MX2007015377A - Forma de dosificacion oral. - Google Patents

Abstract

La presente invencion concierne a una forma de dosificacion oral de entacapona y a metodos para la preparacion de las mismas.

Description

FORMA DE DOSIFICACIÓN ORAL CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención concierne a una forma de dosificación oral de entacapona y a los métodos que pueden ser usados en la preparación de la misma.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Entacapona, ((E)- 2- ciano- 3- (3, 4- dihidroxi- 5-nitrofenil)- N- dietil- 2- propenamida), es un inhibidor de catecol-O- metil transferasa (COMT) que es usado en combinación con levodopa y un inhibidor de dopa descarboxilasa (DDC) para tratar la enfermedad de Parkinson (PD). Está comercialmente disponible como una formulación que se mantiene sola bajo las marcas comerciales Comtess® y Comtan® y bajo la marca comercial Stalevo® como una combinación fija (levodopa: carbidopa: entacapona: 50 mg: 12.5 mg:200 mg, 100 mg: 25 mg: 200 mg y 150 mg: 37.5 mg: 200 mg). Se requiere especial atención cuando se trata los síntomas de la etapa tardía de pacientes con la enfermedad de Parkinson (PD) quienes experimentan fluctuaciones de inició-término severas. Los doctores usualmente les prescriben la forma de dosificación que se mantiene sola debido a su flexibilidad en la dosificación. Estos pacientes, especialmente los que tengan problemas de tragado, se beneficiarían si hubiera disponible una forma de dosificación más pequeña. EP 1 112 065 B describe la tableta independiente de entacapona corrientemente en el mercado bajo las marcas comerciales Comtess® y Comtan®, y EP 1 189 608 B describe el producto de combinación fija comercializado bajo la marca comercial Stalevo®.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Los solicitantes han descubierto que es posible elaborar una forma de dosificación oral de entacapona que es tragada más fácilmente mientras que mantiene la biodisponibilidad de entacapona. Es un aspecto de la invención proporcionar una forma de dosificación oral que comprenda una cantidad efectiva farmacológicamente de entacapona como una sustancia farmacéutica sola, en donde la cantidad de entacapona en una porción de la forma de dosificación oral es desde 35 % a 99 %, por ejemplo desde 48 % a 85 %, por ejemplo desde 50 % a 65 % en peso de la porción. Es un aspecto adicional de la invención proporcionar una tableta que comprenda una cantidad efectiva farmacéuticamente de entacapona como la sustancia farmacéutica sola.

Es un aspecto adicional de la invención proporcionar una tableta de núcleo que comprenda una cantidad efectiva farmacológicamente de entacapona como la única sustancia farmacéutica . Es un aspecto adicional de la invención proporcionar granulos que comprenden una cantidad efectiva farmacéuticamente de entacapona como la sola sustancia farmacéutica . Es un aspecto adicional de la invención para proporcionar una mezcla de granulos que comprenda granulos que tengan una cantidad efectiva farmacéuticamente de entacapona como la sola sustancia farmacéutica, y uno o más excipientes extra-granulares. Es un aspecto adicional de la invención proporcionar una cápsula que comprenda una cantidad efectiva farmacológicamente de entacapona como la sola sustancia farmacéutica . Es un aspecto adicional de la invención proporcionar un equipo que comprenda la forma de dosificación de conformidad con la invención en combinación con un precursor de dopamina, tal como levodopa, y un inhibidor de dopa descarboxilasa, por ejemplo carbidopa o bencerazida, opcionalmente con otras sustancias farmacéuticas, por ejemplo inhibidores de MAO B. Es un aspecto adicional de la invención proporcionar un método de tratar cualquier condición en donde se encuentra que son útiles inhibidores de COMT, particularmente condiciones en donde es necesaria la potenciación de levodopa, por ejemplo la enfermedad de Parkinson y el síndrome de piernas inquietas (RLS, una condición caracterizada por una irresistible urgencia de mover las piernas, acompañada por otras sensaciones profundamente desagradable en las piernas). Aspectos y ventajas adicionales de la invención serán expuestos en parte en la descripción que sigue, y en parte serán obvios de la descripción, o pueden ser aprendidos por la práctica de la invención. Los objetos y las ventajas de la invención se realizarán y alcanzarán por medio de los elementos y combinaciones particularmente puntualizados en las reivindicaciones anexas . Se comprenderá que tanto la descripción general anterior como la descripción detallada siguiente son ejemplares y explicativas solamente y no restringen la invención, como se reclama.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1, muestra las fotografías de la tableta independiente de la presente en el mercado (comercializada bajo las marcas comerciales Comtess y una tableta de conformidad con la invención, respectivamente .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención concierne a una nueva forma de dosificación de entacapona que no solamente satisface los requerimientos de los pacientes (tales como aquellos que tienen síntomas de la enfermedad de Parkinson en etapa tardía con varias fluctuaciones de inicio-término y pacientes que tengan dificultad para tragar) , pero también permite la fabricación simple y efectiva en costo sin comprometer la calidad técnica del producto. La preparación de composiciones farmacéuticas de entacapona ha probado ser problemática. La entacapona es absorbida rápidamente en el tracto gastrointestinal, no obstante, la solubilidad en agua de entacapona es muy baja. Debido a la pobre solubilidad, la velocidad de disolución de entacapona puede ser un factor limitante para la absorción de entacapona en el tracto gastrointestinal. Los solicitantes han encontrado que, a fin de facilitar la absorción en el paciente, la entacapona que tenga un cierto tamaño de partícula reducido como se discute posteriormente es preferiblemente usada en las formas de dosificación de la invención. Las partículas de entacapona de tamaño de partícula reducido, no obstante, han tendido a causar problemas de fabricación, produciendo así retardos innecesarios en la producción. Problemas potenciales relacionados al tamaño de partícula reducido incluyen la pobre afluencia y aglomeración que pueden dar como resultado la uniformidad del contenido comprometida (es decir una cantidad reproducible de entacapona entre unidades diferentes) . Como una solución a este problema, una forma de dosificación oral de entacapona así como también métodos para la preparación de la misma han sido inventados por los solicitantes, los cuales reducen o evitan los problemas de fabricación tales como los descritos anteriormente y mejoran la uniformidad del contenido mientras que reducen el tamaño de la forma de dosificación final. En una modalidad de la invención se proporciona una forma de dosificación oral que comprende una cantidad efectiva farmacológicamente de entacapona como la única sustancia farmacéutica, en donde la cantidad de entacapona en una porción de la forma de dosificación oral es desde 35 % a 99 % en peso de la porción. En una modalidad de la invención se proporciona una forma de dosificación oral que comprende una cantidad efectiva farmacológicamente de entacapona como la única sustancia farmacéutica en una porción de la forma de dosificación oral desde 48 % a 85 % en peso de la porción. En una modalidad de la invención se proporciona una forma de dosificación oral que comprende una cantidad efectiva farmacológicamente de entacapona como la única sustancia farmacéutica en una porción de la forma de dosificación oral desde 50 % a 65 % en peso de la porción . El término "porción" de una forma farmacéutica puede representar, por ejemplo, la forma de dosificación excluyendo cualquier recubrimiento externo elaborado de excipientes aceptables farmacéuticamente. El término "porción" de una forma de dosificación puede también representar, por ejemplo, la forma de dosificación que excluye cualquier envolvente de cápsula que contiene lo restante de la forma de dosificación. Así, donde la forma de dosificación es una tableta de núcleo, una "porción" de la forma de dosificación puede representar, por ejemplo, la forma de dosificación entera. Donde la forma de dosificación es una tableta que comprende una tableta de núcleo recubierta con excipientes aceptables farmacéuticamente, una "porción" de la forma de dosificación puede representar, por ejemplo, la tableta excluyendo el recubrimiento elaborado de excipientes aceptables farmacéuticamente. Donde la forma de dosificación es una cápsula, una "porción" de la forma de dosificación puede representar, por ejemplo, el contenido encerrado por la envoltura capsular. La referencia a entacapona como "la única sustancia farmacéutica" indica que ninguna otra sustancia está presente en una cantidad efectiva farmacológicamente. En una modalidad de la invención se proporciona una forma de dosificación oral que comprende una cantidad efectiva farmacológicamente de entacapona como la única sustancia farmacéutica, en donde entacapona está en la forma de partículas, al menos 90 % de partículas de entacapona que tengan un diámetro de menos de 55 µm, por ejemplo al menos 90 % de partículas que tengan un diámetro de menos de 35 µm. La distribución del tamaño de partículas en volumen es medido usando el calibrador de Partículas por Difracción Láser (LPD) por adición de 1 mg de entacapona y 5 ml de hexadecano en un vaso de precipitados de 5 ml en condiciones ambientales y distribuir en un baño ultrasónico (Decon FS300, Decon Laboratories Ltd. U.K.) por 60 segundos y medir la muestra usando el gotero de Malvern y el analizador de tamaño de partícula (2600C, modelo 2805LO, Malvern Instruments Ltd, U.K.) que tenga un lente con longitud focal de 63 mm. Los valores en por ciento son calculados a partir de la curva de tamaño volúmico acumulativo medio usando el programa de cómputo Malvern 2600 versión B.22.

En una modalidad de la invención al menos 90 % de partículas de entacapona tienen un diámetro de menos de 35 µm. En una modalidad de la invención no más de 20 % de partículas de entacapona tienen un diámetro de menos de 2 µm. En una modalidad de la invención se proporciona una forma de dosificación oral que comprende entacapaona como al única sustancia farmacéutica que permite al menos que 50 % de entacapona sea liberada en los primeros 30 minutos en una prueba de disolución (Aparato 2 (USP) , paletas a 50 rpm, pH de 5.5 a partir de dicha forma de dosificación. En una modalidad de la invención se proporciona una forma de dosificación que comprende entacapona como la única sustancia farmacéutica que permita que al menos 60 % de entacapona sea liberada en los primeros 45 minutos en una prueba de disolución (Aparato 2 (USP) , paletas a 50 rpm, pH de 5.5) a partir de la forma de dosificación. La forma de dosificación de conformidad con la invención puede ser una tableta, una tableta núcleo, una cápsula o, los similares. En una modalidad, la forma de dosificación de la invención comprende un aglutinante. El aglutinante puede ser, por ejemplo uno o más de los siguientes: acacia, ácido algínico (Kelacid, Protacid, Satialgine H8), carbómero (Acritamer, Carbopol, Permulen, Ultrex) , carboximetil celulosa sódica (Akucell, Aquasorb, Blanose, Finnfix, Nymcel, Tylose) , ceratonia (Meyprofleur) , aceite de semilla de algodón, dextrina (Avedex, Caloreen, Crystal Gum, Primogram W) , dextrosa (Caridex, Dextrofin, Lycedex PF, Roferose, Tabfine D-100), gelatina (Cryogel, Instagel, Solugel), goma guar (Galactosol, Meprogat, Meyprodor, Meyprofin, Meyproguar) , aceite vegetal hidrogenado de tipo 1 (Akofine, Lubritab, Sterotex, Dynasan P60, Softisan 154, Hydrocote, Livopol, HS-K, Sterotex HM) , Hidroxietil celulosa (Alcoramnosan, Cellosize, Idroramnosan, , Liporamnosan, Natrosol, Tylose PHA) , hidroxietilmetil celulosa (Culminul, Tylopur MH, Tylopur MHB, Tylose, MB, Tylose MH, Tylose MHB) , hidroxipropil celulosa (Klucel, Methocel, Nisso HPC) , hidroxipropil celulosa inferior sustituida, hipromeliosa (Bernecel MHPC, Methocel, Metolose, Pharmacoat, Spectracel 6, Spectracel 15, Tylopur) , silicato de magnesio y aluminio (Carrisorb, Gelsorb, Magnabite, Neusilin, Pharmsorb, Veegum) , maltodextrina (C*Dry, MD, Glucidex, Glucodry, Lycatab DSH, Maldex, Maltagran, Maltrin, Maltrin QD, Paselli MD 10 PH, Star-Dri) maltosa (Advantose 100) , metilcelulosa (Benecel, Culminal MC, Methocel, Metolose) , celulosa microcristalina (Avicel PH, Celex, Celphere, Ceolus KG, Emcocel, Ethispheres, Fibrocel, Pharmacel, Tabulóse, Vivapur) , polidextrosa (Litesse) , óxido de polietileno (Poliox), polimetacrilatos (Eastacryl 30D, Kollicoat MAE 30 DP) , povidona (Kollidon, Plasdone) , alginato de sodio (Kelcosol, Keltone, Protanal), almidón (Aytex P, Fluftex W, Instant PureCote, Melojel, Meritena Paygel 55, Perfetamyl D6PH, Pure-Bind, Pure-Cote, Pure-Dent, Pure-Gel, Pure-Set, Purity 21, Purity 826, Tablet White), almidón pre-gelatinizado (Instastarch, Lycatab C, Lycatab PGS, Merigel, National 78-1551, Pharma-Gel, Prejel, Sepistab ST 200, Spress B820, Starch 1500 G, Tablitz, Unipure LD, Unipure WG 220), ácido esteárico (Crodacid, Emersol Hystrene, Industrene, Kortacid 1895, Priterene) , sacarosa y zeina. En una modalidad de la invención la cantidad del aglutinante en una porción de la forma de dosificación oral es desde 0.5 % a 64.5 %, por ejemplo desde 1 % a 35 % en peso de la porción. En una modalidad el aglutinante es uno o más de povidona, hipromelosa, hidroxipropil celulosa, metil celulosa y gelatina. En una modalidad el aglutinante es povidona. En una modalidad el aglutinante es povidona y la cantidad del aglutinante en una porción de la forma de dosificación oral es desde 0.5 % a 8 % por ejemplo desde 3 % a 6 % en peso de la porción. En una modalidad de la invención, el aglutinante es un aglutinante adecuado para uso en granulación por fusión térmica (aglutinante por fusión térmica) . Un aglutinante tal puede ser, por ejemplo uno o más de los siguientes: Polietilen glicol (Breox PEG, Carbowax, Hodag PEG, Lutrol E) , ácido esteárico, Parafina, aceite de ricino hidrogenado (Castorwax, Castorwax MP 70, Castorwax MP 80, Opalwax, Sinulsol) , cera de carnauba, cera de candelilla, aceite de semilla de algodón hidrogenado (Lubritab, Sterotex) , monoestearato de glicerilo (Adwax 140, Atmul 67, Citomulgin M, Estol 603, Hodag GMS, Myvaplex 600 P) monoestearato de glicerol acetilado, monoestearato de sorbitan (Capmul S, Liposorb S, Protachem SMS, Span 60), palmitato de hexadecilo, estearato de octadecilo, trimiristato de glicerilo (Dynasan 114), trilaurato de glicerilo (Dynasan 112), tripalmitato de glicerilo (Dyanasan 116) , triestearato de glicerilo (Dynasan 118) y behenato de glicerilo (Compritol 888 Ato) . En una modalidad de la invención el aglutinante por fusión térmica es polietilen glicol. En una modalidad de la invención el aglutinante por fusión térmica es politilen glicol y la cantidad de aglutinante por fusión térmica en una porción de la forma de dosificación oral es desde 15 % a 65 %, por ejemplo desde 25 % a 30 % en peso de la porción. La forma de dosificación de conformidad con la invención puede incluir adicionalmente, por ejemplo uno o más desintegrantes, rellenos, mejoradores de solubilidad, deslizantes, lubricantes (si son aplicables, por ejemplo, si se tabletea) así como también otros excipientes farmacéuticos . En una modalidad la forma de dosificación de conformidad con la invención comprende un desintegrante. El desintegrante puede ser, por ejemplo uno o más de los siguientes: ácido algínico, (Kelacid, Protacid, Satialgine H8), fosfato de calcio tribásico (Tri-Cafos, TRI-CAL WG, TRI-TAB) , carboximetil celulosa calcica (ECG 505, Nymcel ZSC) , carboximetil celulosa sódica (Akucell, Aquasorb, Blanose, Finnfix, Nymcel Tylose CB) , dióxido de silicio coloidal (Aerosil, Cab-O-Sil, Cab-O-Sil M-5P, Wacker HDK) , croscaramelosa sódica (Ac-Di-Sol, Explocel, Nymcel ZSX, Pharmacel XL, Primelose, Solutab, Vivasol), crospovidona (Kollidon CL, Kollidon CL-M, Polyplasdone XL, Poliplasdone XL-10) , docusato de sodio, goma guar (Galactosol, Meprogat, Meyprodor, Meyprofin, Meyproguar) , hidroxipropil celulosa inferior sustituida, silicato de magnesio y aluminio (Carrisorb, Gelsorb, Magnabite, Neusilin, Pharmsorb, Veegum) , metilcelulosa (Benecel, Culminal MC, Methocel, Metolose) , celulosa microcristalina (Avicel PH, Celex, Celphere, Ceolus KG, Emcoel, Ethispheres, Fibrocel, Pharmacel, Tabulóse, Vivapur) , povidona (Kollidon, Plasdone) , alginato de sodio (Kelcosol, Keltone, Protanal), glicolato de almidón sódico (Explotab, Primojel, Vibastar P) , polacrilna potásica (Amberlite IRP88), celulosa microcristalina silificada (ProSolv), almidón (Aytex P, Fluftex W, Instant PureCote, Melojel, Meritena Paygel 55, Perfectamyl D6PH, Pure-Bind, Pure-Cote, Pure-Dent, Pure-Gel, Pure-Set, Purity 21, Purity 826, Tablet White), o almidón pre-gelatinizado ( Instastarch, Lycatab C, Lycatab PGS, Merigel, National 78-1551, Pharma-Gel, Prejel, Sepistab ST 200, Spress B820, Starch 1500 G, Tablitz, Unipure LD, y Unipure WG 220) . En una modalidad de la invención, la cantidad del desintegrante en una porción de la forma de dosificación oral es desde 0.5 % a 64.5 %, por ejemplo, desde 2 % a 40 % en peso de la porción. En una modalidad el desintegrante es uno o más de croscaramelosa sódica, crospovidona, hidroxipropil celulosa inferior sustituida, celulosa microcristalina y glicolato de almidón sódico. En una modalidad el desintegrante es croscaramelosa sódica. En una modalidad el desintegrante es croscaramelosa sódica y la cantidad del desintegrante en una porción de la forma de dosificación oral es desde 0.5 % a 35 %, por ejemplo, desde 18 % a 27 %, por ejemplo desde 20 % a 25 % en peso de la porción. En una modalidad, el desintegrante es celulosa microcristalina. En una modalidad, el desintegrante es celulosa microcristalina y la cantidad de celulosa microcristalina en una porción de la forma de dosificación oral es desde 0.5 % a 64.0 %, por ejemplo desde 5 % a 20 % en peso de la porción. En una modalidad, el desintegrante comprende croscaramelosa sódica y celulosa microcristalina, y la proporción de croscaramelosa sódica a celulosa microcristalina es desde 0.5 - 99.5 % en peso, por ejemplo desde 40 - 60 % a 80 - 20 % en peso en una porción de la forma de dosificación oral. En una modalidad, el desintegrante es hidroxipropil celulosa inferior sustituida (L-HPC) . En una modalidad el desintegrante es hidroxipropil celulosa inferior sustituida y la cantidad del desintegrante en una porción de la forma de dosificación oral es desde 0.5 % a 40 %, por ejemplo desde 15 % a 35 % en peso de la porción.

En una modalidad la forma de dosificación de conformidad con la invención comprende un mejorador de solubilidad. El mejorador de solubilidad puede ser uno o más de los siguientes: ciclodextrinas (Cavitron, Encapsin, Rhodocap, Kleptose) , monoestearato de glicerilo (Abracol SLG, Admul, Myvaplex 600 P) , lecitina, poloxámero (Lutrol, Monolan, Pluronic) , esteres de ácidos grasos polioxietileno (polisorbatos) (Tween), docusato de sodio (Cropol) , lauril sulfato de sodio (Elfan 240) , Maprofix 563), esteres de sorbitan (esteres de ácidos grasos de sorbitan) (Span) polivinil pirrolidona, polietilen glicol (PEG) , lauril glicérido de macrogol (Gelucire) y succinato de d-alfa-tocofenil PEG (vitamina E TPGS NF) . En una modalidad el mejorador de solubilidad es uno o más de polietilen glicol, polivinil pirrolidona, lauril glicérido de macrogol y succinato de d-alfa tocofenil PEG. En una modalidad la forma de dosificación de conformidad con la invención comprende un relleno que puede ser usado por ejemplo como un auxiliar de procesamiento. El relleno puede ser, por ejemplo uno o más de carbonato de calcio (Barcroft, Cal-Carb, CalciPure, Destab, MagGran, Milicarb, Pharma-Carb, Precarb, Sturcal, Vivapress Ca) , fosfato de calcio dibásico anhidro (ATAB, Di-Cafos A-N, Emcompress Anhydrous, Fujicalin), fosfato de calcio dibásico dihidratado (Cafos, Calipharm, Calstar, Di-Cafos, Emcompress) , fosfato de calcio tribásico (Tri-Cafos, TRI-CAL WG, TRI-TAB) , sulfato de calcio (Destab, Drierite, Snow White, Cal-Tab, Compactrol, USG Terra Alba), celulosa pulverizada (Arbocel, Elcema, Sanacel, Solka-Floc) , celulosa microcristalina silificada (ProSov), acetato de celulosa, azúcar compresible (Di-Pac), azúcar de confitería, dextranos (Candex, Emdex) , dextrina (Avedex, Caloreen, Crystal Gum, Primogran W) , dextrosa (Caridex, Dextrofin, Lycadex PF, Roferose, Tabfine D-100), fructosa (Advantose, Fructamil, Fructofin, Krystar) , kaolinLion, Sim90), lactitol (Finlac ACX, Finlac MCX) , lactosa (Aero Fio 20, Aero Fio 65, Anhydrox, Capsulac, Fast-Flo, FlowLac, Granulac, InhaLac, Lactochem, Lactohale, Lactopress, Microfine, Microtose, Pharmatose, Prisma Lac, Respitose, SacheLac, SorboLac, Super-Tab, Tabletose, Wyndale, Zeparox) , carbonato de magnesio, óxido de magnesio (MagGran MO) , maltodextrina (C*Dry MD, Glucidex, Glucody, Lycatab DSH, Maldex, Maltagran, Maltrin, Maltrin QD, Paselli MD 10PH, Star-Dri) , maltosa (Advantose 100) , manitol (Mannogem, Pearlitol), celulosa microcristalina (Avicel PH, Celex, Celphere, Ceolus KG, Emcocel, Ethispheres, Fibrocel, Pharmacel, Tabulóse, Vivapur) , polidextrosa (Litesse) , simeticona (Dow Corning Q7-2243 LVA, Cow Corning Q7-2587, Sentry Sumethicone) , alginato de sodio (Kelcosol, Keltone, Protanal) , cloruro de sodio (Alberger) , sorbitol (Liponec 70-NC, Liponic 76-NC, Meritol, Neosorb, Sorbifin, Sorbitol Instant, Sorbogem) , almidón (Aytex P, Fluclex W, Instant Pure-Cote, Melojel, Meritena Paygel 55, Perfectamyl D6PH, Pure-Bind, Pure-Cote, Pure-Dent, Pure-Gel, Pure-Set, Purity 21, Purity 826, Tablet White), almidón pregelatinizado (Instantstarch, Lycatab C, Lycatab PGS, Merigel, National 78-1551, Pharma-Gel, Prejel, Sepistab ST-200, Spress B820, Starch 1500 G, Talitz, Unipure LD, Unipure WG220) , sacarosa, trehalosa y xilitol (Klint, Xilifin, Xilitab, Xilisorb, Xilitolo) . En una modalidad el relleno es uno o más de celulosa microcristalina silificada, celulosa microcristalina y almidón pre-gelatinizado. En una modalidad la forma de dosificación de conformidad con la invención comprende un deslizante. El deslizante puede ser, por ejemplo uno o más de los siguientes: fosfato de calcio tribásico (Tri-Cafos, TRI-CAL, TRI-TAB) , silicato de calcio, celulosa pulverizada (Arbocel, Elcema, Sanacel, Solka-Floc) , dióxido de silicio coloidal (Aerosil, Cab-O-Sil, Cab-O-Sil M-5P, Wacker HDK) , silicato de magnesio, trisilicato de magnesio, almidón (Aytex P, Fluftex W, Instant Pure-Cote, Melojel, Meritena, Paygel 55, Perfectamyl D6PH, Pure-Bind, Pure-Cote, Pure-Dent, Pure-Gel, Pure-Set, Purity 21, Purity 826, Tablet White) y talco (Általe, Luzenac, Luzenac Pharma, Magsil Osmanthus, Magsil Star, Superiore) . En una modalidad el deslizante es dióxido de silicio coloidal y/o talco. En el caso en el que la forma de dosificación sea una tableta o una tableta núcleo puede usarse un lubricante para mejorar el tableteo. El lubricante puede ser por ejemplo uno o más de los siguientes: estearato de calcio (HyQual) , monoestearato de glicerina (Capmul GMS-50, Cutina GMS, Imwitor 191 y 900, Kessco GMS, Lipo GMS 410, 450 y 600 Myvaplex 600P, Myvatex, Protachem GMS-450, Rita GMS, Stepan GMS, Tegin, Tegin 503 y 515, Tegin 4100, Tegin M, Unimate GMS) , behenato de glicerilo (Compritol 888 ATO) , palmito estearato de glicerilo, Precirol ATO 5) , aceite de castor hidrogenado (Catorwax, Castorwax MP 70, Castorwax MP 80, Croduret, Cutina HR, Fancol, Simulsol 1293), aceite vegetal hidrogenado de tipo I (Akofine, Lubritab, Sterotex, Dynasan P60, Softisan 154, Hydrocote, Lipovol HS-K, Sterotex HM) , lauril sulfato de magnesio, estearato de magnesio, triglicéridos de cadena media (Captex 300, Captex 355, Crodamol GTC/C, Labrafac CC, Migiyol 810, Migiyol 812, Myritol, Neobee M5, Nesatol, Waglinol 3/9280) , poloxámero (Lutrol, Monolan, Pluronic, Supronic, Symperonic) , polietilen glicol (Carbowax, Carbowax Sentry, Lipo, Lipoxol, Lutrol E, Pluriol E) , benzoato de sodio (Antimol), cloruro de sodio (Alberger) , lauril sulfato de sodio (Elfan 240, Texapon K12P) , fumarato de estearil sódico (Pruv) , ácido esteárico (Crodacid E570, Emersol, Hystrene, Industrene, Kortacid 1895, Pristerene) , talco (Általe, Luzenac, Luzenac Pharma, Magsil Osmanthus, Magsil Star, Superiore) , estearato de sacarosa (Surthope SE Pharma D-1803 F) y estearato de zinc (HyQual) . En una modalidad, el lubricante es uno o más de behenato de glicerilo, estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio y estearato de sacarosa. En una modalidad el lubricante es estearato de magnesio. En una modalidad el lubricante es estearato de magnesio y la cantidad de estearato de magnesio en una porción de la forma de dosificación oral es desde 0.1 % a 3 % en peso de la porción. En una modalidad de la invención la forma de dosificación es una tableta recubierta. En una modalidad de la invención la tableta es recubierta, por ejemplo con un recubrimiento derivado de celulosa o alcohol polivinílico, polietilen glicoles, polímeros de acrilato o recubrimientos de azúcar o mezclas de los mismos.

Preferiblemente, se usa un recubrimiento basado en agua. En una modalidad de la invención el recubrimiento comprende colorantes, lacas de color, o pigmentos, tales como óxidos de hierro, por ejemplo óxidos de hierro amarillo o rojo y dióxido de titanio. En una modalidad de la invención la forma de dosificación es una tableta recubierta y el peso del recubrimiento de la tableta es desde 0.5 a 10 % en comparación con el peso de la tableta núcleo, por ejemplo desde 1 a 4 % en comparación con el peso de la tableta núcleo. En una modalidad de la invención se proporciona una forma de dosificación oral que comprende entacapona como la única sustancia farmacéutica y un desintegrante, en donde la cantidad de entacapona en una porción de la forma de dosificación oral es desde 35 % a 99 %, por ejemplo desde 48 % a 85 %, por ejemplo desde 50 % a 65 % en peso de la porción y la cantidad del desintegrante es desde 0.5 % a 64.5 %, por ejemplo desde 2 % a 40 % en peso de la porción. En una modalidad de la invención se proporciona una forma de dosificación oral que comprende entacapona como la única sustancia farmacéutica, un desintegrante y un aglutinante, en donde la cantidad de entacapona en una porción de la forma de dosificación oral es desde 35 % a 99 %, por ejemplo desde 48 % a 85 %, por ejemplo desde 50 % a 65 % en peso de la porción y la cantidad del desintegrante es desde 0.5 % a 64.5 %, por ejemplo desde 2 % a 40 % en peso de la porción y la cantidad del aglutinante es desde 0.5 % a 64.5 %, por ejemplo desde 1 % a 35 % en peso de la porción. En una modalidad de la invención se proporciona una forma de dosificación oral que comprende entacapona como la única sustancia farmacéutica y croscaramelosa sódica, en donde la cantidad de entacapona en una porción de la forma de dosificación oral es desde 35 % a 99 %, por ejemplo desde 48 % a 85 %, por ejemplo desde 50 % a 65 % en peso de la porción y la cantidad de croscaramelosa sódica es desde 0.5 % a 35 %, por ejemplo desde 18 % a 27 %, por ejemplo desde 20 % a 25 % en peso de la porción. En una modalidad de la invención se proporciona una forma de dosificación oral que comprende entacapona como la única sustancia farmacéutica, croscaramelosa sódica y povidona, en donde la cantidad de entacapona en una porción de la forma de dosificación oral es desde 35 % a 99 %, por ejemplo desde 48 % a 85 %, por ejemplo desde 50 % a 65 % en peso de la porción, la cantidad de croscaramelosa sódica es desde 0.5 % a 35 %, por ejemplo desde 18 % a 27 %, por ejemplo desde 20 % a 25 % en peso de la porción y la cantidad de povidona es desde 0.5 % a 8 %, por ejemplo desde 3 % a 6 % en peso de la porción.

En una modalidad de la invención se proporciona una forma de dosificación oral que comprende entacapona como la única sustancia farmacéutica, croscaramelosa sódica, celulosa microcristalina y povidona, en donde la cantidad de entacapona en una porción de la forma de dosificación oral es desde 35 % a 99 %, por ejemplo desde 48 % a 85 %, por ejemplo desde 50 % a 65 % en peso de la porción, la cantidad de croscaramelosa sódica es desde 0.5 % a 35 %, por ejemplo desde 18 % a 27 %, por ejemplo desde 20 % a 25 % en peso de la porción, la cantidad de celulosa microcristalina es desde 0.5 % a 64.0 %, por ejemplo desde 5 % a 20 % en peso de la porción y la cantidad de povidona es desde 0.5 % a 8 %, por ejemplo desde 3 % a 6 % en peso de la porción. En una modalidad de la invención de proporciona una tableta que comprende 200 mg de entacapona como la única sustancia farmacéutica que tiene las dimensiones siguientes cuando se mide en las dimensiones más externas de la tableta: Longitud desde 11 mm a 16 mm, por ejemplo desde 13 mm a 15 mm. Ancho desde 4 mm a 9 mm, por ejemplo desde 6 mm a 8 mm Altura desde 4 mm a 7 mm, por ejemplo desde 4 mm a 6 mm. En una modalidad de la invención la tableta es oval. En otra modalidad de la invención la tableta es redonda. En una modalidad de la invención se proporciona una tableta que comprende entacapona como la única sustancia farmacéutica y croscaramelosa sódica, en donde la cantidad de entacapona en una porción de la forma de dosificación oral es desde 35 % a 99 %, por ejemplo desde 48 % a 85 %, por ejemplo desde 50 % a 65 % en peso de la porción y la cantidad de croscaramelosa sódica es desde 0.5 % a 35 %, por ejemplo desde 18 % a 27 %, por ejemplo desde 20 % a 25 % en peso de la porción. En una modalidad de la invención se proporciona una tableta que comprende entacapona como la única sustancia farmacéutica, croscaramelosa sódica y povidona, en donde la cantidad de entacapona en una porción de la forma de dosificación oral es desde 35 % a 99 %, por ejemplo desde 48 % a 85 %, por ejemplo desde 50 % a 65 % en peso de la porción, la cantidad de croscaramelosa sódica es desde 0.5 % a 35 %, por ejemplo desde 18 % a 27 %, por ejemplo desde 20 % a 25 % en peso de la porción y la cantidad de povidona es desde 0.5 % a 8 %, por ejemplo desde 3 % a 6 % en peso de la porción. En una modalidad de la invención se proporciona una tableta que comprende entacapona como la única sustancia farmacéutica, croscaramelosa sódica, celulosa microcristalina y povidona, en donde la cantidad de entacapona en una porción de la forma de dosificación oral es desde 35 % a 99 %, por ejemplo desde 48 % a 85 %, por ejemplo desde 50 % a 65 % en peso de la porción, la cantidad de croscaramelosa sódica es desde 0.5 % a 35 %, por ejemplo desde 18 % a 27 %, por ejemplo desde 20 % a 25 % en peso de la porción, la cantidad de celulosa microcristalina es desde 0.5 % a 64.0 %, por ejemplo desde 5 % a 20 % en peso de la porción y la cantidad de povidona es desde 0.5 % a 8 %, por ejemplo desde 3 % a 6 % en peso de la porción. En una modalidad de la invención se proporciona una tableta que comprende entacapona como la única sustancia farmacéutica, croscaramelosa sódica, celulosa microcristalina, povidona y estearato de magnesio, en donde la cantidad de entacapona en una porción de la forma de dosificación oral es desde 35 % a 99 %, por ejemplo desde 48 % a 85 %, por ejemplo desde 50 % a 65 % en peso de la porción, la cantidad de croscaramelosa sódica es desde 0.5 % a 35 %, por ejemplo desde 18 % a 27 %, por ejemplo desde 20 % a 25 % en peso de la porción, la cantidad de celulosa microcristalina es desde 0.5 % a 64.0 %, por ejemplo desde 5 % a 20 % en peso de la porción, la cantidad de povidona es desde 0.5 % a 8 %, por ejemplo desde 3 % a 6 % en peso de la porción y la cantidad de estearato de magnesio es desde 0.1 % a 3 % en peso de la porción. En una modalidad de la invención se proporciona una tableta que comprende entacapona como la única sustancia farmacéutica, croscaramelosa sódica, celulosa microcristalina, povidona, estearato de magnesio y un recubrimiento pelicular en donde la cantidad de entacapona en una porción de la forma de dosificación oral es desde 35 % a 99 %, por ejemplo desde 48 % a 85 %, por ejemplo desde 50 % a 65 % en peso de la porción, la cantidad de croscaramelosa sódica es desde 0.5 % a 35 %, por ejemplo desde 18 % a 27 %, por ejemplo desde 20 % a 25 % en peso de la porción, la cantidad de celulosa microcristalina es desde 0.5 % a 64.0 %, por ejemplo desde 5 % a 20 % en peso de la porción, la cantidad de povidona es desde 0.5 % a 8 %, por ejemplo desde 3 % a 6 % en peso de la porción, la cantidad de estearato de magnesio es desde 0.1 % a 3 % en peso de la porción y la cantidad del recubrimiento es desde 0.1 % a 10 %, por ejemplo desde 1 % a 4 % en peso de la forma de dosificación total. En una modalidad se proporcionan granulos que comprenden una cantidad efectiva farmacológicamente de entacapona como la única sustancia farmacéutica que tenga la distribución de tamaño de granulo en volumen siguiente: el 10 % fractil es, por ejemplo desde 7 µm a 60 µm, por ejemplo desde 10 µm a 40 µm y el 90 % fractil es, por ejemplo desde 600 µm a 1200 µm, por ejemplo desde 750 µm a 1100 µm y la mediana es, por ejemplo desde 80 µm a 600 µm, por ejemplo desde 100 µm a 300 µm. La distribución de tamaño de granulo en volumen se midió usando la difracción de rayos láser con dispersión seca (Láser Diffraction Particle Size Analyser LS 13320, Beckman Coulter Inc., USA). El análisis se llevó a cabo en condiciones ambientales. Las muestras se dispersaron en aire usando el Tornado Dry Powder System. La presión de dispersión es de 48.26 cms (19 pulgadas) de H20 y la cantidad de muestra es de 20 ml . Los valores en por ciento son calculados desde la curva de tamaño volúmico acumulativo medio usando el programa de cómputo Beckman Coulter LS13320 versión 4.21. En una modalidad de la invención se proporcionan granulos que tienen una actividad en agua desde 0.10 a 0.65, por ejemplo desde 0.2 a 0.4 (medida por medio del equipo comercializado bajo la marca comercial Aqualab®. En una modalidad se proporcionó una mezcla de granulos que comprende los granulos descritos en la presente anteriormente y uno o más excipientes extra- granulares . En una modalidad se proporciona una cápsula de gelatina dura que comprende los granulos o la mezcla de granulos de conformidad con la invención. En una modalidad de la invención la cápsula de gelatina dura que comprende los granulos o la mezcla de granulos tiene un tamaño de envolvente capsular desde 2 a 00, por ejemplo desde 1 a 0. En una modalidad de la invención se proporciona un equipo que comprende la forma de dosificación de conformidad con la invención en combinación con un precursor de dopamina, tal como levodopa, y un inhibidor de dopa descarboxilasa, por ejemplo carbidopa o bencerazida, opcionalmente con otras sustancias farmacéuticas, por ejemplo inhibidores de MAO B. las formas de dosificación en el equipo pueden ser proporcionadas para administración secuencial o simultánea. En una modalidad de la invención se preparó una tableta núcleo por (i) preparar una mezcla de entacapona como la única sustancia farmacéutica con un aglutinante y opcionalmente uno o más excipientes diferentes y granuladores con un líquido de granulación; o granular entacapona junto con uno o más excipientes diferentes opcionales con un líquido granulador que comprenda un aglutinante o por granulación por fusión; (ii) secar o enfriar, respectivamente y opcionalmente cribar los granulos de la etapa (i), opcionalmente poner en contacto los granulos con uno o más excipientes extra-granulares y (iii) comprimir los granulos y los excipientes extra-granulares opcionales en una tableta núcleo. Es típico dividir la granulación entres etapas: 1) etapa de pre-mezclado 2) adición del líquido de granulación y 3) la etapa denominada de amasado. En muchos casos, las etapas 2) y 3) se combinan. Sin embargo, se comprenderá que es también posible llevar a cabo las tres etapas concurrentemente. En una modalidad de la invención se conduce la preparación de la mezcla de entacapona y el aglutinante y/o otros excipientes opcionales, por ejemplo mezclado por difusión (tambor giratorio) , mezclado por convección, por ejemplo en un mezclador de alto esfuerzo cortante o un procesador de recipiente único, o usando granulación continua, por ejemplo en un mezclador de dos husillos. Las condiciones de proceso para un mezclador vertical de alto esfuerzo cortante a escala comercial (1.0 - 1.5 m3) durante la etapa de premezcla puede tener los siguientes tiempos de mezclado desde 0.5 a 5.5 min., por ejemplo desde 1 a 3 min, velocidad de impulsor de 50 a 200 rpm, por ejemplo desde 80 a 120 rpm y velocidad del triturador de 0 a 800 rpm. En una modalidad de la invención la etapa de granulación se lleva a cabo por ejemplo, en un mezclador de alto esfuerzo cortante, un procesador de recipiente único o usando granulación continua. Las condiciones de proceso para un mezclador vertical de alto esfuerzo cortante a escala comercial durante la adición de líquido de granulación con base acuosa pueden ser las siguientes: tiempo de mezclado desde 5 a 20 min, por ejemplo desde 8 a 16 min, velocidad de impulsor desde 50 a 200 rpm, por ejemplo desde 80 a 120 rpm y velocidad de trituración de 0 a 800 rpm. Las condiciones de proceso para un mezclador vertical de alto esfuerzo cortante a escala comercial durante la etapa de amasado pueden ser las siguientes: tiempo de mezclado desde 0.5 a 15 min, por ejemplo desde 2 a 8 min, velocidad de impulsor desde 50 a 200 rpm, por ejemplo desde 80 a 120 rpm y velocidad de trituración desde 0 a 800 rpm. En una modalidad de la invención la proporción del aglutinante en la masa de granulación es desde 0.5:99.5 a 64.5:35.5, por ejemplo desde 1:99 a 35:65 en peso seco.

En una modalidad de la invención el aglutinante es uno o más de povidona, hipromelosa, hidroxipropil celulosa, metil celulosa y gelatina.

En una modalidad de la invención el solvente usado en el líquido de granulación es agua, un alcohol inferior tal como etanol, isopropanol o una mezcla de los mismos.

En una modalidad de la invención el líquido de granulación es agua. En una modalidad de la invención el líquido de granulación es agua y el desintegrante es croscaramelosa sódica y la cantidad de agua añadida durante la granulación es desde 50 % a 120 %, por ejemplo desde 70 % a 100 % en comparación con el peso seco de la masa de granulación. Se encontró que usando dichas cantidades de agua mejora la fluencia y compactabilidad. En una modalidad de la invención el líquido de granulación es agua y el desintegrante es L-HPC y la cantidad de agua añadida durante la granulación es desde 30 % a 100 %, por ejemplo desde 40 % a 80 % en comparación con el peso seco de la masa de granulación.

En una modalidad de la invención el líquido de granulación es una dispersión o suspensión. En una modalidad de la invención los granulos son secados, por ejemplo en un procesador de recipiente único, en un lecho fluidizado o en una cámara de secado.

En una modalidad de la invención los granulos son secados directamente en el equipo de granulación. En una modalidad de la invención los granulos son secados directamente en el equipo de granulación el cual es un procesador de recipiente único. En una modalidad de la invención los granulos son secados usando el lecho fluidizado y el equipo es pre-calentado antes de secado. Las condiciones de proceso para un secador de lecho fluidizado a escala comercial (desde 50 a 300 kg) son las siguientes: temperatura de aire de entrada desde 60 °C a 110 °C, por ejemplo desde 75 °C a 85 °C, temperatura de aire de salida al final del secador desde 25 °C a 60 °C, por ejemplo desde 30 °C a 55 °C, velocidad de flujo de aire durante el secado desde 1500 m3/hora a 5000 m3/hora, por ejemplo desde 2500 m3/hora a 4500 m3/hora, tiempo de secado desde 20 min a 200 min, por ejemplo desde 50 min a 170 min. La temperatura del líquido en la camisa de un procesador de recipiente único a escala comercial (de 50 a 300 kg) puede ser desde 30 °C a 80 °C, por ejemplo desde 35 °C a 60 °C . El tiempo de secado depende del tamaño del equipo y de si el secado es auxiliado, por ejemplo por uno o más de los siguientes: vacío, burbujeo de gas, sistema de tina oscilante y microondas. La temperatura interna de una cámara de secado a escala comercial puede ser desde 30 °C a 80 °C, por ejemplo desde 35 °C a 55 °C. El tiempo de secado depende del tamaño del equipo y de si el secado es auxiliado. En una modalidad de la invención la granulación se lleva a cabo por granulación por fusión. En el caso de granulación por fusión los granulos son enfriados después de la granulación. En una modalidad de la invención los granulos son cribados por ejemplo en un impulsor rotatorio, una criba rotatoria o un molino con criba de barra oscilante. En una modalidad los granulos son cribados a la siguiente distribución de tamaño de granulo en volumen: el 10 % fractil es, por ejemplo desde 7 µm a 60 µm, por ejemplo desde 10 µm a 40 µm y el 90 % fractil es, por ejemplo desde 600 µm a 1200 µm, por ejemplo desde 750 µm a 1100 µm y la mediana es, por ejemplo desde 80 µm a 600 µm, por ejemplo desde 100 µm a 300 µm. La distribución de tamaño de granulo en volumen es medida usando la difracción de rayos láser con dispersión seca (Láser Diffraction Particle Size Analyzer LS13320, Beckman Coulter Inc., USA). El análisis se lleva a cabo en condiciones ambientales. Las muestras son dispersadas en aire usando el Tornado Dry Powder System. La presión de dispersión es de 48.26 (19 pulgadas) de H20 y la cantidad de muestra es 20 ml . Los valores en por ciento son calculados a partir de la curva de tamaño volúmico medio acumulativo usando el programa de cómputo Beckman Coulter LS13320 versión 4.21. En una modalidad de la invención uno o más excipientes extra-granulares son puestos en contacto con los granulos, por ejemplo por mezclado por difusión (por tambor con agitación) , mezclado por convección o mezclado neumático. En una modalidad de la invención en vez de combinar los granulos con un lubricante, los excipientes que facilitan la lubricación de los punzones de la tableteadora son rociados sobre las superficies de los punzones . En una modalidad de la invención los granulos (junto con excipientes extra-granulares opcionales) son comprimidos en tabletas núcleo usando una tableteadora cuya alimentación está basada en la gravedad. En una modalidad de la invención los granulos (junto con excipientes extra-granulares opcionales) son comprimidos en tabletas núcleo usando una tableteadora centrífuga o auxiliada por polvo. En una modalidad de la invención, la tableta núcleo preparada por medio de este método tiene la resistencia a la trituración de 70 N a y 220 N. En una modalidad de la invención las tabletas núcleo son recubiertas, por ejemplo con un recubrimiento basado en alcohol polivinílico o derivado de celulosa, polietilen glicoles, polímeros de acrilato o recubrimiento de azúcar o mezclas de los mismos, se usa un recubrimiento basado en agua. En una modalidad de la invención el recubrimiento comprende colorantes, lacas coloreadas, o pigmentos, tales como óxidos de hierro, por ejemplo, óxidos de hierro amarillo o rojo, y dióxido de titanio. En una modalidad de la invención el incremento del peso de la tableta debido a la aplicación del recubrimiento es, por ejemplo desde 0.5 % a 10.0 %, por ejemplo desde 1 % a 4 % en peso. En una modalidad de la invención se prepara una tableta núcleo por (i) preparar una mezcla de entacapona como la única sustancia farmacéutica con un aglutinante y un desintegrante y opcionalmente uno o más de otros excipientes y granular con un granulador líquido (ii) secar y opcionalmente cribar los granulos de la etapa (i), opcionalmente poner en contacto los granulos con uno o más excipientes extra-granulares y (iii) comprimir los granulos y los excipientes extra-granulares opcionales en una tableta núcleo. En una modalidad de la invención se prepara una tableta núcleo por (i) preparar una mezcla de entacapona como la única sustancia farmacéutica con un aglutinante y un desintegrante y opcionalmente uno o más de otros excipientes y granular con un líquido granulador (ii) secar y cribar los granulos de la etapa (i), opcionalmente poner en contacto los granulos con uno o más excipientes extra-granulares y (iii) comprimir los granulos y los excipientes extra-granulares opcionales en una tableta núcleo. En una modalidad de la invención se prepara una tableta núcleo por (i) preparar una mezcla de entacapona como la única sustancia farmacéutica con povidona, croscaramelosa sódica y opcionalmente uno o más de otros excipientes y granular con un agua (ii) secar y cribar los granulos de la etapa (i), opcionalmente poner en contacto los granulos con uno o más excipientes extra-granulares y (iii) comprimir los granulos y los excipientes extra-granulares opcionales en una tableta núcleo. En una modalidad de la invención se prepara una tableta núcleo por (i) preparar una mezcla de entacapona como la única sustancia farmacéutica con povidona, croscaramelosa sódica y opcionalmente uno o más de otros excipientes y granular con un agua la cantidad de agua añadida durante la granulación es desde 50 % a 120 % en comparación con el pesos eco de la masa de granulación (ii) secar y cribar los granulos de la etapa (i), opcionalmente poner en contacto los granulos con uno o más excipientes extra-granulares y (iii) comprimir los granulos y los excipientes extra-granulares opcionales en una tableta núcleo. En una modalidad de la invención se prepara una tableta núcleo por (i) preparar una mezcla de entacapona como la única sustancia farmacéutica con povidona, croscaramelosa sódica, celulosa microcristalina; la proporción de croscaramelosa sódica a celulosa microcristalina es de 0.5:99.5 a 99.5:0.5 en peso; y opcionalmente uno o más de otros excipientes y granular con un agua (ii) secar y cribar los granulos de la etapa (i), opcionalmente poner en contacto los granulos con uno o más excipientes extra-granulares y (iii) comprimir los granulos y los excipientes extra-granulares opcionales en una tableta núcleo. En una modalidad de la invención se prepara una tableta núcleo por (i) preparar una mezcla de entacapona como la única sustancia farmacéutica con povidona, croscaramelosa sódica, celulosa microcristalina; la proporción de croscaramelosa sódica a celulosa microcristalina es de 0.5:99.5 a 99.5:0.5 en peso; y opcionalmente uno o más de otros excipientes y granular con un agua la cantidad de agua añadida durante la granulación es desde 50 % a 120 % en comparación con el peso seco de la masa de granulación (ii) secar y cribar los granulos de la etapa (i) , opcionalmente poner en contacto los granulos con uno o más excipientes extra-granulares y (iii) comprimir los granulos y los excipientes extra-granulares opcionales en una tableta núcleo. En una modalidad de la invención se preparan granulos por (i) preparar una mezcla de entacapona como la única sustancia farmacéutica con un aglutinante y opcionalmente uno o más de otros excipientes y granular la mezcla con un granulador líquido o granular la entacapona junto con uno o más de otros excipientes opcionales con un granulador líquido que comprenda un aglutinante o por granulación por fusión; (ii) secar o enfriar respectivamente y opcionalmente cribar los granulos de la etapa (i) . Para proceder a las etapas (i) y (ii) anteriores pueden usarse las condiciones, excipientes y equipo etc., descritos en conexión con la preparación de la tableta núcleo . En una modalidad de la invención se prepara una mezcla para granulos por (i) preparar una mezcla de entacapona como la única sustancia farmacéutica con un aglutinante y opcionalmente uno o más de otros excipientes y granular la mezcla con un granulador líquido o granular la entacapona junto con uno o más de otros excipientes opcionales con un granulador líquido que comprenda un aglutinante o por granulación por fusión; (ii) secar o enfriar respectivamente y opcionalmente cribar los granulos de la etapa (i), poner en contacto los granulos con uno o más excipientes extra-granulares . Para proceder a las etapas (i) y (ii) anteriores pueden usarse las condiciones, excipientes y equipo etc., descritos en conexión con la preparación de la tableta núcleo. En una modalidad de la invención se prepara una cápsula por (i) preparar una mezcla de entacapona como la única sustancia farmacéutica con un aglutinante y opcionalmente uno o más de otros excipientes y granular la mezcla con un granulador líquido o granular la entacapona junto con uno o más de otros excipientes opcionales con un granulador líquido que comprenda un aglutinante o por granulación por fusión; (ii) secar o enfriar respectivamente y opcionalmente cribar los granulos de la etapa (i), opcionalmente poner en contacto los granulos con uno o más excipientes extra-granulares y (iii) rellenar los granulos y excipientes extra-granulares opcionales en una cápsula adecuada. En una modalidad de la invención se preparan granulos por (i) preparar una mezcla de entacapona como la única sustancia farmacéutica con un aglutinante y opcionalmente uno o más de otros excipientes y granular la mezcla con un granulador líquido o granular la entacapona junto con uno o más de otros excipientes opcionales con un granulador líquido que comprenda un aglutinante o por granulación por fusión; (ii) secar o enfriar respectivamente y opcionalmente cribar los granulos de la etapa (i) . Para proceder a las etapas (i) y (ii) anteriores pueden usarse las condiciones, excipientes y equipo etc., descritos en conexión con la preparación de la tableta núcleo. En una modalidad de la invención se usa un tamaño de una cápsula de gelatina dura que tenga un tamaño de envolvente de 2 a 00, por ejemplo de 1 a 0 en la preparación de la cápsula. El peso de una envolvente de cápsula de este tamaño es típicamente desde 60 mg a 125 mg. El término "derivado de celulosa" usado en la presente incluye celulosas modificadas químicamente en donde el esqueleto de carbonos de la celulosa está sin cambio, tal como acetato de celulosa, etil celulosa (Aquacoat, Ethocel, Surelease) , hidroxietil celulosa (Natrosol, Tylose PHA) , hidroxietilmetil celulosa (Tylopur MH, Tylose MB) , hidroxipropil celulosa (Klucel, Methocel), hipromelosa (Metolose, Pharmacoat), ftalato de hipromelosa o metil celulosa (Benecel, Methocel, Metolose) . El término "recubrimiento basado en alcohol polivinílico" abarca películas de recubrimiento de tabletas en las cuales el alcohol polivinílico (Airvol, Elvanol, Gohsenol) es usado como el agente formador de película . El término "enfriamiento" abarca enfriamiento activo o dejar enfriar a la temperatura ambiente. El término "granulación por fusión" abarca un proceso amplificador de tamaño donde partículas alimentadas en polvo fino son enlazadas juntas por medio de un proceso donde es añadido aglutinante como un sólido y es mezclado con el polvo mientras que la temperatura del granulador es elevada encima del punto de fusión del aglutinante o el aglutinante fundido es rociado sobre el polvo en un granulador de lecho fluidizado. El término "mezcla granular" abarca la mezcla de los granulos de acuerdo a la invención con uno o más excipientes extra-granulares incluyendo granulos y polvos . El término "fraccionar" abarca cualquier método convencional que clasifica las partículas de acuerdo a su tamaño, tal como el método de tamizado o el método de fraccionamiento por aire. Como una referencia de manual general se proporciona más información de los excipientes mencionados en la presente con referencia a Handbook of Pharmaceutical Excipients, Ed. Rowe R. y colaboradores Pharmaceutical Press, American Pharmaceutical Association, Cuarta Edición, 2003. La entacapona puede ser preparada, por ejemplo por medio del método descrito en US 5,446,194 y US 5,135,950, las cuales son incorporadas a la presente como referencia. La entacapona puede existir como cualquier mezcla de isómeros (E)- y (Z) o en una forma de un isómero (E) - o (Z) puro. Preferiblemente, la entacapona está en una forma isomérica (E) - sustancialmente pura. El isómero- (E) puede tomar diferentes formas polimórficas, por ejemplo polimorfo A descrito en US 5,135,950 o polimorfo D descrito en la solicitud de patente No. WO 2005/063696. También pueden usarse diferentes sales que tengan propiedades de disolución comparables a las de la entacapona en vez de la entacapona libre, es decir, sales que tengan una velocidad de disolución intrínseca comparable a la entacapona en condiciones de prueba discriminativas . La velocidad de disolución intrínseca es definida como la velocidad de disolución de sustancias puras bajo la condición de área superficial constante. La velocidad de disolución intrínseca es determinada por exposición del área superficial constante de material a un medio de disolución apropiado mientras que se mantenga la temperatura, velocidad de agitación, y pH constantes (regulador de fosfato, 37 °C, 50 rpm, pH de 5.5 en el caso) . La entacapona (o su sal, respectivamente) que tenga la distribución de tamaño de partícula definida anteriormente puede ser proporcionada de varias maneras, por ejemplo por reducción del tamaño de partícula de partículas de entacapona obtenidas de la síntesis del compuesto, por ejemplo mecánicamente por molienda (por ejemplo por medio de un molino de bolas, un molino de abrasión de energía fluida o un molino de chorro) , por medios ultrasónicos y/o por fraccionamiento o por cristalización directamente al tamaño de partícula deseado. Como una referencia de manual general sobre proporcionar partículas de tamaño deseado así como también para tecnologías de fabricación mencionadas en la presente, se hacer referencia a Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ava Ed. 1990, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania 18042. Pueden también encontrase tecnologías adecuadas en Pharmaceutics the Sciences of Dosage Form Design Ed. M.E. Aulton, 2000. A fin de ser efectiva, por ejemplo en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson o del Síndrome de Piernas Inquietas cada forma de dosificación de conformidad con la invención es para ser tomada secuencial o simultáneamente con un precursor de dopamina (tal como levodopa o éster etílico de levodopa) y un inhibidor de DDC y otras sustancias farmacéuticas opcionales. Las cantidades efectivas farmacéuticamente de entacapona, levodopa y el inhibidor de DDC son dependientes de numerosos factores conocidos por los expertos en la materia, tales como, el tipo y la severidad de la condición del paciente, siendo la dosis máxima recomendada diariamente de 200 mg de entacapona diez veces al día (es decir 2000 mg de entacapona por día) . Por ejemplo en el tratamiento de RLS la dosis diaria de levodopa puede ser tan baja como 50 mg, por ejemplo desde 50 mg a 300 mg pero puede ser desde 200 mg, dividido en 1 a 4, preferiblemente en 1 a 2 dosis individuales, mientras que en el tratamiento de pacientes Parkisonianos severamente enfermos la dosis diaria de levodopa puede ser considerablemente superior, por ejemplo de 100 mg a 2000 mg divididos, por ejemplo desde 2 a diez dosis individuales.

La cantidad de entacapona en una unidad de dosificación única de conformidad con la invención es, por ejemplo desde 100 mg a 400 mg, por ejemplo desde 100 mg a 300 mg, especialmente desde 100 mg a 200 mg. La cantidad de levodopa en una unidad de dosificación única es, por ejemplo desde 50 mg a 400 mg, por ejemplo desde 50 mg a 300 mg, por ejemplo desde 50 mg a 200 mg. Los inhibidores de DDC incluyen sin limitación, carbidopa y bencerazida. Levodopa y carbidopa están comercialmente disponibles ambas como tabletas en combinación de liberación lenta (depósito) y de liberación inmediata comercializada en Europa bajo, por ejemplo, las siguientes marcas comerciales: Nacom®, Sinemet®, Sinemet Depot® y Sinemet® Plus. Levodopa y Bencerazida están comercialmente disponibles tanto como tabletas en combinación de liberación inmediata y de liberación lenta (depósito) , por ejemplo, bajo la marca comercial Madopar® y Rextex®. La cantidad de carbidopa en una unidad de dosificación única es, por ejemplo desde 5 mg a 200 mg, por ejemplo desde 5 mg a 100 mg, por ejemplo desde 5 mg a 50 mg. Los inhibidores de DDC y levodopa (u otro precursor de dopamina) son administrados, por ejemplo en una proporción desde 1:1 a 1:40, por ejemplo desde 1:4 a 1:10. Los inhibidores de MAO B incluyen, sin limitación selegilina, rasagilina, lazabemida y safinamida. La dosis diaria de selegilina es desde 1 a 20 mg, por ejemplo desde 2 a 10 mg, dividida en 1 a 10, preferiblemente en 1 a 2 dosis individuales. La dosis diaria de rasagilina es desde 0.1 a 5.0 mg, por ejemplo desde 0.5 a 2 mg dividida en 1 a 10, preferiblemente en 1 a 2 dosis individuales. La dosis diaria de lazabemida es desde 100 a 800 mg por ejemplo desde 100 a 200 mg dividida en 1 a 10, preferiblemente 1 a 2 dosis individuales. La dosis diaria de safinamida es desde 10 a 600 mg, por ejemplo desde 50 a 150 mg dividida en 1 a 10, preferiblemente 1 a 2 dosis individuales. La invención será aclarada adicionalmente por medio de los siguientes ejemplos no limitantes. EJEMPLOS Ejemplo 1 C = Composición Entacapona que tenga al menos 90 % de las partículas de menos de 30 µm y no más de 20 % de las partículas de menos de 3 µm fueron obtenidas por molienda con un molino de energía fluida (un tipo de cloro opuesto con clasificador dinámico) . Entacapona, croscaramelosa sódica (distribuida por AWL Scandinavia AB bajo la marca comercial Ac-Di-Sol®) , celulosa microcristalina (distribuida por AWL Scandinavia AB) y povidona (distribuida por BASF Aktiengesellschaft bajo la marca comercial Kollidon® K 30) o hidroxipropil metil celulosa (distribuida por Syntapharm (GmbH) y posible manitol (distribuida por Roquette Freres) y almidón de maíz (distribuido por Cerestar Scandinavia A/S) son mezclados en un mezclador de alto esfuerzo cortante (Diosna P 25) por 1 minuto. Después, se roció el líquido de granulación (agua purificada) a la mezcla de polvo pre-mezclada. Los granulos se secaron en un granulador de lecho fluido (Glatt WSG 5) y se cribaron con un molino cónico (Glatt GS 100, tamaño de malla de criba de fricción de 1.3 mm) . La masa es finalizada por adición de estearato de magnesio (distribuido por Mallinckrodt Chemical Limited) a los granulos y mezclado por 5 minutos (Turbula T10B).Se comprimieron las tabletas con una tableteadora rotatoria (Fette P I) usando fuerza de compresión de aproximadamente 7 kN y velocidad de tableteo de aproximadamente 16,000 tabletas/hora. Las tabletas núcleo son recubiertas con una película basada en PVA (distribuido por Colorcon bajo la marca comercial de Opadry® en un tambor de recubrimiento (Accela-Cota 24") .

Con la composición 1, se lograron tabletas con buenas propiedades técnicas (alta resistencia a la trituración, bajas variaciones de peso, baja friabilidad, no se observó adherencia durante la compresión de las tabletas) . Puede lograrse especialmente buena calidad al producto con las composiciones 2 a 4, con lo cual la desintegración de la tableta y la fluencia de la masa de tableteo puede ser mejorada. Al disminuir la fluencia, disminuye la variación en peso de las tabletas, lo cual puede verse en la uniformidad del contenido mejorada. También, no se observó laminación con dichas formulaciones a pesar de la alta cantidad de croscaramelosa sódica. Ejemplo 2 Aglutinante disuelto en agua purificada ') = Aglutinante añadido como un polvo; C = Composición Entacapona, hidroxipropil celulosa inferior sustituida (L-HPC, distribuida por Syntapharm GmbH) y posible croscaramelosa sódica (distribuida por AWL Scandinavia AB bajo la marca comercial Ac-Di-Sol), celulosa microcristalina (distribuida por AWL Scandinavia AB) y manitol (distribuido por Roquette Freres) , así como también povidona (distribuida por BASF Aktiengesellschaft bajo la marca comercial de Kollidon® K 30) en el caso de la composición 5, son premezclados en un mezclador de alto esfuerzo cortante (Diosna P 25) por 1 minuto. Se disolvió povidona en agua purificada (Composiciones 5 y 6) formando una solución con concentración de aproximadamente 6 % en peso. El líquido granulador (agua purificada o solución de povidona) es rociado a la combinación de polvos pre-mezclados . Los granulos son secados en una cámara de secado (Memmert), o más preferiblemente en un procesador de recipiente único y se cribaron con un molino cónico (Glatt GS 100, tamaño de malla de criba de fricción de 1.3 mm) . La masa es finalizada por adición de estearato de magnesio (distribuido por Mallinckrodt Chemical Limited) y posible sílice coloidal (distribuido por Algol Chemicals ) y bajo la marca comercial Aerosil® 200) a los granulos y mezclado por 5 minutos (Turbula T10B) .

Se efectuó la compresión de las tabletas con una tableteadora rotatoria (Fette P 1) con fuerza de compresión de aproximadamente 14 kN y velocidad de tableteo de aproximadamente 16,500 tabletas/hora. Tabletas núcleo son recubiertas con una película basada en PVA (distribuida por Colorcon bajo la marca comercial Opadry® en un tambor de recubrimiento (Accela-Cota-24") . Se lograron tabletas con buenas propiedades técnicas con la Composición 5 descrita anteriormente. La fluencia de la masa, y así la procesabilidad del producto, pueden ser mejoradas con sílice coloidal extra-granular (Composición 7) . Aún mejor fluencia puede lograrse con la Composición 6. Ejemplo 3 C = Composición Composiciones 8 y 9 Entacapona, croscaramelosa sódica (distribuida por AWL Scandinavia AB bajo la marca comercial Ac-Di-Sol) , celulosa microcristalina (distribuida por AWL Scandinavia AB) y povidona (distribuida por BASF Aktiengesellschaft bajo la marca comercial Kollidon® K 30) son mezclados en una mezcladora de alto esfuerzo cortante (Diosna P 25) por 1 minuto. Después, se roció el líquido de granulación (agua purificada a la combinación en polvo pre-mezclada.

Los granulos son secados en un granulador de lecho fluido (Glatt WSG 5) y se cribaron con un molino cónico (Glatt GS 100, tamaño de malla de criba de fricción de 1.3 mm) . La masa es finalizada por adición de una cantidad apropiada de almidón de maíz (distribuido por Cerestar Scandinavia A/S) para ajustar el volumen de la masa para adaptar a la envoltura capsular No. 0 y estearato de magnesio (distribuido por Mallinckrodt Chemical Limited) o glicolato de almidón sódico (un desintegrante) , respectivamente, a los granulos y se mezclaron por 5 minutos (Turbula T10B) . Se rellenaron las cápsulas usando llenado de bandeja volumétrica (Chem. & Pharm. Ind. Co . , Inc.) Composición 10 Entacapona y PEG 3000 se mezclaron con una espátula en un decantador. Después la mezcla es granulada por fusión térmica sobre una placa de calentamiento. Los granulos son cribados a través de una criba de 1.5 mm. Las envolturas capsulares No. 0 se llenaron con granulos en peso. Ejemplo 4 C = Composición Composiciones 12 a 15 Entacapona u otros excipientes intra-granulares, respectivamente, se mezclaron en un mezclador de alto esfuerzo cortante (Diosna P 25) por 1 minuto. Después , el líquido de granulación (agua purificada) es rociado a la combinación de polvos pre-mezclados . Los granulos son secados en un granulador de lecho fluidizado (Glatt WSG) y se cribó con un molino cónico (Glatt GS 100, tamaño de malla de criba de fricción de 1.3 mm) . La masa es finalizada por adición de estearato de magnesio (distribuido por Mallinckrodt Chemical Limited) a los granulos y se mezcló por 5 minutos (Turbula T10B) . Se comprimieron las tabletas con una tableteadora rotatoria (Fette Pl) usando fuerza de compresión de aproximadamente 13 kN y velocidad de tableteo de aproximadamente 16,000 tabletas ¡/hora. Las tabletas núcleo se recubrieron con una película basada en PVA (distribuida por Colorcon bajo la marca comercial Opadry® en un tambor de recubrimiento (Accela-Cota 24") .

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES 1.- Una forma de dosificación oral que comprende una cantidad efectiva farmacológicamente de entacapona como la única sustancia farmacéutica, caracterizada porque la cantidad de entacapona en una porción de la forma de dosificación oral es desde 35 % a 99 % en peso de la porción. 2. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la cantidad de entacapona es desde 50 % a 65 % en peso de dicha porción. 3.- La forma de dosificación oral de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque la entacapona está en forma de partículas y al menos 90 % de las partículas de entacapona tienen un diámetro de menos de 55 µm. 4.- La forma de dosificación oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la entacapona está en forma de partículas y al menos 90 % de las partículas de entacapona tienen un diámetro de menos de 35 µm. 5.- La forma de dosificación oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque la entacapona está en forma de partículas y no más de 20 % de las partículas de entacapona tienen un diámetro de menos de 2 µm. 6.- La forma de dosificación oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque comprende un aglutinante. 1 . - La forma de dosificación oral de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el aglutinante es uno o más de povidona, hipromelosa, hidroxipropil celulosa, metil celulosa y gelatina. 8. - La forma de dosificación oral de conformidad con la reivindicación 6 o 7, caracterizada porque el aglutinante es povidona, y la cantidad de povidona es desde 0.5 % a 8 % en peso en una porción de la forma de dosificación. 9. - La forma de dosificación e conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque comprende un desintegrante. 10.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el desintegrante es uno o más de croscaramelosa sódica, crospovidona, hidroxipropil celulosa inferior sustituida, celulosa microcristalina y glicolato de almidón sódico. 11.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el desintegrante es croscaramelosa sódica y la cantidad de croscaramelosa sódica en una porción de la forma de dosificación es desde 18 a 27 % en peso de la porción. 12.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque comprende celulosa microcristalina y la proporción de croscaramelosa sódica a celulosa microcristalina es desde 40:60 a 80:20 en peso en una porción de la forma de dosificación. 13.- La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque permite que al menos 50 % de entacapona sea liberada en los primeros 30 minutos de dicha forma de dosificación en una prueba de disolución (Aparato 2 (USP), paletas a 50 rpm, pH de 5.5). 14.- La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizad aporque permite que al menos 60% de entacapona sea liberada en los primeros 45 minutos de dicha forma de dosificación en una prueba de disolución (Aparato 2 (USP), paletas a 50 rpm, pH de 5.5). 15.- La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque es una tableta. 16.- La tableta de conformidad con la reivindicación 15 caracterizada porque comprende estearato de magnesio, porque la cantidad de estearato de magnesio es desde 0.1 % a 3 % en peso en una porción de la forma de dosificación. 17.- La tableta de conformidad con la reivindicación 15 o 16, caracterizada porque es recubierta y la cantidad del recubrimiento de la tableta es desde 0.5 % a 10 % en comparación con el peso de la tableta núcleo. 18.- La tableta de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, caracterizada porque comprende 200 mg de entacapona y tiene las características siguientes : longitud desde 11 mm a 16 mm, por ejemplo desde 13 mm a 15 mm ancho desde 4 mm a 9 mm, por ejemplo desde 6 mm a 8 mm altura desde 4 mm a 7 mm, por ejemplo desde 4 mm a 6 mm. 19.- Un equipo caracterizado porque comprende una forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18 en combinación con levodopa y un inhibidor de dopa descarboxilasa y opcionalmente uno o más sustancias farmacéuticas adicionales. 20.- Un método para la preparación de una tableta núcleo caracterizado porque comprende: (i) preparar una mezcla de entacapona como la única sustancia farmacéutica con un aglutinante y opcionalmente uno o más de otros excipientes y granular la mezcla con un líquido granulador o granular la entacapona junto con uno o más de otros excipientes opcionales con un granulador líquido que comprende un aglutinante o por granulación por fusión; (ii) secar o enfriar, respectiva y opcionalmente cribar los granulos de la etapa (i) , opcionalmente poner en contacto los granulos con uno o más excipientes y (iii) comprimir los granulos y los excipientes extra-granulares opcionales en una tableta núcleo. 21.- El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el aglutinante es uno o más de povidona, hipromelosa, hidroxipropil celulosa, metil celulosa y gelatina. 22.- El método de conformidad con la reivindicación 20 o 21, caracterizado porque el líquido granulador es agua, un alcohol inferior o mezcla de los mismos. 23.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, caracterizado porque comprende granular la entacapona en la presencia de un excipiente, porque el excipiente es un desintegrante. 24.- El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el desintegrante es uno o más de croscaramelosa sódica, crospovidona, hidroxipropil celulosa inferior sustituida, celulosa microcristalina y glicolato de almidón sódico. 25.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 24, caracterizado porque el líquido de granulación es agua y el desintegrante es croscaramelosa sódica, y la cantidad de agua añadida durante la granulación es desde 50 % a 120 % en comparación con el peso seco de la masa de granulación o el desintegrante es L-HPC y la cantidad de agua añadida durante la granulación es desde 30 % a 100 % en comparación con el peso seco de la masa de granulación. 26.- El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el desintegrante es croscaramelosa sódica y la cantidad de agua añadida durante la granulación es desde 70 % a 100 % en comparación con el peso seco de la masa de granulación. 27.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 26, caracterizado porque la tableta núcleo es adicionalmente recubierta. 28.- Una tableta preparada de conformidad con el método de cualquiera de las reivindicaciones 20 a 27. 29.- Un equipo caracterizado porque comprende la tableta preparada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 28 en combinación con levodopa e inhibidores de dopa descarboxilasa y opcionalmente una o más sustancias farmacéuticas adicionales. 30.- Un método para la preparación de granulos de entacapona caracterizado porque comprende: (i) preparar una mezcla de entacapona como la única sustancia farmacéutica con un aglutinante y opcionalmente uno o más de otros excipientes y granular la mezcla con un líquido de granulación o granular entacapona junto con uno o más de otros excipientes adicionales con un líquido granulador que comprende un aglutinante o por granulación por fusión, (ii) secar o enfriar, respectiva y opcionalmente cribar los granulos de la etapa (i) . 31.- Granulos caracterizados porque son preparados de conformidad con el método de la reivindicación 30. 32.- Uso de los granulos preparados de conformidad con la reivindicación 30 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. 33.- Uso de los granulos preparados de conformidad con la reivindicación 30 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de Síndrome de Piernas Inquietas. 34.- Un método para la preparación de una mezcla de granulos de entacapona caracterizado porque comprende poner en contacto los granulos elaborados de conformidad con la reivindicación 30 con uno o más excipientes extra-granulares. 35.- Una mezcla granular preparada de conformidad con el método de la reivindicación 34. 36.- Un método para la preparación de una cápsula de entacapona por (i) preparar una mezcla de entacapona como la única sustancia farmacéutica con un aglutinante y opcionalmente uno o más de otros excipientes y granular la mezcla con un líquido granulador o granular entacapona junto con uno o más de otros excipientes opcionales con un líquido granulador que comprende un aglutinante o por granulación por fusión, (ii) secar o enfriar, respectivamente y opcionalmente cribar los granulos de la etapa (i), opcionalmente poner en contacto uno o más ingredientes extra-granulares y (iii) llenar los granulos y excipientes extra-granulares opcionales en una cápsula adecuada. 37.- Una cápsula preparada de conformidad con el método de la reivindicación 36. 38.- Un equipo caracterizado porque comprende la cápsula preparada de conformidad con la reivindicación 36 en combinación con levodopa y un inhibidor de dopa descarboxilasa y opcionalmente una o más sustancias farmacéuticas adicionales. 39.- Un método para inhibir la enzima de COMT en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero en necesidad de la inhibición, una cantidad efectiva de la forma de dosificación de conformidad con las reivindicaciones 1 a 18. 40.- Un método para tratar la enfermedad de Parkinson en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero en necesidad del tratamiento una cantidad efectiva de la forma de dosificación de conformidad con las reivindicaciones 1 a 18. 41.- Un método para tratar el síndrome de piernas inquietas, caracterizado porque comprende administrar al mamífero en necesidad del tratamiento una cantidad efectiva de la forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18. 42.- Una forma de dosificación caracterizada porque comprende los granulos preparados de conformidad con la reivindicación 30. 43.- Una forma de dosificación caracterizad aporque comprende la mezcla granular preparada de conformidad con la reivindicación 34.