SIS EMA DE GBERRE Y ÉTODO PARA LLENAR UN FRA.
Esta invención se refiere a un dispositivo nuevo, que se trata de u? sistema de cierre para frascos, de forma particular para fraseéis farmacéuticos, para el confinamiento estéril de sustancias de fármaco o productos de vacuna en las mismas. Las sustancias de fármaco y productos de vacuna se proporcionan frecuentemente en frascos que están cerrados con una pieza de cierre elastomérica a través de la cual se puede pasar una aguja hueca, perforando la pieza de cierre, y mediante la cu al se puede extraer la sustancia de fármaco o producto de vacuna para el uso, de forma opcional tras reconstitución mediante un m sdio acuoso introducido dentro del frasco mediante la aguja. Los documentos US-A-5.718.348, DE-A-1228.028 y FR-A-2598137 entre otros, describen frascos y cierres farmacéuticos típicos. El documento WO-A-04/018317 describe un cierre de frasco que comp rende una pieza de cierre elastomérica para la abertura de boca capaz de ser perforada por una aguja, una pieza de sujeción para alojar la pieza de cierre en una interrelación de cierre con la abertura de boca y que tiene una abertura en el interior a íravés de lá cual queda expuesta la pieza de cierre, y una pieza de cubierta para cubrir la abertura cuando se encaja de este modo. El cierre de frasco descrito en el documento WO-A- 04/0 18317 es particularmente adecuado para un proceso conocido, por ejemplo, del documento US-A-2002/0023409 en el que el
frasco se puede llenar, en condiciones de llenado asépticas, usando una aguja hueca pasada a través de la pieza de cierre, la aguja se retira luego, y el pequeño agujero de la punción residual se se la luego mediante sellado térmico, por ejemplo, usando un haz láser focalizado. En el uso, se retira una pieza removible de la pieza de cubierta del cierre de frasco descrito en el documento WO-A-04/018317 para dejar expuesta la pieza de cierre a través d© la abertura, y se puede pasar una aguja a través del cierre para extraer los contenidos para uso, de forma típica mediante inyección, de forma opcional tras reconstitución. Es importante asegurar que la pieza de cubierta mantenga la superficie exterior del cierre estéril después de llenar y antes de la remoción de la pieza removible de la pieza de cubierta, y sea un objetp de la presente invención solucionar este problema. Es también un objeto de esta invención proporcionar un sistema de cierre de frasco mejorado que sea de fácil construcción, ensamblaje y reducida pérdida de contenidos. Otros objetos y ventajas de la presente invención se harán evidentes a parti r de la siguiente descripción. De acuerdo con esta invención se proporciona un sistema de cierre para un frasco del tipo que tiene una abertura de boca hacia arriba limitada por un reborde, comprendiendo el sistema de cierne: una pieza de cierre elástica conformada para encajar de
forma que pueda sellar con la abertura de boca, que tiene una superficie inferior que da al interior del frasco y una superficie super or opuesta que se aleja del frasco, y que es capaz d© ser perforada por una aguja, una pieza de sujeción capaz de encajar con el frasco, en particular con el reborde de la abertura de boca, y capaz de monf.ar sobre la pieza de cierre para mantener la pieza de cierre en una interrelación de cierre con la abertura de boca, la pieza de sujeción que define una abertura superior a través de la cual queda expuesta una región de la superficie superior de la pieza de cierre cuando la pieza de sujeción se encaja con el frasco, una pieza de cubierta, que puede encajar con la pieza de sujeción y/o el frasco para cubrir la citada región de la pieza de cierrf cuando se encaja de este modo, en donde la pieza de cubierta encaja con la superficie superior de la pieza de cierre para proporcionar dos o más sellados en forma de anillo concéntricos que aislan una región de la superficie superior del cierre dentro del sellado en forma de anillf más interior del ambiente, al menos parte de la pieza de cubierta removible del frasco para permitir el acceso al cierre. "Superior" e "inferior" en esta invención se basa en la conf guración normal del frasco que se encuentra posado sobre su base con su boca hacia la zona más alta.
Por "concéntrico" se incluye en esta invención tanto sellados en fojrma de anillo que tiene el mismo centro geométrico, como también sellados en forma de anillo que simplemente se rodean entre sí de modo que un sellado en forma de anillo está comp etamente dentro del otro. Por "en forma de anillo" se incluye en esta invención anillos de cjalquier forma, preferiblemente circulares pero de forma alternativa ovales o poligonales. Por "estéril" se incluye en esta invención cualquier concentración reducida de contaminantes fisiológicamente indeseables tales como micro-organismos, virus, etc. que responden a estándares medicinales. Los frascos para uso con el cierre de la invención pueden estar hechos de vidrio, pero preferiblemente el frasco está hecho de un material de plástico duro aceptado para uso en la industria farmacéutica. Un tipo adecuado de polímero es un copolímero de ciclo-olefina ("COC"), una mezcla del mismo o una mezcla del mismo con otro polímero. Ejemplos de tales polímeros de COC se describen, por ejemplo, en los documentos US-A-5723189, EP-A-0436372 y EP-A-0556034 entre otros. Un material de plástico duro adecuado aceptado para uso en la industria farmacéufica es el copc límero ciclo-olefina "Topas" fabricado por Celanese Corporation. Por ejemplo, se pueden usar los polímeros de COC Top<ss 8007 o Topas 6015 disponibles, por ejemplo, en Ticona GmbH (Alemania). Se conocen en la técnica las condiciones para
el mo deo por inyección de este polímero para hacer frascos tíe los mismos. De forma típica el frasco tiene un saliente con una superficie superior plana que rodea el reborde de la boca, y la pieza de sujeción monta sobre la pieza de cierre para mantener la pieza de cierre sellada contra la superficie superior plana de la saliente. El sellado de una pieza de cierre elastomérica se puede mejorar meditinte un borde de sellado que apunte hacia arriba @D cual comprime localmente e incide en el elastómero. De forma adecuada la pieza de cierre elástica está hecha de un m aterial con características elásticas, por ejemplo, suave y elásticamente compresible. La pieza de cierre tiene preferiblemente una parte tapón que se extiende hacia abajo, que se ajusta con la abertura de boca del frasco, y una parte saliente perifonea que se extiende hacia arriba, una superficie que da hacia abajo de la misma puede encajar con la superficie que se da haci arriba de un reborde de la abertura de boca del frasco, de form.a particular cuando este reborde es de la forma de un saliente que limita el reborde. La pieza de cierre puede ser plana hacia arriba de la citada parte saliente, pero es preferiblemente convexa haci.a arriba, por ejemplo, en forma de cúpula o de una forma cónica (frusto), y puede tener una superficie superior aplanada. La parte tapón es de forma adecuada de una forma cilindrica hueca con un extremo superior del interior cilindrico hueco que su extiende dentro de esta parte en forma de cúpula o cónica
supep or, por ejemplo, de modo tal que la forma interna completa de la pieza de cierre es de una forma en campana o cúpula o un cilindrfo con un extremo cerrado superior de una forma de cúpula o frustof-cónica concava. Preferiblemente al menos la superficie superior de la pieza de cierre, preferiblemente toda la pieza de cierre, está hecha de un m aterial elástico punzonable, de modo que para introducir el contenido líquido en el recipiente se puede insertar una aguja de llenado hueca a través de la pieza de cierre, inyectar el líquido en el recipiente a través de la aguja, luego se puede retirar la aguja de llonado. Un método de este tipo deja un agujero de punción residual a través del material elasfomérico, que la elasticidad inherente de la citada pieza de cierre elástica tenderá a cerrar. Una ventaja de los sellados en forma de anillo plurales proporcionados por la invención es que cuando la pieza de cubie rta es encajada, el citado agujero de punción residual puede estar localizado dentro del sellado más inferior, y los sellados plurales pueden evitar de forma efecfiva que la contaminación del entor no alcance el agujero de punción. De forma opcional, el material elástico puede ser un material elastomérico termoplástico, de modo que el agujero de punción formado como una consecuencia del llenado del frasco que usa una aguja hueca se puede sellar mediante sellado térmico, por ejemplo, usando un haz uz focalizado tal como un láser como se describe en el docu mento US-A-2002.0023409. Un elastómero termoplástico
adecu ado puede estar basado en elastómeros íermoplásíicos de copolí mero de bloque estirénico como se usan habifualmente para cierre s de frasco. Un material elastomérico termoplástico adecu ado es una mezcla 50:50 en peso: peso de los polímeros "Engag e" suministrados por Dupont-Dow, y "Dynaflex" formalmente conocí dos como "Kraton" como se suministran por Shell pero dispor ¡bles ahora en GLS (EEUU) quién suministra esta mezcla, e incluy e un tinte, por ejemplo, de color gris, para mejorar la absor ion de luz láser de modo que el material elastomérico termo plástico se puede calentar usando luz láser. Un elastómero termo plástico particularmente preferido es el que se describe en el docu im ento WO-A-2005/014419. Con irradiación desde un láser de 980 n m focalizado este material elasfomérico fermoplásfico se funde fácilmente a aproximadamente 180°C y se endurece tras enfria miento. La pieza de sujeción está hecha preferiblemente de un mater al plástico moldeable, preferiblemente de un matepal plásti co elástico fal como un polipropileno, poliamida, etc. y es capaz de encajar con el frasco, encajándose preferiblemente con ei sal iente anteriormente mencionado en torno al reborde de la abertu ra de boca del frasco, por ejemplo mediante un encaje a presi n bajo una superficie que da hacia abajo de tai parte salie nte . La pieza de sujeción comprende preferiblemente una faldón inferior capaz de encajar con el frasco, y de forma adecúa da es también capaz de encajar con la pieza de cubierta.
De forma adecuada la pieza de sujeción comprende una pieza faldón que se extiende hacia arriba capaz de encajar con la pieza de cubierta, y preferiblemente tales piezas faldón superior e inferic r están hechas íntegramente. En una construcción de este fipo el centro de la parte faldón que se extiende hacia arriba puede comprender la abertura superior a través de la cual queda expuesta una región de la superficie superior de la pieza de cierre cuando la pieza de sujeción se encaja con el frasco. Preferiblemente la pieza de sujeción se dimensiona de modo que cuando se encaja de ese modo con el frasco la pieza de sujeción puede ejecutar de forma elástica una fuerza de compresión sobre el frasco, por ejemplo, el saliente en torno al reborde de la abertura de boca y la pieza de cierre se comprimen conjuntamente y de este modo mejora el sellado entre la pieza de cierre y el frasco. _a pieza de cubierta está hecha preferiblemente también de un m aterial plástico moldeable, fal como un polipropileno, poliamida, etc. Es particularmente preferido que la pieza de cubierta esté hecha de un material plástico que tenga una permeabilidad baja al vapor de agua, fal como COC o un polímero de cristal líquido, ya que algunos materiales elásticos usados para cierres que son conocidos por ser permeables al vapor de agua. La pieza de cubierta se puede encajar preferiblemente con la pieza de sujeción. Por ejemplo, la pieza de cubierta se puede encajar por medios de presión con la parte faldón que se extiende hacia arriba
de la pieza de sujeción. Por ejemplo, la pieza de cubierta puede comprender una tapa que tenga una pared superior y una pared faldón periférica, y la pared faldón de una tapa de este fipo puede tener una parte de encaje a presión para encajar con una parte de encaje correspondiente de la pieza de sujeción, por ejemplo de la parte faldón que se extiende hacia arriba de la pieza de sujeción, Tales medios de presión pueden comprender una cuña sobre la pieza de cubierta y una ranura correspondiente sobre la pieza de sujeción, o viceversa, o pestañas para encaje. Otros medios de presión serán evidentes para los especialistas en la técnica y se puede usar. Por ejemplo, la pared faldón periférica se puede ajusfar de forma telescópica dentro de la parte faldón que se extiende hacia arriba de la pieza de sujeción. La pieza de cubierta cubre la región de la pieza de cierre que queda expuesta a través de la abertura de la pieza de sujeción. La pieza de cubierta encierra preferiblemente la abertura para cubrir con ello también la pieza de cierre. La pieza de cubierta encaja con al superficie superior de la pieza de cierre para proporcionar dos o más sellados en forma de snillo concéntricos que aislan del entorno una región de la superficie superior dentro del sellado en forma de anillo más interior. De forma adecuada puede haber dos sellados en forma de anillo concéntricos. El sellado en forma de anillo se proporciona preferiblemente por un sellado de compresión conseguido mediante presión relativa de una parte de sellado de la pieza de
cubierta contra el material elástico relativamente suave de la pieza de cierre. 3e prefiere que lo más exterior de los sellados en forma de anillo plurales esté fan próximo a la periferia de la pieza de cierre como sea viable, debido a que muchos materiales elásticos del tipo usado para hacer tales piezas de cierre son permeables al vapor de agua, lo que puede llevar a la pérdida de agua de una solución acuosa en el frasco, o a la entrada de agua ert un material seco, por ejemplo, liofilizado en el frasco. Localizando lo más externo de los sellados en forma de anillo plurales próximo a la per feria de la pieza de cierre, y de forma particular si la pieza de cubierta está hecha de uno de los materiales de plástico relativamente impermeables al vapor de agua indicados anteriormente, la pieza de cubierta puede aislar una parte sustancial de la superficie exterior de la pieza de cierre de la atmósfera y reducir de este modo el paso de vapor de agua a través de la pieza de cierre. De forma adecuada, una parte de sellado de este fipo es un borde de sellado que encaja con la pieza de cierre para formar un recinto limitado por la pieza de cubierta, el cierre y la parte de sellad a. Este recinto está aislado del entorno de modo que se restrir ge la entrada de contaminación o se evita por completo de forma ideal mediante un sellado de este fipo. Las partes de sellado plurales se pueden proveer en ia zona inferió r de la pared superior; o sobre la pared faldón periférica de
una pieza de cubierta del tipo descrito anteriormente, o sobre amba. zona inferior de la pared superior y sobre la pared faldón periférica. Por las razones anteriores, para disponer lo más exterior de los sellados en forma de anillo plurales próximo a la periferia de la pieza de cierre, se prefiere que la parte de sellado más exterior se localice adyacente al reborde inferior del faldón periférico descendente de la pieza de cubierta anteriormente descri ta. Por ejemplo, puede haber una parte de sellado interior sobre la zona inferior de la pared superior y una parte de sellado concéntrica exterior adyacente al reborde inferior de la pared faldón periférica. La pared superior de una pieza de cubierta como se describió anteriormente puede tener una primera parte de sellado, interior, que comprende una cuña de sellado que apunta hacia abajo. Una cuña de sellado de este fipo fiene de forma adecuada un borde de sellado que tiene preferiblemente una sección por lo genersil triangular según corte paralelo a la dirección arriba-abajo, de modo que el borde de sellado comprende el vértice del triángulo. El borde de sellado sigue preferiblemente un perímetro cerrado en forma de anillo, por ejemplo, circular, oval o poligonal según se observa desde arriba hacia la superficie inferior de la pared superior de la pieza de cubierta. Esta cuña de sellado puede estar formada sobre la superficie inferior de la pared superior de la pieza tie cubierta para contactar y comprimir localmente el cierre para formar un sellado.
Sobre la pared superior de una pieza de cubierta de este tipo puede haber una segunda parte de sellado exterior, concéntrica que comprende una cuña de sellado que apunta hacia abajo similar. De forma alternativa puede haber una segunda parte de sellad o exterior que comprende una cuña que apunta hacia el interior sobre la superficie interior de la parte faldón periférica, de forma particular adyacente a su reborde inferior, también para contac tar y comprimir localmente el cierre para formar un sellado.
Al menos parte de, preferiblemente toda la pieza de cubierta se puede retirar del frasco para permitir el acceso al cierre. Preferiblemente la pieza de cubierta se puede retirar de la pieza de su eción. De forma alternativa, parte de la pieza de cubierta, por ej femplo, una porción rasgable, por ejemplo, unida al resto de la pieza de cubierta mediante conexiones frangibles delgadas integrales, se puede retirar del resto. De forma alternativa, la pieza de cubierta se puede encajar con una primera pieza de la pieza de sujeción y una segunda pieza de la pieza de sujeción se encaja en el frasco, y la primera pieza de la pieza de sujeción se puede retirar de la segunda pieza, pudiéndose retirar con esto la pieza de cubierta del frasco, por ejemplo, junto con la primera pieza retirada de la pieza de sujeción. En una modalidad de esto, la pieza de cubierta se puede encajar con una primera pieza que comprende la parte faldón que se extiende hacia arriba de la pieza de sujeción, y la segunda pieza comprende la parte faldón inferior,
y la p<arte faldón que se extiende hacia arriba se conecta de forma que so puede retirar, por ejemplo, mediante conexiones frangibles integrales delgadas. Adicionalmente la presente invención proporciona un frasco que está equipado con un sistema de cierre como se describe en esta invención. 3e prefiere ensamblar el ensamblaje del frasco, pieza de cierre, pieza de sujeción y pieza de cubierta con todas estas piezas en un estado estéril , por ejemplo, pre-esterilizado con radiación, y realizar la operación de ensamblado en condiciones estériles, por ejemplo, asépticas. La presente invención también proporciona un método para confin ar un material líquido en un frasco como el descrito anteriormente, que comprende las etapas de: ( 1 ) proporcionar un frasco que tiene su boca cerrada con una pi eza de cierre elástica conformada para encajar de manera obturadle con la abertura de boca, que fiene una superficie inferior que da al interior del frasco y una superficie superior opuesta que se aleja del frasco, y capaz de ser perforada por una aguja, y que tiene jna pieza de sujeción que encaja con el frasco, de forrna particular con el reborde de la abertura de boca, y que monta sobre la pieza de cierre para mantener la pieza de cierre en una
¡nterretación de cierre con la abertura de boca, definiendo la pieza
Se su eción una abertura superior a través de la cual queda expue fa una región de la superficie superior de la pieza de cierre
cuando la pieza de sujeción está encajada con el frasco, presentando el frasco un inferior estéril , [2) introducir un líquido dentro del frasco en condiciones estériles (por ejemplo, mediante el método conocido de uso de un flujo aminar hacia abajo de aire) mediante inserción de una aguja hueca a través del cierre, pasando un líquido al frasco por la aguja, retirando luego la aguja del cierre, (3) encajar una pieza de cubierta con la pieza de sujeción y/o el frasco para cubrir dicha región de la pieza de cierre cuando se encaja de esta forma, en la que la pieza de cubierta encaja con la superficie superior de la pieza de cierre para proporcionar dos o más sellados en forma de anillo concéntricos que aislan del entorno una región de la superficie superior del cierre dentro del sellado en forma de anillo más interior, pudiéndose al menos parte de la pieza de cubierta y/o pieza de cubierta retirar del frasco para permitir el acceso al cierre. ntre las etapas (2) y (3) anteriores puede estar la efapa de sellado opcional del agujero de punción residual dejado por la aguja, preferiblemente mediante calor, preferiblemente mediante un haz láser. Sin embargo, el sellado proporcionado por los sellados en forma de anillo plurales de la invención puede ser suficie nte de modo que fal sellado mediante calor puede ser innece sario. La invención se ilustrará ahora a modo de ejemplo sólo en referencia a los siguientes dibujos.
_a figura 1 muestra una sección longitudi nal de un frasco y sisterr a de cierre del frasco de acuerdo con esta invención cortada a lo largo de un plano de arriba a abajo. _as figuras 2 a 5 muestran un proceso de llenado del frasco que usa el sistema de cierre del frasco de esta i nvención. 1 0 frasco 1 1 cuerpo cilindrico 12 abertura de boca que da hacia arriba 13 reborde 14 saliente 20 sistema de cierre general 30 pieza de cierre elástica general 31 parte tapón que se extiende hacia abajo 32 parte saliente periférica que se extiende hacia el exteri or 33 parte en forma de cúpula hacia arriba 34 superficie superior aplanada 40 pieza de sujeción general 41 dientes 42 parte faldón i nferior 43 parte faldón que se extiende hacia arriba 44 conexiones delgadas 45 pestaña 50 pieza de cubierta general 51 pared superior 52 faldón periférico descendiente
14 de a abertura de boca 12 del frasco, proporcionando un sellado com píict o mediante un borde de sellado en forma de anillo sobre la superfi cié que da hacia arriba de la saliente 14. En dirección hacia arriba de la parte saliente 32, la pieza de cierre 20 fiene una parte en fo r ma de cúpula 33 hacia arriba con una superficie superior aplan á da 34. La pieza de cierre 30 está hecha de un material elasto mérico termoplástico conocido, de modo que se puede sellar media nte sellado térmico un agujero de punción formado como resu li ad o del llenado del frasco usando una aguja hueca. La pieza de cierre 30 se mantiene situada sobre el saliente
14 po * medio de la pieza de sujeción 40 que encaja con el reborde 13 de la abertura de boca 12, y monta sobre la superficie superior de la parte saliente 32 de la pieza de cierre 30 para mantener la pieza de cierre 30 en una interrelación de cierre con la abertura de boca 12, mejorándose el sellado entre la pieza de cierre 30 y el salie nte mediante un borde de sellado que apunta hacia arriba sobre a superficie superior de la saliente. La pieza de sujeción 40 está hecha de un material plástico elásti ¿o moldeable y encaja con el saliente 14 alrededor del rebord e 13 de la abertura de boca 12 del frasco 10 mediante un encaj a presión de los dientes 41 bajo el saliente del reborde 13. La pi éza de sujeción 40 comprende una parte faldón inferior 42 que e ncaja con el saliente 14 del frasco 10, y también una parte faldón que se extiende hacia arriba integral 43, unida a la parte faldór inferior 42 mediante conexiones frangibles delgadas
plural 0s 44. La parte faldón 43 es tubular y define una abertura central , a través de la cual queda expuesta una región de la superfjiicie superior 34 de la pieza de cierre 30 cuando la pieza de sujec n 40 se encaja con el frasco 10. La pieza de sujeción 40 se dimen siona de modo que cuando encaja como se muestra con el frasco 10, la pieza de sujeción 40 comprime de forma elástica el salien te 14 y la parte saliente 32 de la pieza de cierre 30 conjur lamente y de este modo mejora el sellado entre la pieza de cierre 30 y el frasco 10. Be muestra encajada una pieza de cubierta 50 con la pieza de suj eción 40. La pieza de cubierta 50 está hecha de un material plásfi óo moldeable elástico. La pieza de cubierta 50 comprende una pared superior 51 y un faldón periférico descendente 52. El faldón 52 ajusta de forma telescópica dentro del faldón 43 de la pieza de sujeción 40, y sobre la superficie exterior del faldón 52 se encu en tra una pestaña 53 que encaja con ajusfe rápido con una pesfai a 45 correspondiente sobre la superficie interior del faldón 43. C u ando está colocada la pieza de cubierta 50 como muestra cierra a abertura superior de la abertura central 46 del faldón 43, y cul re la región de la superficie superior 34 de la pieza de cierre 30 q ué queda expuesta a través de esta abertura 46 de la pieza de sujeci ón 40. Sobre la zona inferior de la pared superior 51 se encuentra una cµña de sellado que apunta hacia abajo 54 con un borde de selladlo de una sección por lo general triangular según se corta en
paralelo en dirección de arriba a abajo, de modo que el borde de sellado comprende el vértice del triángulo. La cuña de sellado 54 sigue un perímetro que es circular en un plano horizontal perpendicular al dibujo. Con al pieza de cubierta 50 colocada como se mu estra, el encaje a presión de la pieza de sujeción 40 y la pieza de cubierta 50 empuja a la cuña 54 a entrar en contacto con la superficie 34 para comprimir localmente el cierre 20 para formar un sellado, formando así un recinto 55 limitado por la pared superior 51 de la pieza de cubierta 50, el cierre 30 y la cuña de sellad o 54, que está aislado del ambiente de modo que se restrin ge la entrada de contaminación a la parte encerrada de la superficie superior 34 o se evita por completo de forma ideal. Adyacente al reborde inferior del faldón 52 de la pieza de cubierta 50 se encuentra una cuña que apunta hacia el interior 56 sobre la superficie interior de la parte faldón 52. Con la pieza de cubierta 50 colocada como se muestra, el encaje a presión de la pieza de sujeción 40 y pieza de cubierta 50 empuja a la cuña 56 a entrar en contacto con y a comprimir localmente la superficie exterior de la parte en forma de cúpula 33 del cierre 30 para formar un sellado. Se muestra claridad entre la cuña 56 y la pieza de cierre 30 en los dibujos, pero en realidad el borde 56 incide en el material elastomérico de la pieza de cierre 30. Los dos sellados así formados son sellados en forma de anillo concéntricos que aislan del entorno una región de la superficie superior 34 del cierre 30 dentro del sellado en forma de
anillo más interior 54. Se observa que virtualmente toda la parte superior 33 de la pieza de cierre 30 está cubierta por la pieza de cubierta 50. Si la pieza de cubierta 50 está hecha de un material plástic o relativamente impermeable al vapor de agua entonces este cubrimiento puede ayudar a reducir el paso de vapor de agua a través del material elástico de la pieza de cierre 30. La pieza de cubierta 50 removible del frasco 10 para permitir el acceso al cierre como sigue. Si se aplica una fuerza de fracción sobre la parte 51 de la pieza de cubierta 50, las conexiones delgadas integrales 44 se relajan, y la pieza de cubierta 50 y el faldón superior 43 se pueden retirar del resto de la pieza de sujeción 40 y el frasco 10 para permitir con ello el acceso al cierre 30. La figura 1 A muestra en detalle ampliado una construcción alternativa de la región en círculo de la figura 1 , que muestra el interfaz entre la pieza de cierre 30 y la pieza de cubierta 20. En la figura 1A se proporciona de forma integral un borde de sellado 57 en forma de anillo que apunta hacia abajo en torno al reborde inferior de la parte faldón 52 de la pieza de cubierta 50. Al igual que con el borde que apunta hacia el interior 56 el borde 57 puede incidir en la superficie blanda de la pieza de cierre 30 y proporcionar un sellado. La figura 2 ilustra la adaptación de la presente invención al sistema de cierre de un frasco del tipo descrito de forma especifica en el documento WO 2004/018317. La figura 5 muestra
una vista en perspectiva de una pieza de cubierta 60 que tiene una construcción mostrada en la figura 2 del documento WO 2004/018317 numerada con 40 en el documento WO 2004/018317. En la 'Figura 2 se muestra en líneas discontinuas la posición de dos bordeü de sellado en forma de anillo 61 , 62 de construcción similar al borde de sellado en forma de anillo 44 simple de la figura 2 del documento WO 2004/018317. Se puede retirar del resto de la pieza de cubierta 60 una pieza 63 (que corresponde a la pieza 46 mostrada en la figura 2 del documento WO 2004/018317) de la pieza de cubierta 60, incluyendo los dos bordes en forma de anillo 61 , 62, de una forma análoga a la de 46 de la figura 2 del docum ento WO 2004/018317, mediante desgarro de las conexiones frangibles 64. Los dos sellados en forma de anillo 61 , 62 comprimen localmente un cierre elastomérico del tipo 20 mostrado en el documento WO 2004/018317. Las figuras 3 a 6 ilustran un proceso de llenado del frasco usando un frasco 10 y sistema de cierre 20 de este tipo. En la figura 3 se muestra un frasco 10 ensamblado con la pieza de cierre 30 y pieza de sujeción 40, las piezas 10, 30, 40 han sido pre-esterilizadas y realizándose su ensamblaje en condiciones asépticas. En la figura 4, en condiciones asépticas, se pasa una aguja de llenado 60 a través de la parte superior 33 de la pieza de cierre 30 y se inyecta el contenido líquido 61 mediante la aguja 60 dentro del frasco 10, escapando el aire desplazado a través de una ranura (no mostrada) en la superficie exterior de la aguja 60.
En la figura 5 la aguja 60 se ha extraído, dejando un agujero de punción residual 62 a través del cierre 30. La elasticidad del mater al elástico de la pieza de cierre 30 provoca que los laterales del agujero de punción 62 se junten y sellen el agujero 62. De forma opcional el agujero residual 62 se puede sellar con calor, por ejemplo, con un haz láser focalizado. ?n la figura 6, aún en condiciones asépticas, la pieza de cubierta 50 se ha ajustado rápido sobre la pieza de sujeción 40, y se aprecia que el agujero de punción 62 está rodeado concé ntricamente por los dos sellados 54, 56. El sellado proporcionado por los dos sellados en forma de anillo concéntricos 54, 56 ; 54, 57; ó 61 , 62 puede asegurarse suficientemente contra el entorno exterior de modo que es innecesario tal sellado térmico.