MX2007014810A - Inhibidores de la proteina quinasa mejoradas a base de indolinona. - Google Patents
Inhibidores de la proteina quinasa mejoradas a base de indolinona.Info
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Abstract
Acido alfa-hidroxi-omega-(2-oxo-indolilidenometil-pirrola-3'-carbo nil) amino alcanoico y derivados amida tienen propiedades de farmaco mejoradas e inesperadas como inhibidores de proteinas quinasas y son utiles para tratar desordenes relacionados con actividades de proteina quinasa anormales tales como cancer.
Description
INHIBIDORES DE LA PROTEINA QUINASA MEJORADOS A BASE DE INDOLINONA
Descripción Campo de la Invención La invención se refiere a inhibidores de proteína quinasa y a su uso en el tratamiento de desórdenes relacionados con actividades anormales de la proteína quinasa, tales como cáncer e inflamación. De manera mas particular, la invención se refiere a ácido alfa-hidroxi-?- (2-oxo-indolilidenometil-pirrola-3 '-carbonil) amino alcanoico y derivados amida, y sus sales farmacéuticamente aceptables capaces de emplearse como inhibido-res de la proteína quinasa. Antecedentes Las proteínas quinasas son enzimas que catalizan la fosforilación de grupos hidroxilo de residuos de tirosina, serina, y treonina de proteínas. Muchos aspectos de la vida celular (por ejemplo, crecimiento celular, diferenciación, proliferación, ciclo celular y supervivencia) dependen en las actividades de proteína quinasa. Mas aun, actividad de proteína quinasa anormal ha sido relacionada con un conjunto de desórdenes tales como cáncer e inflamación. Por lo tanto, esfuerzo conside-rabie se ha dirigido a identificar maneras para modular las actividades de la proteína quinasa. En particular, muchos intentos se han hecho para identificar moléculas pequeñas que actúan como inhibidores de la proteína quinasa. Varios derivados de pirrolil-indolinona han demostrado excelente actividad como inhibidores de las proteínas quinasas (Larid y colaboradores, FASEB J. 16, 681, 2002; Smolich y colaboradores, Blood, 97, 1413, 2001; Mendel y colaboradores, Clinical Cáncer Res., 9, 327, 2003; Sun y colaboradores, J. Med. Chem. 46, 1116, 2003) . La utilidad clínica de estos compuestos ha sido prometedora, pero ha estado parcialmente comprometida debido a la relativamente pobre solubilidad acuosa y/u otras propiedades de fármaco. Lo que se necesita es una clase de derivados de pirrolil-indolinona modificados que tengan tanto actividad inhibidora y propiedades de fármaco mejoradas. Compendio La invención se dirige a ácido alfa-hidroxi-omega- (2-oxo-indolilidenometil-pirrola-3 ' -carbonil) amino alcanoico y derivados amida y su uso como inhibidores de proteínas quinasas. Se divulga en la presente que ácido alfa-hidroxi-?- (2-oxo-indolilidenometil-pirrola-3 ' -carbonil) amino alcanoico y derivados amida tienen propiedades de fármaco mejoradas e inesperadas que ventajosamente distinguen esta clase de compuestos sobre derivados de pirrolil-indolinona conocidos teniendo actividad de inhibición de proteína quinasa y sobre su ácido beta-hidroxi-?- (2 -oxo- indolilidenometil -pirrola-3 ' -carbonil) amino alcanoico y derivados amida. También se divulga en la presente que el ácido alfa-hidroxi-?- (2 -oxo-indolilidenometil-pirrola-3 ' -carbonil) amino alcanoico y derivados amida son útiles para tratar desórdenes relacionados con actividades de proteína quinasa anormales tales como cáncer. Un aspecto de la invención se dirige a un compuesto representado por la fórmula (I) :
En la fórmula (I) , R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8) , haloalquilo (C1-C6) , hidroxi, alcoxi (C1-C6) , amino, alquilamino (C1-C6) , amida, sulfonamida, ciano, arilo (C6-C10) sustituido o no sustituido; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , haloalquilo (C1-C6) , hidroxi, alcoxi (C1-C6) , alcoxialquilo (C2-C8) , amino, alquilamino (C1-C6) , arilamino (C6-C10) ; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6) , arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10) , y amida; R4 , R5 y Rs son seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C6) ; R7 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidroxi, O-alquilo (Cl-C6) , O-cicloalquilo (C3-C8) , y NR8R9; donde R8 y R9 son selecciona-dos de manera independiente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6) , hidroxialquilo (C1-C6), dihidroxial-quilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , ácido alquil carboxílico (C1-C6) , ácido alquil fosfónico (C1-C6) , ácido alquil sulfónico (C1-C6) , ácido hidroxialquil carboxílico (C1-C6) , alquil amida (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , heterocicloalquilo (C5-C8) , arilo (C6-C8) , heteroarilo (C5-C8), ácido cicloalquil carboxílico (C3-C8), o R8 y R9 junto con N forman un anillo heterocíclico (C5-C8) ya sea no sustituido o sustituido con uno o mas hidroxilos, cetonas, éteres, y ácidos carboxílicos; y n es 1, 2, o 3. Alternativamente, este aspecto de la invención se puede dirigir a una sal farmacéuticamente aceptable, su tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable de su tautómero, o un pro- fármaco del compuesto de la Fórmula (I) . Especies preferidas de la invención incluyen compuestos representados por las siguientes estructuras:
En las estructuras anteriores, R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno y flúor. Mas particularmente, un estereoisómero preferido se representa por la siguiente estructu-ra
Un primer sub-género de este aspecto de la invención se representa por la Fórmula (II) :
En la Fórmula (III), R10 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6), y cicloalquilo (C3-C8) . En especies preferidas de este primer sub-género, R1 y R2 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste en hidrógeno y flúor; R3 y R4 son metilo; R5, R6, y R10 son hidrógeno; y n es 1 o 2. Especies preferidas se representan por los siguientes compuestos:
Una especie quiral preferida se representa por el siguiente compuesto :
Un segundo sub-género de este aspecto de la invención se dirige a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (III) o una sal, tautómero, o pro- fármaco del mismo:
En especies preferidas de este segundo sub-género, R1 y R2 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halo, ciano; R3, R4, R5 y R6 son de manera independiente hidrógeno o alquilo (C1-C6) ; n es 1 o 2 ; y R8 y R9 se seleccionan a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6) , hidroxialquilo (C1-C6) , dihidroxialquilo (Cl-C6) , alcoxi (C1-C6) , ácido alquil carboxílico (C1-C6) , ácido alquil fosfónico (C1-C6) , ácido alquil sulfónico (C1-C6) , ácido hidroxialquil carboxílico (C1-C6) , alquil amida (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo (C5-C8), arilo (C6-C8), heteroarilo (C5-C8) , ácido cicloalquil carboxílico (C3-C8) , o R8 y R9 juntos con N forman un anillo heterocíclico (C5-C8) ya sea no sustituido o sustituido con uno o mas de hidroxilos, cetonas, éteres, y ácidos carboxílicos. Especies preferidas del segundo sub-género se representan por las siguientes estructuras:
En un primer sub-conjunto del segundo sub-género, n es 1. Especies preferidas dentro de este primer sub-conjunto se representan por las siguientes estructuras:
Especies quirales preferidas dentro del primer sub-conjunto del segundo sub-género se representan por las siguientes estructuras:
Especies quirales preferidas adicionales dentro del primer subconjunto del segundo sub-género se representan por las siguientes estructuras :
En un segundo sub-conjunto del segundo sub-género, n es 2. Especies preferidas dentro de este primer sub-conjunto se representan por las siguientes estructuras :
Especies preferidas adicionales del primer aspecto de la invención se representan por las siguientes estructuras:
En las estructuras anteriores, R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno y flúor; y R7 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidroxilo o radicales representados por las siguientes estructuras :
^N < > ; V ? NHA A A X1
Un segundo aspecto de la invención se dirige a un método para la modulación de la actividad catalítica de la proteína quinasa con un compuesto o sal representado por las Fórmulas I-III, anteriores. En un modo preferido del segundo aspecto de la invención, dicha proteína quinasa se selecciona a partir del grupo de receptores que consiste en VEGF, PDGF, c-kit, Flt-3, Axl , y TrkA. Utilidad La presente invención proporciona compuestos capaces de regular y/o modular actividades de proteína quinasa de, pero no limitadas a, VEGFR y/o PDGFR. Así, la presente invención proporciona un enfoque terapéutico al tratamiento de desórdenes relacionados con el funcionamiento anormal de estas quinasas. Tales desórdenes incluyen, pero no se limitan a, tumores sólidos tales como glioblastoma, melanoma, y sarcoma de Kaposi, y carcinoma de ovarios, pulmones, próstata, páncreas, colon y epidermoide. Además, inhibidores de VEGFR/PDGFR pueden también usarse en el tratamiento de restenosis y de la retinopatía diabética . Mas aun, esta invención se refiere a la inhibición de vasculogénesis y angiogénesis por trayectorias mediadas por receptor, incluyendo las trayectorias que comprenden receptores de VEGF, y/o receptores de PDGF. Así, la presente invención proporciona enfoques terapéuticos al tratamiento de cáncer y otras enfermedades que involucran la formación descontrolada de vasos sanguíneos.
Breve Descripción de los Dibujos La figura 1 ilustra un esquema mostrando la síntesis del ácido 1-3 y de las amidas correspondientes, 1-4. El ácido carboxílico inicial se sintetiza de acuerdo con el material suplementario de Sun, L . ; y colaboradores, J. Med . Chem . 2003,
46, 1116-1119. La figura 2 ilustra un esquema mostrando la síntesis de la serie amida, 2-3. La figura 3 muestra compuestos de ejemplo y algunas de sus actividades contra KDR. La figura 4 muestra compuestos adicionales que se probaron para actividad. Eiemplos Ejemplos 1-7: La síntesis de ácido (1-3) y amidas (1-4) se muestra en la figura 1. Ejemplo 1: Ácido (S) -4- ({5- [5-flúor-2-oxo-l, 2-dihidro-indol- (3Z) -ilideno etil] -2 , 4 -dimetil - lH-pirrola-3 -carbonil} - amino) -2-hidroxi-butírico :
El Compuesto 1-1 se preparó mediante seguir un procedimiento de literatura usado para compuestos similares (Li Sun, Chris Liang, y colaboradores ; Discovery of 5- [5-Flúor-2-oxo-1, 2-dihydroindol- (3Z) -ylidenemethyl] -2, 4-dimethyl-lH-pyrrole-3-carboxylic Acid (2-Diethylaminoethyl) amide, a Novel Tyrosine Kinase Inhibitor Targeting Vascular Endothelial and Platelet-Derived Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase. J. Med . Chem . 2003, 46, 1116-1119). El compuesto 1-1 y DIEA (di-isopropil etilamina) (3 equivalentes) se suspendieron en DMF seco a temperatura ambiente (figura 1) . Después de tratamiento sónico (5 minutos), HATU (0.99 equivalentes) se añadió. La suspensión se volvió una solución clara después de agitar aproximadamente 1 minuto a temperatura ambiente. Precipitación se observó después de otros 15 minutos. Después DMF se removió bajo presión reducida, se añadió acetonitrilo anhidro. El precipitado se recolectó por filtración, se lavó varias veces usando acetonitri-lo, y se secó bajo alto vacío por 2 días para dar el compuesto 1-2. LC-MS y espectroscopia de RMN confirmaron la estructura de 1-2. A una solución del compuesto 1-2 (1.27 mmol) y DIEA (3 equivalentes) en DMF, la sal de cloruro de hidrógeno de metil (2S) -4-amino-2-hidroxibutirato (1.5 equivalentes, preparada anteriormente mediante pasar por reflujo el aminoácido libre (Aldrich) en metanol seco con 1.2 equivalentes de HCl) se añadió. Después de agitar a 25°C por 2 horas (en el cual tiempo LC-MS mostró la terminación de la reacción) , KOH en agua (5 equivalentes) se añadió, y agitación se continuó hasta que la hidrólisis fue completada (monitoreado por LC-MS) . Los solventes se removieron por evaporación bajo presión reducida. HCl acuoso (ÍN) se añadió al residuo, y el precipitado se recolectó por filtración, se lavó con agua, y se secó a alto vacío para obtener el compuesto del título (0.5 g, 98%) . LC-MS: un solo pico a 254 nm, MH+ calcinado para C20H20FN3O5 : 402, obtenido: 402. Ejemplos 2-7: El procedimiento general para la síntesis de amidas del ejemplo 1: Una amina (2 equivalentes) se añadió a una solución del ácido del ejemplo 1, HATU (1.05 mmol), y DIEA (5 equivalentes) en DMF (5 mL) . Después de que la solución se agitó a 25°C por 2 horas, HCl acuoso (2 mL, ÍN) se añadió. Esta solución se sujetó a HPLC preparativa para obtener el producto de amida puro, el cual se caracterizó subsecuentemente por LC-MS y espectroscopia de RMN. Ejemplo 2 : ( (S) -3 -hidroxi-4-oxo-4-pirrolidin-1-il-butil) -amida de ácido 5- [5-flúor-2-oxo-1, 2 -dihidro-indol- (3Z) -ilidenometil] -2,4-dimetil-lH-pirróla-3 -carboxílico
HPLC preparativa obtuvo 32 mg del compuesto del título
(34%) a partir de 90 mg de materia prima (ácido) . LC-MS: un solo pico a 254 nm, MH+ calcinado para C24H27FN404 : 455, obtenido: 455.
Ejemplo 3: [ ( (S) -3-hidroxi-4- ( (R) -3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -4-oxo-butil] -amida de ácido 5- [5-flúor-2-oxo-l, 2 -dihidro-indol- (3Z) -ilidenometil] -2 , 4-dimetil-lH-pirrola-3-carboxílico
HPLC preparativa obtuvo 27 mg del compuesto del título (41%) a partir de 61 mg de materia prima (ácido) . LC-MS: un solo pico a 254 nm, MH+ calcinado para C24H27FN405 : 471, obtenido: 471. Ejemplo 4: ( (S) -3 -dimetilcarbonil-3 -hidroxi-propil) -amida de ácido 5- [5-flúor-2 -oxo- 1, 2 -dihidro- indol- (3Z) -ilidenometil] -2,4-dimetil-lH-pirróla-3 -carboxílico
HPLC preparativa obtuvo 22 mg del compuesto del título
(37%) a partir de 61 mg de materia prima (ácido) . LC-MS: un solo pico a 254 nm, MH+ calcinado para C22H25FN404 : 429, obtenido: 429.
Ejemplo 5: ( (S) -3-di-etilcarbamoil-3-hidroxi-propil) -amida de ácido 5- [5-flúor-2 -oxo- 1,2 -dihidro-indol- (3Z) -ilidenometil] -2,4-dimetil-lH-pirrola-3 -carboxílico
HPLC preparativa obtuvo 43 mg del compuesto del título (27%) a partir de 140 mg de materia prima (ácido) . LC-MS: un solo pico a 254 nm, MH+ calcinado para C24H29FN404 : 457, obtenido: 457. Ejemplo 6: ( (S) -3-carbamoil-3-hidroxi-propil) -amida de ácido 5-[5-flúor-2 -oxo-1, 2 -dihidro-indol- (3Z) -ilidenometil] -2, 4-dimetil-ÍH-pirrola-3 -carboxílico
HPLC preparativa obtuvo115 mg del compuesto del título
(20%) a partir de 81 mg de materia prima (ácido) . LC-MS: un solo pico a 254 nm, MH+ calcinado para C20H21FN4O4 : 401, obtenido: 401.
Ejemplo 7: ( (S) -3-hidroxi-4-morfolin-4-il-4-oxo-butil) -amida de ácido 5- [5-flúor-2-oxo-l,2-dihidro-indol- (3Z) -ilidenometil] -2,4-dimetil-lH-pirrola-3 -carboxílico
HPLC preparativa obtuvo 18 mg del compuesto del título (21%) a partir de 81 mg de materia prima (ácido) . LC-MS: un solo pico a 254 nm, MH+ calcinado para C24H27FN405 : 471, obtenido: 471.
Ejemplos 8-11: La síntesis de ácido (2-2) y amidas (2-3) se muestra en la Figura 2. Ejemplo 8: Ácido 3- ({5- [5-flúor-2-oxo-l, 2-dihidro-indol- (3Z) -ilidenometil] -2 , 4 -dimetil- lH-pirrola-3 -carbonil} -amino) -2-hidroxi-propiónico
A una solución del compuesto 1-2 (1.0 mmol) y DIEA (3 equivalentes) en DMF, la sal de HCl de 3 -amino-2-hidroxipropiona-to de metilo (1.2 equivalentes, preparada mediante someter a reflujo la isoserina en metanol seco con 1.2 equivalentes de HCl) se añadió. Después de agitar a 25°C por 2 horas (en el cual tiempo LC-MS mostró la terminación de la reacción) , KOH en agua (5 equivalentes) se añadió, y la agitación se continuó hasta que la hidrólisis se completó (monitoreado por LC-MS) . Los solventes se removieron por evaporación bajo presión reducida. HCl acuoso (ÍN) se añadió al residuo, y el precipitado se recolectó por filtración, se lavó con agua, se secó bajo alto vacío para obtener el compuesto 2-2 (0.33 g, 85%) . LC-MS: un solo pico a 254 nm, MH+ calcinado para C19H18FN305 : 388, obtenido: 388. Ejemplo 9-11: El procedimiento general para la síntesis de amidas del ejemplo 8: una amina ( 2 equivalentes) se añadió a una solución del ácido, HATU (1.05 mmol), y DIEA (5 equivalentes) en DMF (5 mL) . Después de que la solución se agitó a 25°C por 2 horas, HCl acuoso (2 mL, ÍN) se añadió. Esta solución se sujetó a HPLC preparativa para obtener el producto de amida puro, el cual se caracterizó subsecuentemente por LC-MS y espectroscopia de RMN. Ejemplo 9: (2-Dimetilcarbamoil-2-hidroxi-etil) -amida de ácido 5-[5-flúor-2 -oxo-1, 2 -dihidro-indol- (3Z) -ilidenometil] -2 , 4 -dimetil-lH-pirrola-3 -carboxílico
HPLC preparativa obtuvo 50 mg del compuesto de título (72%) a partir de 65 mg de materia prima (ácido) . LC-MS: un solo pico a 254 nm, MH+ calcinado para C21H23FN304 : 415, obtenido: 415. RMN XH (DMSO-d6, 400 MHz) d 13.67 (s, ÍH) , 10.87 (s, ÍH) , 7.75
(dd, J=2.4 Hz, 9.6 Hz, ÍH) , 7.70 (s, ÍH) , 7.56 (t, J"=6.0 Hz, ÍH) , 6.92 (m, ÍH) , 6.83 (dd, J"=4.8 Hz, 8.4 Hz, ÍH) , 4.53 (t, J=5.6 Hz, ÍH) , 3.48-3.25 (m, 2H) , 3.08 (s, 3H) , 2.85 (s, 3H) , 2.43 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) . Ejemplo 10: (2 -Dimetilcarbamoil- 2 -hidroxi -etil) -amida de ácido 5- [5-f lúor- 2 -oxo- 1, 2 -dihidro -indol- (3Z) -ilidenometil] -2 , 4 -dimetil -lH-pirrola-3 -carboxílico
HPLC preparativa obtuvo 14 mg del compuesto de título (18%) a partir de 65 mg de materia prima (ácido) . LC-MS: un solo pico a 254 nm, MH+ calcinado para C23H25FN405 : 457, obtenido: 457.
RMN :H (DMSO-d6, 400 MHz) d 13.68 (s, ÍH) , 10.90 (s, ÍH) , 7.75
(dd, J=2.4 Hz, 9.6 Hz, ÍH) , 7.71 (s, ÍH) , 7.60 (t, J= .0 Hz , ÍH) ,
6.92 (m, ÍH) , 6.83 (dd, J=4.4 Hz, 8.4 Hz, ÍH) , 5.2 (b, ÍH) , 4.51 (t, J=6.0 Hz, ÍH) , 3.65-3.35 (m, 10H) , 2.43 (s, 3H) , 2.41 (s,
3H) .
Ejemplo 11: [2-Hidroxi-2- (metoxi-metil-carbamoil) -etil] -amida de ácido 5- [5-flúor-2-oxo-l, 2 -dihidro-indol- (3Z) -ilidenometil] -2,4-dimetil-lH-pirrola-3 -carboxílico
HPLC preparativa obtuvo 16 mg del compuesto de título
(18%) a partir de 80 mg de materia prima (ácido) . LC-MS: un solo pico a 254 nm, MH+ calcinado para C21H23FN405: 431, obtenido: 431.
RMN XH (DMS0-d6, 400 MHz) d 13.67 (s, ÍH) , 10.89 (s, ÍH) , 7.75
(dd, J=2.0 Hz, 9.2 Hz, ÍH) , 7.70 (s, ÍH) , 7.55 (t, J=5.6 Hz, ÍH) ,
6.92 (m, ÍH) , 6.82 (dd, J=4.8 Hz, 8.8 Hz, ÍH) , 4.51 (t, J"=6.0 Hz,
ÍH) , 3.74 (s, 3H) , 3.55-3.40 (m, 2H) , 3.13 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) . Los compuestos descritos en la presente son presentemente representativos de formas de realización preferidas, son ejemplares, y no se pretenden como limitaciones del alcance de la invención. Será fácilmente aparente para un técnico en la materia que sustituciones y modificaciones variables se pueden hacer a la invención divulgada en la presente sin salir del alcance y espíritu de la invención. Especies Quirales Ejemplares Un esquema general para sintetizar especies quirales de la invención se delinea a continuación:
Esguema 1 Paso 1 Una mezcla de 5-flúor-1, 3 -dihidroindol-2-ona (1.62 g, 10.2 mmol), ácido 5-formil-2 , 4-dimetil-lH-pirrola-3 -carboxílico (1.96 g, 10.7 mmol), pirrolidina (12 gotas) y etanol absoluto se calentó a reflujo por 3 horas. La mezcla se enfrió a 25°C y los sólidos se recolectaron por filtración. Los sólidos se agitaron con etanol (30 mL) a 72°C por 30 minutos. La mezcla se enfrió a 25°C y los sólidos se recolectaron de nuevo por filtración, se lavaron con etanol (6 mL) , y se secaron bajo vacío por la noche para dar un sólido naranja de ácido (Z) -5- ( (5-fluoro-2-oxoindolin-3-ilideno) metil) -2 , 4-dimetil-lH-pirrola-3-carboxílico (3.094 g, 96%). LC-ESIMS observado [M+H] + 300.95 (calculado para C16H13FN203 300.09) . Paso 2 : Ácido (Z) -5- ( (5-flúor-2-oxoindolin-3-ilideno) metil) - 2 , 4-dimetil-lH-pirrola-3-carboxílico (3.094 g, 10.3 mmol) se suspendió en DMF (15 mL) , y se agitó por 5 minutos. DIEA (2.7 mL, 15.5 mmol) se añadió entonces y la mezcla se agitó por 10 minutos. HATU (3.91 g, 10.28 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se agitó a 25°C para terminación. LC/MS detectó la terminación de la reacción. La mayoría del DMF se removió y el residuo se suspendió en ACN y se agitó por otros 40 minutos. El sólido se recolectó por filtración, se lavó con ACN, y se secó bajo alto vacío por la noche. (Z) -3H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-b] piridin-3-il 5- ( (5-flúor-2-oxoindolin-3-ilideno) metil) -2,4-dimetil-lH-pirrola-3-carboxilato (3,97 g, 92%) se obtuvo. LC-ESIMS observado [M+H] + 418.68 (calculado para C21H15FN603 418.12). Paso 3 : A una solución de (Z)-3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-b] piridin-3-il 5- ( (5-flúor-2-oxoindolin-3-ilideno) metil) -2 , 4-dimetil-lH-pirrola-3 -carboxilato (1.0 equivalente) DMF se añadió amina (1.2 equivalentes) , la mezcla de reacción se agitó a 25°C por 2 horas. LC/MS se aplicó para detectar la terminación de la reacción. Se remueve DMF bajo presión reducida y el crudo se precipitó con 5% de dietilamina/metanol (3 mL) bajo tratamiento sónico, el sólido se recolectó por filtración y se lavó con 5% de dietilamina/metanol (1 mL) dos ocasiones.
Ejemplo 12: Síntesis de ácido (S) -3- ({5- [5-f lúor-2-oxo-l, 2 dihidro- indol- (3Z) -ilidenometil] -2 , 4 -dimetil- lH-pirrola-3 carbonil} -amino) -2-hidroxipropanoico
Síntesis de 3-amino-2-hidroxipropanoato hidrocloruro de (S) metilo
A la (S) -isoserina (921.6 mg, 8.77 mmol) en metanol (20 mL) se añadió HCl concentrado (0.5 mL) , y la mezcla se sometió a reflujo por la noche. La mezcla se enfrió a 25°C y el solvente se removió bajo presión reducida. El material crudo se secó y se usó directamente en el siguiente paso. Síntesis de metil éster de ácido (S) -3 - ( { 5- [5-flúor-2-oxo-l , 2-dihidro- indol - (3Z) -ilidenometil] -2 , 4 -dimetil - lH-pirrola-3 -carbonil } -amino) -2 -hidroxipropanoico :
A solución de 3-amino-2-hidroxipropanoato hidrocloruro de (S) -metilo (172.3 mg, 1.11 mmol) DMF se añadió DIEA (0.48 mL, 2.76 mmol) y la mezcla se agitó a 25°C por 20 minutos. 5- ( (5-flúor-2-oxoindolin-3-ilideno) metil) -2 , 4 -dimetil- lH-pirrola-3 -carboxilato de (Z) -3H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-b] piridin-3 -ilo (174.8 mg, 0.418 mmol) se añadió, y la mezcla se agitó a 25°C para la terminación. El solvente se removió bajo presión reducida para producir metil éster de ácido (S) -3 - ( { 5- [5-flúor-2-oxo-l , 2-dihidro- indol - (3Z) -ilidenometil] -2 , 4 -dimetil - lH-pirrola- 3 -carbonil } -amino) -2 -hidroxipropanoico (rendimiento cuantitativo) . El producto se usó en el siguiente paso sin purificación. LC-ESIMS observado [M+H] + 401.98 (calculado para C20H20FN3O5 401.15). Síntesis de ácido (S) -3 - ( {5- [5-flúor-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-(3Z) -ilidenometil] -2 , 4-dimetil-lH-pirrola-3 -carbonil } -amino) -2-hidroxipropanoico :
Metil éster de ácido (S) -3- ( {5- [5-flúor-2 -oxo-1 , 2 -dihidro-indol - (3Z) -ilidenometil] -2 , 4 -dimet il - lH-pirrola- 3 -carbonil } -amino) -2 -hidroxipropanoico (167 mg, 0.418 mmol) y LiOH?20 (36 mg, 0.86 mmol) y metanol/agua (10 ml/2 mL) se agitó a 25°C por la noche. La mayoría del solvente se removió bajo presión reducida y HCl ÍN en exceso se añadió para acidificar la mezcla. El sólido naranja se recolectó por filtración y se lavó con metanol frío para producir ácido (S) -3- ( { 5- [5-flúor-2-oxo- 1, 2 -dihidro- indol- (3Z) -ilidenometil] -2 , 4 -dimetil - ÍH-pirrola-3 -carbonil } -amino) -2 -hidroxipropanoico (rendimiento 88%) . LC-ESIMS observado [M+H] + 387.96 (calculado para C19H18FN305 387.12). RMN *H
(400 MHz, DMSO-d6) d 13.91 (s, ÍH) , 10.89 (s, ÍH) , 7.75 (dd,
J=9.6 Hz, 2.4 Hz, ÍH) , 7.70 (s, ÍH) , 7.57 (t, J=6.2 Hz, ÍH) , 6.92
(td, J"=9.2 Hz, 2.4 Hz, ÍH) , 6.85-6.82 (m, ÍH) , 4.17-4.14 (m, ÍH) ,
3.64 (s, ÍH) , 3.55-3.49 (m, ÍH) , 3.45-3.39 (m, ÍH) , 2.43 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) . Ejemplos 13-17: El procedimiento general para la síntesis de amidas: una amina (1.2 equivalentes) se añadió a una suspensión de 5- ( (5-flúor-2-oxoindolin-3-ilideno) metil) -2 , 4-dimetil-lH-pirrola-3 -carboxilato de (Z) -3H- [1 , 2 , 3] tirazólo [4 , 5-b] piridin-3-ilo (1.0 equivalentes) en DMF. La mezcla se agitó a 25°C por 2 horas y LC/MS se aplicó para detectar la terminación de la reacción. La solución final se removió para obtener el sólido crudo, el cual se precipitó en %% de dietilamina/metanol, el solido se recolectó por filtración y se lavó con 5% de dietilami-na/metanol para producir el producto de amida puro, el cual se caracterizó subsecuentemente por LC-MS y espectroscopia de RMN.
Ejemplo 13: Síntesis de ( (S) -2-dimetilcarbamoil-2-hidroxi-etil) amida de ácido 5- [5-flúor-2-oxo-l, 2 -dihidro- indol- (3Z) ilidenometil] -2, 4 -dimetil-lH-pirrola-3 -carboxílico
Síntesis de ácido (S) -3 - (benciloxicarbonil) -2 -hidroxipropanoico :
r.t., por la noche A la solución en THF/agua (50 mL/50 mL) de (S) -isoserina (2.429 g, 23.12 mmol) se añadió K2C03 (3.834 g, 27.74 mmol) y N- (benciloxicarboniloxi) -succinimida (5.76 g, 23.11 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C por la noche. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con EtOAc y se acidificó con HCl en exceso. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl diluido, agua, salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. El solvente se removió bajo presión reducida para producir ácido (S)-3-(benciloxicarbonil) -2 -hidroxipropanoico (5.11 g, 92%), el cual se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC-ESIMS observado [M+H] + 239.91 (calculado para CX1H13N05 239.08).
Síntesis de (S) -bencil 3 - (dimetilamino) -2 -hidroxi-3 -oxopropilcar-bamato :
A ácido (S) -3- (benciloxicarbonil) -2 -hidroxipropanoico (377.8 mg, 1.58 mmol) en DMF (5 mL) se añadió cloruro de dimetilamina hidrógeno (193.2 mg, 2.37 mmol) y DIEA (0.9 mL, 5.17 mmol) . La mezcla se agitó entonces por 5 minutos y EDC (454.3 mg, 2.37 mmol) y HOBt (320.3 mg, 2.37 mmol) se añadieron. La mezcla de reacción se agitó a 25°C por la noche. DMF se removió bajo presión reducida y el material crudo se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 saturado. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, HCl ÍN y se secaron sobre NaS04. La solución se concentró y el material crudo se purificó por cromatografía por destello con
0-20% de MeOH/DCM para obtener el (S) -bencil 3- (dimetilamino) -2-hidroxi-3-oxopropilcarbamato (349.2 mg, 83%). LC-ESIMS observado
[M+H]+ 266.96 (calculado para C13H18N204 266.13). Síntesis de (S) -3-amino-2-hidroxi-N, N-dimetilpropanamida :
Al (S) -bencil 3 - (dimetilamino) -2 -hidroxi-3-oxopropil-carbamato (256.6 mg, 0.964 mmol) desgasificado en etanol (10 mL) se añadió Pd/C (10%, 30 mg) bajo protección de argón, y luego la mezcla se desgasificó. El globo de hidrógeno se usó para proporcionar la fuente de H2. La reacción se agitó a 50 °C por la noche. La mezcla se filtro con Celite 521. El filtrado se evaporó para producir (S) -3-amino-2-hidroxi-N,N-dimetilpropanamida (125.2 mg, 98%). RMN XH (400 MHz, CDC13) d 4.65 (t, J=5.4 Hz, ÍH) , 3.71-3.59 (m, 2H) , 3.07 (s, 3H) , 3.04 (s, 3H) , 1.94 (s amplio, 2H) . Síntesis de ( (S) -2-dimetilcarbamoil-2-hidroxi-etil) -amida de ácido 5- [5-flúor-2 -oxo- 1, 2 -dihidro- indol- (3Z) -ilidenometil] -2,4-dimetil-lH-pirrola-3 -carboxílico : El compuesto de título se obtuvo siguiendo al procedimiento general para síntesis de amidas (79%) . LC-ESIMS observado [M+H]+ 414.97 (calculado para C21H23FN404 414.17) . RMN *H (400 MHz, CDC13) d 13.68 (s, ÍH) , 10.89 (s, ÍH) , 7.76 (dd, J=9.6 Hz, 2.4 Hz, ÍH) , 7.71 (s, ÍH) , 7.59 (t, J=6.2 Hz, ÍH) , 6.92 (td, J=9.2 Hz, 2.4 Hz, ÍH) , 6.85-6.82 (m, ÍH) , 5.04 (d, J=7.6 Hz, ÍH) , 4.53 (q, J=6 . 2 Hz, ÍH) , 3.47-3.41 (m, ÍH) , 3.36-3.30 (m, ÍH) , 3.08 (s, 3H) , 2.85 (s, 3H) , 2.43 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H) . Ejemplo 14. Síntesis de ( (S) -2-hidroxi-3-morfolin-4-il-3-oxo-propil) -amida de ácido 5- [5-flúor-2-oxo-l, 2 -dihidro- indol- (3Z) -ilidenometil] -2 , 4-dimetil-lH-pirrola-3-carboxílico
Síntesis de (S) -bencil 2-hidroxi-3 -morfolino-3 -oxopropilcarbamato : Método similar a la síntesis de (S) -bencil 3-(dimetilamino) -2-hidroxi-3 -oxopropilcarbamato se aplicó y el compuesto de título se obtuvo (rendimiento 86%) . LC-ESIMS observado [M+H] + 408.96 (calculado para C15H20N2O5 308.96). Síntesis de (S) -3 -amino-2 -hidroxi -1 -morfolinopropan-1-ona : Método similar a la síntesis de (S) -3 -amino-2-hidroxi- N,N-dimetilpropanamida se aplicó y el compuesto de título se obtuvo (rendimiento 94%). RMN lE (400 MHz, CDC13) d 4.36-4.34 (m,
ÍH) , 3.75-3.54 (m, 8H) , 3.50 (d, J=4.0 Hz, ÍH) , 2.96-2.79 (m,
2H) , 1.94 (s amplio, 2H) . Síntesis de ( (S) -2-hidroxi-3-morfolin-4-il-3-oxo-propil) -amida de ácido 5- [5-flúor-2-oxo-l , 2-dihidro-indol- (3Z) -ilidenometil] -2,4-dimetil-lH-pirrola-3 -carboxílico : El compuesto de título se obtuvo siguiendo el procedimiento general para síntesis de amida (75%) . LC-ESIMS observado [M+H] + 457.01 (calculado para C23H25FN405 456.18) . RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) d 13.68 (s, ÍH) , 10.89 (s, ÍH) , 7.76 (dd, J=9.6 Hz, 2.4 Hz, ÍH) , 7.71 (s, ÍH) , 7.59 (t, J=6 . 2 Hz, ÍH) , 6.92 (td, J=9.2 Hz, 2.4 Hz, ÍH) , 6.85-6.82 (m, ÍH) , 5.18 (d, J"=8.8 Hz, ÍH) , 4.51 (q, J=6 .0 Hz, ÍH) , 3.61-3.51 (m, 6H) , 3.49-3.36 (m, 4H) , 2.43 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) .
Ejemplo 15. Síntesis de ( (R) -2-dimetilcarbamoil-2-hidroxi-etil) amida de ácido 5- [5-flúor-2-oxo-l, 2-dihidro-indol- (3Z) ilidenometil] -2 , 4 -dimetil-ÍH-pirrola-3 -carboxílico
Síntesis de 3 -azido-2-hidroxipropanoato de (R) -metilo
Azida de sodio (5.487 g, 84.39 mmol) y cloruro de amonio (2.257 g, 42.2 mmol) se añadieron a una solución de (2R) -glicidato de metilo (2.872 g, 28.13 mmol) en metanol (40 mL) y agua (2 mL) . Después de someter a reflujo por 10 horas, el metanol se evaporó. La mezcla se diluyó en CHC13, se lavó con HCl ÍN (5 mL) y se extrajo. Después de secar sobre sulfato de sodio, la fase orgánica se concentró y se purificó por cromatografía por destello para dar el 3-azido-2-hidroxipropanoato de (R) -metilo (2.82 g, 69%). RMN XH (400 MHz, CDC13) d 4.39-4.36 (m, ÍH) , 3.84 (s, 3H) , 3.67-3.48 (m, 2H) , 3.18 (d, =4.0 Hz, ÍH) .
Síntesis de ácido (R) -3 -azido-2 -hidroxipropanoico : o o m ^ IN NaOH /. A ÓH rt OH
A una solución de 3-azido-2-hidroxipropanoato de (R) -metilo (7.3 g, 50.3 mmol) en MeOH (150 mL) a 0°C se añadió NaOH ÍN (65 mL, 65 mmol) . Después de agitarse a temperatura ambiente por 1 hora, la mezcla se acidificó por HCl ÍN y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron in vacuo para obtener el ácido como un sólido blanco. El compuesto se usó en el siguiente paso sin purificación adicional . Síntesis de (R) -3 -azido-2-hidroxi-N, N-dimetilpropanamida : Método similar a la síntesis de (S) -bencil 3-(dimetilamino) -2-hidroxi-3-oxopropilcarbamato se aplicó y el compuesto de título se obtuvo (rendimiento 93%) . RMN XH (400 MHz,
CDC13) d 4.39-4.36 (m, ÍH) , 3.67-3.48 (m, 2H) , 3.18 (d, J"=4.0 Hz,
ÍH) , 3.08 (s, 3H) , 3.04 (s, 3H) . Síntesis de (R) - 3 -amino-2 -hidroxi -N, N-dimetilpropanamida :
Ala (R) -3-azido-2-hidroxi-N, N-dimetilpropanamida (8.37 g, 46.6 mmol) desgasificada en etanol (150 mL) se añadió Pd/C (10%, 837 mg) bajo protección de argón, y luego la mezcla se desgasificó. Un globo de hidrógeno se usó para proporcionar una fuente de H2. La reacción se agitó a 25°C por 2 horas, y TLC se aplicó para detectar la terminación de la reacción. La mezcla se filtró con Celite 521. El filtrado se evaporó para producir el compuesto deseado (5.38 g, 87%). RMN XH (400 MHz, CDC13) d 4.65 (t, J=5.4 Hz, ÍH) , 3.71-3.59 (m, 2H) , 3.07 (s, 3H) , 3.04 (s, 3H) . Síntesis de ( (R) -2-dimetilcarbamoil-2 -hidroxi-etil) -amida de ácido 5- [5-flúor-2-oxo-l, 2-dihidro-indol- (3Z) -ilidenometil] -2,4-dimetil-lH-pirrola-3 -carboxílico : El compuesto de título se obtuvo siguiendo el procedimiento general para síntesis de amida (rendimiento 85%) , LC-ESIMS observado [M+H] + 414.97 (calculado para C21H23FN404 414.17); RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) d 13.67 (s, ÍH) , 10.89 (s, ÍH) , 7.76 (dd, J=9.6 Hz, 2.4 Hz, ÍH) , 7.71 (s, ÍH) , 7.59 (t, J=6.2 Hz, ÍH) , 6.92 (td, J=9.2 Hz, 2.4 Hz, ÍH) , 6.85-6.82 (m, ÍH) , 5.04 (d, J=l . 6 Hz, ÍH) , 4.53 (q, J=6 . 2 Hz, ÍH) , 3.47-3.41 (m, ÍH) , 3.36-3.30 (m, ÍH) , 3.08 (s, 3H) , 2.85 (s, 3H) , 2.43 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H) . Ejemplo 16. Síntesis de ( (R) -2-hidroxi-3-morfolin-4-il-3-oxo-propil) -amida de ácido 5- [5-flúor-2-oxo-l, 2-dihidro-indol- (3Z) -ilidenometil] -2 , 4-dimetil-lH-pirrola-3-carboxílico
Síntesis de (R) -3 -azido-2-hidroxi-l-morfolinopropan-l-ona : Método similar a la síntesis de (S) -bencil 3- (dimetilammo) -2-h?drox?-3 -oxopropilcarbamato se aplicó y el compuesto de título se obtuvo (rendimiento 90%) . RMN XH (400 MHz, CDC13) d 4.55 (t, J=5.2 Hz, ÍH) , 3.71-3.60 (m, 6H) , 3.48-3.41 ( , 3H) , 3.40-3.35 (m, 2H) . Síntesis de (R) -3-ammo-2-h?drox?-l-morfolmopropan-1-ona : Un método similar a la síntesis de (R) -3 -ammo-2-hidroxi-N, N-dimetilpropanamida se usó y el compuesto de título se obtuvo en alto rendimiento (rendimiento 95%) . RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 4.36-4.34 (m, ÍH) , 3.75-3.54 (m, 8H) , 3.50 (d, J=4.0 Hz, ÍH) , 2.96-2.79 (m, 2H) , 1.94 (s amplio, 2H) . Síntesis de ( (R) -2-h?drox?-3 -morfolm-4-?l-3-oxo-prop?l) -amida de ácido 5- [5-flúor-2 -oxo- 1, 2-d?h?dro-mdol- (3Z) -ílidenometil] -2,4-d?met?l-lH-p?rrola-3-carboxíl?co : El compuesto de título se obtuvo siguiendo el procedí -miento general para síntesis de amida (rendimiento 75%) . LC-ESIMS observado [M+H] + 457.01 (calculado para C23H25FN405 414.17); RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) d 13.68 (s, ÍH) , 10.89 (s, ÍH) , 7.76 (dd, J=9.6 Hz, 2.4 Hz, ÍH) , 7.71 (s, ÍH) , 7.59 (t, J"=6.2 Hz, ÍH) , 6.92 (td, J=9.2 Hz, 2.4 Hz, ÍH) , 6.85-6.82 (m, ÍH) , 5.18 (d, J=6.4 Hz, ÍH) , 4.54-4.49 (m, ÍH) , 3.61-3.51 (m, 6H) , 3.49-3.36 (m, 4H) , 2.43 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) .
Ejemplo 17. Síntesis de ( (R) -2-hidroxi-2-metilcarbamoil-etil) amida de ácido 5- [5-flúor-2-oxo-l, 2 -dihidro- indol- (3Z) ilidenometil] -2 , 4 -dimetil-lH-pirrola-3 -carboxílico
Síntesis de (R) -3 -azido-2-hidroxi-N-metilpropanamida
O metilamina/ etanol -33% y N, 3^ = 60C, por la noche «O OTHG OH
Solución de 3 -azido-2 -hidroxipropanoato de (R) -metilo
(505.4 mg, 3.48 mmol) y metilamina etanol (15 mL) se selló y se agitó a 60°C en baño de aceite por la noche. Análisis de TLC se aplicó para detectar la terminación de la reacción. El solvente se removió y el crudo se purificó por cromatografía por destello
(0-20% de Metanol/DCM) para producir (R) -3 -azido-2 -hidroxi-N-metilpropanamida (385.2 mg, rendimiento 77%), RMN XH (400 MHz,
CDC13) d 6.90-6.70 (s amplio, ÍH) , 4.28-4.24 (m, ÍH) , 3.69-3.57
( , 3H) , 2.87 (d, J=5.6 Hz, 3H) . Síntesis de (R) -3-amino-2-hidroxi-N-metilpropanamida : Método similar a la síntesis de (R) -3 -amino-2 -hidroxi - N, N-dimetilpropanamida se usó y el compuesto de título se obtuvo
(rendimiento 98%). RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.05 (s amplio, ÍH) ,
3.97 (t, J"=5.6 Hz, ÍH) , 3.12-2.96 (m, 2H) , 2.85 (d, J"=5.2 Hz, 3H) , 1.90 (amplio, 2H) .
Síntesis de ( (R) -2-hidroxi-2-metilcarbamoil-etil) -amida de ácido 5- [5- flúor-2 -oxo- 1 , 2 -dihidro- indol - (3Z) -ilidenometil] -2,4-dimetil-lH-pirrola-3 -carboxílico : El compuesto de título se obtuvo siguiendo el procedimiento general para síntesis de amida (rendimiento 86%) , LC-ESIMS observado [M+H] + 400.96 (calculado para C20H21FN4O4 400.15); RMN *H
(400 MHz, DMSO-d6) d 13.69 (s, ÍH) , 10.89 (s, ÍH) , 7.87 (d, J=4.8 Hz, ÍH) , 7.76 (dd, J"=9.6 Hz, 2.4 Hz, ÍH) , 7.71 (s, ÍH) , 7.52 (t, J=5.6 Hz, ÍH) , 6.95-6.90 (m, 1H) , 6.85-6.82 (m, ÍH) , 5.83 (d, J=5.2 Hz, ÍH) , 4.07-4.03 (m, ÍH) , 3.57-3.51 (m, ÍH) , 3.37-3.30
(m, ÍH) , 2.62 (d, J"=4.4 Hz, 3H) , 2.45 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H) . Ejemplos 18-217: Ejemplos de amida aun adicionales se muestran en la siguiente tabla:
NÚCLEO II En las estructuras de núcleo anteriores, R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno y flúor; y R7 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidroxilo o radicales representados por las siguientes estructuras:
Ex# Núcleo R7 Ex# Núcleo R7 Ex# Núcleo R7
18 I a 85 II r 152 III ai
19 I b 86 II s 153 III aj
I c 87 II t 154 III ak
21 I d 88 II u 155 III al
22 I e 89 II V 156 III am
23 I f 90 II w 157 III an
2 I g 91 II X 158 III ao
I h 92 II y 159 III ap
26 I i 93 II z 160 III aq
27 I j 94 II aa 161 III ar
28 I k 95 II ab 162 III as
29 I 1 96 II ac 163 III at
I m 97 II ad 164 III au
31 I n 92 II ae 165 III av
32 I o 99 II af 166 III aw
33 I P 100 II ag 167 III ax
34 I q 101 II ah 168 IV a
I r 102 II ai 169 IV b
36 I s 103 II aj 170 IV c
37 I t 104 II ak 171 IV d
38 I u 105 II al 172 IV e
39 I V 106 II am 173 IV f 0 I w 107 II an 174 IV 9
41 I X 108 II ao 175 IV h
42 I y 109 II ap 176 IV i
43 I z 110 II aq 177 IV j
44 I aa 111 II ar 178 IV k 45 I ab 112 II as 179 IV 1
46 I ac 113 II at 180 IV m
47 I ad 114 II au 181 IV n
48 I ae 115 II av 182 IV o
49 I af 116 II aw 183 IV P
50 I ag 117 II ax 184 IV q
51 I ah 118 III a 185 IV r
52 I ai 119 III b 186 IV s
53 I a] 120 III c 187 IV t
54 I ak 121 III d 188 IV u
55 I al 122 III e 189 IV V
56 I am 123 III f 190 IV w
57 I an 124 III g 191 IV X
58 I ao 125 III h 192 IV y
59 I ap 126 III 1 193 IV z
60 I aq 127 III ] 194 IV aa
61 I ar 128 III k 195 IV ab
62 I as 129 III 1 196 IV ac
63 I at 130 III m 197 IV ad
64 I au 131 III n 198 IV ae
65 I av 132 III o 199 IV af
66 I aw 133 III P 200 IV ag
67 I ax 134 III q 201 IV ah
68 II a 135 III r 202 IV ai
69 II b 136 III s 203 IV a]
70 II c 137 III t 204 IV ak
71 II d 138 III u 205 IV al
72 II e 139 III V 206 IV am 73 II f 140 III w 207 IV an
74 II g 141 III X 208 IV ao
75 II h 142 III y 209 IV ap
76 II i 143 III z 210 IV aq
77 II j 144 III aa 211 IV ar
78 II k 145 III ab 212 IV as
79 II 1 146 III ac 213 IV at
80 II m 147 III ad 214 IV au
81 II n 148 III ae 215 IV av
82 II o 149 III af 216 IV aw
83 II P 150 III ag 217 IV ax
84 II q 151 III ah En la tabla anterior, R7 se selecciona a partir de los siguientes radicales :
m n o r s t u v w x y z aa ab ac ad
ae af ag ah ai aj ak al am an
ao ap aq ar as at au av aw ax
Estos ejemplos de amida 18-127 pueden hacerse por los técnicos en la materia siguiendo el procedimiento anterior y/o procedimientos conocidos . Ensayo Bioquímico VEGFR Los compuestos se ensayaron para actividad bioquímica por Upstate Ltd. en Dundee, Reino Unido, de acuerdo con el siguiente procedimiento. En un volumen de reacción final de 25 µl, KDR (h) (5-10 mU) se incuba con MOPS 8 mM pH 7.0, EDTA 0.2 mM, 0.33 mg/ml de proteína básica mielina, Acetato de Mg 10 mM y [?-33P-ATP] (actividad específica de aproximadamente 500 cpm/pmol, concentración según se requiere) . La reacción se inicia por la adición de la mezcla de MgATP. Después de incubación por 40 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detiene por la adición de 5 µl de una solución de ácido fosfórico al 3%. 10 µl de la reacción entonces se manchan sobre un papel filtro P30 y se lavan tres veces por 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una vez en metanol previo a secado y conteo de centelleo. Ensayo Celular: HUVEC: Proliferación inducida por VEGF Los compuestos se ensayaron para actividad celular en la proliferación inducida por VEGF de células HUVEC. Células HUVEC (Cambrex, CC-2517) se mantuvieron en EGM (Cambrex, CC-3124) a 37°C y 5% de C02. Células HUVEC se pusieron en placas a una densidad de 5,000 células/pozo (placa de 96 pozos) en EGM. Siguiendo unión de las células (1 hora) el medio EGM se reemplazó por EBM (Cambrex, CC-3129) + 0.1% de FBS (ATTC, 30-2020) y las células se incubaron por 20 horas a 37°C. El medio se reemplazó por EBM + 1% de FBS, los compuestos se diluyeron en serie en DMSO y se añadieron a las células a una concentración final de 0-5,000 nM y 1% de DMSO. Siguiendo una pre-incubación de 1 hora a 37°C, células se estimularon con 10 ng/ml de VEGF (Sigma, V7259) y se incubaron por 45 horas a 37°C. La proliferación celular se midió por incorporación de BrdU ADN por 4 horas y el marbete BrdU se cuantificó por ELISA (kit Roche, 16472229) usando H2S04 ÍM para detener la reacción. La absorbencia se midió a 450 nm usando una longitud de onda de referencia a 690 nm. Descripción Detallada de las Figuras La figura 1 es un esquema mostrando la síntesis del ácido 1-3 y las amidas correspondientes, 1-4. El ácido carboxílico inicial se sintetiza de acuerdo con el material suplementario de Sun, L . ; y colaboradores, J". Med . Chem . 2003, 46, 1116-1119. El intermedio, 1-2, se forma por reacción del ácido con HATU en presencia de 3 equivalentes de base de Hunig, o di-isopropil etilamina (DIEA) . Un sólido se precipitó después de 15 minutos y el sólido se aisló y se caracterizó. Esto se reaccionó entonces con 1.5 equivalentes de (2S) -4 -amino-2 -hidroxibutirato de metilo en DMF y 3 equivalentes de base de Hunig. El metil éster se hidrolizó con 5 equivalentes de KOH en agua. Acidificar la mezcla de reacción permitió el aislamiento del ácido libre, 1-3. Este ácido entonces se hizo reaccionar con HATU en la presencia de 3 equivalentes de DIEA en DMF. Una amina (2 equivalentes) se añadió y después de reaccionar por 2 horas, la amida se aisló por HPLC preparativa . La figura 2 es un esquema mostrando la síntesis de la serie amida, 2-3. El ácido activado, 1-2, se hizo reaccionar con 3-amino-2-hidroxipropionato hidrocloruro de metilo en presencia de 3 equivalentes de base (DIEA) en DMF. Después de agitar por 2 horas a temperatura ambiente, KOH, 5 equivalentes, en agua se añadió y agitación continuó hasta que hidrólisis de éster se completó. El ácido se aisló después de acidificación de la mezcla de reacción. El ácido libre entonces se añadió a HATU (1.05 equivalentes) , DIEA (5 equivalentes) , y una amina (2 equivalentes) en DMF. La mezcla se agitó por 2 horas a temperatura ambiente y la mezcla se acidificó. El producto puro se aisló por HPLC preparativa. La figura 3 muestra compuestos de ejemplo y algunas de sus actividades contra KDR. Las unidades de ICS0 están en µM. La figura 4 muestra compuestos adicionales que se probaron por actividad.
Claims (32)
- REIVINDICACIONES 1 . Un compuesto representado por la Fórmula ( I ) donde : R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C8), haloalquilo (C1-C6) , hidroxi, alcoxi (C1-C6), amino, alquilamino (Cl-C6) , amida, sulfonamida, ciano, arilo (C6-C10) sustituido o no sustituido; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , haloalquilo (C1-C6) , hidroxi, alcoxi (C1-C6) , alcoxialquilo (C2-C8) , amino, alquilamino (C1-C6), arilamino (C6-C10); R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6) , arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10) , y amida; R4, R5 y R6 son seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C6) ; R7 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidroxi, O-alquilo (C1-C6) , O-cicloalquilo (C3-C8), y NR8R9; donde R8 y R9 son seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6) , hidroxialquilo (C1-C6) , dihidroxialquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , ácido alquil carboxílico (C1-C6) , ácido alquil fosfónico (C1-C6) , ácido alquil sulfónico (C1-C6) , ácido hidroxialquil carboxílico (C1-C6) , alquil amida (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , heterocicloalquilo (C5-C8) , arilo (C6-C8) , heteroarilo (C5-C8) , ácido cicloalquil carboxílico (C3-C8) , o R8 y R9 junto con N forman un anillo heterocíclico (C5-C8) ya sea no sustituido o sustituido con uno o mas hidroxilos, cetonas, éteres, y ácidos carboxílicos; y n es 1, 2, o 3; o, una sal farmacéuticamente aceptable, su tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de su tautómero, o un profármaco del mismo.
- 2. El compuesto, sal, tautómero, o pro- fármaco de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado a partir del grupo representado por las siguientes estructuras: donde R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno y flúor.
- 3. El compuesto, sal, tautómero, o pro- fármaco de acuerdo con la reivindicación 1, representado por la siguiente estructura :
- 4. El compuesto, sal, tautómero, o pro- fármaco de acuerdo con la reivindicación 1, representado por la Fórmula (II) : donde R10 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6) , y cicloalquilo (C3-C8) .
- 5. El compuesto, sal, tautómero, o pro- fármaco de acuerdo con la reivindicación 4, donde: R1 y R2 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste en hidrógeno y flúor; R3 y R4 son metilo; R5, R6, y R10 son hidrógeno; y n es 1 o 2.
- 6. El compuesto, sal, tautómero, o pro-fármaco de acuerdo con la reivindicación 5, seleccionado a partir del grupo que consiste en:
- 7. El compuesto, sal, tautómero, o pro- fármaco de acuerdo con la reivindicación 5, representado por la siguiente estructura :
- 8. El compuesto, sal, tautómero, o pro- fármaco representado por la siguiente estructura:
- 9. El compuesto, sal, tautómero, o pro-fármaco de acuerdo con la reivindicación 6, representado por la siguiente estructura :
- 10. El compuesto, sal, tautómero, o pro-fármaco de acuerdo con la reivindicación 6, representado por la siguiente estructura:
- 11. Un compuesto, sal, tautómero, o pro-fármaco de acuerdo con la reivindicación 1, representado por la Fórmula ( I I I ) :
- 12. El compuesto, sal, tautómero, o pro-fármaco de acuerdo con la reivindicación 11, donde: R1 y R2 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halo, ciano; R3, R4, R5 y R6 son de manera independiente hidrógeno o alquilo (C1-C6) ; n es 1 o 2 ; y R8 y R9 se seleccionan a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6) , hidroxialquilo (C1-C6) , dihidro-xialquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , ácido alquil carboxílico (Cl-C6) , ácido alquil fosfónico (C1-C6) , ácido alquil sulfónico (Cl-C6) , ácido hidroxialquil carboxílico (C1-C6) , alquil amida (Cl-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , heterocicloalquilo (C5-C8) , arilo (C6-C8) , heteroarilo (C5-C8) , ácido cicloalquil carboxílico (C3-C8) , o R8 y R9 juntos con N forman un anillo heterocíclico (C5-C8) ya sea no sustituido o sustituido con uno o mas de hidroxilos, cetonas, éteres, y ácidos carboxílicos.
- 13. El compuesto, sal, tautómero, o pro-fármaco de acuerdo con la reivindicación 12, seleccionado a partir del grupo representado por las siguientes estructuras:
- 14. El compuesto, sal, tautómero, o pro-fármaco de acuerdo con la reivindicación 12, donde n es 1.
- 15. El compuesto, sal, tautómero, o pro-fármaco de acuerdo con la reivindicación 13, representado por las siguientes estructuras :
- 16. El compuesto, sal, tautómero, o pro-fármaco de acuerdo con la reivindicación 14, seleccionado a partir del grupo representado por las siguientes estructuras:
- 17. El compuesto, sal, tautómero, o pro-fármaco de acuerdo con la reivindicación 14, seleccionado a partir del grupo representado por las siguientes estructuras:
- 18. El compuesto, sal, tautómero, o pro- fármaco representado por la siguiente estructura:
- 19. El compuesto, sal, tautómero, o pro-fármaco representado por la siguiente estructura:
- 20. El compuesto, sal, tautómero, o pro- fármaco representado por la siguiente estructura:
- 21. El compuesto, sal, tautómero, o pro- fármaco de acuerdo con la reivindicación 14, seleccionado a partir del grupo representado por las siguientes estructuras:
- 22. El compuesto, sal, tautómero, o pro- fármaco de acuerdo con la reivindicación 14, seleccionado a partir del grupo representado por las siguientes estructuras:
- 23. El compuesto, sal, tautómero, o pro-fármaco de acuerdo con la reivindicación 12, donde n es 2.
- 24. El compuesto, sal, tautómero, o pro- fármaco de acuerdo con la reivindicación 23, representado por las siguientes estructuras :
- 25. El compuesto, sal, tautómero, o pro-fármaco de acuerdo con la reivindicación 23, representado por la siguiente estructura :
- 26. El compuesto, sal, tautómero, o pro- fármaco de acuerdo con la reivindicación 23, representado por la siguiente estructura :
- 27. El compuesto, sal, tautómero, o pro- fármaco de acuerdo con la reivindicación 23, representado por la siguiente estructura :
- 28. El compuesto, sal, tautómero, o pro-fármaco de acuerdo con la reivindicación 23, representado por la siguiente estructura :
- 29. El compuesto, sal, tautómero, o pro- fármaco de acuerdo con la reivindicación 1, representado por las siguientes estructuras : donde R se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno y flúor; y R7 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidroxilo o radicales representados por las siguientes estructuras : < N -OH N O N I NH A X' HOOC HOOC HOOC HOOC NXCOOH
- 30. Un método para la modulación de la actividad catalítica de una proteína quinasa con un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1-29.
- 31. El método de la reivindicación 30, donde dicha proteína quinasa se selecciona a partir del grupo de receptores que consiste en VEGF, PDGF, c-kit, Flt-3, Axl , y TrkA.
- 32. Un proceso para sintetizar una pirrolil-indolinona teniendo un hidroxilo quiral, el proceso comprendiendo los siguientes pasos: Paso A: Convertir un primer intermediario a un segundo intermediario de acuerdo con la siguiente reacción: ; y luego Paso B: Convertir el segundo intermediario a la pirrolil-indolinona de acuerdo con la siguiente reacción: donde : R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C8), haloalquilo (C1-C6) , hidroxi, alcoxi (C1-C6) , amino, alquilamino (Cl-C6) , amida, sulfonamida, ciano, arilo (C6-C10) sustituido o no sustituido; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C8), haloalquilo (C1-C6) , hidroxi, alcoxi (C1-C6) , alcoxialquilo (C2-C8), amino, alquilamino (C1-C6) , arilamino (C6-C10) ; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6) , arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10) , y amida; R4, R5 y R6 son seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C6) ; R7 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidroxi, O-alquilo (C1-C6) , O-cicloalquilo (C3-C8), y NR8R9; donde R8 y R9 son seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6) , dihidroxialquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , ácido alquil carboxílico (C1-C6) , ácido alquil fosfónico (C1-C6) , ácido alquil sulfónico (C1-C6), ácido hidroxialquil carboxílico (C1-C6) , alquil amida (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo (C5-C8) , arilo (C6-C8) , heteroarilo (C5-C8) , ácido cicloalquil carboxílico (C3-C8) , o R8 y R9 junto con N forman un anillo heterocíclico (C5-C8) ya sea no sustituido o sustituido con uno o mas hidroxilos, cetonas, éteres, y ácidos carboxílicos.
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