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MX2007014443A - Nuevos derivados de fluoreno, composiciones que los contienen y su utilizacion. - Google Patents

Nuevos derivados de fluoreno, composiciones que los contienen y su utilizacion.

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Publication number
MX2007014443A
MX2007014443A MX2007014443A MX2007014443A MX2007014443A MX 2007014443 A MX2007014443 A MX 2007014443A MX 2007014443 A MX2007014443 A MX 2007014443A MX 2007014443 A MX2007014443 A MX 2007014443A MX 2007014443 A MX2007014443 A MX 2007014443A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
fluoren
imidazo
pyridin
carboxylic acid
amide
Prior art date
Application number
MX2007014443A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Marie Ruxer
Fabienne Thompson
Patrick Mailliet
Herve Minoux
Didier Benard
Luc Bertin
Chantal Carrez
Fabienne Pilorge
Helene Goulaouic
Thierry Guyon
Original Assignee
Aventis Pharma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Sa filed Critical Aventis Pharma Sa
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Abstract

La presente invencion se refiere a los nuevos productos de formula (I): en la cual A1, A2, A3 y A4 representan CRa o N; R1 y R1' son tales que uno representa H; Hal; CF3; OH, SH; nitro; amino; NH-OH; NH-CO-H; NH-CO-OH, NH-CO-Oalquilo, NH-CO-NH2; carboxi; CN; CO-NH2; X-(CH2)m-alquilo; X-(CH2)m-cicloalquilo, X-(CH2)m-heterocicloalquilo; X-(CH2)m-arilo o X-(CH2)m-heteroarilo con X = enlace sencillo, CH2, CH=CH, CH2-O, CH2-NH, CH2-C(O), CH2-C(O)-O, CH2-C(O)-NH, CH2-NH-(CO), CH2-NH-S(O), CH2-NH-S(O)2, O, S, NH, O-C(O), C(O)-NH, -NH-C(O), -NH-C(O)-C(O)-, -NH-C(O)-NH-, NH-CS, NH-S(O) o NH-S(O)2, m = 0, 1, 2; sea que R1 y R'1 formen con C al cual son unidos sea un radical =O; =S; =N-OH; =N-NH2; =N-NH-CO-NH2, =CH-OH; =Y1-(CH2)m-arilo o =Y1-(CH2)m-heteroarilo, en los cuales Y1 representa CH, CH-CO-, CH-CO-NH, N, N-O o N-NH-, con m = 0, 1 o 2, sea un ciclo, R2y R'2, representa H, halogeno, CF3, nitro, ciano, alquilo, hidroxi, mercapto, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, alquiltio (metiltio), carboxi libre o esterificado por un radical alquilo, carboxamida, CO-NH(alquil) y CO N(alquil)2, p=1 a 3 y p'=1 a 4; Ra representa H; halogeno, CF3; hidroxi; mercapto; nitro; amino; NH-OH; NH-CO-H; NH-CO-NH2; carboxi; CN; CO-NH2; Y-(CH2)n-alquilo; Y-(CH2)n-cicloalquilo, Y-(CH2)n-heterocicloalquilo, Y-(CH2)n-arilo o Y-(CH2)n-heteroarilo, con Y = O, S, NH, O-C(O), C(O)-NH, NH-C(O), NH-S(O) o NH-S(O)2, con n = 0, 1, 2, o 3, todos los radicales alquilo, alcoxi, alquiltio, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo siendo opcionalmente sustituidos, estos productos estando bajo las formas de tautomeros e isomeros y las sales, a manera de medicamento.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE FLUORENO. COMPOSICION ES QUE LOS CONTIENEN Y SU UTILIZACIÓN La presente invención se refiere a nuevos compuestos químicos, derivados del fluoreno y más particularmente a nuevos derivados de 4-(bencimidazol-2-il)fluoreno o de 4- (azabencimidazol-2-il)fluoreno, a las composiciones que los contienen, y a su utilización como medicamentos. Más particularmente, la invención se refiere, según un primer aspecto, a nuevos derivados de 4-(bencimidazol-2-il)fluoreno o de 4-(aza-bencimidazol-2-il)fluoreno que presentan una actividad anticancerígena, y en particular una actividad inhibidora de la proteína chaperona Hsp90, y más especialmente, mediante la inhibición de la actividad catalítica de tipo ATPásica de la proteína chaperona Hsp90. Proteínas chaperonas: Las chaperonas moleculares de la familia «Proteínas de Choque Térmico» (las HSP), clasificadas en función de su masa molecular (Hsp27, Hsp70, Hsp90... ), son elementos fundamentales del equilibrio entre la síntesis y la degradación de las proteínas celulares, responsables del plegamiento correcto de las proteínas. Juegan un papel fundamental en la respuesta de estrés celular. Las HSP y, en particular la Hsp90, están también implicadas en la regulación de diversas funciones celulares importantes, mediante su asociación con diversas proteínas diana implicadas en la proliferación celular o en la apoptosis (Jolly C. et Morimoto R. I . , J . N. Cáncer Inst. 2000), 92, 1564-72; Smith D. F. et al. , Pharmacological Rev. (1998), 50, 493-513; Smith D. F. , Molecular Chaperones in the Cell, 165-178, Oxford University Press 2001 ). Diversas patologías humanas son la consecuencia de un plegamiento incorrecto de proteínas claves, lo que lleva especialmente a enfermedades neurodegenerativas, como consecuencia de la agregación de determinadas proteínas como en las enfermedades de Alzheimer y de Huntington o las enfermedades asociadas con priones (Tytell M . et Hooper P. L. , Emerging Ther. Targets (2001 ), 5, 3788-3796). En estas patologías, los métodos que se dirigen a inhibir la Hsp?O con el fin de activar las vías de estrés (Hsp70 por ejemplo) podrían ser beneficiosos. Chaperona Hsp90 v los inhibidores de Hsp 90 en el tratamiento de los cánceres: Recientemente, se ha puesto de manifiesto que la chaperona Hsp90, que representa del 1 al 2% del contenido proteico de la célula, es una diana particularmente prometedora en la terapia anticancerígena (para una revisión véase: Moloney A. et Workman P. , Expert Opin. Biol. Ther. (2002), 2(1 ), 3-24; Choisis et al. , Drug Discovery Today (2004), 9, 881 -888). Este interés se centra, en particular, en las interacciones citoplasmáticas de Hsp90 con las principales proteínas diana de la Hsp90, proteínas que están implicadas en los seis mecanismos de progresión de los tumores, tales como los definidos por Hanahan D. et Weinberg R.A. (Cell (2002), 100, 57-70), a saber: capacidad de proliferar en ausencia de factores de crecimiento: EGFR-R/HER2, Src, Akt, Raf, MEK, Bcr-Abl, Flt-3 ... - capacidad de evitar la apoptosis: forma mutada p53, Akt, survivina insensibilidad frente a las señales de detención de la proliferación: Cdk4, Plk, Weel ... capacidad de activar la angiogénesis: VEGF-R, FAK, HI F-1 , Akt... capacidad de proliferar sin límite de replicación: hTert... capacidad de invadir nuevos tejidos y de producir metástasis: c-Met Entre las demás proteínas diana de la Hsp?O, los receptores de las hormonas esteroideas, tales como el receptor del estrógeno o el receptor del andrógeno, presentan también un interés importante en el marco de las terapias anticancerígenas. Recientemente, se ha demostrado que la forma alfa de Hsp90 tiene también una función extracelular a través de su interacción con la metaloproteasa MM P-2, que está implicada ella misma en la invasión tumoral (Eustace B. K. et al. , Nature Cell Biology (2004), 6, 507-514. La Hsp90 está constituida por dos dominios N- y C-terminales separados por una región fuertemente cargada. La interacción dinámica entre estos dos dominios, coordinada por la fijación de nucleótidos y co-chaperonas, determina la conformación de la chaperona y su estado de activación. La asociación de las proteínas diana depende principalmente de la naturaleza de las co-chaperonas Hsp70/Hsp40, Hop60, etc. , y de la naturaleza del nucleótido ADP o ATP unido al dominio N-terminal de Hsp 90. Así, la hidrólisis del ATP en ADP y el factor de intercambio ADP/ATP controlan el conjunto de la «maquinaria» chaperona, y se ha demostrado que es suficiente impedir la hidrólisis del ATP en ADP - actividad ATPásica de Hsp90 - para liberar en el citoplasma las proteínas diana que se degradarán entonces en el proteosoma (Neckers L. et Neckers K, Expert Opin. Emerging Drugs (2002), 7, 277-288; Neckers L, Current Medicinal Chemistry, (2003), 10, 733-739; Piper P.W. , Current Opin. I nvest. New Drugs (2001 ), 2, 1606-1610). Papel de la Hsp 90 y de sus inhibidores en otras patologías aparte del cáncer: i) La enfermedad de Huntington: Esta enfermedad neurodegenerativa es debida a una extensión de tripletes CAG en el exón 1 del gen que codifica la proteína huntingtina. Se ha demostrado que la geldanamicina inhibe la agregación de esta proteína debido al hecho de la sobreexpresión de las chaperonas Hsp70 y Hsp40 (Human Molecular Genetics 10: 1307, 2001 ). ii) La enfermedad de Parkinson: Esta enfermedad es debida a la pérdida progresiva de las neuronas dopaminérgicas y se caracteriza por la agregación de la proteína alfa-sinucleina. Se ha demostrado que la geldanamicina es capaz de proteger a la drosofila contra la toxicidad de la alfa-sinucleina sobre las neuronas dopaminérgicas. iii) La isquemia cerebral focal: Se ha demostrado en un modelo animal de rata que la geldanamicina protege el cerebro contra la isquemia cerebral, y esto es debido al efecto de la estimulación de la transcripción de los genes que codifican las «proteínas de choque térmico» por un inhibidor de la Hsp?O. iv) Las enfermedades de Alzheimer v la esclerosis en placas: Estas enfermedades son debidas en parte a la expresión de citoquinas pro-inflamatorias y de la forma inducible de la NOS (óxido nítrico-sintasa) en el cerebro, y esta expresión deletérea es suprimida por la respuesta de estrés. En particular, los inhibidores de Hsp?O son capaces de almacenar esta respuesta de estrés, y se ha demostrado in vitro que la geldanamicina y el 17-AAG presentan una actividad anti-inflamatoria en las células gliales del cerebro (J. Neuroscience Res. 67: 461 , 2002). v) La esclerosis lateral amiotrófica: Esta enfermedad neurodegenerativa es debida a la pérdida progresiva de las neuronas motoras. Se ha demostrado que el arimoclomol, un inductor de las proteínas de choque térmico, retarda la evolución de la enfermedad en un modelo animal (Nature Medicine 10: 402, 2004). Dado que un inhibidor de Hsp?O es igualmente un inductor de las proteínas de choque térmico (Mol. Cell Biol. 1 ?: 8033, 199T; Mol. Cell Biol . 18: 4T4T, 1 TT8), es probable que se pueda obtener igualmente un efecto beneficioso en esta patología por este tipo de inhibidores. Por otra parte, un inhibidor de la proteína Hsp?O podría ser potencialmente útil en diversas enfermedades, distintas del cáncer citadas precedentemente, tales como las infecciones parasitarias, virales, fúngicas, o las enfermedades neurodegenerativas y esto es por una acción directa sobre Hsp?O y las proteínas dianas particulares. Se presentan algunos ejemplos a continuación: vi) La malaria: la proteína Hsp?O de Plasmodium falciparum presenta 5T% de identidad y 6T% de similitud con la proteína Hsp?O humana, y se ha demostrado que la geldanamicina inhibe el crecimiento del parásito in vitro (Malaria Journal 2: 30, 2003; J . Biol. Chem. 278: 18336, 2003; J. Biol. Chem. 27T: 466T2, 2004). vii) Las filariosis de Brugia y de Bancroft: estos parásitos filarías linfáticos poseen una proteína Hsp?O que potencialmente puede ser inhibida por los inhibidores de la proteína humana. En efecto, se ha demostrado para otro parásito próximo, el Brugia pahangi, que este último es sensible a la inhibición por la geldanamicina. Las secuencias de B. pahangi y humanas son idénticas en un 80% y similares en un 87%. (I nt. J . for Parasitology 35: 627, 2005) viii) La toxoplasmosis: El Toxoplasma gondii , el parásito responsable de la toxoplasmosis, posee una proteína chaperona Hsp?O, para la cual se ha demostrado la inducción a lo largo de la conversión taquizoíto-bradizoíto, que corresponde al paso de la infección crónica hacia la toxoplasmosis activa. Además, la geldanamicina bloquea in vitro esta conversión taquizoíto-bradizoíto (J . Mol . Biol. 350: 723, 2005) ix) Las micosis resistentes a los tratamientos: Es posible que la proteína Hsp?O potencialice la evolución de la resistencia a los fármacos, permitiendo que se desarrollen nuevas mutaciones. Por consiguiente, un inhibidor de Hsp?O, solo o en combinación con otro tratamiento antifúngico, podría revelarse como útil en el tratamiento de ciertas cepas resistentes (Science 30T: 2185, 2005). Además, el anticuerpo anti-Hsp?O desarrollado por Neu Tec Pharma demuestra una actividad contra C. albicans, sensible y resistente al fluconazol, C. krusei, C. tropicalis, C. glabrata, C. lusitaniae y C. parapsilosis in vivo (Current Molecular Medicine 5: 403, 2005) . x) La hepatitis B: La Hsp?O es una de las proteínas del hospedante que interactúa con la transcriptasa inversa del virus de la hepatitis B a lo largo del ciclo de replicación del virus. Se ha demostrado que la geldanamicina inhibe la replicación del ADN viral y la encapsulación del ARN viral (Proc. Natl. Acad. Sci . USA T3: 1060, 1 TT6) xi) La hepatitis C: La proteína Hsp?O humana participa en la etapa de escisión entre las proteínas NS2 y NS3 por la proteasa viral. La geldanamicina y el radicicol son capaces de inhibir esta escisión NS2/3 in vitro (Proc. Natl. Acad. Sci. USA T8: 13T31 , 2001 ) xii) El virus del Herpes: La geldanamicina ha demostrado actividades de inhibición de la replicación del virus HSV-1 in vitro, y lo hace con un buen índice terapéutico (Antimicrobial Agents and Chemotherapy 48: 867, 2004). Los autores han encontrado igualmente una actividad de la geldanamicina sobre los otros virus HSV-2, VSV, Cox B3, HIV-1 y el coronavirus SARS (no se muestran datos). xiii) El dengue (o gripe tropical): Se ha demostrado que la proteína humana Hsp?O participa en la etapa de entrada del virus, formando un complejo que contiene igualmente Hsp70 que sirve de receptor del virus; Un anticuerpo anti-Hsp?O diminuye el poder infeccioso del virus in vitro (J. of Virology 7T: 4557, 2005) xiv) La atrofia muscular espinal v bulbar: (SBMA: Atrofia muscular espinal y bulbar), una enfermedad neurodegenerativa hereditaria caracterizada por una extensión de tripletes CAG en el gen del receptor de los andrógenos. Se ha demostrado que el 17 -AAG, un derivado de la geldanamicina, presenta una actividad in vivo sobre los animales transgénicos que sirven de modelos experimentales de esta enfermedad (Nature Medicine 1 1 : 1088, 2005). Inhibidores de Hsp90 Los primeros inhibidores de Hsp?O conocidos son compuestos de la familia de las amsamicinas, en particular, la geldanamicina (1 ) y la herbimicina A. Los estudios de rayos X han demostrado que la geldanamicina se une al sitio ATP del dominio N-terminal de Hsp?O donde inhibe la actividad ATPásica de la chaperona (Prodromou C. et al. , Cell (1 TT7), T0, 65-75). Actualmente, el NI H y Kosan BioSciences aseguran el desarrollo clínico del 17AAG (2), que es un inhibidor de Hsp?O derivado de la geldanamicina (1 ), que bloquea la actividad ATPásica de Hsp?O, al unirse al sitio de reconocimiento del N-terminal del ATP. Los resultados de los ensayos clínicos de fase I de 17AAG ( 1 ) llevan a iniciar actualmente los ensayos de fase I I , aunque orientan también las investigaciones hacia los derivados más solubles tal como el análogo 3 (17DMAG de Kosan BioSciences), portador de una cadena dimetilaminada, en el lugar del resto metoxi, y hacia las formulaciones optimizadas del 17AAG (CNF 17AAG (CNF1010 de Conforma Therapeutics): El radicicol (4) es también un inhibidor de Hsp T0 de origen natural (Roe S. M . et al. , J. Med Chem. (1 TTT), 42, 260-66). Sin embargo, aunque éste es con mucha diferencia el mejor inhibidor in vitro de la Hsp?O, su inestabilidad metabólica frente a los nucleófilos le hace difícilmente utilizable in vivo. Los derivados oxima mucho más estables tal como KF 55823 (5) o KF 25706 han sido desarrollados por la compañía Kyowa Hakko Kogyo (Soga et al., Cáncer Research (1 T99), 59, 2931 -2T38) (5) Recientemente han sido descritas también estructuras de origen natural relacionadas con el radicicol, como la zearalenona (6), por la compañía Conforma Therapeutics (WO 03041643) o los compuestos (7-9).
Un inhibidor de Hsp?O de origen natural, la novobiocina (10) se une a un sitio ATP diferente situado en el dominio C-terminal de la proteína (Itoh H. ef al. , Biochem J. (1 TTT), 343, 6T7-703). Un depsipéptido, denominado pipalamicina o ICI 101 se ha descrito recientemente como inhibidor no competitivo del sitio ATP de Hsp?O (J. Pharmacol. Exp. Ther. (2004), 310, 1288-12T5). Las purinas, como los compuestos PU3 (1 1 ) (Chiosis et al. , Chem. Biol . (2001 ), 8, 28T-2TT) y PU24FCI ( 12) (Chiosis et al. , Curr. Canc. Drug Targets (2003), 3, 371 -376) se han descrito también como inhibidores de Hsp?O. (11) (12) La solicitud de patente WO2004/072080 (Cellular Genomics) reivindica una familia de 8-heteroaril-6-fenil-imidazo[1 ,2-a]pirazinas como moduladores de la actividad de hsp?O. La solicitud de patente WO2004/050087 (Ribotarget/Vernalis) reivindica una familia de pirazoles útiles para tratar las patologías asociadas con la inhibición de las «Proteínas de Choque Térmico» tales como la chaperona Hsp?O. La solicitud de patente WO2004/056782 (Vernalis) reivindica una nueva familia de pirazoles útiles para tratar las patologías asociadas con la inhibición de las «Proteínas de Choque Térmico» tales como la chaperona Hsp?O. La solicitud de patente WO2004/07051 (Vernalis) reivindica derivados de arilisoxazoles útiles para tratar las patologías asociadas con la inhibición de las «Proteínas de Choque Térmico» tales como la chaperona Hsp?O. La solicitud de patente WO2004/0T6212 (Vernalis) reivindica una tercera familia de pirazoles útiles para tratar las patologías asociadas con la inhibición de las «Proteínas de Choque Térmico» tales como la chaperona Hsp?O. La solicitud de patente WO2005/00300 (Vernalis) reivindica de manera más general heterociclos de 5 miembros, sustituidos con radicales arilo, útiles para tratar las patologías asociadas con la inhibición de las «Proteínas de Choque Térmico» tales como la chaperona Hsp?O. La solicitud de patente WO2005/00778 (Kyowa Hakko Kogyo) reivindica una familia de derivados de benzofenona como inhibidores de HsPTO, útiles para el tratamiento de los tumores. La solicitud de patente WO2005/215528 (Vernalis) reivindica una familia de derivados de pirimidotiofeno, útiles para tratar las patologías asociadas con la inhibición de las «Proteínas de Choque Térmico» tales como la chaperona Hsp?O. La revista European Journal of Medicinal Chemistry 1 T88, 23(2), 165-172 describe la preparación y la actividad inhibidora de la aldol-reductasa del compuesto CAS 1 167T2-62-2 que sigue: La presente invención se refiere a los productos de la fórmula (I): en la que: A1 , A2, A3 y A4, idénticos o diferentes, representan CRa o N o NRb; en el cual Rb representa alquilo, alcoxi u OH, R1 y R1 ' son tales que: o bien R1 y R1 ' idénticos o diferentes son tales que uno de R1 y RV representa un átomo de hidrógeno o de halógeno o un radical seleccionado entre alquilo-C1 C3, alcoxi- C1 C3, alquil-OH, CF3, ciano, carboxi y carboxamido; y el otro de R1 y R1 ' se selecciona del grupo constituido por H; halógeno; CF3; hidroxilo; mercapto; nitro; amino; NH-OH; NH-CO-H; NH-CO-OH, NH-CO-Oalquilo , NH-CO-NH2; carboxi ; CN; CO-NH2; X-(CH2)m-alquilo; X-(CH2)m-cicloalquilo; X-(CH2)m-heterocicloalquilo; X-(CH2)m-arilo o X-(CH2)m-heteroarilo con X = enlace sencillo, CH2, CH=CH, CH2-O, CH2-NH, CH2-C(O), CH2-C(O)-O, CH2-C(O)-NH, CH2-NH-(CO), CH2-NH-S(O), CH2-NH-S(O)2, O, S, NH, O-C(O), C(O)-NH, -NH-C(O), -NH-C(O)-C(O)-, -NH-C(O)-NH-, NH-CS, NH-S(O) o NH-S(O)2, -NH-CO-CH2-O- ; -NH-CO-CH2-S-CH2-CO-NH-; -NH-CO-(CH2)2-SO2-; -NH-CO-CH2-N(CH3)-CO-; con m = 0, 1 o 2, estando todos los radicales alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos, conteniendo el radical cicloalquilo de 3 a 10 miembros, conteniendo el radical arilo de 6 a 10 miembros, y conteniendo los radicales heterocicloalquilo y heteroarilo, opcionalmente sustituidos, de 4 a 10 miembros de los cuales 1 a 4 son heteroátomos seleccionados entre O, S, N o NR3 en el cual R3 representa H o alquilo que está él mismo opcionalmente sustituido, o bien R1 y R' 1 forman junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos un radical =O; =S; =N-OH; =N-NH2; =N-NH-CO-NH2, =CH-OH; =Y1 -(CH2)m-arilo o =Y1 -(CH2)m -heteroarilo, en los cuales Y1 representa CH, CH-CO-, CH-CO-NH, N, N-O o N-NH-, con m = 0, 1 o 2 y en los cuales arilo y heteroarilo son como se han definido anteriormente y están opcionalmente sustituidos, o bien R1 y R' 1 forman junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos un ciclo parcialmente saturado que consta de 4 a 6 miembros y que contiene eventualmente 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, S, N o NR4 en el cual R4 representa H o alquilo que está él mismo opcionalmente sustituido, R2 y R'2, idénticos o diferentes, se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, halógeno, CF3, nitro, ciano, alquilo, hidroxi, mercapto, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, alquiltio (metiltio), carboxi libre o esterificado por un radical alquilo, carboxamida, CO-NH(alquil) y CO N(alquil)2, estando opcionalmente sustituidos todos los radicales alquilo, alcoxi y alquiltio, p y p' idénticos o diferentes representan respectivamente los números enteros 1 a 4 y 1 a 3; Ra se selecciona del grupo constituido por H; halógeno; CF3 hidroxi; OCF3; SO2-NH2; SO2-NH(alk), SO2-N(alk)2; mercapto nitro; amino; NH(alk); N(alk)2; NH-OH; NH-CO-H; NH-CO-NH2 carboxi libre o esterificado por un radical alquilo que está él mismo opcionalmente sustituido; CN; CO-NH2; Y-(CH2)n-alquilo; Y-(CH2)n-cicloalquilo, Y-(CH2)n-heterocicloalquilo, Y-(CH2)n-arilo o Y-(CH2)n-heteroarilo, en los cuales Y representa un enlace sencillo o bien = O, S, NH, O-C(O), C(O)-NH, -C(O)N(CH3)-; CO; NH-C(O), NH-S(O) o NH-S(O)2, con n = 0, 1 , 2, o 3 radicales en los cuales los radicales alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos, el radical cicloalquilo contiene de 3 a 10 miembros, el radical arilo contiene de 6 a 10 miembros, y los radicales heterocicloalquilo y heteroarilo, opcionalmente sustituidos, contienen de 4 a 10 miembros de los cuales 1 a 4 son heteroátomos seleccionados entre O, S, N o NR3 en el cual R3 representa H o alquilo que está él mismo opcionalmente sustituido, estando todos los radicales alquilo, alcoxi, alquiltio, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo de los sustituyentes de los productos de la fórmula (I) opcionalmente sustituidos, estando dichos productos de la fórmula (I) en todas las formas de tautómeros e isómeros posibles, racémicos, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de la fórmula (I). La presente invención se refiere también a los productos de la fórmula (I) en los cuales A1 , A2, A3 y A4, idénticos o diferentes, representan CRa o N o NRb en el cual Rb representa CH3 o OH; Ra se selecciona del grupo constituido por H; halógeno; CF3 hidroxi; OCF3; SO2-NH2; SO2-NHCH3, SO2-N(CH3)2; mercapto nitro; amino; NH(CH3); N(CH3)2; NH-OH; NH-CO-H; NH-CO-NH2 carboxi libre o esterificado por un radical alquilo que está él mismo opcionalmente sustituido; CO2-CH3; CO2-(CH2)3-N(CH3)2; CN; CO-NH2; Y-(CH2)n-alquilo; Y-(CH2)n-cicloalquilo, Y-(CH2)n-heterocicloalquilo, Y-(CH2)n-arilo o Y-(CH2)n-heteroarilo, en los cuales Y representa un enlace sencillo o bien = O, -C(O)-NH-, -C(O)N(CH3)-; CO, con n = 0, 1 , 2, o 3 radicales en los cuales los radicales alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos, el radical cicloalquilo contiene de 3 a 10 miembros, el radical arilo contiene de 6 a 10 miembros, y los radicales heterocicloalquilo y heteroarilo, opcionalmente sustituidos, contienen de 4 a 10 miembros de los cuales 1 a 4 son heteroátomos seleccionados entre O, S, N o NR3 en el cual R3 representa H o alquilo que está él mismo opcionalmente sustituido, siendo seleccionados los otros sustituyentes R1 , R1 ', R2, R2" de dichos productos de la fórmula (I) entre cualquiera de las definiciones anteriores, estando todos los radicales alquilo, alcoxi, alquiltio, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo de los sustituyentes de los productos de la fórmula (I) opcionalmente sustituidos, estando dichos productos de la fórmula (I) en todas las formas de tautómeros e isómeros posibles, racémicos, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de la fórmula (I). La presente invención se refiere a los productos de la fórmula (I) tales como los definidos anteriormente en los que A1 , A2, A3 y A4, idénticos o diferentes, representan CRa o N; R1 y R1 ' son tales que: o bien R1 y R1 ' idénticos o diferentes son tales que uno de R1 y R1 ' representa un átomo de hidrógeno o de halógeno o un radical seleccionado entre alquilo-C1 C3, alcoxi-C1 C3, alquil-OH, CF3, ciano, carboxi y carboxamido; y el otro de R1 y R1 ' se selecciona del grupo constituido por H; halógeno; CF3; hidroxilo; mercapto; nitro; amino; NH-OH; NH-CO-H; NH-CO-OH, NH-CO-Oalquilo , NH-CO-NH2; carboxi; CN; CO-NH2; X-(CH2)m-alquilo; X-(CH2)m-cicloalquilo; X-(CH2)m-heterocicloalquilo; X-(CH2)m-arilo o X-(CH2)m-heteroarilo con X = enlace sencillo, CH2, CH=CH, CH2-O, CH2-NH, CH2-C(O), CH2-C(O)-O, CH2-C(O)-NH, CH2-NH-(CO), CH2-NH-S(O), CH2-NH-S(O)2, O, S, NH, O-C(O), C(O)-NH, -NH-C(O), -NH-C(O)-C(O)-, -NH-C(O)-NH-, NH-CS, NH-S(O) o NH-S(O)2, con m = 0, 1 o 2, estando todos los radicales alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos, conteniendo el radical cicloalquilo de 3 a 10 miembros, conteniendo el radical arilo de 6 a 10 miembros, y conteniendo los radicales heterocicloalquilo y heteroarilo, opcionalmente sustituidos, de 4 a 10 miembros de los cuales 1 a 4 son heteroátomos seleccionados entre O, S, N o NR3 en el cual R3 representa H o alquilo que está él mismo opcionalmente sustituido, o bien R1 y R' 1 forman junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos un radical =O; =S; =N-OH; =N-NH2; =N-NH-CO-NH2, =CH-OH; =Y1 -(CH2)m-arilo o =Y1 -(CH2)m -heteroarilo, en los cuales Y1 representa CH, CH-CO-, CH-CO-NH, N, N-O o N-NH-, con m = 0, 1 o 2 y en los cuales arilo y heteroarilo son como se han definido anteriormente y están opcionalmente sustituidos, o bien R1 y R' 1 forman junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos un ciclo parcialmente saturado que consta de 4 a 6 miembros y que contiene eventualmente 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, S, N o NR4 en el cual R4 representa H o alquilo que está él mismo opcionalmente sustituido, R2 y R'2, idénticos o diferentes, se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, halógeno, CF3, nitro, ciano, alquilo, hidroxi, mercapto, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, alquiltio, carboxi libre o esterificado, carboxamida, CO-NH(alquil) y CO N(alquil)2, p y p' idénticos o diferentes representan respectivamente los números enteros 1 a 4 y 1 a 3; Ra se selecciona del grupo constituido por H; halógeno; CF3; hidroxi; mercapto; nitro; amino; NH-OH; NH-CO-H; NH-CO-NH2; carboxi; CN; CO-NH2; Y-(CH2)n-alquilo; Y-(CH2)n-cicloalquilo, Y-(CH2)n-heterocicloalquilo, Y-(CH2)n-arilo o Y-(CH2)n-heteroarilo, con Y = O, S, NH, O-C(O), C(O)-NH, NH-C(O), NH-S(O) o NH-S(O)2, con n = 0, 1 , 2, o 3, radicales en los cuales los radicales alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos, el radical cicloalquilo contiene de 3 a 10 miembros, el radical arilo contiene de 6 a 10 miembros, y los radicales heterocicloalquilo y heteroarilo, opcionalmente sustituidos, contienen de 4 a 10 miembros de los cuales 1 a 4 son heteroátomos seleccionados entre O, S, N o NR3 en el cual R3 representa H o alquilo que está él mismo opcionalmente sustituido, estando todos los radicales alquilo, alcoxi , alquiltio, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo de los sustituyentes de los productos de la fórmula (I) opcionalmente sustituidos, estando dichos productos de la fórmula (I) en todas las formas de tautómeros e isómeros posibles, racémicos, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de la fórmula (I). En los productos de la fórmula (I) y en la parte del texto que sigue, los términos indicados tienen los significados siguientes: el término halógeno designa los átomos de flúor, cloro, bromo o yodo y preferentemente flúor, cloro o bromo. el término radical alquilo designa un radical lineal o ramificado que comprende como máximo 12 átomos de carbono, elegido entre los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, rerf-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, ferf-pentilo, neo-pentilo, hexilo, isohexilo, sec-hexilo, ferí-hexilo y también heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo, así como sus isómeros de posición lineales o ramificados. Se citan más especialmente los radicales alquilo que tienen como máximo 6 átomos de carbono y principalmente los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ferí-butilo, pentilo lineal o ramificado y hexilo lineales o ramificados. el término radical alquenilo designa un radical lineal o ramificado que comprende como máximo 12 átomos de carbono y preferentemente 4 átomos de carbono, elegido por ejemplo entre los valores siguientes: etenilo o vinilo, propenilo o alilo, 1 -propenilo, n-butenilo, /'-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, ciclohexilbutenilo y decenilo, así como sus isómeros de posición lineales o ramificados. Entre los valores alquenilo, se citan más especialmente los valores alilo o butenilo. el término radical alquinilo designa un radical lineal o ramificado que comprende como máximo 12 átomos de carbono y preferentemente 4 átomos de carbono, elegido por ejemplo entre los valores siguientes: etinilo, propinilo o propargilo, butinilo, n-butinilo, /'-butinilo, 3-metilbut-2-inilo, pentinilo o hexinilo así como sus isómeros de posición lineales o ramificados. Entre los valores alquinilo, se cita más especialmente el valor propargilo. - el término radical alcoxi designa un radical lineal o ramificado que comprende como máximo 12 átomos de carbono y preferentemente 6 átomos de carbono, elegido por ejemplo entre los radicales metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi lineal , secundario o terciario, pentoxi, hexoxi y heptoxi , así como sus isómeros de posición lineales o ramificados, el término alquiltio o alquil-S- designa un radical lineal o ramificado que comprende como máximo 12 átomos de carbono y representa principalmente los radicales metiltio, etiltio, isopropiltio y heptiltio. En los radicales que contienen un átomo de azufre, el átomo de azufre puede estar oxidado en radical SO o S(O)2. el término radical acilo o r-CO- designa un radical lineal o ramificado que comprende como máximo 12 átomos de carbono en el que el radical r representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o arilo, teniendo estos radicales los valores indicados anteriormente y estando sustituidos opcionalmente como se indica: se citan, por» ejemplo, los radicales formilo, acetilo, propionilo, butirilo o benzoilo, o además valerilo, hexanolilo, acriloilo, crotonoilo o carbamoilo - el término radical cicloalquilo designa un radical carbocíclico monocíclico o bicíclico que comprende de 3 a 10 miembros y designa principalmente los radicales ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo. el término radical cicloalquilalquilo designa un radical en el que el cicloalquilo y el alquilo se eligen entre los valores indicados anteriormente: por lo tanto, este radical designa, por ejemplo, los radicales ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo y cicloheptilmetilo. por radical aciloxi, se entienden los radicales acil-O-en los que acilo tiene el significado indicado anteriormente: se citan, por ejemplo, los radicales acetoxi o propioniloxi. por radical acilamino, se entienden los radicales acil-N-en los que acilo tiene el significado indicado anteriormente. el término radical arilo designa los radicales insaturados, monocíclicos o constituidos por ciclos condensados, carbocíclicos. Como ejemplos de tal radical arilo se pueden citar los radicales fenilo o naftilo. Por arilalquilo se entienden los radicales que resultan de la combinación de los radicales alquilo citados precedentemente, opcionalmente sustituidos, y los radicales arilo igualmente citados anteriormente, opcionalmente sustituidos: se citan, por ejemplo, los radicales bencilo, feniletilo, 2-fenetilo, trifenilmetilo o naftilenmetilo. el término radical heterocíclico designa un radical carbocíclico saturado (heterocicloalquilo) o parcial o totalmente insaturado (heteroarilo), monocíclico o bicíclico, constituido por 4 a 10 miembros interrumpidos por uno o varios heteroátomos, iguales o diferentes, elegidos entre los átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre. Como radicales heterocicloalquilos, se pueden citar principalmente los radicales dioxolano, dioxano, ditiolano, tiooxolano, tiooxano, oxiranilo, oxolanilo, dioxolanilo, piperazinilo, piperidilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, diazepinilo, imidazolidin-2,4-diona, pirazolidinilo, morfolinilo o además tetrahidrofurilo, hexahidropirano, tetrahidrotienilo, cromanilo, dihidrobenzofuranilo, indolinilo, perhidropiranilo, pirindolinilo, tetrahidroquinoleinilo, tetrahidroisoquinoleinilo o tioazolidinilo, estando todos estos radicales opcionalmente sustituidos. Entre los radicales heterocicloalquilos, se pueden citar principalmente los radicales piperazinilo opcionalmente sustituidos, N-metilpiperazinilo, piperidilo, opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, imidazolidinilo, pirazolidinilo, morfolinilo, hexahidropirano o tioazolidinilo. Por radical heterocicloalquilalquilo, se entienden los radicales en los que los restos heterocicloalquilo y alquilo tienen los significados precedentes. Entre los radicales heteroarilos de 5 miembros se pueden citar los radicales 2-furilo, 3-furilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, diazolilo, tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, tiatriazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, 2-tienilo, 3-tienilo, grupos triazolilo, Entre los radicales heteroarilos de 6 miembros se pueden citar principalmente los radicales piridilo tal como 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo, pirimidilo tal como por ejemplo 2-pirimidilo, pirimidinilo tal como por ejemplo 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirazinilo tal como por ejemplo 3-pirazinilo, 4-pirazinilo. Como radicales heteroarilos condensados que contienen al menos un heteroátomo seleccionado entre azufre, nitrógeno y oxígeno, se pueden citar por ejemplo benzotienilo tal como 3-benzotienilo, benzofurilo, benzofuranilo, benzopirrolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, tionaftilo, indolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, azaindolilo y naftiridinilo. Entre los radicales heteroarilos condensados, se pueden citar más particularmente los radicales benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, naftiridinilo, indazolilo, quinolilo tal como 4-quinolilo, 5-quinolilo, isoquinolilo, azaindolilo tal como 4-azaindolilo, 3-azaindolilo, imidazo(4,5)piridina, cromenilo, indolizinilo, quinazolinilo, estando estos radicales opcionalmente sustituidos como se ha indicado para los radicales heteroarilos. Por radical alquilamino, se entienden los radicales en los que el radical alquilo se elige entre los radicales alquilo citados anteriormente. Se prefieren los radicales alquilo que tienen como máximo 4 átomos de carbono y se pueden citar, por ejemplo, los radicales metilamino, etilamino, propilamino o butilamino, lineal o ramificado. Por radical dialquilamino, se entienden los radicales en los que los radicales alquilo iguales o diferentes se eligen entre los radicales alquilo citados anteriormente. Como precedentemente, se prefieren los radicales alquilo que tienen como máximo 4 átomos de carbono y se pueden citar, por ejemplo, los radicales dimetilamino, dietilamino, metiletilamino lineal o ramificado. El término amina cíclica designa un radical monocíclico o bicíclico que tiene 3 a 10 miembros en el cual al menos un átomo de carbono está reemplazado por un átomo de nitrógeno, pudiendo incluir igualmente este radical cíclico uno o varios heteroátomos distintos elegidos entre O, S, SO2, N o NR3 con R3 tal como se ha definido antes: como ejemplos de tales aminas cíclicas, se pueden citar por ejemplo los radicales pirrolilo, imidazolilo, indolilo, piperidilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, indolinilo, pirindolinilo o tetrahidroquinolilo. Se prefieren los radicales piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo. El término «paciente» designa a los seres humanos y también a los otros mamíferos. El término "profármaco" designa un producto que puede ser transformado in vivo por mecanismos metabólicos (tal como la hidrólisis) en un producto de la fórmula (I). Por ejemplo, un éster de un producto de la fórmula (I) que contiene un grupo hidroxilo se puede convertir por hidrólisis in vivo en su molécula precursora. O también, un éster de un producto de la fórmula (I) que contiene un grupo carboxi se puede convertir por hidrólisis in vivo en su molécula precursora. Se pueden citar como ejemplos los esteres de los productos de la fórmula (I) que contienen un grupo hidroxilo, tales como los acetatos, citratos, lactatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metilen-bis-b-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartratos, metanosulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos, p-toluenosulfonatos, ciclohexilsulfamatos y quinatos. Los esteres de los productos de la fórmula (I) especialmente útiles que contienen un grupo hidroxilo pueden prepararse a partir de restos ácidos, tales como los descritos por Bundgaard et. al., J. Med. Chem. , 1 T8T, 32, páginas 2503-2507: estos esteres incluyen principalmente los (aminometil)-benzoatos sustituidos, dialquilamino-metilbenzoatos en los que los dos grupos alquilo pueden estar unidos juntos o pueden estar interrumpidos por un átomo de oxígeno o por un átomo de nitrógeno sustituido opcionalmente o por un átomo de nitrógeno alquilado o también los (morfolino-metil)benzoatos, por ejemplo 3- ó 4-(morfolinometil)-benzoatos y (4-alquilpiperazin-1 -il)benzoatos, por ejemplo 3- ó 4-(4-alquil piperazin- 1 -i I) benzoatos. El o los radicales carboxi de los productos de la fórmula (I ) pueden estar salificados o esterificados por distintos grupos conocidos por los expertos en la técnica, entre los que se pueden citar, como ejemplos no limitantes, los compuestos siguientes: entre los compuestos de salificación, las bases minerales tales como las formadas, por ejemplo, con un equivalente de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio o amonio o las bases orgánicas tales como, por ejemplo, metilamina, propilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, N, N-dimetiletanolamina, tris(hidroximetil)aminometano, etanolamina, piridina, picolina, diciclohexilamina, morfolina, bencilamina, procaina, lisina, arginina, histidina y N-metilglucamina, entre los compuestos de esterificación, los radicales alquilo para formar grupos alcoxicarbonilo, tal como, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, rerí-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo, pudiendo estar sustituidos estos radicales alquilo con radicales elegidos, por ejemplo, entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, alcoxi, acilo, aciloxi, alquiltio, amino o arilo, como, por ejemplo, en los grupos clorometilo, hidroxipropilo, metoximetilo, propioniloximetilo, metiltiometilo, dimetilaminoetilo, bencilo o fenetilo. Por carboxi esterificado se entienden, por ejemplo, radicales tales como los radicales alquiloxicarbonilo, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butil- o ferf-butiloxicarbonilo, ciclobutiloxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo o cid ohexi loxicarboni I o. También se pueden citar los radicales formados con los restos esteres fácilmente escindibles, tales como los radicales metoximetilo o etoximetilo; los radicales aciloxialquilo, tales como pivaloiloximetilo, pivaloiloxietilo, acetoximetilo o acetoxietilo; los radicales alquiloxicarboniloxialquilo, tales como los radicales metoxicarboniloxi-metilo o -etilo y los radicales isopropiloxicarboniloxi-metilo o -etilo. Una lista de dichos radicales esteres se puede encontrar, por ejemplo, en la patente europea EP 0 034 536. Por carboxi amidificado, se entienden los radicales del tipo -CONH2 en los que los átomos de hidrógeno están opcionalmente sustituidos con uno o dos radicales alquilo para formar los radicales alquilamino o dialquilamino estando ellos mismos opcionalmente sustituidos como se ha indicado antes o como se indica más adelante, pudiendo formar igualmente estos radicales, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, una amina cíclica tal como se ha definido anteriormente. Por carboxi salificado se entienden las sales formadas, por ejemplo, con un equivalente de sodio, de potasio, de litio, de calcio, de magnesio o de amonio. Se pueden citar igualmente las sales formadas con las bases orgánicas, tales como metilamina, propilamina, trimetilamina, dietilamina y trietilamina. Se prefiere la sal de sodio. Cuando los productos de la fórmula (I) comprenden un radical amino salificable con un ácido, se entiende que estas sales de ácido también forman parte de la invención. Se pueden citar las sales obtenidas con los ácidos clorhídricos o metano-sulfónico, por ejemplo. Las sales de adición con ácidos minerales u orgánicos de los productos de la fórmula (I) pueden ser, por ejemplo, las sales formadas con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, propiónico, acético, trifluoroacético, fórmico, benzoico, maleico, fumárico, succínico, tartárico, cítrico, oxálico, glioxílico, aspártico, ascórbico, los ácidos alcoilmonosulfónicos, tales como por ejemplo ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido propanosulfónico, los ácidos alcanodisulfónicos, tales como, por ejemplo, ácido metanodisulfónico, ácido alfa, beta-etanodisulfónico, los ácidos arilmonosulfónicos tales como el ácido bencenosulfónico y los ácidos arildisulfónicos. Se puede recordar que la estereoisomería puede definirse en un sentido amplio como la isomería de los compuestos que tienen las mismas fórmulas desarrolladas, pero en las que los diferentes grupos ocupan diferentes posiciones en el espacio, tal como ocurre en particular en los ciclohexanos monosustituidos, en los que el sustituyente puede estar en posición axial o ecuatorial, y las diferentes conformaciones rotacionales posibles de los derivados del etano. Sin embargo, existe otro tipo de estereoisomería, debido a las diferentes disposiciones espaciales de los sustituyentes fijos, bien sobre dobles enlaces o bien sobre ciclos, que suele denominarse isomería geométrica o isomería cis-trans. El término stereoisómero se utiliza en la presente solicitud en su sentido más amplio y se refiere, por tanto, al conjunto de compuestos indicados anteriormente. La presente invención tiene principalmente por objeto los productos de la fórmula (I) anterior, en los cuales A1 , A2, A3 y A4, idénticos o diferentes, representan CRa o N; Ra se selecciona del grupo constituido por H; halógeno; hidroxi ; mercapto; amino; Y-(CH2)n-alquilo; Y-(CH2)n-cicloalquilo, Y-(CH2)n-heterocicloalquilo, Y-(CH2)n-arilo o Y-(CH2)n-heteroarilo, con Y = O, con n = 0, 1 , 2, o 3, radicales en los cuales todos los radicales alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos y los radicales heterocicloalquilo y heteroarilo contienen de 4 a 10 miembros de los cuales 1 a 4 son heteroátomos seleccionados entre O, S, N o NR3 en el cual R3 representa H o alquilo que está él mismo opcionalmente sustituido, siendo seleccionados los otros sustituyentes R1 , R1 ', R2, R2' de dichos productos de la fórmula (I) entre cualquiera de las definiciones anteriores, estando dichos productos de la fórmula (I) en todas las formas de tautómeros e isómeros posibles, racémicos, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de la fórmula (I). La presente invención tiene principalmente por objeto los productos de la fórmula (I) anterior, en los cuales A1 , A2, A3 y A4, idénticos o diferentes, representan CRa o N; Ra se selecciona del grupo constituido por H; halógeno; hidroxi; Y-(CH2)n-alquilo; Y-(CH2)n-cicloalquilo, Y-(CH2)n-heterocicloalquilo, Y-(CH2)n-arilo o Y-(CH2)n-heteroarilo, con Y = O, y con n = 2 o 3, estando todos los radicales alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos, y conteniendo los radicales heterocicloalquilo y heteroarilo de 4 a 10 miembros de los cuales 1 a 4 son heteroátomos seleccionados entre O, S, N o NR3 en el cual R3 representa H o alquilo que está él mismo opcionalmente sustituido, siendo seleccionados los otros sustituyentes R1 , R1 ', R2, R2' de dichos productos de la fórmula (I) entre cualquiera de las definiciones anteriores, estando dichos productos de la fórmula (I) en todas las formas de tautómeros e isómeros posibles, racémicos, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de la fórmula (I). La presente invención tiene principalmente por objeto los productos de la fórmula (I) anterior, en los cuales A1 , A2, A3 y A4 son tales que o bien los 4 representan todos CRa o bien uno representa CRa y los otros tres, idénticos o diferentes, representan N o CRa , en el cual Ra representa H; halógeno; hidroxi o alcoxi; siendo seleccionados los otros sustituyentes R1 , R1 ', R2, R2' de dichos productos de la fórmula (I) entre cualquiera de las definiciones anteriores, estando dichos productos de la fórmula (I) en todas las formas de tautómeros e isómeros posibles, racémicos, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de la fórmula (I). Cuando Ra representa alcoxi, Ra representa principalmente metoxi . Más particularmente la presente invención tiene por objeto los productos de la fórmula (I) anterior, en los cuales uno de A2 o A3 representa N y el otro de A2 o A3 así como A1 y A4 representa CH, siendo seleccionados los otros sustituyentes R1 , R1 ', R2, R2' de dichos productos de la fórmula (I) entre cualquiera de las definiciones anteriores, estando dichos productos de la fórmula (I) en todas las formas de tautómeros e isómeros posibles, racémicos, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de la fórmula (I). La presente invención tiene principalmente por objeto los productos de la fórmula (I) anterior, en los cuales R2 y R'2, idénticos o diferentes, se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, halógeno, metilo, etilo, amino, metoxi, CH2-NH2, CH2-NHalk, CH2-N(alk)2, CH2-OH, CH2-Oalk, p y p' idénticos o diferentes representan respectivamente los números enteros 1 a 4 y 1 a 3; siendo seleccionados los otros sustituyentes A1 , A2, A3, A4, R1 y R1 ' de los mencionados productos de la fórmula (I) entre cualquiera de las definiciones anteriores, estando dichos productos de la fórmula (I) en todas las formas de tautómeros e isómeros posibles, racémicos, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de la fórmula (I). La presente invención tiene principalmente por objeto los productos de la fórmula (I) anterior, en los cuales R2 y R'2, idénticos o diferentes, se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, halógeno, metilo, etilo, amino, metoxi, p y p' idénticos o diferentes representan respectivamente los números enteros 1 a 4 y 1 a 3; siendo seleccionados los otros sustituyentes A1 , A2, A3, A4, R1 y R1 ' de los mencionados productos de la fórmula (I) entre cualquiera de las definiciones anteriores, estando dichos productos de la fórmula (I) en todas las formas de tautómeros e isómeros posibles, racémicos, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de la fórmula (I). La presente invención tiene principalmente por objeto los productos de la fórmula (I) anterior, en los cuales R2 y R'2, idénticos o diferentes, se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, metilo, p y p' idénticos o diferentes representan respectivamente los números enteros 1 a 4 y 1 a 3; siendo seleccionados los otros sustituyentes A1 , A2, A3, A4, R1 y R1 " de los mencionados productos de la fórmula (I) entre cualquiera de las definiciones anteriores, estando dichos productos de la fórmula (I) en todas las formas de tautómeros e isómeros posibles, racémicos, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de la fórmula (I). Principalmente en los productos de la fórmula (I) de la presente invención, R2 y R2' pueden ser de tal modo que R2' representa hidrógeno y R2 se selecciona entre todos los valores indicados antes para R2 y R2\ Principalmente R2 y R2' representan los dos hidrógeno. La presente invención tiene principalmente por objeto los productos de la fórmula (I) anterior, en los cuales R1 y R1 ' son tales que: o bien R1 y R1 ' idénticos o diferentes son tales que uno de R1 y R1 ' representa un átomo de hidrógeno, y el otro de R1 y R1 ' se selecciona del grupo constituido por H; halógeno; hidroxilo; amino; NH-CO-H; NH-CO-OH, NH-CO-Oalquilo , NH-CO-NH2; carboxi; CO-NH2; X-(CH2)m-alquilo; X-(CH2)m-cicloalquilo; X-(CH2)m-heterocicloalquilo; X-(CH2)m-arilo y X-(CH2)m-heteroarilo, con X = enlace sencillo, CH2, CH=CH, CH2-C(O), NH, O-C(O), C(O)-NH, -NH-C(O), -NH-C(O)-C(O)-, -NH-C(O)-NH-, NH-CS, NH-S(O) o NH-S(O)2, con m = 0, estando todos los radicales alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos, conteniendo el radical cicloalquilo de 3 a 10 miembros, conteniendo el radical arilo de 6 a 10 miembros, y conteniendo los radicales heterocicloalquilo y heteroarilo, opcionalmente sustituidos, de 4 a 10 miembros de los cuales 1 a 4 son heteroátomos seleccionados entre O, S, N o NR3 en el cual R3 representa H o alquilo que está él mismo opcionalmente sustituido, o bien R1 y R' 1 forman junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos un radical =O; =S; =N-OH; =N-NH2; =N-NH-CO-NH2, =CH-OH; =Y1 -(CH2)m-arilo o =Y1 -(CH2)m-heteroarilo, en los cuales Y1 representa CH, CH-CO-, CH-CO-NH, N, N-O o N-NH-, con m = 0, 1 o 2 y en los cuales arilo, y heteroarilo son como se han definido anteriormente y están opcionalmente sustituidos, o bien R1 y R' 1 forman junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos un heterociclo parcialmente saturado que consta de 5 a 6 miembros y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, S, N o NR4 en el cual R4 representa H o alquilo estando él mismo opcionalmente sustituido, siendo seleccionados los otros sustituyentes A1 , A2, A3, A4, R2 y R2' de los mencionados productos de la fórmula (I) entre cualquiera de las definiciones anteriores, estando dichos productos de la fórmula (I) en todas las formas de tautómeros e isómeros posibles, racémicos, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de la fórmula (I). Principalmente en los productos de la fórmula (I) tal como se han definido antes, cuando R1 y R1 ' son tales que uno de R1 y R1 ' representa un átomo de hidrógeno y el otro de R1 y R1 ' representa X-(CH2)m-cicloalquilo; X-(CH2)m-heterocicloalquilo; X-(CH2)m-arilo o X-(CH2)m-heteroarilo entonces X representa principalmente un enlace sencillo NH, O-C(O), C(O)-NH, -NH-C(O), -NH-C(O)-C(O)-, -NH-C(O)-NH-; NH-CS o NH-S(O)2, con m = 0, estando todos los radicales alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos. La presente invención tiene más particularmente por objeto los productos de la fórmula (I) anterior en los cuales A1 , A2, A3 y A4, idénticos o diferentes, representan CRa o N o NRb en el cual Rb representa CH3 o OH; Ra se selecciona del grupo constituido por H; CH3; CH2-NH2; halógeno; CF3; hidroxi; OCF3; SO2-NH2; SO2-N(CH3)2; mercapto; nitro; amino; NH(CH3); N(CH3)2; NH-OH; NH-CO-H; NH-CO-NH2; carboxi libre o esterificado por un radical alquilo que está él mismo opcionalmente sustituido; CO2-CH3; CO2-(CH2)3-N(CH3)2; CN; CO-NH2; CO-N(CH3)2; CO-CH3, CO-(CH2)3-O-CH3); morfolinilo; piperazinil-CH3; ¡midazolinil-CH3; diazepin-CH3; -CO-piperazinil-CH3; -CO-pirrolidinilo; Y-(CH2)n-alquilo; Y-(CH2)n-cicloalquilo, Y-(CH2)n-heterocicloalquilo, Y-(CH2)n-arilo o Y-(CH2)n-heteroarilo, en los cuales Y representa un enlace sencillo o bien = O, -C(O)-NH-, -C(O)N(CH3)-; CO, con n = 0, 1 , 2, o 3 radicales en los cuales los radicales alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos, el radical cicloalquilo contiene de 3 a 10 miembros, el radical arilo contiene de 6 a 10 miembros, y los radicales heterocicloalquilo y heteroarilo, opcionalmente sustituidos, contienen de 4 a 10 miembros de los cuales 1 a 4 son heteroátomos seleccionados entre O, S , N o NR3 en el cual R3 representa H o alquilo que está él mismo opcionalmente sustituido, R1 y R1 ' son tales que: o bien uno de R1 y R1 ' representa un átomo de hidrógeno y el otro de R1 y R1 ' se selecciona del grupo constituido por X-(CH2)m-heterocicloalquilo, X-(CH2)m-arilo y X-(CH2)m-heteroarilo, y principalmente X-(CH2)m-heteroarilo, en los cuales X representa -O-C(O), -NH-C(O), o NH-CS, -NH-CO-CH2-O-; -NH-CO-CH2-S-CH2-CO-NH-; -NH-CO-(CH2)2-SO2-; -NH-CO-CH2-N(CH3)-CO-; y m = 0, o bien R1 y R' 1 forman junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos un radical =N-OH o =N-NH2, R2 y R'2, idénticos o diferentes, se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, halógeno, metilo, etilo, amino, metoxi , CH2-NH2, CH2-NHalk, CH2-N(alk)2, CH2-OH, CH2-Oalk, p y p" idénticos o diferentes representan respectivamente los números enteros 1 a 4 y 1 a 3; estando todos los radicales alquilo, alcoxi, alquiltio, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo de los sustituyentes de los productos de la fórmula (I) opcionalmente sustituidos, estando dichos productos de la fórmula (I) en todas las formas de tautómeros e isómeros posibles, racémicos, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de la fórmula (I). La presente invención tiene más particularmente por objeto los productos de la fórmula (I) anterior, en los cuales R1 y R1 ' son tales que: o bien uno de R1 y R1 ' representa un átomo de hidrógeno y el otro de R1 y R1 ' se selecciona del grupo constituido por X-(CH2)m-heterocicloalquilo, X-(CH2)m-aplo y X-(CH2)m-heteroarilo, y principalmente X-(CH2)m-heteroarilo, en los cuales X representa -O-C(O), -NH-C(O) o NH-CS y m = 0, o bien R1 y R' 1 forman junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos un radical =N-OH o =N-NH2, estando todos los radicales heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos, siendo seleccionados los otros sustituyentes A1 , A2, A3, A4, R2 y R2' de los mencionados productos de la fórmula (I) entre cualquiera de las definiciones anteriores, estando dichos productos de la fórmula (I) en todas las formas de tautómeros e isómeros posibles, racémicos, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de la fórmula (I). En los productos de la fórmula (I) tales como los definidos anteriormente y los definidos más adelante, todos los radicales alquilo, alcoxi, alquiltio, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales, idénticos o diferentes, seleccionados entre los átomos de halógeno; los radicales hidroxilo; ciano; mercapto, nitro; carboxilo libre, salificado o esterificado; tetrazolilo; -NH2, - NH(alk), -N(alk)(alk); -SO2-NH-CO-NH-alquilo; -SO2-NH-CO-NH-fenilo; -C(O)-NH2; COalquilo, CONH2, -C(O)-NH(alk); -C(O)-N(alk)(alk), CO-NH-alk-O-alk, -NH-C(O)-(alk), -N(alk)-C(O)-(alk); -NH-COOalquilo, NH-CO-NH2, alquilo, acilo; alquiltio, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi y fenoxi opcionalmente sustituidos ellos mismos con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alcoxi, alquilo, -NH2, -NH(alk) y -N(alk)(alk) . Principalmente todos los radicales alquilo, alcoxi, alquiltio, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo definidos antes pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre halógeno, OH, CN, SH, NH2, NHalk, N(alk)2, COOH, COOalk, CONH2, CONH-alquilo, CO-NH-alk-O-alk, COalquilo, NH-COOalquilo, NH-CO-NH2, NHCOalk, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi , cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo. Principalmente el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre NH2, COOH, COOalk, CONH2, COalquilo, NH-COOalquilo, NH-CO-NH2, arilo, heteroarilo. Principalmente el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre halógeno, OH, CN, SH, NH2, NHCOalk, NHalk, N(alk)2, alquilo, hidroxialquilo(CH2OH), alcoxi, COOH, COOalk, CONH2, CO-NH-alquilo, CO-NH-Alk-O-Alk, COalquilo, NH-COOalquilo, NH-CO-NH2, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo. Principalmente el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre F, Cl, Br, OH, NH2, NHCOalk tal como NHCOCH3, NHalk, N(alk)2, alquilo, hidroxialquilo tal como CH2OH o COOalk. La presente invención tiene más particularmente por objeto los productos de la fórmula (I) anterior en los cuales A1 , A2, A3 y A4, idénticos o diferentes, representan CRa o N o NRb en el cual Rb representa CH3 o OH; Ra se selecciona del grupo constituido por H; CH3; CH2-NH2 halógeno; CF3; hidroxi; OCF3; SO2-NH2; SO2-N(CH3)2; mercapto nitro; amino; NH(CH3); N(CH3)2; NH-OH; NH-CO-H; NH-CO-NH2 carboxi libre o esterificado por un radical alquilo que está él mismo opcionalmente sustituido; CO2-CH3; CO2-(CH2)3-N(CH3)2; CN; CO-NH2; CO-N(CH3)2; CO-CH3, CO-(CH2)3-O-CH3); morfolinilo; piperazinil-CH3; imidazolinil-CH3; diazepin-CH3; -CO-piperazinil-CH3; -CO-pirrolidinilo; Y-(CH2)n-alquilo; Y-(CH2)n-cicloalquilo, Y-(CH2)n-heterocicloalquilo, Y-(CH2)n-arilo o Y-(CH2)n-heteroarilo, en los cuales Y representa un enlace sencillo o bien = O, -C(O)-NH-, -C(O)N(CH3)-; CO, con n = 0, 1 , 2, o 3 radicales en los cuales los radicales alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos, el radical cicloalquilo contiene de 3 a 10 miembros, el radical arilo contiene de 6 a 10 miembros, y los radicales heterocicloalquilo y heteroarilo, opcionalmente sustituidos, contienen de 4 a 10 miembros de los cuales 1 a 4 son heteroátomos seleccionados entre O, S, N o NR3 en el cual R3 representa H o alquilo que está él mismo opcionalmente sustituido, R1 y R1 ' son tales que: o bien uno de R1 y R1 ' representa un átomo de hidrógeno y el otro de R1 y R1 ' se selecciona del grupo constituido por X-(CH2)m-heterocicloalquilo, X-(CH2)m-arilo y X-(CH2)m-heteroarilo, y principalmente X-(CH2)m-heteroarilo, en los cuales X representa -O-C(O), -NH-C(O), NH-CS, -NH-CO-CH2-O-; -NH-CO-CH2-S-CH2-CO-NH-; -NH-CO-(CH2)2-SO2-; -NH-CO-CH2-N(CH3)-CO-; y m =0, o bien R1 y R' 1 forman junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos un radical =N-OH o =N-NH2, R2 y R'2, idénticos o diferentes, se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, halógeno, metilo, etilo, amino, metoxi, CH2-NH2, CH2-NHalk, CH2-N(alk)2, CH2-OH , CH2-Oalk, p y p' idénticos o diferentes representan respectivamente los números enteros 1 a 4 y 1 a 3; estando todos los radicales alquilo, alcoxi, alquiltio, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo de los sustituyentes de los productos de la fórmula (I) opcionalmente sustituidos, estando dichos productos de la fórmula (I) en todas las formas de tautómeros e isómeros posibles, racémicos, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de la fórmula (I). La presente invención tiene más particularmente por objeto los productos de la fórmula (I) anterior, en los cuales R1 y R1 ' son tales que: o bien uno de R1 y R1 ' representa un átomo de hidrógeno y el otro de R1 y R1 ' se selecciona del grupo constituido por X-(CH2)m-heterocicloalquilo, X-(CH2)m-arilo y X-(CH2)m-heteroarilo, y principalmente X-(CH2)m-heteroarilo, en los cuales X representa -O-C(O), -NH-C(O) o NH-CS y m = 0, o bien R1 y R' 1 forman junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos un radical =N-OH o =N-NH2, estando todos los radicales heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos, siendo seleccionados los otros sustituyentes A1 , A2, A3, A4, R2 y R2' de los mencionados productos de la fórmula (I) entre cualquiera de las definiciones anteriores, estando dichos productos de la fórmula (I) en todas las formas de tautómeros e isómeros posibles, racémicos, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de la fórmula (I). En los productos de la fórmula (I) tales como los definidos anteriormente y los definidos más adelante, todos los radicales alquilo, alcoxi, alquiltio, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales, idénticos o diferentes, seleccionados entre los átomos de halógeno; los radicales hidroxilo; ciano; mercapto, nitro; carboxilo libre, salificado o esterificado; tetrazolilo; -N H2, -NH(alk), -N(alk)(alk); -SO2-NH-CO-N H-alquilo; -SO2-NH-CO-NH-fenilo; -C(O)-NH2; COalquilo, CON H2, -C(O)-NH(alk); -C(O)-N(alk)(alk), CO-NH-alk-O-alk, -NH-C(O)-(alk), -N(alk)-C(O)-(alk); -NH-COOalquilo, NH-CO-N H2, alquilo, acilo; alquiltio, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi y fenoxi opcionalmente sustituidos ellos mismos con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alcoxi , alquilo, -N H2, -NH(alk) y -N(alk)(alk) . Principalmente todos los radicales alquilo, alcoxi , alquiltio, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo definidos antes pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre halógeno, OH , CN, SH, NH2, NHalk, N(alk)2, COOH, COOalk, CON H2 , CONH-alquilo, CO-NH-alk-O-alk, COalquilo, NH-COOalquilo, N H-CO-NH2, N HCOalk, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi , cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo. Principalmente el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre N H2, COOH, COOalk, CONH2, COalquilo, NH-COOalquilo, NH-CO-N H2, arilo, heteroarilo. Pri ncipalmente el heteroarilo está opcional mente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre halógeno, OH, CN, SH, NH2, NHCOalk, NHalk, N(alk)2, alquilo, hidroxialquilo(CH2OH), alcoxi, COOH, COOalk, CONH2, CO-NH-alquilo, CO-NH-Alk-O-Alk, COalquilo, NH-COOalquilo, NH-CO-NH2, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo. Principalmente el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre F, Cl, Br, OH, NH2, NHCOalk tal como NHCOCH3, NHalk, N(alk)2, alquilo, hidroxialquilo tal como CH2OH o COOalk. En los productos de la fórmula (I) anterior, principalmente los radicales alquilo, alcoxi, alquiltio, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo de los sustituyentes de los productos de la fórmula (I) están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales alquilo, OH, Oalquilo, NH2, NH(alk), N(alk)2, y los radicales fenilo, piperazinilo y pirrolidinilo estando ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales alk, OH, Oalquilo, NH2, NH(alk) y N(alk)2.
En los productos de la fórmula (I) anterior, principalmente los radicales alquilo, alcoxi, alquiltio, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo de los sustituyentes de los productos de la fórmula (I) están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales CH3, OH, OCH3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2 y los radicales fenilo, piperazinilo y pirrolidinilo estando ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales CH3, OH, OCH3, NH2, NH(CH3) y N(CH3)2. La presente invención se refiere principalmente a los compuestos en los cuales R1 y R' 1 son tales que uno de R1 y R' 1 representa un átomo de hidrógeno y el otro representa el radical -X-(CH2)m-heteroarilo, en el cual X representa -CO-NH- y m y heteroarilo tienen los significados indicados anteriormente: a continuación se indican a título de ejemplo los radicales -X— (CH2)m-heteroarilo: La presente invención se refiere principalmente a los radicales -X~(CH2)m-heteroarilo siguientes Bajo otro aspecto, la presente invención se refiere igualmente particularmente a los compuestos en los cuales el radical representa o bien un radical bencimidazol en el cual A1 , A2, A3 y A4 idénticos o diferentes se seleccionan entre los valores de CRa tal como se han definido antes o bien un radical azabencimidazol en el cual uno o dos de A1 , A2, A3 y A4 representan N y los otros tres o los otros dos idénticos o diferentes se seleccionan entre los valores de CRa tal como se han definido antes. Se indican así a título de ejemplos los siguientes radicales de tipo bencimidazol o azabencimidazol: Se indican más particularmente a título de ejemplos los siguientes radicales de tipo bencimidazol o azabencimidazol: La presente invención se refiere principalmente a los productos de la fórmula general (I) tales como los definidos antes en una cualquiera de las reivindicaciones en los cuales R'2 representa un átomo de hidrógeno, con p' igual a 3, y R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical amino siendo entendido que las posiciones 5, 6 y 8 del núcleo fluoreno están sustituidas preferencialmente con un átomo de hidrógeno y que la posición 7 del núcleo fluoreno está preferencialmente sustituida con un átomo de hidrógeno o un radical amino. La presente invención se refiere principalmente a los productos de la fórmula general (I) tales como los definidos antes en los cuales: R'2 representa un átomo de hidrógeno, con p' igual a 3, y R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical amino siendo entendido que las posiciones 5, 6 y 8 del núcleo fluoreno están sustituidas preferencialmente con un átomo de hidrógeno y que la posición 7 del núcleo fluoreno está preferencialmente sustituida con un átomo de hidrógeno o un radical amino, R1 y R' 1 son tales que uno de R1 y R' 1 representa un átomo de hidrógeno y el otro se selecciona entre el grupo constituido por: y el radical representa principalmente los radicales bencimidazol y azabencimidazoles siguientes: La presente invención se refiere principalmente a los enantiómeros dextrógiros de los compuestos anteriores. La presente invención tiene principalmente por objeto los productos de la fórmula (I) anterior, cuyos nombres se citan a continuación: - 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?-ona-oxima (Z, E) N-[4-(1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?-iliden]-hidrazina, mezcla 60/40 de isómeros E y Z - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido quinolein-5-carboxílico - enantiómero dextrógiro de la [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido quinolein-5-carboxílico - 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?-ona-oxima (E) - trifluoroacetato de la [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirazol-4-carboxílico - trifluoroacetato de la N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-succinamida - trifluoroacetato de la [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-benzotriazol-5-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]pi din-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-indazol-5-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]pihdin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-indol-6-carboxílico - N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]- isonicotinamida - [4-(3H-imidazo[4,5-c]pi din-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-indol-4-carboxílico - trifluoroacetato de la [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido quinolein-5-carbotioico 2-acetilamino-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido quinolein-4-carboxílico - 2-amino-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida 2-etil-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida - [4-(6-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido quinolein-5-carboxílico - 2-cloro-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 2-amino-pihmidin-4-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico 2-hidroximetil-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]pi din-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida - N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-3-metil-isonicotinamida - clorhidrato de la [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 ,8-naftiridin-4-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren)-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]pi din-3-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 -metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico - 2-bromo-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il]-isonicotinamida 3-hidroxi-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R, S)-il]-isonicotinamida - 3-amino-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]pihdin-2-il)-9H-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida - éster metílico del ácido 4-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-ilcarbamoil]-piridin-2-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]pi?din-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-indazol-4-carboxílíco N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]?ihdin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-2-metilamino-isonicotinamida N-[4-(6-hidroxi-1 H-bencimidazol-2-il)-9H-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-carboxílico - éster de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-ilo del ácido isonicotínico - N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]pihdin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 2-ferf-butoxicarbonilamino-isonicotínico N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-9(R,S)-il]-amida del ácido 3-cloro-6-metoxi-quinolein-4-carboxílico N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 3-hidroxi-quinolein-4-carboxílico N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 2-amino-5-cloro-pi midin-4-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]pihdin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 3-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - enantiómero dextrógiro de la [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)- TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido TH-purin-6-carboxílico - N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 2-amino-6-metil-pirimidin-4-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 5-amino-3H-1 ,2,3-triazol-4-carboxílico N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 6-metil-2-metilamino-pirimidin-4-carboxílico N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-9(R,S)-il]-amida del ácido 6-metoxi-quinolein-4-carboxílico 3,5-dihidroxi-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-?(R,S)-il]-benzamida - N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido pirimidin-4-carboxílico 4-hidroxi-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-benzamida 2,4-dihidroxi-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-benzamida [4-(5-ciano-6-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - 4-(1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 2-amino-5-cloro-pirimidin-4-carboxílico - [4-(5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 2-amino-5-cloro-pirimidin-4-carboxílico - [4-(5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]pihdin-4-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-ii]-amida del ácido 2,3-dimetil-quinoxalin-5-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 3-amino-1 H-pirazol-4-carboxílico - enantiómero dextrógiro de la N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 2-amino-5-cloro-pirimidin-4-carboxíllco - enantiómero levógiro de la N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 2-amino-5-cloro-pi midin-4-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]pi din-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 3-metil-quinoxalin-5-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido quinoxalin-5-carboxílico - [4-(TH-pu n-8-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - [4-(1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico [4-(5-t fluorometil-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - [4-(5-metoxicarbonil-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico [4-(5-carboxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - [4-(4-metil-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - [4-(5-carboxamido-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - [4-(6-sulfamoil-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - [4-(5-thfluorometoxi-1 H-bencimidazol-2-il) -TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]pihdin-4-carboxílico - [4-(5-ciano-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - diastereoisómero D de la [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 2-(3-acetil-2,2-dimetil-ciclobutan-1 -il)acético - [4-(6-cloro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico: - [4-(5-fluoro-6-morfolino-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - [4-(6-cloro-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - [4-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - [2-amino-5-(1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico [4-(5-hidroxi-5H-imidazo[4,5-c]pi din-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico [4-(5-hidroxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - [4-(5-metilaminocarbonil-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico [4-(5-dimetilaminocarbonil-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-9(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - [4-5-(2-dimetilamino-etil)aminocarbonil-1 H-bencimidazol-2-il)-9H-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico [4-(4,5,6,7-tetrafluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico 4-[5-(3-metoxipropil)aminocarbonil-1 H-bencimídazol-2-il)-9H-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]pi din-4- carboxílico 4-[5-(4-metil-piperazin-1 -il)carbonil-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - [4-(6-dimetilsulfamoil-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico [4-[5-(pirrolidin-1 -il)carbonil)-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]pi din-4-carboxílico - enantiómero dextrógiro del ácido 2-{?(R,S)-[(1 H-pirrolo[2,3-b]pihdin-4-carbonil)-amino]-TH-fluoren-4-il}-1 H-bencimidazol-5-carboxílico {{4-{5-[2-(pi rrol i din- 1 -i I) etil aminocarbonil]- 1 H-benci mi dazol-2-i I }-TH-fluoren-?(R,S)-il}}amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - [4-(6-dimetilamino-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico {4-[6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]-9H-fluoren-?(R,S)-il}-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - [4-[6-(metil-4(5)-imidazolin-2-il)-1 H-bencimidazol-2-il]-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - {{4-{5-[(3-dimetilamino-propil)aminocarbonil]-1 H-bencimidazol-2-il}-TH-fluoren-?(R,S)-il}}-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico {4-[5-fluoro-6-(4-metil -piperazin- 1 -il)-1 H-benci mi dazol-2-il]-TH-fluoren-?(R,S)-il}-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- carboxílico - {{4-{5-[(3-dimetilamino-propil)carboniloxi]-1 H-bencimidazol-2-il}-TH-fluoren-?(R,S)-il}}-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - [4-(6-amino-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-(R,S)il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - [4-(6-metil-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - {{4-{5-[(3-hidroxi-propil)aminocarbonil]-1 H-bencimidazol-2-il}-TH-fluoren-?(R,S)-il}}-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - enantiómero dextrógiro de la {4-[5-ciano-1 H-bencimidazol-2-il]-TH-fluoren-?(R,S)-il}-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-carboxílico - [4-(6-amino-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - enantiómero dextrógiro de la {4-[5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il]-TH-fluoren-?(R,S)-il}-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]pihdin-4-carboxílico - éster metílico del ácido 2-{9(R,S)-[(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carbonil)-amino]-TH-fluoren-4-il}-1 H-imidazo[4,5-c]pi din-6-carboxíiico - [4-(6-fluoro-5-metoxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]- amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - [4-(6-fluoro-5-hidroxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]pihdin-4-carboxílico {4-[5-fluoro-6-(3-metoxi-propoxi)-1 H-bencimidazol-2-il]-TH-fluoren-?(R,S)-il}-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - {4-[6-(3-dimetilamino-propoxi)-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il]-TH-fluoren-?(R, S)-il}-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico estando dichos productos de la fórmula (I) en todas las formas de tautómeros e isómeros posibles, racémicos, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de la fórmula (I). La presente invención tiene principalmente por objeto los productos de la fórmula (I) anterior, cuyos nombres se citan a continuación: - 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?-ona-oxima (Z, E) N-[4-( 1 H-imidazo[4,5-c]pi din-2-il)-fluoren-?-iliden]-hidrazina, mezcla 60/40 de isómeros E y Z - [4-(3H-imidazo[4,5-c]pi din-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido quinolein-5-carboxílico - enantiómero dextrógiro de la [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido quinolein-5-carboxílico - 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-9-ona-oxima (E) - trifluoroacetato de la [4-(3H-imidazo[4,5-c]pi din-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirazol-4-carboxílico - trifluoroacetato de la N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-succinamida - trifluoroacetato de la [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-9(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-benzotriazol-5-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-indazol-5-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-indol-6-carboxílico N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-indol-4-carboxílico - trifluoroacetato de la [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido quinolein-5-carbotioico 2-acetilamino-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-9(R,S)-il]-isonicotinamida - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido quinolein-4-carboxílico - 2-amino-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida 2-etil-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida - [4-(6-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido quinolein-5-carboxílico - 2-cloro-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 2-amino-pirimidin-4-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico 2-hidroximetil-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida - N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-3-metil-isonicotinamida clorhidrato de la [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren(R,S)-?-il]-amida del ácido 1 ,8-naftiridin-4-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-9(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]pihdin-2-il)-9H-fluoren(R,S)-?-il]-amida del ácido 1 -metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico - 2-bromo-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il]-isonicotinamida - 3-hidroxi-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il]-isonicotinamida - 3-amino-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida - éster metílico del ácido 4-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-ilcarbamoil]-piridin-2-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-indazol-4-carboxílico N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]pi din-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-2-metilamino-isonicotinamida - N-[4-(6-hidroxi-1 H-bencimidazol-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il]-isonicotinamida - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-carboxílico - éster de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?-ilo del ácido isonicotínico estando dichos productos de la fórmula (I) en todas las formas de tautómeros e isómeros posibles, racémicos, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de la fórmula (I). La presente invención tiene principalmente por objeto los productos de la fórmula (I) anterior, cuyos nombres se citan a continuación: - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il]-amida del ácido quinolein-5-carboxílico - enantiómero dextrógiro de la [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il]-amida del ácido quinolein-5-carboxílico - 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-9-ona-oxima (E) - trifluoroacetato de la [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-benzotriazol-5-carboxílico N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]pihdin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida - trifluoroacetato de la [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido quinolein-5-carbotioico - 2-acetilamino-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-9(R,S)-il]-amida del ácido quinolein-4-carboxílico - 2-amino-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida 2-etil-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]pi din-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 2-amino-pirimidin-4-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico - 2-bromo-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida 3-hidroxi-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida - 3-amino-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida - éster metílico del ácido 4-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH- fluoren-?(R,S)-ilcarbamoil]-piridin-2-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-indazol-4-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-carboxílico - éster de 4-(3H-imidazo[4,5-c]pihdin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-ilo del ácido isonicotínico estando dichos productos de la fórmula (I) en todas las formas de tautómeros e isómeros posibles, racémicos, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de la fórmula (I). La presente invención tiene principalmente por objeto los productos de la fórmula (I) anterior, cuyos nombres se citan a continuación: - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R, S)-il]-amida del ácido quinolein-5-carboxílico N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida - 2-amino-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida 2-etil-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 2-amino-pirimidin-4-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]pi din-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico - 3-amino-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il]-isonicotinamida - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-carboxílico estando dichos productos de la fórmula (I) en todas las formas de tautómeros e isómeros posibles, racémicos, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de la fórmula (I). La invención tiene también por objeto los procedimientos de preparación de los productos de la fórmula (I) tales como los definidos anteriormente. De manera general, los productos de la fórmula general (I) según la invención se pueden preparar según los diferentes métodos descritos por K. H. Wünsch et A. J. Boulton en Advances in Heterocyclic Chemistry Vol . 8, 277-302. De manera general, los productos de la fórmula general (I) según la invención se pueden preparar ventajosamente mediante al menos uno de los cuatro métodos generales de síntesis indicados a continuación. Métodos generales de sintesis: Se ha desarrollado un primer método general de síntesis a partir de un ácido ?-H-fluoren-?-ona-4-carboxílico o de su cloruro -tal como el cloruro del ácido ?-H-fluoren-?-ona-4-carboxílico comercial - por formación del núcleo de tipo bencimidazol. Se ha encontrado particularmente ventajoso, en el marco de la presente invención, operar en dos etapas sucesivas según el esquema 1 : Esquema 1 Cuando se utiliza un ácido fluoren-?-ona-4-carboxílico, es particularmente ventajoso activar este ácido con la ayuda de un agente de acoplamiento conocido por los expertos en la técnica, tal como clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), en presencia de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT). Se pueden utilizar en el marco de la invención diversas condiciones de ciclación de la mezcla de amidas intermedias, tales como el ácido acético o una mezcla de ácido y anhidrido trifluoroacético. Es igualmente particularmente ventajoso en el marco de la invención efectuar este tipo de ciclación térmica en medio ácido por calentamiento en un reactor de micro-ondas.
La reacción se puede efectuar igualmente en una sola etapa por calentamiento en un agente tal como el ácido polifosfórico o en el tricloruro de fósforo. Un segundo método general de síntesis ventajoso en el marco de la invención consiste en partir de un ?-H-fluoren-?-ona-4-carboxaldehído - tal como el ?-H-fluoren-?-ona-4-carboxaldehído, que se puede obtener según Helv. Chim. Acta 1 T72, 55, 1 T73-8 - por formación del núcleo de tipo bencimidazol o aza-bencimidazol según el esquema 2: Esquema 2 En este caso, es particularmente ventajoso en el marco de la invención, operar: o bien por calentamiento en micro-ondas en presencia de sílice, según Tetrahedron Lett. 1 TT8, 3T, 4481 -84; - o bien en presencia de dicloro-diciano-benzoquinona (DDQ), según Tetrahedron 1 TT5, 51 , 5813-18; o bien en presencia de una mezcla de cloruro de tionilo y piridina, según E. P. 51 1 187. En este caso, es más particularmente ventajoso en el marco de la invención, operar en presencia de cloruro férrico, según Eur.
J. Med. Chem. 2006, 31 , 635-42. Un tercer método general de síntesis consiste en acoplar una 9-H-4-halo-fluoren-?-ona - tal como la ?-H-4-bromo-fluoren-?-ona, que se puede obtener según J. Amer. Chem. Soc. 1 T35, 2443-6 o la ?-H-4-yodo-fluoren-9-ona, que se puede obtener según Helv. Chim. Acta 1973, 3044-9 - con un derivado organometálico derivado de un bencimidazol - o de un aza-bencimidazol - en el que la función NH está protegida, según el esquema 3: Esquema 3 X = Br, I, OTf ... M = Li, B(OH) 2, B(Oalk) 2, MgHal 2, ZnHal . GP = SEM, Boc, Cbz, Bn...
En el marco de la invención, es particularmente ventajoso utilizar un grupo bencilo (Bn) o (trimetilsililetil)oximetilo (SEM) para proteger el derivado de bencimidazol. En el marco de la invención, es particularmente ventajoso utilizar o bien un derivado de litio o bien un ácido borónico como derivado organometálico de bencimidazol. En el marco de la invención, es particularmente ventajoso efectuar el acoplamiento en presencia de un catalizador derivado de paladio (0), en las condiciones de una reacción de tipo Suzuki .
El acoplamiento inverso puede ser considerado también, en particular utilizando los derivados de 2-yodo-bencimidazol - o de análogos aza de bencimidazoles - en los que la función NH está protegida, con los derivados organometálicos de fluoren-9-onas - en los que la función carbonilo está protegida según el esquema 3' : X = Br, I, OTf ... -| Q M = Li, B(OH) 2, B(Oalk) 2, MgHal 2, ZnHal . GP = SEM, Boc, Cbz, Bn... X La transformación del radical C=O en los radicales CR1 R' 1 15 tal como se definen en la fórmula general (I) se puede efectuar según los métodos generales conocidos por los expertos en la técnica, en particular los descritos en: Comprehensive Organic Chemistry, por D. Barton et al. (Pergamon Press); 20 Advanced Organic Chemistry, por J. Marsh (Wiley Interscience). Un cuarto método general de síntesis consiste en efectuar primero la transformación del radical C=O de un éster de ácido de ?-oxo-fluoren-4-carboxílico en radicales CR1 R' 1 , tales como los definidos en la fórmula general (I), y después formar el radical de 25 tipo bencimidazol o aza-bencimidazol según el esquema siguiente: En el marco de la invención, es particularmente ventajoso formar el radical de tipo bencimidazol o aza-bencimidazol por reacción: - o bien directamente a partir del éster (X= CO2Me o CO2Et), operando a reflujo de un disolvente, tal como tolueno, en presencia de trimetilaluminio; - o bien transformar el éster en ácido (X= CO2H) o en cloruro de ácido (X = COCÍ) y operar en las condiciones descritas en el método general 1 ; - o bien transformar el éster en aldehido (X = CHO) y operar en las condiciones descritas en el método general 2. En este último caso, es particularmente ventajoso en el marco de la invención operar en dos etapas: reduciendo primero el éster a alcohol primario (X= CH2OH), en particular con la ayuda de hidruro de diisopropilaluminio; después reoxidando el alcohol primario formado a aldehido (X = CHO), en particular con la ayuda de N-óxido de 2,2,6,6-tetrametil-pipe?dina. Los productos objeto de la presente invención están dotados de propiedades farmacológicas interesantes: se ha constatado que poseen especialmente propiedades inhibidoras de la actividad ATPásica de las proteínas chaperonas. Entre estas proteínas chaperonas, se cita principalmente la HSPTO. Los productos de la fórmula general (I) tales como los definidos anteriormente presentan así una actividad inhibidora importante de la chaperona Hsp?O. Los ensayos dados en la parte experimental a continuación ilustran la actividad inhibidora de los productos de la presente invención frente a tales proteínas. Estas propiedades hacen por tanto que los productos de la fórmula general (I) de la presente invención se puedan utilizar como medicamentos para el tratamiento de tumores malignos. Los productos de la fórmula (I) pueden ser igualmente utilizados en el campo veterinario. La invención tiene pues por objeto la aplicación, como medicamentos, de los productos de la fórmula general (I) farmacéuticamente aceptables. La invención tiene especialmente por objeto la aplicación, como medicamentos, de los productos cuyos nombres se citan a continuación: - 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?-ona-oxima (Z, E) N-[4-(1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?-iliden]-hidrazina, mezcla 60/40 de isómeros E y Z - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido quinolein-5-carboxílico - enantiómero dextrógiro de la [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido quinolein-5-carboxílico - 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?-ona-oxima (E) - trifluoroacetato de la [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirazol-4-carboxílico - trifluoroacetato de la N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-succinamida - trifluoroacetato de la [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-benzotriazol-5-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]pi din-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-indazol-5-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-indol-6-carboxílico - N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida - [4-(3H-imidazo[4,5-c]?iridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-indol-4-carboxílico - trifluoroacetato de la [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido quinolein-5-carbotioico 2-acetilamino-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido quinolein-4-carboxílico - 2-amino-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]pi din-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]- isonicotinamida 2-etil-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]pi din-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida - [4-(6-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido quinolein-5-carboxílico - 2-cloro-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 2-amino-pihmidin-4-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico 2-hidroximetil-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida - N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il]-3-metil-isonicotinamida - clorhidrato de la [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 ,8-naftiridin-4-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 -metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico - 2-bromo-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida 3-hidroxi-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida - 3-amino-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida - éster metílico del ácido 4-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-ilcarbamoil]-piridin-2-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-indazol-4-carboxilico N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]pihdin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-2-metilamino-isonicotinamida N-[4-(6-hidroxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida - [4-(3H-imidazo[4,5-c]pihdin-2-il)-TH-fluoren-9(R,S)-il]-amida del ácido 6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-carboxílico - éster de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-?(R,S)-ilo del ácido isonicotínico - N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 2-ferf-butoxicarbonilamino-isonicotínico N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]?iridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 3-cloro-6-metoxi-quinolein-4-carboxílico N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]?iridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 3-hidroxi-quinolein-4-carboxílico N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]?iridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 2-amino-5-cloro-pihmidin-4-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]pi din-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 3-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - enantiómero dextrógiro de la [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)- TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido TH-purin-6-carboxílico - N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 2-amino-6-metil-pirimidin-4-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-9(R,S)-il]-amida del ácido 5-amino-3H-1 ,2,3-triazol-4-carboxílico N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 6-metil-2-metiamino-pirimidin-4-carboxílico N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 6-metoxi-quinolein-4-carboxílico 3,5-dihidroxi-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-benzamida - N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido pirimidin-4-carboxílico 4-hidroxi-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-benzamida 2,4-dihidroxi-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-benzamida [4-(5-ciano-6-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - 4-( 1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 2-amino-5-cloro-pirimidin-4-carboxílico - [4-(5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 2-amino-5-cloro-pirimidin-4-carboxílico - [4-(5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]pi din-4-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 2,3-dimetil-quinoxalin-5-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 3-amino-1 H-pirazol-4-carboxílico - enantiómero dextrógiro de la N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]pihdin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 2-amino-5-cloro-pirimidin-4-carboxílico - enantiómero levógiro de la N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il]-amida del ácido 2-amino-5-cloro-pirimidin-4-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 3-metil-quinoxalin-5-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido quinoxalin-5-carboxílico - [4-(TH-purin-8-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - [4-(1 H-bencimidazol-2-il)-9H-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico [4-(5-trifluorometil-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-9(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - [4-(5-metoxicarbonil-1 H-bencimidazol-2-il)-9H-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico [4-(5-carboxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - [4-(4-metil-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - [4-(5-carboxamido-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxilico - [4-(6-sulfamoil-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - [4-(5-trifluorometoxi-1 H-bencimidazol-2-il) -TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - [4-(5-ciano-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - diastereoisómero D de la [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 2-(3-acetil-2,2-dimetil-ciclobutan-1 -il)acético - [4-(6-cloro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico: - [4-(5-fluoro-6-morfolino-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - [4-(6-cloro-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - [4-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - [2-amino-5-(1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico [4-(5-hidroxi-5H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico [4-(5-hidroxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - [4-( 5-metil aminocarboni 1-1 H-benci mi dazol-2-i I )-TH-f I uoren-?(R.S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico [4-( 5-di meti I aminocarboni 1-1 H-benci mi dazol -2-il) -TH-f I uoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - [4-5-(2-di meti I ami no-etil)aminocarbon i 1-1 H-benci mi dazol -2-il )-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico [4-(4,5,6,7-tetrafluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico 4-[5-(3-metoxipropil)aminocarbonil-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico 4-[5-(4-m etil -piperazin- 1 -i I) carbón i 1-1 H-benci mi dazol -2-il )-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - [4-(6-dimetilsulfamoil-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico 4-[5-(pirrolidin-1 -il)carbonil)-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - enantiómero dextrógiro del ácido 2-{?(R,S)-[( 1 H-pirrolo[2,3-b] piri di n-4-carbonil)-amino]-TH-fluoren-4-il}-1 H-benci mi dazol -5- carboxílico - {{4-{5-[2-(pirrolidin-1-il)etilaminocarbonil]-1 H-benci midazol-2-il}-TH-fluoren-?(R,S)-il}}amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]pi din-4-carboxílico - [4-(6-dimetilamino-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico {4-[6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]-TH-fluoren-?(R,S)-il}-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - [4-[6-(metil-4(5)-imidazolin-2-il)-1 H-bencimidazol-2-il]-TH-fluoren-9(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - {{4-{5-[(3-dimetilamino-propil)aminocarbonil]-1 H-bencimidazol-2-il}-TH-fluoren-?(R,S)-il}}-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]pi?din-4-carboxílico {4-[5-fluoro-6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]-TH-fluoren-?(R,S)-il}-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - {{4-{5-[( 3-di meti I ami no-propil)carboni loxi]- 1 H-benci mi dazol -2-il}-9H-fluoren-9(R,S)-il}}-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - [4-(6-amino-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-(R,S)il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]pihdin-4-carboxílico - [4-(6-metil-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - {{4-{5-[(3-hidroxi-propil)aminocarbonil]-1 H-bencimidazol-2-il}-TH-fluoren-?(R,S)-il}}-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]pi din-4- carboxílico - enantiómero dextrógiro de la {4-[5-ciano-1 H-bencimidazol-2-il]-TH-fluoren-?(R,S)-il}-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-carboxílico - [4-(6-amino-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - enantiómero dextrógiro de la {4-[5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il]-TH-fluoren-?(R,S)-il}-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]pihdin-4-carboxílico - éster metílico del ácido 2-{?(R,S)-[(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carbonil)-amino]-TH-fluoren-4-il}-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxílico - [4-(6-fluoro-5-metoxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - [4-(6-f I uoro-5-hidroxi-1 H-benci midazol-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico {4-[5-fluoro-6-(3-metoxi-propoxi)-1 H-bencimidazol-2-il]-9H-fluoren-?(R, S)-il}-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - {4-[6-(3-di metilamino-propoxi)-5-f I uoro-1 H-benci mi dazol-2-il]-TH-fluoren-?(R,S)-il}-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico así como sus profármacos, estando dichos productos de la fórmula (I) en todas las formas de tautómeros e isómeros posibles, racémicos, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables de dichos productos de la fórmula (I). La invención tiene más especialmente por objeto la aplicación, como medicamentos, de los productos cuyos nombres se citan a continuación: - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido quinolein-5-carboxílico - enantiómero dextrógiro de la [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido quinolein-5-carboxílico - 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?-ona-oxima (E) - trifluoroacetato de la [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-benzotriazol-5-carboxílico N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida - trifluoroacetato de la [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido quinolein-5-carbotioico - 2-acetilamino-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido quinolein-4-carboxílico - 2-amino-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida 2-etil-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 2-amino-pirimidin-4-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico - 2-bromo-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida 3-hidroxi-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il]-isonicotinamida - 3-amino-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida - éster metílico del ácido 4-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-ilcarbamoil]-piridin-2-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-indazol-4-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-carboxílico - éster de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-ilo del ácido isonicotínico así como sus profármacos, estando dichos productos de la fórmula (I) en todas las formas de tautómeros e isómeros posibles, racémicos, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables de dichos productos de la fórmula (I). La invención tiene todavía más especialmente por objeto la aplicación, como medicamentos, de los productos cuyos nombres se citan a continuación: - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido quinolein-5-carboxílico N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida - 2-amino-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida 2-etil-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 2-amino-pirimidin-4-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]pi?din-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-9(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico - 3-amino-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]pihdin-2-il)-9H-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-carboxílico así como sus profármacos, estando dichos productos de la fórmula (I) en todas las formas de tautómeros e isómeros posibles, racémicos, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables de dichos productos de la fórmula (I). Los productos se pueden administrar por vía parenteral , bucal, perlingual, rectal o tópica. La invención tiene también por objeto las composiciones farmacéuticas, caracterizadas porque comprenden, como principio activo, al menos uno de los medicamentos de la fórmula general (I)- Estas composiciones se pueden presentar en forma de soluciones o suspensiones inyectables, comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, jarabes, supositorios, cremas, pomadas y lociones. Estas fórmulas farmacéuticas se preparan según los métodos usuales. El principio activo se puede incorporar a los excipientes empleados habitualmente en estas composiciones, tales como los vehículos acuosos o no, el talco, la goma arábiga, la lactosa, el almidón, el estearato de magnesio, la manteca de cacao, las grasas de origen animal o vegetal, los derivados parafínicos, los glicoles, los diversos agentes humectantes, dispersantes o emulsionantes y los conservantes. La dosis usual, variable según el sujeto tratado y la afección que se va a tratar, puede ser, por ejemplo, de 10 mg a 500 mg al día en humanos, por vía oral.
La presente invención se refiere así a la utilización de productos de la fórmula (I) tales como los definidos anteriormente o de sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de la fórmula (I) para la preparación de medicamentos destinados a inhibir la actividad de las proteínas chaperonas. La presente invención se refiere también particularmente a la utilización de los productos de la fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente o de las sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de la fórmula (I) en la que la proteína chaperona es HSPTO. La presente invención se refiere igualmente a la utilización de los productos de la fórmula (I), tal como se ha definido anteriormente, o de las sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de la fórmula (I), en la que la proteína-quinasa está en un cultivo celular e igualmente se refiere a esta utilización en un mamífero. La presente invención se refiere así a la utilización de productos de la fórmula (I), tal como se ha definido anteriormente, o de las sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de la fórmula (I) para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o tratar una enfermedad caracterizada por el mal funcionamiento de la actividad de una proteína-quinasa y, particularmente, de tal enfermedad en un mamífero. La presente invención se refiere a la utilización de productos de la fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente o de sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de la fórmula (I) para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o tratar una enfermedad que pertenece al grupo siguiente: trastornos de la proliferación de los vasos sanguíneos, trastornos fibróticos, trastornos de la proliferación de células mesangiales, trastornos metabólicos, alergias, asma, trombosis, enfermedades del sistema nervioso, retinopatías, psoriasis, artritis reumatoide, diabetes, degeneración muscular, enfermedades oncológicas y cánceres. La presente invención se refiere así a la utilización de productos de la fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente o de sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de la fórmula (I) para la preparación de un medicamento destinado a tratar enfermedades oncológicas. La presente invención se refiere especialmente a ia utilización de los productos de la fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente o de las sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de la fórmula (I) para la preparación de un medicamento destinado a tratar los cánceres. Entre estos cánceres, la presente invención se refiere muy especialmente al tratamiento de tumores sólidos o al tratamiento de cánceres resistentes a los agentes citotóxicos. La presente invención se refiere así principalmente a la utilización de los productos de la fórmula (I) tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o de las sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de la fórmula (I) para la preparación de un medicamento destinado a tratar cánceres entre los cuales están los cánceres de pulmón, de mama y de ovario, los glioblastomas, las leucemias mieloides crónicas, las leucemias linfoblásticas agudas, los cánceres de próstata, de páncreas y de colon, los melanomas metastásicos, los tumores de tiroides y los carcinomas renales. Entre las principales indicaciones potenciales de los inhibidores de Hsp?O, también se pueden citar, a titulo no limitativo: - los cánceres de pulmón «de células no pequeñas», los cánceres de mama, los cánceres de ovario y los glioblastomas que sobreexpresan EGF-R o HER2; las leucemias mieloides crónicas que sobreexpresan Bcr-Abl ; - las leucemias linfoblásticas agudas que sobreexpresan Flt-3; los cánceres de mama, de próstata, de pulmón, de páncreas, de colon o de ovario que sobreexpresan Akt; los melanomas metastásicos y los tumores de tiroides que sobreexpresan la forma mutada de la proteína B-Raf; los cánceres de próstata dependientes de andrógenos e independientes de andrógenos; los cánceres de mama dependientes de estrógenos e independientes de estrógenos; - los carcinomas renales que sobreexpresan HI F-1 a o la proteína c-met mutada. La presente invención se refiere también más especialmente al tratamiento del cáncer de mama, de colon y de pulmón. La presente i nvención se refiere también a la utilización de productos de la fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente o de sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de la fórmula (I) para la preparación de un medicamento destinado a la quimioterapia de cánceres. Como medicamentos según la presente invención destinados a la quimioterapia de cánceres, los productos de la fórmula (I) según la presente invención se pueden utilizar solos o en asociación con quimioterapia o radioterapia o alternativamente en asociación con otros agentes terapéuticos. La presente i nvención se refiere así princi palmente a composiciones farmacéuticas tales como las definidas anteriormente que contienen además, principios activos de otros medicamentos de quimioterapia contra el cáncer. Tales agentes terapéuticos pueden ser los agentes antitumorales que se utilizan habitualmente. Como ejemplos de inhibidores conocidos de proteínas-qui nasas, se pueden citar principalmente butirolactona, flavopiridol , 2-(2-hidroxietilamino)-6-bencilamino-?-metilpurina, olomuci na, Glivec, así como Iressa. Los productos de la fórmula (I) según la presente invención también se pueden utilizar de forma ventajosa en combi nación con agentes antiproliferativos: como ejemplos de tales agentes antiproliferativos pero sin limitarse sin embargo a esta lista, se pueden citar los inhibidores de la aromatasa, los antiestrógenos, los inhibidores de topoisomerasa I, los inhibidores de topoisomerasa I I, los agentes activos sobre los microtúbulos, los agentes de alquilación, los inhibidores de la histona-desacetilasa, los inhibidores de la farnesil-transferasa, los inhibidores de la COX-2, los inhibidores de MMP, los inhibidores de mTOR, los antimetabolitos antineoplásicos, los compuestos de platino, los compuestos que hacen disminuir la actividad de las proteínas-quinasas y también los compuestos anti-angiogénicos, los agonistas de la gonadorrelina, los anti-andrógenos, las bengamidas, los bifosfonatos y el trastuzumab. Se pueden citar también como ejemplos, los agentes antimicrotubulínicos como los taxoides, los alcaloides de vinca, los agentes alquilantes tales como la ciclofosfamida, los agentes intercalantes del DNA como el c s-platino, los agentes que interaccionan sobre la topoisomerasa como la camptotecina y derivados, las antraciclinas como la adriamicina, los antimetabolitos como el 5-fluoroacilo y derivados y análogos. La presente invención se refiere por tanto a los productos de la fórmula (I) como inhibidores de proteínas chaperonas, estando dichos productos de la fórmula (I) en todas las formas de tautómeros e isómeros posibles, racémicos, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables de dichos productos de la fórmula (I) así como sus profármacos. La presente invención se refiere especialmente a los productos de la fórmula (I) tal como se han definido anteriormente como inhibidores de HPSTO. Los productos de la fórmula (I) según la presente invención se pueden preparar mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos y principalmente de los métodos descritos en la bibliografía como, por ejemplo, los descritos por R. C. Larock en: Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1 T8T. En las reacciones descritas a continuación, puede resultar necesario proteger los grupos funcionales reactivos tales como, por ejemplo, los grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, cuando se desea que estos grupos estén en el producto final pero cuando no se desea su participación en las reacciones de síntesis de los productos de la fórmula (I). Se pueden utilizar grupos protectores convencionales de acuerdo con las prácticas habituales estándar como los descritos, por ejemplo, por T.W. Greene and P.G. M . Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1 T91 . La parte experimental a continuación da ejemplos no limitativos de los productos de partida: se pueden encontrar otros productos de partida en el comercio o se pueden preparar según los métodos usuales conocidos por los expertos en la técnica. Ejemplos que ilustran la invención: Los ejemplos, cuya preparación sigue, ilustran la presente invención pero sin limitarla. Todos los ejemplos descritos han sido caracterizados por espectroscopia RM N del protón y por espectroscopia de masas, y la mayor parte de estos ejemplos han sido igualmente caracterizados por espectroscopia de infrarrojos. Ejemplo 1 : Síntesis de la 4-(3H-imidazor4.S-clpiridin-2-il)-fluoren-9-ona Etapa 1 : En un matraz de tres bocas de 1 litro, se disuelven 6,75 g de 3,4-diamino-piridina en 500 ml de diclorometano, después se añaden, sucesivamente a temperatura ambiente, 1 1 ,49 ml de trietilamina, previamente secada sobre carbonato de potasio, y 10 g de cloruro del ácido fluoren-9-ona-4-carboxílico. Después de 4 horas de agitación a temperatura ambiente, el precipitado formado se escurre, se lava con una solución de hidrogenocarbonato de sodio, después con agua y se seca en estufa a 50°C durante una noche. Se obtienen así 10,5 g de la mezcla equimolecular de amidas que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. Etapa 2: En un reactor de micro-ondas de 100 W, se calienta, a 109°C durante 20 minutos, una solución de 20 g de la mezcla de amidas, obtenida precedentemente, en una mezcla de 40 ml de anhidrido trifluoroacético, 80 ml de ácido clorhídrico al 36% y 312 ml de ácido trifluoroacético, llevando a cabo la reacción en fracciones de 50 ml. Después de enfriamiento, se reúnen las diversas operaciones y se les añade 1 litro de agua y 1 litro de diclorometano. Se separa la fase orgánica, después se lleva la fase acuosa a pH = 8-9 por adición de una solución saturada de hidrogenocarbonato de potasio. El precipitado formado se escurre, se lava con agua y se seca en estufa a 50°C. Se obtienen así 18,8 g de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?-ona, bajo la forma de un polvo amarillo, cuyas características son las siguientes: Punto de fusión Kofler= 236-38°C. Espectro de masas (E/l): m/z = 2T7 (M + ) Espectro RM N 1 H (300 MHz, d en ppm, DMSO): 7,40 (td, J = 7,5 y 1 ,0 Hz, 1 H); 7,4T (td, J = 7,5 y 1 ,0 Hz, 1 H); 7,5T (t, J = 7,5 Hz, 1 H); de 7,62 a 7,73 (m, 3H); 7,82 (dd, J = 7,5 y 1 ,0 Hz, 1 H); 7.T0 (dd, J = 7,5 y 1 ,0 Hz, 1 H); 8,41 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1 H); ?,08 (s ancho, 1 H); de 12,5 a 13,5 (m muy extendido, 1 H). La 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?-ona se puede obtener igualmente en una etapa o bien por calentamiento a 200° en ácido polifosfórico de una mezcla equimolecular de 3,4-diamino-piridina y ácido fluoren-4-ona-?-carboxílico, o bien por calentamiento en ácido acético entre T0 y 100°C. Ejemplo 2: Síntesis de la (ß-cloro-piridin-3-il-metil)-amida del ácido 4-(1 H-imidazor4.5-clpir¡din-2-il?-9H-fluoren-9(R.S)-carboxílico. En un tubo esmerilado de 5 ml en atmósfera de argón, se disuelven 100 mg de clorhidrato del ácido 4-(1 H-imidazo[4,5- c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-carboxílico, obtenido en el ejemplo 2T, en 1 ml de diclorometano, después se añaden sucesivamente 46 µl de t etilamina, 47 µl de N. N'-diisopropilcarbodiimida y 41 mg de 1 -hidroxibenzotriazol y se agita durante 10 minutos. Después se añade una solución de 43 mg de 5-aminometil-2-cloropiridina en 1 ml y se agita durante 6 horas a temperatura ambiente. El medio de reacción se vierte sobre 20 ml de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrae 2 veces con 10 ml de diclorometano y después con 10 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a presión reducida. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T5-5 y después T0-10 en volumen), se obtienen 21 mg de la (6-cloro-piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 4-( 1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-carboxílico, bajo la forma de una espuma beige, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 451 (M + ) Ejemplo 3: Síntesis del 4-(3H-¡midazor4.5-clpiridin-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-ol. En un balón de 25 ml en atmósfera de argón, se disuelven 100 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-ona, obtenida en el ejemplo 1 , en 3 ml de metanol. Después de enfriamiento a 0°C, se añaden en 2 veces 13 mg de borohidruro de sodio y se agita durante 15 minutos hasta disolución total . El medio de reacción se vierte sobre agua, y después se extrae 2 veces con 10 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio y después se concentran a presión reducida. Después de purificación por cristalización en la cantidad mínima de óxido de dietilo, se obtienen 88 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-ol, bajo la forma de un polvo amarillo claro, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 2TT (M + ) Espectro RMN 1 H (300 MHz, d en ppm, DMSO): 5,58 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 6,00 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 7, 1 ? (t ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,31 (t ancho, J = 7,5 Hz, 2H); 7,50 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); de 7,58 a 7,70 (m, 3H); 7,80 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 8,3T (d, J = 5,5 Hz, 1 H); ?,02 (s ancho, 1 H); 13,4 (m, 1 H). Ejemplo 4: Síntesis del clorhidrato de la (piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 4-(3H-imidazor4.S-clpiridín-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-carboxílico Se opera como en el ejemplo 2, a partir de 100 mg de clorhidrato del ácido 4-(1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-carboxílico, preparado en el ejemplo 2T, pero con 31 µl de 4-picolilamina. Después de purificación por cromatografía sobre gel de sílice (40-63 µm) eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T0-10 en volumen), se obtienen 2T mg de clorhidrato de la (piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-?(R,S)-carboxílico, bajo la forma de una espuma beige, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/1): m/z = 453 (M + ) Ejemplo S: Síntesis de la 4-(3H-imidazof4.5-c1pir¡din-2-il)-fluoren-9-ona-oxima ÍZ, E). En un matraz de tres bocas de 500 ml, se disuelven 20 g de 4-(3H-imidazo[4,5-c]pi din-2-il)-fluoren-?-ona, obtenida en el ejemplo 1, en 328 ml de etanol, y después se añaden sucesivamente 14,02 g de clorhidrato de hidroxilamina y 27, 5T g de acetato de sodio seco. Después de una noche de agitación a temperatura ambiente, se diluye con 328 ml de agua. El precipitado formado se escurre, se lava con agua y se seca en estufa a 50°. Se obtienen así 18,6 g de la mezcla equimolecular de las oximas Z y E de la 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?-ona, bajo la forma de un polvo amarillo pálido, de pureza RMN superior a T5%, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 312 (M + ) Espectro RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO):7,24 (m, 1H); de 7,30 a 7,37 (m, 1H); 7,40 (m, 0,5H); 7,4T (m, 0,5H); 7,54 (t, J = 7,5 Hz, 0.5H); 7.4T (t, J = 7,5 Hz, 0,5H); de 7,67 a 7,80 (m, 3H); 7.T5 (m, 0.5H); de 8,40 a 8,47 (m, 2H); 8,63 (m, 0.5H); 9,11 (s ancho, 1H); de 12,7 a 12,8 (m ancho, 1H). Ejemplo 6: Síntesis de la 4-(3H-im¡dazor4.5-clp¡r¡din-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-amina. En un autoclave de 211 ml, se disuelven 6,9T g de mezcla equimolecular de las oximas Z y E de la 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-ona, obtenida en el ejemplo 5, en una mezcla de 30 ml de etanol y 30 ml de tetrahidrofurano, se añaden 108 mg de Níquel activado según Raney, después se somete a una presión inicial de hidrógeno de 1 baria y se calienta el autoclave a 60° durante 20 horas. Después de enfriamiento, el volumen de hidrógeno absorbido es de 175 ml. Después de purgar con argón, se abre el autoclave, se añaden 10 g de celita y se filtra (catalizador + celita). El filtrado se concentra a presión reducida. Se obtienen así 5, 15 g de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, bajo la forma de un polvo beige, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 2T8 (M + ) Espectro RM N 1 H (400 M Hz, d en ppm, CD3OD):4,?4 (s, 1 H); 7,05 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 7, 14 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,31 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,61 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,72 (m, 2H); 7,T2 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 8,40 (d, J = 6,0 Hz, 1 H); 8.TT (s, 1 H). Ejemplo 7: Síntesis de la 2-(9H-fluoren-4-il)-3H-imidazor4.5-clpiridina Etapa 1 : En un matraz de tres bocas de 250 ml, se agitan durante 1 hora a temperatura ambiente, 1 ,?? g de ácido fluoren-4-carboxílico en 40 ml de cloruro de tionilo. Después de concentración a presión reducida, el cloruro de ácido obtenido se disuelve en 40 ml de diclorometano y después se añaden 1 ,55 g de 3,4-diaminopiridina y 2,65 ml de trietilamina. Se agita una noche a temperatura ambiente. El precipitado formado se escurre y se lava con diclorometano. Se obtienen así 3,08 g de un producto que contiene mayoritariamente una mezcla equimolecular de amidas, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. Etapa 2: En un matraz de tres bocas de 25 ml , se disuelven 1 ,3 g de la mezcla de amidas obtenida en la etapa precedente en 50 ml de dioxano y 5 ml de oxicloruro de fósforo. Se agita entonces durante 2 horas a 120°C, después se añaden otra vez 20 ml de oxicloruro de fósforo y se calienta de nuevo durante 20 horas a 120°C. Después de concentración a presión reducida, el residuo se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice (70-230 mallas) eluyendo con una mezcla de diclorometano, metanol y amoniaco (T5-5-0.2 en volumen). Se obtienen así 1 ,68 g de 2-(TH-fluoren-4-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridina, bajo la forma de un polvo de color crudo, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 283 (M + ) Espectro RM N 1 H (400 M Hz, d en ppm, DMSO): 4,06 (s, 2H); 7, 18 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,31 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,37 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,50 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); de 7,60 a 7,68 (m, 3H); 7,81 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 8.3T (d, J = 6,0 Hz, 1 H); ?,03 (s ancho, 1 H). Ejemplo 8: Síntesis de la N-bencil-N,-f4-(1 H-imidazor4.5-clpiridin-2-il)-fluoren-9-ilidenl-hidrazina. mezcla 55/45 de los isómeros E y Z.
En un balón de 10 ml, se disuelven 100 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?-ona, obtenida en el ejemplo 1 , en 3 ml de metanol, después se añaden sucesivamente 1 T7 mg de diclorhidrato de bencilhidrazina y 138 mg de acetato de sodio seco y se calienta a 50-55°C durante 5 horas. El medio de reacción enfriado se vierte sobre 10 ml de agua, se extrae con acetato de etilo y después 2 veces con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y después se concentran a presión reducida. Después de purificación por cromatografía sobre gel de sílice (40-63 µm) eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T3-7 en volumen), se obtienen 37 mg de N-bencil-N'-[4-(1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?-iliden]-hidrazina, bajo la forma de una espuma amarilla, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 401 (M + ) Ejemplo 9: Síntesis de la N-f4-( 1 H-imidazor4.5-clpiridin-2-il)-fluoren-9-ilidenl-hidrazina, mezcla GO/40 de los isómeros E y Z En un balón de 10 ml, se disuelven 100 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?-ona, obtenida en el ejemplo 1 , en 3 ml de metanol, después se añaden sucesivamente T6 µl de hidrato de hidrazina y 57,6 µl de ácido acético y después se calienta a 50-55°C durante 3 horas. El medio de reacción enfriado se vierte sobre 10 ml de agua. El precipitado formado se filtra, y se vuelve a disolver en una mezcla de metanol y diclorometano.
Después de secado sobre sulfato de sodio y después de concentración a presión reducida, el residuo se purifica por cristalización en la cantidad mínima de óxido de dietilo. Se obtienen así 70 mg de N-[4-(1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?-iliden]-hidrazina, en mezcla de los isómeros Z y E, bajo la forma de un polvo beige, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 31 1 (M + ) Espectro RM N 1 H (400 M Hz, d en ppm, DMSO-d6): de 7,00 a 7,30 (m, 2H); 7.3T (t, J = 7,5 Hz, 0.5H); de 7,45 a 7,76 (m, 3H); 7,88 (m, 0,5H); de 8,21 a 8,47 (m, 3H); T.06 (s ancho, 1 H); de 13, 1 a 13,7 (m muy extendido, 1 H). Ejemplo 10: Síntesis de la 2-í9(R.S)-fluoro-9H-fluoren-4-iM-1 H-imidazor4.5-clpiridina En un balón de 10 ml en atmósfera de argón, se disuelven 85 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?-ol, obtenido en el ejemplo 3, en 3 ml de diclorometano. Se enfría la solución obtenida a aproximadamente -60°C y después se añaden, gota a gota con jeringa, 41 µl de dietilamino-trifluorosulfuro (DAST). Se deja volver a temperatura ambiente y se agita durante 45 minutos, después se vierte el medio de reacción sobre una solución acuosa al 10% de hidrogenocarbonato de sodio y se extrae 2 veces con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a presión reducida. Después de purificación por cromatografía sobre gel de sílice (40-63 µm) eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T5-5 en volumen), se obtienen 44 mg de 2-[?(R,S)-fluoro-TH-fluoren-4-il]-1 H-imidazo[4,5-c]piridina, bajo la forma de un polvo blanco, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 301 (M+) Espectro RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 6,60 (d, J = 52,0 Hz, 1 H); 7,31 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,38 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,47 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,57 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,67 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1 H); 7,70 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,77 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,78 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 8, 38 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); ?,04 (s ancho, 1 H); de 13,2 a 13,6 (m muy extendido, 1 H). Ejemplo 11 : Síntesis de la O-(p¡ridin-3-¡nmetil 4-Í3H-imidazor4,5-clpiridin-2-il)-fluoren-9-ona-oxima ÍZ. E). En un balón de 10 ml, se disuelven 100 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]pi din-2-il)-fluoren-?-ona, obtenida en el ejemplo 1 , en 3 ml de etanol y después se añaden sucesivamente 66,2 mg de diclorhidrato de [(piridin-3-il)metil]hidroxilamina, que se puede obtener según DE 21 1 T012, y 276 mg de acetato de sodio seco. Después de una noche de agitación a temperatura ambiente, se diluye con 30 ml de agua. El precipitado formado se escurre, se lava con agua y se seca en estufa a 50°. Se obtienen así 43 mg de la mezcla equimolecular de los isómeros Z y E de la O-(piridin-3-il)metil 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?-ona-oxima (Z, E), bajo la forma de un polvo amarillo, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 476 (M + ). Ejemplo 12: Síntesis de la N-r4-(3H-imidazor4.5-clpirid¡n-2-¡l .-9H-fluoren-9(R.S)-i n-f ormamida La 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-9(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, se puede cristalizar bajo la forma de triformiato por tratamiento con exceso de ácido fórmico en metanol. Se disuelven 65 mg de triformiato de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina en 1 ,5 ml de una mezcla de dimetilformamida y diclorometano (50-50 en volumen), después se añaden 43 mg de EDCI , 30 mg de HOBT y 200 µl de dietilisopropilamina y se agita a temperatura ambiente durante 22 horas. El medio de reacción se vierte en 5 ml de una solución acuosa saturada de dihidrogenofosfato de potasio y después se extrae 3 veces con 10 ml de acetato de etilo. Después de purificación por HPLC/MS sobre una columna de sílice X-Terra, eluyendo con gradiente desde agua al 100% (tamponada a pH = 9) hasta acetonitrilo al 100%, y después de liofilización de las fracciones que contienen el producto de la masa esperada, se obtienen 6 mg de N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-9(R,S)-il]-formamida, bajo la forma de un sólido blanco, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 326 (M+). Ejemplo 13: Síntesis de r4-(1 H-im¡dazor4.5-clPiridin-2-il?-fluoren-OHIidenl-metanol, mezcla equimolecular de los isómeros Z v E.
En un balón de 50 ml en atmósfera de argón, se disuelven 200 mg de 2-(TH-fluoren-4-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridina, obtenida en el ejemplo 7, en 10 ml de tetrahidrofurano y se enfría la solución a aproximadamente -10°C. Se añaden entonces 2,83 ml de una solución molar de ferf-butilato de potasio en tetrahidrofurano y después 628 mg de formiato de etilo. Se agita durante 12 minutos a aproximadamente -10°C, después se añade una solución acuosa normal de ácido clorhídrico hasta un pH neutro y finalmente 20 ml de acetato de etilo. Se decanta la fase orgánica, se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se obtienen así T5 mg de [4-(1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-(?)-iliden]-metanol, en mezcla equimolecular de los isómeros Z y E, bajo la forma de una espuma amarilla, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 476 (M + ). Ejemplo 14: Síntesis de la r4-í3H-imidazor4.5-clpiridin-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-il1-amida del ácido quinolein-5-carboxílico. En un matraz de tres bocas de 50 ml, se disuelven 605 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, en 30, 17 ml de dimetilformamida, después se añaden sucesivamente 530 mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), 373 mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT) y 31 T mg de ácido quinolein-5-carboxílico y después se agita durante 20 horas a temperatura ambiente. Se añaden entonces 100 ml de agua, y se escurre ei precipitado formado que a continuación se lava con agua y después con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. El sólido bruto obtenido se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice (70-230 mallas) eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (95-5 en volumen). Se obtienen así 650 mg (78%) de [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido quinolein-5-carboxílico, bajo la forma de un polvo amarillo pálido, cuyas características son las siguientes: Punto de fusión (Kofler) = 254-8°C (con descomposición). Espectro de masas (E/l): m/z = 453 (M + ) Espectro RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 6,44 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 7,27 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 7.3T (t ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,48 (m ancho, 1 H); 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1 H); de 7,60 a 7,85 (m, 5H); 7,87 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 7.T2 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); 8, 14 (d ancho, J = 8,5 Hz, 1 H); 8,40 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1 H); 8,87 (d ancho, J = 8,5 Hz, 1 H); de 8.T3 a ?, 10 (m extendido, 1 H); 8.T9 (dd, J = 2,0 y 4,0 Hz, 1 H); 9,3T (d, J = 8,5 Hz, 1 H); de 13,3 a 13,5 (m extendido, 1 H). Ejemplo 14A: Síntesis del enantiómero dextrógiro de la T4-(3H-imidazoí4.5-c1p¡ridin-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-in-amida del ácido quinolein-5-carboxílico. Se inyectan 103 mg de la [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido quinolein-5-carboxílico, obtenida en el ejemplo 14, sobre una columna quiral preparativa que contiene 600 g de sílice Chiracel OJ. Se eluye con una mezcla de n-heptano, metanol, etanol y trietilamina (50-25-25-0, 1 en volumen). Recuperando y concentrando a presión reducida la primera fracción eluida, se obtienen 41 ,8 mg del enantiómero dextrógiro, cuyas características son las siguientes: aD20 = + 131 , 1 +/- 1 ,8 ° (c = 0,5; MeOH). Ejemplo 14B: Síntesis del enantiómero levógiro de la T4-Í3H-imidazor4.5-clpirid¡n-2-il)-9H-fluoren-9(R.Sl-in-amida del ácido quinolein-5-carboxílico. Operando como en el ejemplo 14A, pero recuperando y concentrando a presión reducida la segunda fracción eluida, se obtienen 33, 1 mg del enantiómero levógiro, cuyas características son las siguientes: aD20 = -123,5 +/- 1 ,8 ° (c = 0,5; MeOH). Ejemplo 15: Síntesis de la 4-(3H-imidazof4.5-b1piridin-2-ii)-fluoren-9-ona-O-(4-bromo-3-hidroxi-bencil)-oxima. Se opera como en el ejemplo 1 1 , a partir de 100 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?-ona, obtenida en el ejemplo 1 , y 42 mg de (4-bromo-3-hidroxi-bencil)hidroxilamina, que se puede obtener según J. Pharm. Exp. Ther. 1971 , 17T, 619-33, en 3 ml de metanol. Se obtienen así 22 mg de la mezcla 60/40 de los isómeros Z y E de la 4-(3H-imidazo[4,5-b]pi din-2-il)-fluoren-9-ona-O-(4-bromo-3-hidroxi-bencil)-oxima), bajo la forma de un polvo amarillo-anaranjado, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 4T6 (M+). Ejemplo 16: Síntesis de la r4-(3H-imidazor4.5-clp¡r¡d¡n-2-il)-9H- fluoren-9(R.S)-¡H-fenetil-amina En un reactor de microondas, a una solución de 84 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?-ona, obtenida en el ejemplo 1 , en 0,5 ml de etanol, se añaden 81 µl de 2-fenil-etilamina, 18 µl de dietilisopropilamina y 182 µl de tetra-isopropilato de titanio. Después, se lleva sucesivamente a 60°C durante 5 minutos, a 70°C durante 20 minutos, a 100°C durante 15 minutos y finalmente a 130°C durante 30 minutos. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, se añaden 25 mg de cianoborohidruro de sodio y se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. El medio de reacción se vierte en 5 ml de una solución acuosa saturada de dihidrogenofosfato de potasio, y después se extrae 3 veces con 10 ml de diclorometano. Después de purificación sobre gel de sílice, eluyendo con mezclas de diclorometano y metanol (T8-2, después T6-4 en volumen), se obtienen 4,8 mg de N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-fenetil-amina, bajo la forma de un sólido blanco, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 402 (M + ). Ejemplo 17: Síntesis de la 2-r4-(3H-imidazor4.5-clp¡r¡din-2-il?-fluoren-(9E.Z)-iliden1-N-piridin-3-¡l-acetam¡da. Etapa 1 : En un matraz de tres bocas de 100 ml , se disuelven 5T4 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?-ona, obtenida en el ejemplo 1 , en 15 ml de acetonitrilo y se añaden sucesivamente 654 mg de anhidrido de ferf-butiloxicarbonilo y 12 mg de 4-dimetilamino-piridina. La solución obtenida se agita durante 20 horas a temperatura ambiente, después el medio de reacción se vierte en 100 ml de agua helada y se extrae 3 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran bajo presión reducida. Se obtienen así 6T5 mg de éster ferf-butílico del ácido 2-(?-oxo-TH-fluoren-4-il)-imidazo[4,5-c]piridin-3-carboxílico, bajo la forma de cristales de color pardo, que se utilizan tal cual en la etapa siguiente. Etapa 2: En un matraz de tres bocas de 25 ml en atmósfera de nitrógeno, se disuelven 695 mg de éster ferf-butílico del ácido 2-(9-oxo-TH-fluoren-4-il)-imidazo[4,5-c]piridin-3-carboxílico, obtenido en la etapa precedente, en 5 ml de tetrahidrofurano anhidro, después se añaden 126 mg de hidruro de sodio y se agita durante 10 minutos. A continuación se vierte, gota a gota en 30 minutos, una solución de 588 mg de fosfonoacetato de trietilo en 5 ml de tetrahidrofurano anhidro, y después se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. El medio de reacción se concentra a presión reducida, después se recoge en una mezcla de agua y acetato de etilo. Se decanta la fase orgánica, se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Después de purificación sobre gel de sílice, eluyendo con mezclas de diclorometano y acetato de etilo (T0-10, después 80-20 y después 70-30 en volumen), se obtienen 432 mg de éster tert-butílico del ácido 2-{?-[1 -etoxicarbonil-metiliden]-TH-fluoren-4-il}- 3H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-carboxílico, en mezcla equimolecular de los isómeros Z y E, bajo la forma de un aceite viscoso amarillo, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. Etapa 3: En un matraz de tres bocas de 25 ml, se agita durante 12 horas a temperatura ambiente una solución de 400 mg de éster ferf-butílico del ácido 2-{?-[1 -etoxicarbonil-metiliden]-9H-fluoren-4-il}-3H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-carboxílico, obtenido en la etapa precedente, en 10 ml de tetrahidrofurano en presencia de 2 ml de una solución acuosa normal de hidróxido de sodio. Después de concentración del disolvente a presión reducida, el residuo se recoge con una mezcla de agua y acetato de etilo. La fase acuosa se acidifica a pH = 2, y después se extrae 4 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua y se concentran a presión reducida. El residuo blanco obtenido se cristaliza en óxido de diisopropilo y se obtienen así 60 mg de ácido [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-9-iliden]-acético, en mezcla 40-60 de los isómeros Z y E, bajo la forma de un polvo blanco, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 33T (M+). Etapa 4: Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 45 mg de ácido [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?-iliden]-acético, obtenido en la etapa precedente, y 18,7 mg de 3-aminopiridina en presencia de 38, 1 mg de EDCI y 30,5 mg de HOBT. Después de purificación por precipitación en agua, se obtienen 26 mg de 2-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?-iliden]-N-piridin-3-il- acetamida, en mezcla 40-60 de los isómeros Z y E, bajo la forma de un polvo beige, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 415 (M + ). Espectro RMN 1 H (400 M Hz, d en ppm, DMSO): 7, 15 (d, J = 7,5 Hz, 0.4H); 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); de 7,30 a 7.4T (m, 3,6H) ; 7,53 (t, J = 7,5 Hz, 0,6H); 7,60 (t, J = 7,5 Hz, 0,4H); de 7,62 a 7,75 (m, 2H); 7,T2 (d ancho, J = 7,5 Hz, 0.6H); 8, 10 (d, J = 7,5 Hz, 0,4H); 8,23 (m ancho, 1 H); 8,35 (s ancho, 1 H); 8,41 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 8,75 (d, J = 8,5 Hz, 0,4H); 8,41 (s ancho, 1 H); 8,T5 (d, J = 8,5 Hz, 0,6Hz); ?,05 (s ancho, 1 H); 10, 8T (s, 0.4H); 10, T1 (s, 0,6H); de 13,2 a 13,6 (m muy extendido, 1 H). Ejemplo 18: Síntesis de la N-r4-(3H-imidazor4.5-clpiridin-2-in-9H-fluoren-9(R.S)-in-M H-indol-5-ilmetil )-amina En un matraz de tres bocas de 5 ml, se disuelven 74 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, aislada bajo la forma de diclorhidrato, en 0,5 ml de etanol, se añaden 45 mg de 5-formil-indol y 70 µl de diisopropiletilamina y se agita durante 2 horas 30 minutos a temperatura ambiente. Se añaden a continuación 28 mg de borohidruro de sodio y después se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. El medio de reacción se vierte en 5 ml de una solución acuosa saturada de dihidrogenofosfato de potasio, y después se extrae 3 veces con 10 ml de diclorometano. Después de purificación sobre gel de sílice, eluyendo con mezclas de diclorometano y metanol (T8-2, después T6-4 en volumen), se obtienen 34 mg de N-[4-(3H-imidazo[4,5- c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-(1 H-indol-5-ilmetil)-amina, bajo la forma de un sólido blanco, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 427 (M + ). Ejemplo 19: Síntesis de la 4-(3H-imidazor4.5-clpirid¡n-2-in-fluoren-9-ona-oxima (Z). Se inyectan 103 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?-ona-oxima (Z, E), obtenida en el ejemplo 5, sobre una columna quiral preparativa que contiene 700 g de sílice Chiralpak AS (20 µm). Se eluye con una mezcla de n-heptano, metanol, isopropanol y trietilamina (T0-2, 5-2, 5-0, 1 en volumen). Recuperando y concentrando a presión reducida la segunda fracción eluida, se obtienen 23,8 mg de la oxima Z. Ejemplo 20: Síntesis del éster etílico del ácido f4-(3H-imidazof4,5-clpiridin-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-ill-carbamoico En un matraz de tres bocas de 25 ml en atmósfera de argón, a una suspensión enfriada a 5°C de 225 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, en 3 ml de tetrahidrofurano y 113 µl de trietilamina, se añaden 72 µl de cloroformiato de etilo. El medio de reacción se agita durante 1 hora dejando que vuelva a temperatura ambiente y después se concentra a presión reducida. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de dicloromefano y metanol (T6-4 en volumen), se obtienen 138 mg de éster etílico del ácido [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH- fluoren-9(R,S)-il]-carbamoico, bajo la forma de un sólido amarillo pálido, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 370 (M+). Ejemplo 21 : Síntesis de la N-r4-(3H-im¡dazor4.5-clp¡r¡din-2-¡l)-9H-fluoren-9(R.S)-¡n-2-(piridin-3-in-acetamida Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 85,2 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 21 mg de ácido (piridin-3-il)acético en presencia de 44 mg de EDCI y 31 mg de HOBT en 1 ml de diclorometano y 1 ml de DM F durante 20 horas. Después de dilución con 25 ml de agua, el precipitado formado se escurre, se lava con agua y se seca a presión reducida a 50°C. Se obtienen así 20 mg de N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-2-piridin-3-il-acetamida, bajo la forma de un polvo beige, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 417 (M + ). Ejemplo 22: Síntesis de la N-r4-(3H-imidazor4.5-clp¡r¡din-2-in-9H-fluoren-9(R.Sl-¡n-(1 H-indol-6-ilmetin-amina Se opera como en el ejemplo 18, a partir de T4 mg de diclorhidrato de 4-(3H-imídazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-9(R,S)-amina, 55 mg de 6-formil-indol y 90 µl de diisopropiletilamina en 0,7 ml de etanol durante 2 horas a temperatura ambiente, después se añaden 28 mg de borohidruro de sodio y se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de purificación sobre gel de sílice, eluyendo con mezclas de diclorometano y metanol (95-5 en volumen), se obtienen 58 mg de N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-(1 H-indol-6-ilmetil)-amina, bajo la forma de un sólido rosa-pálido, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 427 (M + ). Ejemplo 23: Síntesis de la 4-(3H-imidazor4,5-clpir¡din-2-¡l)-fluoren-9-ona-oxima (E). Se inyectan 103 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?-ona-oxima (Z, E), obtenida en el ejemplo 5, sobre una columna quiral preparativa que contiene 700 g de sílice Chiralpak AS (20 µm). Se eluye con una mezcla de n-heptano, metanol , isopropanol y trietilamina (T0-2, 5-2, 5-0, 1 en volumen). Recuperando y concentrando a presión reducida la primera fracción eluida, se obtienen 37 mg de la oxima E, cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H (300 M Hz, d en ppm, DMSO: de 7, 18 a 7,28 (m, 2H); 7,33 (m, 1 H); 7,58 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,67 (m extendido, 1 H); 7,72 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,76 (d ancho, J = 7, 5 Hz, 1 H); 8,40 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 8,62 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); ?,04 (s ancho, 1 H). Ejemplo 24: Sintesis del trifluoroacetato de la 2-(2-amino-tiazol-4-¡n-N-í4-(3H-¡midazor4,5-clpiridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il1-acetamida En un matraz de tres bocas de 10 ml en atmósfera de argón, a una suspensión de 80 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, en 2 ml de tolueno se añaden 210 µl de una solución 2 M de trimetilaluminio en tolueno y se calienta a 80°C durante 20 minutos. Se añaden de nuevo 90 µl de solución 2 M de trimetilaluminio en tolueno y se calienta de nuevo durante 10 minutos a 80°C. Se añaden 45 mg de éster etílico del ácido (2-amino-tiazol-4-il)acético y se mantiene el calentamiento a 80°C durante 2 horas. El medio de reacción se vierte en 5 ml de una solución acuosa saturada de dihidrogenofosfato de potasio, y después se extrae 3 veces con 10 ml de diclorometano. Después de purificación por HPLC/MS sobre una columna de sílice Symmetry C18 (5 µm), eluyendo con gradiente desde agua al 100% (que contiene 0,07% de TFA) hasta acetonitrilo al 100% (que contiene 0,07% de TFA), se obtienen 7 mg de trifluoroacetato de 2-(2-amino-tiazol-4-il)-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-acetamida, bajo la forma de un sólido blanco, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 438 (M + ). Ejemplo 25: Síntesis de la 2-(6-cloro-piridin-3-M)-N-f4-(3H-im¡dazor4.5-clpir¡d¡n-2-¡p-9H-fluoren-9(R.S)-il1-acetamida. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 101 ,3 mg de 4- (3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 3T mg de ácido (2-cloro-piridin-5-il)acético en presencia de 65,4 mg de EDCI y 46, 1 mg de HOBT en 1 ,8 ml de diclorometano y 1 ,8 ml de DM F durante 20 horas. Después de purificación por cristalización en agua, se obtienen 16 mg de 2-(6- cloro-piridin-3-il)-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-acetamida, bajo la forma de un polvo amarillo, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 451 (M+). Ejemplo 26: Síntesis del trifluoroacetato de la T4-(3H-imidazor4.5-clpiridin-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-in-quinolin-5-ilmetil-amina Se opera como en el ejemplo 18, a partir de 100 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 5T mg de quinolein-5-carboxaldehído en 1 ml de etanol durante 3 horas a temperatura ambiente, después se añaden 2T mg de borohidruro de sodio y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de purificación por HPLC/MS sobre una columna de sílice Symmetry C18 (5 µm), eluyendo con gradiente desde agua al 100% (que contiene 0,07% de TFA) hasta acetonitrilo al 100% (que contiene 0,07% de TFA), se obtienen 49,5 mg de trifluoroacetato de N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-quinolin-5-ilmetil-amina, bajo la forma de un sólido amarillo pálido, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 43T (M + ). Ejemplo 27: Síntesis de la N-r4-(3H-imidazor4.5-clpiridin-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-¡N-2-(4-metoxi-fenil)-acetamida. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de ??,2 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 37 mg de ácido (4-metoxi-fenil)acético en presencia de 64 mg de EDCI y 45, 1 mg de HOBT en 1 ,5 ml de diclorometano y 1 ,5 ml de DMF durante 20 horas. Después de purificación por cristalización en agua, se obtienen 35 mg de N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-2-(4-metoxi-fenil)-acetamida, bajo la forma de un polvo beige, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 446 (M + ). Ejemplo 28: Síntesis del trifluoroacetato de la T4-(3H-imidazor4.5-clpiridin-2-in-9H-fluoren-9(R.S)-in-urea En un matraz de tres bocas de 10 ml en atmósfera de argón, a una suspensión de 80 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, en 1 ml de tolueno anhidro, se añaden 210 µl de una solución 2 M de trimetilaluminio. La suspensión obtenida se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente y después durante 15 min a 80°C. Se añaden entonces 30 mg de carbamato de 2-cloro-etilo, y después se agita durante 1 hora a 40°C. Después de adición de 0,5 ml de agua, el precipitado formado se escurre. Después de purificación por HPLC/MS sobre una columna de sílice Symmetry C18 (5 µm), eluyendo con gradiente desde agua al 100% (que contiene 0,07% de TFA) hasta acetonitrilo al 100% (que contiene 0,07% de TFA) y después de liofilización de las fracciones que contienen el producto de la masa esperada, se obtienen 18 mg de trifluoroacetato de [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il]-urea, bajo la forma de un sólido blanco, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 341 (M + ). Ejemplo 29: Síntesis del clorhidrato del ácido 4-Í1 H-imidazor4.5-clpirid¡n-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-carboxíl¡co Etapa 1 : En un matraz de tres bocas de 500 ml en atmósfera de argón, se disuelven 1 ,4 g de éster ferf-butílico del ácido fluoren-4-carboxílico, que se puede obtener según Helv. Chim. Acta 1 T84, 67, 200T-16, en 50 ml de tetrahidrofurano. Después de enfriamiento a -20°C, se añaden 1 , 18 g de ferf-butilato de potasio, seguidamente después de 10 minutos de agitación a -20°C, se añaden a la solución violeta obtenida 0,995 g de cloroformiato de metilo y se agita durante 1 hora a -20°C. El medio de reacción se diluye entonces con 200 ml de acetato de etilo y se lava con una solución saturada de dihidrogenofosfato de sodio. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Después de purificación sobre gel de sílice (70-230 mallas) eluyendo con una mezcla de diclorometano y n-heptano (66-34 en volumen), se obtienen 1 ,4 g de éster 4-ferf-butílico-?,?-dimetílico del ácido fluoren-4,?,?-tricarboxílico, bajo la forma de un aceite incoloro viscoso, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. Etapa 2: En un matraz de tres bocas de 500 ml , se disuelven 1 ,4 g de éster 4-ferf-butílico-?,?-dimetílico del ácido fluoren-4,?,?-tricarboxílico, obtenido en la etapa precedente, en 10 ml de diclorometano, a continuación, después de enfriamiento a 0°C se añaden 10 ml de ácido trifluoroacético y se agita durante 1 hora a 0°C. Después de concentración a presión reducida, se obtienen 1 .2 g de éster ?,?-dimetílico del ácido fluoren-4,?,?-tricarboxílico, bajo la forma de un polvo blanco, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. Etapa 3: En un matraz de tres bocas de 500 ml , se agitan, durante una hora y quince minutos a temperatura ambiente, 1 ,2 g de éster ?,?-dimetílico del ácido fluoren-4,?,?-tricarboxílico, obtenido en la etapa precedente en 35 ml de cloruro de tionilo. Después de concentración a presión reducida, el cloruro de ácido obtenido (1 ,33 g) se disuelve en 40 ml de diclorometano, después se añaden 0,6 g de 3,4-diaminopiridina y se agita durante una hora y treinta minutos a temperatura ambiente. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (70-230 mallas) eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T6-4 en volumen), se obtienen 1 ,3 g de una mezcla equimolecular de éster dimetílico del ácido 4-(4-amino-piridin-3-ilcarbamoil)-fluoren-?,?-dicarboxílico y éster dimetílico del ácido 4-(3-amino-piridin-4-ilcarbamoil)-fluoren-?,?-dicarboxílico, bajo la forma de un polvo beige, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. Etapa 4: En un matraz de tres bocas de 25 ml, se disuelven 1 .3 g de la mezcla de amidas obtenida en la etapa precedente en 35 ml de ácido trifluoroacético, 3,5 ml de anhidrido trifluoroacético y 1 ,5 ml de ácido clorhídrico al 36%. Se agita entonces durante 2 días a T0°C, después se añaden en tres veces 8,5 ml de ácido clorhídrico al 36% y se calienta de nuevo durante 60 horas a T0°C.
Después de concentración a presión reducida, el residuo se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice (70-230 mallas) eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (95-5 y después T0-10 en volumen). Se obtiene así 1 g de clorhidrato del ácido 4-(1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-carboxílico, bajo la forma de un polvo de color crudo, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 363 (M + ) Ejemplo 30: Síntesis del trifluoroacetato de la 4-(3H-imidazof4.5-clpiridin-2-il)-fluoren-9-ona-semicarbazona ÍZ, E) En un matraz de tres bocas de 5 ml, se agita, durante 6 horas a temperatura ambiente, una suspensión que contiene 35 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?-ona, obtenida en el ejemplo 1 , 29 mg de acetato de sodio y 20 mg de clorhidrato de semicarbazida en 0,4 ml de una solución acuosa al 50% de etanol. Se vuelven a añadir 29 mg de acetato de sodio y 20 mg de clorhidrato de semicarbazida y después se agita de nuevo durante 18 horas a temperatura ambiente. Después de la adición de 2 ml de agua, el precipitado formado se escurre y se lava 2 veces con 1 ml de agua. Después de purificación por HPLC/MS sobre una columna de sílice Symmetry C18 (5 µm), eluyendo con gradiente desde agua al 100% (que contiene 0,07% de TFA) hasta acetonitrilo al 100% (que contiene 0,07% de TFA), se obtienen 5,5 mg de trifluoroacetato de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-9-ona-semicarbazona (Z, E), bajo la forma de un sólido blanco, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 354 (M + ). Ejemplo 31 : Sintesis de la r4-(3H-imidazor4.5-clpiridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il1-amida del ácido 2-hidroxi-quinolein-4-carboxílico. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 2T8 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 18T mg de ácido 2-hidroxi-quinolein-4-carboxílico en presencia de 21 1 mg de EDCI y 149 mg de HOBT en 7 ml de DM F durante 20 horas. Después de purificación por precipitación en agua y a continuación lavados sucesivos con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después con isopropanol, se obtienen 450 mg de [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il]-amida del ácido 2-hidroxi-quinolein-4-carboxílico, bajo la forma de un sólido pardo, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 469 (M + ). Ejemplo 32: Síntesis de la f4-(3H-imidazor4.5-clp¡ridin-2-in-9H-fluoren-9(R.S)-ill-amida del ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 202 mg de 4- (3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 80 mg de ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico en presencia de 177 mg de EDCI y 125 mg de HOBT en 3,4 ml de DMF durante 20 horas. Después de purificación por precipitación en agua y a continuación lavados sucesivos con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio seguida por éter de petróleo, se obtienen 253 mg de la [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico, bajo la forma de un sólido blanco cristalino, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 410 (M + ). Ejemplo 33: Síntesis de éster ferf-butílico del ácido 4-r4-(3H-¡m¡dazof4.5-c1p¡r¡din-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-ilcarbamoin-piperidin-1 -carboxilico Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 208 mg de 4- (3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 145,4 mg de ácido ferf-butoxicarbonil-nipecótico en presencia de 182 mg de EDCI y 128,5 mg de HOBT en 3,5 ml de DM F durante 20 horas. Después de purificación por precipitación en agua y a continuación lavados sucesivos con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio seguida por éter de petróleo, se obtienen 1 T5 mg de éster ferf-butílico del ácido 4-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-ilcarbamoil]-piperidin-1 -carboxílico, bajo la forma de un sólido beige cristalino, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 50T (M + ). Ejemplo 34: Síntesis del clorhidrato de la r4-f3H-imidazor4.5-clpir¡din-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-ill-amida del ácido 6-hidroxi-naftalen-1 -carboxílico. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 208 mg de 4- (3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 1 19 mg de 6-hidroxi-naftalen-1 -carboxílico en presencia de 182 mg de EDCI y 128,5 mg de HOBT en 3,5 ml de DM F durante 20 horas. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (70-230 M), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (95-5 en volumen), se obtienen 100 mg de clorhidrato de la [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-?(R,S)-¡l]-amida del ácido 6-hidroxi-naftalen-1 -carboxílico, bajo la forma de un sólido blanco cristalino, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 468 (M + ). Ejemplo 35: Síntesis de la r4-(3H-imidazor4.5-clpiridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-iH-amida del ácido isoquinolein-5-carboxílico. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 208 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 1 10 mg de ácido isoquinolein-5-carboxílico en presencia de 182 mg de EDCI y 128,5 mg de HOBT en 10,5 ml de DM F durante 20 horas. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (70-230 M), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T5-5 en volumen), se obtienen 106 mg de [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido isoquinolein-5-carboxílico, bajo la forma de un sólido amarillo cristalino, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 453 (M + ). Ejemplo 36: Síntesis de la 2-furan-3-¡l-N-T4-(3H-im¡dazor4.5- clpiridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-iH-2-oxo-acetamida. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 351 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 150 mg de ácido 3-furilglioxílico en presencia de 308 mg de EDCI y 217 mg de HOBT en 5,? ml de DM F durante 20 horas. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (70-230 M), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (?7,5-2,5 en volumen), se obtienen T6 mg de 2-furan-3-il-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-2-oxo-acetamida, bajo la forma de un sólido amarillo pálido cristalino, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 420 (M + ). Ejemplo 37: Síntesis del trifluoroacetato de la N-T4-Í3H-¡midazor4,5-clpiridin-2-il)-9H-fluoren-9(RS)-iM-2-piridin-4-il-acetamida Se opera como en el ejemplo 24, pero a partir de 50 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, 300 µl de una solución 2 M de trimetilaluminio en tolueno y 46 µl de éster etílico del ácido (4-piridil)acético en 2 ml de tolueno y 0,5 ml de N-metilpirrolidona durante 10 minutos a temperatura ambiente y después durante 10 minutos a 60°C en un reactor de microondas. Después de purificación por HPLC/MS sobre una columna de sílice Symmetry C18 (5 µm), eluyendo con gradiente desde agua al 100% (que contiene 0,07% de TFA) hasta acetonitrilo al 100% (que contiene 0,07% de TFA), se obtienen 7,8 mg de trifluoroacetato de la N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(RS)-il]-2-piridin-4-il-acetamida, bajo la forma de un sólido blanco, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 417 (M + ). Ejemplo 38: Síntesis del trifluoroacetato de la T4-Í3H-imidazor4.5-c1piridin-2-in-9H-fluoren-9(R.S)-¡n-amida del ácido 2H-1-benzopiran-5-carboxílico Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 74 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 3T mg de ácido 2H-1 -benzopiran-5-carboxílico, en presencia de 57,5 mg de EDCI , 40,5 mg de HOBT y 70 µl de diisopropiletilamina en 1 ml de DM F durante 24 horas. Después de purificación por HPLC/MS sobre una columna de sílice Symmetry C18 (5 µm), eluyendo con gradiente desde agua al 100% (que contiene 0,07% de TFA) hasta acetonitrilo al 100% (que contiene 0,07% de TFA), se obtienen 21 mg de trifluoroacetato de la [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 2H-1 -benzopiran-5-carboxílico, bajo la forma de un sólido beige, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 456 (M + ). El ácido 2H-1 -benzopiran-5-carboxílico se puede obtener según el documento W020050122T1. Ejemplo 39: Síntesis del trifluoroacetato de la T4-OH-imidazor4.5-clpiridin-2-in-9H-fluoren-9(R.S)-in-amida del ácido 1 H-pirazol-3-carboxílico Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 75 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 42 mg de 1 H-pirazol-3-carboxílico, en presencia de 72 mg de EDCI , 51 mg de HOBT y 131 µl de diisopropiletilamina en 1 ,25 ml de DM F y 1 ,25 ml de diclorometano durante 24 horas. Después de purificación por HPLC/MS sobre una columna de sílice Symmetry C18 (5 µm), eluyendo con gradiente desde agua al 100% (que contiene 0,07% de TFA) hasta acetonitrilo al 100% (que contiene 0,07% de TFA), se obtienen 58,5 mg de trifluoroacetato de la [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirazol-3-carboxilico, bajo la forma de un sólido blanco, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 3T2 (M + ). Ejemplo 40: Síntesis del trifluoroacetato de la N-f4-(3H-imidazor4.5-clpiridin-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-in-succinamida. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 74,6 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 43, ? mg de ácido sucinámico, en presencia de 71 ,9 mg de EDCI, 50,7 mg de HOBT y 131 µl de diisopropilamina en 1 ,25 ml de diclorometano y 1 ,25 ml de DM F durante 20 horas. Después de purificación por HPLC/MS sobre sílice Symmetry C18 (5 µm), operando en las condiciones descritas en el ejemplo 28, se obtienen 63 mg de trifluoroacetato de la N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il]-succinamida, bajo la forma de un sólido blanco, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 397 (M + ). Ejemplo 41 : Síntesis del trifluoroacetato de la f4-(3H-imidazor4.5-clp8ridin-2-ih-9H-fluoren-9fR.S)-il1-amida del ácido 1 H-benzotriazol-5-carboxílico. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 74,62 mg de 4- (3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 61 ,2 mg de ácido 1 H-benzotriazol-5-carboxílico, que se puede obtener según Archiv. Pharm. 1 T8T, 322, 457-5T, en presencia de 71 , ? mg de EDCI, 50,7 mg de HOBT y 131 µl de diisopropilamina en 1 ,25 ml de diclorometano y 1 ,25 ml de DM F durante 20 horas. Después de purificación por HPLC/MS en las condiciones descritas en el ejemplo 28, se obtienen 66,5 mg de trifluoroacetato de la [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-benzotriazol-5-carboxílico, bajo la forma de un sólido blanco, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 443 (M + ). Espectro RMN 1 H (300 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 6,41 (d, J = 8, 5 Hz, 1 H); 7,27 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,38 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); de 7,54 a 7,67 (m, 3H); 7,77 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,85 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); de 7,88 a 8, 13 (m muy extendido, 2H); 8, 15 (d ancho, J = 6,5 Hz, 1 H); de 8,50 a 8,70 (m muy extendido, 1 H); 8,64 (d, J = 6,5 Hz, 1 H); ?,37 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); ?,53 (s ancho, 1 H); de 14, 1 a 15,2 (m muy extendido, 1 H); de 15,7 a 16,3 (m extendido, 1 H).
Ejemplo 42: Síntesis del trifluoroacetato de la N-T4-Í3H- ¡m¡dazof4.5-clpiridin-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-in-2-(5-mercapto- 4H-1.2.4-triazol-3-il)-acetamida. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 75 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 44 mg del ácido (5-mercapto-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-acético, en presencia de 72 mg de EDCI , 51 mg de HOBT y 131 µl de diisopropiletilamina en 1 ,25 ml de DM F y 1 ,25 ml de diclorometano durante 24 horas. Después de purificación por HPLC/MS sobre una columna de sílice Symmetry C18 (5 µm), eluyendo con gradiente desde agua al 100% (que contiene 0,07% de TFA) hasta acetonitrilo al 100% (que contiene 0,07% de TFA), se obtienen 67,5 mg de trifluoroacetato de la N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-2-(5-mercapto-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-acetamida, bajo la forma de un sólido amarillo pálido, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 43T (M + ). Ejemplo 43: Síntesis de la r4-í3H-imidazor4.5-clpiridin-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-in-amida del ácido 2-oxo-2.3-d¡hidro-1 H-bencimidazol-5-carboxílico. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 202 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 1 10 mg de ácido 2-oxo-2,3-dihidro-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, en presencia de 177 mg de EDCI y 125 mg de HOBT en 5,? ml de DM F durante 20 horas. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (70-230 M), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T5-5 en volumen), se obtienen 13T mg de [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 2-oxo-2,3-dihidro-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, bajo la forma de un sólido amarillo pálido cristalino, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 458 (M + ). Ejemplo 44: Síntesis de la r4-(3H-¡midazof4,5-clpiridin-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-ill-amida del ácido 6-cloro-1 H-bencimidazol-4-carboxílico Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 200 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 120 mg de ácido 6-cloro-1 H-bencimidazol-4-carboxílico, en presencia de 175 mg de EDCI y 124 mg de HOBT en 5,8 ml de DM F durante 20 horas. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (70-230 M), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T5-5 en volumen), se obtienen 40 mg de [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 6-cloro-1 H-bencimidazol-4-carboxílico, bajo la forma de un sólido amarillo pálido cristalino, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 476 (M + ). Ejemplo 45: Sintesis de la r4-(3H-imidazor4.5-clpiridin-2-¡l)-9H-fluoren-9(R.S)-ill-amida del ácido 1 H-indazol-5-carboxílico. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 202 mg de 4- (3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 122,5 mg de clorhidrato del ácido 1 H-indazol-5-carboxílico, en presencia de 177 mg de EDCI, 124 mg de HOBT y 122 µl de diisopropilamina en 5,8 ml de DM F durante 20 horas. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (70-230 M), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T5-5 en volumen), se obtienen 87 mg de [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-indazol-5-carboxílico, bajo la forma de un sólido amarillo pálido cristalino, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 442 (M+). Ejemplo 46: Síntesis de la r4-(3H-imidazof4.5-clpiridin-2-¡n-9H-fluoren-9(R.S)-H1-amida del ácido 1 H-indol-6-carboxílico Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 204 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 100 mg de ácido 1 H-indol-6-carboxílico, en presencia de 179 mg de EDCI y 126 mg de HOBT en 3 ml de DM F durante 20 horas. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (70-230 M), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (90-10 en volumen), se obtienen 54 mg de [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-indol-6-carboxílico, bajo la forma de un sólido amarillo pálido, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 441 (M + ). Ejemplo 47: Síntesis de la N-r4-(3H-imidazor4.5-clpiridin-2-¡n- 9H-fluoren-9(R.S)-¡H-isonicotinamida Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 208 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 78 mg de ácido isonicotínico, en presencia de 182 mg de EDCI y 128 mg de HOBT en 3,5 ml de DM F durante 20 horas. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (70-230 M), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T5-5 en volumen), se obtienen T0 mg de N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida, bajo la forma de un sólido blanco cristalino, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 403 (M + ). Espectro RM N 1 H (300 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 6,36 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 7,26 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,34 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); de 7,48 a 7,60 (m, 3H); de 7,65 a 7,77 (m, 3H); 7,87 (d ancho, J = 6,0 Hz, 2H); 8.3T (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 8,75 (d ancho, J = 6,0 Hz, 2H); 9,04 (s ancho, 1 H); 9,47 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); de 13,0 a 14,0 (m muy extendido, 1 H). Ejemplo 48: Síntesis de la N-r4-(3H-imidazor4.5-clpiridin-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-ill-nicotinamida Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 208 mg de 4- (3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 78 mg de ácido nicotínico, en presencia de 182 mg de EDCI y 128 mg de HOBT en 3,5 ml de DM F durante 20 horas. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (70-230 M), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T5-5 en volumen), se obtienen 78 mg de N-[4-(3H-imidazo[4, 5-c]piridi n-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-nicoti namida, bajo la forma de un sólido verde pálido cristali no, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l ): m/z = 403 (M + ). Ejemplo 49: Síntesis del clorhidrato de la r4-(3H-imidazor4.5-c1piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-il1-amida del ácido 4-oxo-pentanoico. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 208 mg de 4- (3H-i midazo[4, 5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 73,6 mg de ácido levulínico, en presencia de 182 mg de E DCI y 128 mg de HOBT en 3,5 ml de DM F durante 20 horas. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (70-230 M), el uyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T5-5 en volumen), se obtienen 62 mg de clorhidrato de la [4-(3H-imidazo[4, 5-c]piridin-2-il)-TH-fl uoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 4-oxo-pentanoico, bajo la forma de un sólido blanco cristali no, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l ): m/z = 3T6 (M + ). Ejemplo 50: Síntesis del clorhidrato de 3-hidroxi-N-r4-(3H-imidazo[4,5-clpiridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-ip-benzamida. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 208 mg de 4-(3H-imidazo[4, 5-c]piridin-2-il)-fl uoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 87,5 mg de ácido 3-hidroxi-benzoico, en presencia de 182 mg de EDCI y 128 mg de HOBT en 3,5 ml de DM F durante 20 horas. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (70-230 M), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T5-5 en volumen), se obtienen 34 mg de clorhidrato de 3-hidroxi-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-9(R,S)-il]-benzamida, bajo la forma de un sólido verde pálido cristalino, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 418 (M + ). Ejemplo 51 : Sintesis del trifluoroacetato de la T4-(3H-imidazor4.5-clpiridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-iM-amida del ácido morfolin-4-carboxilico En un balón de 10 ml en atmósfera de argón, se disuelven 34 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]píridin-2-il)-fluoren-9(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, en 0,5 ml de tetrahidrofurano que contienen ?,5 µl de piridina, después se añaden 23 mg de cloroformiato de p-nitrofenilo y se agita durante 2 horas a 20°C. Se añaden entonces 2 µl de piridina y 2,5 mg de cloroformiato de p-nitrofenilo suplementarios y se agita de nuevo durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añaden finalmente 70 µl de morfolina en solución en 0,5 ml de diclorometano y se agita durante 3 días a temperatura ambiente. El medio de reacción se concentra a presión reducida. Después de purificación por HPLC/MS en las condiciones descritas en el ejemplo 28, se obtienen 4,7 mg de trifluoroacetato de la [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido morfolin-4-carboxílico, bajo la forma de un sólido amarillo, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 41 1 (M + ) Ejemplo 52: Síntesis del trifluoroacetato de la T4-Í3H-imidazof4.5-clpiridin-2-il)-9H-fluoren-9(R.Sl-¡n-am¡da del ácido 5-dimetilamino-naftalen-1 -sulfónico. En un balón de 10 ml en atmósfera de argón, se disuelven 72 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, en 1 ,2 ml de tetrahidrofurano que contienen 40 µl de trietilamina, después se añaden 72 mg de cloruro de dansilo y se agita durante 3 días a temperatura ambiente. El medio de reacción se concentra a presión reducida. Después de purificación por HPLC/MS en las condiciones descritas en el ejemplo 28, se obtienen 18,5 mg de trifluoroacetato de la [4-(3H-imidazo[4,5-c]?iridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 5-dimetilamino-naftalen-1 -sulfónico, bajo la forma de un sólido amarillo, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 531 (M+). Espectro RM N 1 H (400 M Hz, d en ppm, DMSO-d6): 2,T0 (s, 6H); 5,42 (d, J = ?,0 Hz, 1 H); 6,85 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); de 7,07 a 7, 16 (m, 2H); 7,20 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); de 7,32 a 7,40 (m, 2H); 7,47 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); de 7,63 a 7,72 (m, 3H); 8,20 (m extendido, 1 H); 8,36 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); 8,43 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); 8,57 (d ancho, J = 8,5 Hz, 1 H); 8,65 (d, J = 6,5 Hz, 1 H); 8,90 (d, J = 9,0 Hz, 1 H); de 9,55 a 9,64 (m muy extendido, 1 H); de 14,4 a 14,9 (m muy extendido, 1 H).
Ejemplo 53: Síntesis de la r4-(3H-imidazor4.5-clPiridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il1-amida del ácido 1 H-indol-4-carboxílico Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 75 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 60 mg del ácido 1 H-indol-4-carboxílico, en presencia de 72 mg de EDCI , 51 mg de HOBT y 131 µl de diisopropiletilamina en 1 ,25 ml de DM F y 1 ,25 ml de diclorometano durante 24 horas. Después de purificación por HPLC/MS sobre una columna de sílice Symmetry C18 (5 µm), eluyendo con gradiente desde agua al 100% (que contiene 0,07% de TFA) hasta acetonitrilo al 100% (que contiene 0,07% de TFA) y después cromatografía rápida sobre un cartucho de sílice SCX MegaBond Elut, eluyendo con metanol, se obtienen 54,5 mg de la [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-indol-4-carboxílico, bajo la forma de un sólido amarillo pálido, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 441 (M + ) Ejemplo 54: Síntesis de la r4-(3H-imidazor4.5-clpiridin-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-iH-amida del ácido 6-amino-naftalen-1 -carboxílico Etapa 1 : Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 414 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 274 mg de ácido 6-nitro-naftalen-1 -carboxílico, en presencia de 363 mg de EDCI y 256 mg de HOBT en 3,5 ml de DM F durante 20 horas. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (70-230 M), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T5-5 en volumen), se obtienen 300 mg de [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 6-nitro-naftalen-1 -carboxílico, bajo la forma de un sólido amarillo cristalino, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 4T7 (M + ). Etapa 2: Se hidrogenan 524 mg de [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 6-nitro-naftalen-1 -carboxílico, obtenida como en la etapa precedente, en solución en 30 ml de etanol y 40 ml de dimetilformamida, a temperatura ambiente en autoclave bajo 1 baria de presión durante 20 horas, en presencia de 16 mg de paladio sobre carbón al 10%. Después de filtración sobre celita, se concentra el filtrado a presión reducida. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (70-230 M), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T5-5 en volumen), se obtienen 176 mg de [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 6-amino-naftalen-1 -carboxílico, bajo la forma de un sólido blanco cristalino, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 467 (M + ). Ejemplo 55: Síntesis del trifluoroacetato de la T4-(3H-imidazor4.5-clpiridin-2-¡p-9H-fluoren-9fR.S)-in-amida del ácido quinolein-5-carbotioico Se disuelven en 10 ml de dioxano 157 mg de [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido quinolein-5-carboxílico, obtenida como en el ejemplo 14, y se calientan durante 15 horas a una temperatura próxima a 100°C en presencia de 80 mg de reactivo de Lawesson. Después de enfriamiento se concentra el medio de reacción a presión reducida. Después de purificación por HPLC/MS en las condiciones descritas en el ejemplo 28, se obtienen 42 mg de trifluoroacetato de la [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido quinolein-5-carbotioico, bajo la forma de un sólido cristalino amarillo, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 46T (M + ) Espectro RM N 1 H (300 M Hz, d en ppm, DMSO-d6): 7,31 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); de 7,37 a 7.4T (m, 2H); de 7,60 a 7,70 (m, 4H); de 7,75 a 7,84 (m, 2H); 7,T0 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 8,06 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); 8, 1 1 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); 8,22 (d ancho, J = 6,5 Hz, 1 H); de 8,64 a 8,73 (m, 2H); 8,T6 (dd, J = 2,0 y 4,0 Hz, 1 H); T,5T (s ancho, 1 H); 11 ,32 (d, J = ?,0 Hz, 1 H); de 14,2 a 15,0 (m muy extendido, 2H). Ejemplo 56: Síntesis de la N-r4-f3H-imidazor4.S-clpiridin-2-ih-9H-fluoren-9(R.S)-iM-1 -oxi-nicotinamida. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 212 mg de 4- (3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y T0 mg de N-óxido del ácido nicotínico, en presencia de 186 mg de EDCI y 131 mg de HOBT en 5,2 ml de DM F durante 20 horas. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (70-230 M), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (95-5 en volumen), se obtienen 109 mg de N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-9(R,S)-il]-1 -oxi-nicotinamida, bajo la forma de un sólido cristalino verde pálido, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 419 (M + ). Ejemplo 57: Síntesis del éster ferf-butílico del ácido ffS)-2-carbamoil-1 -r4-(3H-imidazor4.5-clpiridin-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-ilcarbamoill-etill-carbamoico. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 212 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-9(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 150 mg de N-Boc-asparragina, en presencia de 186 mg de EDCI y 131 mg de HOBT en 5,2 ml de DM F durante 20 horas. Después de purificación por precipitación en agua y a continuación lavados sucesivos con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio seguida por éter de petróleo, se obtienen 220 mg de éster ferf-butilico del ácido {(S)-2-carbamoil-1 -[4-(3H-imidazo[4,5-c]?iridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-ilcarbamoil]-etil}-carbamoico, bajo la forma de un sólido amarillo cristalino, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 512 (M + ). Ejemplo 58: Sintesis de la N-r4-(3H-im¡dazor4.5-clpiridin-2-ill-9H-fluoren-9(R,S)-il1-2-ureido-acetamida. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 212 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 76,4 mg de ácido hidantoico, en presencia de 186 mg de EDCI y 131 mg de HOBT en 5,2 ml de DM F durante 20 horas. Después de purificación por precipitación en agua y a continuación lavados sucesivos con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio seguida por éter de petróleo, se obtienen 161 mg de N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-9(R,S)-il]-2-ureido-acetamida, bajo la forma de un sólido amarillo cristalino, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 3T8 (M + ). Ejemplo 59: Síntesis del éster ferf-butílico del ácido {(R)-1-carbamoil-2-f4-(3H-im¡dazor4.5-clpiridin-2-¡n-9H-fluoren-9(R.S)-ilcarbamoill-etill-carbamoico. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 2T7 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 210 mg de N-Boc-isoasparragina, en presencia de 260 mg de EDCI y 183 mg de HOBT en 7,3 ml de DM F durante 20 horas. Después de purificación por precipitación en agua y a continuación lavados sucesivos con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, después con metanol y después con éter de petróleo, se obtienen 176 mg de éster ferf-butílico del ácido {(R)-1 -carbamoil-2-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-ilcarbamoil]-etil}-carbamoico, bajo la forma de un sólido amarillo pálido cristalino, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 512 (M + ). Ejemplo 60: Síntesis de la r4-(3H-im¡dazor4.5-clPiridin-2-¡n-9H- fluoren-9(R.S)-il1-amida del ácido 1-oxo-indan-4-carboxílico Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 183 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 100 mg de ácido indanon-4-carboxílico, en presencia de 163 mg de EDCI y 1 15 mg de HOBT en 4,6 ml de DM F durante 20 horas. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (70-230 M), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T5-5 en volumen), se obtienen 84 mg de [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 -oxo-indan-4-carboxílico, bajo la forma de un sólido cristalino blanco, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 456 (M + ). Ejemplo 61 : Síntesis del éster ferf-butílico del ácido f(R)-2-carbamo¡l-1 -r4-(3H-imidazor4.5-clpiridin-2-¡n-9H-fluoren-9(R.S)-ilcarbamoill-etill-carbamoico. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 212,3 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 150 mg de N-Boc-D-asparragina, en presencia de 186 mg de EDCI y 131 mg de HOBT en 5,2 ml de DM F durante 20 horas. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (70-230 M), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T5-5 en volumen), se obtienen 280 mg de éster ferf-butílico del ácido {(R)-2-carbamoil-1 -[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-ilcarbamoil]-etil}-carbamoico, bajo la forma de un sólido cristalino blanco, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 512 (M + ). Ejemplo 62: Síntesis de la ÍR)-2-amino-N4-r4-(3H-imidazor4.5-clpiridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-iM-succinamida. Se disuelven 144 mg de éster ferf-butílico del ácido {(R)-1 -carbamoil-2-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-ilcarbamoil]-etil}-carbamoico, obtenido en el ejemplo 5T, en 5 ml de dioxano y se añade 1 ml de una solución 4 M de ácido clorhídrico en dioxano. Después de 5 horas de agitación a temperatura ambiente, el sólido formado se escurre. Después de lavados sucesivos con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después con diclorometano, se obtienen 145 mg de (R)-2-amino-N4-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-succinamida, bajo la forma de un sólido cristalino verde pálido, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 412 (M + ). Ejemplo 63: Síntesis del clorhidrato de la (S)-2-amino-N1-r4-(3H-imidazor4.5-c1pir¡din-2-il>-9H-fluoren-9(R.S)-in-succinamida. Se disuelven 200 mg de éster ferf-butílico del ácido {(S)-2-carbamoil-1 -[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-ilcarbamoil]-etil}-carbamoico, obtenido en el ejemplo 57, en 5 ml de dioxano y 4 ml de diclorometano y después se añaden 0,87 ml de una solución 4 M de ácido clorhídrico en dioxano. Después de 15 horas de agitación a temperatura ambiente, el sólido formado se escurre. Después de lavado sucesivo con una mezcla de diclorometano y metanol (T5-5 en volumen), se obtienen 54 mg de clorhidrato de la (S)-2-amino-N1 -[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R, S)-il]-succinamida, bajo la forma de un sólido cristalino amarillo pálido, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 412 (M + ). Ejemplo 64: Síntesis de la r4-(3H-imidazor4.5-clp¡rid¡n-2-¡l)-9H-fluoren-9(R,S)-¡H-amida del ácido isoquinolein-1-carboxílico. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 202,5 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 106,8 mg de ácido isoquinolein-1 -carboxílico, en presencia de 177,4 mg de EDCI y 125 mg de HOBT en 5,? ml de DM F durante 20 horas. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (70-230 M), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T5-5 en volumen), se obtienen 80 mg de [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido isoquinolein-1 -carboxílico, bajo la forma de un sólido cristalino amarillo pálido, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 453 (M + ). Ejemplo 65: Síntesis del clorhidrato de la (R)-2-amino-N 1-r4-(3H-¡m¡dazof4.5-clpiridin-2-in-9H-fluoren-9(R.S)-¡n-succinamida. Se disuelven 244 mg de éster ferf-butílico del ácido {(R)-2-carbamoil-1 -[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-ilcarbamoil]-etil}-carbamoico, obtenido en el ejemplo 61 , en 5 ml de diclorometano y después se añade 1 ml de una solución 4 M de ácido clorhídrico en dioxano. Después de 5 horas de agitación a temperatura ambiente, el sólido formado se escurre y se lava con agua. Se obtienen así 160 mg de clorhidrato de la (R)-2-amino-N1 -[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-succinamida, bajo la forma de un sólido cristalino amarillo pálido, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 412 (M + ). Ejemplo 66: Síntesis de la 2-acetilamino-N-f4-(3H-imidazof4.5-clpiridin-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-¡n-isonicotinamida Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 212,3 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 1 16,6 mg de ácido 2-acetilamino-isonicotínico, en presencia de 186 mg de EDCI y 131 mg de HOBT en 5,2 ml de DMF durante 20 horas. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (70-230 M), eluyendo con una mezcla de diclorometano y etanol (T5-5 en volumen), se obtienen 108 mg de 2-acetilamino-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida, bajo la forma de un sólido amarillo pálido, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 460 (M + ). Espectro RMN 1 H (300 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 2, 12 (s, 3H); 6,34 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 7,25 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,34 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); de 7,48 a 7.5T (m, 4H); de 7,62 a 7,76 (m, 3H); de 8,37 a- 8,44 (m, 2H); 8,55 (s ancho, 1 H); ?,04 (s ancho, 1 H); 8,43 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 10,6 (s ancho, 1 H); 13,4 (m muy extendido, 1 H). Ejemplo 67: Síntesis de la r4-(3H-imidazor4.5-clp¡r¡din-2-ih-9H-fluoren-9(R.S)-ill-amida del ácido quinolein-4-carboxílico. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 212,3 mg de 4- (3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-9(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 1 12 mg de ácido quinolein-4-carboxílico, en presencia de 186 mg de EDCI y 131 mg de HOBT en 5,2 ml de DM F durante 20 horas. Después de purificación por lavados sucesivos con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio seguida por diclorometano, se obtienen 213 mg de [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido quinolein-4-carboxílico, bajo la forma de un sólido amarillo pálido, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 453 (M + ). Ejemplo 68: Síntesis de la 4-(1 H-bencimidazol-2-¡l)-fluoren-9-ona-oxima ÍZ.E) Etapa 1 : Se opera como en la etapa 1 del ejemplo 1 , a partir de 2,01 g de o-fenilendiamina en 5 ml de diclorometano, 3,4 ml de trietilamina y 3 g de cloruro del ácido fluoren-4-ona-?-carboxílico. Después de 2 horas y 30 minutos de agitación a temperatura ambiente, el medio de reacción se vierte en agua y se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas se lavan con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a presión reducida. Después de purificación por trituración con óxido de dietilo, se obtienen así 3,4 g de la (2-amino-fenil)amida del ácido ?-oxo-TH-fluoren-4-carboxílico, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 314 (M + ). Etapa 2: En un matraz de tres bocas de 50 ml en atmósfera de argón, se calienta, a 80°C durante 2 horas, una solución de 3 g de (2-amino-fenil)amida del ácido ?-oxo-TH-fluoren-4-carboxílico, obtenida en la etapa precedente, en 150 ml de ácido acético. Después de enfriamiento, el precipitado formado se escurre. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con mezclas de diclorometano y acetato de etilo (T0-10, después 80-20 y finalmente 70-30 en volumen), se obtienen 1 ,73 g de 4-(1 H-bencimidazol-2-il)-fluoren-9-ona, bajo la forma de un polvo amarillo, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 296 (M + ). Etapa 3: Se opera como en el ejemplo 5, a partir de 1 ,7 g de 4-( 1 H-bencimidazol-2-il)-fluoren-9-ona, obtenida en la etapa precedente, 1 , 1 T6 g de clorhidrato de hidroxilamina y 2,53 g de acetato de sodio calentados a 60°C durante 3 horas en 30 ml de etanol. Después de concentración del disolvente a presión reducida, el residuo se recoge sucesivamente con agua, después con tolueno y finalmente se tritura con óxido de dietilo, se obtienen así 1 ,62 g de 4-(1 H-bencimidazol-2-il)-fluoren-?-ona- oxima, en mezcla 50-50 de los isómeros Z y E, bajo la forma de un polvo amarillo pálido, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 31 1 (M + ). Ejemplo 69: Síntesis de la 4-(6-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-fluoren-9-ona Etapa 1 : Se opera como en la etapa 1 del ejemplo 1 , a partir de 2,34 g de 4-fluoro-benceno-1 ,2-diamina en 5 ml de diclorometano, 3,445 ml de trietilamina y 3 g de cloruro del ácido fluoren-4-ona-?-carboxílico. Después de 1 noche de agitación a temperatura ambiente, se obtienen así 3,37 g (82%) de la mezcla equimolecular de amidas, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. Etapa 2: En un matraz de tres bocas de 50 ml en atmósfera de argón, se calienta, a 100°C durante 4 horas, una solución de 3,37 g de la mezcla de amidas, obtenida en la etapa precedente, en 168 ml de ácido acético. Después de enfriamiento, se escurre el precipitado formado, después se tritura en óxido de dietilo y se escurre de nuevo. Después de lavado con óxido de dietilo y después de secado en estufa a presión reducida a 35°C, se obtienen, 2,81 g de 4-(1 H-bencimidazol-2-il)-fluoren-?-ona, bajo la forma de un polvo amarillo, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 314 (M + ). Ejemplo 70: Síntesis de la 4-(6-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-fluoren-9-ona-oxima ÍZ.E Se opera como en el ejemplo 5, a partir de 2,6 g de 4-(1 H-bencimidazol-2-il)-fluoren-?-ona, obtenida en el ejemplo 6T, 1 ,744 g de clorhidrato de hidroxilamina y 3,43 g de acetato de sodio a temperatura ambiente durante 20 horas en 45 ml de etanol. Después de concentración del disolvente a presión reducida, el residuo se recoge sucesivamente con agua, después con tolueno y finalmente se tritura con óxido de dietilo, se obtienen así 1 ,T4 g de 4-(6-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-fluoren-?-ona-oxima, en mezcla 40-60 de los isómeros Z y E, bajo la forma de un polvo amarillo pálido, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 32T (M + ). Ejemplo 71 : Síntesis de la 4-(ß-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-ilamina. Se opera como en el ejemplo 6, a partir de 1 ,7 g de 4-(6-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-fluoren-?-ona-oxima (Z,E), obtenida en el ejemplo 70, y 60 mg de Níquel de Raney en T0 ml de etanol y T0 ml de tetrahidrofurano durante 4 horas a 60°C bajo una presión de una baria de hidrógeno. Después de purificación por trituración con óxido de diisopropilo, se obtienen 1 ,58 g de 4-(6-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-ilamina, bajo la forma de un polvo beige, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 315 (M + ). Punto de fusión (Kofler) = 170-72°C. Ejemplos 72 y 73: Síntesis de la N-r4-(3H-im¡dazor4.5-clpiridin-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-iM-acetamida y de la 2-amino-N-r4-(3H- imidazor4.5-clPiridin-2-il)-9H-fluoren-9íRS-ip-isonicotinam¡da. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 300 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 153,3 mg de ácido 2-amino-isonicotínico, en presencia de 31 T mg de EDCI y 225 mg de HOBT en 17 ml de DMF durante 20 horas. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (70-230 mallas), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T0-10 en volumen), se obtienen: a) recuperando la primera fracción cromatografiada, 22 mg de N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-acetamida, bajo la forma de una espuma blanca, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 340 (M + ). b) recuperando la segunda fracción cromatografiada, 30 mg de 2-amino-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-9(RS-¡l]-isonicotinamida, bajo la forma de una espuma blanca, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 418 (M+). Espectro RM N 1 H (300 M Hz, d en ppm, DMSO-d6): 6, 1 1 (s ancho, 2H); 6,31 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); de 6.T0 a 6,T5 (m, 2H); 7,24 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,33 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); de 7,45 a 7,57 (m, 3H); 7,62 (m muy extendido, 1 H); de 7,66 a 7,72 (m, 2H); 7,?? (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 8,40 (d, J = 5.5 Hz, 1 H); de 8,T3 a ?, 10 (m extendido, 1 H); 9, 19 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); de 13,2 a 13,5 (m muy extendido, 1 H). Ejemplo 74: Síntesis de la 1-furan-2-ilmetil-3-r4-(3H-imidazor4.5-clpiridin-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-in-urea Se opera como en el ejemplo 77, a partir de 75 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-9(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 2T µl de isocianato de furfurilo en 1 ,25 ml de tetrahidrofurano que contienen 41 µl de trietilamina durante 3 horas a temperatura ambiente. El residuo obtenido se recoge con 5 ml de diclorometano, después se escurre y se lava con diclorometano. Se obtienen así 90 mg de 1 -furan-2-ilmetil-3-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-urea, bajo la forma de un sólido blanco, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 421 (M+). Ejemplo 75: Síntesis de la 1 -f4-fluoro-bencil)-3-f4-(3H-imidazor4.5-clp¡rid¡n-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-in-urea Se opera como en el ejemplo 77, a partir de 75 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-9(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 33,6 µl de isocianato de 4-fluorobencilo en 1 ,25 ml de tetrahidrofurano que contienen 41 µl de trietilamina durante 3 horas a temperatura ambiente. El residuo obtenido se recoge con 5 ml de diclorometano, después se escurre y se lava con diclorometano. Se obtienen así 96 mg de 1 -(4-fluoro-bencil)-3-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-urea, bajo la forma de un sólido amarillo pálido, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 44T (M + ). Ejemplo 76: Sintesis de la 1-(3.5-dimetil-isoxazol-4-M)-3-r4-(3H-imidazor4.5-clpiridin-2-in-9H-fluoren-9(R.S)-¡p-urea Se opera como en el ejemplo 77, a partir de 75 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 36,5 mg de isocianato de 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilo en 1 ,25 ml de tetrahidrofurano que contienen 41 µl de trietilamina durante 3 horas a temperatura ambiente. El residuo obtenido se recoge con 5 ml de diclorometano, después se escurre y se lava con diclorometano. Se obtienen así 95 mg de 1 -(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-3-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-¡l]-urea, bajo la forma de un sólido blanco, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 436 (M + ). Ejemplo 77: Síntesis del éster etílico del ácido 3-f3-f4-í3H-im¡dazor4,5-clpiridin-2-in-9H-fluoren-9(R,S)-ip-ureido?-propiónico A una solución de 75 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, en 1 ,25 ml de tetrahidrofurano que contienen 41 µl de trietilamina, se añaden 35 µl de 3-isocianato-propionato de etilo. La suspensión blanca obtenida se agita durante 3 horas a temperatura ambiente y después se concentra a presión reducida. El residuo obtenido se recoge con 5 ml de diclorometano, después se escurre y se lava con diclorometano. Se obtienen así 80 mg de éster etílico del ácido 3-{3-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-ureido}-propiónico, bajo la forma de un sólido blanco, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 441 (M + ). Ejemplo 78: Síntesis del éster etílico del ácido (3-f4-(3H-midazor4.5-clpiridin-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-iM-ureido>-acético Se opera como en el ejemplo 77, a partir de 75 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 33 µl de isocianatoacetato de etilo. Se obtienen así 81 mg de éster etílico del ácido {3-[4-(3H-midazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-ureido}-acético, bajo la forma de un sólido blanco, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 427 (M + ). Ejemplo 79: Síntesis del trifluoroacetato de la 3-{3-f4-(3H-imidazor4,5-c1p¡ridin-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-in-ureido>-propionamida Etapa 1 : Se opera como en el ejemplo 77, a partir de 75 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 41 µl de 3-isocianatopropionato de etilo. Se obtienen así 80 mg de éster etílico del ácido 3-{3-[4-(3H-midazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-íl]-ureido}-propiónico, bajo la forma de un sólido blanco, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 441 (M + ).
Etapa 2: Una solución de 15 mg de éster etílico del ácido 3-{3-[4-(3H-midazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-ureido}-propiónico, obtenido en la etapa precedente, en 2 ml de amoniaco 7 N en metanol se calienta en tubo sellado en un reactor de micro-ondas durante 20 minutos a 120°C y después durante 35 minutos a 130°C. Después de concentración, seguida por purificación por HPLC/MS sobre una columna de sílice Symmetry C18 (5 µm), eluyendo con gradiente desde agua al 100% (que contiene 0,07% de TFA) hasta acetonitrilo al 100% (que contiene 0,07% de TFA), se obtienen 3,5 mg de trifluoroacetato de 3-{3-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-ureido}-propi onamida, bajo la forma de un sólido blanco, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 412 (M + ). Ejemplo 80: Síntesis de la 3-r4-(3H-im¡dazor4.5-clpirid¡n-2-¡l)-9H-fluoren-9(R,S)-in-imidazolidin-2,4-diona En un aparato de micro-ondas (EmrgsTM Personal Chemistry), se calientan, durante 15 minutos a 120°C, 15 mg de éster etílico del ácido {3-[4-(3H-midazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-ureido}-acético, obtenido en el ejemplo 78, en 2 ml de una solución 7 M de amoniaco en metanol . Después de concentración a presión reducida, el residuo se recoge en la cantidad mínima de óxido de dietilo y se escurre. Se obtienen así 13 mg de 3-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-imidazolidin-2,4-diona, bajo la forma de un sólido amarillo pálido, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 381 (M + ). Espectro RM N 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): de 3,80 a 4,20 (m muy extendido, 2H); de 6,02 a 6,23 (m extendido, 1 H); de 7, 17 a 7,32 (m, 2H); de 7,32 a 7,49 (m, 2H); de 7,53 a 7,62 (m, 2H); de 7,67 a 7,78 (m, 2H); de 7,80 a 8,61 (m muy extendido, 1 H); 8,28 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1 H); 8,T6 (s, 1 H); de 12,5 a 14,0 (m muy extendido, 1 H). Ejemplo 81 : Síntesis de la N-r4-(3H-imidazor4.5-clpiridin-2-iD-9H-fluoren-9(R.S)-in-1 -oxi-isonicotinamida Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 2T8 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 139 mg del N-óxido del ácido isonicotínico, en presencia de 21 1 mg de EDCI y 148,6 mg de HOBT en 7,2 ml de DM F durante 20 horas. Después de purificación por lavados sucesivos con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después con agua y con isopropanol , se obtienen 45 mg de N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-1 -oxi-isonicotinamida, bajo la forma de un sólido beige, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 41 T (M+). Ejemplo 82: Síntesis de la 2-et¡l-N-r4-(3H-imidazor4.5-clpiridin-2-in-9H-fluoren-9(R.S)-in-isonicotinamida Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 2T8 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 151 ,2 mg del ácido 2-etil-isonicotínico, que se puede obtener según J. Biol. Chem. 2002, 277, 12824-2T, en presencia de 21 1 mg de EDCI y 148,6 mg de OBT en 7,2 ml de DM F durante 20 horas. Después de purificación por lavados sucesivos con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después con agua y con isopropanol, se obtienen 310 mg de 2-etil-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida, bajo la forma de un sólido beige, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 431 (M + ). Ejemplo 83: Síntesis de la r4-(1 H-bencimidazol-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-ill-amida del ácido quinolein-5-carboxílico Etapa 1 : Se opera como en el ejemplo 6, a partir de 1 ,57 g de 4-(1 H-bencimidazol-2-il)-fluoren-?-ona-oxima (Z, E), obtenida en el ejemplo 68, y 56 mg de Níquel de Raney en 80 ml de etanol y 80 ml de tetrahidrofurano durante 4 horas a 60°C bajo una presión de una baria de hidrógeno. Después de purificación por trituración con óxido de diisopropilo, se obtienen 1 ,31 g de 4-(1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-ilamina, bajo la forma de un polvo blanco, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 2T7 (M + ). Etapa 2: Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 200 mg de 4-( 1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-ilamina, obtenida en la etapa precedente, y 120 mg de ácido quinolein-5-carboxílico, en presencia de 1 T3 mg de EDCI y 135 mg de HOBT en 2 ml de DM F durante 20 horas. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T5-5 en volumen), se obtienen 125 mg de la [4-(1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido quinolein-5-carboxílico, bajo la forma de un polvo amarillo pálido, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 4T3 (M + ). Espectro RM N 1 H (300 M Hz, d en ppm, DMSO-d6): 6,43 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); de 7,21 a 7,33 (m, 3H); 7,37 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); de 7,52 a 7,61 (m, 3H); de 7,65 a 7.T0 (m, 7H); 8, 14 (d ancho, J = 8,5 Hz, 1 H); 8,87 (d ancho, J = 8,5 Hz, 1 H); 8,?? (dd, J = 2,0 y 4,0 Hz, 1 H); T.37 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 12, ? (s ancho, 1 H). Ejemplo 84: Sintesis de la r4-(6-fluoro-1 H-bencimidazol-2-i -9H-fluoren-9(R.S)-il1-amida del ácido quinolein-5-carboxílico Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 200 mg de 4-(6-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-ilamina, obtenida en el ejemplo 71 , y 1 13 mg de ácido quinolein-5-carboxílico, en presencia de 182,4 mg de EDCI y 128,5 mg de HOBT en 2 ml de DMF durante 20 horas. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T5-5 en volumen), se obtienen 134 mg de [4-(6-fluoro-1 H-benci midazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-ami da del ácido quinolein-5-carboxílico, bajo la forma de un polvo amarillo pálido, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 470 (M+).
Espectro RM N 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 6,43 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 7, 14 (t ancho, J = 10,0 Hz, 1 H); 7,26 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,38 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,55 (t, J = 7,5 Hz, 2H); de 7,35 a 7,61 (m muy extendido, 2H); de 7,65 a 7,70 (m, 2H) ; 7,73 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,80 (m, 1 H); de 7,86 a 7,T0 (m, 2H); 8, 14 (d ancho, J = 8,5 Hz, 1 H); 8,86 (d ancho, J = 8,5 Hz, 1 H); 8,?? (dd, J = 2,0 y 4,0 Hz, 1 H); ?,38 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 13, 1 (s ancho, 1 H). Ejemplo 85: Síntesis de la r4-(3H-imidazor4.5-clpirid¡n-2-il)-9H-fluoren-9-ill-amida del ácido 2-ciclopropil-quinolein-4-carboxílico Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 364 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 286 mg de ácido 2-ciclopropil-quinolein-4-carboxílico, en presencia de 234 mg de EDCI y 165 mg de HOBT en 10 ml de DM F durante 20 horas. Después de purificación por lavados sucesivos con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después con agua y con éter diisopropílico, se obtienen 344 mg de [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?-il]-amida del ácido 2-ciclopropil-quinolein-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo beige, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 4T3 (M + ). Ejemplo 86: Síntesis de la r4-(3H-im¡dazof4.5-clpiridin-2-in-9H-fluoren-9-ill-amida del ácido piridazin-4-carboxílico Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 298 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 124 mg de ácido piridazin-4-carboxílico, en presencia de 21 1 mg de EDCI y 148,6 mg de HOBT en 7,2 ml de DM F durante 20 horas. Después de purificación por lavados sucesivos con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después con agua y con isopropanol, se obtienen 210 mg de [4-(3H-imidazo[4, 5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?-il]-amida del ácido piridazin-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo pardo, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 404 (M + ). Ejemplo 87: Síntesis de la 2-cloro-N-r4-f3H-imidazof4.5-clpiridin-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-il1-isonicotinamida Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 2T8 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 157,6 mg de ácido 2-cloro-isonicotínico, en presencia de 21 1 mg de EDCI y 148,6 mg de HOBT en 7,2 ml de DM F durante 20 horas. Después de purificación por lavados sucesivos con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después con agua y con isopropanol , se obtienen 405 mg de 2-cloro-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida, bajo la forma de un polvo pardo, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 437 (M + ). Ejemplo 88: Síntesis de la r4-(3H-imidazof4.5-clpiridin-2-¡n-9H- fluoren-9-ip-amida del ácido 2.6-dihidroxi-pirimidin-4-carboxílico. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 2T8 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 156 mg de ácido 2,6-dihidroxi-pirimidin-4-carboxílico, en presencia de 21 1 mg de EDCI y 148,6 mg de HOBT en 7,2 ml de DM F durante 20 horas. Después de purificación por lavados sucesivos con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después con agua y con isopropanol, se obtienen 365 mg de [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?-il]-amida del ácido 2,6-dihidroxi-pirimidin-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo pardo, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 436 (M + ). Ejemplo 89: Síntesis de la r4-f3H-imidazor4.5-clpiridin-2-il)-9H-fluoren-9-iH-amida del ácido 2-hidroxi-pirimidin-4-carboxílico. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 2T8 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-9(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 140 mg de ácido 2-hidroxi-pirimidin-4-carboxílico, en presencia de 21 1 mg de EDCI y 148,6 mg de HOBT en 7,2 ml de DM F durante 20 horas. Después de purificación por lavados sucesivos con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después con agua y con isopropanol, se obtienen 195 mg de [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?-il]-amida del ácido 2-hidroxi-pirimidin-4- carboxílico, bajo la forma de un polvo pardo, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 420 (M + ). Ejemplo 90: Síntesis de la r4-(3H-ímidazoí4,5-clpiridin-2-il)-9H-fluoren-9-ill-amida del ácido 2-metil-quinolein-5-carboxílico Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 200 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 138 mg de ácido 2-metil-quinolein-5-carboxílico, que se puede obtener según J. Med. Chem. 2002, 4647, en presencia de 128,4 mg de EDCI y 90,5 mg de HOBT en 5,5 ml de DMF durante 20 horas. Después de purificación por lavados sucesivos con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después con agua y con óxido de diisopropilo, se obtienen 70 mg de [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-?-il]-amida del ácido 2-metil-quinolein-5-carboxilico, bajo la forma de un polvo amarillo pálido, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 467 (M + ). Ejemplo 91 : Síntesis de la r4-(3H-¡midazor4.S-clpir¡din-2-il)-9H-fluoren-9-ill-amida del ácido 2-amino-pirimidin-4-carboxílico Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 214,5 mg de 4- (3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 100 mg de ácido 2-amino-pirimidin-4-carboxílico, en presencia de 151 ,6 mg de EDCI y 107 mg de HOBT en 5 ml de DM F durante 20 horas. Después de purificación por lavados sucesivos con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después con agua y con isopropanol, se obtienen 1 T0 mg de [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?-il]-amida del ácido 2-amino-pirimidin-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo beige, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 41 T (M + ). Ejemplo 92: Síntesis de la r4-(3H-imidazor4.5-clpiridin-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-il1-am¡da del ácido 1 H-p¡rrolor2.3-blpiridin-4-carboxílico. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 300 mg de 4- (3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 171 mg de ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, que se puede obtener según WO 2003/000688, en presencia de 212 mg de EDCI y 150 mg de HOBT en 10 ml de DM F durante 20 horas. Después de purificación por lavados sucesivos con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después con agua y con isopropanol, se obtienen 245 mg de la [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo blanco-roto, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 442 (M + ). Punto de fusión (Kofler) = 236°C. Ejemplo 93: Síntesis de la r4-(3H-imidazor4.5-clpiridin-2-il)-9H-fluoren-9-in-amida del ácido ß-hidroxi-pirimidin-4-carboxílico. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 106,55 mg de 4- (3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 50 mg de ácido 6-hidroxi-pirimidin-4-carboxílico, en presencia de 75,3 mg de EDCI y 53 mg de HOBT en 2,5 ml de DM F durante 20 horas. Después de purificación por lavados sucesivos con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después con agua y con isopropanol, se obtienen 65 mg de [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?-il]-amida del ácido 6-hidroxi-pirimidin-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo pardo, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 420 (M + ). El ácido 6-hidroxi-pirimidin-4-carboxílico se puede obtener por hidrólisis del éster metílico del ácido 6-hidroxi-pirimidin-4-carboxílico, que se puede obtener según J. Med. Chem. 2000, 43, 3TT5-4002. Ejemplo 94: Síntesis de la 2-hidroximetil-N-r4-(3H-imidazor4.5-clpir¡din-2-¡l)-9H-fluoren-9(R,S)-ill-isonicotinamida Se opera como en el ejemplo 14, a partir de T7,4 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 50 mg de ácido 2-hidroximetil-isonicotínico, en presencia de 68,8 mg de EDCI y 48,5 mg de HOBT en 2,5 ml de DM F durante 20 horas. Después de purificación por lavados sucesivos con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después con agua y con isopropanol , se obtienen 70 mg de 2-hidroximetil-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida, bajo la forma de un polvo beige, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 433 (M + ). El ácido 2-hidroximetil-isonicotínico se puede obtener por saponificación del éster metílico del ácido 2-hidroximetil-isonicotínico, que se puede obtener según E. P. 533131 . Eiemplo 95: Síntesis de la 2-fluoro-N-r4-(3H-imidazor4.5-clpiridin-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-il1-isonicotinamida. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 2T8.4 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 141 mg de ácido 2-fluoro-isonicotínico, en presencia de 21 1 mg de EDCI y 148,65 mg de HOBT en 7 ml de DM F durante 20 horas. Después de purificación por lavados sucesivos con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después con agua y con isopropanol, se obtienen 2T0 mg de 2-fluoro-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il]-isonicotinamida, bajo la forma de un polvo beige, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 421 (M + ). Eiemplo 96: Síntesis de la N-r4-(3H-imidazor4.5-clPiridin-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-ill-3-metil-isonicotinamida Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 2T8.4 mg de 4- (3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 137 mg de ácido 3-metil-isonicotínico, en presencia de 21 1 mg de EDCI y 148,6 mg de HOBT en 7 ml de DM F durante horas. Después de purificación por lavados sucesivos con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después con agua y con isopropanol, se obtienen 2T0 mg de N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-3-metil-isonicotinamida, bajo la forma de un polvo beige, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 417 (M + ). Ejemplo 97: Síntesis del clorhidrato de la r4-í3H-imidazor4.5-clpiridin-2-in-9H-fluoren-9(R.S)-ip-amida del ácido 1.8-naftiridin-4-carboxílíco Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 2T8.4 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 174,2 mg de clorhidrato del ácido 1 ,8-naftiridin-4-carboxílico, en presencia de 21 1 mg de EDCI y 148,6 mg de HOBT en 7 ml de DM F durante 20 horas. Después de purificación por lavados sucesivos con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después con agua y con isopropanol, se obtienen 435 mg de clorhidrato de la [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 ,8-naftiridin-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo pardo claro, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 4547 (M + ). Eiemplo 98: Síntesis de la 3-bromo-N-r4-(3H-imidazof4.5-clpiridin-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-8ll-isonicotinamida. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 2T8.4 mg de 4- (3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-9(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 202 mg de ácido 3-bromo-isonicotínico, en presencia de 21 1 mg de EDCI y 148,6 mg de HOBT en 7 ml de DM F durante 20 horas. Después de purificación por lavados sucesivos con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después con agua y con isopropanol, se obtienen 435 mg de 3-bromo-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida, bajo la forma de un polvo pardo, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 482 (M + ). Eiemplo 99: Síntesis de la r4-(3H-imidazof4.5-clp¡ridin-2-¡l)-9H-fluoren-9(R.S)-¡p-amida del ácido 1 H-pirrolor2.3-blpirid¡n-3-carboxílico. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 2T8 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 170 mg de ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico, en presencia de 287 mg de EDCI y 202 mg de HOBT en 5 ml de DM F durante 20 horas. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (90-10 en volumen), se obtienen 155 mg de [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico, bajo la forma de un polvo blanco, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 442 (M + ). Punto de fusión (Kofler) = 225°C (con descomposición).
El ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico se puede preparar según el documento WO 04 1 1 1048 . Eiemplo 100: Síntesis de la N-r4-(3H-imidazor4.5-clpiridin-2-il>-9H-fluoren-9-¡n-2(R,S)-(piridin-3-il)-propionamida Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 200 mg de 4- (3H-imidazo[4, 5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 138,3 mg de clorhidrato del ácido 2-(piridin-3-il)propanoico, en presencia de 128,4 mg de EDCI , 45,3 mg de HOBT y 104 µl de trietilamina en 5 ml de DM F durante 20 horas. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T0-10 en volumen), se obtienen 444 mg de N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-2(R,S)-(piridin-3-il)-propionamida, bajo la forma de un polvo amarillo, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 431 (M + ). El clorhidrato del ácido 2-(piridin-3-il)propanoico se puede obtener según el documento WO T5 10516. Eiemplo 101 : Síntesis de la r4-(3H-imidazor4.5-clpirid¡n-2-¡l)-9H-fluoren-9(R.S)-ill-amida del ácido 1-metil-1 H-pirrolor2.3-blpiridin-3-carboxílico. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 298 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 185 mg de ácido 1 -metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico, en presencia de 287 mg de EDCI y 202 mg de HOBT en 5 ml de DM F durante 20 horas. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T0-10 en volumen), se obtienen 165 mg de [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 -metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico, bajo la forma de un sólido blanco-roto, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 456 (M + ). Punto de fusión (Kofler) = 204°C (con descomposición). El ácido 1 -metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico se puede obtener según el documento WO T6 1 1 T2T. Eiemplo 102: Síntesis de la 2-bromo-N-r4-(3H-imidazor4.5-clpiridin-2-in-9H-fluoren-9(R.S)-in-isonicotinamida. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 2T8.4 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 202 mg de ácido 2-bromo-isonicotínico, en presencia de 21 1 mg de EDCI y 148,6 mg de HOBT en 7 ml de DM F durante 20 horas. Después de purificación por lavados sucesivos con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después con agua y con isopropanol, se obtienen 345 mg de 2-bromo-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida, bajo la forma de un polvo pardo, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 482 (M + ). Ejemplo 103: Síntesis de la 3-hidroxi-N-r4-(3H-imidazor4.5- clpiridin-2-in-9H-fluoren-9(R.S)-in-isonicotinamida Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 400 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 1 T6 mg de ácido 3-hidroxi-isonicotínico, en presencia de 21 1 mg de EDCI y 148,6 mg de HOBT en 7 ml de DM F durante 20 horas. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T0-10 en volumen), se obtienen 250 mg de 3-hidroxi-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida, bajo la forma de un sólido beige, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 41 T (M + ). Eiemplo 104: Síntesis de la 3-amino-N-r4-(3H-imidazor4.5-clpirid¡n-2-in-9H-fluoren-9(R.S)-in-isonicotinamida Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 2T8.4 mg de 4- (3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 138 mg de ácido 3-amino-isonicotínico, en presencia de 21 1 mg de EDCI y 148,6 mg de HOBT en 7 ml de DM F durante 20 horas. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T5-5 en volumen), se obtienen 176 mg de 3-amino-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida, bajo la forma de un sólido amarillo pálido, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 418 (M + ).
Eiemplo 105: Sintesis de la 2-ciano-N-r4-(3H-imidazor4.5-clpiridin-2-in-9H-fluoren-9(R.S)-¡n-isonicotinamida Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 2T8.4 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 148 mg de ácido 2-ciano-isonicotínico, en presencia de 21 1 mg de EDCI y 148,6 mg de HOBT en 7 ml de DM F durante 20 horas. Después de purificación por lavados sucesivos con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después con agua y con isopropanol, se obtienen 388 mg de 2-ciano-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida, bajo la forma de un polvo pardo, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 428 (M + ). Eiemplo 106: Sintesis de la N-r4-(6-metoxi-1 H-bencimidazol-2-¡l)-9H-fluoren-9(R.S)-in-isonicotinamida Etapa 1 : Se opera como en la etapa 1 del ejemplo 1 , a partir de 2,562 g de 4-metoxi-o-fenilendiamina en 150 ml de diclorometano, 3,445 ml de trietilamina y 3 g de cloruro del ácido fluoren-4-ona-?-carboxílico durante 20 horas de agitación a temperatura ambiente. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T8-2 en volumen), se obtienen 2,T7 g de la mezcla de las amidas regioisómeras, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. Etapa 2: En un matraz de tres bocas de 500 ml en atmósfera de argón, se calienta, a 100°C durante 5 horas, una solución de 2,T7 g de la mezcla de las amidas, obtenida en la etapa precedente, en 150 ml de ácido acético. Después de enfriamiento, el precipitado formado se escurre. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (??-1 en volumen), se obtienen 1 ,71 g de 4-(6-metoxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona, bajo la forma de un polvo pardo, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. Etapa 3: Se opera como en el ejemplo 5, a partir de 1 g de 4-(6-metoxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona, obtenida en la etapa precedente, 0,63? g de clorhidrato de hidroxilamina y 1 ,257 g de acetato de sodio agitados a temperatura ambiente durante 20 horas en 17 ml de etanol. Después de purificación por trituración con óxido de diisopropilo, se obtienen T5T mg de 4-(6-metoxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona-oxima, en mezcla 50-50 de los isómeros Z y E, bajo la forma de un polvo marrón, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 341 (M + ). Espectro RM N 1 H (300 M Hz, d en ppm, DMSO-d6): 3,T2 (s, 3H); 6,78 (d ancho, J = 8,5 Hz, 0,5 Hz); 6.T3 (d ancho, J = 8,5 Hz, 0,5H); de 7,25 a 7,52 (m, 4H); de 7,59 a 7,72 (m, 1 H); de 7,79 a 7,92 (m, 2,5H); 8,08 (d ancho, J = 8,5 Hz, 0,5H); 8,47 (d ancho, J = 8,5 Hz, 0,5H); 8,73 (d ancho, J = 8,5 Hz, 0,5H). Etapa 4: Se opera como en el ejemplo 6, a partir de T00 mg de 4-(6-metoxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona-oxima (Z,E), obtenida en la etapa precedente, y 1 ,55 mg de Níquel de Raney en 50 ml de etanol y 50 ml de tetrahidrofurano durante 16 horas a 60°C bajo una presión de una baria de hidrógeno. Después de purificación por trituración con óxido de diisopropilo, se obtienen 631 mg de 4-(6-metoxi-1 H-bencimidazol-2-il)-?-fluoren-?(R,S)-ilamina, bajo la forma de un polvo pardo, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 327 (M + ). Etapa 5: Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 300 mg de 44-(6-metoxi-1 H-benci midazol-2-il)-9H-f I uoren-9(R,S)-ilami na, obtenida en la etapa precedente, y 1 18,6 mg de ácido isonicotínico, en presencia de 263,4 mg de EDCI y 185,7 mg de HOBT en 3 ml de DMF durante 20 horas. Después de purificación por cromatografías rápidas sucesivas sobre cartucho de sílice Isolute, eluyendo con mezclas de acetato de etilo y metanol (99-1 y después T8-2 en volumen), se obtienen ?, 1 mg de N-[4-(6-metoxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida, bajo la forma de un polvo beige, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 432 (M + ). Eiemplo 107: Sintesis de la 4-(6-hidroxi-1 H-bencimidazol-2-il)-fluoren-9-ona-oxima (Z.E). Etapa 1 : En un matraz de tres bocas de 50 ml en atmósfera de argón, se disuelven 700 mg de 4-(6-metoxi-1 H-bencimidazol-2- il)-TH-fluoren-?-ona, obtenida en la etapa 2 del ejemplo 106, en 10 ml de diclorometano, después se añaden gota a gota 5,35 ml de una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano y se agita durante 20 horas a temperatura ambiente. El medio de reacción se vierte en 50 ml de agua. El precipitado formado se escurre y se lava con agua, después con tolueno y finalmente se seca. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T0-10 en volumen), se obtienen 363 mg de 4-(6-hidroxi-1 H-bencimidazol-2-il)-fluoren-?-ona, bajo la forma de un polvo pardo, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 312 (M + ). Etapa 2: Se opera como en el ejemplo 5, a partir de 571 mg de 4-(6-hidroxi-1 H-bencimidazol-2-il)-fluoren-?-ona, obtenida en la etapa precedente, 381 mg de clorhidrato de hidroxilamina y 750 mg de acetato de sodio agitados a temperatura ambiente durante 20 horas en 1 1 ml de etanol. Después de purificación por trituración con óxido de diisopropilo, se obtienen 53T mg de 4-(6-hidroxi-1 H-bencimidazol-2-il)-fluoren-?-ona-oxima, en mezcla 50-50 de los isómeros Z y E, bajo la forma de un polvo pardo, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 327 (M + ). Eiemplo 108: Síntesis del éster metílico del ácido 4-T4-(3H-imidazor4.5-clpirid¡n-2-¡l)-9H-fluoren-9(R.S)-ilcarbamo¡n-piridin-2-carboxílico Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 5T7 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 362 mg del 2-éster metílico del ácido piridin-2,4-dicarboxílico, en presencia de 422 mg de EDCI y 2T7 mg de HOBT en 14 ml de DMF durante 20 horas. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T0-10 en volumen), se obtienen 610 mg de éster metílico del ácido 4-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-ilcarbamoil]-piridin-2-carboxílico, bajo la forma de un sólido beige, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 461 (M+). El 2-éster metílico del ácido piridin-2,4-dicarboxílico se puede obtener según el documento EP 47T177. Eiemplo 109: Síntesis del ácido 4-f4-(3H-imidazor4.5-c1piridin-2-in-9H-fluoren-9(R.Sl-ilcarbamo¡n-piridin-2-carboxilico En un matraz de tres bocas de 50 ml se disuelven en 20 ml de metanol 500 mg de éster metílico del ácido 4-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-ilcarbamoil]-piridin-2-carboxílico, obtenido en el ejemplo 108, después se añade una solución de 60,8 mg de hidróxido de potasio en 10 ml de agua y se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. Se concentra el medio de reacción a presión reducida, se disuelve de nuevo en 50 ml de agua y se extrae 2 veces con 50 ml de óxido de dietilo. La fase acuosa se acidifica a pH = 4 por adición de una solución acuosa normal de ácido clorhídrico. El precipitado formado se escurre, se lava con agua y con óxido de diisopropilo. Se obtienen así 410 mg de ácido 4-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-ilcarbamoil]-piridin-2-carboxílico, bajo la forma de un sólido beige, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 447 (M + ). Eiemplo 110: Síntesis de la N-f4-(3H-imidazor4.5-blpir¡din-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-ill-isonicotinamida. Etapa 1 : Se opera como en la etapa 1 del ejemplo 1 , a partir de 2,023 g de 2,3-diamino-piridina en 150 ml de diclorometano, 3,445 ml de trietilamina y 3 g de cloruro del ácido fluoren-4-ona-?-carboxílico durante 20 horas de agitación a temperatura ambiente. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm), eluyendo con mezclas de diclorometano y metanol (T8-2 y después T5-5 en volumen), se obtienen 1.4T5 g de la mezcla de las amidas regioisómeras, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. Etapa 2: En un matraz de tres bocas de 250 ml en atmósfera de argón, se calienta, a 100°C durante 2 horas y 30 minutos, una solución de 1 ,49 g de la mezcla de las amidas, obtenida en la etapa precedente, en 75 ml de ácido acético. Después de enfriamiento, el precipitado formado se escurre. Después de purificación por trituración con óxido de diisopropilo, se obtienen 1 ,40 g de 4-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-TH-fluoren-?-ona, bajo la forma de un polvo amarillo que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
Etapa 3: Se opera como en el ejemplo 5, a partir de 1 ,4 g de 4-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-TH-fluoren-?-ona, obtenida en la etapa precedente, 1 g de clorhidrato de hidroxilamina y 1 ,T3 g de acetato de sodio agitados a temperatura ambiente durante 20 horas en 25 ml de etanol. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con mezclas de diclorometano y amoniaco en solución 7 M en metanol (T0-10 y después 85-15 en volumen), se obtienen 1 ,32 g de 4-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-9H-fluoren-9-ona-oxima, en mezcla 50-50 de los isómeros Z y E, bajo la forma de un polvo beige, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 312 (M + ). Espectro RMN 1 H (300 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 7,26 (t ancho, J = 7,5 Hz, 0,5H); de 7,30 a 7,48 (m, 2H); de 7,57 a 7,69 (m, 1 ,5H); de 7,77 a 7,86 (m, 2,5H); 8,04 (d ancho, J = 8,5 Hz, 0.5H); 8,48 (d ancho, J = 8,5 Hz, 0.5H); de 8,67 a 8,75 (m, 1 ,5H); 8,78 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1 H). Etapa 4: Se opera como en el ejemplo 6, a partir de 1 ,30 g de 4-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-9H-fluoren-?-ona-oxima (Z, E), obtenida en la etapa precedente, y 2,45 mg de Níquel de Raney en 65 ml de etanol y 65 ml de tetrahidrofurano durante 5 horas a 60°C bajo una presión de una baria de hidrógeno. Después de purificación por trituración con óxido de diisopropilo, se obtienen 1 ,06 g de 4-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-ilamina, bajo la forma de un polvo blanco, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 2T8 (M + ). Etapa 5: Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 300 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-ilamina, obtenida en la etapa precedente, y 130 mg de ácido isonicotínico, en presencia de 289,3 mg de EDCI y 204 mg de HOBT en 3 ml de DM F durante 20 horas. Después de purificación por lavados sucesivos con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después con agua y trituración con óxido de diisopropilo, se obtienen 227 mg de N-[4-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida, bajo la forma de un polvo beige, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 403 (M + ). Espectro RM N 1 H (300 M Hz, d en ppm, DMSO-d6): 6,38 (s, 1 H); 7,2T (t ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,3T (t ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,60 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); de 7,63 a 7,70 (m, 2H); de 7,74 a 7,85 (m, 2H); 7,88 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 8,34 (d ancho, J = 6,0 Hz, 2H); 8,67 (d ancho, J = 8,5 Hz, 1 H); 8,77 (d ancho, J = 5,0 Hz, 1 H); ?,04 (d ancho, J = 6,0 Hz, 2H). Eiemplo 111 : Síntesis de la r4-(3H-imidazor4.5-clpiridin-2-in-9H-fluoren-9(R.S)-il1-amida del ácido 1 H-indazol-4-carboxílico. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 300 mg de 4- (3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 171 mg de ácido 1 H-indazol-4-carboxílico, en presencia de 212 mg de EDCI y 150 mg de HOBT en 3 ml de DMF durante 20 horas. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T0-10 en volumen), se obtienen 154 mg de [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-indazol-4-carboxílico, bajo la forma de un sólido amarillo, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 442 (M + ). Punto de fusión (Kofler) = 230-35°C. Eiemplo 112: Síntesis de la 4-fr4-í3H-imidazor4.5-clPiridin-2-¡n-9H-fluoren-9(R.S)-il1-amida)-2-F(3-metoxi-propil)-amida1 del ácido piridin-2.4-dicarboxílico. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 62,6 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 50 mg de la 2-[(3-metoxi-propil)-amida] del ácido piridin-2,4-dicarboxílico, en presencia de 44,3 mg de EDCI y 31 ,2 mg de HOBT en 2 ml de DM F durante 20 horas. Después de purificación por lavados sucesivos con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después con agua y con isopropanol, se obtienen 70 mg de la 4-{[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida}-2-[(3-metoxi-propil)-amida] del ácido piridin-2,4-dicarboxílico, bajo la forma de un polvo beige, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 518 (M + ). Eiemplo 113: Síntesis de la r4-í3H-imidazof4.5-clpirid¡n-2-il>-9H-fluoren-9(R.S)-in-amida del ácido 2-(furan-2-in-quinolein-4- carboxílico. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 2T8.4 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 23T mg de ácido 2-(furan-2-il)-quinolein-4-carboxílico, en presencia de 21 1 mg de EDCI y 148,6 mg de HOBT en 7 ml de DM F durante 20 horas. Después de purificación por lavados sucesivos con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después con agua y con isopropanol, se obtienen 440 mg de la [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 2-(furan-2-il)-quinolein-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo pardo, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 51 T (M + ). Eiemplo 114: Síntesis de la 3-fluoro-N-f4-(3H-imidazor4.5-clPiridin-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-¡n-¡sonicot¡namida. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 2T8.4 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-9(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 141 mg de ácido 3-fluoro-isonicotínico, en presencia de 21 1 mg de EDCI y 148,6 mg de HOBT en 7 ml de DM F durante 20 horas. Después de purificación por lavados sucesivos con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después con agua y con isopropanol, se obtienen 350 mg de 3-fluoro-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida, bajo la forma de un polvo pardo, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 421 (M + ). Eiemplo 115: Sintesis de la 3-amino-N-r4-í3H-imidazor4.5-clpiridin-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-in-benzamida Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 300 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 137 mg de ácido 3-amino-benzoico, en presencia de 21 1 mg de EDCI y 148,6 mg de HOBT en 3 ml de DM F durante 20 horas. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T0-10 en volumen), se obtienen 230 mg de 3-amino-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-benzamida, bajo la forma de un sólido amarillo pálido, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 417 (M + ). Eiemplo 116: Síntesis de la N-r4-(3H-¡m¡dazor4.5-clpirid¡n-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-il1-2-metilamino-isonicotinamida. En un autoclave de 30 ml, se calienta durante 20 horas a 90°C, una solución de 230 mg de 2-bromo-N-[4-(3H-imidazo[4, 5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il]-isonicotinamida, obtenida en el ejemplo 102, en 6 ml de etanol y 6 ml de metilamina. Se concentra el medio de reacción a presión reducida y después se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con mezclas de diclorometano y metanol (97,5-2,5 y después 95-5 en volumen). Se obtienen así, después de lavado con una solución acuosa decinormal de hidróxido de sodio, 20 mg de N-[4-(3H-imidazo[4,5- c]piridin-2-il)-9H-fluoren-?(R,S)-il]-2-metilamino-isonicotinamída, bajo la forma de un sólido pardo, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 432 (M + ). Eiemplo 117: Sintesis de la N-r4-(6-hidroxi-1 H-bencimidazol-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-¡H-isonicotinamida. Etapa 1 : Se opera como en el ejemplo 6, a partir de 500 mg de 4-(6-hidroxi-1 H-bencimidazol-2-il)-fluoren-?-ona-oxima (Z, E), obtenida en el ejemplo 107, y 5 mg de Níquel de Raney en 25 ml de etanol y 25 ml de tetrahidrofurano durante 5 horas a 60°C bajo una presión de una baria de hidrógeno. Después de puríficación por trituración con óxido de diisopropilo, se obtienen 385 mg de 4-(6-hidroxi-1 H-bencimidazol-2-il)-fluoren-?(R,S)-ilamina, bajo la forma de un polvo pardo, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 313 (M+). Etapa 2: Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 300 mg de 4-(6-hidroxi-1 H-benci mi dazol-2-il)-fluoren-?(R,S)-i lamina, obtenida en la etapa precedente, y 130 mg de ácido isonicotínico, en presencia de 275 mg de EDCI y 1 T4 mg de HOBT en 3 ml de DMF durante 20 horas. Después de purificación por lavados sucesivos con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después con agua y trituración con óxido de diisopropilo, se obtienen 87 mg de N-[4-(6-hidroxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida, bajo la forma de un polvo beige, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 418 (M + ). Eiemplo 118: Síntesis de la r4-(3H-imidazor4,5-clpiridin-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-ill-am¡da del ácido 6-bromo-3H-imidazof4.5-blpiridin-7-carboxílico. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 14T mg de 4- (3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 121 mg de ácido 6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-carboxílico, en presencia de 105,4 mg de EDCI y 74,3 mg de HOBT en 3,5 ml de DM F durante 20 horas. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T0-10 en volumen), se obtienen 100 mg de [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-carboxílico, bajo la forma de un sólido verde pálido, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 522 (M+). Ejemplo 119: Síntesis de la r4-(3H-imidazor4.5-clPir¡d¡n-2-¡n-9H-fluoren-9(R.S)-M1-amida del ácido 2-piperidin-1-il-quinolein-4-carboxílico. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 2T8.4 mg de 4- (3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 256,3 mg de ácido 2-piperidin-1 -il-quinolein-4-carboxílico (o 2-piperidin-cinconínico), en presencia de 21 1 mg de EDCI y 148,6 mg de HOBT en 7 ml de DMF durante 20 horas. Después de purificación por lavados sucesivos con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después con agua y con isopropanol , se obtienen 4T5 mg de [4-(3H-imidazo[4, 5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 2-piperidin-1 -il-quinolein-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo amarillo, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 536 (M + ). Eiemplo 120: Síntesis de la N-T4-(3H-im¡dazor4.5-clP¡ridin-2-¡n-9H-fluoren-9(R,S)-iH-2-pirrolidin-1-il-isonicotinamida. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 2T8.4 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 1 TT.2 mg de ácido 2-pirrolidin-1 -il-isonicotínico, en presencia de 21 1 mg de EDCI y 148,6 mg de HOBT en 7 ml de DM F durante 20 horas. Después de purificación por lavados sucesivos con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después con agua y con isopropanol, se obtienen 260 mg de N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-2-pirrolidin-1 -il-isonicotinamida, bajo la forma de un polvo amarillo, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l ): m/z = 472 (M + ). Eiemplo 121 : Síntesis de la 2-hidroxi-N-r4-(3H-im¡dazof4.5-clpiridin-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-ill-6-metil-isonicotinam¡da. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 2T8.4 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-9(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 153 mg de ácido 2-hidroxi-6-metil-isonicotínico, en presencia de 21 1 mg de EDCI y 148,6 mg de HOBT en 7 ml de DM F durante 20 horas. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T0-10 en volumen), se obtienen 340 mg de 2-hidroxi-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-6-metil-isonicotinamida, bajo la forma de un sólido beige, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 433 (M + ). Ejemplo 122: Síntesis del éster de 4-(3H-imidazor4.5-clpiridin-2-il)-9H-fluoren-9-ilo del ácido isonicotínico. En un balón de 25 ml en atmósfera de argón, se disuelven 2TT.3 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?-ol , obtenido en el ejemplo 3, en 5 ml de piridina. A esta solución enfriada a 0°C, se añaden 356 mg de clorhidrato del cloruro del ácido isonicotínico; después se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. Se concentra el medio de reacción y después se vierte en 10 ml de agua. El precipitado formado se escurre y se lava sucesivamente con 10 ml de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, 2 veces con 10 ml de agua y 2 veces con 10 ml de óxido de diisopropilo. Se obtienen así, después de secado a presión reducida a 50°C, 335 mg de éster de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?-ilo del ácido isonicotínico, bajo la forma de un polvo amarillo pálido, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 404 (M + ).
Eiemplo 123: Síntesis de la 2-cloro-N-r4-(3H-imidazor4.5-clpiridin-2-il)-9H-fluoren-9(R.S -il1-6-met¡l-ison¡cotinam¡da. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 400 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 241 ,6 mg de ácido 2-cloro-6-metil-isonicotínico, en presencia de 270 mg de EDCI y T1 mg de HOBT en 7 ml de DM F durante 20 horas. Después de purificación por lavados sucesivos con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después con agua y con isopropanol, se obtienen 332 mg de 2-cloro-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-6-metil-isonicotinamida, bajo la forma de un sólido beige, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 433 (M + ). Punto de fusión (Kofler) = 250°C. Eiemplo 124: Síntesis del éster de 4-(3H-imidazor4.5-clpiridin-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-ilo del ácido 5-quinolein-carboxílico. En un balón de 50 ml, se introducen sucesivamente 347 mg del ácido 5-quinolein-carboxílico, dos gotas de dimetilformamida y 15 ml de diclorometano. Después de enfriamiento a 0°C, se añaden 206 µl de cloruro de oxalilo y se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Se evapora el disolvente, después se añaden 300 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-ol , sintetizado como en el ejemplo 3, en solución en una mezcla de 5 ml de piridina y 2 ml de diclorometano. Al cabo de 5 minutos a temperatura ambiente, se añade 1 ml de agua y después se evapora el disolvente. El medio de reacción pastoso se vierte en 20 ml de solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Se filtra el sólido obtenido y después se lava sucesivamente con agua (2 x 10 ml) y éter diisopropílico (2 x 10 ml). Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T5-05 en volumen), se obtienen 120 mg del éster de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-ilo del ácido 5-quinolein-carboxílico, bajo la forma de una espuma de color blanco-roto, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LCMS): m = 455 (M H+). Espectro RM N 1 H (300 M Hz, d en ppm, DMSO-d6): Eiemplo 125: Sintesis de la N-r4-(3H-imidazor4.5-clp¡ridin-2-il>-9H-fluoren-9(R.S)-¡n-amida del ácido 2-ferf-butoxicarbonilamino-isonicotínico. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 3,2 g de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 2,6 g de ácido 2-ferf-butoxicarbonilamino-isonicotínico, en presencia de 2,3 g de EDCI y 1 ,6 g de HOBT en 80 ml de DMF durante 20 horas. Después de lavados sucesivos con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, con agua y después con éter isopropílico, se obtienen 5,4 g de N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 2-ferf-butoxicarbonilamino-isonicotínico, bajo la forma de un sólido beige, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 518 (M + ). El ácido 2-ferf-butoxicarbonilamino-isonicotínico se puede obtener según WO 2001074788. Eiemplo 126: Síntesis de la N-r4-f3H-imidazor4.5-clp8ridin-2-8l.t-9H-fluoren-9(R.S)-¡n-isoftalamida. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 325 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 180 mg de ácido isoftalámico, en presencia de 230 mg de EDCI y 162 mg de HOBT en 8 ml de DM F durante 20 horas. Después de lavados sucesivos con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, con agua y después con éter isopropílico, se obtienen 380 mg de N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isoftalamida, bajo la forma de un sólido beige, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 445 (M + ). El ácido isoftalámico se puede obtener según WO 2000021 T20. Ejemplo 127: Síntesis de la N-r4-(3H-imidazof4.5-clpir¡din-2-¡n-9H-fluoren-9(R.S)-il1-4-metoxi-benzamida. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 400 mg de 4- (3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 200 mg de ácido 4-metoxi-benzoico, en presencia de 270 mg de EDCI y T1 mg de HOBT en 14 ml de DMF durante 20 horas. Después de lavados sucesivos con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y después con agua, la mezcla bruta se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T5-05 en volumen) y se obtienen 78 mg de N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-4-metoxi-benzamida, bajo la forma de un sólido blanco, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS): m/z = 432 (M + ). Punto de fusión (Kofler) = 1 T4°C. Ejemplo 128: Síntesis de la N-r4-(3H-imidazor4.5-clp¡ridin-2-il?-9H-fluoren-9(R,S)-ill-amida del ácido 3-cloro-ß-metoxi-quinolein-4-carboxilico. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 300 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 238 mg de ácido 3-cloro-6-metoxi-quinolein-4-carboxílico, en presencia de 21 1 mg de EDCI y 148 mg de HOBT en 7 ml de DM F durante 20 horas. Después de lavados sucesivos con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y después con agua, la mezcla bruta se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y una solución 7 N de metanol amoniacal (T5-05 en volumen) y se obtienen 310 mg de N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il]-amida del ácido 3-cloro-6-metoxi-quinolein-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo blanco, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 517 (M + ).
Ejemplo 129: Síntesis del clorhidrato de la 4-amino-N-r4-(3H-imidazor4.5-clpiridin-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-iM-benzamida. Etapa 1 : Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 800 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-9(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 640 mg de ácido 4-ferf-butoxicarbonilamino-benzoico, en presencia de 540 mg de EDCI y 180 mg de HOBT en 14 ml de DMF durante 20 horas. Después de lavados sucesivos con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y después con agua, la mezcla bruta se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T5-05 en volumen) y se obtienen 168 mg del éster ferf-butílico del ácido 4-[4-(3H-imidazo[4, 5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-ilcarbamoil]-fenil}-carbamoico, bajo la forma de un sólido blanco, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS): m/z = 517 (M+). Etapa 2: Se disuelven 88 mg de éster ferf-butílico del ácido 4-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-9(R,S)-ilcarbamoil]-fenil}-carbamoico, obtenido en la etapa 1 , en 5 ml de diclorometano y se añaden 6 ml dé una solución 4 M de ácido clorhídrico en dioxano. Después de 20 horas de agitación a temperatura ambiente, el sólido formado se escurre. Después de lavados por dos veces con 3 ml de éter isopropílico y secado, se obtienen 89 mg de clorhidrato de 4-amino-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-benzamida bajo la forma de un polvo blanco, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS): m/z = 417 (M + ). Eiemplo 130: Síntesis de la N-í4-(3H-imidazor4,5-clpirid¡n-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-il1-amida del ácido 3-hidroxi-quinolein-4-carboxílico. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 370 mg de 4- (3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 300 mg de ácido 3-hidroxi-quinolein-4-carboxílíco en presencia de 240 mg de EDCI y 84 mg de HOBT en 5 ml de DM F durante 15 horas. Después de lavados sucesivos con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y después con agua, la mezcla bruta se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y una solución 7 N de metanol amoniacal (T0-10 en volumen) y se obtienen 73 mg de [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 3-hidroxi-quinolein-4-carboxílico bajo la forma de un sólido amarillo, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS): m/z = 51 1 (M + ). Punto de fusión (Kofler) = 250°C. El ácido 3-hidroxi-quinolein-4-carboxílico se puede obtener según Organic Syntheses, 40, 54-60; 1 T60. Eiemplo 131 : Síntesis de la N-r4-(3H-imidazor4.5-clp¡r¡d¡n-2-¡n-9H-fluoren-9(R.S)-ill-amida del ácido 2-amino-5-cloro-pirimidin-4-carboxílico. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 8,6 g de 4-(3H- imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 5 g de ácido 2-amino-5-cloro-pirimidin-4-carboxílico, en presencia de 5,6 g de EDCI y 1 ,9 g de HOBT en 1 15 ml de DM F durante 15 horas. Después de lavados sucesivos con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y después con agua, la mezcla bruta se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y una solución 7 N de metanol amoniacal (95-05 en volumen) y se obtienen 6, 1 mg de N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 2-amino-5-cloro-pirimidin-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo blanco, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 453 (MH+). Punto de fusión (Kofler) = 216°C. Eiemplo 132: Síntesis de la r4-(3H-imidazor4.5-clp¡ridin-2-¡l)-9H-fluoren-9(R.S)-il1-amida del ácido 3-bromo-1 H-pirrolor2.3-blpiridin-4-carboxílico. En un balón de 100 ml, se disuelven 700 mg de [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-carboxílico, obtenida como en el ejemplo T2, en 15 ml de ácido acético glacial. Después de enfriamiento a 10°C, se añaden 8T,4 µl de bromo y se agita durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se adiciona agua (1 ml) y después se evapora el disolvente. El sólido obtenido se lava sucesivamente con agua, con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después con agua. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T0-10 en volumen), se obtienen 670 mg de la [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 3-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, bajo la forma de una espuma amarilla, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LCMS): m = 521 (M H + ). Ejemplos 133 a 150 Los productos de los ejemplos 133 a 150 han sido preparados en paralelo según el modo operativo siguiente: A 100 mg (0,335 mmol) de amina y x mg (0,335 mmol , 1 ,0 eq) de ácido en 2,5 ml de DM F se añaden 71 mg (0,370 mmol , 1 , 1 eq) de clorhidrato de EDCI y 50 mg (0,370 mmol, 1 , 1 eq) de HOBT. En el caso en que el ácido está bajo la forma de clorhidrato, se añaden 47 µl (0,335 mmol, 1 ,0 eq) de TEA. Se agita el medio de reacción durante 20 h a temperatura ambiente (25°C) y después se concentra. El producto bruto sólido o pastoso se recoge en 4 ml de agua y se filtra, se lava sucesivamente con 4 ml de agua, 2 veces con 4 ml de solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, 4 ml de agua y después 2 veces con 5 ml de éter isopropílico. Los productos aislados en las condiciones anteriores presentan una pureza por LC/MS superior a T0% en las siguientes condiciones: Columna Hypersil Gold C18 3x50 mm (diámetro de las partículas: 3 µm) Detección U.V. DAD (200<?<400 nm) Gradiente de disolventes A (agua que contiene 0, 1 % de ácido fórmico) y (acetonitrilo) a un caudal de 0,8 ml/min Cuando ha sido necesaria una purificación complementaria las condiciones de esta purificación se describen en la tabla siguiente que contiene igualmente las masas obtenidas y las características de los compuestos de los ejemplos 133 a 150 (Espectro de masas y tiempos de retención por análisis LC/MS) Los compuestos del ejemplo 145 se pueden caracterizar igualmente por el espectro de RM N siguiente (400 M Hz - d en ppm - DMSO-d6): 0,80 (s, 3H); 1 ,33 (s, 3H); 1 ,80 (m, 1 H); 1 ,89 (m, 1 H); 2,00 (s, 3H); 2, 17 (dd, J = 8,5 y 14,0 Hz, 1 H); 2,25 (dd, J = 7,5 y 14,0 Hz, 1 H); 2,40 (m, 1 H); 2,96 (m, 1 H); 6, 10 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 7,22 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,32 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); de 7,44 a 7,53 (m, 3H); de 7,59 a 7,69 (m, 3H); 8,37 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 8,52 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 9,02 (s, 1 H); 13,4 (m muy extendido, 1 H). Ejemplo 151 : r4-(3H-¡midazof4.5-c1pirid¡n-2-il)-9H-fluoren- 9(R.S)-il1-amida del ácido ¡ndol-3-carboxílico. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 2T8 mg de 4- (3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 16T mg de ácido indol-3-carboxílico, en presencia de 21 1 mg de EDCI y 14T mg de HOBT en 5 ml de DMF durante 72 horas. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (15-40 µm), eluyendo con una mezcla de metanol- diclorometano (10/T0 en volumen), se recuperan 1 12 mg de [4-(3H- imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido indol-3-carboxílico bajo la forma de un polvo beige, cuyas características son las siguientes: Punto de fusión (Kofler) = 210°C con descomposición. Espectro RM N 1 H (300 M Hz, DMSO-d6) d en ppm: 6,43 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); de 7, 12 a 7,27 (m, 3H); 7,33 (dt, J = 1 ,5 y 7,5 Hz, 1 H); de 7,41 a 7,72 (m, 6H); 7,75 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 8, 1 1 (d, J = 3,0 Hz, 1 H); 8,31 (m, 1 H); 8,40 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 8,55 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); T.05 (s ancho, 1 H); 1 1 ,55 (m ancho, 1 H); 13,35 (m ancho, 1 H). Espectro de masas (ES): m/z = 442 (M H+). Eiemplo 152: Síntesis del enantiómero dextrógiro de la T4-Í3H-imidazor4.5-clpiridin-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-¡p-amida del ácido 1 H-pirrolor2.3-blpiridin-4-carboxílico. Se purifican 8 g de la [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, obtenida en el ejemplo T2, en fase supercrítica, sobre una columna quiral preparativa de 5 cm de diámetro, que contiene 350 g de sílice Chiralcel 20 µm, en 20 inyecciones sucesivas. Se eluye, a un caudal de 250 ml/min, con 100 barias de gas carbónico en presencia de 30% de metanol y 0, 1 % de trietilamina como co-disolvente. Recuperando y concentrando a presión reducida las primeras fracciones eluidas, se obtienen 3.5T g del enantiómero dextrógiro, bajo la forma de un polvo blanco, cuyas características son las siguientes: Espectro RM N 1 H (300 M Hz; DMSO-d6; d en ppm): 6,42 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 6,T0 (m, 1 H); 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,47 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); de 7,50 a 7,57 (m, 2H); de 7,60 a 7,72 (m, 4H); 7.7T (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 8.2T (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 8,37 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); T.04 (s ancho, 1 H); T.28 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 1 1 ,85 (s ancho, 1 H); 13,35 (m extendido, 1 H). aD20 = + 136,5 +/- 2 ° (c = 0,507; DMSO). Eiemplo 153: Síntesis del enantiómero levógiro de la T4-(3H-imidazof4.5-c1p¡ridin-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-¡n-amida del ácido 1 H-pirrolor2,3-blpiridin-4-carboxilico. Operando como en el ejemplo 153, pero recuperando y concentrando a presión reducida las segundas fracciones eluidas, se obtienen 3,53 g del enantiómero levógiro, cuyas características son las siguientes: D20 = -1 17,5 +/- 2 ° (c = 0,5; DMSO). Ejemplo 154: Síntesis de la N-f4-(3H-imidazor4.5-clpiridin-2-¡h-9H-fluoren-9(R.S)-in-amida del ácido 3-hidroxi-2-metil-quinolein-4 carboxílico. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 200 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-9(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 143 mg de ácido 3-hidroxi-2-metil-quinolein-4-carboxílico, en presencia de 135 mg de EDCI y 45 mg de HOBT en 2 ml de DMF durante 20 horas. Después de lavados sucesivos con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después con agua, la mezcla bruta se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T5-05 en volumen) y se obtienen 16 mg de N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 3-hidroxi-2-metil-quinolein-4 carboxílico, bajo la forma de un sólido amarillo, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS): m/z = 483 (M + ). Punto de fusión (Kofler) = 240°C. Eiemplo 155: Síntesis de la N-r4-(3H-imidazor4,5-clpiridin-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-¡p-3.5-dimetoxi-benzamida. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 150 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y T2 mg de ácido 3,5-dimetoxi-benzoico, en presencia de T8 mg de EDCI y 34 mg de HOBT en 2 ml de DM F durante 20 horas. Después de lavados sucesivos con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después con agua, la mezcla bruta se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T5-05 en volumen) y se obtienen 18 mg de N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il]-3,5-dimetoxi-benzamida, bajo la forma de una espuma blanca, cuya característica es la siguiente: Espectro de masas (E/l): m/z = 462 (M + ). Eiemplo 156: r4-f3H-imidazor4.5-clpiridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il1-amida del ácido bromo-6-hidroxi-2-quinolein-4-carboxílico. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 298 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-9(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 282 mg de ácido bromo-6-hidroxi-2-quinolein-4-carboxílico en presencia de 21 1 mg de EDCI y 14T mg de HOBT en 5 ml de DM F durante 20 horas. Después de evaporación a sequedad en vacío, se recoge el residuo con 100 ml de acetato de etilo y 50 ml de una solución saturada de bicarbonato de sodio. Se filtra la mezcla sobre vidrio fritado y se seca el sólido bajo vacío a 40°C. Se obtienen 513 mg de la [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido bromo-6-hidroxi-2-quinolein-4-carboxílico, bajo la forma de un sólido beige, cuyas características son las siguientes: Espectro de 1 H - RM N (400 M Hz, DMSO-d6) d en ppm: 6.2T (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 6,72 (s, 1 H); 7,22 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); de 7,26 a 7,34 (m, 2H); 7,42 (m, 2H); 7,64 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,68 (m ancho, 1 H); 7,73 (dd, J = 2,0 y 8,5 Hz, 1 H); 7,84 (m ancho, 1 H); 8,02 (m ancho, 1 H); 8.0T (d, J = 2,0 Hz, 1 H); 8,27 (m ancho, 1 H); 8,7T (s ancho, 1 H); ?,51 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 12,2 (m extendido, 2H). Espectro de masas (ES): m/z = 548 (M H+). Ejemplo 157: Síntesis de la N-[4-(3H-imidazo[4.5-clpiridin-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-il1-amida del ácido 9H-purin-6-carboxilico. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 300 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 182 mg de ácido TH-purin-6-carboxílico, en presencia de 212 mg de EDCI y 70 mg de HOBT en 4 ml de DM F durante 15 horas. Después de lavados sucesivos con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, con agua y después con éter isopropílico, se obtienen 400 mg de N-[4-(3H-imidazo[4, 5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido TH-purin-6-carboxílico, bajo la forma de un sólido blanco, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 444 (M + ). Eiemplo 158: Síntesis de la N-r4-(3H-imidazor4.5-clpiridin-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-il1-amida del ácido 2-amino-6-metil-pirimidin-4-carboxílico. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 300 mg de 4- (3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 170 mg de ácido 2-amino-6-metil-pirimidin-4-carboxílico, en presencia de 212 mg de EDCI y 68 mg de HOBT en 4 ml de DM F durante 4 horas. Después de lavados sucesivos con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después con agua, la mezcla bruta se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y una solución 7 N de metanol amoniacal (T5-05 en volumen) y se obtienen 50 mg de N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il]-amida del ácido 2-amino-6-metil-pirimidin-4-carboxílico bajo la forma de un sólido amarillo pálido, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 433 (M + ). Punto de fusión (Kofler) = 210°C. Ejemplo 159 Síntesis de la 2-etil-6-hidroxi-N-r4-f3H- im¡dazor4.5-clpiridin-2-M)-9H-fluoren-9(R.S)-ip-isonicotinamida. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 300 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 185 mg de ácido 2-etil-6-hidroxi-isonicotínico, en presencia de 212 mg de EDCI y 68 mg de HOBT en 7 ml de DM F durante 20 horas. Después de lavados sucesivos con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, con agua y después con éter isopropílico, se obtienen 330 mg de 2-etil-6-hidroxi-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida bajo la forma de un polvo amarillo pálido, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS): m/z = 447 (M + ). El ácido 2-etil-6-hidroxi-isonicotínico se puede obtener según EP54205T. Eiemplo 160: Síntesis de la 3.5-dicloro-N-r4-(3H-imidazor4.5-clpiridin-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-¡l1-isonicotinamida. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 300 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-9(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 193 mg de ácido 3,5-dicloro-isonicotínico, en presencia de 212 mg de EDCI y 68 mg de HOBT en 10 ml de DM F durante 15 horas. Después de lavados sucesivos con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después con agua, la mezcla bruta se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T0-10 en volumen) y se obtienen 250 mg de 3,5-dicloro-N-[4-(3H- imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida bajo la forma de un sólido blanco, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS): m/z = 472 (M + ). Punto de fusión (Kofler) = 240°C. Eiemplo 161 : Síntesis de la f4-(3H-imidazor4.5-clpiridin-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-il1-amida del ácido 5-amino-3H-1.2.3-triazol-4-carboxílico. Se opera como en el ejemplo 14, pero a partir de 300 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 135 mg de ácido 5-amino-3H-1 ,2,3-triazol-4-carboxílico en 3 ml de dimetilformamida, en presencia de 28T mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y 204 mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT), durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (?/1 después 85/15 en volumen), se obtienen 100 mg de [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 5-amino-3H-1 ,2,3-triazol-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo amarillo pálido, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LCMS): m/z = 408 (M + ). Eiemplo 162: Síntesis de la N-r4-(3H-imidazor4.5-clp¡r¡din-2-¡h-9H-fluoren-9(R.S)-iH-amida del ácido ß-metil-2-metilamino-pirimidin-4-carboxílico.
Se opera como en el ejemplo 14, a partir de TO mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 50 mg de ácido 6-metil-2-metilamino-pirimidin-4-carboxílico, en presencia de 64 mg de EDCI y 20 mg de HOBT en 2 ml de DM F durante 6 horas. Después de lavados sucesivos con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después con agua, la mezcla bruta se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T0-10 en volumen) y se obtienen 35 mg de N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 6-metil-2-metilamino-pirimidin-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo blanco, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS): m/z = 447 (M + ). Punto de fusión (Kofler) = 1 T6°C. El ácido 6-metil-2-metilamino-pirimidin-4-carboxílico, se puede obtener por hidrólisis del éster metílico correspondiente según Helvética Chimica Acta, 81 (2), 231 -235; 1998. Eiemplo 163 Síntesis de la N-r4-(3H-imidazor4.5-clpir¡din-2-il)-9H-fluoren-9f R.S)-¡n-amida del ácido 5-amino-2.6-dihidroxi-pirimidin-4-carboxílico. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 300 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 172 mg de ácido 5-amino-2,6-dihidroxi-pirimidin-4-carboxílico, en presencia de 212 mg de EDCI y 68 mg de HOBT en 15 ml de DM F durante 15 horas. Después de lavados sucesivos con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después con agua, la mezcla bruta se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (90-10 en volumen) y se obtienen 210 mg de N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-9(R,S)-il]-amida del ácido 5-amino-2,6-dihidroxi-pirimidin-4-carboxílico bajo la forma de un polvo blanco, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS): m/z = 451 (M + ). Eiemplo 164: Síntesis de la N-r4-(9H-purin-8-¡n-9H-fluoren-9(R.S)-il1-amida del ácido isonicotínico. Etapa 1 : Se opera como en la etapa 1 del ejemplo 1 , a partir de 2 g de 4,5-diaminopirimidina en 150 ml de diclorometano, 3,4 ml de trietilamina y 3 g de cloruro del ácido fluoren-4-ona-9-carboxílico. Después de 20 horas de agitación a temperatura ambiente, el medio de reacción se vierte sobre una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas se lavan con agua, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a presión reducida. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (98/2 después 95/5 en volumen), se obtienen 1 , 1 g de la (5-amino-pirimidin-4-il)amida del ácido 9-oxo-TH-fluoren-4-carboxílico, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 316 (M + ) Etapa 2: En un balón de 250 ml en atmósfera de argón, se calienta, a 95°C durante 5 horas, una solución de 1 , 1 g de (5-amino-pirimidin-4-il)amida del ácido ?-oxo-TH-fluoren-4-carboxílico, obtenida en la etapa precedente, en 55 ml de ácido acético. Después de enfriamiento, se lleva a sequedad a presión reducida. Se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T8/2 en volumen), y después de trituración en éter isopropílico, se obtienen así 565 mg de 4-(TH-purin-8-il)-fluoren-?-ona, bajo la forma de un polvo amarillo pálido, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 2T8 (M + ). Espectro RM N 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 7,42 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,50 (dt, J = 1 ,0 y 7,5 Hz, 1 H); 7,61 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,67 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,70 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,T2 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); T.00 (s, 1 H); T.25 (s, 1 H); 14,5 (s ancho, 1 H). Etapa 3: Se opera como en el ejemplo 5, a partir de 564 mg de 4-(TH-purin-8-il)-fluoren-?-ona, obtenida en la etapa precedente, 3T4 mg de clorhidrato de hidroxilamina y 776 mg de acetato de sodio en 12 ml de etanol durante 20 h a temperatura ambiente. Después de concentración del disolvente a presión reducida, el residuo se recoge sucesivamente con agua, después con tolueno y finalmente se tritura en óxido de diisopropilo, se obtienen así 502 mg de 4-(9H-purin-8-il)-fluoren-9-ona-oxima (Z,E), en mezcla 50-50 de los isómeros Z y E, bajo la forma de un polvo blanco-roto, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LCMS): m/z = 313 (M + ). Etapa 4: Se opera como en el ejemplo 6, en autoclave, a partir de 450 mg de 4-(TH-purin-8-il)-fluoren-?-ona-oxima (Z,E), obtenida en la etapa precedente, en solución en una mezcla de 25 ml de etanol y 25 ml de tetrahidrofurano, en presencia de Níquel activado según Raney, bajo una presión inicial de hidrógeno de 1 baria, a 60° durante 20 horas. Después de filtración del catalizador sobre celita, de concentración del filtrado a presión reducida se obtienen así 384 mg de 4-(TH-purin-8-il)-TH-fluoren-?(R,S)-amina, bajo la forma de un polvo beige, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (IE): m/z = 2TT (M + ). Espectro RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 4,83 (s, 1H); 7,17 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,31 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,48 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,57 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1H); 7,65 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,6T (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,86 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 8,T0 (s, 1H); 9,11 (s, 1H). Etapa 5: Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 300 mg de 4-(9H-purin-8-il)-9H-fluoren-9(R,S)-amina, obtenida en la etapa precedente, y 12T mg de ácido isonicotínico en 3 ml de dimetilformamida, en presencia de 288 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y 204 mg de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm) eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T5/5 después ?/1 en volumen), se obtienen 230 mg de N-[4-(TH-purin-8-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido isonicotínico, bajo la forma de un polvo beige, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (EI/LCMS): m/z = 404 (M + ). Espectro RM N 1 H (400 M Hz, d en ppm, DMSO-d6): 6,37 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 7,28 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,54 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,60 (m, 2H); 7,72 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,77 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,88 (d ancho, J = 6,0 Hz, 2H); 8,75 (d ancho, J = 6,0 Hz, 2H); ?,00 (s, 1 H); ?,22 (s ancho, 1 H); ?,48 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 13, T5 (m extendido, 1 H). Eiemplo 165: Síntesis de la N-r4-f3H-im8dazor4.5-clpiridín-2-il)-9H-fluoren-9(R,SHH-amida del ácido 3-amino-quinolein-4-carboxílico. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 300 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 18T mg de ácido 3-amino-quinolein-4-carboxílico, en presencia de 212 mg de EDCI y 68 mg de HOBT en 7 ml de DM F durante 15 horas. Después de lavados sucesivos con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después con agua, la mezcla bruta se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y una solución 7 N de metanol amoniacal (T5-05 en volumen) y se obtienen 230 mg de N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 3-amino-quinolein-4-carboxílico bajo la forma de un polvo blanco, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 468 (M+). Punto de fusión (Kofler) = 234°C. El ácido 3-amino-quinolein-4-carboxílico se puede obtener según el Journal of Heterocyclic Chemistry, 17 (3), 465-73; 1 T80. Eiemplo 166: Síntesis de la N-r4-(3H-im¡dazor4.5-clpiridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il1-amida del ácido 6-metoxi-quinolein-4-carboxílico. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 300 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 300 mg de ácido 6-metoxi-quinolein-4-carboxílico, en presencia de 422 mg de EDCI y 297 mg de HOBT en 7 ml de DM F durante 15 horas. Después de lavados sucesivos con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después con agua, la mezcla bruta se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y una solución 7 N de metanol amoniacal (95-05 en volumen) y se obtienen 180 mg de N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 6-metoxi-quinolein-4-carboxílico bajo la forma de un sólido amarillo, cuyas características son ias siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 483 (M+). Eiemplo 167 v 172: Síntesis de la N-r4-f3H-imidazor4.5- clpiridin-2-in-9H-fluoren-9(R.S)-in-amida del ácido 3.4-diamino-benzoico v de la N-r4-(3H-imidazor4.5-clpiridin-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-¡n-amida del ácido 4-amino-3-hidroxi-benzoico. Etapa 1 : Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 600 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 424 mg de ácido 3,4-dinitro-benzoico, en presencia de 422 mg de EDCI y 300 mg de HOBT en 14 ml de DMF durante 15 horas. Después de lavados sucesivos con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después con agua, la mezcla bruta se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y una solución 7 N de metanol amoniacal (T5-05 en volumen) y se obtienen 215 mg de N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 3,4-dinitro-benzoico bajo la forma de un sólido amarillo, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 4T2 (M + ). Etapa 2: En un autoclave de 45 ml, se disuelven 365 mg de N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 3,4-dinitro-benzoico obtenida en la etapa 1 , en una mezcla de 60 ml de etanol, se añaden 78 mg de paladio sobre carbón al 10% y después se somete a una presión inicial de hidrógeno de 1 baria durante 20 horas. Después de enfriamiento, el volumen de hidrógeno absorbido es de 100 ml. Después de purgar con argón, se abre el autoclave, se filtra sobre celita y se enjuaga con etanol . Se concentra el filtrado a presión reducida y se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y una solución 7 N de metanol amoniacal (T5-05 en volumen), y se obtiene: de una parte 70 mg de N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 3,4-díamino-benzoico bajo la forma de una espuma amarilla, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 432 (M + ). y de otra parte 150 mg de N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 4-amino-3-hidroxi-benzoico bajo la forma de una espuma amarilla, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 433 (M + ). Eiemplo 168: Síntesis de la 3.5-dihidroxi-N-r4-(3H-imidazor4.5-cl?iridin-2-in-9H-fluoren-9(R.S)-in-benzamida. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 300 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 308 mg de ácido 3,5-dihidroxi-benzoico, en presencia de 422 mg de EDCI y 2T7 mg de HOBT en 7 ml de DM F durante 20 horas. Después de lavados sucesivos con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después con agua, la mezcla bruta se purifica por HPLC preparativa sobre columna Kromasil C8, eluyendo con una mezcla de agua adicionada de 0, 1 % de ácido trifluoroacético y metanol (80-20 en volumen) y se obtienen 170 mg de 3,5-dihidroxi-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]pirid¡n-2- il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-benzamida bajo la forma de una espuma de color amarillo pálido, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 483 (M + ). Eiemplo 169: Síntesis de la r4-(3H-imidazor4.5-clpiridin-2-¡D-9H-fluoren-9(R.S)-il1-amida del ácido 1 H-imidazol-4-carboxílico. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 300 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 1 18 mg de ácido 1 H-imidazol-4-carboxílico en 3 ml de dimetilformamida, en presencia de 28T mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y 204 mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT), durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm), eluyendo con una mezcla de diclorometano y amoniaco 7 N en metanol (T5/5 después 9/1 en volumen), se obtienen 52 mg de [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-imidazol-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo beige, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (EI/LCMS): m/z = 3T2 (M + ). Eiemplo 170: Síntesis de la r4-(3H-imidazor4.5-clp¡ridin-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-il1-amida del ácido 5-amino-2H-1.2.4-triazol-3-carboxílico. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 300 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 144 mg de ácido 5-amino-2H-1 ,2,4-triazol-3- carboxílico en 5 ml de dimetilformamida, en presencia de 28T mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y 204 mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT), durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (?/1 después 8/2 en volumen), se obtienen 124 mg de [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 5-amino-2H-1 ,2,4-triazol-3-carboxílico, bajo la forma de un polvo blanco-roto, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (EI/CI): m/z = 408 (M + ). Eiemplo 171 : Síntesis de la N-f4-(3H-imidazor4.5-clpiridin-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-il1-amida del ácido 2-metil-benzoxazol-4-carboxílico. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 300 mg de 4- (3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 178 mg de ácido 2-metil-benzoxazol-4-carboxílico, en presencia de 212 mg de EDCI y 68 mg de HOBT en 7 ml de DM F durante 20 horas. Después de lavados sucesivos con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, con agua y después con éter isopropílico, se obtienen 310 mg de N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 2-metil-benzoxazol-4-carboxílico bajo la forma de un polvo gris, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS): m/z = 457 (M + ).
Punto de fusión (Kofler) = 200°C. Ejemplo 172: Síntesis de la r4-(3H-imidazor4.5-c1piridin-2-¡n-9H-fluoren-9(R.S)-il1-amida del ácido 4-amino-3-hidroxi-benzoico. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 300 mg de 4- (3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 153 mg de ácido 4-amino-3-hidroxi-benzoico en 5 ml de dimetilformamida, en presencia de 28T mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y 204 mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT), durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (8/2 después 5/5 en volumen), se obtienen 100 mg de [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 4-amino-3-hidroxi-benzoico, bajo la forma de un polvo blanco-roto, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (EI/CI): m/z = 433 (M+). Eiemplo 173 Síntesis de la 2-carbamoil-N-f4-f3H-imidazof4.5-clpir¡din-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-in-isonicotinamida. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 300 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 175 mg de ácido carbamoil-2-isonicotínico, en presencia de 210 mg de EDCI y 148 mg de HOBT en 7 ml de DMF durante 20 horas. Después de lavados sucesivos con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, con agua, y después con isopropanol, se obtienen 160 mg de 2-carbamoil-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida bajo la forma de un sólido marrón, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 446 (M + ). Eiemplo 174: Síntesis de la N-r4-(3H-lmidazor4.5-clpiridin-2-iH-9H-fluoren-9(R.S)-il1-amida del ácido piridin-3-metil-éster 3.4-dicarboxílico. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 300 mg de 4- (3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 183 mg de ácido piridin-3-metil-éster 3,4-dicarboxílico, en presencia de 212 mg de EDCI y 68 mg de HOBT en 7 ml de DM F durante 20 horas. Después de lavados sucesivos con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, con agua, acetato de etilo y después con éter isopropílico, se obtienen 1 10 mg de N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido piridin-3-metil-éster 3,4-dicarboxílico bajo la forma de un sólido blanco, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 461 (M + ). Punto de fusión (Kofler) = 1 T6°C. Ejemplo 175: Sintesis de la r4-(3H-¡m¡dazor4,5-c1piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-in-amida del ácido 5-hidroxi-4H-1.2.4-triazol-3-carboxílico.
Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 330 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 150 mg de ácido 5-hidroxi-4H-1 ,2,4-triazol-3-carboxílico en 3,3 ml de dimetilformamida, en presencia de 318 mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y 224 mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT), durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (?/1 en volumen), se obtienen 164 mg de [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 5-hidroxi-4H-1 ,2,4-triazol-3- carboxílico, bajo la forma de un polvo blanco, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (I E): m/z = 40T (M + ). Eiemplo 176 Síntesis de la N-r4-(3H-imidazor4.5-clpiridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-ill-amida del ácido pirimidin-4-carboxílico. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 300 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 126 mg de ácido pirimidin-4-carboxílico, en presencia de 212 mg de EDCI y 68 mg de HOBT en 7 ml de DM F durante 6 horas. Después de lavados sucesivos con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, con agua, y después con éter isopropílico, se obtienen T0 mg de N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido pirimidin-4-carboxílico bajo la forma de un sólido marrón, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 404 (M + ). Punto de fusión (Kofler) = 1 T2°C. Eiemplo 177: Síntesis de la N-r4-(3H-imidazor4.5-clp¡ridin-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-il1-amida del ácido 1.3-dioxo-2.3-dihidro-1 H-isoindol-5-carbox ílico. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 300 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 1 T2 mg de ácido 1 ,3-dioxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-carboxílico, en presencia de 212 mg de EDCI y 150 mg de HOBT en 7 ml de DMF durante 20 horas. Después de lavados sucesivos con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, con agua, con metanol y después con éter isopropílico, se obtienen 122 mg de N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 ,3-dioxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-carboxílico bajo la forma de un polvo amarillo, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 471 (M+). Punto de fusión (Kofler) = 258°C. Ejemplo 178: Síntesis de la 4-hidroxi-N-r4-f3H-imidazor4.5-clp¡ridin-2-in-9H-fluoren-9(R.S)-in-benzamida. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 300 mg de 4- (3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-9(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 139 mg de ácido 4-hidroxi-benzoico, en presencia de 212 mg de EDCI y 150 mg de HOBT en 7 ml de DMF durante 20 horas. Después de lavados sucesivos con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después con agua, la mezcla bruta se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y una solución 7 N de metanol amoniacal (90-10 en volumen) y se obtienen 283 mg de 4-hidroxi-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-9(R,S)-il]-benzamida bajo la forma de un sólido amarillo, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 418 (M + ) Eiemplo 179: Sintesis de la 2.4-dihidroxi-N-r4-(3H-imidazor4.5-clp¡r¡din-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-iH-benzamida. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 300 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 155 mg de ácido 2,4-dihidroxi-benzoico, en presencia de 212 mg de EDCI y 150 mg de HOBT en 7 ml de DM F durante 20 horas. Después de lavados sucesivos con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después con agua, la mezcla bruta se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y una solución 7 N de metanol amoniacal (T0-10 en volumen) y se obtienen 168 mg de 2,4-dihidroxi-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-?(R,S)-il]-benzamida bajo la forma de un sólido amarillo, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 434 (M+). Eiemplo 180: r4-(3H-¡midazor4.5-clp¡r¡d¡n-2-íl)-9H-fluoren- 9(R.S)-ill-amida del ácido 6-cloro-1 H-pirrolor2.3-blpiridin-3-carboxílico. Etapa 1 : A una suspensión de 5,2 g de cloruro de aluminio en 4,5 ml de diclorometano anhidro, se adicionan 2,9 ml de cloruro de tricloroacetilo. Se agita la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente bajo argón, después se añaden 2,0 g de 6-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina, que se puede preparar según Synthesis 19T2, 661 , en pequeñas fracciones, y después se calienta a reflujo durante 3 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, se vierte la mezcla de reacción sobre 80 g de hielo. El sólido pastoso se recupera por decantación, se recoge con 15 ml de agua y 8 ml de sosa al 35% y después se calienta a T0°C durante 15 minutos. Después de enfriamiento se filtra el medio de reacción, el filtrado se acidifica con ácido clorhídrico concentrado, y el sólido se filtra y se seca al aire. Se obtiene asi un sólido beige que contiene 50% de ácido 6-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, y, cuyas características son las siguientes: Espectro de RM N 1 H (400 M Hz - DMSO-d6) d en ppm: 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 8, 16 (d, J = 3,0 Hz, 1 H); 8,31 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 12,35 (m extendido, 1 H); 12,6 (s ancho, 1 H; Espectro de masas (ES): m/z = 1 T7 (M H+). Etapa 2: Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 298 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 216 mg de ácido 6-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-carboxílico bruto preparado precedentemente, en presencia de 21 1 mg de EDCI y 14T mg de HOBT, en 15 ml de DM F durante 42 horas. El medio de reacción se vierte sobre 75 ml de agua, después se extrae 3 veces con 35 ml de una mezcla de diclorometano y metanol (T0/10 en volumen). Se lavan las fases orgánicas con 35 ml de agua destilada, 35 ml de una solución saturada de bicarbonato de sodio y finalmente 35 ml de agua, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan a sequedad bajo vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T0/10 en volumen). Después de evaporación a sequedad en vacío, se tritura el residuo con 3,5 ml de éter etílico y el sólido se filtra y se seca bajo vacío a 40°C. Se obtienen 200 mg de [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 6-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico, bajo la forma de un sólido beige, cuyas características son las siguientes: Espectro de RMN 1 H (400 MHz - DMSO-d6) d en ppm: 6,41 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 7,33 (d parcialmente enmascarado, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,50 (d parcialmente enmascarado, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7.5T (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,63 (m extendido, 1 H); 7.6T (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,75 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 8,26 (d, J = 3,0 Hz, 1 H); 8,40 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1 H); 8,61 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 8,78 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); ?,07 (m extendido, 1 H); 12,35 (d, J = 3,0 Hz, 1 H); 13,45 (m extendido, 1 H).
Espectro de masas (ES):m/z=477 (MH+). Eiemplo 181 : Síntesis de la r4-f3H-¡midazoF4.5-clpiridin-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-il1-amida del ácido 3-bencil-isoxazol-5-carboxílico. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 280 mg de 4- (3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 200 mg de ácido 3-bencil-isoxazol-5-carboxílico en 3 ml de dimetilformamida, en presencia de 270 mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y 1 T0 mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT), durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T5/5 en volumen), se obtienen 235 mg de [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 3-bencil-isoxazol-5-carboxílico, bajo la forma de un polvo blanco, cuyas características son las siguientes: Punto de fusión (Kofler) = 1 T2-194°C. Espectro de masas (LCMS): m/z = 485 (M + ). Eiemplo 182: Síntesis de la r4-(3H-¡midazor4.5-clpiridin-2-ill-9H-fluoren-9(R.S)-¡n-amida del ácido 5-(4-hidroxi-fen¡n-3H-1.2.3-triazol-4-carboxilico. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 280 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 200 mg de ácido 5-(4-hidroxi-fenil)-3H-1 ,2,3-triazol-4-carboxílico en 3 ml de dimetilformamida, en presencia de 270 mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y 1 T0 mg de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT), durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T5/5 después ?/1 en volumen) después con una mezcla de diclorometano y amoniaco en solución 7 N en metanol (?/1 en volumen) y finalmente con una mezcla de diclorometano y metanol (8/2 en volumen), se obtienen 163 mg de [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 5-(4-hidroxi-fenil)-3H-1 ,2,3-triazol-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo blanco, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LCMS): m/z = 485 (M + ) Eiemplo 183: Síntesis de la r4-(5-ciano-6-fluoro-1 H-bencimidazol-2-¡n-9H-fluoren-9(R.S)-iM-amida del ácido 1 H-pirrolor2.3-blpiridin-4-carboxílico. Se agitan a temperatura ambiente 20 mg de 4,5-diamino-2-fluoro-benzonitrilo, que se puede preparar según WOTT26T41A1 , 40 mg de [4-formil-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, que se puede obtener como en la etapa 6 del ejemplo 234, y 18 mg de cloruro férrico en solución en 2 ml de dimetilformamida. Se para la agitación después de 60 horas y se evapora el disolvente a presión reducida. El aceite oscuro obtenido se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de mezclas de diclorometano y metanol (de 100/0 a TO/10 en volumen) para llegar a 22 mg de la [4-(5-ciano-6-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico bajo la forma de un polvo beige, cuya característica es la siguiente: Espectro de masas (ESI + ): m/z = 485 (MH+) Eiemplo 184: Síntesis de la r4-(3H-imidazor4.5-clpiridin-2-¡n-9H-fluoren-9(R.S)-ill-amida del ácido 2-amino-4-metil-tiazol-5-carboxílico. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 300 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 167 mg de ácido 2-amino-4-metil-tiazol-5-carboxílico, que se puede obtener según WO2004/0TT156, en 3 ml de dimetilformamida, en presencia de 28T mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y 204 mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT), durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T5/5 después 9/1 en volumen), se obtienen 85,2 mg de [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il]-amida del ácido 2-amino-4-metil-tiazol-5-carboxílico, bajo la forma de un polvo beige, cuyas características son las siguientes: Punto de fusión (Kofler) = 224-226°C. Espectro de masas (IE): m/z = 438 (M+). Eiemplo 185: Sintesis de la f4-(1 H-bencimidazol-2-¡n-9H- fluoren-9(R.S)-il1-amida del ácido 2-amino-5-cloro-pirimidin-4-carboxílico. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 300 mg de 4-( 1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-ilamina, obtenida en el ejemplo 83, y 1 T3 mg de ácido 2-amino-5-cloro-pirimidin-4-carboxílico en 3 ml de dimetilformamida, en presencia de 213 mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y 68 mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT), durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T8/2 en volumen), se obtienen 270 mg de [4-(1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 2-amino-5-cloro-pirimidin-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo amarillo pálido, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (EI/LCMS): m/z = 452 (M + ). Espectro RM N 1 H (400 M Hz, d en ppm, DMSO-d6): 6,25 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 7, 12 (s ancho, 2H); de 7,21 a 7,33 (m, 3H); 7,36 (t, J = 7, 5 Hz, 1 H); de 7,51 a 7,60 (m, 4H); 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 7,70 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 8.3T (s, 1 H); ?,31 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 12, T5 (s, 1 H). Eiemplo 186: Síntesis de la r4-(5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-il1-amida del ácido 2-amino-5-cloro-pirimidin-4-carboxílico. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 300 mg de 4-(6- fluoro- 1 H-benci mi dazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-ilam¡ na, obtenida en el ejemplo 71 , y 181 mg de ácido 2-amino-5-cloro-pirimidin-4-carboxílico en 3 ml de dimetilformamida, en presencia de 200 mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y 64 mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT), durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de purificación por cromatografías rápidas sucesivas sobre gel de sílice (40-63 µm), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T8/2 en volumen), después sobre gel de alúmina 90, eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T8/2 en volumen), se obtienen 186 mg de [4-(5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 2-amino-5-cloro-pirimidin-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo beige, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (EI/LCMS): m/z = 470 (M + ). Espectro RM N 1 H (400 M Hz, d en ppm, DMSO-d6): 6,24 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 7, 1 1 (s ancho, 2H); 7, 14 (m parcialmente enmascarado, 1 H); 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,36 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,46 (m extendido, 1 H); de 7,50 a 7,58 (m, 3H); 7,63 (m extendido parcialmente enmascarado, 1 H); 7,66 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,70 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 8.3T (s, 1 H); ?,31 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 13,05 (m extendido, 1 H). Eiemplo 187: Síntesis de la r4-(3H-im¡dazor4.5-clpirid¡n-2-¡n-9H-fluoren-9(R,S)-ill-amida del ácido pirimidin-5-carboxílico. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 300 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 127 mg de ácido pirimidin-5-carboxílico, en presencia de 212 mg de EDCI y 68 mg de HOBT en 7 ml de DM F durante 15 horas. Después de lavados sucesivos con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, con agua, y después con éter isopropílico, la mezcla bruta se purifica por HPLC preparativa sobre columna Xterra RP 18, 5 µm, eluyendo con una mezcla de acetonitrilo al 35% y tampón NH4HCO3 (20 mMol , pH = ?) y se obtienen 67 mg de [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido pirimidin-5-carboxílico bajo la forma de un sólido beige, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 404 (M + ). Punto de fusión (Kofler) = 1 T2°C. Ejemplo 188: Síntesis de la r4-(5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-iM-amida del ácido 1 H-pirrolor2.3-blpiridin-4-carboxilico. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 300 mg de 4-(6-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-ilamina, obtenida en el ejemplo 71 , y 170 mg de ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, que se puede obtener según WO 2003/000688, en 3 ml de dimetilformamida, en presencia de 200 mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y 64 mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT), durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T8/2 en volumen), se obtienen 243 mg de [4-(5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo blanco-roto, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LCMS): m/z = 45T (M + ). Espectro RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 6,41 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 6,T1 (dd, J = 2,0 y 3,5 Hz, 1 H); 7, 14 (m, 1 H); 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,34 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,38 (m parcialmente enmascarado, 1 H); 7,46 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); de 7,55 a 7,67 (m, 4H); 7,75 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,7T (m parcialmente enmascarado, 1 H); 8,30 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); ?,28 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 11 ,85 (s ancho, 1 H); 13,05 (s ancho, 1 H). Eiemplo 189: r4-(3H-imidazor4.5-clpiridin-2-ill-9H-fluoren-9(R.SHI1-amida del ácido isoquinolein-4-carboxílico Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 2T8 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 173 mg de ácido isoquinolein-4-carboxílico, en presencia de 21 1 mg de EDCI y 68 mg de HOBT, en 5 ml de DM F durante 20 horas. Después de purificación por cromatografía rápida sobre alúmina eluyendo con una mezcla de metanol y diclorometano (5/T5 en volumen), y después cristalización en 20 ml de óxido de isopropilo, se obtienen 40 mg de [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido isoquinolein-4-carboxílico, bajo la forma de un sólido beige, cuyas características son las siguientes: Punto de fusión (Kofler) = 200°C.
Espectro de RM N 1 H (400 MHz, DMSO-d6) d en ppm: 6,44 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,3T (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,51 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,57 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,67 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1 H); 7,71 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,78 (m, 2H); 7,T5 (m, 2H); 8,23 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 8,3T (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 8,46 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 8,75 (s, 1 H); ?,04 (s, 1 H); ?,42 (s, 1 H); ?,47 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 13,4 (m extendido, 1 H). Espectro de masas (ES):m/z=454 (M H+). Eiemplo 190: Síntesis de la r4-(3H-imidazor4.5-c1piridin-2-ih-9H-fluoren-9(R.S)-ill-amida del ácido 2.3-dimetil-quinoxalin-5-carboxílico. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 300 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-9(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 224 mg de ácido 2,3-dimetil-quinoxalin-5-carboxílico en 3 ml de dimetilformamida, en presencia de 212 mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y 68 mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT), durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (95/5 en volumen), se obtienen 295 mg de [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il]-amida del ácido 2,3-dimetil-quinoxalin-5-carboxílico, bajo la forma de un polvo amarillo pálido, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (IE): m/z = 482 (M+). Eiemplo 191 : Sintesis de la r4-(3H-imidazor4.5-clpiridin-2-il)- 9H-fluoren-9(R.S)-ill-amida del ácido 3-amino-1 H-pirazol-4-carboxílico. Se opera como en el ejemplo 14, a partir de 300 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 141 mg de ácido 3-amino-1 H-pirazol-4-carboxílico en 3 ml de dimetilformamida, en presencia de 28T mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y 204 mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT), durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de purificación por CLHP en una columna XTERRA de sílice RP18 5 µm (30x150 mm), eluyendo con una mezcla (75/25) de acetonitrilo y tampón pH=9 (amoniaco/formiato de amonio 20 mMol), se obtienen 8 mg de [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 3-amino-1 H-pirazol-4-carboxílico, bajo la forma de un sólido blanco, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (EI/LCMS): m/z = 407 (M + ). Espectro RM N 1 H (300 M Hz; DMSO-d6; d en ppm): 6,25 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 7, 10 (s ancho, 2H); 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); de 7,48 a 7.5T (m, 3H); 7,65 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); de 7,68 a 7,74 (m, 2H); 8,37 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 8.3T (s, 1 H); 9,01 (s, 1 H); 9,31 (d, J = 8,5 Hz, 1 H). Eiemplo 192: Síntesis del enantiómero dextrógiro de la N-T4-(3H-im¡dazor4.5-c1p¡r¡d¡n-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-iM-amida del ácido 2-amino-5-cloro-pirimidin-4-carboxílico. Se inyectan 150 mg de N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)- TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 2-amino-5-cloro-pirimidin-4-carboxílico, obtenida en el ejemplo 131 , sobre una columna quiral preparativa que contiene 300 g de sílice Whelk 01 RR 10 µm. Se eluye con una mezcla de n-heptano, metanol, etanol y trietilamina (60-10-30-0,2 en volumen). Recuperando y concentrando a presión reducida la primera fracción eluida, se obtienen 70,9 mg del enantiómero dextrógiro, cuyas características son las siguientes: aD20 = + 1 17,3 +/- 2 ° (c = 0,5; MeOH). Eiemplo 193: Síntesis del enantiómero levógiro de la N-f4-(3H-imidazor4.5-clpiridin-2-ih-9H-fluoren-9(R.S)-¡n-amida del ácido 2-amino-5-cloro-pirimidin-4-carboxílico. Operando como en el ejemplo 192, pero recuperando y concentrando a presión reducida la segunda fracción eluida, se obtienen 68,7 mg del enantiómero levógiro, cuyas características son las siguientes: aD20 = -77 +/- 2 ° (c = 0,3; MeOH). Eiemplo 194: Síntesis de la r4-(3H-imidazor4.5-clpiridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-iH-amida del ácido 1 H-bencimidazol -4-carboxilico. Se opera como en el ejemplo 14, pero a partir de 300 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, y 17T mg de ácido 1 H-bencimidazol-4-carboxílico en 3 ml de dimetilformamida, en presencia de 212 mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y 68 mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT), durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T5/5 después ?/1 en volumen), se obtienen así 144 mg de [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-bencimidazol-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo blanco-roto, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (I E): m/z = 442 (M + ) Eiemplo 195: Síntesis de la r4-(3H-imidazof4.5-clpir¡d¡n-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il1-amida del ácido 3-metil-quinoxalin-5-carboxílico. Se opera como en el ejemplo 14, pero a partir de 300 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, 200 mg de ácido 3-metil-quinoxalin-5-carboxílico, 212 mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), y 68 mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT) en 3 ml de dimetilformamida, durante 20 horas a temperatura ambiente. Se lleva a sequedad la dimetilformamida, se añade agua, y se escurre el precipitado formado que se lava a continuación con agua, después con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio al 10% y de nuevo con agua. El sólido bruto obtenido se seca y después se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm) eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T5/5 en volumen). Después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 308 mg (65%) de [4-(3H- imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 3-metil-quinoxalin-5-carboxílico, bajo la forma de un polvo beige, cuyas características son las siguientes: Punto de fusión (Kofler) = >260°C. Espectro de masas (LCMS): m/z = 468 (M + ) Espectro RM N 1 H (400 M Hz, d en ppm, DMSO-d6): 2.5T (s, 3H); 6,44 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,28 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,38 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,47 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,57 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,67 (m ancho, 1 H); 7,71 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,81 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7.T4 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,98 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 8,25 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 8,39 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 8,55 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 8,95 (s, 1 H); 9,04 (s ancho, 1 H); 10,6 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 13,4 (m extendido, 1 H). Eiemplo 196: Síntesis de la r4-(3H-imidazor4.5-clpiridin-2-ill-9H-fluoren-9(R.S)-ill-amida del ácido quinoxalin-5-carboxílico. Se opera como en el ejemplo 14, pero a partir de 300 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-9(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, 1 T2 mg de ácido quinoxalin-5-carboxílico, 212 mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y 68 mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT) en 3 ml de dimetilformamida, durante 20 horas a temperatura ambiente. Se lleva a sequedad la dimetilformamida, se añade agua, y después se escurre el precipitado formado que se lava a continuación con agua, después con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio al 10% y de nuevo con agua. El sólido bruto obtenido se seca y después se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm) eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T5/5 en volumen). Después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 2T4 mg de [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido quinoxalin-5-carboxílico, bajo la forma de un polvo amarillo pálido, cuyas características son las siguientes: Punto de fusión (Kofler) = >260°C. Espectro de masas (EI/LC/MS): m/z = 454 (M + ) Espectro RM N 1 H (400 M Hz, d en ppm, DMSO-d6): 6,50 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,46 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,55 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,67 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1 H); 7,71 (m, 2H); 7.8T (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 8,05 (t, J = 8,0 Hz, 1 H); 8,32 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); 8,40 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 8,62 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 8.T7 (d, J = 2,0 Hz, 1 H); ?,04 (m ancho, 2H); 10,35 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 13,4 (m extendido, 1 H). Eiemplo 197: Sintesis de la r4-(3H-imidazor4.5-clpiridin-2-¡n-9H-fluoren-9(R.S)-¡p-amida del ácido 2-furan-2-il-3H-bencimidazol-4-carboxilico. Se opera como en el ejemplo 14, pero a partir de 300 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-9(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, 253 mg de ácido 2-furan-2-il-3H-bencimidazol-4-carboxílico, 212 mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), y 68 mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT) en 3 ml de dimetilformamida durante 20 horas a temperatura ambiente. Se lleva a sequedad la dimetilformamida, se añade agua, y se escurre el precipitado formado que se lava a continuación con agua, después con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio al 10% y de nuevo con agua. El sólido bruto obtenido se seca y después se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm) eluyendo con una mezcla de diclorometano y amoniaco en solución 7 N en metanol (?/1 en volumen). Después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 1 T5 mg de [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 2-furan-2-il-3H-bencimidazol-4- carboxílico, bajo la forma de un polvo beige, cuyas características son las siguientes: Punto de fusión (Kofler) = 252°C. Espectro de masas (LC/MS): m/z = 508 (M + ) Eiemplo 198: Síntesis de la r4-(3H-imidazor4.5-clpirídin-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-il1-amida del ácido 2-tiofen-2-il-3H-bencimidazol-4-carboxílico Se opera como en el ejemplo 14, pero a partir de 300 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, 270 mg de ácido 2-tiofen-2-il-3H-bencimidazol-4-carboxílico, 212 mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y 68 mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT) en 3 ml de dimetilformamida durante 20 horas a temperatura ambiente. Se lleva a sequedad la dimetilformamida, se añade agua, y se escurre el precipitado formado que se lava a continuación con agua, después con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio al 10% y de nuevo con agua. El sólido bruto obtenido se seca y después se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm) eluyendo con una mezcla de diclorometano y amoniaco en solución 7 N en metanol (T5/5 después 9/1 en volumen). Después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 347 mg de [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 2-tiofen-2-il-3H-bencimidazol-4- carboxílico, bajo la forma de un polvo blanco-roto, cuyas características son las siguientes: Punto de fusión (Kofler) = >260°C. Espectro de masas (LCMS): m/z = 524 (M + ) Eiemplo 199: Síntesis de la r4-(3H-imidazor4.5-clpiridin-2-ih-9H-fluoren-9(R.S)-ill-amida del ácido quinoxalin-6-carboxilico Se opera como en el ejemplo 14, pero a partir de 300 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, 193 mg de ácido quinoxalin-6-carboxílico, 212 mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y 68 mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT) en 3 ml de dimetilformamida, durante 20 horas a temperatura ambiente. Se lleva a sequedad la dimetilformamida, se añade agua, y se escurre el precipitado formado que se lava a continuación con agua, después con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio al 10% y de nuevo con agua. El sólido bruto obtenido se seca y después se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm) eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T5/5 después ?/1 en volumen). Después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 306 mg de [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-9(R,S)-il]-amida del ácido quinoxalin-6-carboxílico, bajo la forma de un polvo blanco-roto, cuyas características son las siguientes: Punto de fusión (Kofler) = >260°C. Espectro de masas (LC/MS): m/z = 454 (M + ) Eiemplo 200: Síntesis de la r4-(9H-purin-8-il)-9H-fluoren-9(R.S)-ill-amida del ácido 1 H-p8rrolof2.3-blp8rid¡n-4-carboxílico Se opera como en el ejemplo 14, pero a partir de 100 mg de 4-(9H-purin-8-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 164, 60 mg de ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, 70 mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y 23 mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT) en 1 ml de dimetilformamida, durante 20 horas a temperatura ambiente. Se lleva a sequedad la dimetilformamida, se añade agua, y se escurre el precipitado formado que se lava a continuación con agua, después con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio al 10% y de nuevo con agua. El sólido bruto obtenido se seca y después se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm) eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (98/2 después T5/5 en volumen). Después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 53,3 mg de [4-(TH-purin-8- il)-9H-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo beige, cuyas características son las siguientes: Punto de fusión (Kofler) = >260°C. Espectro de masas (LCMS): m/z = 443 (M + ) Espectro RM N 1 H (300 M Hz, d en ppm, DMSO-d6): 6,41 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 6,T1 (dd, J = 2,0 y 3,5 Hz, 1 H); 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,47 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 7,55 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); de 7,58 a 7,66 (m, 3H); 7,73 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,82 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 8,30 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); ?,00 (s, 1 H); T.22 (s, 1 H); T,2T (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 1 1 ,85 (m ancho, 1 H); 13, T5 (m extendido, 1 H). Eiemplo 201 : Síntesis de la r4-(3H-imidazor4.5-cTpiridin-2-¡l)-9H-fluoren-9(R.S)-il1-am¡da del ácido 2-hidroxi-quinazolin-4-carboxílíco. Se opera como en el ejemplo 14, pero a partir de 400 mg de 4-(3H-im¡dazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-9(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, 283 mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), T1 mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT) y 255 mg de ácido 2-hidroxi-quinazolin-4-carboxílico en 10 ml de dimetilformamida, durante 20 horas a temperatura ambiente. Se añaden entonces 100 ml de agua, y se escurre el precipitado formado que a continuación se lava con agua y después con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. El sólido bruto obtenido se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice (70-230 mallas) eluyendo con una mezcla de diclorometano y amoniaco en solución 7 N en metanol (T0/10 en volumen). Se obtienen así 50 mg de [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 2-hidroxi-quinazolin-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo amarillo pálido, cuyas características son las siguientes: Punto de fusión (Kofler) > 260°C. Espectro de masas (LCMS): m/z = 470 (M + ) Eiemplo 202: Sintesis del clorhidrato de la r4-(3H-imidazof4.5-clpiridin-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-iM-amida del ácido ß-(2-amino-etilamino)-nicotinico. Etapa 1 : Se opera como en el ejemplo 14, pero a partir de 645 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en el ejemplo 6, 456 mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), 146 mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT) y 608 mg de ácido 6-(2-ferf-butoxicarbonilamino-etilamino)-nicotínico en 15 ml de dimetilformamida, durante 20 horas a temperatura ambiente. Se añaden entonces 50 ml de agua, y se escurre el precipitado formado que a continuación se lava con agua y después con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. El sólido bruto obtenido se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice (70-230 mallas) eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T0/10 en volumen). Se obtienen así 540 mg de [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 6- (2-ferf-butoxicarbonilamino-etilamino)-nicotínico, bajo la forma de un polvo beige, cuya característica es la siguiente: Espectro de masas (LCMS): m/z = 561 (M + ) Etapa 2: Se disuelven 320 mg de [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 6-(2-ferf-butoxicarbonilamino-etilamino)-nicotínico, obtenida antes, en 10 ml de dioxano y después se añaden 2 ml de una solución 4 M de ácido clorhídrico en dioxano. Después de 20 horas de agitación a temperatura ambiente, el sólido formado se escurre y se lava con etanol y después con éter etílico. Se obtienen así 280 mg de clorhidrato de la [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 6-(2-amino-etilamino)-nicotínico, bajo la forma de un polvo amarillo-pálido, cuyas características son las siguientes: Punto de fusión (Kofler) > 260°C. 5Espectro de masas (LCMS): m/z = 571 (M+) Eiemplo 203: Síntesis de la r4-f1 H-bencimidazol-2-8l)-9H-fluoren-9(R.S)-in-amida del ácido 1 H-pirrolor2.3-blPiridin-4-carboxílico Se opera como en el ejemplo 14, pero a partir de 300 mg de 4-(1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-ilamina, obtenida en el ejemplo 83, 180 mg de ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, 213 mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y 68 mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT) en 3 ml de dimetilformamida, durante 20 horas a temperatura ambiente. Se lleva a sequedad la dimetilformamida, se añade agua, y se escurre el precipitado formado que se lava a continuación con agua, después con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio al 10% y de nuevo con agua. El sólido bruto obtenido se seca y después se purifica por cromatografía rápida sobre gel de silice (40-63 µm) eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T8/2 en volumen) y después con una mezcla de diclorometano y amoniaco en solución 7 N en metanol (T5/5 en volumen). Después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 202 mg de 4-(1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo blanco-roto, cuyas características son las siguientes: Punto de fusión (Kofler) = 220°C. Espectro de masas (IE): m/z = 441 (M+) Espectro de RM N (300 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 6,41 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 6.T1 (m ancho, 1 H); 7,24 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,28 (m ancho, 2H); 7,34 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,47 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); de 7,58 a 7,64 (m, 4H); 7,66 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,76 (m extendido parcialmente enmascarado, 1 H); 8,30 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 9,28 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 1 1 ,85 (m ancho, 1 H); 12,95 (m ancho, 1 H). Eiemplo 204: Síntesis de la T4-f 5-trif luorometil-1 H-bencimidazol-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-¡n-amida del ácido 1 H-pirrolor2.3-blpiridin-4-carboxílico Etapa 1 : Se opera como en la etapa 1 del ejemplo 1 , pero a partir de 2,6 g de 3,4-diaminobenzotrifluorometilo en 85 ml de diclorometano, 3,4 ml de trietilamina y 3 g de cloruro del ácido fluoren-4-ona-?-carboxílico. Después de 20 horas de agitación a temperatura ambiente, el medio de reacción se vierte sobre agua y se extrae con diclorometano. Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al 10%, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a presión reducida. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm), eluyendo con diclorometano y después con una mezcla de diclorometano y metanol (T8/2 en volumen), se obtienen así 2,6 g de la (2-amino-5-trifluorometil-fenil)amida del ácido ?-oxo-TH-fluoren-4-carboxílico bajo la forma de un polvo amarillo, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS): m/z = 382 (M + ) Etapa 2: Se opera como en el ejemplo 68. En un balón de 500 ml en atmósfera de argón, se calienta, a 120°C durante 1 h 15 min, una solución de 2,6 g de (2-amino-5-trifluorometil-fenil)amida del ácido ?-oxo-TH-fluoren-4-carboxílico, obtenida en la etapa precedente, en 130 ml de ácido acético. Después de enfriamiento, se lleva a sequedad a presión reducida. Se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T8/2 en volumen), después con una mezcla de diclorometano y amoniaco en solución 7 N en metanol. Después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen 2, 1 g de 4-(5-trifluorometil-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-9-ona, bajo la forma de una resina anaranjada, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (EI/LC/MS): m/z = 364 (M + ) Espectro RMN 1 H (300 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 7,40 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,50 (dt, J = 1 ,5 y 7,5 Hz, 1 H); 7,60 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); de 7,61 a 7,71 (m, 3H); 7,83 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,88 (m, 2H); 8,08 (s ancho, 1 H); 13,5 (m muy extendido, 1 H).
Etapa 3: Se opera como en el ejemplo 5, pero a partir de 2, 1 g de 4-(5-trifluorometil-1 H-benci midazol-2-il)-TH-f I uoren-?-ona, obtenida en la etapa precedente, 1 ,2 g de clorhidrato de hidroxilamina y 2,4 g de acetato de sodio en 100 ml de etanol durante 20 h a temperatura ambiente. Después de concentración del disolvente a presión reducida, el residuo se recoge sucesivamente con agua, después con tolueno, se lleva a sequedad y finalmente se tritura con óxido de diisopropilo, se filtra y se lava dos veces. Se obtienen así 2,3 g de 4-(5-trifluorometil-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona-oxima (Z,E), en mezcla 50- 50 de los isómeros Z y E, bajo la forma de un polvo beige, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LCMS): m/z = 37T (M + ). Etapa 4: Se opera como en el ejemplo 6. En un autoclave de 528 ml, se disuelven 2,2 g de 4-(5-trifluorometil-1 H-bencimidazol- 2-¡l)-TH-fluoren-?-ona-oxima (Z, E), obtenida en la etapa precedente, en una mezcla de 80 ml de etanol y 80 ml de tetrahidrofurano, se añade una espátula de níquel activado según Raney, después se somete a una presión inicial de hidrógeno de 1 baria y se calienta el autoclave a 60° durante 4 horas. Después de enfriamiento, el volumen de hidrógeno absorbido es de 412 ml . Después de filtración del catalizador sobre celita, se concentra a presión reducida. Se obtienen así 1 ,73 g de 4-(5-trifluorometil-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-amina, bajo la forma de una espuma gris, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS): m/z = 365 (M + ) Etapa 5: Se opera como en el ejemplo 14, pero a partir de 365 mg de 4-(5-trifluorometil-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en la etapa precedente, 178 mg de ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, 210 mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y 68 mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT) en 3,6 ml de dimetilformamida, durante 20 horas a temperatura ambiente. Se lleva a sequedad la dimetilformamida, se añade agua, y se escurre el precipitado formado que se lava a continuación con agua, después con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio al 10% y de nuevo con agua. El sólido bruto obtenido se seca y después se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm) eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T8/2 después T5/5 en volumen). Después de trituración con éter diisopropílico que contiene un poco de diclorometano, se obtienen así 221 mg de 4-(5-trifluorometil-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo beige, cuyas características son las siguientes: Punto de fusión (Kofler) = 220°C. Espectro de masas (LC/MS): m/z = 50T (M + ) Espectro RM N 1 H (400 M Hz, d en ppm, DMSO-d6): 6,42 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 6,91 (dd, J = 2,0 y 3,5 Hz, 1 H); 7,26 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,47 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 7,54 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); de 7,55 a 7,64 (m, 4H); 7,70 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,79 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,86 (m extendido, 1 H); 8,05 (m extendido, 1 H); 8,30 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 9,28 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 1 1 ,85 (m ancho, 1 H); 13,4 (m extendido, 1 H). Eiemplo 205: Síntesis de la r4-(5-metoxicarbonil-1 H-bencimidazol-2-il)-9H-fluoren-9(R,S?-ill-amida del ácido 1 H-?irrolor2.3-blpiridin-4-carboxílico Etapa 1 : Se opera como en la etapa 1 del ejemplo 1 , pero a partir de 4,9 g de 3,4-diaminobenzoato de metilo en 170 ml de diclorometano, 6,9 ml de trietilamina y 6 g de cloruro del ácido fluoren-4-ona-?-carboxílico. Después de 20 horas de agitación a temperatura ambiente, el precipitado formado se filtra, se lava con agua, después con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al 10%, y de nuevo con agua. Después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 6,5 g de la (2-amino-5-metoxicarbonil-fenil)amida del ácido ?-oxo-TH-fluoren-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo amarillo, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS): m/z = 372 (M + ) Etapa 2: Se opera como en el ejemplo 68. En un balón de 1 litro en atmósfera de argón, se calienta, a 135°C durante 2 horas, una solución de 6,5 g de (2-amino-5-metoxicarbonil-fenil)amida del ácido ?-oxo-TH-fluoren-4-carboxílico, obtenida en la etapa precedente, en 320 ml de ácido acético. Después de enfriamiento, se lleva a sequedad a presión reducida. Después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen 6, 1 g de éster metílico del ácido 2-(TH-fluoren-?-ona-4-il)bencimidazol-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo amarillo, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (I E): m/z = 354 (M+) Espectro de RM N (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 3,T0 (s, 3H); 7,40 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,50 (dt, J = 1 ,5 y 7,5 Hz, 1 H); 7,5T (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7.6T (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,73 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 7,82 (dd, J = 1 ,0 y 7,5 Hz, 1 H) ; 7,90 (dd, J = 1 ,0 y 8,0 Hz, 1 H); 7,94 (dd, J = 1 ,5 y 8,5 Hz, 1 H); 8,31 (s ancho, 1 H); 13, 1 (m muy extendido, 1 H). Etapa 3: Se opera como en el ejemplo 5, pero a partir de 6, 1 g de éster metílico del ácido 2-(9H-fluoren-?-ona-4-il)bencimidazol-4-carboxílico, obtenido en la etapa precedente, 3,6 g de clorhidrato de hidroxilamina y 7 g de acetato de sodio en 300 ml de etanol agitados durante 4 h a temperatura ambiente y después a 80°C durante 2 horas. Después de concentración del disolvente a presión reducida, el residuo se recoge sucesivamente con agua, después con tolueno, se lleva a sequedad y finalmente se tritura con óxido de diisopropilo. Se obtienen así 6, 1 g de éster metílico del ácido 2-(TH-fluoren-?-oximino-4-il)bencimidazol-4-carboxílico, en mezcla 50-50 de los isómeros Z y E, bajo la forma de un polvo amarillo pálido, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (EI/CI): m/z = 36T (M + ). Etapa 4: Se opera como en el ejemplo 6. En un autoclave de T55 ml, se disuelven 6, 1 g de éster metílico del ácido 2-(TH-fluoren-?-oximino-4-il)bencimidazol-4-carboxílico, obtenido en la etapa precedente, en una mezcla de 230 ml de etanol y 230 ml de tetrahidrofurano, se añade una espátula de Níquel activado según Raney, después se somete a una presión inicial de hidrógeno de 1 baria y se calienta el autoclave a 60° durante 6 horas. Después de enfriamiento, el volumen de hidrógeno absorbido es de T7T ml . Después de filtración del catalizador sobre celita, se concentra el filtrado a presión reducida. El sólido bruto obtenido se tritura con éter diisopropílico, se obtienen así 5,7 g de éster metílico del ácido 2-(TH-fluoren-?(R,S)-amino-4-il)bencimidazol-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo beige, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS): m/z = 355 (M + ) Etapa 5: Se opera como en el ejemplo 14, pero a partir de 2,5 g de éster metílico del ácido 2-(TH-fluoren-?(R,S)-amino-4-il)bencimidazol-4-carboxílico, obtenido en la etapa precedente, 1 ,25 g de ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, 1 ,48 g de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y 475 mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT) en 25 ml de dimetilformamida, durante 20 horas a temperatura ambiente. Se lleva a sequedad la dimetilformamida, se añade agua, y se escurre el precipitado formado que se lava a continuación con agua, después con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio al 10% y de nuevo con agua. El sólido bruto obtenido se seca y después se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm) eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T8/2 después T5/5 en volumen). Después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 2,35 g de [4-(5-metoxicarbonil-1 H-benci midazol-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il]-am¡ da del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo beige, cuyas características son las siguientes: Punto de fusión (Kofler) = 222-226°C. Espectro de masas (LC/MS): m/z = 4TT (M + ) Espectro RM N 1 H (400 M Hz, d en ppm, DMSO-d6): para este compuesto se observa una mezcla 50% - 50% de tautómeros con: 3,T1 (s, 3H); 6,42 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 6,T1 (dd, J = 2,0 y 3,5 Hz, 1 H); 7,26 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,47 (d, J = ,0 Hz, 1 H); 7,54 (m, 1 ,5H); 7,63 (m, 2.5H); 7,70 (m, 1.5H); 7,78 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); de 7,84 a 7,T9 (m, 1.5H); 8, 19 (s ancho, 0.5H) ; 8,30 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 8,38 (s ancho, 0.5H); 9,29 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 1 1 ,85 (m ancho, 1 H); 13,35 (m ancho, 1 H). Ejemplo 206: Síntesis de la r4-(5-carboxi-1 H-bencimidazol-2-il)-9H-fluoren-9(R.S?-iM-amida del ácido 1 H-pirrolor2.3-blpiridin-4-carboxilico En un balón de 30 ml bajo argón, se disuelven 500 mg [4-(5-metoxicarbonil-1 H-benci midazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-ami da del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, obtenida en el ejemplo 205, en 10 ml de metanol, después se añaden 2,4 ml de una solución acuosa 1 ,25 M de hidróxido de litio y después se mantiene a reflujo durante 20 horas. Se enfría el medio de reacción y se acidifica a pH 4-5 con una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico. El sólido bruto se seca y después se purífica por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm) eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (9/1 después 8/2 en volumen). Después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 210 mg de [4-(5-carboxi-1 H-bencimidazol-2-il)-9H-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo blanco, cuyas características son las siguientes: Punto de fusión (Kofler) = >260°C. Espectro de masas (LC/MS): m/z = 485 (M + ) Espectro RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): para este compuesto se observa una mezcla 50% - 50% de tautómeros con: 6,42 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,T1 (dd, J = 2,0 y 3,5 Hz, 1H); 7,26 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,46 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 7,53 (t, J = 7,5 Hz, 1H); de 7,56 a 7,67 (m, 3,5H); 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,82 (m, 0,5H); de 7,87 a 7,T7 (m, 1H); 8,17 (s ancho, 0,5H); 8,30 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 8,35 (s ancho, 0,5H); T,2T (d, J = 8,5 Hz, 1H); 11,85 (m ancho, 1H); 12,7 (m muy extendido, 1H); 13,25 (m ancho, 1H). Eiemplo 207: Sintesis de la r4-(4-metil-1H-bencimidazol-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-ill-amida del ácido 1H-pirrolor2.3-blpiridin-4-carboxilico Etapa 1: Se opera como en la etapa 1 del ejemplo 1, pero a partir de 2.T32 g de 2,3-diaminotolueno, 5,622 ml de trietilamina y 4,85 g de cloruro del ácido fluoren-4-ona-?-carboxílico en 100 ml de diclorometano. Después de 20 horas de agitación a temperatura ambiente, el precipitado formado se filtra, se lava con diclorometano, con agua, después con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al 10% y finalmente con agua. Después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 5 g de la (2-amino-6-metil-fenil)amida del ácido ?-oxo-TH-fluoren-4-carboxílico bajo la forma de un polvo naranja, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS/ES/+/-): m/z = 328 (M + ) Etapa 2: Se opera como en el ejemplo 68. En un balón de 250 ml en atmósfera de argón, se calienta a reflujo durante 6 horas, una suspensión de 5 g de (2-amino-6-metil-fenil)amida del ácido ?-oxo-TH-fluoren-4-carboxílico, obtenida en la etapa precedente, en 100 ml de ácido acético. Después de enfriamiento, se lleva a sequedad a presión reducida. Se recoge el residuo en 25 ml de agua y después se lleva a pH = 8 por adición de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. El precipitado formado se filtra, se lava con agua, y se tritura con éter diisopropílico, se obtienen así 4,7 g de 4-(4-metil-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-9-ona, bajo la forma de un polvo naranja, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (I E): m/z = 310 (M + ) Etapa 3: Se opera como en el ejemplo 5, pero a partir de 4,7 g de 4-(4-metil-1 H-bencimidazol-2-il)-9H-fluoren-?-ona, obtenida en la etapa precedente, 3, 16 g de clorhidrato de hidroxilamina y 6,21 g de acetato de sodio en 65 ml de etanol agitados durante 20 h a temperatura ambiente. Después de concentración del disolvente a presión reducida, el residuo se recoge sucesivamente con agua, se filtra, se lava con agua y se tritura con éter diisopropílico. Se obtienen así 4 g de 4-(4-metil-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona-oxima (Z, E), en mezcla 60-40 de los isómeros Z y E, bajo la forma de un polvo beige, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. Etapa 4: Se opera como en el ejemplo 6, pero a partir de 4 g de 4-(4-metil-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona-oxima (Z, E), obtenida en la etapa precedente, y 0,7 g de Níquel de Raney en 100 ml de etanol y 100 ml de tetrahidrofurano durante 10 horas a 60°C bajo una presión inicial de una baria de hidrógeno. Después de filtración del catalizador, y después de purificación por trituración con óxido de diisopropilo, se obtienen así 2,7 g de 4-(4-metil-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il-amina, bajo la forma de un polvo beige, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. Etapa 5: Se opera como en el ejemplo 14, pero a partir de 31 1 mg de 4-(4-metil-1 H-bencimidazo-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-ilamina, obtenida en fa etapa precedente, 162 mg de ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, 21 1 mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y 148 mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT) en 7 ml de dimetilformamida, durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T5/5 en volumen), y después de trituración con diclorometano, se obtienen así 255 mg de [4-(4-metil-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo blanco-roto, cuyas características son las siguientes : Espectro de masas (LC/MS/ES+/-): m/z = 455 (M + ) Espectro RM N 1 H (400 M Hz, d en ppm, DMSO-d6): para este compuesto, se observa una mezcla 50% - 50% de tautómeros con: 2,55 (s, 1.5H); 2,62 (s, 1 ,5H); 6,41 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 6,T0 (d ancho, J = 3,5 Hz, 1 H); 7,07 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7, 17 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,24 (m ancho, 1 H); 7,33 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7.3T (m ancho, 0.5H); 7,47 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,51 (m enmascarado, 0,5H); de 7,55 a 7,64 (m, 2,5H); 7,67 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); de 7,70 a 7,78 (m, 1 ,5H); 8,30 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); T.28 (d ancho, J = 8,5 Hz, 1 H); 1 1 ,85 (m ancho, 1 H); 13,4 (m ancho, 1 H). Eiemplo 208: Sintesis de la f4-(5-carboxamido-1 H-bencimidazol-2-in-9H-fluoren-9(R.Sl-il1-amida del ácido 1 H-pirrolor2.3-blpiridin-4-carboxílico En un balón de 10 ml, se disuelven 300 mg de [4-(5-carboxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, obtenida en el ejemplo 206, en 3,5 ml de dimetilformamida, después se añaden sucesivamente 66 mg de cloruro de amonio, 480 mg de hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -il-oxi-trispirrolidinofosfonio (PYBOP), 125 mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT), 0,41 ml de N, N diisopropiletilamina (DI PEA) y después se agita durante 20 horas a temperatura ambiente. Se lleva a sequedad la dimetilformamida, se añade agua, y acetato de etilo, hay formación de un precipitado que se filtra y que se lava a continuación con agua, después con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio al 10% y de nuevo con agua. Después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 100 mg de [4-(5-carboxamido-1 H-bencimidazol-2-il)- TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo blanco-roto, cuyas características son las siguientes: Punto de fusión (Kofler) = >260°C. Espectro de masas (LC/MS): m/z = 484 (M + ) Eiemplo 209: Síntesis de la N-r4-(1 H-imidazor4.5clpiridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-iH-amida del ácido ciclohexan-3-ona-4(R.S)-carboxílico Se opera como en el ejemplo 14, pero a partir de 100 mg de (1 H-imidazo[4,5c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il-amina, obtenida en el ejemplo 6, 47 mg de ácido ciclohexan-3-ona-4(R,S)-carboxílico, 71 mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y 50 mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT) en 2,5 ml de dimetilformamida, durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm) eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T8/2 en volumen), se obtienen así 123 mg de N-[4-(1 H-imidazo[4,5c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido ciclohexan-3-ona-4(R,S)-carboxílico, bajo la forma de un polvo blanco, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (IE): m/z = 422 (M + ) Eiemplo 210: Sintesis de la r4-(5.7-difluoro-1 H-bencimidazol-2-il)l-9H-fluoren-9(R.S)-iM-amida del ácido 1 H-pirrolor2.3-blpiridin-4-carboxílico Etapa 1 : Se opera como en la etapa 1 del ejemplo 1 , pero a partir de 2, 1 g de 1 ,2-diamino-3,5-difluorobenceno, 3,4 ml de trietilamina y 3 g de cloruro del ácido fluoren-4-ona-?-carboxílico en 85 ml de diclorometano. Después de 20 horas de agitación a temperatura ambiente, el precipitado se filtra, se lava con diclorometano, con agua, después con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al 10%, y de nuevo con agua. Después de secado y después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 2,8 g de la (2-amino-3,5-difluoro-fenil)amida del ácido ?-oxo-TH-fluoren-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo amaríllo pálido, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (IE): m/z = 350 (M + ) Etapa 2: Se opera como en el ejemplo 68. En un balón de 500 ml en atmósfera de argón, se calienta, a 135°C durante 10 horas, una solución de 2,8 g de (2-amino-3,5-difluoro-fenil)amida del ácido ?-oxo-TH-fluoren-4-carboxílico, obtenida en la etapa precedente, en 140 ml de ácido acético. Después de enfriamiento, se lleva a sequedad a presión reducida. Después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen 2,6 g de 4-(5,7-difluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona, bajo la forma de un polvo verde pálido, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (IE): m/z = 332 (M + ) Etapa 3: Se opera como en el ejemplo 5, pero a partir de 2,6 g de 4-(5,7-difluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona, obtenida en la etapa precedente, 1 ,6 g de clorhidrato de hidroxilamina y 3,2 g de acetato de sodio en 130 ml de etanol agitados durante 20 h a temperatura ambiente. Después de concentración del disolvente a presión reducida, el residuo se recoge sucesivamente con agua, después con tolueno, se lleva a sequedad y finalmente se tritura con óxido de diisopropilo. Se obtienen así 1 ,85 g de 4-(5,7-difluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona-oxima (Z, E) en mezcla 50-50 de los isómeros Z y E, bajo la forma de un polvo beige, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (EI/CI/LC/MS): m/z = 347 (M + ). Etapa 4: Se opera como en el ejemplo 6. En un autoclave de 21 1 ml, se disuelven 1 ,85 g de 4-(5,7-difluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona-oxima (Z, E), obtenida en la etapa precedente, en una mezcla de 70 ml de etanol y 70 ml de tetrahidrofurano, se añade una espátula de níquel activado según Raney, después se somete a una presión inicial de hidrógeno de 1 baria y se calienta el autoclave a 60° durante 6 horas. Después de enfriamiento, el volumen de hidrógeno absorbido es de 342 ml. Después de filtración del catalizador, el filtrado se concentra a presión reducida, después se recoge en una mezcla de diclorometano con un poco de metanol y se seca sobre sulfato de magnesio y el sólido bruto obtenido se tritura con éter diisopropílico. Se obtienen así 1 ,32 g de 4-(5,7-difluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-9(R,S)-amina, bajo la forma de un polvo gris, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (I E): m/z = 333 (M + ) Etapa 5: Se opera como en el ejemplo 14, pero a partir de 330 mg de 4-(5,7-difluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en la etapa precedente, 177 mg de ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, 20T mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y 67 mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT) en 3,3 ml de dimetilformamida durante horas a temperatura ambiente. Se lleva a sequedad la dimetilformamida, se añade agua, y después se escurre el precipitado formado que se lava a continuación con agua, después con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio al 10% y de nuevo con agua. El sólido bruto obtenido se seca y después se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm) eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T8/2 después T5/5 en volumen). Después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 280 mg de 4-(5,7-difluoro-1 H-bencimidazol-2-il)]-9H-fluoren-9(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo blanco-roto, cuyas características son las siguientes: Punto de fusión (Kofler) = 238-240°C. Espectro de masas (I E): m/z = 477 (M + ) Espectro RM N 1 H (400 M Hz, d en ppm, DMSO-d6): 6,41 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 6,T1 (m ancho, 1 H); 7, 16 (t ancho, J = 10,5 Hz, 1 H); de 7,23 a 7,41 (m enmascarado, 1 H); 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7, 36 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,47 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 7,52 (m, 2H); 7,62 (m, 2H); 7,67 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,78 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 8,30 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); T.2T (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 1 1 ,85 (m ancho, 1 H); 13,4 (m extendido, 1 H). Eiemplo 211 : f4-(6-sulfamoil-1 H-bencimidazol-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-iM-amida del ácido 1 H-pirrolor2.3-blpiridin-4-carboxilico Etapa 1 : En un balón de 250 ml, se disuelven 0,94 g de 4-sulfonamido-benceno-1 ,2-diamina en 15 ml de tetrahidrofurano, después se añaden, sucesivamente a 0°C, 1 ,21 g de cloruro del ácido fluoren-4-ona-?-carboxílico y 0,42 g de hidrogenocarbonato de sodio. Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se mantiene a 40°C durante 2 horas. Se añaden 10 ml de agua y después 10 ml de una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico y después se extrae con óxido de dietilo. La fase acuosa se decanta, después se lleva a pH = 10 por adición de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio y se extrae 3 veces con 20 ml de acetato de etilo. Después de concentración a sequedad del acetato de etilo, se obtienen así 80 mg de una mezcla bruta que contiene mayoritariamente la (2-amino-4-sulfamoil-fenil)-amida del ácido ?-oxo-TH-fluoren-4-carboxílico. Etapa 2: En un balón de 10 ml, la mezcla obtenida en la etapa precedente en 15 ml de ácido acético se calienta a 1 10°C durante 2 horas. Después de enfriamiento y concentración del disolvente, se añaden 5 ml de agua y la fase acuosa se lleva a pH = 8-9 por adición de una solución saturada de hidrogenocarbonato de potasio. El sólido bruto obtenido se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm) eluyendo con una mezcla de diclorometano y amoniaco en solución 7 N en metanol (90/10 en volumen). Se obtienen así 58 mg de 2-(9-oxo-TH-fluoren-4-il)-1 H-bencimidazol-5-sulfonamida bajo la forma de un polvo amarillo, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 376 (M+) Etapa 3: Se opera como en el ejemplo 5, pero a partir de 56 mg 2-(?-oxo-TH-fluoren-4-il)-1 H-bencimidazol-5-sulfonamida, obtenida en la etapa precedente, 31 mg de clorhidrato de hidroxilamina y 62 mg de acetato de sodio en 5 ml de etanol agitados durante 1 h a temperatura ambiente y después a 80°C durante 3 horas. Después de concentración del disolvente a presión reducida, el residuo se recoge sucesivamente con agua, después con tolueno, se lleva a sequedad y finalmente se tritura con óxido de diisopropilo. Se obtienen así 50 mg de 2-[?(Z,E)-hidroxi i mi no-TH-fluoren-4-il]-1 H-benci midazol-5-sulf onami da, en mezcla 50-50 de los isómeros Z y E, bajo la forma de un polvo oscuro, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (EI/CI): m/z = 3T1 (M + ). Etapa 4: Se opera como en el ejemplo 6. En un autoclave de 25 ml , se disuelven 50 mg de 2-[?(Z, E)-hidroxiimino-TH-fluoren-4-il]-1 H-bencimidazol-5-sulfonamida, obtenida en la etapa precedente, en una mezcla de 5 ml de etanol y 5 ml de tetrahidrofurano, se añade una espátula de níquel activado según Raney, después se somete a una presión inicial de hidrógeno de 1 baria y se calienta el autoclave a 60° durante 12 horas. Después de enfriamiento, el volumen de hidrógeno absorbido es de 20 ml. Después de filtración del catalizador, concentración del disolvente a presión reducida y purificación por trituración con óxido de diisopropilo, se obtienen así 45 mg 2-[?(R,S)-amino-TH-fluoren-4-il]-1 H-bencimidazol-5-sulfonamida bajo la forma de un polvo beige, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS): m/z = 377 (M + ) Etapa 5: Se opera como en el ejemplo 14, pero a partir de 35 mg 2-[?(R,S)-amino-TH-fluoren-4-il]-1 H-bencimidazol-5-sulfonamida, obtenida en la etapa precedente, 16 mg de ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxilico, 20 mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y 14 mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT) en 5 ml de dimetilformamida, durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm), eluyendo con una mezcla de diclorometano y amoniaco en solución 7 N en metanol (T0/10 en volumen), se obtienen así 1 ? mg de [4-(6-sulfamoil-1 H-benzoimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo oscuro, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS): m/z = 521 (M + ) Espectro RM N 1 H (400 M Hz, d en ppm, DMSO-d6): para este compuesto se observa una mezcla 50/50 de tautómeros con: 6,41 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 6.T1 (m ancho, 1 H); de 7,23 a 7,38 (m, 4H); 7,47 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); de 7.4T a 7,66 (m, 4H); 7,70 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,73 a 7,86 (m, 4H); 8, 15 (m extendido, 1 H); 8,2T (d, J = 5,0 Hz, 1 H); T.2T (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 1 1 ,85 (m ancho, 1 H); 13,4 (m extendido, 1 H). Eiemplo 212: Síntesis de la 4-(4.5-difluoro-1 H-bencimidazol-2-¡n-9H-fluoren-9(R.S)-ill-amida del ácido 1 H-pirrolor2.3-blpiridin-4-carboxílico Etapa 1 : Se opera como en la etapa 1 del ejemplo 1 , pero a partir de 0.7T3 g de 1 ,2-diamino-3,4-difluorobenceno, 1 ,406 ml de trietilamina y 1 ,213 g de cloruro del ácido fluoren-4-ona-?-carboxílico en 25 ml de diclorometano. Después de 20 horas de agitación a temperatura ambiente, el precipitado formado se filtra, se lava con agua, después con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al 10% y finalmente con agua. Después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 1 ,7 g de la (6-amino-2,3-difluoro-fenil)amida del ácido ?-oxo-TH-fluoren-4-carboxílico bajo la forma de un polvo naranja, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS/ES/+/-): m/z = 350 (M + ) Etapa 2: Se opera como en el ejemplo 68. En un balón de 100 ml en atmósfera de argón, se calienta a 1 15°C durante 6 horas, una suspensión de 1 ,7 g de (6-amino-2,3-difluoro-fenil)amida del ácido ?-oxo-TH-fluoren-4-carboxílico, obtenida en la etapa precedente, en 35 ml de ácido acético. Después de enfriamiento, se lleva a sequedad a presión reducida. Se recoge el residuo con agua y se lleva a pH = 8 por adición de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al 10%, en agua. El precipitado formado se filtra, se lava con agua, se enjuaga con éter diisopropílico, se obtienen así 1 ,5 g de 4-(4,5-difluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona, bajo la forma de un polvo naranja, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (I E): m/z = 332 (M + ) Etapa 3: Se opera como en el ejemplo 5, pero a partir de 1 ,5 g de 4-(4,5-difluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona, obtenida en la etapa precedente, 0,941 g de clorhidrato de hidroxilamina y 1 ,85 g de acetato de sodio en 25 ml de etanol agitados durante 20 h a temperatura ambiente. Después de concentración del disolvente a presión reducida, el residuo se recoge con agua, se filtra, se lava con agua, y se tritura con éter diisopropílico. Se obtienen así 1 ,5 g de 4-(4,5-difluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona-oxima (Z, E) en mezcla 50-50 de los isómeros Z y E, bajo la forma de un polvo beige, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. Etapa 4: Se opera como en el ejemplo 6, pero a partir de 4 g de 4-(4, 5-difluoro-1 H-benci midazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona-oxima (Z, E), obtenida en la etapa precedente, y 0,27 g de Níquel de Raney en ml de etanol y 35 ml de tetrahidrofurano durante 10 horas a 60°C bajo una presión inicial de una baria de hidrógeno. Después de filtración del catalizador, y purificación por trituración con óxido de diisopropilo, se obtiene así 1 g de 4-(4, 5-difluoro-1 H-bencimidazo-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il-amina, bajo la forma de un polvo beige, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. Etapa 5: Se opera como en el ejemplo 14, pero a partir de 333 mg de 4-(4,5-difluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il-amina, obtenida en la etapa precedente, 162 mg de ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxilico, 21 1 mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y 148 mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT) en 7 ml de dimetilformamida, durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol amoniacal 7 N (?7,5/2,5 en volumen), y después de trituración con diclorometano, se obtienen así 2T6 mg de [4-(4,5-difluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo blanco-roto, cuyas características son las siguientes : Espectro de masas (LC/MS/ES+/-): m/z = 477 (M + ) Espectro RM N 1 H (400 M Hz, d en ppm, DMSO-d6): 6,41 (d, J = 8, 5 Hz, 1 H); 6,T1 (dd, J = 2,0 y 3,5 Hz, 1 H); 7,27 (t, J = 7, 5 Hz, 1 H); 7,33 (m parcialmente enmascarado, 1 H); 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,44 (m extendido, 1 H); 7,47 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 7,50 (d parcialmente enmascarado, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,53 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,63 (m, 2H); 7,68 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7.7T (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 8,30 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); T.29 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 1 1 ,85 (m ancho, 1 H); 13,4 (m extendido, 1 H). Eiemplo 213: Síntesis de la r4-(5-trifluorometoxi-1 H-bencimidazol-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il1-amida del ácido 1 H-pirrolof2.3-b1p¡ridin-4-carboxilico Etapa 1 : Se opera como en la etapa 1 del ejemplo 1 , pero a partir de 1 g de 1 ,2-diamino-4-(trifluorometoxi)benceno, 1 ,3 ml de trietilamina y 1 , 15 g de cloruro del ácido fluoren-4-ona-9-carboxílico en 30 ml de diclorometano. Después de 20 horas de agitación a temperatura ambiente, el precipitado formado se filtra, se lava con diclorometano, con agua, después con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al 10% y finalmente con agua. Después de secado y trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 485 mg de la (2-amino-4-trifluorometoxi-fenil)-amida del ácido 9-oxo-9H-fluoren-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo amarillo, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (I E): m/z = 350 (M + ) Etapa 2: Se opera como en el ejemplo 68. En un balón de 250 ml en atmósfera de argón, se calienta, a 135°C durante 2 horas, una solución de 1 , 12 g de (2-amino-4-trifluorometoxi-fenil) amida del ácido ?-oxo-9H-fluoren-4-carboxílico, obtenida en la etapa precedente, en 50 ml de ácido acético. Después de enfriamiento, se lleva a sequedad a presión reducida. El producto bruto se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm) eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (95/5 en volumen). Después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen 550 mg de 4-(5-trifluorometoxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona, bajo la forma de un polvo amarillo pálido, que se utiliza tai cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (I E): m/z = 380 (M + ) Etapa 3: Se opera como en el ejemplo 5, pero a partir de 1 g de 4-(5-trifluorometoxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona, obtenida en la etapa precedente, 580 mg de clorhidrato de hidroxilamina y 1 , 1 g de acetato de sodio en 50 ml de etanol agitados durante 20 h a temperatura ambiente. Después de concentración del disolvente a presión reducida, el residuo se recoge sucesivamente con agua, después con tolueno, y se lleva a sequedad. El producto bruto se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm) eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (98/2 en volumen). Se obtienen así 730 mg de 4-(5-trifluorometoxi-1 H-bencimidazol-2-il)-9H-fluoren-?-ona-oxima (Z, E) en mezcla 50-50 de los isómeros Z y E, bajo la forma de una espuma de color amarillo pálido, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (EI/LC/MS): m/z = 3T5 (M + ).
Etapa 4: Se opera como en el ejemplo 6. En un autoclave de 1 1 1 ml, se disuelven 730 mg de 4-(5-trifluorometoxi-1 H-bencimidazol-2-il)-9H-fluoren-9-ona-oxima (Z,E), obtenida en la etapa precedente, en una mezcla de 25 ml de etanol y 25 ml de tetrahidrofurano, se añade una espátula de níquel activado según Raney, después se somete a una presión inicial de hidrógeno de 1 baria y se calienta el autoclave a 60° durante 4 horas. Después de enfriamiento, el volumen de hidrógeno absorbido es de 122 ml . Después de filtración del catalizador sobre celita, el filtrado se concentra a presión reducida, después se recoge en diclorometano y se seca sobre sulfato de magnesio. Se obtienen así 640 mg de 4-(5-trifluorometoxi-1 H-benci midazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-ami na, bajo la forma de una espuma beige, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS): m/z = 381 (M + ) Etapa 5: Se opera como en el ejemplo 14, pero a partir de 300 mg de 4-(5-trifluorometoxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en la etapa precedente, 140 mg de ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, 166 mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y 53 mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT) en 3 ml de dimetilformamida, durante 20 horas a temperatura ambiente. Se lleva a sequedad la dimetilformamida, se añade agua y se escurre el precipitado formado que se lava a continuación con agua, después con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio al 10% y de nuevo con agua. El sólido bruto obtenido se seca y después se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm) eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T8/2 después T5/5 en volumen). Después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 213 mg de [4-(5-trifluorometoxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-9(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo blanco, cuyas características son las siguientes: Punto de fusión (Kofler) = 204-206°C. Espectro de masas (LC/MS): m/z = 525 (M + ) Espectro RM N 1 H (400 M Hz, d en ppm, DMSO-d6): para este lote, se observa una mezcla de tautómeros con: 6,41 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 6.T1 (dd, J = 2,0 y 3,5 Hz, 1 H); 7,26 (m, 2H); 7,35 (dt, J = 1 ,5 y 7,5 Hz, 1 H); 7,47 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); de 7,57 a 7,80 (m, 7H); 8,30 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); ?,28 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 1 1 ,86 (m ancho, 1 H); 13,3 (m extendido, 1 H). Ejemplos 214. 215. 217 v 218: Separación de los 4 enantiómeros de la r4-(3H-imidazor4.5-clpiridin-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-ill-amida del ácido 2-(3-acetil-2.2-dimetil-ciclobutan-1-il)-acético Etapa 1 : Separación de los pares de diastereoisómeros 180 mg de [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 2-(3-acetil-2,2-dimetil-ciclobutan-1 -il) acético, obtenida como en el ejemplo 145, se cromatografían sobre una columna de sílice Chiralpak AD 20 µM, de 35 cm de longitud y 8 cm de diámetro, eluyendo con un caudal de 150 ml/min con una mezcla de n-heptano, etanol y metanol (85/10/5 en volumen) .
Recuperando la primera fracción eluida, se obtienen así 82,6 mg del par de diastereoisómeros A y C. Recuperando la segunda fracción eluida, se obtienen así 85 mg del par de diastereoisómeros B y D. Etapa 2: Desdoblamiento de los pares de diastereoisómeros Se cromatografían, separadamente 82,6 mg del par de diastereoisómeros A y C y 85 mg del par de diastereoisómeros B y D, sobre una columna de sílice Chiralpak OJ-H, de 25 cm de longitud y 2 cm de diámetro, eluyendo con una fase móvil supercrítica que consta de dióxido de carbono, etanol y ácido trifluoroacético (70/30/0, 1 en volumen), a un caudal de 100 ml/min bajo una presión de 126 bares. Se obtienen así: 42,3 mg de diastereoisómero A (ejemplo 217): aD20 = + 104 +/- 2 ° (c = 0, 5; DMSO). 37,6 mg de diastereoisómero C (ejemplo 215): aD20 = -81 ,2 +/- 1 ,8 ° (c = 0,5; DMSO). 42.3 mg de diastereoisómero B (ejemplo 214): aD20 = + 102,3 +/- 2 ° (c = 0,5; DMSO). 36.4 mg de diastereoisómero D (ejemplo 218): aD20 = -T1 +/- 2, 1 ° (c = 0,5; DMSO). Eiemplo 216: Sintesis de la r4-(5-ciano-1 H-bencimidazol-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-¡n-amida del ácido 1 H-pirrolor2.3-b1piridin-4-carboxílico Etapa 1 : Se opera como en la etapa 1 del ejemplo 1 , pero a partir de 2,4 g de 3,4-diaminobenzonitrilo y 30 ml de tetrahidrofurano, 4,6 ml de trietilamina y 4 g de cloruro del ácido fluoren-4-ona-?-carboxílico en 115 ml de diclorometano. Después de 20 horas de agitación a temperatura ambiente, el precipitado formado se filtra, se lava con diclorometano, con agua, después con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al 10% y finalmente con agua. Después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 3,8 g de la (2-amino-5-ciano-fenil)amida del ácido ?-oxo-TH-fluoren-4-carboxílico bajo la forma de un polvo beige, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (I E): m/z = 33T (M + ) Etapa 2: Se opera como en el ejemplo 68. En un balón de 500 ml en atmósfera de argón, se calienta a 135°C durante 4 horas, una solución de 3,8 g de (2-amino-5-ciano-fenil)amida del ácido ?-oxo-TH-fluoren-4-carboxílico, obtenida en la etapa precedente, en 1 T0 ml de ácido acético. Después de enfriamiento, se lleva a sequedad a presión reducida. Después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen 3,7 g de 4-(5-ciano-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona, bajo la forma de un polvo beige, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (EI/LC/MS): m/z = 321 (M + ) Espectro RM N 1 H (400 M Hz, d en ppm, DMSO-d6): 7,40 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7.4T (dt, J = 1 ,5 y 7,5 Hz, 1 H); 7,58 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); de 7,65 a 7,72 (m, 3H); 7,83 (m, 2H); 7,T0 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); 8,26 (s ancho, 1 H); 13,0 (m muy extendido, 1 H). Etapa 3: Se opera como en el ejemplo 5, pero a partir de 3,7 g de 4-(5-ciano-1 H-bencimidazol-2-il)-9H-fluoren-9-ona, obtenida en la etapa precedente, 2,4 g de clorhidrato de hidroxilamina y 4,7 g de acetato de sodio en 185 ml de etanol agitados durante 20 h a temperatura ambiente. Después de concentración del disolvente a presión reducida, el residuo se recoge sucesivamente con agua, después con tolueno, y se lleva a sequedad El producto bruto se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm) eluyendo con una mezcla de diclorometano y amoniaco en solución 7 N en metanol (T8/2 después T5/5 en volumen). Se obtienen así 2, 1 1 g de 4-(5-ciano-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona-oxima (Z, E) en mezcla 50-50 de los isómeros Z y E, bajo la forma de un polvo beige, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS/ES+/-): m/z = 336 (M+). Etapa 4: En un balón de 100 ml en atmósfera de argón, se disuelven 1 ,58 g de mezcla equimolecular de 4-(5-ciano-1 H-bencimidazol-2-il)-9H-fluoren-9-ona-oxima (Z,E), obtenida en la etapa precedente, en una mezcla de 10 ml de etanol y 10 ml de agua y 10 ml de ácido acético, a temperatura ambiente se añaden en tres veces 1 ,2 g de zinc y entre cada adición, se agita alrededor de una hora a dos horas. Se añade celita y se filtra. El filtrado se concentra bajo presión. El producto bruto se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm) eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (9/1 en volumen), después con una mezcla de diclorometano y amoniaco en solución 7 N en metanol (95/5 en volumen). Se obtienen así 1 ,4 g de 4-(5-ciano-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-amina bajo la forma de un polvo blanco, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. Etapa 5: Se opera como en el ejemplo 14, pero a partir de 1 ,4 g de 4-(5-ciano-1 H-bencimidazol-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-amina, obtenida en la etapa precedente, 720 mg de ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, 850 mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y 300 mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT) en 15 ml de dimetilformamida durante 20 horas a temperatura ambiente. Se lleva a sequedad la dimetilformamida, se añade agua, y se escurre el precipitado formado que se lava a continuación con agua, después con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio al 10% y de nuevo con agua. El sólido bruto obtenido se seca y después se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm) eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T8/2 después T5/5 en volumen). Después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 1 ,6 g de [4-(5-ciano-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo rosado, cuyas características son las siguientes Punto de fusión (Kofler) = >260°C. Espectro de masas (LC/MS/ES+/-): m/z = 466 (M + ) Espectro RM N 1 H (400 M Hz, d en ppm, DMSO-d6): 6,41 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 6.T1 (dd, J = 2,0 y 3,5 Hz, 1 H); 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,46 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 7,53 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); de 7,57 a 7,67 (m, 4H); 7,71 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,77 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,81 (d ancho, J = 8,5 Hz, 1 H); 8,22 (s ancho, 1 H); 8,30 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); T.28 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 1 1 ,85 (m ancho, 1 H); 13,5 (m muy extendido, 1 H). Eiemplo 219: (6-cloro-1 H-bencim¡dazol-2-ip-9H-fluoren-9(R,S)-ill-amida del ácido 1 H-pirrolof2.3-blp¡ridin-4-carboxílico: Etapa 1 : A una mezcla de 2,84 g de cloro-4-diamino-1 ,2-benceno y 5,6 ml de trietilamina en 80 ml de diclorometano se adicionan bajo argón y a temperatura ambiente 4,35 g de cloruro del ácido ?-fluorenona-4-carboxílico en pequeñas porciones en el espacio de 30 minutos. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente bajo argón durante la noche. Después de ¿ hora de agitación se observa la aparición de un precipitado. Al día siguiente, se filtra el medio de reacción y se lava el sólido sucesivamente con 50 ml de diclorometano, 50 ml de agua, 2 veces con 50 ml de una solución saturada de bicarbonato de sodio y finalmente 50 ml de agua. El sólido amarillo se recoge con 100 ml de tolueno y el conjunto se evapora a sequedad bajo vacío. Se tritura el residuo en 150 ml de éter diisopropílico, se filtra y se seca bajo vacío a 40°C durante 1 noche. Se obtienen así 3,05 g de (2-amino-4-cloro-fenil)amida del ácido ?-oxo-TH-fluoren-4-carboxílico bajo la forma de un sólido beige, cuyas características son las siguientes: Punto de fusión (Kofler) = 226°C. CCM(SiO2) Rf=0,6 (metanol-diclorometano 10/T0 en volumen) Etapa 2: Se calienta a reflujo durante 2,5 horas, una mezcla de 3,0 g de (2-amino-4-cloro-fenil)amida del ácido ?-oxo-TH-fluoren-4-carboxílico en 120 ml de ácido acético glacial . Se deja volver a temperatura ambiente y se evapora el medio de reacción a sequedad bajo vacío. Se recoge el residuo con 75 ml de diclorometano, se lava la fase orgánica 2 veces con 50 ml de una solución saturada de bicarbonato de sodio, y 50 ml de una solución saturada de cloruro de sodio. Después de secado sobre sulfato de magnesio, la fase orgánica se evapora a sequedad bajo vacío. Se obtienen así 3, 12 g de 4-(6-cloro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona bajo la forma de una espuma beige, cuyas características son las siguientes: CCM(SiO2) Rf=0,6 (metanol-diclorometano 10/T0 en volumen) Etapa 3: Se agita a temperatura ambiente bajo argón una mezcla de 2,0 g de 4-(6-cloro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona, 1 ,26 g de clorhidrato de hidroxilamina y 2,48 g de acetato de sodio en 100 ml de etanol. Al día siguiente se evapora a sequedad bajo vacío el medio de reacción, se recoge el residuo con 100 ml de diclorometano y se lava con 100 ml de agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad bajo vacío. Después de secado a 40°C bajo vacío se obtienen 1 ,88 g de 4-(6-cloro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona-oxima (Z, E) bajo la forma de un sólido beige, cuyas características son las siguientes: Punto de fusión (Kofler) = 200°C (con descomposición). CCM(SiO2) Rf=0,4 (metanol-diclorometano 10/T0 en volumen) Espectro de RM N 1 H (400 M Hz - d en ppm - DMSO-d6) : para este lote, se observa una mezcla de isómeros 50% 50% con: De 7,21 a 7,41 (m, 3,5H); 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 0,5H); 7,52 (d ancho, J = 8,0 Hz, 0,5H); 7,56 (t, J = 7,5 Hz, 0.5H); de 7,63 a 7,77 (m, 3,5H); 7,T1 (d ancho, J = 7,5 Hz, 0.5H); 8,43 (d ancho, J = 7,5 Hz, 0.5H); 8,60 (d ancho, J = 8,0 Hz, 0.5H); de 12, 5 a 13,5 (m extendido, 2H).
Etapa 4: Se agita a temperatura ambiente una mezcla de 345 mg de 4-(6-cloro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona-oxima (Z, E) en una mezcla de 2 ml de ácido acético, 2 ml de etanol y 2 ml de agua en presencia de 65 mg de zinc en polvo. Después de 1 hora y 3 horas se añade de nuevo cada vez 65 mg de zinc en polvo y se mantiene la agitación alrededor de 4 horas. Se añade celita, se filtra sobre vidrio fritado y se lava el precipitado con 200 ml de una mezcla de metanol y diclorometano (20/80 en volumen). El filtrado se evapora a sequedad bajo vacio, se añaden 2 veces 50 ml de tolueno y se reevapora cada vez a sequedad bajo vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano-solución 7 N de amoniaco en metanol (T0/10 en volumen). Se obtienen así 275 mg de 4-(6-cloro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-amina bajo la forma de una espuma beige, cuyas características son las siguientes: CCM(SiO2) Rf=0,5 (metanol-diclorometano 20/80 en volumen). Etapa 5: Se agita a temperatura ambiente una mezcla de 238 mg de 4-(6-cloro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-amina, 152 mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), 106 mg de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) y 128 mg de ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico en 5 ml de dimetilformamida seca. Después de 2 horas se evapora a sequedad bajo vacío el medio de reacción, se recoge el residuo con 50 ml de una solución saturada de bicarbonato de sodio, se tritura la suspensión y se filtra el precipitado sobre vidrio fritado. Se lava el sólido con 80 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio y después con 80 ml de agua. Se recoge el sólido en 75 ml de tolueno y se evapora el conjunto a sequedad bajo vacío. Se cromatografía el sólido sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de metanol y diclorometano (7,5/?2,5 en volumen). Se obtienen así 180 mg de (6-cloro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, bajo la forma de una espuma beige, cuyas características son las siguientes: Punto de fusión (Kofler) = 212°C (con descomposición). CCM(SiO2) Rf=0,3 (metanol-diclorometano 10/T0 en volumen) Espectro RM N (400 M Hz - d en ppm - DMSO-d6) 6,41 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 6,T1 (dd, J = 2,0 y 3,5 Hz, 1 H); 7,26 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,31 (dd, J = 2,0 y 8,5 Hz, 1 H); 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,47 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,62 (m, 2H); de 7,64 a 7,78 (m extendido, 2H); 7,66 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,77 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 8.2T (d, J = 5,0 Hz, 1 H); T.28 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 1 1 ,85 (m ancho, 1 H); 13, 15 (m extendido, 1 H). Eiemplo 220: (6-bromo-1 H-bencimidazol-2-il)-9H-fluoren-9fR.S>-ill-amida del ácido 1 H-pirrolor2.3-blpiridin-4-carboxilico: Etapa 1 : A una mezcla de 2 g de bromo-4-diamino-1 ,2-benceno y 3,0 ml de trietilamina en 60 ml de diclorometano se adicionan bajo argón y a temperatura ambiente 2,36 g de cloruro del ácido ?-fluorenona-4-carboxílico en pequeñas porciones en el espacio de 20 minutos. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente bajo argón durante la noche. Después de ?A hora de agitación se observa la aparición de un precipitado. Al día siguiente, se filtra el medio de reacción y se lava el sólido sucesivamente con 50 ml de diclorometano, 50 ml de agua, 2 veces con 50 ml de una solución saturada de bicarbonato de sodio y finalmente 50 ml de agua. Se tritura el sólido amarillo en 100 ml de éter diisopropílico, se filtra y se seca bajo vacío a 40°C durante 1 noche. Se obtienen así 1 ,61 g de (2-amino-4-bromo-fenil)amida del ácido ?-oxo-TH-fluoren-4-carboxílico bajo la forma de un sólido amarillo pálido, cuyas características son las siguientes: Punto de fusión (Kofler) = 252°C. CCM (SiO2) Rf=0,5 (metanol-diclorometano 10/T0 en volumen) Etapa 2: Se calienta a reflujo durante 2,5 horas, una mezcla de 1 ,61 g de (2-amino-4-bromo-fenil)amida del ácido ?-oxo-TH-fluoren-4-carboxílico en 80 ml de ácido acético glacial . Se deja volver a temperatura ambiente y se evapora el medio de reacción a sequedad bajo vacío. Se recoge el residuo con 50 ml de diclorometano, se lava la fase orgánica 2 veces con 50 ml de una solución saturada de bicarbonato de sodio, y 50 ml de una solución saturada de cloruro de sodio. Después de secado sobre sulfato de magnesio, la fase orgánica se evapora a sequedad bajo vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de metanol y diclorometano (5/T5 en volumen). Se obtienen así 1 ,5 g de 4-(6-bromo-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-9-ona, cuyas características son las siguientes: CCM(SiO2) Rf=0,6 (metanol-diclorometano 10: T0 en volumen) Espectro de RMN 1 H (400 MHz - d en ppm - DMSO-d6): 7.3T (dt, J = 1 ,0 y 7,5 Hz, 1 H); 7,44 (dd, J = 2,0 y 8,5 Hz, 1 H); 7,4T (dt, J = 1 ,0 y 7,5 Hz, 1 H); 7,57 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); de 7,63 a 7,70 (m, 3H); 7,81 (dd, J = 1 ,0 y 7,5 Hz, 1 H); 7,86 (dd, J = 1 ,0 y 7,5 Hz, 1 H); 7,T0 (d ancho, J = 2,0 Hz, 1 H); 13,2 (m extendido, 1 H). Etapa 3: Se agita a temperatura ambiente bajo argón una mezcla de 1 , 13 g de 4-(6-bromo-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona, 0,628 g de clorhidrato de hidroxilamina y 1 ,24 g de acetato de sodio en 50 ml de etanol. Al día siguiente se evapora a sequedad bajo vacío el medio de reacción, se recoge el residuo con 100 ml de agua, se filtra el sólido y después se lava con 100 ml de agua. Después de secado a 40°C bajo vacío se obtienen 1 , 17 g de 4-(6-bromo-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona-oxima (Z, E), cuyas características son las siguientes: CCM(SiO2) Rf=0,4 (metanol-diclorometano 10/T0 en volumen) Etapa 4: Se agita a temperatura ambiente una mezcla de 3T0 mg de 4-(6-bromo-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona-oxima (Z, E) en una mezcla de 2 ml de ácido acético, 2 ml de etanol y 2 ml de agua en presencia de 65 mg de zinc en polvo. Después de ! hora se añaden de nuevo 65 mg de zinc en polvo y se mantiene la agitación alrededor de 3 horas. Se añade celita, se filtra sobre vidrio fritado y se lava el precipitado con 200 ml de una mezcla de metanol y diclorometano (20/80 en volumen). El filtrado se evapora a sequedad bajo vacío, se añaden 2 veces 50 ml de tolueno y se reevapora cada vez a sequedad bajo vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y una solución 7 N de amoniaco en metanol (T0/10 en volumen). Se obtienen así 6T mg de 4-(6-bromo-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-amina bajo la forma de una espuma beige, cuyas características son las siguientes: CCM(SiO2) Rf=0,5 (metanol-diclorometano 20/80 en volumen). Etapa 5: Se agita a temperatura ambiente una mezcla de 220 mg de 4-(6-bromo-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-amina, 123 mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), 87 mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT) y 105 mg de ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico en 5 ml de dimetilformamida seca. Después de 1 ,5 horas se evapora a sequedad bajo vacío el medio de reacción, se recoge el residuo con 50 ml de una solución saturada de bicarbonato de sodio, se tritura la suspensión y se filtra el precipitado sobre vidrio fritado. Se lava el sólido con 75 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio y después con 100 ml de agua. Se recoge el sólido en tolueno y se evapora el conjunto a sequedad bajo vacío. Se cromatografía el sólido sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de metanol y diclorometano (5/T5 en volumen). Se obtienen así 214 mg de (6-bromo-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico bajo la forma de un sólido blanco-roto, cuyas características son las siguientes: Punto de fusión (Kofler) = 206°C (con descomposición). CCM(SiO2) Rf=0,4 (metanol-diclorometano 10/T0 en volumen) Espectro RM N (400 M Hz - d en ppm - DMSO-d6): 6,41 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 6,91 (dd, J = 2,0 y 3,5 Hz, 1 H); 7,26 (t ancho, J = 7, 5 Hz, 1 H); 7,35 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,42 (dd, J = 2,0 y 8,5 Hz, 1 H); 7,47 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,56 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); de 7,60 a 7,69 (m, 4H); 7,76 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,87 (m extendido, 1 H); 8,30 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 9,28 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 10,85 (m ancho, 1 H); 13, 15 (m extendido, 1 H). Eiemplo 221 : Síntesis de la 4-(5-fluoro-6-morfolino-1 H-bencimidazol-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-in-amida del ácido 1 H-pirrolor2.3-blpiridin-4-carboxílico Etapa 1 : Se opera como en la etapa 1 del ejemplo 1 , pero a partir de 1 ,5 g de 1 ,2-diamino-4-fluoro-5-morfolino-benceno en 50 ml de diclorometano y 15 ml de tetrahidrofurano, 1 ,95 ml de trietilamina y 1 ,7 g de cloruro del ácido fluoren-4-ona-?-carboxílico. Después de 20 horas de agitación a temperatura ambiente, el precipitado formado se filtra, se lava con diclorometano, con agua, después con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al 10% y finalmente con agua. Después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 2,2 g de la (2-amino-5-fluoro-4-morfolino-fenil)amida del ácido ?-oxo-TH-fluoren-4-carboxílico bajo la forma de un polvo naranja, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS/ES/+/-): m/z = 417 (M + ) Etapa 2: Se opera como en el ejemplo 68. En un balón de 500 ml en atmósfera de argón, se calienta a 135°C durante 4 horas, una solución de 2,2 g de (2-amino-5-fluoro-4-morfolino-fenil)amida del ácido ?-oxo-TH-fluoren-4-carboxílico, obtenida en la etapa precedente, en 1 10 ml de ácido acético. Después de enfriamiento, se lleva a sequedad a presión reducida. El sólido bruto obtenido se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm) eluyendo con una mezcla de diclorometano y amoniaco en solución 7 N en metanol (T8/2 en volumen). Después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen 1 ,8 g de 4-(5-fluoro-6-morfolino-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona, bajo la forma de un polvo amarillo, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS/ES/+/-): m/z = 3TT (M + ) Etapa 3: Se opera como en el ejemplo 5, pero a partir de 1 ,8 g de 4-(5-fluoro-6-morfolino-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona, obtenida en la etapa precedente, T56 mg de clorhidrato de hidroxilamina y 1 ,9 g de acetato de sodio en 95 ml de etanol agitados durante 20 h a temperatura ambiente y después calentados a 60°C durante 2 horas. Después de concentración del disolvente a presión reducida, el residuo se recoge sucesivamente con agua, después con tolueno, y se lleva a sequedad. El producto bruto se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm) eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T8/2 en volumen) y después con una mezcla de diclorometano y amoniaco en solución 7 N en metanol (T8/2 después T5/5 en volumen. Después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 1 ,7 g de 4-(5-fluoro-6-morfolino-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona-oxima (Z,E) en mezcla 50-50 de los isómeros Z y E, bajo la forma de un polvo amarillo pálido, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS/ES+/-): m/z = 414 (M+). Etapa 4: Se opera como en el ejemplo 6. En un autoclave de 21 1 ml, se disuelven 1 ,7 g de 4-(5-fluoro-6-morfolino-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona-oxima (Z,E), obtenida en la etapa precedente, en una mezcla de 58 ml de etanol y 58 ml de tetrahidrofurano, se añade una espátula de Níquel activado según Raney, después se somete a una presión inicial de hidrógeno de 1 baria y se calienta el autoclave a 60° durante 5 horas. Después de enfriamiento, el volumen de hidrógeno absorbido es de 250 ml . Después de filtración sobre celita, el filtrado se concentra a presión reducida después se recoge en diclorometano y se seca sobre sulfato de magnesio. El producto bruto se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm) eluyendo con una mezcla de diclorometano y amoniaco en solución 7 N en metanol (9/1 en volumen). Después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 732 mg de 4-(5-fluoro-6-morfolino-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-amina bajo la forma de un polvo blanco, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (EI/CI): m/z = 400 (M + ) Etapa 5: Se opera como en el ejemplo 14, pero a partir de 350 mg de 4-(5-fluoro-6-morfolino-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en la etapa precedente, 156 mg de ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, 184 mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y 5T mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT) en 3,5 ml de dimetilformamida, durante 20 horas a temperatura ambiente. Se lleva a sequedad la dimetilformamida, se añade agua, y se escurre el precipitado formado que se lava a continuación con agua, después con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio al 10% y de nuevo con agua. El sólido bruto obtenido se seca y después se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm) eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T5/5 después ?/1 en volumen) y después con una mezcla de diclorometano y amoniaco en solución 7 N en metanol (?/1 después 85/15 en volumen). Después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 127 mg de [4-(5-fluoro-6-morfolino-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo blanco, cuyas características son las siguientes : Espectro de masas (LC/MS/ES+/-): m/z = 544 (M + ) Espectro RM N 1 H (400 M Hz, d en ppm, DMSO-d6): para este compuesto, se observa una mezcla de tautómeros con: 3,05 (m, 4H); 3,81 (m, 4H); 6,40 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 6,T1 (m ancho, 1 H); de 7, 10 a 7,66 (m, TH); 7,46 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 7,74 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 8.2T (d, J = 5,0 Hz, 1 H); ?,27 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 1 1 ,85 (m ancho, 1 H); 12,85 (m ancho, 1 H). Eiemplo 222: Síntesis de la 4-(6-cloro-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-in-amida del ácido 1 H-pirrolor2,3-blpiridin-4-carboxílico Etapa 1 : Se opera como en la etapa 1 del ejemplo 1 , pero a partir de 1 g de 1 ,2-diamino-4-cloro-5-fluoro-benceno, 1 ,75 ml de trietilamina y 1 ,5 g de cloruro del ácido fluoren-4-ona-?-carboxilico en 45 ml de diclorometano. Después de 20 horas de agitación a temperatura ambiente, el precipitado formado se filtra, se lava con diclorometano, con agua, después con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al 10% y finalmente con agua. Después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 1 ,5 g de la (2-amino-5-cloro-4-fluoro-fenil)amida del ácido ?-oxo-TH-fluoren-4-carboxílico bajo la forma de un polvo amarillo, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS/ES/+/-): m/z = 366 (M + ) Etapa 2: Se opera como en el ejemplo 68. En un balón de 500 ml en atmósfera de argón, se calienta a 135°C durante 4 horas, una solución de 1 ,5 g de (2-amino-5-cloro-4-fluoro-fenil)amida del ácido ?-oxo-TH-fluoren-4-carboxílico, obtenida en la etapa precedente, en 75 ml de ácido acético. Después de enfriamiento, se lleva a sequedad a presión reducida. Después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen 1 ,3 g de 4-(6-cloro-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona, bajo la forma de un polvo amarillo, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (I E): m/z = 348 (M + ) Espectro RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 7,40 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,4T (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,57 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,67 (m, 2H); 7,74 (d, J = ?,5 Hz, 1 H); 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 7.T1 (d, J = 7,0 Hz, 1 H); 13,0 (m muy extendido, 1 H). Etapa 3: Se opera como en el ejemplo 5, pero a partir de 1 ,3 g de 4-(6-cloro-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona, obtenida en la etapa precedente, 800 mg de clorhidrato de hidroxilamina y 1 ,6 g de acetato de sodio en 70 ml de etanol agitados durante 20 h a temperatura ambiente. Después de concentración del disolvente a presión reducida, el residuo se recoge sucesivamente con agua, después con tolueno, y se lleva a sequedad. Después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 1 , 1 g de 4-(6-cloro-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona-oxima (Z,E) en mezcla 50-50 de los isómeros Z y E, bajo la forma de un polvo blanco-roto, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS/EI): m/z = 363 (M + ). Etapa 4: Se opera como en el ejemplo 216. En un balón de 100 ml en atmósfera de argón, se disuelven 1 , 1 g de 4-(6-cloro-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-9H-fluoren-9-ona-oxima (Z, E), obtenida en la etapa precedente, en una mezcla de 6,7 ml de etanol y 6,7 ml de agua y 6,7 ml de ácido acético, a temperatura ambiente se añaden en tres veces 782 mg de zinc y entre cada adición, se agita alrededor de una hora a dos horas. Se añade celita y se filtra. El filtrado se concentra bajo presión. El producto bruto se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm) eluyendo con una mezcla de diclorometano y amoniaco en solución 7 N en metanol (9/1 en volumen). Después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 860 mg de 4-(6-cloro-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-amina bajo la forma de un polvo blanco-roto, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS/ES/+/-): m/z = 34T (M + ) Etapa 5: Se opera como en el ejemplo 14, pero a partir de 350 mg de 4-(6-cloro-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en la etapa precedente, 178 mg de ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, 211 mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y 67 mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT) en 3,5 ml de dimetiisulfóxido, durante 20 horas a temperatura ambiente. Se añade agua, y se escurre el precipitado formado que se lava a continuación con agua, después con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio al 10% y de nuevo con agua. El sólido bruto obtenido se seca y después se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm) eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T8/2 después T5/5 en volumen). Después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 2T6 mg de 4-(6-cloro-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo blanco-roto, cuyas características son las siguientes : Espectro de masas (LC/MS/ES+/-): m/z = 4T3 (M+) Espectro RMN 1 H (400 M Hz, d en ppm, DMSO-d6): 6,40 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 6,T1 (dd, J = 2,0 y 3,5 Hz, 1 H); 7,26 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,35 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,46 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,57 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,62 (m, 2H); 7,66 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,72 (d ancho, J = ?,5 Hz, 1 H); 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,88 (m extendido, 1 H); 8,30 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); ?,28 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 11 ,85 (m ancho, 1 H); 13,25 (m muy extendido, 1 H). Ejemplo 223: r4-(4.S.6.7-tetrahidro-1 H-bencimidazol-2-il)-9H-fluoren-9-iM-amida del ácido 1 H-pirrolor2,3-blp¡ridin-4-carboxílico Etapa 1 : Se opera como en la etapa 1 del ejemplo 1 , pero a partir de 1 ,2T g de cis-ciclohexano-1 ,2-diamina en 100 ml de diclorometano, 1 ,52 g de trietilamina y 1 ,82 g de cloruro del ácido fluoren-4-ona-?-carboxílico durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de tratamiento como en la etapa 1 del ejemplo 1 , se obtienen 700 mg de (2-amino-ciclohexil)-amida del ácido ?- oxo-TH-fluoren-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo amarillo, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS/ES/+/-): m/z = 321 (M + ) Etapa 2: En un balón de 25 ml, se calientan a 150°C durante minutos, 0,68 g de (2-amino-ciclohexil)-amida del ácido ?-oxo-TH-fluoren-4-carboxílico, obtenida en la etapa precedente, en 5 ml de ácido polifosfórico (PPA). Después de enfriamiento, se neutraliza a pH = 6 por adición de una solución acuosa al 38% de hidróxido de sodio. El precipitado formado se filtra, después se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T0/10 en volumen). Se obtienen así 0,36 g de 4-(3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona, bajo la forma de un polvo amarillo, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS/ES/+/-): m/z = 303 (M + ) Etapa 3: En un tubo sellado de 20 ml, se disuelven 330 mg de 4-(3a, 4, 5,6,7, 7a-hexahidro-1 H-benci midazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona, obtenida en la etapa precedente, en 12 ml de dimetiisulfóxido y después se calienta a 200°C durante una hora. Después de enfriamiento, se añaden 30 ml de agua y después se extrae 3 veces por 100 ml de acetato de etilo. El sólido bruto obtenido se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T7/3 en volumen). Se obtienen así 210 mg de 4-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona, bajo la forma de un polvo amarillo, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS/ES/+/-): m/z = 301 (M + ) Etapa 4: Se opera como en el ejemplo 5, pero a partir de 200 mg de 4-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona, obtenida en la etapa precedente, 13T mg de clorhidrato de hidroxilamina y 273 mg de acetato de sodio en 22 ml de etanol agitados durante 1 h a temperatura ambiente y después durante 3 horas a 80°C. Después de concentración del disolvente a presión reducida, el residuo se recoge sucesivamente con agua, después con tolueno, se lleva a sequedad y finalmente se tritura con óxido de diisopropilo. Se obtienen así 44 mg de 4-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona-oxima (Z, E), en mezcla 50-50 de los isómeros Z y E, bajo la forma de un polvo oscuro, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (EI/CI): m/z = 316 (M + ). Etapa 5: Se opera como en el ejemplo 6. En un autoclave de ml, se disuelven 43 mg de 4-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona-oxima (Z,E), obtenida en la etapa precedente, en una mezcla de 4 ml de etanol y 4 ml de tetrahidrofurano, se añade una espátula de níquel activado según Raney, después se somete a una presión inicial de hidrógeno de 1 baria y se calienta el autoclave a 60° durante 12 horas. Después de enfriamiento, el volumen de hidrógeno absorbido es de 12 ml. Después de filtración del catalizador, concentración a sequedad a presión reducida y purificación por trituración con óxido de diisopropilo, se obtienen así 40 mg de 4-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-bencimidazol-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il-amina, bajo la forma de un polvo beige, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS): m/z = 302 (M + ) Etapa 6: Se opera como en el ejemplo 14, pero a partir de mg de 4-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-bencimidazol-2-il)-9H-fluoren-?(RS)-il-amina, obtenida en la etapa precedente, 20 mg de ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, 26 mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y 18 mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT) en 4 ml de dimetilformamida, durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (70-230 mallas), eluyendo con una mezcla de diclorometano y amoniaco en solución 7 N en metanol (T0/10 en volumen), se obtienen así 1 ? mg de [4-(4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo oscuro, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS): m/z = 446 (M + ) Espectro RM N 1 H (400 M Hz, d en ppm, DMSO-d6): 1 ,83 (m, 4H); de 2,55 a 2,67 (m ancho, 4H); 6,34 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 6,T0 (dd, J = 1 ,5 y 3,5 Hz, 1 H); de 7,26 a 7,35 (m, 2H); 7.3T (t, J = 7,5 Hz, 1 H); de 7,44 a 7.4T (m, 2H); de 7,50 a 7,60 (m, 2H); 7,61 (dd, J = 2,0 y 3, 5 Hz, 1 H); 8, 10 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); 8,28 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); ?,22 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 1 1 ,85 (m ancho, 1 H); 12,0 (s, 1 H). Eiemplo 224: Síntesis de la 4-(5.6-difluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-¡n-amida del ácido 1 H-pirrolor2.3-b]piridin-4-carboxílico Etapa 1 : Se opera como en la etapa 1 del ejemplo 1 , pero a partir de 1 g de 1 ,2-diamino-4,5-difluoro-benceno, 1 ,9 ml de trietilamina y 1 ,7 g de cloruro del ácido fluoren-4-ona-9-carboxílico en 50 ml de diclorometano. Después de 20 horas de agitación a temperatura ambiente, el precipitado formado se filtra, se lava con diclorometano, con agua, después con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al 10% y finalmente con agua. Después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 1 ,4 g de la (2-amino-4,5-difluoro-fenil)amida del ácido ?-oxo-TH-fluoren-4-carboxílico bajo la forma de un polvo amarillo, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS/ES/+/-): m/z = 350 (M + ) Etapa 2: Se opera como en el ejemplo 68. En un balón de 250 ml en atmósfera de argón, se calienta, a 135°C durante 4 horas, una solución de 1 ,4 g de (2-amino-4,5-difluoro-fenil)amida del ácido ?-oxo-TH-fluoren-4-carboxílico, obtenida en la etapa precedente, en 70 ml de ácido acético. Después de enfriamiento, se lleva a sequedad a presión reducida. El sólido bruto obtenido se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm) eluyendo con una mezcla de diclorometano y amoniaco en solución 7 N en metanol (T8/2 en volumen). Después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen 1 , 1 g de 4-(5,6-difluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona, bajo la forma de un polvo amarillo, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS/ES/+/-): m/z = 332 (M + ) Etapa 3: Se opera como en el ejemplo 5, pero a partir de 1 , 1 g de 4-(5,6-difluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona, obtenida en la etapa precedente, 6T0 mg de clorhidrato de hidroxilamina y 1 ,4 g de acetato de sodio en 60 ml de etanol agitados durante 20 h a temperatura ambiente. Después de concentración del disolvente a presión reducida, el residuo se recoge sucesivamente con agua, después con tolueno, y se lleva a sequedad. Después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 830 mg de 4-(5,6-difluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona-oxima (Z,E) en mezcla 50-50 de los isómeros Z y E, bajo la forma de un polvo beige, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS/ES/+/-): m/z = 347 (M + ). Etapa 4: Se opera como en el ejemplo 216. En un balón de 100 ml en atmósfera de argón, se disuelven 830 mg de 4-(5,6- difluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona-oxima (Z,E), obtenida en la etapa precedente, en una mezcla de 5,5 ml de etanol y 5,5 ml de agua y 5,5 ml de ácido acético, a temperatura ambiente se añaden en tres veces 624 mg de zinc y entre cada adición, se agita alrededor de una hora a dos horas. Se añade celita y se filtra. El filtrado se concentra bajo presión. El producto bruto se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm) eluyendo con una mezcla de diclorometano y amoniaco en solución 7 N en metanol (T8/2 en volumen). Después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 653 mg de 4-(5,6-difluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-amina bajo la forma de un polvo blanco, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS/ES/+/-): m/z = 333 (M + ) Etapa 5: Se opera como en el ejemplo 14, pero a partir de 330 mg de 4-(5,6-difluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R, S)-amina, obtenida en la etapa precedente, 178 mg de ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, 21 1 mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y 67 mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT) en 3,5 ml de dimetilformamida durante 20 horas a temperatura ambiente. Se lleva a sequedad la dimetilformamida, se añade agua y se escurre el precipitado formado que se lava a continuación con agua, después con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio al 10% y finalmente con agua. El sólido bruto obtenido se seca y después se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm) eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T8/2 después T5/5 en volumen). Después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 25T mg de 4-(5,6-difluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo blanco, cuyas características son las siguientes : Espectro de masas (LC/MS/ES+/-): m/z = 477 (M + ) Espectro RM N 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 6,40 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 6,T1 (d ancho, J = 3,5 Hz, 1 H); 7,25 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,35 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,46 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); de 7,54 a 7.7T (m, 7H); 8,2T (d, J = 5,0 Hz, 1 H); T.27 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 1 1 ,85 (m ancho, 1 H); 13,2 (m extendido, 1 H). Ejemplo 225: Síntesis de la r4-(5-metil-5H-imidazor4.5-clpir¡din-2-il)-9H-fluoren-9-¡n-amida del ácido 1 H-pirrolof2.3-blpiridin-4-carboxílico. En un balón de una sola boca de 5 ml, se disuelven 442 mg de [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, obtenida en el ejemplo 92, en 4 ml de dimetilformamida. Se añade gota a gota a la solución amarilla obtenida, una solución de 62 µl de yoduro de metilo en 1 ml de dimetilformamida. Después de una noche de agitación a temperatura ambiente, el análisis por CCM y LC/MS del medio de reacción revela el consumo total del producto de partida.
El aceite pardo, obtenido después de evaporación del disolvente a presión reducida, se purifica por cromatografía rápida sobre columna de sílice (gradiente CH2CI2/MeOH: de 100/0 a 80/20). Se obtienen así 343 mg de [4-(5-metil-5H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo blanco-roto, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (IE): m/z = 456 (M + .) Espectro de RMN (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 4,2T (s, 3H); 6.3T (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 6,T1 (dd, J = 2,0 y 3,5 Hz, 1 H); 7,21 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,31 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,44 (t parcialmente enmascarado, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,47 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 7,58 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,62 (t ancho, J = 3,5 Hz, 1 H); 7,67 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,85 (d, J = 7,0 Hz, 1 H); 7, T1 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); 8, 15 (d ancho, J = 7,0 Hz, 1 H); 8,25 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); 8,29 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 9.0T (s ancho, 1 H); ?,25 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 1 1 ,85 (m ancho, 1 H). Eiemplo 226: Síntesis de la r2-amino-5-(1 H-bencimidazol-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-ill-amida del ácido 1 H-pirrolor2.3-blp¡ridin-4-carboxilico Etapa 1 : En un matraz de tres bocas de 50 ml, se ponen en suspensión 1 ,615 g de ácido 7-nitro-?-oxo-TH-fluoren-4-carboxílico, que se puede obtener según WO2003057145, en 30 ml de diclorometano, después se añaden sucesivamente 567 µl de cloruro de oxalilo y 1 gota de dimetilformamida. Después de 4 horas de agitación a temperatura ambiente, se añaden 0.77T g de 1 ,2-diamino-benceno y 1 ,686 ml de trietilamina. Después de 20 horas de agitación a temperatura ambiente, el precipitado formado se filtra, se lava con agua, después con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al 10% y finalmente con agua. Después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 1 ,6 g de la (2-amino-fenil)amida del ácido 7-nitro-?-oxo-TH-fluoren-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo naranja, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS/ES/+/-): m/z = 35T (M + ) Etapa 2: Se opera como en el ejemplo 68. En un balón de 100 ml en atmósfera de argón, se calienta a 130°C durante 4 horas, una suspensión de 1 ,6 g de (2-amino-fenil)am¡da del ácido 7-nitro-?-oxo-TH-fluoren-4-carboxílico, obtenida en la etapa precedente, en 30 ml de ácido acético. Después de enfriamiento, el residuo insoluble formado se filtra, se lava sucesivamente con agua, con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después con agua. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol amoniacal 7 N (?/1 en volumen), y después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 550 mg de 5-(1 H-bencimidazol-2-il)-2-nitro-TH-fluoren-?-ona, bajo la forma de un polvo amarillo, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (I E): m/z = 341 (M + ) Espectro de RM N (400 M Hz, d en ppm, DMSO-d6 + TFAd) 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,67 (m, 2H); 7,84 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7.T6 (m, 2H); 8, 10 (d ancho, J = 7,5 Hz, 2H); de 7,33 a 7,3T (m, 2H) . Etapa 3: En un balón de 100 ml bajo argón, se agitan durante 2 horas a reflujo 550 mg de 5-(1 H-bencimidazol-2-il)-2-nitro-TH-fluoren-?-ona, obtenida en la etapa precedente, en presencia de 2,513 g de hierro y 313 µl de una solución acuosa al 37% de ácido clorhídrico, en 3,2 ml de agua y 25 ml de etanol.
Después de enfriamiento, se filtra el residuo insoluble sobre celita, después se lava con agua y con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. A continuación se recoge este residuo insoluble en dimetilformamida. Después de concentración de la dímetilformamida a presión reducida, el producto bruto obtenido se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol amoniacal 7 N (95/5 en volumen). Se obtienen así 0,45 g de 2-amino 5-(1 H-bencimidazol-2-il)-9H-fluoren-9-ona, bajo la forma de un polvo pardo, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. Espectro de masas (I E): m/z = 31 1 (M+) Etapa 4: En un balón de 100 ml bajo argón, se agitan 0,3 g de 2-amino 5-(1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona, obtenida en la etapa precedente, en 10 ml de acetonitrilo, durante 20 horas a temperatura ambiente, en presencia de 0,631 g de dicarbonato de ferf-butilo y 1 1 ,8 mg de 4-dimetilamino-piridina. Después de concentración del disolvente a presión reducida, el residuo se disuelve en 50 ml de acetato de etilo, después la fase orgánica se lava con agua se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad a presión reducida. El sólido bruto obtenido se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm), eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y diclorometano (5/T5 en volumen). Se obtienen así 0,3 g de 5-[1 -(ferf-butoxicarbonil)-benci mi dazol-2-il-]-7-(ferf-butoxi carboni lamino)-TH-f I uoren-?-ona, bajo la forma de una espuma amarilla, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. Espectro de masas (I E): m/z = 51 1 (M + ) Etapa 5: Se opera como en el ejemplo 5, pero a partir de 300 mg de 5-[1 -(ferf-butoxicarbonil)-bencimidazol-2-il-]-7-(ferf-butoxicarbonilamino)-9H-fluoren-9-ona, obtenida en la etapa precedente, 122 mg de clorhidrato de hidroxilamina y 240 mg de acetato de sodio en 4 ml de etanol agitados durante 20 h a temperatura ambiente. Después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 250 mg de 5-[1 -(ferf-butoxicarbonil)-bencimidazol -2-il -]-7-(ferf-butoxicarboni lamí no)-TH-fluoren-?-ona-oxima (Z, E), en mezcla 50/50 de los isómeros Z y E, bajo la forma de un polvo naranja, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (I E): m/z = 526 (M + ) Etapa 6: Se opera como en el ejemplo 6, pero a partir de 250 mg de 5-[1 -(ferf-butoxicarbonil)-bencimidazol-2-il-]-7-(ferf-butoxicarbonilamino)-TH-fluoren-?-ona-oxima (Z, E), obtenida en la etapa precedente, y 2T mg de Níquel de Raney en 4 ml de etanol y 4 ml de tetrahidrofurano durante 10 horas a 60°C bajo una presión inicial de una baria de hidrógeno. Después de filtración del catalizador, y purificación por trituración con óxido de diisopropilo, se obtienen así 250 mg de 5-[1 -(ferf-butoxicarbonil)-bencimidazol-2-il-]-7-(ferf-butoxicarbonilamino)-TH-fluoren-?(R,S)-il-amina, bajo la forma de un polvo naranja, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. Etapa 7: Se opera como en el ejemplo 14, pero a partir de 250 mg de 5-[1 -(ferf-butoxicarbonil)-bencimidazol-2-il-]-7-(ferf-butoxicarbonilamino)-TH-fluoren-?(R,S)-il-amina, obtenida en la etapa precedente, 7T mg de ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, 103 mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y 72 mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT) en 3,5 ml de dimetilformamida, durante 72 horas a temperatura ambiente. Después de purificación por trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 300 mg de {5-[1 -(ferf-butoxicarbonil)-bencimidazol-2-il-]-7-(ferf-butoxicarbonilamino)-TH-fluoren-?(R,S)-il}-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo naranja, cuyas características son las siguientes : Espectro de masas (LC/MS/ES+/-): m/z = 656 (M + ) Etapa 8: En un balón de 100 ml bajo argón, se disuelven 300 mg de {5-[1 -(ferf-butoxicarbonil)-bencimidazol-2-il-]-7-(ferf-butoxicarbonilamino)-TH-fluoren-?(R,S)-il}-amida del ácido 1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-carboxílico, obtenido en la etapa precedente, en 1 ,5 ml de dioxano, después se vierten, gota a gota, 1 ,45 ml de una solución 4 N de ácido clorhídrico en dioxano y se agita durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de concentración del disolvente a presión reducida, el medio de reacción se recoge en agua, y se lleva a pH = 8 por adición de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. El precipitado formado se escurre y después se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T5/5 en volumen). Se obtienen así 15 mg de [2-amino-5-(1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo amarillo, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS/ES+/-): m/z = 456 (M + ) Espectro RM N 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 5,3T (s ancho, 2H); 6,25 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 6,3T (dd, J = 2,0 y 8,5 Hz, 1 H); 6,81 (s ancho, 1 H); 6,T3 (dd, J = 2,0 y 3,5 Hz, 1 H); de 7,20 a 7,35 (m, 4H); 7,48 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); de 7,51 a 7,64 (m, 4H); 7,75 (m ancho, 1 H); 8,29 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 9,20 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 1 1 ,85 (m ancho, 1 H); 12,8 (m ancho, 1 H). Eiemplo 227: Síntesis de la r4-(5-metil-4.5.ß.7-tetrahidro-3H- imidazor4.5-c1piridin-2-in-9H-fluoren-9-¡n-amida del ácido 1 H-pirrolor2.3-blpiridin-4-carboxílico. Se añaden a temperatura ambiente y bajo argón 174 mg de borohidruro de sodio a la suspensión de 70 mg de [4-(5-metil-5H-¡midazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, obtenida como en el ejemplo 225, en 7 ml de metanol anhidro. La desaparición del producto de partida se comprueba por CCM después de 1 h de agitación a temperatura ambiente. La adición de 2 ml de una solución de cloruro de amonio saturada permite neutralizar el exceso de hidruro. Después de evaporación del disolvente a presión reducida, el residuo sólido se purifica por cromatografía rápida sobre columna de sílice (gradiente CH2CI2/MeOH: de 100/0 a 70/30). Se obtienen 70 mg de [4-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo blanco, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (ESI + ): m/z = 461 (M H+) Espectro RM N 1 H (400 M Hz, d en ppm, DMSO-d6): 2,T0 (s, 3H); 3,04 (m ancho, 2H); 3,50 (m ancho, 2H); 4,24 (m ancho, 2H); 6,35 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 6.8T (m ancho, 1 H); 7,28 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,34 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,43 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,46 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 7,53 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,58 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,61 (t, J = 3,5 Hz, 1 H); 7,64 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,T2 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 8,28 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); ?,28 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 1 1 , T5 (m ancho, 1 H); 12,8 (m extendido, 1 H). Eiemplo 228: Síntesis de la 4-f5-metoxi-1 H-bencimidazol-2-il>-9H-fluoren-9(R.S)-¡n-amida del ácido 1 H-pirrolor2.3-blpiridin-4-carboxílico Etapa 1 : Se opera como en la etapa 1 del ejemplo 1 , pero a partir de 10 g de 1 ,2-diamino-4-metoxibenceno, 20 ml de trietilamina y 17 g de cloruro del ácido fluoren-4-ona-?-carboxílíco en 600 ml de diclorometano. Después de 20 horas de agitación a temperatura ambiente, el precipitado formado se filtra, se lava con diclorometano, con agua, después con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al 10% y finalmente con agua. Después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 6,2 g de la (2-amino-4-metoxi-fenil)amida del ácido ?-oxo-TH-fluoren-4-carboxílico bajo la forma de un polvo marrón, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (IE): m/z = 344 (M + ) Etapa 2: Se opera como en el ejemplo 68. En un balón de 1 litro en atmósfera de argón, se calienta a 1 10°C durante 5 horas, una solución de 6,2 g de (2-amino-4-metoxi-fenil) amida del ácido ?-oxo-TH-fluoren-4-carboxílico, obtenida en la etapa precedente, en 300 ml de ácido acético. Después de enfriamiento, se lleva a sequedad a presión reducida. El sólido bruto obtenido se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm) eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (??/1 después T8/2 en volumen). Después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen 5, 1 g de 4-(5-metoxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona, bajo la forma de un polvo amarillo, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (I E): m/z = 326 (M + ) Espectro RM N 1 H (400 M Hz, d en ppm, DMSO-d6): 3,84 (s, 3H); 6.T2 (dd, J = 2,0 y 8,5 Hz, 1 H); 7, 15 (m ancho, 1 H); 7, 3T (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,4T (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,56 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7.5T (m ancho, 1 H); 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); de 7,74 a 7,7T (m, 2H); 7,83 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 12, ? (m extendido, 1 H). Etapa 3: Se opera como en el ejemplo 5, pero a partir de 1 g de 4-(5-metoxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona, obtenida en la etapa precedente, 640 mg de clorhidrato de hidroxilamina y 1 ,3 g de acetato de sodio en 17 ml de etanol agitados durante 20 h a temperatura ambiente. Después de concentración del disolvente a presión reducida, el residuo se recoge sucesivamente con agua, después con tolueno, y se lleva a sequedad. Después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 890 mg de 4-(5-metoxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona-oxima (Z, E) en mezcla 50-50 de los isómeros Z y E, bajo la forma de un polvo beige, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (I E): m/z = 341 (M + ). Etapa 4: Se opera como en el ejemplo 216. En un balón de 100 ml en atmósfera de argón, se disuelven 8T0 mg de 4-(5- metoxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona-oxima (Z, E), obtenida en la etapa precedente, en una mezcla de 5,9 ml de etanol y 5,? ml de agua y 5,? ml de ácido acético, a temperatura ambiente se añaden en tres veces 682 mg de zinc y entre cada adición, se agita alrededor de una hora a dos horas. Se añade celita y se filtra. El filtrado se concentra bajo presión. El producto bruto se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm) eluyendo con una mezcla de diclorometano y amoniaco en solución 7 N en metanol (T5/5 en volumen). Después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 716 mg de 4-(5-metoxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-amina bajo la forma de un polvo beige, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS/ES/+/-): m/z = 327 (M+) Etapa 5: Se opera como en el ejemplo 14, pero a partir de 330 mg de 4-(5-metoxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en la etapa precedente, 180 mg de ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, 213 mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y 68 mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT) en 3,5 ml de dimetilformamida, durante 20 horas a temperatura ambiente. Se lleva a sequedad la dimetilformamida, se añade agua y se escurre el precipitado formado que se lava a continuación con agua, después con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio al 10% y finalmente con agua. El sólido bruto obtenido se seca y después se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm) eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T5/5 en volumen). Después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 278 mg de 4-(5-metoxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo blanco-roto, cuyas características son las siguientes : Espectro de masas (LC/MS/ES+/-): m/z = 471 (M+) Espectro RM N 1 H (400 M Hz, d en ppm, DMSO-d6): para este compuesto, se observa una mezcla 50% - 50% de tautómeros con: 3,84 (s, 3H); 6,40 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); de 6,85 a 6.T5 (m, 2H); 7,05 (d, J = 2,5 Hz, 0.5H); 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,30 (d, J = 2,5 Hz, 0,5H); 7,34 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); de 7,44 a 7,53 (m, 2.5H); de 7,5T a 7,67 (m, 4,5H); 7,74 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); 8.2T (d, J = 5,0 Hz, 1 H); ?,28 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 1 1 ,85 (m ancho, 1 H); 12,75 (s, 0,5H); 12,8 (s, 0.5H). Eiemplo 229: Síntesis de la r4-í5-hidroxi-5H-imidazor4.5-clpiridin-2-il)-9H-fluoren-9-in-am¡da del ácido 1 H-pirrolor2.3-blpiridin-4-carboxílico En un balón de una sola boca de 5 ml, se disuelven 2 mg de trimetiloxorenio en 1 ml de dimetilformamida. Se añaden 147 µl de peróxido de hidrógeno al 30% y se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se añade gota a gota a la solución amarilla obtenida una solución de 160 mg de [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- carboxílico, obtenida en el ejemplo T2, en 1 ml de dimetilformamida. Después de una hora de agitación a temperatura ambiente, la tasa de conversión alcanza el 50% y no evoluciona más. La evaporación del disolvente a presión reducida lleva a un aceite naranja que se purifica por cromatografía rápida sobre columna de sílice (gradiente CH2CI2/MeOH: de 100/0 a 70/30). Se obtienen 83 mg de [4-(5-hidroxi-5H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo amarillo pálido, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (ESI+): m/z = 45T (M H+) Espectro de RMN (400 M Hz, d en ppm, DMSO-d6): 6,41 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 6,T1 (m ancho, 1 H); 7,28 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,48 (t, J = 5,0 Hz, 1 H); 7,53 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,63 (m, 2H); 7,68 (m, 2H); 7.7T (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 8, 10 (dd, J = 2,0 y 7,0 Hz, 1 H); 8,2T (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 8,70 (m ancho, 1 H); ?,33 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 1 1 ,9 (m ancho, 1 H); 13,5 (m muy extendido, 1 H). Eiemplo 230: Síntesis de la 4-(5-hidroxi-1 H-benc¡midazol-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-ill-amida del ácido 1 H-p¡rrolor2.3-blPiridin-4-carboxílico Etapa 1 : En un balón de 50 ml bajo argón, se disuelve 1 g de 4-(5-metoxi-1 H-bencimidazol-2-il)-9H-fluoren-?-ona, obtenida en la etapa 2 del ejemplo 228, en 15 ml de diclorometano, se enfría a 0°C y se añaden 7,7 ml de tribromuro de boro en solución 1 M en diclorometano. Después de 20 horas de agitación, el medio de reacción se vierte sobre agua, se escurre el residuo insoluble, se lava con agua y después se seca. El producto bruto se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm) eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T8/2 después T5/5 en volumen). Después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 360 mg de 4-(5-hidroxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona bajo la forma de un polvo amarillo, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes Espectro de masas (LC/MS/ES/+/-): m/z = 312 (M + ). Espectro RM N 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): para este compuesto, se observa una mezcla de tautómeros 70% - 30% con: 6,77 (d ancho, J = 8,5 Hz, 1 H); 6.T0 (s ancho, 0,7H); 7,07 (s ancho, 0,3H); 7,3T (t, J = 7,5 Hz, 1 H); de 7,45 a 7,61 (m enmascarado, 1 H); 7,50 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,55 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,75 (m enmascarado, 0,3H); 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,85 (m ancho parcialmente enmascarado, 0,7H); ?, 10 (s ancho, 0,3H); ?,32 (s ancho, 0.7H); 12,65 (s ancho, 0,7H); 12,75 (s ancho, 0,3H). Etapa 2: Se opera como en el ejemplo 5, pero a partir de 360 mg de 4-(5-hidroxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona, obtenida en la etapa precedente, 240 mg de clorhidrato de hidroxilamina y 470 mg de acetato de sodio en 18 ml de etanol agitados durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de concentración del disolvente a presión reducida, el residuo se recoge sucesivamente con agua, después con tolueno, y se lleva a sequedad. Después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 358 mg de 4-(5-hidroxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona-oxima (Z,E) en mezcla 50-50 de los isómeros Z y E, bajo la forma de un polvo marrón, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS/ES/+/-): m/z = 327 (M + ). Etapa 3: Se opera como en el ejemplo 216. En un balón de 50 ml en atmósfera de argón, se disuelven 355 mg de mezcla equimolecular de 4-(5-hidroxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona-oxima (Z,E), obtenida en la etapa precedente, en una mezcla de 2,5 ml de etanol y 2,5 ml de agua y 2,5 ml de ácido acético, a temperatura ambiente se añaden en tres veces 283 mg de zinc y entre cada adición, se agita alrededor de una hora a dos horas. Se añade celita y se filtra. El filtrado se concentra bajo presión. El producto bruto se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm) eluyendo con una mezcla de diclorometano y amoniaco en solución 7 N en metanol (?/1 en volumen). Después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 232 mg de 4-(5-hidroxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-amina bajo la forma de un polvo blanco-roto, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS/ES/+/-): m/z = 313 (M + ) Etapa 4: Se opera como en el ejemplo 14, pero a partir de 230 mg de 4-(5-hidroxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)- amina, obtenida en la etapa precedente, 131 mg de ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, 155 mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y 49 mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT) en 5 ml de dimetilformamida, durante 20 horas a temperatura ambiente. Se lleva a sequedad la dimetilformamida, se añade agua y se escurre el precipitado formado que se lava a continuación con agua. El sólido bruto obtenido se seca y después se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm) eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (95/5 después 9/1 en volumen). Después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 220 mg de 4-(5-hidroxi-1 H-bencimidazol-2-il)-9H-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo blanco-roto, cuyas características son las siguientes : Espectro de masas (LC/MS/ES+/-): m/z = 457 (M+) Espectro RM N 1 H (400 M Hz, d en ppm, DMSO-d6): para este compuesto, se observa una mezcla de tautómeros 70% - 30% con: 6.3T (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 6,75 (d ancho, J = ?,0 Hz, 0,7H); 6,80 (d ancho, J = ?,0 Hz, 0,3H); 6,T0 (m ancho parcialmente enmascarado, 0.7H); 6,T1 (dd, J = 2,0 y 3,5 Hz, 1 H);7,07 (m ancho, 0.3H); 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,33 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,35 (m ancho parcialmente enmascarado, 0.7H); 7,44 (m ancho parcialmente enmascarado, 0,3H); 7,46 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 7,4T (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 0,6H); de 7,58 a 7,66 (m, 3H); 7,72 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1.4H); 8,29 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 9,05 (m ancho, 0,3H); 9,26 (m ancho parcialmente enmascarado, 0,7H); ?,27 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 1 1 ,85 (m ancho, 1 H); 12,5 (s ancho, 0,7H); 12,6 (s ancho, 0.3H). Eiemplo 231 : Síntesis de la r4-(5-metilaminocarbonil-1 H-bencimidazol-2-in-9H-fluoren-9(R.S)-il1-amida del ácido 1 H-pirrolor2.3-blpiridin-4-carboxílico Se opera como en el ejemplo 208, pero a partir de 200 mg de [4-(5-carboxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, obtenida en el ejemplo 206, 55 mg de clorhidrato de metilamina, 321 mg de hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -il-oxi-trispirrolidinofosfonio (PYBOP), 83 mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT) y 272 µl de N, N diisopropiletilamina (DIPEA) en 2 ml de dimetilformamida, durante 20 horas a temperatura ambiente. Se lleva a sequedad la dimetilformamida, se añade agua, se escurre el precipitado que se lava a continuación con agua, después con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio al 10% y finalmente con agua. El sólido bruto obtenido se seca y después se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm) eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T5/5 después ?/1 en volumen). Después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 12T mg de [4-(5-metilaminocarbonil-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo blanco-roto, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS/ES/+/-): m/z = 4T8 (M + ) Espectro RM N 1 H (300 M Hz, d en ppm, DMSO-d6): 2,84 (d, J = 5,0 Hz, 3H); 6,41 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 6.T1 (dd, J = 2,0 y 3,5 Hz, 1 H); 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,47 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 7,53 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); de 7,57 a 7,77 (m, 5H); 7,77 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,82 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); 8,21 (m extendido, 1 H); 8,30 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 8,46 (q ancho, J = 5,0 Hz, 1 H); T.28 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 1 1 ,85 (m ancho, 1 H); 13,2 (m extendido, 1 H). Eiemplo 232: Síntesis de la r4-(5-dimetilaminocarbonil-1 H-bencimidazol-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-in-amida del ácido 1 H-pirrolor2.3-blpiridin-4-carboxilico Se opera como en el ejemplo 208, pero a partir de 200 mg de [4-(5-carboxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, obtenida en el ejemplo 206, 67 mg de clorhidrato de dimetilamina, 321 mg de hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -il-oxi-trispirrolidinofosfonio (PYBOP), 83 mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT) y 272 µl de N, N diisopropiletilamina (DIPEA) en 2,5 ml de dimetilformamida, durante 20 horas a temperatura ambiente. Se lleva a sequedad la dimetilformamida, se añade agua, se escurre el precipitado que se lava a continuación con agua, después con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio al 10% y finalmente con agua. El sólido bruto obtenido se seca y después se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm) eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (95/5 después 9/1 en volumen). Después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 126 mg de [4-(5-dimetilaminocarbonil-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo blanco-roto, cuyas características son las siguientes: Punto de fusión (Kofler) = 220°C. Espectro de masas (EI/CI): m/z = 512 (M+) Espectro RM N 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 3,03 (s, 3H); 3,04 (s, 3H); 6,41 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 6,T1 (dd, J = 2,0 y 3,5 Hz, 1 H); de 7,20 a 7,35 (m, 3H); 7,47 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 7,53 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); de 7,56 a 7,67 (m, 4H); 7,68 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); de 7,77 a 7,82 (m, 2H); 8,30 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); T.28 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 1 1 ,85 (m ancho, 1 H); 13, 15 (m ancho, 1 H). Eiemplo 233: Síntesis de la 4-r5-(2-dimetilamino-etil)aminocarbonil-1 H-bencimidazol-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-iH-amida del ácido 1 H-pirrolof2.3-b1piridin-4-carboxílico En un balón de 10 ml, se disuelven 200 mg de [4-(5-carboxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, obtenida en el ejemplo 206, en 2,5 ml de dimetilformamida, después se añaden sucesivamente 100 µl de N, N-dimetiletilendiamina, 7T mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y 28 mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT) y después se agita durante 20 horas a temperatura ambiente. Se lleva a sequedad la dimetilformamida, se añade agua y se escurre el precipitado formado que se lava a continuación con agua, después con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio al 10% y finalmente con agua. El sólido bruto obtenido se seca y después se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm) eluyendo con una mezcla de diclorometano y amoniaco en solución 7 N en metanol (T5/5 después ?/1 en volumen). Después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 103 mg de 4-[5-(2-dimetilamino-etil)aminocarbonil-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo blanco-roto, cuyas características son las siguientes : Punto de fusión (Kófler) = >260°C. Espectro de masas (LC/MS/ES+/-): m/z = 555 (M+) Espectro RM N 1 H (400 M Hz, d en ppm, DMSO-d6): 2,21 (s, 6H); 2,45 (t, J = 6,5 Hz, 2H); 3,41 (q, J = 6,5 Hz, 2H); 6,41 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 6.T1 (dd, J = 2,0 y 3,5 Hz, 1 H); 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); de 7,43 a 7,86 (m, 2H); 7,47 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 7,53 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,62 (m, 2H); 7.6T (d ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,77 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,82 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); 8,20 (m extendido, 1 H); 8,30 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 8,42 (t ancho, J = 6,5 Hz, 1 H); T.28 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 1 1 ,85 (m ancho, 1 H); 13,2 (m extendido, 1 H). Eiemplo 234: Síntesis de la f4-(4.5.6.7-tetrafluoro-1 H-bencim¡dazol-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-in-amida del ácido 1 H- pirrolor2.3-blpiridin-4-carboxílico Etapa 1 : Se opera como en la etapa 1 del ejemplo 1 , pero a partir de 16,7 ml de metanol, 22, T8 ml de trietilamina y 20 g de cloruro del ácido TH-fluoren-9-ona-4-carboxílico en 750 ml de diclorometano. Después de 20 horas de agitación a temperatura ambiente, se añaden 150 ml de agua. La fase orgánica se decanta, se lava con agua, después con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 18 g de éster metílico del ácido fluoren-9-ona-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo amarillo, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS/ES/+/-): m/z = 238 (M + ) Etapa 2: Se opera como en el ejemplo 5, pero a partir de 20 g de éster metílico del ácido 9H-fluoren-9-ona-4-carboxílíco, obtenido en la etapa precedente, 17,5 g de clorhidrato de hidroxilamina y 34,45 g de acetato de sodio, agitados durante 20 horas a temperatura ambiente en 350 ml de etanol. Después de concentración del disolvente a presión reducida, el medio de reacción se recoge en 1000 ml de acetato de etilo, se lava con agua, después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 22 g de 4-(metoxicarbonil)-TH-fluoren-?-ona-oxima (Z.E), en mezcla 50/50 de los isómeros Z y E, bajo la forma de un polvo amarillo, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. Etapa 3: Se opera como en el ejemplo 6, pero a partir de 22 g de 4-(metoxicarbonil)-9H-fluoren-?-ona-oxima (Z, E), obtenida en la etapa precedente, y 5 g de Níquel de Raney en 900 ml de etanol y T00 ml de tetrahidrofurano, durante 6 horas a 60°C, bajo una presión inicial de una baria de hidrógeno. Después de filtración del catalizador, concentración a presión reducida y trituración con éter diisopropílico, se obtienen 20 g del éster metílico del ácido T(R,S)-amino-TH-fluoren-4-carboxílico, bajo la forma de un sólido verde, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. Etapa 4: Se opera como en el ejemplo 14, pero a partir de 10 g de éster metílico del ácido ?(R,S)-amino-TH-fluoren-4-carboxílico, obtenido en la etapa precedente, 6,44 g de ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, 8,37 g de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y 5,? g de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT) en 150 ml de dimetilformamida, durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de purificación por trituración con éter diisopropílico, se obtienen 12,4 g de éster metílico del ácido ?(R,S)-[(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carbonil)-amino]-TH-fluoren-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo beige, cuyas características son las siguientes : Espectro de masas (LC/MS/ES+/-): m/z = 383 (M + ) Espectro de RM N (400 M Hz, d en ppm, DMSO-d6): 3,?? (s, 3H); 6,33 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 6,88 (m ancho, 1 H); de 7,38 a 7.4T (m, 4H); 7,62 (m, 2H); 7,78 (m, 2H); 8, 14 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 8,28 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 9,22 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 1 1 ,85 (m extendido, 1 H). Etapa 5: En un matraz de tres bocas de 100 ml bajo argón, se lleva a reflujo una suspensión de 1 g de éster metílico del ácido ?(R,S)-[(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carbonil)-amino]-TH-fluoren-4-carboxílico, obtenido en la etapa precedente, en 50 ml de tetrahidrofurano anhidro y después se añaden, gota a gota, 7,825 ml de una solución de hidruro de diisopropilaluminio (DI BAL-H) al 20% en tolueno. Después de 15 minutos de agitación a reflujo, se añaden de nuevo 2,6 ml de la solución precedente de DI BAL-H y se mantiene el reflujo durante 15 minutos suplementarios. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, el medio de reacción se vierte, gota a gota, en 25 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y después se extrae 3 veces con 25 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a sequedad a presión reducida. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (97,5/2,5 en volumen), y después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 200 mg de 9(R,S)-[(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carbonil)-amino]-TH-fluoren-4-metanol, bajo la forma de un sólido beige, que se utiliza, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS/ES+/-): m/z = 355 (M + ) Etapa 6: En un matraz de tres bocas de 100 ml, a una solución de 500 mg de ?(R,S)-[(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carbonil)-amino]-TH-fluoren-4-metanol, preparada en la etapa precedente, en 40 ml de dimetilformamida, se añaden 440 mg de N-óxido de 2,2,6,6-tetrametil-piperidina (TEMPO) y 278,6 mg de cloruro ferroso y se agita durante 6 horas a temperatura ambiente haciendo burbujear aire lentamente en el medio de reacción. Se añaden entonces 220 mg de TEM PO y 13T.8 mg de cloruro ferroso suplementarios y se mantiene la agitación durante 20 horas más con burbujeo de aire. Después de dilución con 50 ml de agua, se lleva a pH = 2 por adición de una solución acuosa 5 M de ácido clorhídrico y se extrae 3 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida. Después de purificación por trituración con óxido de diisopropilo, se obtienen así 380 mg de [4-formil-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, bajo la forma de un sólido pardo claro, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS/ES+/-): m/z = 353 (M + ) Espectro de RM N (300 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 6,36 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 6,8T (dd, J = 2,0 y 3,5 Hz, 1 H); 7,44 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); de 7,45 a 7,53 (m, 2H); de 7,56 a 7,70 (m, 3H); 7.8T (d ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); 8,02 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 8.2T (d ancho, J = 5,0 Hz, 1 H); 8,61 (m, 1 H); ?,23 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 10,6 (s, 1 H); 1 1 ,85 (m extendido, 1 H).
Etapa 7: En un balón de 100 ml bajo argón, se agita, durante 20 horas a temperatura ambiente, una suspensión de 100 mg de [4-formil-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxíl¡co, obtenida en la etapa precedente, 51 mg de 1 ,2-diamino-3,4,5,6-tetrafluorobenceno y 2,35 mg de cloruro férrico en 6 ml de metanol y 2 ml de dimetilformamida. Después de concentración del disolvente a presión reducida, el medio de reacción se recoge en una mezcla de agua y diclorometano. La fase orgánica se lava con agua, después con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad a presión reducida. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T5/5 en volumen), y después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 15 mg de [4-(4,5,6,7-tetrafluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo pardo, cuyas características son las siguientes : Espectro de masas (LC/MS/ES+/-): m/z = 513 (M + ) Espectro RM N 1 H (400 M Hz, d en ppm, DMSO-d6): 6,41 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 6.T1 (m ancho, 1 H); 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,46 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 7,51 (m ancho parcialmente enmascarado, 1 H); 7,53 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,62 (m, 2H); 7,70 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,7T (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 8,30 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); T,2T (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 1 1 ,85 (m ancho, 1 H); 14,2 (m extendido, 1 H). Eiemplo 235: Sintesis de la 4-f5-(3-metoxipropil)aminocarbonil- 1 H-bencimidazol-2-ilj-9H-fluoren-9(R.S?-il]-amida del ácido 1 H-pirrolor2.3-blpiridin-4-carboxílico Se opera como en el ejemplo 233, pero a partir de 200 mg de [4-(5-carboxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, obtenida en el ejemplo 206, 84 µl de 3-metoxipropilamina, 7T mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y 28 mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT) en 2,5 ml de dimetilformamida durante 20 horas a temperatura ambiente. Se lleva a sequedad la dimetilformamida, se añade agua y se escurre el precipitado formado que se lava a continuación con agua, después con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio al 10% y finalmente con agua. El sólido bruto obtenido se seca y después se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm) eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (95/5 después ?/1 en volumen). Después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 153 mg de 4-[5-(3-metoxi propil)aminocarbonil-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-f I uoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo blanco-roto, cuyas características son las siguientes : Punto de fusión (Kófler) = 234-236°C. Espectro de masas (LC/MS/ES+/-): m/z = 556 (M + ) Espectro RM N 1 H (400 M Hz, d en ppm, DMSO-d6): 1 ,81 (m, 2H); 3,26 (s, 3H); 3,36 (q, J = 6,5 Hz, 2H); 3,42 (t, J = 6, 5 Hz, 2H); 6,42 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 6,91 (dd, J = 2,0 y 3,5 Hz, 1 H); 7,23 (m extendido parcialmente enmascarado, 1 H); 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); de 7,40 a 7.T0 (m enmascarado, 1 H); 7,47 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 7,53 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,62 (m, 2H); 7,6T (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,77 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,83 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 8, 15 (m extendido, 1 H); 8,30 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 8,51 (t ancho, J = 6,5 Hz, 1 H); T.28 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 11 ,85 (m ancho, 1 H); 13,2 (m extendido, 1 H). Eiemplo 236: Síntesis de la 4-r5-(4-metil-piperazin-1-il)carbonil-1 H-bencimidazol-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-in-amida del ácido 1 H-pirrolof2.3-blpiridin-4-carboxílico Se opera como en el ejemplo 233, pero a partir de 200 mg de [4-(5-carboxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, obtenida en el ejemplo 206, 50 µl de 1 -metilpiperazina, 7T mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y 28 mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT) en 2,5 ml de dimetilformamida durante 20 horas a temperatura ambiente. Se lleva a sequedad la dimetilformamida, se añade agua y se escurre el precipitado formado que se lava a continuación con agua, después con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio al 10% y finalmente con agua. El sólido bruto obtenido se seca y después se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm) eluyendo con una mezcla de diclorometano y amoniaco en solución en metanol (95/5 después 9/1 en volumen). Después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 12T mg de 4-[5-(4-metil-piperazin- 1 -il )carbonil-1 H-benci midazol-2-il)-TH-f I uoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo blanco-roto, cuyas características son las siguientes : Punto de fusión (Kófler) = >260°C. Espectro de masas (LC/MS/ES+/-): m/z = 567 (M + ) Espectro RM N 1 H (400 M Hz, d en ppm, DMSO-d6): 2,22 (s, 3H); 2,36 (m ancho, 4H); 3,56 (m ancho, 4H); 6,41 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 6,T1 (dd, J = 2,0 y 3,5 Hz, 1 H); 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,31 (m extendido parcialmente enmascarado, 1 H); 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,47 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 7,53 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); de 7,57 a 7,83 (m, 5H); 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,77 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 8,30 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); ?,28 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 1 1 ,85 (m ancho, 1 H); 13, 15 (m extendido, 1 H). Ejemplo 237: Síntesis de la r4-(6-dimetilsulfamoil-1 H-bencimidazol-2-in-9H-fluoren-9(R.Sl-¡n-amida del ácido 1 H-pirrolor2,3-blpiridin-4-carboxílico En un aparato de micro-ondas (Biotage), se calientan, durante 1 hora a 220°C, 20 mg de [4-formil-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, obtenida en la etapa 6 del ejemplo 234, y 13,4 mg de 4-N. N-dimetilsulfonamido-benceno-1 ,2-diamina en 1 ,5 ml de nitrobenceno. Después de volver a la temperatura ambiente, se añaden 2 ml de agua y se extrae 3 veces con 15 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se concentran a sequedad a presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm), eluyendo con una mezcla de diclorometano y amoniaco en solución 7 N en metanol (T0/10 en volumen). Se obtienen así 2 mg de [4-(6-dimetilsulfamoil-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo oscuro, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS): m/z = 54T (M+) Eiemplo 238: Síntesis de la 4-r5-(pirrolidin-1 -¡l)carbonil)-1 H-bencimidazol-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-iH-amida del ácido 1 H-p¡rrolor2.3-blpiridin-4-carboxilico Se opera como en el ejemplo 233, pero a partir de 143 mg de [4-(5-carboxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, obtenida en el ejemplo 206, 27 µl de pirrolidina, 56 mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y 20 mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT) en 1 ,5 ml de dimetilformamida durante 20 horas a temperatura ambiente. Se lleva a sequedad la dimetilformamida, se añade agua y se escurre el precipitado formado que se lava a continuación con agua, después con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio al 10% y de nuevo con agua. El sólido bruto obtenido se seca y después se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm) eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T5/5 después ?/1 en volumen). Después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 8T,5 mg de 4-[5-(pirrolidin-1 -il)carbonil)-1 H-benci midazol-2-il)-TH-f I uoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo beige, cuyas características son las siguientes : Punto de fusión (Kofler) = >260°C. Espectro de masas (LC/MS/ES+/-): m/z = 538 (M + ) Espectro RMN 1 H (400 M Hz, d en ppm, DMSO-d6): 1 ,88 (m ancho, 4H); 3,52 (t ancho, J = 6,5 Hz, 4H); 6,41 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 6,91 (dd, J = 2,0 y 3,5 Hz, 1 H); 7,26 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,47 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 7,47 (m parcialmente enmascarado, 1 H); 7,53 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); de 7,58 a 7,95 (m, 5H); 7,68 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,77 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 8,30 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 9,28 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 1 1 ,85 (m ancho, 1 H); 13, 1 (m extendido, 1 H). Ejemplos 239 y 240: Desdoblamiento de los enantiómeros del éster metílico del ácido 2-{9(R.S)-rM H-pirrolor2.3-blpiridin-4-carbonil)-amino1-9H-fluoren-4-il>-1 H-bencimidazol-5-carboxílico. Operando como en el ejemplo 153, a partir de 200 mg de éster metílico del ácido 2-{9(R,S)-[(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboni I )-a mi no]-TH-f I uoren-4-il}-1 H-benci mi dazol -5-carboxí lico, obtenido como en el ejemplo 205, pero utilizando una columna quiral de tipo Pirkle Whelk 01 SS, eluyendo con una mezcla de n- heptano 50% EtOH 50% TEA 0, 1 % y detectando los productos eluidos por espectroscopia UV a 254 nm, se obtienen, recuperando y concentrando a presión reducida las primeras fracciones eluidas, 63,4 mg del enantiómero dextrógiro del ácido 2-{9(R,S)-[(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carbonil)-amino]-9H-fluoren-4-il}-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, bajo la forma de un sólido amorfo amarillo pálido, cuyas características son las siguientes: aD20 = + 168,8 +/- 2,2 ° (c = 0,5; DMSO). Recuperando y concentrando a presión reducida las segundas fracciones eluidas, se obtienen 78,9 mg del enantiómero levógiro del ácido 2-{9(R,S)-[(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carbonil)-amino]-TH-fluoren-4-il}-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, que contiene alrededor de 1 % del enantiómero dextrógiro, bajo la forma de un sólido amorfo amarillo pálido, cuyas características son las siguientes: aD20 = -155,75 +/- 2, 1 ° (c = 0,5; DMSO). Eiemplo 241 : Síntesis de la ff4-í5-f2-(pirrolidin-1 -il)etilaminocarbonil1-1 H-bencimidazol-2-il>-9H-fluoren-9(R.S)-¡IVVamida del ácido 1 H-p¡rrolor2.3-blpiridin-4-carboxílico Etapa 1 : En un balón de 50 ml bajo argón, se disuelve 1 g de [4-(5-metoxicarbonil-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona, obtenida como en la etapa 2 del ejemplo 205, en 15 ml de metanol , después se añaden 5,9 ml de una solución acuosa 1 ,2 M de hidróxido de litio y se mantiene a reflujo durante 24 horas. Se lleva a sequedad a presión reducida, se añade agua, se enfría a 10°C, después se acidifica a pH 4-5 con una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico. El sólido bruto se filtra, se lava con agua y después se seca. Se tritura el sólido obtenido con éter diisopropílico, se filtra y se enjuaga. Se obtienen así T1 T mg de 4-(5-carboxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona, bajo la forma de un polvo amarillo, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS/ES/+/-): m/z = 340 ( M + ) Etapa 2: Se opera como en el ejemplo 234, pero a partir de 380 mg de [4-(5-carboxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fl uoren-?-ona, obtenida en la etapa precedente, 140 mg de N-(2-aminoetil)pi rrolidina, 214 mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilami nopropil)-3-etilcarbodiimida (E DCI) y 75 mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT) en 4 ml de di metilformamida durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de trituración del producto bruto con éter diisopropílico, filtrado y enj uagado, se obtienen así 472 mg de 4-{5-[2-(pirrolidin-1 il)-etilami nocarbonil]-1 H-bencimidazol-2-il}-TH-fluoren-?-ona, bajo la forma de un polvo amarillo, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes : Espectro de masas (LC/MS/ES+/-): m/z = 436 (M + ) Etapa 3: Se opera como en el ejemplo 5, pero a partir de 380 mg de 4-{5-[2-(pirrolidi n-1 il)-etilaminocarbonil]-1 H-bencimidazol-2-il}-TH-fluoren-?-ona, obtenida en la etapa precedente, 225 mg de clorhidrato de hidroxilami na y 442 mg de acetato de sodio en 6 ml de etanol agitados durante 20 h a temperatura ambiente. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm) eluyendo con una mezcla de diclorometano y amoniaco en solución 7 N en metanol (T5/5 después ?/1 en volumen), y después de trituración con éter diisopropílico, se filtra y se enjuaga. Se obtienen así 303 mg de 4-{5-[2-(pirrolidin-1 -il)-etilaminocarbonil]-1 H-bencimidazol-2-il}-TH-fluoren-?-ona-oxima (Z, E), bajo la forma de un sólido blanco-roto, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes : Espectro de masas (LC/MS/ES/+/-): m/z = 451 (M + ). Etapa 4: Se opera como en el ejemplo 216. En un balón de 20 ml en atmósfera de argón, se disuelven 303 mg de 4-{5-[2-(pirrolidin-1 -il)-etilaminocarbonil]-1 H-benci midazol-2-il}-TH-f I uoren-?-ona-oxima (Z, E), obtenida en la etapa precedente, en una mezcla de 1 ,5 ml de etanol y 1 ,5 ml de agua y 1 ,5 ml de ácido acético, a temperatura ambiente. Se añaden en tres veces 175 mg de zinc y entre cada adición, se agita alrededor de una hora a dos horas. Se añade celita y se filtra. El filtrado se concentra a baja presión. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm) eluyendo con una mezcla de diclorometano y amoniaco en solución 7 N en metanol (?/1 en volumen) y después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 257 mg de 4-{5-[2-(pirrolidin-1 -il)-etilaminocarbonil]-1 H-bencimidazol-2-il}-9H-fluoren-9(R,S)-amina bajo la forma de un sólido beige, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (EI/CI): m/z = 437 (M+) Etapa 5: Se opera como en el ejemplo 14, pero a partir de 257 mg de 4-{5-[2-(pirrolidin-1 -il)-etilaminocarbonil]-1 H-bencimidazol-2-il}-9H-fluoren-9(R,S)-amina, obtenida en la etapa precedente, 95 mg de ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, 1 12 mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y 40 mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT) en 2,5 ml de dimetilformamida, durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm), eluyendo con una mezcla de diclorometano y amoniaco en solución 7 N en metanol (T5/5 después ?/1 en volumen), y después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 1 T6 mg de {{4-{5-[2-(pirrolidin-1 -il)etilaminocarbonil]-1 H-bencimidazol-2-il}-TH-fluoren-?(R,S)-il}}amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, bajo la forma de un sólido amarillo pálido, cuyas características son las siguientes : Espectro de masas (LC/MS/ES+/-): m/z = 581 (M+) Espectro RM N 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.6T (m, 4H); 2,61 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 3,31 (m enmascarado, 4H); 3,43 (m, 2H); 6,41 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 6,T1 (dd, J = 2,0 y 3,5 Hz, 1 H); 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,47 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); de 7,50 a 7,8T (m, 4H); 7,53 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,6T (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,78 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,83 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); 8.1 T (m extendido, 1 H); 8,30 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 8,47 (t ancho, J = 6,0 Hz, 1 H); ?,28 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 1 1 ,85 (m ancho, 1 H); 13,2 (m extendido, 1 H). Eiemplo 242: Síntesis de la f4-r5-fluoro-6-(4-metil-perhidro-1.4-diazepin-1-ih-1 H-bencimidazol-2-in-9H-fluoren-9(R.Sl-il -am¡da del ácido 1 H-pirrolor2.3-blpiridin-4-carboxilico Etapa 1 : Se opera como en la etapa 1 del ejemplo 1 , pero a partir de 2,86 g de 4-fluoro-5-(4-metil-perhidro-1 ,4-diazepin-1 -il)-benceno-1 ,2-diamina, que se puede preparar según J. Het. Chem. 2005, 42(1 ), 67-71 , 2,81 ml de trietilamina y 2,427 g de cloruro del ácido TH-fluoren-?-ona-4-carboxílico en 50 ml de diclorometano durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T5/5 en volumen), y después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así T50 mg de la [2-amino-5-fluoro-4-(4-metil-perhidro-1 ,4-diazepin-1 -il)-fenil]-amida del ácido ?-oxo-9H-fluoren-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo naranja, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS/ES/+/-): m/z = 444 (M + ) Etapa 2: Se opera como en el ejemplo 68. En un balón de 100 ml en atmósfera de argón, se calienta a reflujo durante 6 horas, una suspensión de 950 mg de la [2-amino-5-fluoro-4-(4-metil-perhidro-1 ,4-diazepin-1 -il)-fenil]-amida del ácido 9-oxo-TH- fluoren-4-carboxílico, obtenida en la etapa precedente, en 15 ml de ácido acético. Después de purificación por trituración con éter diisopropílico, se obtienen así T50 mg de 4-[5-fluoro-6-(4-metil-perhidro-1 ,4-diazepin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]-TH-fluoren-?-ona, bajo la forma de un polvo naranja, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LCMS): m/z = 426 (M+) Etapa 3: Se opera como en el ejemplo 5, pero a partir de T50 mg de 4-[5-fluoro-6-(4-metil-perhidro-1 ,4-diazepin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]-TH-fluoren-?-ona, obtenida en la etapa precedente, 464 mg de clorhidrato de hidroxilamina y T14 mg de acetato de sodio en 45 ml de etanol agitados durante 20 h a temperatura ambiente. Después de concentración del disolvente a presión reducida, el residuo se recoge sucesivamente con agua, se filtra, se lava con agua, se enjuaga con éter diisopropílico y se redisuelve en tolueno. Después de concentración a sequedad a presión reducida, se obtienen así 950 mg de 4-[5-fluoro-6-(4-metil-perhidro-1 ,4-diazepin-1-il)-1 H-bencimidazol-2-il]-9H-fluoren-9-ona-oxima (Z, E) en mezcla 50-50 de los isómeros Z y E, bajo la forma de un polvo pardo, que se utiliza tal cual en la 'etapa siguiente. Espectro de masas (LCMS): m/z = 441 (M + ) Etapa 4: Se opera como en el ejemplo 6, a partir de 950 mg de 4-[5-fluoro-6-(4-metil-perhidro-1 ,4-diazepin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]-TH-fluoren-?-ona-oxima (Z,E) obtenida en la etapa precedente, y 135 mg de Níquel de Raney en 20 ml de etanol y 20 ml de tetrahidrofurano durante 16 horas a 60°C bajo una presión inicial de una baria de hidrógeno. Después de filtración del catalizador, concentración a sequedad a presión reducida, y después purificación por trituración con óxido de diisopropilo, se obtienen así 700 mg de 4-[5-fluoro-6-(4-metil-perhidro-1 , 4-di azepin-1 -il)-1 H-benci midazol-2-il]-TH-f I uoren-?(R,S)-il-amina, bajo la forma de un polvo naranja, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. Espectro de masas (LCMS): m/z = 427 (M + ) Etapa 5: Se opera como en ei ejemplo 14, pero a partir de 700 mg de 4-[5-fluoro-6-(4-metil-perhidro-1 ,4-diazepin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]-9H-fluoren-9(R,S)-il-amina, obtenida en la etapa precedente, 162 mg de ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, 21 1 mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y 148 mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT) en 7 ml de dimetilformamida, durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol amoniacal 7 N (95/5 en volumen), y después de trituración con metanol, se obtienen así 255 mg de {4-[5-f I uoro-6-(4-metil-perhidro-1 ,4-diazepin-1 -il)-1 H-benci midazol-2-il]-TH-fluoren-?(R,S)-il}-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo beige, cuyas características son las siguientes : Espectro de masas (LC/MS/ES+/-): m/z = 571 (M + ) Espectro RM N 1 H (300 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1 ,96 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,63 (m, 2H); 2,73 (m, 2H); 3,36 (t ancho, J = 5,5 Hz, 4H); 6,40 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 6.T0 (d ancho, J = 3,5 Hz, 1 H); 7,05 (m extendido, 1 H); de 7,20 a 7,80 (m enmascarado, 1 H); 7,26 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,34 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,46 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 7,4T (t, J = 7,5 Hz, 1 H); de 7,57 a 7,68 (m, 4H); 7,72 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); 8.2T (d, J = 5,0 Hz, 1 H); ?,26 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 1 1 ,85 (m ancho, 1 H); 12,7 (m extendido, 1 H). Ejemplos 243 y 244: Sintesis de la 2-bromo-5-(3H-imidazor4.5-clPiridin-2-il)-9H-fluoren-9-ona y de la 2.7-dibromo-5-(3H-imidazor4.5-clpiridin-2-il)-fluoren-9-ona: Etapa 1 : En un balón de tres bocas de 100 ml, equipado con una agitación mecánica, se agitan 4,48 g de ácido ?-fluorenona-4-carboxílico en suspensión en 40 ml de ácido trifluoroacético y 12 ml de ácido sulfúrico concentrado. A esta mezcla de reacción oscura, se añaden 5,33 g de N-bromosuccinimida a lo largo de un periodo de 9 h. La tasa de conversión del producto de partida se sigue por LC/MS, y la reacción se para cuando alcanza el 75%. El precipitado amarillo formado se filtra sobre vidrio fritado, se lava 3 veces con 20 ml de ácido trifluoroacético y 6 veces con 50 ml de agua, después se seca en estufa a 50°C bajo vacío forzado. Se obtienen 6,6 g de un polvo amarillo, compuesto de una mezcla 55/45 de ácido 2-bromo-9H-fluoren-?-ona-4-carboxílico y ácido 2,7-dibromo-TH-fluoren-?-ona-4-carboxílico, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
Etapa 2: En un balón de 10 ml, se ponen en suspensión 150 mg de la mezcla obtenida en la etapa 1 en 2 ml de diclorometano adicionados de 50 µl de dimetilformamida. Se añaden 70 mg de cloruro de oxalilo y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de dilución con 10 ml de diclorometano, la solución obtenida se añade gota a gota en 20 min y bajo argón, a una suspensión de 61 mg de 3,4-diaminopiridina y 102 mg de trietilamina en 2 ml de diclorometano. El precipitado obtenido se filtra y se lava 3 veces con 20 ml de diclorometano para llegar a 1 10 mg de una mezcla 65/35 de (3-amino-piridin-4-il)-amida del ácido 7-bromo-?-oxo-TH-fluoren-4-carboxílico y (3-amino-piridin-4-il)-amida del ácido 2,7-dibromo-?-oxo-TH-fluoren-4-carboxílico bajo la forma de un polvo amarillo. Etapa 3: Una suspensión de 80 mg de la mezcla, obtenida en ia etapa 2, en 2 ml de ácido acético se calienta a reflujo durante 45 minutos. Se adicionan al medio de reacción 30 ml de agua, después se lleva a pH = 9 por adición de una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio. El precipitado amarillo formado se filtra, se lava 3 veces con 20 ml de agua y se seca en estufa bajo vacío a 50°C durante 4 horas. El polvo amarillo obtenido se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de mezclas de diclorometano y metanol (de 100/0 a T0/10 en volumen) para obtener: - 2T mg de 2-bromo-5-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?-ona (ejemplo 243), bajo la forma de un polvo amarillo, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (El): m/z = 376 (M + . ) Espectro de RM N (300 M Hz, d en ppm, DMSO-d6): 7,62 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7.6T (d ancho, J = 5,5 Hz, 1 H); 7,72 (dd parcialmente enmascarado, J = 2,0 y 8,5 Hz, 1 H); de 7,7T a 7,86 (m, 3H); 7.T5 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 8,3T (d, J = 5,5 Hz, 1 H); ?,05 (s ancho, 1 H); 13,5 (m muy extendido, 1 H). - y 14 mg de 2,7-dibromo-5-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?-ona (ejemplo 244), bajo la forma de un polvo amarillo, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (I E): m/z = 454 (M + .) Eiemplo 245: Síntesis de la r4-(6-dimetilamino-1 H-bencimidazol-2-il -9H-fluoren-9íR.S)-in-amida del ácido 1 H-p¡rrolof2.3-blp8rídin-4-carboxilico En un matraz de una sola boca de 20 ml , se introducen sucesivamente, en atmósfera de argón, 23 mg de N4, N4-dimetil-benceno-1 ,2,4-triamina, que se puede obtener por hidrogenación catalítica de la N4, N4-dimetil-2-nitro-benceno-1 ,4-diamina en presencia de paladio al 10% sobre carbón bajo una presión inicial de 5 bares de hidrógeno a 20°C, 53 mg de (4-formil-TH-fluoren-9(R,S)-il)-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, preparada como en la etapa 6 del ejemplo 234, y 24 mg de cloruro férrico y 2 ml de dimetilformamida. Después de 3 h de agitación a 20°C, se concentra la solución a presión reducida, y después se recoge el residuo obtenido en 4 ml de agua. Después de escurrido el residuo insoluble formado sobre placa porosa, lavado con 2 ml de acetato de etilo y secado al aire, se obtienen así 41 mg de [4-(6-di metil ami no- 1 H-benci midazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, bajo la forma de polvo violeta, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 487 (M + ) Espectro RMN 1 H (400 M Hz, d en ppm, DMSO): 3,08 (s ancho, 6H); 6,41 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 6,8T (m ancho, 1 H); de 6.T5 a 7,34 (m extendido, 3H); 7,31 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,41 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,47 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 7,60 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,63 (d, J = 3,0 Hz, 1 H); 7,68 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 7,77 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,8T (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 8,31 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 9,34 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 1 1 ,9 (m ancho, 1 H); 14,8 (m extendido, 1 H). Eiemplo 246: Síntesis de la f4-r6-(4-metil-p¡perazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-ill-9H-fluoren-9(R,S)-ilVamida del ácido 1 H-pirrolor2.3-blpíridin-4-carboxílico Etapa 1 : Se opera como en la etapa 1 del ejemplo 1 , pero a partir de 2,06 g de 4-(4-metil-piperazin-1 -il)benceno-1 ,2-diamina, 2,85 ml de trietilamina y 2,43 g de cloruro del ácido TH-fluoren-?-ona-4-carboxílico en 50 ml de diclorometano, durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T5/5 en volumen), y después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 4 g de [2-amino- 4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-amida del ácido ?-oxo-TH-fluoren-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo naranja, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS/ES/+/-): m/z = 412 (M + ) Etapa 2: Se opera como en el ejemplo 68. En un balón de 250 ml en atmósfera de argón, se calienta a reflujo durante 6 horas, una suspensión de 4 g de la [2-amino-4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-amida del ácido 9-oxo-9H-fluoren-4-carboxílico, obtenida en la etapa precedente, en 64 ml de ácido acético. Después de purificación por trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 2,5 g de 4-[6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]-TH-fluoren-?-ona, bajo la forma de un polvo naranja, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las sigui?nt?s: Espectro de masas (LCMS): m/z = 394 (M+) Etapa 3: Se opera como en el ejemplo 5, pero a partir de 2,5 g de 4-[6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-benc¡midazol-2-il]-9H-fluoren-?-ona, obtenida en la etapa precedente, 1 ,32 g de clorhidrato de hidroxilamina y 2,6 g de acetato de sodio en 130 ml de etanol agitados durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de purificación por trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 1 ,5 g de 4-[6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]-TH-fluoren-?-ona-oxima (Z,E) en mezcla 50-50 de los isómeros Z y E, bajo la forma de un polvo pardo, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LCMS): m/z = 40T (M+) Etapa 4: Se opera como en el ejemplo 6, pero a partir de 1 ,5 g de 4-[6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]-TH-fluoren-?-ona-oxima (Z,E) obtenida en la etapa precedente, y 22T mg de Níquel de Raney en 35 ml de etanol y 35 ml de tetrahidrofurano durante 48 horas a 60°C bajo una presión inicial de una baria de hidrógeno. Después de filtración del catalizador, concentración a sequedad a presión reducida y purificación por trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 1 ,3 g de 4-[6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]-9H-fluoren-9(R,S)-il-amina, bajo la forma de un polvo naranja, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LCMS): m/z = 427 (M+) Etapa 5: Se opera como en el ejemplo 14, pero a partir de 416 mg de 4-[6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]-TH-fluoren-?(R,S)-il-amina, obtenida en la etapa precedente, 162 mg de ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, 21 1 mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y 148 mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT) en 7 ml de dimetilformamida, durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol amoniacal 7 N (?7,5/2,5 en volumen), y después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 250 mg de {4-[6- (4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-benci midazol-2-il]-TH-fluoren-?(R,S)-il}-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxilico, bajo la forma de un polvo beige, cuyas características son las siguientes : Espectro de masas (LC/MS/ES+/-): m/z = 53T (M + ) Espectro RM N 1 H (400 M Hz, d en ppm, DMSO-d6): para este compuesto se observa una mezcla de tautómeros 50% - 50% con : 2,25 (s, 3H); 2,51 (m parcialmente enmascarado, 4H); 3, 15 (m , 4H); 6,40 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 6,T1 (d, J = 3,5 Hz, 1 H); de 6,T3 a 7, 10 (m extendido, 1 ,5H); de 7, 15 a 7,70 (m extendido, parcialmente enmascarado, 1 ,5 H); 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,33 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,47 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 7,4T (d parcialmente enmascarado, J = 7,5 Hz, 1 H); de 7,57 a 7,64 (m, 3H); 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 7,72 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 8,2T (d, J = 5,0 Hz, 1 H); ?,27 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 1 1 ,85 (m ancho, 1 H); 12,6 (m extendido, 0.5H); 12,65 (m extendido, 0,5H). Eiemplo 247: rr6-(metil-4(5HR.S)-imidazolin-2-il)-1 H-benc¡midazol-2-ill-9H-fluoren-9(R,S)-iM-amida del ácido 1 H-pirrolor2.3-blpiridin-4-carboxílico Se agita, a temperatura ambiente bajo argón, una mezcla de T4 mg de (4-formil-TH-fluoren-?(R,S)-il)-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, preparada como en la etapa 6 del ejemplo 234, 60 mg de clorhidrato de 2-(3,4-diaminofenil)-4(5)(R,S)-metil-2-imidazolina, que se puede preparar según la patente DE 2,804,835, y 43 mg de tricloruro férrico en 3 ml de DM F seca. Después de 50 horas, se evapora a sequedad el medio de reacción y se purifica el residuo por cromatografía rápida sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de metanol y diclorometano (10/T0 en volumen). Se obtienen así 105 mg de [[6-(metil-4(5) (R,S)-imidazolin-2-il)-1 H-benci midazol-2-il]-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico bajo la forma de una espuma beige, cuyas características son las siguientes: CCM (SiO2) Rf=0,3 (metanol-diclorometano 20: 80 en volumen) Espectro de RMN (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1,41 (d, J = 6,5 Hz, 3H); 3,62 (dd, J = 8,0 y 11,0 Hz, 1H); 4,16 (t, J = 11,0 Hz, 1H); 4,50 (m, 1H); 6,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6.T0 (dd, J = 2,0 y 3,5 Hz, 1H); 7,24 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 1H); de 7,43 a 7,68 (m enmascarado, 1H); 7,46 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 7,55 (t, J = 7,5 Hz, 1H); de 7,60 a 7,66 (m, 2H); 7,72 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H); de 7,85 a 7,T8 (m extendido, 2H); 8,30 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 8,46 (m extendido, 1H); T.2T (d, J = 8,5 Hz, 1H); 10,6 (m extendido, 2H); 11,9 (m ancho, 1H); 13,6 (m extendido, 1H). Eiemplo 248: Síntesis de la {{4-f5-r(3-dimetilamino-propil)aminocarbon¡n-1H-bencimidazol-2-il -9H-fluoren-9fR.S -il»-amida del ácido 1H-pirrolof2.3-blpiridin-4-carboxílico Etapa 1: Se opera como en el ejemplo 233, pero a partir de 400 mg de [4-(5-carboxi-1H-bencimidazol-2-il)-9H-fluoren-?-ona, obtenida en la etapa 1 del ejemplo 241, 220 µl de N,N-dimetil-1,3-propano-diamina, 225 mg de clorhidrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y 79 mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT) en 4 ml de dimetilformamida, durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm), eluyendo con una mezcla de diclorometano y amoniaco en solución 7 N en metanol (95/5 después 9/1 en volumen), y después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 273 mg de 4-{5-[(3-di metil ami no-propil)aminocarbonil]-1 H-bencimidazol-2-il]-TH-fluoren-?-ona, bajo la forma de un sólido amarillo, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes : Espectro de masas (LC/MS/ES+/-): m/z = 424 (M + ) Etapa 2: Se opera como en el ejemplo 5, a partir de 273 mg de 4-[5-(3-dimetilamino-propil-aminocarbonil)-1 H-benci midazol-2-il]-9H-fluoren-9-ona, obtenida en la etapa precedente, 134 mg de clorhidrato de hidroxilamina y 264 mg de acetato de sodio en 10 ml de etanol, agitados durante 20 h a temperatura ambiente. Después de concentración del disolvente a presión reducida, el residuo se vierte sobre agua que contiene algunos ml de amoniaco en solución 7 N en metanol y después se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se lleva a sequedad a presión reducida. El producto bruto se tritura con éter diisopropílico, se filtra y se enjuaga. Se obtienen así 229 mg de 4-{5-[(3-dimetilamino-propil) aminocarbonil]-1 H-benci midazol-2-il}-TH-fluoren-?-ona-oxima (Z,E), bajo la forma de un sólido amarillo pálido, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes : Espectro de masas (LC/MS/ES/+/-): m/z = 43T (M + ). Etapa 3: Se opera como en el ejemplo 216. En un balón de 10 ml en atmósfera de argón, se disuelven 22T mg de 4-{5-[(3-di meti lamino-propil)aminocarbonil]-1 H-benci midazol-2-il}-TH-fluoren-?-ona-oxima (Z, E), obtenida en la etapa precedente, en una mezcla de 1 ,2 ml de etanol, 1 ,2 ml de agua y 1 ,2 ml de ácido acético. A temperatura ambiente, se añaden en tres veces 1 36 mg de zinc. Entre cada adición, se agita alrededor de una hora a dos horas. Se añade celita y se filtra. El filtrado se concentra bajo presión. El producto bruto se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm) eluyendo con una mezcla de diclorometano y amoniaco en solución 7 N en metanol (?/1 en vol umen) . Después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 1 50 mg de 4-{5-[(3-dimetilamino-propil)aml nocarbonil]-1 H-benci midazol-2-il}-TH-fluoren-?(R, S)-aml na bajo la forma de un polvo blanco-roto, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (EI/CI): m/z = 425 (M + ) Etapa 4: Se opera como en el ejemplo 14, pero a partir de 1 50 mg de 4-{5-[(3-dimetilamino)propil-aminocarbonil]-1 H-bencimidazol-2-il}-TH-fluoren-?( R,S)-amina, obtenida en la etapa precedente, 57 mg de ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, 68 mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodii mida (EDCI) y 24 mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT) en 2,5 ml de dimetilformamida, durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm) eluyendo con una mezcla de diclorometano y amoniaco en solución 7 N en metanol (9/1 después 85/15 en volumen), y después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 32 mg de {{4-{5-[(3-dimetilamino-propil)aminocarbonil]-1 H-benci midazol-2-il}-TH-fluoren-?(R,S)-il}}-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo blanco-roto, cuyas características son las siguientes : Espectro de masas (LC/MS/ES+/-): m/z = 56T (M + ) Espectro RM N 1 H (400 M Hz, d en ppm, DMSO-d6): 1 ,70 (m, 2H); 2, 16 (s, 6H); 2,30 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 3,32 (m parcialmente enmascarado, 2H); 6,41 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 6,T1 (dd, J = 2,0 y 3,5 Hz, 1 H); 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); de 7,42 a 7,88 (m enmascarado, 1 H); 7,47 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 7,53 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,62 (m, 2H); 7,69 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,77 (d, J = 7, 5 Hz, 1 H); 7,81 (m extendido, 1 H); de 8,05 a 8,35 (m extendido, 1 H); 8,30 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 8,55 (m extendido, 1 H); 9,28 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 1 1 ,85 (m ancho, 1 H); 13,2 (m extendido, 1 H). Eiemplo 249: Síntesis de la f4-r5-fluoro-6-(4-metil-piperazin-1-in-1 H-bencim8dazol-2-ill-9H-fluoren-9(R.S)-ill-am¡da del ácido 1 H-pirrolor2.3-b]piridin-4-carboxílico Etapa 1 : Se opera como en la etapa 1 del ejemplo 1 , pero a partir de 2,69 g de 4-fluoro-5-(4-metil-piperazin-1 -il)-benceno-1 ,2- diamina, que se puede preparar según J. Het. Chem. 2005, 42(1 ), 67-71 , 2,82 ml de trietilamina y 2,43 g de cloruro del ácido TH-fluoren-?-ona-4-carboxílico en 50 ml de diclorometano durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T5/5 en volumen), y después de trituración con éter diisopropílico, se obtiene así 1 g de [2-amino-4-fluoro-5-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-amida del ácido ?-oxo-TH-fluoren-4-carboxílico bajo la forma de un polvo naranja, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS/ES/+/-): m/z = 430 (M + ) Se obtiene igualmente 1 g de [2-amino-5-fluoro-4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-amida del ácido 9-oxo-9H-fluoren-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo naranja, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS/ES/+/-): m/z = 430 (M + ) Etapa 2: Se opera como en el ejemplo 68. En un balón de 250 ml en atmósfera de argón, se calienta a reflujo durante 6 horas, una suspensión de 1 g de la [2-amino-5-fluoro-4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-amida del ácido ?-oxo-TH-fluoren-4-carboxílico y 1 g de la [2-amino-4-fluoro-5-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-amida del ácido ?-oxo-TH-fluoren-4-carboxílico, obtenidas en la etapa precedente, en 30 ml de ácido acético. Después de purificación por trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 1 ,9 g de 4-[5-fluoro-6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]-TH-fluoren-?-ona, bajo la forma de un polvo naranja, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LCMS): m/z = 412 (M + ) Etapa 3: Se opera como en el ejemplo 5, pero a partir de 1 ,9 g de 4-[5-fluoro-6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]-TH-fluoren-?-ona, obtenida en la etapa precedente, T60 mg de clorhidrato de hidroxilamina y 1 ,8T g de acetato de sodio en T5 ml de etanol agitados durante 20 h a temperatura ambiente. Después de purificación por trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 1 ,T5 g de 4-[5-fluoro-6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]-9H-fluoren-9-ona-oxima (Z, E) en mezcla 50-50 de los isómeros Z y E, bajo la forma de un polvo naranja, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. Espectro de masas (LCMS): m/z = 427 (M + ) Etapa 4: Se opera como en el ejemplo 6, a partir de 1 ,95 g de 4-[5-fluoro-6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-benci midazol-2-il]-9H-fluoren-?-ona-oxima (Z,E), obtenida en la etapa precedente, y 285 mg de Níquel de Raney en 40 ml de etanol y 40 ml de tetrahidrofurano durante 16 horas a 60°C bajo una presión inicial de una baria de hidrógeno. Después de filtración del catalizador, concentración a sequedad a presión reducida y purificación por trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 1 ,7 g de 4-[5- fluoro-6-(4-metil-piperazin-1-il)-1 H-bencimidazol-2-il]-TH-fluoren-?(R,S)-il-amina, bajo la forma de un polvo naranja, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LCMS): m/z = 413 (M + ) Este compuesto contiene alrededor de 50% de un análogo N-acetilado inseparable en esta etapa. Etapa 5: Se opera como en el ejemplo 14, pero a partir de 68T mg de 4-[5-fluoro-6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]-TH-fluoren-?(R,S)-il-amina, obtenida en la etapa precedente en mezcla al 50% con un análogo N-acetilado, 162 mg de ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, 21 1 mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y 148 mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT) en 7 ml de dimetilformamida, durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol amoniacal 7 N (?7,5/2,5 en volumen), y después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 175 mg de {4-[5-fluoro-6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]-TH-fluoren-?(R,S)-il}-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo beige, cuyas características son las siguientes : Espectro de masas (LC/MS/ES+/-): m/z = 557 (M + ) Espectro RMN 1 H (400 M Hz, d en ppm, DMSO-d6): 2,26 (s, 3H); 2,54 (m parcialmente enmascarado, 4H); 3,06 (m, 4H); 6,40 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 6,T1 (d, J = 3,5 Hz, 1 H); de 7, 10 a 7,80 (m enmascarado, 2H); 7,26 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,34 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,46 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 7,50 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); de 7,5T a 7,66 (m, 4H); 7,73 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 8,2T (d, J = 5,0 Hz, 1 H); ?,26 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 1 1 ,9 (m ancho, 1 H); 12,85 (m extendido, 1 H). Eiemplo 250: Síntesis de la N-("4-r5-fluoro-6-(4-metil-piperazin-1 -¡l)-1 H-benc¡m¡dazol-2-il1-9H-fluoren-9(R.S)-il)-acetamida Después de la purificación por cromatografía rápida del producto de la etapa 5 del ejemplo 249, se aisla un producto secundario. Después de trituración con óxido de diisopropilo, se obtienen así 135 mg N-{4-[5-fluoro-6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]-TH-fluoren-?(R,S)-il}-acetamida, bajo la forma de un polvo beige, cuyas características son las siguientes : Espectro de masas (LC/MS/ES+/-): m/z = 455 (M + ) Eiemplo 251 : Síntesis de la f{4-f5-r(3-d¡met¡lam¡no-prop¡ncarbonilox¡1-1 H-benc¡m¡dazol-2-ill-9H-fluoren-9(R.S)-¡IW-amida del ácido 1 H-pirrolo[2.3-blpiridin-4-carboxílico Etapa 1 : Se opera como en el ejemplo 233, pero a partir de 500 mg de [4-(5-carboxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona, obtenida en la etapa 1 del ejemplo 241 , 261 µl de 3-dimetilaminopropanol, 280 mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), 50 mg de N, N dimetilaminopiridina (DMAP) en una mezcla de 4 ml de diclorometano, 2 ml de tetrahidrofurano y 1 ml de dimetilformamida, durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (?/1 en volumen) y después diclorometano y amoniaco en solución 7 N en metanol ( ?/1 en volumen), se obtienen así 582 mg de 4-{5-[(3-dimetilamino-propil)carboniloxi]-1 H-benci mi dazol-2-il}-TH-fluoren-?-ona, bajo la forma de una resina amarilla, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes : Espectro de masas (LC/MS/ES+/-): m/z = 425 (M + ) Etapa 2: Se opera como en el ejemplo 5, pero a partir de 582 mg de 4-{5-[(3-dimetilamino-propil)carboniloxi]-1 H-bencimidazol-2-il}-TH-fluoren-?-ona, obtenida en la etapa precedente, 283 mg de clorhidrato de hidroxilamina y 561 mg de acetato de sodio en 30 ml de etanol agitados durante 20 h a temperatura ambiente. Después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 468 mg de 4-{5-[(3-dimetilamino-propil)carboniloxi]-1 H-bencimidazol-2-il}-TH-fluoren-?-ona-oxima (Z,E), bajo la forma de un sólido amarillo pálido, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes : Espectro de masas (LC/MS/ES/+/-): m/z = 440 (M + ). Etapa 3: Se opera como en el ejemplo 216. En un balón de 20 ml en atmósfera de argón, se disuelven 468 mg de 4-{5-[(3-di meti I ami no-propil)carboni I oxi]- 1 H-benci mi dazol-2-il}-TH-f luoren- ?-ona-oxima (Z, E), obtenida en la etapa precedente, en una mezcla de 2,5 ml de etanol, 2,5 ml de agua y 2,5 ml de ácido acético, a temperatura ambiente. Se añaden en tres veces 278 mg de zinc. Entre cada adición, se agita alrededor de una hora a dos horas. Se añade celita 545 y se filtra. El filtrado se concentra bajo presión. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm), eluyendo con una mezcla de diclorometano y amoniaco en solución 7 N en metanol (9/1 en volumen), y después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 327 mg de 4-{5-[(3-dimetilamino-propil)carboniloxi]-1 H-bencimidazol-2-il}-TH-fluoren-?(R,S)-amina, bajo la forma de un sólido blanco-roto, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS/ES+/-): m/z = 426 (M + ) Etapa 4: Se opera como en el ejemplo 14, pero a partir de 327 mg de 4-{5-[(3-dimetilamino-propil)carboniloxi]-1 H-bencimidazol-2-il}-TH-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en la etapa precedente, 124 mg de ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, 147 mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCl) y 52 mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT) en 3,5 ml de dimetilformamida, durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm), eluyendo con una mezcla de diclorometano y amoniaco en solución 7 N en metanol (T5/5 después ?/1 en volumen), y después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 258 mg de {{4-{5-[(3-dimetilamino-propil)carboniloxi]-1 H-bencimidazol-2-il}-TH-fluoren-?(R,S)-il}}-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, bajo la forma de un sólido blanco-roto, cuyas características son las siguientes : Espectro de masas (LC/MS/ES+/-): m/z = 570 (M + ) Espectro RM N 1 H (400 M Hz, d en ppm, DMSO-d6): 1 ,T0 (m, 2H); 2, 17 (s, 6H); 2.3T (t, J = 6,5 Hz, 2H); 4,35 (t, J = 6,5 Hz, 2H); 6,42 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 6.T1 (m ancho, 1 H); 7,26 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,47 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 7,53 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); de 7,57 a 7,64 (m, 3H); 7,70 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,75 (m extendido, 1 H); 7,78 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,T3 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 8,28 (m extendido, 1 H); 8,30 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 9,28 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 11 ,85 (m ancho, 1 H); 13,3 (m extendido, 1 H). Eiemplo 252: Sintesis de la r4-(6-nitro-1 H-bencimidazol-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-in-amida del ácido 1 H-pirrolor2.3-blpiridin-4-carboxílico. En un matraz de una sola boca de 20 ml, se introducen sucesivamente, en atmósfera de argón, 23 mg de 4-nitro-benceno-1 ,2-diamina, 53 mg de (4-formil-9H-fluoren-9-il)-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, preparada como en la etapa 6 del ejemplo 234, 24 mg de cloruro férrico y 2 ml de dimetilformamida. Después de 16 h de agitación a 20°C, se concentra la solución a presión reducida, y después se recoge el residuo obtenido en 5 ml de agua. Después del escurrido del residuo insoluble formado sobre placa porosa, lavado 4 veces con 2 ml de agua y secado a 40°C a presión reducida, se obtienen 72 mg de [4-(6-nitro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, bajo la forma de polvo violeta, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 486 (M + ) Espectro RM N 1 H (300 M Hz, d en ppm, DMSO): Para este compuesto, se observa una mezcla 70% - 30% de rotámeros con: 6,41 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 6,T1 (s ancho, 1 H); de 7,00 a 8,00 (m extendido enmascarado, 1 H); 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,37 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,47 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 7,56 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,58 (d ancho, J = 8,5 Hz, 1 H); 7,63 (m, 2H); 7,72 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,81 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 8,22 (m ancho, 1 H); 8,30 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 8,45 (m ancho, 0,3H); 8,68 (m ancho, 0,7H); T.2T (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 1 1 ,86 (m ancho, 1 H); 13,7 (m extendido, 1 H). Eiemplo 253: Síntesis de la 4-f6-metil-1 H-bencimidazol-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-m-amida del ácido 1 H-pirrolor2.3-blpiridin-4-carboxílico Etapa 1 : Se opera como en la etapa 1 del ejemplo 1 , pero a partir de 5 g de 1 ,2-diamino-4-metilbenceno, 12 ml de trietilamina y 10 g de cloruro del ácido fluoren-4-ona-?-carboxílico en 300 ml de diclorometano. Después de 20 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra a sequedad a presión reducida. El residuo se purífica por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm) eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T5/5 en volumen). Se obtienen así 1 1 ,5 g de la (2-amino-4-metil-fenil)amida del ácido ?-oxo-TH-fluoren-4-carboxílico bajo la forma de un sólido naranja, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuya característica es la siguiente: Espectro de masas (IE): m/z = 328 (M + ) Etapa 2: Se opera como en el ejemplo 68. En un balón de 500 ml en atmósfera de argón, se calienta a 1 10°C durante 6 horas, una solución de 1 1 ,5 g de (2-amino-4-metil-fenil) amida del ácido ?-oxo-TH-fluoren-4-carboxílico, obtenida en la etapa precedente, en 300 ml de ácido acético. Después de enfriamiento, se lleva a sequedad a presión reducida. El sólido bruto obtenido se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm) eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (??/1 en volumen). Se obtienen así 5,3 g de 4-(6-metil-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona, bajo la forma de un polvo amarillo, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (I E): m/z = 310 (M + ) Etapa 3: Se opera como en el ejemplo 5, pero a partir de 1 g de 4-(6-metil-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona, obtenida en la etapa precedente, 672 mg de clorhidrato de hidroxilamina y 1 ,3 g de acetato de sodio en 45 ml de etanol agitados durante 20 h a temperatura ambiente. Después de concentración del disolvente a presión reducida, el residuo se recoge sucesivamente con agua, se filtra y se enjuaga con éter isopropílico. Se obtiene así 1 g (T5%) de 4-(6-metil-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona-oxima (Z,E) en mezcla 50-50 de los isómeros Z y E, bajo la forma de un sólido beige, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (IE): m/z = 325 (M + ). Etapa 4: Se opera como en el ejemplo 6. En un autoclave de 100 ml , se disuelve 1 g de 4-(6-metil-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona-oxima (Z,E) obtenida en la etapa precedente, en una mezcla de 40 ml de etanol y 40 ml de tetrahidrofurano, se añade una espátula de níquel activado según Raney, después se somete a una presión inicial de hidrógeno de 1 baria y se calienta el autoclave a 60°C durante 3 horas. Después de enfriamiento, el volumen de hidrógeno absorbido es de 142 ml. Después de filtración del catalizador sobre celita, el filtrado se concentra a presión reducida y después se recoge en éter de petróleo y se filtra. Se obtienen así 720 mg de 4-(6-metil-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-amina, bajo la forma de un sólido beige, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuya característica es la siguiente: Espectro de masas (LC/MS): m/z = 31 1 (M + ) Etapa 5: Se opera como en el ejemplo 14, pero a partir de 370 mg de 4-(6-metil-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en la etapa precedente, 162 mg de ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, 210 mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCl) y 148 mg de 1 - hidroxibenzotriazol (HOBT) en 7 ml de dimetilformamida, durante 20 horas a temperatura ambiente. Se lleva a sequedad la dimetilformamida, se añade agua y se escurre el precipitado formado que se lava a continuación con agua, después con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio al 10% y finalmente con agua. El sólido bruto obtenido se seca y después se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm) eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T5/5 en volumen). Se obtienen así 290 mg de 4-(6-metil-1 H-bencimidazol-2-il)-9H-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, bajo la forma de un sólido beige, cuyas características son las siguientes : Espectro de masas (LC/MS): m/z = 455 (M + ) Espectro RM N 1 H (400 M Hz, d en ppm, DMSO-d6): Para este compuesto, se observa una mezcla de rotámeros 50% - 50% con: de 2,47 a 2,51 (m enmascarado, 3H); 6,41 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 6,T1 (dd, J = 1 ,5 y 3,5 Hz, 1 H); 7, 10 (m, 1 H); 7,24 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); de 7,30 a 7,37 (m, 2H); de 7,43 a 7,67 (m, 7H); 7,74 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 8,2T (d, J = 5,0 Hz, 1 H); ?,26 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 1 1 ,85 (m ancho, 1 H); 12,7 (m ancho, 0,5H); 12,8 (m ancho, 0,5H). Eiemplo 254: Síntesis de la 5-f1 H-bencimidazol-2-ip-2-bromo-9 H-f luoren -9-ona Etapa 1 : En un balón de tres bocas de 100 ml, equipado con una agitación mecánica, se agitan 4,48 g de ácido TH-fluoren-?-ona-4-carboxílico en suspensión en 40 ml de ácido trifluoroacético y 12 ml de ácido sulfúrico concentrado. A esta mezcla de reacción oscura, se añaden 5,33 g de N-bromosuccinimida a lo largo de un periodo de ? h. El precipitado amarillo formado se filtra sobre vidrio fritado, se lava 3 veces con 20 ml de ácido trifluoroacético y 6 veces con 50 ml de agua, y después se seca en estufa a 50°C bajo vacío forzado. Se obtienen 6,6 g de un polvo amarillo, compuesto de una mezcla 55/45 de ácido 2-bromo-?-oxo-TH-fluoren-4-carboxílíco y ácido 2,7-dibromo-?-oxo-TH-fluoren-carboxílico, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. Etapa 2: En un balón de 250 ml se agitan 3,80 g de la mezcla obtenida en la etapa 1 en 100 ml de diclorometano al que se ha adicionado 1 ml de dimetilformamida. Se añaden 1 ,T3 g de cloruro de oxalilo y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución amarilla obtenida se añade bajo argón y gota a gota en 20 min, a una solución de 1 ,78 g de ortofenilendiamina y 3, 12 g de trietilamina en 100 ml de diclorometano. El precipitado formado se filtra y se lava 2 veces con 50 ml de diclorometano y 50 ml de agua para obtener, después de secado a 50°C en la estufa bajo vacío, 4,90 g de una mezcla 60/40 de 2-aminobenzoilamida del ácido 7-bromo-?-oxo-TH-fluoren-4-carboxílico y 2-aminobenzoilamida del ácido 2,7-dibromo-?-oxo-TH-fluoren-4-carboxílico bajo la forma de un polvo amarillo, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. Etapa 3: Una suspensión de 4,30 g de la mezcla obtenida en la etapa 2 en 200 ml de ácido acético se calienta a reflujo durante 1 hora y 30 minutos. La evaporación del ácido acético a presión reducida lleva a una pasta amarilla que se recoge en 250 ml de agua. El pH del sobrenadante se lleva a 9 por adición de una solución acuosa 5 N de hidróxido de sodio. El precipitado amarillo obtenido se filtra sobre vidrio fritado, se lava con agua y se seca a 50°C en la estufa bajo vacío. Después de recristalización en 100 ml de dimetilformamida, siendo aislado el producto por filtración a una temperatura de 80°C, se obtienen así 1 ,57 g de 5-(1 H-bencimidazol-2-il)-2-bromo-TH-fluoren-?-ona bajo la forma de cristales amarillos, cuyas características son las siguientes. Espectro de masas (I E): m/z = 375 (M + .) Espectro de RM N (400 M Hz, d en ppm, DMSO-d6): 7,30 (m, 2H); 7,61 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,6T (m, 2H); 7,73 (dd, J = 2,0 y 8,0 Hz, 1 H); 7,80 (d, J = 2,0 Hz, 1 H); 7,81 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,T0 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,92 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 13,0 (m extendido, 1 H). Eiemplo 255: Síntesis de la 4-l5-r(3-hidroxi-propil)aminocarbonil1-1 H-bencimidazol-2-il>-9H-fluoren-9(R.S)-¡m-amida del ácido 1 H-pirrolor2.3-blpiridin-4-carboxíl¡co En un balón de 30 ml bajo argón, se disuelven 300 mg de [4- (5-metoxicarbonil-1 H-benci midazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, obtenida en ei ejemplo 205, en 5 ml de 3-aminopropanol, y después se calienta a 170°C durante 2 h 30 min. El medio de reacción se vierte sobre el agua, que contiene unos ml de amoniaco en solución 7 N en metanol , de cloruro de sodio, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava a continuación con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se lleva a sequedad a presión reducida. El sólido bruto obtenido se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm) eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (95/5 después 9/1 en volumen). Después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 38 mg de {{4-{5-[(3-hidroxi-propil)aminocarbonil]-1 H-bencimidazol-2-il}-TH-fluoren-?(R,S)-il}}-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo blanco-roto, cuyas características son las siguientes : Punto de fusión (Kofler) > 260°C. Espectro de masas (LC/MS/ES+/-): m/z = 542 (M + ) Espectro RM N 1 H (400 M Hz, d en ppm, DMSO-d6): 1 ,73 (m, 2H); 3,38 (q, J = 6,5 Hz, 2H); 3,50 (m, 2H); 4,4T (t, J = 5,5 Hz, 1 H); 6,41 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 6.T1 (dd, J = 1 ,5 y 3,5 Hz, 1 H); 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,47 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); de 7.4T a 7,71 (m enmascarado, 1 H); 7,53 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,62 (m, 3H); 7,6T (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,78 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,82 (m ancho, 1 H); de 8,00 a 8,39 (m extendido, 1 H) ; 8,30 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 8,48 (t ancho, J = 6,5 Hz, 1 H); 9,29 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 1 1 ,85 (m ancho, 1 H); 13, 15 (m extendido, 1 H). Eiemplo 256: Síntesis de la 4-r5-aminomet¡l-1 H-bencimidazol-2-iM-9H-fluoren-9(R.S)-il)-amida del ácido 1 H-pirrolor2.3-b]piridin-4-carboxílico En un autoclave de 67 ml, se disuelven 425 mg de [4-(5-ciano-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, obtenida en el ejemplo 216, en una mezcla de 15 ml de etanol y 15 ml de tetrahidrofurano, se añade una espátula de níquel activado según Raney, después se somete a una presión inicial de hidrógeno de 1 baria y se calienta el autoclave a 60° durante 10 horas. Después de enfriamiento, el volumen de hidrógeno absorbido es de 6T ml. Después de filtración del catalizador sobre celita, el filtrado se concentra a presión reducida, y el sólido bruto obtenido se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm) eluyendo con una mezcla de diclorometano y amoniaco en solución 7 N en metanol (T5/5 después ?/1 en volumen). Después en éter diisopropílico, se obtienen asi 220 mg de 4-[5-aminometil-1 H-bencimidazol-2-il]-9H-fluoren-9(R,S)-il}-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico bajo la forma de un sólido blanco, cuyas características son las siguientes: Punto de fusión (Kofler) = >260°C. Espectro de masas (LC/MS/ES+/-): m/z = 470 (M + ) Espectro RM N 1 H (400 M Hz, d en ppm, DMSO-d6): 3.T3 (s ancho, 2H); 6,41 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 6.T1 (dd, J = 1 , 5 y 3,5 Hz, 1 H); 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,31 (m enmascarado, 1 H); 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); de 7,42 a 7,57 (m enmascarado, 1 H); 7,47 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); de 7,58 a 7,78 (m, 4H); de 7,70 a 7,81 (m, 2H); 8,30 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); T.28 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 1 1 ,85 (m ancho, 1 H); 12,85 (m ancho, 1 H). Ejemplos 257 y 258: Desdoblamiento de los enantiómeros de la 4-f5-ciano-1 H-bencimidazol-2-in-9H-fluoren-9(R.S)-il>-amida del ácido 1 H-pirrolof2.3-blpiridin-4-carboxílico. Operando como en el ejemplo 153, a partir de 422 mg 4-[5-ciano-1 H-bencimidazol-2-il]-9H-fluoren-?(R,S)-il}-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, obtenida como en el ejemplo 216, pero utilizando una columna quiral de tipo Chiralcel OJ20 µm, de 25 cm de longitud y 5 cm de diámetro, eluyendo con una fase móvil supercrítica compuesta de dióxido de carbono, etanol y ácido trifluoroacético (75/25/0, 1 ) a un caudal de 150 ml/min y bajo una presión de 124 bares, y detectando los productos eluidos por espectroscopia UV a 254 nm, se obtienen, recuperando y concentrando a presión reducida las primeras fracciones eluidas, 205 mg del enantiómero dextrógiro de la 4-[5-ciano-1 H-bencimidazol-2-il]-TH-fluoren-?(R,S)-il}-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, bajo la forma de un sólido amorfo blanco, cuyas características son las siguientes: aD20 = 157 +/- 2,3 ° (c = 0,468; DMSO). Recuperando y concentrando a presión reducida las segundas fracciones eluidas, se obtienen 206 mg del enantiómero levógiro de la 4-[5-ciano-1 H-bencimidazol-2-il]-TH-fluoren-?(R,S)-il}-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, que contiene alrededor de 1 ,2% del enantiómero dextrógiro, bajo la forma de un sólido amorfo blanco, cuyas características son las siguientes: aD20 = 156,7 +/- 2,2 ° (c = 0,56; DMSO). Eiemplo 259: Síntesis de la f4-(3H-imidazof4.5-clpiridin-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-it1-amida del ácido 7H-pirrolor2.3-dlpirimidin-4-carboxílico. Etapa 1 : En un matraz de tres bocas de 1 litro, se introducen bajo agitación 11 ,8 g de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y 137 ml de tolueno, después 16, 1 1 g de cloruro de 4-metil-bencenosulfonilo, 5.2 g de hidrogenosulfato de tetra-n-butil-amonio, y después se vierten gota a gota 275 ml de una solución acuosa que contiene 30,7 g de hidróxido de sodio. Después de 30 minutos a temperatura ambiente, se añaden 200 ml de acetato de etilo y 200 ml de agua. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano, se obtienen 22,6 g de 4-cloro-7-(4-metil-bencenosulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, bajo la forma de un sólido blanco, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 307 (M + ) Etapa 2: En un autoclave, se introducen sucesivamente 1 g de 4-cloro-7-(4-metilbenceno-sulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, obtenida en la etapa precedente, 0, 18 g de 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno, 0,073 g de acetato de paladio(l l), 0,53 g de acetato de sodio y 20 ml de etanol. Se agita durante 24 horas a 100°C bajo una presión de 20 bares de monóxido de carbono.
Después de evaporación del disolvente y cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y diclorometano (T5/5 en volumen), se obtienen 0,78 g de éster etílico del ácido 7-(4-metil-bencenosulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-carboxílico, bajo la forma de un sólido blanco, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l ): m/z = 345 (M + ) Etapa 3: Se disuelven 0, 16 g de éster etílico del ácido 7-(4-metil-bencenosulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-carboxílico, obtenido en la etapa precedente, en 10 ml de tetrahidrofurano; después se vierten, a 20°C en 20 minutos, 1 ,38 ml de una solución molar en tetrahidrofurano de fluoruro de tetra-n-butilamonio. Después de 2 h a 20°C, se recoge el medio de reacción con 10 ml de agua y 20 ml de acetato de etilo. Después de decantación, lavado con agua de la fase orgánica, secado sobre sulfato de magnesio, y concentración a sequedad a presión reducida, se obtienen 70 mg de éster etílico del ácido 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-carboxílico, bajo la forma de un sólido blanquecino, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 191 (M + ) Espectro de RM N (400 M Hz, d en ppm, DMSO-d6): 1 ,40 (t, J = 7,5 Hz, 3H); 4,44 (q, J = 7,5 Hz, 2H); 6,89 (d, J = 3,5 Hz, 1 H); 7, 80 (d, J = 3, 5 Hz, 1 H); 8,T0 (s, 1 H); 12,5 (m extendido, 1 H). Etapa 4: En un matraz de tres bocas de 100 ml, se disuelven 100 mg de 4-( 1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)- ilamina, obtenida como en el ejemplo 6, y 64 mg de éster etílico del ácido 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-carboxílico, obtenido en la etapa precedente, en 10 ml de tetrahidrofurano; después se vierten, gota a gota, 6 ml de una solución 2,0 M de trimetilaluminio en tolueno y se agitan a 20°C durante 5 horas. El medio de reacción se recoge con 50 ml de agua y 50 ml de acetato de etilo. Después de decantación, lavado con agua de la fase orgánica, secado sobre sulfato de magnesio, y concentración a 30°C a presión reducida, se obtienen 133 mg de un residuo que se pone en suspensión en 5 ml de acetato de etilo. El precipitado se escurre, se lava 2 veces con 2 ml de acetato de etilo y se seca, se obtienen así T3 mg de [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo grisáceo, cuyas características son las siguientes: Punto de fusión (Kofler) = 260°C Espectro de masas (E/l): m/z = 443 (M + ) Espectro RM N 1 H (300 M Hz, d en ppm, DMSO): 6,27 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 7, 10 (d, J = 3,5 Hz, 1 H); 7,25 (t, J = 7, 5 Hz, 1 H); 7,31 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,50 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,51 (m enmascarado, 1 H); 7,56 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,67 (m enmascarado, 1 H); 7,68 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,73 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,78 (d, J = 3,5 Hz, 1 H); 8,40 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 8,83 (s, 1 H); ?,04 (s, 1 H); ?,51 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 12,4 (m ancho, 1 H); 13,4 (m extendido, 1 H).
Eiemplo 260: Síntesis del éster metílico del ácido 2-f9-f(Z.E)-hidroxiiminol-9H-fluoren-4-ill-1 H-imidazor4.5-clpiridin-6-carboxílico Etapa 1 : En un balón de 500 ml en atmósfera de argón, se calienta a reflujo durante 24 horas, una suspensión de 3 g de monohidrato del ácido 4-amino-5-nitro-piridin-2-carboxílico en 300 ml de metanol en presencia de 6 ml de ácido sulfúrico concentrado al 98%. Después de enfriamiento, se lleva a sequedad a presión reducida. Se recoge el residuo en 200 ml de agua, se enfría en un baño de hielo, se neutraliza a pH = 8 con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. El precipitado formado se filtra, se lava con agua, y se enjuaga con éter diisopropílico. Se obtienen así 2,5 g del éster metílico del ácido 4-amino-5-nitro-piridin-2-carboxílico, bajo la forma de un polvo beige, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS/ES/+/-): m/z = 1 T7 (M + ) Etapa 2: En un autoclave, se disuelven 2,5 g de éster metílico del ácido 4-amino-5-nitro-piridin-2-carboxílico, obtenido en la etapa precedente, en 300 ml de etanol y se agita en presencia de 179 mg de paladio al 10% sobre carbón durante 6 horas a 60°C bajo una presión inicial de una baria de hidrógeno. Después de filtración del catalizador, concentración del filtrado a presión reducida y trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 2, 1 g del éster metílico del ácido 4,5-diamino-piridin-2- carboxílico, bajo la forma de un polvo beige, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS/ES/+/-): m/z = 167 (M + ) Etapa 3: Se opera como en la etapa 1 del ejemplo 1 , pero a partir de 2, 1 g del éster metílico del ácido 4,5-diamino-piridin-2-carboxílico, 3,55 ml de trietilamina y 3,05 g de cloruro del ácido fluoren-9-ona-4-carboxílico en 50 ml de diclorometano durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T5/5 en volumen), y después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 2,5 g del éster metílico del ácido 5-amino-4-[(9-oxo-TH-fluoren-4-il)carboxamido]-piridin-2-carboxílico, bajo la forma de un polvo naranja, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS/ES/+/-): m/z = 373 (M + ) Etapa 4: Se opera como en el ejemplo 68. En un balón de 250 ml en atmósfera de argón, se calienta, a reflujo durante 30 horas, una suspensión de 2,5 g del éster metílico del ácido 5-amino-4-[(?-oxo-9H-fluoren-4-íl)carboxamido]-piridin-2-carboxílico, obtenido en la etapa precedente, en 44 ml de ácido acético. Después de enfriamiento, se lleva a sequedad a presión reducida. Se recoge el residuo con agua, se neutraliza a pH = 8 por adición de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. El precipitado formado se filtra, se lava con agua, y se enjuaga con éter diisopropílico. El producto bruto se recristaliza en una mezcla de diclorometano y metanol (7/3 en volumen). Se obtienen 1 ,5 g de éster metílico del ácido 2-(?-oxo-TH-fluoren-4-il)-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxílico, bajo la forma de un polvo amarillo, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LCMS): m/z = 355 (M + ) Etapa 5: Se opera como en el ejemplo 5, pero a partir de 1 ,35 g de éster metílico del ácido 2-(?-oxo-TH-fluoren-4-il)-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxílico, obtenido en la etapa precedente, 7T2 mg de clorhidrato de hidroxilamina y 1 ,55 g de acetato de sodio en 80 ml de etanol agitados durante 20 h a temperatura ambiente. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T5/5 en volumen), y después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 950 mg de éster metílico del ácido 2-{9-[(Z, E)-hidroxiimino]-9H-fluoren-4-il}-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxílico, en mezcla 50-50 de los isómeros Z y E, bajo la forma de un polvo beige, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LCMS): m/z = 370 (M + ) Espectro de RM N (400 M Hz, d en ppm, DMSO-d6): Para este compuesto, se observa una mezcla 50% - 50% de isómeros Z y E con: 3.T2 (s, 3H); 7,24 (m, 1 H); de 7,31 a 7,36 (m, 1 H); 7,40 (t, J = 7,5 Hz, 0,5H); 7,4T (d, J = 7,5 Hz, 0.5H); 7,54 (t, J = 7,5 Hz, 0,5H); 7,60 (t, J = 7,5 Hz, 0,5H); 7,72 (d, J = 7,5 Hz, 0.5H); 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 0.5H); 7,78 (d, J = 7,5 Hz, 0.5H); 7.T6 (d, J = 7,5 Hz, 0.5H); 8,36 (s ancho, 1H); 8,44 (d, J = 7,5 Hz, 0,5H); 8,64 (d, J = 7,5 Hz, 0,5H); 9,11 (s ancho, 1H); 12,78 (s, 0,5H); 12,82 (s, 0,5H); 13,8 (m extendido, 1H). Eiemplo 261: f4-(6-amino-1H-bencimidazol-2-il -9H-fluoren-9(R.S)-¡p-amida del ácido 1H-p¡rrolor2.3-blpiridin-4-carboxílico En un autoclave de hidrogenación, se introducen sucesivamente 3 mg de paladio al 10% sobre carbón, 20 mg de [4-(6-nitro-1H-bencimidazol-2-il)-9H-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, obtenida como en el ejemplo 252, y 10 ml de alcohol etílico. Se agita durante 18 horas a 15°C bajo una presión inicial de 1 baria de hidrógeno. Después de filtración del catalizador, y después de concentración a sequedad a presión reducida, se obtienen, después de secado en estufa a 40°C, 15 mg de [4-(6-amino-1H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, bajo la forma de un sólido beige, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (E/l): m/z = 456 (M + ) Espectro RMN 1H (300 MHz, d en ppm, DMSO): 6,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,10 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,31 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 7,50 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,51 (m enmascarado, 1H); 7,56 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,67 (m enmascarado, 1H); 7,68 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,78 (d, J = 3,5 Hz, 1 H); 8,40 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 8,83 (s, 1 H); ?,04 (s, 1 H); ?,51 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 12,4 (m ancho, 1 H); 13,4 (m extendido, 1 H). Eiemplo 262: Síntesis de la r5-(1 H-benc¡midazol-2-¡l)-2-bromo-9H-fluoren-9(R.S)-il1-amida del ácido 1 H-pirrolof2.3-blpiridin-4-carboxílico: Etapa 1 : Se opera como en el ejemplo 5, pero a partir de 5-(1 H-bencimidazol-2-il)-2-bromo-TH-fluoren-?-ona, obtenida como en el ejemplo 254, 285 mg de clorhidrato de hidroxilamina y 560 mg de acetato de sodio, a reflujo durante 14 horas en 30 ml de etanol . El polvo amarillo, obtenido después de evaporación del disolvente a presión reducida, se recoge en 80 ml de agua, se filtra, se lava 2 veces con 50 ml de agua y se seca a 50°C en estufa bajo vacío, se obtienen así 530 mg de 5-(1 H-bencimidazol-2-il)-2-bromo-TH-fluoren-?-ona-oxima, en mezcla 50/50 de los isómeros Z y E, bajo la forma de un polvo blanco-roto, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. Etapa 2: Se ponen en suspensión 500 mg de 5-(1 H-bencimidazol-2-il)-2-bromo-TH-fluoren-?-ona-oxima (Z, E) en una mezcla de 3,5 ml de agua, 7 ml de etanol y 3,5 ml de ácido acético. Se añaden 335 mg de polvo de zinc y se agita a temperatura ambiente durante 19 horas. Los residuos insolubles se filtran sobre vidrio fritado y se enjuagan con etanol. La evaporación del disolvente a presión reducida lleva a una espuma incolora que se recoge en suspensión en 100 ml de agua. El pH del sobrenadante se lleva entonces a 9 por adición de una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio, y el precipitado persistente se filtra, se lava 3 veces con 50 ml de agua y 2 veces con 100 ml de éter isopropílico. Después de secado a 50°C en estufa bajo vacío, se obtienen así 1 ,08 g de 5-(1 H-bencimidazol-2-il)-2-bromo-9H-fluoren-9(R,S)-amina, bajo la forma de un polvo blanco, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. Etapa 3: Se opera como en el ejemplo 14, pero a partir de 500 mg de 5-(1 H-bencimidazol-2-il)-2-bromo-TH-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en la etapa precedente, 237 mg de ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, 280 mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCl) y 203 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBT) en 10 ml de dimetilformamida durante 1 h 30 min. Después de purificación por cromatografía rápida sobre columna de sílice, eluyendo con un gradiente de mezcla de diclorometano y metanol (de 100/0 a T0/10 en volumen), se obtienen así 16T mg de [5-(1 H-bencimidazol-2-il)-2-bromo-9H-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo blanco-roto, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (ESI): m/z = 520 (M H+) Espectro de RM N (400 M Hz, d en ppm, DMSO-d6): 6,40 (d, J = 8, 5 Hz, 1 H); 6,T1 (dd, J = 1 ,5 y 3,5 Hz, 1 H); 7,29 (m ancho, 2H) ; 7,48 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 7,49 (m enmascarado, 1 H); 7,55 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,60 (m extendido, 1 H); 7,63 (t, J = 3,5 Hz, 1 H); 7,71 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); de 7,72 a 7,80 (m, 4H); 8,30 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 9,34 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 1 1 ,9 (m ancho, 1 H); 12,95 (m ancho, 1 H). Ejemplos 263 v 264: Desdoblamiento de los enantiómeros de la 4-r5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-¡n-9H-fluoren-9(R.S)-il1-am¡da del ácido 1 H-pirrolof2.3-blpiridin-4-carboxílico. Operando como en el ejemplo 153, a partir de 2,65 g de 4-[5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il]-TH-fluoren-?(R,S)-il}-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, obtenida como en el ejemplo 188, pero utilizando una columna quiral de tipo Chiralcel OJ20 µm, de 35 cm de longitud y 5 cm de diámetro, eluyendo con una fase móvil supercrítica compuesta de dióxido de carbono y metanol (70/30) a un caudal de 250 ml/min y bajo una presión de 120 bares, en 16 inyecciones sucesivas y detectando los productos eluidos por espectroscopia UV a 254 nm, se obtienen, recuperando y concentrando a presión reducida las primeras fracciones eluidas, 1 , 15 g del enantiómero dextrógiro de la 4-[5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il]-9H-fluoren-9(R,S)-il}-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, bajo la forma de un sólido amorfo blanco, cuyas características son las siguientes: aD20 = 146,2 +/- 1 ,9 ° (c = 0,51 ; metanol) Recuperando y concentrando a presión reducida las segundas fracciones eluidas, se obtienen 1 ,01 g del enantiómero levógiro de la 4-[5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il]-9H-fluoren-?(R,S)-il}-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, bajo la forma de un sólido amorfo blanco, cuyas características son las siguientes: aD20 = 159,3 +/- 2, 1 ° (c = 0,48; metanol). Eiemplo 265: Síntesis del éster metílico del ácido 2-í9(R.S>-f(1 H-pírrolor2.3-blpiridin-4-carbonip-amino1-9H-fluoren-4-il>-1 H-imidazof4.5-clpiridin-6-carboxilico Etapa 1 : Se opera como en el ejemplo 6, a partir de 800 mg del éster metílico del ácido 2-{9-[(Z,E)-hidroxiimino]-TH-fluoren-4-il}-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxílico, obtenido en el ejemplo 260, y 135 mg de Níquel de Raney en 21 ml de etanol y 21 ml de tetrahidrofurano durante 8 horas a 60°C bajo una presión inicial de una baria de hidrógeno. Después de filtración del catalizador, concentración del filtrado a presión reducida y purificación por trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 700 mg del éster metílico del ácido 2-(9(R,S)-amino-9H-fluoren-4-il)-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxílico, bajo la forma de un polvo naranja, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes. Espectro de masas (LCMS): m/z = 356 (M+) Etapa 2: Se opera como en el ejemplo 14, pero a partir de 700 mg del éster metílico del ácido 2-(?(R,S)-amino-TH-fluoren-4-il)-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxílico obtenido en la etapa precedente, 31 ? mg de ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxilico, 414 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCl) y 2T2 mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT) en 14 ml de dimetilformamida, durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (95/5 en volumen) y trituración con éter diisopropílico, se obtienen 650 mg de un sólido beige que contiene una mezcla de éster metílico y éster etílico del producto esperado. Después de una cromatografía suplementaria sobre columna Kromasil C8 20 µm, de 35 cm de longitud y 8 cm de diámetro, eluyendo con una fase de una mezcla de tampón de acetato de amonio (pH= 4,9) y acetonitrilo (65/35) a un caudal de 70 ml/min, y detectando el producto eluido por espectroscopia UV a 254 nm, se obtienen 87 mg de éster metílico del ácido 2-{?(R,S)-[(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carbonil)-amino]-TH-fluoren-4-il}-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxílico bajo la forma de un sólido blanco, cuyas características son las siguientes : Espectro de masas (LC/MS/ES+/-): m/z = 500 (M + ) Espectro RM N 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 3,88 (s, 3H); 6,3T (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 6,T1 (s, 1 H); 7,23 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,31 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); de 7,36 a 7,51 (m, 2H); 7,5T (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,62 (s, 1 H); 7.6T (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,81 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 8,01 (m extendido, 1 H); 8,28 (s, 1 H); 8,2T (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 8,T4 (s, 1 H); T.26 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 1 1 ,85 (m ancho, 1 H); 12, ? (m ancho, 1 H). Eiemplo 266: Síntesis de la r5-(1 H-bencimidazol-2-il)-2-ciano-9H-fluoren-9(R.S)-il1-amida del ácido 1 H-pirrolor2.3-blpiridin-4- carboxilico. Etapa 1 : Una suspensión de 250 mg de 5-(1 H-bencimidazol-2-il)-2-bromo-9H-fluoren-?-ona, obtenida en la etapa 3 del ejemplo 254, y 17T mg de cianuro de cobre en 15 ml de N-metilpirrolidinona se agita en tubo sellado a 220°C bajo micro-ondas durante 50 minutos. La mezcla de reacción se vierte sobre 250 ml de hielo. Después de 15 minutos de agitación a temperatura ambiente, el precipitado verde formado se filtra, se lava 3 veces con 50 ml de agua, y después se seca a 50°C en estufa bajo vacío. El polvo verde así obtenido se recoge en 50 ml de dimetilformamida y la suspensión se calienta a reflujo durante 30 minutos. Los residuos insolubles se filtran en caliente y se lavan con 50 ml de dimetilformamida hirviente. La evaporación del filtrado lleva a 210 mg de un polvo anaranjado que se recoge en 50 ml de una mezcla de diclorometano y metanol (T0/10 en volumen). La suspensión se calienta a reflujo durante 30 minutos. El precipitado persistente se filtra, se lava 2 veces con 25 ml de diclorometano y éter isopropílico. Se obtienen así 140 mg de 5-(1 H-bencimidazol-2-il)-9-oxo-9H-fluoren-2-carbonitrilo, bajo la forma de un polvo amarillo, que se utiliza sin otra purificación. Etapa 2: Se agitan 136 mg de 5-(1 H-bencimidazol-2-il)-9-oxo-TH-fluoren-2-carbonitrilo, obtenido en la etapa precedente, en suspensión en 3 ml de N-metilpirrolidinona y se añaden 88 mg de clorhidrato de hidroxilamina y 173 mg de acetato de sodio. Se calienta la mezcla a 60°C durante 1 hora 30 minutos. La solución de color amarillo-claro obtenida se vierte en 100 ml de agua helada. El precipitado amarillo formado se filtra, se lava con agua, y después se seca a 50°C en estufa bajo vacío durante 18 horas. Se obtienen así 83 mg de un polvo amarillo, cuyo análisis por LC/MS muestra la presencia de alrededor de 30% de 5-(1 H-bencimidazol-2-il)-?(Z,E)-oximino-TH-fluoren-2-carbonitrilo, y que se utiliza sin purificación en la etapa siguiente. Etapa 3: La mezcla obtenida en la etapa precedente se disuelve en una mezcla de 2 ml de etanol, 1 ml de agua y 1 ml de ácido acético. Se añaden 58 mg de polvo de zinc y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora 30 minutos. El exceso de zinc se filtra sobre celita y se lava con etanol. La evaporación del filtrado a presión reducida lleva a un polvo blanco que se recoge en 50 ml de una soiución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y 50 ml de una mezcla de diclorometano y metanol (T0/10 en volumen). El residuo insoluble se filtra, y la fase acuosa del filtrado se extrae 3 veces con 50 ml de una mezcla de diclorometano y metanol (T0 /10 en volumen). Las fases orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan a sequedad a presión reducida. Se obtienen así 33 mg de un polvo blanco, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. Etapa 4: El polvo obtenido en la etapa precedente se disuelve en 3 ml de dimetilformamida, después se añaden sucesivamente 16 mg de ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- carboxílico, 13 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBT) y 19 mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCl). La mezcla de reacción se agita durante 17 horas a temperatura ambiente. La evaporación del disolvente a presión reducida lleva a un aceite amarillo que se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de mezclas de diclorometano y metanol (de 100/0 a 90/10 en volumen). Se obtienen así 19 mg de [5-(1 H-bencimidazol-2-il)-2-ciano-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo beige claro, cuya característica es la siguiente. Espectro de masas (ESI + ): m/z = 467 (MH+) Eiemplo 267: Síntesis de la (3-dietilamino-propil)-amida del ácido 2-l9(R.S)-f(1 H-pirrolor2.3-blpiridin-4-carbonil)-aminol-9H-fluoren-4-il -1 H-bencimidazol-5-carboxilico Etapa 1 : Se disuelven 500 mg de 4-(5-carboxi-1 H-bencimidazol-2-il)-fluoren-9-ona, obtenida como en la etapa 1 del ejemplo 241 , en 10 ml de dimetilformamida. Se añaden sucesivamente 191 mg de 3-dietilaminopropilamina, 225 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBT) y 281 mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCl). La solución obtenida se agita durante 17 horas a temperatura ambiente. La pasta amarilla obtenida después de evaporación del disolvente a presión reducida se recoge en una mezcla de 50 ml de agua y 50 ml de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrae 4 veces con 100 ml de una solución compuesta de 90 ml de diclorometano y 10 ml de metanol amoniacal 7 N. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio. El aceite amarillo obtenido después de evaporación del disolvente a presión reducida se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano y una solución 7 N de amoniaco en metanol (de 100/0 a 90/10 en volumen). Se obtienen 457 mg de la (3-dietilamino-propil)-amida del ácido 2-(9-oxo-TH-fluoren-4-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico bajo la forma de un polvo amarillo, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. Etapa 2: Se disuelven 340 mg de la (3-dietilamino-propil)-amida del ácido 2-(?-oxo-TH-fluoren-4-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, obtenida en la etapa precedente, en 20 ml de etanol. Se adicionan a la solución amarilla obtenida 308 mg de acetato de sodio y 156 mg de clorhidrato de hidroxilamina. La suspensión se agita durante 17 h a temperatura ambiente. Se evapora el etanol a presión reducida y el polvo blanco obtenido se recoge en 100 ml de agua, y después se extrae 3 veces con 100 ml de una solución compuesta de T0 ml de diclorometano y 10 ml de metanol amoniacal 7 N. Las fases orgánicas reunidas se secan a continuación sobre sulfato de magnesio. Después de evaporación del disolvente a presión reducida, se obtienen 346 mg de la (3-dietilamino-propil)-amida del ácido 2-{?(Z,E)-[hidroxiimino]-TH-fluoren-4-il}-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, en mezcla 50/50 de los isómeros Z y E, bajo la forma de un polvo blanco-roto.
Etapa 3: Se disuelven 333 mg de (3-dietilamino-propil)-amida del ácido 2-{?(Z,E)-[hidroxiimino]-TH-fluoren-4-il}-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, obtenida en la etapa precedente, en una mezcla de 2 ml de agua, 4 ml de etanol y 1 ,9 ml de ácido acético. Se añaden a la solución incolora obtenida, 186 mg de polvo de zinc. La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El aceite rosado obtenido después de evaporación del disolvente a presión reducida se disuelve en 90 ml de diclorometano y 10 ml de metanol amoniacal 7 N. Esta solución se lava con 100 ml de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La fase acuosa se separa y se extrae de nuevo dos veces con 100 ml de una solución compuesta de 90 ml de diclorometano y 10 ml de metanol amoniacal 7 N. Las fases orgánicas se reúnen y se secan sobre sulfato de magnesio. Después de evaporación del disolvente a presión reducida, se obtienen 330 mg de la (3-dietilamino-propil)-amida del ácido 2-( ?( R,S)-amino-9H-f I uoren-4-il)-1 H-benci mi dazol -5-carboxí I ico bajo la forma de un polvo ligeramente azulado, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. Etapa 4: Se disuelven 330 mg de (3-dietilamino-propil)-amida del ácido 2-(?(R,S)-amino-TH-fluoren-4-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, obtenida en la etapa precedente, en 6 ml de dimetilformamida. Se añaden 1 18 mg del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, 56 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBT) y 13T mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (EDCl). La solución amarilla obtenida se agita a temperatura ambiente durante 1 hora 30 minutos. La goma amarilla obtenida después de evaporación del disolvente a presión reducida se recoge en una mezcla de 100 ml de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, 80 ml de diclorometano y 10 ml de metanol amoniacal 7 N. El precipitado formado se filtra, se lava con agua, después con diclorometano y con metanol para llevar, después de 16 horas de secado a 50°C en la estufa bajo vacío, a 1 12 mg de la (3-dietilamino-propil)-amida del ácido 2-{?(R,S)-[(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carbonil)-amino]-TH-fluoren-4-il}-1 H-bencimidazol-5-carboxílico bajo la forma de un polvo blanco, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (ESI + ): m/z = 5T8 (M H+). Espectro RM N 1 H (400 M Hz, d en ppm DMSO-d6): 3,T3 (s, 3H); 6,40 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 6.T1 (dd, J = 1 ,5 y 3,5 Hz, 1 H); 7,23 (m enmascarado, 1 H); 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,34 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,46 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 7,50 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,57 (m extendido, 1 H); 7,62 (m, 4H); 7,74 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 8,30 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); ?,27 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 1 1 ,85 (m ancho, 1 H); 12,9 (m ancho, 1 H). Eiemplo 268: Síntesis de la r4-(6-fluoro-5-metoxi-1 H-bencimidazol-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-¡H-amida del ácido 1 H-pirrolor2.3-blpiridin-4-carboxílíco Etapa 1 :Se opera como en la etapa 1 del ejemplo 1 , a partir de 1 g de 4-fluoro-5-metoxi-2-nitro-fenilamina, que se puede preparar según Chem Pharm Bull 37(6), 1517-1523, 1989, en 20 ml de diclorometano y 10 ml de tetrahidrofurano, 1 ,5 ml de trietilamina y 1 ,3 g de cloruro del ácido fluoren-4-ona-?-carboxílico, durante 20 horas a temperatura ambiente y después 5 horas a reflujo y finalmente 72 horas a temperatura ambiente. Después de purificación por trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 700 mg de la (4-fluoro-5-metoxi-2-nitro-fenil)amida del ácido ?-oxo-TH-fluoren-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo amarillo, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS): m/z = 3T2 (M + ) Etapa 2: En un balón de 100 ml en atmósfera de argón, se calienta, a T0°C durante 4 horas, una solución de 700 mg de (4-fluoro-5-metoxi-2-nitro-fenil)amida del ácido ?-oxo-TH-fluoren-4-carboxílico, obtenida en la etapa precedente, y 300 mg de hierro, en una mezcla de 45 ml de etanol, 5 ml de agua y 70 µl de una solución acuosa al 37% de ácido clorhídrico. Después de enfriamiento, se ajusta a pH=? por adición de una solución acuosa saturada de carbonato de sodio, se filtra el residuo insoluble que se lava con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, después con agua, y se lleva a sequedad a presión reducida. Las fases acuosas se extraen dos veces con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas con agua, se secan sobre sulfato de magnesio y se llevan a sequedad a presión reducida. Después de purificación por trituración con éter diisopropílico, se obtienen 200 mg de (2-amino-4-fluoro-5-metoxi-fenil)amida del ácido ?-oxo-TH-fluoren-4-carboxilico, bajo la forma de un polvo amarillo, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (IE): m/z = 362 (M + ) Etapa 3: Se opera como en el ejemplo 68. En un balón de 25 ml en atmósfera de argón, se calienta, a 140°C durante 1 hora, una solución de 200 mg de (2-amino-4-fluoro-5-metoxi-fenil)amida del ácido ?-oxo-TH-fluoren-4-carboxílíco, obtenida en la etapa precedente, en 9 ml de ácido acético. Después de enfriamiento, se lleva a sequedad a presión reducida. Después de purificación por trituración con éter diisopropílico, se obtienen 170 mg de 4-(5-fluoro-6-metoxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona, bajo la forma de un polvo amarillo pálido, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (I E): m/z = 344 (M+) Etapa 4: Se opera como en el ejemplo 5, a partir de 170 mg de 4-(5-fluoro-6-metoxi-1 H-benci midazol-2-il)-TH-f I uoren-?-ona, obtenida en la etapa precedente, 103 mg de clorhidrato de hidroxilamina y 203 mg de acetato de sodio en 3 ml de etanol agitados durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de concentración del disolvente a presión reducida, el residuo se recoge sucesivamente con agua, después con tolueno, y se lleva a sequedad. Se obtienen así 141 mg de 4-(5-fluoro-6-metoxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-9-ona-oxima (Z, E), en mezcla 50-50 de los isómeros Z y E, bajo la forma de un polvo beige, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (EI/CI): m/z = 359 (M + ). Etapa 5: Se opera como en la etapa 4 del ejemplo 216. En un balón de 30 ml en atmósfera de argón, se disuelven 140 mg de mezcla equimolecular de 4-(5-fluoro-6-metoxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona-oxima (Z, E), obtenida en la etapa precedente, en una mezcla de 0,7 ml de etanol, 0,7 ml de agua y 0,7 ml de ácido acético. A temperatura ambiente, se añaden en tres veces 100 mg de zinc y entre cada adición, se agita alrededor de una hora a dos horas. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm), eluyendo con una mezcla de diclorometano y amoniaco en solución 7 N en metanol (T5/5 en volumen), se obtienen así 127 mg de 4-(5-fluoro-6-metoxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-amina, bajo la forma de una resina beige, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS): m/z = 345 (M + ). Etapa 6: Se opera como en el ejemplo 14. En un balón de 10 ml, se disuelven 127 mg de 4-(5-fluoro-6-metoxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-amina, obtenida en la etapa precedente, 60 mg de ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, 70 mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCl) y 25 mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT), en 2 ml de dimetilformamida durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T8/2 después T5/5 en volumen), y después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así T5,5 mg de [4-(5-fluoro-6-metoxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo beige, cuyas características son las siguientes: Punto de fusión (Kofler) = 200-210°C (gomoso). Espectro de masas (LC/MS): m/z = 48T (M + ) Eiemplo 269: Síntesis de la r4-(6-fluoro-5-hidroxi-1 H-bencimidazol-2-il)-9H-fluoren-9(R.SHH-amida del ácido 1 H-pirrolor2.3-blpiridin-4-carboxílico Etapa 1 : Se opera como en la etapa 1 del ejemplo 230. En un balón de 50 ml bajo argón, se disuelven 1 ,07 g de 4-(5-fluoro-6-metoxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona, obtenida en la etapa 3 del ejemplo 268, en 20 ml de diclorometano, se enfría a 0°C y se añaden 7,8 ml de una solución molar en diclorometano de tribromuro de boro. Después de 20 horas de agitación, el medio de reacción se vierte sobre agua, se escurre el residuo insoluble, se lava con agua y después se seca. Después de purificación por trituración con éter diisopropílico, se obtienen así T14 mg de 4-(5-fluoro-6-hidroxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona, bajo la forma de un polvo marrón, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS/ES/+/-): m/z = 330 (M + ). Etapa 2: Se opera como en el ejemplo 5, pero a partir de T14 mg de 4-(5-fluoro-6-hidroxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona, obtenida en la etapa precedente, 580 mg de clorhidrato de hidroxilamina y 1 , 1 g de acetato de sodio en 17 ml de etanol agitados durante 20 h a temperatura ambiente. Después de concentración del disolvente a presión reducida, el residuo se recoge sucesivamente con agua, después con tolueno, y se lleva a sequedad. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (T5/5 después ?/1 en volumen), y después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 667 mg de 4-(5-fluoro-6-hidroxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona-oxima (Z, E), en mezcla 50-50 de los isómeros Z y E, bajo la forma de un polvo beige, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (EI/CI): m/z = 345 (M + ). Etapa 3: Se opera como en la etapa 4 del ejemplo 216. En un balón de 30 ml en atmósfera de argón, se disuelven 667 mg de mezcla equimolecular de 4-(5-fluoro-6-hidroxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-ona-oxima (Z,E), obtenida en la etapa precedente, en una mezcla de 3,5 ml de etanol y 3,5 ml de agua y 3,5 ml de ácido acético; a temperatura ambiente se añaden, en tres veces 500 mg de zinc. Entre cada adición, se agita alrededor de una hora a dos horas. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm), eluyendo con una mezcla de diclorometano y amoniaco en solución 7 N en metanol (?/1 después 85/15 en volumen), se obtienen así 456 mg de 4-(5-fluoro- 6-hidroxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-9(R,S)-amina, bajo la forma de un polvo beige, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS): m/z = 331 (M + ) Etapa 4: Se opera como en el ejemplo 14, pero a partir de 450 mg de 4-(5-fluoro-6-hidroxi-1 H-bencimidazol-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-amina, obtenida en la etapa precedente, 220 mg de ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, 260 mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCl) y 92 mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT) en 7 ml de dimetilformamida, durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (40-63 µm), eluyendo con una mezcla de diclorometano y amoniaco 7 N en metanol (95/5 después 9/1 en volumen), y después de trituración con éter diisopropílico, se obtienen así 492 mg de [4-(5-fluoro-6-hidroxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, bajo la forma de un polvo blanco, cuyas características son las siguientes: Punto de fusión (Kofler) = >260°C Espectro de masas (LC/MS): m/z = 475 (M + ) Eiemplo 270: Síntesis de la f4-rS-fluoro-6-(3-metoxi-propox¡)-1 H-bencimidazol-2-in-9H-fluoren-9(R.S)-ill-amida del ácido 1 H- pirrolor2.3-blpiridin-4-carboxílico Etapa 1 : En un matraz de tres bocas de 250 ml, en atmósfera de argón, se enfría a 0°C con ayuda de un baño de hielo, 1 g de 3-metoxi-1 -propanol en 20 ml de tetrahidrofurano y después se introducen por fracciones 450 mg de hidruro de sodio al 50% en aceite de vaselina. Después de 15 minutos de agitación a 0°C, se añade, en 5 minutos, una solución de 1 ,5 g de 4,5-difluoro-2-nitroanilina en 20 ml de tetrahidrofurano y después se calienta a cerca de 70°C durante 1 hora 30 minutos. La mezcla de reacción se vierte sobre 200 ml de agua, se extrae tres veces con 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio y se llevan a sequedad a presión reducida. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (15-20 µm), eluyendo con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (80/20 en volumen), se obtiene así 1 g de 4-fluoro-5-(3-metoxi-propoxi)-2-nitro-fenilamina bajo la forma de un sólido rojo, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente y, cuya característica es la siguiente: Espectro de masas (LCMS): m/z = 244 (M+) Etapa 2: En un autoclave de 25 ml, se disuelven 330 mg de 4-fluoro-5-(3-metoxi-propoxi)-2-nitro-fenilamina, obtenida en la etapa precedente, en 20 ml de etanol, se añaden 40 mg de paladio sobre carbón al 10% y después se somete a una presión inicial de hidrógeno de 1 baria y a 20°C durante 16 horas. Después de enfriamiento, el volumen de hidrógeno absorbido es de 91 ml.
Después de filtración del catalizador y después de concentración a sequedad a presión reducida, se obtienen 290 mg de 4-fluoro-5-(3-metoxi-propoxi)-benceno-1 ,2-diamina, bajo la forma de un aceite viscoso negro, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente y, cuya característica es la siguiente: Espectro de masas (I E): m/z = 214 (M + ) Etapa 3: Se agita, a temperatura ambiente bajo argón, una mezcla de 100 mg de (4-formil-9H-fluoren-?(R,S)-il)-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, preparada como en el ejemplo 234, 60 mg de 4-fluoro-5-(3-metoxi-propoxi)-benceno-1 ,2-diamina, preparada en la etapa precedente, y 46 mg de tricloruro férrico en 5 ml de DMF anhidro. Después de 48 horas, se evapora a sequedad el medio de reacción y se purifica el residuo por cromatografía rápida sobre gel de sílice (20-40 µm) eluyendo con una mezcla de metanol y diclorometano (10/T0 en volumen). Se obtienen así 58 mg de {4-[5-fluoro-6-(3-metoxi-propoxi)-1 H-bencímidazol-2-il]-9H-fluoren-9(R,S)-il}-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico bajo la forma de un sólido naranja, cuyas características son las siguientes: Punto de fusión (Kofler): >260°C Espectro de masas (I E): m/z = 547 (M + ) Ejemplo 271 : f4-r6-(3-dimetilamino-propoxi?-5-fluoro-1 H-bencímidazol-2-¡p-9H-fluoren-9(R.S)-il>-am¡da del ácido 1 H-pirrolor2,3-blpiridin-4-carboxílico Etapa 1 : En un matraz de tres bocas de 250 ml, en atmósfera de argón, 5,3 g de 3-dimetilamino-1 -propanol, en solución en 100 ml de tetrahidrofurano, se enfrían a 0°C con la ayuda de un baño de hielo y después se introducen 2,3 g de hidruro de sodio al 50% en aceite de vaselina. Después de 1 hora de agitación a 0°C, se añade rápidamente una solución de 3 g de 4,5-difluoro-2-nitroanilina en 100 ml de tetrahidrofurano y después se calienta a cerca de 70°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vierte sobre 100 ml de agua, y se extrae tres veces con 100 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se lleva a sequedad a presión reducida. El sólido obtenido se lava con pentano, se filtra y se seca bajo campana. Se obtienen así 3,5 g de 5-(3-dimetilamino-propoxi)-4-fluoro-2-nitro-fenilamina bajo la forma de un sólido amarillo, cuyas características son las siguientes: Punto de fusión (Kofler): 128°C Espectro de masas (LCMS): m/z = 257 (M + ) Etapa 2: En un autoclave de 25 ml, se disuelven 350 mg de 5-(3-dimetilamino-propoxi)-4-fluoro-2-nitro-fenilamina, obtenida en la etapa precedente, en 20 ml de etanol, se añaden 40 mg de paladio sobre carbón al 10% y después se somete a una presión inicial de hidrógeno de 1 baria y a 20°C durante 16 horas. Después de enfriamiento, el volumen de hidrógeno absorbido es de 123 ml . Después de filtración del catalizador y después de concentración a sequedad a presión reducida, se obtienen 280 mg de 4-(3-dimetilamino-propoxi)-5-fluoro-benceno-1 ,2-diamina, bajo la forma de un aceite viscoso negro, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente y, cuya característica es la siguiente: Espectro de masas (I E): m/z = 227 (M+) Etapa 3: Se agita, a temperatura ambiente bajo argón, una mezcla de 100 mg de (4-formil-TH-fluoren-?(R,S)-il)-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, preparada como en el ejemplo 234, 65 mg de 4-(3-dimetilamino-propoxi)-5-fluoro-benceno-1 ,2-diamina, preparada en la etapa precedente y 46 mg de tricloruro férrico en 5 ml de dimetilformamida anhidra. Después de 48 horas, se evapora a sequedad el medio de reacción y después se purifica el residuo por cromatografía rápida sobre gel de sílice (20-40 µm), eluyendo con una mezcla de diclorometano y amoniaco en solución 7 N en metanol (T5/5 después ?/1 en volumen). Se obtienen así 42 mg de {4-[6-(3-dimetilamino-propoxi)-5-fluoro-1 H-benci midazol-2-il]-TH-fluoren-?(R,S)-il}-ami da del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico bajo la forma de un sólido amarillo, cuyas características son las siguientes: Punto de fusión (Kofler): 226°C Espectro de masas (IE): m/z = 560 (M + ) Eiemplo 272: composición farmacéutica: Se preparan comprimidos que responden a la siguiente fórmula: Producto del ejemplo 87 0,2 g Excipiente para un comprimido terminado de 1 g (detalle del excipiente: lactosa, talco, almidón, estearato de magnesio). Eiemplo 273: composición farmacéutica Se preparan comprimidos que responden a la siguiente fórmula: Producto del ejemplo T2 0,2 g Excipiente para un comprimido terminado de 1 g (detalle del excipiente: lactosa, talco, almidón, estearato de magnesio). Ensayos biológicos que permiten caracterizar biológicamente a los productos de la invención: El fosfato inorgánico liberado a lo largo de la hidrólisis del ATP por la actividad ATPásica de Hsp82 se cuantifica por el método del verde malaquita. En presencia de este reactivo, hay formación del complejo fosfato inorgánico-molibdato-verde de malaquita que absorbe a una longitud de onda de 620 nm. Los productos a evaluar se incuban en un volumen de reacción de 30 µl, en presencia de Hsp82 1 µM y sustrato 250 µM (ATP) en un tampón compuesto por Hepes-NaOH 50 mM (pH 7,5), DTT 1 mM , MgCI2 5 mM y KCl 50 mM a 37°C durante 60 min. Paralelamente, una gama de fosfato inorgánico comprendido entre 1 a 40 µM se constituyó en el mismo tampón. La actividad ATPásica se reveló luego por la adición de 60 µl del reactivo verde biomol (Tebu). Después de 20 min de incubación a temperatura ambiente, se mide la absorbancia de los diferentes pocilios con ayuda de un lector de microplacas a 620 nm. La concentración en fosfato inorgánico de cada muestra se calcula entonces a partir de la curva de calibración. La actividad ATPásica de Hsp82 se expresa en concentración de fosfato inorgánico producido en 60 min. El efecto de los distintos productos ensayados se expresa en porcentaje de inhibición de la actividad ATPásica. En el ensayo anterior, el compuesto A000187458 tiene una concentración inhibidora del 50% (CI50) igual a 2.5 µM La formación de ADP debida a la actividad ATPásica de Hsp82 ha sido utilizada para poner a punto otro método de evaluación de la actividad enzimática de esta enzima por aplicación de un sistema de acoplamiento enzimático que hace intervenir a la piruvato-quinasa (PK) y a la lactato-deshidrogenasa (LDH). En este método espectrofotométrico de tipo cinético, la PK cataliza la formación de ATP y de piruvato a partir de fosfenol-piruvato (PEP) y del ADP producido por HSP82. El piruvato formado, sustrato de la LDH, se transforma a continuación en lactato en presencia de NADH. En este caso, la disminución de la concentración de NADH, determinada por la disminución de la absorbancia a la longitud de onda de 340 nm es proporcional a la concentración de ADP producido por HSP82. Los productos ensayados se incubaron en un volumen de reacción de 100 µl de tampón compuesto por Hepes-NaOH (pH 7, 5) 100 mM , MgCI2 5 mM , DTT 1 mM, KCl 150 mM , NADH 0,3 mM , PEP 2,5 mM y ATP 250 µM. Esta mezcla se preincuba a 37°C durante 30 min antes de la adición de 3,77 unidades de LDH y 3,77 unidades de PK. La reacción se inicia por adición del producto a evaluar, en concentraciones variables, y de Hsp82, a la concentración 1 µM. La medida de la actividad enzimática Hsp82 se realiza entonces, de forma continua, en un lector de microplacas, a 37°C, a la longitud de onda de 340 nm. La velocidad inicial de la reacción se obtiene por la medida de la pendiente de la tangente en el origen de la curva registrada. La actividad enzimática se expresa en µM de ADP formado por minuto. El efecto de los diversos productos ensayados se expresa en porcentaje de inhibición de la actividad ATPásica según la siguiente codificación: A: CI50 < 1 µM B: 1 µM < CI50 < 10µM C: 10µM < CI50 < 100 µM Tabla de resultados Hsp82 Hsp82 Ej . Estructura ATPas Ej . Estructura ATPas a a I C50 I C50 µM µM , HCl

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES 1. Los productos de la fórmula (I): en la que: A1, A2, A3 y A4, idénticos o diferentes, representan CRa o N o NRb; en el cual Rb representa alquilo, alcoxi u OH, R1 y R1' son tales que: o bien R1 y R1' idénticos o diferentes son tales que uno de R1 y R1" representa un átomo de hidrógeno o de halógeno o un radical seleccionado entre alquilo-C1C3, alcoxi-C1C3, alquil-OH, CF3, ciano, carboxi y carboxamido; y el otro de R1 y R1' se selecciona del grupo constituido por H; halógeno; CF3; hidroxilo; mercapto; nitro; amino; NH-OH; NH-CO-H; NH-CO-OH, NH-CO-Oalquilo, NH-CO-NH2; carboxi; CN; CO-NH2; X-(CH2)m-alquilo; X-(CH2)m-cicloalquilo; X-(CH2)m-heterocicloalquilo; X-(CH2)m-arilo o X-(CH2)m-heteroarilo con X = enlace sencillo, CH2, CH=CH, CH2-O, CH2-NH, CH2-C(O), CH2-C(O)-O, CH2-C(O)-NH, CH2-NH-(CO), CH2-NH-S(O), CH2-NH-S(O)2, O, S, NH, O-C(O), C(O)-NH, -NH-C(O), -NH-C(O)-C(O)-, -NH-C(O)-NH-, NH-CS, NH-S(O) o NH-S(O)2, -NH-CO-CH2-O- ; -NH-CO-CH2-S-CH2-CO-NH-; -NH-CO-(CH2)2-SO2-; -NH-CO-CH2-
  2. N(CH3)-CO-; con m = 0, 1 o 2, estando todos los radicales alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos, conteniendo el radical cicloalquilo de 3 a 10 miembros, conteniendo el radical arilo de 6 a 10 miembros, y conteniendo los radicales heterocicloalquilo y heteroarilo, opcionalmente sustituidos, de 4 a 10 miembros de los cuales 1 a 4 son heteroátomos seleccionados entre O, S, N o NR3 en el cual R3 representa H o alquilo que está él mismo opcionalmente sustituido, o bien R1 y R'1 forman junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos un radical =O; =S; =N-OH; =N-NH2; =N-NH-CO-NH2, =CH-OH; =Y 1 -(CH2)m-arilo o =Y 1 -(CH2)m -heteroarilo, en los cuales Y1 representa CH, CH-CO-, CH-CO-NH, N, N-O o N-NH-, con m = 0, 1 o 2 y en los cuales arílo y heteroarilo son como se han definido anteriormente y están opcionalmente sustituidos, o bien R1 y R' 1 forman junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos un ciclo parcialmente saturado que consta de 4 a 6 miembros y que contiene eventualmente 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, S, N o NR4 en el cual R4 representa H o alquilo que está él mismo opcionalmente sustituido, R2 y R'2, idénticos o diferentes, se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, halógeno, CF3, nitro, ciano, alquilo, hidroxi, mercapto, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, alquiltio (metiltio), carboxi libre o esterificado por un radical alquilo, carboxamida, CO-NH(alquil) y CO N(alquil)2, estando opcionalmente sustituidos todos los radicales alquilo, alcoxi y alquiltio, p y p' idénticos o diferentes representan respectivamente los números enteros 1 a 4 y 1 a 3; Ra se selecciona del grupo constituido por H; halógeno; CF3 hidroxi ; OCF3; SO2-NH2; SO2-NH(alk), SO2-N(alk)2; mercapto nitro; amino; NH(alk); N(alk)2; NH-OH; NH-CO-H; NH-CO-NH2 carboxi libre o esterificado por un radical alquilo que está él mismo opcionalmente sustituido; CN; CO-NH2; Y-(CH2)n-alquilo; Y-(CH2)n-cicloalquilo, Y-(CH2)n-heterocicloalquilo, Y-(CH2)n-arilo o Y-(CH2)n-heteroarilo, en los cuales Y representa un enlace sencillo o bien = O, S, NH, O-C(O), C(O)-NH, -C(O)N(CH3)-; CO; NH-C(O), NH-S(O) o NH-S(O)2, con n = 0, 1 , 2, o 3 radicales en los cuales los radicales alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos, el radical cicloalquilo contiene de 3 a 10 miembros, el radical arilo contiene de 6 a 10 miembros, y los radicales heterocicloalquilo y heteroarilo, opcionalmente sustituidos, contienen de 4 a 10 miembros de los cuales 1 a 4 son heteroátomos seleccionados entre O, S, N o NR3 en el cual R3 representa H o alquilo que está él mismo opcionalmente sustituido, estando todos los radicales alquilo, alcoxi, alquiltio, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo de los sustituyentes de los productos de la fórmula (I) opcionalmente sustituidos, estando dichos productos de la fórmula (I) en todas las formas de tautómeros e isómeros posibles, racémicos, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de la fórmula (I). 2. Los productos de la fórmula (I) tales como los definidos en la reivindicación 1 , en los que A1 , A2, A3 y A4, idénticos o diferentes, representan CRa o N o NRb en el cual Rb representa CH3 o OH; Ra se selecciona del grupo constituido por H; halógeno; CF3 hidroxi ; OCF3; SO2-NH2; SO2-NHCH3, SO2-N(CH3)2; mercapto nitro; amino; NH(CH3); N(CH3)2; NH-OH; NH-CO-H; NH-CO-NH2 carboxi libre o esterificado por un radical alquilo que está él mismo opcionalmente sustituido; CO2-CH3; CO2-(CH2)3-N(CH3)2; CN; CO-NH2; Y-(CH2)n-alquilo; Y-(CH2)n-cicloalquilo, Y-(CH2)n-heterocicloalquilo, Y-(CH2)n-arilo o Y-(CH2)n-heteroarilo, en los cuales Y representa un enlace sencillo o bien = O, -C(O)-NH-, -C(O)N(CH3)-; CO, con n = 0, 1 , 2, o 3 radicales en los cuales los radicales alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos, el radical cicloalquilo contiene de 3 a 10 miembros, el radical arilo contiene de 6 a 10 miembros, y los radicales heterocicloalquilo y heteroarilo, opcionalmente sustituidos, contienen de 4 a 10 miembros de los cuales 1 a 4 son heteroátomos seleccionados entre O, S, N o NR3 en el cual R3 representa H o alquilo que está él mismo opcionalmente sustituido, siendo seleccionados los otros sustituyentes R1 , R1 \ R2, R2' de dichos productos de la fórmula (I) entre cualquiera de las definiciones anteriores, estando todos los radicales alquilo, alcoxi, alquiltio, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo de los sustituyentes de los productos de la fórmula (I) opcionalmente sustituidos, estando dichos productos de la fórmula (I) en todas las formas de tautómeros e isómeros posibles, racémicos, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de la fórmula (I). 3. Los productos de la fórmula (I): en la que: A1 , A2, A3 y A4, idénticos o diferentes, representan CRa o N; R1 y R1 ' son tales que: o bien R1 y R1 ' idénticos o diferentes son tales que uno de R1 y R1 ' representa un átomo de hidrógeno o de halógeno o un radical seleccionado entre alquilo-C1 C3, alcoxi- C1 C3, alquil-OH, CF3, ciano, carboxi y carboxamido; y el otro de R1 y R1 ' se selecciona del grupo constituido por H; halógeno; CF3; hidroxilo; mercapto; nitro; amino; NH-OH; NH-CO-H; NH-CO-OH, NH-CO-Oalquilo, NH-CO-NH2; carboxi; CN; CO-
  3. NH2; X-(CH2)m-alquilo; X-(CH2)m-cicloalquilo; X-(CH2)m-heterocicloalquilo; X-(CH2)m-arilo o X-(CH2)m-heteroarilo con X = enlace sencillo, CH2, CH=CH, CH2-O, CH2-NH, CH2-C(O), CH2-C(O)-O, CH2-C(O)-NH, CH2-NH-(CO), CH2-NH-S(O), CH2-NH-S(O)2, O, S, NH, O-C(O), C(O)-NH, -NH-C(O), -NH-C(O)-C(O)-, -NH-C(O)-NH-, NH-CS, NH-S(O) o NH-S(O)2, con m = 0, 1 o 2, estando todos los radicales alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos, conteniendo el radical cicloalquilo de 3 a 10 miembros, conteniendo el radical arilo de 6 a 10 miembros, y conteniendo los radicales heterocicloalquilo y heteroarilo, opcionalmente sustituidos, de 4 a 10 miembros de los cuales 1 a 4 son heteroátomos seleccionados entre O, S, N o NR3 en el cual R3 representa H o alquilo que está él mismo opcionalmente sustituido, o bien R1 y R' 1 forman junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos un radical =O; =S; =N-OH; =N-NH2; =N-NH-CO-NH2, =CH-OH; =Y 1 -(CH2)m-arilo o =Y1 -(CH2)m -heteroarilo, en los cuales Y 1 representa CH, CH-CO-, CH-CO-NH, N, N-O o N-NH-, con m = 0, 1 o 2 y en los cuales arilo y heteroarilo son como se han definido anteriormente y están opcionalmente sustituidos, o bien R1 y R' 1 forman junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos un ciclo parcialmente saturado que consta de 4 a 6 miembros y que contiene eventualmente 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, S, N o NR4 en el cual R4 representa H o alquilo que está él mismo opcionalmente sustituido,
  4. R2 y R'2, idénticos o diferentes, se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, halógeno, CF3, nitro, ciano, alquilo, hidroxi, mercapto, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, alquiltio (metiltio), carboxi libre o esterificado, carboxamida, CO-NH(alquil) y CO N(alquil)2, p y p' idénticos o diferentes representan respectivamente los números enteros 1 a 4 y 1 a 3; Ra se selecciona del grupo constituido por H; halógeno; CF3; hidroxi ; mercapto; nitro; amino; NH-OH; NH-CO-H; NH-CO-NH2; carboxi; CN; CO-NH2; Y-(CH2)n-alquilo; Y-(CH2)n-cicloalquilo, Y-(CH2)n-heterocicloalquilo, Y-(CH2)n-arilo o Y-(CH2)n-heteroarilo, con Y = O, S, NH, O-C(O), C(O)-NH, NH-C(O), NH-S(O) o NH-S(O)2, con n = 0, 1 , 2, o 3 radicales en los cuales los radicales alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos, el radical cicloalquilo contiene de 3 a 10 miembros, el radical arilo contiene de 6 a 10 miembros, y los radicales heterocicloalquilo y heteroarilo, opcionalmente sustituidos, contienen de 4 a 10 miembros de los cuales 1 a 4 son heteroátomos seleccionados entre O, S, N o NR3 en el cual R3 representa H o alquilo que está él mismo opcionalmente sustituido, estando todos los radicales alquilo, alcoxi, alquiltio, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo de los sustituyentes de los productos de la fórmula (I) opcionalmente sustituidos, estando dichos productos de la fórmula (I) en todas las formas de tautómeros e isómeros posibles, racémicos, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de la fórmula (I). 4. Los productos de la fórmula (I) tales como los definidos en la reivindicación 1 , en los que A1 , A2, A3 y A4, idénticos o diferentes, representan CRa o N; Ra se selecciona del grupo constituido por H; halógeno; hidroxi ; mercapto; amino; Y-(CH2)n-alquilo; Y-(CH2)n-cicloalquilo, Y-(CH2)n-heterocicloalquilo, Y-(CH2)n-arilo o Y-(CH2)n-heteroarilo, con Y = O, con n = 0, 1 , 2, o 3, radicales en los cuales todos los radicales alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos y los radicales heterocicloalquilo y heteroarilo contienen de 4 a 10 miembros de los cuales 1 a 4 son heteroátomos seleccionados entre O, S, N o NR3 en el cual R3 representa H o alquilo que está él mismo opcionalmente sustituido, siendo seleccionados los otros sustituyentes R1 , R1 ', R2, R2' de dichos productos de la fórmula (I) entre cualquiera de las definiciones anteriores, estando dichos productos de la fórmula (I) en todas las formas de tautómeros e isómeros posibles, racémicos, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de la fórmula (I). 5. Los productos de la fórmula (I) tales como los definidos en cualquiera de las otras reivindicaciones, en los cuales A1 , A2,
  5. A3 y A4, idénticos o diferentes, representan CRa o N; Ra se selecciona del grupo constituido por H; halógeno; hidroxi ; Y-(CH2) n-alquilo; Y -(CH2) n-cicloalquilo, Y-(CH2)n-heterocicloalquilo, Y-(CH2)n-arilo o Y-(CH2)n-heteroarilo, con Y = O, y con n = 2 o 3, estando todos los radicales alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos, y conteniendo los radicales heterocicloalquilo y heteroarilo de 4 a 10 miembros de los cuales 1 a 4 son heteroátomos seleccionados entre O, S, N o NR3 en el cual R3 representa H o alquilo que está él mismo opcionalmente sustituido, siendo seleccionados los otros sustituyentes R1 , R1 ', R2, R2' de dichos productos de la fórmula (I) entre cualquiera de las definiciones anteriores, estando dichos productos de la fórmula (I) en todas las formas de tautómeros e isómeros posibles, racémicos, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de la fórmula (I).
  6. 6. Los productos de ia fórmula (I) tales como los definidos en cualquiera de las otras reivindicaciones, en los cuales A1 , A2, A3 y A4 son tales que o bien los 4 representan todos CRa o bien uno representa CRa y los otros tres, idénticos o diferentes, representan N o CRa, en el cual Ra representa H; halógeno; hidroxi o alcoxi ; siendo seleccionados los otros sustituyentes R1 , R1 ', R2, R2' de dichos productos de la fórmula (I) entre cualquiera de las definiciones anteriores, estando dichos productos de la fórmula (I) en todas las formas de tautómeros e isómeros posibles, racémicos, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de la fórmula (I).
  7. 7. Los productos de la fórmula (I) tales como los definidos en cualquiera de las otras reivindicaciones, en los cuales R2 y R'2, idénticos o diferentes, se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, halógeno, metilo, etilo, amino, metoxi , CH2-NH2, CH2-NHalk, CH2-N(alk)2, CH2-OH, CH2-Oalk, p y p' idénticos o diferentes representan respectivamente los números enteros 1 a 4 y 1 a 3; siendo seleccionados los otros sustituyentes A1 , A2, A3, A4, R1 y R1 ' de los mencionados productos de la fórmula (I) entre cualquiera de las definiciones anteriores, estando dichos productos de la fórmula (I) en todas las formas de tautómeros e isómeros posibles, racémicos, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de la fórmula (I).
  8. 8. Los productos de la fórmula (I) tales como los definidos en cualquiera de las otras reivindicaciones, en los cuales R2 y R'2, idénticos o diferentes, se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, halógeno, metilo, etilo, amino, metoxi , p y p' idénticos o diferentes representan respectivamente los números enteros 1 a 4 y 1 a 3; siendo seleccionados los otros sustituyentes A1 , A2, A3, A4, R1 y R1 ' de los mencionados productos de la fórmula (I) entre cualquiera de las definiciones anteriores, estando dichos productos de la fórmula (I) en todas las formas de tautómeros e isómeros posibles, racémicos, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de la fórmula (I).
  9. 9. Los productos de la fórmula (I) tales como los definidos en cualquiera de las otras reivindicaciones, en los cuales R2 y R'2, idénticos o diferentes, se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, metilo, p y p' idénticos o diferentes representan respectivamente los números enteros 1 a 4 y 1 a 3; siendo seleccionados los otros sustituyentes A1 , A2, A3, A4, R1 y R1 ' de los mencionados productos de la fórmula (I) entre cualquiera de las definiciones anteriores, estando dichos productos de la fórmula (I) en todas las formas de tautómeros e isómeros posibles, racémicos, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de la fórmula (I).
  10. 10. Los productos de la fórmula (I) tales como los definidos en cualquiera de las otras reivindicaciones, en los cuales: R1 y R1 ' son tales que: o bien R1 y R1 ' idénticos o diferentes son tales que uno de R1 y R1 ' representa un átomo de hidrógeno, y el otro de R1 y R1 ' se selecciona del grupo constituido por H; halógeno; hidroxilo; amino; NH-CO-H; NH-CO-OH, NH-COOalquilo, NH-CO-NH2; carboxi; CO-NH2; X-(CH2)m-alquilo; X-(CH2)m-cicloalquilo; X-(CH2)m-heterocicloalquilo; X-(CH2)m-arilo y X-(CH2)m-heteroarilo, con X = enlace sencillo, CH2, CH=CH, CH2-C(O), NH, O-C(O), C(O)-NH, -NH-C(O), -NH-C(O)-C(O)-, -NH-C(O)-NH-, NH-CS, NH-S(O) o NH-S(O)2, con m = 0, estando todos los radicales alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos, conteniendo el radical cicloalquilo de 3 a 10 miembros, conteniendo el radical arilo de 6 a 10 miembros, y conteniendo los radicales heterocicloalquilo y heteroarilo, opcionalmente sustituidos, de 4 a 10 miembros de los cuales 1 a 4 son heteroátomos seleccionados entre O, S, N o NR3 en el cual R3 representa H o alquilo que está él mismo opcionalmente sustituido, o bien R1 y R' 1 forman junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos un radical =O; =S; =N-OH; =N-NH2; =N-NH- CO-NH2, =CH-OH; =Y1 -(CH2)m-arilo o =Y1 -(CH2)m-heteroarilo, en los cuales Y 1 representa CH, CH-CO-, CH-CO-NH, N, N-O o N-NH-, con m = 0, 1 o 2 y en los cuales arilo, y heteroarilo son como se han definido anteriormente y están opcionalmente sustituidos, o bien R1 y R' 1 forman junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos un heterociclo parcialmente saturado que consta de 5 a 6 miembros y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, S, N o NR4 en el cual R4 representa H o alquilo estando él mismo opcionalmente sustituido, siendo seleccionados los otros sustituyentes A1 , A2, A3, A4, R2 y R2' de los mencionados productos de la fórmula (I) entre cualquiera de las definiciones anteriores, estando dichos productos de la fórmula (I) en todas las formas de tautómeros e isómeros posibles, racémicos, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de la fórmula (I). 1 1. Los productos de la fórmula (I) tales como los definidos en la reivindicación 1 , en los que A1 , A2, A3 y A4, idénticos o diferentes, representan CRa o N o NRb en el cual Rb representa CH3 o OH; Ra se selecciona del grupo constituido por H; CH3; CH2-NH2; halógeno; CF3; hidroxi; OCF3; SO2-NH2; SO2-N(CH3)2; mercapto; nitro; amino; NH(CH3); N(CH3)2; NH-OH; NH-CO-H; NH-CO-NH2; carboxi libre o esterificado por un radical alquilo que está él mismo opcionalmente sustituido; CO2-CH3; CO2-(CH2)3-N(CH3)2; CN; CO-NH2; CO-N(CH3)2; CO-CH3, CO-(CH2)3-O-CH3); morfolinilo; piperazinil-CH3; imidazolinil-CH3; diazepin-CH3; -CO-piperazinil- CH3; -CO-pirrolidinilo; Y-(CH2)n-alquilo; Y-(CH2)n-cicloalquilo, Y-(CH2)n-heterocicloalquilo, Y-(CH2)n-arilo o Y-(CH2)n-heteroarilo, en los cuales Y representa un enlace sencillo o bien = O, -C(O)-NH-, -C(O)N(CH3)-; CO, con n = 0, 1 , 2, o 3 radicales en los cuales los radicales alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos, el radical cicloalquilo contiene de 3 a 10 miembros, el radical arilo contiene de 6 a 10 miembros, y los radicales heterocicloalquilo y heteroarilo, opcionalmente sustituidos, contienen de 4 a 10 miembros de los cuales 1 a 4 son heteroátomos seleccionados entre O, S, N o NR3 en el cual R3 representa H o alquilo que está él mismo opcionalmente sustituido, R1 y R1 ' son tales que: o bien uno de R1 y R1 ' representa un átomo de hidrógeno y el otro de R1 y R1 ' se selecciona del grupo constituido por X-(CH2)m-heterocicloalquilo, X-(CH2)m-arilo y X-(CH2)m-heteroarilo, y principalmente X-(CH2)m-heteroarilo, en los cuales X representa -O-C(O), -NH-C(O), NH-CS, -NH-CO-CH2-O-; -NH-CO-CH2-S-CH2-CO-NH-; -NH-CO-(CH2)2-SO2-; -NH-CO-CH2-N(CH3)-CO-; y m = 0, o bien R1 y R' 1 forman junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos un radical =N-OH o =N-NH2, R2 y R'2, idénticos o diferentes, se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, halógeno, metilo, etilo, amino, metoxi, CH2-NH2, CH2-NHalk, CH2-N(alk)2, CH2-OH, CH2-Oalk, p y p' idénticos o diferentes representan respectivamente los números enteros 1 a 4 y 1 a 3; estando todos los radicales alquilo, alcoxi, alquiltio, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo de los sustituyentes de los productos de la fórmula (I) opcionalmente sustituidos, estando dichos productos de la fórmula (I) en todas las formas de tautómeros e isómeros posibles, racémicos, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de la fórmula (I). 12. Los productos de la fórmula (I) tales como los definidos en cualquiera de las otras reivindicaciones, en los cuales: R1 y R1 ' son tales que: o bien uno de R1 y RV representa un átomo de hidrógeno y el otro de R1 y R1 ' se selecciona del grupo constituido por X- (CH2)m-heterocicloalquilo, X-(CH2)m-arilo y X-(CH2)m-heteroarilo, y principalmente X-(CH2)m-heteroarilo, en los cuales X representa -O-C(O), -NH-C(O) o NH-CS y m = 0, o bien R1 y R' 1 forman junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos un radical =N-OH o =N-NH2, estando los radicales heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos, siendo seleccionados los otros sustituyentes A1 , A2, A3, A4, R2 y R2' de los mencionados productos de la fórmula (I) entre cualquiera de las definiciones anteriores, estando dichos productos de la fórmula (I) en todas las formas de tautómeros e isómeros posibles, racémicos, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de la fórmula (I). 13. Los productos de la fórmula (I) tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, cuyos nombres son los siguientes: - 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?-ona-oxima (Z, E) - N-[4-(1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?-iliden]-hidrazina, mezcla 60/40 de los isómeros E y Z - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido quinolein-5-carboxílico - enantiómero dextrógiro de la [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido quinolein-5-carboxílico - 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?-ona-oxima (E) - trifluoroacetato de la [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirazol-4-carboxílico - trifluoroacetato de la N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-succinamida - trifluoroacetato de la [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-benzotriazol-5-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-indazol-5-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-indol-6-carboxílico N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-indol-4-carboxílico - trifluoroacetato de la [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido quinolein-5-carbotioico 2-acetilamino-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido quinolein-4-carboxílico - 2-amino-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida - 2-etil-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida - [4-(6-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido quinolein-5-carboxilico - 2-cloro-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 2-amino-pirimidin-4-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - 2-hidroximetil-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piri di n-2-il)-TH-f luoren- ?(R,S)-il]-isonicotinamida - N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-3-metil-isonicotinamida - clorhidrato de ia [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 ,8-naftiridin-4-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 -metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico - 2-bromo-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida 3-hidroxi-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida - 3-amino-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida - éster metílico del ácido 4-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-ilcarbamoil]-piridin-2-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-indazol-4-carboxílico - N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-2-metilamino-isonicotinamida N-[4-(6-hidroxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-carboxílico - éster de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-ilo del ácido isonicotínico N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 2-ferr-butoxicarbonilamino-isonicotínico - N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 3-cloro-6-metoxi-quinolein-4-carboxílico N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 3-hidroxi-quinolein-4-carboxílico N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 2-amino-5-cloro-pirimidin-4-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 3-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - enantiómero dextrógiro de la [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido TH-purin-6-carboxílico N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 2-amino-6-metil-pirimidin-4-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 5-amino-3H-1 ,2,3-triazol-4-carboxílico N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 6-metil-2-metilamino-pirimidin-4-carboxílico N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 6-metoxi-quinolein-4-carboxílico 3,5-dihidroxi-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-benzamida N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido pirimidin-4-carboxílico - 4-hidroxi-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-benzamida 2,4-dihidroxi-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-benzamida [4-(5-ciano-6-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - 4-( 1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 2-amino-5-cloro-pirimidin-4-carboxílico - [4-(5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 2-amino-5-cloro-pirimidin-4-carboxílico - [4-(5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 2,3-dimetil-quinoxalin-5-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 3-amino-1 H-pirazol-4-carboxílico - enantiómero dextrógiro de la N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 2-amino-5-cloro-pirimidin-4-carboxílico - enantiómero levógiro de la N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 2-amino-5-cloro-pirimidin-4- carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 3-metil-quinoxalin-5-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido quinoxalin-5-carboxílico - [4-(TH-purin-8-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - [4-(1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - [4-(5-trifluorometil-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - [4-(5-metoxicarbonil-1 H-benci midazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico [4-(5-carboxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - [4-(4-metil-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico [4-(5-carboxamido-1 H-benci midazol-2-il)-TH-f I uoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - [4-(6-sulfamoil-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - [4-(5-trifluorometoxi-1 H-bencimidazol-2-il) -TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - [4-(5-ciano-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - diastereoisómero D de la [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 2-(3-acetil-2,2-dimetil-ciclobutan-1 -il) acético - (6-cloro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - 4-(5-fluoro-6-morfolino-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico 4-(6-cloro-5-fluoro-1 H-benci midazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - [4-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - [2-amino-5-(1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico [4-(5-hidroxi-5H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - 4-(5-hidroxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - [4-(5-meti lami nocarboni 1-1 H-benci midazol-2-il)-TH-f I uoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - [4-(5-dimetilaminocarbonil-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren- 9(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - [4-5-(2-dimetilamino-etil)ami nocarboni 1-1 H-benci midazol -2-il )-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - [4-(4,5,6,7-tetrafluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)- il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico 4-[5-(3-metoxipropil)aminocarbonil-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - 4-[5-(4-metil-piperazin-1 -il)carbonil-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - [4-(6-dimetilsulfamoil-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - 4-[5-(pirrolidin-1 -il)carbonil)-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - enantiómero dextrógiro del ácido 2-{?(R,S)-[(1 H-pirrolo[2,3-b] piri di n-4-carbonil)-amino]-TH-f I uoren-4-il}-1 H-benci mi dazol -5-carboxílico - {{4-{5-[2-(pirrolidin-1 -il)etilaminocarbonil]-1 H-bencimidazol-2-il}-TH-fluoren-?(R,S)-il}}amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]?iridin-4-carboxílico [4-(6-dimetilamino-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - {4-[6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]-TH-fluoren-?(R,S)-il}-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico [[6-(metil-4(5)-imidazolin-2-il)-1 H-bencimidazol-2-il]-TH-f luoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - {{4-{5-[(3-dimetilamino-propil)aminocarbonil]-1 H-benci midazol-2-il}-TH-fluoren-?(R,S)-il}}-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- carboxílico {4-[5-fluoro-6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]-TH-fluoren-?(R,S)-il}-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - {{4-{5-[(3-dimetilamino-propil)carboniloxi]-1 H-benci midazol-2-il}-TH-fluoren-?(R,S)-il}}-amida del ácido 1 H-?irrolo[2,3-b]?iridin-4-carboxílico - [4-(6-amino-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?-(R,S)il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - 4-(6-metil-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - {{4-{5-[(3-hidroxi-propi I )ami nocarboni I]- 1 H-benci mi dazol -2-il}-TH-fluoren-?(R,S)-il}}-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - enantiómero dextrógiro de la 4-[5-ciano-1 H-bencimidazol-2-il]-TH-fluoren-?(R, S)-il}-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-carboxílico - [4-(6-amino-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - enantiómero dextrógiro de la 4-[5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il]-9H-fluoren-?(R,S)-il}-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - éster metílico del ácido 2-{?(R,S)-[(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- carbonil )-amino]-TH-fluoren-4-il}-1 H-imidazo[4, 5-c] piridin-6-carboxilico - [4-(6-fluoro-5-metoxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - [4-(6-fluoro-5-hidroxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico {4-[5-fluoro-6-(3-metoxi-propoxi)-1 H-bencimidazol-2-il]-TH-fluoren-?(R,S)-il}-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - {4-[6-(3-dimetilamino-propoxi)-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il]-TH-fluoren-?(R,S)-il}-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico estando dichos productos de la fórmula (I) en todas las formas de tautómeros e isómeros posibles, racémicos, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de la fórmula (I). 14. Los productos de la fórmula (I) tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, cuyos nombres son los siguientes: - 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridín-2-il)-fluoren-?-ona-oxima (Z, E) N-[4-(1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?-iliden]-hidrazina, mezcla 60/40 de isómeros E y Z - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido quinolein-5-carboxílico - enantiómero dextrógiro de la [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido quinolein-5-carboxílico - 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?-ona-oxima (E) - trifluoroacetato de la [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirazol-4-carboxílico - trifluoroacetato de la N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-succinamida - trifluoroacetato de la [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-benzotriazol-5-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-indazol-5-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-indol-6-carboxílico N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-indol-4-carboxílico - trifluoroacetato de la [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido quinolein-5-carbotioico - 2-acetilamino-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido quinolein-4-carboxílico 2-amino-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(RS-il]-isonicotinamida 2-etil-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida - [4-(6-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido quinolein-5-carboxílico - 2-cloro-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?-il]-amida del ácido 2-amino-pirimidin-4-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico 2-hidroximetil-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R, S)-il]-isonicotinamida - N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-3-metil-isonicotinamida - clorhidrato de la [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 ,8-naftiridin-4-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 -metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico - 2-bromo-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida 3-hidroxi-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida - 3-amino-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]- isonicotinamida - éster metílico del ácido 4-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-ilcarbamoil]-piridin-2-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-indazol-4-carboxílico N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-2-metilamino-isonicotinamida N-[4-(6-hidroxi-1 H-bencimidazol-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-carboxílico - éster de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?-ilo del ácido isonicotínico estando dichos productos de la fórmula (I) en todas las formas de tautómeros e isómeros posibles, racémicos, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de la fórmula (I). 15. Los productos de la fórmula (I) tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, cuyos nombres son los siguientes: - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido quinolein-5-carboxílico - enantiómero dextrógiro de la [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido quinolein-5-carboxílico - 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-?-ona-oxima (E) - trifluoroacetato de la [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-9(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-benzotriazol-5-carboxílico N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]pirídín-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida - trifluoroacetato de la [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido quinolein-5-carbotioico 2-acetilamino-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido quinolein-4-carboxílico 2-amino-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(RS-il]-isonicotinamida 2-etil-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?-il]-amida del ácido 2-amino-pirimidin-4-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxilico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico - 2-bromo-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida 3-hidroxi-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida - 3-amino-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida - éster metílico del ácido 4-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-ilcarbamoil]-piridin-2-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-indazol-4-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-carboxílico - éster de 4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?-ilo del ácido isonicotínico estando dichos productos de la fórmula (I) en todas las formas de tautómeros e isómeros posibles, racémicos, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de la fórmula (I). 16. Los productos de la fórmula (I) tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, cuyos nombres son los siguientes: - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido quinolein-5-carboxílico N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida 2-amino-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(RS-il]-isonicotinamida - 2-etil-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]- isonicotinamida - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?-il]-amida del ácido 2-amino-pirimidin-4-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico - 3-amino-N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-isonicotinamida - [4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-TH-fluoren-?(R,S)-il]-amida del ácido 6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-carboxílico estando dichos productos de la fórmula (I) en todas las formas de tautómeros e isómeros posibles, racémicos, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de la fórmula (I). 17. Como medicamentos, los productos de la fórmula (I) tal como se define en las reivindicaciones 1 a 12, así como sus profármacos, estando dichos productos de la fórmula (I) en todas las formas de tautómeros e isómeros posibles, racémicos, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables de dichos productos de la fórmula (I). 18. Como medicamentos, los productos de la fórmula (I) tal como se defi ne en las reivi ndicaciones 1 3 a 16, así como sus profármacos, estando dichos productos de la fórmula ( I) en todas las formas de tautómeros e isómeros posibles, racémicos, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases mi nerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables de dichos productos de l a fórmula (I) . 1 T. Las composiciones farmacéuticas que contienen como pri nci pio activo, uno al menos de los medicamentos tales como los definidos en las reivindicaciones 17 y 1 8. 20. Las composiciones farmacéuticas tales como las defi nidas en las reivi ndicaciones precedentes, que contienen además pri nci pios activos de otros medicamentos de quimioterapia contra el cáncer. 21 . Las composiciones farmacéuticas según cualquiera de las reivi ndicaciones precedentes, caracterizadas porque se utilizan como medicamentos, en particular para la quimioterapia de los cánceres. 22. La utilización de los productos de la fórmula (I) tales como los defi nidos en cualquiera de las reivi ndicaciones precedentes, o de las sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de la fórmula (I ) para la preparación de medicamentos destinados a inhi bir la actividad de la proteína HSPTO. 23. La utilización de los productos de la fórmula (I ) tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o de las sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de la fórmula (I), en la que la proteína HSPTO está en un cultivo celular. 24. La utilización de los productos de la fórmula (I ) tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o de las sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de ia fórmula (I), en la que la proteína HSPTO está en un mamífero. 25. La utilización de los productos de la fórmula (I) tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o de las sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de la fórmula (I) para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o tratar una enfermedad caracterizada por la alteración de la actividad de la proteína HSPTO. 26. La utilización de los productos de la fórmula (I) según la reivindicación precedente, en la que la enfermedad que se va a prevenir o tratar es de un mamífero. 27. La utilización de los productos de la fórmula (I) tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o de las sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de la fórmula (I) para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o tratar una enfermedad que pertenece al siguiente grupo: trastornos de la proliferación de los vasos sanguíneos, trastornos fibróticos, trastornos de la proliferación de células mesangiales, trastornos metabólicos, alergias, asma, trombosis, enfermedades del sistema nervioso, retinopatías, psoriasis, artritis reumatoide, diabetes, degeneración muscular, enfermedades oncológicas y cánceres. 28. La utilización de los productos de la fórmula (I) tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o de las sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de la fórmula (I) para la preparación de un medicamento destinado a tratar los cánceres. 2T. La utilización de los productos de la fórmula (I) según la reivindicación precedente, en la que la enfermedad que se va a tratar es un cáncer de tumores sólidos o líquidos. 30. La utilización de los productos de la fórmula (I) según la reivindicación precedente, en la que la enfermedad que se va a tratar es un cáncer resistente a los agentes citotóxicos. 31. La utilización de los productos de la fórmula (I) tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o de las sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de la fórmula (I) para la preparación de un medicamento destinado a tratar cánceres entre los cuales están los cánceres de pulmón, de mama y de ovario, los glioblastomas, las leucemias mieloides crónicas, las leucemias linfoblásticas agudas, los cánceres de próstata, de páncreas y de colon, los melanomas metastáticos, los tumores de tiroides y los carcinomas renales. 32. La utilización de los productos de la fórmula (I) tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o de las sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de la fórmula (I) para la preparación de un medicamento destinado a la quimioterapia de los cánceres. 33. La utilización de los productos de la fórmula (I) tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o de las sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de la fórmula (I) para la preparación de medicamentos destinados a la quimioterapia de los cánceres utilizados solos o en asociación. 34. La utilización de los productos de la fórmula (I) tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o de las sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de la fórmula (I) para la preparación de medicamentos destinados a ser utilizados solos o en asociación con quimioterapia o radioterapia o alternativamente en asociación con otros agentes terapéuticos. 35. La utilización de los productos de la fórmula (I) según la reivindicación precedente, en la que los agentes terapéuticos pueden ser agentes antitumorales utilizados habitualmente. 36. Los productos de la fórmula (I) tales como los definidos en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, como inhibidores de HSPTO, estando dichos productos de la fórmula (I ) en todas las formas de tautómeros e isómeros posibles, racémicos, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables de dichos productos de la fórmula (I), así como sus profármacos. RESUMEN La presente invención se refiere a los nuevos productos de fórmula (I): en la cual A1 , A2, A3 y A4 representan CRa o N; R1 y R 1 ' son tales que uno representa H; Hal; CF3; OH, SH; nitro; amino; NH-OH; NH-CO-H; NH-CO-OH, NH-CO-Oalquilo , NH-CO-NH2; carboxi; CN; CO-NH2; X-(CH2)m-alquilo; X-(CH2)m-cicloalquilo; X-(CH2)m-heterocicloalquilo; X-(CH2)m-arilo o X-(CH2)m-heteroarilo con X = enlace sencillo, CH2, CH = CH, CH2-O, CH2-NH, CH2-C(O), CH2-C(O)-O, CH2-C(O)-NH, CH2-NH-(CO), CH2-NH-S(O), CH2-NH-S(O)2, O, S, NH, O-C(O), C(O)-NH, -NH-C(O), -NH-C(O)-C(O)-, -NH-C(O)-NH-, NH-CS, NH-S(O) o NH-S(O)2; m = 0, 1 , 2; sea que R1 y R' 1 formen con C al cual son unidos sea un radical =O; =S; =N-OH; =N-NH2; =N-NH-CO-NH2, =CH-OH; =Y 1 -(CH2)m-arilo o =Y1 -(CH2)m-heteroarilo, en los cuales Y 1 representa CH, CH-CO-, CH-CO-NH, N, N-O o N-NH-, con m = 0, 1 o 2, sea un ciclo, R2y R'2, representa H, halógeno, CF3, nitro, ciano, alquilo, hidroxi, mercapto, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, alquiltio (metiltio), carboxi libre o esterificado por un radical alquilo, carboxamida, CO-NH(alquil) y CO N(alquil)2, p= 1 a 3 y p'= 1 a 4; Ra representa H; halógeno, CF3; hidroxi; mercapto; nitro; amino; NH-OH; NH-CO-H; NH-CO-NH2; carboxi; CN; CO-NH2; Y-(CH2)n-alquilo; Y-(CH2)n-cicloalquilo, Y-(CH2)n-heterocicloalquilo, Y-(CH2)n-arilo o Y-(CH2)n-heteroarilo, con Y = O, S, NH, O-C(O), C(O)-NH, NH-C(O), NH-S(O) o NH-S(O)2, con n = 0, 1 , 2, o 3, todos los radicales alquilo, alcoxi, alquiltio, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo siendo opcionalmente sustituidos, estos productos estando bajo las formas de tautómeros e isómeros y las sales, a manera de medicamento.
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