MX2007014888A

MX2007014888A - Compuestos de hidantoina.

Info

Publication number: MX2007014888A
Application number: MX2007014888A
Authority: MX
Inventors: Eric Carlson; Qian Chen; Heather Davis; Brian M Gallagher Jr; Shawn Schiller; Christina Shaffer; Mark Spyvee; Nancy Wong
Original assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 2005-05-27
Filing date: 2006-05-26
Publication date: 2008-02-19
Also published as: CA2609270A1; KR20080013931A; EP1888583A2; NO20076515L; EP2336131A1; TW200724140A; CN101263141A; US20100113446A1; US20060270696A1; US7666875B2; RU2007149327A; WO2006128143A2; WO2006128143A3; IL187279A0; JP2008542304A; DE06771541T1; BRPI0609895A2; AU2006251947A1

Abstract

La invencion se refiere al uso de compuestos de hidantoina utiles para el tratamiento o prevencion de trastornos autoinmunes; la presente invencion tambien provee composiciones y usos de las mismas.

Description

COMPUESTOS DE HIDANTOINA REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud reclama prioridad a la solicitud de patente provisional de Estados Unidos con número de serie 60/685,594, presentada el 27 de mayo de 2005, cuya totalidad es incorporada por tanto en la presente para referencia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Al encontrar el antígeno, se diferencian células precursoras auxiliares T CD4+ sin tratamiento previo (Thp) en dos diferentes subconjuntos, auxiliar T tipo 1 (Th1 ) y auxiliar T tipo 2 (Th2). Estas células diferenciadas Th se definen ambas por sus distintas capacidades funcionales y por los únicos perfiles de citosina. Específicamente, las células Th1 producen interferón gama, interleucina (IL)-2, y factor de necrosis tumoral (TNF)-beta, que activan macrófagos y son responsables para inmunidad mediada por células y respuestas protectoras dependientes de fagotitos. En contraste, se sabe que las células Th2 producen IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10 e IL-13, que son responsables de la fuerte producción de anticuerpos, activación de eosinófilos, e inhibición de varias funciones de macrófagos, proporcionando de este modo respuestas protectoras independientes de fagotitos. En consecuencia, las células Th1 y Th2 se asocian con diferentes respuestas inmunopatológicas. Además el desarrollo de cada tipo de célula Th es mediado por una ruta diferente de citosina. Específicamente, se ha mostrado que IL-4 promueve la diferenciación Th2 y bloquea de manera simultánea el desarrollo de Th1. por el contrario, IL-2, IL-8 e IFN-gama son las citocinas críticas para el desarrollo de células Th1. en consecuencia, las propias citocinas forman un sistema de retroalimentación positivo y negativo que dirige la polarización Th y mantiene un balance entre Th1 y~TR2. Las células Th1 están involucradas en la patogénesis de una variedad de trastornos autoinmunes específicos del órgano, enfermedad de Crohn, úlcera péptica inducida por Helicobacter pylori, rechazo de alo-injerto de riñon agudo, y abortos recurrentes sin explicación. En contraste, las respuestas de Th2 específicas de alérgeno son responsables de trastornos atópicos en individuos susceptibles genéticamente. Además, las respuestas de Th1 contra los aún desconocidos antígenos predominan en el síndrome de Omenn, fibrosis pulmonar idiopática, y esclerosis sistémica múltiple. Permanece una alta necesidad médica no cumplida de desarrollar nuevos tratamientos terapéuticos que sean útiles en el tratamiento de varias condiciones asociadas con diferenciación no balanceada celular Th1 Th2. En consecuencia, el paradigma Th1/Th2 provee razón fundamental para el desarrollo de estrategias para la terapia de trastornos alérgicos y autoinmunes.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Como se describe aquí, la presente invención provee compuestos de fórmula I I en donde: Q es metileno o etileno; R1 es hidrógeno, alquilo de C-?.6, alcoxi de C?.6> hidroxialquilo de C1-8, (alcoxi C?.3)alqu¡lo C-?-3, alquiltio de C-?.3l alquenilo de C2.5, fenilo, indolilo, quinolino, pirazolilo, pirrolilo, piridinilo, furilo, N-metilbenzotriazolilo, hidroxietilo, propenilo, (etoxicarbonil)propilo, o tetrahidropiraniloxibutilo, en donde R1 tiene 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente de ciano, metilo, metoxi, pirazolilo, furilo, hidroxietilo, acetamido, pirrolilo, y propenilo, y 0-1 sustituyentes seleccionados de benzotriazolilo, N-metil-benzotriazolilo, y benzo[d][1 ,3]dioxolilo; o Q y R1 tomados juntos son hidrógeno; T es -C(=O), -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- (cis o trans), propenileno, -CH=CH-CH2-, (cis o trans), -CH2CH=CH- (cis o trans), etinileno, o vinileno, R2 se selecciona de alquenilo de C2-6l alquilo de C?_?2, fenilo, fenoxi, benciloxi, naftilo, furilo, isoquinolinilo, quinolilo, indolilo, pirazolilo, tiazolilo, antrilo, y benzotienilo, en donde R2 se sustituye con 0 a 3 sustituyentes, en donde entre 0 y 3 sustituyentes se seleccionan independientemente de metilo, metoxi, trifluorometoxi, hidroxilo, hidroximetilo, fluoro, cloro, bromo, dimetílamino, t-butilo, e isobutoxi; y entre 0 y 1 sustituyentes se seleccionan de fenilo, piridilo, pirazolilo, furilo, benzoilo, pirrolilo, piridinilo, naftilo, fenoxi, benzo[d][l,3]dioxolilo, ciciohexilo, ciclopentilo, ciclobutilo, y ciclopropilo; X es un enlace covalente, metileno, etileno, o propenileno; y R3 se selecciona de fenilo, bifenililo, tiofenilo, bitiofenililo, difenilmetanilo, triazolilo, tienilo, benzofurilo, fenantrilo, antrilo, fluorenilo, acenaftilo, pirenílo, ¡ndanilo, adamantilo, carbazolilo, N-metilcarbazolilo, indolilo, pirrolidinilo, quinolilo, pirrolilo, naftilo, metiinaftilo, metoxinaftilo, dimetiltienilo, benzotiadiazolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, benzodioxanilo, benzodioxepinilo, benzodioxocinilo, y benzo[d][1 ,3]dioxolilo, en donde R3, se sustituye con 0 a 5 sustituyentes, en donde entre 0 y 5 sustituyentes se seleccionan independientemente de metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, cloro, fluoro, bromo, etenilo, etoxi, etilo, isopropilo, t-butilo, propiloxi, amino, dimetilamino, metilamino, aliloxi, (metil)(fenil)amíno, metanosulfonilo, t-butoxicarbonilmetilamino, t-butoxicarbonilo, radical de ácido borónico, y metilocarbonilamino; y en donde éhá. entre 0 y 2 sustituyentes se seleccionan independientemente de fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, benzoilo, (metil)(fenil)amino, N-morfolinilo, piperidilo, pirrolidinilo, tienilo, furilo, hídroxifenilo, naftilo, metiinaftilo, metoxinaftilo, dimetiltienilo, bencimidazolilo, indolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, dibenzofuranilo, benzofuranilo, bifenililo, y benzo[d][1 ,3]dioxolilo; o su sal farmacéuticamente aceptable, su éster o amida de alquilo de o éster o amida de alquenilo de C2-6. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención provee un compuesto de fórmula II: p en donde Q es una cadena de alquileno de C-?.6 saturada o insaturada, recta o ramificada; R1 es un anillo fenilo opcionalmente sustituido o un anillo heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-2 nitrógenos; T es una cadena de alquileno de C-?.6 saturada e insaturada, recta o ramificada; R es un anillo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido, o un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno y azufre; X es una cadena de alquileno de C-?- saturada o insaturada, recta o ramificada y R3 es fenilo, naftílo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, tienilo, furilo, pirazolilo, triazolilo, isoxazolilo o tiazolilo; en donde R3 es opcionalmente sustituido con pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, furilo, tienilo, fenilo, -N(Me)fenilo, -N(Me)2, -OMe, -OEt, -Me, t-butilo, piridilo, -NHMe, -C(=O)OMe, -C(=O)OCH2fenilo, -NH2, -OH, -OCH2CH2OH, -OCF3> -CF3, o -S02fenilo; o su sal farmacéuticamente aceptable, su éster o amida de alquilo de C?.6> o su éster o amida de alquenilo de C2-6. En ciertas modalidades, la presente invención provee un compuesto de fórmula lll: m en donde: Q es -CH20-, -(CH2)20-, -(CH2)3O-, -(CH2)40-, -(CH2)60-, -CH2OCH2-, -(CH2)2OCH2-, -(CH2)3OCH2-, -(CH2)4OCH2-, -(CH2)6OCH2-, -(CH2)2S-, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2CH=CH-, -CH2C(=CH2)CH2-, -CH2CH2CH=CH-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2C(=O)OCH2-, CH2CH=C(CH3)CH2CH2CH=C(CH3)-, -CH2C=CCH2CH2-, -CH2C(=0)CH2-, -(CH2) C(=O)OCH2CH2-, -(CH2)5C(=0)OCH2CH2-, -(CH2)6C(=O)OCH2CH2-CH2C(=0)N(Et)CH2CH2-, o -CH2CH2N(CH3)CH2-; R1 es CN, piridilo, tiazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidro-2H-piranilo, fenilo, isoxazolilo, pirrolilo, benztriazolilo, ciciohexilo, ciclopropilo, o tienilo; T es -CH2O-, -(CH2)2O-, -(CH2)3O-, -(CH2)40-, -(CH2)60-, - CH2OCH2-, -(CH2)2OCH2-, -(CH2)3OCH2-, -(CH2)4OCH2-, -(CH2)6OCH2-, - (CH2)2S-, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2CH=CH-, -CH2CH=CHCH2-, -CH2C(=CH2)CH2-, -CH2CH2CH=CH-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2C(=0)OCH2-, - CH2CH=C(CH3)CH2CH2CH=C(CH3)-, -CH2C=C- o -CH2C=CCH2CH2-; R2 es fenilo, naftilo, quinolinilo, ftalimidilo, isoquinolinilo, indolílo, tienilo, furilo, isoxazolilo, o tiazolilo opcionalmente sustituido; X es -CH2-, -CH2CH2-, -CH2C=C-, -CH2CH=CH-, -CH2C(CH3)-CH- o -CH2CH(CH3); y R3 es fenilo o naftilo; en donde R3 se sustituye opcionalmente con pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, furilo, tienilo, fenilo, N(Me)fenilo, -N(Me)2, -OMe, -OEt, -Me, t-butilo, piridilo, -NHMe, -C(=O)OMe, - C(=O)OCH2fenilo, -NH2, -OH, -OCH2CH2OH, OCF3, -CF3, o -S02-fenilo; o su sal farmacéuticamente aceptable, su éster o amida de alquilo de C-?-6, o su éster o amida de alquenilo de C2.6. En otras modalidades, la presente invención provee un compuesto de fórmula IV: IV en donde Q es -CH20-, -(CH2)2O-, -(CH2)30-, -(CH2)40-, -(CH2)60-, CH2OCH2-, -(CH2)2OCH2-, -(CH2)3OCH2-, -(CH2)4OCH2-, -(CH2)6OCH2-, o (CH2)2S-, R1 es hidrógeno; T es -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2CH=CH-, CH2CH=CHCH2-, -CH2C(=CH2)CH2-, -CH2CH2CH=CH-, -CH2CH(CH3)CH2-, CH2C(=O)OCH2-, -CH2CH=C(CH3)CH2CH2CH=C(CH3)-, -CH2C=C- o CH2C=CCH2CH2-; R2 es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido; X es -CH2; y R3 es un anillo fenilo o naftilo; en donde R3 es opcionalmente sustituido con pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, furilo, tienilo, fenilo, -N(Me)fenilo, -N(Me)2, -OMe, OEt, -Me, t-butilo, piridilo, -NHMe, -C(=0)OMe, -C(=O)OCH2fenilo, -NH2, -OH, -OCH2CH2OH, -OCF3) -CF3, o SO2fenilo; o su sal farmacéuticamente aceptable, su éster o amida de alquilo de C-|.6, o su éster o amida de alquenilo de C2-6. En otras modalidades, la presente invención provee una composiciÓfTfáfmaceutica que comprende un compuesto de fórmula I, II, lll, o IV, o subgrupos y sus ejemplos como se define aquí. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica es útil para el tratamiento de artritis reumatoide o esclerosis múltiple. De acuerdo con otro aspecto, la presente invención provee un método para el tratamiento de una enfermedad autoinmune en un paciente, que comprende la administración al paciente de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, II, lll o IV, o subgrupos y sus ejemplos como se define aquí. En ciertas modalidades, la enfermedad autoinmune es artritis reumatoide o esclerosis múltiple. La presente invención también provee el uso de un compuesto de fórmula I, II, lll, o IV, o subgrupos y sus ejemplos como se define aquí, en la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de una enfermedad autoinmune, tal como artritis reumatoide o esclerosis múltiple.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A. Definiciones Los compuestos de esta invención incluyen aquellos descritos de manera general anteriormente, y se ilustran adicionalmente por las modalidades, sub-modalidades, y especies descritas aquí. Como de usa aquí, las siguientes definiciones aplicarán a menos que se indique de otra manera. Cómo de describe aquí, los compuestos de la invención opcionalmente se pueden sustituir con uno o más sustituyentes, tal como se ilustran generalmente antes, o como se ejemplifica por clases particulares, subclases, y especies de la invención. En general, el término "sustituido" se refíere al reemplazo de radicales hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente específico. A menos que se indique de otra manera, un grupo sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada se puede sustituir con más de un sustituyente seleccionado de un grupo especifico, el sustituyente puede ser ya sea el mismo o diferente en cualquier posición. Las combinaciones de los sustituyentes previstos por esta invención son preferiblemente aquellas que resultan de la formación de compuestos estables o químicamente factibles. El término "estable" como se usa aquí, se refiere a compuestos que no son sustancialmente alterados cuando se someten a modificaciones para permitir su producción, detección, y preferiblemente su recuperación, purificación, y uso para uno o más de sus propósitos descritos aquí. En algunas modalidades, un compuesto estable o químicamente factible es uno que no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40°C o menos, en la ausencia de humedad, u otras condiciones químicamente reactivas, por lo menos una semana. El término "alquilo" o grupo alquilo" como se usa aquí, significa una cadena de hidrocarburo recta (es decir, no ramificada), ramificada, o cíclica que esta completamente saturada. En ciertas modalidades, los grupos alquilo contienen de 1-6 átomos de carbono. En aún otras modalidades, los grupos alquilo contienen de 2-5 átomos de carbono, y en aún otras modalidades los grupos alquilo de las modalidades contienen de 1-4, 2-4, o 1-3 átomos de carbono. En ciertas modalidades, el término "alquilo" o "grupo alquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo, también conocido como carbociclilo. Grupos alquilo de C-?-6 ejemplares incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropílo, ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclopropilpropilo, butilo, isobutilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo, ciclobutiletilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, ciclopentilo, hexilo, isohexilo y ciciohexilo. El término "alquenilo" o "grupo alquenilo", como se usa aquí, se refiere a una cadena de hidrocarburo recta (es decir, no ramificada), ramificada, o cíclica que tiene uno o más enlaces dobles. En ciertas modalidades, los grupos alquenilo contienen de 2-6 átomos de carbono. En aún otras modalidades, grupos alquenilo contienen de 2-5 átomos de carbono, y en aún otras modalidades los grupos alquenilo contienen de 2-4 átomos de carbono. En otras modalidades, el término "alquenilo" o "grupo alquenílo" se refiere a un grupo cicloalquenilo. Grupos alquenilo de C2-6 ejemplares incluyen -CH=CH2, -CH2CH=CH2 (también referido como alilo), -CH=CHCH3, -CH CH2CH=CH2, -CH2CH=CHCH3, -CH=CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH=CH , -CH=CHCH2CH2CH3, -CH2CH=CHCH2CH3, -CH2CH2CH=CHCH3, CH2CH2CH2CH2CH=CH2, -CH=CHCH2CH2CH2CH3, CH2CH=CHCH2CH2CH3, -CH2CH2CH=CHCH2CH3> -CH2CH2CH2CH=CHCH3, -CH2CH=CHCH2CH=CH2, ciclobutenílo, ciclobutenometilo, ciclopentenílo, ciclopentadienilo, ciclopentenometilo, ciclohexenílo, y ciclohexadienilo. El término "alquinílo" o "grupo alquinilo", como se usa aquí, se refiere a una cadena de hidrocarburo recta (es decir no ramificada) o ramificada que tiene uno o más enlaces triples. En ciertas modalidades, los grupos alquínilo contienen de 2-6 átomos de carbono. En aún otras modalidades, los grupos alquinilo contienen de 2-5 átomos de carbono, y en aún otras modalidades los grupos alquínilo contienen de 2-4 o 2-3 átomos de carbono. En otras modalidades, el término "alquinilo" o "grupo alquinilo" se refiere a un grupo cícloalquínilo. Grupos alquinilo de C2.6 ejemplares incluyen -C=CH, -CH2C=CH (también referido como vinilo), -C=CCH3, -CH2CH2C=CH, -CH2C=CCH3, -C=CHCH2CH3, -CH2CH2CH2C=CH, -C=CCH2CH CH3, CH2C=CCH2CH2 -CH2CH2C=CCH3, -CH CH2CH2CH C=CH, C=CCH2CH2CH2CH3, -CH2C=CCH2CH2CH3, -CH2CH C=CCH CH3, CH2CH2CH2C=CCH3, ciclobutinilo, ciclobutínometilo, cíclopentinilo, ciclopentinometilo, y ciclohexinilo.

El término "alcoxi", o "alquiltio", como se usa aquí se refiere a un grupo alquilo, como se define previamente, unido a la cadena de carbono principal a través de un oxígeno ("alcoxí") o átomo de azufre ("alquiltio"). Como se usa aquí, el término "alquileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo bivalente saturada o insaturada, recta o ramificada. En ciertas modalidades, los grupos alquileno contienen de 1-6 átomos de carbono. En otras modalidades, los grupos alquileno contienen de 2-5, 1-4, 2-4, 1-3 o 2-3 átomos de carbono. Grupos alquíleno ejemplares incluyen metileno, etileno y propíleno. En ciertas modalidades, los grupos alquileno tienen un enlace doble, referido aquí como "alquenileno". En otras modalidades, los grupos alquileno tiene un enlace triple, referido aquí como "alquínileno". Como se usa aquí los términos metileno y etileno se refieren a los radicales bivalentes -CH2- y -CH2CH2-, respectivamente. El término propenileno se refiere a los radicales bivalentes -CH=CHCH2- y -CH2CH=CH-, donde cada grupo propenileno está en la configuración cís o trans. En ciertas modalidades, un grupo propenileno puede estar en la configuración trans. Como se usa aquí, el término "éster o amida de alquilo de C-?-6" se refiere a un éster de alquilo de C-?-6 o amida de alquilo de d-6 donde cada grupo alquilo de C-?-6 es como se define anteriormente. Dichos grupos éster de alquilo de d-e son de fórmula (alquilo d-6)OC(=O)- o (alquilo C^)C(=0)0-. Dichos grupos amida de alquilo de d-ß son de la fórmula (alquilo Ci-6)NHC(=0)- o (alquilo d.6)C(=0)NH-. Como de usa aquí, el término "éster o amida de alquenilo de C2.

Iiltá. e" se refiere a un éster de alquenilo de C2-6 o una amida de alquenilo de C2-6 donde cada grupo alquenilo de C2.6 es como se define anteriormente. Dichos grupos éster de alquenilo de C2.6 son de la fórmula (alquenil C2-6)OC(=0)- o (alquenilo C2-6)C(=O)0-. Dichos grupos amida de alquenilo de C2.6 son de fórmula (alquenilo C2.6)NHC(=0)- o (alquenilo C2.6)C(=O)NH-. Como se usa aquí, el término "anillo heteroarilo de 6 miembros que tiene 1-2 nitrógenos" se refiere a un anillo monocíclico, aromático que contiene de 1-2 átomos de nitrógeno. Dichos anillos ¡ncluyen piridin-2-ilo, piridin-3-ílo, piridin-4-ilo, pírimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirímidín-5-ilo, piridazin-3-ilo, pirazin-3-ílo, y pirazin-4-ilo. Como se usa aquí, el término "anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene de 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno o azufre" se refiere a un anillo aromático, monocíclico que contiene de 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre. Dichos anillos ¡ncluyen furan-2-ilo, furan-3-ilo, N-imidazolilo, imidazol-2-ilo, imídazol-4-ilo, imidazol-5-ílo, isoxazol-3-ílo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, oxadiazol-2-ilo, oxadiazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, pírrol-1-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, piridazin-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, tetrazol-5-ilo, triazol-2-ilo, triazol-5-ílo, tien-2-ilo, y tien-3-¡lo. A menos que se indique de otra manera, la nomenclatura usada para describir grupos o radicales químicos como se usan aquí sigue la regla illlllÜiillÉÉiil ¿iLt!. para cada centro asimétrico, isómeros de enlace doble (Z) y (E), e isómeros conformacionales (Z) y (E). En ciertas modalidades, cuando el grupo -T-R2 de fórmula I comprende un enlace doble, este enlace doble está en la conformación trans (Z). Por lo tanto, los isómeros estereoquímícos sencillos así como mezclas enantioméricas díastereoméricas, y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. A menos que se establezca de otra manera, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. De manera adicional, a menos que se establezca de otra manera, la estructura descrita aquí también tiene la intención de incluir compuestos que difieren solamente en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto para el reemplazo de hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido con 13C o 14C están dentro del alcance de esta invención. Dichos compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas o sondas analíticas en ensayos biológicos. Como se usa aquí, los términos "tratamiento", "trata", y "que trata" se refiere a invertir, mejorar, retardar el inicio de, o la inhibición del progreso de una enfermedad o trastorno como se describe aquí. En algunas modalidades, el tratamiento se puede administrar después de que se han desarrollado uno o más síntomas. En otras modalidades, el tratamiento se puede administrar en la ausencia de los síntomas. Por ejemplo, el tratamiento se puede administrar a un individuo susceptible antes del inicio de los mil.üÜllHÉI?Ü I ÉlIlÉiiiiÉiiiliiÉ lliiillllililiilililil II l uí síntomas (por ejemplo, en vista de una historia de síntomas y/o en vista de factores genéticos u otras susceptibilidades). El tratamiento también se puede continuar después de que los síntomas se han resuelto, por ejemplo para prevenir o retardar su recurrencia.

B. Compuestos En una modalidad, la presente invención provee un compuesto de fórmula en donde: Q es metileno o etileno; R1 es hidrógeno, alquilo de C?.6l alcoxi de C1-6, hidroxialquílo de C^s, (alcoxi d.3)alquilo d.3, alquiltío de C?.3) alquenilo de C2.5, fenilo, indolilo, quinolilo, pirazolilo, pirrolilo, piridinilo, furilo, N-metilbenzotriazolilo, hidroxietílo, propenilo, (etoxicarbonil)propilo, o tetrahidropiraniloxibutilo, en donde R1 tiene 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente de ciano, metilo, metoxi, pirazolilo, furilo, hidroxietilo, acetamido, pirrolilo, y propenilo, y 0-1 sustituyentes seleccionados de i i benzotriazolilo, N-metil-benzotriazolilo, y benzo[d][1 ,3]dioxolilo; o Q y R1 tomados juntos son hidrógeno; T es -C(=0), -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- (cis o trans), propenileno, -CH=CH-CH2- (cis o trans), -CH2CH=CH- (cis o trans), etinileno, o vinileno, R2 se selecciona de alquenilo de C2-6, alquilo de d.12, fenilo, fenoxi, benciloxi, naftilo, furilo, isoquinolinilo, quinolilo, indolilo, pírazolilo, tiazolilo, antrilo, y benzótiéníló, en donde R2 se sustituye con 0 a 3 sustituyentes, en donde entre 0 y 3 sustituyentes se seleccionan independientemente de metilo, metoxi, trifluorometoxi, hidroxilo, hidroximetilo, fluoro, cloro, bromo, dimetilamino, t-butílo, e isobutoxí; y entre 0 y 1 sustituyentes se seleccionan de fenilo, piridilo, pirazolilo, furilo, benzoilo, pirrolilo, piridinilo, naftilo, fenoxi, benzo[d][1 ,3]dioxolílo, cíclohexilo, ciclopentilo, ciclobutilo, y ciclopropílo; X es un enlace covalente, metileno, etileno, o propenileno; y R3 se selecciona de fenilo, bifenililo, tiofenilo, bitiofenilílo, difenílmetanilo, triazolílo, tienílo, benzofurilo, fenantrilo, antrilo, fluorenilo, acenaftilo, pirenilo, indanilo, adamantílo, carbazolilo, N-metílcarbazolílo, indolilo, pirrolidinilo, quinolilo, pirrolilo, naftilo, metiinaftilo, metoxinaftílo, dímetiltienilo, benzotiadiazolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, benzodioxanilo, benzodioxepinilo, benzodioxocinilo, y benzo[d][1 ,3]díoxolilo, en donde R3, se sustituye con 0 a 5 sustituyentes, en donde entre 0 y 5 sustituyentes se seleccionan independientemente de metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, cloro, fluoro, bromo, etenilo, etoxi, etilo, ¡sopropilo, t-butilo, propiloxi, amino, dimetilamíno, metilamino, aliloxi, (metil)(fenil)amino, metanosulfonilo, t-butoxicarbonilmetilamíno, t-butoxicarbonilo, radical de ácido borónico, y metilcarbonilamino; y en donde entre 0 y 2 sustituyentes se seleccionan independientemente de fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, benzoilo, (metíl)(fenil)amino, N-morfolinilo, piperidilo, pirrolidinilo, tienilo, furilo, hidroxífenilo, naftilo, metiinaftilo, metoxinaftilo, dimetíltienilo, bencimidazolilo, indolilo, isoquínolínilo, quinolinilo, dibenzofuranilo, benzofuranilo, bifenililo, y benzo[d][1 ,3]dioxolilo; o su sal farmacéuticamente aceptable, su éster o amida de alquilo de C?.6l o éster o amida de alquenilo de C2-6. En ciertas modalidades, R1 es hidrógeno, metilo, hidroximetilo, metoxi, metoximetilo, metiltío, isopropilo, fenilo, indolilo, pirazolilo, pirrolilo, piridinilo, furilo, N-metilbenzotriazolilo o hidroxietilo; y en donde R1 tiene de 0 a 2 sustituyentes. En otras modalidades, R1 es metoximetílo, hidroximetilo, o metilo. En otras modalidades, R1 es hidrógeno, alquilo de C?. , hídroxialquilo de C?-4, (alcoxí C?.3)alquilo C?-3, alquiltio de C?_3, alquenilo de C2_ 5, hidroxietilo, propenilo, o (etoxicarbonil)propilo; en donde R1 tiene de 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente de ciano, metilo, metoxi, hidroxietilo, acetamido y propenilo. En aún otras modalidades, R1 es hidrógeno, alquilo de d-4> hidroxialquilo de C?-4, (alcoxi C?.3)alquilo C?.3, alquiltio de d.3, alquenilo de C2. 5) indolilo, quinolilo, pirazolilo, pirrolilo, piridinilo, furilo, N-metilbenzotriazolilo, hidroxietilo, propenilo, (etoxicarbonil)propilo, o tetrahídropiraniloxibutilo; en donde R1 tiene de 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente de ciano, metilo, metoxi, pirazolilo, furilo, hidroxietilo, acetamido, pirrolilo, y propenilo, y de 0-1 sustituyentes seleccionados de benzotriazolilo, N-metilbenzotriazolilo, y benzo[d][1 ,3]dioxolilo. En ciertas modalidades, -Q-R1 tomado juntos forman metilo, metoxietilo, 4-(pirazol-1-il)fenilmetílo, etilo, hidroxietilo, metoximetilo, 3-(pirrol-1-il)fenilmetilo, N-metilbenzotriazolilmetilo, o piridinil-4-ilmetilo. De acuerdo con una modalidad, la presente invención provee un compuesto de fórmula I en donde R2 se sustituye con entre 0 y 3 sustituyentes. De acuerdo con otra modalidad, R2 se selecciona de alquenilo de C2.4, fenilo, naftilo, furilo, isoquinolinilo, quinolilo, indolilo, pirazolilo, tiazolilo, y benzotienilo, en donde R2 se sustituye con 0 a 2 grupos; en donde entre 0 y 2 sustituyentes se seleccionan independientemente de metilo, metoxi, trifluorometoxi, hidroxilo, fluoro, e hidroxímetilo. De acuerdo con otra modalidad, R2 es un grupo fenilo con entre 0 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente de metoxi, trifluorometoxi, fluoro y metilo. Será apreciado que los sustituyentes indicados para el grupo R2 de compuestos de fórmula I tienen la intención también de ser sustituyentes adecuados para el grupo R2 de compuestos de formulas II, lll y IV. En otras modalidades, X es metileno. En aún otras modalidades, X es metileno, etileno o propenileno. En ciertas modalidades, X es - ilMiJÉlllKÉIiili CH2CH=CH- en la configuración trans. En ciertas modalidades, Q es etileno. De acuerdo con otro aspecto, T es -CH2-, -CH=CH- (cis o trans), -CH=CH-CH2- (cis o trans), -CH2-CH=CH- (cís o trans), etinileno o vinileno. En otras modalidades, T es metileno, -CH=CH-CH2- (trans), o -CH2-CH=CH-(trans). En ciertas modalidades, el grupo R3 de fórmula I se sustituye con entre 0 y 4 sustituyentes, o 0-3, 1-2, o 2-3 sustituyentes, como se define anteriormente. En otras modalidades, R3 se selecciona de fenilo, bifenililo, tiofenilo, bitiofenililo, triazolilo, tienílo, benzofurilo, fenantrilo, indolilo, pirrolidinilo, quinolilo, pirrolilo, naftilo, metiinaftilo, metoxinaftilo, dimetiltienilo, benzotiadiazolilo, bencimidazolílo, benzotiofenílo, benzodioxanilo, benzodioxepinilo, benzodioxocinilo, y benzo[d][1 ,3]dioxolilo; en donde R3 se sustituye con entre 0 y 3 sustituyentes, en donde entre 0 y 3 sustituyentes se seleccionan independientemente de metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, cloro, fluoro, bromo, etenilo, etoxi, etilo, isopropilo, t-butilo, propiloxi, amino, dimetílamino, metilamino, aliloxi, (metil)(fenil)amino, metanosulfonilo, t-butoxicarbonilmetilamino, t-butoxicarbonilo, radical de ácido borónico, y metilcarbonilamino; y en donde entre 0 y 1 sustituyentes se seleccionan independientemente de fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, benzoilo (metil)(fenil)amino, N-morfolinilo, piperidilo, pirrolidinilo, tienilo, furilo, hidroxifenílo, naftílo, metiinaftilo, metoxinaftilo, dimetíltienilo, bencimidazolilo, indolilo, quinolinilo, dibenzofuranilo, benzofuranilo, bifenililo, y Éád benzo[d][1 ,3]dioxolílo. En otras modalidades, R3 es fenilo, naftilo, antrilo, bifenililo, fluorenilo, o acenaftilo con entre 0 y 3 sustítuyentes seleccionados independientemente de fluoro, bromo, metilo, metoxi e hidroximetilo. En ciertas modalidades, R3 es fenilo en donde el grupo fenilo se sustituye de acuerdo con uno de los siguientes patrones de sustitución: (a) la posición para es no sustituida (es decir, tiene un hidrógeno); (b) el fenílo comprende dos sustituyentes en las posiciones 3 y 5; y (c) el fenilo tiene por lo menos dos sustituyentes seleccionados de las posiciones 2-, 3-, y 5. Será apreciado que los sustituyentes indicados para el grupo R3 de compuestos de fórmula I también tienen la intención de ser sustituyentes adecuados para el grupo R3 de compuestos de formulas II, lll y IV. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde: R1 es hidrógeno, metilo, hidroximetilo, metoxi, metoximetílo, metiltío, fenilo, pirazolilo, pirrolilo, piridinilo, furilo, o N-metilbenzotriazolilo; o R1 es fenilo sustituido independientemente con metilo, metoxi, pirazolilo, furilo; benzotriazolilo, N-metil-benzotriazolilo, o pirrolilo; T es -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-CH2- (trans), etíníleno, o alilo; R2 se selecciona de fenilo, naftilo, furilo, quinolilo, indolilo, pirazolilo, tiazolilo, y benzotienilo, en donde R2 se sustituye con 0-2 grupos, en donde entre 0 y 2 sustituyentes se seleccionan independientemente de metilo, metoxi, trifluorometoxi, hídroxilo, e hidroximetílo; y R3 se selecciona de fenilo, naftilo, tienilo, benzofurilo, ¡ndolilo, isoquínolinilo, quinolilo, piridinilo, pirrolilo, benzotiadiazolilo, y bencimidazolílo, en donde R3 se sustituye con entre 0 y 2 sustituyentes, en donde entre 0 y 2 sustituyentes se seleccionan independientemente de metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, cloro, fluoro, bromo, etenilo, etoxi, etilo, dimetílamino, y metilamino. De acuerdo con aún otro aspecto de la presente invención, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde: R1 es hidrógeno, metilo, hidroximetilo, metoxi, metoximetilo, metiltio, fenilo, pírazolilo, pirrolilo, piridinilo, furilo, hidroxialquílo de C?_8, o N-metilbenzotriazolilo; o R1 se sustituye con 0 a 1 sustituyentes seleccionados de metilo, metoxi, pirazolilo, furilo, piridinilo, benzotriazolilo, N-metilbenzotriazolilo, y pirrolilo; T es -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-CH2- (trans), etinileno o alilo; R2 se selecciona de fenilo, naftilo, furilo, quinolilo, indolílo, pirazolilo, benzo[d][1 ,3]dioxolilo, tíazolilo y benzotíenilo, en donde R2 se sustituye con 0-3 grupos, en donde entre 0 y 3 sustítuyentes se seleccionan independientemente de metilo, metoxi, trifluorometoxi, hidroxilo, e hidroximetilo; X es metileno; R3 se selecciona de fenilo, naftilo, tienilo, benzofurilo, ¡ndolilo, pirrolidinilo, isoquinolilo, quinolilo, pirrolilo, benzotiadiazolílo, bencimidazolilo, y benzotiofenilo; en donde R3 se sustituye con entre 0 y 2 sustituyentes, en donde entre 0 y 2 sustituyentes se seleccionan independientemente de metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, cloro, fluoro, bromo, etenilo, etoxi, etilo, dimetilamino, y metilamino. Compuestos ejemplares de fórmula I se exponen en la sección de ejemplos y en los cuadros 1-4, posteriores.

C. Usos, formulación y administración Composiciones farmacéuticamente aceptables Los compuestos y composiciones descritos aquí generalmente son útiles para la inhibición de formación de células Th1. En particular, estos compuestos y sus composiciones, son útiles como inhibidores de la función T-bet. Así, los compuestos y composiciones de la invención por lo tanto son particularmente adecuados para el tratamiento de enfermedades y síntomas de enfermedades que están mediadas por células Th1 y/o T-bet. En una modalidad particular, los compuestos y composiciones de la invención son inhibidores de la función T-bet, y de esta manera los compuestos y composiciones son particularmente útiles para tratamiento y disminución de la severidad de la enfermedad o síntomas de enfermedad asociados con T-bet. De acuerdo con otra modalidad, la invención provee una composición que comprende un compuesto de esta invención o su sal farmacéuticamente aceptable y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. La cantidad de la composición es tal que es efectiva para inhibir detectablemente y/o disminuir la función T-bet, en una muestra biológica o en un paciente. Preferiblemente la composición de esta invención está formulada para la administración a un paciente en necesidad de dicha composición. El término "inhibir detectábleméñte", como se usa aquí significa un cambio medible en una función T-bet entre una muestra que comprende dicho compuesto o composición y T-bet y una muestra equivalente que comprende T-bet en la ausencia de dicho compuesto o composición. El término "paciente", como se usa aquí, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, y más preferiblemente un humano. En ciertas modalidades, la presente invención provee una composición que comprende un compuesto de fórmula I. En otras modalidades, la presente invención provee una composición que comprende un compuesto de fórmula II, lll o IV. En aún otras modalidades, la presente invención provee una composición que comprende cualquier compuesto de los ejemplos 1 a 301. De acuerdo a otro aspecto, la presente invención provee una composición que comprende un compuesto seleccionado de ER 818561 , ER 817135, ER 813508, ER 813509, ER 813493, ER 813510, ER 813511 , ER 817118, ER 817137, ER 817119, ER 818573, ER 818567, ER 818550, y ER 813512. De acuerdo a aún otro aspecto, la presente invención provee una composición que comprende un compuesto seleccionado de ER 813499, ER 813081 , ER813077, ER 818528, ER 818574, ER 813411 , ER 813078, ER 813521 , ER 817116, ER 813080, ER 813519, ER 813492, ER813452, ER 813410, y ER 812605. En otras modalidades, la presente invención provee una composición que comprende un compuesto seleccionado de ER 818568, ER 813091 , ER 813075, ER 818562, ER 813096, ER 819695, ER 813092, ER 813082, ER 820087, ER 813079, ER 813089, ER 813529, ER 813414, y ER 813516. En aún otras modalidades, la presente invención provee una composición que comprende un compuesto seleccionado de ER 818558, ER 818559, ER 818560, ER 818554, ER 818535, ER 818564, ER 818524, y ER 817117. El término "portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador, adyuvante o vehículo no tóxico que no destruye la actividad farmacológica del compuesto con el cual se formula. Los portadores, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en las composiciones de esta invención incluye, pero no se limitan a, intercambiadores ¡ónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, tales como albúmina de suero humano, sustancias de regulador de pH tal como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicérido parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato ácido de disodio, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglcol, ciclodextrinas, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de políetlen-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina anhidra. Sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellos derivados de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de sales acidas adecuadas incluyen acetato, adipato, algínato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato cañfóráto, cañfórsulfóñato, ciclopentanopropíonato, digluconato, dodeciisulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propíonato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato, y undecanoato. Otros ácidos, tales como oxálico, aunque no sean farmacéuticamente aceptables por si mismos, se pueden emplear en la preparación de sales útiles como intermedios en la obtención de los compuestos de la invención y su sales de adición acida farmacéuticamente aceptables. Las sales derivadas de las bases apropiadas ¡ncluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio y potasio), de metales alalinotérreos (por ejemplo, magnesio), de amonio y de N+(alquilo de d. ) . Esta invención también considera la cuaternización de cualquiera de los grupos que contienen nitrógeno básico de los compuestos descritos aquí. Se puede obtener agua o productos solubles o dispersibles en aceite mediante dicha cuaternización. Las composiciones de la presente invención se pueden administrar oralmente, parenteralmente, mediante aerosol para inhalación, tópicamente, rectalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente o vía un depósito implantado. El término "parenteral" como se usa aquí incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, iñtra-articular, intra-sinovial, intrastemal, intratecal, intra-hepática, ¡ntralesional e intracraneal. Preferiblemente, las composiciones se administran oralmente, intraperitonealmente o intravenosamente. Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden de suspensión oleaginosa o acuosa. Estas suspensiones se pueden formular de acuerdo a técnicas conocidas usando agentes de dispersión o humectación adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como una solución en 1 ,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear son agua, solución de Ringer y solución isotónica de de cloruro de sodio. Además, aceites estériles, fijos se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite fijo suave se puede emplear incluyendo mono- o di-glicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados de glicérido son útiles en la preparación de inyectables, como son aceites farmacéuticamente aceptables naturales, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxíetiladas. Estas soluciones o suspensiones aceitosas también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, tal como carboximetíl celulosa, o agentes de dispersión similares que son comúnmente usados en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables que incluyen emulsiones o suspensiones. Otros agentes tensíoactivos comúnmente usados tales como Tweens, Spans y otros agentes de emulsionamiento o ¡ntensíficadores de biodísponibilidad que son comúnmente usados en la fabricación de sólido, líquido u otras formas de dosificación farmacéuticamente aceptables también se pueden usar para los propósitos de formulación. Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar oralmente en cualquier forma de dosificación aceptable incluyendo, pero sin limitarse a, cápsulas tabletas, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de tabletas para uso oral, los portadores comúnmente usados incluyen lactosa y almidón de maíz. Los agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, también se añaden usualmente. Para administración oral en una forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz secado. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes de emulsionamiento y suspensión. Sí se desea, también se pueden 1 íkái añadir ciertos agentes endulzantes, saborizantes o colorantes. De manera alternativa, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar en la forma de supositorios para administración rectal. Estos se pueden preparar al mezclar el agente con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y por lo tanto fundirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen mantequilla de cacao, cera de abejas y polietílenglícoles. Las composiciones farmacéuticamente aceptables de ésta invención también se pueden administrar tópicamente, especialmente cuando el objetivo de tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles por aplicación tópica, incluyendo enfermedades del ojo, la piel, o tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas son fácilmente preparadas para cada una de estas áreas u órganos. La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior se puede efectuar en una formulación de supositorio rectal (véase anteriormente) o en una formulación de enema adecuado. También se pueden usar parches transdérmicos tópicamente. Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular en un ungüento adecuado que contiene el ingrediente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Portadores para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, petrolato líquido petrolato blanco, kkái propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. De manera alternativa, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular en una loción o crema adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitan, polisorbato 60, cera de esteres, alcohol cetearílíco, octildodecanol 2, alcohol bencílico y agua. Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular como suspensiones micronizadas en solución salina isotónica, estéril, con pH ajustado o, preferiblemente, como soluciones en solución salina isotónica, estéril con pH ajustado, con o sin un preservativo tal como cloruro de bencílalconio. De manera alternativa, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular en un ungüento tal como petrolato. Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también se pueden administrar por aerosol o inhalación nasal. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en la técnica de formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros preservativos adecuados, promotores de absorción para intensificar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/o otros agentes de solubilización o dispersión convencionales. m iú Más preferiblemente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se formulan para administración oral. La cantidad de los compuestos de la presente invención se pueden combinar con los materiales del portador para proporcionar una composición en una forma de dosificación única que variará dependiendo del huésped tratado, y la manera particular de administración. Preferiblemente, las composiciones se deben formular de modo que una dosificación de entre 0.01 - 100 mg/kg del peso del cuerpo/día del inhibidor se pueda administrar a un paciente que recibe estas composiciones. En ciertas modalidades, las composiciones de la presente invención proveen una dosificación de entre 0.01 mg y 50 mg. En otras modalidades, se provee una dosificación de entre 0J y 25 mg, o entre 5 y 40 mg. También se debe entender que una dosificación y régimen de tratamiento específicos para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso del cuerpo, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármaco, y el juicio del médico que está a cargo y la severidad de la enfermedad particular a ser tratada. La cantidad de un compuesto de la presente invención en la composición dependerá del compuesto particular en la composición.

Usos de compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables T-bet (T-box expresado en células T) es un factor de trascripción específica Th1 que es un regulador clave del balance Th1/th2. Véase S. J. Szabo, et al., Cell, 100:655-669 (2000). T-bet se induce selectivamente en células Th1 y puede trans-activar el gen interferón-gama, induce la producción interferón-gama, redirigiendo las células Th2 polarizadas en la trayectoria Th1. T-beOámbién controla la producción de IFN-gama en células T CD8+, así como en células del sistema inmune innato, por ejemplo, células NK y células dendrítícas. En consecuencia, los inhibidores de T-bet son útiles terapéuticamente en balancear las respuestas de Th1 sobre-activas, y por lo tanto ser de valor en el tratamiento de enfermedades mediadas por Th1 , tales como: enfermedad del intestino inflamatorio (enfermedad de Crohn), artritis reumatoide, esclerosis múltiple, y lupus eritematoso sistémico ("SLE"). De acuerdo con una modalidad, la invención describe un método de inhibición de la formación de células Th1 en una muestra biológica que comprende la etapa de poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de esta invención, o una composición que comprende dicho compuesto. En ciertas modalidades, la invención describe un método de inhibición de la formación de células Th1 en una muestra biológica que comprende la etapa de poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de cualquiera de las fórmulas I, II, lll y IV. De acuerdo con otras modalidades, la invención describe un método de inhibición de la actividad T-bet en una muestra biológica que comprende la etapa de poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de esta invención, o una composición que comprende dicho compuesto. De acuerdo con otra modalidad, la invención describe un método de inhibición de la actividad t-bet en una muestra biológica que comprende la etapa de poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de cualquiera de formulas I, II, lll y IV. ERéTmino "muestra~biológíca"7como se usa aquí; incluye, sin limitación, cultivos celulares o sus extractos; material de biopsia, obtenido de un mamífero o sus extractos; y sangre, saliva, orina, semen, lágrimas, u otros fluidos del cuerpo o sus extractos. De acuerdo con una modalidad, la invención describe un método de inhibición de la formación de células Th1 en un paciente que comprende la etapa de administración a dicho paciente de un compuesto de esta invención, o una composición que comprende dicho compuesto. En otras modalidades, la invención describe un método de inhibición de la formación de células Th1 en u paciente que comprende la etapa de administración a dicho paciente un compuesto de cualquiera de las formulas I, II, lll y IV. De acuerdo con otra modalidad, la invención describe un método de inhibición de la actividad T-bet en un paciente que comprende la etapa de administración a dicho paciente de un compuesto de esta invención, o una composición que comprende dicho compuesto. De acuerdo con otra modalidad, la invención describe un método de inhibición de la actividad T-bet en un paciente que comprende la etapa de administrar a dicho paciente un compuesto de cualquiera de las formulas I, II, lll y IV. De acuerdo con otra modalidad, la invención provee un método de tratamiento o disminución de la severidad de una enfermedad o condición mediada por T-bet en un paciente que comprende la etapa de administrar a dicho paciente una composición de acuerdo con la presente invención. De acuerdo con otra modalidad, la invención provee un método de tratamiento o disminución de la severidad de una enfermedad o condición mediada por T-bet en un paciente que comprende la etapa de administrar a dicho paciente una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las formulas I, II, lll y IV. El término "enfermedad o condición mediada por T-bet", como se usa aquí, significa cualquier enfermedad u otra condición dañina en la que T-bet es conocida por jugar un papel. En consecuencia, otra modalidad de la presente invención describe el tratamiento o disminución de la severidad de una o más enfermedades en las cuales T-bet juega un papel. Específicamente, la presente invención describe un método de tratamiento o disminución de la severidad de una enfermedad auto-inmune, en donde dicho método comprende la administración a un paciente en necesidad de esto de una composición de acuerdo con la presente invención. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento o disminución de la severidad de un trastorno autoinmune seleccionado de una enfermedad de intestino inflamatorio ("IBD"), kkái y más específicamente la enfermedad de Crohn (véase Neurath, M. F. et al. J. Exp. Med. 2002, 195, 1129; y Matsuoka, K. et al. Gut 2004, 53, 1303), artritis reumatoide (ver Chen, J. et al. Inflammation Res. 2004, 53, 670), esclerosis múltiple (véase Lovett-Racke, A. E. et al. Immunity 2004, 21 , 719; y Bettelli, E. et al. J. Exp. Med. 2004, 200, 79), lupus eritematoso sistémíco (ver Peng, S. L. et al. PNAS 2002, 99, 5545), diabetes mellitus tipo 1 (ver Sasaki, Y. et al. Human Genetícs 2004, 115, 177; y Juedes, A. E. et al. J. Exp. Med. 2004, 199, 1153), mielopatía asociada con HTLV-I / paraparesia espática tropical (ver Nishura, Y. et al. Tohoku J. Exp. Med. 2004, 204, 289), aterosclerosis, (ver Buono, C. et al. PNAS 2005, 102, 1596), Linfoma de Hodgkin (ver Dorfman, D. M. et al. Human Pathology 2005, 36, 10), leucemia linfoblástica de célula B / linfoma linfoblástica (véase Dorfman, D. M. et al. Am. J. Clin. Pathol. 2004, 122, 292), leucemia linfocítica crónica, linfoma de zona marginal, y leucemia de célula pilosa (ver Dorfman, D. M. et al. Am. J. CHn. Pathol. 2004, 122, 292), enfermedad de Behcet (ver Li, B. et al. Yanke Yanjiu 2004, 22, 1 ), enfermedad celíaca (véase Monteleone, I. et al. Gut 2004, 53, 1090), inflamación del hígado mediada por célula T (véase Síebler, J. et al. Hepatology 2003, 38, 1573), neuritis o inflamación o desmielinación óptica del nervio óptico (véase Theodorídou, A. and Settas, L., J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 77(3) 290-5 (2006)), psoriasis, escleroderma, enfermedad de injerto vs. hospedero, anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopéníca autoínmune, síndrome de goodpasture, pemphígus vulgaris, fiebre reumática aguda, crioglobulinemia esencial mezclada, enfermedad de Grave, tiroiditis de Hashimoto, anemia perniciosa autoinmune, enfermedad de Addison autoinmune, vitíligo, miastenía gravis, síndrome de Sjógren primario, polimiosítis, míxoedema primaria, tírotoxicosis, gastritis atrófica autoínmune, diabetes juvenil, penfigoide, oftalmía simpática, uveitís facogénica, leucopenia idiopática, cirrosis biliar primaria, hepatitis crónica activa, dermatomiositis, o lupus eritematoso discoide. De acuerdo a otra modalidad, la presente invención se refiere a un método de" trátámiéñtcTo disminución de la severidad de úñTtrasforno autoinmune seleccionado de una enfermedad del intestino inflamatorio ("IBD"), y más específicamente la enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, diabetes mellítus tipo 1 , mielopatía asociada con HTLV-I / paraparesía espática tropical, aterosclerosis, Linfoma de Hodgkín, leucemia linfoblástíca de célula B / linfoma línfoblástica, leucemia linfocítíca crónica, linfoma de zona marginal, y leucemia de célula pilosa, enfermedad de Behcet, enfermedad celíaca, inflamación del hígado mediada por célula T. De acuerdo a otra modalidad, la presente invención se refiere a un método de tratamiento o disminución de la severidad de un trastorno autoinmune seleccionado de psoriasis, escleroderma, enfermedad de injerto vs. hospedero, anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocítopénica autoinmune, síndrome de goodpasture, penfigus vulgaris, fiebre reumática aguda, crioglobulinemia esencial mezclada, enfermedad de Grave, tiroiditis de Hashimoto, anemia perniciosa autoinmune, enfermedad de Addison iikái autoinmune, vitíligo, miastenia gravis, síndrome de Sjógren, polimiositis, mixoedema primaria, tirotoxicosis, gastritis atrófica autoinmune, diabetes juvenil, penfigoide, oftalmía simpática, uveitís facogénica, leucopenia idiopática, cirrosis biliar primaria, hepatitis crónica activa, dermatomiositis, o lupus eritematoso discoide. En ciertas modalidades, la presente invención provee un método para el tratamiento de una enfermedad mediada por T-bet, como se describe aquí, al administrar un compuesto de fórmula I. En otras modalidades, la presente invención provee un método para el tratamiento de una enfermedad mediada por T-bet, como se describe en la presente, al administrar un compuesto de los ejemplos 1 al 301. De acuerdo a otro aspecto, la presente invención provee un método para el tratamiento de una enfermedad mediada por T-bet, como se describe en la presente, al administrar un compuesto seleccionado de ER 818561 , ER 817135, ER 813508, ER 813509, ER 813493, ER 813510, ER 813511 , ER 817118, ER 817137, ER 817119, ER 818573, ER 818567, ER 818550, y ER 813512. De acuerdo todavía a otro aspecto, la presente invención provee un método para el tratamiento de una enfermedad mediada por T-bet, como se describe en la presente, al administrar un compuesto seleccionado de ER 813499, ER 813081 , ER813077, ER 818528, ER 818574, ER 813411 , ER 813078, ER 813521 , ER 817116, ER 813080, ER 813519, ER 813492, ER813452, ER 813410, y ER 812605. En otras modalidades, la presente invención provee un método para el tratamiento de una enfermedad mediada por T-bet, como se describe en la .lil. , presente, al administrar un compuesto seleccionado de ER 818568, ER 813091 , ER 813075, ER 818562, ER 813096, ER 819695, ER 813092, ER 813082, ER 820087, ER 813079, ER 813089, ER 813529, ER 813414, y ER 813516. Todavía en otras modalidades, la presente invención provee un método para el tratamiento de una enfermedad mediada por T-bet, como se describe en la presente, al administrar un compuesto seleccionado de ER 818558, ER 818559, ER 818560, ER 818554, ER 818535, ER 818564, ER 818524, y ER 817117. Con el propósito de que la presente invención descrita aquí pueda ser entendida de manera completa, los siguientes ejemplos se exponen. Se debe entender que estos ejemplos tienen la intención de ser ilustrativos únicamente y no se construyen como una limitación de esta invención de ninguna manera.

EJEMPLOS Ejemplos químicos General: Se realiza calentamiento en microondas usando un microondas Emrys Liberador. LC/EM se conduce usando un auto-purificador Waters y columna C18 MS de 5 mieras 19 x 100 mm Xterra o columna PFC8 de 5 mieras 20 x 50 mm y MeOH/TFA al 0.05% (ac) o acetona /TFA al 0.05% (ac) fase móvil. Los compuestos finales se analizan nuevamente de forma analítica por medio de LC/EM usando un auto-purificador Waters y columna C18 MS 5 mieras 4.6 x 100 mm Xterra y fase móvil MeOH/TFA al 0.05% (ac). Todos los compuestos finales se determinan para ser >90% puros y desplegar propiedades espectroscópicas adecuadas. La evaporación y las concentraciones se conducen usando un evaporador Genevac o un evaporador giratorio. Como se usa aquí, "DMF" se refiere a dimetilformamida, "DCE" se refiere a dicloroetano, "NMP" se refiere a N-metílpírrolidina, "DBU" se refiere a 1 ,8-díazabicíclo[5.4.0]undec-7-eno, "MTBE"~sé refiere a metil-butil éter, y "DMSO" se refiere a sulfóxido de dimetilo Se exponen a continuación métodos generales y experimentales para preparar compuestos de la presente invención. En ciertos casos, un compuesto particular se describe a manera de ejemplo. No obstante, se apreciará que en cada caso una serie de compuestos de la presente invención se preparan de acuerdo con los esquemas y experimentos descritos abajo.

ESQUEMA 1 Procedimiento ejemplar para la síntesis de estructura de espiro-piperidina hidantoina para análogos R3. Como se representa en el esquema 1 anterior, N-Boc-4-piperidona (100 g, 502 mmol), NaCN (37 g, 755 mmol), y (NH4)2C03 (243 g, 253 mmol) en EtOH (250 ml) y H20 (250 ml) y H20 se calientan a 60°C durante la noche. Durante el enfriamiento a temperatura ambiente, se filtra el sólido blanco, se lava con H20, se seca in vacuo para proveer 134 g. El sólido (30 g, 112 mmol) se disuelve en DMF (300 ml), NaH (5.4 g de dispersión al 60% en aceite mineral, 135 mmol) se añade, se agita a temperatura ambiente ~2 horas, entonces se añade bromuro de metoxíbencilo (112 mmol) y la reacción se agita durante la noche. El tratamiento típico acuoso provee ER-811161-00 como un aceite. ER-811161-00 se disuelve en DMF (300 ml), NaH (5.4 g de dispersión al 60% en aceite mineral, 135 mmol) se añade, se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos, después se añade bromuro de 2-metoxietilo y la reacción se agita durante la noche. El tratamiento típico acuoso provee el intermedio protegido Boc, que se disuelve en HCl 4M en dioxano (100 ml). Después de agitar durante 2 horas, la reacción se concentra para proporcionar 20.7 g de ER-811163-01 como una espuma.

ESQUEMA 2 Procedimiento ejemplar para aminación reductiva con aldehidos.

Como se representa en el esquema 2 anterior, se añade una solución 0.20 M de la estructura (OJO mmol) en DCE y una solución OJO M de TMAT (0.20 mmol) en DCE se añade a un tubo de reacción de microondas que contiene un aldehido (OJO mmol). Se calienta la reacción con microondas a 170°C durante 180 segundos, se concentra, se disuelve el residuo en DMSO acuoso al 10%, y se purifica la mezcla de reacción por LC/EM.

ESQUEMA S Procedimiento ejemplar para aminaciones reductivas con cetonas. Como se representa en el esquema 3 anterior, una solución 0.20 M de la estructura (0.25 mmol) en DCE y una solución 0.75 M de Ti(OIPC)4 (0.53 mmol) en DCE se añaden a un tubo de reacción de microondas que contiene una cetona (0.50 mmol), y se calienta en microondas a 170°C durante 300 segundos. Se añade borohidruro soportado con polímero (Aldrich Amberlite ® IRA-400 2.5 mmol/g, 1.0 mmol) y EtOH (3.75 ml) y la reacción se calienta en microondas a 100°C durante 300 segundos. Se añaden PS-DEAM (Argonaut 1.63 mmol/g, 0.88 mmol) y DCE (1.25 ml) y la reacción se coloca en un agitador durante 48-72 horas, después se filtra y se concentra. El residuo se áká? disuelve en DMSO, se filtra, y la mezcla de reacción se purifica por LC/EM.

ESQUEMA 4 Procedimiento ejemplar para alquilaciones de piperidinas. Como se representa en el esquema 4 anterior, una solución 0.20 M de la estructura (0.25 mmol) en NMP y DBU (0.50 mmol) se añaden a un tubo de reacción en microondas que contiene un R3-X-haluro (0.25-0.375 mmol) en NMP (1.2 ml). La reacción se calienta en microondas a 180°C durante 60 segundos, después se purifica por LC/EM.

ESQUEMA 5 Procedimiento ejemplar para el acoplamiento Suzuki en R3 Como se representa en el esquema 5 anterior, una solución 0J83 M de la estructura (OJO mmol) en EtOH/NMP (2.25/1 ), una solución 0.50 M de Et3N (0.20 mmol) en EtOH, y una solución 0.021 M de Pd(Ph3P)2CI2 (0.0075 mmol) en NMP se añaden a un tubo de reacción en microondas que contiene un ácido R4-borónico (0.30 mmol), en donde R4 corresponde a un sustítuyente arilo en R3 como se definió anteriormente. La reacción se calienta en microondas a 140°C durante 360 segundos, y se somete nuevamente a calentamiento en mícroondas según se necesite para completar la reacción. La reacción se filtra y purifica por LC/EM.

ESQUEMA 6 Procedimiento ejemplar para aminación de arilo en R3. Como se representa en el esquema 6 anterior, la estructura (50 mg, 0.096 mmol), una amina (0.38 mmol), Pd(OAc)2 (0.0007 mmol), 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo (0.008 mmol), y NaOtBu (OJO mmol) se disuelven en DMF (0.5 ml), y se calienta en microondas a 130°C durante 240 segundos, y se somete nuevamente a calentamiento de microondas según se necesite para completar la reacción.

La reacción se filtra y purifica por LC/EM.

ESQUEMA 7 ER-811159 Procedimiento ejemplar para la síntesis de estructura de espiro-piperidina hidantoina para análogos de R1. Como se representa en el esquema 7 anterior, N-bencil-4-piperidina (20 g, 106 mmol), NaCN (7.9 g, 160.4 mmol), y (NH4)2CO3 (52 g, 542 mmol) en EtOH (50 ml) y H2O (50 ml) se calientan a 60CC durante la noche. Durante el enfriamiento a temperatura ambiente, se filtra el sólido blanco, se lava con H20 caliente, y se seca in vacuo para producir 27.4 g. Se disuelve el sólido (3.0 g, 11.6 mmol) en DMF (30 ml), NaH (0.51 g de dispersión al 60% en aceite mineral, 12.8 mmol) se añade, se agita a temperatura ambiente ~2 horas, entonces se añade bromuro de 3-metoxibencilo (11.6 mmol) y la reacción se agita durante la noche. El tratamiento acuoso típico provee 5.5 g de ER-811159 como un sólido que puede recristalizar de MeOH.

ESQUEMA 8 ER-811159 Procedimiento alternativo para la síntesis de estructura de espiro-piperídina hidantoina para análogos R1. Como se representa en el esquema 8 anterior, N-bencíl-4-piperídina (20 g, 106 mmol), NaCN (7.9 g, 160.4 mmol), y (NH4)2CO3 (52 g, 542 mmol) en EtOH (50 ml) y H2O (50 ml) se calientan a 60°C durante la noche. Durante el enfriamiento a temperatura ambiente, se filtra el sólido blanco, se lava con H2O caliente, y se seca in vacuo para producir 27.4 g. Se disuelve el sólido (3.5 g, 13.3 mmol), bromuro de 3-metoxibencilo (13.3 mmol) y DBU (20 mmol) se disuelven en NMP (30 ml), se separan en 5 frascos y cada uno de ellos se calienta en microondas a 180°C durante 60 segundos. Los lotes se combinan, se someten a tratamiento acuoso típico, y después se recristaliza de MeOH/MTBE/hexanos para proveer 2.2 g de ER-811159.

ESQUEMA 9 Procedimiento ejemplar para análogos R1 vía alquilación. Como se representa en el esquema 9 anterior, una solución de la estructura (OJO mmol) en NMP (0.4 ml) y una solución 1 M de LiHMDS en THF (0.20 ml, 0.20 mmol) se añaden a un tubo de reacción de microondas que contiene un haluro R1-Q- (0.20 mmol). La reacción se calienta en microondas a 180°C durante 90 segundos, después se templa con DMSO/H20 (9/1 ) y se purifica por LC/EM.

ESQUEMA 10 Procedimiento ejemplar para la síntesis de estructura de espiro-piperidina hidantoina para análogos R2. Como se representa en el esquema 10 anterior, N-bencil-4-piperidina (142 mmol), 2-metoxíetílamína (142 mmol), y HCl acuoso concentrado (12 ml) se disuelven en H20 (25 ml)/MeOH (25 ml), y una solución de KCN (142 mmol) en H2O (21 ml) se añade gota a gota. La reacción se agita durante 16 horas, después se somete a tratamiento acuoso típico. El aceite crudo (111 mmol) e isocianato de clorosulfonilo (111 mmol) se disuelven en CH2CI2 (30 ml), se agita durante 90 minutos, después se concentra y el residuo se calienta a reflujo en HCl 1 M (ac) durante 1 hora. El tratamiento acuoso típico y la cromatografía producen el compuesto deseado.

ESQUEMA 11 Procedimiento ejemplar para análogos R2 vía alquilación. Como se representa en el esquema 11 anterior, una solución de la estructura (OJO mmol) en NMP (0.4 ml) y una solución 1 M de LiHMDS en THF (0.20 ml, 0.20 mmol) se añaden a un tubo de reacción en microondas que contiene un R2-T-haluro (0.30 mmol). La reacción se calienta en mícroondas a 180°C durante 90 segundos, entonces se templa con DMSO/H20 (9/1) y se purifica por LC/EM.

ESQUEMA 12 Procedimiento alterno para análogos R vía alquilacíón. Como se representa en el esquema 12 anterior, una solución de la estructura (0.20 mmol) en NMP (0.4 ml) y una solución 2M de DBU en NMP (0.20 ml, 0.40 mmol) se añaden a un tubo de reacción en microondas que contiene un R2-T-haluro (0.25 mmol). La reacción se calienta en mícroondas a 180°C durante 180 segundos, después se purifica por medio de LC/EM.

ESQUEMA 13 Procedimiento ejemplar para análogos R2 vía Mitsunobu. Como se representa en el esquema 13 anterior, la estructura (OJO mmol), un R2-T- alcohol (0.20 mmol), perfluoronílazodicarboxilato (0.20 mmol), y difenil(perfluorofenil)fosfina (0.30 mmol) se disuelven en THF (0.7 ml) y se calientan en microondas a 60°C durante 180 segundos, después se purifican por LC/EM.

ESQUEMA 14 Procedimiento general alterno para la preparación de espiro-piperidina hidantoinas. Como se representa en el esquema 14 anterior, hidrato de 4-piperidona (1.7 g, 11.1 mmol), carbonato de sodio (2J g, 19.8 mmol), Nal (1.0 g, 6.9 mmol) y el R3-X-bromuro (10 mmol) se calientan a 90°C en DMF (40 ml) durante la noche. La reacción se filtra y somete a tratamiento acuoso típico produciendo 2.2 g. La cetona (10 mmol), NaCN (0.75 g, 15.3 mmol), y (NH4)2C03 (5.0 g, 52 mmol) en EtOH (10 ml) y H20 (10 ml) se calienta a 60°C durante la noche. Durante el enfriamiento a temperatura ambiente, el sólido blanco se filtra, se lava con H2O caliente, y se seca in vacuo para producir 2.2 g. El sólido (6.6 mmol) se disuelve en DMF (20 ml), NaH (0.34 g de dispersión al 60% en aceite mineral, 8.5 mmol) se añade, se agita a temperatura ambiente ~2horas, después se añade R2T-bromuro (6.6 mmol) y la reacción se agita durante la noche y después se somete a tratamiento acuoso típico. El intermedio (1.6 mmol) se disuelve en DMF (15 ml), NaH (0J 1 g de dispersión al 60% en aceite mineral, 2.75 mmol) se añade y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos, después el R1Q-bromuro (1.9 mmol) se añade y la reacción se agita durante la noche. El tratamiento acuoso típico y cromatografía proveen el producto deseado.

ESQUEMA 15 Procedimiento ejemplar para la preparación de iminohidantoinas (11 ). Como se representa en el esquema 15 anterior, a una solución de un isocianato seleccionado de manera adecuada (1.1 equivalentes) en una cantidad adecuada de THF se añade trietilamina (0J 5 equivalentes). Esto es seguido por la adición lenta de una solución de amino nitrilo (3) en una cantidad apropiada de THF. La solución de reacción se calienta a reflujo durante 0.5 horas. La reacción se enfría a temperatura ambiente. La purificación cromatográfica provee las iminohidantoinas correspondientes (11 ). Procedimiento ejemplar para la preparación de hídantoínas (12).

Como se representa en el esquema 15 anterior, a una solución de ¡minohidantoina (11 ) en una cantidad adecuada de metanol se añade HCl 1 N (2.5 equivalentes). La solución de reacción se calienta a reflujo durante 1 hora, y después nuevamente se enfría a temperatura ambiente. El tratamiento acuoso básico proporciona la hidantoina correspondiente (12).

ESQUEMA 16 Procedimiento ejemplar para la preparación de ¡midohidantoinas (15). Como se representa en el esquema 16 anterior, a una solución de amino nitrilo (3) en una cantidad adecuada de tolueno se añade un isocianto seleccionado apropiadamente (1.0 equivalente), seguido por la adición de trietilamina (0.6). La solución de reacción se calienta a reflujo durante 24 horas, y después se enfría nuevamente a temperatura ambiente. El tratamiento acuoso, seguido por purificación cromatográfica produce la imidohidantoina correspondiente (15). Procedimiento ejemplar para la preparación de hidantoinas (16). Como se representa en el esquema 16 anterior, a una solución de iminohidantoina (15) en una cantidad adecuada de metanol se añade HCl 1 N (2.5 equivalentes). La solución de reacción se calienta a reflujo durante 1 horas, y después se enfría nuevamente a temperatura ambiente. El tratamiento acuoso básico produce la hidantoina correspondiente (16).

ESQUEMA 17 (7) (26) Procedimiento ejemplar para la preparación de hidantoinas (26). Como se representa en el esquema 17 anterior, a una solución de hidantoina (7) en una cantidad adecuada de DMF se añade NaH (1.5 equivalentes). Esto es seguido por la adición de yoduro de metilo (1.5 equivalentes). La solución de reacción se agita durante la noche. El tratamiento acuoso, seguido por purificación cromatográfica produce la hidantoina correspondiente (26). Los compuestos de la presente invención se preparan de acuerdo con los métodos descritos aquí y aquellos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Dichos compuestos ¡ncluyen aquellos listados en los cuadros 1 , 2, 3 y 4 que se exponen a continuación. El cuadro 1 provee datos analíticos, incluyendo 1H RMN, de compuestos ejemplares de la presente invención CUADRO 1 Datos de 1H RMN para compuestos ejemplares de fórmula I Los métodos de HPLC analítica A1 , A2, A3, A4 y A5 referenciados en el cuadro 1 son como siguen: Método A1 Solvente A: ácido trifluoroacético al 0.05% en agua Solvente B: acetonitrilo Velocidad de flujo: 1.2 ml/min Gradiente lineal: Método A2 Solvente A: ácido trifluoroacétíco al 0.05% en agua Solvente B: metanol Velocidad de flujo: 2.0 ml/min Gradiente lineal: Método A3 Solvente A: ácido trifluoroacético al 0.05% en agua Solvente B: metanol Velocidad de flujo: 2.0 ml/min Gradiente lineal: Método A4 Solvente A: ácido trifluoroacético al 0.05% en agua Solvente B: metanol Velocidad de flujo: 2.0 ml/min Gradiente lineal: Método A5 Solvente A: ácido trifluoroacético al 0.05% en agua Solvente B: metanol Velocidad de flujo: 2.0 ml/min Gradiente lineal: F: Ejemplos biológicos Ensayo de HEKT-bet-luc: Este ensayo mide una actividad de reportero dependiente de T-bet (lucíferasa) en células HEK diseñadas que expresan un elemento sensible a T-bet y a T-box de humano que acciona el reportero luciferasa. Las células HEKT-bet se colocan en placas 2 x104/pozo de 96 pozos y se añade compuesto en el cultivo celular durante 24 horas. La actividad de luciferasa se mide al agregar 50 µl de reactivo Steady-Glo (Promega) y se toman lecturas de la muestra en un lector V Víctor (PerkinElmer). Los valores IC5o se calculan utilizando un valor máximo correspondiente a la cantidad de luciferasa en ausencia de un compuesto de prueba y un valor mínimo correspondiente a un valor del compuesto de prueba obtenido en una inhibición máxima.

Determinación de valores normalizados IC50 HEKT-bet: Los compuestos se analizan en placas de microvaloración. Cada placa incluye un compuesto de referencia que es ER-213038. El valor IC50 no normalizado para un compuesto particular se divide por el valor IC50 determinado por el compuestote referencia en la misma placa de microvaloración para proporcionar un valor de potencia relativa. El valor de potencia relativa entonces se multiplica por la potencia establecida del compuesto de referencia para proveer el valor IC50 HEKT-bet normalizadó ErT^ste ensayo, la potencia establecida para ER-213038 es de 0J90 µM. Los valores IC50 provistas en este documento se obtienen usando este método de normalización. Ensayo HEKActin-luc: Este ensayo mide la actividad de promotor actina en células HEK diseñadas que expresan un reportero actin-luc. Las células HEKActin se colocan en placas 1x104/pozo de 96 pozos y se añade el compuesto en cultivo celular durante 24 horas. La actividad de luciferasa se mide como se describió anteriormente. Algunos compuestos de la presente invención se analizan en este ensayo. Ensayo JurkatlL4: Este ensayo mide la actividad del promotor IL4 en células Jukat que expresan de manera estable IL4-luc. La actividad de luciferasa se mide como se describió anteriormente después de 24 horas de estimulación de células con PMA e ionomicina. Algunos de los compuestos de la presente invención se analizan en este ensayo. Ensayo EL4T-bet: Este ensayo mide una producción de IFN? endógena dependiente de T-bet en células EL4 diseñadas que expresan un T- bet de humano. Las células primero se incuban con el compuesto o controles durante 15 minutos. PMA entonces se añade en un medio de cultivo. Los sobrenadantes se colectan después de 48 horas de estimulación y el nivel de IFN? se mide por medio de ELISA (equipo endógeno). Algunos compuestos de la presente invención se analizan en este ensayo. Ensayo de diferenciación in vitro de ratón Th. Las células T CD4 sin tratamiento previo se purifican de ratones transgénicos DO11 J0 TCR por medio de sistema de clasificación de células magnética (Miltenyí Biotec). Las células aisladas se siembran en 1x105 células T CD4/5x105 células alimentadoras/200 µl/pozo en placas de fondo plano de 96 pozos en el día cero. Las células se cultivan en condición ThO (mlL2 10 ng/ml, OVA péptido 0.3 µg/ml), Th1 (mlL2 10 ng/ml, OVA péptido 0.3 µg/ml, mlL12 5 ng/ml y antí-IL4 Ab 10 µg/ml) y Th2 (mlL2 10 ng/ml, OVA péptido 0.3 µg/ml, mlL4 10 ng/ml y anti-IFN? Ab 10 µg/ml) respectivamente con compuestos. En el día 3, las células se dividen igualmente en 3 cultivos con un volumen de cultivo final de 200 µl incubado durante 3 días más. El número celular se determina en el_día_ 6 y 1x106/ml células se re-estimularon en placa pre-cubierta antí-CD3 (10 µg/ml) durante 24 horas. Los sobrenadantes se colectan para el análisis de citosina por medio de ELISA. Se añade alamar azul a los cultivos celulares restantes por otras 24 horas para monitorear la proliferación de células T/toxicidad. Algunos compuestos de la presente invención se analizan en este ensayo. Ensayo de secreción de célula B igG2a/lgG1. Se purifican células B sin tratamiento previo de ratones BLAB/c por medio de sistema de clasificación magnética celular (Miltenyi Bistec) y se siembran en 1x105 células/pozo en una placa de fondo plano de 96 pozos en el día 0. Las células se estimulan durante 6 días con 25 µg/ml de LPS con 100 ng/ml de IFN? para producción lgG2a o 25µg/ml de LPS con 10 ng/ml de IL4 para producción de lgG1. Los sobrenadantes se colectan en el día 6 por análisis ELISA de nivel lgG2a/lgG1. Se añade alamar azul a los cultivos restantes celulares y se cultivan 4 horas más para monitorear la proliferación de células B/toxicidad. Algunos compuestos de la presente invención se analizan en este ensayo. Compuestos ejemplares de la presente invención se analizan de acuerdo a los métodos expuestos anteriormente en el ensayo HEKT-bet-luc descrito anteriormente. El cuadro 2 posterior expone compuestos ejemplares de la presente invención que tienen una IC50 de hasta a aproximadamente 2.0 µM como se determina por el ensayo HEKT-bet-luc descrito anteriormente en el métodoAl -método A5 CUADRO 2 Datos ICsg de compuestos ejemplares El cuadro 3 posterior expone compuestos ejemplares de la presente invención que tienen un IC50 de 0.6 a 2.0 µM como se determina por el ensayo HEKT-bet-luc descrito antepormente en el párrafo

[0104].

CUADRO 3 Datos de ICgo de compuestos ejemplares El cuadro 4 posterior expone compuestos ejemplares de la presente invención que tienen una IC50 de hasta 0.6 µM como se determina por el ensayo HEKT-bet-luc descrito anteriormente en el párrafo

[0104].

CUADRO 4 Datos de ICso de compuestos ejemplares i i i Ensayo in vivo. Los compuestos de la presente invención se analizan in vivo usando métodos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. En particular, los presentes compuestos se analizan usando el modelo de artritis inducida por colágeno ("CÍA") usando métodos bien establecidos en la técnica. Además, los presentes compuestos se analizan usando el ensayo de encefalomielitis autoinmune experimental ("EAE") que es un modelo establecido con respecto a esclerosis múltiple. Este ensayo se puede realizar de una manera sustancialmente similar a aquella descrita por Hart, et al, "Modeling of múltiple sclerosis: lessons learned en a non-human primate". Lancet: Neurology Vol. 3 edición 10 (2004) pp 588-597.

Aunque se ha descrito un número de modalidades de esta invención, es obvio que nuestros ejemplos básicos se pueden alterar para proveer otras modalidades que utilizan los compuestos y métodos de esta invención. Por lo tanto, será apreciado que el alcance de esta invención es para ser definido por las reivindicaciones anexas más que limitado por las modalidades que se han representado a manera de ejemplo.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula I: en donde: Q es metileno o etileno; R1 es hidrógeno, alquilo de C?-6, alcoxi de C1-6, hidroxialquilo de C?-8, (alcoxi C?.3)alquilo C?.3, alquiltio de C?-3, alquenilo de C2.5, fenilo, indolilo, quinolino, pirazolilo, pirrolilo, piridinilo, furilo, N-metilbenzotriazolilo, hidroxietilo, propenilo, (etoxicarbonil)propilo, o tetrahidropiraniloxibutilo, en donde R1 tiene 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente de ciano, metilo, metoxi, pirazolilo, furilo, hidroxietilo, acetamido, pirrolilo, y propenilo, y 0-1 sustituyentes seleccionados de benzotriazolilo, N-metil-benzotriazolilo, y benzo[d][1 ,3]dioxolilo; o Q y R1 tomados juntos son hidrógeno; T es -C(=0), -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- (cis o trans), propenileno, -CH=CH-CH2-, (cis o trans), -CH2CH=CH- (cis o trans), etinileno, o vinileno, R2 se selecciona de alquenilo de C2-6, alquilo de C?--?2, fenilo, fenoxi, benciloxi, naftilo, furilo, isoquinolinilo, quinolilo, indolilo, pirazolilo, tiazolilo, antrilo, y benzotienilo, en donde R2 se sustituye con 0 a 2 sustituyentes, en donde entre 0 y 2 sustituyentes se seleccionan independientemente de metilo, metoxi, trifluorometoxi, hidroxilo, hidroximetilo, fluoro, cloro, bromo, dimetilamino, t-butilo, e isobutoxi; y entre 0 y 1 sustituyentes se seleccionan de fenilo, piridilo, pirazolilo, furilo, benzoilo, pirrolilo, piridinilo, naftilo, fenoxi, benzo[d][l,3]dioxolilo, ciciohexilo, ciclopentilo, ciclobutilo, y ciclopropilo; X es un enlace covalente, metileno, etileno, o propenileno; y R3 se selecciona de fenilo, bifenililo, tiofenilo, bitiofenililo, difenilmetanilo, triazolilo, tienilo, benzofurilo, fenantrilo, antrilo, fluorenilo, acenaftilo, pirenilo, indanilo, adamantilo, carbazolilo, N-metilcarbazolilo, indolilo, pirrolidinilo, quinolilo, pirrolilo, naftilo, metiinaftilo, metoxinaftilo, dimetiltienilo, benzotiadiazolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, benzodioxanilo, benzodioxepinilo, benzodioxocinilo, y benzo[d][1 ,3]dioxolilo, en donde R3 se sustituye con 0 a 5 sustituyentes, en donde entre 0 y 4 sustituyentes se seleccionan independientemente de metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, cloro, fluoro, bromo, etenilo, etoxi, etilo, isopropilo, t-butilo, propiloxi, amino, dimetilamino, metilamino, aliloxi, (metil)(fenil)amino, metanosulfonilo, t-butoxicarbonilmetilamino, t- butoxicarbonilo, radical de ácido borónico, y metilocarbonilamino; y en donde entre 0 y 2 sustituyentes se seleccionan independientemente de fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, benzoilo, (metil)(fenil)amino, N-morfolinilo, piperidilo, pirrolidinilo, tienilo, furilo, hidroxifenilo, naftilo, metiinaftilo, metoxinaftilo, dimetiltienilo, bencimidazolilo, indolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, dibenzofuranilo, benzofuranilo, bifenililo, y benzo[d][1 ,3]dioxolilo; o su sal farmacéuticamente aceptable, su éster o amida de alquilo de C?.6, o éster o amida de alquenilo de C2.6.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es hidrógeno, metilo, hidroximetilo, metoxi, metoximetilo, metiltio, isopropilo, fenilo, indolilo, pirazolilo, pirrolilo, piridinilo, furilo, N-metilbenzotriazolilo o hidroxietilo; y en donde R1 tiene de 0 a 2 sustituyentes.

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 se selecciona de alquenilo de C2.4, fenilo, naftilo, furilo, isoquinolinilo, quinolilo, indolilo, pirazolilo, tiazolilo, y benzotienilo, en donde R2 se sustituye con 0 a 2 grupos; en donde entre 0 y 2 sustituyentes se seleccionan independientemente de metilo, metoxi, trifluorometoxi, hidroxilo, fluoro, e hidroximetilo.

4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es metileno, etileno o propenileno.

5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es metileno.

6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque T es -CH2-, -CH=CH- (cis o trans), propenileno, -CH=CH-CH2- (cis o trans), -CH2CH=CH- (cis o trans), etinileno, o vinileno.

7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque T es metileno, -CH=CH-CH2- (trans), o -CH2-CH=CH- (trans).

8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Q es metileno.

9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Q es etileno.

10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: R3 se selecciona de fenilo, bifenililo, tiofenilo, bitiofenililo, triazolilo, tienilo, benzofurilo, fenantrilo, indolilo, pirrolidinilo, quinolilo, pirrolilo, naftilo, metiinaftilo, metoxinaftilo, dimetiltienilo, benzotiadiazolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, benzodioxanilo, benzodioxepinilo, benzodioxocinilo, y benzo[d][1 ,3]dioxolilo, en donde R3 se sustituye con entre 0 a 3 sustituyentes, en donde entre 0 y 3 sustituyentes se seleccionan independientemente de metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, cloro, fluoro, bromo, etenilo, etoxi, etilo, isopropilo, t-butilo, propiloxi, amino, dimetilamino, metilamino, aliloxi, (metil)(fenil)amino, metanosulfonilo, t-butoxicarbonilmetilamino, t- butoxicarbonilo, radical de ácido borónico, y metilocarbonilamino; y en donde entre 0 y 1 sustituyentes se seleccionan independientemente de fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, benzoilo, (metil)(fenil)amino, N-morfolinilo, piperidilo, pirrolidinilo, tienilo, furilo, hidroxifenilo, naftilo, metiinaftilo, metoxinaftilo, dimetiltienilo, bencimidazolilo, indolilo, quinolinilo, dibenzofuranilo, benzofuranilo, bifenililo, y benzo[d][1 ,3]dioxolilo.

11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R3 es fenilo, naftilo, antrilo, bifenililo, fluorenilo, o acenaftilo con entre 0 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, bromo, metilo, metoxi e hidroximetilo.

12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es metoximetilo, hidroximetilo o metilo.

13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es hidrógeno, alquilo de C-?.6, hidroxialquilo de C-?-8, (alcoxi C-?.3)alquilo C?-3, alquiltio de C^, alquenilo de C2-5, hidroxietilo, propenilo o (etoxicarbonil)propilo; en donde R1 tiene 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente de ciano, metilo, metoxi, hidroxietilo, acetamido, y propenilo.

14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es un grupo fenilo con entre 0 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente de metoxi, trifluorometoxi, fluoro, y metilo.

15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es hidrógeno, metilo, hidroximetilo, metoxi, metoximetilo, metilito, fenilo, pirazolilo, pirrolilo, piridinilo, furilo, o N-metilbenzotriazolilo; o R1 es fenilo sustituido independientemente con metilo, metoxi, pirazolilo, furilo; benzotriazolilo, N-metil-benzotriazolilo, o pirrolilo; T es -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-CH2- (trans), etinileno, o alilo; R2 se selecciona de fenilo, naftilo, furilo, quinolilo, indolilo, pirazolilo, tiazolilo, y benzotienilo, en donde R2 se sustituye con 0-2 grupos, en donde entre 0 y 2 sustituyentes se seleccionan independientemente de metilo, metoxi, trifluorometoxi, hidroxilo, e hidroximetilo; y R3 se selecciona de fenilo, naftilo, tienilo, benzofurilo, indolilo, isoquinolinilo, quinolilo, piridinilo, pirrolilo, benzotiadiazolilo, y bencimidazolilo, en donde R3 se sustituye con entre 0 y 2 sustituyentes, en donde entre 0 y 2 sustituyentes se seleccionan independientemente de metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, cloro, fluoro, bromo, etenilo, etoxi, etilo, dimetilamino, y metilamino.

16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es hidrógeno, metilo, hidroximetilo, metoxi, metoximetilo, metiltio, fenilo, pirazolilo, pirrolilo, piridinilo, furilo, hidroxialquilo de C?.8 o N-metilbenzotriazolilo; o R1 es sustituido con 0 a 1 sustituyentes seleccionados de metilo, metoxi, pirazolilo, furilo, piridinilo, benzotriazolilo, N-metil-benzotriazolilo, y pirrolilo; T es -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-CH2- (trans), etinileno, o alilo; R2 se selecciona de fenilo, naftilo, furilo, quinolilo, indolilo, pirazolilo, benzo[d][1 ,3]dioxolilo, tiazolilo, y benzotienilo, en donde R2 se sustituye con 0-3 grupos, en donde entre 0 y 3 sustituyentes se seleccionan independientemente de metilo, metoxi, trifluorometoxi, hidroxilo, e hidroximetilo; X es metileno; R3 se selecciona de fenilo, naftilo, tienilo, benzofurilo, indolilo, pirrolidinilo, isoquinolilo, quinolilo, pirrolilo, benzotiadiazolilo, bencimidazolilo, y benzotiofenilo; en donde R3 se sustituye con entre 0 y 2 sustituyentes, en donde entre 0 y 2 sustituyentes se seleccionan independientemente de metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, cloro, fluoro, bromo, etenilo, etoxi, etilo, dimetilamino, y metilamino.

17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona de ER 818561 , ER 817135, ER 813508, ER 813509, ER 813493, ER 813510, ER 813511 , ER 817118, ER 817137, ER 817119, ER 818573, ER 818567, ER 818550, y ER 813512.

18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona de ER 813499, ER 813081 , ER813077, ER 818528, ER 818574, ER 813411 , ER 813078, ER 813521 , ER 817116, ER 813080, ER 813519, ER 813492, ER813452, ER 813410, y ER 812605.

19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona de ER 818568, ER 813091 , ER 813075, ER 818562, ER 813096, ER 819695, ER 813092, ER 813082, ER 820087, ER 813079, ER 813089, ER 813529, ER 813414, y ER 813516.

20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona de ER 818558, ER 818559, ER 818560, ER 818554, ER 818535, ER 818564, ER 818524, y ER 817117.

21.- Un compuesto de fórmula II: iáiá p en donde: Q es una cadena de alquileno de C-?-6 saturada o insaturada, recta o ramificada; R1 es un anillo fenilo opcionalmente sustituido o un anillo heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-2 nitrógenos; T es una cadena de alquileno de C-?-6 saturada e insaturada, recta o ramificada; R2 es un anillo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido, o un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno y azufre; X es una cadena de alquileno de C-|.4 saturada o insaturada, recta o l ramificada y R3 es fenilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, tienilo, furilo, pirazolilo, triazolilo, isoxazolilo o tiazolilo; en donde R3 es opcionalmente sustituido con pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, furilo, tienilo, fenilo, -N(Me)fenilo, dimetilamino, metoxi, etoxi, metilo, t-butilo, piridilo, metilamino, -C(=0)OMe, -C(=O)OCH2fenilo, amino, hidroxilo, hidroxietoxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, o -S02fenilo; o su sal farmacéuticamente aceptable, su éster o amida de alquilo de C-?-6, o su éster o amida de alquenilo de C2-6.

22.- Un compuesto de fórmula lll: m en donde: Q es -CH2O-, -(CH2)2O-, -(CH2)30-, -(CH2)40-, -(CH2)60-, -CH2OCH2-, -(CH2)2OCH2-, -(CH2)3OCH2-, -(CH2)4OCH2-, -(CH2)6OCH2-, -(CH2)2S-, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2CH=CH-, -CH2C(=CH2)CH2-, -CH2CH2CH=CH-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2C(=0)OCH2-, CH2CH=C(CH3)CH2CH2CH=C(CH3)-, -CH2C=CCH2CH2-, -CH2C(=0)CH2-, -(CH2)4C(=0)OCH2CH2-, -(CH2)5C(=O)OCH2CH2-, -(CH2)6C(=0)OCH2CH2-CH2C(=O)N(Et)CH2CH2-, o -CH2CH2N(CH3)CH2-; R1 es CN, piridilo, tiazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidro-2H-piranilo, fenilo, isoxazolilo, pirrolilo, benztriazolilo, ciciohexilo, ciclopropilo, o tienilo; T es -CH20-, -(CH2)20-, -(CH2)3O-, -(CH2)4O-, -(CH2)60-, -CH2OCH2-, -(CH2)2OCH2-, -(CH2)3OCH2-, -(CH2)4OCH2-, -(CH2)6OCH2-, -(CH2)2S-, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2CH=CH-, -CH2CH=CHCH2-, -CH2C(=CH2)CH2-, -CH2CH2CH=CH-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2C(=O)OCH2-, -CH2CH=C(CH3)CH2CH2CH=C(CH3)-, -CH2C=C- o -CH2C=CCH2CH2-; R2 es fenilo, naftilo, quinolinilo, ftalimidilo, isoquinolinilo, indolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo, o tiazolilo opcionalmente sustituido; X es -CH2-, -CH2CH2-, -CH2C=C-, -CH2CH=CH-, -CH2C(CH3)-CH- o -CH2CH(CH3); y R3 es fenilo o naftilo; en donde R3 se sustituye opcionalmente con pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, furilo, tienilo, fenilo, N(Me)fenilo, - i i dimetilamino, metoxi, etoxi, metilo, t-butilo, piridilo, metilamino, -C(=O)OMe, -C(=O)OCH2fenilo, amino. Hidroxilo, hidroxietoxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, o -S02-fenilo; o su sal farmacéuticamente aceptable, su éster o amida de alquilo de C?.6, o su éster o amida de alquenilo de C2.6.

23.- Un compuesto de fórmula IV: rv en donde: Q es -CH20-, -(CH2)20-, -(CH2)30-, -(CH2)40-, -(CH2)60-, -CH2OCH2-, -(CH2)2OCH2-, -(CH2)3OCH2-, -(CH2)4OCH2-, -(CH2)6OCH2-, o -(CH2)2S-, R1 es hidrogeno; T es -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2CH=CH-, -CH2CH=CHCH2-, -CH2C(=CH2)CH2-, -CH2CH2CH=CH-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2C(=O)OCH2-, -CH2CH=C(CH3)CH2CH2CH=C(CH3)-, -CH2C=C- o -CH2C=CCH2CH2-; R2 es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido; X es -CH2; y R3 es un anillo fenilo o naftilo; en donde R3 es opcionalmente sustituido con pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, furilo, tienilo, fenilo, - N(Me)fenilo, dimetilamino, metoxi, etoxi, metilo, t-butilo, piridilo, -NHMe, -C(=O)OMe, -C(=O)OCH2fenilo, amino, hidroxilo, hidroxietoxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, o S02fenilo; o su sal farmacéuticamente aceptable, su éster o amida de alquilo de C1-6, o su éster o amida de alquenilo de C2.6.

24.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , 15, 16, 17, 18, 19, o 20.

25.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de artritis reumatoide en un paciente.

26.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de esclerosis múltiple en un paciente.

27.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de una enfermedad autoinmune en un paciente.