MX2007014988A

MX2007014988A - Complejo de principio activo estable de sales del acido o-acetilsalicilico con aminoacidos y glicina.

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Publication number: MX2007014988A
Application number: MX2007014988A
Authority: MX
Inventors: Wolfram Ledwoch; Gerhard Franckowiak; Yutaka Hayauchi; Eberhard Schweinheim
Original assignee: Bayer Healthcare Ag
Priority date: 2005-06-02
Filing date: 2006-05-20
Publication date: 2008-02-15
Also published as: WO2006128600A2; TW200716138A; AR057341A1; CA2610194C; PL1890994T3; TWI374740B; ZA200710251B; ES2373917T3; NZ563871A; CR9556A; UA89827C2; NO20076592L; IL187772A0; EP1890994A2; DE102005025283A1; KR20080030578A; HRP20120003T1; RU2007148709A; US20090226524A1; JP2008542316A

Abstract

La presente invencion se refiere a complejos de principio activo estables de sales del acido o-acetilsalicilico con aminoacidos basicos y glicina, a un procedimiento para su preparacion asi como a su uso como farmacos.

Description

COMPLEJO DE PRINCIPIO ACTIVO ESTABLE DE SALES DEL ACIDO O- ACETILSALICILICO CON AMINOÁCIDOS BÁSICOS Y GLICIHA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a complejos de principio activo estables de sales del ácido o-acetilsalicílico con aminoácidos básicos y glicina, a un procedimiento para su preparación así como a su uso como fármacos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El efecto analgésico del ácido o-acetilsalicílico (Aspirina®) se usa terapéuticamente desde hace tiempo. De este modo se usa ácido o-acetilsalicílico como analgésico, antipirético, antirreumático, así como principio activo antiinflamatorio no esteroideo, por ejemplo, para el tratamiento de artritis, neuralgias y mialgias. Sin embargo el ácido o-acetilsalicílico es sólo limitadamente soluble y por tanto limita la velocidad de resorción. Con dolores, sobre todo con migraña, es deseable y requiere para el efecto terapéutico una extensión rápida del principio activo en el cuerpo. Hasta ahora esto se podía conseguir sólo con formas de presentación adecuadas como, por ejemplo, comprimidos efervescentes o comprimidos para masticar. Una posibilidad para conseguir rápidamente altos niveles en sangre del principio activo es el aumento de la velocidad REF. : 188134 de disolución del principio activo propiamente. Esto se consigue con sales del ácido o-acetilsalicílico. Además con administración por vía oral prolongada cabe destacar una buena tolerancia del o-acetilsalicilato. Sales conocidas del ácido acetilsalicílico son, entre otras, sales del ácido acetilsalicílico con aminoácidos básicos. Como aminoácidos básicos se usan especialmente L-lisina, D, L-lisina o arginina. Se puede añadir también una proporción determinada en glicina. Terapéuticamente se usa la sal del ácido acetilsalicílico (ASS) con el aminoácido lisina. El medicamento más habitual con lisinato de ASS se trata de una forma de presentación para aplicación por vía parenteral que contiene adicionalmente glicina. Se encuentra en el mercado con el nombre Aspisol® (hasta mediados de 2005) . La glicina se añade al lisinato de ASS de modo que se presenta una mezcla de lisinato de ASS y glicina. Una cierta desventaja de los o-acetilsalicilatos se encontraba hasta ahora en su insuficiente estabilidad. Por una parte esto da lugar a una consistencia limitada del preparado farmacéutico preparado a partir de estas sales. Por otra parte no se puede llevar a cabo una esterilización dado el caso necesaria del principio activo con una esterilización térmica debido a la estabilidad térmica insuficiente de estas sales, sino que se debe realizar por otras vías como, por ejemplo, mediante gasificación con óxido de etileno.

La baja estabilidad de los o-acetilsalicilatos se atribuye a una reacción inversa del producto, conocida por el especialista en la técnica, que da ácido o-acetilsalicílico y el aminoácido correspondiente. El aminoácido reacciona luego con el ácido o-acetilsalicílico con escisión del grupo acetilo (amidolisis) y liberación del ácido salicílico. Sin embargo la presencia de ácido salicílico libre en preparados farmacéuticos no es deseable y por tanto se limita a un valor bajo, aceptable (Arch. Pharm. 318, 120, 1985) . En el documento WO 02/005782 y el documento WO 03/059323 se describen sales de ácido o-acetilsalicílico con aminoácidos básicos, que presentan una estabilidad elevada y por tanto no presentan las desventajas de los o-acetilsalicilatos conocidos hasta ahora en lo referente a almacenamiento y/o esterilizabilidad. Las sales se preparan según un procedimiento especial y se caracterizan por una distribución de tamaño de partículas medida con un equipo 2600D de Malvern en condiciones convencionales con un tamaño de partícula medio por encima de un tamaño de partícula de 160 µm y una proporción de más del 60% de las partículas con un tamaño de partícula en un intervalo de 100 a 200 µm. Estas pueden presentar un contenido determinado en glicina añadida. Además se describe en el documento WO 02/005782 y en el documento WO 03/059323 que no se requiere la adición de la glicina y el tipo de adición no tiene influencia alguna sobre las propiedades del o-acetilsalicilato, especialmente la presencia de glicina no tiene influencia alguna sobre la estabilidad de los o-acetilsalicilatos . De forma sorprendente se ha encontrado ahora que el tipo de adición de glicina en la preparación del o-acetilsalicilato tiene una influencia considerable sobre las propiedades del o-acetilsalicilato. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a complejos de principio activo de sales del ácido o-acetilsalicílico con aminoácidos básicos y glicina. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS El complejo de principio activo de acuerdo con la invención se caracteriza por una alta estabilidad y presenta una forma cristalina característica. Esto se aclara detalladamente con las figuras adjuntas: Figura 1: imagen al microscopio electrónico de cristales de Aspisol (producto comercial hasta mediados de 2005) .

Figura 2. imagen al microscopio electrónico de un cristal del complejo de principio activo de acuerdo con la invención del D,L-lisinato del ácido o- acetilsalicílico con glicina según el ejemplo 1. Figura 3 : datos de estabilidad de Aspisol (producto comercial hasta mediados de 2005) y ejemplo 1, condiciones de almacenamiento: 25a C/60% de humedad ambiental relativa - se mide la formación de ácido salicílico. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La figura 1 muestra cristales de Aspisol (producto comercial hasta mediados de 2005), en el que el D,L-lisinato del ácido o-acetilsalicílico y glicina están presentes como mezcla uno con otro. Esto se debe al procedimiento de preparación en el que se mezcla en seco la glicina y el D,L-lisinato del ácido o-acetilsalicílico como sustancias sólidas hasta el final. La figura 2 por el contrario refleja la forma cristalina claramente diferente del ejemplo 1 de acuerdo con la invención. La figura 3 muestra la estabilidad claramente mayor del ejemplo 1 frente a Aspisol (producto comercial hasta mediados de 2005) . El ácido salicílico liberado es, por ejemplo, después de 30 meses un tercio inferior. Los aminoácidos básicos adecuados de acuerdo con la invención para la formación de o-acetilsalicilatos pueden presentarse en la configuración L o en la configuración D o también como mezcla de formas D y L. El término "aminoácidos" designa de acuerdo con la invención especialmente los L-aminoácidos de origen natural, pero también comprende adicionalmente sus solvatos como, por ejemplo, hidratos, homólogos, isómeros y derivados. Como ejemplo de isómeros se pueden citar enantiómeros. Los derivados pueden ser, por ejemplo, aminoácidos provistos de grupos protectores. Como ejemplos típicos de aminoácidos básicos son de citar: lisina, arginina, ornitina, ácido diaminobutírico. Se cita preferiblemente la sal del ácido o-acetilsalicílico con lisina. Con el término de acuerdo con la invención "complejo de principio activo" se describe un producto que se compone de cristales que crecen en estrecha relación unos con otros de una sal del ácido o-acetilsalicílico con un aminoácido básico y glicina. A este respecto no se encuentra presente mezcla de cristal alguna de los componentes individuales o-acetilsalicilato y glicina. El contenido en glicina en los cristales de acuerdo con la invención es del 8 al 12, preferiblemente del 9 al 11, con especial preferencia del 10 por ciento en peso referido al complejo de principio activo. Las propiedades ventajosas de la presente invención se observan independientemente del tamaño de partícula del complejo de principio activo de acuerdo con la invención. Así la distribución de tamaños de partícula del complejo de principio activo de acuerdo con la invención puede presentar, por ejemplo, un tamaño de partícula medio preferiblemente inferior a 100 µm, con especial preferencia inferior a 70 µm. Preparación: Según la presente invención se juntan lo más rápido posible soluciones de reactantes, es decir, de ácido o-acetilsalicílico y del aminoácido correspondiente, a una temperatura inferior a 402 C, preferiblemente de 20 a 35a C, a presión normal, preferiblemente en menos de 20 minutos y se mezcla hasta una fase homogénea, de modo que la temperatura no supere los 40 Q C. A la mezcla homogénea así preparada se añaden dado el caso cristales de germinación, se enfría de -5 a 10a C, preferiblemente de 0 a 5a C y se agita a esta temperatura durante 2 a 8 horas, preferiblemente 3 a 5 horas. Se adiciona acetona enfriada y la cantidad necesaria en glicina dado el caso enfriada. La suspensión se debería mantener para que se complete la cristalización al menos una hora en las condiciones dadas previamente. De acuerdo con la invención se prefiere una duración de la cristalización de 1 a 10 horas en las condiciones dadas previamente, prefiriéndose especialmente un periodo de tiempo de 1 a 8 horas . Según la presente invención es muy importante que la temperatura durante el proceso de cristalización se mantenga en límites lo más estrechos posible. La temperatura no puede subir de 5a C y se debería mantener preferiblemente por debajo de 3a C, con especial preferencia entre 0 y 2 a C. Como cristales de germinación se pueden usar cristales del producto deseado. La cristalización se realiza preferiblemente a presión normal. El cristalizado se aisla a continuación de forma habitual, por ejemplo, mediante filtración o centrifugación. El sólido se lava varias veces con disolventes orgánicos, en donde se prefiere alcoholes de acuerdo con la invención como, por ejemplo, etanol y/o cetonas como acetona o mezclas de alcoholes y/o cetonas, por ejemplo, mezclas de etanol y acetona, o el uso de disolventes de este tipo. El sólido se seca a continuación a presión reducida. A este respecto se debería mantener la temperatura por debajo de 50a C, preferiblemente por debajo de 40 a C y con especial preferencia por debajo de 35a C. Se debería establecer una presión inferior a 10 kPa, preferiblemente inferior a 5 kPa en el sólido. El secado se puede realizar en condiciones habituales, por ejemplo, en una estufa. Como disolventes para los reactantes se consideran agua o bien disolventes orgánicos miscibles con agua como, por ejemplo, alcoholes como metanol, etanol o isopropanol, especialmente etanol, éteres como tetrahidrofurano (THF) o cetonas como acetona, o mezclas de los disolventes citados. Se prefieren agua, etanol o una mezcla de ambos. Preferiblemente se juntan el ácido o-acetilsalicílico disuelto en metanol y el aminoácido, preferiblemente lisina, con especial preferencia D, L-lisina monohidratada disuelta en agua. Los reactantes se usan en cantidades tales que el aminoácido básico está presente en ligero exceso referido al mol de ácido o-acetilsalicílico. De acuerdo con la invención se prefiere una relación molar de ácido o-acetilsalicílico a aminoácido de 1:1,05 a 1:1,5, prefiriéndose especialmente una relación molar de ácido o-acetilsalicílico a aminoácido de 1:1,05 a 1:1,2. Según la presente invención la solución de ácido o-acetilsalicílico debería presentar un contenido del 1 al 10% en peso, preferiblemente del 5 al 10% en peso y con especial preferencia del 6 al 8% en peso de ácido o-acetilsalicílico .

La solución del aminoácido básico debería presentar un contenido del 10 al 40% en peso, preferiblemente del 15 al 35% en peso y con especial preferencia del 20 al 30% en peso de aminoácido . La glicina se puede añadir según la presente invención a la mezcla de reacción de reactantes como solución en agua o un disolvente orgánico miscible con agua, en donde como disolvente orgánico se pueden usar los disolventes descritos previamente . Sin embargo también según la presente invención la glicina se puede añadir en forma de una suspensión. La suspensión de glicina se puede preparar de forma habitual. De acuerdo con la invención se prefiere la preparación de una suspensión de glicina a partir de una mezcla de disolvente de agua y un alcohol como, por ejemplo, etanol. Igualmente es importante en el procedimiento de acuerdo con la invención cumplir con una determinada energía de agitación durante la cristalización. La mezcla homogénea de los productos de partida se puede agitar suavemente. La energía de agitación aplicada no debería ser mayor de 0,1 w por litro de medio de reacción. Se prefiere de acuerdo con la invención una energía de agitación aplicada de 0,04 a 0,06 w por litro de medio de reacción. Como agitadores se consideran todos los equipos de agitación habituales correspondientemente regulables como, por ejemplo, un recipiente de agitador de varillas . El procedimiento de acuerdo con la invención también se puede llevar a cabo completamente en condiciones de esterilidad. Los cambios requeridos para este fin en la forma de proceder son conocidos, por ejemplo, en lo relativo a la esterilización de compuestos de partida así como los aparatos usados, por el especialista en la técnica. Fármacos : A la presente invención pertenecen también preparados farmacéuticos que además de coadyuvantes farmacéuticamente adecuados, inertes, no tóxicos contienen el complejo de principio activo de acuerdo con la invención, así como procedimientos para la preparación de estos preparados. El complejo de principio activo puede actuar sistémica y/o localmente. Para este fin se puede aplicar de forma adecuada como, por ejemplo, por vía oral o parenteral. Para este modo de aplicación se puede administrar el complejo de principio activo en formas de aplicación adecuadas.

Para la aplicación por vía oral son adecuadas formas de aplicación conocidas que liberan el complejo de principio activo de forma rápida y/o modificada como, por ejemplo, comprimidos (comprimidos no recubiertos así como recubiertos, por ejemplo, recubrimientos resistentes a jugos gástricos, FDT (comprimidos que se disuelven rápidamente) , comprimidos efervescentes, comprimidos para masticar) , cápsulas, grageas, granulos, agregados, polvos, emulsiones, suspensiones y soluciones . La aplicación por vía parenteral se puede realizar evitando una etapa de resorción (por vía intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intraespinal o intralumbar) o con inclusión de una resorción (por vía intramuscular, subcutánea, intracutánea o intraperitoneal) . Para la aplicación por vía parenteral son adecuadas como formas de aplicación, entre otras, preparados para inyección e infusión en forma de soluciones, suspensiones o emulsiones. Se prefiere una aplicación como preparado para inyección e infusión. A este respecto se puede tratar de preparados para inyección o para infusión ya listos en forma de soluciones, suspensiones o emulsiones o bien también de formas de aplicación en las que el complejo de principio activo está presente, por ejemplo, como liofilizado o polvo estéril separado del disolvente para inyección o infusión y se puede preparar el preparado para inyección o infusión poco antes de la aplicación mediante mezcla con el disolvente, por ejemplo agua. La aplicación por vía tópica en forma de supositorios o de sistemas para vía transdérmica (por ejemplo, parches, sistemas ETS) así como en cremas, pomadas, geles, pulverizaciones o disueltos en disolventes orgánicos o inorgánicos son otras posibilidades de aplicación. El complejo de principio activo de acuerdo con la invención se puede transformar de una forma conocida en las formas de aplicación citadas. Esto se consigue con uso de coadyuvantes farmacéuticamente adecuados, no tóxicos, inertes. Para este fin se tienen en cuenta, entre otros, vehículos (por ejemplo, celulosa microcristalina) , disolventes (por ejemplo, polietilenglicoles líquidos) , emulsionantes (por ejemplo, dodeciisulfato de sodio) , dispersantes (por ejemplo, polivinilpirrolidona) , biopolímeros sintéticos y naturales (por ejemplo, albúmina) , estabilizadores (por ejemplo, antioxidantes como ácido ascórbico) , colorantes (por ejemplo, pigmentos inorgánicos como óxidos de hierro) o correctores del sabor y/o del olor. En general se evidencia como ventajoso tanto en la medicina humana como también en medicina veterinaria, administrar el complejo de principio activo de acuerdo con la invención en cantidades totales de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 500, preferiblemente de 5 a 100 mg/kg de peso corporal cada 24 horas, dado el caso en forma de varias tomas individuales, para la consecución de los resultados deseados. Una toma individual contiene el complejo de principio activo de acuerdo con la invención preferiblemente en cantidades de aproximadamente 1 a aproximadamente 80, especialmente de 3 a 30 mg/kg de peso corporal. Uso: Los fármacos de acuerdo con la invención se pueden usar como analgésico, antipirético, antirreumático, así como fármacos anti-inflamatorios no esteroideos, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades del círculo reumático, artritis, neuralgias, mialgias y/o migrañas. Sin embargo se pueden usar especialmente también como inhibidores de agregación de los trombocitos en la prevención y terapia de enfermedades cardio- y cerebrovasculares, por ejemplo, en enfermedades isquémicas, apoplejía (stroke), angina de pecho estable e inestable, infarto de miocardio (por ejemplo, infarto de miocardio agudo) , operaciones de derivación, PCTA (angioplastia coronaria transluminal percutánea) y/o implante de prótesis endovascular. Otros ámbitos de aplicación son la estimulación del sistema inmunológico en pacientes con VIH y la profilaxis de tumores (por ejemplo, carcinoma de colon, esófago o pulmón) , retardo del colapso cognitivo en síndromes de demencia (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer) , inhibición de formación de cálculos biliares así como el tratamiento de enfermedades diabéticas . Además el complejo de principio activo de acuerdo con la invención muestra actividad anti-asmática si es inhalado. Ejemplos de realización % Ejemplo 1: acetilsalicilato de D, L-lisina con glicina al 10% En un recipiente estéril y libre de pirógenos de un agitador de varillas se añade mediante un filtro estéril una solución libre de pirógenos de 40,0 kg de ácido o-acetilsalicílico en 500 kg de etanol. Se incorpora de 20 a 30a C con agitación y enfriamiento en un periodo corto de tiempo (inferior a 15 minutos) una solución filtrada en condiciones de esterilidad y libre de pirógenos de 36,4 kg de D, L-lisina monohidratada en 110 kg de agua libre de pirógenos de modo que la temperatura no supere los 359 C. Se incorporan al menos 20 g de cristales de germinación estériles y se enfría la mezcla que cristaliza con bajo número de revoluciones del agitador a 2 a C. Después se incorporan 490 kg de acetona libre de pirógenos y acondicionada térmicamente y una suspensión preparada previamente de forma aséptica y acondiciona térmicamente de 8,0 kg de glicina en 25,0 kg de agua libre de pirógenos y 90 kg de etanol. Con enfriamiento adicional a 2a C se agita la suspensión durante 1 a 8 horas más. Se aisla entonces la mezcla cristalina en condiciones asépticas en un filtro o en una centrífuga. Se lava el producto húmedo en el equipo de separación con etanol y acetona libres de pirógenos y se seca en condiciones asépticas hasta una presión = 5 kPa y una temperatura no superior a 40a C. A continuación se envasa y se sella el producto acabado en envases con revestimiento de PE. Se obtienen de 60 a 70 kg (de 75 a 87% del valor teórico) del producto del título con una humedad residual < 0,3% con un tamaño de partícula medio de 41 µm. Determinaciones del punto de fusión mediante DSC (calorimetría de barrido diferencial) : Las determinaciones del punto de fusión se llevan a cabo mediante DSC con el equipo Pyris-1 de la compañía PerkinElmer con una velocidad de calentamiento de 20 K/min. Se usa nitrógeno seco como gas protector. Las curvas de DSC características de Aspisol® (producto comercial hasta mediados de 2005) y producto según el ejemplo 1 muestran dos picos, uno endotérmico seguido de uno exotérmico. El pico endotérmico resulta del proceso de fusión, por el contrario el pico exotérmico resulta de un solapamiento de la descomposición y cristalización parcial de un producto de descomposición (por ejemplo, ácido acetilsalicílico) en la fase fundida. Tabla 1: Carga Temperatura del Temperatura del pico pico [a C] [s C] (endotérmico) (exotérmico) Aspisol® (producto 144,4 ± 2,48 149,0 ± 2,0 comercial hasta mediados de 2005) Ejemplo 1 147,9 ± 1,44 153,0 ± 1,0 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la presente invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Complejo de principio activo caracterizado porque está compuesto por una sal del ácido o-acetilsalicílico con un aminoácido básico y glicina.
2. Complejo de principio activo caracterizado porque la reivindicación 1, caracterizado porque el complejo de principio activo se compone del 8 al 12 por ciento en peso de glicina.
3. Complejo de principio activo caracterizado porque es de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, con lisina como aminoácido básico.
4. Complejo de principio activo, caracterizado porque es de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 con D, L-lisina como aminoácido básico.
5. Complejo de principio activo de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el complejo de principio activo se compone del 10 por ciento en peso de glicina y el intervalo de fusión del complejo de principio activo presenta una temperatura del pico endotérmico de 148 ± 22 C y una temperatura del pico exotérmico de 153 ± 2a C.
6. Complejo de principio activo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la distribución de tamaño de partículas presenta un tamaño de partícula medio inferior a 100 µm.
7. Procedimiento para la preparación de un complejo de principio activo de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el ácido o-acetilsalicílico y un aminoácido básico se juntan rápidamente en agua o en un disolvente orgánico miscible con agua a una temperatura inferior a 40a C, se enfría la mezcla homogénea a continuación a entre -5 y 10a C, se añade a esto acetona y glicina, se agita al menos durante 1 hora, se aisla el cristalizado y durante la cristalización no se supera una temperatura de 5a C.
8. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la D, L-lisina monohidratada se usa como aminoácido básico.
9. Procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 8, caracterizado porque se usa del 8 al 12 por ciento en peso de glicina referido al complejo de principio activo.
10. Procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, caracterizado porque se usa la glicina como suspensión.
11. Procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, caracterizado porque se añaden cristales de germinación antes de la adición de acetona.
12. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque tras la adición de cristales de germinación se agita durante 2 a 8 horas a entre 0 y 5a C.
13. Procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12, caracterizado porque la relación de equivalentes-mol de ácido o-acetilsalicílico a aminoácido en la solución de reacción es de 1:1,05 a 1:1,2.
14. Procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 13, caracterizado porque durante la cristalización la energía de agitación no asciende a más de 0,1 w por litro de medio de reacción.
15. Procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 14, caracterizado porque el procedimiento se lleva a cabo en condiciones estériles.
16. Complejo de principio activo caracterizado porque se puede obtener según un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 15.
17. Fármaco caracterizado porque contiene al menos un complejo de principio activo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 ó 16.
18. Fármaco de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque se trata de una forma de aplicación para vía parenteral .
19. Fármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 18, caracterizado porque se trata de un preparado para inyección e infusión en forma de una solución, suspensión o emulsión.
20. Fármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 18, caracterizado porque se trata de una forma de aplicación en la que el complejo de principio activo está presente, por ejemplo, como liofilizado o polvo estéril separado del disolvente para inyección o infusión y se puede preparar el preparado para inyección o infusión listo poco antes de la aplicación mediante mezcla con el disolvente.
21. Fármaco caracterizado porque es de conformidad con la reivindicación 20, con agua como disolvente para inyección o infusión.
22. Fármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 21, caracterizado porque es para la aplicación por vía intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intraespinal, intralumbar, intramuscular, subcutánea, intracutánea o intraperitoneal.
23. Uso de un complejo de principio activo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 ó 16 para la preparación de un fármaco para el tratamiento de artritis, neuralgias, mialgias y/o migrañas.
24. Uso de un complejo de principio activo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 ó 16 para la preparación de un fármaco para el tratamiento de infarto de miocardio, apoplejía, enfermedades cardiacas isquémicas, angina de pecho, operaciones de derivación, PTCA y/o implante de prótesis endovascular.
25. Uso de un complejo de principio activo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 ó 16 para la preparación de un fármaco para el tratamiento de asma mediante inhalación del complejo de principio activo.