MX2007014056A - Composicion farmaceutica solida para administracion oral de acido ibandronico o una sal o un hidrato farmaceuticamente aceptable del mismo, procedimiento de preparacion de dicha composicion mediante compresion directa, formulaciones farmaceuticas que - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica sólida en forma de dosificación unitaria para administración oral de ácido ibandrónico, obtenida mediante un proceso de compresión directa, que comprende 30 a 37% en peso de ácido ibandrónico o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, al menos un diluyente en una cantidad de aproximadamente 55 a 65% en peso, al menos un agente desintegrante en una cantidad de aproximadamente 0,5 a 1,5% en peso y al menos un lubricante en una cantidad de aproximadamente 4,5 a 5,5% en peso. La invención también comprende un proceso de compresión directa para preparar dichas composiciones así como las formulaciones farmacéuticas recubiertas que comprenden dichas composiciones y un proceso para preparar dichas formulaciones farmacéuticas recubiertas.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA SÓLIDA PARA ADMINISTRACIÓN ORAL DE ÁCIDO IBANDRÓNICO O UNA SAL O UN HIDRATO FARMACÉUTICAMENTE ACEPTABLE DEL MISMO, PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN DE DICHA COMPOSICIÓN MEDIANTE COMPRESION DIRECTA, FORMULACIONES FARMACEUTICAS QUE LA CONTIENEN Y PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR DICHAS FORMULACIONES CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere en forma general a composiciones farmacéuticas sólidas en forma de dosificación unitaria para administración oral de un ácido difosfónico. Dichas composiciones presentan una mejorada estabilidad y una más eficiente metodología de fabricación. En particular, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene ácido ibandrónico, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente como ibandronato monosódico monohidrato, a un procedimiento para su preparación mediante compresión directa, a formulaciones farmacéuticas que la contienen y a un procedimiento para la preparación de dichas formulaciones.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Son conocidos los ácidos difosfónicos y sus sales, referidas usualmente como difosfonatos o bisfosfonatos, en particular debido a su aplicación como principios activos para el tratamiento de enfermedades y desórdenes de los huesos. Estas enfermedades y desórdenes incluyen por ejemplo alteraciones en el metabolismo del calcio como osteoporosis e hipercalcemia. Entre los ácidos difosfónicos más utilizados pueden citarse los ácidos ibandrónico, risedrónico, pamidrónico, zoledrónico, alendrónico y clodrónico entre otros. Los compuestos o sus formulaciones se encuentran descriptos por ejemplo en las patentes o solicitudes de patentes US 4687767, US 4666895, US 4859472 (clodronato, granulación en húmedo), EP 186405 (risedronato), EP 613373 (risedronato, formulación entérica), y solicitudes argentinas como AR 001225 A1 y AR001226 A1 (método de tratamiento de osteoporosis con fosfonaíos), AR 252531 (procedimiento para preparar ácidos difosfónicos), AR015946 A1 (formulación de bisfosfonatos con mejoradores de absorción), AR019242 A1 (preparación de composiciones por granulación en lecho fluidizado), AR020017 A1 (uso de ibandronato para osteointegración de prótesis), AR027245 A1 (composiciones parenterales de bisfosfonato), AR033671 A1 (composiciones en gel de bisfosfonatos para administración subcutánea) y AR034199 A1 (composiciones líquidas de ibandronato con reguladores de pH). Sin embargo, las composiciones conocidas presentan diversos inconvenientes como incompatibilidades por vía oral, efectos adversos sobre el tracto gastrointestinal, falta de flexibilidad en los regímenes de administración, lenta desintegración de la formulación durante su administración e incluso inconvenientes en el procesamiento de las composiciones como en el llenado de cápsulas y la adherencia de los componentes a los troqueles de vaciado de compresión. Es conocido asimismo, que altas dosis de ibandronato monosódico son complejas de procesar desde el punto de vista de formulaciones galénicas farmacéuticas, dado que las altas cantidades de principio activo deben ser granuladas para lograr una fluidez y compresibilidad adecuada y una forma farmacéutica de dosificación unitaria estable y con buena velocidad de disolución. Ello puede apreciarse en la publicación WO 2004/05673 A1 (equivalente a la AR 037560 A1) en donde se recurre a un proceso de granulación vía húmeda en donde se agrega un superdesintegrante externamente e internamente a los gránulos que contienen el ibandronato monosódico. En consecuencia, existe una necesidad aún no satisfecha de nuevas formulaciones de difosfonatos que superen los inconvenientes encontrados con las composiciones del arte previo. En particular formulaciones de un sólido para administración oral de liberación inmediata en donde la desintegración en el tracto gastrointestinal exponga rápidamente los cristales del principio activo.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA FIGURA La Figura 1 muestra un gráfico del perfil de disolución de las composiciones de la presente invención en comparación con un producto conocido disponible comercialmente.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Ahora se ha hallado que mediante la técnica de compresión directa y utilizando determinados componentes y proporciones se obtienen composiciones farmacéuticas sólidas para administración oral de ácidos difosfónicos que superan los problemas presentados por las composiciones del estado del arte. La presente invención provee una composición farmacéutica de ácido ibandrónico, preferiblemente en su forma de ibandronato monosódico monohidratado, de altas dosis y concentración en forma de dosificación unitaria (comprimidos recubiertos) obtenida por mezcla de excipientes preparados y adecuados para ser procesados mediante la técnica conocida en el arte como "Compresión Directa". Inesperadamente se ha hallado que mediante una composición farmacéutica de ibandronato monosódico monohidratado en altas concentraciones utilizando excipientes adecuados se resuelve el problema de la necesidad de emplear la técnica de granulación, es decir formación previa de gránulos de dicho principio activo y excipientes. De esta manera se logra mejorar los perfiles de disolución, la estabilidad y los pasos productivos para obtener un medicamento seguro y eficaz y de muy fácil administración en humanos.

En consecuencia, un objeto de la presente invención es una nueva composición farmacéutica sólida en forma de dosificación unitaria para administración oral de ácido ibandrónico, preferiblemente en su forma de ibandronato monosódico monohidratado, preparada mediante un proceso de mezcla y posterior compresión directa de sus ingredientes. Las nuevas composiciones farmacéuticas de la invención contienen hasta 330 mg de ácido ibandrónico, preferiblemente como ibandronato monosódico monohidratado, preferiblemente hasta 200 mg, especialmente composiciones que contengan 150 mg y más preferiblemente hasta 100 mg de ácido ibandrónico. En consecuencia, un objeto de la invención es una composición farmacéutica sólida en forma de dosificación unitaria para administración oral, preparada mediante compresión directa, que comprende: ácido ibandrónico o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 30 a 37% en peso de dicha forma de dosificación; al menos un diluyente en una cantidad de aproximadamente 55 a 65% en peso de dicha forma de dosificación; al menos un agente desintegrante en una cantidad de aproximadamente 0,5 a 1 ,5% en peso de dicha forma de dosificación; y al menos un lubricante en una cantidad de aproximadamente 4,5 a 5,5% en peso de dicha forma de dosificación. En una modalidad preferida de la invención, se proveen composiciones farmacéuticas sólidas en forma de dosificación unitaria para administración oral, preparadas mediante compresión directa, que comprenden: ácido ibandrónico o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 32 a 35% en peso de dicha forma de dosificación; al menos un diluyente en una cantidad de aproximadamente 57 a 62% en peso de dicha forma de dosificación; al menos un agente desintegrante en una cantidad de aproximadamente 0,7 a 1 ,2% en peso de dicha forma de dosificación; y al menos un lubricante en una cantidad de aproximadamente 4,7 a 5,2% en peso de dicha forma de dosificación. En una modalidad más preferida de la invención, se proveen composiciones farmacéuticas sólidas en forma de dosificación unitaria para administración oral, preparadas mediante compresión directa, que comprenden: ácido ibandrónico o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 34% en peso de dicha forma de dosificación; al menos un diluyente en una cantidad de aproximadamente 60% en peso de dicha forma de dosificación; al menos un agente disgregante en una cantidad de aproximadamente 1% en peso de dicha forma de dosificación; y al menos un lubricante en una cantidad de aproximadamente 5% en peso de dicha forma de dosificación. En la modalidad más preferida de la invención, las composiciones farmacéuticas sólidas en forma de dosificación unitaria para administración oral, preparadas mediante compresión directa, constituyen una tableta. En modalidades preferidas de la invención, el ácido ibandrónico está presente en forma de su sal monosódica monohidratada. El agente diluyente utilizado en las composiciones de la presente invención puede ser seleccionado de cualquiera de los normalmente utilizados en la industria farmacéutica y no se encuentra restringido por ninguna condición particular.

En modalidades preferidas de la invención, el al menos un diluyeníe es seleccionado del grupo de celulosa microcristalina, preferiblemente silicificada, celulosa gel, celulosa microfina, celulosa en polvo o celulosa cristalina. También pueden usarse lactosa para compresión directa, lactosa anhidra para compresión directa, lactosa hidratada para compresión directa, Cellactose 80® (Celulosa microcristalina y lactosa coprecipitadas), Tabletose 80® (Lactosa para compresión directa), lactosa aglomerada, manitol, fosfato dibásico de calcio dihidratado, sulfato de calcio dihidratado y mezclas de los mismos. Se prefiere la celulosa microcristalina silicificada. De igual modo, el agente desintegrante utilizado en las composiciones de la presente invención puede ser seleccionado de cualquiera de los normalmente utilizados en la industria farmacéutica y no se encuentra restringido por ninguna condición particular. En modalidades preferidas de la invención, el al menos un desintegrante es seleccionado del grupo de carboximetilcelulosa sódica entrecruzada, glicolato de almidón sódico, povidona entrecruzada, polivinilpolipirrolidona y mezclas de los mismos. Se prefiere la carboximetilcelulosa sódica entrecruzada. De manera similar, el agente lubricante utilizado en las composiciones de la presente invención puede ser seleccionado de cualquiera de los normalmente utilizados en la industria farmacéutica y no se encuentra restringido por ninguna condición particular. En modalidades preferidas de la invención, el al menos un agente lubricante está seleccionado entre estearil fumarato de sodio, talco y aceite vegetal hidrogenado, tal como por ejemplo el producto comercializado bajo la marca Lubritab® (aceite vegetal hidrogenado) y mezclas de los mismos. Un objeto adicional de la presente invención consiste en una formulación farmacéutica que comprende una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades enunciadas precedentemente en forma de dosificación unitaria recubierta con un revestimiento farmacéuticamente aceptable.

Los agentes y composiciones de revestimiento o recubrimiento utilizados en las formulaciones de la presente invención pueden ser seleccionados de cualquiera de los normalmente utilizados en la industria farmacéutica y no se encuentra restringido por ninguna condición particular. En modalidades preferidas de las formulaciones de la presente invención, la composición de revestimiento o recubrimiento se selecciona de: derivados del ácido metacrílico en una cantidad de aproximadamente 1 a 4% en peso de dicha formulación farmacéutica recubierta; dietilftalato en una cantidad de aproximadamente 0,05 a 1% en peso de dicha formulación farmacéutica recubierta y talco en una cantidad de aproximadamente 0,05 a 1% en peso de dicha formulación farmacéutica recubierta, ó hidroxietilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 1 a 4% en peso de dicha formulación farmacéutica recubierta; triacetina en una cantidad de aproximadamente 0,05 a 1 % en peso de dicha formulación farmacéutica recubierta y carbonato de magnesio en una cantidad de aproximadamente 0,05 a 1% en peso de dicha formulación farmacéutica recubierta. En una modalidad aún más preferida de este objeto de la presente invención, la formulación farmacéutica comprende: una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades enunciadas precedentemente, recubierta con un revestimiento que a su vez comprende: hidroxipropilmetilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 1 a 4% en peso de dicha formulación farmacéutica recubierta; polietilenglicol en una cantidad de aproximadamente 0,05 a 1% en peso de dicha formulación farmacéutica recubierta y dióxido de titanio en una cantidad de aproximadamente 0,05 a 1% en peso de dicha formulación farmacéutica recubierta. En una modalidad más preferida de las formulaciones farmacéuticas objeto de la presente invención, la formulación farmacéutica comprende: una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades enunciadas precedentemente, recubierta con un revestimiento que a su vez comprende: hidroxipropilmetilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 2,20 a 2,40% en peso de dicha formulación farmacéutica recubierta; polietilenglicol en una cantidad de aproximadamente 0,20 a 0,24% en peso de dicha formulación farmacéutica recubierta y dióxido de titanio en una cantidad de aproximadamente 0,30 a 0,50% en peso de dicha formulación farmacéutica recubierta.

Un objeto adicional de la presente invención consiste en un método de preparación de las composiciones farmacéuticas sólidas en forma de dosificación unitaria para administración oral de la presente invención, que comprende: a) mezclar en seco ácido ibandrónico o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 30 a 37% en peso de dicha forma de dosificación, con al menos un diluyente en una cantidad de aproximadamente 55 a 65% en peso de dicha forma de dosificación; al menos un agente desintegrante en una cantidad de aproximadamente 0,5 a 1 ,5% en peso de dicha forma de dosificación; al menos un lubricante en una cantidad de aproximadamente 4,5 a 5,5% en peso de dicha forma de dosificación; y b) someter la mezcla así obtenida a un proceso de compresión directa y obtener una forma de dosificación unitaria para administración oral. En una modalidad preferida del método de preparación de la presente invención, el método comprende: a) mezclar en seco ácido ibandrónico o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 32 a 35% en peso de dicha forma de dosificación con; al menos un diluyente en una cantidad de aproximadamente 57 a 62% en peso de dicha forma de dosificación; al menos un agente desintegrante en una cantidad de aproximadamente 0,7 a 1 ,2% en peso de dicha forma de dosificación; al menos un lubricante en una cantidad de aproximadamente 4,7 a 5,2% en peso de dicha forma de dosificación; y b) someter la mezcla obtenida a un proceso de compresión directa y obtener una forma de dosificación unitaria para administración oral. En una modalidad aún más preferida del método de preparación de la presente invención, el método comprende: a) mezclar en seco ácido ibandrónico o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 34% en peso de dicha forma de dosificación con; al menos un diluyente en una cantidad de aproximadamente 60% en peso de dicha forma de dosificación; al menos un agente disgregante en una cantidad de aproximadamente 1 % en peso de dicha forma de dosificación; al menos un lubricante en una cantidad de aproximadamente 5% en peso de dicha forma de dosificación; y b) someter la mezcla obtenida a un proceso de compresión directa y obtener una forma de dosificación unitaria para administración oral. En la modalidad más preferida la forma de dosificación unitaria obtenida mediante el método de preparación de la presente invención, es una tableta. En modalidades preferidas del método de la presente invención, el ácido ibandrónico está presente en forma de su sal monosódica monohidratada. El agente diluyente utilizado en el método de preparación de las composiciones de la presente invención puede ser seleccionado de cualquiera de los normalmente utilizados en la industria farmacéutica y no se encuentra restringido por ninguna condición particular. En modalidades preferidas de la invención, el al menos un diluyente es seleccionado del grupo de celulosa microcristalina, preferiblemente silicificada, celulosa gel, celulosa microfina, celulosa en polvo o celulosa cristalina. También pueden usarse lactosa para compresión directa, lactosa anhidra para compresión directa, lactosa hidratada para compresión directa, Cellactose 80® (Celulosa microcristalina y lactosa coprecipitadas), Tabletose 80® (Lactosa para compresión directa), lactosa aglomerada, manitol, fosfato dibásico de calcio dihidratado, sulfato de calcio dihidratado y mezclas de los mismos. Se prefiere la celulosa microcristalina silicificada. De manera similar, el agente desintegrante utilizado en el método de preparación de las composiciones de la presente invención puede ser seleccionado de cualquiera de los normalmente utilizados en la industria farmacéutica y no se encuentra restringido por ninguna condición particular. En modalidades preferidas del método de la presente invención, el al menos un desintegrante es seleccionado de carboximetilcelulosa sódica entrecruzada, glicolato de almidón sódico, povidona entrecruzada y polivinilpolipirrolidona y mezclas de los mismos. Se prefiere carboximetilcelulosa sódica entrecruzada.

Del mismo modo, el agente lubricante utilizado en el método de preparación de las composiciones de la presente invención puede ser seleccionado de cualquiera de los normalmente utilizados en la industria farmacéutica y no se encuentra restringido por ninguna condición particular. En modalidades preferidas del método de la presente invención, los agentes lubricantes están seleccionados entre estearil fumarato de sodio, talco y aceite vegetal hidrogenado, tal como por ejemplo el producto comercializado bajo la marca Lubritab ® (aceite vegetal hidrogenado) y mezclas de los mismos. Aún otro objeto adicional de la presente invención consiste en un proceso para preparar una formulación farmacéutica que comprende cualquiera de las composiciones farmacéuticas preferidas enunciadas anteriormente, en donde el proceso comprende: una etapa de rociado de dichas formas de dosificación farmacéutica con una solución del revestimiento farmacéuticamente aceptable y una etapa de secado de dichas formas de dosificación farmacéutica recubiertas con dicha solución de revestimiento farmacéuticamente aceptable. Los agentes y composiciones de revestimiento o recubrimiento utilizados en el método de preparación de las formulaciones de la presente invención pueden ser seleccionado de cualquiera de los normalmente utilizados en la industria farmacéutica y no se encuentra restringido por ninguna condición particular. En modalidades preferidas del método de preparación de las formulaciones de la presente invención, la composición de revestimiento o recubrimiento se selecciona de: derivados del ácido metacrílico en una cantidad de aproximadamente 1 a 4% en peso de dicha formulación farmacéutica recubierta; dietilftalato en una cantidad de aproximadamente 0,05 a 1% en peso de dicha formulación farmacéutica recubierta y talco en una cantidad de aproximadamente 0,05 a 1% en peso de dicha formulación farmacéutica recubierta, ó hidroxietilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 1 a 4% en peso de dicha formulación farmacéutica recubierta; triacetina en una cantidad de aproximadamente 0,05 a 1% en peso de dicha formulación farmacéutica recubierta y carbonato de magnesio en una cantidad de aproximadamente 0,05 a 1% en peso de dicha formulación farmacéutica recubierta. En una forma aún más preferida de este objeto adicional de la presente invención, el proceso de preparación de una formulación farmacéutica comprende aplicar un revestimiento farmacéuticamente aceptable que a su vez comprende: hidroxipropilmetilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 1 a 4% en peso de dicha formulación farmacéutica recubierta ; polietilenglicol en una cantidad de aproximadamente 0,05 a 1% en peso de dicha formulación farmacéutica recubierta; dióxido de titanio en una cantidad de aproximadamente 0,05 a 1% en peso de dicha formulación farmacéutica recubierta; y opcionalmente talco en una cantidad de aproximadamente 0,05 a 1% en peso de dicha formulación farmacéutica. En la forma más preferida de este objeto adicional de la presente invención, el proceso de preparación de una formulación farmacéutica comprende aplicar un revestimiento farmacéuticamente aceptable que a su vez comprende: hidroxipropilmetilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 2,20 a 2,40% en peso de dicha formulación farmacéutica recubierta; polietilenglicol en una cantidad de aproximadamente 0,20 a 0,24% en peso de dicha formulación farmacéutica recubierta; y dióxido de titanio en una cantidad de aproximadamente 0,30 a 0,50% en peso de dicha formulación farmacéutica recubierta. Ejemplos La invención será ilustrada a continuación, en mayor detalle, mediante los siguientes ejemplos de modalidad, que de ninguna manera deberán interpretarse como limitantes del alcance de la invención.

Ejemplo 1: Comprimidos recubiertos que contienen 150 mg de principio activo Se tamizan 168,79 g de ibandronato monosódico monohidratado y 298,80 g de celulosa microcristalina. Ambos componentes se introducen en un mezclador y se procesan hasta lograr una mezcla homogénea. Por otra parte se tamizan 4,98 g de carboximetilcelulosa sódica entrecruzada, se cargan en el mezclador junto con los componentes previamente mezclados y se procesan hasta lograr una mezcla homogénea Por otra parte se tamizan 9,96 g de estearil fumarato de sodio y 5,51 g de talco, se cargan en el mezclador junto con los componentes previamente mezclados y se procesan hasta lograr una mezcla homogénea. Se tamizan 9,96 g de aceite vegetal hidrogenado y se agregan al mezclador con los restantes componentes mezclados. Se procesa hasta lograr una mezcla homogénea. A continuación se comprime la mezcla obtenida en una comprimidora rotativa, obteniéndose 1000 comprimidos base. Por otra parte se prepara una suspensión de recubrimiento mezclando 12,00 g de hidroxipropilmetilcelulosa, 1 ,20 g de polietilenglicol 6000 y 2,00 g de dióxido de titanio, en agua purificada y alcohol etílico. Luego se aplica por rociado la suspensión de recubrimiento sobre el comprimido base obtenido en la etapa de compresión y se deja secar, obteniéndose 1000 comprimidos recubiertos de un peso total del núcleo de 498 mg y un peso total del comprimido recubierto de 513,20 mg que contienen un equivalente de 150 mg de ácido ibandrónico libre, con la siguiente composición: Núcleo (porcentajes en peso referido al peso total del núcleo) Ibandronato monosódico monohidrato 168,79 mg = 33,89% en peso Celulosa microcristalina silicificada 298,80 mg = 60,00% en peso Croscarmelosa sódica 4,98 mg = 1 ,00% en peso Talco 5,51 mg = 1 ,11% en peso Aceite vegetal hidrogenado 9,96 mg = 2,00% en peso Estearil fumarato de sodio 9,96 mg = 2,00% en peso Cubierta (porcentajes en peso referidos al peso total del comprimido recubierto) Polietilenglicol 6000 1 ,20 mg = 0,23% en peso Hidroxipropilmetilcelulosa 12,00 mg = 2,34% en peso Dióxido de titanio 2,00 mg = 0,39% en peso Ejemplo 2: Comprimidos recubiertos que contienen 100 mg de principio activo De manera similar a la del ejemplo 1 , se tamizan y mezclan 112,53 g de ibandronato monosódico monohidratado y 199,20 g de celulosa microcristalina silicificada. Por otra parte se tamizan 3,32 g de carboximetilcelulosa sódica entrecruzada, se cargan en el mezclador junto con los componentes previamente mezclados y se procesan hasta lograr una mezcla homogénea A la mezcla obtenida se agregan 6,64 g de estearil fumarato de sodio y 3,67 g de talco, previamente tamizados y se mezclan hasta homogeneidad. Posteriormente se tamizan y agregan a la mezcla obtenida 6,64 g de aceite vegetal hidrogenado, mezclando nuevamente hasta homogeneidad. La mezcla resultante se comprime en una comprimidora rotativa para obtener 1000 comprimidos base, que son recubiertos por rociado con una suspensión de recubrimiento.

Dicha suspensión de recubrimiento se obtiene suspendiendo 7,70 g de hidroxipropilmetilcelulosa, 0,77 g de polietilenglicol 6000 y 1 ,49 g de dióxido de titanio en agua purificada y alcohol etílico. Luego del secado se obtienen 1000 comprimidos recubiertos de un peso total de núcleo de 332,00 mg y un peso total de comprimido recubierto de 341 ,96 mg que contienen un equivalente de 100 mg de ácido ibandrónico libre, con la siguiente composición: Núcleo (porcentajes en peso referido al peso total del núcleo) Ibandronato monosódico monohidrato 112,53 mg = 33,89% en peso Celulosa microcristalina silicificada 199,20 mg = 60,00% en peso Croscarmelosa sódica 3,32 mg = 1 ,00% en peso Talco 3,67 mg = 1 ,11 % en peso Aceite vegetal hidrogenado 6,64 mg = 2,00% en peso Estearil fumarato de sodio 6,64 mg = 2,00% en peso Cubierta (porcentajes en peso referidos al peso total del comprimido recubierto) Polietilenglicol 6000 0,77 mg = 0,22% en peso Hidroxipropilmetilcelulosa 7,70 mg = 2,25% en peso Dióxido de titanio 1 ,49 mg = 0,43% en peso Propiedades de disolución de las composiciones de la presente invención Las excelentes propiedades de disolución de las formulaciones de la presente invención se demuestran mediante un ensayo comparativo de disolución. Con tal objetivo se evaluó el porcentaje de principio activo disuelto en función del tiempo, comparando la composición del Ejemplo 1 de la presente invención con un producto disponible comercialmente bajo la marca BONIVA® tabletas. A fines de este ensayo se utilizó un sistema de disolución formado por: ? un aparato de tipo II según la farmacopea de EE.UU. (paletas), ? medio: agua destilada ? temperatura: 37°C ± 0,5°C ? volumen: 900 mi ? velocidad: 50 rpm ? tiempo de tomas de muestra: 15, 30, 45 y 60 minutos.

Los valores obtenidos se resumen en la Tabla I siguiente y se ilustran en el gráfico de la Figura 1 , indicando en las ordenadas el porcentaje de disolución y en las abscisas el tiempo transcurrido desde el inicio del ensayo.

Tabla I De los resultados de la tabla precedente y más claramente en el gráfico de la Figura 1 , se aprecia que las composiciones de la presente invención brindan un mejor perfil de disolución del principio activo, liberándolo más rápidamente, en comparación con un producto comercialmente disponible obtenido por granulación en húmedo. Esto se explica desde el punto de vista farmacotécnico por la liberación inmediata y por lo tanto la exposición de los cristales al medio de disolución. En la técnica de Compresión Directa no existe una entidad denominada gránulo como la existente en el proceso de Granulación. Dichos granulos deben desintegrarse previamente para exponer el principio activo al medio de disolución; en la Compresión Directa una vez desintegrado el comprimido las entidades expuestas son los propios cristales del principio activo. El producto de la invención permite una correcta deglución sin desintegración rápida en cavidad bucal pero obteniendo una velocidad de disolución rápida en un medio acuoso de mayor volumen. Se puede apreciar también que en fases posteriores las formulaciones de la presente invención tienen un desempeño similar a las del producto comercial.

Ello demuestra que, inesperadamente, mediante las composiciones de la presente invención que se basan en una tecnología de producción mucho más simple y segura, pueden obtenerse mejores resultados en cuanto a la liberación y disposición de ibandronato monosódico monohidratado que los obtenidos con los productos conocidos comercialmente disponibles, con la consiguiente economía de recursos.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Una composición farmacéutica sólida en forma de dosificación unitaria para administración oral, caracterizada porque comprende formulados mediante compresión directa: ácido ibandrónico o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 30 a 37% en peso de dicha forma de dosificación; al menos un diluyente en una cantidad de aproximadamente 55 a 65% en peso de dicha forma de dosificación; al menos un agente desintegrante en una cantidad de aproximadamente 0,5 a 1 ,5% en peso de dicha forma de dosificación; y al menos un lubricante en una cantidad de aproximadamente 4,5 a 5,5% en peso de dicha forma de dosificación. Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 1 , caracterizada porque comprende: ácido ibandrónico o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 32 a 35% en peso de dicha forma de dosificación; al menos un diluyente en una cantidad de aproximadamente 57 a 62% en peso de dicha forma de dosificación; al menos un agente desintegrante en una cantidad de aproximadamente 0,7 a 1 ,2% en peso de dicha forma de dosificación; y al menos un lubricante en una cantidad de aproximadamente 4,7 a 5,2% en peso de dicha forma de dosificación. Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque comprende: ácido ibandrónico o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 34% en peso de dicha forma de dosificación; al menos un diluyente en una cantidad de aproximadamente 60% en peso de dicha forma de dosificación; al menos un agente disgregante en una cantidad de aproximadamente 1% en peso de dicha forma de dosificación; y al menos un lubricante en una cantidad de aproximadamente 5% en peso de dicha forma de dosificación. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el ácido ibandrónico o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo es ibandronato monosódico monohidratado. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el al menos un diluyente se selecciona del grupo de celulosa microcristalina, preferiblemente silicificada, celulosa gel, celulosa cristalina, celulosa microfina, celulosa en polvo, lactosa para compresión directa, lactosa anhidra para compresión directa, lactosa hidratada para compresión directa, celulosa microcristalina y lactosa coprecipitadas, lactosa aglomerada, manitol, fosfato dibásico de calcio dihidratado y sulfato de calcio dihidratado y mezclas de los mismos. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el al menos un desintegrante se selecciona de seleccionado del grupo de carboximetilcelulosa sódica entrecruzada, glicolato de almidón sódico, povidona entrecruzada y polivinilpolipirrolidona y mezclas de los mismos. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el al menos un lubricante se selecciona de estearil fumarato de sodio, talco y aceite vegetal hidrogenado y mezclas de los mismos. 8. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende, formulados mediante compresión directa: monohidrato de ibandronato monosódico en una cantidad de aproximadamente 33,89% en peso de dicha forma de dosificación; celulosa microcristalina silicificada en una cantidad de aproximadamente 60,00% en peso de dicha forma de dosificación; carboximetilcelulosa sódica entrecruzada en una cantidad de aproximadamente 1 ,00% en peso de dicha forma de dosificación; talco en una cantidad de aproximadamente 1 ,11 % en peso de dicha forma de dosificación; aceite vegetal hidrogenado en una cantidad de aproximadamente 2,00% en peso de dicha forma de dosificación; y estearilfumarato de sodio en una cantidad de aproximadamente 2,00% en peso de dicha forma de dosificación. 9. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque presenta la forma de una tableta comprimida. 10. Una formulación farmacéutica caracterizada porque comprende una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en forma de dosificación unitaria recubierta con un revestimiento farmacéuticamente aceptable. 11. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 10, caracterizada porque el revestimiento comprende: hidroxipropilmetilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 1 a 4% en peso de dicha formulación farmacéutica recubierta; polietilenglicol en una cantidad de aproximadamente 0,05 a 1% en peso de dicha formulación farmacéutica recubierta; dióxido de titanio en una cantidad de aproximadamente 0,05 a 1% en peso de dicha formulación farmacéutica recubierta; y opcionalmente talco en una cantidad de aproximadamente 0,05 a 1% en peso de dicha formulación farmacéutica recubierta. 12. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 10 u 11 , caracterizada porque el revestimiento comprende: hidroxipropilmetilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 2,20 a 2,40% en peso de dicha formulación farmacéutica recubierta; polietilenglicol en una cantidad de aproximadamente 0,20 a 0,24% en peso de dicha formulación farmacéutica recubierta; y dióxido de titanio en una cantidad de aproximadamente 0,30 a 0,50% en peso de dicha formulación farmacéutica recubierta. 13. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, caracterizada porque el revestimiento comprende: hidroxipropilmetilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 2,34% en peso de dicha formulación farmacéutica recubierta; polietilenglicol en una cantidad de aproximadamente 0,23% en peso de dicha formulación farmacéutica recubierta; y dióxido de titanio en una cantidad de aproximadamente 0,39% en peso de dicha formulación farmacéutica recubierta. 14. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, caracterizada porque el revestimiento comprende: hidroxipropilmetilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 2,25% en peso de dicha formulación farmacéutica recubierta; polietilenglicol en una cantidad de aproximadamente 0,22% en peso de dicha formulación farmacéutica recubierta; y dióxido de titanio en una cantidad de aproximadamente 0,43% en peso de dicha formulación farmacéutica recubierta. 15. Un proceso para la preparación de una composición de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque comprende: a) mezclar en seco ácido ibandrónico o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 30 a 37% en peso de dicha forma de dosificación, con al menos un diluyente en una cantidad de aproximadamente 55 a 65% en peso de dicha forma de dosificación; al menos un agente desintegrante en una cantidad de aproximadamente 0,5 a 1 ,5% en peso de dicha forma de dosificación; al menos un lubricante en una cantidad de aproximadamente 4,5 a 5,5% en peso de dicha forma de dosificación; y b) someter la mezcla así obtenida a un proceso de compresión directa y obtener una forma de dosificación unitaria para administración oral. 16. Un proceso según la reivindicación 15, caracterizado porque comprende: a) mezclar en seco ácido ibandrónico o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 32 a 35% en peso de dicha forma de dosificación; con al menos un diluyente en una cantidad de aproximadamente 57 a 62% en peso de dicha forma de dosificación; al menos un agente desintegrante en una cantidad de aproximadamente 0,7 a 1 ,2% en peso de dicha forma de dosificación; al menos un lubricante en una cantidad de aproximadamente 4,7 a 5,2% en peso de dicha forma de dosificación; y b) someter la mezcla obtenida a un proceso de compresión directa y obtener una forma de dosificación unitaria para administración oral. 17. Un proceso según la reivindicación 15 ó 16, caracterizado porque comprende: a) mezclar en seco un ácido ibandrónico o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 34% en peso de dicha forma de dosificación; con al menos un diluyente en una cantidad de aproximadamente 60% en peso de dicha forma de dosificación; al menos un agente disgregante en una cantidad de aproximadamente 1% en peso de dicha forma de dosificación; al menos un lubricante en una cantidad de aproximadamente 5% en peso de dicha forma de dosificación; y b) someter la mezcla obtenida a un proceso de compresión directa y obtener una forma de dosificación unitaria para administración oral. 18. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, caracterizado porque el ácido ibandrónico o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo es ibandronato monosódico monohidratado. 19. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, caracterizado porque el al menos un diluyente se selecciona del grupo de celulosa microcristalina, preferiblemente silicificada, celulosa gel, celulosa cristalina, celulosa microfina, celulosa en polvo, lactosa para compresión directa, lactosa anhidra para compresión directa, lactosa hidratada para compresión directa, celulosa microcristalina y lactosa coprecipitadas, lactosa aglomerada, manitol, fosfato dibásico de calcio dihidratado y sulfato de calcio dihidratado. 20. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 19, caracterizado porque el al menos un desintegrante se selecciona del grupo de carboximetilcelulosa sódica entrecruzada, glicolato de almidón sódico, povidona entrecruzada, polivinilpolipirrolidona y mezclas de los mismos. 21. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 20, caracterizado porque el al menos un lubricante se selecciona de estearil fumarato de sodio, talco y aceite vegetal hidrogenado y mezclas de los mismos. 22. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 21 , caracterizado porque comprende: a) mezclar en seco monohidrato de ibandronato monosódico en una cantidad de aproximadamente 33,89% en peso de dicha forma de dosificación; con celulosa microcristalina silicificada en una cantidad de aproximadamente 60,00% en peso de dicha forma de dosificación; carboximetilcelulosa sódica entrecruzada en una cantidad de aproximadamente 1 ,00% en peso de dicha forma de dosificación; talco en una cantidad de aproximadamente 1 ,11% en peso de dicha forma de dosificación; aceite vegetal hidrogenado en una cantidad de aproximadamente 2,00% en peso de dicha forma de dosificación; estearil fumarato de sodio en una cantidad de aproximadamente 2,00% en peso de dicha forma de dosificación; y b) someter la mezcla obtenida a un proceso de compresión directa y obtener una forma de dosificación unitaria para administración oral. 23. Un proceso para preparar una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, que comprende una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque dicha forma de dosificación farmacéutica se somete a un proceso de recubrimiento con un revestimiento farmacéuticamente aceptable. 24. Un proceso para preparar una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 23, caracterizado porque dicho proceso de recubrimiento comprende una etapa de rociado de dichas formas de dosificación farmacéutica con una solución del revestimiento farmacéuticamente aceptable y una etapa de secado de dichas formas de dosificación farmacéutica recubiertas con dicha solución de revestimiento farmacéuticamente aceptable. 25. Un proceso para preparar una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 23 ó 24, caracterizado porque dicho revestimiento farmacéuticamente aceptable comprende: hidroxipropilmetilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 1 a 4% en peso de dicha formulación farmacéutica recubierta; polietilenglicol en una cantidad de aproximadamente 0,05 a 1 % en peso de dicha formulación farmacéutica recubierta; dióxido de titanio en una cantidad de aproximadamente 0,05 a 1 % en peso de dicha formulación farmacéutica recubierta; y opcionalmente talco en una cantidad de aproximadamente 0,05 a 1 % en peso de dicha formulación farmacéutica recubierta. 26. Un proceso para preparar una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 23 a 25, caracterizado porque dicho revestimiento farmacéuticamente aceptable comprende: hidroxipropilmetilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 2,20 a 2,40% en peso de dicha formulación farmacéutica recubierta; polietilenglicol en una cantidad de aproximadamente 0,20 a 0,24% en peso de dicha formulación farmacéutica recubierta; y dióxido de titanio en una cantidad de aproximadamente 0,30 a 0,50% en peso de dicha formulación farmacéutica recubierta. 27. Un proceso para preparar una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 23 a 26, caracterizado porque dicho revestimiento farmacéuticamente aceptable comprende: hidroxipropilmetilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 2,34% en peso de dicha formulación farmacéutica recubierta; polietilenglicol en una cantidad de aproximadamente 0,23% en peso de dicha formulación farmacéutica recubierta; y dióxido de titanio en una cantidad de aproximadamente 0,39% en peso de dicha formulación farmacéutica recubierta. 28. Un proceso para preparar una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 23 a 26, caracterizado porque dicho revestimiento farmacéuticamente aceptable comprende: hidroxipropilmetilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 2,25% en peso de dicha formulación farmacéutica recubierta; polietilenglicol en una cantidad de aproximadamente 0,22% en peso de dicha formulación farmacéutica recubierta; y dióxido de titanio en una cantidad de aproximadamente 0,43% en peso de dicha formulación farmacéutica recubierta.