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MX2007015677A - Formulacion de 1-[(3-hidroxi-adamant-1-ilamino)-acetil]-pirrolidin -2(s)-carbonitrilo de liberacion modificada. - Google Patents

Formulacion de 1-[(3-hidroxi-adamant-1-ilamino)-acetil]-pirrolidin -2(s)-carbonitrilo de liberacion modificada.

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Publication number
MX2007015677A
MX2007015677A MX2007015677A MX2007015677A MX2007015677A MX 2007015677 A MX2007015677 A MX 2007015677A MX 2007015677 A MX2007015677 A MX 2007015677A MX 2007015677 A MX2007015677 A MX 2007015677A MX 2007015677 A MX2007015677 A MX 2007015677A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
percent
dosage form
vildagliptin
day
milligrams
Prior art date
Application number
MX2007015677A
Other languages
English (en)
Inventor
Abu T M Serajuddin
James Kowalski
Yatindra Joshi
Jay Parthiban Lakshman
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37532821&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2007015677(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of MX2007015677A publication Critical patent/MX2007015677A/es

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Abstract

La presente invención proporciona una formulación de tableta farmacéutica que comprende por forma de dosificación unitaria, por ejemplo por tableta, los siguientes ingredientes: (a) un compuesto como un ingrediente activo, en donde el compuesto tiene la Fórmula (ver fórmula): en donde R es adamantilo sustituido, y n es un entero de 0 a 3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) una hidroxi-propil-metil-celulosa con una viscosidad aparente de 80,000 cP a 120,000 cP (valor nominal de 100,000 cP) cuando está presente en una solución al 1 por ciento; (c) una celulosa microcristalina; y (d) un estearato de magnesio.

Description

FORMULACION DE 1-r(3-HIDROXI-ADA ANT-1-.LAMllNO¾- ACETIU-PIRROLIPIN-2(S)-CARBON1TRILO DE LOBERACIQM MODIFICADA Antecedentes de la Invención La presente invención se refiere a una preparación de liberación sostenida que contiene un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV (DPP-IV) útil para prevenir o tratar diabetes mellitus, diabetes mellitus no dependiente de insulina, obesidad, artritis, osteoporosis, y otras enfermedades. La DPP-IV es un fármaco útil para el tratamiento de diabetes mellitus, diabetes mellitus no dependiente de insulina, obesidad, artritis, osteoporosis, y otras enfermedades, debido a que inhibe la inactivación del péptido tipo glucagon-l (GLP-I) en el plasma sanguíneo, y aumenta su acción de increción (Publicaciones Internacionales Números WO 02/062,764, WO 01/55105, WO 02/02560). Sin embargo, como se describe con detalle más adelante, había algunos casos en donde no siempre era preferible una fuerte inhibición de la actividad de la dipeptidil-peptidasa IV en un cuerpo vivo. Por ejemplo, se ha reportado que el inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV mejora la acción de vasodilatación por parte de la sustancia O, y que se elevaba la actividad de la dipeptidil-peptidasa IV cuando se trataba la rinosinusitis crónica, debido a que había una relación inversa entre la actividad de la dipeptidil-peptidasa IV de la mucosa nasal de un paciente con rinosinusitis crónica, y la densidad de las células inflamatorias que se encuentran sobre la mucosa nasal (por ejemplo, FASEB J., 2002, 16:1132-1134). De conformidad con lo anterior, se considera indeseable inhibir fuertemente la actividad de la dipeptidil-peptidasa IV en un paciente con diabetes complicada con inflamación crónica, debido a que da como resultado que se agrave la inflamación. Se ha reportado que es importante una actividad selectiva de la dipeptidil-peptidasa IV para la homeostasis de glucosa, debido a que la amida GLP-I (9-36), un metabolito de GLP-I con DPP-IV, reduce el nivel de glucosa en sangre (Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2002, 282: E873-E879). Además, se ha reportado que, en el tratamiento de un paciente con hepatitis tipo C, que utilice interferón-a, la severidad de la depresión y ansiedad se correlacionaba con la disminución de la actividad de la dipeptidil-peptidasa IV en suero (por ejemplo, Mol. Psychiatry, 2001, 6:475-480). En vista de las circunstancias actuales de que existen algunos casos en donde no siempre es preferible una fuerte inhibición de la actividad de la dipeptidil-peptidasa IV in vivo para el cuerpo vivo, los presentes inventores consideraron necesario desarrollar una preparación que pudiera inhibir apropiadamente la actividad de la dipeptidil-peptidasa IV, y que también proporcionará una excelente conveniencia o cumplimiento. Los inventores de la presente dan a conocer una formulación de 1 -[(3-hidroxi-adamant-1 - ilamino)-acetil]-pirrolidin-2(S)-carbonitrilo de liberación modificada/sostenida (también conocida como LAF237 o vildagliptin (INN)) para estos propósitos. El desarrollo de una formulación de liberación sostenida/modificada (MR) que comprende vildagliptin es necesario para mejorar la calidad del tratamiento de los pacientes tratados. ??? vildagliptin es un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV oralmente activo indicado para mejorar el control glicémico en la diabetes tipo II. LAF237 se describe específicamente en el ejemplo 1 de WO 00/34241. LAF237 puede formularse según lo descrito en WO 00/34241, o en la Solicitud de Patente Internacional No. EP 2005/000400 (número de solicitud). Debido a que el vildagliptin es sensible a la humedad, uno de los énfasis principales durante el desarrollo de la formulación comercial (MF) fue la estabilidad del producto. La hidrólisis es la senda de degradación principal para el vildagliptin. Se sabe que la estabilidad del vildagliptin es afectada por el contenido de humedad inicial de la tableta, los excipientes con una alta humedad intrínseca, y la cantidad de excipientes presentes en la tableta (porcentaje de carga de fármaco). La formulación de vildagliptin actualmente validada, es una tableta DC (de compresión directa) con una carga de fármaco del 25 por ciento.
Considerando la sensibilidad al agua del vildagliptin, se planeó el desarrollo de la forma de servicio clínico (CSF) y de la Formulación Comercial (MF), para enfocarse en técnicas que no requirieran del uso de agua, tales como compresión directa. El vildagliptin se clasifica como de Categoría II, y por consiguiente, no se requieren prácticas especiales de manejo. La sustancia de fármaco de vildagliptin (DS) es sensible a la humedad. Es necesario un empaque muy apretado. Los datos de re-prueba actuales son de 30 meses con un almacenamiento a 25°C. Es bien sabido que la adherencia del paciente a un régimen de fármaco se correlaciona indirectamente con la frecuencia de la dosificación, es decir, se ve una mayor adherencia con un régimen de dosificación una vez al día (OD), comparándose con un régimen de dosificación dos veces al día (BID). La mayoría de los datos actualmente disponibles para vildagliptin se derivan de los estudios basados en la formulación de liberación inmediata (IR) del vildagliptin dado dos veces al día. El reemplazo de la dosis de liberación inmediata de 50 miligramos dos veces al día con una dosis de liberación modificada una vez al día, proporcionará el beneficio doble de la conveniencia de dosificación para el paciente, y un producto innovador de una vez al día para el tratamiento de los pacientes.
La presente invención proporciona una formulación de tableta farmacéutica, capaz de comprimirse, de preferencia de comprimirse directamente, en una tableta que tiene una dureza/fragilidad adecuada, un tiempo de desintegración aceptable, una baja sensibilidad a la humedad, una mejor estabilidad, un patrón de disolución aceptable, y un mejor perfil farmacocinético en los pacientes tratados. La formulación de tableta farmacéutica, puede también usarse en por ejemplo, una cápsula, tableta, tableta comprimida, tabletas comprimidas directas, gránulos. Breve Descripción de Ha Bou ve ncíó o La presente invención proporciona una formulación de tableta farmacéutica que comprende, por tableta, los siguientes ingredientes: (a) un compuesto como un ingrediente activo, en donde el compuesto tiene la Fórmula: en donde R es adamantilo sustituido, y n es un entero de 0 a 3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) una hidroxi-propil-metil-celulosa con una viscosidad aparente de 80,000 cP a 120,000 cP (valor nominal de 100,000 cP) cuando está presente en una solución al 1 por ciento; (c) una celulosa microcristalina; y (d) un estearato de magnesio.
La presente invención también proporciona una formulación de tableta farmacéutica, la cual comprende, por tableta de 400 miligramos, los siguientes ingredientes: (a) 1 - [(3-hidroxi-adamant-1 -ilamino)-acetil]-pirrolidin-2(S)-carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad de aproximadamente 100 miligramos; (b) una hidroxi-propil-metil-celulosa en una cantidad de aproximadamente 160 miligramos, en donde la hidroxi-propil-metil-celulosa tiene una viscosidad aparente de 80,000 cP a 120,000 cP (valor nominal de 100,000 cP) cuando está presente en una solución al 1 por ciento; (c) una celulosa microcristalina en una cantidad de 120 miligramos; (d) una lactosa en una cantidad de aproximadamente 16 miligramos; y (e) un estearato de magnesio en una cantidad de 4 miligramos. La presente invención también proporciona una formulación de tableta farmacéutica que comprende, por tableta, los siguientes ingredientes: (a) un compuesto como un ingrediente activo, en donde el compuesto tiene la Fórmula: en donde R es adamantilo sustituido, y n es un entero de 0 a 3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) una hidroxi-propil-metil-celulosa, con una viscosidad aparente de 80,000 cP a 120,000 cP (valor nominal de 100,000 cP) cuando está presente en una solución al 1 por ciento. Breve Descripción de Has Figuras Figura 1. Flujo del proceso. Esta figura muestra el proceso de fabricación seleccionado. Figura 2. Perfil de disolución para la liberación rápida y lenta. Figura 3. vildagliptin MR, tableta de 100 miligramos, perfil de compresión para la formulación de forma de servicio clínico que contiene hidroxi-propil-metil-celulosa al 40 por ciento. Figura 4. vildagliptin MR, tableta de 100 miligramos, fragilidad para formulación de forma de servicio clínico que contiene hidroxi-propil-metil-celulosa al 40 por ciento. Figura 5. Efecto de la compactación con rodillo y del tiempo de alojamiento, 30 por ciento de hidroxi-propil-metil-celulosa, tableta de 100 miligramos. La hidroxi-propil-metil-celulosa al 30 por ciento se evaluó para mejorar el perfil de compresión. Se evaluó simultáneamente el efecto del tiempo de alojamiento de la tableta a velocidades de 40 a 80 revoluciones por minuto. Figura 6. Efecto de la compactación con rodillo sobre la dureza de la tableta de 100 miligramos. Se evaluó un Fitzpatrick (Chilsonator, modelo IR220) con la mezcla de polvo interina sin la adición de estearato de magnesio, a fuerzas de compactación crecientes. Figura 7. Efecto de la compactación con rodillo sobre la dureza de la tableta de 150 miligramos. Se evaluó un Fitzpatrick (Chilsonator, modelo IR220) con la mezcla de polvo interina sin la adición de estearato de magnesio, a fuerzas de compactación crecientes. Figura 8. Efecto de la compactación con rodillo sobre el perfil de disolución de la liberación modificada de 100 miligramos. Se estudió el efecto de la compactación con rodillo sobre el perfil de disolución con hidroxi-propil-metil-celulosa al 40 por ciento, K100M, y se comparó con el perfil de disolución del lote clínico. Figura 9. Efecto de la compactación con rodillo sobre el perfil de disolución de la liberación modificada de 150 miligramos. Se estudió el efecto de la compactación con rodillo sobre el perfil de disolución con hidroxi-propil-metil-celulosa al 40 por ciento, K100M, y se comparó con el perfil de disolución del lote clínico. Figura 10. Efecto de la compactación con rodillo sobre la dureza del vildagliptin, 100 miligramos, utilizando un compactador de rodillo Bepex. Se estudio el efecto de aumentar las fuerzas de compactación. Figura 11. Efecto de la compactación con rodillo sobre las tabletas de 150 miligramos de vildagliptin, utilizando el compactador de rodillo Bepex. Se estudió el efecto de aumentar las fuerzas de compactación. Figura 12. Efecto de la compactación con rodillo sobre la tableta de 100 miligramos. Efecto del rodillo Fitzpatrick (Chilsonator, modelo IR220) a fuerzas de compactación de 89.3 a 1,786 kilogramos por centímetro, sobre una mezcla de polvo conteniendo hidroxi-propil-metil-celulosa al 40 por ciento. Figura 13. Efecto de la compactación con rodillo sobre tabletas de 150 miligramos. Efecto del compactador de rodillo Fitzpatrick (Chilsonator, modeló IR220) a fuerzas de compactación de 89.3 a 1,786 kilogramos por centímetro, sobre una mezcla de polvo conteniendo hidroxi-propil-metil-celulosa al 40 por ciento. Figura 14. Efecto de la compactación con rodillo sobre la fragilidad de la tableta de 100 miligramos. Las fuerzas de compactación con rodillo mayores de 893 kilogramos por centímetro (ó 43.75 KN), produjeron tabletas con un perfil de compresión peor que el de la forma de servicio clínico sin compactación con rodillo ni pre-compresión. Figura 15. Efecto de la compactación con rodillo sobre la concentración de hidroxi-propil-metil-celulosa y el tiempo de alojamiento con la tableta de 100 miligramos. Figura 16. Efecto de la compactación con rodillo sobre la concentración de hidroxi-propil-metil-celulosa y el tiempo de alojamiento con la tableta de 150 miligramos. Figura 17. Perfil de disolución para la tableta de 100 miligramos. Figura 18. Perfil de disolución para la tableta de 150 miligramos. Figura 19. Efecto de la compactación con rodillo sobre el análisis del tamiz. Figura 20. Efecto de la compactación con rodillo sobre el análisis del tamiz. Descripción Detallada de la Invención Términos "Inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV" significa un compuesto que inhibe la actividad enzimática de la dipeptidil-peptidasa IV [Clasificación por IUBMB; EC3.4.14.5]. El compuesto puede ser peptidilo o no peptidilo. Siempre que el inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV retenga su actividad inhibidora, la forma puede ser diferente antes y después de la administración al cuerpo vivo. Es decir, el inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV puede ser de "metabolitos activos" que tengan una actividad inhibidora de la dipeptidil-peptidasa IV después de sufrir cambios estructurales a través del metabolismo en el cuerpo vivo. Además, el inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV puede ser un "profármaco" que se cambie hasta una forma activada mediante su reacción con las enzimas, los ácidos del estómago, etc., bajo condiciones fisiológicas in vivo. En adición, la actividad inhibidora de dipeptidil-peptidasa IV se puede confirmar utilizando, por ejemplo, el método de Raymond y colaboradores (Diabetics, 1998, 47:1253-1258). Los ejemplos específicos del inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV incluyen: (1) un compuesto de la Fórmula: (en donde el anillo A es un anillo aromático de 5 a 10 miembros que puede estar sustituido; R1 y R2 son cada uno un grupo hidrocarburo que puede ser igual o diferente, y puede estar sustituido, o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido; X es un enlace, -O-, -S-, -SO-, -S02-, ó -NR3- (R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo que puede estar sustituido); y L es un grupo hidrocarburo divalente), descrito en la Publicación Internacional Número WO 02/062764. El compuesto representado por la Fórmula (I) puede ser una sustancia anhidra o hidrosa, así como un profármaco. Los ejemplos adecuados de compuestos adecuados del compuesto representado por la Fórmula (I) incluyen los siguientes compuestos: Compuesto 0°a Un compuesto en donde el anillo A es un anillo de benceno, que puede tener una o dos sustituciones seleccionadas a partir de: 1 ) un grupo ciano; 2) un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono (de preferencia etilo), o un grupo alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono (de preferencia etenilo), que puede estar sustituido con un grupo carbamoílo ó un grupo carboxilo, respectivamente; 3) un grupo hidroxilo que puede estar sustituido (de preferencia, un grupo alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono (preferiblemente metoxilo, isopropoxilo), que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de un grupo carbamoílo, un grupo carboxilo, y un grupo alcoxilo de 2 a 5 átomos de carbono-carbonilo (de preferencia metoxi-carbonilo); un grupo hidroxilo; un grupo aralquiloxilo de 7 a 13 átomos de carbono (de preferencia benciloxilo)) (más preferiblemente, carbamoil-metoxilo); 4) un grupo acilo (de preferencia, un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo (de preferencia acetilo), carbamoílo, mono- ó di-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de un átomo de halógeno y un alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo)-carbamoílo (de preferencia metil-carbamoílo, etil-carbamoílo, propil -carbamoílo, dim etil-carbamoílo, trifluoro-etil-carbamoílo, etoxi-carbonil-metil-carbamoílo, etc.), cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-carbamoílo (de preferencia, ciclopropil-carbamoílo), aralquilo de 7 a 13 átomos de carbono-carbamoílo (de preferencia, bencil-carbamoil), un heterociclo-carbonilo que contiene nitrógeno, el cual puede estar sustituido con hidroxilo (de preferencia, pirrolidinil-carbonilo, piperidino-carbonilo), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-sulfonilo (de preferencia, metil-sulfonilo), un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-sulfinilo (de preferencia, metil-sulfinilo), carboxilo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo (de preferencia, metoxi-carbonilo), y tiocarbamoílo); 5) un grupo amino, el cual puede estar sustituido (de preferencia, carbamoil-amino); 6) un grupo tiol (de preferencia, un grupo tioalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, el cual puede estar sustituido con un grupo carbamoílo (de preferencia tiometilo)); 7) un grupo heterocíclico, el cual puede estar sustituido (un grupo heterocíclico aromático) de preferencia furilo, tienilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirrolilo, triazolilo), o un grupo heterocíclico no aromático (de preferencia dioxo-isoindol, 5-oxo-oxa-diazol-3-ilo, 5-oxo-tiaxialol-3-ilo), respectivamente, que pueden tener 1 ó 2 sustituyentes de preferencia seleccionados a partir de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (de preferencia metilo, trifluoro-metilo), un grupo carboxilo, un alcoxilo de 2 a 8 átomos de carbono-carbonilo (de preferencia, etoxi-carbonilo), un grupo ciano, un grupo carbamoílo, un grupo amino, un grupo mono- ó di-alcanoílo ds 2 a 10 átomos de carbono-amino (por ejemplo, acetil-amino, isopentanoil-amino), un grupo alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono-carbonil-amino (por ejemplo, metoxi-carbonil-amino), un grupo carbamoil-amino, un grupo mono- ó di-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-carbamoil-amino (por ejemplo, metil-carbamoil-amino, dimetil-carbamoil-amino), un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono-carbonil-amino (por ejemplo, benzoil-amino), un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-carbonil-amino, un aralquiloxilo de 7 a 13 átomos de carbono-carbonil-amino (por ejemplo, dimetil-sulfonil-amino), un grupo mono- ó di-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-sulfonil-amino (por ejemplo, metil-sulfonil-amino, dimetil-sulfonil-amino), un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono-sulfonil-amino, y un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoil-amino (por ejemplo, metoxi-carbamoil-amino)); 8) un anillo de benceno, el cual puede tener 1 6 2 sustituyentes seleccionados a partir de grupos amidino; R1 es un grupo alquilo de 4 a 10 átomos de carbono (de preferencia isobutilo, neopentilo), o un grupo cicloalquilo de 4 a 10 átomos de carbono-alquilo (de preferencia ciclopropil-metilo); R2 es un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono (de preferencia fenilo), que puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de un átomo de halógeno (de preferencia flúor, cloro), y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (de preferencia metilo); X es un enlace; y L es alquileno de 1 a 10 átomos de carbono (de preferencia -CH2-). Coimpuesto 0 = b Un compuesto en donde el anillo A es un anillo de benceno, el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de: 1) un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono (de preferencia etilo), o un grupo alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono (de preferencia etenilo), que puede estar sustituido con un grupo alcoxilo de 2 a 8 átomos de carbono-carbonilo (de preferencia etoxi-carbonilo), o con un grupo carbamoílo, respectivamente; 2) un grupo hidroxilo, el cual puede estar sustituido (de preferencia un grupo alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono (de preferencia metoxilo), que puede estar sustituido con un grupo carbamoílo; más preferiblemente carbamoil-metoxilo); 3) un grupo acilo (de preferencia carbamoílo, tiocarbamoílo, carboxilo); 4) un grupo heterocíclico, el cual puede estar sustituido (un grupo heterocíclico aromático (de preferencia furilo, tienilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirrolilo, triazolilo), o un grupo heterocíclico no aromático (de preferencia 5-oxo-oxa-diazol-3-ilo), el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes de preferencia seleccionados a partir de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (de preferencia metilo), un grupo carboxilo, un grupo alcoxilo de 2 a 8 átomos de carbono-carbonilo (de preferencia etoxi-carbonilo), un grupo ciano, un grupo carbamoílo, un grupo amino, un grupo mono- ó di-alcanoílo de 2 a 10 átomos de carbono-amino (por ejemplo, acetil-amino, isopentanoil-amino), un grupo alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono-carbonil-amino (por ejemplo, metoxi-carbonil-amino), un grupo carbamoil-amino, un grupo mono- ó di-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-carbamoil-amino (por ejemplo, un grupo metil-carbamoil-amino, dimetil-carbamoil-amino), un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono-carbonil-amino (por ejemplo, benzoil-amino), un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-carbonil-amino (por ejemplo, metil-sulfonil-amino, dimetil-sulfonil-amino), un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono-sulfonil-amino, y un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoil-amino (por ejemplo, metoxi-carbamoil-amino)); R1 es un grupo alquilo de 4 a 10 átomos de carbono (de preferencia isobutilo, neopentilo), o un grupo cicloalquilo de 4 a 10 átomos de carbono-alquilo (de preferencia ciclopropil-metilo); R2 es un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono (de preferencia butilo), que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; X es -O-; y L es alquileno de 1 a 10 átomos de carbono (de preferencia -CH3-). Entre los compuestos representados por la Fórmula (I), de preferencia son en especial 1 -[2-[(5-cianopiridin-2-il)-amino]-®til-amino]-acetil-2-ciano(S)-pirrolidona; vildagliptin; 2-[3-(amino-metil)-4-butoxi-2-isobutil-1 -oxo-1 ,2-dihidro-6-isoquinolil-1,3-tiazol-4-carbonitrilo; ácido 2-[3-(amino-metil)-4-butoxi-2-isobutil-1 -oxo-1, 2-dihidro-6-isoquinolil]-1 ,3-tiazol-4-carboxílico; 2-[3-(amino-metil)-4-butoxi-2-isobutil-1 -oxo-1 ,2-dihidro-6-isoquinolil]-1 ,3-tiazol-4-carboxamida; 2-[3-(amino-metil)-4-hidroxi-2-isobutil- 1-0X0-1 ,2-dihidro-6-isoquinolil)-1 ,3-t¡azol-4-carboxilato de etilo; (E)-3-[3-(amino-metil)-4-butoxi-2-isobutil- 1-0X0-1 ,2-dihidro-6-isoquinolil]-2-propenamida; (E)-3-[3-(amino-metil)-2-isobutil-4-fenil-1-oxo-1,2-dihidro-6-isoquinolil]-2-propenamida; 3-(amino-metil)-2-isobutil-1-oxo-4-fenil-1,2-dihidro-6-isoquinolin-carboxamida; 2-{[3-(amino-metil)-2-isobutil-4-fenil-1 -oxo-1 ,2-dihidro-6-isoquinolil]-oxi}-acetamida. (2) Un compuesto representado por la Fórmula: (en donde f es 1 ó 2; g es O, 1, ó 2; X es -CH2-, -O-, -S-, -SO-, -S02-, ó -NR3- (R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); R es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, -CHO, -B(OH)2, P(0)(0-R3), CC-R4, ó CH = N-R5 (R4 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo ciano, un grupo nitro, -OR3, -C02R3, ó -COR3 (R3 indica el mismo significado que el anteriormente mencionado); R5 es un grupo fenilo, un grupo hidroxilo, -OR3, -OCOR3, ó un grupo benciloxilo (R3 indica el mismo significado que el anteriormente mencionado); y A indica un residuo de aminoácido que puede estar sustituido), descrito en la Publicación Internacional Número WO 95/15309, etc.
En la fórmula, el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono indicado por R3 incluye, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, pentilo, isopentilo, neopentilo, 1 -etil-propilo, hexilo, isohexilo, 1 ,1 -dimetilo, 2,2-dimetil-butilo, 3,3-dimetil-butilo, 2-etil-butilo, y similares. El residuo de aminoácido en un "residuo de aminoácido que puede estar sustituido" indicado por A, incluye un grupo en donde OH de un grupo carboxilo que constituye los aminoácidos a ó ß, se ha removido de estos aminoácidos. En la presente, los a-aminoácidos incluyen, por ejemplo, alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, Usina, metionina, fenil-alanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, valina, citrulina, ornitina, homocisteína, y similares. Los ß-aminoácidos incluyen, por ejemplo, ß-alanina, ß-ácido amino-ciclopropanoico, ß-ácido amino-ciclobutanoico, ß-ácido amino-ciclopentanoico, ß-ácido amino-ciclohexanoico, ß-ácido amino-cicloheptanoico, ß-ácido amino-ciclo-octanoico. Los ß-aminoácidos pueden tener enlaces insaturados en una cadena de carbono que constituya los aminoácidos. Los a- y ß-aminoácidos descritos anteriormente pueden estar en cualquiera de las formas D, L, y DL, de preferencia en el tipo natural de la forma L. El residuo de aminoácido puede tener 1 ó 2 sustituyentes sobre un grupo amino que constituya el aminoácido, o sobre la cadena lateral del aminoácido. El "sustituido sobre el grupo amino" incluye de preferencia un grupo hidrocarburo que puede estar sustituido, y un grupo piperidinilo que puede estar sustituido. Un grupo hidrocarburo en el "grupo hidrocarburo que pueda estar sustituido" incluye, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquenilo de 3 a 12 átomos de carbono, un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalcadienilo de 4 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono (de preferencia un grupo fenilo), un grupo aralquilo de 7 a 15 átomos de carbono (de preferencia un grupo bencilo, un grupo fenetilo), un grupo adamantilo, un grupo biciclo-[2,2,1 ]-heptilo, un grupo biciclo-[3, 1 , 1 ]-heptilo, y similares. El grupo hidrocarburo puede tener de 1 a 3 sustituyentes en las posiciones sustituibles, y estas sustituciones incluyen, por ejemplo, un átomo de halógeno (de preferencia flúor, cloro); un grupo ciano; un grupo hidroxilo que puede estar sustituido con un grupo acilo; un grupo hidroxi-metilo; un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (de preferencia flúor); y un grupo amino que puede estar mono- ó di-sustituido con un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono que puede estar sustituido, o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido. En la presente, un grupo acilo sobre el "grupo hidroxilo que puede estar sustituido con un grupo acilo" incluye, por ejemplo, el que se ejemplifica como un sustituyente sobre el anillo A en el compuesto l-a. Un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono en el "grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono que puede estar sustituido" incluye, por ejemplo, un grupo fenilo o un grupo naftilo. Un grupo heterocíclico en el "grupo heterocíclico que puede estar sustituido" incluye, por ejemplo, un grupo piridilo, un grupo pirimidilo, un grupo pirazilo, un grupo quinolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo quinoxalilo, y similares. El grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono y el grupo heterocíclico pueden tener de 1 a 3 sustituyentes en las posiciones sustituibles, y estos sustituyentes incluyen, por ejemplo, un átomo de halógeno (de preferencia flúor, cloro, bromo); un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (de preferencia flúor); un grupo carboxilo; un grupo carbamoílo; un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-sulfonilo (de preferencia un grupo metan-sulfonilo); un grupo amino-sulfonilo, que puede estar mono- ó di-sustituido con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (de preferencia un grupo dimetil-amino-sulfonilo).
Se prefiere especialmente para un sustituyente en este "grupo hidrocarburo que puede estar sustituido", un grupo 5-nitro-2-piridil-amino, un grupo 5-ciano-2-piridil-amino, un grupo 2-pirimidil-amino, un grupo 2-pirazil-amino, y similares. Un sustituyente en el "grupo piperidinilo que puede estar sustituido" incluye, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; un grupo hidroxi-metilo, "un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono que puede estar sustituido", y "un grupo heterocíclico que puede estar sustituido", ejemplificados en el "grupo amino que puede estar mono- ó di-sustituido con un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono que puede estar sustituido, o el grupo heterocíclico que puede estar sustituido". El número de sustituyentes es, por ejemplo, de 1 a 3. El "sustituyente sobre la cadena lateral de un aminoácido" incluye, por ejemplo, un grupo hidrocarburo que puede estar sustituido, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (de preferencia flúor), un grupo acilo, un grupo amino que puede estar sustituido, y similares. En la presente, un hidrocarburo en el "grupo hidrocarburo que puede estar sustituido" incluye, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un grupo alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, un grupo cicloalquenilo de 3 a 12 átomos de carbono, y similares.
El grupo hidrocarburo puede tener de 1 a 3 sustituyentes en las posiciones sustituibles, y estos sustituyentes incluyen, por ejemplo, un grupo amino, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonil-amino (de preferencia un grupo acetil-amino), un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo heterocíclico (de preferencia un grupo piridilo), y similares.
El "grupo acilo" es de preferencia un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno-carbonilo, el cual puede estar sustituido. El "heterocíclico que contiene nitrógeno que puede estar sustituido" incluye heterociclos que contienen nitrógeno (de preferencia piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol, oxazol, iso-oxazol, etc.) que pueden tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados, por ejemplo, a partir de un átomo de halógeno (de preferencia flúor, cloro, bromo), un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, un grupo trifluoro-metilo), el cual puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (de preferencia flúor), un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino que puede estar mono- ó di-sustituido con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, y un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-oxi-carbonilo. Un sustituyente en el "grupo amino que puede estar sustituido" incluye un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, etc., que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados, por ejemplo, a partir de un grupo carboxilo, un grupo carbamoílo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-oxi-carbonilo, y un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno (de preferencia piridilo). Estos sustituyentes se pueden acoplar con un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo amino, y similares, que esté sobre la cadena lateral de un aminoácido. Un ejemplo adecuado del compuesto representado por la Fórmula (II) incluye a los derivados de N-(glicilo N'-sustituido)-2-ciano-pirrolidina, tales como (2S)-1 -{{{2-[(5-ciano-piridin-2-il)-amino]-etil}-amino}-acetil}-2-ciano-pirrolidina (DPP-728) (descrita en la Publicación Internacional Número WO 98/19998), representada por la Fórmula: (2S)-1-{[(3-hidroxi-1 -adamantil)-amino]-acetil}-2-ciano-pirrolidina, (vildagliptin) (también conocido como LAF237 ó vildagliptina), (descrita en la Publicación Internacional Número WO 00/34241) representada por la Fórmula: (2S)-1 -{{{2-[(pirimidin-2-ilpiperidin-4-il}-amino}-acetil-2- ciano-pirrolidina (descrita en la Publicación Internacional Número WO 02/30890). (2S)-1 -{{{2-[(piridin-2-il)-amino]-etil}-amino}-acetil}-2-ciano-pirrolidina y (S)-1 -{1 -[5-(N,N'-dimetil-amino-sulfonil)-2-piridil-amino]-2-metil-propil-amino}-acetil-2-pirrolidin-carbonitrilo (K-361) (descrito en la Publicación Internacional Número WO 02/51836); derivados de tiazolina ó de pirrolidina, tales como L-treo-isoleucil-tiazolina (P32/98), L-alo-isoleucil-tiazolina, L-treo-isoleucil-pirrolidina, L-alo-isoleucil-pirrolidina, y L-valil-pirrolidina (descrita en la Publicación Internacional Número WO 01/72290) representada por la Fórmula: (3) 2-cianopirrol N-sustituido y derivados de 2-ciano-pirrolina descritos en la Publicación Internacional Número WO 01/55105. De preferencia, (S,S)-1 -(2-amino-3,3-dimetil-butilil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-2-carbonitrilo. (4) Compuestos heterocíclicos descritos en la Publicación Internacional Número WO 02/02560. De preferencia, 7-bencil-8-[(6-hidroxi-metil)-1 ,4-diazepam-1 -il]-1 ,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. (5) Derivados de pirrolidina de un anillo condensado con ciclopropano, descritos en la Publicación Internacional Número WO 01/68603. De preferencia (1 S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-3,3-dimetil-butiril]-3-ciano-2-azabiciclo-[3,1,0]-hexano. (6) Derivados de prolina, descritos en la Publicación Internacional Número WO 02/14271. De preferencia, (2S)-1-[(2S,4S)-4-(3-cloro-4-ciano-fenil)-amino-2-pirrolidinil-carbonil]-2-ciano-pirrolidina. (7) Derivados de ciano-pirrolidina descritos en la Publicación Internacional Número WO 02/38541. De preferencia, (2S,4S)-1-[(2S,3S)-2-amino-3-metil-pentanoil]-2-ciano-4-fluoro-pirrolidina, (2S,4S)-2-ciano-4-fluoro-1 -[(1 -hidroxi-metil)-ciclopentil-amino]-acetil-pirrolidina, y (2S,4S)-2-ciano-4-fluoro-1 -[(1 - hidroxi-3-adamantil-amino]-acetil-pirrolidina. (8) Compuestos tales como P93/01, descrito en las Publicaciones Internacionales Números WO 02/02560, WO 03/055881, WO 03/040174, WO 03/037327, WO 03/035057, WO 03/035067, WO 03/024942, WO 03/024965, WO 03/004498, WO 03/004496, WO 03/000250, WO 03/002530, WO 03/002531, WO 03/002553, WO 03/000180, WO 03/000181, en la Patente Europea Número EP 1258476, en las Publicaciones Internacionales Números WO 02/51836, WO 02/68420, y en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 6,432,969, etc. (9) otro inhibidor preferido DE DPP-4 es el compuesto BMS- 477118 divulgado en WO 2001068603 o Patente U.S. No. 6.395.767 (compuesto del ejemplo 60) también conocido como (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hidroxitriciclo[3.3.1.13'7]dec-1-il)- 1 -oxoet¡l]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carbonitrilo, benzoato (1:1) según lo representado en la fórmula M de la Solicitud de Patente WO 2004/052850 en la página 2, y la base libre correspondiente, (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hidroxi-tr¡ciclo[3.3.1.13'7]dec-1-il)-1 -oxoetil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carbonitrilo (?') y su monohidrato (M") según lo representado en la fórmula M de la Solicitud de Patente WO 2004/052850 en la página 3. El compuesto de BMS-477118 también se conoce como saxagliptin. (10) otro inhibidor preferido es el compuesto GSK23A divulgado en WO 03/002531 (ejemplo 9) también conocido como clorhidrato de (2S,4S)-1 -((2R)-2-Amino-3-[(4-metoxibencil) sulfonil] -3-metilbutanoil)-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo. (11) otros inhibidores de DPP-IV preferidos se describen en la Solicitud de Patente WO 03/004498 especialmente los ejemplos 1 a 33 y más preferiblemente el compuesto de fórmula MK-0431 descrito por el ejemplo 7 y también conocido como MK-0431 o Sitagliptin (INN). (12) Otros inhibidores de DPP-IV preferidos se describen en las Solicitudes de Patente WO 2004/037169 especialmente los descritos en los ejemplos 1 a 48 y WO 02/062764 especialmente los ejemplos descritos 1 a 293, incluso preferidos son los compuestos 3-(aminometil)-2-isobutil-1 -oxo-4-fenil-1 ,2-dihidro-6-isoquinolin carboxamida y 2-{[3-(aminometil)-2-isobutil-4-fenil-1 -oxo-1 ,2-dihidro-6-isoquinolil]oxy}acetamida descritos en la página 7 y también en la Solicitud de Patente WO2004/024184 especialmente en los ejemplos de referencia 1 a 4. Los ejemplos específicos de la hidroxi-propil-metil-celulosa incluyen: Metolosa SB-4 (nombre comercial, fabricada por Shinetsu Chemical Industry Co. Ltd.) (viscosidad de una solución acuosa al 2 por ciento en peso a 20°C: aproximadamente 4 mPa°s), TC-5 RW (nombre comercial, fabricado por Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) (viscosidad de una solución acuosa al 2 por ciento en peso a 20°C: aproximadamente 6 mPa°s), TC-5 S (nombre comercial, fabricado por Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) (viscosidad de una solución acuosa al 2 por ciento en peso a 20°C: aproximadamente 15 mPa°s), Metolosa 60SH-50 (nombre comercial, fabricada por Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) (viscosidad a 20°C: aproximadamente 50 mPa°s), Metolosa 65SH-50 (nombre comercial, fabricada por Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) (viscosidad de una solución acuosa al 2 por ciento en peso a 20°C: aproximadamente 50 mPa°s), Metolosa 90SH-100 (nombre comercial, fabricada por Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) (viscosidad de una solución acuosa al 2 por ciento en peso a 20°C: aproximadamente 100 mPa°s), Metolosa 90SH-100SR (nombre comercial, fabricada por Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) (viscosidad de una solución acuosa al 2 por ciento en peso a 20°C: aproximadamente 100 mPa°s), Metolosa 65SH-400 (nombre comercial, fabricada por Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) (viscosidad de una solución acuosa al 2 por ciento en peso a 20°C: 400 mPa°s), Metolosa 65SH-1500 (nombre comercial, fabricada por Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) (viscosidad de una solución acuosa al 2 por ciento en peso a 20°C: aproximadamente 1500 mPa°s), Metolosa 65SH-4000 (nombre comercial, fabricada por Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) (viscosidad de una solución acuosa al 2 por ciento en peso a 20°C: aproximadamente 1000 mPa°s), Metolosa 65SH-1000 (nombre comercial, fabricada por Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) (viscosidad de una solución acuosa al 2 por ciento en peso a 20°C: aproximadamente 1000 mPa°s), Metolosa 90SH-100 (nombre comercial, fabricada por Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) (viscosidad de una solución acuosa al 2 por ciento en peso a 20°C: 4000 mPa°s), Metolosa 90SH 1000SR (nombre comercial, fabricada por Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) (viscosidad de una solución acuosa al 2 por ciento en peso a 20°C: aproximadamente 4000 mPa°s), Metolosa 90SH-30,000 (nombre comercial, fabricada por Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) (viscosidad de una solución acuosa al 2 por ciento en peso a 20°C: aproximadamente 30,000 mPa°s), Metolosa 90SH-100,000 (nombre comercial, fabricada por Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) (viscosidad de una solución acuosa al 2 por ciento en peso a 20°C: aproximadamente 100,000 mPa°s), y Metolosa 90SH-100.000SR (nombre comercial, fabricada por Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) (viscosidad de una solución acuosa al 2 por ciento en peso a 20°C: aproximadamente 100,000 mPa°s). "Preparación de liberación sostenida" significa en la presente una preparación en donde "el índice de elución del fármaco a los 30 minutos después de iniciarse la prueba" es menor del 85 por ciento cuando se conduce, por ejemplo, el Segundo Método (método de paleta) del Método de Prueba de Elución en la Farmacopea Japonesa, utilizando 900 mililitros de una solución de prueba apropiada, cuando los conteos giratorios del fármaco en la preparación eluida por el 100 por ciento en la solución de prueba están debajo de 1/3 de la solubilidad de saturación del fármaco. También, se utilizan las soluciones de prueba convencionales en el campo técnico farmacéutico, por ejemplo agua, una solución reguladora, y similares. En adición, una preparación en donde el índice de elución de un fármaco a los 30 minutos después de iniciarse la prueba no sea menor del 85 por ciento cuando se conduzca el Segundo Método (método de paleta) del Método de Prueba de Elución de la Farmacopea Japonesa bajo condiciones similares a las anteriores, es referida como una preparación de liberación inmediata en esta memoria descriptiva. Las formas de dosificación de la presente preparación de liberación sostenida incluyen, por ejemplo, una formulación oral, tal como una tableta, cápsula (incluyendo una microcápsula), gránulo, o polvo; y una formulación parenteral, tal como un supositorio (por ejemplo, supositorio rectal, supositorio vaginal, etc.), y éstos se pueden administrar con seguridad oralmente o parenteralmente, respectivamente. De estas formas, se prefiere una formulación oral, tal como una tableta, cápsula, o gránulo. La preparación de liberación sostenida de la invención se puede fabricar mezclando el inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV y el polímero hidrofílico, y moldeándolos. En la presente, la mezcla y el moldeo se llevan a cabo de acuerdo con los métodos farmacéuticos convencionales. También, cuando se lleva a cabo esta mezcla y moldeo, se puede utilizar un vehículo farmacológicamente aceptable. En la presente, los vehículos farmacológicamente aceptables incluyen diferentes tipos de sustancias de vehículo orgánicas e inorgánicas convencionales, por ejemplo excipientes, derrapantes, aglutinantes, desintegrantes, y similares, como materiales de base para la preparación. Además, también se pueden utilizar aditivos para una preparación, tales como conservadores, antioxidantes, agentes colorantes, y edulcorantes, según sean necesarios. Cuando el inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV utilizado en la preparación de liberación sostenida de la invención es básico, se puede agregar un ácido orgánico para regular el comportamiento de elución de la preparación de liberación sostenida. En general, debido a que la solubilidad de un fármaco básico es mayor en la condición ácida que en la condición neutra, la elución del fármaco a partir de la preparación de liberación sostenida puede variar dependiendo del pH circundante. En tal caso, se puede reducir el cambio de la propiedad de elución del fármaco basándose en el pH circundante, mediante la utilización de un ácido orgánico. Debido a que el pH en el cuerpo puede variar en los pacientes individuales, la reducción de los cambios de la elución del fármaco basándose en el pH circundante es extremadamente significativa para obtener un efecto uniforme del fármaco para diferentes pacientes. Los ácidos orgánicos incluyen, por ejemplo, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido málico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido aspártico, ácido glutámico, etc. De éstos, se prefieren ácido cítrico, ácido tartárico, ácido ascórbico, etc. La preparación de liberación sostenida de la invención tiene menos toxicidad y menos efectos secundarios, y de conformidad con lo anterior, se puede administrar a mamíferos (por ejemplo, seres humanos, bovinos, caballos, perros, gatos, monos, ratones, y ratas) como un agente preventivo y terapéutico para diferentes enfermedades. La preparación de liberación sostenida de la invención se puede utilizar como un agente preventivo y terapéutico, por ejemplo, para enfermedades tales como diabetes (por ejemplo, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, diabetes por embarazo), hiperlipidemia (por ejemplo, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipoHDLemia, hiperlipidemia post-prandial), esclerosis arterial, Tolerancia Deteriorada a la Glucosa (IGT), Glucosa Deteriorada en Ayunas (IFG), Glicemia Deteriorada en Ayunas (IFG), y complicaciones diabéticas (por ejemplo, neuropatía, nefropatía, retinopatía, cataratas, angiopatía de los vasos mayores, osteopenia, coma hiperosmolar diabético, enfermedades infecciosas (por ejemplo, infección respiratoria, infección del tracto urinario, infección del sistema digestivo, infección del tejido dérmico blando, infección de los miembros inferiores), gangrena diabética, cavidad oral seca, disminución de audición, enfermedad cerebrovascular, trastorno circulatorio periférico), y como un agente para reducir el azúcar en sangre y similar. La preparación de liberación sostenida de la invención puede impedir que se desarrolle la Tolerancia Anormal, Glucosa Deteriorada en Ayunas (IFG), o Glicemia Deteriorada en Ayunas (IFG) hasta una diabetes. Además, la preparación de liberación sostenida de la invención se puede utilizar para mejorar la función pancreática (células-ß), la regeneración pancreática (células-ß), la aceleración de la regeneración pancreática (células-ß), etc. Debido a que el inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV es un agente que acelera la secreción de insulina dependiente de glucosa, el cual exhibe una acción de aceleración selectiva sobre la secreción de insulina en un paciente con azúcar alto en sangre (por ejemplo, los pacientes que no tengan menos de 126 miligramos/decilitro del valor de azúcar en sangre en ayunas, ni menos de 140 miligramos/decilitro del valor a las 2 horas, después de una Prueba de Tolerancia a la Glucosa Oral de 75 gramos (75 g OGTT)). La preparación de liberación sostenida de la invención es útil como un agente preventivo y terapéutico seguro para la diabetes con menos riesgo de complicación de los vasos sanguíneos, inducción de hipoglicemia, etc., que son los efectos dañinos de la insulina. Aunque la cantidad de dosificación de la preparación de liberación sostenida de la presente invención varía dependiendo del sujeto, de la vía de administración, de la enfermedad objetiva, etc., para la administración oral a un paciente adulto con diabetes, por ejemplo, una sola dosis del inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, que es el ingrediente activo, normalmente debe ser de aproximadamente 0.01 a 100 miligramos/kilogramo de peso, de preferencia de 0.05 a 30 miligramos/kilogramo de peso, más preferiblemente de 0.1 a 10 miligramos/kilogramo de peso, e idealmente se administra una o dos veces al día. De preferencia, la preparación de liberación sostenida se debe administrar para obtener continuamente una acción inhibidora de la dipeptidil-peptidasa IV en el cuerpo vivo durante desde antes de un alimento hasta cuando menos 2 horas después del alimento (de preferencia 4 horas después del alimento). La duración de liberación del inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV de la preparación de liberación sostenida en el cuerpo vivo de preferencia debe ser de 1 a 24 horas; más preferiblemente de 2 a 14 horas. Usualmente, cuando se utiliza un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV para prevenir o tratar diabetes, es necesario tomar el inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV antes de cada alimento, debido a que el GLP-1, que es un sustrato de la dipeptidil-peptidasa IV, se secreta al ingerir el alimento. Sin embargo, debido a que la preparación de liberación sostenida de la invención puede liberar al inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV durante un largo tiempo, exhibe suficiente efecto inhibidor de la dipeptidil-peptidasa IV, inclusive cuando se tome una vez al día.
La preparación de liberación sostenida de la invención se puede utilizar en combinación con fármacos (referidos posteriormente en la presente como fármacos concomitantes), tales como un agente terapéutico para diabetes, un agente terapéutico para complicaciones diabéticas, un agente anti-hiperlipidémico, un depresor, un agente contra la obesidad, un diurético, y un agente anti-trombótico. En este caso, el tiempo de medicación de la preparación de liberación sostenida de la invención y el fármaco concomitante, no está limitado. Por lo tanto, éstos se pueden administrar de una manera simultánea a un sujeto, o se pueden administrar en un tiempo diferente, respectivamente. Además, la preparación de liberación sostenida de la invención y el fármaco concomitante se pueden administrar como dos preparaciones que contengan un ingrediente activo cada una, o se pueden administrar como una sola preparación que contenga a ambos ingredientes activos. La cantidad de dosificación del fármaco concomitante se puede seleccionar apropiadamente basándose en la dosis clínicamente utilizada. La proporción de la preparación de liberación sostenida de la invención al fármaco concomitante, se puede seleccionar apropiadamente basándose en el sujeto, la vía de administración, la enfermedad objetiva, el síntoma, la combinación, etc. Por ejemplo, cuando el sujeto es un ser humano, se pueden utilizar de 0.01 a 100 partes en peso para 1 parte en peso del fármaco concomitante, basándose en el inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, que es un ingrediente activo de la preparación de liberación sostenida. Estos agentes terapéuticos para diabetes (anti-diabéticos) incluyen, por ejemplo, preparaciones de insulina (por ejemplo, preparaciones de insulina animal extraída del páncreas de un bovino o porcino; preparaciones de insulina humana sintetizada en ingeniería genética en E. coli ó levadura; zinc-insulina; zinc-protamina-insulina; fragmentos o derivados de insulina (por ejemplo, INS-1, etc.)), agentes mejoradores de la resistencia a la insulina (por ejemplo, clorhidrato de Pioglitazona, (maleato) de Lociglitazona, GI-262570, Reglixano (JTT-501), Netoglitazona (MCC-555), YM-440, KRP-297, CS-011, FK-614, Ragaglitazar (NN-622), Tesaglitazar (AZ-242), DMS-298585, EML-16336, los compuestos descritos en la Publicación Internacional Número WO 99/58510 (por ejemplo, ácido (E)-4-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazol¡l-metoxi)-benciloxi-imino]-4-fenil-butírico), agonista de PPARy, antagonista de PPARy, agonista doble de PPARy/a, inhibidores de a-glucosidasa (por ejemplo, Voglibosa, Acarbosa, Migritol, Emiglitato, agentes de biguanida (por ejemplo, Fenformina, Metformina, Buformina, o sus sales) (por ejemplo, clorhidrato, fumarato, succinato), aceleradores de la secreción de insulina (agentes de sulfonil-urea (por ejemplo, Tolbutamida, Glibenclamida, Gliclazida, Clorpropamida, Tolazamida, Acetohexamida, Glicopiramida, Glimepirida, Glipizida, Glibuzol, etc.), Repaglinida, Senaglinida, Nateglinida, Mitiglinida, o sus hidratos de sal de calcio), agonistas del receptor de GLP-1 (por ejemplo, GLP-1, NN-2211, AC-2993 (exendina-4), BIM-51077, Alb (8,35) h GLP-1 (7,37) NH2), agonistas de amilina (por ejemplo, Plamlintida, inhibidores de fosfatasa de fosfotirosina (por ejemplo, ácido vanádico), agonistas ß3 (por ejemplo, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ40140), inhibidores de neoazúcar (por ejemplo, inhibidor de fosforilasa de glicógeno, inhibidor de glucosa-6-fosfatasa, antagonista de glucagon, agonista del receptor de somatostatina), inhibidores del co-transportador de sodio-glucosa (SGLT) (por ejemplo, T-1095), etc. Los agentes terapéuticos para complicaciones diabéticas incluyen a los inhibidores de aldosa-reductasa (por ejemplo, Tolrestato, Epalrestato, Zenarestato, Zopolrestato, Minalrestato, Fidarestato, SNK-860, CT-112), factor neutrófico y sus agentes incrementadores (por ejemplo, NGF, NT-3, BDNF, aceleradores de la producción/secreción de neurotrofina (por ejemplo, 4-(4-cloro-fenil)-2-(2-metil-1 -imidazol¡l)-5-[3-(2-metil-fenoxi)-propil]-oxazol, etc.) descritos en la Publicación Internacional Número WO 01/14372), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (por ejemplo, ALT946, Pimagedina, bromuro de N-fenacil-tiazolio (ALT766), (EXO-226), agentes de captura de oxígeno activo (por ejemplo, ácido tiocítico), dilatadores cerebrovasculares (por ejemplo, Tiaprida, Mexiletina). Los agentes contra la hiperlipidemia incluyen los compuestos de estatina que son inhibidores de la síntesis del colesterol (por ejemplo, Cerivastatina, Pravastatina, Simvastatina, Rovastatina, Atorvastatina, Fluvastatina, Itavastatina, o sus sales (por ejemplo, las sales de sodio)), inhibidores de la sintasa de escualeno (por ejemplo, los compuestos descritos en la Publicación Internacional Número WO 97/10224, por ejemplo ácido N-[[3R,5S)-1-(3-acetoxi-2,2-dimetil-propil)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxi-fenil-2-oxo-1 ,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzo-oxazepin-3-il]-acetil]-piperidin-4-acético, etc.), compuestos de fibrato (por ejemplo, Benzafibrato, Clofibrato, Simfibrato, Clinofibrato), inhibidores de ACAT (por ejemplo, Avasimiba, Eflucimiba), resinas de intercambio de aniones (por ejemplo, Colestiramina), Probucol, fármacos de ácido nicotínico (por ejemplo, nicomol, niceritrol), icosapentoato de etilo, esteróles de plantas (esterol de soya), ?-orizanol, etc. Los depresores incluyen a los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (por ejemplo, Captopril, Enalapril, Delapril), a los antagonistas de angiotensina II (por ejemplo, Candesartan, Cilexetil, Losarían, Eprosartan, Valsarían, Telmisartan, Irbesartan, Tasosartan), antagonistas de calcio (por ejemplo, Manidipina, Nifedipina, Amlodipina, Efonidipina, Nicardipina), fármacos que abren el canal de potasio (por ejemplo, Levcromakalim, L-27132, AL671, NIP-121), Clonidina, etc. Los agentes contra la obesidad incluyen, por ejemplo, los agentes contra la obesidad centrales (por ejemplo, Dexfenfluramina, Fenfluramina, Fentelmina, Sibutramina, Anfepramona, Dexanfetamina, Mazindol, Fenil-propanolamina, Kobenzorex, inhibidores de la lipasa pancreática (por ejemplo, Orlistato), agonistas ß3 (por ejemplo, CL 316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, ??40 40), anorécticos de peptidilo (por ejemplo, Leptina, Factor Neurotrófico Ciliar (CNTF)), agonistas de colecistoquinina (por ejemplo, FPL-15849)), etc. Los diuréticos incluyen, por ejemplo, derivados de xantina (por ejemplo, teobromina de salicilato de sodio, teobromina de salicilato de calcio), preparaciones de tiazida (por ejemplo, etiazida, ciclopentiazida, triclormetiazida, hidro-cloro-tiazida, hidro-flumetiazida, bencil-hidrocloro-tiazida, penflutizida, politiazida, meticlotiazida), preparaciones contra la aldosterona (por ejemplo, espilonoacetona, trimeteleno), inhibidores de la anhidrasa carbónica (por ejemplo, acetazolamida), preparaciones de clorbencen-sulfonamida (por ejemplo, clortalidona, meflucida, idapamida), azocernida, isosorbide, ácido etacrínico, pircladnida, brometanida, flocemida, etc. Los agentes anti-trombóticos incluyen, por ejemplo, heparina (por ejemplo, heparina-sodio, heparina-calcio, dalteparina-sodio), warfarina (por ejemplo, warfarina-potasio), agentes anti-trombina (por ejemplo, aragatroban), trombolíticos (por ejemplo, uroquinasa, tisoquinasa, alteplasa, nateplasa, monteplasa, pamiteplasa), inhibidores de la acumulación de plaquetas (por ejemplo, clorhidrato de flolopidina, clostazol, icosapentoato de etilo, beraprost-sodio, clorhidrato de sarpogrelato), etc. Los fármacos concomitantes de preferencia son preparaciones de insulina, agentes mejoradores de la resistencia a la insulina, inhibidores de a-glucosidasa, agentes de biguanida, aceleradores de la secreción de insulina (de preferencia sulfonil-urea), etc. Además, la presente invención se refiere a "un fármaco que comprende una combinación de dos o más preparaciones con el inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, y diferentes índices de liberación para el inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV". En la presente, "la preparación que contiene al inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV" puede ser cualquier preparación que contenga al inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, ya sea una preparación de liberación sostenida o bien de liberación inmediata. En adición, el mecanismo de control de liberación del inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV en la "preparación que contiene al inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV" no tiene limitaciones particulares, y la preparación puede ser cualquiera que libere el inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV; mediante difusión pasiva acompañando a la degradación de la preparación; mediante la respuesta al cambio del pH circundante; mediante la presión interna del lado interno hinchado de la preparación, causada por la ingestión del agua circundante; la liberación inmediata mediante la desintegración o disolución de la preparación, y similares. En la presente, "preparaciones que liberan al inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV mediante difusión pasiva" incluyen, por ejemplo, la preparación de liberación sostenida de la invención (de preferencia, una tableta de matriz que utilice polímeros hidrofílicos (por ejemplo, hidroxi-propil-metil-celulosa, hidroxi-propil-celulosa, y poli-óxido de etileno), una tableta de matriz que utilice materiales de base lipofílicos (por ejemplo, cera de carnauba, aceite de ricino hidrogenado, aceite de colza hidrogenado, ésteres de ácidos grasos de poliglicerina), una tableta o un gránulo recubierto con materiales de base de liberación sostenida (por ejemplo, polímeros de celulosa, tales como etil-celulosa, polímeros de ácido acrílico, tales como copolímero de metacrilato de amino-alquilo RS (Eudragit RS (nombre comercial, fabricado por Rohm Pharma Co. Ltd.). suspensión de copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo (Eudragit NE (nombre comercial, fabricado por Rohm Pharma Co. Ltd.), etc. Las "preparaciones que liberan al inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV a partir de la preparación mediante la degradación de la preparación" incluyen, por ejemplo, una cápsula que contiene glicéridos poliglicolados (por ejemplo, Gelucirel 0/13 (nombre comercial, fabricado por GATTEFOSSE Co. Ltd.), etc. Las "preparaciones que liberan al inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV en respuesta a un cambio del pH circundante" incluyen, por ejemplo, una tableta o gránulo recubierto con materiales de base entéricos (polímeros de ácido acrílico, tales como copolímero de metacrilato (Eudragit L (nombre comercial, fabricado por Rohm Pharma Co. Ltd.)), copolímero de metacrilato LD (Eudragit L-30D55 (nombre comercial, fabricado por Rohm Pharma Co. Ltd.), copolímero de metacrilato S (Eudragit S (nombre comercial, fabricado por Rohm Pharma Co. Ltd.)), etc. Las "preparaciones que liberan al inhibidor de dipeptidil- peptidasa IV mediante la presión interna del lado interno hinchado de la preparación causada por la ingestión del agua circundante" incluyen, por ejemplo, un sistema osmótico, es decir, ConcertaMR (Alza Co. Ltd., Fort Washington, PA), etc. Las "preparaciones que liberan al inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV inmediatamente mediante la desintegración o disolución de la preparación" incluyen, por ejemplo, aquéllas que se obtienen mezclando al inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV con un vehículo farmacológicamente aceptable, y luego se lleva a cabo el moldeo. En la presente, el vehículo farmacológicamente aceptable incluye aquéllos similares a la preparación de liberación sostenida de la invención. También, la mezcla y el moldeo se pueden llevar a cabo de acuerdo con las técnicas farmacéuticas convencionales. El mecanismo de control de liberación de las "dos o más preparaciones que contienen inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV", que constituyen el presente fármaco de la invención, puede ser igual o diferente uno del otro. Las "dos o más preparaciones que contienen inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV" pueden ser una sola preparación o preparaciones plurales independientes una de la otra. La preparación individual incluye una cápsula individual que contiene dos o más preparaciones que contienen al inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV; una tableta en múltiples capas (de preferencia una tableta en dos capas), o una tableta nucleada que tenga múltiples partes de control de liberación, y similares. El presente fármaco de la invención de preferencia se debe componer de una combinación de una preparación de liberación sostenida que contenga un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV y una preparación de liberación inmediata que contenga un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, y mediante la adopción de esta combinación, se puede obtener la excelente acción inhibidora de dipeptidil-peptidasa IV inmediatamente después de la administración, y se puede mantener durante un largo tiempo.
Aunque el contenido del inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV en la preparación de liberación sostenida que contiene un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV varía dependiendo del tipo de inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, de la cantidad de la preparación, etc., el contenido es, por ejemplo, del 20 al 30 por ciento en peso, de preferencia del 25 al 35 por ciento en peso, e idealmente el 25 por ciento en peso. Las formas de dosificación de la preparación que contiene al inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV son similares a aquéllas de la preparación de liberación sostenida de la presente invención. El presente fármaco de la invención tiene una toxicidad más baja y menos efectos secundarios, y de conformidad con lo mismo, se puede administrar a mamíferos (por ejemplo, seres humanos, bovinos, caballos, perros, gatos, monos, ratones, y ratas), como un agente preventivo y terapéutico de diferentes enfermedades, de una manera similar a la preparación de liberación sostenida de la invención. La dosificación del presente fármaco de la invención se puede combinar con dos o más preparaciones que contengan inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV en la administración. Esta forma de dosificación incluye, por ejemplo, 1) la administración como una sola preparación de dos o más preparaciones que contengan inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV, 2) la administración simultánea como preparaciones múltiples de dos o más preparaciones que contengan inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV, 3) la administración en diferentes tiempos de múltiples preparaciones de dos o más preparaciones que contengan inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV, etc. Aunque la cantidad de dosificación del fármaco de la invención varía dependiendo del sujeto, de la vía de administración, de la enfermedad objetiva, etc., cuando se administra oralmente a un paciente adulto con diabetes, por ejemplo, la dosis usual del inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, que es el ingrediente activo, debe ser de aproximadamente 0.01 a 100 miligramos/kilogramo de peso, de preferencia de 0.5 miligramos/kilogramo de peso, más preferiblemente de 0.1 a 10 miligramos/kilogramo de peso, y estas cantidades idealmente se deben administrar una o dos veces al día. De preferencia, el fármaco de la invención debe administrarse para obtener continuamente la acción del inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV en el cuerpo vivo desde antes de un alimento hasta cuando menos 2 horas después del alimento, de preferencia hasta 4 horas después del alimento. El presente fármaco de la invención se puede utilizar en combinación con el fármaco concomitante, similar al caso de la preparación de liberación sostenida de la presente invención. La presente invención se refiere además a "la preparación de liberación controlada que contiene al inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, que puede disminuir la actividad de la dipeptidil-peptidasa IV en el plasma sanguíneo por el 10 al 90 por ciento (de preferencia del 10 al 85 por ciento), 1 hora después de su administración", "la preparación de liberación controlada que contiene al inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV que puede disminuir la actividad de la dipeptidil-peptidasa IV en el plasma sanguíneo por el 10 al 90 por ciento (de preferencia del 10 al 85 por ciento), 8 horas después de su administración", "la preparación de liberación controlada que contiene al inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV que puede disminuir la actividad de la dipeptidil-peptidasa IV en el plasma sanguíneo por el 10 al 90 por ciento (de preferencia, del 10 al 85 por ciento), 12 horas después de su administración", "la preparación de liberación controlada que contiene al inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV que puede disminuir la actividad de la dipeptidil-peptidasa IV en el plasma sanguíneo por el 10 al 90 por ciento (de preferencia, del 10 al 85 por ciento), durante 1 a 8 horas después de su administración", "la preparación de liberación controlada que contiene al inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV que puede disminuir la actividad de la dipeptidil-peptidasa IV en el plasma sanguíneo por el 10 al 90 por ciento (de preferencia, del 10 al 85 por ciento), durante 1 a 12 horas después de su administración", y similares. En la presente, el plasma sanguíneo en la "actividad de la dipeptidil-peptidasa IV en el plasma sanguíneo" significa el plasma sanguíneo venoso periférico. Aunque la actividad de la dipeptidil-peptidasa IV y su velocidad de disminución pueden variar dependiendo del tipo de plasma sanguíneo (por ejemplo, plasma sanguíneo venoso, arterial, o portal), cualesquiera preparaciones de liberación controlada pertenecen a la presente invención de una "preparación de liberación controlada que contiene al inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV", siempre que puedan disminuir la actividad de la dipeptidil-peptidasa IV en el plasma sanguíneo venoso periférico por el 10 al 90 por ciento (de preferencia del 10 al 85 por ciento). La presente invención de la preparación de liberación controlada que contiene al inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV puede disminuir la actividad de la dipeptidil-peptidasa IV en el plasma sanguíneo por el 10 al 90 por ciento, de preferencia del 10 al 85 por ciento, más preferiblemente del 10 al 80 por ciento, y de una manera muy preferible del 15 al 75 por ciento. La actividad de la dipeptidil-peptidasa IV en el plasma sanguíneo se puede medir de acuerdo con, por ejemplo, "el método de Raymond y colaboradores, Diabetes, Volumen 47, páginas 1253-1258, 1998". Siempre que esta velocidad de disminución de la actividad de la dipeptidil-peptidasa IV en el plasma sanguíneo esté dentro de los errores normales, puede ser diferente de los valores mencionados (10, 15, 75, 80, 85, 90 por ciento). Además, la velocidad de disminución de la actividad de la dipeptidil-peptidasa IV en el plasma sanguíneo puede ser diferente de estos valores, dependiendo del método de medición de la actividad de la dipeptidil-peptidasa IV en el plasma sanguíneo. Por ejemplo, si las condiciones de medición, tales como el tipo de sustrato, la concentración de sustrato, el tiempo de reacción, los múltiplos diluidos de plasma sanguíneo, y similares, de la actividad de la dipeptidil-peptidasa IV en el plasma sanguíneo, son diferentes de aquéllas que se encuentran en el método descrito en la literatura anterior, la velocidad de disminución de la actividad de la dipeptidil-peptidasa IV en el plasma sanguíneo puede ser mayor que las descritas anteriormente, por ejemplo, el valor del 90 por ciento puede ser de más del 95 por ciento. Entre las preparaciones que contienen al inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV de la presente invención, la "preparación de liberación controlada que contiene al inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV" de la presente invención es una preparación en donde se controla la liberación del inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV. Esta preparación de preferencia es la preparación de liberación sostenida de la invención. También, entre los fármacos de la invención, "un fármaco que comprende una combinación de la preparación de liberación sostenida que contiene un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV y una preparación de liberación inmediata que contiene un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV". es la preferible. La preparación de liberación controlada que contiene al inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV de la presente invención tiene una toxicidad más baja y menos efectos secundarios, y de conformidad con lo anterior, se puede administrar a mamíferos (por ejemplo, seres humanos, bovinos, caballos, perros, gatos, monos, ratones, y ratas), como un agente preventivo y terapéutico de diferentes enfermedades, de una manera similar a la preparación de liberación sostenida de la invención. Aunque la cantidad de dosificación de la preparación de liberación controlada que contiene al inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV de la presente invención varía dependiendo del sujeto, de la vía de administración, de la enfermedad objetiva, etc., cuando se administra oralmente a un paciente adulto con diabetes, por ejemplo, la dosis usual del inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, que es el ingrediente activo, debe ser de aproximadamente 0.01 a 100 miligramos/kilogramo de peso, de preferencia de 0.05 a 30 miligramos/kilogramo de peso, más preferiblemente de 0.1 a 10 miligramos/kilogramo de peso, e idealmente se administra una o dos veces al día. De preferencia, la preparación de liberación controlada que contiene al inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV de la presente invención se debe administrar de tal manera que se obtenga continuamente la acción del inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV en el cuerpo vivo desde antes de un alimento hasta cuando menos 2 horas después del alimento (de preferencia 4 horas después del alimento). La preparación de liberación controlada que contiene al inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV de la presente invención se puede utilizar en combinación con un fármaco concomitante, como en el caso de la preparación de liberación sostenida de la invención. Los ejemplos específicos de una celulosa microcristalina incluyen, por ejemplo, Avicel® PH102 y 101 (FMC Biopolymer, Filadelfia, PA). Los ejemplos específicos de un estearato de magnesio incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio Synpro®, Grado Vegetal-NF (Ferro Corp., Walton Hills, OH). Los ejemplos específicos de una lactosa incluyen, por ejemplo, Lactosa DT y Lactosa SD. En adición, las tabletas contienen con frecuencia un diluyente o relleno, que se agrega para aumentar el peso por volumen de la mezcla, dando como resultado un tamaño práctico para la compresión. Se pueden seleccionar 1, 2, 3, ó más diluyentes y/o rellenos. Los ejemplos de los rellenos farmacéuticamente aceptables y de los diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, azúcar de confitería, azúcar comprimible, dextratos, dextrina, dextrosa, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, sorbitol, sacarosa, y talco. El relleno y/o el diluyente, por ejemplo, puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 15 por ciento a aproximadamente el 55 por ciento, o de aproximadamente el 15 por ciento a aproximadamente el 45 por ciento en peso de la composición. De una manera muy preferible, las composiciones anteriormente descritas comprenden uno o dos rellenos seleccionados a partir de celulosa microcristalina, tal como Avicel PH102, y lactosa. Los lubricantes normalmente se agregan para impedir que los materiales formadores de tabletas se adhieran a las perforadoras, para minimizar la fricción durante la compresión de las tabletas, y para permitir la remoción de la tableta comprimida del troquel. Estos lubricantes comúnmente se incluyen en la mezcla de tabletas final en cantidades por lo regular de aproximadamente o menos del 1 por ciento en peso. El componente lubricante puede ser hidrofóbico o hidrofílico. Los ejemplos de estos lubricantes incluyen ácido esteárico, talco, y estearato de magnesio. El estearato de magnesio reduce la fricción entre la pared del troquel y la mezcla de tabletas durante la compresión y expulsión de las tabletas. Ayuda a impedir la adhesión de las tabletas a las perforadoras y a los troqueles. El estearato de magnesio también ayuda en el flujo del polvo en la tolva y hacia adentro del troquel. Tiene un intervalo de tamaños de partículas de 450 a 550 mieras, y un intervalo de densidad de 1.00 a 1.80 gramos/mililitro. Es estable y no se polimeriza dentro de la mezcla formadora de tabletas. En la formulación también se emplea el lubricante preferido, el estearato de magnesio. De preferencia, el lubricante está presente en la formulación de tabletas en una cantidad de aproximadamente el 0.25 por ciento a aproximadamente el 6 por ciento; también se prefiere un nivel de aproximadamente el 0.5 por ciento a aproximadamente el 4 por ciento en peso; y muy preferiblemente de aproximadamente el 0.1 por ciento a aproximadamente el 1 por ciento en peso. Otros posibles lubricantes incluyen talco, polietilenglicol , sílice, y aceites vegetales endurecidos. En una modalidad opcional de la invención, el lubricante no está presente en la formulación, sino que se rocía sobre los troqueles o las perforadoras, en lugar de agregarse directamente a la formulación. Aunque la presente invención se describe con mayor detalle en los siguientes Detalles Experimentales, la presente invención no está limitada a los mismos, y los usos de la invención se pueden variar siempre que no se exceda el alcance. Modalidades de la Invención La presente invención proporciona una formulación de tableta farmacéutica (formulación C) que comprende, por tableta, los siguientes ingredientes: (a) un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, de preferencia LAF237, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un ingrediente activo, (b) una hidroxi-propil-metil-celulosa con una viscosidad aparente de 80,000 cP a 120,000 cP (valor nominal de 100,000 cP), cuando está presente en una solución al 1 por ciento, (c) y opcionalmente un relleno y/o un lubricante. La presente invención proporciona una formulación de tableta farmacéutica (Formulación D), la cual comprende, por tableta, los siguientes ingredientes: (a) del 10 al 50 por ciento, de preferencia del 15 al 35 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, de preferencia LAF237, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un ingrediente activo, (b) del 20 al 60 por ciento, de preferencia del 30 al 50 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una hidroxi-propil-metil-celulosa, con una viscosidad aparente de 80,000 cP a 120,000 cP (valor nominal de 100,000 cP), cuando está presente en una solución al 1 por ciento), (c) y opcionalmente un relleno y/o un lubricante. La presente invención proporciona una formulación de tableta farmacéutica (Formulación E), la cual comprende, por tableta, los siguientes ingredientes: (a) del 10 al 50 por ciento, de preferencia del 15 al 35 por ciento en peso, sobre üna base de peso seco, de un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, de preferencia LAF237, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un ingrediente activo, (b) del 20 al 60 por ciento, de preferencia del 30 al 50 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una hidroxi-propil-metil-celulosa, con una viscosidad aparente de 80,000 cP a 120,000 cP (valor nominal de 100,000 cP), cuando está presente en una solución al 1 por ciento; (c) un relleno; y (d) un lubricante. La presente invención proporciona una formulación de tableta farmacéutica (Formulación F), la cual comprende, por tableta, los siguientes ingredientes: (a) del 10 al 50 por ciento, de preferencia del 15 al 35 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, de preferencia LAF237, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un ingrediente activo, (b) del 20 al 60 por ciento, de preferencia del 30 al 50 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una hidroxi-propil-metil-celulosa, con una viscosidad aparente de 80,000 cP a 120,000 cP (valor nominal de 100,000 cP), cuando está presente en una solución al 1 por ciento; (c) del 15 al 55 por ciento, de preferencia del 25 al 45 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un relleno farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente (d) del 0.1 al 10 por ciento, de preferencia del 0.1 al 3 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un lubricante farmacéuticamente aceptable. La presente invención proporciona una formulación de tableta farmacéutica (Formulación G), la cual comprende, por tableta, los siguientes ingredientes: (a) del 10 al 50 por ciento, de preferencia del 15 al 35 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, de preferencia LAF237, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un ingrediente activo, (b) del 20 al 60 por ciento, de preferencia del 30 al 50 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una hidroxi-propil-metil-celulosa, con una viscosidad aparente de 80,000 cP a 120,000 cP (valor nominal de 100,000 cP), cuando está presente en una solución al 1 por ciento; (c) del 15 al 55 por ciento, de preferencia del 25 al 45 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de 1 ó 2 rellenos farmacéuticamente aceptable seleccionados a partir de lactosa y celulosa microcristalina; y opcionalmente (d) del 0.1 al 10 por ciento, de preferencia del 0.1 al 3 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un lubricante farmacéuticamente aceptable, tal como estearato de magnesio. La presente invención proporciona una formulación de tableta farmacéutica (Formulación H), la cual comprende, por tableta, los siguientes ingredientes: (a) del 10 al 50 por ciento, de preferencia del 15 al 35 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, de preferencia LAF237, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un ingrediente activo, (b) del 20 al 60 por ciento, de preferencia del 30 al 50 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una hidroxi-propil-metil-celulosa, con una viscosidad aparente de 80,000 cP a 120,000 cP (valor nominal de 100,000 cP), cuando está presente en una solución al 1 por ciento; (c) del 25 al 40 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de 1 ó 2 rellenos farmacéuticamente aceptables seleccionados a partir de lactosa y celulosa microcristalina; y opcionalmente (d) del 0.1 al 10 por ciento, de preferencia del 0.1 al 3 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un lubricante farmacéuticamente aceptable. Una formulación de tableta farmacéutica como se describe en la presente, en donde el relleno se selecciona a partir de lactosa y celulosa microcristalina. Una formulación de tableta farmacéutica (Formulación I), como se describe anteriormente en la presente, la cual comprende cuando menos 2 rellenos, de preferencia lactosa y celulosa microcristalina. En una modalidad, la lactosa está presente en una cantidad del 1 al 8 por ciento, de preferencia del 1 al 5 por ciento en peso, y la celulosa microcristalina está presente en una cantidad del 25 al 35 por ciento en peso. Una formulación de tableta farmacéutica (Formulación J), como se describe en la presente, en donde está contenido en la formulación del 20 al 30 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, en especial LAF237. Una formulación de tableta farmacéutica (formulación K), como se describe en la presente, en donde la hidroxi-propil-metil-celulosa está presente en una cantidad del 38 por ciento al 42 por ciento en peso. Una formulación como se describe en la presente, en donde el compuesto (inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV) es 1-[(3-hidroxi-adamant-1-ilamino)-acetil]-pirrolidin-2(s)-carbonitrilo (LAF237 ó vildagliptina). Una formulación (Formulación L), cápsula, o tableta, como se describe en la presente, en donde la vildagliptina (LAF237) es una forma cristalina de vildagliptina ("Forma A" de cristal), caracterizada por un patrón de difracción de rayos X con picos en aproximadamente 16.6o, 17.1°, 17.2° +/- 0.3° 2-teta, o caracterizada por un patrón de difracción de rayos X con picos en aproximadamente 12.0°, 13.5°, 16.6°, 17.1°, 17.2°, 20.1°, 22.5°, 27.4°, 28.1o, +/- 0.3° 2-teta. Esta forma de cristal se describe en la Solicitud de Patente Internacional Número PCT/US2006/001473. El término "vildagliptina" cubre cualquier forma cristalina, de preferencia la forma de cristal "A" de vildagliptina. La presente invención proporciona una formulación de tableta farmacéutica, la cual comprende, por tableta, los siguientes ingredientes: (a) un compuesto como un ingrediente activo, en donde el compuesto tiene la Fórmula: en donde R es adamantilo sustituido, y mi es un entero de 0 a 3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) una hidroxi-propil-metil-celulosa, con una viscosidad aparente de 80,000 cP a 120,000 cP (valor nominal de 100,000 cP), cuando está presente en una solución al 1 por ciento; (c) una celulosa microcristalina; y (d) un estearato de magnesio. En una modalidad, en relación con el peso de la formula: (a) el compuesto está presente en una cantidad del 20 por ciento al 30 por ciento en peso; (b) la hidroxi-propil-metil-celulosa está presente en una cantidad del 30 por ciento al 50 por ciento en peso; (c) la celulosa microcrisíalina está presente en una cantidad del 25 por ciento al 35 por ciento en peso; y (d) el estearato de magnesio está presente en una cantidad del 0.1 por ciento al 3 por ciento en peso. En otra modalidad, en relación con el peso de la formulación: (a) el compuesto está presente en una cantidad de aproximadamente del 25 por ciento en peso; (b) la hidroxi-propil-metil-celulosa está presente en una cantidad de aproximadamente el 40 por ciento en peso; (c) la celulosa microcristalina está presente en una cantidad de aproximadamente el 30 por ciento en peso; y (d) el estearato de magnesio está presente en una cantidad de aproximadamente el 1 por ciento en peso. En una modalidad adicional, la formulación de tableta comprende además una lactosa. En una modalidad, la lactosa está presente en una cantidad del 1 por ciento al 8 por ciento en peso. En una modalidad adicional, la lactosa está en una cantidad de aproximadamente el 4 por ciento en peso. En una modalidad, el inhibidor de DPP-IV se selecciona de [S]-1 - [2-(5-ciano-2-piridinilamino)etilamino]acetil-2-pirolidina carbonitrilo monohidrocloruro, vildagliptin, L-treo-isoleucil tiazolidina, Sitagliptin, Saxagliptin, 3-(aminometil)-2-isobutil-1 -oxo-4-fenil-1 ,2-dihidro-6-isoquinolincarboxamida y 2-{[3- (aminometil)-2-isobutil-4-fenil-1 -oxo-1 ,2-dihidro-6- isoquinolil]oxi}acetamida y sales opcionalmente farmacéuticas de los mismos. En una modalidad, el compuesto (inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV) es 1 -[2-[(5-ciano-piridin-2-il)-amino]-etil-amino]-acetil-2-ciano(S)-pirrolidona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En una modalidad preferida, la invención se refiere a una composición como se describe en la presente, en donde el compuesto (inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV) es el vildagliptin (LAF237 ó vildagliptina). En todavía otra modalidad, el compuesto (inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV), vildagliptin (LAF237 ó vildagliptina), está presente en la formulación o como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también proporciona una formulación de tableta farmacéutica (Formula A), la cual comprende, por tableta de 400 miligramos, los siguientes ingredientes: (a) vildagliptin ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad de aproximadamente 100 miligramos; (b) una hidroxi-propil-metil-celulosa, en una cantidad de aproximadamente 160 miligramos, en donde la hidroxi-propil-metil-celulosa tiene una viscosidad aparente de 80,000 cP a 120,000 cP (valor nominal de 100,000 cP), cuando está presente en una solución al 1 por ciento; (c) una celulosa microcristalina, en una cantidad de 120 miligramos; (d) una lactosa en una cantidad de aproximadamente 16 miligramos; y (e) un estearato de magnesio, en una cantidad de 4 miligramos. La presente invención también proporciona una formulación de tableta farmacéutica (Formula B), la cual comprende, por tableta de 600 miligramos, los siguientes ingredientes: (a) vildagliptin ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad de aproximadamente 150 miligramos; (b) una hidroxi-propil-metil-celulosa, en una cantidad de aproximadamente 240 miligramos, en donde la hidroxi-propil-metil-celulosa tiene una viscosidad aparente de 80,000 cP a 120,000 cP (valor nominal de 100,000 cP), cuando está presente en una solución al 1 por ciento; (c) una celulosa microcristalina, en una cantidad de 180 miligramos; (d) una lactosa en una cantidad de aproximadamente 24 miligramos; y (e) un estearato de magnesio, en una cantidad de 6 miligramos. En una modalidad, la formulación de tableta farmacéutica combina los ingredientes en las cantidades mencionadas anteriormente. La presente invención también proporciona un método para inhibir la actividad de la dipeptidil-peptidasa IV en un sujeto, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de las formulaciones de tabletas farmacéuticas anteriormente mencionadas efectivas para inhibir la actividad de la dipeptidil-peptidasa IV en el sujeto. En una modalidad, el sujeto es un ser humano. La presente invención también proporciona un método para el tratamiento de una condición aliviada por la inhibición de la dipeptidil-peptidasa IV en un sujeto que sufra de la condición, el cual comprende administrar al sujeto una dosis terapéuticamente efectiva de cualquiera de las formulaciones de tabletas farmacéuticas mencionadas anteriormente, formas de dosificación unitarias, por ejemplo, cápsula, tableta, tableta comprimida, tabletas comprimidas directas, gránulo. La invención objeto también cubre el uso de cualquiera de las formulaciones de tableta farmacéuticas adjunto mencionadas, formas de dosificación de unidad por ejemplo, cápsula, tableta, tableta comprimida, tabletas comprimidas directas, gránulos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición aliviada por la inhibición de la dipeptidil peptidasa IV en un sujeto que sufre de la condición, que abarca administrar al sujeto una dosis efectiva terapéuticamente de cualquiera de las formulaciones de tableta farmacéutica anteriores. La invención objeto también cubre el uso de cualquiera de las formulaciones tableta farmacéuticas mencionadas en la presente, las formas de dosificación unitaria por ejemplo, cápsula, tableta, tabla comprimida, tabletas comprimidas directas, gránulo para el tratamiento de una condición aliviada por la inhibición de la dipeptidil peptidasa IV en un sujeto que sufre la condición que abarca, comprende administrar al sujeto una dosis terapéuticamente efectiva de cualquiera de las formulaciones de tableta farmacéuticas. Preferiblemente la condición aliviada por la inhibición de dipeptidil peptidasa IV se selecciona de diabetes mellitus no dependiente de la insulina, artritis, obesidad, trasplante de aloinjerto, osteoporosis por calcitonina, falla cardíaca, metabolismo deteriorado de glucosa, IGT (tolerancia deteriorada a la glucosa), de enfermedades neurodegenerativas tal como enfermedad de Alzheimer y Parkinson, hiperlipidemia de modulación, condiciones de modulación asociadas a la hiperlipidemia o para disminuir VLDL, LDL y Lp (a), enfermedades cardiovasculares o renales por ejemplo, cardiomiopatía diabética, hipertrofia del ventrículo izquierdo o derecho, espesamiento medio hipertrófico en las arterias y/o vasos grandes, hipertrofia mesentérica del sistema circulatorio, hipertrofia mesanglial, trastornos neurodegenerativos y trastornos cognoscitivos, para producir un efecto sedativo o ansiolítico, para atenuar los cambios catabólicos post-quirúrgicos y respuestas hormonales a la tensión para reducir la mortalidad y morbilidad después del infarto al miocardio, el tratamiento de las condiciones relacionadas a los efectos anteriores que pueden ser mediados por los niveles de GLP-1 y/o GLP-2. En una modalidad, la condición es diabetes mellitus no dependiente de insulina. En otra modalidad, la condición es obesidad, artritis, u osteoporosis. En una modalidad adicional, el sujeto es un ser humano. La presente invención proporciona además un método para el tratamiento de una condición aliviada por la inhibición de la dipeptidil-peptidasa IV en un sujeto que sufra de la condición, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de las formulaciones de tabletas farmacéuticas anteriormente mencionadas, en combinación con una dosis terapéuticamente efectiva de un fármaco anti-diabético o contra la artritis. En una modalidad, el sujeto es un ser humano. La presente invención también proporciona una formulación de tableta farmacéutica, la cual comprende, por tableta, los siguientes ingredientes: (a) un compuesto como un ingrediente activo, en donde el compuesto tiene la Fórmula: O CN H N en donde R es adamantilo sustituido, y n es un entero de 0 a 3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) una hidroxi-propil-metil-celulosa, con una viscosidad aparente de 80,000 cP a 120,000 cP (valor nominal de 100,000 cP), cuando está presente en una solución al 1 por ciento. En una modalidad, las formulaciones de tabletas farmacéuticas descritas en la presente, también contienen un relleno. En una modalidad, el relleno es lactosa. En otra modalidad, el relleno es celulosa microcristalina. En una modalidad adicional, el relleno es celulosa microcristalina y lactosa. En otra modalidad, las formulaciones de tabletas farmacéuticas descritas en la presente también contienen un lubricante. En una modalidad, el lubricante es de preferencia estearato de magnesio. En todavía otra modalidad, en relación con el peso de la formulación, la hidroxi-propil-metil-celulosa está presente en las formulaciones descritas en la presente, en una cantidad del 30 por ciento al 50 por ciento en peso. En una modalidad, la hidroxi-propil-metil-celulosa está presente en las formulaciones descritas en la presente, en una cantidad del 38 por ciento al 42 por ciento en peso. En una modalidad adicional, la presente invención también se refiere a la formulación de tableta farmacéutica descrita en la presente, en donde la forma de dosificación unitaria, la proporción del peso de la vildagliptina al peso de la hidroxi-propil-metil-celulosa es de 0.16 a 2.5, de preferencia de 0.3 a 1.16, ó de 0.4 a 1. De una manera preferible, las proporciones expresadas en la presente o los porcentajes, se expresan sobre una base de peso seco. En una modalidad adicional, la presente invención también se refiere a la formulación de tableta farmacéutica descrita en la presente, en donde, en la forma de dosificación unitaria, la vildagliptina está en una cantidad de 100 miligramos a 200 miligramos, de preferencia de 100 miligramos, 150 miligramos, ó 200 miligramos, o la cantidad correspondiente de cualquiera de sus sales. La formulación de tableta farmacéutica descrita en la presente también se puede utilizar en cualquier forma de dosificación unitaria, por ejemplo, una formulación oral tal como una tableta (incluyendo tabletas multicapas), cápsula (incluyendo una microcápsula, cápsulas que contienen varios compartimentos, por ejemplo dos compartimentos), gránulos, o polvo; o una formulación parenteral tal como un supositorio o en cualquier otro sistema de suministro farmacéutico. Preferiblemente la formulación de tableta farmacéutica descrita en la presente, se usa en la forma de cápsula, granulo o tableta. En una modalidad adicional, la presente invención también se refiere a una tableta farmacéutica en múltiples capas, en donde la formulación de tableta farmacéutica descrita en la presente representa una de las capas de la tableta. Ésta se puede hacer como una tableta en múltiples capas (unas sobre otras), o como un recubrimiento de una capa rodeando a la otra. De preferencia, la presente invención también se refiere a una tableta farmacéutica en múltiples capas, en donde la formulación de tableta farmacéutica descrita en la presente representa una capa, y una formulación que comprenda un ingrediente activo adicional representa la segunda capa y/o la tercera capa. De una manera preferible, el ingrediente activo adicional es una glitazona (por ejemplo, pioglitazona o rosiglitazona) o metformina. De preferencia, la otra o segunda capa es una formulación de liberación inmediata. La formulación de tableta farmacéutica descrita en la presente puede representar la capa media, y la formulación de liberación inmediata que comprenda un ingrediente activo adicional puede representar las dos capas externas. La formulación de tableta farmacéutica descrita en la presente puede representar la capa central, y la formulación de liberación inmediata que comprenda un ingrediente activo adicional puede representar la capa de recubrimiento circundante. En una modalidad adicional, la presente invención también se refiere a una tableta farmacéutica obtenida mediante la compresión de la formulación de tableta farmacéutica descrita en la presente.
En una modalidad adicional, la presente invención también se refiere a la tableta farmacéutica anterior, obtenida mediante la compresión de la formulación de tableta farmacéutica descrita en la presente, en donde la formulación de tableta farmacéutica descrita en la presente se somete a compactación con rodillo antes de comprimirse en una tableta. En una modalidad adicional, la presente invención también se refiere a la tableta farmacéutica anterior, en donde el intervalo de dureza es de entre 10 y 13 Kp para la tableta de vildagliptina de 100 miligramos, y de entre 11 y 25 Kp para la tableta de vildagliptina de 150 miligramos. En el desarrollo de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente, la solicitante ha descubierto que las tabletas comprimidas, en especial la tableta directamente comprimida, es particularmente conveniente si las partículas que comprenden al inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, en especial LAF237, tienen una distribución de tamaños de partículas de menos de 250 mieras, de preferencia de entre 10 y 250 mieras. Por consiguiente, en una modalidad adicional, la presente invención se refiere a las formulaciones de tabletas farmacéuticas descritas en la presente, en donde la dispersión contiene partículas que comprenden al inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, de preferencia LAF237, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, y en donde cuando menos el 60 por ciento, de preferencia el 80 por ciento, y más preferiblemente el 90 por ciento de la distribución de tamaños de partículas en la formulación, es de menos de 250 mieras, o de preferencia de entre 10 y 250 mieras. La presente invención se refiere a las formulaciones de tabletas farmacéuticas descritas en la presente, en donde la dispersión contiene partículas que comprenden al inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, de preferencia LAF237, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, y en donde cuando menos el 60 por ciento, de preferencia el 80 por ciento, y muy preferiblemente el 90 por ciento de la distribución de tamaños de partículas en la formulación, es de más de 10 mieras. El término "en donde cuando menos el 60 por ciento, de preferencia el 80 por ciento, y muy preferiblemente el 90 por ciento" significa cuando menos el 60 por ciento, de preferencia cuando menos el 80 por ciento, y muy preferiblemente cuando menos el 90 por ciento. El término "en donde cuando menos el 25 por ciento, de preferencia el 35 por ciento, y muy preferiblemente el 45 por ciento" significa cuando menos el 25 por ciento, de preferencia cuando menos el 35 por ciento, y muy preferiblemente cuando menos el 45 por ciento. En particular, la presente invención se refiere a las formulaciones de tabletas farmacéuticas descritas en la presente, en donde la dispersión contiene partículas que contienen al inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, de preferencia LAF237, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, y en donde cuando menos el 25 por ciento, de preferencia el 35 por ciento, y muy preferiblemente el 45 por ciento de la distribución de tamaños de partículas en la formulación, es de entre 50 y 150 mieras. La distribución de tamaños de partículas seleccionada proporciona un perfil de disolución aceptable, así como grados aceptables de dureza, fragilidad, fuerza de rompimiento de la tableta, calidad de la dispersión, y resistencia al astillamiento, así como un tiempo de desintegración apropiado, y las propiedades requeridas de flujo y cohesivas necesarias para obtener una forma de dosificación sólida aceptable, una mejor robustez en la fabricación, y la compactabilidad requerida. El tamaño de partículas del fármaco, por ejemplo el tamaño de partículas de LAF237, se controla mediante cristalización, secado, y/o molienda/tamización (más adelante se describen ejemplos no limitantes). El tamaño de partículas también se puede triturar utilizando compactación con rodillo y molienda/tamización. La producción del tamaño de partículas correcto es bien conocida y se describe en la técnica, tal como en "Pharmaceutical dosage forms: volumen 2, 2a Edición, Editores: H. A. Lieberman, L. Lachman, J. B. Schwartz (Capítulo 3: SIZE REDUCTION)". Se han estudiado múltiples tamaños de partículas, y se ha descubierto que el intervalo de tamaños específico descrito en la presente proporciona buenos resultados inesperados para la compactación directa. ESTIMACIÓN DE DISTRIBUCIÓN DE TAMAÑOS DE PARTÍCULAS MEDIANTE TAMIZACIÓN ANALÍTICA: Se mide la distribución de tamaños de partículas empleando el análisis de tamiz, Espectroscopia de Correlación de Fotones, o difracción de láser (estándar internacional ISO 13320-1), o zona de detección electrónica, obstrucción de luz, sedimentación, o microscopía, que son procedimientos bien conocidos por la persona experta en la materia. La tamización es uno de los métodos más antiguos de clasificar polvos por la distribución de tamaños de partículas. Estos métodos son bien conocidos, y se describen en la técnica, tal como en cualquier libro de texto de química analítica, o en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP), publicación USP-NF (2004 - Capítulo 786 - (The United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD)), que describe las normas en vigor de la US Food Administration (FDA). Las técnicas empleadas, por ejemplo, se describen "Pharmaceutical dosage forms: volumen 2, 2a Edición, Editores: H. A. Lieberman, L. Lachman, J. B. Schwartz", y es un buen ejemplo. También menciona (página 187) métodos adicionales: zona de detección electrónica, obstrucción de luz, permeación de aire, sedimentación en gas o líquido. En una medición de tamaños de partículas en tamiz de chorro de aire, se dirige el aire hacia arriba, a través de un tamiz, desde una ranura giratoria, de tal manera que se fluidice el material que está sobre el tamiz. Al mismo tiempo, se aplica una presión negativa al fondo del tamiz, que remueve las partículas finas hacia un dispositivo de recolección. Los análisis de tamaños y la determinación de los tamaños de partículas promedio, se llevan a cabo mediante la remoción de las partículas del extremo fino de la distribución de tamaños, utilizando tamices individuales de una manera consecutiva. Ver también "Particle Size Measurement", 5a Edición, página 178, volumen 1; T. Alien, Chapman & Hall, Londres, Reino Unido, 1997, para mayores detalles sobre esto. Para una persona experta en este campo, la medición de tamaños como tal, por lo tanto, es de carácter convencional. Las formulaciones descritas en la presente también pueden estar en la forma de una capa en una tableta de múltiples capas o de dos capas. Las formulaciones descritas en la presente también pueden estar en la forma de cápsulas, tabletas, tabletas comprimidas, tabletas directamente comprimidas. Los compuestos inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV, en especial vildagliptina, útiles en esta invención, son higroscópicos, presentan problemas de estabilidad, y no se pueden comprimir inherentemente en tabletas. En consecuencia, existe una necesidad de proporcionar una composición de flujo libre y cohesiva capaz de comprimirse, de preferencia directamente, en tabletas fuertes con un perfil de disolución in vitro, farmacocinético, y farmacodinámico aceptable. Se utiliza el método de paleta para medir la velocidad de disolución del fármaco (porcentaje de liberación) con 1,000 mililitros de HCI 0.01N. Estos métodos son bien conocidos y se describen en la materia, tal como en cualquier libro de texto de química analítica, o en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP), publicación USP-NF (2004 - Capítulo 711), que describe las normas en vigor de la USP Food and Drug Administration (FDA). En una modalidad adicional, la presente invención se refiere a dos formulaciones de tableta farmacéuticas que comprenden respectivamente 100 mg o 150 mg de vildagliptina y proporcionan un perfil de liberación de vildagliptina adaptado particularmente para proporcionar un perfil farmacocinético mejorado. Así, la presente invención se refiere a; 1) una formulación de tableta farmacéutica que comprende 100 miligramos de vildagliptina o una sal de la misma, de preferencia comprimida en la forma de una tableta de liberación sostenida, en donde; entre el 10 por ciento y el 16 por ciento, de preferencia entre el 11 por ciento y el 15 por ciento de la vildagliptina se libera después de 0.5 horas, entre el 18 por ciento y el 24 por ciento, de preferencia entre el 19 por ciento y el 23 por ciento de la vildagliptina se libera después de 1 horas, entre el 30 por ciento y el 36 por ciento, de preferencia entre el 31 por ciento y el 35 por ciento de la vildagliptina se libera después de 2 horas, entre el 46 por ciento y el 52 por ciento, de preferencia entre el 47 por ciento y el 51 por ciento de la vildagliptina se libera después de 4 horas, entre el 58 por ciento y el 64 por ciento, de preferencia entre el 59 por ciento y el 63 por ciento de la vildagliptina se libera después de 6 horas, entre el 67 por ciento y el 73 por ciento, de preferencia entre el 68 por ciento y el 72 por ciento de la vildagliptina se libera después de 8 horas, - entre el 74 por ciento y el 80 por ciento, de preferencia entre el 75 por ciento y el 79 por ciento de la vildagliptina se libera después de 10 horas, entre el 80 por ciento y el 86 por ciento, de preferencia entre el 81 por ciento y el 85 por ciento de la vildagliptina se libera después de 12 horas, entre el 91 por ciento y el 97 por ciento, de preferencia entre el 92 por ciento y el 96 por ciento de la vildagliptina se libera después de 18 horas, entre el 95 por ciento y el 100 por ciento, de preferencia entre el 96 por ciento y el 100 por ciento de la vildagliptina se libera después de 24 horas. 2) una formulación de tableta farmacéutica que comprende 150 miligramos de vildagliptina o una sal de la misma, de preferencia comprimida en la forma de una tableta de liberación modificada, en donde: entre el 3.8 por ciento y el 9.8 por ciento, de preferencia entre el 4.8 por ciento y el 8.8 por ciento de la vildagliptina se libera después de 0.25 horas, entre el 8.1 por ciento y el 14.1 por ciento, de preferencia entre el 9.1 por ciento y el 13.1 por ciento de la vildagliptina se libera después de 0.5 horas, entre el 14.7 por ciento y el 20.7 por ciento, de preferencia entre el 15.7 por ciento y el 19.7 por ciento de la vildagliptina se libera después de 1 hora, - entre el 25.3 por ciento y el 31.3 por ciento, de preferencia entre el 26.3 por ciento y el 30.3 por ciento de la vildagliptina se libera después de 2 horas, entre el 40.9 por ciento y el 46.9 por ciento, de preferencia entre el 41.9 por ciento y el 45.9 por ciento de la vildagliptina se libera después de 6 horas, entre el 62.1 por ciento y el 68.1 por ciento, de preferencia entre el 63.1 por ciento y el 67.1 por ciento de la vildagliptina se libera después de 8 horas, entre el 76.5 por ciento y el 82.5 por ciento, de preferencia entre el 77.5 por ciento y el 81.5 por ciento de la vildagl i pti na se libera después de 10 horas, entre el 83.5 por ciento y el 89.5 por ciento, de preferencia entre el 84.5 por ciento y el 88.5 por ciento de la vildagliptina se libera después de 12 horas, entre el 88.5 por ciento y el 94.5 por ciento, de preferencia entre el 89.5 por ciento y el 93.5 por ciento de la vildagliptina se libera después de 18 horas. Para las dos formulaciones de tableta farmacéuticas descritas anteriormente se ha usado el método Paddie para medir la proporción de disolución de fármaco (% de liberación). De una manera preferible las dos formulaciones de tableta farmacéuticas comprenden una hidroxipropilmetilcelulosa, preferiblemente entre 20% y 60%, entre 30% y 50% en peso en una base en peso seco de hidroxipropilmetilcelulosa. De una manera preferible las dos formulaciones de tableta farmacéuticas comprenden hidroxipropilmetilcelulosa con una viscosidad aparente de 80,000 cP a 120,000 cP (100,000 cP de valor nominal) cuando está presente en 1% de solución, preferiblemente entre 20% y 60%, o entre 30% y 50% en peso de una base en peso seco de hidroxipropilmetilcelulosa con una viscosidad aparente de 80,000 cP a 120,000 cP (100,000 cP de valor nominal) cuando está presente en 1% de solución. De una manera preferible, las dos formulaciones de tabletas farmacéuticas anteriormente descritas, que comprenden 150 miligramos ó 100 miligramos de vildagliptina, están en la forma de una tableta, o de una tableta de múltiples capas. De preferencia, las dos formulaciones de tabletas farmacéuticas anteriormente descritas que comprenden 150 miligramos ó 100 miligramos de vildagliptina, comprenden cualquiera de las formulaciones de tabletas farmacéuticas descritas en la presente. De preferencia, las dos formulaciones de tabletas farmacéuticas anteriormente descritas en la forma de una tableta obtenida mediante la compresión de una formulación de tableta farmacéutica como se describe en la presente, en donde la formulación de tableta farmacéutica se somete a compactación con rodillo antes de comprimirse en una tableta. De una forma preferible, las tabletas farmacéuticas anteriormente descritas comprenden 100 miligramos de vildagliptina o una sal de la misma, en donde el intervalo de dureza de la tableta es de entre 10 y 13 p. De preferencia, las tabletas farmacéuticas anteriormente descritas comprenden 150 miligramos de vildagliptina o una sal de la misma, en donde el intervalo de dureza de la tableta es de entre 11 y 25 Kp. En un aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de las formulaciones farmacéuticas descritas en la presente, cápsulas, tabletas, tabletas comprimidas, tabletas directamente comprimidas, para el tratamiento de condiciones, tales como diabetes mellitus no dependiente de insulina, artritis, obesidad, trasplante de aloinjerto, osteoporosis por calcitonina, insuficiencia cardíaca, metabolismo deteriorado de la glucosa, IGT (Tolerancia Deteriorada a la Glucosa), enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer y de Parkinson, hiperlipidemia moduladora, condiciones moduladoras asociadas con hiperlipidemia o para reducir los niveles de VLDL, LDL, y Lp(a), enfermedades cardiovasculares o renales, por ejemplo cardiomiopatía diabética, hipertrofia de ventrículo izquierdo o derecho, engrosamiento medial hipertrófico en las arterias y/o en los vasos mayores, hipertrofia de la vasculatura mesentérica, hipertrofia mesanglial, trastornos neurodegenerativos y trastornos cognoscitivos, para producir un efecto sedante o ansiolítico, para atenuar los cambios catabólicos post-quirúrgicos y las respuestas hormonales a la tensión, para reducir la mortalidad y patología después de infarto de miocardio, el tratamiento de condiciones relacionadas con los efectos anteriores que puedan ser mediadas por los niveles de GLP-1 y/o GLP-2. En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de condiciones, tales como diabetes mellitus no dependiente de insulina, artritis, obesidad, trasplante de aloinjerto, osteoporosis por calcitonina, insuficiencia cardíaca, metabolismo deteriorado de la glucosa, IGT (Tolerancia Deteriorada a la Glucosa), enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer y de Parkinson, hiperlipidemia moduladora, condiciones moduladores asociadas con hiperlipidemia o para reducir los niveles de VLDL, LDL, y Lp(a), enfermedades cardiovasculares o renales, por ejemplo cardiomiopatía diabética, hipertrofia de ventrículo izquierdo o derecho, engrosamiento medial hipertrófico en las arterias y/o en los vasos mayores, hipertrofia de la vasculatura mesentérica, hipertrofia mesanglial, trastornos neurodegenerativos y trastornos cognoscitivos, para producir un efecto sedante o ansiolítico, para atenuar los cambios catabólicos post-quirúrgicos y las respuestas hormonales a la tensión, para reducir la mortalidad y patología después de infarto de miocardio, el tratamiento de condiciones relacionadas con los efectos anteriores que puedan ser mediadas por los niveles de GLP-1 y/o GLP-2, el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de una formulación de tableta farmacéutica, cápsulas, tabletas, tabletas comprimidas, tabletas directamente comprimidas, como se describen en la presente. Preferiblemente, la condición se selecciona de tal como diabetes melitus no dependiente de la insulina, obesidad, osteoporosis por calcitonina, falla cardiaca, metabolismo deteriorado de glucosa, IGT (tolerancia deteriorada a la glucosa), enfermedad neurodegenerativa tal como enfermedades de Alzheimer y Parkinson, hiperlipidemia de modulación, condiciones de modulación asociadas a la hiperlipidemia o para disminuir los niveles de VLDL, LDL y Lp (a). En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de una tableta, en una forma de dosificación unitaria, el cual comprende: (a) mezclar una formulación de tableta farmacéutica, como se describe anteriormente en la presente, (b) comprimir la formulación preparada durante el paso (a) para formar la tableta comprimida en una forma de dosificación unitaria. En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de una tableta, en una forma de dosificación unitaria, el cual comprende: (a) mezclar una formulación de tableta farmacéutica, como se describe anteriormente en la presente, (b) compactar con rodillo la formulación preparada durante el paso (a), (c) comprimir la formulación preparada durante el paso (b) para formar la tableta comprimida en una forma de dosificación unitaria. En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de una tableta, en una forma de dosificación unitaria, el cual comprende: (d) mezclar una formulación de tableta farmacéutica, como se describe anteriormente en la presente, (e) compactar con rodillo la formulación preparada durante el paso (a), con una fuerza de compactación comprendida entre 10 y 16 KN, o cualquiera de las fuerzas de compactación preferidas descritas en la presente, (f) comprimir la formulación preparada durante el paso (b) para formar la tableta comprimida en una forma de dosificación unitaria. En otra modalidad, la presente invención proporciona una forma de dosificación farmacéutica oral sólida de liberación modificada de 100 miligramos de vildagliptina, la cual es: i-1) una dosificación farmacéutica oral sólida que comprende aproximadamente 100 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una concentración en plasma máxima promedio aritmética de vildagliptina en el intervalo de aproximadamente 15.8 nanogramos/mililitro +/- 6.85 nanogramos/mililitro a aproximadamente 173 nanogramos/mililitro +/- 52 nanogramos/mililitro, entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 16 horas en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en un paciente no tratado con vildagliptina antes de esta administración, y en donde el paciente está bajo condiciones en ayunas (día 1 del estudio anteriormente descrito), y/o i-2) una dosificación farmacéutica oral sólida que comprende aproximadamente 100 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una concentración en plasma máxima promedio aritmética de vildagliptina en el intervalo de aproximadamente 26.3 nanogramos/mililitro +/- 13.1 nanogramos/mililitro a aproximadamente 175 nanogramos/mililitro +/- 62.5 nanogramos/mililitro, entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 16 horas en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en el día 9, en un paciente tratado con esta forma de dosificación una vez al día, desde el día 1, y en donde a este paciente se le ha servido un desayuno de ADA dentro de 30 minutos de la administración matutina de esta forma de dosificación (día 9 del estudio anteriormente descrito), y/o i-3) una dosificación farmacéutica oral sólida que comprende aproximadamente 100 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una concentración en plasma máxima promedio aritmética de vildagliptina en el intervalo de aproximadamente 26.9 nanogramos/mililitro +/- 14.1 nanogramos/mililitro a aproximadamente 186 nanogramos/mililitro +/- 80.6 nanogramos/mililitro, entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 16 horas en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en el día 10, en un paciente tratado con esta forma de dosificación una vez al día, desde el día 1 , y en donde este paciente está bajo condiciones en ayunas (día 10 del estudio anteriormente descrito), y/o ii-1)una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente 100 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una AUC(o-inf) promedio aritmética de vildagliptina en el intervalo de aproximadamente 1,073 a aproximadamente 1,825 nanogramosehora/mililitro, es decir, 1,449 nanogramos-hora/mililitro +/- 376 nanogramos°hora/mililitro, en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en un paciente no tratado con vildagliptina, antes de dicha administración, y en donde el paciente está bajo condiciones en ayunas (día 1 del estudio anteriormente descrito), y/o ii-2)una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente 100 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una AUC(o-¡nf) promedio aritmética de vildagliptina en el intervalo de aproximadamente 1,001 a 1,977 nanogramos°hora/mililitro, es decir, 1,489 nanogramos°hora/mililitro +/- 488 nanogramos°hora/mililitro, en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en el día 9 en un paciente tratado con esta forma de dosificación una vez al día, desde el día 1 , y en donde se ha servido al paciente un desayuno de ADA dentro de 30 minutos de la administración matutina de esta forma de dosificación (día 9 del estudio anteriormente descrito), y/o ii- 3)una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente 100 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una AUC(0-¡nf) promedio aritmética de vildagliptina en el intervalo de aproximadamente 1,103 a aproximadamente 2,173 nanogramos°hora/mililitro, es decir, 1,638 nanogramos°hora/milil¡tro +/- 535 nanogramos°hora/mililitro, en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en el día 10 en un paciente tratado con esta forma de dosificación, una vez al día desde el día 1, y en donde este paciente está bajo condiciones en ayunas (día 10 del estudio anteriormente descrito), y/o iii- 1) una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente , 100 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una tmax promedio aritmética de vildagliptina de 3.61 horas +/- 1.44 horas en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en un paciente no tratado con vildagliptina antes de esta administración, y en donde el paciente está bajo condiciones en ayunas (día 1 del estudio anteriormente descrito), y/o iii-2) una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente 100 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una tmax promedio aritmética de vildagliptina de 2.59 horas +/- 1.4 horas en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en el día 9, en un paciente tratado con la forma de dosificación mencionada una vez al día desde el día 1, y en donde a este paciente se la ha servido un desayuno de ADA dentro de 30 minutos de la administración matutina de esta forma de dosificación (día 9 del estudio anteriormente descrito), y/o iii-3) una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente 100 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una tmax promedio aritmética de vildagliptina de 3.74 horas +/- 1.44 horas en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en el día 10 en un paciente tratado con esta forma de dosificación una vez al día desde el día 1, y en donde el paciente está bajo condiciones en ayunas (día 10 del estudio anteriormente descrito), y/o iv-1) una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente 100 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una Cma promedio aritmética de vildagliptina de 205 nanogramos/mililitro +/- 47 nanogramos/mililitro, en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en un paciente no tratado con vildagliptina, antes de dicha administración, y en donde el paciente está bajo condiciones en ayunas (día 1 del estudio anteriormente descrito), y/o iv-2) una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente 100 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una Cm3X promedio aritmética de vildagliptina de 200 nanogramos/mililitro + /- 64 nanogramos/mililitro, en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en el día 9 en un paciente tratado con esta forma de dosificación una vez al día desde el día 1, y en donde al paciente se le ha servido un desayuno de ADA dentro de 30 minutos de la administración matutina de esta forma de dosificación (día 9 del estudio anteriormente descrito), y/o iv- 3) una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente 100 miligramos de base libre de vildagiiptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una Cmax promedio aritmética de vildagiiptina de 245 nanogramos/mililitro +/- 68 nanogramos/mililitro, en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en el día 10 en un paciente tratado con esta forma de dosificación una vez al día desde el día 1 , y en donde el paciente está bajo condiciones en ayunas (día 10 del estudio anteriormente descrito), y/o v- 1)una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente 100 miligramos de base libre de vildagiiptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una inhibición en porcentaje promedio aritmético de de la actividad de dipeptidil-peptidasa IV durante 24 horas, del 85.64 por ciento +/-12.76 por ciento, en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en un paciente no tratado con vildagiiptina antes de dicha administración, y en donde el paciente está bajo condiciones en ayunas (día 1 del estudio anteriormente descrito), y/o v-2) una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente 100 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una inhibición en porcentaje promedio aritmético de de la actividad de dipeptidil-peptidasa IV durante 24 horas, del 87.78 por ciento +/-16.37 por ciento, en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en el día 9 en un paciente tratado con esta forma de dosificación una vez al día desde el día 1 , y en donde se ha servido al paciente un desayuno de ADA dentro de 30 minutos de la administración matutina de esta forma de dosificación (día 9 del estudio anteriormente descrito), y/o v-3) una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente 100 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una inhibición en porcentaje promedio aritmético de de la actividad de dipeptidil-peptidasa IV durante 24 horas, del 90.20 por ciento +/-7.35 por ciento, en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en el día 10, en un paciente tratado con esta forma de dosificación una vez al día desde el día 1, y en donde el paciente está bajo condiciones en ayunas (día 10 del estudio anteriormente descrito), y/o v i - 1 ) una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente 100 miligramos de base libre de vildaglipfina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación un perfil farmacocinético como se ilustra sustancialmente en la Figura 24, en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en un paciente no tratado con vildagliptina antes de dicha administración, y en donde este paciente está bajo condiciones en ayunas (día 1 del estudio anteriormente descrito), y/o vi-2) una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente 100 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación un perfil farmacocinético como se ilustra sustancialmente en la Figura 25, en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en el día 9 en un paciente tratado con esta forma de dosificación una vez al día desde el día 1 , y en donde al paciente se le ha servido un desayuno de ADA dentro de 30 minutos de la administración matutina de esta forma de dosificación (día 9 del estudio anteriormente descrito), y/o vi-3) una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente 100 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación un perfil farmacocinético como se ilustra sustancialmente en la Figura 26, en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en el día 10, en un paciente tratado con esta forma de dosificación una vez al día desde el día 1, y en donde el paciente está bajo condiciones en ayunas (día 10 del estudio anteriormente descrito). De una manera preferible la forma de dosificación farmacéutica oral solida de liberación sostenida de 100 mg de vildagliptina comprende una hidroxipropilmetilcelulosa, preferiblemente entre 20% y 60%, entre 30% y 50% o entre 34% y 46% en peso en una base en peso seco de hidroxipropilmetilcelulosa. De una manera preferible la forma de dosificación farmacéutica oral solida de liberación sostenida de 100 mg de vildagliptina comprende hidroxipropilmetilcelulosa con una viscosidad aparente de 80,000 cP a 120,000 cP (100,000 cP de valor nominal) cuando está presente en 1% de solución, preferiblemente entre 20% y 60%, o entre 30% y 50% o entre 34% y 46% en peso de una base en peso seco de hidroxipropilmetilcelulosa con una viscosidad aparente de 80,000 cP a 120,000 cP (100,000 cP de valor nominal) cuando está presente en 1% de solución.
De preferencia, la forma de dosificación farmacéutica oral sólida de liberación modificada de 100 miligramos de vildagliptina comprende cualquiera de las formulaciones de tabletas farmacéuticas anteriormente descritas en la presente. De preferencia, la forma de dosificación farmacéutica oral sólida de liberación modificada de 100 miligramos de vildagliptina comprende una formulación de tableta farmacéutica seleccionada a partir de las formulaciones A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, ó L descritas en la presente. En otra modalidad, la presente invención proporciona una forma de dosificación farmacéutica oral sólida de liberación modificada de 150 miligramos de vildagliptina, la cual es: i-a) una dosificación farmacéutica oral sólida que comprende aproximadamente 150 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una concentración en plasma máxima promedio aritmética de vildagliptina en el intervalo de aproximadamente 30.7 nanogramos/mililitro +/- 21.9 nanogramos/mililitro a aproximadamente 223 nanogramos/mililitro +/- 77.3 nanogramos/mililitro, entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 16 horas en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en un paciente no tratado con vildagliptina antes de esta administración, y en donde el paciente está bajo condiciones en ayunas (día 1 del estudio anteriormente descrito), y/o i-b) una dosificación farmacéutica oral sólida que comprende aproximadamente 150 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una concentración en plasma máxima promedio aritmética de vildagliptina en el intervalo de aproximadamente 48.7 nanogramos/mililitro +/- 25.8 nanogramos/mililitro a aproximadamente 223 nanogramos/mililitro +/- 99.7 nanogramos/mililitro, entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 16 horas en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en el día 9, en un paciente tratado con esta forma de dosificación una vez al día, desde el día 1, y en donde a este paciente se le ha servido un desayuno de ADA dentro de 30 minutos de la administración matutina de esta forma de dosificación (día 9 del estudio anteriormente descrito), y/o i-c) una dosificación farmacéutica oral sólida que comprende aproximadamente 150 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una concentración en plasma máxima promedio aritmética de vildagliptina en el intervalo de aproximadamente 44.6 nanogramos/mililitro +/- 28.5 nanogramos/mililitro a aproximadamente 263 nanogramos/mililitro +/- 84.4 nanogramos/mililitro, entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 16 horas en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en el día 10, en un paciente tratado con esta forma de dosificación una vez al día, desde el día 1 , y en donde este paciente está bajo condiciones en ayunas (día 10 del estudio anteriormente descrito), y/o ii-a) una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente 150 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una AUC(0-¡nf) promedio aritmética de vildagliptina en el intervalo de aproximadamente 1,346 a aproximadamente 3,196 nanogramos°hora/mililitro, es decir, 2,271 nanogramos°hora/mililitro +/- 925 nanogramos°hora/mililitro, en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en un paciente no tratado con vildagliptina, antes de dicha administración, y en donde el paciente está bajo condiciones en ayunas (día 1 del estudio anteriormente descrito), y/o ii-b)una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente 150 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una AUC(0.¡nf) promedio aritmética de vildagliptina en el intervalo de aproximadamente 1,277 a aproximadamente 3,207 nanogramos°hora/mililitro, es decir, 2,242 nanogramos°hora/mililitro +/- 965 nanogramos°hora/mililitro, en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en el día 9 en un paciente tratado con esta forma de dosificación una vez al día, desde el día 1, y en donde se ha servido al paciente un desayuno de ADA dentro de 30 minutos de la administración matutina de esta forma de dosificación (día 9 del estudio anteriormente descrito), y/o ii-c) una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente 150 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una AUC(o-inf) promedio aritmética de vildagliptina en el intervalo de aproximadamente 1,643 a aproximadamente 3,273 nanogramos°hora/mililitro, es decir, 2,548 nanogramos°hora/mililitro +/- 815 nanogramos°hora/mililitro, en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en el día 10 en un paciente tratado con esta forma de dosificación, una vez al día desde el día , y en donde este paciente está bajo condiciones en ayunas (día 10 del estudio anteriormente descrito), y/o Mi-a) una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente 150 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una tmax promedio aritmética de vildagliptina de 3.57 horas +/- 1.17 horas en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en un paciente no tratado con vildagliptina antes de esta administración, y en donde el paciente está bajo condiciones en ayunas (día 1 del estudio anteriormente descrito), y/o iii-b) una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente 150 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una tmax promedio aritmética de vildagliptina de 2.87 horas +/- 1.59 horas en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en el día 9, en un paciente tratado con la forma de dosificación mencionada una vez al día desde el día 1 , y en donde a este paciente se la ha servido un desayuno de ADA dentro de 30 minutos de la administración matutina de esta forma de dosificación (día 9 del estudio anteriormente descrito), y/o iii-c) una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente 150 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una tmax promedio aritmética de vildagliptina de 4.13 horas +/- 1.24 horas en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en el día 10 en un paciente tratado con esta forma de dosificación una vez al día desde el día 1 , y en donde el paciente está bajo condiciones en ayunas (día 10 del estudio anteriormente descrito), y/o iv-a) una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente 150 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una Cmax promedio aritmética de vildagliptina de 257 nanogramos/mililitro +/- 59 nanogramos/mililitro, en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en un paciente no tratado con vildagliptina, antes de dicha administración, y en donde el paciente está bajo condiciones en ayunas (día 1 del estudio anteriormente descrito), y/o iv-b) una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente 150 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una Cmax promedio aritmética de vildagliptina de 272 nanogramos/mililitro +/- 111 nanogramos/mililitro, en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en el día 9 en un paciente tratado con esta forma de dosificación una vez al día desde el día 1 , y en donde al paciente se le ha servido un desayuno de ADA dentro de 30 minutos de la administración matutina de esta forma de dosificación (día 9 del estudio anteriormente descrito), y/o iv- c) una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente 150 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una Cmax promedio aritmética de vildagliptina de 308 nanogramos/müilitro +/- 91 nanogramos/mililitro, en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en el día 10 en un paciente tratado con esta forma de dosificación una vez al día desde el día 1 , y en donde el paciente está bajo condiciones en ayunas (día 10 del estudio anteriormente descrito), y/o v- a) una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente 150 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una inhibición en porcentaje promedio aritmético de de la actividad de dipeptidil-peptidasa IV durante 24 horas, del 90.04 por ciento +/-11.91 por ciento, en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en un paciente no tratado con vildagliptina antes de dicha administración, y en donde el paciente está bajo condiciones en ayunas (día 1 del estudio anteriormente descrito), y/o v-b) una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente 150 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una inhibición en porcentaje promedio aritmético de de la actividad de dipeptidil-peptidasa IV durante 24 horas, del 90.4 por ciento +/-17.50 por ciento, en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en el día 9 en un paciente tratado con esta forma de dosificación una vez al día desde el día 1, y en donde se ha servido al paciente un desayuno de ADA dentro de 30 minutos de la administración matutina de esta forma de dosificación (día 9 del estudio anteriormente descrito), y/o v-c) una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente 150 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una inhibición en porcentaje promedio aritmético de de la actividad de dipeptidil-peptidasa IV durante 24 horas, del 91.64 por ciento +/-8.47 por ciento, en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en el día 10, en un paciente tratado con esta forma de dosificación una vez al día desde el día 1 , y en donde el paciente está bajo condiciones en ayunas (día 10 del estudio anteriormente descrito), y/o vi-a) una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente 150 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación un perfil farmacocinético como se ilustra sustancialmente en la Figura 24, en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en un paciente no tratado con vildagliptina antes de dicha administración, y en donde este paciente está bajo condiciones en ayunas (día 1 del estudio anteriormente descrito), y/o vi-b) una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente 150 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación un perfil farmacocinético como se ilustra sustancialmente en la Figura 25, en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en el día 9 en un paciente tratado con esta forma de dosificación una vez al día desde el día 1 , y en donde al paciente se le ha servido un desayuno de ADA dentro de 30 minutos de la administración matutina de esta forma de dosificación (día 9 del estudio anteriormente descrito), y/o vi-c) una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente 150 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación un perfil farmacocinético como se ilustra sustancialmente en la Figura 26, en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en el día 10, en un paciente tratado con esta forma de dosificación una vez al día desde el día 1 , y en donde el paciente está bajo condiciones en ayunas (día 10 del estudio anteriormente descrito). De una manera preferible la forma de dosificación farmacéutica oral solida de liberación sostenida de 150 mg de vildagliptina comprende hidroxipropilmetilcelulosa, preferiblemente entre 20% y 60%, entre 30% y 50% o entre 34% y 46% en peso en una base en peso seco de hidroxipropilmetilcelulosa. De una manera preferible la forma de dosificación farmacéutica oral solida de liberación sostenida de 150 mg de vildagliptina comprende hidroxipropilmetilcelulosa con una viscosidad aparente de 80,000 cP a 120,000 cP (100,000 cP de valor nominal) cuando está presente en 1% de solución, preferiblemente entre 20% y 60%, o entre 30% y 50% o entre 34% y 46% en peso de una base en peso seco de hidroxipropilmetilcelulosa con una viscosidad aparente de 80,000 cP a 120,000 cP (100,000 cP de valor nominal) cuando está presente en 1% de solución. De preferencia, la forma de dosificación farmacéutica oral sólida de liberación modificada de 150 miligramos de vildagliptina comprende cualquiera de las formulaciones de tabletas farmacéuticas anteriormente descritas en la presente. De preferencia, la forma de dosificación farmacéutica oral sólida de liberación modificada de 150 miligramos de vildagliptina comprende una formulación de tableta farmacéutica seleccionada a partir de las formulaciones A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, ó L descritas en la presente. Cualquiera de las formas de dosificación farmacéuticas orales solidas de liberación sostenida de vildagliptina de 100 mg o 150 mg descritas anteriormente en donde; i) la formulación es una formulación matriz que contiene un polímero hidrofílico farmacéuticamente aceptable que puede retardar la difusión de la vildgliptina, ii) el índice de elusión de vildagliptina 30 minutos después de iniciar la prueba, es de menos del 30% cuando se conduce el método Paddle. El "polímero hidrofílico farmacéuticamente aceptable que puede retardar la difusión de un ingrediente activo" es conocido en la técnica, por ejemplo hidroxipropil-metilcelulosa.
Detailes Experimentales I. Desarrollo Farmacéutico y Fabricación A. Formulaciones Seleccionadas y Proceso. Composición Se desarrolló un proceso de mezcla en seco con compactación con rodillo para compresión directa, como se muestra en el diagrama de flujo del proceso (Figura 1). Se seleccionaron dos concentraciones de dosificación, 100 miligramos y 150 miligramos, para el desarrollo adicional, y se muestran en las Tablas 2-1 y 2-2. Este proceso utiliza una mezcla seca común para las dos concentraciones. Tabla 2=1. Composición por forma de dosificación unitaria de 100 miligramos para la Formulación Comercial que contiene HPMC al 40 por ciento, K100M. Nombre del producto: vildagliptin . Tableta de 100 miligramos. Número base/variante: 3768652.003 Forma/tamaño/color/impresión: 11 mm FFBE (redonda)/blanca a grisácea. Material Componente Composición Monografía Función Global por unidad de prueba No. (mg) 146082 vildagliptin 100 Novartis Sustancia de fármaco 103266 Celulosa 120 Ph. Eur., Relleno microcristalina, NF de pH 102 tableta 103282 Lactosa anhidra 16 Ph. Eur., Relleno DT NF de tableta 151580 Hidroxi-propil- 160 Ph. Eur., Polímero metil-celulosa NF de K100M liberación controlada 100217 Estearato de 4 Ph. Eur., Lubricante magnesio NF de tableta Peso Total 400 Tabla 2-2. Composición por forma de dosificación) oni aroa de 150 miiigramos para Da Formulación Comercian que c o ira S S © ira e HPMC afl 40 por ciento, K100M.
Nombre del producto: vildagliptin. Tableta de 150 miligramos. Número base/variante: 6001732.001 Forma/tamaño/color/impresión: ovalada de 17x6.7 mm/blanca a grisácea.
Material Componente ComposiMonografía Fumición GlobaO ción por de prueba No. unidad (mg) 146082 vildagliptin 150 Novartis Sustancia de fármaco 103266 Celulosa 180 Ph. Eur., Relleno microcristalina, NF de pH 102 tableta 103282 Lactosa anhidra 24 Ph. Eur., Relleno DT NF de tableta 151580 Hidroxi-propil- 240 Ph. Eur., Polímero metil-celulosa NF de K100M liberación controlada 100217 Estearato de 6 Ph. Eur., Lubricante magnesio NF de tableta Peso Total 600 Proceso En la Figura 2-1 se muestra el proceso de fabricación seleccionado.
B. Formulación y Variantes Alternativas. Se evalúan diferentes variantes como formas de servicio clínico potenciales (CSF), con el objeto de proporcionar el perfil de velocidad de liberación solicitado. Se estudiaron dos tipos de perfiles de velocidad de liberación: lenta y rápida. La velocidad del perfil se determinó por la cantidad y tipo de polímero seleccionado y/o la tecnología de la tableta. La Formulación Comercial (MF) seleccionada es de un perfil de velocidad de liberación lenta (ver la Sección I.A.). Los ejemplos de las formulaciones de velocidad de liberación rápida se muestran en las Tablas 2-3 a 2-7, y las formulaciones alternativas con perfiles de liberación lenta se muestran en las Tablas 2-8 a 2-10. Tabla 2-3. Composición por forma d© dosof icacoóm u itaria de 100 miligramos para eB perfil de liberación rápida que contiene HPMC al 20 por ciento, K100LV. Nombre del producto: vildagliptin. Tableta de 100 miligramos. Número base/variante: 3768652.001 Forma/tamaño/color/impresión: /blanca a grisácea. EVIateriiaS Componente Composición Monografía Función Global por unidad de prueba No. (mg) 146082 vildagliptin 100 Novartis Sustancia de fármaco 103266 Celulosa 170 Ph. Eur., Relleno microcristalina, NF de pH 102 tableta 103282 Lactosa anhidra 46 Ph. Eur., Relleno DT NF de tableta 151580 Hidroxi-propil- 80 Ph. Eur., Polímero metil-celulosa NF de K100LVP liberación controlada 100217 Estearato de 4 Ph. Eur., Lubricante magnesio NF de tableta Peso Total 400 Tabía 2=4. Composición por forma de dosificación yniftana de 200 miligramos para eO perfil de liberación rápida q e conSiane HPMC al 20 por ciento, 100LV.
Nombre del producto: vildagliptin. Tableta de 200 miligramos. Número base/variante: 3768660.002 Forma/tamaño/color/impresión: /blanca a grisácea.
Material Componente Composición! Monografía Función GlobaO por unidad de prueba No. (nng) 146082 vildagliptin 200 Novartis Sustancia de fármaco 103266 Celulosa 340 Ph. Eur., Relleno microcristalina, NF de pH 102 tableta 103282 Lactosa anhidra 92 Ph. Eur., Relleno DT NF de tableta 151580 Hidroxi-propil- 160 Ph. Eur., Polímero metil-celulosa NF de K100LVP liberación controlada 100217 Estearato de 8 Ph. Eur., Lubricante magnesio NF de tableta S 3eso Total 800 Tabla 2-5. Composición por forma de dosificación unitaria de 200 miligramos para el perfil de liberación rápida que contiene HPMC al 20 por ciento, E10M.
Nombre del producto: vildagliptin. Tableta de 200 miligramos. Número base/variante: Forma/tamaño/color/impresión: /blanca a grisácea.
La concentración de hidroxi-propil-metil-celulosa E10M se desde el 20 por ciento hasta el 35 por ciento, para concordar con el perfil de velocidad de liberación objetivo. También se evaluó una combinación de hidroxi-propil-metil-celulosa E10 (15 por ciento) e hidroxi-propil-metil-celulosa K100M (10 por ciento) para determinar la velocidad de liberación.
Tabla 2=6. Composición por forma de dosificación DJ ra Sftairo a d© 100 moDigramos para el perfil de ¡liberación rápida que conftoene eD X por cieníto de pollyox. Nombre del producto: vildagliptin . Tableta de 100 miligramos. Número base/variante: Forma/tamaño/color/impresión: /blanca a grisácea.
Material Componente Composición GVionograffí Función Global por unidad a de No. (mg) prueba 146082 vildagliptin 100 Novartis Sustancia de fármaco 103266 Celulosa 170 Ph. Eur., Relleno de microcristalina, NF tableta pH 102 103282 Lactosa anhidra 46 Ph. Eur., Relleno de DT NF tableta Polyox ?? Polímero de liberación controlada 100217 Estearato de 4 Ph. Eur., Lubricante magnesio NF de tableta Peso Total 400 Se evaluó la tecnología de tableta en bicapa utilizando una tableta de liberación inmediata (IR) de 50 miligramos en una capa, y una de liberación modificada de 150 miligramos como la segunda capa, como se muestra en la Tabla 2-7. Tabla 2=7. Composición por forma de dosif icaciómi umiíana de 200 miligramos para 9a tiableía ero bicapa que contiene IK!PMC 100 . Nombre del producto: vildagliptin. Tableta de 200 miligramos. Número base/variante: NA Forma/tamaño/color/impresión: /blanca a grisácea. Material Componente ComposiSMomiogirafó Global! ción por a de No. unidad (rng) pru®ba Primera Capa (Libe? ación D r¡ mee Jiata) 146082 vildagliptin 50 Novartis Sustancia de fármaco 103266 Celulosa 96 Ph. Eur., Relleno de microcristalina, NF tableta pH 102 103282 Lactosa anhidra 48 Ph. Eur., Relleno de DT NF tableta Explotab 4 Ph. Eur., Desintegrante NF Estearato de 2 Ph. Eur., Lubricante magnesio NF Peso Total 200 Segunda Capa (Loberacoón Modo focada) 146082 vildagliptin 150 Novartis Sustancia de fármaco 151580 Hidroxi-propil- 130 Ph. Eur., Polímero metil-celulosa NF de K100M liberación pH 102 controlada 103266 Celulosa 120 Ph. Eur., Relleno de microcristalina, NF tableta pH 102 103282 Lactosa anhidra 46 Ph. Eur., Relleno de DT NF tableta 100217 Estearato de 4 Ph. Eur., Lubricante magnesio NF de tableta Peso Total 450 La cantidad de vildagliptin , DS, y HPMC K100M, se varió en cada capa, para proporcionar un perfil de velocidad de liberación adecuado. Por ejemplo, el DS se varió desde 25 miligramos hasta 50 miligramos (capa de liberación inmediata), y desde 150 miligramos hasta 175 miligramos (capa de liberación modificada). La cantidad de HPMC 100M se varió desde el 29 por ciento hasta el 40 por ciento (capa de liberación modificada).
Otra variante de liberación lenta de exploración fue que se redujo la concentración de hidroxi-propil-metil-celulosa hasta el 30 por ciento, con y sin compactación con rodillo, como se muestra en las Tablas 2-8 y 2-9. Este cambio no tuvo efecto alguno sobre el perfil de disolución. Sin embargo, la hidroxi-propil-metil-celulosa al 30 por ciento K100M exhibió una calidad de flujo más baja, de 0.21 y de 0.37, tanto para el material no compactado con rodillo como para el material compactado con rodillo, respectivamente, al compararse con la hidroxi-propil-metil-celulosa al 40 por ciento K100M. También se observó formación de película durante la compresión con la hidroxi-propil-metil-celulosa al 30 por ciento K100M.
Tabla 2-8. Composición por forma de dosificación uinDíaoia d® 100 miligramos con Guidroxi-propiD-metii-ceOtuiDosa ai 30 por ciento. Nombre del producto: vildagliptin. Tableta de 100 miligramos. Número base/variante: NA Forma/tamaño/color/impresión: 11 mm FFBE (redonda)/blanca a grisácea. Material Componente Composición iconógrafo Fuimción GlobaD por unidad a de No. (raig) praeba 146082 vildagliptin 100 Novartis Sustancia de fármaco 103266 Celulosa 120 Ph. Eur., Relleno de microcristalina, NF tableta pH 102 103282 Lactosa anhidra 58 Ph. Eur., Relleno de DT NF tableta 151580 Hidroxi-propil- 120 Ph. Eur., Polímero metil-celulosa NF de K100M liberación controlada 100217 Estearato de 4 Ph. Eur., Lubricante magnesio NF de tableta Tabla 2-9. Composición por forma de dosi icacióra urooíana de 150 miligramos con hidroxi-propiD-me&iD-cellullosa aD 30 por cóento. Nombre del producto: vildagliptin. Tableta de 150 miligramos. Número base/variante: NA Forma/tamaño/color/impresión: ovalada de 17x6.7 mm/blanca a grisácea. ateriai Componente Composición Momografí Fuondón Global por unidad a de No. ( g) prueba 146082 vildagliptin 150 Novartis Sustancia de fármaco 103266 Celulosa 180 Ph. Eur., Relleno de microcristalina, NF tableta pH 102 103282 Lactosa anhidra 24 Ph. Eur., Relleno de DT NF tableta 151580 Hidroxi-propil- 180 Ph. Eur., Polímero metil-celulosa NF de K100M liberación controlada 100217 Estearato de 6 Ph. Eur., Lubricante magnesio NF de tableta Tabla 2=10. Composición poir forma de dosificación unitaria de 200 miligramos paira el perfil de Dol eracDÓn Heñía que conSoene hidroxi~propil = i¡nie1til=celulosa al 40 por cienflo 100 . Nombre del producto: vildagliptin. Tableta de 200 miligramos. Número base/variante: 3768660.003 Forma/tamaño/color/impresión: /blanca a grisácea. Material Componente Composición Monograffí Función Global por unidad a de No. (mg) prueba 146082 vildagliptin 200 Novartis Sustancia de fármaco 103266 Celulosa 240 Ph. Eur., Relleno de microcristalina, NF tableta pH 102 103282 Lactosa anhidra 32 Ph. Eur., Relleno de DT NF tableta 151580 Hidroxi-propil- 320 Ph. Eur., Polímero metil-celulosa NF de K100M liberación controlada 100217 Estearato de 8 Ph. Eur., Lubricante magnesio NF de tableta 1 =>eso Total 800 Selección de Formulaciones para la Fabricación de Variantes Clínicas. Las cuatro formulaciones seleccionadas para la evaluación clínica comprendieron ambos tipos de perfiles de velocidad de liberación (lenta y rápida) en dos concentraciones de dosificación (100 miligramos y 200 miligramos). El tamaño del lote fue de 4,000 tabletas (ó de 3.1 kilogramos). Se requirió una pre-compresión para satisfacer los requerimientos de dureza y/o fragilidad. La formulación lenta contuvo hidroxi-propil-metil-celulosa al 40 por ciento K100M, como se muestra en las Tablas 2-1 y 2-10. La formulación de liberación rápida contuvo hidroxi-propil-metil-celulosa al 20 por ciento K100LVP, como se muestra en las Tablas 2-3 y 2-4. abla 2-11 Br€ ¡ve descripción d© Lot© Clónico. Perfil de ConcenPolímero CoimpoNo. No. de Loíe velocidad tración sición KN/Variamite Lenta 100 mg 40% HPMC Tabla 3768652. AEUS2002 Lenta 200 mg K100M 2-1 002 0081 Rápida 100 mg 40% HPMC Tabla 3768660. AEUS2002 Rápida 200 mg K100M 2-10 003 0083 20% HPMC Tabla 3768652. AEUS2002 K100LVP 2-3 001 0080 20% HPMC Tabla 3768660. AEUS2002 K100LVP 2-4 002 0082 Razonamiento Básico de la Formulación El vildagliptin DS es altamente soluble en agua (hasta 125 miligramos/mililitro), y de este modo, requiere de polímeros que puedan actuar como barreras sustanciales a la difusión para una reducción dramática en la disolución y difusión del fármaco. Es posible que una forma de dosificación de liberación modificada de una vez al día requiera de un nivel significativo de carga de polímero para retardar la difusión del fármaco. Se desarrolló una formulación monolítica con un bajo riesgo de vaciado de la dosis, eliminando las tecnologías de recubrimiento a favor de una formulación de matriz. Después de intensos estudios sobre la compatibilidad, la capacidad para retardar la difusión, y la aceptación reglamentaria, la solicitante estrechó la elección del polímero a la hidroxi-propil-metil-celulosa (HPMC). Descubrimientos Mayores y Críticos Durante el Desarrollo de la Formulación. Un excipiente crítico es el polímero de liberación de control, hidroxi-propil-metil-celulosa, como el grado K10M. Durante el desarrollo de la forma de servicio clínico, se evaluaron diferentes polímeros de liberación de control solos o en combinación, con el objeto de alcanzar el perfil de liberación deseado. La hidroxi-propil-metil-celulosa, grado K100M, proporcionó el mejor emparejamiento con el perfil de liberación deseado. La formulación "lenta" se seleccionó después de evaluarse en el hombre (Estudio #CLAF237 2214, 30 de abril de 2003). Como se mencionó anteriormente, se utilizó una pre-compresión durante la fabricación del lote clínico. Se condujeron experimentos para evaluar adicionalmente la formulación de la forma de servicio clínico y la necesidad de pre-compresión. En las Figuras 3 y 4 se muestra el perfil de compresión para la formulación de la forma de servicio clínico que contiene hidroxi-propil-metil-celulosa al 40 por ciento. Los datos indicaron que el perfil de compresión y la fragilidad se podrían mejorar con la pre-compresión. Se condujeron estudios adicionales para mejorar el perfil de compresión, y para evitar el uso de la pre-compresión. Como se muestra en la Figura 5, se evaluó la hidroxi-propil-metil-celulosa al 30 por ciento, K100M, con el fin de mejorar el perfil de compresión. Simultáneamente se evaluó el tiempo de alojamiento de la tableta a velocidades de 40 a 80 revoluciones por minuto. Se determinó que se logró una mejora en el perfil de compresión utilizando la compactación con rodillo. Como se muestra en las Figuras 6 y 7, se evaluó un Fitzpatrick (Chilsonator®, modelo IR220) con la mezcla en polvo interina si la adición del estearato de magnesio, a fuerzas de compactación crecientes. Como se muestra en las Figuras 8 y 9, se estudió el efecto de la compactación con rodillo sobre el perfil de disolución con la hidroxi-propil-metil-celulosa al 40 por ciento, K100M, y se comparó con el perfil de disolución del lote clínico. Se concluyó que la compactación con rodillo no impactaba al perfil de disolución. El proceso de compactación con rodillo se escaló hasta un compactador de rodillo Bepex de 50 milímetros, empleando una relación lineal desarrollada para un compactador de rodillo Fitzpatrick de 50 milímetros (en unidades de kg/cm, modelo IR520), y un compactador de rodillo Bepex de 50 milímetros (en unidades KN). Como se muestra en las Figuras 10 y 11, se estudió el efecto de aumentar la fuerza de compactación. Se concluyó que el proceso se podía escalar hasta un compactador de rodillo Bepex, y no se afectaba de una manera significativa la dureza de la tableta al aumentar la fuerza de compactación con rodillo (13-31KN), y la velocidad de rotación del compactador de rodillo (4 a 8 revoluciones por minuto). Panorama de las Composiciones que Incluyen la Forma de Servicio Clínico en Estudios Clínicos. Ver la sección "B. Formulación y Variantes Alternativas" . C. Proceso de Fabricación. Todas las variantes se fabricaron como se detalla en el diagrama de flujo del proceso mostrado en la Figura 1, excepto las variantes sin compactación con rodillo. Se utilizó un tamaño de lote de hasta 12 kilogramos. Se utilizaron las sustancias de fármaco de los lotes: 0223007, 0223008, 0223009, para todos los lotes fabricados. Descripción y Evaluación de los Procesos Probados. Se evaluó el efecto de la compactación con rodillo con hidroxi-propil-metil-celulosa al 30 por ciento y al 40 por ciento. Se utilizó la compactación con rodillo para densificar la mezcla de polvo antes de la compresión. En las Figuras 12 y 13 se muestra el efecto del compactador de rodillo Fitzpatrick (Chilsonator®, modelo IR220) a fuerzas de compactación de 89.3 a 1,786 kg/cm sobre una mezcla de polvo conteniendo hidroxi-propil-metil-celulosa al 40 por ciento. Los datos indicaron que, al aumentar la fuerza de compactación con rodillo, se condujo a una disminución en la dureza de la tableta. Como se muestra en la Figura 14, las fuerzas de compactación con rodillo mayores de 893 kg/cm2 (ó 43.75 KN) produjeron tabletas con un perfil de compresión peor que el de la forma de servicio clínico sin compactación con rodillo o pre-compresión. En la Figura 14 se muestra el efecto de la compactación con rodillo sobre la fragilidad de la tableta. Criterios de Sección Clave y Razonamiento Básico para el Proceso Final. Los criterios clave para el proceso final se basaron en el perfil de disolución. Debido a que el estudio de PK/seguridad se condujo in vivo utilizando tabletas de 100 miligramos y de 200 miligramos, se deseó la formulación que contenía hidroxi-propil- metil-celulosa al 40 por ciento, K100M. Se agregó la compactación con rodillo al proceso para mejorar el perfil de compresión. Como se muestra en las Figuras 17 y 18, el perfil de disolución para el material compactado con rodillo no fue diferente del perfil de disolución de la forma de servicio clínico. El Ministerio de Salud Japonés ha impuesto 40 miligramos/kilogramo como un límite de ingestión diaria para la hidroxi-propil-metil-celulosa K100M. No se anticipa que los límites de ingestión diaria lleguen a ser un problema regulatorio para 1-[(3-hidro-adamant-1 ilamino)-acetil]-pirrolidina-2(S)-carbonitrilo MF. En las Tablas 2-12 y 2-13 se muestran las propiedades físicas de diferentes mezclas de polvo.
Tabla 2-12. Propiedades físicas d© la mezcla ©mi polvo compactada con [rodillo (Fitzpatnck). Muestra Fuerza de Calidad d© Densidad a compactacióm Flujo de giraon©!/ con rodillo Polvo d©iresodad (kg/cm) [KN (Soíax) asestado calculado] (g/mml)) TRD-1926-78 NA 0.38 0.38/0.576 40% HPMC TRD-1971-53 NA 0.33 0.38/0.66 40% HPMC TRD-1971-55 NA 0.36 0.36/0.59 40% HPMC TRD-1926-79 NA 0.21 0.385/0.60 30% HPMC TRD-1926-79 178.6 [8.75] 0.37 0.432/0.645 30% HPMC TRD-1926-01 89.3 [3.47] 0.25 0.398/0.588 40% HPMC TRD-1926-78 178.6 [8.75] 0.49 0.448/0.652 40% HPMC TRD-1926-01 267.9 [13.1] 0.53 0.448/0.666 40% HPMC TRD-1771- 893 [43.75] 0.76 0.526/0.714 123B 40% HPMC TRD-1771- 1 ,786 [87.5] ND (no se 0.566/0.732 123C 40% puede formar HPMC en tabletas) Avicel PH102 NA 0.64 0.29/0.35 Tabla 2-13. Propiedades físicas d© la mezcla em polvo compactada coo rodillo (Bepex).
Muestr Fuerza de Velocidad Calidad [ Serosidad a compactacióo de de Flujo graraeO/ con rodillo oíació de PoOvo demsodad (Km) [kg/cm o (rpnni) (SoSax) asedi do calculado] (g/ml) TRD-1926-78 NA NA 0.38 0 38/0.576 40% HPMC TRD-1971-53 NA NA 0.33 0 38/0.66 40% HPMC TRD-1971-55 NA NA 0.36 0 36/0.59 40% HPMC TRD-1971 13 [267.9 4 0.25 0 398/0.588 30% HPMC kg/cm] TRD-1971- 22 [446.5 4 0.49 0 448/0.652 53A kg/cm] 40% HPMC TRD-1971- 31 [625.1 4 0.53 0 448/0.666 53B2 kg/cm] 40% HPMC TRD-1971- 13 4 0.76 0 526/0.714 55A 40% HPMC TRD-1971- 13 6 ND (no 0.566/0.732 55B se puede 40% HPMC formar en tabletas) TRD-1971- 13 8 55C 40% HPMC Avicel PH102 NA NA 0.64 0.29/0.35 El uso de la compactación con rodillo indicó un aumento en la calidad de flujo del polvo, y un aumento en la densidad a granel. Ésta estuvo limitada por la fuerza de compactación con rodillo, en donde las tabletas de una fuerza de 893 kg/cm2 y de 1,786 kg/cm2 exhibieron una mala fragilidad del 0.6 por ciento y de >10 por ciento, respectivamente (tabletas de 100 miligramos).
En las Figuras 19 y 20 se muestra el efecto de la compactación con rodillo sobre el análisis de tamiz. Todo el material compactado con rodillo se tamizó utilizando un tamiz de malla 18. La selección del tamaño de malla es un medio para el control del tamaño de las partículas, y se evaluará adicionalmente durante la Fase de Laboratorio FMI.
Equipo Utilizado Tabla 2=114. Equipo del proceso.
Descripción Modelo Mezcladora de bandeja LB Bohie, 10L, 25L, 40L Molino oscilatorio Ferwitt Compactador de rodillo Fltzpatrick Chilsonator, IR220 Compactador de rodillo Bepex, 50 mm Prensa de tabletas Prensa Manesty Beta, 16 sta.
Declaración Sobre el Potencial de Escalar Hacia Arriba, y Sobre la Robustez del Proceso Final.
Tabla 2=15. Breve descripción) de IPC para ©D vildagliptin, 100 miligramos, liberación modificada, conteniendo Ifoidroxi-propol-metil-celulosa al 40 por ciento, cora compaoftació con rodillo (peso de Da tableta de 400 miligramos, 11 mm FFBE).
Muestra Espesor Dureza ( p) % Fragilidad (mm) (100 caídas) ¡PC: 2.8 = 4.2mm TRD-1926-78 3.95 - 3.72 40 rpm: 11.5- 40 rpm: <0.5 178.6 kg/cm RC 13.2 60 rpm: <0.5 (FP) 60 rpm: 9.76- 80 rpm: <0.5 12.69 80 rpm: 9.76- 12.84 TRD-1771-123A 4.07 - 3.68 40 rpm: 8 - 40 rpm: <0.5 178.6 kg/cm RC 18.3 (FP) TRD-1926-01A 4.0 - 3.81 40 rpm: 9.3- 40 rpm: 0.1 89.3 kg/cm RC 14.3 (FP) TRD-1926-01 B 4.02-3.66 40 rpm: 7.6- 40 rpm: 0.1 267.9 kg/cm RC 19.9 (FP) TRD-1771-31 4.13-3.94 40 rpm: 5.1- 40 rpm: 6.3, No RC 7.75 tapa Tabla 2=116. Breve descripción de DPC para ell viDdagDopíim), 150 miligramos, liberación modificada, coraíeraiendo lhódroxo = prop5D = metiD = celulosa all 40 por ciento cora compacíacióim con rodillo (peso de Da tableta de 600 miligramos, ovaladla de 17x6.7 milímetros).
Muestra Espesor (mm) Bureza ( p) % Fragilidad IPC: 2.8= (100 caídas) 4.2mm TRD-1926-78 40 rpm: 6.5- 40 rpm: 17.5- 40 rpm: <0.2 178.6 kg/cm RC 6.08 259 60 rpm: <0.2 (FP) 60 rpm: 6.4- 60 rpm: 15 5- 80 rpm: z0.2 6.03 24 8 80 rpm: 6.6- 80 rpm- 11 2- 6.07 24 4 TRD-1771-123A 6 .4-5.84 40 rpm: 12 3- 40 rpm: 178.6 kg/cm RC 30 4 <0.25 (FP) TRD-1926-01A 6. 56-5.99 40 rpm 14 6- 40 rpm: 0.5, 89.3 kg/cm RC 30 3 1 tableta (FP) tapada a 20Kn TRD-1926-01 B 6 .5-5.84 40 rpm: 13 9- 40 rpm: 0.25 267.9 kg/cm RC 32 (FP) TRD-1771-33 6. 59-5.97 40 rpm: 18 3- 40 rpm: 0.6, No RC 27 2 laminación a 20Kn La compactación con rodillo mejoró el flujo del polvo a granel y el perfil de compresión sin el uso de pre-compresión. El intervalo de dureza aceptable fue de 10 a 13 Kp y de 11 a 25 Kp para las tabletas de 100 miligramos y de 150 miligramos, respectivamente. Se observó laminación a fuerzas de compresión mayores de 18 KN para la tableta de 150 miligramos. La formulación no parece ser sensible al tiempo de alojamiento. Las actividades de FMI en fase de laboratorio empezarán quedando pendiente la confirmación de la forma y tamaño de la tableta FMI para la concentración de 100 miligramos. II. Investigaciones Analíticas para las Pruebas de Tensión de las Variantes. A. Elaboración de Métodos Analíticos. Sustancias de Ensayo y Relacionadas. El ensayo del vildagliptin y la cuantificación de los productos de degradación del vildagliptin se llevaron a cabo mediante un método de HPLC en gradiente [AM54001 B(AS6105)]. La muestra se extrajo con metanol, y se diluyó hasta la concentración objetiva utilizando 10:90 de metanol/acetonitrilo, y luego se pasó por cromatografía utilizando un método de HPLC en fase inversa con detección ultravioleta a 210 nanómetros. Liberación del Fármaco. Se determinó la disolución del vildagliptin a partir de seis tabletas de 100 miligramos de vildagliptin bajo las condiciones de prueba elaboradas en la Tabla 3-1. Las muestras obtenidas se analizaron empleando un método ¡socrático de HPLC en fase inversa [AM50161A (AS6105)] con detección ultravioleta a 2,010 nanómetros. Se ha hecho el mismo experimento para las tabletas de 150 mg y 200 mg. B. Resultados Analíticos. Protocolo de Estabilidad.
Las formulaciones de la forma de servicio clínico lenta y rápida de los lotes técnico y clínico se pusieron en estabilidad, y se monitoreó la estabilidad hasta 12 meses. Actualmente continúa la estabilidad de los lotes técnicos de las variantes de la formulación comercial, de 100 miligramos y de 150 miligramos, como se muestra en el protocolo, Tabla 3-2.
Tabla 3=2. Estabilidad del producto d© fármaco = condiciones de aOrnacertamien o e intervalos de prueba de Dos Dotes TIRO-H926=078A (100 miligramos), y TRD-1926-078B (H 50 miligramos); [empaque: HDPE, tapa de CR, 11 gramo de desecante].
[] Prueba opcional. Resultados de Estabilidad.
Tabla 3=3. Breve descripción di© estabilidad para tabletas de 100 miligramos, T D=0739 = ©113.
Productos de Degradación Condicio% % % % % % % % % 5 nes Tiempo AparienEnsayo Arrtkfei CÉCOCO Diqusío Desconocido Desconocido Desconocido Total Humedad (RRT=0.26) (RRT=0.77) (RRT=1.10) deg. cia Inicia Cumple 100.8 <LO <LO ND ND <LOQ <LOQ 3.52 I Q Q 25°C/60 3M Cumple 102.6 <LO <LO <LO ND <LOQ <LOQ 2.40 %RH Q Q Q 6M Cumple 101.0 0.06 0.05 <LO ND <LOQ <LOQ 0.11 2.66 Q 9M Cumple 100.1 0.08 0.05 <LO ND <LOQ <LOQ 0.13 2.74 Q 12M Cumple 102.5 0.11 0.05 <LO ND <LOQ <LOQ 0.16 3.16 Q 30°C/60 3M Cumple 102.3 0.06 <LO <LO ND <LOQ <LOQ 0.06 2.51 %RH Q Q 6 Cumple 104.3 0.12 0.05 <LO ND <LOQ <LOQ 0.17 2.79 Q 9M Cumple 100.3 0.17 0.05 <LO ND <LOQ <LOQ 0.22 3.07 Q 12M Cumple 100.7 0.21 0.05 0.07 ND <LOQ <LOQ 0.33 3.59 40°C/75 6W Cumple 101.4 0.10 0.05 <LO ND <LOQ <LOQ 0.15 2.73 %RH Q 3M Cumple 103.3 0.20 0.05 0.07 ND <LOQ <LOQ 0.32 2.90 6M Cumple 100.7 0.39 0.05 0.12 <LOQ <LOQ <LOQ 0.56 3.35 NT = No probado; Cíclico = Amidina cíclica; Diqueto = Diquetopiperazina; LOQ = 0.05% para cíclico, diqueto y amida; 0.06% para vildagliptin; LOD = 0.02%; ND = No detectado.
TafoSa 3=4. Breve descripción de datos de dósolucsón para tabletas de 100 miligramos, T D-0739-0113.
NT = No probado. Nota: La disolución se probó solamente en condiciones aceleradas, debido a que éstas representan la situación del peor caso.
Tabia 3=5. Breve descripción de estabilidad para tabletas de 100 miligramos, TRD-Q739- 0121.
Productos de Degradación Condicio% % % % % Desconocido % Desconocido %Desconc do %Tota3 % 5 nes Tiempo Apanenaa Ens^o Arroda CÉcBco D¾¾IÍS¾5 (F¾?T=0.28) (f¾¾T=0.77) (¡¾¾T=.10) deg. Inicia Cumple 103.1 <LO <LO ND ND <LOQ 0.07 0.07 3.19 I Q Q 25°C/60 3M Cumple 103.3 <LO <LO <LO ND <LOQ <LOQ 0.00 2.53 %RH Q Q Q 6M Cumple 104.3 0.05 <LO <LO ND <LOQ <LOQ 0.05 2.70 Q Q 9 Cumple 102.2 0.07 <LO <LO ND <LOQ <LOQ 0.07 3.03 Q Q 12M Cumple 101.4 0.08 <LO <LO ND <LOQ <LOQ 0.08 3.31 Q Q 30°C/60 3 Cumple 104.7 0.05 <LO <LO ND <LOQ <LOQ 0.05 2.51 %RH Q Q 6M Cumple 103.9 0.09 <LO <LO ND <LOQ <LOQ 0.09 2.88 Q Q 9M Cumple 100.8 0.11 <LO <LO ND <LOQ <LOQ 0.11 3.33 Q Q 12 Cumple 102.4 0.14 <LO 0.05 ND <LOQ <LOQ 0.19 3.65 Q 40°C/75 6W Cumple 102.1 0.08 <LO <LO ND <LOQ <LOQ 0.08 2.81 %RH Q Q 3M Cumple 104.8 0.13 <LO 0.05 ND <LOQ <LOQ 0.18 2.97 Q 6M Cumple 102.9 0.25 <LO 0.08 <LOQ <LOQ <LOQ 0.33 3.52 Q NT = No probado; Cíclico = Amidina cíclica; Diqueto = Diqueíopiperazina; LOQ = 0.05% para cíclico, diqueto y amida; 0.06% para vildagliptin; LOD = 0.02%; ND = No detectado.
Tab!a 3-6. Breve descripción de datos de disolución para tabletas de 100 miligramos, TRD-0739-0121.
NT = No probado. Nota: La disolución se probó solamente en condiciones aceleradas, debido a que éstas representan la situación del peor caso.
Tabla 3=7. Referencias para ios datos de estabilidad en ias TabSas 3=3 a 3=6. 15 Tabla 3-8. Breve descripción de estabilidad para tabletas de 100 miligramos, AEUS/2002- Productos de Degradación Cofxñdorses % % % % % Desconocido % Descercado % Desconocido %Tofe¡3 % 5 Tiempo Ensayo Amida CÉcfco DsqueíD (RKT=0J2S) (J¾?T=0.77) (raCT=1.10) Humedad Inicial 0 Cumple 102.0 ND ND ND - - 2.62 5°C 3M Cumple 104.3 0.02 0.02 ND ND 0.04 0.03 0.00 2.17 6M Cumple 101.8 0.02 0.02 ND ND 0.05 0.03 0.00 2.32 9M Cumple 102.3 0.02 0.03 ND ND 0.04 ND 0.00 2.39 12M NT 25°C/60 3 Cumple 101.1 0.04 0.05 ND ND 0.04 0.03 0.05 2.06 %RH 6M Cumple 103.0 0.07 0.06 0.02 ND 0.04 0.04 0.13 2.34 9M Cumple 100.6 0.08 0.06 0.02 ND 0.04 ND 0.14 2.43 12M Cumple 101.9 0.09 0.05 0.02 ND 0.03 0.02 0.14 2.72 25°C/60 3M Cumple 101.4 0.04 0.05 ND ND 0.04 0.03 0.05 2.22 %RH (Con algodón) 6M Cumple 102.0 0.06 0.06 ND ND 0.04 0.05 0.12 2.67 9ÍV/1 Cumple 102.2 0.09 0.07 ND ND 0.04 ND 0.16 2.69 12M Cumple 101.7 0.11 0.07 0.03 0.02 0.04 0.02 0.18 2.85 30°C/60 3M Cumple 102.6 0.06 0.06 ND ND 0.04 0.04 0.12 2.12 %RH 6M Cumple 102.7 0.11 0.06 0.03 ND 0.04 0.05 0.17 2.60 9M Cumple 101.7 0.15 0.07 0.03 ND 0.03 ND 0.22 2.78 12M Cumple 101.3 0.19 0.06 0.05 ND 0.03 0.02 0.30 2.80 40°C/75 6W Cumple 101.7 0.10 0.06 0.03 ND 0.04 0.06 0.22 2.28 %RH 10 3M Cumple 101.9 0.20 0.07 0.05 ND 0.03 0.05 0.32 2.59 6 Cumple 102.5 0.40 0.07 0.11 0.03 0.04 0.06 0.64 3.41 NT = No probado; Cíclico = Amidina cíclica; Diqueto = Diquetopiperazina; LOQ = 0.05% para cíclico, diqueto y amida; 0 06% para vildagliptin; LOD = 0.02%; ND = No detectado. 15 Tabla 3=9. Breve descripción de datos de disolución para tab!etas de 100 miligramos, AEUS/2Q0 =Q080.
Porcentaje Liberado C o nm d i c i o mi e s Tiempo 0.5 H hr 2 hr 4 hr 6 r 8 hr 10 hr 12 hr 18 hr 24 hr hr Inicial 24 37 55 79 92 99 101 101 100 99 25°C/60%RH 3M NT 6M NT 9M NT 10 12M NT 25°C/60%RH 3 NT (Con algodón) 6 NT 15 9ÍVi NT 30°C/60%RH 3 NT (Con algodón) 6M NT 9M NT 53 90 102 12M NT 5 40°C/75%RH 6W NT 3M 23 54 92 101 6M 24 56 93 104 - NT = No probado. Nota: La disolución se probó solamente en condiciones aceleradas, debido a que éstas 10 representan la situación del peor caso. 15 algodón) 6M Cumple 104.1 0.05 0.04 ND ND 0.04 0.06 0.11 2.61 9M Cumple 102.9 0.06 0.04 ND ND 0.04 ND 0.06 2.58 12M Cumple 104.9 0.08 0.03 0.02 ND 0.03 0.03 0.08 2.57 30°C/60 3M Cumple 101.0 0.05 0.03 0.01 ND 0.04 0.05 0.05 2.06 %RH 6M Cumple 103.4 0.08 0.04 0.03 ND 0.04 0.07 0.15 2.64 9M Cumple 102.3 0.10 0.04 0.03 ND 0.03 ND 0.10 2.75 12M Cumple 101.0 0.13 0.04 0.04 0.02 0.04 0.03 0.13 2.62 40°C/75 6W Cumple 102.8 0.07 0.03 0.03 ND 0.04 0.07 0.14 2.24 %RH 3M Cumple 102.6 0.13 0.04 0.03 ND 0.04 0.05 0.13 2.63 6 f Vi Cumple 103.1 0.25 0.05 0.08 0.02 0.04 0.07 0.45 3.58 NT = No probado; Cíclico = Amidina cíclica; Diqueto = Diquetopiperazina; LOQ = 0.05% para cíclico, diqueto y amida; 0.06% para vildagliptin; LOD = 0.02%; ND = No detectado.
Tabla 3=11. Breve descripción de datos de disolución para tabletas de 100 miligramos, AEUS/2002-0081 , 30HDPE90.
Porcentaje Liberado CondicDomes Tiempo 0.5 1 hr 2 hr 4 hr 6 hr 8 hr no 12 18 24 tor hr hr hr hr Inicial 13 21 33 49 61 70 77 83 94 98 25°C/60%RH 3M NT 6M NT 9M NT 10 12M NT 25°C/60%RH 3M NT (Con algodón) 6M NT 15 9M NT 30°C/60%RH 3 NT 6M NT 9M 13 33 62 95 12M NT 40°C/75%RH 6W NT 3M 12 31 57 89 6M 12 30 56 89 - NT = No probado. Nota: La disolución se probó solamente en condiciones aceleradas, debido a que éstas representan la situación del peor caso.
Tabla 3-12. Breve descripción de datos de estabilidad para tabletas de 200 miligramos, AEUS/2002-0082. Productos de Degradación % % % % % Desconocido % Desconocido % Desconocido %Tota3 % 5 Tiempo Apariencia Ensayo Amida Cfcfsco Diqueto (RRT=0.26) (re¾T=0.77) (f¾¾T=1.10) tíeg. Humectes Inicial 0 Cumple 100.6 ND ND ND - - 2.61 5°C 3M Cumple 100.7 0.02 0.02 ND ND 0.04 0.02 0.00 2.23 6M Cumple 100.3 0.02 0.02 ND ND 0.04 0.03 0.00 2.54 9M Cumple 99.9 0.02 0.02 ND ND 0.04 ND 0.00 2.46 12M NT 25°C/60 3M Cumple 100.6 0.04 0.04 ND ND 0.04 0.02 0.00 2.16 %RH 6M Cumple 100.1 0.06 0.05 ND ND 0.04 0.04 0.11 2.50 9 Cumple 99.9 0.08 0.06 0.02 ND 0.03 ND 0.14 2.56 12M Cumple 99.9 0.09 0.05 0.03 0.02 0.03 0.02 0.14 2.53 25°C/60 3M Cumple 100.8 0.04 0.05 ND ND 0.04 0.02 0.05 2.22 %RH (Con algodón) 6M Cumple 99.3 0.06 0.05 ND ND 0.04 0.04 0.11 2.59 9M Cumple 99.1 0.08 0.05 0.02 ND 0.03 ND 0.14 2.64 12M Cumple 100.3 0.10 0.06 0.03 0.02 0.03 0.02 0.16 2.63 30°C/60 3M Cumple 99.5 0.06 0.06 ND ND 0.04 0.03 0.12 2.18 %RH 6M Cumple 100.8 0.11 0.05 0.03 ND 0.04 0.04 0.16 2.59 9M Cumple 100.4 0.16 0.06 0.03 ND 0.03 ND 0.22 2.75 12M Cumple 99.2 0.19 0.05 0.05 0.02 0.03 0.02 0.29 2.77 40°C/75 6W Cumple 101.2 0.11 0.05 0.03 ND 0.03 0.06 0.22 2.31 %RH 3 Cumple 99.3 0.20 0.05 0.05 ND 0.03 0.03 0.30 2.51 6M Cumple 99.5 0.36 0.05 0.10 0.02 0.04 0.05 0.51 3.16 NT = No probado; Cíclico = Amidina cíclica; Diquelo = Diquetopiperazina; LOQ = 0.05% para cíclico, diqueto y amida; 0.06% para vildagliptin; LOD = 0.02%; ND = No detectado.
Tabia 3=13. Breve descripción de datos de disolución para tab!etas de 200 miligramos, AEUS/2002-0082.
Porcentaje Liberado C o n d i c ó o ñ © s Tiempo 0.5 1 hr 2 hr 4 hr 6 hr 8 hr ÍQ 12 18 24 hr hr hr hr hr Inicial 24 36 52 73 86 93 98 99 99 97 5°C 3M NT 6M NT 9M NT 12M NT 25°C/60%RH 3M NT 6M NT 9M NT 12 NT 25°C/60%RH 3 NT (Con algodón) 6M NT 9M NT 30°C/60% RH 3M NT 6M NT 9M 23 51 84 99 5 1 2M NT 40°C/75% RH 6W NT 3M 24 52 87 99 6M 25 54 87 99 NT = No probado . 10 Nota: La disolución se probó solamente en condiciones aceleradas, debido a que éstas representan la situación del peor caso. 15 algodón) 6 Cumple 100.2 0.05 0.03 ND ND 0.04 0.05 0.05 2.50 9M Cumple 100.1 0.07 0.03 ND ND 0.03 ND 0.07 2.66 12M Cumple 100.0 0.08 0.03 0.02 ND 0.04 0.03 0.08 2.54 30°C/60 3M Cumple 100.4 0.05 0.03 ND ND 0.04 0.04 0.05 2.07 %RH 6M Cumple 100.3 0.08 0.03 0.02 ND 0.04 0.08 0.16 2.52 9M Cumple 100.2 0.11 0.03 0.03 ND 0.04 ND 0.11 2.67 12M Cumple 100.3 0.13 0.02 0.05 0.02 0.04 0.03 0.18 2.71 40°C/75 6W Cumple 101.2 0.08 0.03 0.03 ND 0.03 0.08 0.16 2.24 %RH 3M Cumple 100.7 0.14 0.03 0.03 ND 0.03 0.04 0.14 2.47 6 Cumple 99.8 0.23 0.03 0.07 0.02 0.04 0.06 0.36 3.14 NT = No probado; Cíclico = Amidina cíclica; Diqueto = Diquetopiperazina; LOQ = 0.05% para cíclico, diqueto y amida; 0.06% para vildagliptin; LOD = 0.02%; ND = No detectado.
Tabla 3=15. Breve descripción de datos de disolución para tabietas de 200 miligramos, AEUS/2002-0083.
Porcentaje Liberado Coirodicoooiies Tiempo 0.5 1 hr 2 hr 4 hr 6 hr 8 hr 10 12 18 24 hr hr hr hr hr Inicial 11 18 27 40 50 59 66 71 84 91 5°C 3M NT 6M NT 9M NT 12M NT 25°C/60%RH 3M NT 6M NT 9M NT 12 NT 25°C/60%RH 3 NT (Con algodón) 6 NT T? NT 30°C/60%RH 3M NT 6M NT 9M 11 27 51 84 5 12M 10 25 48 81 40°C/75%RH 6W NT 3M 10 25 49 81 6M 10 25 48 81 NT = No probado. 10 Nota: La disolución se probó solamente en condiciones aceleradas, debido a que éstas representan la situación del peor caso. 15 Tabla 3=16. Referencias para los datos de estabilidad en Bas Tablas 3=8 a 3 = 15. 5 15 Tabia 3-17. Breve descripción de datos de estabilidad para tabletas de 100 rniiigramos, TRD-1926-078A (empaque: HDPE, 1 gramo de desecante y tapa de CR). 5 io NT = No probado; Cíclico = Amidina cíclica; Diqueto = Diquetopiperazina; LOQ = 0.05% para cíclico, diqueto y amida; 0.06% para vildagliptin; LOD = 0.02%; ND = No detectado. Ref: Inicial - TRD 1928/127 JT: 6W - TRD 1980/ 15 Tabia 3-19. Breve descripción de datos de estabilidad para tabietas de 150 miligramos, TRD=1926-Q78B (empaque: HDPE, i gramo de desecante y tapa de CR). 5 io NT = No probado; Cíclico = Amidina cíclica; Diqueto = Diquetopiperazina; LOQ = 0.05% para cíclico, diqueto y amida; 0.06% para vildagliptin; LOD = 0.02%; ND = No detectado. Ref: Inicial - TRD 1928/127 JT: 6W - TRD 15 Tabla 3=20. Breve descripción de datos de disolución para tabletas de 150 miligramos, TRD~1926=078B (empaque: HDPE, 1 gramo de desecante, y tapa de CR). 10 Ref: WS35331 KE 15 Tabia 3=21. Breve descripción de datos de sustancias de ensayo y relacionadas para el análisis inicial de tabletas de liberación modificada de vildagliptin (Botes técnicos). 5 NT = No probado; Cíclico = Amidina cíclica; Diqueto = Diquetopiperazina; LOQ = 0.05% para cíclico, diqueto y amida; 0.06% para vildagliptin; LOD = 0.02%; ND = No detectado. Ref: TRD 1980/096 JT. 15 Tabla 3=22. Breve descrspciórt de datos de disoSucióre para el análisis inicial de tabletas de liberación modificada de vildagiiptin (¡otes técnicos).
Reí: Especificaciones Se establecieron las especificaciones analíticas tentativas como especificaciones durante el primer desarrollo de las tabletas de 25 miligramos, de 50 miligramos, y de 100 miligramos de vildagliptin [AS6105B]. III. Conclusiones Se desarrolló una Forma de Servicio Clínico (CSF) para proporcionar un perfil de liberación "lenta" conteniendo hidroxi-propil-metil-celulosa al 40 por ciento, K100M, como el polímero de liberación controlada. Se desarrolló una mezcla de polvo de compresión directa para las concentraciones de 100 miligramos y de 150 miligramos. Se determinó que el uso de la compactacion con rodillo mejoraba el perfil de compresión y el flujo de polvo a granel de la forma de servicio clínico. La compactacion con rodillo exhibe un perfil de disolución similar al de la forma de servicio clínico (que se probó in vivo en seres humanos). La formulación no parece ser afectada por la velocidad de rotación de la compactacion con rodillo, o por el tiempo de alojamiento en la compresión. Para las concentraciones de 100 miligramos, 150 miligramos y 200 miligramos de la forma de servicio clínico, están disponibles los datos de estabilidad hasta 12 meses a 25°C/60 por ciento de humedad relativa y a 30°C/60 por ciento de humedad relativa. Se encontró que los datos de apariencia, ensayo, pureza, y disolución están dentro de los límites de la especificación después de 12 meses a 30°C/60 por ciento de humedad relativa. Estos datos apoyan un período de re-prueba de 24 meses con la especificación de "no almacenar arriba de 25°C" para las tabletas de liberación modificada de 100 miligramos, 150 5 miligramos y de 200 miligramos. La composición de las tabletas de liberación modificada de 150 miligramos de vildagliptin está entre paréntesis por las concentraciones de 100 miligramos y 200 miligramos. Por consiguiente, se espera que la estabilidad de las tabletas de 150 miligramos sea igual a la de las concentraciones • o de 100 miligramos y de 200 miligramos. Por lo tanto, se aplica un período de re-prueba similar al de las concentraciones de 100 miligramos y de 200 miligramos, para las tabletas de 150 miligramos. Se encontró que el perfil de estabilidad de las tabletas de 100 miligramos y de 150 miligramos fabricadas 15 mediante compactación con rodillo después de 6 semanas a 40°C/75 por ciento de humedad relativa, era comparable con aquél de las formulaciones de la forma de servicio clínico. Por lo tanto, la estabilidad no parece ser afectada por la inclusión del paso de compactación con rodillo en el proceso de fabricación. 20 Se ha seleccionado la formulación compactada con rodillo que contiene el 40 por ciento ó el 30 por ciento de hidroxi-propil- metil-celulosa K100M. 25 La formulación preferida se describe en la siguiente tabla: 100 USO Componente mg/unidad % DTTD g / y on i di a d % LAF237 100 25.0 150 25.0 Celulosa 120 30.0 180 30.0 microcristalina, PH102 Lactosa anhidra 16 4.0 24 4.0 DT Hidroxi-propil- 160 40.0 240 40.0 metil-celulosa K100M Estearato de 4 1.0 6 1.0 magnesio Peso total de la 400 600 tableta (mg) Número KN 3768652 6001732 Diámetro de la 11 mm, FFBE 17x6.7mm, ovalada tableta, forma La invención se ha descrito de una manera ilustrativa, y se debe entender que la terminología que se ha utilizado pretende ser de la naturaleza de las palabras de la descripción, en lugar de ser una limitación. Obviamente, son posibles muchas modificaciones y variaciones de la presente invención a la luz de las enseñanzas anteriores. Por consiguiente, se debe entender que, dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas, la invención se puede practicar de una manera diferente a la específicamente descrita.
Ejemplo A: Temsióim mecánica ( istrito ilición) d tamaños de partículas). Se puede producir el material en el intervalo de tamaños de partículas deseado a partir de cualquier forma de LAF237, por ejemplo la forma amorfa o la forma de cristal, mediante tensión mecánica. Esta tensión puede ser mediado por impacto, esfuerzo cortante, o compresión. En la mayoría de los equipos de molienda comercialmente disponibles, se presenta una combinación de estos principios. Para LAF237, de preferencia se utiliza un molino de impacto mecánico o de chorro. El molino de impacto mecánico más preferible puede estar equipado con diferentes clases de batidoras, mallas, revestimientos, o con placas de picos. Para nuestro proceso, se utiliza de preferencia un molino de impacto con una batidora de placa y una malla ranurada de 5 * 2.5 centímetros. La malla de impacto debe ser variable entre 20 y 100 metros/segundo (como la velocidad periférica), para adaptarse a cualquier variación de lote a lote. En nuestro caso, se utiliza una velocidad periférica de la batidora de aproximadamente 40 a 50 metros/segundo. Estudio Farmacocinético v Farmacodinámico: AUC Área debajo de la curva de concentración-tiempo.
AUCo-t El área debajo de la curva de concentración en plasma-tiempo desde el tiempo cero hasta último punto de datos cuantificable í [ng*hr/mL].
AUCo-inf ó El área debajo de la curva de concentración AUC(o-8) en plasma-tiempo desde el tiempo 0 hasta el infinito [ng*hr/ml_]. BAPK Sección bioanalítica y farmacocinética. Cmax Máxima concentración en plasma. CRF Reporte de caso/forma de registro. CRO Organización de Investigación Clínica. CV Coeficiente de variación. ECG Electrocardiograma. DPP-4 Dipeptidil-peptidasa 4; dipeptidil-peptidasa IV.
FMI Imagen comercial final. GLP-1 Péptido tipo glucagon-1. ICH Consejo Internacional Sobre Armonización. IRB Consejo de Revisión Institucional. LAF237 Vildagliptina. LC-MS/MS Cromatografía de líquidos-espectrometría de masas/espectrometría de masas. LOQ Límite de cuantificación. o.d. Una vez al día. PD Farmacodinámica. PK Farmacocinética. p.o. por suministro oral/por la boca/oralmente. QC Control de Calidad.
SOP Procedimientos de Operación Estándares. SD Desviación estándar. tmax Tiempo para alcanzar Cmax. t1/2 Vida media de eliminación. Vd/f Volumen de distribución, corregido para la biodisponibilidad absoluta. Sinopsis de estudio v programa de evaluación Título del estudio: Un estudio cruzado, de selección aleatoria, de etiqueta abierta, de tres períodos, para evaluar la farmacocinética, farmacodinámica, seguridad, y tolerabilidad, de dos nuevas formulaciones de LAF237 de liberación modificada de 100 miligramos y de 150 miligramos en pacientes con diabetes tipo 2. Objetivos: Objetivo Primario Evaluar los perfiles farmacocinéticos (una sola dosis y múltiples dosis) después de la administración oral de dos concentraciones de dosificación (100 miligramos y 150 miligramos) de una formulación de liberación modificada de LAF237 en pacientes con diabetes tipo 2. Evaluar el efecto de una formulación de liberación modificada de LAF237 en dos concentraciones de dosificación (100 miligramos y 150 miligramos) (una sola dosis y múltiples dosis) sobre la actividad de la dipeptidil-peptidasa IV. Evaluar la seguridad y tolerabilidad de las formulaciones de liberación modificada después de la administración oral durante 7 días a pacientes con diabetes tipo 2. Objetivos Secundarios. Evaluar el efecto de una formulación de liberación modificada de LAF237 en dos concentraciones de dosificación (100 miligramos y 150 miligramos) sobre el perfil de glucosa después de 7 días de tratamiento. Comparar los perfiles farmacocinéticos de las formulaciones de liberación modificada de LAF237 en dos concentraciones de dosificación, cuando se dan con y sin un desayuno ADA.
Diseño: Este estudio es un estudio de diseño cruzado, de un solo centro, de selección aleatoria, de etiqueta abierta, y de tres períodos. Se inscribe un total de 27 pacientes con diabetes tipo 2 (tanto hombres como mujeres). Cada sujeto participa en un periodo de clasificación de 28 días, en tres períodos de la línea base, en tres períodos de tratamiento de 11 días separados por dos períodos de eliminación de 7 días, y una evaluación a la terminación del estudio.
Los sujetos se seleccionan aleatoriamente para los siguientes tres grupos de secuencia de tratamiento de acuerdo con el diseño de William.
Secuencia Período 1 Período 2 Período 3 1 A B C B C A III C A B ° Tratamiento A: Día 1: LAF237 de 100 miligramos, liberación modificada, una vez al día, una sola dosis. Días 3-10: LAF237 de 100 miligramos, liberación modificada, una vez al día, durante 8 días. Días 11-17: Eliminación. ° Tratamiento B: Dia 1: LAF237 de 150 miligramos, liberación modificada, una vez al día, una sola dosis. Días 3-10: LAF237 de 150 miligramos, liberación modificada, una vez al día, durante 8 días. Días 11-17: Eliminación. ° Tratamiento C: Día 1: LAF237 de 50 miligramos, dos veces al día, dos dosis. Días 3-10: LAF237 de 50 miligramos, dos veces al día, durante 8 días. Días 11-17: Eliminación. Se requiere que los pacientes que reciban una terapia con metformina dejen de tomar la metformina durante cuando menos 21 días antes de la dosificación en el Día 1. En la noche del Día - 1, los pacientes que satisfagan todos los criterios de inclusión/exclusión en la selección (Días -28 a -2) entran al centro de estudio para la verificación de los criterios de inclusión/exclusión, las evaluaciones de la línea base, y la subsecuente selección aleatoria para una de tres secuencias. Los pacientes permanecen en su domicilio hasta la mañana del Día 3 (48 horas después de que se dé la primera dosis de LAF237). En el Día 1 de cada período de tratamiento, los pacientes reciben la primera dosis de LAF237 en seguida de un ayuno durante la noche de 10 a 12 horas. Continúan en ayunas durante 5 horas después de la dosis. Los pacientes se descargan del sitio después de la dosis matutina del Día 3 de LAF237 con el medicamento del fármaco en estudio, instrucciones sobre la manera de administrar el fármaco en la casa durante los días de tratamiento como pacientes externos (Días 3 a 7), y un diario de dosificación. La formulación de liberación modificada de LAF237 (100 miligramos y 150 miligramos) se administra una vez al día antes del desayuno, y el LAF237 de 50 miligramos se administra dos veces al día, una vez antes del desayuno y una vez antes de la comida. Los pacientes llevan un diario de dosificación para todas las dosis no domiciliadas.
Los pacientes regresan al sitio en la mañana del Día 5 para la recolección de la muestra farmacocinética previa a la dosis. Se admiten en el sitio cuando menos 10 horas antes de la dosis matutina del Día 8 del LAF237, y permanecen domiciliados hasta la mañana del Día 12 (48 horas después de que se dé la dosis del Día 10). En el Día 9, se sirve a los pacientes un desayuno ADA dentro de 30 minutos de la dosis matutina de LAF237. Se hacen valer estrictamente los tiempos de los alimentos en todos los días domiciliados. El desayuno se sirve dentro de 30 minutos de la dosis matutina, excepto en los días 1 y 10 cuando los pacientes ayunan durante 5 horas después de la dosificación. El almuerzo, la comida, y un bocadillo se sirven 5, 10, y 12 horas después de la dosis, respectivamente.
I5 5 Número de sujetos: 27 pacientes con diabetes tipo 2 (hombres y mujeres).
Criterios para inclusión: Pacientes diabéticos tipo 2, hombres y mujeres (post-menopáusicas, quirúrgicamente estériles, o empleando método de anticoncepción de doble barrera) de entre 20 y 65 años de edad. Intervalo de HblAc de entre el 6.5 y el 9 por ciento. ° índice de masa corporal de entre 22 y 40 kilogramos/metro cuadrado. Los pacientes deben estar libres de fármacos de medicaciones diabéticas o de tratamiento con metformina. Los pacientes deben ser capaces de realizar una eliminación de tres semanas de la terapia actual con metformina. Los pacientes monitorearán el FPG en casa, y llamarán a Pl si los valores exceden de 250 miligramos/decilitro. Los pacientes no deben estar tomando medicamentos con prescripción ni sin prescripción. ° Los pacientes deben tener la glucosa sanguínea en ayunas de 7.0-12.2 milimoles/decilitro (100-240 miligramos/decilitro) en la selección y antes de la dosis del Día 1. Los pacientes con diuréticos o con terapia de hormona cíclica deben estar con una dosis estable (cuando menos tres meses antes de la selección), y no se puede ajustar la dosis de mantenimiento durante el estudio. Todos los sujetos deben ser capaces de proporcionar un consentimiento informado por escrito antes de participar en el estudio. Criterios para exclusión: Historia de diabetes mellitus tipo 1, diabetes que sea un resultado de lesión pancreática, o formas secundarias de diabetes, por ejemplo síndrome de Cushing y acromegalia. Uso de tiazolidinonas en los 3 meses anteriores. Historia de quetoacidosis. Necesidad de insulina dentro de los 3 meses anteriores. Enfermedades concomitantes significativas o complicaciones de diabetes. Triglicéridos en ayunas >5.1 milimoles/litro (>450 miligramos/decilitro) dentro de las pasadas 4 semanas. Tratamiento con esferoides sistémicos. Pacientes con cualquier historia de cirugía gastrointestinal, por ejemplo resecciones parciales de intestino, resecciones gástricas parciales, etc. Fármaco en investigación: LAF237 100 mg MR (formulación MR de liberación modificada preferida descrita en la presente). LAF237 150 mg MR (formulación MR de liberación modificada preferida descrita en la presente).
LAF237 50 mg (como se describe en la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica No. 60/604274). Duración) del tratamiento: duración total del estudio de 46 días, incluyendo los períodos de eliminación. Tratamiento A (LAF237 1100 mg MR OD¾: Tratamiento de una sola dosis en el Día 1 , y 8 días de tratamiento de múltiples dosis empezando en el Día 3. Tratamiento B f LAF237 150 mg MR ??): Tratamiento de una sola dosis en el Día 1, y 8 días de tratamiento de múltiples dosis empezando en el Día 3. Tratamiento C (50 mg BID¾: Tratamiento de dosis dos veces al día en el Día 1 , y 8 días de tratamiento de múltiples dosis empezando en el Día 3. Dos períodos de eliminación de 7 días entre los tratamientos anteriores. Evalu aciones: Evaluaciones de antecedentes, demográficas, y administrativas. Criterios de inclusión/exclusión; Historia médica relevante/condiciones médicas actuales: selección, revisión en las líneas base. Demografía: selección. Examen físico: selección, líneas base, final del estudio.
Rastreo de hepatitis, rastreo de VIH: selección- Prueba de alcohol, rastreo de fármaco, cotinina en orina: selección, líneas base. Prueba de embarazo: selección, líneas base, final del estudio. Registro de administración de fármaco: cada vez que se administre el fármaco en estudio. Registro de alimentos: días 1, 2, 8, 9, 10, y 11. Información de terminación del estudio: final del estudio. Comentarios: según se requieran. Evaluaciones de seguo-idad y ftoieirabiilidad. Signos vitales v mediciones corporales Altura corporal: selección Peso corporal: selección, líneas base, final del estudio. Temperatura corporal: selección, líneas base, final del estudio. Presión sanguínea, ritmo del pulso: selección*, línea base*, antes de la dosis, y 1, 6, 12, y 24 horas después de la dosis en los Días 1, 2, 8, 9, y 10; final del estudio (Nota: las mediciones son supinas, o supinas y después de 3 minutos de pie, si se indica mediante un asterisco (*)). ° Evaluación de ECG: selección, líneas base, final del estudio.
° Hematología: química sanguínea; urianálisis: selección, líneas base, final del estudio. Eventos adversos; medicamentos concomitantes/terapias sin fármaco significativas: desde el momento de la primera administración del fármaco en estudio y hasta el final del estudio. EvaD aciones farmacoci tuéí icas Recolección de sangre (2 mililitros de sangre por muestra, tubos con heparina (plasma)): En los Días 1, 9*, 10: antes de la dosis, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 24, 36, y 48 horas después de la dosis. En los Días 5 y 8: antes de la dosis. * Muestras recolectadas a las 24 horas después de la dosis en el Día 9. La muestra previa a la dosis en el Día 10, también servirá como la muestra de 24 horas del Día 9. Analitos, medios, v métodos: El LAF237 en plasma se determinará mediante LC-MS-MS con límite de cuantificación en 2 nanog ramos/mili litro. Parámetros farmacocinéticos: Se evaluarán AUCB0-t. AUC(0.„), Cmax> tmax, t1/2, y Cmax/AUC(o-t) para cada período de tratamiento. Evaluaciones farmacodeniámicas Se medirá la actividad de DPP-IV en los Días 1. 9. v 10. Recolección de sangre (1 mililitro de sangre por muestra, tubos con EDTA (plasma)): En los Días 1, 9*, y 10: antes de la dosis, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 24, 36 y 48 horas después de la dosis. *Muestras recolectadas a las 24 horas después de la dosis en el Día 9. La muestra antes de la dosis del Día 10 también servirá como la muestra de 24 horas del Día 9. Muestras de glucosa en el Día 9 Recolección de sangre (2 mililitros de sangre por muestra, tubos con fluoruro de sodio (plasma)): En seguida de la dosis matutina - 0.75, 1, 1.25, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5 (alimento previo al almuerzo), 5.5, 5.75, 6, 6.5, 7, 8, 9.75 (alimento antes de la dosis de la tarde y previa a la comida), 10.25, 10.75, 11, 11.25, 11.5, 12, 12.5, 13, 14, 16, y 24 horas después de la dosis. Métodos estadísticos: Tamaño de Ha muestra. El tamaño de la muestra se determina basándose en dos pruebas-í de un solo lado con un nivel de significado del 5 por ciento (Chen y colaboradores, 1997) para los parámetros farmacocinéticos. Cuando la proporción de la prueba-referencia es igual a 0.95, un tamaño de muestra de 24 sujetos permite tener una facultad de cuando menos el 88 por ciento de satisfacer el criterio de bioequivalencia, es decir, para tener el intervalo de confianza del 90 por ciento para la proporción de prueba-referencia de una medida de biodisponibilidad contenida en el intervalo de bioequivalente de (0.8, 1.25), si el coeficiente de variación intra-sujetos no es mayor a 0.20, ó una facultad del 72 por ciento si el coeficiente de variación intra-sujetos es igual a 0.25. Los valores del coeficiente de variación intra-sujetos utilizados en la determinación del tamaño de la muestra se derivan de un estudio anterior de una formulación similar (LAF237A2214) en sujetos sanos, en donde el coeficiente de variación intra-sujetos más grande observado es de alrededor de 0.20 para Cmax. Análisis estadístico: Se lleva a cabo un análisis de variación (ANOVA) sobre los datos AUC y Cmax log-transformados, empleando el procedimiento PROC MIXED SAS. Las fuentes de variación incluidas en el modelo ANOVA son la secuencia, el sujeto (secuencia), el período, y el tratamiento, con el sujeto (secuencia) como un efecto aleatorio. Utilizando la declaración de ESTIMACIÓN del procedimiento PROC MIXED SAS, se construye el contraste entre los tratamientos de prueba y de referencia, para obtener el valor-p, la diferencia promedio estimada, y el intervalo de confianza (Cl) del 90 por ciento para la diferencia de la prueba-referencia de la escala-log. Los anti-logs de la diferencia promedio estimada y el intervalo de confianza del 90 por ciento constituyen la proporción de las medias geométricas y el intervalo de confianza del 90 por ciento para la proporción verdadera de la prueba-referencia. Se tabulan los resultados de la comparación.
Para la comparación de biodisponibilidad entre MR OD e IR BID, la prueba será la MR OD, y la referencia será IR BID. Se comparan AUC y Cmax del LAF237 entre los dos tratamientos con el ANOVA. Los puntos finales farmacodinámicos se analizan utilizando el mismo modelo ANOVA que se describe anteriormente. Administración del fármaco. En los Días 1, 3, 5, 8, 9, y 10, el personal del centro de estudio administra el medicamento en estudio con 240 mililitros de agua entre las 07:00 y las 08:00 horas, después de cuando menos un ayuno de 10 horas. Todos los sujetos se dosifican dentro de un intervalo máximo de 1 hora. Se debe instruir a los sujetos de que no mastiquen el medicamento, sino que lo traguen entero. El investigador tiene que verificar la boca de cada sujeto para asegurarse de que se tragó el medicamento. A menos que se lleve a cabo una evaluación de estudio, los sujetos tienen que descansar tranquilamente en la posición erecta durante las siguientes 4 horas. Con la excepción de los Días 1 y 10, cuando se sirve el primer alimento 5 horas después de la dosis, se sirve un desayuno ADA dentro de 30 minutos de la dosificación. Durante el Tratamiento C, los pacientes reciben la dosis de la tarde de 50 miligramos de LAF237 30 minutos antes de la comida. Condiciones generales y restricciones d©i estudio. Definición de Das fases del estudio.
Selección "Selección" se define como las evaluaciones que se hacen para los días 2 a 28 antes de iniciarse el estudio (es decir, antes del día de la primera dosificación, el Día 1), con el fin de determinar la elegibilidad para entrar en este estudio. Se puede hacer que se repita UNA VEZ el examen de los sujetos potencialmente elegibles cuyos exámenes de selección muestren cualquier anormalidad descalificante, si el investigador desea inscribir al sujeto. Línea base. Si no están todavía domiciliados, se deben admitir los sujetos en el sitio del estudio cuando menos 10 horas antes de la dosificación en cada período de tratamiento. "Línea base" se define como el período de la presencia continua de un sujeto en la instalación del estudio hasta 30 minutos antes de la administración del fármaco en estudio (es decir, Día -1). Las actividades de la línea base incluyen las evaluaciones de seguridad, como se ilustra en la sinopsis del Estudio, y en el programa de Evaluación. Períodos de tratamiento. Cada período de tratamiento incluye las actividades de pre-dosis (dentro de 30 minutos antes de la dosificación), la administración del fármaco, las evaluaciones después de la dosis hasta 24 horas después de la dosificación, y - si es aplicable - el período de eliminación y hasta la pre-dosis del siguiente período de tratamiento. Fonal del estudio. Las evaluaciones del final del estudio se llevarán a cabo en el último día del último período de tratamiento, antes de descargarse del sitio de estudio. Domic iliacióm y cobertura del médico. Los pacientes se confinan al centro de estudio durante cuando menos 10 horas antes de la administración del fármaco en estudio en el Día 1, hasta 1 hora después de que se administre el fármaco en estudio en el Día 3. Los pacientes regresan al centro de estudio en la mañana del día 5 para la recolección de sangre de pre-dosis. Los pacientes se domicilian cuando menos 10 horas antes de que se administre el fármaco en estudio en el Día 8 y hasta 48 horas después de la dosis matutina del Día 10 de recibir el LAF237. Se espera la presencia de un médico en el sitio como mínimo durante las primeras 2 horas después de la dosificación durante cada período. Estará un médico disponible mediante localizador en todos los demás tiempos a través de todo el estudio. Restricción dietética, de fluidos, y oirás. Durante el reclutamiento, la revisión del consentimiento informado, y el período de la línea base, se informan y se recuerdan a los sujetos las siguientes restricciones: No hacer ejercicio físico extenuante (por ejemplo, entrenamiento de pesas, aeróbicos, fútbol) durante 7 días antes de la dosificación y hasta después la evaluación del final del estudio. La dieta debe estar libre de carne roja durante cuando menos 72 horas antes de entrar al estudio y hasta el final del estudio. ° Nada de alcohol durante 72 horas antes de la dosificación y hasta después de la evaluación del final del estudio. Se debe interrumpir la ingestión de alimentos o bebidas que contengan xantina (por ejemplo, cafeína) 49 horas antes de la dosificación. No se permite el consumo de estos alimentos y bebidas (es decir, café, té, soda, chocolate) en ningún tiempo mientras los sujetos estén domiciliados. Si ocurre alguna desviación durante el período domiciliado, se debe hacer notar en la página de Comentarios de la CRF. En todos los días domiciliados, con la excepción de los Días 1 y 10, los pacientes reciben el fármaco en estudio 30 minutos antes de un desayuno ADÁ y un ayuno nocturno de 10 horas. En los Días 1 y 10, no se sirve desayuno. Durante el Tratamiento C, los pacientes también reciben la dosis vespertina del fármaco en estudio 30 minutos antes de la comida. El fármaco probado se debe administrar con 240 mililitros (8 onzas fluidas) de agua. No se permite dar ninguna ingestión de fluido aparte del fluido dado en el momento de ingerir el fármaco, desde 2 horas y hasta 2 horas después de la dosificación. De otra manera, los sujetos deben tener una ingestión de fluido de cuando menos 200 mililitros cada 4 horas durante las horas de vigilia, en adición al fluido tomado con los alimentos y con el medicamento. Durante los días domiciliados, el almuerzo y la comida se sirven a las 5 horas y a las 10 horas después de la dosis, respectivamente, y se sirve un bocadillo grande a las 12 horas después de la dosis. Los sujetos siguen una dieta de mantenimiento de peso estándar mientras están domiciliados en los días en que no hay dosificación. No se consume ningún otro alimento en cualquier tiempo durante el confinamiento. Los sujetos deben consumir todo el contenido del alimento. Los alimentos deben ser similares en contenido y distribución calórica para todos los sujetos en el día de la dosificación. Cuando coincidan los tiempos del alimento y la extracción de sangre, se extrae la sangre ANTES de proporcionar el alimento. Se debe interrumpir la ingestión de alimentos o bebidas que contengan xantina (por ejemplo, cafeína) 48 horas antes de la dosificación. No se permite el consumo de estos alimentos y bebidas (es decir, café, té, soda, y chocolate) en ningún tiempo mientras los sujetos estén domiciliados. Si ocurre una desviación durante el período de domiciliación, se debe hacer notar en la página de Comentarios de la CRF. Evaiuaciones de antecedentes, demográficas, y administrativas. Criterios de inclusión/exclusión. Se debe establecer la selección del sujeto verificando todos los criterios estándares de inclusión/exclusión. Se debe guardar un registro pertinente (por ejemplo, una lista de verificación) con la documentación fuente en el sitio del estudio. La violación de cualquier criterio de inscripción excluye a un sujeto de la inscripción en el estudio, a menos que el patrocinador le dé una liberación específica. Registro de administración del fármaco. Se registra la fecha y la hora de la administración de la dosis en la sección de registro de administración de Dosificación de la CRF y - si es aplicable - en la página de recolección de Sangre de la CRF, para las evaluaciones farmacocinéticas y farmacodinámicas. Registro de alimento. Se registra la fecha y la hora de inicio del consumo de alimento en la sección apropiada de la CRF para todos los días domiciliados. información de terminación del estudio. Se registra la información sobre la fecha en que el sujeto tomó el último fármaco, la terminación o interrupción del estudio por parte del sujeto, y la razón para la interrupción del estudio, en la página de terminación del estudio de la CRF. Evaluaciones fanmacocinéticas. Recolección de sangre. Todas las muestras de sangre se toman ya sea mediante venipuntura directa o mediante una cánula alojada insertada en una vena del antebrazo. LAF237 Para cada muestra de LAF237 programada, se recolecta una muestra de 2 mililitros de sangre en un tubo con heparina de sodio o litio, en los tiempos especificados en el programa de evaluación. Manejo de muestras de sangre. Inmediatamente después de que se extraiga cada tubo de sangre, se debe invertir suavemente varias veces para asegurar la mezcla del contenido del tubo (por ejemplo, anticoagulante). Evite el contacto prolongado de la muestra con el tapón de hule. Coloque el tubo erecto en una rejilla de tubos de ensayo (por ejemplo, rodeada por hielo o a temperatura ambiente) hasta la centrifugación. Dentro de 15 minutos, se centrifuga la muestra entre 3°C y 5°C durante 15 minutos, a aproximadamente 2,500 revoluciones por minuto. Se transfiere todo el plasma disponible a un tubo de tapa de rosca de polipropileno, y se congela a -70°C ó menos dentro de 60 minutos de la venipuntura. Métodos analíticos. Analitos, medios, y métodos: LAF237 en plasma mediante LC- S-MS; LLOQ a 2 nanogramos/mililiíro. Evaluaciones farmacodinámicas. Todas las muestras de sangre se toman ya sea mediante venipuntura directa o mediante una cánula alojada insertada en la vena del antebrazo de cada paciente. Glucosa Para cada muestra de glucosa programada, se recolecta una muestra de 2 mililitros de sangre en un tubo de fluoruro de sodio (parte superior gris) en los tiempos especificados en el programa de evaluación. En este punto no se ha determinado el laboratorio central que se utilizará para el análisis de las muestras de glucosa en plasma. Una vez determinado, un complemento del protocolo ilustra los procedimientos de manejo de muestras y de transferencia de datos. DPP-IV. Las mediciones de la dipeptidil-pepfidasa IV son conducidas por el Laboratorio Novartis. Para cada recolección de muestra programada para el análisis enzimático de dipeptidil-peptidasa IV, se recolecta una muestra de 1 mililitro de sangre en un tubo que contenga EDTA de potasio. Se invierte suavemente varias veces para mezclar el contenido del tubo. Evite un contacto prolongado de la muestra con el tapón de hule. Coloque el tubo erecto en una rejilla rodeada por hielo hasta su centrifugación. Dentro de 15 minutos después de la recolección, se centrifuga la muestra entre 3°C y 5°C durante 15 minutos, a aproximadamente 2,500 revoluciones por minuto. Se transfiere todo el plasma disponible a un micro-tubo de tapa de rosca de polipropileno, y se congela a -70°C ó menos dentro de 60 minutos de la venipuntura. Para las instrucciones de etiquetación y embarque, ver la Parte B, Sección 9. Análisis de datos El análisis de los datos estará bajo la dirección del personal de Novartis.
Consideraciones estadísticas generales. Determinación) del tamaño de Da muestra. El tamaño de la muestra se determina basándose en dos pruebas-t de un solo lado con un nivel de significado del 5 por ciento (Chen y colaboradores, 1997 - Chen K. W., Chow S. C. Li G. (1997). A note on sample size determination for bioequivalence studies with higher-order crossover designs. J Parmarcokin, Biopharm. 25: 753-765) para los parámetros farmacocinéticos. Cuando la proporción de la prueba-referencia es igual a 0.95, un tamaño de muestra de 24 sujetos permite tener una facultad de cuando menos el 88 por ciento de satisfacer el criterio de bioequivalencia, es decir, tener el intervalo de confianza del 90 por ciento para la proporción de prueba-referencia de una medida de biodisponibilidad contenida en el intervalo de bioequivalencia de (0.8, 1.25) si el coeficiente de variación intra-sujetos no es mayor a 0.20, ó una facultad del 72 por ciento si el coeficiente de variación intra-sujetos es igual a 0.25. Los valores del coeficiente de variación intra-sujetos utilizados en la determinación del tamaño de la muestra se derivan de un estudio anterior de una formulación similar [LAF237A2214] en sujetos sanos, en donde el coeficiente de variación intra-sujetos más grande observado es de alrededor de 0.17 para Cmax. Análisis de datos de antecedentes, demográficos, adrrai nistirativos. Se proporcionan estadísticas descriptivas para las variables de antecedentes y demográficas, tales como edad, peso, altura, género, y raza. Se enlistan la historia médica pertinente, las condiciones médicas actuales, los resultados de los rastreos de laboratorio, las pruebas de fármacos, y cualquier otra información pertinente. Análisis de datos de seguridad y ttoieiraboDidad. Todos los sujetos que reciban cuando menos un tratamiento se incluyen en la evaluación de seguridad y tolerabilidad . Análisis de datos farmacociraéticos. Todos los sujetos que terminen se incluyen en el análisis de datos farmacocinéticos. Variab!es fau-maeoci néticas. Se evalúan los siguientes parámetros farmacocinéticos para cada período de tratamiento: AUC0-t, AUC Cmax, tmax, 12, Las concentraciones de biofluido se expresan en unidades de masa por volumen. Todas las concentraciones debajo del límite de cuantificación o los datos faltantes, se marcan como tales en los listados de datos de concentración. Las concentraciones debajo del límite de cuantificación se tratan como cero en las estadísticas resumidas, y para el cálculo de los parámetros farmacocinéticos. Las estadísticas descriptivas de los parámetros farmacocinéticos incluyen promedio, error estándar, y coeficiente de variación, mínimo y máximo. Cuando se presenta una media geométrica, se declara como tal. Se presenta un intervalo de valores para las variables seleccionadas. Debido a que tmax se evalúa en general mediante un método no paramétrico, se dan los valores medios y los intervalos para este parámetro. Los parámetros farmacocinéticos se determinan basándose en métodos no compartimentalizados utilizando WinNonlin Pro. Métodos estadísticos para Dos análisis fairmacociméticos. Se lleva a cabo un análisis de variación (ANOVA) sobre los datos AUC y Cmax log-transformados, empleando el procedimiento PROC MIXED SAS. Las fuentes de variación incluidas en el modelo ANOVA son la secuencia, el sujeto (secuencia), el período, y el tratamiento, con el sujeto (secuencia) como efecto aleatorio. Utilizando la declaración de ESTIMACIÓN del procedimiento PROC MIXED SAS, se construye el contraste entre los tratamientos de prueba y de referencia, para obtener el valor-p, la diferencia promedio estimada, un intervalo de confianza (Cl) del 90 por ciento para la diferencia de la prueba-referencia de escala-log. Los anti-logs de la diferencia promedio estimada y el intervalo de confianza del 90 por ciento constituyen la proporción de la media geométrica y el intervalo de confianza del 90 por ciento para la proporción verdadera de prueba-referencia. Se tabulan los resultados de la comparación. Para la comparación de la biodisponibilidad entre MR OD e IR BID, el tratamiento de prueba es el MR OD, y la referencia es IR BID. Se comparan las AUC y Cmax de LAF237 entre los dos tratamientos dentro del ANOVA. Análisis de daíos íairmacodinámicos. Todos los sujetos que terminen el estudio con mediciones farmacodinámicas (PD) evaluables, se incluyen en el análisis de datos. VariahBes farmacodiiniáinniicas. Se pueden derivar los siguientes parámetros de glucosa para la comparación del tratamiento: AUE: Área debajo de la curva de efecto-tiempo desde el tiempo cero hasta la última observación disponible, mediante la regla lineal-trapezoidal. Emax: Efecto máximo (valor mínimo). tmax: tiempo hasta la primera presentación del efecto máximo.
Con el objeto de no perder datos de los sujetos debido a que falten valores, se emplea el siguiente algoritmo para reemplazar los valores faltantes. Si falta la primera o la última observación del registro de un sujeto, entonces es reemplazada por la segunda observación o por la observación previa. Si falta una observación dentro de una serie de observaciones no faltantes, entonces se sustituyen los valores faltantes por el resultado de una regresión lineal, basándose en sus vecinos. Si faltan dos observaciones consecutivas, entonces se ignora completamente el registro. Métodos estadísticos para Dos análisis fairmacodlaoiámicos. Se analizan los parámetros de glucosa utilizando el mismo modelo ANOVA que se describe anteriormente para el análisis estadístico de los parámetros farmacocinéticos. En adición, se lleva a cabo una comparación por puntos del tiempo de la concentración de glucosa, utilizando el mismo modelo ANOVA descrito anteriormente. Resaltados: Resultados farmacocinéticos (descritos en las Figuras 24, 25, 26).
Tratamiento Tma» (h) AUC a CL/F (L/h) tl/2 ( ) media (ng/ml) (h°ng/ml) media + SD modla + (min, man) media ÷. media * (CV%) SD (CV%) SD (CV%) SO (CV%) Día 1 (Una sola dosis en ayunas) (N = 27) LAF237 4.00 205+47 1449+376 73.60+19.60 11.69 + 5.68 100 mg MR OD (1.50, 6.00) (23) (26) (27) (49 LAF237 4.00 257+59 2271+925 75.63+28.54 10.75 + 5.01 150 mg MR OD (1.50, 6.00) (23) (41) (38) (47) LAF237 1.00 278+75 2159+425 45.14 + 7.91 2.43+1.12 50 mg MR BID (0.50, 4.00) (27) (20) (18) (46) Día (Múltiples dosis con alimento) (N=27 LAF237 2.00 2.00+64 1489+488 75.45 + 29.07 8.70 + 3.75 100 mg MR OD (1.00, 6.00) (32) (33) (39) (43) LAF237 2.50 272+111 2242+965 78.84+31.30 10.34+.5.06 150 mg MR OD (1.00, 6.00) (41) (43) (40) (49) LAF237 1.00 285+91 1992+461 50.92+16.51 2.83+0.62 50 mg BID (1.00, 4.00) (32) (23) (32) (22) Día 10 (Múltiples dosis en ayunas) (N=27) LAF237 3.00 215+68 1638+535 66.77+20.87 1 .80 + 5.69 100 mg MR OD (1.00, 6.00) (31) (33) (31) (48) LAF237 4.00 309+91 2458+815 67.19 + 21.27 10.54+.5.39 150 mg MR OD (2.50, 6.00) (29) (33) (32) (51) LAF237 2.00 257+60 2198+492 44.92+10.97 3.38+2.62 50 mg MR BID (0.50, 9.97) (23) (22) (24) (77) a: Información de AUC0 en el Día 1, AUC en los Días 9 y 10, AUC0-2, en el Día 1 para LAF237, 50 miligramos dos veces al día.
Resultados: Resultados farmacodinámicos (descritos en las Figuras 21 Tratamiento DPP-4- DPP-4- DPP-4- DPP-4-24to AUC24 ¡VSRT (h) Avg (%) (%) media ±_ (%.h) media media + media ±_ SD (CV%) ± SD (CV%) SD (CV%) SD (CV%) Día ü (Una sola dosis en ayunas) (N = 27 LAF237 2208+73 1 .8 + 0.3 92.01+3.03 85.64 + 12.76 100 mg MR (3) (3) (3) (15) OD LAF237 2242+70 11.9 + 0.3 93.43 + 2.93 90.04 + 11.91 150 mg MR (3) (3) (3) (13) OD LAF237 2225+48 11.7 + 0.2 92.69 + 2.01 80.92 + 9.03 50 mg MR (2) (2) (2) (11) BID Día (Múltiple s dosis con alimento) (N = 27) LAF237 2240+98 11.8 + 0.5 93.35 + 4.09 87.78 + 16.37 100 mg MR (4) (4) (4) (19) OD LAF237 2270+86 11.8 + 0.5 94.59 + 3.57 90.40 + 17.50 150 mg MR (4) (4) (4) (19) OD LAF237 2252+33 11.8 + 0.1 93.85 + 1.36 86.15 + 4.78 50 mg BID (1) (1) (1) (6) Día 10 (Múltiples dosis en ayunas) (N = 27) LAF237 2261+40 11.9 + 0.2 94.21 + 1.66 90.20 + 7.35 100 mg MR (2) (1) (2) (8) OD LAF237 2281+49 11.9 + 0.2 95.06 + 2.03 91.64 + 8.47 150 mg MR (2) (2) (2) (9) OD LAF237 2243+46 11.7 + 0.2 93.44 + 1.94 82.80 + 7.39 50 mg MR (2) (1) (2) (9) BID

Claims (1)

  1. RE 1IV SINDICACIONES 1. Una formulación de tableta farmacéutica que comprende, por tableta, los siguientes ingredientes: (a) un compuesto como un ingrediente activo, en donde el compuesto tiene la Fórmula: en donde R es adamantilo sustituido, y es un entero de 0 a 3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) una hidroxi-propil-metil-celulosa con una viscosidad aparente de 80,000 cP a 120,000 cP (valor nominal de 100,000 cP) cuando está presente en una solución al 1 por ciento; (c) una celulosa microcristalina; y (d) un estearato de magnesio. 2. La formulación de tableta farmacéutica de la reivindicación 1, en donde, en relación con el peso de la formulación: (a) el compuesto está presente en una cantidad del 20 por ciento al 30 por ciento en peso; (b) la hidroxi-propil-metil-celulosa está presente en una cantidad del 30 por ciento al 50 por ciento en peso; (c) la celulosa microcristalina está presente en una cantidad del 25 por ciento al 35 por ciento en peso; y (d) el estearato de magnesio está presente en una cantidad del 0.1 al 3 por ciento en peso. 3. La formulación de tableta farmacéutica de la reivindicación 1 ó 2, en donde, en relación con el peso de la formulación: (a) el compuesto está presente en una cantidad del 25 por ciento en peso; (b) la hidroxi-propil-metil-celulosa está presente en una cantidad de aproximadamente el 40 por ciento en peso; (c) la celulosa microcristalina está presente en una cantidad de aproximadamente el 30 por ciento en peso; y (d) el estearato de magnesio está presente en una cantidad del 1 por ciento en peso. 4. La formulación de tableta farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, la cual comprende además una lactosa. 5. La formulación de tableta farmacéutica de la reivindicación 4, en donde la lactosa está presente en una cantidad del 1 por ciento al 8 por ciento en peso. 6. La formulación de tableta farmacéutica de la reivindicación 3, la cual comprende además una lactosa en una cantidad de aproximadamente el 4 por ciento en peso. 7. La formulación de tableta farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el compuesto es 1-[2-[(5- ciano-piridin-2-il)-amino]-etil-amino]-acetil-2-ciano-(S)-pirrolidona, o una farmacéuticamente aceptable de la misma. 8. La formulación de tableta farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el compuesto es vildagliptin, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 9. La formulación de tableta farmacéutica de la reivindicación 8, en donde el compuesto es vildagliptin, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 10. Una formulación de tableta farmacéutica, la cual comprende, por tableta de 400 miligramos, los siguientes ingredientes: (a) vildagliptin o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) una hidroxi-propil-metil-celulosa en una cantidad de aproximadamente 160 miligramos, en donde la hidroxi-propil-metil-celulosa tiene una viscosidad aparente de 80,000 cP a 120,000 cP (valor nominal de 100,000 cP) cuando está presente en una solución al 1 por ciento; (c) una celulosa microcristalina en una cantidad de 120 miligramos; (d) una lactosa en una cantidad de aproximadamente 16 miligramos; y (e) un estearato de magnesio en una cantidad de 4 miligramos. 11. Un método para producir la formulación de tableta farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, el cual comprende combinar los ingredientes en las cantidades mencionadas en esta reivindicación. 12. Un método para inhibir la actividad de la dipeptidil-peptidasa IV en un sujeto, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de la formulación de tableta farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, efectiva para inhibir la actividad de la dipeptidil-peptidasa IV en el sujeto. 13. El método de la reivindicación 12, en donde el sujeto es un ser humano. 14. Un método para el tratamiento de una condición aliviada por la inhibición de la dipeptidil-peptidasa IV en un sujeto que sufra de la condición, el cual comprende administrar al sujeto una dosis terapéuticamente efectiva de la formulación de tableta farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10. 15. El método de la reivindicación 14, en donde la condición es diabetes mellitus no dependiente de insulina. 16. El método de la reivindicación 14, en donde la condición es obesidad, artritis, u osteoporosis. 17. El método de cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, en donde el sujeto es un ser humano. 18. Un método para el tratamiento de una condición aliviada por la inhibición de la dipeptidil-peptidasa IV en un sujeto que sufra de la condición, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de la formulación de tableta farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en combinación con una dosis terapéuticamente efectiva de un fármaco anti-diabético o contra la artritis. 19. El método de la reivindicación 18, en donde el sujeto es un ser humano. 20. Una formulación de tableta farmacéutica que comprende, por tableta, los siguientes ingredientes: (a) un compuesto como un ingrediente activo, en donde el compuesto tiene la Fórmula: en donde R es adamantilo sustituido, y n es un entero de 0 a 3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) una hidroxi-propil-metil-celulosa, con una viscosidad aparente de 80,000 cP a 120,000 cP (valor nominal de 100,000 cP) cuando está presente en una solución al 1 por ciento. 21. La formulación de tableta farmacéutica de la reivindicación 20, en donde también contiene un relleno. 22. La formulación de tableta farmacéutica de la reivindicación 21, en donde el relleno es lactosa. 23. La formulación de tableta farmacéutica de la reivindicación 21, en donde el relleno es celulosa microcristalina. 24. La formulación de tableta farmacéutica de la reivindicación 20, en donde también contiene un lubricante. 25. La formulación de tableta farmacéutica de la reivindicación 24, en donde el lubricante es estearato de magnesio. 26. La formulación de tableta farmacéutica de la reivindicación 20, en donde, en relación con el peso de la formulación, la hidroxi-propil-metil-celulosa está presente en una cantidad del 30 por ciento al 50 por ciento en peso. 27. La formulación de tableta farmacéutica de la reivindicación 20, en donde la hidroxi-propil-metil-celulosa está presente en una cantidad del 38 por ciento al 42 por ciento en peso. 28. Una formulación de tableta farmacéutica, la cual comprende, por tableta, los siguientes ingredientes: (d) vildagliptina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, como un ingrediente activo, (e) una hidroxi-propil-metil-celulosa con una viscosidad aparente de 80,000 cP a 120,000 cP (valor nominal de 100,000 cP), cuando está presente en una solución al 1 por ciento, (f) y opcionalmente un relleno y/o un lubricante. 29. Una formulación de tableta farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 28, en donde, en la forma de dosificación unitaria, la proporción del peso de la vildagliptina al peso de la hidroxi-propil-metil-celulosa, es de 0.16 a 2.5, de preferencia de 0.3 a 1.16 ó de 0.4 a 1. 30. Una formulación de tableta farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 29, la cual comprende: (a) del 15 al 55 por ciento, de preferencia del 25 al 45 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un relleno farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente (b) del 0.1 al 10 por ciento, de preferencia del 0.1 al 3 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un lubricante farmacéuticamente aceptable. 31. Una formulación de tableta farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 29, la cual comprende: (a) del 15 al 55 por ciento, de preferencia del 25 I 45 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de uno o dos rellenos farmacéuticamente aceptables seleccionados a partir lactosa y celulosa microcristalina; y opcionalmente (b) del 0.1 al 10 por ciento, de preferencia del 0.1 al 3 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un lubricante farmacéuticamente aceptable. 32. Una formulación de tableta farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 28, la cual comprende, por tableta: (a) del 10 al 50 por ciento, de preferencia del 15 al 35 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de vildagliptina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, como un ingrediente activo, (b) del 20 al 60 por ciento, de preferencia del 30 al 50 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una hidroxi- propil-metil-celulosa con una viscosidad aparente de 80,000 cP a 120,000 cP (valor nominal de 100,000 cP), cuando está presente en una solución al 1 por ciento, y opcionalmente un relleno y/o un lubricante. 33. Una formulación de tableta de farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 28, la cual comprende, por tableta: (a) del 10 al 50 por ciento, de preferencia del 15 al 35 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de vildagliptina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, como un ingrediente activo, (b) del 20 al 60 por ciento, de preferencia del 30 al 50 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una hidroxi-propil-metil-celulosa con una viscosidad aparente de 80,000 cP a 120,000 cP (valor nominal de 100,000 cP), cuando está presente en una solución al 1 por ciento, (c) un relleno; y (d) un lubricante. 34. Una formulación de tableta farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 28, la cual comprende, por tableta: (c) del 10 al 50 por ciento, de preferencia del 15 al 35 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de vildagliptina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, como un ingrediente activo, (d) del 20 al 60 por ciento, de preferencia del 30 al 50 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una hidroxi- propil-metil-celulosa con una viscosidad aparente de 80,000 cP a 120,000 cP (valor nominal de 100,000 cP), cuando está presente en una solución al 1 por ciento, (e) del 15 al 55 por ciento, de preferencia del 25 al 45 por ciento en peso, sobre una base de peso séco, de un relleno farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente (f) del 0.1 al 10 por ciento, de preferencia del 0.1 al 3 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un lubricante farmacéuticamente aceptable. 35. Una formulación de tableta farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 28, la cual comprende, por tableta: (c) del 10 al 50 por ciento, de preferencia del 15 al 35 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de vildagliptina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, como un ingrediente activo, (d) del 20 al 60 por ciento, de preferencia del 30 al 50 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una hidroxi-propil-metil-celulosa con una viscosidad aparente de 80,000 cP a 120,000 cP (valor nominal de 100,000 cP), cuando está presente en una solución al 1 por ciento, (e) del 15 al 55 por ciento, de preferencia del 25 al 45 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de uno o dos rellenos farmacéuticamente aceptables seleccionados a partir de lactosa y celulosa microcristalina; y opcionalmente (f) del 0.1 al 10 por ciento, de preferencia del 0.1 al 3 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un lubricante farmacéuticamente aceptable. 36. Una formulación de tableta farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 28, la cual comprende, por tableta: (a) del 10 al 50 por ciento, de preferencia del 15 al 35 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de vildagliptina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, como un ingrediente activo, (b) del 20 al 60 por ciento, de preferencia del 30 al 50 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una hidroxi-propil-metil-celulosa con una viscosidad aparente de 80,000 cP a 120,000 cP (valor nominal de 100,000 cP), cuando está presente en una solución al 1 por ciento, (c) del 25 al 40 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de uno o dos rellenos farmacéuticamente aceptables seleccionados a partir de lactosa y celulosa microcristalina; y opcionalmente (d) del 0.1 al 10 por ciento, de preferencia del 0.1 al 3 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un lubricante farmacéuticamente aceptable. 37. Una formulación de tableta farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 36, en donde el relleno se selecciona a partir de lactosa y celulosa microcristalina. 38. Una formulación de tableta farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 37, la cual comprende cuando menos dos rellenos. 39. Una formulación de tableta farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 38, en donde los rellenos son lactosa y celulosa microcristalina. 40. Una formulación de tableta farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 39, en donde la lactosa está presente en una cantidad del 1 al 8 por ciento, de preferencia del 1 al 5 por ciento en peso, y la celulosa microcristalina está presente en una cantidad del 25 a 35 por ciento en peso. 41. Una formulación de tableta farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 40, en donde está contenido en la formulación del 20 al 30 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de vildagliptina. 42. Una formulación de tableta farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 41, en donde la hidroxi-propil-metil-celulosa está presente en una cantidad del 38 por ciento al 42 por ciento en peso. 43. Una formulación de tableta farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 42, en donde el lubricante es estearato de magnesio. 44. Una formulación de tableta farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde, en la forma de dosificación unitaria, la vildagliptina está presente en una cantidad de 100 miligramos a 200 miligramos, o la cantidad correspondiente de cualquiera de sus sales. 45. Una formulación de tableta farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde, en la forma de dosificación unitaria, la vildagliptina está presente en una cantidad de 100 miligramos, 150 miligramos, ó 200 miligramos, o la cantidad correspondiente de cualquiera de sus sales. 46. Una formulación de tableta farmacéutica, la cual comprende, por tableta de 600 miligramos, los siguientes ingredientes: (a) vildagliptin, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad de aproximadamente 150 miligramos; (b) una hidroxi-propil-metil-celulosa, en una cantidad de aproximadamente 240 miligramos, en donde la hidroxi-propil-metil-celulosa tiene una viscosidad aparente de 80,000 cP a 120,000 cP (valor nominal de 100,000 cP), cuando está presente en una solución al 1 por ciento; (c) una celulosa microcristalina en una cantidad de 180 miligramos; (d) una lactosa, en una cantidad de aproximadamente 24 miligramos; y (e) un estearato de magnesio en una cantidad de 6 miligramos. 47. Una formulación de tableta farmacéutica, la cual comprende, por tableta de 400 miligramos, los siguientes ingredientes: (a) vildagliptin, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad de aproximadamente 100 miligramos; (b) una hidroxi-propil-metil-celulosa, en una cantidad de aproximadamente 160 miligramos, en donde la hidroxi-propil-metil-celulosa tiene una viscosidad aparente de 80,000 cP a 120,000 cP (valor nominal de 100,000 cP), cuando está presente en una solución al 1 por ciento; (c) una celulosa microcristalina en una cantidad de 120 miligramos; (d) una lactosa, en una cantidad de aproximadamente 16 miligramos; y (e) un estearato de magnesio en una cantidad de 4 miligramos. 48. Una tableta farmacéutica en múltiples capas, en donde la formulación de tableta farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 28 a 47 representa una de las capas de la tableta. 49. Una tableta farmacéutica en múltiples capas de acuerdo con la reivindicación 48, en donde la capa adicional contiene una glitazona (por ejemplo, pioglitazona o rosiglitazona) o metformina. 50. Una tableta farmacéutica en múltiples capas de acuerdo con la reivindicación 48, en donde la capa adicional es una formulación de liberación inmediata que contiene una glitazona (por ejemplo, pioglitazona o rosiglitazona), o metformina. 51. Una tableta farmacéutica obtenida mediante la compresión de una formulación de tableta farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores. 52. Una tableta farmacéutica obtenida mediante la compresión de una formulación de tableta farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la formulación de tableta farmacéutica está sujeta a compacíación con rodillo antes de comprimirse para formar una tableta. 53. Una tableta farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 52, la cual comprende 100 miligramos de vildagliptina o una sal de la misma, en donde el intervalo de dureza de la tableta es de entre 10 y 13 Kp. 54. Una tableta farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 52, la cual comprende 150 miligramos de vildagliptina o una sal de la misma, en donde el intervalo de dureza de la tableta es de entre 11 y 25 Kp. 55. Una formulación de tableta farmacéutica que comprende 100 miligramos de vildagliptina o una sal de la misma, de preferencia comprimida en la forma de una tableta de liberación modificada, en donde: entre el 10 por ciento y el 16 por ciento, de preferencia entre el 11 por ciento y el 15 por ciento de la vildagliptina se libera después de 0.5 horas, entre el 18 por ciento y el 24 por ciento, de preferencia entre el 19 por ciento y el 23 por ciento de la vildagliptina se libera después de 1 horas, entre el 30 por ciento y el 36 por ciento, de preferencia entre el 31 por ciento y el 35 por ciento de la vildagliptina se libera después de 2 horas, entre el 46 por ciento y el 52 por ciento, de preferencia entre el 47 por ciento y el 51 por ciento de la vildagliptina se libera después de 4 horas, entre el 58 por ciento y el 64 por ciento, de preferencia entre el 59 por ciento y el 63 por ciento de la vildagliptina se libera después de 6 horas, entre el 67 por ciento y el 73 por ciento, de preferencia entre el 68 por ciento y el 72 por ciento de la vildagliptina se libera después de 8 horas, entre el 74 por ciento y el 80 por ciento, de preferencia entre el 75 por ciento y el 79 por ciento de la vildagliptina se libera después de 10 horas, entre el 80 por ciento y el 86 por ciento, de preferencia entre el 81 por ciento y el 85 por ciento de la vildagliptina se libera después de 12 horas, entre el 91 por ciento y el 97 por ciento, de preferencia entre el 92 por ciento y el 96 por ciento de la vildagliptina se libera después de 18 horas, entre el 95 por ciento y el 100 por ciento, de preferencia entre el 96 por ciento y el 100 por ciento de la vildagliptina se libera después de 24 horas. 56. Una formulación de tableta farmacéutica que comprende 150 miligramos de vildagliptina o una sal de la misma, de preferencia comprimida en la forma de una tableta de liberación modificada, en donde: entre el 3.8 por ciento y el 9.8 por ciento, de preferencia entre el 4.8 por ciento y el 8.8 por ciento de la vildagliptina se libera después de 0.25 horas, entre el 8.1 por ciento y el 14.1 por ciento, de preferencia entre el 9.1 por ciento y el 13.1 por ciento de la vildagliptina se libera después de 0.5 horas, entre el 14.7 por ciento y el 20.7 por ciento, de preferencia entre el 15.7 por ciento y el 19.7 por ciento de la vildagliptina se libera después de 1 hora, entre el 25.3 por ciento y el 31.3 por ciento, de preferencia entre el 26.3 por ciento y el 30.3 por ciento de la vildagliptina se libera después de 2 horas, entre el 40.9 por ciento y el 46.9 por ciento, de preferencia entre el 41.9 por ciento y el 45.9 por ciento de la vildagliptina se libera después de 6 horas, entre el 62.1 por ciento y el 68.1 por ciento, de preferencia entre el 63.1 por ciento y el 67.1 por ciento de la vildagliptina se libera después de 8 horas, entre el 76.5 por ciento y el 82.5 por ciento, de preferencia entre el 77.5 por ciento y el 81.5 por ciento de la vildagliptina se libera después de 10 horas, entre el 83.5 por ciento y el 89.5 por ciento, de preferencia entre el 84.5 por ciento y el 88.5 por ciento de la vildagliptina se libera después de 12 horas, entre el 88.5 por ciento y el 94.5 por ciento, de preferencia entre el 89.5 por ciento y el 93.5 por ciento de la vildagliptina se libera después de 18 horas. 57. Una formulación de tableta farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 55 ó con la reivindicación 56, la cual comprende hidroxipropil metilcelulosa, preferiblemente entre 20% y 60%, entre 30% y 50% en peso en una base en peso seco de hidropropil metilcelulosa. 58. Una formulación de tableta farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 55 o 56, que comprende hidroxipropil metilcelulosa con una viscosidad aparente de 80,000 cP a 120,000 cP (100,000 cP de valor nominal) cuando está presente en 1% de solución, preferiblemente entre 20% y 60%, o entre 30% y 50% en peso de una base en peso seco de hidroxipropil metilcelulosa con una viscosidad aparente de 80,000 cP a 120,000 cP (100,000 cP de valor nominal) cuando está presente en 1% de solución. 59 Una formulación de tableta farmacéutica de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 55 a 56, que es una formulación de tableta farmacéutica de acuerdo a las reivindicaciones 1 a 47. 60. Una tableta obtenida mediante compresión de una formulación de tableta farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 55 a 59. 61. Una tableta farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 60, obtenida mediante la compresión de una formulación de tableta farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 47 o 55 a 59, en donde la formulación de tableta farmacéutica se somete a compactacion con rodillo antes de comprimirse para formar una tableta. 62. Una tableta farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 60 ó con la reivindicación 61, la cual comprende 100 miligramos de vildagliptina o una sal de la misma, en donde el intervalo de dureza de la tableta es de entre 10 y 13 Kp. 63. Una tableta farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 60 ó con la reivindicación 61, la cual comprende 150 miligramos de vildagliptina o una sal de la misma, en donde el intervalo de dureza de la tableta es de entre 11 y 25 Kp. 64. Una cápsula farmacéutica, tableta, tableta comprimida, tableta directamente comprimida, que comprende una formulación de tableta farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 47 o 55 a 59anteriores. 65. Una formulación de tableta farmacéutica o una tableta farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 64, en donde la dispersión contiene partículas que comprenden un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, de preferencia vildaglipíina, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, y en donde cuando menos el 60 por ciento, de preferencia el 80 por ciento, y muy preferiblemente el 90 por ciento de la distribución de tamaños de partículas en la formulación, es de menos de 250 mieras, o de preferencia de entre 10 y 250 mieras. 66. Una formulación de tableta farmacéutica o una tableta farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 64, en donde la dispersión contiene partículas que comprenden un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, de preferencia vildagliptina, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, y en donde cuando menos el 60 por ciento, de preferencia el 80 por ciento, y muy preferiblemente el 90 por ciento de la distribución de tamaños de partículas en la tableta, es mayor a 10 mieras. 67. Una formulación de tableta farmacéutica o una sal tableta farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 66, en donde la dispersión contiene partículas que comprenden un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, de preferencia LAF237, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, y en donde cuando menos el 25 por ciento, de preferencia el 35 por ciento, y muy preferiblemente el 45 por ciento de la distribución de tamaños de partículas en la formulación, es de entre 50 y 150 mieras. 68. Una formulación de tableta farmacéutica o una tableta farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 67, la cual comprende cuando menos un agente terapéutico adicional. 69. Una formulación de tableta farmacéutica o una tableta farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 68, la cual comprende cuando menos un agente terapéutico adicional seleccionado a partir de un anti-diabético, un antagonista de angiotensina II, o una estatina. 70. Una formulación de tableta farmacéutica o una tableta farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 68 a 69, en donde el agente anti-diabético se selecciona a partir de pioglitazona, rosiglitazona, metformina. 71. Una formulación de tableta farmacéutica o una tableta farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 70, en donde la formulación está en la forma de una capa en una tableta de múltiples capas o de dos capas. 72. El uso de una formulación farmacéutica, cápsula, tableta, tableta comprimida, tableta directamente comprimida, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para el tratamiento de condiciones, tales como diabetes mellitus no dependiente de insulina, artritis, obesidad, trasplante de aloinjerto, osteoporosis por calcitonina, insuficiencia cardíaca, metabolismo deteriorado de la glucosa, IGT (Tolerancia Deteriorada a la Glucosa), enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer y de Parkinson, hiperlipidemia moduladora, condiciones moduladoras asociadas con hiperlipidemia o para reducir los niveles de VLDL, LDL, y Lp(a), enfermedades cardiovasculares o renales, por ejemplo cardiomiopatía diabética, hipertrofia de ventrículo izquierdo o derecho, engrosamiento medial hipertrófico en las arterias y/o en los vasos mayores, hipertrofia de la vasculatura mesentérica, hipertrofia mesanglial, trastornos neurodegenerativos y trastornos cognoscitivos, para producir un efecto sedante o ansiolítico, para atenuar los cambios catabolicos post-quirúrgicos y las respuestas hormonales a la tensión, para reducir la mortalidad y patología después de infarto de miocardio, el tratamiento de condiciones relacionadas con los efectos anteriores que puedan ser mediadas por los niveles de GLP-1 y/o GLP-2. 73. Un método para el tratamiento de condiciones, tales como diabetes mellitus no dependiente de insulina, artritis, obesidad, trasplante de aloinjerto, osteoporosis por calcitonina, insuficiencia cardíaca, metabolismo deteriorado de la glucosa, IGT (Tolerancia Deteriorada a la Glucosa), enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer y de Parkinson, hiperlipidemia moduladora, condiciones moduladoras asociadas con hiperlipidemia o para reducir los niveles de VLDL, LDL, y Lp(a), enfermedades cardiovasculares o renales, por ejemplo cardiomiopatía diabética, hipertrofia de ventrículo izquierdo o derecho, engrosamiento medial hipertrófico en las arterias y/o en los vasos mayores, hipertrofia de la vasculatura mesentérica, hipertrofia mesanglial, trastornos neurodegenerativos y trastornos cognoscitivos, para producir un efecto sedante o ansiolítico, para atenuar los cambios catabolicos post-quirúrgicos y las respuestas hormonales a la tensión, para reducir la mortalidad y patología después de infarto de miocardio, el tratamiento de condiciones relacionadas con los efectos anteriores que puedan ser mediadas por los niveles de GLP-1 y/o GLP-2, el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de una formulación de tableta farmacéutica, cápsula, tableta, tableta comprimida, tableta directamente comprimida, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores. 74. Un proceso para la preparación de una tableta, en una forma de dosificación unitaria, el cual comprende: (a) mezclar una formulación de tableta farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, (b) comprimir la formulación preparada durante el paso (a) para formar la tableta comprimida en una forma de dosificación unitaria. 75. Un proceso para la preparación de una tableta, en una forma de dosificación unitaria, el cual comprende: (a) mezclar una formulación de tableta farmacéutica, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, (b) compactar con rodillo la formulación preparada durante el paso (a), (c) comprimir la formulación preparada durante el paso (b) para formar la tableta comprimida en una forma de dosificación unitaria. 76. Un proceso para la preparación de una tableta, en una forma de dosificación unitaria, el cual comprende: (a) mezclar una formulación de tableta farmacéutica, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, (b) compactar con rodillo la formulación preparada durante el paso (a), con una fuerza de compactación comprendida entre 10 y 16 KN, (c) comprimir la formulación preparada durante el paso (b) para formar la tableta comprimida en una forma de dosificación unitaria. 77. Una forma de dosificación farmacéutica oral sólida de liberación modificada, la cual es: i-1) una dosificación farmacéutica oral sólida que comprende aproximadamente 100 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una concentración en plasma máxima promedio aritmética de vildagliptina en el intervalo de aproximadamente 15.8 nanogramos/mililitro +/- 6.85 nanogramos/mililitro a aproximadamente 173 nanogramos/mililitro +/- 52 nanogramos/mililitro, entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 16 horas en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en un paciente no tratado con vildagliptina antes de esta administración, y en donde el paciente está bajo condiciones en ayunas, y/o i-2) una dosificación farmacéutica oral sólida que comprende aproximadamente 100 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una concentración en plasma máxima promedio aritmética de vildagliptina en el intervalo de aproximadamente 26.3 nanogramos/mililitro +/- 13.1 nanogramos/mililitro a aproximadamente 175 nanogramos/mililitro +/- 62.5 nanogramos/mililitro, entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 16 horas en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en el día 9, en un paciente tratado con esta forma de dosificación una vez al día, desde el día 1, y en donde a este paciente se le ha servido un desayuno de ADA dentro de 30 minutos de la administración matutina de esta forma de dosificación, y/o i-3) una dosificación farmacéutica oral sólida que comprende aproximadamente 100 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una concentración en plasma máxima promedio aritmética de vildagliptina en el intervalo de aproximadamente 26.9 nanogramos/mililitro +/- 14.1 nanogramos/mililitro a aproximadamente 186 nanogramos/mililitro +/- 80.6 nanogramos/mililitro, entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 16 horas en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en el día 10, en un paciente tratado con esta forma de dosificación una vez al día, desde el día 1 , y en donde este paciente está bajo condiciones en ayunas, y/o ii-1)una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente 100 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una AUC(o-inf) promedio aritmética de vildagliptina en el intervalo de aproximadamente 1,073 a aproximadamente 1,825 nanogramos°hora/mililitro, es decir, 1,449 nanogramos°hora/mililitro +/- 376 nanogramos°hora/mililitro, en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en un paciente no tratado con vildagliptina, antes de dicha administración, y en donde el paciente está bajo condiciones en ayunas, y/o ii-2)una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente 100 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una AUC(o-inf) promedio aritmética de vildagliptina en el intervalo de aproximadamente 1,001 a 1,977 nanogramos°hora/mil¡litro, es decir, 1,489 nanogramos°hora/mililitro +/- 488 nanogramos°hora/mililitro, en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en el día 9 en un paciente tratado con esta forma de dosificación una vez al día, desde el día 1 , y en donde se ha servido al paciente un desayuno de ADA dentro de 30 minutos de la administración matutina de esta forma de dosificación, y/o ii-3)una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente 100 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una AUC(0.¡nf) promedio aritmética de vildagliptina en el intervalo de aproximadamente 1,103 a aproximadamente 2,173 nanogramos°hora/mililitro, es decir, 1,638 nanogramos°hora/mililitro +/- 535 nanogramos°hora/mililitro, en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en el día 10 en un paciente tratado con esta forma de dosificación, una vez al día desde el día 1 , y en donde este paciente está bajo condiciones en ayunas, y/o i i i - 1 > una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente 100 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una tmax promedio aritmética de vildagliptina de 3.61 horas +/- 1.44 horas en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en un paciente no tratado con vildagliptina antes de esta administración, y en donde el paciente está bajo condiciones en ayunas, y/o iii-2) una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente 100 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una tmax promedio aritmética de vildagliptina de 2.59 horas +/- 1.4 horas en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en el día 9, en un paciente tratado con la forma de dosificación mencionada una vez al día desde el día 1 , y en donde a este paciente se la ha servido un desayuno de ADA dentro de 30 minutos de la administración matutina de esta forma de dosificación, y/o iii-3) una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente 100 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una tmax promedio aritmética de vildagliptina de 3.74 horas +/- 1.44 horas en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en el día 10 en un paciente tratado con esta forma de dosificación una vez al día desde el día 1 , y en donde el paciente está bajo condiciones en ayunas, y/o i - 1 ) una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente 100 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una Cmax promedio aritmética de vildagliptina de 205 nanogramos/mililitro +/- 47 nanogramos/mililitro, en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en un paciente no tratado con vildagliptina, antes de dicha administración, y en donde el paciente está bajo condiciones en ayunas (día 1 del estudio anteriormente descrito), y/o iv-2) una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente 100 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una Cmax promedio aritmética de vildagliptina de 200 nanogramos/mililitro + /- 64 nanogramos/mililitro, en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en el día 9 en un paciente tratado con esta forma de dosificación una vez al día desde el día 1 , y en donde al paciente se le ha servido un desayuno de ADA dentro de 30 minutos de la administración matutina de esta forma de dosificación, y/o iv- 3) una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente 100 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una Cmax promedio aritmética de vildagliptina de 245 nanogramos/mililitro +/- 68 nanogramos/mililitro, en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en el día 10 en un paciente tratado con esta forma de dosificación una vez al día desde el día 1 , y en donde el paciente está bajo condiciones en ayunas, y/o v- 1)una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente 100 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una inhibición en porcentaje promedio aritmético de de la actividad de dipeptidil-peptidasa IV durante 24 horas, del 85.64 por ciento +/-12.76 por ciento, en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en un paciente no tratado con vildagliptina antes de dicha administración, y en donde el paciente está bajo condiciones en ayunas, y/o v-2) una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente 100 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una inhibición en porcentaje promedio aritmético de de la actividad de dipeptidil-peptidasa IV durante 24 horas, del 87.78 por ciento +/-16.37 por ciento, en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en el día 9 en un paciente tratado con esta forma de dosificación una vez al día desde el día 1, y en donde se ha servido al paciente un desayuno de ADA dentro de 30 minutos de la administración matutina de esta forma de dosificación, y/o v-3) una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente 100 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una inhibición en porcentaje promedio aritmético de de la actividad de dipeptidil-peptidasa IV durante 24 horas, del 90.20 por ciento +/-7.35 por ciento, en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en el día 10, en un paciente tratado con esta forma de dosificación una vez al día desde el día 1 , y en donde el paciente está bajo condiciones en ayunas, y/o vi-1) una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente 100 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación un perfil farmacocinético como se ilustra sustancialmente en la Figura 24, en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en un paciente no tratado con vildagliptina antes de dicha administración, y en donde este paciente está bajo condiciones en ayunas, y/o vi-2) una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente 100 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación un perfil farmacocinético como se ilustra sustancialmente en la Figura 25, en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en el día 9 en un paciente tratado con esta forma de dosificación una vez al día desde el día 1, y en donde al paciente se le ha servido un desayuno de ADA dentro de 30 minutos de la administración matutina de esta forma de dosificación, y/o vi-3) una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente 100 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación un perfil farmacocinético como se ilustra sustancialmente en la Figura 26, en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en el día 10, en un paciente tratado con esta forma de dosificación una vez al día desde el día 1, y en donde el paciente está bajo condiciones en ayunas. 78. Una forma de dosificación farmacéutica oral sólida de liberación modificada de acuerdo con la reivindicación 77, la cual comprende una formulación de tableta farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores. 79. Una forma de dosificación farmacéutica oral sólida de liberación modificada, la cual es: i-a) una dosificación farmacéutica oral sólida que comprende aproximadamente 150 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una concentración en plasma máxima promedio aritmética de vildagliptina en el intervalo de aproximadamente 30.7 nanogramos/mililitro +/- 21.9 nanogramos/mililitro a aproximadamente 223 nanogramos/mililitro +/- 77.3 nanogramos/mililitro, entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 16 horas en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en un paciente no tratado con vildagliptina antes de esta administración, y en donde el paciente está bajo condiciones en ayunas, y/o i-b) una dosificación farmacéutica oral sólida que comprende aproximadamente 150 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una concentración en plasma máxima promedio aritmética de vildagliptina en el intervalo de aproximadamente 48.7 nanogramos/mililitro +/- 25.8 nanogramos/mililitro a aproximadamente 223 nanogramos/mililitro +/- 99.7 nanogramos/mililitro, entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 16 horas en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en el día 9, en un paciente tratado con esta forma de dosificación una vez al día, desde el día 1, y en donde a este paciente se le ha servido un desayuno de ADA dentro de 30 minutos de la administración matutina de esta forma de dosificación (día 9 del estudio anteriormente descrito), y/o i-c) una dosificación farmacéutica oral sólida que comprende aproximadamente 150 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una concentración en plasma máxima promedio aritmética de vildagliptina en el intervalo de aproximadamente 44.6 nanogramos/mililitro +/- 28.5 nanogramos/mililitro a aproximadamente 263 nanogramos/mililitro +/- 84.4 nanogramos/mililitro, entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 16 horas en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en el día 10, en un paciente tratado con esta forma de dosificación una vez al día, desde el día 1 , y en donde este paciente está bajo condiciones en ayunas, y/o ii-a) una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente 150 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una AUC(o-inf) promedio aritmética de vildagliptina en el intervalo de aproximadamente 1,346 a aproximadamente 3,196 nanogramos°hora/mililitro, es decir, 2,271 nanogramos° hora/mililitro +/- 925 nanogramos°hora/mililitro, en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en un paciente no tratado con vildagliptina, antes de dicha administración, y en donde el paciente está bajo condiciones en ayunas, y/o ii-b)una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente 150 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una AUC(o-mf) promedio aritmética de vildagliptina en el intervalo de aproximadamente 1,277 a aproximadamente 3,207 nanogramos°hora/mililitro, es decir, 2,242 nanogramos» hora/mililitro +/- 965 nanogramos°hora/mililitro, en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en el día 9 en un paciente tratado con esta forma de dosificación una vez al día, desde el día 1 , y en donde se ha servido al paciente un desayuno de ADA dentro de 30 minutos de la administración matutina de esta forma de dosificación, y/o ii- c) una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente 150 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una AUC(0-¡nf) promedio aritmética de vildagliptina en el intervalo de aproximadamente 1,643 a aproximadamente 3,273 nanogramos°hora/mililitro, es decir, 2,548 nanogramos» hora/mililitro +/- 815 nanogramos°hora/mililitro, en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en el día 10 en un paciente tratado con esta forma de dosificación, una vez al día desde el día 1 , y en donde este paciente está bajo condiciones en ayunas, y/o iii- a) una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente 150 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una tmax promedio aritmética de vildagliptina de 3.57 horas +/- 1.17 horas en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en un paciente no tratado con vildagliptina antes de esta administración, y en donde el paciente está bajo condiciones en ayunas, y/o iii-b) una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente 150 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una tmax promedio aritmética de vildagliptina de 2.87 horas +/- 1.59 horas en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en el día 9, en un paciente tratado con la forma de dosificación mencionada una vez al día desde el día 1 , y en donde a este paciente se la ha servido un desayuno de ADA dentro de 30 minutos de la administración matutina de esta forma de dosificación, y/o iii-c) una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente 150 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una tmax promedio aritmética de vildagliptina de 4.13 horas +/- 1.24 horas en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en el día 10 en un paciente tratado con esta forma de dosificación una vez al día desde el día 1, y en donde el paciente está bajo condiciones en ayunas, y/o iv-a) una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente 150 miligramos de base libre de vildaglipfina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una Cmax promedio aritmética de vildagliptina de 257 nanogramos/ mililitro + /- 59 nanogramos/mililitro, en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en un paciente no tratado con vildagliptina, antes de dicha administración, y en donde el paciente está bajo condiciones en ayunas, y/o iv-b) una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente 150 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una Cmax promedio aritmética de vildagliptina de 272 nanogramos/ mililitro + /- 111 nanogramos/mililitro, en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en el día 9 en un paciente tratado con esta forma de dosificación una vez al día desde el día 1 , y en donde al paciente se le ha servido un desayuno de ADA dentro de 30 minutos de la administración matutina de esta forma de dosificación, y/o iv- c) una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente 150 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una Cmax promedio aritmética de vildagliptina de 308 nanogramos/ mililitro +/- 91 nanogramos/mililitro, en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en el día 10 en un paciente tratado con esta forma de dosificación una vez al día desde el día 1, y en donde el paciente está bajo condiciones en ayunas, y/o v- a) una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente 150 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una inhibición en porcentaje promedio aritmético de de la actividad de dipeptidil-peptidasa IV durante 24 horas, del 90.04 por ciento +/-11.91 por ciento, en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en un paciente no tratado con vildagliptina antes de dicha administración, y en donde el paciente está bajo condiciones en ayunas, y/o v-b) una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente 150 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una inhibición en porcentaje promedio aritmético de de la actividad de dipeptidil-peptidasa IV durante 24 horas, del 90.4 por ciento +/-17.50 por ciento, en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en el día 9 en un paciente tratado con esta forma de dosificación una vez al día desde el día 1 , y en donde se ha servido al paciente un desayuno de ADA dentro de 30 minutos de la administración matutina de esta forma de dosificación, y/o v- c) una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente 150 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación una inhibición en porcentaje promedio aritmético de de la actividad de dipeptidil-peptidasa IV durante 24 horas, del 91.64 por ciento +/-8.47 por ciento, en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en el día 10, en un paciente tratado con esta forma de dosificación una vez al día desde el día 1 , y en donde el paciente está bajo condiciones en ayunas, y/o vi- a) una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente 150 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación un perfil farmacocinético como se ilustra sustancialmente en la Figura 24, en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en un paciente no tratado con vildagliptina antes de dicha administración, y en donde este paciente está bajo condiciones en ayunas, y/o vi-b) una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente 150 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación un perfil farmacocinético como se ilustra sustancialmente en la Figura 25, en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en el día 9 en un paciente tratado con esta forma de dosificación una vez al día desde el día 1, y en donde al paciente se le ha servido un desayuno de ADA dentro de 30 minutos de la administración matutina de esta forma de dosificación, y/o vi-c) una forma de dosificación oral sólida, la cual comprende aproximadamente 150 miligramos de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio de vehículo, proporcionando esta forma de dosificación un perfil farmacocinético como se ilustra sustancialmente en la Figura 26, en seguida de la administración oral de esta forma de dosificación, en el día 10, en un paciente tratado con esta forma de dosificación una vez al día desde el día 1 , y en donde el paciente está bajo condiciones en ayunas. 80. Una forma de dosificación farmacéutica oral sólida de liberación sostenida de acuerdo con la reivindicación 77, la cual comprende una formulación de tableta farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores. 81. Una forma de dosificación farmacéutica oral solida de liberación sostenida de acuerdo con la reivindicación o reivinciación 77, que comprende hidroxipropil metilcelulosa, preferiblemente entre 20% y 60%, entre 30% y 50% en peso en una base en peso seco de hidroxipropil metilcelulosa. 82. Una forma de dosificación farmacéutica oral solida de liberación sostenida de acuerdo a la reivindicación 79 o reivindicación 77, que comprende hidroxipropil meticelulosa con una viscosidad aparente de 80,000 cP a 120,000 cP (100,000 cP de valor nominal) cuando está presente en 1% de solución, preferiblemente entre 20% y 60%, o entre 30% y 50% en peso de una base en peso seco de hidroxipropil metilcelulosa con una viscosidad aparente de 80,000 cP a 120,000 cP (100,000 cP de valor nominal) cuando está presente en 1% de solución. 83. Una forma de dosificación farmacéutica oral solida de liberación sostenida de acuerdo a la reivindicación 79 o reivindicación 77, en donde; i) la formulación es una formulación matriz que contiene un polímero hidrofílico farmacéuticamente aceptable que puede retardar la difusión de la vildgliptina, ii) la forma de dosificación farmacéutica oral solida es una tableta comprimida, y opcionalmente iii) el índice de elusión de vildagliptina 30 minutos después de iniciar la prueba, es de menos del 30% cuando se conduce el método Paddle.
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