MX2007014067A

MX2007014067A - Composiciones farmaceuticas que comprende imatinib y un retardador de liberacion.

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Publication number: MX2007014067A
Application number: MX2007014067A
Authority: MX
Inventors: Abu T M Serajuddin; Madhav Vasanthavada; Wei-Qin Tong; Jay Parthiban Lakshman
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2005-05-10
Filing date: 2006-05-08
Publication date: 2008-02-07
Also published as: RU2007145507A; MA29463B1; NO20076288L; KR20080007249A; HK1116067A1; HRP20100615T1; JP2008540531A; DE602006016270D1; TWI368523B; US20080226731A1; AR054114A1; SA06270134B1; TNSN07417A1; ES2350002T3; JO2647B1; WO2006121941A2; CN101175483B; PE20061449A1; CA2606602A1; AU2006244359B2

Abstract

Se describen composiciones farmaceuticas de liberacion sostenida que contienen imatinib o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma. Las composiciones farmaceuticas ademas contienen un retardador de liberacion, por ejemplo, un polimero soluble en agua, que se hincha con agua y/o insoluble en agua. La presente invencion tambien modaliza un procedimiento particularmente util para hacer dichas composiciones farmaceuticas de liberacion sostenida utilizando un extrusor.

Description

COMPOSICIONES F RMACÉUTIC S QUE COMPRENDEN IMATIN1B Y UN RETARDADOR DE LIBERACIÓN CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas de liberación sostenida que comprenden un compuesto terapéutico, tal como imatinib, y un retardador de liberación La presente invención también se refiere a procedimientos para hacer dichas composiciones farmacéuticas de liberación sostenida ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El compuesto terapéutico 4-[(4-met?l-1 -p?peraz?n?l)met?l]-N-[4-met?l-3-[[4-(3-p?r?d?n?l)-2-p?r?m?d?n?l]am?no]fen?l]-benzam?da, o más comúnmente conocido como imatinib, y sus preparación se describen en la patente de E U A No 5,521,184 Los compuestos terapéuticos farmacéuticamente activos son comúnmente formulados a preparaciones farmacéuticas como una forma de sal de adición de ácido, en particular como una sal de adición de ácido cristalina Por ejemplo, imatinib se vende en muchos países como su sal de monoetansulfonato (mesilato de imatinib) bajo la marca comercial de GLIVEC o GLEEVEC Dos formas de cristal de mesilato de imatinib se describen en WO 99/03854 La forma de cristal designada como forma beta se describe como teniendo propiedades físicas que la hacen ventajosa para la fabricación de formas de dosis farmacéuticas orales, tales como formas de dosis de tabletas y capsulas Las formulaciones actualmente vendidas de mesilato de imatinib son cápsulas de gelatina dura de 100 mg y tabletas cubiertas con película de 400 mg Existe la necesidad de una tableta de liberación extendida que comprenda imatinib, por ejemplo, para reducir la concentración pico en el plasma y para mantener niveles terapéuticos en el plasma durante un periodo prolongado de tiempo Es un objeto de la presente invención proporcionar una formulación de liberación sostenida de imatinib Es un objeto más de la presente invención proporcionar una formulación de liberación sostenida fabricada utilizando un procedimiento de granulación por fusión Es otro objeto más de la presente invención proporcionar el uso de un extrusor para implementar el procedimiento de granulación por fusión Tradicionalmente, se han utilizado extrusores en un contexto farmacéutico para la fabricación de dispersiones sólidas y/o soluciones sólidas que han requerido de por lo menos una fusión parcial del compuesto terapéutico Sorprendentemente, se ha encontrado que el uso de extrusores puede ser útil en la preparación de formas de dosis sólidas granuladas por fusión sin la necesidad de fundir cualquier compuesto terapéutico BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas de liberación modificada que contienen un compuesto terapéutico, por ejemplo, imatinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un retardador de liberación La cantidad del compuesto terapéutico en la composición farmacéutica puede ser de por lo menos 50% en peso de la composición El resto de la composición farmacéutica puede hacerse de por lo menos un retardador de liberación En un aspecto particular de la presente invención, el retardador de liberación es un polímero soluble en agua, que se hincha con el agua y/o insoluole en agua Particularmente útiles son los polímeros de etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y/o idroxi propí I metilcelulosa En otro aspecto más, el retardador de liberación puede ser un retardador de liberación no pohmépco En un aspecto particular, el retardador de liberación no polimépco es aceite de ricino hidrogenado Las composiciones antes mencionadas pueden ser molidas o granuladas y comprimidas a tabletas monolíticas o encapsularse a capsulas En otra modalidad ilustrativa de la presente invención, la invención modaliza un método para hacer composiciones farmacéuticas de liberación sostenida de imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma En un aspecto particular, el compuesto terapéutico es granulado bajo fusión con un retardador de liberación utilizando un extrusor Durante el procesamiento en el extrusor, la temperatura de calentamiento del extrusor cono excede a la temperatura de fusión del compuesto terapéutico. El producto extruído resultante puede ser opcionalmente molido y comprimido a formas de dosis sólidas orales.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Los dibujos anexos, los cuales se incorporan en y constituyen una parte de la especificación, muestran modalidades ilustrativas de la presente ¡nvención. La Figura 1 muestra una gráfica que ¡lustra los perfiles de disolución de modalidades ilustrativas de acuerdo con la presente invención como se describe en los Ejemplos 1, 2 y 3. La Figura 2 es una gráfica que ilustra los perfiles de disolución para la presente invención como se describe en los Ejemplos 4, 5, 6 y 1- DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención se refiere a formas de dosis sólidas de liberación sostenida de un compuesto terapéutico, el cual comprende granulos del compuesto terapéutico con un retardador de liberación y a un procedimiento para preparar dichas formas de dosis. Las formas de dosis sólidas de liberación sostenida opcionalmente además pueden comprender plastificantes, modificador de liberación, agentes de desintegración y/o lubricantes Como se utiliza en la presente, el término "composición farmacéutica" significa una mezcla (por ejemplo, dispersión solida) y/o solución (por ejemplo, una solución sólida) que contiene un compuesto terapéutico que será administrada a un mamífero, por ejemplo, un ser humano con el fin de evitar, tratar o controlar una enfermedad particular o condición que afecta a un mamífero El término "composición farmacéuticaP como se utiliza aquí, por ejemplo, también abarca una mezcla física íntima formada a alta temperatura y presión Como se utiliza aquí, el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosis, las cuales, dentro del alcance del JUICIO médico, son adecuadas para hacer contacto con los tejidos de los mamíferos, especialmente seres humanos, sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica y otras complicaciones problemáticas de acuerdo con una relación razonable de beneficio/nesgo Como se utiliza en la presente, el término "compuesto terapéutico" significa cualquier compuesto, substancia, fármaco, medicamento, o ingrediente activo que tiene un efecto terapéutico o farmacológico, y el cual es adecuado para administración a un mamífero, por ejemplo, un ser humano, en una composición que es particularmente adecuada para administración oral Particularmente útil como un compuesto terapéutico en la presente invención en imatinib y sus sales farmacéuticamente aceptables Como se utiliza aquí, el término "imatinib" se refiere a la base libre de imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, mesilato de imatinib) Las sales farmacéuticamente aceptables de imatmib incluye, pero no se limitan a, sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables Ejemplos incluyen ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o un ácido fosfórico, o con ácidos carboxí cos o sulfónico orgánicos, por ejemplo, ácidos mono- o di-carboxílicos alifáticos, tales como ácido tpfluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido hidroximaleico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico o ácido oxálico, o aminoácidos tales como arginina o sina, ácidos carboxí cos aromáticos, tales como ácido benzoico, ácido 2-fenoxi-benzoico, ácido 2-acetox?-benzo?co, ácido sa cíhco, ácido 4-aminosalicí co, ácidos carboxíhcos aromáticos-ahfático, tales como ácido mandélico o ácido cinámico, ácidos carboxílicos heteroaromáticos, tales como ácido nicotínico o ácido isonicotínico, ácidos sulfónicos alifáticos, tales como ácido metan-, etan- o 2-hidroxietan-sulfónico, o ácidos aromáticos, por ejemplo, ácido bencen-, p-toluen-, o naftalen-2-sulfón?co Otros ejemplos de sales de adición de ácido incluyen sal de tartrato, tal como sal de (D)(-) tartrato o sal de (L)( + )tartrato, una sal de clorhidrato, una sal de citrato, una sal de malato, particularmente una sal de D-malato, una sal de fumarato, una sal de succinato, una sal de benzoato, una sal de bencensulfonato, una sal de pamoato, una sal de formiato, una sal de malonato, una sal de 1 ,5-naftalendisulfonato, una sal de salicilato, una sal de ciclohexansulfamato, una sal de lactato, en particular una sal de (S)-lactato, una sal de mandelato, en particular, una sal de (R)(-)mandelato, una sal de glutarato, una sal de adipato, una sal de escuarato, una sal de vainillato, una sal de oxaloacetato, una sal de ascorbato, en particular una sal de (L)-ascorbato y una sal de sulfato. En una modalidad ilustrativa, la sal de adición de ácido se selecciona del grupo que consiste de ascorbato de imatinib, formiato de imatinib, malonato de imatinib, oxaloacetato de imatinib, escuarato de imatinib y vainillato de imatinib. La sal de adición de ácido monometansulfónico de imatinib y una forma cristalina ilustrativa de la misma, por ejemplo, la forma cristalina beta, se describen en la solicitud de patente de PCT WO 99/03854, publicada el 28 de Enero de 1999. El mesilato de imatinib tiene una solubilidad acuosa de >1,300 mg/ml a un pH de menos de 5.5. El compuesto(s) terapéutico está presente en las composiciones farmacéuticas de la presente ¡nvención en una cantidad o concentración terapéuticamente efectiva. Dicha cantidad o concentración terapéuticamente efectiva es conocida por aquellos expertos en la técnica como la cantidad o concentración que varía con el compuesto terapéutico que está siendo utilizado y la indicación a la cual se está dirigiendo. Por ejemplo, de acuerdo con la presente invención, la composición farmacéutica, especialmente imatinib, puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 50% a aproximadamente 99% en peso de la composición farmacéutica En una modalidad, el compuesto terapéutico, especialmente imatinib, puede estar presente en una cantidad en peso de aproximadamente 62% a aproximadamente 99% de la composición farmacéutica En una modalidad, el compuesto terapéutico, especialmente imatinib, puede estar presente en una cantidad en peso de aproximadamente 75% a aproximadamente 99% en peso de la composición farmacéutica Como se utiliza aquí, el término "liberación inmediata" se refiere a la rápida liberación de la mayor parte del compuesto terapéutico, por ejemplo, mayor que aproximadamente 50%, aproximadamente 60%, aproximadamente 70%, aproximadamente 80%, o aproximadamente 90% dentro de un tiempo relativamente corto, por ejemplo, 1 hora, 40 minutos, 30 minutos o 20 minutos después de la ingestión oral Las condiciones particularmente útiles para la liberación inmediata son liberación de por lo menos o igual a aproximadamente 80% del compuesto terapéutico en treinta minutos después de ingestión oral Las condiciones de liberación inmediata particulares para un compuesto terapéutico específico serán reconocidas o conocidas por algún experto en la técnica Como se utiliza aquí, el término "liberación sostenidaP o liberación modificada, se refiere a la liberación gradual, pero continua o sostenida, durante un período relativamente extendido del contenido del compuesto terapéutico después de ingestión oral La liberación continuará durante un período de tiempo y pueden continuar a través de y después de que la composición farmacéutica llegue al intestino La liberación sostenida también puede referirse a liberación retrasada en donde la liberación del compuesto terapéutico no empieza inmediatamente cuando la composición farmacéutica llega al estómago, pero se retrasa durante un período de tiempo, por ejemplo, hasta que la composición farmacéutica llega al intestino cuando el pH aumentado es usado para activar la liberación del compuesto terapéutico desde la composición farmacéutica Como se utiliza aquí, el término "retardador de liberación" se refiere a cualquier material o substancia que retrasa la liberación de un compuesto terapéutico desde una composición farmacéutica, cuando se ingiere oralmente Varios sistemas de liberación sostenida, como es conocido en la técnica, pueden lograrse a través del uso de un retardador de liberación, por ejemplo, un sistema de difusión, un sistema de disolución y/o un sistema osmótico Un retardador de liberación puede ser un polímero o no polímero Como se utiliza aquí, el término "polímero" se refiere a un polímero o mezcla de polímeros que tiene una temperatura de transición de vidrio, temperatura de ablandamiento o temperatura de fusión menor que 212°C La temperatura de transición de vidrio es la temperatura a la cual las características de dicho polímero cambian de aquellas de altamente viscosas a aquellas de masa viscosa relativamente menor Los tipos de polímeros incluyen, pero no se limitan a, polímeros solubles en agua, que se hincha con el agua, insolubles en agua y combinaciones de los anteriores Ejemplos de polímeros incluyen, pero no se limitan a Homopolímeros y copolímeros de N-vinil lactamas, por ejemplo, homopolímeros y copolimeros de N- i nilp i rrol idon a (por ejemplo, polivinilpirrolidona), copolímeros de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo o propionato de vinilo, Esteres de celulosa y éteres de celulosa (por ejemplo, metilcelulosa y etilcel ulosa), hidroxialquilcelulosa (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa), hidroxialquilalquilcelulosas (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa) ftalatos de celulosa (por ejemplo, acetato-ftalato de celulosa y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa) y succinatos de celulosa (por ejemplo, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa o acetato-succinato de hidroxipropilmetil celulosa), Óxidos de polialquileno de alto peso molecular tales como óxido de pohetileno y óxido de polipropileno y copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno, Poliacplatos y polimetacplatos (por ejemplo, copolímeros de ácido metacrílico/acplato de etilo, copolímeros de ácido metacrílico/metacplato de metilo, copolímeros de metacplato de butilo/metacplato de 2-d?met?lam?noet?lo, acplatos de pol?(h?drox?alqu?lo), metacplatos de pol?(h?drox?alqu?lo), P o 11 a c r 11 a m i d a s , Polímeros de acetato de vinilo tales como copolímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico, acetato de pohvinilo parcialmente hidrohzado, Alcohol po vinihco, y Oligo- y polisacápdos tales como carragenanos, galactomananos y goma de xantana o mezclas de uno o mas de los mismos Como se utiliza aquí, el término "plastificante" se refiere a un material que puede ser incorporado en la composición farmacéutica, especialmente la fase interna con el fin de reducir la temperatura de transición de vidrio y la viscosidad de fusión de un polímero incrementando el volumen libre entre las cadenas de polímero Los plastificantes, por ejemplo, incluyen, pero no se limitan a, agua, esteres de citrato (por ejemplo, tpetilcitrato, tpacetin), óxidos de pol?(alqu?leno) de bajo peso molecular (por ejemplo, pol?(et?lengl?coles), pol?(prop?lengl?coles), pol?(et?len/prop?lengl?coles)), glicerol, pentaeptptol, monoacetato de ghcerol, diacetato o tpacetato, propí lenghcol , dietil sulfosuccionato de sodio, y el mismo compuesto terapéutico El plastificante puede estar presente en una concentración de aproximadamente 0% a aproximadamente 15%, por ejemplo, 0 5% a 5% en peso de la composición farmacéutica Ejemplos de plastificantes también se pueden encontrar en The Handbook of Pharmaceuticals Additives, Ash y otros, Gower Publishing (2000) Como se utiliza en la presente, el término "retardador de liberación no polimépco" se refiere a substancias o una mezcla de substancias, no poliméricas por naturaleza, que son sólidas o semi-sólidas a temperatura ambiente (aproximadamente 25°C) y con puntos de fusión (o escalas de fusión) menores que o aproximadamente iguales a la escala de fusión de imatimb o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo Particularmente útiles como retardadores no polimépcos son retardadores de liberación no polimépcos, hidrofóbicos Como se utiliza aquí, el termino "hidrofóbico", con respecto al retardador de liberación, se refiere a ser más compatible con aceite que con agua Una substancia con propiedades hidrofóbicas es insoluble o casi insoluble en agua, pero es fácilmente soluble en aceite u otros solventes no polares Ejemplos de retardadores de liberación no poliméricos, hidrofóbicos incluyen, pero no se limitan a, esteres, aceites hidrogenados, ceras naturales, ceras sintéticas, hidrocarburos, alcoholes grasos, ácidos grasos, monoglicépdos, dighcépdos, tpglicépdos, y mezclas de los mismos Ejemplos esteres, tales como glicepl esteres incluyen, pero no se limitan a, monoestearato de g I ice rilo, por ejemplo, CAPMUL GMS de Abitec Corp (Columbus, OH), palmitoestearato de g I icen lo , monoestearato de g I ice ro I acetilado, monoestearato de sorbitán, por ejemplo, ARLACEL 60 de Uniqema (New Castle, DE), y palmitato de cetilo, por ejemplo CUTINA CP de Cognis Corp (Dusseñdorf, Alemania), estearato de magnesio y estearato de calcio Ejemplos de aceites hidrogenados incluyen, pero no se limitan a, aceite de ricino hidrogenado, aceite de algodón hidrogenado, aceite de soya hidrogenado y aceite de la palma hidrogenado Un ejemplo de aceite incluye aceite de ajonjolí Ejemplos de ceras incluyen, pero no se limitan a, cera de carnauba, cera de abeja, y cera de esperma de ballena Ejemplos de hidrocarburos incluyen, pero no de limitan a, cera microcpstalina y parafina Ejemplos de alcoholes grasos, es decir, alcoholes no volátiles de peso molecular mas alto que tienen de aproximadamente 14 a aproximadamente 31 átomos de carbono incluyen, pero no se limitan, alcohol cetílico, por ejemplo, CRODACOL C-70 de Croda Corp (Edison, NJ), alcohol estearílico, por ejemplo, CRODACOL S-95 de Croda Corp, alcohol laurílico, y alcohol mipstílico Ejemplos de ácidos grasos que pueden tener de aproximadamente 10 a aproximadamente 22 átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a, ácido esteárico, por ejemplo, HYSTRENE 5016 de Crompton Corp (Middelebury, CT), ácido decanoico, ácido palmítico, ácido laúrico, y ácido mirístico Como se utiliza aquí, el término "modificador de liberación" se refiere a una substancia o mezcla de substancias que podrían ayudar a proporcionar ya sea mejora o retraso de los perfiles de liberación como una función del pH El modificador de liberación puede ser polimépco o no polimépco por naturaleza, sólido o semi-sólido a temperatura ambiente (25°C) y con puntos de fusión menores que o aproximadamente iguales a la escala de fusión de imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma Un modificador de liberación, por ejemplo, podría ayudar a mejorar la liberación del fármaco a condiciones de pH superior, en donde la solubilidad de imatinib o su sal es menor que aquella de la condición acida Ejemplos de modificadores de liberación polimépcos incluyen, pero no se limitan a, polímeros solubles en agua que exhiben carga en su estado disuelto, como una función del pH Los ejemplos son polímeros de metacplato, polímeros que contienen grupos de amonio cuaternario o acetato Los modificadores de liberación no poliméricos particularmente útiles incluyen, pero no se limitan a, agentes activos en la superficie solubles en agua Más específicamente, los agentes tensoactivos pueden exhibir carga en su estado disuelto, como una función del pH Ejemplos de dichos agentes tensoactivos son laupl sulfato de sodio, y copolímeros de bloque con grupos lonizable Como se utiliza en la presente, el término "granulación por fusión" se refiere al siguiente procedimiento de mezclado, que comprende los pasos de (a) Formar una mezcla de un compuesto terapéutico con al menos un retardador de liberación, por ejemplo, un polímero retardador de liberación, y opaonalmente, un plastif icante o un modificador de liberación, (b) Granular la mezcla utilizando un extrusor u otro equipo adecuado, por ejemplo, un mezclador de alto esfuerzo cortante encamisado, mientras se calienta la mezcla a una temperatura por arriba de la temperatura de ablandamiento del retardador de liberación, como se utiliza aquí, la "temperatura de ablandamiento" se refiere a la temperatura a la cual el retardador de liberación experimenta un cambio en la velocidad de reducción de viscosidad como una función de temperatura, y (c) Enfriar los granulos a una temperatura menor que 50°C, por ejemplo, a temperatura ambiente (25°C) Como se describe en esta modalidad, el término granulos debe ser usado intercambiablemente con granulos de fusión Los "granulos de fusión" como se utiliza aquí, se refieren a cualquier forma de masa sólida o semi-sóhda que sale del extrusor Por ejemplo, los granulos de fusión pueden ser una masa con forma de nodulo, polvo o agregación de polvo El calentamiento y mezclado del compuesto terapéutico y el retardador de liberación para formar una fase interna de granulos puede lograrse, por ejemplo, a través del uso de un granulador de lecho fluid izado, un extrusor o un recipiente suministrado con medios de mezclado de alto esfuerzo cortante El retardador de liberación, por ejemplo, puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 50% en peso de la composición En una modalidad, el retardador de liberación puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 3 a aproximadamente 25% en peso de la composición El compuesto terapéutico puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 50% a aproximadamente 99% en peso de la composición En una modalidad, el compuesto terapéutico puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 60% a aproximadamente 97% Los granulos resultantes son, por ejemplo, partículas del compuesto terapéutico cubiertas o substancialmente cubiertas con el retardador de liberación, o alternativamente, partículas del compuesto terapéutico embebidas o substancialmente embebidas con o dentro del retardador de liberación Particularmente útil para efectuar el procedimiento de granulación por fusión es un extrusor En general, un extrusor incluye un torn?llo(s) giratorio dentro de un barril estacionario con un dado colocado en un extremo del barril A lo largo de toda la longitud del tornillo, se proporciona un mezclado de distribución de los materiales (por ejemplo, el compuesto terapéutico, material de retraso de liberación, y cualquier otros excipientes necesarios) a través de la rotación del torní llo(s) dentro del barril Conceptualmente, el extrusor puede ser dividido en al menos tres secciones una sección de alimentación, una sección de calentamiento, y una sección de medición En la sección de alimentación, los materiales de partida son alimentados al extrusor, por ejemplo, de una tolva Los materiales de partida pueden ser directamente agregados a la tolva sin la necesidad de un solvente En la sección de calentamiento, los materiales de partida son calentados a una temperatura mayor que la temperatura de ablandamiento del material retardador de liberación Después de la sección de calentamiento está una sección de medición en donde los materiales son extruídos a través de un dado a una forma particular, por ejemplo, granulos o nodulos. Los tipos de extrusores particularmente útiles en la presente invención son extrusores de tornillo individual, doble y de tornillos múltiples, opcionalmente configurados con paleta amasadoras. Una vez que se obtienen los granulos, los granulos pueden ser formulados a formas orales, por ejemplo, formas de dosis orales sólidas, tales como tabletas, pildoras, trociscos, cápsulas, o sacos pequeños, agregando excipientes convencionales adicionales, los cuales comprenden una fase externa de la composición farmacéutica. Ejemplos de tales excipientes incluye, pero no se limitan a, agentes de desintegración, plastificantes, aglutinantes, agentes de desliz, estabilizadores, llenadores y diluyentes. Un experto en la técnica puede seleccionar uno o más de los excipientes antes mencionados con respecto a las propiedades particulares deseadas de la forma oral sólida a través de experimentación rutinaria y sin ningún peligro indebido. La cantidad de cada excipiente utilizado puede variar dentro de escalas convencionales en la técnica. Las siguientes referencias, que ya se incorporan aquí por referencia, describen técnicas y excipientes utilizados para formular formas de dosis orales. Ver, The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4° edición, Rowe y otros, Eds. American Pharmaceuticals Association (2003); y Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 20° edición, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2003). Ejemplos de agentes de desintegración farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, almidones, arcillas, celulosas, alginatos, gomas, polímeros entrelazados, por ejemplo, polivinilpirrohdona entrelazada o crospovidona, por ejemplo, POLYPLASDONE XL de International Specialty Products (Wayne, NJ), carboximetilcelulosa de sodio entrelazada o croscarmelosa de sodio, por ejemplo, AC-DI-SOL de FMC, y carboximetilcelulosa de calcio, polisacápdos de soya, y goma guar El agente de desintegración puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 10% en peso de la composición En una modalidad, el agente de desintegración está presente en una cantidad de aproximadamente 0 1% a aproximadamente 1 5% en peso de la composición Ejemplos de aglutinantes farmacéuticamente aceptables incluye, pero no se limitan a, almidones, celulosas y sus derivados, por ejemplo, celulosa microcpstalina, por ejemplo, AVICEL PH de FMC (Philadelphia, PA), hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa METHOCEL de Dow Chemical Corp (Midland, Ml), sacarosa, dextrosa, jarabe de maíz, pohsacápdos, y gelatina El aglutinante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0% a aproximadamente 50%, por ejemplo, 10-40% en peso de la composición Ejemplos de lubricantes farmacéuticamente aceptables y agentes de desliz farmacéuticamente aceptables incluye, pero no se limitan a, sílice coloidal, tpsihcato de magnesio, almidones, talco, fosfato de calcio tribásico, estearato de magnesio, estearato de aluminio, estearato de calcio, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, po etilenglicol, celulosa en polvo y celulosa microcpstalina El lubricante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0% a aproximadamente 10% en peso de la composición En una modalidad, el lubricante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0 1% a aproximadamente 1 5% en peso de la composición El agente de desliz puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0 1% a aproximadamente 10% en peso Ejemplos de llenadores farmacéuticamente aceptables y diluyentes farmacéuticamente aceptables incluye, pero no se limitan a, azúcar de confección, azúcar compresible, dextratos, dextpna, dextrosa, lactosa, manitol, celulosa microcpstalina, celulosa en polvo, sorbitol, sacarosa y talco El llenador y/o diluyente, por ejemplo, puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 15% a aproximadamente 40% en peso de la composición Para hacer composiciones farmacéuticas de la presente invención, un compuesto terapéutico y un retardador de liberación son mezclados en una relación en la escala de 99 1 a 1 1 (en una base de peso seco) antes de, después de la adición a la tolva de un extrusor Opcionalmente, se puede agregar un plastificante a la fase interna La mezcla es calentada a una temperatura por arriba de la temperatura de ablandamiento, temperatura de fusión, o temperatura de transición de vidrio del retardador de liberación, sin embargo, la temperatura de calentamiento no excede a la temperatura de fusión del compuesto terapéutico A medida que la mezcla es calentada, también es amasada por el torn?llo(s) del extrusor La mezcla es mantenida a la temperatura elevada y mezclada durante un tiempo suficiente para formar un producto granulado Después de que la mezcla es transportada por debajo de toda la longitud del barril, se obtiene un producto granulado, y la mezcla granulada se seca Después del enfriamiento, los granulos pueden ser molidos y subsecuentemente tamizados a través de un tamiz Los granulos (los cuales constituyen la fase interna de la composición farmacéutica) después son combinados con excipientes de forma de dosis oral sólidos (la fase externa de la composición farmacéutica), es decir, llenadores, aglutinantes, agentes de desintegración y lubricantes La mezcla combinada además puede ser mezclada, por ejemplo, a través de un mezclador V, y subsecuentemente comprimida o moldeada a una tableta, por ejemplo, una tableta monolítica, o encapsularse a través de una cápsula Una vez que se obtienen las tabletas, éstas pueden ser opcionalmente revestidas con una cubierta funcional o no funcional como es conocido en la técnica Ejemplos de técnicas de revestimiento incluyen, pero no se limitan a, revestimiento con azúcar, revestimiento con película, microencapsulación y revestimiento por compresión Los tipos de revestimientos o cubiertas incluyen, pero no se limitan a, cubiertas entéricas, cubiertas de liberación sostenida, cubiertas de liberación controlada La utilidad de todas las composiciones farmacéuticas de la presente invención puede ser observada en pruebas clínicas estándares en, por ejemplo, indicaciones conocidas de dosis de fármaco dando niveles terapéuticamente efectivos en sangre del compuesto terapéutico, por ejemplo, utilizando dosis en la escala de 2 5-1000 mg del compuesto terapéutico por día para un mamífero de 75 kg, por ejemplo, adulto y en modelos de animal estándares La composición farmacéutica, por ejemplo, en forma de una tableta o un polvo adecuado para formulación de tableta convenientemente contendrá por lo menos 400 mg del compuesto terapéutico En una modalidad, la formulación de tableta contendrá aproximadamente 800 mg del compuesto terapéutico Dichas formas de dosis unitaria son adecuadas para administrarse una a dos veces al día, dependiendo del propósito particular de la terapia, la fase de terapia, y similares La presente invención proporciona un método para el tratamiento de un sujeto que sufre de una enfermedad, condición o trastorno que se puede tratar con un compuesto terapéutico que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de la presente invención a un sujeto con la necesidad de dicho tratamiento Además, la presente invención proporciona el uso de una composición de acuerdo con la presente invención que comprende mesilato de imatmib en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de condiciones, tales como trastornos p rol if erati os malignos y no malignos, inhibición de angiogénesis, leucemias tales como leucemia mielomonocítica crónica, leucemia mieloide crónica o leucemia hnf ocítica aguda, ghomas ghoblastoma multiforme, sarcomas, tumores de próstata, colon, mama, pulmón u ovario, aterosclerosis, trombosis, esclerodermitis, psoriasis, restenosis, fibrosis, asma, prevención de trastornos inducidos por trasplante, por ejemplo, bronquiolitis obliterativa, prevención de invasión de células a través de ciertas bacterias, como Porfiromonas g ing iva lis, de resistencia a múltiples fármacos, síndrome hipereosinofílico, tumores estrómicos gastrointestinales (GIST), dermatofibrosarcoma protuberans, mastocitosis sistémica o, más generalmente, trastornos mieloprohferativos positivos de Filadelfia En resumen, la presente invención se refiere a, pero no se limita a, los siguientes aspectos (A) Una composición farmacéutica que comprende imatinib o cualquiera de sus sales y un retardador de liberación, que especialmente comprende de entre aproximadamente 50% en peso de imatinib, más particularmente de entre aproximadamente 62% y aproximadamente 99% en peso de imatinib, o En particular dicha composición farmacéutica, en donde dicha composición comprende al menos 400 mg de mesilato de imatinib, o En particular dicha composición farmacéutica, en donde dicho retardador de liberación es un polímero, en especial en donde dicho polímero tiene una temperatura de transición de vidrio menor que el punto de fusión del mesilato de imatinib, que opcionalmente además comprende un plastificante, ° En particular dicha composición farmacéutica, en donde dicho retardador de liberación es un retardador de liberación es un retardador de liberación no polimérico, en particular en donde dicho retardador de liberación no polimépco se funde a una temperatura menor que el punto de fusión de imatinib o la sal de imatinib empleada y/o en donde dicho retardador de liberación no polimépco es aceite de ricino hidrogenado, o En particular dicha composición farmacéutica, en donde la composición farmacéutica comprende al menos un retardador de liberación seleccionado del grupo que consiste de polímeros de celulosa solubles en agua, insolubles en agua y que se hincha con agua, polímeros acrílicos, po sacápdos y polioles, o En particular dicha composición farmacéutica, en donde la composición farmacéutica comprende al menos un retardador de liberación seleccionado del grupo que consiste de hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, y polímeros de metacplato, o En particular dicha composición farmacéutica, además comprende un modificador de liberación, o En particular dicha composición farmacéutica, en donde la liberación de fármaco de la composición farmacéutica es no mayor que 80% a 1 hora, y no menos de 80% a 10 horas, cuando se prueba utilizando el aparato de canasta USP I a 50 rpm en 900 ml de 0 1 N de ácido clorhídrico a 37°C, o En particular dicha composición farmacéutica, en donde la liberación de fármaco de la composición farmacéutica es no mayor que 80% a 2 horas y no menor que 80% a 8 horas, cuando se prueba utilizando un aparato de canasta USP I a 50 rpm en 900 ml de 0 1 N acido clorhídrico a 37°C, o En particular dicha composición farmacéutica, en donde la composición proporciona, en seres humanos sanos, una valor de concentración media en el plasma que no excede a 3 5 µg de imatinib/ml, cuando se dosifica 2 horas después de un desayuno ligero (B) Un método para hacer una composición farmacéutica de liberación modificada que comprende el paso de granular imatmib o cualquiera de sus sales con un retardador de liberación y opcionalmente un modificador de liberación en un extrusor mientras se calienta a una temperatura por debajo de la temperatura de fusión de imatinib o su sal, para formar granulos fusionados, o En particular dicho método, en donde los granulos fusionados son una vez más introducidos al extrusor, para granular más con o sin el retardador de liberación o modificador de liberación o plastif icante, a una temperatura menor que el punto de fusión de imatinib o la sal de imatinib empleada, o En particular dicho método, además comprende enfriar dichos granulos fusionados a una temperatura deseada, la cual es menor que la temperatura del procedimiento de granulación por fusión o En particular dicho método, además comprende comprimir los granulos fundidos a una tableta, por ejemplo, en donde los granulos fusionados fabricados separadamente utilizando diferentes retardadores de liberación y/o modificadores de liberación y/o plastificantes a diferentes composiciones con mezclados y comprimidos a una tableta o En particular dicho método, en donde el extrusor es un extrusor de doble tornillo, y, más especialmente, en donde el retardador de liberación es un polímero, más específicamente, hidroxipropilcelulosa o En particular dicho método, en donde dicha composición comprende por lo menos 50% de imatinib en peso de la composición Los siguientes ejemplos son ilustrativos, pero no sirven para limitar el alcance de la invención aquí descrita Los ejemplos solo sugieren un método para practicar la presente invención A continuación se establecen las cantidades de ingredientes, representadas en porcentaje en peso de la composición farmacéutica, usadas en cada ejemplo Ejemplo 1 Ingredientes de la fase interna mesilato de imatinib, hidropropilmetilcelulosa disponible como METHOCEL K 100M Premium CR de Dow Chemical Co (Midland, Michigan), hidroxipropil celulosa disponible como KLUCEL HF Pharm de Hercules Chemical Co (Wilmington, Delaware) se combinaron y mezclaron en un mezclador de recipiente durante aproximadamente doscientas rotaciones Subsecuente al mezclado, la fase interna se introdujo a la sección de alimentación, o tolva, de un extrusor de doble tornillo Un extrusor de doble tornillo es el extrusor de doble tornillo farmacéutico PRISM de 16 mm disponible de Thermo Electron Corp (Waltham, Massachusetts) Ubicado en el extremo del extrusor de doble tornillo está un dado con un agujero de aproximadamente tres mm El extrusor de doble tornillo está configurado con cinco zonas de barril individuales, o secciones Empezando desde la tolva hacia el dado, las zonas son respectivamente calentadas a las siguientes temperaturas 40°C, 70°C, 110°C, 150°C y 185°C A medida que el material progresa a través del extrusor, la velocidad de los tornillos es gradualmente incrementada a 150 rpm y la velocidad de alimentación volumétrica se ajustó para suministrar entre aproximadamente doce a quince gramos de material por minuto. El producto extruído, o granulos, del extrusor, después se pueden enfriar a temperatura ambiente y se les deja reposar durante aproximadamente quince a veinte minutos. Los granulos enfriados subsecuentemente se tamizaron a través de una tamiz de 18 mallas (es decir, un tamiz de uno mm). Para la fase externa, primero se hizo pasar el estearato de magnesio a través de un tamiz de 18 mallas. El estearato de magnesio después se mezcló con los granulos obtenidos del mezclador interno en un mezclador de recipiente durante aproximadamente sesenta rotaciones. La mezcla final resultante se comprimió a tabletas utilizando una prensa de tabletas giratoria convencional (por ejemplo, Manesty Beta Press). Las tabletas resultantes son monolíticas y tienen una dureza en la escala de 15 kP a 33kP.

Ejemplo 2 Las tabletas del Ejemplo 2 se hicieron utilizando el mismo método descrito en el Ejemplo 1, sin embargo, no se agregó hidroxipropil metilcelulosa a la fase interna Ejemplo 3 Las tabletas del Ejemplo 3 se hicieron utilizando el mismo método descrito en el Ejemplo 1, sin embargo, se agregó aceite de ricino hidrogenado disponible de CUTINA HR de Cognis Corp (Dusseldorf, Alemania) a la fase interna Ejemplo 4 Las tabletas del Ejemplo 4 se fabricaron utilizando el método descrito en el Ejemplo 1. En la presente, se reemplazó hidroxipropil celulosa por etilcelulosa.

Ejemplo 5 Las tabletas del Ejemplo 5 se fabricaron utilizando el método descrito en el Ejemplo 4, sin embargo, se reemplazó la hidroxipropil metilcelulosa por etilcelulosa.

Ejemplo 6 Las tabletas del Ejemplo 6 se fabricaron utilizando el método descrito en el Ejemplo 1. Sin embargo, se incorporó un modificador de liberación, lauriisulfato de sodio, en la fase interna.

Ejemplo 7 Granulos Fusionados Granulos Fusionadlos Los granulos fusionados A y B se fabricaron separadamente y se combinaron antes de la compresión La relación de granulos fusionados A y B es de 85 15 Ejemplo 8 La Figura 1 es una gráfica que muestra el perfil de disolución para tabletas para cada uno de los tres Ejemplos 1-3 Las tabletas se colocaron en 900 ml de 0 1N HCl (pH 1 2) utilizando el aparato USP II girando a 100 rpm y a 37°C Los perfiles de liberación in vitro de las composiciones descritas en los Ejemplos 4, 5, 6 y 7 se muestran en la Figura 2 Las gráficas muestran que los Ejemplos de la presente invención tienen un perfil de liberación sostenida Se debe entender que aunque la presente invención ha sido descrita junto con su descripción detallada que la descripción anterior pretende ilustrar y no limitar el alcance de la invención, la cual se define por el alcance de las siguientes reivindicaciones Otros aspectos, ventajas y modificaciones están dentro del alcance de las reivindicaciones

Claims

REIVINDICACIONES

1 - Una composición farmacéutica de liberación sostenida oral que comprende granulos fusionados de imatinib o cualquiera de sus sales y un retardador de liberación

2 - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende de entre aproximadamente 50% y aproximadamente 99% en peso de imatmib

3 - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en donde dicha composición comprende de entre aproximadamente 62% y aproximadamente 99% en peso de imatinib

4 - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha composición comprende al menos 400 mg de mesilato de imatinib

5 - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho retardador de liberación es un polímero

6 - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, en donde dicho polímero tiene una temperatura de transición de vidrio menor que el punto de fusión del mesilato de imatinib

7 - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, que además comprende un plastificante

8 - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho retardador de liberación es un retardador de liberación no polimépco

9 - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, en donde dicho retardador de liberación no polimérico se funde a una temperatura menor que el punto de fusión de imatinib o la sal de imatmib empleada

10 - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, en donde dicho retardador de liberación no polimépco es aceite de ricino hidrogenado

11 - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica comprende por lo menos un retardador de liberación seleccionado del grupo que consiste de polímeros solubles en agua, insolubles en agua y que se hincha con agua, polimeros acrílicos, pohsacápdos y polioles

12 - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica comprende por lo menos un retardador de liberación seleccionado del grupo que consiste de hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa y polímeros de metacplato

13 - La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que comprende además un modificador de liberación

14 - Un método para hacer una composición farmacéutica de liberación sostenida oral, que comprende el paso de granular por fusión imatinib o cualquiera de sus sales con un retardador de liberación y opcionalmente un modificador de liberación en un extrusor mientras se calienta a una temperatura por debajo de la temperatura de fusión de imatinib o su sal, para formar granulos fusionados

15 - El método de acuerdo con la reivindicación 14, en donde los granulos fusionados son introducidos una vez más en el extrusor, para granular adicionalmente con o sin el retardador de liberación o modificador de liberación o plastificante, a una temperatura menor que el punto de fusión de imatmib o la sal de imatinib empleada

16 - El método de acuerdo con la reivindicación 14, que además comprende enfriar dichos granulos fusionado a una temperatura deseada, la cual es menor que la temperatura de procedimiento de granulación bajo fusión

17 - El método de acuerdo con la reivindicación 14, que además comprende comprimir los granulos fusionados a una tableta

18 - El método de acuerdo con la reivindicación 17, en donde los granulos fusionados fabricados separadamente utilizando diferentes retardadores de liberación y/o modificadores de liberación y/o plastificantes a diferentes composiciones son mezclados y comprimidos a una tableta

19 - El método de acuerdo con la reivindicación 14, en donde dicho extrusor es un extrusor de doble tornillo

20 - El método de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el retardador de liberación es un polímero

21 - El método de acuerdo con la reivindicación 20, en donde dicho polímero es hidroxipropilcelulosa

22 - El método de acuerdo con la reivindicación 14, en donde dicha composición comprende por lo menos 50% de imatinib en peso de la composición

23 - La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde la liberación de fármaco a partir de la composición farmacéutica es no mayor que 80% a 1 hora, y no menor que 80% a 10 horas, cuando se prueba utilizando un aparato de canasta USP I a 50 rpm en 900 ml de 0 1N ácido clorhídrico a 37°C

24 - La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde la liberación de fármaco a partir de la composición farmacéutica es no mayor que 80% a 2 horas, y no menor que 80% a 8 horas, cuando se prueba utilizando un aparato de canasta USP I a 50 rpm en 900 ml de 0 1N ácido clorhídrico a 37°C

25 - La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde la composición proporciona, en seres humanos sanos, un valor de concentración media en el plasma que no excede a 3 5 µg de imatinib/ml, cuando se dosifica 2 horas después de un desayuno ligero