MX2007014228A - Procedimiento para la preparacion de un derivado de carboxamida. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de un derivado de carboxamida.Info
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Abstract
Procedimiento para preparacion de un derivado de carboxamida de la formula general (I) o una de sus sales. Intermedios para preparar este compuesto.
Description
PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE ÜN DERIVADO DE CARBOXAMIDA
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de un derivado de carboxamida que es útil como compuesto pesticida, partiendo de un derivado de nitrobenceno. La solicitud de patente EP-A-0824099 revela un procedimiento para la preparación de un derivado de carboxamida partiendo de un derivado de nitrobenceno. El procedimiento revelado en esta solicitud de patente presenta el inconveniente de que la amina aromática se prepara haciendo reaccionar un nitroderivado con un reactivo de Grignard. Esta reacción produce numerosos subproductos que reducen en gran medida el rendimiento de la reacción. Este procedimiento no se puede usar a escala industrial. Además, el Journal of Organometallic Chemistry 2001, 624 , páginas 167-171, enseña que inactivando la reacción con amoniaco permite aumentar la selectividad y de este modo, el rendimiento de la reacción, pero que tal procedimiento no es eficaz cuando están implicados haluros secundarios de magnesio . Se ha descubierto actualmente un procedimiento alternativo para preparar un derivado de carboxamida a partir REF.: 187187
de compuestos nitro que soluciona estos problemas y que se puede aplicar a escala industrial. Por consiguiente, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un derivado de carboxamida de fórmula general (I) o una sal del mismo.
en la cual: R1 representa un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo haloalquilo C_.-C sustituido con 1 a 9 átomos de halógeno elegidos entre flúor, cloro y bromo; R2 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_.-C4 o un grupo haloalquilo C?-C sustituido con 1 a 9 átomos de halógeno elegidos entre flúor, cloro y bromo; y A representa un heterociclo no fusionado opcionalmente sustituido de 5, 6 o 7 miembros con uno, dos o tres heteroátomos que pueden ser idénticos o diferentes, uniéndose el heterociclo por un átomo de carbono; comprendiendo dicho procedimiento:
(A) una primera etapa según el Esquema de reacción de reacción 1 :
Esquema de reacción 1
en el cual R1 y R2 son tal como se han definido anteriormente; y R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
Hal representa un átomo de halógeno; y Alk representa un grupo alquilo Ci-Cio; que comprende la reacción de un derivado de nitrobenceno de fórmula general (II) con un derivado de cetoéster de fórmula general (III), en una relación molar compuesto
(III) / compuesto (II) de 1 a 10, en un disolvente y en presencia de una base, siendo la relación molar base / compuesto (II) de 0,5 a 5; para proporcionar un derivado de nitrofenil cetoéster de fórmula general (IV) ;
(B) una segunda etapa según el Esquema de reacción de reacción 2 :
?squema de reacción 2
(IV)
en el cual R1 y R2 son tal como se han definido anteriormente; y
R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
Alkr representa un grupo alquilo Ci-Cio; R4 representa un átomo de hidrógeno o una especie metálica; y X representa un átomo de halógeno; que comprende a) en el caso en que R3 es un grupo metilo, la reacción de descarboxilación de un derivado de nitrofenil cetoéster de fórmula (IV) obtenido en la etapa uno en presencia de un agente R4X, en una relación molar (RX) / compuesto (IV) de 0,1 a 50; en un disolvente y a una temperatura de 20°C a 180°C; o b) en el caso en que R3 es un átomo de hidrógeno c) 1/ la descarboxilación de un derivado de nitrofenil cetoéster de fórmula (IV) obtenido en la etapa uno en presencia de un agente R4X, en una relación molar
(RX) / compuesto (III) de 0,1 a 50; en un disolvente y a una temperatura de 20°C a 180°C; que se completa después mediante la metilación del intermedio de fórmula general (V ) previamente obtenido
añadiendo agente metilante, en una relación molar agente metilante / compuesto (V) de 0,5 a 2; en un disolvente y en presencia de una base, en una relación molar base / compuesto
(V ) de 0,5 a 2; para proporcionar un derivado de nitrofenil cetona de fórmula general (V) ; o 2/ la metilación de un derivado de nitrofenil cetoéster de fórmula (IV) obtenido en la etapa uno añadiendo agente metilante, en una relación molar agente metilante / compuesto (IV) de 0,5 a 2; en un disolvente y en presencia de una base, en una relación molar base / compuesto
(IV) de 0,5 a 2; que se completa a continuación por descarboxilación
del intermedio de fórmula general (V") previamente obtenido
en presencia de un y en presencia de un agente R4X, en una relación molar (R4X) / compuesto (V") de 0,1 a 50; en un disolvente y a una temperatura de 20°C a 180°C; para proporcionar un derivado nitrofenil cetona de fórmula general (V) ;
(C) una tercera etapa según el Esquema de reacción de reacción 3:
Esquema de reacción 3
en el cual R1 y R2 son como se han definido anteriormente; que comprende la reducción de una nitrofenil cetona de
fórmula general (V) obtenida en la etapa dos añadiendo a la misma de 0,5 a 10 equivalentes molares de un agente de reducción, en un disolvente polar prótico y a una temperatura de -20°C a 80°C; para proporcionar un derivado de alcohol nitrofenílico de fórmula general (VI);
(D) una cuarta etapa según el Esquema de reacción de reacción
Esquema de reacción 4
en el cual R1 y R2 son como se han definido anteriormente; que comprende la reducción por H2 de un alcohol nitrofenílico de fórmula general (VI) obtenido en la etapa tres en presencia de un catalizador metálico, en un disolvente y a una presión de 1 a 10 bares 100 a 1000 KPa; para proporcionar un derivado de alcohol aminofenílico de fórmula general (VII);
(E) una quinta etapa según el Esquema de reacción de reacción 5:
Esquema de reacción 5
en el cual A, R1 y R2 son como se han definido anteriormente; y Hal representa un átomo de halógeno; que comprende la reacción de acoplamiento de un derivado de alcohol aminofenílico de fórmula general (VII) obtenido en la etapa cuatro con un derivado de haluro de acilo de fórmula general (VIII), en un disolvente y en presencia de una base en una relación molar base / compuesto (VII) de 0,5 a 3; para proporcionar un derivado de hidroxicarboxamida de fórmula general (IX);
(F) una sexta etapa según el Esquema de reacción de reacción
Es uema de reacción 6
en el cual A, R1 y R2 son como se han definido anteriormente; p y q se eligen independiente entre 1, 2 o 3; R representa un átomo de fósforo; -P=0, -S=0, un grupo mesilo o un grupo tosilo; X representa un átomo de halógeno; que comprende la reacción de un derivado de hidroxicarboxamida de fórmula general (IX) obtenido en la etapa cinco con un compuesto de fórmula RpXq a una temperatura de 0°C a 100°C; para proporcionar un derivado de carboxamida de fórmula general (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI),
(XVII) o (XVIII) o una mezcla de los mismos ;
(G) una séptima etapa según el Esquema de reacción de reacción 7 :
Esquema de reacción 7
Mezcla de derivados de carboxamida de fórmula (X) a (XVIII)
en el cual A, R1 y R2 son como se han definido anteriormente ; que comprende la reducción por H2 de todos los derivados de carboxamida de fórmula general (X) a (XVIII) obtenidos en la etapa seis, en presencia de un catalizador metálico, en un disolvente, a una temperatura de 10°C a 250°C y a una presión de 1 a 50 bares 100 a 5000 KPa) ; para proporcionar un derivado de carboxamida de fórmula general (I) .
Para los fines de la presente invención: un átomo de halógeno puede ser un átomo de bromo, un átomo de cloro, un átomo de yodo o un átomo de flúor; preferiblemente, átomo de halógeno significa átomo de cloro;
carboxi significa -C(=0)OH; carbonilo significa -C(=0)-; carbamoilo significa -C(=0)NH2; un grupo alquilo así como los restos que contienen este término, pueden ser lineales o ramificados; un heteroátomo puede ser un átomo de azufre, un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno; y una "especie metálica" significa metal alcalino o metal alcalinotérreo. Preferiblemente, una "especie metálica" significa una especie elegida entre Li, Na o K; DMA significa dimetilacetamida; DME significa 1, 2-dimetoxietano; DMF significa dimetilformamida; DMSO significa dimetiisulfóxido; MTBE significa metil terc-butil éter; NMP significa l-metil-2-pirrolidinona; y THF significa tetrahidrofurano. El procedimiento según la presente invención permite la producción de un compuesto de fórmula (I) partiendo de un nitroderivado con buenos rendimientos. Este procedimiento se puede usar a escala industrial. Según la presente invención, se define el sustituyente R1 del compuesto de fórmula general (I) como un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo haloalquilo C?~C4 sustituido con 1 a 9 átomos de halógeno elegidos entre flúor, cloro y bromo. Preferiblemente, R1 se elige entre metilo, etilo,
trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, triclorometilo, diclorometilo, clorometilo, clorofluorometilo, fluorodiclorometilo, difluoroclorometilo, pentafluoroetilo, 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2, 2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloro-2-fluoroetilo, 2-cloro-2,2-difluoroetilo, 2-cloro-2, 2-difluoroetilo, 2, 2-dicloro-2-fluoroetilo, 2, 2 , 2-tricloroetilo, 1-clorobutilo, heptafluoro-n-propilo o heptafluoroisopropilo. Más preferiblemente, R1 se elige entre metilo, etilo o trifluorometilo. Según la presente invención, se define el sustituyente R2 del compuesto de fórmula general (I) como un átomo de halógeno, un grupo alquilo C?~C ,o un grupo haloalquilo C_.-C sustituido con 1 a 9 átomos de halógeno elegidos entre flúor, cloro y bromo. Preferiblemente, R2 se elige entre metilo, etilo, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, triclorometilo, diclorometilo, clorometilo, clorofluorometilo, fluorodiclorometilo, difluoroclorometilo, pentafluoroetilo, 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2 , 2, 2-trifluoroetilo, 2-cloro-2-fluoroetilo, 2-cloro-2, 2-difluoroetilo, 2-cloro-2 , 2-difluoroetilo, 2,2-dicloro-2-fluoroetilo, 2 , 2 , 2-tricloroetilo, 1-clorobutilo, heptafluoro-n-propilo o heptafluoroisopropilo . Más preferiblemente, R2 se elige entre metilo, etilo, cloro o trifluorometilo. Según la presente invención el grupo "A" del compuesto de
fórmula general (I) puede ser un heterociclo no condensado de anillo de cinco, seis o siete miembros. Preferiblemente:
* A representa un heterociclo de fórmula general (Al)
R5 representa hidrógeno, ciano, halógeno, nitro, alquilo C_.-C4, alcoxi C?-C , alquiltio C?~C , cicloalquilo C3-Ce, halogenoalquilo C?~C , halogenoalcoxi C?-C4 o halogenoalquiltio C?~C con en cada caso 1 a 5 átomos de halógeno, aminocarbonilo o aminocarbonilalquilo C?_C4; R6 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo Ci- C4, alcoxi C?-C4 o alquiltio C?~C ; R7 representa hidrógeno, alquilo C?~C , hidroxialquilo C?-C , alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-Cd, alquiltio C?-C alquilo C?-C4, alcoxi C?-C alquilo C?~C, halogenoalquilo C?-C4, halogenoalquiltio C?-C alquilo C?-C4; halogenoalcoxi C?~C alquilo C?~C con en cada caso 1 a 5 átomos de halógeno, o fenilo; o rA representa un heterociclo de fórmula general (A2)
R8 y R9 representan cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C?~C4 o halogenoalquilo C?-C4, con 1 a 5 átomos de halógeno; R10 representa halógeno, ciano o alquilo C_.-C4 o halogenoalquilo C_.-C o halogenoalcoxi C?~C4, halogenoalcoxi Cx-C4 o halogenoalquiltio C?~C con en cada caso 1 a 5 átomos de halógeno,.
o *A representa un heterociclo de fórmula general (A3)
R11 y R12 representan cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C o halogenoalquilo C?~C , con 1 a 5 átomos de halógeno; R13 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C_,-C o halogenoalquilo C?-C4 con 1 a 5 átomos de halógeno,.
*A representa un heterociclo de fórmula general (A4)
R14 representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo Ci-Cß o halogenoalquilo C?~C4 con en cada caso 1 a 5 átomos de halógeno,-
o *A representa un heterociclo de fórmula general (A5)
R 15 representa halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C?-C4 alcoxi C?-C4, alquiltio C?-C4, halogenoalquilo C?-C4, halogenoalquiltio C?-C o halogenoalcoxi C?~C4, con en cada caso 1 a 5 átomos de halógeno,, R 16 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo Ci- C , alcoxi C?-C4, alquiltio C?-C4, halogenoalquilo Cj.- C , halogenoalcoxi C?~C4 con en cada caso 1 a 5 átomos de halógeno, alquilsulfinilo C1-C4 o alquilsulfonilo C?~C ;
rA representa un heterociclo de fórmula general (A6)
, en laque:
R representa alquilo C?-C4 o halogenoalquilo C?-C4 con 1 a 5 átomos de halógeno,- R ,18 representa alquilo C?~C4, Q1 representa S (azufre) , SO, S02 o CH2; m representa 0, 1 o 2, donde R16 representa radicales idénticos o diferentes, cuando p representa 2; o ? representa un heterociclo de fórmula general (A7)
R ,19 representa alquilo C?~C4 o halogenoalquilo C1-C4 con 1 a 5 átomos de halógeno,.
^A representa un heterociclo de fórmula general (A8)
(A8), en laque:
R representa alquilo C?-C4 o halogenoalquilo C?-C4 con 1 a 5 átomos de halógeno,-
*A representa un heterociclo de fórmula general (A91
R21 y R22 representan cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, amino, alquilo C?-C4 o halogenoalquilo C?-C4 con 1 a 5 átomos de halógeno,- R23 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C4 o halogenoalquilo C?-C con 1 a 5 átomos de halógeno,.
*A representa un heterociclo de fórmula general (AlO!
(AlO), enlaque:
R24 y R25 representan cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, amino, nitro, alquilo C?-C o halogenoalquilo C?-C4 con 1 a 5 átomos de halógeno,-
R26 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C4 o halogenoalquilo C?-C4 con 1 a 5 átomos de halógeno,- o *A representa un heterociclo de fórmula general (All)
R27 representa hidrógeno, halógeno, amino, alquilamino C?-C4, di (alquil C?-C4 ) amino, ciano, alquilo C?-C4 o halogenoalquilo C?-C4 con 1 a 5 átomos de halógeno,- R28 representa halógeno, alquilo C?-C o halogenoalquilo C?-C4 con 1 a 5 átomos de halógeno,-
^A representa un heterociclo de fórmula general (A12)
R29 representa hidrógeno, halógeno, amino, alquilamino C?-C4, di (alquil C?-C4amino) , ciano, alquilo C?-C4 o halogenoalquilo C?-C4 con 1 a 5 átomos de halógeno,-
R,30 representa halógeno, alquilo C?-C4 o halogenoalquilo C?-C4 con 1 a 5 átomos de halógeno,-
^A representa un heterociclo de fórmula general (A13)
R >31 representa halógeno, alquilo C?-C4 o halogenoalquilo C?-C4 con 1 a 5 átomos de halógeno,- rA representa un heterociclo de fórmula general (A14
R 32 representa hidrógeno o alquilo C?-C4; R ,33 representa halógeno o alquilo C?-C4;
rA representa un heterociclo de fórmula general (A15)
R representa alquilo C?-C4, o halogenoalquilo C?-C4 con 1 a 5 átomos de halógeno,.
*A representa un heterociclo de fórmula general (A16)
(A16), en laque:
R 35 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C4 halogenoalquilo C?-C4 con 1 a 5 átomos de halógeno,-
*A representa un heterociclo de fórmula general (A17
(A17), en laque:
R 36 representa halógeno, hidroxi, alquilo C?-C , alcoxi C?-C4, alquiltio C?-C4, halogenoalquilo C?-C , halogenoalquiltio C?-C4 o halogenoalcoxi C?-C4 con en
cada caso 1 a 5 átomos de halógeno,-
presenta un heterociclo de fórmula general (A18'
R37 representa hidrógeno, ciano, alquilo C?-C / halogenoalquilo C?-C4, con 1 a 5 átomos de halógeno,- alcoxi C?-C4 - alquilo C?-C4, hidroxialquilo C?-C4, alquisulfonilo C?-C4, di (alquil C?-C4) aminosulfonilo, alquilcarbonilo C?-C6 , o en cada caso fenilsulfonilo o benzoilo opcionalmente sustituidod;
R38 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C4 o halogenoalquilo C?-C con 1 a 5 átomos de halógeno,- R39 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C?-C4 o halogenoalquilo C -C4 con 1 a 5 átomos de halógeno,- R40 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C4 o halogenoalquilo C?-C con 1 a 5 átomos de halógeno,-
*A representa un heterociclo de fórmula general (A19)
R representa alquilo C?-C4
Más preferiblemente, A representa un heterociclo de fórmula general (Al) .
La primera etapa (etapa A) del procedimiento según la presente invención comprende la reacción de un derivado de nitrobenceno de fórmula general (II) con un derivado de carbonil éster de fórmula general (III), en una relación molar compuesto (III) / compuesto (II) de 1 a 10, en un disolvente y en presencia de una base siendo la relación molar base /compuesto (II) de 0,5 a 5 para proporcionar un derivado nitrofenil cetoéster de fórmula general (IV) . Preferiblemente, la etapa A se puede llevar a cabo en las siguientes condiciones, elegidas solas o en combinación: la relación molar compuesto (III) / compuesto (II) es de 1 a 5. Más preferiblemente, la relación molar compuesto (III) / compuesto (II) es de 1 a 2; el disolvente es un disolvente polar. El disolvente polar apropiado incluye DMSO, DMF, NMP, DMA, acetonitrilo y
propionitrilo. Más preferiblemente, el disolvente es
DEMSO o DMA. La base se elige entre hidruro, alcolato o carbonato. Los hidruros apropiados incluyen NaH y KH. El alcolato apropiado incluye tBuOK, MeONa y EtON. El carbonato apropiado incluye K2C03. Más preferiblemente, la base es
K2C03; La relación molar base / compuesto (II) es de 1 a 3. Más preferiblemente, la relación molar base / compuesto (II) es de 2. La etapa A no requiere necesariamente condiciones específicas de temperatura. Preferiblemente, la etapa A se lleva a cabo a una temperatura de entre 0°C y 140°C. Más preferiblemente, la etapa A se lleva a cabo a una temperatura de entre 10°C y 100°C. Incluso más preferiblemente, la etapa A se lleva a cabo a una temperatura de entre 20°C y 80°C. La etapa A no requiere necesariamente el uso de un agente de transferencia de fase. Preferiblemente, la etapa A se lleva a cabo en presencia de un agente de transferencia de fase. El agente de transferencia de fase apropiado incluye una sal de halógeno amonio tal como haluro de tetraalquilamonio. La segunda etapa (etapa B) del procedimiento según la presente invención comprende una reacción de descarboxilación de un derivado nitrofenil cetoéster de fórmula (IV) obtenido en la etapa uno o de un compuesto intermedio de fórmula (V")
en presencia de un agente R4X, en una relación molar (R4X) / compuesto (IV) o (V") de 0,1 a 50; en un disolvente y a una temperatura de 20°C a 180°C para proporcionar un derivado de nitrofenil cetona de fórmula general (V) . Preferiblemente, la reacción de descarboxilación se puede llevar a cabo en las siguientes condiciones elegidas solas o en combinación: R4X se elige entre LiCl o HBr; La relación molar (R4X) / compuesto (IV) o (V") es de 0,5 a 30. Más preferiblemente, la relación molar (RX) / compuesto (IV) es de 1 a 20. El disolvente es un disolvente polar. El disolvente polar apropiado incluye AcOH, DMF, DMA, NMP y DMSO. Más preferiblemente, el disolvente es aprótico polar húmedo cuando RX es LiCl y es AcOH cuando R4X es HBr. Más preferiblemente, el disolvente es DMSO húmed o DMF húmedo cuando RX es LiCl y es AcOH cuando RX es HBr; La reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre
100°C y 160°C. Más preferiblemente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura entre 110°C y 150°C. La segunda etapa (etapa B) del procedimiento según la presente invención puede también comprender una reacción de metilación de un compuesto de fórmula (IV) o un compuesto intermedio de fórmula (V ) añadiendo agente metilante, en una relación molar agente metilante / compuesto (IV) o (V) de 0,5 a 2; en un disolvente y en presencia de una base, en una
relación molar base / compuesto (IV) o (V) de 0,5 a 2; para proporcionar un derivado de nitrofenil cetona de fórmula general (V) . Preferiblemente, la reacción de metilación se puede llevar a cabo en las siguientes condiciones, elegidas solas o en combinación: el agente de metilación es un grupo haloalquilo o un grupo alquilsulfato. Más preferiblemente, el agente metilante es Mel o Me2S04; la relación molar agente metilante / compuesto (IV) o
(V ) es de 0,9 a 1,2. ; la base se elige entre NaH, tBuOK, K2C03, Na2C03. Más preferiblemente, la base es NaH o K2C03; el disolvente se elige entre hexano, dietiléter, MTBE,
THF, dioxano, acetato de etilo o un disolvente polar. El disolvente polar apropiado incluye acetona, acetonitrilo,
NMP, DMF, DMA y DMSO. Más preferiblemente, el disolvente es un disolvente polar. La tercera etapa (Etapa C) del procedimiento según la presente invención comprende la reducción de una nitrofenil cetona de fórmula general (V) obtenida en la etapa dos añadiendo a la misma 0,5 a 10 equivalentes molares de un agente de reducción, en un disolvente polar prótico y a una temperatura de entre -20°C y 80°C para proporcionar un derivado de alcohol nitrofenílico de fórmula general (VI) . Preferiblemente, la etapa C se puede llevar a cabo en las
siguientes condiciones elegidas solas o en combinación: El agente de reducción se elige entre BH3 o RBH4 en el que R se elige entre Li, Na o K. Más preferiblemente, el agente de reducción es NaBH4; El disolvente polar prótico es un alcohol. Más preferiblemente, el disolvente polar prótico se elige entre MeOH o EtOH; La reacción se lleva a cabo a una temperatura de -10°C a 20°C. Más preferiblemente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0°C. La cuarta etapa (etapa D) del procedimiento según la presente invención comprende la reducción por H2 de un derivado de alcohol nitrofenílico de fórmula general (VI) obtenido en la etapa tres en presencia de un catalizador metálico, en un disolvente y a una presión de 1 a 10 bares (100 a 1000 KPa) para proporcionar un derivado de alcohol aminofenílico de fórmula general (VII). Preferiblemente, la etapa D se puede llevar a cabo en las siguientes condiciones, elegidas solas o en combinación: el catalizador se elige entre paladio sobre carbón vegetal (Pd/C), níquel Raney u óxido de platino (IV). Más preferiblemente, el catalizador se elige entre Pd-C; el disolvente es un disolvente polar prótico. Más preferiblemente, el disolvente es un alcohol. El disolvente alcohol apropiado incluye metanol y etanol;
la reacción se lleva a cabo a una presión de 2 a 5 bares
(200 a 500 KPa) . Más preferiblemente la reacción se lleva a cabo a una presión de 4 bares (400 KPa) . La quinta etapa (Etapa E) del procedimiento según la presente invención comprende la reacción de acoplamiento de un derivado de alcohol aminofenílico de fórmula general (VII) obtenido en la etapa cuatro con un derivado de haluro de acilo de fórmula general (VIII), en un disolvente y en presencia de una base en una relación molar base / compuesto (VII) de 0,5 a 3 para proporcionar un derivado de hidroxil carboxamida de fórmula general (IX) . Preferiblemente, la etapa E se puede llevar a cabo en las siguientes condiciones, elegidas solas o en combinación: la base se elige entre piridina, trietilamina, trimetilamina, carbonato sódico, carbonato potásico, bicarbonato potásico o sódico, hidróxido sódico o hidróxido potásico. Mas preferiblemente, la base es piridina o trietilamina; la relación molar base / compuesto (VII) es de 1; el disolvente se elige entre dicloroetano, diclorometano, acetonitrilo o tolueno. La sexta etapa (Etapa F) del procedimiento según la presente invención comprende la reacción de un derivado de hidroxil carboxamida de fórmula general (IX) obtenido en la etapa cinco con un compuesto de fórmula RpXq a una temperatura
de 0°C a 100°C; para proporcionar un derivado de carboxamida de fórmula general (X), (XI), (XII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII) o (XVIII) o una mezcla de los mismos; Preferiblemente, la etapa F se puede llevar a cabo en las siguientes condiciones, elegidas solas o en combinación: X es un átomo de cloro; RpXq se elige entre oxicloruro de fósforo, cloruro de tionilo, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, cloruro de mesilo, cloruro de tosilo, succinimida o cloruro de ftalimida; La reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0°C a
80°C. La etapa F no se lleva a cabo necesariamente en presencia de un disolvente. Preferiblemente, la etapa F se lleva a cabo en presencia de un disolvente. El disolvente apropiado incluye diclorometano, dicloroetano, tolueno, piridina, DMF, DMA, NMP, DMSO. Más preferiblemente el disolvente es piridina; La etapa F no se lleva a cabo necesariamente en presencia de un ácido. Preferiblemente la etapa F se lleva a cabo en presencia de un ácido. El ácido apropiado incluye ácido fosfórico. La séptima etapa (etapa G) del procedimiento según la presente invención comprende la reducción por H2 de todos los derivados de carboxamida de fórmula general (X) a (XVIII)
obtenidos en la etapa seis, en presencia de un catalizador metálico, en un disolvente, a una temperatura de 10°C a 250°C y a una presión de 1 a 50 bares (100 a 5000 KPa); para proporcionar un derivado de carboxamida de fórmula general (I). Preferiblemente, la etapa G se puede llevar a cabo en las siguientes condiciones, elegidas solas o en combinación : El catalizador metálico se elige entre paladio sobre carbón vegetal (Pd/C), níquel Raney, PdCl2 o NiCl2; - El disolvente es un disolvente prótico. El disolvente prótico apropiado incluye alcohol C?-C?0 y ácido acético.
Más preferiblemente, el disolvente es octanol; - la reacción se lleva a cabo a una temperatura de 40°C a 200°C; la reacción se lleva a cabo a una presión de 1 a 30 bares
(100 a 3000 KPa) . El compuesto de fórmula general (I) según la presente invención se puede preparar según el procedimiento anteriormente descrito. Sin embargo se ha de entender que, sobre la base de su conocimiento general y de sus publicaciones disponibles, el experto en la técnica será capaz de adaptar este procedimiento según las especificidades de cada uno de los compuestos, que se desea sintetizar. Algunos de los intermedios usados para la preparación del compuesto de fórmula general (I) son nuevos. Por lo tanto, la
presente invención se refiere también a nuevos compuestos intermedios útiles para la preparación del compuesto de fórmula general (I) . De este modo, según la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula general (IV)
en el cual R1, R2, R3 son tal como se han definido anteriormente; y Alk representa un grupo alquilo C?-C?o- Según la presente invención, se proporciona también un compuesto de fórmula general (V) , un compuesto de fórmula general (V ) y un compuesto de fórmula general (V")
(V) (V) (V")
en las cuales R1 y R2 son tal como se han definido anteriormente; y Alk representa un grupo alquilo C-C?o- Según la presente invención, se proporciona también un compuesto de fórmula (VI)
en el cual R1 y R2 son tal como se han definido anteriormente.
Según la presente invención, se proporciona también un compuesto de fórmula (VII)
en el cual R1 y R2 son tal como se han definido anteriormente.
Según la presente invención, se proporciona también un compuesto de fórmula (IX)
en el cual A, R1 y R2 son tal como se han definido anteriormente . Según la presente invención, se proporcionan también compuestos de fórmula (X) a (XVIII)
en los cuales A, X, R1 y R2 son tal como se han definido anteriormente . La presente invención se ilustrará ahora con referencia a los siguientes ejemplos. Preparación de 5-fluoro-1 , 3-dimetil-N- [2- (1 , 3-dimetil) util] -lH-pirazol-4-carboxamida Etapa 1: Preparación de éster metilico de ácido 2-(2-nitrofenil) -3-oxi-4-metilpentanoico A una solución de fluoronitrobenceno (10 g, 71 mmol) en DMSO (50 ml) se añadió metilisobutirilacetato (11,4 ml, 71 mmol) y carbonato potásico (19 g, 138 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 25 horas. A continuación se enfrió a 0°C y a continuación se añadió agua (50 ml) y después HCl acuoso para alcanzar un pH 7. A continuación se añadió acetato de etilo (150 ml) . Se separaron las dos fases. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (1x50 ml) . La fase orgánica
combinada se lavó dos veces con agua (2x50 ml) y se secó sobre sulfato magnésico. Se obtuvo 12,6 g - rendimiento del 67% -del producto esperado en forma de un aceite marrón. Se puede llevar a cabo otra purificación por cromatografía en columna para obtener una muestra pura del producto en forma de aceite amarillo brillante. RMN ?H (400 MHz, CDC13 d ppm) : forma cetona/forma enol 20/80 -forma cetona: 8,00 (ÍH, dd, J=8Hz, J=lHz) , 7,62 (ÍH, dt, J=8Hz, J=lHz), 7,49 (ÍH, dt, J=8Hz, J=lHz) , 5,61 (ÍH, s) , 3,75 (3H, s), 2,83 (ÍH, m) , 1,18 (3H, d, J=7Hz), 1,09 (3H, d, J=7Hz) -forma enol; 13,0 (ÍH, d, J=l Hz) , 7,97 (ÍH, dd, J=8Hz, J=lHz) , 7,58 (ÍH, dt, J=8Hz, J=lHz) , 7,47 (ÍH, dt, J=8Hz, J=lHz) , 7,27 (ÍH, dd, J=8Hz, J=lHz), 3,61 (3H, s) , 2,28 (ÍH, m) , 1,09 (3H, d, J=7Hz), 1,00 (3H, d J=7Hz) . Etapa 2 : Preparación de 2-metil-4- (2-nitro enil) -peptan-3-ona Procedimiento 1 a) Preparación de éster metílico de ácido 2 , 4-dimetil-2-(2-nitrofenil) -3-oxipentanoico A una solución de éster metílico de ácido 2- (2-nitrofenil) -3-oxi-4-metilpentanoico (72%, 5 g, 26 mmol) en DMSO (30 ml) bajo nitrógeno se añadió carbonato potásico (4,34 g, 31 mmol) y metilyoduro (2 ml, 31 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml) . A
continuación se lavó la fase orgánica con agua (5x50 ml) , salmuera, y se secó con sulfato magnésico. A continuación se purificó el producto bruto por cromatografía ultrarrápida sobre aparato de Biotage. Se recogieron 3,4 g (rendimiento del 90%) de éster metílico de ácido 2, 4-dimetil-2- (2-nitrofenil) -3-oxipentanoico en forma de sólido amarillo. El punto de fusión fue de 57,4°C. RMN X (400 MHz, CDC13 d ppm): 8,02 (ÍH, dd, J=8Hz, J=lHz) , 7,59 (ÍH, dt, J=8Hz, J=lHz) , 7,46 (ÍH, dt, J=8Hz, J=lHz) , 7,21 (ÍH, dd, J=8Hz, J=lHz) , 3,67 (3H, s) , 3,36 (ÍH, m) , 1,93 (3H, s), 1,08 (3H, d, J=7Hz), 1,06 (3H, d, J=7 Hz). b) Preparación de 2-metil-4- (2-nitrofenil)pentan-3-ona * Procedimiento 1 A una solución de éster metílico de ácido 2 , 4-dimetil-2- (2-nitrofenil) -3-oxipentanoico (92%, 3,4 g, 11 mmol) en DMSO (30 ml) se añadió LiCl (516 mg, 12 mmol) y agua (438 mg, 24 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 140°C (temperatura de baño 150°C) durante 2 horas. La conversión total se evaluó por HPLC. Se diluyó con agua (50 ml) , y se extrajo con acetato de etilo (100 ml) . A continuación se lavó la fase orgánica con agua (5x50 ml), salmuera, y se secó sobre sulfato magnésico.
A continuación se purificóel producto bruto por cromatografía ultrarrápida sobre aparato de Biotage. Se recogió 2-metil-4- (2-nitrofenil) -pentan-3-ona (1,46 g, rendimiento aislado del 59%) en forma de un aceite amarillo.
RMN XH (400 MHz, CDC13 d ppm): 7,85 (1H, dd, J=8Hz, J=lHz) , 7,55 (ÍH, dt, J=8Hz, J=lHz) , 7,38 (2H, m, J=8Hz, J=lHz) , 4,52 (1H, c, J=7Hz), 2,68 (ÍH, m) , 1,44 (3H, d, J=7Hz) , 1,08 (3H, d, J=7 Hz), 0,97 (3H, d, J=7Hz). * Procedimiento 2 Una solución de éster metílico de ácido 2, 4-dimetil-2- (2-nitrofenil) -3-oxipentanoico (92%, 1,20 g, 4,1 mmol) en ácido acético (38,6 ml) y ácido bromhídrico acuoso (47%, 13,6 ml) se calentó rápidamente a reflujo (temperatura interna 108-110°C) y se agitó durante 2horas 30minutos. La mezcla de reacción enfrió a temperatura ambiente y a continuación se añadió lentamente a una solución fría (0°C) de carbonato sódico acuoso. Se añadió diclorometano (100 ml) . La fase orgánica se lavó con agua (2x50 ml) , carbonato sódico acuoso (50 ml) , agua (50 ml) y salmuera (50 ml) , y se secó con MgS0 . La purificación por cromatografía ultrarrápida proporcionó 2-metil-4- (2-nitrofenil) -pentan-3-ona (528 mg, rendimiento del 60%) en forma de un aceite amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDC13 d ppm): 7,85 (ÍH, dd, J=8Hz, J=lHz) , 7,55 (ÍH, dt, J=8Hz, J=lHz) , 7,38 (2H, m, J=8Hz, J=lHz) , 4,52 (ÍH, c, J=7Hz), 2,68 (ÍH, m) , 1,44 (3H, d, J=7Hz) , 1,08 (3H, d, J=7 Hz), 0,97 (3H, d, J=7Hz) .
Procedimiento 2 a) Preparación de 2-metil -l - (2-ni trof enil) -butan-2-ona A una solución de éster metílico de ácido 2- (2-nitrofenil) -3-oxi-4-metilpentanoico (77%, 3,70 g, 21 mmol) en ácido acético se añadió ácido bromhídrico acuoso (47%, 50 ml) . Se calentó rápidamente a reflujo (110°C) y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con MTBE (2x50 ml) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2x50 ml) , bicarbonato acuoso (2x50 ml) , agua (2x50 ml) y se secó con MgS04. Los compuestos ligeros se eliminaron por destilación. Se obtuvo el producto esperado en forma de un aceite negro. Se puede llevar a cabo otra purificación por cromatografía en columna para obtener una muestra pura del producto en forma de un aceite amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDC13 d ppm): 8,08 (ÍH, dd, J=8Hz, J=lHz) , 7,55 (ÍH, dt, J=8Hz, J=lHz) , 7,42 (ÍH, dt, J=8Hz, J=lHz) , 7,24 (ÍH, m) , 4,18 (2H, s) , 2,80 (ÍH, m) , 1,19 (6H, d, J=7Hz) . b) Preparación de 2-metil- 4- (2-nitro fenil) pentan-3-ona El compuesto obtenido de este modo se diluyó en NaH húmedo (60%, 1,18 g, 29,4 mmol) y a continuación se añadió. Después del desprendimiento del gas, se añadió Mel (1,83 ml, 29,4 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se inactivo añadiendo agua (50 ml) . La fase acuosa se extrajo con MTBE (2x150 ml) . La fase orgánica se lavó con
agua (2x150 ml) y se secó con MgS04. La filtración a través de sílice proporcionó 2-metil-4- (2-nitrofenil)pentan-3-ona pura (1,83 g, rendimiento del 77%) en forma de un aceite amarillo. RMN X (400 MHz, CDC13 d ppm): 7,85 (ÍH, dd, J=8Hz, J=lHz) , 7,55 (ÍH, dt, J=8Hz, J=lHz) , 7,38 (2H, m, J=8Hz, J=lHz) , 4,52 (ÍH, c, J=7Hz), 2,68 (ÍH, m) , 1,44 (3H, d, J=7Hz) , 1,08 (3H, d, J=7Hz), 0,97 (3H, d, J=7Hz) . Etapa 3 : Preparación de 2-metil-4- (2-ni trofenil)pentan-3-ol . En un matraz de 25 ml se preparó una solución de 2-metil-4- (2-nitrofenil) pentan-3-ona (390 mg, 1,8 mmol) en metanol seco (9ml) . Se enfrió con un baño de hielo y agua. La temperatura en la mezcla de reacción era de 4°C. Se añadió borohidruro de sodio (73 mg, 1,9 mmol), cuchara a cuchara. Se agitó una hora a 0°C. La mezcla enfriada se añadió a HCl ÍN (7ml) . Esta adición fue exotérmica. El metanol se evaporó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml) . La fase orgánica se lavó con agua (1x25 ml), salmuera (1x25 ml) y se secó con sulfato magnésico. A continuación "se obtuvo 2-metil-4- (2-nitrofenil) pentan-3-ol (380 mg, rendimiento 97%) en forma de un aceite amarillo pálido. RMN X (400 MHz, CDC13 d ppm): 7,70 (ÍH, dd, J=8Hz, J=lHz) , 7,60 (ÍH, dd, J=8Hz, J=lHz), 7,56 (ÍH, ddd, J=8Hz, J=7Hz, J=lHz), 7,34 (ÍH, ddd, J=8Hz, J=7Hz, J=lHz) , 3,49 (ÍH, m) , 3,45 (ÍH, m) , 1,90 (ÍH, m) , 1,77 (ÍH, s) , 1,29 (3H, d, J=7Hz) , 0,99
(3H, d, J=7Hz), 0,92 (3H, d, J=7Hz) . Etapa 4: Preparación de 2-metil-4- (2-amino enil)peOtan-3-ol En un reactor de hidrogenación de 15 ml se cargó una solución de 2-metil-4- (2-nitrofenil) pentan-3-ol (370 mg, 1,7 mmol) en EtOH (12 ml) . Se añadió Pd/C al 5%. La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno (4 bares) (400 KPa) a temperatura ambiente durante 2 horas. La filtración a través de Celite y la evaporación del etanol proporcionó 2-metil-4-(2-aminofenil) pentan-3-ol en forma de sólido blanco (320 mg -rendimiento cuantitativo) RMN X (400 MHz, CDC13 d ppm): 7,14 (1H, dd, J=8Hz, J=lHz) , 7,03 (ÍH, dt, J=8Hz, J=lHz) , 6,81 (ÍH, dt, J=8Hz, J=lHz), 6,69 (ÍH, dd, J=8Hz, J=lHz), 3,69 (ÍH, c, J=7Hz) , 3,44 (ÍH, dd, J=9Hz, J=3Hz), 3,02 (ÍH, m) , 1,77 (ÍH, s) , 1,29 (3H, d, J=7Hz) , 0,99 (3H, d, J=7Hz), 0,92 (3H, d, J=7Hz). EM (El) encontrada [M+H] + : 194,1537. C?2H20NO requiere 194,1545. Etapa 5: Preparación de 5-fluoro-1, 3-dimetil-N- [2- ( 1, 3-dimetil-2-hidroxibutil) fenil] -lH-pirazol-4-carboxamida A una solución fría (0°C) de 2-metil-4- (2-aminofenil) pentan-3-ol (230 mg, 1,2 mmol) en tolueno (10 ml) se añadió trietilamina (0,2 ml, 1,4 mmol) y una solución de cloruro de 1,3 dimetil-lH-pirazol-4-carbonilo en tolueno (4,75M, 0,3 ml, 1,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una hora a
temperatura ambiente. A continuación se añadió agua (10 ml). La fase acuosa se lavó con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl ÍN (10 ml) , agua (10 ml) y salmuera (10 ml) , a continuación se secaron con sulfato magnésico. El lavado del residuo sólido con tolueno proporcionó 5-fluoro-l, 3-dimetil-N- [2- (1, 3-dimetil-2-hidroxibutil) fenil] -lH-pirazol-4-carboxamida (315 mg rendimiento del 79%) en forma de sólido blanco. El punto de fusión fue de 117, 8°C. RMN XH (400 MHz, CDC13 d ppm) : RMN X (400 MHz, CDC13 d ppm) : 8,61 (ÍH, s), 7,66 (ÍH, dd, J=8Hz, J=lHz), 7,26 (ÍH, dd, J=8Hz, J=lHz), 7,19 (ÍH, m) , 7,15 (ÍH, m) , 3,65 (3H, d, J=lHz) , 3,36 (ÍH, ddd, J=10Hz, J=4Hz, J=2Hz) , 3,10 (ÍH, m) , 2,43 (3H, s) , 2,33 (ÍH, d, J=4Hz), 1,95 (ÍH, m) , 1,19 (3H, d, J=7Hz) , 0,98 (3H, d, J=7Hz), 0,92 (3H, d, J=7Hz) . EM (El) encontrada [M+Na] + : 356,1742. C18H2 N302FNa requiere 356,1750 Etapa 6. Preparación y reducción catalítica de una mezcla de 5-fluoro-l , 3-dimetil-N- [2- (1 , 3-dimetil) buten-1-il] -1H-pirazol- 4-carboxamida , 5-fluoro-l,3-dimetil-N-[2-(l,3-dimetil) buten-2-il] -lH-pirazol-4-carbo?amida y 5-fluoro-l,3-dimetil-N- [2- (2-cloro-l, 3-dimetil) butil ] -lH-pirazol-4-carboxamida (45 : 39 : 16 en peso) A una solución de 5-f luoro-1, 3-dimetil-N- [2- (1, 3-dimetil-2-hidroxi) -butil] -lH-pirazol-4-carboxamida (307 mg, 0,9 mmol) en
piridina se añadió H3P0 (85% acuoso, 0,08 ml) y oxicloruro de fósforo (1,52 ml, 16 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. A continuación se añadió sobre agua enfriada y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con HC11N, salmuera y se secó con MgS04. La mezcla de compuestos (280 mg, rendimiento del 95%) se obtuvo en forma de sólido blanco. Estos compuestos están totalmente caracterizados en la mezcla (HPLC-EM y RMN 1ti, RMN 13C, RMN 19F) . RMN X (400 MHz, CDC13 d ppm): 5-fluoro-1, 3-dimetil-N- [2- ( 1, 3-dimetilbuten-l-il) fenil] -lH-pirazol-4-carboxamida: 8,42 (ÍH, d, J=8Hz) , 7,76 (ÍH, m) , 7,27 (ÍH, m) , 7,02 (ÍH, m) , 7,01 (ÍH, m) , 5,53 (ÍH, d, J=10Hz), 3,71 (3H, m) , 2,45 (3H, s) , 2,02 (ÍH, m) , 1,92 (3H, s), 0,84 (6H, m) - 5-fluoro-1, 3-dimetil-N- [2- (1, 3-dimetilbuten-2-il) fenil] -lH-pirazol-4-carboxamida: 7,72 (ÍH, dd, J=8Hz, J=lHz), 7,45 (ÍH, s) , 7,20-7,14 (3H, m) , 5,18 (1H, d, J=9Hz), 3,71 (4H, m) , 2,45 (3H, s), 1,70 (3H, s), 1,60 (3H, s), 1,30 (3H, d, J=7Hz) - 5-fluoro-1, 3-dimetil-N- [2- (2-cloro-1, 3-dimetilbutil) fenil] -lH-pirazol-4-carboxamida : 7,28-7,02 (4H, m) , 4,04 (ÍH, dd, J=9Hz, J=lHz), 3,71 (3H, m) , 3,25 (ÍH, dc, J=9Hz, J=lHz), 2,47 (3H, m) , 1,75 (ÍH, m) , 1,41 (3H, d, J=7Hz), 0,92 (3H, d, J=7Hz) , 0,87 (3H, d, J=7Hz) . Etapa 7: Preparación de 5-fluoro-1, 3-dimetil-N- [2- ( 1, 3-dimetil) -but-2-olil] -lH-pirazol-4-carboxamida : A la mezcla obtenida en la etapa 6 anterior en octanol, se
añadió catalizador activado Pd al 5%/C y se agitó a 185°C en una atmósfera de hidrógeno (20 bares) (200 KPa) . Se retiró el octanol por destilación azeotrópica con agua. La suspensión resultante se disolvió con MTBE. La fase orgánica se secó con MgS04. Se obtuvo de este modo 5-fluoro-1, 3-dimetil-N- [2- ( 1, 3-dimetilbutil) fenil] -lH-pirazol-4-carboxamida en forma de sólido blanco (95%, 246 mg, rendimiento del 81%). RMN XH (400 MHz, CDC13 d ppm): 5-fluoro-1, 3-dimetil-N- [2- ( 1, 3-dimetil) butil] -lH-pirazol-4-carboxamida: 7,79 (ÍH, dd, J=8Hz, J=lHz), 7,27 (ÍH, s) , 7,25 (ÍH, m) , 7,18 (ÍH, m) , 7,16 (ÍH, m) , 3,74 (3H, d, J=lHz) , 2,97 (ÍH, m) , 2,48 (3H, s), 1,54 (2H, m) , 1,42 (ÍH, m) 1,21 (3H, d, J=7Hz), 0,85 (6H, d, J=6Hz) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (15)
1. Un procedimiento para preparar un derivado de carboxamida de fórmula general (I) o una sal del mismo. caracterizado porque: R1 representa un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo haloalquilo C?-C4 sustituido con 1 a 9 átomos de halógeno elegidos entre flúor, cloro y bromo; R2 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo C?-C4 o un grupo haloalquilo C?-C4 sustituido con 1 a 9 átomos de halógeno elegidos entre flúor, cloro y bromo; y A representa un heterociclo no condensado opcionalmente sustituido de 5, 6 o 7 miembros con uno, dos o tres heteroátomos que pueden ser idénticos o diferentes, uniéndose el heterociclo por un átomo de carbono; comprendiendo el procedimiento: (A) una primera etapa según el Esquema de reacción de reacción 1 : Esquema de reacción 1 en el cual R1 y R2 son tal como se han definido anteriormente; y R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; Hal representa un átomo de halógeno; y Alk representa un grupo alquilo C?-C o; que comprende la reacción de un derivado de nitrobenceno de fórmula general (II) con un derivado de cetoéster de fórmula general (III), en una relación molar compuesto (III) / compuesto (II) de 1 a 10, en un disolvente y en presencia de una base, siendo la relación molar base / compuesto (II) de 0,5 a 5; para proporcionar un derivado de nitrofenil cetoéster de fórmula general (IV); (B) una segunda etapa según el Esquema de reacción de reacción 2 : Esquema de reacción 2 en el cual: R1 y R2 son tal como se han definido anteriormente; y R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; Alk representa un grupo alquilo C?-C10; R4 representa un átomo de hidrógeno o una especie metálica; y X representa un átomo de halógeno; que comprende c) en el caso en que R3 es un grupo metilo, la reacción de descarboxilación de un derivado de nitrofenil cetoéster de fórmula (IV) obtenido en la etapa uno en presencia de un agente RX, en una relación molar (RX) / compuesto (IV) de 0,1 a 50; en un disolvente y a una temperatura de 20°C a 180°C; o d) en el caso R3 es un átomo de hidrógeno c) 1/ la descarboxilación de un derivado de nitrofenil cetoéster de fórmula (IV) obtenido en la etapa uno en presencia de un agente RX, en una relación molar (RX) / compuesto (III) de 0,1 a 50; en un disolvente y a una temperatura de 20°C a 180°C; que se completa después mediante la metilación del intermedio de fórmula general (V ) previamente obtenido añadiendo agente metilante, en una relación molar agente metilante / compuesto (V) de 0,5 a 2; en un disolvente y en presencia de una base, en una relación molar base / compuesto (V ) de 0,5 a 2; para proporcionar un derivado de nitrofenil cetona de fórmula general (V) ; o 2/ la metilación de un derivado de nitrofenil cetoéster de fórmula (IV) obtenido en la etapa uno añadiendo agente metilante, en una relación molar agente metilante / compuesto (IV) de 0,5 a 2; en un disolvente y en presencia de una base, en una relación molar base / compuesto (IV) de 0,5 a 2; que se completa a continuación por descarboxilación del intermedio de fórmula general (V") previamente obtenido en presencia de un agente R X, en una relación molar (R4X) / compuesto (V") de 0,1 a 50; en un disolvente y a una temperatura de 20°C a 180°C; para proporcionar un derivado nitrofenil cetona de fórmula general (V) (C) una tercera etapa según el Esquema de reacción de reacción 3: Esquema de reacción 3 en el cual R1 y R2 son como se han definido anteriormente; que comprende la reducción de una nitrofenil cetona de fórmula general (V) obtenida en la etapa dos añadiendo a la misma de 0,5 a 10 equivalentes molares de un agente de reducción, en un disolvente polar prótico y a una temperatura de -20°C a 80°C; para proporcionar un derivado de alcohol nitrofenílico de fórmula general (VI); (D) una cuarta etapa según el Esquema de reacción de reacción 4: Esquema de reacción en el cual R1 y R2 son como se han definido anteriormente; que comprende la reducción por H2 de un alcohol nitrofenílico de fórmula general (VI) obtenido en la etapa tres en presencia de un catalizador metálico, en un disolvente y a una presión de 1 a 10 bares (100 a 1000 KPa) ; para proporcionar un derivado de alcohol aminofenílico de fórmula general (VII); (E) una quinta etapa según el Esquema de reacción de reacción Esquema de reacción 5 en el cual A, R1 y R2 son como se han definido anteriormente; y Hal representa un átomo de halógeno; que comprende la reacción de acoplamiento de un derivado de alcohol aminofenílico de fórmula general (VII) obtenido en la etapa cuatro con un derivado de haluro de acilo de fórmula general (VIII), en un disolvente y en presencia de una base en una relación molar base / compuesto (VII) de 0,5 a 3; para proporcionar un derivado de hidroxicarboxamida de fórmula general (IX); (F) una sexta etapa según el Esquema de reacción de reacción Esquema de reacción 6 en el cual A, R1 y R2 son como se han definido anteriormente; p y q se eligen independiente como 1, 2 o 3; R representa un átomo de fósforo; -P=0, -S=0, un grupo mesilo o un grupo tosilo; X representa un átomo de halógeno; que comprende la reacción de un derivado de hidroxicarboxamida de fórmula general (IX) obtenido en la etapa cinco con un compuesto de fórmula RXq a una temperatura de 0°C a 100°C; para proporcionar un derivado de carboxamida de fórmula general (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII) o (XVIII) o una mezcla de los mismos ; (G) una séptima etapa según el Esquema de reacción de reacción 7 : Esquema de reacción 7 Mezcla de derivados de Reducción carboxamida de fórmula (X)a(XVIII) *• en el cual A, R1 y R2 son como se han definido anteriormente; que comprende la reducción por H2 de todos los derivados de carboxamida de fórmula general (X) a (XVIII) obtenidos en la etapa seis, en presencia de un catalizador metálico, en un disolvente, a una temperatura de 10°C a 250°C y a una presión de 1 a 50 bares (100 a 5000 KPa); para proporcionar un derivado de carboxamida de fórmula general (I) .
2.- Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 se elige entre metilo, etilo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, triclorometilo, diclorometilo, clorometilo, clorofluorometilo, fluorodiclorometilo, difluoroclorometilo, pentafluoroetilo, 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2, 2-difluoroetilo, 2,2,2- trifluoroetilo, 2-cloro-2-fluoroetilo, 2-cloro-2,2-difluoroetilo, 2-cloro-2, 2-difluoroetilo, 2, 2-dicloro-2-fluoroetilo, 2 , 2 , 2-tricloroetilo, 1-clorobutilo, heptafluoro-n-propilo o heptafluoroisopropilo.
3. - Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque R2 se elige metilo, etilo, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, triclorometilo, diclorometilo, clorometilo, clorofluorometilo, fluorodiclorometilo, difluoroclorometilo, pentafluoroetilo, 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, 2-cloro-2-fluoroetilo, 2-cloro-2 , 2-difluoroetilo, 2-cloro-2, 2-difluoroetilo, 2,2-dicloro-2-fluoroetilo, 2, 2, 2-tricloroetilo, 1-clorobutilo, heptafluoro-n-propilo o heptafluoroisopropilo .
4.- Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque A representa un heterociclo de fórmula general (Al) R5 representa hidrógeno, ciano, halógeno, nitro, alquilo C?-C , alcoxi C?-C4, alquiltio C?-C4, cicloalquilo C3-C6, halogenoalquilo C?-C4, halogenoalcoxi C?-C4 o halogenoalquiltio C?-C4 con en cada caso 1 a 5 átomos de halógeno, aminocarbonilo o aminocarbonilalquilo C?_C4; R6 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C?-C4, alcoxi C?-C4 o alquiltio C?-C4; y R7 representa hidrógeno, alquilo C?-C , hidroxialquilo C?-C , alquenilo C2-Ce, cicloalquilo C3-C6. alquiltio C?-C4 alquilo C?-C4, alcoxi C?-C4 alquilo C?-C4/ , halogenoalquilo C?-C4, halogenoalquiltio C -C4 alquilo C?-C4, halogenoalcoxi C?-C4 alquilo C?-C4 con en cada caso 1 a 5 átomos de halógeno, o fenilo;
5.- Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la etapa A se lleva a cabo a una temperatura de 0°C a 140°C.
6.- Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la etapa A se lleva a cabo en presencia de un agente de transferencia de fase.
7. - Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la etapa F se lleva a cabo en presencia de un disolvente.
8. - Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la etapa F se lleva a cabo en presencia de un ácido.
9.- Un compuesto de fórmula (IV) caracterizado porque: R1, R2, R3 son de conformidad con la reivindicación 1; y Alk representa un grupo alquilo C?-C
10. 10.- Un compuesto de fórmula (V) caracterizado porque: R1 y R2 son de conformidad con la reivindicación 1; y Alk representa un grupo alquilo C?-C?o.
11.- Un compuesto de fórmula (V") caracterizado porque: R1 y R2 son de conformidad con la reivindicación 1; y Alk representa un grupo alquilo C?-C?o.
12.- Un compuesto de fórmula (VI) caracterizado porque R1 y R2 son de conformidad con la reivindicación 1.
13.- Un compuesto de fórmula (VII) caracterizado porque R1 y R2 son de conformidad con la reivindicación 1.
14.- Un compuesto de fórmula (IX) caracterizado porque A, R1 y R2 son de conformidad con la la reivindicación 1.
15.- Compuestos de fórmula (XI), (XII), (XIII), (XV), (XVI), (XVII) y (XVIII) caracterizados porque A, X, R1 y R2 son de conformidad con eivindicación 1.
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