MX2007014004A - Utilizacion de la agomelatina para la obtencion de medicamentos destinados al tratamiento de la leucomalacia periventricular. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a la utilización de la agomelatina o N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida para obtención de medicamentos destinados al tratamiento de la leucomalacia periventricular.

Description

UTILIZAC ON DE LA AGOMELATINA PARA LA OBTENCION DE MEDICAMENTOS DESTINADOS AL TRATAMIENTO DE LA LEUCOMALACIA PERIVENTRICULAR La presente invención se refiere a la utilización de la agomelatina o N-[2- 7-metoxi-1 naftil)et¡l]acetamida de fórmula (I): así como ¡ us hidratos, formas cristalinas y sales de adición a un ácido o a una base aceptable farmacéuticamente, para la obtención de medicamentos destinados al tratamiento de la leucomalacia periventricular. La agomelatina o N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida presenta la doble particularidad de ser por una parte agonista sobre los receptores del sistema melatoniné rgico y por otra parte antagonista del receptor 5-HT2c. Estas propiedades le confieren jna actividad en el sistema nervioso central y más particularmente en el tratamiento de la depresión mayor, depresiones estacionales, trastornos del sueño, patologías cardiovasculares, patologías del sistema digestivo, insomnios y fatigas debidos a las diferencias horarias, trastornos del apetito y obesidad. La agomelatina, su preparación y su utilización en terapéutica han sido descritas en las patentes eliropeas EP 0 447 285 y EP 1 564 202. La solicitante ha descubierto ahora que la agomelatina o N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]-acetamida, así como sus hidratos, formas cristalinas y sales de adición a un ácido o a una base aceptable farmacéuticamente, poseen propiedades interesantes que permiten u ilizarla en el tratamiento de la leucomalacia periventricular.

La leucomalacia periventricular es la causa más frecuente de parálisis cerebral ejn los niños prematuros. Esta afección neonatal precoz es debida a la formación de lesiones únicas o múltiples del anillo de sustancia blanca periventricular que aparecen durante la vida prenatal o neonatal, entre 20 y 34 semanas postconcepcionales, excepcionalmente incluso a término. La leucomalacia periventricular es respons able de la mayoría de las secuelas motrices de la prematuridad. Sin embargo, pueden observarse otras secuelas neurológicas o complicaciones, aunque menos frecuentes! que muestran la extensión de las lesiones más allá de la sustancia blanca periventricülas: anomalías del crecimiento del perímetro craneal, que demuestran esencialmente anomalías de la proliferación y/o regresión de las dendritas; déficit intelectual , secundario a un daño cortical asociado; trastornos específicos del desarrollo que afectan a un niño de dos o tres a la edad de comienzo de la educación infantil (7 años); déficits sensoriales, desde luego excepcionales, secundarios a los daños en las radiacione s auditivas o visuales; una frecuencia aumentada de la muerte súbita del lactante. Al dolor de los familiares confrontados con el problema de las secuelas neurológicas o el fallecimiento de su hijo se añade el desconcierto de un equipo médico totalmente desprovisto frente a la aparición de una leucomalacia preiventricular extendida 5n los recién nacidos en ocasiones indemnes a cualquier otra complicación de la prematuridad: en efecto, ninguna estrategia terapéutica permite, hoy en día, prevenir o limitar la e tensión de dichas lesiones. Por otra parte, el aumento de la frecuencia de los embarazos múltiples así como los límites ampliados de la vialidad de los prematuros grandes tiene como consecuencia un aumento notorio de la incidencia de la leucomalacia periventricular, principal desafío de los neonatólogos. Recientemente, se han establecido las causas de la enfermedad como multifactoriales: factores preconcepcionales, prenatales y perinatales pueden estar implicados en la aparición de sublinguales, pastillas, cápsulas duras, cápsulas, tabletas, supositorios, cremas, pomadas, |geles dérmicos, etc.... Además de la agomelatina, las compasiones farmacéuticas según la invención ¡contienen uno o varios excipientes o vehículos elegidos entre diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes de disgregación, absorbentes, colorantes, edulcorantes, etc.. A título de ejemplo y de manera no limitativa, se pueden citar: ? Como diluyentes: lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, glicerina, ? Como lubricantes: sílice, talco, ácido, esteárico y sus sales de magnesio y de calcio, polietílenglicol, Como aglutinantes: silicato de aluminio y de magnesio, almidón, gelatina, goma de trjagacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y polivinilpirrolidona, como disgregantes: agar, ácido algínico y su sal de sodio, mezclas efervescentes. La posología útil según la edad y el peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza de la afección y los tratamientos eventualmente asociados y se escalona entre 1 mg y 50 mg de agomelatina cada 24 horas. De manera preferente, la dosis diaria de agomelatina será de 52 mg al día, con posibilidad de aumentar a 50 mg al día. Composición Farmacéutica: Fórmula do preparación para 1.000 comprimidos con dosis de 25 mg: N-[2-(7-metoxi-1 naftil)etil]acetamida Lactosa monohidrato Esterato do Magnesio Povidona. 9 g Sílice coloidal anhidra Glicolato d 3 celulosa sódica Ácido este árico Estudio farmacológico Los efectos neuroprotectores de la agomelatina se observaron en crías de ratón de 5 jdías a las que indujeron lesiones de la sustancia blanca del cerebro mediante inyección ijitracerebral de ibotenato. Inmediatamente después de haber recibido 10 µg de ibotenato, se inyectan por vía i.p. en un volumen final de 5µ, 0.005 a 5 mg/kg de agomelatina, 10 mg/kg de fluoxetina utilizada como antidepresivo clásico control o disolvente solo (PBS: "Phosphate Buffered Saline). En un segundo experimento, la inyección i. p. posterior a la inyección cerebral de ibotenato se realiza 2 horas, 4 horas u 8 horas más tarde. Resultados: Los ratoncillos que recibieron ibotenato desarrollan lesiones corticales isí como lesiones en la sustancia blanca periventricular. La co-administración de agomel atina se traduce en una reducción dependiente de la dosis de las lesiones de la sustanci a blanca que llegan hasta el 59% de reducción para una administración de 5 mg/kg. No se observa ningún efecto significativo sobre las lesiones de la sustancia blanca dunante la co-administración de fluoxetina o del disolvente solo. La neuroprotección observada con la agomelatina disminuye cuando la administración después de la inyección de ibotenato se realiza entre 0 y 4 horas y se restaura una nueroprotección significativa cuando la administración se realiza 8 horas después de la inyección de ibotenato. Los resultados se muestran a continuación:

Claims (6)

1. REIVINDICACIONES 1. - Utilización de la agomelatina o N-[2-(7-metoxi-1 -naftil)etil]acetamida o uno de suá hidratos, formas cristalinas así como sus sales de adición a un ácido o a una base aceptable farmacéuticamente, para obtención de un medicamento destinado al tratamiento; de la leucomalacia periventricular.
2. 2. - Utilización según la reivindicación 1 caracterizada porque la agomelatirja se obtiene en la forma cristalina II.
3. 3. - Composiciones farmacéuticas que contienen agomelatina o uno de sus hidratos, fbrmas cristalinas así como sus sales de adición a un ácido o una base aceptable farmacéuticamente, solo o en combinación con uno o varios excipientes aceptables farmacéuticamente, útiles para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la leucomalacia periventricular.
4. 4. - Composición farmacéutica según la reivindicación 3 caracterizada porque la agomelatina se obtiene en la forma cristalina II.
5. 5. - La agomelatina o N-[2-(7-metoxi-1 -naftil)etil]acetamida o uno de sus hidratos, f<j>rmas cristalinas así como sus sales de adición o un ácido o a una base aceptable farmacéuticamente, útil para el tratamiento de la leucomalacia periventricular.
6. 6. - Forma cristalina II de la agomelatina útil para el tratamiento de la leucomalaéia periventricular.