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MX2007013415A - Compuestos antivirales heterociclicos. - Google Patents

Compuestos antivirales heterociclicos.

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Publication number
MX2007013415A
MX2007013415A MX2007013415A MX2007013415A MX2007013415A MX 2007013415 A MX2007013415 A MX 2007013415A MX 2007013415 A MX2007013415 A MX 2007013415A MX 2007013415 A MX2007013415 A MX 2007013415A MX 2007013415 A MX2007013415 A MX 2007013415A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
dioxo
benzo
isothiazol
fluoro
hydroxy
Prior art date
Application number
MX2007013415A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter J Stengel
Jay Bradford Fell
John P Fischer
James F Blake
Robert Than Hendricks
Stacey Renee Spencer
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MX2007013415A publication Critical patent/MX2007013415A/es

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Abstract

Los compuestos que tienen la formula (I), en donde A, m y R1 definidos en la presente, son inhibidores de la polimerasa NS5b del virus de la hepatitis C. Se describen tambien composiciones y metodos para inhibir la replicacion de la hepatitis, procesos para la obtencion de los compuestos e intermediarios sinteticos utilizados en el proceso.

Description

COMPUESTOS ANTIVIRALES HETEROCICLICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos no nucleósidos y ciertos derivados de los mismos que son inhibidores de polimerasa viral de ARN dependiente de ARN.
Estos compuestos son inhibidores de replicación viral de ARN dependiente de ARN y son útiles para el tratamiento de infecciones virales de ARN dependientes de ARN. Son útiles en particular como inhibidores de la polimerasa NS5B del virus de la hepatitis C (HCV) , como inhibidores de la replicación del virus HCV y para el tratamiento de la infección de la hepatitis C. La invención se refiere a derivados no nucleósidos como inhibidores de la replicación del ARN del replicón del HCV. La invención se refiere en particular al uso de compuestos heterociclicos como inhibidores de la replicación del ARN de HCV subgenómico y a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El virus de la hepatitis C es la principal causa de enfermedades hepáticas crónicas en todo el mundo (Boyer, N. y col., J. Hepatol. 3_2, 98-112, 2000). Los pacientes infectados con HCV corren el riesgo de desarrollar cirrosis de higado y sufrir el consiguiente carcinoma hepatocelular, por ello el HCV es la principal indicación para el trasplante de higado. REF. : 187015 Se ha clasificado el HCV como perteneciente al grupo de los virus llamados Flaviviridae que incluye los géneros de los flavivirus, pestivirus y hapaceivirus, que incluye los virus de la hepatitis C (Rice, C.M., Flaviviridae: The viruses and their replication; en: Fields Virology, coordinadores: B.N. Fields, D.M. Knipe y P.M. Howley, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa . , capitulo 30, 931-959, 1996) . El HCV es un virus con envoltura que contiene un genoma de ARN de de estructura de cadena individual de sentido positivo de aproximadamente 9.4 kb. El genoma viral contiene una región 5' no traducida (UTR, por sus siglas en inglés), un marco largo de lectura abierto, que codifica al producto previo de sintesis de la poliproteína, de aproximadamente 3011 aminoácidos y una región 3' UTR corta. La región 5' UTR es la parte más altamente conservada del genoma del HCV y es importante para la iniciación y control de la traducción de la poliproteína. Con el análisis genético del HCV se han identificado seis genotipos principales que difieren en más del 30% de la secuencia del ADN. Se han diferenciado más de 30 subtipos. En EE.UU., aproximadamente el 70% de los individuos infectados tienen la infección de tipo la y lb. El tipo lb es el subtipo predominante en Asia (X. Forns y J. Bukh, Clinics in Liver Disease 3, 693-716, 1999; J. Bukh y col., Semin. Liv. Dis. 15, 41-63, 1995). Lamentablemente, las infecciones de tipo 1 son más resistentes a la terapia que los genotipos del tipo 2 ó 3 (N.N. Zein, Clin. Microbiol. Rev. 13, 223-235, ) . Las proteínas estructurales virales incluyen una proteína de núcleo de nucleocápsida (C) y dos glucoproteínas de envoltura, El y E2. El HCV codifica también a dos proteasas, una metaloproteinasa dependiente de zinc codificada por la región NS2-NS3 y una serina-proteasa codificada por la región NS3. Estas proteasas son necesarias para la división de las regiones específicas de la poliproteína previa de síntesis de los péptidos maduros. La mitad carboxilo de la proteína 5 no estructural, la NS5B, contiene la polimerasa de ARN dependiente de ARN. La función de las demás proteínas no estructurales, la NS4A y la NS4B y la de la NS5A (la mitad amino-terminal de la proteína no estructural 5), continúan siendo desconocidas. Se cree que la mayoría de las proteínas no estructurales codificadas por el genoma de ARN del HCV intervienen en la replicación del ARN. Actualmente se dispone de un número limitado de terapias aprobadas para el tratamiento de la infección del HCV. Se han revisado las estrategias terapéuticas nuevas y ya conocidas para tratar el HCV y para la inhibición de polimerasa NS5B del HCV: R.G. Gish, Sem. Liver. Dis., 19, 5, 1999; Di Besceglie, A.M. y Bacon, B.R., Scientific American, octubre de 1999, 80-85; G. Lake-Bakaar, Current and Future Therapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease, Curr. Drug Targ. Infect Dis. 3(3), 247-253, 2003; P. Hoffmann y col., Recent patents on experimental therapy for hepatitis C virus infection (1999-2002), Exp. Opin. Ther. Patents 13(11), 1707-1723, 2003; M.P. Walker y col., Promising Candidates for the treatment of chronic hepatitis C, Exp. Opin. investing. Drugs 12(8) -1269-1280, 2003; S.-L. Tan y col., Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov. 1, 867-881, 2002; J.Z. Wu y Z. Hong, Targeting NS5B ARN-Dependent ARN Polymerase for Anti-HCV Chemotherapy, Curr. Drug Targ. - Infect. Dis. 3(3), 207-219, 2003. La ribavirina (amida del ácido 1- ( (2R, 3R, 4S, 5R) -3, 4-dihidroxi-5-hidroximetil-tetrahidro-furan-2-il) -1H-[ 1, 2, 4 ] triazol-3-carboxílico; Virazol®) es un análogo de nucleósido sintético antiviral de amplio espectro, que no induce al interferón. La ribavirina tiene actividad in vi tro contra diversos virus de ADN y ARN incluidos los Flaviviridae (Gary L. Davis, Gastroenterology 118, S104-S114, 2000) . Aunque en la monoterapia, la ribavirina reduce los niveles normales de aminotransferasa en suero en el 40% de los pacientes, no reduce los niveles de HCV-ARN en suero. La ribavirina presenta además una toxicidad significativa y se sabe que induce la anemia. La viramidina es un profármaco que se convierte en la ribavirina en los hepatocitos.
Durante casi una década se ha recurrido a los interferones (IFN) para el tratamiento de la hepatitis crónica. Los IFN son glucoproteínas producidas por las células inmunes en respuesta a una infección viral. Se han reconocido dos tipos diferentes de interferones: el tipo 1 incluye a varios interferones alfa y un interferón ß; el tipo 2 incluye al interferón y . Los interferones del tipo 1 se producen principalmente en células infectadas y protegen las células vecinas de la infección de novo . Los IFN inhiben la replicación viral de muchos virus, incluido el HCV y, si se emplea como tratamiento único de la infección de la hepatitis C, el IFN suprime el HCV-ARN del suero hasta niveles indetectables. Además, el IFN normaliza los niveles de aminotransferasa en suero. Lamentablemente, los efectos del IFN son provisionales. Cuando se interrumpe la terapia se observa un índice de recaída del 70% y únicamente un 10-15% presenta una respuesta virológica persistente, con niveles normales de alanina-transferasa en suero (Davis, Luke-Bakaar, ver antes) . Una limitación de la primera terapia de IFN era la rápida desaparición de la proteína de la sangre. La derivatización química del IFN con polietilenglicol (PEG) ha dado lugar a proteínas de propiedades farmacocinéticas sustancialmente mejoradas. El PEGASYS® es un conjugado de interferón a-2a y con un PEG mono-metoxi ramificado de 40 kD y el PEG-INTRON® es un conjugado de interferón -2b con un PEG mono-metoxi de 12 kD (B.A. Luxon y col., Clin. Therap. 24_(9), 1363-1383, 2002; A. Kozlowski y J. M. Harris, J. Control. Reléase 72^, 217-224, 2001). La terapia de combinación del HCV basada en la ribavirina y el interferón-a es la terapia óptima actual. Combinando la ribavirina con el PEG-IFN (ver más adelante) se obtiene una respuesta viral persistente en un 54-56% de los pacientes. El SVR se aproxima al 80% para los tipos 2 y 3 del HCV (Walker, lugar citado) . Lamentablemente, la terapia de combinación produce también efectos secundarios, que plantean retos clínicos. La depresión, los síntomas de tipo gripal y las reacciones cutáneas se han asociado con la administración subcutánea del IFN-a y la anemia hemolítica se ha asociado con el tratamiento persistente con ribavirina. Ahora se ha identificado un gran número de objetivos moleculares potenciales para el desarrollo de fármacos que como terapias anti-HCV que incluyen, pero no se limitan a: la autoproteasa NS2-NS3, la proteasa NS3, la helicasa NS3 y la polimerasa NS5B. La polimerasa de ARN dependiente de ARN es absolutamente esencial para la replicación del genoma de ARN de de estructura de cadena individual y sentido positivo. Esta enzima ha despertado un interés significativo entre los químicos médicos. Los inhibidores nucleósidos pueden actuar ya sea como terminadores de cadena, ya sea como inhibidores competidores que interfieren en la fijación de nucleótidos sobre la polimerasa. Para actuar como terminador de cadena, el análogo de nucleósido tiene que absorberse en la célula y convertirse in vivo en un trifosfato para competir por el sitio de fijación del nucleótido de polimerasa. Esta conversión en el trifosfato viene mediada normalmente por cinasas celulares, que conllevan limitaciones adicionales a cualquier nucleósido. Además, esto limita la evaluación directa de los nucleósidos como inhibidores de la replicación del HCV en ensayos de base celular. Los inhibidores alostéricos no nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH tienen una eficacia terapéutica probada, solos o en combinación con inhibidores nucleósidos o con inhibidores de proteasa. Se han descrito diversos grupos de inhibidores no nucleósidos de la NS5B del HCV, algunos de los cuales se encuentran en diversos estadios de desarrollo: los bencimidazoles (H. Hashimoto y col., WO 01/47833, H. Hashimoto y col., WO 03/0002s54, P.L. Beaulieu y col., WO 03/ 020240 A2; P.L. Beaulieu y col., US 6,448,281 Bl; P.L. Beaulieu y col., WO 03/007945 Al); los índoles (P.L. Beaulieu y col., WO 03/0010141 A2 ) ; las benzotiadiazinas, por ejemplo, 1 (D. Dhanak y col., WO 01/85172 Al; D. Dhanak y col., WO 03/037262 A2 ; K.J. Duffy y col., WO03/099801 Al, D. Chai y col., WO 2004/0526313, J.K. Pratt y col., WO 2004/041818 Al; J . K . Pratt y col . , WO 2004 /087577 Al ) ; los tiofenos, C. K. Chan I y col., WO 02/100851 A2 ) ; los benzot iofenos (D.C. Young y T.R. Bailey WO 00/18231); los 0-cetopiruvatos (S. Attamura y col., US 6,492,423 Bl, A. Attamura y col., WO 00/06529); las pirimidinas (C. Gardelli y col., WO 02/06246 Al); las pir imidindionas (T.R. Bailey y D. C. Young WO 00/13708); las triazinas (K.-H. Chung y col., WO 02/079187 Al); los derivados de rodanina (T.R. Bailey y D.C. Young WO 00/10573, J.C. Jean y col., WO 01/77091 A2 ) ; los 2,4-dioxopiranos (R.A. Love y col., EP 256628 A2 ) ; los derivados de fenilalanina (M. Wang y col., J. Biol. Chem. 278, 2489-2495, 2003) . BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los objetivos de la presente invención son (i) un compuesto según la fórmula I A-4 A-5 en donde : A se selecciona del grupo formado por A-l, A-2, A-3, A-4 y A-5; X1 es -O-, -NR6- o un enlace; R1 con independencia de su aparición se selecciona del grupo formado por alquilo de C?_6, alquenilo de C?-6, alquinilo de C?-6, cicloalquilo de C3_7, (cicloalquil de C3- ) -alquilo de C?-4, alcoxi de C?_6, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo formado por piridina, piridona, pirimidina, pirimidona e imidazol, aril-alquilo de C?_6 opcionalmente sustituido, hidroxialquilo de C?_6, (alcoxi de C?-3) -alquilo de C?-6, fenoxi opcionalmente sustituido, fenil-alcoxi de C?-3 opcionalmente sustituido, heteroalcoxi de C?-6, hidroxilo, halógeno, (CH2) oiNRaRb, X2 (CH2) uNRaRb, X2 (CH2) oiCOR9, X2(CH2)o?S02NRcRd, (CH2)r?S02R5, O (CH2) olS02-alquilo de C?_6, COR9, nitro y ciano, en los que los grupos fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos están sustituidos con independencia entre sí con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por alquilo de C?_3, cicloalquilo de C3-6, alcoxi de C?_3, haloalquilo de C?-3, halógeno, NRcRd, ciano y nitro; o si m es 2 y los sustituyentes R1 están ubicados en átomos de carbono adyacentes y se toman juntos, podrán ser -CH=CHCH=CH-; R2 con independencia de su aparición se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo de C?-6, alquenilo de C?-6, alquinilo de C?_6, pirid-2-on-5-ilmetilo, tien-2-ilmetilo, cicloalquilo de C3_7, (cicloalquil de C3-7)-alquilo de C?_3, heteroalquilo de C?-6 y fenil-alquilo de C?_3 opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por alquilo de C?-3, cicloalquilo de C3-6, alcoxi de C?-3, haloalquilo de C?-3, halógeno, NRcRd, ciano y nitro; R3 con independencia de su aparición se selecciona del grupo formado por alquilo de C?-6, halógeno, alcoxi de C?-6, hidroxilo, ciano y nitro; R4 es hidrógeno, alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3.7, (cicloalquil de C3_7) -alquilo de C?_4, heteroalquilo de C?_ 6, fenilo o fenil-alquilo de C?- , los fenilos con independencia entre sí están sustituidos de una a tres veces por residuos R3; R5 es C?-6 alquilo, cicloalquilo de C3_7, (cicloalquil de C3_7) -alquilo de C?_4, -NRRd, amino-alquilo de C?_6, heteroalquilo de C?-6, tiofen-2-ilo, 1,2-dimetil-imidazol-4-ilo, fenilo o fenil-alquilo de C?_3, el fenilo con independencia de su aparición está opcionalmente sustituido de una a tres veces por residuos alquilo de C?_3, alcoxi de C?_ 3, halógeno, nitro o ciano; R6 es hidrógeno o alquilo de C?_3; R6a y R6b con independencia entre sí son R6; R8 es acilo de C?-6 o R6; R9 es hidroxilo, alcoxi de C?_6, amino, -NRcRd o con la condición de que R9 sea distinto de hidroxilo cuando ol es cero; R10 es alcoxi, amino, -NRcRd, alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3-7 o heteroalcoxi de C?_6; R11 es alquilo de C?-6 o fenilo; Ra y Rb son (i) con independencia entre sí hidrógeno, alquilo de C?_6, acilo de C?-6, heteroalquilo de C?_ 6, (alquil C?-6) -alcoxi de C?-3, (alquil C?-3) -amino-alquilo de C?-6 o (ii) uno de Ra y Rb es (CH2) r2CONR6aR6b, COR10 o (CH2)o2S02R5 y el otro de Ra y Rb es hidrógeno, alquilo de C?_6 o acilo de C?_6 o (iii) juntos son (CH2)q, (CH2)wS02, (CH2)wNR6S02, (CH2)2X3 (CH2) 2 o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo 3-aminopirrolidina, 3-metilsulfonilpirrolidina o 3-acetamido-pirrolidina; Rc y Rd son (i) con independencia entre sí hidrógeno, alquilo de C?-6, acilo de C?-6, sulfonilo de C?-6 o heteroalquilo de C?-6 o (ii) juntos son (CH2)q, (CH2) 2 3 (CH2) 2 o 3-hidroxi-pirrolidin-l-ilo; X2 es 0 o NR6; X3 es 0 o NR8; m es un número entero de 0 a 3; n es un número entero de 0 a 2; ol y o2 son un número entero de 0 a 6; q es un número entero de 3 a 6; rl y r2 son un número entero de 1 a 6; s es 0 ó 1; u es un número entero de 2 a 6; w es un número entero de 2 a 4 ; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. (ii) Un compuesto de acuerdo con (i) en donde X1 es -CH- o -NR6-; R1 con independencia de su aparición se selecciona del grupo formado por alquilo de C1-6, alquenilo de C1-6, alquinilo de C?_6, cicloalquilo de C3_7, (cicloalquil de C3-7) -alquilo de C?_4, alcoxi de C?_6, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, seleccionado del grupo formado por piridina, piridona, pirimidina, pirimidona e imidazol, aril-alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido, hidroxialquilo de C?_6, (alcoxi de C?-3) -alquilo de C?-6, fenoxi opcionalmente sustituido, fenil-alcoxi de C?_3 opcionalmente sustituido, heteroalcoxi de C?-6, hidroxilo, halógeno, (CH2) 0?NRaRb, X2 (CH2) uNRaRb, X2(CH2) o?C0R9, X2(CH2)o?S02NRcRd, (CH2)riS02R5, 0 (CH2) o?S02-alquilo de C?-6, COR9, nitro y ciano, en los que los grupos fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos están sustituidos con independencia entre sí con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por alquilo de C?-3, cicloalquilo de C3_6, alcoxi de C?-3, haloalquilo de C?_3, halógeno, NRcRd, ciano y nitro; o si m es 2 y los sustituyentes R1 están ubicados sobre átomos de carbono adyacentes y se consideran juntos, podrán ser -CH=CHCH=CH-; R2 con independencia de su aparición se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo de C?_6, alquenilo de C?_6, alquinilo de C?_6, pirid-2-on-5-ilmetilo, tien-2-ilmetilo, cicloalquilo de C3-7, (cicloalquil de C3-7)-alquilo de C?-3, heteroalquilo de C?-6 y fenil-alquilo de C?_3 opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por alquilo de C?_3, cicloalquilo de C3_6, alcoxi de C?_3, haloalquilo de C?_3, halógeno, NRcRd, ciano y nitro; R3 es alquilo de C?-6 o halógeno; R4 es hidrógeno, alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3_7, (cicloalquil de C3-7) -alquilo de C1-4, heteroalquilo de Ci- 6, fenilo o fenil-alquilo de C1-4, los fenilos con independencia entre sí están sustituidos de una a tres veces por residuos R3; R5 es alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3_7, (cicloalquilo de C3- ) -alquilo de C1-4, -NRcRd, amino-alquilo de C1-6, heteroalquilo de C1-6, tiofen-2-ilo, 1,2-dimetil-imidazol-4-ilo, fenilo o fenil-alquilo de C?-3, el fenilo con independencia de su aparición está opcionalmente sustituido de una a tres veces por residuos alquilo de C?-3, alcoxi de Ci-3, halógeno, nitro o ciano; R6 es hidrógeno o alquilo de C?_3; R6a y R6b con independencia entre sí son R6; R8 es acilo de C?-6 o R6; R9 es hidroxilo, alcoxi de C?_6, amino, -NRcRd o con la condición de que R9 sea distinto de hidroxilo cuando ol es cero; R10 es alcoxi, amino, -NRcRd, alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3- o heteroalcoxi de C?_6; R11 es C1-6 alquilo o fenilo; Ra y Rb son (i) con independencia entre sí hidrógeno, alquilo de C?_6, acilo de C?-6, heteroalquilo de Ci- 6, (alquil de Ci-ß) -alcoxi de C?-3, (alquil de C?-3) -amino-alquilo de C?_6 o (ii) uno de Ra y Rb es (CH2) r2CONR5aR6b, COR10 o (CH2)o2S02R5 y el otro de Ra y Rb es hidrógeno, alquilo de C?-6 o acilo de C?_6 o (iii) juntos son (CH2)q, (CH2)wS02, (CH2)„NR6S02, (CH2) 2X3 (CH2) 2 o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo 3-aminopirrolidina, 3-metilsulfonilpirrolidina o 3-acetamido-pirrolidina; Rc y Rd son (i) con independencia entre sí hidrógeno, alquilo de C?-6, acilo de C?-6, sulfonilo de C1-6 o heteroalquilo de C?-6 o (ii) juntos son (CH2)q, (CH2) 2 3 (CH2) 2 o 3-hidroxi-pirrolidin-l-ilo; X2 es O o NR6; X3 es O o NR8; m es un número entero de 0 a 3; n es un número entero de 0 a 2; ol y o2 son un número entero de 0 a 6; q es un número entero de 3 a 6; rl y r2 son un número entero de 1 a 6; s es 0 ó 1; u es un número entero de 2 a 6; w es un número entero de 2 a 4 ; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. (iii) Un compuesto de acuerdo con (i) que tiene la fórmula en donde X1 es -CH2- o -NR6-; R1 con independencia de su aparición se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo de C?-6, alcoxi de C?-6, NHS02-alquilo de C?-6, heterocicloalquilo de C3_ ? opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo formado por piridina, piridona, pirimidina, pirimidona e imidazol, aril-alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido, hidroxialquilo de C?-6, (alcoxi de C?-3) -alquilo de C?-6, fenoxi opcionalmente sustituido, fenil-alcoxi de C?_3 opcionalmente sustituido, heteroalcoxi de C?_6, hidroxilo, halógeno, NHS02-alquilo de C?_6, en los que los grupos heterocicloalquilo de C3- , fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos están sustituidos con independencia entre sí con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por alquilo de C?_3, cicloalquilo de C3_6, alcoxi de C?_3, haloalquilo de C?_3, halógeno, oxo, NHCO-alquilo de C?_6 o NHS02-alquilo de C?_6; R2 con independencia de su aparición se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo de C?-6, (cicloalquil de C3-7) -alquilo de C?_3, heteroalquilo de C?-6 y fenil-alquilo de C?-3 opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por alquilo de C?-3, cicloalquilo de C3_6, alcoxi de C?- , haloalquilo de C?-3 y halógeno; R3 con independencia de su aparición se selecciona del grupo formado por alquilo de C?-6 y halógeno; R6 es hidrógeno o alquilo de C?_3; m es un número entero de 0 a 3; y n es un número entero de 0 a 2. (iv) Un compuesto según cualquiera de (i) a (iii), en el que X1 es -CH2-, -NH- o -NCH3-; R1 es hidrógeno, alquilo de C?_6, alcoxi de C?_6, halógeno, NHS02CH3, heterocicloalquilo de C3_7, fenilo opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por metilo, flúor, hidroxilo, NHCOCH3 y NHS02CH3 o heteroarilo seleccionado del grupo formado por piridina, piridona, pirimidina, pirimidona e imidazol opcionalmente sustituidos por metoxi y oxo; R2 es hidrógeno, alquilo de C?-6, (cicloalquil de C3_7) -alquilo de C?-3 y fenil-alquilo de C?-3 opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por alquilo de C?-3, cicloalquilo de C3-6, alcoxi de C?_3 haloalquilo de C?_3 y halógeno; R3 es alquilo de C?-6 o halógeno; m es un número entero de 0 a 1 ; y n es un número entero de 0 a 1. (v) un compuesto de acuerdo con cualquiera de (i) a | iv) en el que : R1 es H , Cl , CH3 , CH30- , -NHS02CH3 , ^° , O , ?T,?., tr r~\ ?~, ?, A, ^, ?, XX 0 &,. R2 es CH2CH ( CH3 ) 2. 4 -F-C6H4- o -CH2 ( ^ ) , y R3 es fluoro o CH3 . (vi) Un compuesto según cualquiera de (i) a (v) , en el que el sustituyente R1 está unido a la posición 7 del anillo 1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-ilo. (vii) Un compuesto de acuerdo con (i) que tiene la fórmula en donde X1 es -CH2-; R1 con independencia de su aparición se selecciona del grupo formado por alquilo de C?-6, alquenilo de C?-6, alquinilo de C?-6, cicloalquilo de C3_7, (cicloalquil de C3-7) -alquilo de C?_4 alcoxi de C?_6, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo formado por piridina, piridona, pirimidina, pirimidona e imidazol, aril-alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido, hidroxialquilo de C?-6, (alcoxi de C?-3) -alquilo de C?-6, fenoxi opcionalmente sustituido, fenil-alcoxi de C?_3 opcionalmente sustituido, heteroalcoxi de C?_6, hidroxilo, halógeno, (CH2) oiNRaRb, X2 (CH2) uNRaRb, X2(CH2) oiCOR9, X2(CH2)oiS02NRcRd, (CH2)riS02R5, 0 (CH2) o?S02-alquilo de C?_6, COR9, nitro y ciano, en los que los grupos fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos están sustituidos con independencia entre sí con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por alquilo de C?-3, cicloalquilo de C3_6, alcoxi de C?-3, haloalquilo de C?-3, halógeno, NRcRd, ciano y nitro; o si m es 2 y los sustituyentes R1 están ubicados sobre átomos de carbono adyacentes y se toman juntos, pueden ser -CH=CHCH=CH-; R2 con independencia de su aparición se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo de C?_6, alquenilo de C?_6, alquinilo de C?_6, pirid-2-on-5-ilmetilo, tien-2-ilmetilo, cicloalquilo de C3- , (cicloalquil de C3-7)-alquilo de C?-3, heteroalquilo de C?_6 y fenil-alquilo de C?-3 opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por alquilo de C?-3, cicloalquilo de C3.6, alcoxi de C?-3, haloalquilo de C?_3, halógeno, NRcRd, ciano y nitro; R4 es hidrógeno, alquilo de C?-6 cicloalquilo de C3-7, (cicloalquil de C3_7) -alquilo de C?_4, heteroalquilo de C?_ 6, fenilo o fenil-alquilo de C?_4, los fenilos con independencia entre sí están sustituidos de una a tres veces por residuos R ; R -5 es alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3_7, (cicloalquil de C3-7) -alquilo de C?_4, -NRcRd, amino-alquilo de ?-ß, heteroalquilo de C?_6, tiofen-2-ilo, 1, 2-dimetil-imidazol-4-ilo, fenilo o fenil-alquilo de C?_3, el fenilo con independencia de su aparición está opcionalmente sustituido de una a tres veces por residuos alquilo de C?_3, alcoxi de C?_ 3, halógeno, nitro o ciano; R6 es hidrógeno o alquilo de C?-3; R6a y R6b con independencia entre sí son R6; R8 es acilo de C?_6 o R6; R9 es hidroxilo, alcoxi de C?-6, amino, -NRcRd o con la condición de que R9 sea diferente de hidroxilo cuando ol es cero; R10 es alcoxi, amino, -NRcRd, alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3-7 o heteroalcoxi de C?_6; R11 es alquilo de C?-6 o fenilo; Ra y Rb son (i) con independencia entre sí hidrógeno, alquilo de C?-6, acilo de C?_6, heteroalquilo de C?_ r (alquil C?_6) -alcoxi de C?-3, (alquil C?_3) -amino-alquilo de C?-6 o (ii) uno de Ra y Rb es (CH2) r2CONR6aR6b, COR10 o (CH2)o2S02R5 y el otro de Ra y Rb es hidrógeno, alquilo de C?-6 o acilo de C?-6 o (iii) juntos son (CH2)q, (CH2)wS02, (CH2)wNR6S02, (CH2)2X3 (CH2) 2 o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo 3-amino-pirrolidina, 3-metilsulfonilpirrolidina o 3-acetamido-pirrolidina; Rc y Rd son (i) con independencia entre sí hidrógeno, alquilo de C?-6, acilo de C?-6, sulfonilo de C-6 o heteroalquilo de C?-6 o (ii) juntos son (CH2)q, (CH2) 2X3 (CH2) 2 o 3-hidroxi-pirrolidin-l-ilo; X2 es 0 o NR6; X3 es 0 o NR8; m es un número entero de 0 a 3; n es un número entero de 0 a 2; ol y o2 son un número entero de 0 a 6; q es un número entero de 3 a 6; rl y r2 son un número entero de 1 a 6; s es 0 ó 1; u es un número entero de 2 a 6; y w es un número entero de 2 a 4. (viii) El compuesto de acuerdo con (vii) en el que X1 es -CH2; R1 es alquilo de C?_6, alcoxi C?_6, halógeno, hidroxilo, amino, -CH2CH2S02-alquilo de C?-6, -CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH2CONH2, -CH2NHCH2CONHCH3, CH2NHCONHCH3, -CH2NCOCH3CH2CONHCH3, -CH2NHCONHCH3, -CH2NHS02CH3, -CH2NCH3S02CH3, -CH2NHS02NH2, -CH2NHS02CH2CH3, -CH2NCH3S02N (CH3) 2, -CH2NHS02CH2CH2NH2, -CH2NHS?2CH3CH2CH2?CH3, -CH2NS02CH3CH2COCH2CH3, -CH2NS?2CH3CH2COCH2CH2CH3, -CH2NHS02 ( ) , -CH2NHS02 ( "A ) , -CH2NHS02 ( ?\-° ) , -CH2NHS02 ( / ¿ ) , -CH2NHSO2 ( / ? ) , CH2NHS02 ( / óN ) , -CH2NHS02 ( ? NHCH2COOCH2CH3, -OCH2CONH2, -OCH2CON (CH3) 2 , -OCH2CONHCH3- OCH2S02NH2, -OCH2SO2CH3, -OCH2S?2(CH3)2, -OSO2 N(CH3)2, heteroarilo seleccionado del grupo formado por piridina, piridona, pirimidina, pirimidona e imidazol opcionalmente sustituidos con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por metoxi, oxo, NHCO-alquilo de C?-6 y si m es 2 y los sustituyentes R1 están ubicados sobre átomos de carbono adyacentes y se toman juntos, podrán ser -CH=CHCH=CH-, R2 es cicloalquilo de C3_7, -CH2-cicloalquilo de C3- , fenilo opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3_7, halógeno, ciano, haloalquilo de C1-6, heteroarilo seleccionado entre tiofenilo y piridinilo opcionalmente sustituidos con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre alquilo de C?-3, alcoxi de C?_3 y oxo; R4 es alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3_7, -CH2-cicloalquilo de C3_7, fenilo, halo-fenilo, -CH2-fenilo; y m es de O a 2. (ix) El compuesto de acuerdo con (viii) en donde X1 es -CH2; R1 es CH3, -OCH3, Cl, F, hidroxilo, amino, CH2CH2S02CH3, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH2CONH2, -CH2NHCH2CONHCH3, -CH2NHCONHCH3, -CH2NCOCH3CH2CONHCH3, -CH2NHCO-NHCH3, -CH2NHS02CH3, -CH2NCH3SO2CH3, -CH2NHS02NH2, -CH2NH- S02CH2CH3, -CH2NCH3S02N(CH3)2, -CH2NHS02CH2CH2NH2, -CH2NH- S02CH3CH2CH2?CH3, -CH2NS02CH3CH2COCH2CH3, -CH2NS02CH3CH2CO-CH2CH2CH3, -CH2NHS02 ( ) , -CH2NHS02 ( -Q ) , -CH2NHS02 ( ~ ¿ ) , -CH2NHS02 ( 6 ) , -CH2NHS02 ( / ) , CH2NHS02 ( Ó ) , -CH2NHS02 ( O ) , -CH2N-CH3S02( V_-NH), -CH2NHS02( - \ ) , -CH2NHS02 ( "H ) , \s r s -«y -CH2NHS02 ( XJ ) , -CH2NHS02 ( X ) , -CH2NHS02C6H5, ' ?J , X / y'. A -CH2S02NH2, -NHC0CH3, -NHCH2CON(CH3)2, -NHCH2CONH2, -NHCH2COOCH2CH3, -OCH2CONH2, -0CH2C0N (CH3) 2, -0CH2C0NHCH3 -OCH2S02NH2, -OCH2S02CH3, -OCH2&O&(CH3) 2, -0S02 N (CH3) 2, x r x- r x r x- r X r XX r X r Xf r Am y si m es 2 y los sustituyentes R1 están sobre átomos de carbono adyacentes y se toman juntos, podrán ser -CH=CHCH=CH-, R es U ¡—Ji , x , ^—' , fenilo, 3-metilfenilo, 4-cloro-fenilo, 4-fluorofenilo, 3-metoxil-4-fluorofenilo, 4-cianofenilo, 3-metil-4-fluorofenilo, 3-etil-4-fluorofenilo, 3-bromo-4-fluorofenilo, 3, 4-difluorofenilo, 3-ciano-4-fluorofenilo, 3-trifluorometilo-4-fluorofenilo, 3-ciclo-propanil-4-fluorofenilo, 3-metoxil-4-fluorofenilo, tiofenilo, -o. R4 es -CH(CH3)3. -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, ciciohexilo, fenilo, 4-fluorofenilo, -CH2-fenilo y m es de 0 a 2. (xi) Un compuesto de acuerdo con (x) , en donde el sustituyente R1 está unido a la posición 7 del anillo 1,1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-ilo. (xii) Un compuesto de (i) que tiene la fórmula en donde X1 es -CH2-; R1 es hidrógeno, alquilo de Ci-e; R2 es alquilo de C?-6, -CH2-cicloalquilo de C3-7 ; R3 es halógeno; m es 0 ó 1; y n es O ó 1. Un compuesto de (xii), en donde R1 es hidrógeno; R2 R3 es flúor; m es 0; y n es 1. (xiv) Un compuesto de (i) que tiene la fórmula en donde R1 es hidrógeno, alquilo de C?-6; R2 es alquilo de C?-6, halofenilo; R4 es alquilo de C?_6; y m es 0 ó 1. (xv) Un compuesto de acuerdo con (xiv) , en donde R1 es hidrógeno; R2 es 4-fluorofenilo; R4 es -C(CH3)3 y m es 0. (xvi) Un compuesto de acuerdo con cualquiera de (i) a (xv) para el uso como medicamento. (xvii) Uso de compuesto de acuerdo con cualquiera de (i) a (xv) para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad provocada por el virus de la hepatitis C (HCV) . (xix) Una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de (i) a (xv) , mezclada por lo menos con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La expresión "uno" o "una" entidad empleada en esta descripción indica a una o varias entidades; por ejemplo, un compuesto significa uno o varios compuestos o por lo menos un compuesto. Como tales, los términos "uno" (o "una"), "uno o varios" y "por lo menos" pueden utilizarse indistintamente. La frase "como se definió anteriormente" remite a la primera definición de cada grupo, que se facilita en el resumen de la invención. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto según la fórmula I, en donde A, X1, v2 v3 pl D2 p3 p D5 p6 p6a D6b p8 p9 plO pll Da pb ? , ? í\ , -A , i? , -A , JA , XA , JA , JA , -A , -A , JA , JA , JA , ¿ , Rc, Rd, m, n, ??, 02, q, rx, r2, s, u y w tienen los significados definidos anteriormente. En una modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto según la fórmula I, en donde A se selecciona del grupo formado por A-l, A-2, A-3, A-4 y A-5; X1 es -O-, -NR6- o un enlace; R1 con independencia de su aparición se selecciona del grupo formado por alquilo de C?_6, alquenilo de C?_6, alquinilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, (cicloalquil de C3-7) -alquilo de C1-4, alcoxi de C?_6, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo formado por piridina, piridona, pirimidina, pirimidona e imidazol, aril-alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido, hidroxialquilo de C?_6, (alcoxi de C?_3) -alquilo de C?-6, ariloxi opcionalmente sustituido, aril-alcoxi de C?-3 opcionalmente sustituido, heteroalcoxi de C1-6, hidroxilo, halógeno, (CH2) 0?NRaRb, X2 (CH2) uNRaRb, X2(CH2) 01COR9, X2 (CH2)oiS02NRcRd, (CH2) r?S02R5, nitro y ciano, en los que los grupos arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos están sustituidos con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por alquilo de C?-3, alcoxi de C?_3, haloalquilo de C?_3, halógeno, NRcRd, ciano y nitro; o si m es 2 y los sustituyentes R1 están ubicados sobre átomos de carbono adyacentes y se toman juntos pueden formar el grupo -CH=CHCH=CH-; R2 con independencia de su aparición se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo de C?_6, alquenilo de C1-6, alquinilo de C?_6, arilalquilo de C?_3 opcionalmente sustituido, pirid-2-on-5-ilmetilo, tien-2-ilmetilo, cicloalquilo de C3-7, (cicloalquil de C3-7) -alquilo de C?_3 y heteroalquilo de C?-ßr' 3 con independencia de su aparición se selecciona del grupo formado por alquilo de C?-6, halógeno, alcoxi de C1-6, hidroxilo, ciano y nitro; R4 es hidrógeno, alquilo de C?-6# cicloalquilo de C3-7, (cicloalquil de C3-7) -alquilo de C?_4, heteroalquilo de C?_ 6, arilo o aril-alquilo de C?_ , dichos arilos están opcionalmente sustituidos con independencia entre con de uno a tres sustituyentes R3; R5 es alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3_7, (cicloalquil de C3_7) -alquilo de C?-4, -NRcR , heteroalquilo de C?_6, arilo o aril-alquilo de C?_3, dicho arilo está en cada caso opcionalmente sustituido, con independencia de su aparición, de una a tres veces por alquilo de C?_3, alcoxi de C?-3, halógeno, nitro o ciano; R6 es hidrógeno o alquilo de C?-3; R6a y R6b con independencia entre sí son R5; R8 es acilamino C?-6 o R6; R9 es hidroxilo, alcoxi de C?-6, amino, -NRcRd o con la condición de que R9 sea distinto de hidroxilo cuando ol es cero; R10 es alcoxi, amino, -NRcRd, alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3-7 o heteroalcoxi de C?_6; R11 es C1-6 alquilo o fenilo; Ra y Rb son (i) con indepen- dencia entre sí hidrógeno, alquilo de C?_6, acilo de C?-6, heteroalquilo de C?-6 o (ii) uno de Ra y Rb es (CH2) r2CONR6aR6b, COR10 o (CH2)o2S02R5 y el otro de Ra y Rb es hidrógeno, alquilo de C1-6 o acilo de C?_6 o (iii) juntos son (CH2)q, (CH2)wS?2 o (CH2) 2X3 (CH2) 2; Rc y Rd son (i) con independencia entre sí hidrógeno, alquilo de C-6, heteroalquilo de C_6 o (ii) juntos son (CH2)q, (CH2) 2X3 (CH2) 2 ó 3-hidroxi-pirrolidin-l-ilo; X2 es O o NR6; X3 es O o NR8; m es un número entero de 0 a 3; n es un número entero de 0 a 2; ol y o2 son un número entero de 0 a 6; q es un número entero de 3 a 6; rl y r2 son un número 0 entero de 1 a 6; s es 0 ó 1; u es un número entero de 2 a 6; w es un número entero de 2 a 4 ; y, las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto según la fórmula I-A-5, en donde X1, -, ?2 ?3 pl p2 p3 p5 pß D6a D 6b D8 D9 D10 Da pb Dc pd J ? / - - -^ r t - r - - r - • r t - r t - r - - r - - r - - r - - r t - r - - r - - r * - r m, n, ??, o2, q, rx, r2, s, u y w tienen los significados definidos anteriormente. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto según la fórmula I-A-5, en donde X1 está ausente; y X2, X3 R1, R2, R3, R5, R6, R6a, R6b, R8, R9, R10, Ra, Rb, Rc, Rd, m, n, ??, o , q, rlf r2, s, u y w tienen los significados definidos anteriormente. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto según la fórmula I-A-5, en donde X1 está ausente; R1 es hidroxilo, (CH2) oiNRaRb, X2 (CH2) uNRaRb, X2(CH2)olCOR9, X2(CH2)o?S02NRcRd, (CH2) r?S02R5, arilo, heteroarilo o halógeno, en donde los grupos arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por alquilo de C?-3, alcoxi de C1-3, haloalquilo de C?-3, halógeno, NRcRd, ciano y nitro; y R2 es alquilo de C1-6, aril-alquilo de C1-4 o (cicloalquil de C3_7) -alquilo de C?-4. Otros sustituyentes abarcados por esta modalidad y no definidos específicamente conservan los significados definidos anteriormente. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto según la fórmula I-A-5, en donde X1 está ausente; R1 es (CH2)0?NRaRb o X2 (CH2) o?S02NRcRd; R2 es alquilo de C?_6, aril-alquilo de C?-4 o (cicloalquil de C3-7)-alquilo de C?-4; y R5 es alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3_7, (cicloalquil de C3-7) -alquilo de C1-4 o NRcRd. Otros sustituyentes abarcados por esta modalidad y no definidos específicamente conservan los significados definidos anteriormente . En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto según la fórmula I-A-5, en donde X1 está ausente; R1 es (CH2)0?NRRb o X2 (CH2) o?S02NRcRd y está unido a la posición 7 del anillo 1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotia-zol-3-ilo; R2 es alquilo de C?-6, aril-alquilo de C?-4 o (cicloalquil de C3-7) -alquilo de C?_4; y R5 es alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, (cicloalquil de C3-7) -alquilo de C?_4 o NRcRd. Otros sustituyentes abarcados por esta modalidad y no definidos específicamente conservan los significados definidos anteriormente. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto según la fórmula I-A-5, en donde X1 está ausente; R1 es (CH2)0?NRaRb y está unido a la posición 7 del anillo 1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-ilo; Oí es un número de cero a dos; Ra es (CH2) o2S02R5; o2 es cero; Rb es hidrógeno; R2 es alquilo de C?-6, aril-alquilo de C1-4 o (cicloalquil de C3-7) -alquilo de C?-4; y R5 es alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3-7, (cicloalquil de C3-7) -alquilo de C1-4 o NRcRd. Otros sustituyentes abarcados por esta modalidad y no definidos específicamente conservan los significados definidos anteriormente. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto según la fórmula I-A-5, en donde X1 está ausente; R1 es X2 (CH2) o?S02NRcRd; y está unido a la posición 7 del anillo 1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-ilo; X2 es 0; ol es un número de uno a tres; R2 es alquilo de C?-6, aril-alquilo de C?_4 o (cicloalquil de C3-7) -alquilo de C?_ 4; y Rs es alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3_7, (cicloalquil de C3_7) -alquilo de C?-4 o NRcRd. Otros sustituyentes abarcados por esta modalidad y no definidos específicamente conservan los significados definidos anteriormente. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto según la fórmula I-A-3, en donde X1, Y ?2, Y?3 Rd, m, n, ??, o2, q, ri, r2, s, u y w tienen los significados definidos anteriormente. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto según la fórmula I-A-3, en donde X1 está ausente; y X2, X3 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R6a, R6b, R8, R9, R10, Ra, Rb, Rc, Rd, m, n, oí, o2, q, n, r2, s, u y w tienen los significados definidos anteriormente. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto según la fórmula I-A-3, en donde X1 está ausente; R1 es hidroxilo, (CH2) Q?NRaRb, X2 (CH2) uNRaRb, X2(CH2)oiCOR9, X2(CH2)o?S02NRcRd, (CH2) pS02R5, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halógeno o hidroxilo, en donde los grupos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por alquilo de C?-3, alcoxi de C?_3, haloalquilo de C?-3, halógeno, NRcR , ciano y nitro; R2 es C?-6 alquilo, aril-C?-4 alquilo o C3_7 cicloalquil-C1-4 alquilo; y R4 es hidrógeno, alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3-7, arilo o aril-alquilo de C?_4, dicho arilo está opcionalmente sustituido con independencia de su aparición con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre alquilo de C?-6, halógeno, alcoxi de C?_6, hidroxilo, ciano y nitro. Otros sustituyentes abarcados por esta modalidad y no definidos específicamente conservan los significados definidos anteriormente. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto según la fórmula I-A-3, en donde X1 está ausente; R1 es (CH2) 0?NRaRb, X2 (CH2) olCOR9 o X2 (CH2) olS02N-RcRd; m es el número uno; R4 es hidrógeno, alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3_7, arilo o aril-alquilo de C?_ , en donde los residuos arilo están opcionalmente sustituidos con independencia entre sí con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre alquilo de C?-6, halógeno, alcoxi de C?-6, hidroxilo, ciano y nitro; y R5 es alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3-7, (cicloalquil de C3_7) -alquilo de C?- o NRcRd. Otros sustituyentes abarcados por esta modalidad y no definidos específicamente conservan los significados definidos anteriormente.
En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto según la fórmula I-A-3, en donde X1 está ausente; R1 es CH2NRaRb; R2 es fenil-alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido; R4 es alquilo de C?-6; R5 es alquilo de C?-6, fenilo opcionalmente sustituido o NRcRd; Ra es hidrógeno o alquilo de C?.6 y Rb es S02R5 o R y Rb juntos son (CH2)„S02 o (CH2) WN (R6) S02 o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos son piperazina, N-acetilpiperazina o N-metan-sulfonilpiperazina . Otros sustituyentes abarcados por esta modalidad y no definidos específicamente conservan los significados definidos anteriormente. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto según la fórmula I-A-3, en donde X1 está ausente; R1 es CH2NRaRb; R2 es fenil-C?_6 alquilo opcionalmente sustituido; R4 es alquilo de C?-6; R5 es alquilo de C?-6, opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes seleccionados con independencia entre sí entre flúor, cloro, alquilo de C?_6, alcoxi de C-6 o NRcRd; R es hidrógeno o alquilo de C?-6 y Rb es S02R5 o Ra y Rb juntos son (CH2)„S02 o (CH2)„N(R6)S02 o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos son piperazina, N-acetilpiperazina o N-metansulfonilpiperazina. Otros sustituyentes abarcados por esta modalidad y no definidos específicamente conservan los significados definidos anteriormente.
En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto según la fórmula I-A-3, en donde X1 está ausente; R1 es (CH2) 0lNRRb, X2 (CH2) oiCOR9 o X2 (CH2) olS02NRcRd y el sustituyente R1 está unido a la posición 7 del anillo 1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-ilo; m es el número uno; R4 es hidrógeno, alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3-7, arilo o aril-alquilo de C?_4 en donde los grupos arilo están opcionalmente sustituidos con independencia entre sí con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre alquilo de C?-6, halógeno, alcoxi de C?_6, hidroxilo, ciano y nitro; y R5 es alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3_7, (cicloalquil de C3_7) -alquilo de C?-4 o NRcRd. Otros sustituyentes abarcados por esta modalidad y no definidos específicamente conservan los significados definidos anteriormente. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto según la fórmula I-A-3, en donde X1 está ausente; R1 es (CH2)0?NRaRb y está unido a la posición 7 del anillo 1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-ilo; ol es un número de cero a dos, Ra es S02R5 y Rb es hidrógeno R4 es hidrógeno, alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3-7, arilo o arilalquilo de C1-4, en donde los grupos arilo están opcionalmente sustituidos con independencia entre sí con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre alquilo de C?_6, halógeno, alcoxi de C?-6, hidroxilo, ciano y nitro; y R5 es alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3_7, (cicloalquil de C3-7) -alquilo de C?-4 o NRcRd. Otros sustituyentes abarcados por esta modalidad y no definidos específicamente conservan los significados definidos anteriormente. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto según la fórmula I-A-3, en donde X1 está ausente; R1 es X2(CH2) 0?S02NRcRd y está unido a la posición 7 del anillo 1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-ilo; X2 es oxígeno, ol es un número de uno a tres; R4 es hidrógeno, alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3-7, arilo o aril-alquilo de C?-4, dicho arilo está opcionalmente sustituido con independencia de su aparición con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre alquilo de C?_6, halógeno, alcoxi de C?-6, hidroxilo, ciano y nitro; y R5 es alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3_7, (cicloalquil de C3-7) -alquilo de C?-4 o NRcRd. Otros sustituyentes abarcados por esta modalidad y no definidos específicamente conservan los significados definidos anteriormente. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto según la fórmula I-A-3, en donde X1 está ausente; R1 es X2 (CH2) 0?COR9 y está unido a la posición 7 del anillo 1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-ilo; X2 es oxígeno y ol es un número entero de uno a tres; R4 es hidrógeno, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3_7, arilo o arilalquilo de C-4, en donde los anillos arilo están opcionalmente sustituidos con independencia entre sí con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre alquilo de C?-6, halógeno, alcoxi de C?-6, hidroxilo, ciano y nitro; y R5 es alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3-7, (cicloalquil de C3_7)- alquilo de C1-4 o NRcRd. Otros sustituyentes abarcados por esta 5 modalidad y no limitados específicamente conservan los significados más amplios definidos anteriormente. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto según la fórmula I-A-3, en donde X está ausente; R1 es un anillo arilo o heteroarilo unido a la 0 posición 7 del anillo 1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3- ilo y el anillo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por alquilo de C1-3, alcoxi de C?-3, haloalquilo de C?_3, halógeno, NRcRd, ciano y nitro. Otros sustituyentes 5 abarcados por esta modalidad y no limitados específicamente conservan los significados más amplios definidos anteriormente . En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto según la fórmula I-A-2, en donde X1, p ?2 ?3 p l p2 p 3 p 5 p 6 13 6a p 6b p 8 p 9 O -® O - - Da Db Dc U ? , ? J , J , \ , \ , J , \ , , J , , ^ r - - r J / J , JA , Rd, m, n, ol, o2, q, rl, r2, s, u y tienen los significados definidos anteriormente. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto según la fórmula I-A-2, en donde es 5 el número uno; R1 es (CH2)0lNRaRb o X2 (CH2) o?S02NRcRd y está unido a la posición 7 del anillo 1, 1-dioxo-lH-l? -benzo [d] -isotiazol-3-ilo y R5 es alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3_7, (cicloalquil de C3-7) -alquilo de C?_4 o NRcR . Otros sustituyentes abarcados por esta modalidad y no definidos específicamente conservan los significados definidos anteriormente . En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto según la fórmula I-A-4, en donde X1, v2 v3 pl p2 p3 D4 D5 D6 D6a p6b D8 D9 plO pa pb Dc ? , ? JA , , , JA , , , JA , Rd, m, n, Oí, 02, q, ri, r2, s, u y tienen los significados definidos anteriormente. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto según la fórmula I-A-4, en donde es el número uno; R1 es (CH2)0lNRaRb o X2 (CH2) o?S02NRcRd y el sustituyente R1 ocupa la posición 7 del anillo 1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-ilo y R5 es alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3-7, (cicloalquil de C3-7) -alquilo de C?-4 o NRcRd. Otros sustituyentes abarcados por esta modalidad y no definidos específicamente conservan los significados definidos anteriormente En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto según la fórmula I-A-l, en donde X1, Y ?2 , Y ?3 R J\1 , D 2 R 3 R 5 R 6 R 6a , R JA 6b , R 8 R 9 R i\10 , R JAa , Rb Rc Rd m, n, ??, o2, q, rl r r2, s, u y w tienen los significados definidos anteriormente.
En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto según la fórmula I-A-l, en donde es el número uno; R1 es ( CH2 ) 0?NRaRb o X2 (CH2) 0?S02?RcRd y está unido a la posición 7 del anillo 1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] - 5 isotiazol-3-ilo y R5 es alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3_7, (cicloalquil de C3-7) -alquilo de C?-4 o ?RcRd. Otros sustituyentes abarcados por esta modalidad y no definidos específicamente conservan los significados definidos anteriormente . 0 En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para tratar una enfermedad causada por el virus de la hepatitis C (HCV) , que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la fórmula I, en donde A, X1, X2, JC ??3 pi?l, pJA2, pJA3, nJA -, O JA- -, R-Aa, D_A , DJAc, Rd, m, n, ??, o2, q, rx, r2, s, u y tienen los significados definidos anteriormente. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para tratar una enfermedad causada por 0 el virus de la hepatitis C (HCV) , que consiste en coadministrar a un paciente que lo necesite por lo menos un modulador del sistema inmune y/o por lo menos un agente antiviral que inhiba la replicación del HCV junto con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la 5 fórmula I, en donde A, X1, X2, X3 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R6a, R6b, R8, R9, R10, R11, Ra, Rb, Rc, R , m, n, ol o2, q, rl f r2, s, u y w tienen los significados definidos anteriormente. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para tratar una enfermedad causada por el virus de la hepatitis C (HCV) , que consiste en co-administrar a un paciente que lo necesite por lo menos un interferón, una interleucina, un factor de necrosis tumoral o un factor estimulante de colonias junto con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la fórmula I, en donde A, X1, X2, X3 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R6a, R6b, R8, R9, R10, R11, Ra, Rb, Rc, Rd, m, n, ??, o2, q, rl r r2, s, u y w tienen los significados definidos anteriormente. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para tratar una enfermedad causada por el virus de la hepatitis C (HCV) , que consiste en co-administrar a un paciente que lo necesite por lo menos un interferón o un interferón derivatizado químicamente junto con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la fórmula I, en donde A, X1, X2, X3 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R6a, R6b, R8, R9, R10, R11, Ra, Rb, Rc, Rd, m, n, ??, o2, q, rl f r2, s, u y w tienen los significados definidos anteriormente. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para tratar una enfermedad causada por el virus de la hepatitis C (HCV) , que consiste en co-adminis-trar a un paciente que lo necesite por lo menos un compuesto antiviral seleccionado del grupo formado por un inhibidor de proteasa HCV, otro inhibidor de polimerasa HCV, un inhibidor de helicasa HCV, un inhibidor de primasa HCV y un inhibidor de fusión de HCV junto con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la fórmula I, en donde A, X1, X2, X3 p l p 2 p 3 p 4 p 5 p 6 p da D ^ D 8 O - O - O - - D a Rb R c K , JA , JA , JA , t , A , JA , JA , JA , JA , JA , r. , A , JA , JA , Rd, m, n, oí, o2, q, rx, r2, s, u y tienen los significados definidos anteriormente. En otra modalidad de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la fórmula I, en donde A, X1, X2, X3 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R6 , R6b, R8, R9, R10, R11, Ra, Rb, Rc, Rd, m, n, Oí, o2, q, rx, r2, s, u y w tienen los significados definidos anteriormente mezclada por lo menos con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Se contempla que las definiciones descritas en esta solicitud puedan incluir combinaciones químicamente relevantes, tales como "heteroalquilarilo", "haloalquilheteroarilo", "arilalquilheterociclilo", "alquilcarbonilo", "alcoxialquilo" y similares. Cuando se emplea el término "alquilo" como sufijo que sigue a otro término, por ejemplo "fenilalquilo" o "hidroxialquilo", se pretende indicar con ello que un grupo alquilo, ya definido antes, está sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados entre el otro grupo nombrado específicamente. Por ejemplo, "fenilalquilo" significa un grupo alquilo que tiene uno o dos sustituyentes fenilo e incluye por lo tanto al bencilo, feniletilo y bifenilo. Un "alquilaminoalquilo" es un grupo alquilo que tiene uno o dos sustituyentes alquilamino. "Hidroxialquilo" incluye 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 1- (hidroximetil) -2-metilpropilo, 2-hidroxi-butilo, 2, 3-dihidroxibutilo, 2- (hidroximetil) , 3-hidroxipro-pilo, etcétera. Por consiguiente, tal como se define aquí, el término "hidroxialquilo" se emplea para definir un subgrupo de grupos heteroalquilo que se define a continuación. El término -(ar) alquilo indica tanto un alquilo sin sustituir como un grupo aralquilo. El término (hetero) arilo indica un grupo arilo o un grupo heteroarilo. "Opcional" u "opcionalmente" significa que un acontecimiento o circunstancia que se describe a continuación puede ocurrir, pero no forzosamente, y que la descripción incluye tanto los casos en los que el acontecimiento o circunstancia ocurre como los casos en los que no ocurre. Por ejemplo, "enlace opcional" significa que el enlace puede estar presente o no y que la descripción incluye los enlaces sencillo, doble y triple. Si un sustituyente se designa como un "enlace" o que está "ausente", entonces los átomos unidos a los sustituyentes están conectados directamente.
El término "acilo" o "alquilcarbonilo" empleado en esta descripción indica un grupo de la fórmula -C(=0)R, en donde R es hidrógeno o alquilo inferior, definido en esta descripción. El término "arilcarbonilo" empleado en la descripción indica un grupo de la fórmula C(=0)R, en donde R es un grupo arilo; el término "benzoilo" empleado en esta descripción indica un grupo "arilcarbonilo" en donde R es fenilo. El término "acilamino" empleado en esta descripción indica un grupo de la fórmula -NHC(=0)R, en donde R es hidrógeno o alquilo inferior, definido en esta descripción. El término "alquilo" empleado en esta descripción indica un residuo hidrocarburo saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. El término "alquilo inferior" indica un residuo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. El término "alquilo de C?-?o" empleado en la descripción indica un alquilo de Compuesto por 1 - 10 carbonos. Uno o varios de los átomos de carbono pueden sustituirse opcionalmente por átomo (s) de oxígeno, azufre o nitrógeno sustituidos o sin sustituir. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a: los grupos alquilo inferior que incluyen al metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo y octilo. El término (ar) alquilo y (heteroaril) alquilo indica que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido por un grupo arilo y heteroarilo, respectivamente . El término "alquenilo" empleado en esta descripción indica un residuo hidrocarburo sin sustituir, que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y uno o dos dobles enlaces olefínicos. "Alquenilo de C2-?o" empleado en la descripción indica un alquenilo de Compuesto por 2 - 10 carbonos. Son ejemplos de ello el vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo) o 2-butenilo (crotilo) . El término "alquinilo" empleado en esta descripción indica un residuo hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 2 a 10 átomos de carbono [con preferencia de 2 a 4 átomos de carbono] y que tiene un triple enlace y, cuando sea posible, dos triples enlaces. "Alquinilo de C2~?o" empleado en la descripción indica un alquinilo de Compuesto por 2 - 10 carbonos. Son ejemplos de ello el etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo o 3-butinilo. El término "alquileno" empleado en esta descripción significa un residuo hidrocarburo saturado divalente lineal de 1 a 8 átomos de carbono o un residuo hidrocarburo saturado divalente ramificado de 3 a 8 átomos de carbono, a menos que se indique lo contrario. Los ejemplos de residuos alquileno incluyen, pero no se limitan a: metileno, etileno, propileno, 2-metil-propileno, butileno, 2-etilbutileno.
El término "cicloalquilo" empleado en esta descripción indica un anillo carbocíclico saturado que contiene de 3 a 8 átomos de carbono, es decir ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo o ciclooctilo. "Cicloalquilo de C3-7" empleado en la descripción indica un cicloalquilo de Compuesto por 3 - 7 carbonos en el anillo carbocíclico. El término "cicloalquil-alquilo" empleado en la descripción indica el residuo R'R"-, en donde R' es un residuo cicloalquilo ya definido y R" es un residuo alquileno ya definido, dando por supuesto que el residuo cicloalquilalquilo está unido al residuo alquileno. Los ejemplos de residuos cicloalquilalquilo incluyen, pero no se limitan a: ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopentiletilo. (Cicloalquil de C3-7) -alquilo de C?-3 indica un residuo R'R", en donde R' es cicloalquilo de C3-7 y R" es alquileno C-3, ya definido antes. El término "alcoxi" empleado en la descripción indica un residuo -O-alquilo, en donde alquilo tiene el significa definido antes, por ejemplo metoxi, etoxi, n-propiloxi, i-propiloxi, n-butiloxi, i-butiloxi, t-butiloxi, pentiloxi, hexiloxi, incluidos sus isómeros. "Alcoxi inferior" empleado en esta descripción indica un grupo alcoxi de Con un grupo "alquilo inferior" ya definido anteriormente. "Alcoxi de C?-?o" empleado en la descripción indica un -O-alquilo, en donde el alquilo es alquilo de C?_?o. El término "arilo" empleado en esta descripción indica un residuo carbocíclico aromático monovalente que contiene de 5 a 15 átomos de carbono, formado por un anillo individual o por uno o varios anillos fusionados, de los que por lo menos un anillo es de naturaleza aromática, que con independencia de su aparición puede estar opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes, con preferencia uno o tres. Los ejemplos de sustituyentes idóneos incluyen, pero no se limitan a: hidroxi, tio, ciano, alquilo, alcoxi, haloalcoxi inferior, alquiltio, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo y dialquilaminoalquilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, ariisulfonilamino, carbamoilo, alquilcarbamoilo y dialquilcarbamoilo, arilcarbamoilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, a menos que se indique lo contrario. Como alternativa, dos átomos adyacentes del anillo arilo puede estar sustituidos por un grupo metilenodioxi o etilenodioxi . Por lo tanto, los sustituyentes de un arilo bicíclico pueden estar fusionados con un anillo heterociclilo o heteroarilo; sin embargo, el punto de unión del sustituyente del arilo bicíclico está situado en el anillo aromático carbocíclico. Los ejemplos de residuo arilo incluyen, pero no se limitan a: fenilo, naftilo, indanilo, antraquinolilo, tetrahidronaftilo, 3, -metilenodioxifenilo, 1,2,3, -tetrahidroquinolin-7-ilo, l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-ilo. El término "aril-alquilo" o "aralquilo" empleado en esta descripción indica el residuo R'R", en donde R' es un residuo arilo ya definido antes y R" es un residuo alquileno ya definido antes, dando por supuesto que el punto de unión del residuo arilalquilo se halla en el residuo alquileno. El término "aril-alquilo de C?-6" indica un residuo R'R", en donde R' es un residuo arilo y R" es un residuo alquileno que contiene de 1 a 6 metilenos. El término "fenil-alquilo de Ci-e" significa un residuo R'R", en donde R' es un grupo fenilo y R" es un residuo alquileno que tiene de 1 a 6 metilenos. Los ejemplos de residuos arilalquilo incluyen, pero no se limitan a: bencilo, feniletilo, 3-fenilpropilo . El término "ariloxi" empleado en esta descripción indica un residuo O-arilo, en donde arilo tiene el significado definido antes. Un residuo ariloxi puede estar sin sustituir o sustituido por uno o varios sustituyentes idóneos. El término "fenoxi" indica un grupo ariloxi en donde el residuo arilo es un anillo fenilo. El término "aril-alcoxi" empleado en esta descripción indica un residuo alcoxi ya definido antes, en donde un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por un arilo, ya definido antes. Un residuo ariletoxi es un 2-feniletoxi o un 1-fenilalcoxi, en donde el anillo arilo está sin sustituir o sustituido por uno o varios sustituyentes adecuados. El término "benciloxi" indica un grupo fenilmetoxi. El término "heteroalquilo" empleado en la descripción indica un residuo alquilo ya definido antes, en donde uno, dos o tres átomos de hidrógeno se han reemplazado por un sustituyente seleccionado con independencia de su aparición entre el grupo formado por -0Ra, -NRbRc y -S(0)nRd (en donde n es un número entero de 0 a 2 ) , dando por supuesto que el punto de unión del residuo heteroalquilo es un átomo de carbono, en donde Ra es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; Rb y Rc con independencia entre sí son hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; y cuando n es 0, Rd es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo y cuando n es 1 ó 2, Rd es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, alquilamino o dialquilamino. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a: 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxi-l-hidroximetiletilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1-hidroximetiletilo, 3-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxibutilo, 2-hidroxi-l-metilpropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilsulfoniletilo, aminosulfonilmetilo, aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropilo, metilaminosulfonilmetilo, metilaminosulfoniletilo, metilaminosulfonilpropilo . Un grupo hidroxilalquilo, aminoalquilo, (di) alquilaminoalquilo o tioalquilo significa en cada caso distintos subgrupos del grupo heteroalquilo. El término "heteroalcoxi" empleado en la descripción indica un residuo -0- (heteroalquilo) , en donde heteroalquilo tiene el significado definido antes. "Heteroalcoxi de C?-10" empleado en la descripción indica un residuo -0- (heteroalquilo) en donde alquilo es alquilo de Ci-?o. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a: 2-dimetilaminoetoxi y 3-sulfonamido-1-propoxi . El término "heteroarilo" o "heteroaromático" empleado en esta descripción indica un residuo monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos en el anillo, que tiene por lo menos un anillo aromático que contiene de cuatro a ocho átomos por anillo y que incorpora uno o varios heteroátomos de N, O o S, los demás átomos del anillo son átomos de carbono, dando por supuesto que el punto de unión del residuo heteroarilo se halla en el anillo heteroarilo. Los expertos en la materia ya saben que los anillos heteroarilo tienen un carácter menos aromático que sus homólogos exclusivamente carbonados. Por ello, para los fines de la invención, un residuo heteroarilo necesita tener solamente un cierto grado de carácter aromático. Los ejemplos de residuos heteroarilo incluyen a los heterociclos aromáticos monocíclicos que tienen 5 - 6 átomos en el anillo y de 1 a 3 heteroátomos y abarcan, pero no se limitan a: piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, triazolina, tiadiazol y oxadiaxolina, que pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o varios sustituyentes, con preferencia uno o dos, seleccionados entre hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, tio, haloalcoxi inferior, alquiltio, halo, haloalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo y dialquilaminoalquilo, nitro, alcoxicarbonilo y carbamoilo, alquilcarbamoilo, dialquilcarbamoilo, arilcarbamoilo, alquilcarbonilamino y arilcarbonilamino. Los ejemplos de residuos bicíclicos incluyen, pero no se limitan a: quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzoxazol, bencisoxazol, benzotiazol y bencisotiazol. Los residuos bicíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos en cualquiera de los anillos; sin embargo el punto de unión preferido se halla en un anillo que contiene un heteroátomos. El término "heteroariloxi" empleado en la descripción significa un grupo -O-heteroarilo, en donde el heteroarilo tiene el significado definido antes, por ejemplo 3-piridiloxi y 2-pirimidinoxi . Los términos "hidroxialquilo" y "alcoxialquilo" empleados en esta descripción indican un grupo alquilo ya definido antes, en donde de 1 a 3 hidrógenos se han reemplazado por un residuo hidroxi y por un residuo alcoxi, respectivamente, y el punto de unión del residuo hidroxialquilo se halla sobre el residuo alquilo. El término "haloalquilo" empleado en esta descripción indica un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, ya definido antes, en donde 1, 2, 3 o más átomos de hidrógeno se han sustituido por halógeno. "Haloalquilo de C?-3" empleado en la descripción indica un haloalquilo de Compuesto por 1 - 3 carbonos y 1-8 sustituyentes halógeno. Son ejemplos de ello el 1-fluormetilo, 1-clorometilo, 1-bromometilo, 1-yodometilo, trifluorometilo, triclorometilo, tribromometilo, triyodometilo, 1-fluoroetilo, 1-cloroetilo, 1-bromoetilo, 1-yodoetilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, 2-yodoetilo, 2, 2-dicloroetilo, 3-bromopropilo o 2,2,2-trifluoroetilo. El término "haloalcoxi" empleado en la descripción indica un grupo -OR, en donde R es haloalquilo ya definido antes. El término "haloalquiltio" empleado en la descripción indica un grupo -SR, en donde R es haloalquilo ya definido antes. El término "halógeno" o "halo" empleado en la descripción indica flúor, cloro, bromo o yodo. Los términos pirid-2-on-5-il-metilo, tien-2-il-metilo y 3-hidroxi-pirrolidin-l-ilo indican los residuos (i)- (iii) respectivamente. (0 (ií) (üi) El término piridona significa una 2-hidroxipiridina o una 4-hidroxipiridina, las dos tienen estructuras tautómeras, en donde el desplazamiento del hidrógeno da lugar a un doble enlace C-0 y a un átomo de nitrógeno protonado en el anillo de la piridina. El término piridona incluye a las dos formas tautómeras y a los dos regioisómeros. Los compuestos de la fórmula I presentan tautomerismo. Los compuestos tautoméricos pueden existir en forma de dos o más especies interconvertibles. Los tautómeros prototrópicos resultan de la migración de un átomo de hidrógeno unido mediante enlace covalente entre dos átomos. Los tautómeros existen normalmente en equilibrio y los intentos de aislar tautómeros individuales habitualmente dan lugar a una mezcla, cuyas propiedades físicas y químicas son consistentes con una mezcla de compuestos. La posición de equilibrio depende de las propiedades químicas de la molécula. Por ejemplo, en muchos aldehidos y cetonas alifáticos, tales como el acetaldehído, predomina la forma ceto; mientras que en los fenoles predomina la forma enol. Los tautómeros prototrópicos habituales incluyen a los tautómeros ceto/enol (-C(=0)-CH- <? -C (-OH) =CH-) , amida/ácido imídico (-C(=0)-NH- y -C(-0H)=N-) y amidina (-C(=NR)-NH- <-» -C (-NHR) =N-) . Los dos últimos son particularmente frecuentes en los anillos heteroarilo y heterocíclico y la presente invención abarca todas las formas tautómeras de los compuestos . El término "combinación" empleada en la descripción en relación con la administración de una pluralidad de fármacos en un régimen terapéutico mediante la administración simultánea o sucesiva de dichos fármacos, al mismo tiempo o en tiempos diferentes. El término "interferón derivatizado químicamente" empleado en la descripción indica una molécula de interferón unidad mediante enlace covalente a un polímero, lo cual altera las propiedades físicas y/o farmacocinéticas del interferón. Una lista no limitante de tales polímeros incluye a los homopolímeros de poli (óxido de etileno), por ejemplo el polietilenglicol (PEG) o polipropilenglicol (PPG), los polioles polioxietilenados, los copolímeros y los copolímeros de bloques de los mismos, con la condición de que se mantenga la solubilidad en agua de los copolímeros de bloques. Los expertos en la materia ya conocen las múltiples estrategias para unir un polímero con el interferón (véase, por ejemplo, A. Kozlo ski y J.M. Harris, J. Control. Reléase 72(1-3), 217-24, 2001). Una lista no limitante de IFNa derivatizado químicamente contemplada en la patente presente incluye al pegin-terferon-a-2a (PEGASYS®) y al peginterferon-a-2b (PEGIN-TRON®) . El término "solvato" empleado en esta descripción indica un compuesto de la invención o una sal del mismo, que incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de un solvente unido mediante fuerzas intermoleculares no covalentes. Los solventes preferidos son volátiles, no tóxicos y/o aceptables para la administración a humanos en cantidades de residuos. El término "hidrato" empleado aquí significa un compuesto de la invención o una sal del mismo, que contiene además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua fijada mediante fuerzas intermoleculares no covalentes. El término "clatrato" empleado aquí significa un compuesto de la invención o una sal del mismo en forma de red cristalina que contiene espacios (por ejemplo, canales), en los que se aloja una molécula huésped (por ejemplo, un solvente o agua) . Las abreviaturas empleadas en esta solicitud incluyen: acetilo (Ac) , ácido acético (HOAc), azo-bis-isobutirilnitrilo (AIBN) , 1-N-hidroxibenzotriazol (HOBT) , atmósferas (atm) , cromatografía de líquidos de alta eficacia (HPLC), 9-borabiciclo [3.3.1] nonano (9-BBN o BBN) , metilo (Me) , ter-butoxicarbonilo (Boc) , acetonitrilo (MeCN) , pirocarbonato de di-ter-butilo o anhídrido boc (BOC20) , clorhidrato de la 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDCl), bencilo (Bn) , ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA), butilo (Bu), metanol (MeOH), benciloxicarbonilo (cbz o Z), punto de fusión (p.f.), carbonil-diimidazol (CDl), MeS0- (mesilo o Ms) , 1, -diazabiciclo [2.2.2] octano (DABCO), espectro de masas (EM) trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) , éter de metilo y t-butilo (MTBE) , dibencilidenacetona (Dba), N-carboxianhídrido (NCA), 1, 5-diazabiciclo [4.3.0] non- 5-eno (DBN), N-bromosuccinimida (NBS), 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU), N-metilpirrolidona (NMP), 1, 2-dicloroetano (DCE), clorocromato de piridinio (PCC), N, N ' -diciciohexilcarbodiimida (DCC), dicromato de piridinio (PDC), diclorometano (DCM), propilo (Pr), azodicarboxilato de dietilo (DEAD), fenilo (Ph), azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD), libras por pulgada cuadrada (psi), dietil-iso-propilamina (DIPEA) , piridina (pyr), hidruro de di-iso-butil-aluminio (DIBAL-H), temperatura ambiente (t.a.), N, N-dimetil-acetamida (DMA), ter-butildimetilsililo o t-BuMe2Si (TBDMS), 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP), trietilamina (Et3N o TEA), N,N-dimetilformamida (DMF), triflato o CF3S02- (Tf ) , sulfóxido de dimetilo (DMSO), ácido trifluoroacético (TFA), 1,1 '-bis- (difenilfosfino) etano (dppe) , 2, 2, 6, 6-tetrametilheptano-2, 6-diona (TMHD) , 1, 1 ' -bis- (difenilfosfino) ferroceno (dppf), cromatografía de capa fina (CCF) , acetato de etilo (EtOAc) , tetrahidrofurano (THF) , éter dietílico (Et20) , trimetilsililo o Me3Si (TMS), etilo (Et) , ácido p-toluensulfónico monohidratado (TsOH o pTsOH) , hexametil-disilazano de litio (LiHMDS), 4-Me-C6H4S?2- o tosilo (Ts), iso-propilo (i-Pr), N-uretano-N-carboxianhídrido (UNCA) , etanol (EtOH) . La nomenclatura convencional, incluidos los prefijos normal (n) , iso (i-) , secundario (sec-) , terciario (ter-) y neo tiene los significados habituales cuando se aplica a los residuos alquilo (J. Rigaudy y D.P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979, Pergamon Press, Oxford.). Los compuestos de la presente invención pueden obtenerse por un gran número de métodos representados y descritos en los siguientes esquemas de reacción ilustrativos. Los materiales de partida y los reactivos empleados para obtener estos compuestos son por lo general productos comerciales, suministrados por proveedores tales como Aldrich Chemical Co. o pueden obtenerse por métodos ya conocidos de los expertos en la materia aplicando procedimientos descritos en manuales de referencia, por ejemplo Fieser and Fieser' s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: Nueva York, volúmenes 1-21; R.C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2a edición, Wiley-VCH, Nueva York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost e I. Fleming (coordinadores), vol. 1-9, Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky y C. W. Rees (coord.), Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A.R. Katritzky y C. W. Rees (coord.), Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; y Organic Reactions, Wiley & Sons: Nueva York, 1991, volúmenes 1-40. Los siguientes esquemas de reacciones de síntesis son meramente ilustrativos de algunos métodos que permiten obtener los compuestos de la presente invención, pudiendo introducirse varias modificaciones a dichos esquemas de reacción, que los expertos en la materia comprenderán fácilmente después de haber asimilado la descripción contenida en esta solicitud. Los materiales de partida y los compuestos intermedios de los esquema de reacción de reacciones de síntesis pueden aislarse y purificar, si se desea, empleando técnicas convencionales, incluidas, pero sin limitarse a ellas, la filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Dichos materiales pueden caracterizarse aplicando técnicas convencionales, que incluyen la determinación de las constantes físicas y los datos espectrales. A menos que se diga lo contrario, las reacciones descritas se llevan a cabo en atmósfera de gas inerte, a presión atmosférica, en un intervalo de temperaturas de -78°C a 150°C, con preferencia entre 0°C y 125°C y con preferencia especial y de modo conveniente a temperatura ambiente, por ejemplo, a 20°C.
Algunos compuestos de los esquemas siguientes se representan con sustituyentes generalizados; sin embargo, los expertos en la material entenderán en seguida que la naturaleza de los grupos R puede variarse para obtener los diversos compuestos contemplados en esta invención. Además, las condiciones de reacción son ejemplares y se conocen perfectamente otras condiciones alternativas. Las secuencias de reacción de los ejemplos siguientes no implican ningún límite para el alcance de la invención, que se define en las reivindicaciones. Los compuestos 3- (1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -isoquinolin-4-ol 6 se obtienen (ESQUEMA DE REACCIÓN 1) por una N-desalquilación del grupo ter-butilo mediada por tricloruro de boro y ciclación intramolecular/deshidratación de la orto-sulfonamido-cetona resultante 5. Por tratamiento con BC13 se logra eliminar el grupo ter-butilo y después ciclar el isotiazol así como desmetilar el éter metílico del residuo isoquinolina (ESQUEMA DE REACCIÓN 1, paso 7) . Otras condiciones acidas (por ejemplo, H2S04 /EtOH / 80 °C) permiten la desprotección de la sulfonamida y posterior ciclación del anillo isotiazol sin la desmetilación simultánea del éter metílico. La metalación de la aril-sulfonamida con un alquil-litio conduce a una orto-metalación regioespecífica (S.L. MacNeil y col., J. Org. Chem. 66(11), 3662-3670, 2001; V. Snieckus, Chem. Rev. 90, 879-933, 1990; V. Snieckus, Org. React . 2_6, 1-360, 1979; H. Watanabe y col., J. Org. Chem. 33, 900-903, 1968) del anillo fenilo y acilación con la amida de Weinreb 4b para obtener el compuesto 5 (S. Nahm y S. M. Weinreb, Tetrahedron Lett. 22, 3815, 1981; Org. Prep. Proc. Intl. 25, 15, 1993). ESQUEMA DE REACCIÓN 1 Los compuestos intermedios requeridos (1- (ar) alquil) -4-metoxiisoquinolina-3-carboxilato de alquilo pueden obtenerse a partir de una 4-hidroxi-3-carbometoxi-1 (2H) -isoquinolona (2) apropiadamente sustituida. Las isoquinolonas pueden obtenerse por un reordenamiento de Gabriel-Colman de ácidos ftalimidoacéticos (Gabriel y Colman, Chem. Ber. 35_' 2421, 1902; L.R. Caswell y P.C. Atkinson; J. Heterocyclic Chem. 3, 328-332, 1966; W. Gensler, Isoquinoline, en: Heterocyclic Compounds, R.C. Elderfield, coord., John Wiley & Sons, NY 1952, pp. 376-379). La cloración del residuo 1-oxo-l, 2-dihidro-isoquinolina para obtener el compuesto 3a se realiza fácilmente con P0C13 o PCI5. Se protege el fenol en forma de éter de alquilo 3b, que se introduce fácilmente por exposición del fenol a un agente alquilante en presencia de una base capaz de desprotonar el fenol. Como agentes alquilantes se emplean habitualmente haluros de alquilo, sulfatos de dialquilo y esteres sulfonato de alcoholes, mientras que como bases convenientes se emplean sales de metales alcalinos , por ejemplo, K2C03, Na2C03 o Cs2C03, alcóxidos o hidruros de metales alcalinos. Para obtener los compuestos de la presente invención pueden emplearse numerosos grupos protectores alternativos y métodos de alquilación y desalquilación, que son bien conocidos en la técnica. Los reactivos y métodos para la desprotección se describen en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley & Sons, Nueva York 1999. La introducción de un grupo alquilo, un grupo aralquilo o alquilcicloalquilo opcionalmente sustituido en la posición 1 por reacción con el compuesto 3b puede llevarse a cabo realizando una reacción de Negishi de haluros orgánicos de cinc o dialquil-cinc (E.-I. Negishi, Acc. Chem. Res. 15, 340-348, 1982). Una condensación fácil tiene lugar con haloarenos y triflatos de arilo. La reacción se cataliza con paladio Pd(0) y el paladio se halla con preferencia ligado a un ligando bidentado, tal como el Pd(dppf)Cl2 o el Pd(dppe)Cl2 (J.M. Herbert, Tetrahedron Lett. 45, 817-819, 2004). La reacción se lleva a cabo de forma típica en un solvente aprótico inerte, siendo idóneos los solventes etéreos habituales, que incluyen al dioxano, DME y THF. La reacción puede efectuarse a temperatura elevada. Los compuestos de la presente invención pueden tener un sustituyente amina en la posición 1. La introducción de aminas primarias o secundarias por sustitución de un grupo saliente de un anillo (hetero) arilo puede llevarse a cabo por un adición cruzada catalizada con paladio Buchwald-Hartwig de una amina y el compuesto 3b (J.P. Wolfe y S.L. Buchwald, J. Org. Chem. 65, 1144-1157, 2000; J.P. Wolfe y col., J. Org. Chem. 65, 1158, 2000; J.F. Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed. 37, 2046-2067, 1998). Las condiciones típicas incluyen al Pd(dppf)Cl2 en presencia de una base, por ejemplo, ter-butóxido sódico y un solvente aprótico. Los grupos salientes típicos incluyen a los halógenos y triflatos y los grupos salientes óptimos dependerán del reactivo empleado.
ESQUEMA DE REACCIÓN 2 8: 6- metilo 1-5: R = CH2-/.-C6H4F 9: 7-metilo La presente invención incluye a los compuestos con sustitución en el anillo 4-hidroxi-3-carbometoxi-l (2H) -iso-quinolona. Las mezclas de regioisómeros de 3-carbometoxi-4-hidroxi-1 (2H) -isoquinolona sustituida pueden obtenerse por un reordenamiento de Gabriel-Colman de ácido 5-metil-ftalimido-acéticos sustituidos. En el ESQUEMA DE REACCIÓN 2 se ilustra la obtención de una mezcla de 3-carbometoxi-4-hidroxi-6-metil-1 (2H) -isoquinolona y 3-carbometoxi-4-hidroxi-7-metil-1 (2H) -isoquinolona. Las cloro-metoxi-isoquinolinas isómeras intermedias se separan por cromatografía a través de Si02 o por cristalización fraccionada.
ESQUEMA DE REACC IÓN 3 20 14: R = CH2-p-C6H4F Se obtiene la 3-carbometoxi-6-fluoro4-hidroxi-1 (2H) -isoquinolona (13a) por condensación de isociano-acetato de metilo y anhídrido 5-fluorftálico (11), obteniéndose una mezcla de regioisómeros de los oxazoles 12a y 12b. La separación catalizada por ácido de los oxazoles y la ciclación de de la amino-cetona naciente, generada por abertura del anillo, permite obtener una mezcla de regioisómeros de las isoquinolonas 13a y 13b, que pueden separarse y convertirse en el compuesto 14 aplicando condiciones estándar que se describen aquí.
ESQUEMA DE REACCIÓN 4 La sustitución en el residuo 1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-ilo puede realizarse utilizando una N-ter-butil-fenilsulfonamida sustituida, que se somete a condensación y ciclación de forma similar. El 3- (7-cloro-l, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -1- (4-fluorobencil) -isoquinolin-4-ol (19a) es útil además como compuesto intermedio de síntesis para la posterior obtención de los sustituyentes arilo mediante reacciones de adición cruzada catalizadas con paladio. Los grupos metilo pueden introducirse por adición catalizada con paladio del compuesto 19a y ácido metilborónico. Otros sustituyentes alquilo podrían introducirse de modo similar. Los grupos fenilo sustituidos (19: X = fenilo opcionalmente sustituido) pueden introducirse emplean compuestos de ácido fenilborónico opcionalmente sustituidos. A.F. Little y col., J. Am. Chem.
Soc. 122, 4020-4028, 2000 describen condiciones para la síntesis de biarilos por una adición cruzada de Suzuki con ácidos arilborónicos a temperatura ambiente con un rendimiento elevado, empleando el Pd2 (dba) 3/P (ter-bu) 3 y condiciones para la adición cruzada de triflatos de arilo y de vinilo utilizando Pd (OAc) 2/P (C6Hn) 3 a temperatura ambiente J.P. Wolf y col., J. Am. Chem. Soc. 121, 9550-9561, 1999 describen igualmente condiciones eficaces para la adición cruzada de Suzuki de anillos arilo empleando el Pd(OAc)2/o-(di-ter-butilfosfino) bifenilo o el o-(diciclohexilfosfino) bifenilo. Los sustituyentes heterocíclicos se introducen en la posición 7 por adición de Suzuki del compuesto 7-cloro y un derivado de ácido heteroaril-borónico o por adición de Stille de derivados de heteroaril-tributil-estaño. Aplicando un método de Suzuki se hacen reaccionar el ácido 4-metoxi-3-piridilborónico, la 3- [1, 3, 2] dioxaborinan-2-il-piridina, 4-(4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -pirazol-1-carboxilato de ter-butilo y 5- ( , 4 , 5, 5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il) -pirimidina . Se acopló 2-metoxi-6-trimetilestananil-piridina con el compuesto 19a aplicando el método de Stille. La reacción de adición cruzada de Stille es una adición catalizada con paladio de un aril- o vinil-estanano con compuestos haluros de arilo o vinilo o con aril- o vinilsulfoniloxi (J.K.
Stille, Angew. Chem. Int. Ed. 25, 508-524, 1986; A.F. Littke y G.C. Fu, Angew. Chem. Int. Ed. 38, 2411-2413, 1999). Pueden utilizarse reactivos de Pd que son productos comerciales, incluidos el Pd(PPh3) , Pd(OAc)2 y Pd2(dba)3. Los ligandos de fosfina son útiles para acelerar la velocidad de la reacción, si no son un componente del catalizador de paladio. Los ligandos que son dadores de electrones relativamente pobres tienden a proporcionar una aceleración mayor (V. Fariña y B. Krishnan, J. Am. Chem. Soc. 113, 9585-9595, 1991) . Para acelerar la reacción pueden incorporarse adictivos que incluyan Cul (V. Fariña y col., J. Org. Chem. _59, 5905-5911, 1994). La reacción se lleva a cabo de forma típica en solventes apróticos, a temperatura elevada. La desmetilación del grupo 2-metoxi con clorhidrato de piridinio permite obtener la correspondiente piridina 1-26. Los ejemplos de compuestos 3- (1, 1-dioxo-lH-l?d-benzo [d] isotiazol-3-il) -isoquinolin-4-ol representativos contemplados en la presente invención y dentro del alcance de la invención son recogen en la tabla 1. Estos ejemplos y obtenciones, que se recogen en las tablas y ejemplos que acompañan, se facilitan para permitir a los expertos en la materia una mejor comprensión y puesta en práctica de la presente invención. No deben considerarse como limitadores del alcance de la invención, sino como meramente ilustrativos y representativos de la misma.
En general, la nomenclatura utilizada en esta solicitud se basa en el programa AUTONOM™ v. 4.0, un sistema computarizado del Instituto Beilstein para la generación de la nomenclatura sistemática de la IUPAC. Si surgiera alguna discrepancia entre la estructura representada y el nombre asignado a la misma, entonces se dará mayor importancia a la estructura representada. Además, si la estereoquímica de una estructura o de una porción de una estructura no se indica, por ejemplo, con líneas de trazo grueso o intenso, entonces se interpretará que la estructura o porción de la estructura abarca a todos los estereoisómeros de la misma. El sistema de numeración empleado para estos sistemas de anillos es el siguiente : TABLA 1 El paso clave de la síntesis de las l-alquil-5-ter- butil-3- ( 1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) - -hidroxi- 1, 5-dihidro-pirrol-2-onas (27) es la condensación de la sal de una (S) -5-ter-butil-4-hidroxi-l, 5-dihidro-pirrol-2-ona sustituida en posición 1 (23) con el 1,1-dióxido de 3-cloro- benzo [d] isotiazol (26). La pirrol-2-ona 23 es un compuesto 1, 3-dicarbonilo ácido que se desprotona fácilmente en condiciones suaves. Los haluros de heteroarilo, por ejemplo el compuesto 26, pueden obtenerse tratando la 1, 1-dioxo-l, 2-dihidro-l?6-benzo [d] isotiazol-3-ona (25) con cloruro de tionilo u otro agente clorante. Se sabe que estos haluros sufren fácilmente una adición nucleófila y la posterior eliminación de los sustituyentes cloruro. Esta síntesis convergente es flexible y permite una gran variedad de sustituciones en el anillo arilo de 26 y en las posiciones 1 y 5 de 23. ESQUEMA DE REACCIÓN 5 27 Las 4-hidroxi-l, 5-dihidro-pirrol-2-onas requeridas, que se emplean aquí, se obtienen por una ciclación intramolecular, catalizada con una base, del N-etoxicarbonilmetil-malonamato de etilo. Por tratamiento de esteres de aminoácidos con el ácido de Meldrum o con hidrogenomalonato de etilo y posterior condensación de Dieckman catalizada con una base se obtienen los ácidos tetrámicos intermedios deseados (véase por ejemplo, T.P.C. Mulholland y col., J. Chem. Soc. Perkin I 2121, 1972; K. Kochhar y col., Tetrahedron Lett. 25, 1871, 1984). La secuencia puede adaptarse también a la síntesis en fase sólida de los ácidos tetrámicos (J. Matthews y R.A. Rivero, J. Org. Chem. 63(14), 4808-4810, 1998). Las 4-hidroxi-l, 5-dihidro-pirrol-2-onas (23) requeridas para las síntesis de los compuestos de la tabla 2 se obtienen por acilación de un éster de un D-aminoácido 22a con clorocarbonil-acetato de etilo, obteniéndose un N-alcoxicarbonilmetil-malonamato de alquilo (por ejemplo, 22b) que se cicla para obtener el compuesto 23. Aunque en los esquemas que acompañan se ha representado la obtención de compuestos en los que un ter-Bu es el sustituyente de C-5 y un p-fluorobencilo es el sustituyente de N-l, pueden obtenerse y utilizarse de forma similar 4-hidroxi-l, 5-dihidro-pirrol-2-onas con un amplio abanico de sustituyentes en las posiciones 1 y 5 sustituyendo el aldehido empleado en la aminación reductora y el aminoácido empleado para la ciclocondensación. La sustitución en posición 5 se deriva de la cadena lateral del aminoácido; hay aminoácidos naturales que son productos comerciales y se conocen muchos métodos para la síntesis asimétrica de a-aminoácidos naturales y no naturales con uno o dos sustituyentes sobre el carbono a; véase R.M. Williams, Synthesis of optically active a-amino acids, Pergamon Press, Nueva York 1999; G.M. Coppola, Asymmetric synthesis: construction of chiral molecules using amino acids, Wiley, Nueva York 1987) . El sustituyente de la posición 1 de las 4-hidroxi-1, 5-dihidro-pirrol-2-onas requeridas (23) se introduce por aminación reductora de un aldehido o cetona y un a-aminoácido. La aminación reductora se lleva a cabo con preferencia combinando un éster de aminoácido y un compuesto carbonilo en presencia de un complejo de hidruro metálico, por ejemplo el borohidruro sódico, borohidruro de litio, cianoborohidruro sódico, borohidruro de cinc, triacetoxiborohidruro sódico o borano/piridina, de modo conveniente a un pH de 1-7 y opcionalmente en presencia de un agente deshidratante, por ejemplo tamices moleculares o Ti (IV) (0-i-Pr)4 para facilitar la formación del compuesto intermedio imina a temperatura ambiente o con hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación, por ejemplo, en presencia de paladio/carbón, con una presión de hidrógeno de 1 a 5 bar, con preferencia una temperatura entre 20 °C y la temperatura de ebullición del solvente empleado. Los procedimientos de aminación reductora han sido objeto de revisión: R.M. Hutchings y M.K. Hutchings, Reduction of C=N to CHNH by Metal Hydrides, en: Comprehensive Organic Synthesis, col. 8, I. Fleming (coord.), Pergamon, Oxford 1991, pp. 47-54.
ESQUEMA DE REACC IÓN 6 31d: R' = Cl R = Alquilo, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo Los 1,1-dióxidos de 3-cloro-benzo [d] isotiazol sustituido por arilo pueden emplearse en el paso de adición para obtener las 3- (1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -4-hidroxi-l, 5-dihidro-pirrol-2-onas con sustituyente arilo sobre el fragmento benzo [d] isotiazol de la molécula y tales compuestos son inhibidores de la polimerasa del HCV así como productos intermedios útiles para seguir introduciendo otros sustituyentes arilo. Los 1,1-dióxidos de 3-cloro-benzo [d] isotiazol sustituido por arilo 30 pueden obtenerse por orto-metalación de una N-ter-butil-bencensulfonamida sustituida 28, reacción del compuesto intermedio aril-litio resultante con cloroformiato de isobutilo para introducir un residuo formilo y ciclar el compuesto carbonilo resultante (véase, por ejemplo, el paso 1 del ejemplo 15) . La N-ter-butil-2-metoxi-bencensulfonamida (28a) permite obtener la 2-ter-butil-7-metoxi-l-oxo-l, 2-dihidro-l?4-benzo [d] isotiazol-3-ona (29a) . La metalación de N-ter-butil-bencensulfonamida se lleva a cabo de modo conveniente con un compuesto alquil- o aril-litio o con una base del tipo dialquilamida de litio en un solvente inerte, a una temperatura entre 0°C y -78° C. Los solventes empleados habitualmente incluyen el THF, DME, éter y dioxano, sin embargo pueden utilizarse también otros solventes que no sean reactivos con los compuestos orgánicos de litio. El agente carbonilante se añade por lo general a temperatura baja y después se calienta a temperatura ambiente Una fácil ciclación intramolecular permite obtener la 2-ter-butil-1-oxo-l, 2-dihidro-l?4-benzo [d] isotiazol-3-ona . Se elimina el grupo ter-butilo con catalizadores ácidos o ácidos de Lewis y se clora, obteniéndose el 1,1-dióxido del 3-cloro-benzo [d] isotiazol buscado 30. Por condensación de 30a y 23 se obtiene el derivado 7-metoxi 31a. Por desalquilación de 31a con A1C13 se obtiene el derivado hidroxilo 31b que es un inhibidor de la polimerasa del HCV así como un producto intermedio útil, que puede alquilarse para introducir otros sustituyentes adicionales que pueden mejorar la potencia y optimizar las propiedades físicas de los compuestos. Se obtiene la 2-ter-butil-7-cloro-l-oxo-l, 2-dihidro-l?4-benzo [d] isotiazol-3-ona (30b) a partir de la N-ter-butil-2-cloro-bencensulfonamida (28b) y después se convierte en el compuesto 31d de manera similar. La (S) -5-ter-butil-3- (7-cloro-l, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d]isotiazol-3-il)-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-1, 5-dihidro-pirrol-2-ona (31d) puede utilizarse como compuesto intermedio de síntesis para introducir otro sustituyente en la posición 7. Las reacciones de Suzuki y de Stille se utilizan como procedimientos de adición para reemplazar el sustituyente 7-cloro por un sustituyente arilo o heteroarilo. El sustituyente 7-metilo se introduce por una adición de Suzuki entre 31d y el ácido metil-borónico . La reacción puede llevarse a cabo con la 2-ter-butil-7-cloro-l, 1-dioxo-l, 2-dihidro-l?6-benzo [d] isotiazol-3-ona (30b) antes de la condensación con el compuesto 23 o con la (S) -5-ter-butil-3- (7-cloro-l, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -1- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-l, 5-dihidro-pirrol-2-ona ya completa (H-4) . La reacción de Suzuki (N. Miyama y A. Suzuki, Chem. Rev. 95, 2457-2483, 1995; A. Suzuki, J. Organometallic Chem. 576, 147-168, 1999), la reacción de Heck (W. Cabri e I. Candiani, Acc. Chem. Res. 28^, 2-7, 1995; A. Meijere y F.E. Meyer, Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 33, 2379-2411, 1994) y la reacción de Stille (V. Fariña y col., Org. React. 5_0, 1-652, 1998; J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 25, 508-524, 1986) representan un grupo general de reacción de adición catalizadas con paladio en donde intervienen haluros o triflatos de arilo o vinilo. La reacción de Suzuki es una adición catalizada con paladio de un ácido borónico (R = arilo, vinilo o alquilo) con un haluro o triflato de arilo o vinilo (R1 = arilo o vinilo; Y = haluro o -OSO2CF3) . Por su mecanismo son reacciones afines y se cree que progresan a través de una adición oxidante. Se cree que los compuestos de Pd(II) empleados como catalizadores se reducen "in situ" en la especie catalíticamente activa, el Pd(0). Los catalizadores típicos incluyen: catalizador de Pd(0) o Pd(II) R-B(OH)2 + Y-R' > R-R' (i) Pd(PPh3)3, Pd(OAc)2 y PdCl2(dppf). Con el PdCl2(dppf) pueden añadirse compuesto borano-alquilo primario a haluros o triflatos de arilo o vinilo sin eliminación D. La reacción puede llevarse a cabo en un gran número de solventes orgánicos, incluidos el tolueno, THF, dioxano, 1,2-dicloro-etano, DMF, DMSO y acetonitrilo, solventes acuosos y en condiciones bifásicas. Las reacciones se realizan por ejemplo entre temperatura ambiente y 150° C. Los aditivos (por ejemplo, CsF, KF, T10H, NaOEt y KOH) con frecuencia aceleran la adición. Aunque haya numerosos factores en la reacción de Suzuki, incluida la fuente de paladio, el ligando, el solvente añadido, la temperatura, etc., se han identificado numerosos métodos de realización. Se han identificado catalizadores muy activos (véase, por ejemplo, J.P. Wolfe y col., J. Am. Chem. Soc. 121(41), 9550-9561, 1999 y A.F. Littke y col., J. Am. Chem. Soc. 122(17), 4020-4028, 2000). Los expertos en la materia serán capaces de encontrar el método satisfactorio sin necesidad de experimentar demasiado. En la reacción de Suzuki hay un gran número de parámetros, incluida la fuente de paladio, el ligando, los aditivos y la temperatura y a menudo las condiciones óptimas requieren un trabajo de optimización de los parámetros para un par determinado de reactivos. Los expertos en la materia podrán determinar las condiciones óptimas sin necesidad de experimentar demasiado. En fechas recientes se han publicado condiciones generales útiles. A.F. Littke y col., J. Am. Chem. Soc. 122, 4020-4028, 2000 describen las condiciones para la adición cruzada de Suzuki con ácidos arilborónicos en rendimientos elevados, a temperatura ambiente, utilizando Pd2 (dba) 3/P (ter-bu) 3 y las condiciones para la adición cruzada de triflatos de arilo o de vinilo utilizando el Pd (OAc) 2/P (CeHii) 3 a temperatura ambiente J.P. Wolf y col., J. Am. Chem. Soc. 121, 9550-9561, 1999 describen las condiciones eficaces para la adición cruzada de Suzuki empleando el Pd (OAc) 2/o- (di-ter-butilfosfino) bifenilo o el o- (diciclohexilfosfino) bifenilo.
La reacción de adición cruzada de Stille es una adición catalizada con paladio de un aril- o vinil-estanano con un compuesto haluro o sulfoniloxi de arilo o vinilo (J.K. Stille Angew. Chem. Int. Ed. 2_5, 508-524, 1986; A.F. Littke y G.C. Fu, Angew. Chem. Int. Ed. 38, 2411-2413, 1999). Pueden utilizarse reactivos de Pd suministrados comercialmente incluidos el Pd(PPh3) , Pd(OAc)2 y Pd2(dba)3. Los ligandos de fosfina son acelerantes útiles, si no son componentes del catalizador de paladio. Los ligandos que son dadores de electrones relativamente pobres tienden a proporcionar una aceleración mayor (V. Fariña y B. Krishnan, J. Am. Chem. Soc. 113, 9585-9595, 1991) . Para acelerar la reacción pueden incorporarse adictivos que incluyan Cul (V. Fariña y col., J. Org. Chem. 5^3, 5905-5911, 1994). La reacción se lleva a cabo de forma típica en solventes apróticos, a temperatura elevada . Se introduce un residuo amino aplicando un reacción de adición cruzada de Buchwald-Hartwig catalizada con paladio del compuesto II-4 y carbamato de ter-butilo (ver antes) .
ESQUEMA DE REACCIÓN 7 paso 1 35a: R' = Cl 36 37 35b: R' = piriidin-3- ilo iridin-3-ilo En el esquema de reacción 7 se ilustra el uso de adiciones catalizadas con paladio para obtener compuestos de la presente invención. La adición del ácido piridin-3-il-borónico y 2-ter-butil-7-cloro-benzo [d] isotiazol-3-ona (35a) ilustra el uso de una reacción de Suzuki para introducir un residuo heteroarilo en el benzo [d] isotiazol que después se hace reaccionar con el compuesto 23 para introducir el anillo pirrolona y obtener el compuesto 11-32 (ejemplo 15) . A diferencia de ello, se obtiene el compuesto 38 por una adición de Stille con 2-tributilestanil-6-metoxi-piridina, realizada como paso final de la síntesis. El éter metílico se elimina poniendo en contacto el compuesto 38 con AICI3 para obtener el 11-47 (ejemplo 18). El método de Buchwald/Hartwig se emplea para catalizar la condensación del carbamato de ter-butilo y II-4 para obtener el compuesto 39, que se desprotege en condiciones estándar para dar el 11-51 (ejemplo 20). Por acilación y sulfonilación del 11-51 se obtienen amidas y sulfonamidas. Los compuestos 7-aminoalquilo de la presente invención se obtienen por desplazamiento de la (S)-5-ter-butil-3- (7-clorometi1-1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -1- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-l, 5-dihidro-pirrol-2-ona (43) con nucleófilos amínicos. El residuo clorometilo se obtiene por bromación alílica del compuesto 40b, que se obtiene por adición de Suzuki del ácido metilborónico sobre el 40a. Por cloración del anillo de la dioxo-1, 2-dihidro-isotiazol-3-ona 41 se logra la conversión simultánea del residuo bromometilo en clorometilo. La conversión del compuesto 42 en el 43 produce el desplazamiento descrito y se convierte el compuesto clorometilo resultante en el 11-38 por desplazamiento con una sal sódica de la metansulfonamida . Otras sulfonamidas y amidas son accesibles a partir de las sulfonamidas o carboxamidas correspondientes. ESQUEMA DE REACCIÓN 8 En la tabla 2 se recogen ejemplos de derivados de 3- ( 1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -4-hidroxi-1, 5- dihidro-pirrol-2-ona representativos, abarcados dentro de la presente invención y del alcance de la invención. TABLA 2 Los compuestos pirazol de la presente invención se obtiene del modo representado en el esquema de reacción 9. Se acila la ter-butil-imina con clorocarbonil-acetato de etilo, se reduce la imina y la hidracina resultante sufre una ciclación intramolecular, obteniéndose la l-ter-butil-2- (4- fluoro-bencil) -pirazolidma-3, 5-diona (62a), que contiene un sistema ß-dicarbonilo ácido que permite la introducción del anillo benzo [d] isotiazol del modo descrito anteriormente. Las 4-h?droxi-lH-quinolin-2-onas pueden introducirse en la posición 3 del 1, 1-dioxo-lH-l?6- benzo [d] isotiazol de igual manera que en la síntesis de la pirrolidona (anterior esquema de reacción 5) . Las 4-hidroxi- 1-alquil- (ÍH) quinolin-2-onas son fácilmente accesibles por condensación de un anhídrido N-alquilisotoico y un enolato de litio, obteniéndose un ß-cetoéster que sufre una ciclación intramolecular (G.M. Coppola, J. Het. Chem. 20(5), 1217-1221, 1983; véase también L.A. Mitscher y col., Heterocycles 3_(11), 913-919, 1975, para la variante que emplea esteres malonato) . La quinolinona 63 es también un 1, 3-dicarbonilo ácido que se somete a una reacción de adición-eliminación con el compuesto 26, obteniéndose el compuesto III-l. ESQUEMA DE REACCIÓN 9 R = CH2CH2-C-C3H5 63 m-i TABLA 3 Dosificación y administración Los compuestos de la presente invención pueden formularse en una amplia variedad de formas y portadores de dosificación para la administración oral. La administración oral puede realizarse en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones, jarabes o suspensiones. Los compuestos de la presente invención son eficaces cuando se administran por otras vías de administración, incluidas la continua (gota a gota intravenoso) , tópica, parenteral, intramuscular, intravenosa, subcutánea, transdérmica (que puede incluir un agente mejorador de penetración), bucal, nasal, inhalación y supositorios, entre otras vías de administración. El modo preferido de administración es en general el oral aplicando un régimen conveniente de dosificación diaria, que puede ajustarse al grado de dolor y a la respuesta del paciente al principio activo. Un compuesto o compuestos de la presente invención, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con uno o varios excipientes, portadores o diluyentes convencionales, puede envasarse dentro de una forma de composición farmacéutica y dosificación unitaria. Las composiciones farmacéuticas y las formas unitarias de dosificación pueden contener ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales y las formas de dosificación unitarias pueden contener cualquier cantidad eficaz del ingrediente activo, acorde con el intervalo de dosificación diaria que se pretenda emplear. Las composiciones farmacéuticas pueden emplearse en forma de sólidos, por ejemplo tabletas o cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación persistente o líquidos, por ejemplo soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes o cápsulas rellenas para el uso oral; o en forma de supositorios para la administración rectal o vaginal; o en forma de soluciones inyectables estériles para el uso parenteral. Una preparación típica contendrá del 5% al 95% de compuesto o compuestos activos (p/p) • El término "preparación" o "forma de dosificación" indica tanto formulaciones sólidas como líquidas del compuesto activo y los expertos en la materia sabrán entender que un ingrediente activo puede existir en diferentes preparaciones en función del órgano o tejido diana y de la dosis y de los parámetros farmacocinéticos deseados.
El término "excipiente" empleado en la descripción indica un compuesto que es útil para preparar una composición farmacéutica, es seguro en general, no tóxico y no molesto en sentido biológico ni en ningún otro sentido e incluye a los excipientes que son aceptables para el uso veterinario y también para el uso farmacéutico en humanos. El término "excipiente" empleado aquí incluye tanto uno como varios excipientes . Una forma de "sal farmacéuticamente aceptable" de un ingrediente activo puede conferir también inicialmente una propiedad farmacocinética deseable al principio activo, que estaría ausente en la forma de no sal y puede afectar a la farmacodinámica del principio activo en lo que respecta a su actividad en el cuerpo. La frase "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Dichas sales incluyen: (1) las sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos, por ejemplo con ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanpropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- (4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido 1, 2-etandisulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido 4-toluensulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo [2.2.2] -oct-2-eno-l-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido ter-butilacético, ácido lauril-sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares; o (2) las sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original se reemplaza por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalinotérreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica, por ejemplo con la etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares. Se da por supuesto que todas las referencias a sales farmacéuticamente aceptables incluyen las formas de adición de solvente (solvatos) o las formas cristalinas (polimorfos) definidas en la descripción, de la misma sal de adición de ácido. Las preparaciones en forma sólida incluyen los polvos, las tabletas, las pildoras, las cápsulas, los sellos, los supositorios y los granulos dispersables. Un portador sólido puede ser una o varias sustancias que actúan además como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes de tabletas o un material encapsulante. En los polvos, el portador se halla en general en forma de sólido finamente dividido, mezclado con el principio activo finamente dividido. En las tabletas, el principio activo se mezcla en general con el portador que tiene la capacidad aglutinante necesaria en proporciones adecuadas y se compactan en forma y tamaño deseados. Los portadores idóneos incluyen, pero no se limitan a: carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. Las formulaciones de forma sólida pueden contener, además del principio activo, colorantes, aromas, estabilizantes, tampones, edulcorantes naturales y artificiales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares. Las formulaciones líquidas son también apropiadas para la administración oral e incluyen la formulación líquida que incluye a las emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas y suspensiones acuosas. Estas incluyen las preparaciones de forma sólida que se pretende convertir en preparaciones en forma líquida inmediatamente antes del uso. Las emulsiones pueden prepararse también en soluciones, por ejemplo, en soluciones acuosas de propilenglicol o pueden contener agentes emulsionantes, tales como lecitina, monooleato de sorbitán o acacia. Las soluciones acuosas pueden prepararse disolviendo el principio activo en agua y añadiendo los colorantes, aromas, agentes estabilizantes y espesantes idóneos. Las suspensiones acuosas pueden prepararse dispersando el principio activo finamente dividido en agua con un material viscoso, por ejemplo las gomas naturales o sintéticas, las resinas, la metilcelulosa, la carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión bien conocidos. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración parenteral (por ejemplo, por inyección, por ejemplo la inyección de bolo o la infusión continua) y pueden presentarse en formas unitarias de dosificación de tipo ampollas, jeringuillas prerrellenadas, infusión de pequeño volumen o en recipientes multidosis a los que se añade un conservante. Las composiciones pueden adoptar la forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en portadores aceitosos o acuosos, por ejemplo soluciones en polietilenglicol acuoso. Los ejemplos de excipientes, diluyentes, solventes o portadores aceitosos o no acuosos, incluyen al propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales (por ejemplo, aceite de oliva) y esteres orgánicos inyectables (por ejemplo, oleato de etilo) y pueden contener auxiliares de formulación, por ejemplo conservantes, humectantes, emulsionantes o agentes de suspensión, estabilizantes y/o agentes dispersantes. Como alternativa, el ingrediente activo puede adoptar la forma de polvo, obtenida por aislamiento aséptico de un sólido estéril o por liofilización de una solución para la constitución antes del uso con un portador idóneo, por ejemplo, agua estéril, libre de pirógenos. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración tópica sobre la epidermis en forma de ungüentos, cremas, lociones o como parche transdérmico. Los ungüentos y cremas pueden formularse, por ejemplo, con una base acuosa o aceitosa a la que se añaden los agentes espesantes y/o gelificantes idóneos. Las lociones pueden formularse con una base acuosa o aceitosa y contendrán además en general uno o varios agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes. Las formulaciones idóneas para la administración tópica en la boca incluyen las pildoras que contienen los principios activos en una base aromatizada, normalmente sucrosa, acacia o tragacanto; las pastillas que contienen el ingrediente activo en una base inerte, por ejemplo gelatina y glicerina o sucrosa y acacia; los enjuagues bucales que contienen el principio activo en un portador líquido apropiado.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración en forma de supositorios. En primer lugar se funde una cera de bajo punto de fusión, por ejemplo una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao y en ella se dispersa de forma homogénea el principio activo, por ejemplo por agitación. La mezcla fundida homogénea se vierte entonces en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y solidificar. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración vaginal. En la técnica ya se conocen como apropiados los pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizadores que, además del principio activo, contienen tales portadores. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración nasal. Se aplican las soluciones o suspensiones directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo con un gotero, una pipeta o un nebulizador. Las formulaciones pueden suministrarse en una forma de dosis única o de dosis múltiple. En el último caso de un gotero o una pipeta, esto puede realizarse por el mismo paciente que se administre un volumen apropiado, predeterminado, de la solución o suspensión. En el caso de un nebulizador, esto puede lograrse por ejemplo mediante una bomba nebulizadora calibrada. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración de aerosol, en particular al tracto respiratorio, incluida la administración intranasal. El compuesto tendrá en general un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo del orden de cinco (5) mieras o menos. Este tamaño de partícula puede obtenerse por medios ya conocidos de la técnica, por ejemplo por micronización. El principio activo se aloja en un envase presurizado con un propulsor idóneo, por ejemplo un hidrocarburo clorofluorado (CFC) , por ejemplo el diclorodifluorometano, triclorofluoro-metano o diclorotetrafluoroetano o dióxido de carbono u otro gas apropiado. El aerosol puede contener además de modo conveniente un tensioactivo, por ejemplo la lecitina. La dosis de fármaco puede controlarse mediante una válvula calibrada. Como alternativa, los principios activos pueden suministrarse en forma de polvo seco, por ejemplo una mezcla de polvo del compuesto en una base pulverulenta idónea, por ejemplo lactosa, almidón, derivados de almidón, tales como la hidroxipropilmetil-celulosa y polivinilpirrolidona (PVP). El portador en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en una forma unitaria de dosificación, por ejemplo en cápsulas o cartuchos, por ejemplo, de gelatina o en envases de tipo blíster, a partir de los cuales se puede administrar el polvo mediante un inhalador. Si se desea, las formulaciones pueden fabricarse con recubrimiento entérico, adaptado a una administración con liberación persistente o controlada del principio activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden formularse en dispositivos de entrega de fármaco transdérmica o subcutánea. Estos sistemas de entrega son ventajosos cuando es necesaria la liberación sostenida del compuesto y cuando la tolerancia del paciente es crucial para el régimen de tratamiento. Los compuestos de sistemas de entrega transdérmicos se alojan con frecuencia en un soporte sólido adherido sobre la piel. El compuesto de interés puede combinarse además con un mejorador de penetración, por ejemplo, la azona ( l-dodecilaza-cicloheptan-2-ona) . Los sistemas de entrega con liberación persistente se insertan subcutáneamente a la capa subdérmica mediante cirugía o inyección. Los implantes subdérmicos encapsulan el compuesto en una membrana soluble en lípidos, por ejemplo, caucho de silicona o un polímero biodegradable, por ejemplo, ácido poliláctico. Las formulaciones idóneas junto con los portadores, diluyentes y excipientes farmacéuticos se describen en el manual Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 1995, coordinado por E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19a edición, Easton, Pennsilvania . Un científico experto en formulaciones podrá modificar las formulaciones dentro de las enseñanzas de la especificación para obtener numerosas formulaciones destinadas a una vía concreta de administración sin por ello inestabilizar las composiciones de la presente invención ni comprometer su actividad terapéutica. La modificación de los compuestos presentes para hacerlos más solubles en agua o en otro portador, por ejemplo, puede llevarse fácilmente a la práctica mediante modificaciones menores (formación de sal, esterificación, etc.), que son bien conocidas de los expertos en la materia. Los expertos en la materia saben además modificar la vía de administración y el régimen de dosificación de un compuesto concreto con el fin de gestionar mejor la farmacocinética de los compuestos presentes para que tengan el efecto beneficioso máximo en los pacientes. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" empleado en la descripción significa la cantidad requerida para reducir los síntomas de la enfermedad en un individuo. La dosis deberá ajustarse a los factores individuales de cada caso particular. Tal dosis puede variar dentro de amplios límites, en función de numerosos factores, como son la severidad de la enfermedad a tratar, la edad y el estado general de salud del paciente, otros medicamentos que el paciente esté tomando, la vía y la forma de administración y las preferencias y la exigencia del facultativo que atiende al paciente. Para la administración oral puede ser apropiada una dosis diaria de 0.01 a 100 mg/kg de peso corporal al día en régimen de monoterapia y/o de terapia de combinación. Una dosis diaria preferida se sitúa entre 0.1 y 500 mg/kg de peso corporal, especialmente entre 0.1 y 100 mg/kg de peso corporal y muy especialmente preferida entre 1.0 y 10 mg/kg de peso corporal al día. Por lo tanto, para la administración a una persona de 70 kg, la dosis podría situarse entre 7 mg 7 0.7 g al día. La dosificación diaria puede administrarse en una sola dosis o toma o dividirse en varias subdosis, por ejemplo entre 1 y 5 subdosis al día. En general, el tratamiento se inicia con dosis pequeñas, inferiores a la dosis óptima del compuesto. A continuación se incrementa la dosis hasta alcanzar el efecto óptimo para el paciente individual. Los expertos en tratar enfermedades del tipo descrito aquí serán capaces, sin realizar experimentación innecesaria y en base a sus conocimientos y experiencia personal y considerando las enseñanzas de esta aplicación, de evaluar la cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención para una enfermedad y paciente concretos . En las modalidades de la invención, el compuesto activo o una sal del mismo pueden administrarse en combinación con otros agentes antivirales, por ejemplo la ribavirina, un inhibidor nucleósido de polimerasa de HCV, otro inhibidor no nucleósido de polimerasa de HCV o un inhibidor de proteasa de HCV. Cuando el compuesto activo o su derivado o su sal se administran en combinación con otro agente antiviral, la actividad puede incrementarse con respecto al compuesto original. Cuando el tratamiento es una terapia de combinación, la administración puede ser concurrente o sucesiva, en lo que respecta a los derivados nucleósidos. La "administración concurrente" indica una administración de los agentes al mismo tiempo o en diferentes tiempos. La administración de dos o más agentes al mismo tiempo puede realizarse con una formulación única que contenga dos o más principios activos mediante una administración sustancialmente simultánea de dos o más formas de dosificación con un principio activo individual. Se da por supuesto que las referencias hechas al tratamiento son extensivas a la profilaxis al tratamiento en condiciones ya existentes. Las preparaciones farmacéuticas se presentan con preferencia en formas unitarias de dosificación. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del principio activo. La forma unitaria de dosificación puede ser una preparación envasada, el envase contiene cantidades discretas de preparación, por ejemplo tabletas, cápsulas o polvos envasados en viales o ampollas. La forma unitaria de dosificación puede ser además una cápsula, una tableta, un sello o una pildora tal cual o en forma envasada en un número apropiado de cualquiera de ellas. Ejemplo 1 3- (1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -1- (3-metil-butil) -isoquinolin-4-ol (1-1, ESQUEMA DE REACCIÓN 1) paso 1 - Se introduce el P0C13 (40 ml) en un matraz que contiene el 4-hidroxi-l-oxo-l, 2-dihidro-isoquinolina-3-carboxilato de metilo (2; 5.00 g, 22.8 mmoles). Después de agitar a 70°C durante 3 h se elimina el P0C13 con vacío y se añade agua al residuo. Se recoge el sólido resultante por filtración y se lava después el sólido con agua y hexanos y se disuelve en DCM. Se seca la solución de DCM (MgS04) , se filtra y se elimina el solvente con vacío, obteniéndose 5.10 g (94 % del rendimiento teórico) del 3a: LCMS RT 3,6 min, M+H. paso 2 - A una suspensión del compuesto 3a (1.20 g, 5.05 mmoles) en DMF (15 ml) se le añade Cs2C03 (1.97 g, 6.06 mmoles) y después CH3I (1.57 ml, 25.5 mmoles) . Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 20 h, se diluye con EtOAc y se lava dos veces con agua y dos veces con salmuera. Se seca el extracto orgánico (MgS0 ) , se filtra y se elimina el solvente con vacío, obteniéndose 1.25 g (98 % del rendimiento teórico) del 3b: LCMS RT 3.0 min, M+H. paso 3 - A una solución del 3b (1.25 g, 4.97 mmoles) en THF (12 ml) se le añade el Pd(PPh3)4 (0.570 g, 0.500 mmoles) y después el bromuro de isoamil-cinc (11.9 ml, 0.5M en THF, 5.96 mmoles). Se agita vigorosamente esta mezcla durante 3.5 h a 70 °C y se interrumpe la reacción con una solución acuosa de NH4C1. Se extrae la mezcla resultante dos veces con EtOAc, los extractos de EtOAc combinados se lavan con salmuera, se secan (MgS04) , se filtran y se elimina el solvente con vacío. Se purifica el producto por cromatografía de columna a través de Si02 eluyendo con EtOAc/hexanos, de este modo se obtienen 0.705 g (49% del rendimiento teórico) del compuesto 3c: LCMS RT 3.6 min, M+H. paso 4 - A una solución del 3c (700 mg, 2.44 mmoles) en THF (6 ml) se le añade una solución acuosa ÍM de NaOH (24 ml, 24.0 mmoles). Después de agitar a 80°C durante 18 h se eliminan los solventes orgánicos con vacío. Se lava la solución acuosa restante con éter (2x) y se acidifica con HCl al 10% en agua. Seguidamente se extrae la solución acida acuosa dos veces con EtOAc (2x) y una vez con CHC12, Los extractos orgánicos combinados se secan (MgS04) , se filtran y se elimina el solvente con vacío, obteniéndose 665 mg (100% del rendimiento teórico) del 4a. LCMS RT 2.7 min, M-C02. paso 5 - A una solución del compuesto 4a (0.665 g, 2.43 mmoles) y DIPEA (0.53 ml, 3.00 mmoles) en DCM (10 ml) se le añade pirocarbonato de dietilo (0.48 ml, 2.90 mmoles) y después una solución de clorhidrato de la N,0-dimetil-hidroxil-amina (0.285 g, 2.90 mmoles) y DIPEA (0.53 ml, 3.00 mmoles) en CH2C12 (3 ml) . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 h y después se interrumpe la reacción con una solución acuosa de NaHC03. Se extrae la mezcla de reacción tres veces con CH2C12. Los extractos orgánicos combinados se secan (MgS04) , se filtran y se elimina el solvente con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna a través de Si02, eluyendo con acetato de etilo/hexanos, de este modo se obtienen 720 mg (94% del rendimiento teórico) del 4b: LCMS RT 3.4 min, M+H. paso 6 - A una solución de la N-ter-butilbenceno-sulfonamida (172 mg, 0.81 mmoles) en THF (2 ml) , enfriada a -35°C, se le añade una solución 1,6M de n-BuLi en hexano (1.10 ml, 1.78 mmoles) . Se agita la mezcla de reacción a -35°C durante 2 h, se calienta a 0°C durante 1 h y se le añade una solución del compuesto 4b (170 mg, 0.537 mmoles) en THF (1 ml) . Se agita la mezcla de reacción a 0°C durante 1 h. Se diluye la mezcla de reacción con EtOAc y se lava la solución de EtOAc con agua y salmuera. Se seca la fase orgánica (MgS04) , se filtra y se elimina el solvente con vacío. Se purifica el producto por cromatografía de columna a través de Si02, eluyendo con EtOAc/hexanos, de este modo se obtienen 50 mg (20% del rendimiento teórico) del compuesto 5: LCMS RT 4.2 min, M+H. paso 7 - A una solución del compuesto 5 (50 mg, 0.11 mmoles) en DCM (4 ml), enfriada a 0°C, se le añade una solución de 1.0 M de BC13 en DCM (1.10 ml, 1.10 mmoles). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 17 h y se elimina el solvente con vacío. Se añade agua al residuo y se recoge por filtración el sólido anaranjado resultante y después se lava con agua. Se disuelve el sólido en DCM y se seca (MgS04) , se filtra y se elimina el solvente con vacío. Se purifica el producto por cromatografía de columna a través de Si02, eluyendo con EtOAc/hexanos, de este modo se obtienen 31 mg (74% del rendimiento teórico) del compuesto 6 (1-1): LCMS RT 4.3 min, M+H. Se obtiene el 3- ( 1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo[d] isotiazol-3-il) -1- (4-fluoro-bencil) -isoquinolin-4-ol (1-2) del modo descrito para 1-1, excepto que en el paso 3 se reemplaza el bromuro de isoamil-cinc por el bromuro de 4-fluoro-bencil-cinc, obteniéndose el compuesto 1-5: LCMS RT 4, 1 min, M+H. Se obtiene el 3- (1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -1- (4-fluoro-bencil) -isoquinolin-4-ol del modo descrito para el 1-1, excepto que se reemplaza el bromuro de isoamil-cinc por el cloruro de 2-ciclopropiletil-cinc, obteniéndose el 1-3: LCMS RT 4.3 min, M+H. Se obtiene el 3- (7-cloro-l, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -1- ( -fluoro-bencil) -isoquinolin-4-ol del modo descrito en el ejemplo 1, excepto que en el paso 3 se reemplaza el bromuro de isoamil-cinc por el bromuro de 4-fluoro-bencil-cinc y en el paso 6 se reemplaza la N-ter-butil-bencensulfonamida por la N-ter-butil-2-cloro-bencensulfonamida, obteniéndose 470 mg (56% del rendimiento teórico) del compuesto 1-6: LCMS RT 3.2 min, M-H. Se obtiene el 1- (4-fluoro-bencil) -3- (7-metoxi-l, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d]isotiazol-3-il)-isoquinolin-4-ol del modo descrito en el ejemplo 1, excepto que en el paso 3 se reemplaza el bromuro de isoamil-cinc por el bromuro de 4-fluoro-bencil-cinc y en el paso 6 se reemplaza la N-ter-butil-bencensulfonamida por la N-ter-butil-2-metoxi-bencensulfonamida, obteniéndose 25 mg (22% del rendimiento teórico) del compuesto 1-10: LCMS RT 3.3 min, M+H. Ejemplo 2 3- (1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d]isotiazol-3-il)-6-fluoro-1- (4-fluoro-bencil) -isoquinolin-4-ol (1-4, ESQUEMA DE REACCIÓN 3) paso 1 - A una solución marrón rojiza de la 5-fluoro-isobenzofurano-1, 3-diona (11; 15.0 g, 90.3 mmoles) e isociano-acetato de metilo (8,21 ml, 90,3 mmoles) en THF (120 ml) se le añade por goteo una solución del 1,8-diazabiciclo [5. .0] undec-7-eno (13.5 ml, 90.3 mmoles) en THF (60 ml) . Se agita la solución roja resultante a temperatura ambiente durante 1.5 h y después se interrumpe la reacción con agua (150 ml) . Se elimina el THF con vacío y se acidifica la solución acuosa resultante hasta pH<3 con HCl del 10%. Se extrae la mezcla de reacción tres veces con EtOAc, Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, se secan (MgS04) , se filtran y se elimina el solvente con vacío, obteniéndose los compuestos 12a y 12b en una proporción 2.5:1, que se utilizan directamente en el paso siguiente. paso 2 - A una solución de una mezcla de los oxazoles regioisómeros 12a y 12b (24 g, 91 mmoles) en MeOH (150 ml) , calentada a 55°C, se le añade HCl (31 ml). Se agita la mezcla resultante a 55°C durante 3.5 h. Se diluye la mezcla de reacción con agua y se recoge el sólido resultante por filtración y se lava con agua y éter, obteniéndose 20.7g (96% del rendimiento teórico) de una mezcla de los regioisómeros 13a y 13b: LCMS RT 2,6 min, M+H. paso 3 - Se obtiene el 3- (1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -6-fluoro-1- (4-fluoro-bencil) -isoquinolin-4-ol por el procedimiento descrito en el ejemplo 1, excepto que en el paso 1 se reemplaza el 4-hidroxi-l-oxo-1, 2-dihidro-isoquinolina-3-carboxilato de metilo por el compuesto 13a y en el paso 3 se reemplaza el bromuro de isoamil-cinc por el bromuro de 4-fluoro-bencil-cinc, obteniéndose 107 mg del compuesto 1-4: LCMS RT 4.6 min, M+H. El l-cloro-6-fluoro-4-metoxi-isoquinolina-3-carboxilato de metilo y el l-cloro-7-fluoro-4-metoxi-isoquinolina-3-carboxilato de metilo se separan por cromatografía de columna a través de Si02. Ejemplo 3 3- (1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -1- (4-fluoro-bencil) -6-metil-isoquinolin-4-ol (1-5, ESQUEMA DE REACCIÓN 2) paso 1 - Se mantiene en ebullición a reflujo durante 20 h una mezcla de 5-metil-isobenzofurano-l, 3-diona (7; 16.2 g, 100 mmoles), glicina (8.25 g, 110 mmoles) y xilenos (100 ml ) . Se enfría la suspensión resultante a temperatura ambiente y se filtra. Después se lava el sólido precipitado con agua y hexanos, obteniéndose el compuesto 7a, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación. paso 2 - A una solución del 7a (20 g, 91 mmoles) en MeOH (400 ml) se le añade el H2S0 (8 ml) . Se agita la solución a temperatura ambiente durante 2 d. Se eliminan con vacío unos 200 ml de MeOH y se vierte la solución resultante sobre agua-hielo y se neutraliza la mezcla con una solución acuosa saturada de NaHC03. Se filtra el sólido resultante, se lava con agua y hexanos y se disuelve en DME. Se seca la solución orgánica (MgS04) , se filtra y se elimina el solvente con vacío, obteniéndose 18. lg (85% del rendimiento teórico) del compuesto 7b: LCMS RT 2.9 min, que no se ioniza. paso 3 - Al NaH (1.71 g, 43 mmoles; suspensión al 60% en aceite mineral) se le añade el MeOH (75 ml) . Una vez se ha homogeneizado la mezcla se le añade el 7b sólido (5.00 g, 21 mmoles) . En un tubo sellado se calienta la suspensión resultante a 120°C durante 3 h. La mezcla se convierte en una solución homogénea por calentamiento y empieza a volverse marrón. Después de 30 min, la mezcla de reacción es verde y se forma un precipitado. Pasadas 3 h se enfría el tubo a temperatura ambiente, se abre y se le añade agua (175 ml) . Se acidifica la solución con HCl ÍM (hasta que la mezcla vira al rosa) y se recoge el sólido resultante por filtración. Se lava el sólido con agua y después con éter, obteniéndose 4.0 g (80% del rendimiento teórico) de una mezcla de regioisómeros, las isoquinolonas 8 y 9 en una proporción de 1.3:1, respectivamente: LCMS RT 2.7 min, M+H. paso 4 - Se obtiene el 3- (1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -1- (4-fluoro-bencil) -6-metil-isoquinolin-4-ol por el procedimiento descrito en el ejemplo 1, excepto que en el paso 1 se reemplaza el 4-hidroxi-l-oxo-1, 2-dihidro-isoquinolina-3-carboxilato de metilo por el compuesto 8 y se reemplaza el bromuro de isoamil-cinc por el bromuro de 4-fluoro-bencil-cinc en el paso 3, obteniéndose 85 mg del 1-5: LCMS RT 4.8 min, M+H. El l-cloro-6-metil-4-metoxi-isoquinolina-3-carboxilato de metilo y el l-cloro-7-metil-4-metoxi-isoquinolina-3-carboxilato de metilo se separan por cristalización fraccionada en MeOH y H20. Ejemplo 4 3- (1, l-dioxo-lH-l?6-benzo[d] isotiazol-3-il) -1- [ (4-fluoro-fenil) -metil-amino] -isoquinolin-4-ol (1-7) paso 1 - A una solución del 3b (1.0 g, 4.0 mmoles; ver ESQUEMA DE REACCIÓN 1) en THF (10 ml) se le añade una solución acuosa ÍM de NaOH (40 ml, 40 mmoles) . Se calienta la suspensión resultante a 80-85°C durante 1.5 h, de este modo se produce una solución homogénea. Se eliminan los solventes orgánicos con vacío y se lava con éter la solución acuosa resultante. Se acidifica la fase acuosa con HCl del 10%, se filtra el precipitado resultante y se lava con agua. Después se disuelve el sólido en DCM y se seca la solución orgánica (MgS04) , se filtra y se elimina el solvente con vacío, obteniéndose 850 mg (90% del rendimiento teórico) del compuesto 45a: LCMS RT 2.4 min, M-C02. paso 2 - A una solución del 45a (755 mg, 3.2 mmoles) en DCM (10 ml) se le añade la DIPEA (0.7 ml, 3.8 mmoles) y pirocarbonato de dietilo (0.62 ml, 3.8 mmoles). Después de agitar durante varios minutos se añade una solución de HN (OMe) Me . HCl (372 mg, 3.8 mmoles) y DIPEA (0.7 ml, 3.8 mmoles) en DCM (5 ml) . Se agita la mezcla de reacción de color anaranjado a temperatura ambiente durante 5 h. Se interrumpe la reacción con una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrae el producto tres veces con DCM. Los extractos combinados se secan (MgS04) , se filtran y se elimina el solvente con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna a través de Si02, eluyendo con EtOAc/hexanos, de este modo se obtienen 889 mg (100% del rendimiento teórico) del 45b: LCMS RT 3.0 min, M+H. paso 3 - A una solución del compuesto 45b (250 mg, 0.89 mmoles) en tolueno (2.5 ml) se le añade la (4-fluoro-fenil) -metil-amina (0.12 ml, 1.07 mmoles), NaOtBu (120 mg, 1.25 mmoles), (2 ' -diciclohexilfosfanil-bifenil-2-il) -dimetilamina (52.6 mg, 0.134 mmoles) y Pd2(dba)3 (40.8 mg, 0.045 mmoles) . Se calienta la mezcla de reacción de color rojo a 80°C durante 3 d y se elimina el solvente con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna a través de Si02, eluyendo con EtOAc/hexanos, de este modo se obtienen 285 mg (87% del rendimiento teórico) del compuesto 46 (R = NMe(p-C6H4F) ) : LCMS RT 3,6 min, M+H. paso 4 - Se sintetiza el 3- ( 1, 1-dioxo-lH-l?6- benzo [d]isotiazol-3-il)-l-[ (4-f luoro-fenil) -metil-amino] -isoquinolin-4-ol a partir del 46 (R = NMe (p-C6H4F) ) utilizando un procedimiento similar al de los pasos 6 y 7 del ejemplo 1, excepto que en el paso 6 se reemplaza el 4-hidroxi-l-oxo-l, 2-dihidro-isoquinolina-3-carboxilato de metilo por el compuesto 46, obteniéndose 140 mg (51% del rendimiento teórico) del I-7: LCMS RT 4.5 min, M+H. Se obtiene el 1- (ciclopropilmetil-amino) -3- ( 1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d]isotiazol-3-il) -isoquinolin-4-ol del modo descrito para el 1-7 excepto que en el paso 3 se reemplaza la ( fluoro- feni 1 ) -me ti 1 -amina por la ciclopropilmet il-amina y se obtiene el producto final utilizando un procedimiento similar al de los pasos 6 y 7 del ejemplo 1, excepto que en el paso 6 se reemplaza el 4 -hidroxi- 1 -oxo- 1 , 2 -dihidroisoquinolina- 3-carboxi la t o de metilo por el compuesto 46 (R = CH2-C-C3H5) , obteniéndose 100 mg (51% del rendimiento teórico) del compuesto 1-8: LCMS RT 4.3 min, M+H. Ejemplo 5 1- (4-fluoro-bencil) -3- (7-morfolin-4-il-l, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -isoquinolin-4-ol (1-11 ) Se agita a 100°C durante 20 h una mezcla del 18a (R = CH2-p-C6H4F, 120 mg, 0.27 mmoles), morfolina (0.058 ml, 0.66 mmoles), ter-butóxido sódico (89 mg, 0.93 mmoles), (21-diciclohexilfosfanil-bifenil-2-il) -dimetil-amina (16 mg, 0.040 mmoles) y tris (dibencilidenacetona) -paladio (0) (12 mg, 0.013 mmoles) en tolueno (1.0 ml). Se elimina el tolueno con vacío y se añade agua al residuo. Se filtra el sólido resultante y se lava sucesivamente con agua, MeOH y Et20. Se recristaliza el sólido resultante en DCM/hexanos, obteniéndose 31 mg (23% del rendimiento teórico) del compuesto 1-11: LCMS RT 3.6 min, M+H. Ejemplo 6 1- (4-f luoro-bencil) -3- (7-metil-l, 1-dioxo-lH-l? -benzo [d] isotiazol-3-il) -isoquinolin-4-ol (1-9) paso 1 - En un tubo provisto de tapón se introduce el compuesto 18a (R = CH2-p-C6H4F, 50 mg, 0.11 mmoles, ejemplo 1), CsF (49 mg, 0.32 mmoles), (2 ' -diciclohexilfosfanil-bifenil-2-il) -dimetil-amina (6.3 mg, 0.016 mmoles), CH3B(OH)2 (9.6 mg, 0.16 mmoles), Pd(0Ac)2 (2.4 mg, 0.011 mmoles) y 1,4-dioxano (0.5 ml) . Después de calentar a 100°C durante 20 h se elimina el dioxano con vacío y se añade HCl ÍM. Se filtra el sólido pegajoso resultante y se lava con agua. A continuación se recristaliza el sólido en MeOH/agua y se utiliza directamente el producto en bruto, que contiene el 18b, en el paso siguiente. paso 2 - A una solución a 0°C del 18b en bruto en DCM (1.5 ml) se le añade una solución 1.0 M de BC13 en DCM (1.5 ml, 1.5 mmoles). Se calienta la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agita durante 2 h y se eliminan los solventes con vacío. Se añade agua al residuo y se filtra el sólido resultante, se lava bien con agua y se disuelve en DCM. Se seca la solución orgánica (MgS04) , se filtra y se elimina el solvente con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna a través de Si02, eluyendo con DCM y después recristalizando en MeCN, de este modo se obtienen 19 mg (33 % del rendimiento teórico) del compuesto 1-9: LCMS RT 3.7 min, M+H. Se obtiene el 3- ( 1, l-dioxo-7-fenil-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -1- (4-fluoro-bencil) -isoquinolin-4-ol del modo descrito en el ejemplo 6, excepto que en el paso 3 se reemplaza el CH3B(OH)2 por el C6H5B(OH)2, obteniéndose 26 mg (39% del rendimiento teórico) del 1-12: LCMS RT 4,3 min, M+H. Se obtiene el 1- ( 4-fluoro-bencil) -3- [7- (4-fluorofenil) -1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il] -isoquinolin-4-ol del modo descrito en el ejemplo 6, excepto que en el paso 3 se reemplaza el CH3B(OH)2 por el p-F-C6H4B (OH) 2, obteniéndose 20 mg (62% del rendimiento teórico) del compuesto 1-14: LCMS RT 4 , 2 min, M+H.
Se obtiene el 1- (4-fluoro-bencil) -3- [7- (3-hidroxi-fenil) -1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il] -isoquinolin-4-ol del modo descrito en el ejemplo 6, excepto que en el paso 3 se reemplaza el CH3B(OH)2 por el m-HO-C6H4B (OH) 2, obteniéndose 37 mg (67% del rendimiento teórico) del 1-13: LCMS RT 3.4 min, M+H. Se obtiene el 3- (1, l-dioxo-7-m-tolil-lH-l?6-benzo [d]isotiazol-3-il)-l- (4-fluoro-bencil) -isoquinolin-4-ol del modo descrito en el ejemplo 6, excepto que en el paso 3 se reemplaza CH3B(OH)2 por el m-Me-C6H4B (OH) 2, obteniéndose 17 mg (49 % del rendimiento teórico) del 1-15: LCMS RT 4,5 min, M+H. Se obtiene el 1- (4-fluoro-bencil) -3- [7- (3-fluorofenil) -1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il] -isoquinolin-4-ol del modo descrito en el ejemplo 6, excepto que en el paso 3 se reemplaza el CH3B(OH)2 por el m-F-CdH-jB (OH) 2 l obteniéndose 24 mg (40% del rendimiento teórico) del compuesto 1-17: LCMS RT .2 min, M+H. Se obtiene la N- (3-{ 3- [1- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-isoquinolin-3-il] -1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-il } -fenil) -acetamida del modo descrito en el ejemplo 6, excepto que en el paso 3 se reemplaza el CH3B(OH)2 por el m-AcNH-C6H4B(OH)2, obteniéndose 48 mg (82% del rendimiento teórico) del 1-16: LCMS RT 3.3 min, M+H20. Se obtiene la N- (3- { 3- [ 1- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-isoquinolin-3-il] -1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-il}-fenil) -metansulfonamida del modo descrito en el ejemplo 6, excepto que en el paso 3 se reemplaza el CH3B(OH)2 por el m-MeS02NH-C6HB (OH) 2, obteniéndose 32 mg (47% del rendimiento teórico) del compuesto 1-18: LCMS RT 3.3 min, M+H20. Ejemplo 7 5-{ 3- [1- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-isoquinolin-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d]isotiazol-7-il} -lH-piridin-2-ona (1-25) 1-23 R' = CH2-/.-C6H4F 1-25 Se sintetiza el compuesto 1-25 aplicando un procedimiento similar al del ejemplo 6, excepto que en el paso 3 se reemplaza el CH3B(0H)2 por el ácido 4-metoxi-3-piridilborónico, obteniéndose el 1-23 (75 mg, 0.14 mmoles). Se calientan el 1-23 y clorhidrato de piridinio (320 mg, 2.8 mmoles) a 130°C durante 1 h. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente se le añade agua. Se filtra el sólido anaranjado resultante y se lava sucesivamente con agua, hexanos y éter. Se purifica el producto por cromatografía de columna a través de Si02, eluyendo con DCM/MeOH, de este modo se obtienen 50 mg (70% del rendimiento teórico) del 1-25: LCMS RT 2.6 min, M+H. Ejemplo 8 6-{ 3- [1- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-isoquinolin-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-il } -lH-piridin-2-ona (1-27) 48 1-27 Se carga un matraz con 1-6 (100 mg, 0.21 mmoles), la 2-metoxi-6-trimetilestananil-piridina (64 mg, 0.24 mmoles), la TEA (0.090 ml, 0.64 mmoles), la (2'-diciclo-hexilfosfanil-bifenil-2-il) -dimetil-amina (8.4 mg, 0.021 mmoles), el tris (dibencilidenacetona) paladio (0) (9.8 mg, 0.011 mmoles) y DMF. Se desgasifica la solución con una corriente de N2 que se hace burbujear a través de la mezcla durante 1 min, después se calienta a 100°C durante 18 h. Se enfría a temperatura ambiente, se añade EtOAc y se lava la fase orgánica sucesivamente con HCl ÍM, agua y salmuera. Se seca la fase orgánica con MgS04, se filtra y se elimina el solvente con vacío. Se purifica el producto por cromatografía a través de Si02, eluyendo con DCM/EtOAc y después se calienta a 130° C en presencia de clorhidrato de piridinio (430 mg, 3.7 mmoles) durante 2 h. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente se le añade agua. Se recoge el sólido anaranjado resultante por filtración y se lava sucesivamente con agua, hexanos y éter. Se purifica el producto por cromatografía a través de Si02, eluyendo con DCM/MeOH, de este modo se obtienen 30 mg (32% del rendimiento teórico) del 1-27: LCMS RT 2.6 min, M+H. Ejemplo 9 3- (1, l-dioxo-7-piridin-3-il-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -1- (4-fluoro-bencil) -isoquinolin-4-ol (1-19) paso 2 | 49: R = Me 1 "-19: R = H paso 1 - Un tubo provisto de tapón se carga conI-6 (75 mg, 0.16 mmoles), la 3- [ 1, 3, 2 ] dioxaborinan-2-il-piridina (31 mg, 0.19 mmoles) y el Pd(PPh3)4 (19 mg, 0.016 mmoles) y se le añade el DME (0.5 ml) y una solución 2M desgasificada de Na2C03 (0.16 ml) . Se calienta la suspensión resultante a 100°C durante 20 h. Se transfiere la mezcla de reacción a un matraz que contiene DCM y se eliminan los solventes con vacío. Se añade agua al residuo y se filtra el sólido anaranjado resultante. Se lava el sólido sucesivamente con agua y hexanos. Se purifica el producto por cromatografía a través de Si02, eluyendo con DCM/MeOH, de este modo se obtiene el compuesto 49. paso 2 - Se desprotege el éter metílico del modo descrito en el paso 2 del ejemplo 6, obteniéndose 20 mg (25% del rendimiento teórico) del 1-19: LCMS RT 3.8 min, M+H. Se obtiene el 3- [1, l-dioxo-7- (lH-pirazol-4-il) -1H-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il] -1- (4-fluoro-bencil) -isoquinolin-4-ol del modo descrito en el ejemplo 10, excepto que en el paso 1 se reemplaza la 3- [1, 3, 2] dioxaborinan-2-il-piridina por el 4- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2 ] dioxaborolan-2-il) pirazol-1-carboxilato de ter-butilo, obteniéndose 4 mg (12%) del 1-22: LCMS RT 3.1 min, M+MeCN. Se obtiene el 3- (1 , l-dioxo-7-pirimidin-5-il-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -1- (4-fluoro-bencil) -isoquinolin-4-ol del modo descrito en el ejemplo 10, excepto que en el paso 1 se reemplaza la 3- [ 1, 3, 2] dioxaborinan-2-il-piridina por la 5- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -pirimidina, obteniéndose 55 mg (81% del rendimiento teórico) del 1-24: LCMS RT 3.3 min, M+H.
Ejemplo 10 N-{ 3- [1- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-isoquinolin-3-il] -1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d]isotiazol-7-il} -metansulfonamida d-21) . paso 2 I— — 50: R = Me 1 **• 1-21: R = H En un tubo cerrado con tapón se calienta a 100°C durante 18 h una mezcla del 1-6 (75 mg, 0.16 mmoles), Cs2C03 (73 mg, 0.23 mmoles), metansulfonamida (18 mg, 0.19 mmoles), (2 ' -diciclohexilfosfanil-bifenil-2-il) -dimetil-amina (9.5 mg, 0.024 mmoles) y Pd2(dba)3 (7.4 mg, 0.008 mmoles) en 1,4-dioxano (0.6 ml) . Se elimina el dioxano a presión reducida y se añaden HCl ÍM y agua. Se filtra el sólido resultante y se lava sucesivamente con agua y hexanos. Se purifica el producto por cromatografía a través de Si02, eluyendo con EtOAc/ hexanos. Se desprotege el éter metílico del modo descrito en el paso 2 del ejemplo 6, obteniéndose 49 mg (80% del rendimiento teórico) del 1-21: LCMS RT 2.7 min, M+H.
Ejemplo 11 5-ter-butil-3- (1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -1- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-l, 5-dihidro-pirrol-2-ona (II-3, ESQUEMA DE REACCIÓN 5) paso 1 - A una solución del compuesto 21 (0.87 g, 3,9 mmoles) en DME (10 ml) se le añade el 4-fluoro-benzaldehído (0.97 g, 7.8 mmoles) y HOAc (10 ml) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 h se añade el triacetoxiborohidruro sódico (2.5 g, 12 mmoles). Se agita la mezcla de reacción durante 4 h más y se elimina el solvente con vacío. Entonces se basifica el residuo con NaOH acuoso y se extrae el producto con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secan (MgS04) , se filtran y se elimina el solvente con vacío. Se purifica el producto por cromatografía a través de Si02, eluyendo con EtOAc/hexanos, de este modo se obtienen 540 mg (47% del rendimiento teórico) del 22a: LCMS RT 2.7 min, M+H. paso 2 - A una solución del compuesto 22a (1.4 g, 4.7 mmoles) en DCM (20 ml) se le añade el clorocarbonil-acetato de etilo (1.1 g, 7.1 mmoles). Después de agitar durante una noche se añade la DIPEA (2.5 g, 19 mmoles) y se reparte la mezcla de reacción entre HCl acuoso y DCM. Se seca la fase orgánica (MgS04) y se concentra con vacío. Se purifica el producto por cromatografía a través de Si02, eluyendo con EtOAc/hexanos, de este modo se obtienen 1.2 g (62% del rendimiento teórico) del compuesto 22b: LCMS RT 4.0 min, M+H. paso 3 - Al 22b (1.2 g, 2.9 mmoles) se le añade una solución 0.5M de NaOMe en metanol (10 ml). Se mantiene la mezcla de reacción en ebullición a reflujo durante 3 h y se elimina el solvente con vacío. Se acidifica la fase residual con HCl acuoso y después se calienta a reflujo en THF (10 ml) durante 4 h. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se extrae con DCM, Los extractos combinados se secan (MgS04) y se elimina el solvente con vacío, obteniéndose 500 mg (65% del rendimiento teórico) del compuesto 23: LCMS RT 2.7 min, no se observa ningún ion molecular original. paso 4 - A una solución de sacarina (25; 5.0 g, 27 mmoles) en dioxano (100 ml) se le añade cloruro de tionilo (3.0 ml, 41 mmoles) y DMF (5 gotas). Se mantiene la mezcla de reacción en ebullición a reflujo durante 2 d y se enfría la solución ligeramente coloreada a temperatura ambiente Se elimina el solvente con vacío, obteniéndose 4.2 g del compuesto 26 en forma de sólido blanco mate, que se recristaliza en tolueno: LCMS RT 2.6 min, M+H. paso 5 - A una solución del 23 (0.40 g, 1.6 mmoles) en THF (8 ml) se le añade NaH (0.14 g, 3.6 mmoles, suspensión al 60% en aceite mineral) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 10 min. Entonces se añade el cloruro 26 (0.30 g, 1.5 mmoles) y se calienta la mezcla de reacción a 60°C durante 1 h. Se elimina el solvente con vacío y se reparte el residuo entre DCM y HCl acuoso. Se seca la fase orgánica (MgS04) y se elimina el solvente con vacío. Se purifica el producto por cromatografía a través de Si02, eluyendo con EtOAc/DCM, de este modo se obtienen 100 mg (16% del rendimiento teórico) del II-3: LCMS RT 1.5 min, M-H. Se obtiene la l-bencil-5-ter-butil-3- (1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d]isotiazol-3-il) -4-hidroxi-1, 5-dihidro-pirrol-2-del modo descrito en el ejemplo 11, excepto que en el paso 1 se reemplaza el 4-fluoro-benzaldehído por el benzaldehído, obteniéndose 100 mg (16% del rendimiento teórico) del II-2: LCMS RT 1.5 min, M-H. Se obtiene la l-bencil-5-ciclohexil-3- (1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d]isotiazol-3-il) -4-hidroxi-1, 5-dihidro-pirrol-2-ona del modo descrito en el ejemplo 11, excepto que en el paso 1 se reemplaza el (S) -2-amino-3, 3-dimetil-butirato de ter-butilo por el (S) -amino-ciclohexil-acetato de metilo y el 4-fluoro-benzaldehído se reemplaza por el benzaldehído, obteniéndose 35 mg (10 % del rendimiento teórico) del II-l: LCMS RT 2.5 min, M-H. Se obtiene la 5-ter-butil-3- (1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -4-hidroxi-l- (4-metil-bencil) -1,5-dihidro-pirrol-2-ona del modo descrito en el ejemplo 11, excepto que en el paso 1 se reemplaza el 4-fluoro-benzaldehído por el 4-metilbenzaldehído y se reemplaza el (S) -2-amino-3, 3-dimetil-butirato de ter-butilo por el (S)-2-amino-3, 3-dimetil-butirato de metilo, obteniéndose 56 mg (16% del rendimiento teórico) del II-9: LCMS RT 2.4 min, M-H. Se obtiene el 5-ter-butil-3- ( 1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d]isotiazol-3-il)-l- (4-fluoro-3-metoxi-bencil) -4-hidroxi-1, 5-dihidro-pirrol-2-ona del modo descrito en el ejemplo 11, excepto que en el paso 1 se reemplaza el 4-fluoro-benzaldehído por el 4-fluoro-3-metoxi-benzaldehído y se reemplaza el (S) -2-amino-3, 3-dimetil-butirato de terbutilo por el (S) -2-amino-3, 3-dimetil-butirato de metilo, obteniéndose 25 mg (7 % del rendimiento teórico) del 11-10: LCMS RT 2.3 min, M-H. Se obtiene la 5-ter-butil-3- ( 1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d]isotiazol-3-il) -4-hidroxi-l-tiofen-2-ilmetil-1, 5-dihidro-pirrol-2-ona del modo descrito en el ejemplo 11, excepto que en el paso 1 se reemplaza el 4-fluoro-benzaldehído por el tiofeno-2-carboxaldehído y se reemplaza el (S) -2-amino-3, 3-dimetil-butirato de ter-butilo por el (S)-2-amino-3, 3-dimetil-butirato de metilo, obteniéndose 89 mg (18% del rendimiento teórico) del 11-11: LCMS RT 2.2 min, M-H. Se obtiene la 5-ter-butil-l- (4-cloro-bencil) -3- (1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -4-hidroxi-l, 5-dihidro-pirrol-2-ona del modo descrito en el ejemplo 11, excepto que en el paso 1 se reemplaza el 4-fluoro-benzaldehído por el 4-cloro-benzaldehído y se reemplaza el (S) -2-amino-3, 3-dimetil-butirato de ter-butilo por el (S)-2-amino-3, 3-dimetil-butirato de metilo, obteniéndose 47 mg (12% del rendimiento teórico) del 11-13: LCMS RT 2.4 min, M-H. Se obtiene el 4- [2-ter-butil-4- (1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -3-hidroxi-5-oxo-2, 5-dihidro-pirrol-l-ilmetil] -benzonitrilo del modo descrito en el ejemplo 11, excepto que en el paso 1 se reemplaza el 4-fluoro-benzaldehído por el 4-formil-benzonitrilo y se reemplaza el (S) -2-amino-3, 3-dimetil-butirato de ter-butilo por el (S)-2-amino-3, 3-dimetil-butirato de metilo, obteniéndose 66 mg (15% del rendimiento teórico) del 11-14: LCMS RT 2.2 min, M-H. Se obtiene la 5-ter-butil-3- (1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -1- (4-fluoro-3-metil-bencil) -4-hidroxi-1, 5-dihidro-pirrol-2-ona del modo descrito en el ejemplo 11, excepto que en el paso 1 se reemplaza el 4-fluoro-benzaldehído por el 4-fluoro-3-metil-benzaldehído y se reemplaza el (S) -2-amino-3, 3-dimetil-butirato de ter-butilo por el (S) -2-amino-3, 3-dimetil-butirato de metilo, obteniéndose 64 mg (11% del rendimiento teórico) del 11-15: LCMS RT 2.4 min, M-H. Se obtiene la 5-ter-butil-l-ciclobutilmetil-3- (1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -4-hidroxi-l, 5-dihidro-pirrol-2-ona del modo descrito en el ejemplo 11, excepto que en el paso 1 se reemplaza el 4-fluoro-benzaldehído por el ciclobutancarbaldehído, obteniéndose 71 mg (15%) del 11-17: LCMS RT 2.2 min, M-H. Se obtiene la 5-ter-butil-l- (3, 3-dimetil-butil) -3-(1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) - -hidroxi-1, 5-dihidro-pirrol-2-ona del modo descrito en el ejemplo 11, excepto que en el paso 1 se reemplaza el 4-fluoro-benzaldehído por el 3, 3-dimetilbutanal, obteniéndose 260 mg, (70%) del compuesto 11-21: LCMS RT 2.5 min, M-H. Se obtiene la 5-ter-butil-l- (3, 4-difluoro-bencil) - 3- (1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -4-hidroxi-l, 5-dihidro-pirrol-2-ona del modo descrito en el ejemplo 11, excepto que en el paso 1 se reemplaza el 4-fluoro-benzaldehído por el 3, 4-difluorbenzaldehído, obteniéndose 62 mg (16%) del 11-24: LCMS RT 2.4 min, M-H. Se obtiene la 5-ter-butil-3- (1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d]isotiazol-3-il)-l- (4-fluoro-3-trifluorometilo-bencil) -4-hidroxi-l, 5-dihidro-pirrol-2-ona del modo descrito en el ejemplo 11, excepto que en el paso 1 se reemplaza el 4-fluoro-benzaldehído por el 4-fluoro-3- (trifluorometilo) benzaldehído, obteniéndose 130 mg (29%) del 11-26: LCMS RT 2.6 min, M-H. Se obtiene la 1- ( 3-bromo-4-fluoro-bencil) -5-ter-butil-3- (1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d]isotiazol-3-il) -4-hidroxi-1, 5-dihidro-pirrol-2-ona del modo descrito en el ejemplo 11, excepto que en el paso 1 se reemplaza el fluoro-benzaldehído por el 3-bromo-4-fluorbenzaldehído, obteniéndose 60 mg (14%) del 11-22: LCMS RT 2.6 min, M-H. Se obtiene el 5- [2-ter-butil-4- (1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -3-hidroxi-5-oxo-2, 5-dihidro-pirrol-l-ilmetil] -2-fluoro-benzonitrilo del modo descrito en el ejemplo 11, excepto que en el paso 1 se reemplaza el fluoro-benzaldehído por el 2-fluoro-5-formilbenzonitrilo, obteniéndose 18 mg (4%) del 11-25: LCMS RT 2.3 min, M-H. Se obtiene la 5-ter-butil-l- (3-ciclopropil-4-fluoro-bencil) -3- (1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -4-hidroxi-1, 5-dihidro-pirrol-2-ona del modo descrito en el ejemplo 11, excepto que en el paso 1 se reemplaza el fluoro-benzaldehído por el 3-ciclopropil-4-fluorbenzaldehído, obteniéndose 39 mg (8%) del 11-30: LCMS RT 2.6 min, M-H. Se obtiene la 5-ter-butil-l- (3-cloro-4-fluorobencil) -3- (1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d]isotiazol-3-il)-4-hidroxi-1, 5-dihidro-pirrol-2-ona del modo descrito en el ejemplo 11, excepto que en el paso 1 se reemplaza el fluoro-benzaldehído por el 3-cloro-4-fluorbenzaldehído, obteniéndose 45 mg (9%) del 11-31: LCMS RT 2.5 min, M-H. Ej emplo 12 5- [ (S) -2-ter-butil-4- ( 1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] iso-tiazol-3-il) -3-hidroxi-5-oxo-2, 5-dihidro-pirrol-l-ilmetil] -lH-piridin-2-ona (1-29) Se obtiene la 5-ter-butil-3- (1, 1-dioxo-lH-l? -benzo [d] isotiazol-3-il) -4-hidroxi-l- ( 6-metoxi-piridin-3-ilmetil) -1, 5-dihidro-pirrol-2-ona del modo descrito en el ejemplo 11, excepto que en el paso 1 se reemplaza el p-fluorobenzaldehído por el 6-metoxinicotinaldehído, obteniéndose 700 mg (100%) del 51: LCMS RT 2.1 min, M-H. A una solución del compuesto 51 (400 mg, 0.9 mmoles) en xilenos (5 ml) se le añade el A1C13 (600 mg, 5 mmoles) y se calienta la mezcla a 80°C durante 1 h. Se vierte la mezcla sobre HCl ÍM y se extrae el sólido con EtOAc (2x) .
Se lavan los extractos orgánicos con salmuera, se secan (MgS04) y se concentran con vacío. Se purifica el producto por cromatografía de columna a través de Si02, eluyendo con DCM/MeOH/ HOAc, de este modo se obtienen 100 mg (26%) del compuesto 11-29: LCMS RT 1,7 min, M-H.
Ejemplo 13 5-ter-butil-3- (7-cloro-l, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d]isotiazol-3-il)-l- (4-fluoro-bencil) - -hidroxi-1, 5-dihidro-pirrol-2-ona (II-4) paso 2 32a: R = f-Bu 30b 32b: R = H paso 1 - A una solución de la N-ter-butil-2-cloro-bencensulfonamida (0.88 g, 3.6 mmoles) en THF (10 ml) , enfriada a -23°C, se le añade una solución 2.5M de n-BuLi en hexanos (3.6 ml, 8.9 mmoles). Después de agitar a -23°C durante 1 h, se añade el cloroformiato de isobutilo (0.77 g, 7.1 mmoles). Se calienta la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agita durante una noche y entonces se vierte sobre agua. Se eliminan los solventes orgánicos con vacío y se extrae el residuo con DCM. Los extractos combinados se secan (MgS04) y se elimina el solvente con vacío. Se purifica el producto por cromatografía de columna a través de Si02, eluyendo con EtOAc/hexanos, de este modo se obtienen 900 mg (93 % del rendimiento teórico) del compuesto 32a; LCMS RT 2.7 min, no se observa ningún ion molecular original. paso 2 - A una solución del 32a (900 mg, 3.3 mmoles) en DCM (10 ml), enfriada a 0°C, se le añade una solución l.OM de BC13 en DCM (15 ml, 15 mmoles). Se calienta la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agita durante 4 h y después se vierte sobre agua. Se extrae el producto con DCM, Los extractos combinados se secan (MgS04) y se elimina el solvente con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna a través de Si02, eluyendo con EtOAc/hexanos, de este modo se obtienen 300 mg (42% del rendimiento teórico) del 32b: LCMS RT 1.0 min, no se observa ningún ion molecular original. paso 3 - Se calienta a 75°C durante 8 h una mezcla del 32b, cloruro de tionilo (10 ml) y DMF (0.2 ml) y se eliminan los solventes con vacío. Se somete el residuo por dos veces a destilación azeotrópica con tolueno, obteniéndose 215 mg, (65% del rendimiento teórico) del 30b: LCMS RT 3.0 min, no se observa ningún ion molecular original. paso 4 - A una solución del compuesto 23 (R = CH2-p-C6H4F, 0.18 g, 0.68 mmoles) en THF (3 ml) se le añade el NaH (55 mg, 1.4 mmoles, suspensión al 60% en aceite mineral). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 20 min y se añade el compuesto 30b (0.16 g, 0.68 mmoles) . Se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 3 h. Se elimina el solvente con vacío y se reparte el residuo entre DCM y HCl acuoso. Se seca la fase orgánica (MgS04) y se elimina el solvente con vacío. Se purifica el producto por cromatografía de columna a través de Si02, eluyendo con EtOAc/DCM, de este modo se obtienen 98 mg (31% del rendimiento teórico) del II-4: LCMS RT 1.6 min, M-H. Se obtiene la 5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-3- (7-metoxi-l, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -1, 5-dihidro-pirrol-2-ona del modo descrito en el ejemplo 13, excepto que en el paso 1 se reemplaza la N-ter-butil-2-cloro-bencensulfonamida por la N-ter-butil-2-metoxi-bencensulfonamida, obteniéndose 100 mg (29% del rendimiento teórico) del II-5: LCMS RT 2.5 min, M-H. Se obtiene la 5-ter-butil-3- ( 1, 1-dioxo-lH-l?6-nafto [2, 1-d] isotiazol-3-il) -1- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-1, 5-dihidro-pirrol-2-ona del modo descrito en el ejemplo 13, excepto que en el paso 1 se reemplaza la N-ter-butil-2-cloro-bencensulfonamida por la ter-butilamida del ácido naftalen-1-sulfónico, obteniéndose 70 mg (13% del rendimiento teórico) del II-7: LCMS RT 1.7 min, M-H.
Ejemplo 14 5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-3- (7-hidroxi-1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -1, 5-dihidro-pirrol-2-o A una solución del II-5 en xilenos (1 ml) se le añade el A1C13 (81 mg, 0.61 mmoles). Se calienta la mezcla de reacción a 75°C durante 2 h y después se enfría a temperatura ambiente Se le añade agua y se extrae el producto con EtOAc. Se seca la fase orgánica (MgS04) y se elimina el solvente con vacío. Se purifica el producto por cromatografía de columna a través de Si02, eluyendo con MeOH/DCM, de este modo se obtienen 36 mg (53% del rendimiento teórico) del II-6: LCMS RT 1.6 min, M-H.
Ej emplo 15 (S) -5-ter-butil-3- (1, l-dioxo-7-piridin-3-il-lH-l?6-benzo [d]isotiazol-3-il)-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-1, 5-di-hidro-pirrol-2-ona (11-32) pasol 29c: R = Cl 53 54 52: R = piridin-3-ilo paso 1 - A una mezcla del 32a (500 mg, 1.8 mmoles), 3- (1, 3, 2-dioxaborinan-2-il) piridina (357 mg, 2.2 mmoles) y Pd(PPh3)4 (211 mg, 0.18 mmoles) se le añade DME (4.2 ml) y una solución acuosa 2M de Na2C03 (1.8 ml, 3.6 mmoles). Se hace burbujear nitrógeno a través de la solución durante 1 minuto y se cierra el matraz y se calienta a 100°C durante 19 h (con el calentamiento, la solución adquiere una coloración amarilla) . Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y se diluye con EtOAc y agua. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa una vez más con EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se lavan con salmuera, se secan (MgS04) , se filtran y se concentran a presión reducida. Se purifica el producto por cromatografía a través de Si02, eluyendo con hexanos/EtOAc, de este modo se obtienen 210 mg (36%) del 52: LCMS RT 2.3 min, M+H. paso 2 - A una solución de la sulfonamida 52 (250 mg, 0.79 mmoles) en DCM (1 ml) se le añade el BC13 (3.95 ml, 3.95 mmoles). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h, se concentra a presión reducida y se añade HCl ÍM. Se recoge el sólido resultante por filtración y se lava con agua y hexanos y después se purifica por cromatografía a través de Si02, eluyendo con EtOAc/MeOH, de este modo se obtiene el compuesto 53. El producto recuperado tiene una pureza del 80% y se emplea directamente en el paso siguiente . paso 3 - A una suspensión del 53 (330 mg, 1.3 mmoles) en dioxano (1.8 ml) se le añade cloruro de tionilo (0.56 ml, 7.6 mmoles) y después DMF (0.015 ml, 0.19 mmoles). Se calienta la mezcla de reacción a 100°C durante 17 h y entonces se le añade otra porción de cloruro de tionilo (0.56 ml) . Entonces se calienta la mezcla de reacción a 100 °C durante 36 h más y se concentra a presión reducida. Se le añade EtOH (5 ml) y se mantiene la mezcla en reflujo durante 2 h (el sólido no se disuelve a pesar del calentamiento) . Se enfría la mezcla en un baño de hielo y se filtra. Se lava el sólido con EtOH frío y después con éter. En el líquido filtrado se forma también un sólido después de lavar con éter, se recoge este sólido, se lava con éter y se reúnen los sólidos, obteniéndose 110 mg (30%) del compuesto 54. paso 4 - A una solución del 23 (0.075 g, 0.28 mmoles) en THF (1.5 ml) se le añade el NaH (0.016 g, 0.40 mmoles) . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 20 min y entonces se añade el 54 (0.11 g, 0.37 mmoles) en forma de sólido. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y se reparte entre HCl ÍM y CHC13. Se extrae la fase acuosa una vez más con CHC13, Las fases orgánicas combinadas se secan (MgS04) , se filtran y se concentran a presión reducida. Se purifica el producto por cromatografía a través de Si02, eluyendo con DCM/MeOH, de este modo se obtienen 29 mg (20%) del compuesto 11-32: LCMS RT 2.5 min, M-H. Ejemplo 16 (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-3- [7- ( 6-metoxi-piridin-3-il) -1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il] -1, 5-dihidro-pirrol-2-ona (11-33) y 5- { 3- [ (S) -5-ter-butil-1- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-il } -lH-piridin-2-ona (11-34) 11-33 11-34 paso 1 - Se desgasifica por burbujeo de N2 un tubo que contiene una mezcla del cloruro II-4 (0.350 g, 0.756 mmoles), CsF (0.345 g, 2.27 mmoles), ácido 6-metoxipiridin-3-ilborónico (0.231 g, 1.51 mmoles), (2 ' -diciclohexilfosfanil-bifenil-2-il) -dimetil-amina (0.0446 g, 0.113 mmoles), Pd(OAc)2 (0.0170 g, 0.0756 mmoles) y dioxano (3 ml), se sella el tubo y se calienta a 100°C durante 18 h. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y se diluye con EtOAc y HCl ÍM. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa una vez más con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan (MgS04) y se concentran a presión reducida. Se purifica el producto por cromatografía de columna a través de Si02, eluyendo con DCM/MeOH, de este modo se obtienen 385 mg (90%) del 11-33: LCMS RT 2.2 min, M-H. paso 2 -A una solución del compuesto 11-33 (0,300 g, 0.560 mmoles) en xilenos (3 ml) se le añade el A1C13 (0.373 g, 2.80 mmoles). Se calienta la suspensión a 80°C durante 1 h, se enfría a temperatura ambiente y se vierte sobre HCl ÍM. Seguidamente se extrae el producto con EtOAc (lx) y CHC13 (lx), Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto por cromatografía de columna a través de Si02, eluyendo con DCM/MeOH, de este modo se obtienen 142 mg (40%) del 11-34: LCMS RT 1.9 min, M-H. Se obtiene la 5-ter-butil-3- ( 1, l-dioxo-7-pirimidin-5-il-lH-l? -benzo [d] isotiazol-3-il) -1- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-1, 5-dihidro-pirrol-2-ona del modo descrito en el ejemplo 15, excepto que en el paso 1 se reemplaza el ácido 6-metoxipiridin-3-ilborónico por el ácido pirimidin-5-ilborónico, obteniéndose 80 mg (52%) del 11-44: LCMS RT 2.3 min, M-H. Se obtiene la 5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-3- [7- (2-metoxi-pirimidin-5-il) -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il] -1, 5-dihidro-pirrol-2-ona del modo descrito en el paso 1 del ejemplo 15, excepto que en el paso 1 se reemplaza el ácido 6-metoxipiridin-3-ilborónico por el ácido 2-metoxipirimidin-5-ilborónico, obteniéndose 132 mg (33%) del compuesto 11-36; LCMS RT 2.1 min, M-H. Ejemplo 17 5-{3-[ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-il }-lH-pirimidin-2-ona (11-43) H-36 11-43 Se agita a 100°C durante 4 h una mezcla del 11-36 (0.100 g, 0.19 mmoles), dioxano (2 ml) y HCl 2M (1.9 ml, 3.7 mmoles) . Se elimina el dioxano con vacío, se diluye la fase acuosa resultante con agua y se extrae el producto con EtOAc (2x) y CHC13 (lx). Los orgánicos combinados se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto por cromatografía de columna a través de Si02, eluyendo con DCM/MeOH, de este modo se obtienen 70 mg (72%) del compuesto 11-43: LCMS RT 1.8 min, M-H. Ejemplo 18 6-{3- [ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-il} -lH-piridin-2-ona (11-47) paso 1 - Se disuelve una mezcla del II-4 (0.200 g, 0.43 mmoles), 2-metoxi-6- (tributilestanil ) piridina (0.38 g, 0.86 mmoles), TEA (0.18 ml, 1.3 mmoles), (diciclohexilfosfanil-bifenil-2-il) -dimetil-amina (0,017 g, 0.043 mmoles) y tris (dibencilidenacetona) paladio (0) (0.020 g, 0.022 mmoles) en DMF (2 ml ) , se desgasifica la solución por burbujeo de N2 y después se calienta a 100°C durante un fin de semana. Después se diluye la mezcla con EtOAc y se lava el extracto orgánico con HCl ÍM, agua y salmuera, se seca (MgS04) , se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el producto por cromatografía a través de Si02, eluyendo con hexanos/EtOAc, de este modo se obtiene el compuesto 55 en forma de producto ligeramente impuro que se emplea directamente en el paso siguiente. paso 2 - Se obtiene la 6-{ 3- [5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, l-dioxo-lH-l??6-benzo [d] isotiazol-7-il } -lH-piridin-2-ona a partir del compuesto 55 por el procedimiento descrito en el ejemplo 17, obteniéndose 30 mg (21%) del 11-47: LCMS RT 2.0 min, M-H. Ejemplo 19 (S) -5-ter-butil-3- [1, l-dioxo-7- (lH-pirazol-4-il) -lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il] -1- ( -fluoro-bencil) -4-hidroxi-l,5-dihidro-pirrol-2-ona (11-48) Se introduce en un tubo provisto de tapón el compuesto II-4 (0.200 g, 0.43 mmoles), 4- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol-1-carboxilato de terbutilo (0.25 g, 0.86 mmoles), Pd(PPh3)4 (0.075 g, 0.065 mmoles), DME (2 ml) y una solución acuosa 2M de Na2C03 (0.43 ml, 0.86 mmoles). Se desgasifica brevemente la suspensión por burbujeo de nitrógeno a través de ella y después se calienta a 100°C durante 19 h. A continuación se concentra la mezcla de reacción de color marrón oscuro a presión reducida y se reparte entre HCl ÍM y CHC13. Se extrae la fase acuosa una vez más con CHC13. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan (MgS04) , se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto por cromatografía de columna a través de Si02, eluyendo con DCM/MeOH, de este modo se obtienen 46 mg (22%) del 11-48: LCMS RT 2.3 min, M-H. Ejemplo 20 (S) -3- (7-amino-l, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -5-ter-butil-l- ( -fluoro-bencil) -4-hidroxi-l, 5-dihidro-pirrol-2-ona (11-51) R = CH2-/.-C6H4F pgso 2 H-4 i 56a: R = NHC02'Bu 1 **• 11-51: R = NH2 paso 1 - Se introducen en un tubo provisto de tapón el compuesto II-4 (0.100 g, 0.22 mmoles), carbamato de ter-butilo (0.051 g, 0.43 mmoles), Cs2C03 (0.14 g, 0.43 mmoles), (diciclohexilfosfanil-bifenil-2-il) -dimetil-amina (0.013 g, 0.032 mmoles), tris (dibencilidenacetona) paladio (0) (0.0099 g, 0.011 mmoles) y dioxano (1.0 ml). Se calienta la mezcla de reacción de color marrón a 100°C durante 22 h y después se le añade agua. Se acidifica la solución hasta pH 4 con HCl ÍM. Se extrae el producto con EtOAc (2x) , Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan (MgS04) , se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto por cromatografía de columna a través de Si02, eluyendo con hexanos/EtOAc, de este modo se obtienen 87 mg (74%) del compuesto 56: LCMS RT 2.6 min, M-H. paso 2 - Se agita a temperatura ambiente durante 17 h una mezcla del 56 (0.085 g, 0.16 mmoles) y HCl 4M en dioxano (1.4 ml, 5.5 mmoles). Se concentra la mezcla de reacción con vacío y se le añade éter, después hexanos. Se recoge por filtración el sólido amarillo precipitado y se lava con hexanos, obteniéndose 50 mg (72%) del 11-51: LCMS RT 1.9 min, M-H. Ejemplo 21 N-{ 3- [5-ter-butil-l- ( 4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil} -metansulfonamida (11-23, ESQUEMA DE REACCIÓN 8) paso 1 - En un matraz provisto de una entrada de gas y válvula de expansión se carga el compuesto 35a (5.0 g, 18 mmoles), Pd(OAc)2 (410 mg, 1.8 mmoles), fluoruro de cesio (8.3 g, 55 mmoles), ácido metilborónico (4.4 g, 73 mmoles) y diciclohexilfosfanil-bifenil-2-il) -dimetil-amina (1.1 g, 2.7 mmoles) . Después de 3 ciclos de vacío/entrada de argón se añade dioxano (50 ml) y se agita la mezcla de reacción a 90°C durante 12 h. Se interrumpe la reacción con una solución acuosa saturada de NH4C1, se filtra a través de un lecho de CELITE® y se extrae el producto con EtOAc (2x) . Las fases orgánicas combinadas se secan (Na2S04) y se concentran con vacío. Se purifica el producto por cromatografía de columna a través de Si02, eluyendo con EtOAc/hexanos, de este modo se obtienen 3.2 g (69%) del compuesto 40b: LCMS RT 3.3 min, M-C4H10. paso 2 - A una solución del 40b (4.0 g, 16 mmoles) en CCI4 (75 ml) se le añade la NBS (3.4 g, 19 mmoles). Se calienta la mezcla de reacción a 85°C durante una noche, se enfría y se filtra. Se lava la succinimida sólida con CC14 y se concentra el líquido filtrado con vacío. Se purifica el producto por cromatografía de columna a través de Si02, eluyendo con éter/hexanos, de este modo se obtienen 2.1 g (40%) del compuesto 40c: LCMS RT 3.3 min, M-C4H10. paso 3 - A una solución enfriada a 0°C del 40c (1.77 g, 5.3 mmoles) en DCM (10 ml) se le añade el BC13 (53 ml, 53 mmoles de una solución ÍM en DCM) . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 h y se interrumpe la reacción con agua. Se extrae el producto con EtOAc (2x) , los extractos combinados se lavan con salmuera, se secan (MgS04) , se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto por cromatografía a través de Si0 , eluyendo con EtOAc/hexanos, de este modo se obtienen 1.1 g (77%) del compuesto 41: LCMS RT 1.6 min, M-H. paso 4 - Se calienta a 80°C durante 3 días una solución del 41 (390 mg, 1.4 mmoles) y cloruro de tionilo (1.0 ml, 14 mmoles) en DMF (0.2 ml). Se concentra la mezcla de reacción con vacío y se somete a destilación azeotrópica con tolueno (2x) , éter (2x) , hexanos (2x) y DCM/hexanos (2x) , obteniéndose 350 mg (100%) del compuesto 42. paso 5 - A una solución del compuesto 23 (R = CH2-p-C6H4F) (370 mg, 1.4 mmoles) en THF (10 ml) se le añade NaH (120 mg, 3.1 mmoles) y se agita la mezcla de reacción durante 10 min. Después se añade esta mezcla a una solución del 42 (350 mg, 1.4 mmoles) en THF (10 ml) . Se agita la mezcla de reacción durante 1 h y se concentra con vacío. Se trata el residuo resultante con HCl 1 N y se extrae el producto con EtOAc (2x) . Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan (MgS04), se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto por cromatografía a través de Si02, eluyendo con EtOAc/hexanos/ácido acético, de este modo se obtienen 600 mg (90%) del compuesto 43: LCMS RT 2.5 min, M-H. paso 6 - A una solución de metansulfonamida (1.0 g, 13 mmoles) en DMF (20 ml) se le añade el NaH (500 mg, 13 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 min. Se le añade una solución del 43 (600 mg, 1.0 mmoles) en DMF (10 ml) y se agita la mezcla de reacción durante una noche. Se vierte la mezcla de reacción sobre HCl (ÍM) y se extrae el producto con EtOAc (2x) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua (2x) y salmuera, se secan (MgS04) , se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto por cromatografía a través de Si02, eluyendo con EtOAc/DCM/ HOAc, de este modo se obtienen 400 mg (59%) del compuesto 11-23; LCMS RT 1.9 min, M-H. Se obtiene la N- { 3- [5-ter-butil-l- (4-fluoro-3-metil-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil }-metansulfonamida del modo descrito en el ejemplo 21, excepto que en el paso 5 se reemplaza el compuesto 23 (R = CH2-p-C6H4F) por la 5-ter-butil-l- ( 4-fluoro-3-metil-bencil) -4-hidroxi-l,5-dihidro-pirrol-2-ona 23 (R = CH2-4-F-3-Me-C6H3) , obteniéndose el 11-38. Se obtiene la N- { 3- [5-ter-butil-l- ( 4-fluorobencil) -4-hidroxi-2-oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -N, N-dimetilsulfamida del modo descrito en el ejemplo 21, excepto que en el paso 6 se reemplaza la metansulfonamida por la N,N-dimetilsulfamida, obteniéndose 45 mg (19%) del 11-39: LCMS RT 2.4 min, M-H. Se obtiene la N- { 3- [5-ter-butil-l- (4-fluorobencil) -4-hidroxi-2-oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -sulfamida del modo descrito en el ejemplo 21, excepto que en el paso 6 se reemplaza la metansulfonamida por la N-BOC-sulfamida (n° de reg. CAS = 148017-28-1; T. Matsui y col., Org. Proc. Res. Dev. 8 3), 408-410, 2004), obteniéndose la sulfamida protegida con BOC, que se desprotege a temperatura ambiente con el TFA (10 equivalentes) /DCM y se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02, eluyendo con un gradiente de MeOH/DCM que contiene un 0.7% de HOAc (MeOH del 1 al 3%), de este modo se obtienen 100 mg del compuesto II-41: EM [M-H] = 535.3. Se obtiene la { 3- [5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil }-amida del ácido pirrolidina-1-sulfónico del modo descrito en el ejemplo 21, excepto que en el paso 6 se reemplaza la metansulfonamida por la amida del ácido pirrolidina-1-sulfónico, obteniéndose 45 mg (18%) del compuesto 11-42: LCMS RT 2.5 min, M-H. Se obtiene la { 3- [5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -amida del ácido ciclopropan-sul-fónico del modo descrito en el ejemplo 21, excepto que en el paso 6 se reemplaza la metansulfonamida por la ciclopropan-sulfonamida, obteniéndose 20 mg (11%) del compuesto 11-45: LCMS RT 2.4 min, M-H. Se obtiene la { 3- [5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) - 4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -amida del ácido etansulfónico del modo descrito en el ejemplo 21, excepto que en el paso 6 se reemplaza la metansulfonamida por la etansulfonamida, obteniéndose 44 mg (25%) del 11-46: LCMS RT 2. min, M-H.
Se obtiene la 2- ({ 3- [5-ter-butil-l- (4-fluorobencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -amino) -acetamida del modo descrito en el ejemplo 21, excepto que en el paso 6 se reemplaza la metansulfonamida por la 2-aminoacetamida, obteniéndose 20 mg (6%) del compuesto 11-52: LCMS RT 2.7 min, M-H. Se obtiene la N-{ 3- [ (S) -1- (3-bromo-4-fluorobencil) -5-ter-butil-4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -metansulfonamida del modo descrito en el ejemplo 21, excepto que en el paso 5 se reemplaza el compuesto 23 (R = CH2-p-C6H4F) por la 5-ter-butil-l- ( 3-bromo-4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-1, 5-dihidro-pirrol-2-ona 23 (R = CH2-3-Br-4-F-C6H3) , obteniéndose el 11-69. Se obtiene la N- { 3- [ (S) -5-ciclohexil-l- (4-fluorobencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -metansulfonamida del modo descrito en el ejemplo 21, excepto que en el paso 5 se reemplaza el compuesto 23 (R = CH2-p-CeH4F) por la (S)-5-ciclohexil-1- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-l, 5-dihidro-pirrol-2-ona, obteniéndose el 11-70. Se obtiene la (S) -5-ciclohexil-1- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-l, 5-dihidro-pirrol-2-ona a partir del N- (ciclohexil-etoxicarbonil-metil) -N- (4-fluoro-bencil) -malonamato de etilo que, a su vez, se obtiene a partir de la sal HCl del ácido (DS) -D-amino-ciclohexanoacético (n° de reg. CAS = 191611-20-8) por aminación reductora y acilación de la amina secundaria. Se obtiene la N-{ 3- [ (S) -5-ter-butil-l- (2-ciclopentil-etil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -metansulfonamida del modo descrito en el ejemplo 21, excepto que en el paso 5 se reemplaza el compuesto 23 (R = CH2-p-CH4F) por la (S) -5-ter-butil-l- (2-ciclopentil-etil) -4-hidroxi-1, 5-dihidro-pirrol-2-ona, obteniéndose el 11-71.
Se obtiene la N- { 3- [1- (4-fluoro-3-metil-bencil) -5- (4-fluoro-fenil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -metansulfonamida del modo descrito en el ejemplo 21, excepto que en el paso 5 se reemplaza el compuesto 23 (R = CH2-p-C6H4F) por la 1- (4-fluoro-3-metil-bencil) -5- (4-fluoro-fenil) -4-hidroxi-l, 5-dihidro-pirrol-2-ona (94), obteniéndose el II-72. N-{3- [ (S) -5-ter-butil-l- ( 4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -bencensulfonamida del modo descrito en el ejemplo 21, excepto que en el paso 6 se reemplaza la metansulfonamida por la bencensulfonamida, obteniéndose 11-73. Se obtiene la { 3- [ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluorobencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -amida del ácido morfolina-4-sulfónico por el procedimiento ya descrito para el compuesto 11-41 (ver antes), excepto que se sustituye la N-Boc-sulfamida por la 4-morfolinasulfonamida (n° de reg. CAS = 25999-04-6) . Se purifica el producto en bruto por dos cromatografías a través de Si02, eluyendo con EtOAc al 2.5% en DCM que contiene un 0.7% de HOAc, de este modo se obtienen 0.052 g del 11-90: EM [M-H] = 605.3. Se obtiene la { 3- [ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluorobencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil }-amida del ácido piperazina-1-sulfónico, sal trifluoroacetato, por el procedimiento ya descrito para el 11-41 (ver antes), excepto que se reemplaza la N-Boc-sulfamida por el 4-sulfamoil-piperazina-1-carboxilato de ter-butilo (n° de reg. CAS = 162046-65-3; T. Shibata y col., O2004083167 ) , obteniéndose el 11-91: EM [M-H] = 604.4. Se obtiene la { 3- [ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluorobencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -amida del ácido 4-acetil-piperazina-1-sulfónico por acetilación de 11-91. A una solución del 11-91 (0.14 g, 0.20 mmoles) se le añade DIPEA (0.14 ml 0.78 mmoles) y cloruro de acetilo (0.018 g, 0.23 mmoles) . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h y se aisla el producto en bruto por procedimientos estándar. Por purificación del producto en bruto por cromatografía a través de Si02, eluyendo con un gradiente de MeOH/DCM (del 2.5 al 5% de MeOH) se obtienen 0.13 g del 11-92: EM [M-H] = 646.3. Se obtiene la { 3- [ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-3-metil-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -amida del ácido piperazina-1-sulfónico, sal trifluoroacetato, por el procedimiento ya descrito para el compuesto 11-91, excepto que se reemplaza el 43 (R = 4-F-3-Me-C6H3CH2) por el 43 (R = 4-F-C6H4CH2) , obteniéndose 0.052 g del 11-98: EM [M-H] = 618.3. Se obtiene la { 3- [ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluorobencil) -4-hidroxi-2-oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -metil-amida del ácido piperazina-1-sulfónico, sal trifluoroacetato, del modo descrito para el 11-41, excepto que en el paso 6 se reemplaza la metansulfonamida por el 4- (N-metilsulfamoil) -piperazina-1-carboxilato de ter-butilo, que se obtiene a partir del piperazina-1-carboxilato de ter-butilo (n° de reg. CAS = 57260-71-6) y cloruro de N-metilsulfamoilo (n° de reg. CAS = 10438-96-7). La obtención de las amidas del ácido de piperazinil-sulfámico se describe en P. Lehr, WO 03/082842, documento publicado el 9 de octubre de 2003. La sulfamida protegida con N-BOC se desprotege a temperatura ambiente con TFA (10 equivalentes) /DCM y se somete el producto en bruto a destilación azeotrópica con hexano/ DCM, obteniéndose 0.050 g del 11-99: EM [M-H] = 618.3. Se obtiene la { 3- [ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-3-metil-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil }-amida del ácido 3-amino-pirrolidina-l-sulfónico, sal trifluoro-acetato, del modo descrito para el compuesto 11-99, excepto que se reemplaza el 4- (N-metilsulfamoil) -piperazina-1-carboxilato de ter-butilo por el ( l-sulfamoil-pirrolidin-3-il) -carbamato de ter-butilo. Por eliminación del grupo protector BOC con DCM/TFA se obtienen 0.061 g del compuesto 11-100: EM [M-H] = 618.3. Se obtiene la N- [1- ({ 3- [ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-3-metil-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -sulfamoil) -pirrolidin-3-il] -acetamida por acetilación del II-100 con cloruro de acetilo y DIPEA en DMF y se purifica por cromatografía a través de Si02, eluyendo con MeOH al 3% en DCM, de este modo se obtienen 0.060 g (47%) de 11-101: EM [M-H] = 660.4. Se obtiene la { 3- [ (S) -5-ter-butil-l- ( 4-fluoro-3-metil-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -amida del ácido 3-metanosulfonil-pirrolidina-l-sulfónico del modo descrito para el 11-100, excepto que se reemplaza el (1-sulfamoil-pirrolidin-3-il) -carbamato de ter-butilo por la amida del ácido 3-metanosulfonil-pirrolidina-l-sulfónico y se omite la desprotección del BOC, obteniéndose 0.24 g (43%) del compuesto 11-102: EM [M] = 682.2. Ejemplo 22 N-{3- [5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -N-meti1-metansulfonamida (11-35) e A una solución de 11-23 (60 mg, 0.1 mmoles) en DMF se le añade el NaH (10 mg, 0.3 mmoles) . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 min y se le añade el Mel (50 mg, 0.3 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 h más se vierte la mezcla de reacción sobre HCl ÍM y se extrae el producto con EtOAc (2x) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua y salmuera, se secan (MgS04) y se concentran con vacío. Se purifica el producto por cristalización en DCM/hexanos, obteniéndose 40 mg (65%) del compuesto 11-35: LCMS RT 2.4 min, M-H. Se obtiene la N- { 3- [ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-3-metil-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -N-meti1-metansulfonamida de modo similar al descrito para el compuesto 11-35 y se purifica por cromatografía a través de Si02, eluyendo con EtOAc al 2.5% en DCM que contiene un 0.7% de HOAc, de este modo se obtiene el compuesto 11-77: p.f. = 105-109°C; EM [M-H] = 562.3. Se obtiene la N-{ 3- [ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluorobencil) -4-hidroxi-2-oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -N- (2-metoxi-etil) -metansulfonamida se obtiene de modo similar al descrito para el compuesto 11-35, excepto que se reemplaza el yoduro de metilo por la N- (2-metoxi-etil) -metansulfonamida (n° de reg. CAS = 93901-85-0) y se reemplaza el hidruro sódico por el carbonato de cesio. Se purifica el producto por cromatografía a través de Si02, eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexano (del 50% al 80% de EtOAc) , obteniéndose el compuesto 11-86: EM [M-H] = 592.4.
Ejemplo 23 (R) -5-ter-butil-3- (1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d]isotiazol-3-il)-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-l, 5-dihidro-pirrol-2-ona (11-40) A una solución del II-6 (80 mg, 0.18 mmoles) en acetona (3 ml) se le añade el K2C03 (500 mg, 3.6 mmoles) y la 2-bromoacetamida (74 mg, 0.54 mmoles). Se mantiene la mezcla de reacción en ebullición a reflujo durante 2 h y se elimina el solvente con vacío. Se diluye la mezcla con HCl ÍM y se extrae el producto con EtOAc (2x) . Los extractos orgánicos combinados se secan (MgS04) y se concentran con vacío. Se purifica el producto por cromatografía de columna a través de Si0 , eluyendo con DCM/MeOH, de este modo se obtienen 45 mg (50%) del 11-40: LCMS RT 2.3 min, M-H. Ejemplo 24 N-{3- [ (S) -5-ter-butil-l- ( 4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo[d] isotiazol-7-il} -metansulfonamida ( 11-60 ) Se introducen en un tubo el compuesto II-4 (0.100 g, 0.22 mmoles), la metansulfonamida (0.041 g, 0.43 mmoles), el Cs2C03 (0.14 g, 0.43 mmoles), la diciclohexilfosfanil-bifenil-2-il) -dimetil-amina (0.013 g, 0.032 mmoles), el Pd2(dba)3 (0.0099 g, 0.011 mmoles) y el dioxano (1 ml ) . Se desgasifica la mezcla de reacción con una corriente de N2. Se cierra el tubo y se calienta a 100°C durante 20 h. Se evapora el dioxano con vacío y se reparte el residuo entre EtOAc y HCl ÍM. Se separa la capa de EtOAc y se extrae la capa acuosa dos veces con EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se secan (MgS04) , se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02, eluyendo con un gradiente de hexano:EtOAc (del 20% al 100% de EtOAc) , de este modo se obtienen 65 mg (58%) del compuesto 11-60 en forma de sólido anaranjado, que se seca con alto vacío para eliminar las trazas de EtOAc; p.f. = 245-250° C. Ejemplo 25 N-{3- [ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-il} -acetamida (11-53) A una solución del 11-51 (0.075 g, 0.17 mmoles) en DCM se le añade piridina (0.41 ml, 0.040 g, 0.51 mmoles) y Ac20 (0.048 ml, 0.052 g, 0.51 mmoles) y se agita la solución resultante a temperatura ambiente durante 20 h. Se diluye la mezcla con EtOAc y se extrae dos veces con HCl ÍM, agua y salmuera. Se seca la solución resultante (MgS04) , se filtra y se concentra con vacío. Se tritura el residuo con Et20 y se trata con ultrasonidos. Se añade hexano a la solución de Et20, se filtra el precipitado resultante y se lava con hexano, obteniéndose 25 mg (30%) del compuesto 11-53: p.f. = 164-167°C. Ejemplo 26 {3- [ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, l-dioxo-lH-l?-benzo [d] isotiazol-7-iloxi} -metansulfonamida ( 11-64 ) Se calienta a 85°C durante una noche una solución del compuesto II-6 (0.010 g, 0.0225 mmoles), bromometansulfonamida (0.0117 g, 0.0675 mmoles) Cs2C03 (0.147 g, 0.450 mmoles), yoduro de tetrabutilamonio (cantidad catalíticamente suficiente) y DMF (3 ml) . Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se evapora el solvente con vacío. Se neutraliza el material residual con HCl ÍN y se extrae con EtOAc. Se seca la fase orgánica y se concentra, obteniéndose 17 mg del compuesto 11-64: p.f. = 165°C. Se obtiene la (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-3- (7-isobutoxi-l, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -1, 5-dihidro-pirrol-2-ona de modo similar, excepto que se reemplaza la bromometansulfonamida por el l-yodo-2-metil-propano y se omite el yoduro de tetrabutilamonio. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02, eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexano (del 30 al 50% de EtOAc), obteniéndose el 11-80: EM [M] = 500.2. Se obtiene la (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-3- (7-metanosulfonilmetoxi-l, l-dioxo-lH-l?6-benzo- [d] isotiazol-3-il) -1, 5-dihidro-pirrol-2-ona a partir de la (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-3- (7-metilsulfanilmetoxi-1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -1, 5-dihidro-pirrol-2-ona (66). A una solución del 66 (0.079 g, 0.16 mmoles) en DCM se le añade el MCPBA (0.14 g, 0.64 mmoles) . Una vez se han consumido los materiales de partida se reparte la mezcla de reacción entre EtOAc y HCl 1.0 M. Se separa la fase orgánica, se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía a través de Si02, eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexano (del 50 al 90% de EtOAc), obteniéndose 0.084 g (100%) del 11-81 en forma de sólido blanco; p.f. = 143-151° C, EM [M-H] = 535.3. Se obtiene el producto previo de síntesis 66 por alquilación del II-6 con sulfuro de clorometilmetilo (N° de reg. CAS = 2373-51-5) del modo descrito para el compuesto II-64 (ver antes) . Ejemplo 27 2-{ 3- [ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-iloxi } -N-meti1-acetamida (11-65) Se mantiene en ebullición a reflujo durante 3 h una solución del II-6 (0.100 g, 0.2250 mmoles), N-metil-2-cloroacetamida (0.09678 g, 0.899 mmoles), K2C03 (0.6219 g, 4.5 mmoles), Kl (0.0373 g, 0.2250 mmoles) y acetona (5 ml) . Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se elimina el solvente con vacío. Se reparte el residuo entre EtOAc y HCl ÍN. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con EtOAc. Se reúnen los extractos de EtOAc, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02, eluyendo con MeOH al 3% en DCM, de este modo se obtienen 0.022 g del 11-65: el p.f. se reduce a 175° C, p.f. >225°C. Ejemplo 28 l-ter-butil-4- (1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol- 3-il) -2- (4-fluoro-bencil) -5-hidroxi-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona (III-2, ESQUEMA DE REACCIÓN 9) paso 1 - A una suspensión de clorhidrato de la 1-ter-butilhidrazina (5.0 g, 40 mmoles) en éter (200 ml) se le añade la TEA (5.6 ml, 40 mmoles) y el 4-fluorbenzaldehído (5.0 g, 40 mmoles) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min se añade el MgS04 (5.8 g, 48 mmoles) . Se agita la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 2 d y se filtra. Se concentra el líquido filtrado a presión reducida, obteniéndose 7.0 g (90%) del 60a que se utiliza para el paso 2 sin purificación adicional. paso 2 A una solución de la hidrazona 60a (1.65 g, 8.5 mmoles) en EtOAc (50 ml) se le añade piridina (0.82 ml, 10.2 mmoles) y después 3-cloro-3-oxopropanoato de etilo (1.3 ml, 10.2 mmoles). Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 h, se filtra. Se concentra el líquido filtrado a presión reducida, obteniéndose 2.6 g (100%) del 60b, que se utiliza para el paso 3 sin purificación adicional. paso 3 - Se disuelve la hidrazona 60b (2.6 g, 8.5 mmoles) en EtOH (50 ml) y se le añade Pd al 10% sobre C (90 mg, 0.85 mmoles). Se mantiene la mezcla de reacción en atmósfera de H2 (presión = 1 atm) a temperatura ambiente durante 12 h. Se filtra la mezcla de reacción y se elimina el solvente a presión reducida. Se recoge el aceite amarillo resultante en EtOAc, se lava con agua, se seca (MgS04) , se filtra y se elimina el solvente a presión reducida. Se purifica el producto por cromatografía de columna a través de Si02, eluyendo con EtOAc/hexanos, de este modo se obtienen 2.5 g (95%) del 61: LCMS RT 3.0 min, no se ioniza bien. paso 4 - A una solución de la hidracina 61 (400 mg, 1.3 mmoles) en THF (5 ml) se le añade el NaH (100 mg, 2.6 mmoles). Después de calentar la mezcla de reacción a reflujo durante 30 min, se trata con una solución acuosa saturada de NH4CI y se extrae con EtOAc (2x) . Las fases orgánicas combinadas se secan (MgS04) , se filtran y se elimina el solvente a presión reducida, obteniéndose 300 mg (88%) del 62a: LCMS RT 2.0 min, no se ioniza bien. paso 5 - A una solución de la pirazolona 62a (300 mg, 1.1 mmoles) en THF (5 ml) se le añade el NaH (54 mg, 1.4 mmoles) . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 20 min y se le añade el 1,1-dióxido de 3-cloro-benzo [d] isotiazol (270 mg, 1.4 mmoles). A continuación se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h, se trata con una solución acuosa saturada de NH4C1 y se extrae con acetato de etilo (2x) . Las fases orgánicas combinadas se secan (MgS04) , se filtran y se elimina el solvente a presión reducida. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna en fase inversa, eluyendo con acetonitrilo/agua, de este modo se obtienen 15 mg (3%) del III-2: LCMS RT 2.3 min, M-H. Ejemplo 29 1- (2-ciclopropil-etil) -3- (1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -6-fluoro-4-hidroxi-lH-quinolin-2-ona (III-l) Se suspende hidruro sódico en THF y se le añade el 63 en forma de sólido. Se observa el desprendimiento de hidrógeno y al cabo de 1-2 min la solución es homogénea. Se agita la mezcla durante a temperatura ambiente durante 1 h, entonces el enolato precipita en la solución. Se calienta la mezcla de reacción a 60°C y se le añade el compuesto 26. Inmediatamente, la mezcla se convierte en una solución homogénea de color amarillo. Se agita la mezcla de reacción a 60°C, se hace el seguimiento de su progreso mediante HPLC y se continúa la agitación hasta que se haya consumido la quinolona. Se añade más NaH y cloruro de sacarina junto con tolueno y se eleva la temperatura a 80°C. Una vez finalizada la adición, se agita la mezcla de reacción durante una noche. La HPLC presenta ahora dos picos de producto y otros dos picos, presumiblemente del cloruro de sacarina, sin embargo el LCMS (Southpark) presenta solamente un único pico de producto y la ionización se observa solamente en modo negativo. Pasada una noche se consume la quinolindiona. Se concentra la mezcla de reacción con vacío y se extrae el residuo con DCM (3x) . Los extractos combinados se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío. Se purifica la mezcla en bruto por cromatografía a través de Si02, eluyendo con EtOAc/hexanos (1:1) . El primer en eluir es una mancha no polar, muy activa en UV de onda larga, después eluye el producto con otras impurezas activas en UV de onda larga. Se explora la mancha superior por LCMS y en modo positivo arroja una masa de 578, que corresponde a la adición de dos unidades de sacarina. En modo negativo se observa una masa de 411. Se recoge este material (17 mg) y se hidroliza con NaOH ÍN durante aprox. 1 h. Se neutraliza la mezcla con HCl y se extrae con EtOAc (3x) . Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se secan (Na2S04) . Por cromatografía en columnas múltiples con hexano/EtOAc (2:1, 3% de HOAC) y hexano/DCM/EtOAc/MeOH (2:1:0.5, 2% MeOH) se obtienen 13.5 mg del III-l, que contiene una impureza.
Ejemplo 30 l-{3-[ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -3-metil-urea ( 11-74 ) A una solución del compuesto 60 (0.19 g, 0.12 mmoles) DIPEA (0.75 ml, 4.2 mmoles) en THF se le añade el isocianato de metilo y se agita la mezcla de reacción durante 1 h. Se añaden varias gotas de MeOH y se agita la mezcla durante 20 min. Se concentra la mezcla de reacción con vacío y se reparte entre HCl 1 N y EtOAc. Se extrae la fase acuosa con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan (MgS04), se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02, eluyendo con un gradiente de MeOH/DCM (del 2 al 5% de MeOH), obteniéndose 0.06 g del 11-74: p.f. > 250°C.
Ejemplo 31 (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-3- [7-(2-metanosulfoni1-etil) -1, l-dioxo-lH-l?d-benzo [d]isotiazol-3-il] -1, 5-dihidro-pirrol-2-ona (11-75; paso 1 - A una solución del metilsulfonilmetilfosfonato de dietilo (0.098 g, 0.43 mmoles) en THF se le añade el NaH (0.034 g, 0.85 mmoles, al 60% en aceite mineral) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 20 min. Se añade el aldehido 61a (0.13 g, 0.28 mmoles) y se agita la mezcla de reacción durante 1 h, en este momento el LCMS indica mayormente la presencia de la vinil-sulfona. Se vierte la mezcla de reacción sobre agua que contiene HCl (1 ml). Los compuestos orgánicos se extraen inmediatamente con EtOAc, se lavan con salmuera, se secan (MgS04) , se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de SÍ02, eluyendo con un gradiente de 1:1 EtOAc/hexano a EtOAc al 5% en DCM que contiene un 0.7% de HOAc, obteniéndose el 61b. El producto así obtenido se utiliza directamente en el paso 2. paso 2 - A una solución del 61b (0.050 g, 0.094 mmoles) en MeOH (20 ml) se le añade formiato amónico (0.059 g, 0.94 mmoles), se desgasifica la solución resultante con N2 y se le añade el Pd/C (-15 mg) . Se desgasifica la solución con H2 y se mantiene en atmósfera de H2 con agitación durante 1 h. Se filtra la mezcla de reacción a través de CELITE® y se lava la torta del filtro con MeOH (50 ml) . Se concentra el líquido filtrado con vacío y se reparte entre EtOAc y HCl (1 N) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan (MgS04) , se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía a través de Si02, eluyendo con EtOAc al 6% en DCM que contiene un 0.7% de HOAc, de este modo se obtienen 0.025 g (50%) del 11-75: p.f. = 127-135°C. Ejemplo 32 (S) -5-ter-butil-l- ( 4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-3- (7-metil-1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d]isotiazol-3-il)-l, 5-dihidro-pirrol-2-ona (11-76) 62 R' = CH2-4-F-C6H4 11-76 Se purga con N2 una me zcla del I I -3 ( 0 . 150 g , 0 . 324 mmoles ) , fluoruro de cesio ( 0 . 148 g, 0 . 972 mmoles ) , ácido metilborónico (0.0582 g, 0.972 mmoles), (2 ' -diciclohexilfos-fanil-bifenil-2-il) -dimetil-amina (0.0191 g, 0.0486 mmoles), Pd(OAc)2 (0.00727 g, 0.0324 mmoles) y dioxano (1 ml) y se mantiene en ebullición a reflujo durante 18 h. Se reparte la mezcla de reacción entre EtOAc y HCl ÍM. Se separa la fase acuosa y se extrae una vez con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan (MgS04) , se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02, eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (25, 33 y después 40% de EtOAc) , de este modo se obtienen 103 mg (71.8%) del 11-76 en forma de sólido amarillo verdoso: p.f. >250°C. Ejemplo 33 N-{3- [ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-3-metil-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -sulfamida (11-78) El clorometilo 63a, producto previo de síntesis, se obtiene del modo descrito en los pasos 1-5 del ejemplo 21, excepto que en el paso 5 se reemplaza el 23 (R = CH2-p-C6H4F) por el 23 (R = CH2- (4-F-3-Me-C6H3) . paso 1 - El desplazamiento del cloruro de bencilo se lleva a cabo del modo descrito en el paso 6 del ejemplo 21, excepto que se reemplaza la metansulfonamida por la N-(ter-butoxicarbonil) sulfamida, obteniéndose el 63b. paso 2 - A una solución del 63b (0.30 g, 0.461 mmoles) en DCM se le añade el TFA (0.526 g, 4.61 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Se concentra la mezcla de reacción con vacío y se purifica por cromatografía a través de Si02, eluyendo con un gradiente de MeOH/DCM que contiene un 0.7% de HOAc (del 1 al 3 % de MeOH), obteniéndose el 11-78. Ejemplo 34 {3- [ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -amida del ácido 2-amino-etansulfónico; sal clorhidrato (11-79) 02(CH2)2-Phth So2(CH2)2NH2 sa| HC1 R' = CH2-(4-F-3-Me-C6H3) Phth = N-ftalimida paso 1 - A una solución del 63a (0.20 g, 0.42 mmoles) en MeOH se le añade una solución 2M de amoníaco en metanol. Se agita la mezcla de reacción en un tubo sellado durante 4 días. Se concentra la mezcla de reacción, se disuelve de nuevo el residuo en DCM y se concentra otra vez. Se disuelve la amina en bruto en DMF y DIPEA (0.30 ml, 1.7 mmoles) y se le añade el cloruro de 1, 3-dihidro-l, 3-dioxo-2H-isoindol-2-etanosulfonilo (0.16 g, 0.59 mmoles, n° de reg. CAS = 4403-36-5) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se reparte la mezcla de reacción entre EtOAc y HCl acuoso diluido. Se separa la fase acuosa y se extrae con EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se lavan con agua y salmuera, se secan (MgS04), se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02, eluyendo con EtOAc al 5% en hexano que contiene un 0.7% de HOAc, de este modo se obtiene el 63b. paso 2 - A una solución del 63b (0.12 g, 0.17 mmoles) en DCM se le añade hidracina y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se concentra la mezcla de reacción. Se disuelve el producto en bruto otra vez en DCM y se le añade HCl gaseoso. Se filtra el sólido, se suspende de nuevo en DCM, se filtra la suspensión a través de CELITE® y se lava la torta con DCM. Se secan los extractos de DCM y se concentran, obteniéndose el 11-79: p.f. = 172-179°C, EM [M-H] = 565.2.
Ejemplo 35 dimetil-sulfamato de 3- [ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -l,l-dioxo-lH-l?6-benzo[d]isotiazol-7-ilo (11-82) Se sintetiza el compuesto del título tratando el II-6 con cloruro de dimetilsulfamoilo y DIPEA en THF, de este modo se obtiene el 11-82: p.f. = 116-126°C. Ejemplo 36 { 3- [ ( S ) -5-ter-butil-l- ( 4-f luoro-bencil ) -4-hidroxi-2-oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ] -1 , l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-il } -metansulfonamida ( 11-83 ) El procedimiento es el de A.M. Baskin y Z. Wang, Tetrahedron Lett. 43, 8479-8483, 2002. A una solución del compuesto 43 (0.113 g, 0.237 mmoles, ESQUEMA DE REACCIÓN 8) en DMSO se le añade un equivalente de 3-sulfino-propanoato de 1-metilo, sal sódica (0.413 g, 2.37 mmoles, n° de reg. CAS = 90030-48-1). Después de 1 h, la reacción parece progresar lentamente y se añaden 9 equivalentes más de la sal sódica del ácido sulfínico, porque la reacción es muy lenta. Se agita la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente A la mezcla de reacción resultante se le añade el NaOMe (0.512 g, 2.37 mmoles, solución al 25% en MeOH) y se agita la mezcla de reacción durante 10 min. Finalmente se añade una solución acuosa del ácido hidroxilamino-O-sulfónico (0.804 g, 7.11 mmoles) y acetato sódico (0.466 g, 5.69 mmoles) y se agita la mezcla de reacción durante 1 h. Se vierte la mezcla de reacción sobre HCl (ÍN, 250 ml) y se filtra. Se recoge el sólido, se lava con agua y se disuelve otra vez en DCM. Se lava la solución orgánica con HCl (ÍN) y salmuera, se seca (MgS04) , se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02, eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 5 al 15% de EtOAc) que contiene un 0.7% de HOAc, de este modo se obtienen 0.05 g (40.5%) del 11-83: EM [M-H] = 520.4. Ejemplo 37 N-{3-[ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -N-metil-N ' ,N ' -dimetil-sulfamida ( 11-84 ) A una solución del 43 (0.25 g, 0.524 mmoles) en MeOH se le añade metil-amina (1.63 g, 52.4 mmoles, solución 2.0 M en metanol) y se agita la solución resultante en un tubo sellado a temperatura ambiente durante una noche. Se evaporan los solventes, obteniéndose el 68b. A una solución del 68b (0.24 g, 0.51 mmoles) en DCM se le añaden sucesivamente la DIPEA (0.27 ml, 1.5 mmoles) y el cloruro de dimetil-sulfamoilo (0.088 g, 0.61 mmoles). Se agita la mezcla de reacción resultante durante 3 h y se concentra con vacío. Se reparte el residuo entre EtOAc y HCl acuoso. Se separa la fase orgánica, se lava con salmuera, se seca (MgS04) , se filtra y se concentra. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02, eluyendo con EtOAc al 2.5% en DCM que contiene un 0.7% de HOAc, de este modo se obtienen 0.100 g (34%) del 11-84: EM [M] = 578.2. Ejemplo 38 (S) -5-ter-butil-3- [7- ( 1, 1-dioxo-l?6- [1, 2 ] tiazinan-2-ilmetil)-l, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il] -1- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-l, 5-dihidro-pirrol-2-ona (11-85) En un matraz de 25 ml se introduce el NaH (0.0377 g, 0.7862 mmoles, al 50% en aceite mineral) y se le añade una mezcla de THF (1.5 ml) y DMF (0.5 ml). Se le añade una solución de 1,1-dióxido de [ 1, 2] tiazinano (0.1063 g, 0.7862 mmoles) en DMF y se agita la solución resultante durante 1 h, después de lo cual se añade el 43 sólido (0.075 g, 0.1572 mmoles) en una porción. Se lava el vial que contiene el compuesto 43 con DMF (0.5 ml) y con una pipeta se transfiere su contenido a la mezcla de reacción. Se agita la mezcla amarilla resultante a temperatura ambiente y por HPLC se hace el seguimiento del consumo de los materiales de partida. Después de agitar durante 72 h, el análisis por HPLC indica que continúa habiendo un residuo del 23% del material de partida. Se calienta la mezcla de reacción a 45°C durante 20 h más. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se le añaden H20 (2 ml) y HCl ÍN (1 ml) . Se extrae la mezcla de reacción tres veces con EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se lavan con salmuera, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío. Se purifica la mezcla en bruto por cromatografía a través de Si02 (columna Biotage 40S) , eluyendo con una mezcla 3:1 de hexano/EtOAc con el fin de eliminar las impurezas no polares. Se saca el producto de la columna, se concentra con vacío y se cromatografía de nuevo (columna Biotage 40S) , eluyendo con DCM al 5% en MeOH. Se disuelve el material obtenido en DCM, se pasa por un filtro tipo jeringuilla y se concentra con vacío. Se disuelve el producto recuperado en EtOAc y se lava con HCl ÍN (10 ml) . Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra con vacío, obteniéndose el compuesto 11-85 en forma de espuma amarilla. Se disuelve el material en una cantidad mínima de DCM y se precipita el sólido con hexano, obteniéndose 29.7 mg (32.8%) del 11-85: EM [M-H] = Se obtiene la (S) -5-ter-butil-3- [7- (1, 1-dioxo-l?6-[1,2, 5] tiadiazolidin-2-ilmetil) -1, 1-dioxo-ÍH-l?6-benzo [d] -isotiazol-3-il] -1- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-l, 5-dihidro-pirrol-2-ona de forma similar, excepto que en la alquilación del 67a se reemplaza el 1,1-dióxido de [1, 2] tiazinano por el 1,1-dióxido del éster 1, 2-dimetil-etilo de la 1,2,5-tiadiazolidina (n° de reg. CAS = 263719-76-2) , obteniéndose el 70. Seguidamente se disuelve la sulfamida 70 (0.0892 g, 0.1346 mmoles) en 2-3 ml de DCM (3 ml) y después se le añade el TFA (1 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se concentra la mezcla con vacío y se purifica el residuo en bruto por cromatografía a través de Si02 (Biotage 40S) , eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 33% al 100% EtOAc) , de este modo se obtienen 30 mg del 11-88; EM [M-H] = 561.4. Ejemplo 39 N-{3-[ (S) -5-ter-butil-l- ( 4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -N- (2-metilamino-etil) -metansulfonamida, sal clorhidrato (11-87) paso 1 - Se obtiene la sulfonamida 11-23 por el procedimiento descrito para el compuesto 11-86 en el ejemplo 22, excepto que se reemplaza el yoduro de metilo por el (2-cloro-etil) -metil-carbamato de ter-butilo (n° de reg. CAS = 220074-38-4) . paso 2 - Se disuelve el carbamato 69 (0.045 g, 0.065 mmoles) en 1,4-dioxano (0.5 ml) y se le añade HCl (4.0M en dioxano) . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente hasta completarse la desprotección, obteniéndose 0.037 g del 11-87: EM [M]+ = 592.2. Ejemplo 40 C- { 3- [ ( S ) -5-ter-butil-l- ( 4 -f luoro-bencil ) -4 -hidroxi-2-oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ] -1 , 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotia zol-7 -iloxi } -N-metil -metansul fonamida ( 11-89 ) ,SO,NHMe A una solución del II-6 (0.115 g, 0.259 mmoles) en DMF (2 ml) se le añade Cs2C03 (0.337 g, 1.03 mmoles) y C-bromo-N-metil-metansulfonamida (0.0681 g, 0.362 mmoles). Se calienta la mezcla de reacción a 55°C durante 4 h, se enfría a 0°C, se trata con HCl 3.0 M acuoso (3.0 M) y se reparte entre agua y EtOAc. Se separa la fase orgánica, se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía a través de Si02, eluyendo con EtOAc al 80% en hexanos, de este modo se obtiene el 11-89 en forma de sólido blanco: EM [M-H] = 550.3. Ejemplo 41 N-{3- [ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-3-metil-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -N-propionil-metansulfonamida (11-93) 3) A una solución de 11-38 (0.097 g, 0.18 mmoles), DMAP (0065 g, 0.53 mmoles) en THF (3 ml ) se le añade anhídrido propiónico (0.2 ml, 1.8 mmoles) . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2.2 h. Se reparte la mezcla de reacción entre agua y EtOAc. Se lava la solución de EtOAc con KHS04 0.5 M, se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra con vacío. Se suspende el residuo en DCM y se calienta con un cañón de calor para disolver el sólido, que precipita y se filtra, obteniéndose el 11-93: p.f. 98.0-99.8°C.
Ejemplo 42 N-{3- [ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-3-metil-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -N-butiril-metansulfonamida (II-94) A una solución del 11-38 (0.560 g; 0.82 mmoles; pureza aproximadamente del 80%), ácido butírico (0.9 ml, 0.98 mmoles), DIPEA (0.72 ml ) , DMAP (un cristal) en THF (5 ml) se le añade la EDCl (0.185 g, 0.98 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente Después de 3 días, el análisis por HPLC indica que sigue habiendo un residuo del 20% de material de partida, un 5% de producto bisacilado y un 65% del producto deseado. Se añaden otros 0.09 ml de ácido butírico y 160 mg de la EDCl y se continúa la agitación durante 4 días más. A la solución se le añade el K2C03 (330 mg) , agua (5 ml) y THF (20 ml) y se agita la mezcla resultante durante 15 min, después se reparte entre KHS04 0.5M y EtOAc. Se seca la fase orgánica (Na S04) , se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02, eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 50 al 66% de EtOAc) , obteniéndose 220 mg del compuesto 11-94: p.f. = 225.7-226.5°C . Ejemplo 43 (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-3- (7-metilaminometil-1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -1, 5-dihidro-pirrol-2-ona, compuesto con ácido 2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-butírico (11-95) Se obtiene el compuesto del título a partir del 43 (0.25 g, 0.524 mmoles) y metil-amina metanólica (26.2 ml, 52.4 mmoles) en un tubo sellado. Se concentra la mezcla de reacción con vacío y se purifica por HPLC. El eluyente contiene ácido heptafluoro-propiónico, obteniéndose el 1-95 en forma de sal perfluoropropionato: p.f. = 162-168°C. Se obtienen los compuestos 11-96 y 11-97 de modo similar usando dimetilamina metanólica y amoníaco metanólico, respectivamente . Ejemplo 44 C-{3- [ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-3-metil-bencil) - 4-hidroxi-2-oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d]isotiazol-7-iloxi }-N, N-dimeti1-metansulfonamida Se calienta una mezcla del 100 (0.150 g, 0.327 mmoles), bromo-N, N-dimetilmetansulfonamida (0.0992 g, 0.491 mmoles, n° de reg. CAS = 51270-39-4) y Cs2C03 (0.426 g, 1.31 mmoles) en DMA (3 ml) a 55°C durante 16 h y después a 100°C durante 4 h. Por LCMS se observa que la reacción apenas progresa, por lo cual se añade una porción adicional de la bromo-N, N-dimetil-metansulfonamida (0.0992 g, 0.491 mmoles) y se continúa la agitación durante 20 h más. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se trata con HCl ÍM. Se extrae el producto dos veces con EtOAc y Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgS04) , se filtran y se purifican por CCF preparativa (mezcla 4:1 de EtOAc: hexano) , obteniéndose 35 mg de un sólido espumoso de color amarillo. Se realiza una segunda placa de CCF prep. (mezcla 1:1 de hexano: EtOAc) , obteniéndose 20 mg (11%) del 11-103: EM [M-H] = 578.3. Ejemplo 45 (S) -5-ter-butil-3- [7- (1, 1-dioxo-l?6- [1,2, 6] tiadia-zinan-2-ilmetil) -1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il] -1- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-l, 5-dihidro-pirrol-2-ona (11-104) C6H3) Se obtiene el 1, 1-dioxo-l?6- [1, 2, 6] tiadiazinano-2-carboxilato de ter-butilo por el procedimiento descrito por K.C. Niclolau y col., Angew. Chem. Int. Ed. (inglés) 41(20), 3866-3870, 2002. Se hace reaccionar el tiadiazinano monoprotegido con el correspondiente derivado clorometilo, obteniéndose el compuesto 101 del modo descrito en el ejemplo 21. A una solución del 101 (0.0531 g, 0.0785 mmoles) y DCM (1.5 ml) se le añade a temperatura ambiente con una pipeta el TFA (0.604 ml, 7.85 mmoles). Se agita la solución amarilla resultante a temperatura ambiente y se hace el seguimiento de su progreso por LCMS. Después de 3 h se ha consumido el material de partida. Se concentra la mezcla de reacción. Se recoge el residuo en DCM y se añaden hexanos hasta que precipita el producto. Se seca el producto con alto vacío, obteniéndose 0.0403 g (89%) del 11-104: EM [M-H] = 575.4. Ejemplo 46 {3- [ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi- 2-OXO-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -amida del ácido tiofeno-2-sulfónico ( II-105) A una solución del 11-97 (0.2 g, 0.44 mmoles) y DIPEA (0.24 ml, 1.3 mmoles) en DCM se le añade el cloruro de tiofeno-2-sulfonilo y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Después se concentra la mezcla de reacción con vacío y se disuelve el sólido en EtOAc. Se lava la solución de EtOAc con HCl (ÍN) y con salmuera y se seca (MgS04) . Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02, eluyendo con un gradiente de EtOAc/DCM que contiene un 0.7% de HOAc, de este modo se obtienen 0.076 g (19%) del 11-105: EM [M-H] = 602.4. Se obtiene la { 3- [ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluorobencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil }-amida del ácido 1, 2-dimetil-lH-imidazol-4-sulfónico, sal trifluoroacetato, del modo descrito anteriormente, excepto que se reemplaza el cloruro de tiofeno-2-sulfonilo por el cloruro de 1,2-dimetil-lH-imidazol-4-sulfonilo, obteniéndose 0.095 g (32.8%) del II-106. Ejemplo 47 Actividad de polimerasa ARN NS5B del HCV Se mide la actividad enzimática de la NS5B570n-BK del HCV en forma de incorporación de monofosfatos de nucleótidos radiomarcados en productos de ARN insolubles en ácidos. Se separa por filtración el sustrato radiomarcado que no se haya incorporado y se añade un agente de centelleo a la placa de filtro lavada y secada, que contiene el producto de ARN radiomarcado. La luz emitida por el agente de centelleo es proporcionar a la cantidad de producto de ARN generado por la NS5B570n-BK en el punto final de la reacción. La polimerasa de HCV, marcada con histidina en el extremo terminal N, derivada de una cepa de BK de HCV, genotipo lb (NS5B570n-BK) , contiene una eliminación de 21 aminoácidos en el extremo C con respecto a la polimerasa de HCV de longitud completa y se purifica en la cepa M15 de E. coli . Se inserta la construcción, que contiene la secuencia codificadora de los residuos aminoácidos 2421-2999 de la cepa BK de HCV (GenBank, número de registro: M58335) , en dirección al extremo 3' después del cásete de expresión del promotor Taq, se inserta en las construcciones del plásmido. Se transforman las construcciones de tipo plásmido en E. coli y se inoculan las colonias y se cultiva a 37°C durante una noche en 10 1 del caldo llamado Terrific (Tartoff y Hobbs) suplementado con 100 µg/ml de ampicilina. Se induce la expresión de la proteína con la adición de isopropil-ß-D-tiogalactopiranósido (IPTG) 1 mM, cuando las densidades ópticas alcanzan un valor entre 1.5 y 3.5 OD6oo y entonces se incuba el cultivo a 22°C durante 16-18 h. Se purifica la NS5B570n-BK hasta homogeneidad, empleado un protocolo de tres pasos, incluida la posterior cromatografía de columna a través de las resinas Ni-NTA, SP-Sepharose HP y Superdex 75. Cada reacción enzimática de 50 µl contiene una mezcla 8:4 µg/ml poli A:oligo Ui6 (molde : cebador ) , enzima NS5B570n-BK 200 nM, 2,1 µCi de UTP tritiado (Perkin Elmer, n° de catálogo: TRK-412; actividad específica: de 30 a 60 Ci/mmoles; solución patrón, concentración desde 7.5xl0~5 M a 20.6xl0"6 M) , 1 µM ATP, CTP y GTP, Tris-HCl 40 mM, pH 8.0, NaCl de 2 a 40 mM, DTT 4 mM (ditiotreitol), MgCl2 4 mM y 5 µl del compuesto diluido en serie con DMSO. Se recogen las mezclas de reacción en placas filtro MADVNOB de 96 cavidades (Millipore Co . ) y se incuban a 30°C durante 2 h. Se interrumpen las reacciones por adición de ácido tricloroacético del 10% (v/v) y se incuban a 4°C durante 40 min. Se filtran las mezclas de reacción, se lavan con 5 volúmenes de reacción de ácido tricloroacético del 10% (v/v) , 2 volúmenes de reacción de etanol del 70% (v/v) , se secan con aire y se añaden 25 µl de agente de centelleo (Microscint 20, Perkin-Elmer) a cada cavidad de reacción. Se convierte la cantidad de luz emitida por el agente de centelleo en conteos por minuto (CPM) en un lector de placas Topcount® (Perkin-Elmer, intervalo de energía: bajo, modo de eficacia: normal, tiempo de recuento: 1 min, sustrato de base: ninguno, reducción de interferencias: inactiva) . Los datos se analizan con un programa informático GraphPad® Prism® y/o Microsoft® Excel®. Se utiliza la reacción en ausencia de enzima para determinar la señal de base, que se resta de las reacciones enzimáticas. Se llevan a cabo reacciones de control positivo en ausencia de compuesto, a partir de ellas, la actividad corregida de base se sitúa en una actividad de polimerasa del 100%. Todos los datos se expresan en forma de porcentaje del control positivo. La concentración de compuesto en donde el grado de síntesis de ARN catalizada por la enzima se reduce en un 50% (IC50) se calcula rellenando la ecuación (i) (% Max - %Min) Y = % Min + con los datos obtenidos, en donde "Y" corresponde a la actividad enzimática relativa (en %) , "%Min" es la actividad enzimática relativa residual para la concentración saturada de compuesto, "%Max" es la actividad enzimática relativa máxima comparada con el control positivo, X corresponde a la concentración de compuesto y "S" es el coeficiente de Hill (o pendiente) . Los datos representativos se recogen en la tabla 4 (ver más adelante) . Ejemplo 48 Ensayo de luciferasa de Renilla Con este ensayo se mide la capacidad de los compuestos de la fórmula I para inhibir la replicación del ARN del HCV y, por lo tanto, su utilidad potencial para el tratamiento de las infecciones de HCV. El ensayo recurre a un informante como lectura simple del nivel intracelular del ARN replicón del HCV. El gen de la luciferasa de Renilla se introduce en el primer marco abierto de lectura de una construcción de replicón NK5.1 (Krieger y col., J. Virol. 75, 4614), inmediatamente después de la secuencia del sitio de entrada del ribosoma interno (IRES) y se fusiona con el gen de la fosfotransferasa de neomicina (NPTII) mediante un péptido 2A de auto-división obtenido a partir del virus de la fiebre aftosa (Ryan & Drew, EMBO, vol. 1_3, 928-933) . Después de la transcripción in vi tro se electropora el ARN en células Huh7 de hepatoma humano y se aislan colonias resistentes al G418 y se expanden. La línea celular 2209-23, seleccionada de modo estable, contiene el ARN subgenómico replicativo del HCV y la actividad de luciferasa de Renilla , expresada por el replicón, refleja su nivel de ARN en las células. El ensayo se lleva a cabo en placas duplicadas, una placa es blanca y opaca y la otra es transparente, con el fin de medir la actividad antiviral y la citotoxicidad de un compuesto químico en paralelo, para tener la seguridad de que la actividad observada no se debe a una disminución de la proliferación celular. Las células de replicón de HCV de luciferasa de Renilla (2209-23), cultivadas en medio Dulbecco MEM (GibcoBRL, n° de catálogo: 31966-021) con un 5% de suero fetal bovino (FCS, GibcoBRL, n° de catálogo: 10106-169), se depositan en una placa de 96 cavidades a razón de 5000 células por cavidad y se incuban durante una noche. Pasadas veinticuatro horas se añaden a las células diferentes diluciones de compuestos químicos en el medio de cultivo, a continuación se incuban las células a 37°C durante tres días. Al término del período de incubación se recolectan las células de las placas blancas y se mide la actividad de la luciferasa empleando para ello un sistema de ensayo llamado Dual-Luciferase repórter (Promega, n° de catálogo: E1960). Todos los reactivos descritos en el párrafo siguiente están incluidos en el kit del fabricante y se siguen las instrucciones del fabricante para preparar los reactivos. Se lavan las células dos veces con 200 µl de solución salina regulada en pH con fosfato (pH 7.0) (PBS) por cavidad y se lisan con 25 µl de lx regulador de pH de lisis pasiva, antes de efectuar la incubación a temperatura ambiente durante 20 min. Se añaden a cada cavidad cien microlitros del reactivo LAR II. Después se inserta la placa en un luminómetro de microplacas del tipo LB 96V (MicroLumatPlus, Berthold) , se inyectan a cada cavidad 100 µl del reactivo Stop & Glo® y se mide la señal empleando un programa de medición de 10 segundos con una pausa de 2 segundos. Se puede calcular la IC50, la concentración de fármaco requerida para reducir el nivel de replicón en un 50% en relación con el valor de control de las células sin tratar, a partir de la gráfica del porcentaje de reducción de la actividad de la luciferasa frente a la concentración del fármaco. Para el ensayo de la citotoxicidad se utiliza el reactivo ST-1 de Roche Diagnostics (n° de catálogo: 1644807). Se añaden diez microlitros del reactivo ST-1 a cada cavidad, incluidas las cavidades que solamente contienen medio y se sirven de valor en blanco. Después se incuban las células a 37°C durante un período de 1 a 1.5 horas y se mide el valor de la densidad óptica (OD) con un lector de placas de 96 cavidades a 450 nm (filtro de referencia a 650 nm) . La CC50, la concentración de fármaco requerida para reducir la proliferación celular en un 50% en relación al valor de control de las células sin tratar, puede calcularse de nuevo a partir de la gráfica del porcentaje de reducción del valor WST-1 frente a la concentración del fármaco. TABLA 4 compuesto ensayo de polimerasa actividad de luciferasa de n° IC50 (µM) Reni .l ia IC50 (µM) II-6 0.052 3.257 11-23 0.076 0.056 11-15 0.138 0.125 11-35 0.154 0.108 11-31 0.208 0.288 11-41 - 0.058 11-38 - 0.035 11-64 0.228 11-77 - 0.129 11-81 - 0.235 11-91 0.143 Ejemplo 49 Las composiciones farmacéuticas de los compuestos presentes para la administración por diversas vías se fabrican del modo descrito en este ejemplo. Composición para la administración oral (A) Ingrediente % . /p . ingrediente activo 20.0% lactosa 79.5% estearato magnésico 0.5% Se mezclan los ingredientes y se envasan en cápsulas que contienen aprox. 100 mg cada una; una cápsula contiene aprox. la dosis diaria total. Composición para la administración oral (B) Ingrediente % . /p . ingrediente activo 20.0% estearato magnésico 0.5% croscarmelosa sódica 2.0% lactosa 76.5% PVP (polivinilpirrolidona) 1.0% Se mezclan los ingredientes y se granulan empleando un solvente, por ejemplo el metanol. A continuación se seca la formulación y se moldea en forma de tabletas (que contienen aprox. 20 mg del compuesto activo) con una máquina apropiada para la fabricación de las tabletas.
Composición para la administración oral (C) Ingrediente % p . / . compuesto activo 1.0 g ácido fumárico 0.5 g cloruro sódico 2.0 g metil-paraben 0.15 g propil-paraben 0.05 g azúcar granulado 25.5 g sorbitol (solución al 70%) 12.85 g Veegum K (Vanderbilt Co.) 1.0 g aroma 0.035 ml colorantes 0.5 mg agua destilada, cantidad suf. hasta 100 ml Se mezclan los ingredientes para formar una suspensión destinada a la administración oral. Formulación parenteral (D) Ingrediente % . /p . ingrediente activo 0.35 g cloruro sódico, cantidad suf. hasta isotónico agua para inyectables, hasta 100 ml Se disuelve el ingrediente activo en una porción del agua para inyectables. Seguidamente se añade una cantidad suficiente de cloruro sódico con agitación para lograr que la solución sea isotónica. Se completa el peso de la solución con el residuo del agua para inyectables, se filtra a través de un filtro de membrana de 0.2 mieras y se envasa en condiciones estériles. Formulación para supositorios (E) Ingrediente % p . /p . ingrediente activo 1.0% polietilenglicol 1000 74.5% polietilenglicol 4000 24.5% Se funden y se mezclan en un baño de vapor todos los ingredientes a la vez y se vierte la masa fundida en moldes, que contienen 2.5 g de peso total. se mezclan todos los ingredientes, excepto el agua, y se calientan a 60°C con agitación. Entonces se añade una cantidad suficiente de agua con agitación vigorosa para emulsionar los ingredientes y después se añade agua, una cantidad suficiente, para completar 100 g. Las características descritas en la descripción precedente o en las reivindicaciones anexas, o en las figuras anexas, expresadas en sus formas específicas o en términos de un medio para la ejecución de la función o método o proceso descritos para lograr el resultado previsto, si fuera apropiado, pueden, a título individual o bien en forma de cualquier combinación de dichas características, utilizarse para la realización de la invención en las diversas formas de la misma. La invención precedente se ha descrito con algún detalle a título ilustrativo y ejemplar, con el fin de darle claridad y hacerla comprensible. Es obvio para el experto en la materia que se pueden introducir cambios y modificaciones manteniéndose dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Por lo tanto, se da por supuesto que la descripción anterior tiene una finalidad ilustrativa y no restrictiva. El alcance de la invención viene, por tanto, determinado no con referencia a la descripción anterior, sino con referencia a las siguientes reivindicaciones anexas, junto con la totalidad de equivalentes contemplados en dichas reivindicaciones. Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones citadas en esta solicitud se incorporan a la misma como referencia en su totalidad para cualquier fin en la misma extensión en donde cualquier patente, solicitud de patente o publicación lo denote individualmente. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (7)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1.- Un compuesto de la fórmula I A-4 A-5 caracterizado porque A se selecciona del grupo formado por A-l, A-2, A-3, A-4 y A-5; X1 es -O-, -NR6- o un enlace; R1 con independencia de su aparición se selecciona del grupo formado por alquilo de C?-6, alquenilo de C?_6, alquinilo de cicloalquilo de C3_7, (cicloalquil de C3_7) -alquilo de C?-4, alcoxi de C?_6, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo formado por piridina, piridona, pirimidina, pirimidona e imidazol, aril-alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido, hidroxialquilo de C?_6, (alcoxi de C?_3) -alquilo de C?-6, fenoxi opcionalmente sustituido, fenil-alcoxi de C?_3 opcionalmente sustituido, heteroalcoxi de C?_6, hidroxilo, halógeno, (CH2) 0?NRaRb, X2 (CH2) uNRaRb, X2 (CH2) o?C0R9, X2(CH2)oiS02NRcRd, (CH2)riS02R5, 0 (CH2) o?S02-alquilo de C?-6, COR9, nitro y ciano, en los que los grupos fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos están sustituidos con independencia entre sí con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por alquilo de C?_3, cicloalquilo de C3-6, alcoxi de C?_3, haloalquilo de C?-3, halógeno, NR°Rd, ciano y nitro; o si m es 2 y los sustituyentes R1 están ubicados en átomos de carbono adyacentes y se toman juntos, podrán ser -CH=CHCH=CH-; R2 con independencia de su aparición se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo de C?_6, alquenilo de C?_6, alquinilo de C?_6, pirid-2-on-5-ilmetilo, tien-2-ilmetilo, cicloalquilo de C3_7, (cicloalquil de C3_7)-alquilo de C?_3, heteroalquilo de C?_6 y fenil-alquilo de C?_3 opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por alquilo de C?_3, cicloalquilo de C3-6, alcoxi de C?_3, haloalquilo de C?_3, halógeno, NRcRd, ciano y nitro; R3 con independencia de su aparición se selecciona del grupo formado por alquilo de C?-6, halógeno, alcoxi de C?_g, hidroxilo, ciano y nitro; R4 es hidrógeno, alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3- , (cicloalquil de C3-7) -alquilo de C?- , heteroalquilo de Ci-6, fenilo o fenil-alquilo de C?_4, los fenilos opcionalmente sustituidos con de uno a tres radicales R3; R5 es C?-6 alquilo, C3_7 cicloalquilo, (cicloalquil de C3_7) -alquilo de C?-4, -NRcRd, amino-alquilo de C?_6, heteroalquilo de C?_6, tiofen-2-ilo, 1, 2-dimetil-imidazol-4-ilo, fenilo o fenil-alquilo de C?_3, el fenilo cada uno opcionalmente sustituido de una a tres veces por alquilo de Cx-3, alcoxi de C?_3, halógeno, nitro o ciano; R6 es hidrógeno o alquilo de C?_3; R6 y R6b con independencia entre sí son R6; R8 es acilo de C?-6 o R6; R9 es hidroxilo, alcoxi de C?_6, amino, -NRcRd o con la condición de que R9 sea distinto de hidroxilo cuando ol es cero; R10 es alcoxi, amino, -NRcRd, alquilo de C -ß, cicloalquilo de C3- o heteroalcoxi de C?-e; R11 es alquilo de C?-6 o fenilo; Ra y Rb son (i) con independencia entre sí hidrógeno, alquilo de C?_6, acilo de C?_6, heteroalquilo de C?_ r (alquil C?-6) -alcoxi de C?_3, (alquil C?_3) -amino-alquilo de C?-6 o (ii) uno de Ra y Rb es (CH2) r2CONR6aR6b, COR10 o (CH2)o2S02R5 y el otro de Ra y Rb es hidrógeno, alquilo de C?_6 o acilo de C?-6 o (iii) juntos son (CH2)q, (CH2)wS02, (CH2)wNR6S02, (CH2)2X3 (CH2) 2 o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos son 3-amino-pirrolidina, 3-metilsulfonilpirrolidina o 3-acetamido-pirrolidina; Rc y Rd son (i) con independencia entre sí hidrógeno, alquilo de C?-6, acilo de C?_6, sulfonilo de C?_6 o heteroalquilo de C?_6 o (ii) juntos son (CH2)q, (CH2) 2X3 (CH2) 2 o 3-hidroxi-pirrolidin-l-ilo; X2 es O o NR6; X3 es O o NR8; m es un número entero de 0 a 3; n es un número entero de 0 a 2; ol y o2 son un número entero de 0 a 6; q es un número entero de 3 a 6; rl y r2 son un número entero de 1 a 6; s es 0 ó 1; u es un número entero de 2 a 6; es un número entero de 2 a 4 ; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 2.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque X1 es -CH2- -NR6-; R1 con independencia de su aparición se selecciona del grupo formado por alquilo de C?_6, alquenilo de C?-6, alquinilo de C?_6, cicloalquilo de C3-7, (cicloalquil de C3_7) -alquilo de C?-4, alcoxi de C?-6, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo formado por piridina, piridona, pirimidina, pirimidona e imidazol, aril-alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido, hidroxialquilo de C?_d, (alcoxi de C?_3) -alquilo de C?-6, fenoxi opcionalmente sustituido, fenil-alcoxi de C?_3 opcionalmente sustituido, heteroalcoxi de C?-6, hidroxilo, halógeno, (CH2) D?NRaRb, X2 (CH2) uNRaRb, X2 (CH2) o?C0R9, X2(CH2)o?S02NRcRd, (CH2)riS02R5, O (CH2) o?S02-alquilo de C?_6, COR9, nitro y ciano, en los que los grupos fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos están sustituidos con independencia entre sí con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por alquilo de C?_3, cicloalquilo de C3-6, alcoxi de Cx-3, haloalquilo de C?-3, halógeno, NRcRd, ciano y nitro; o si m es 2 y los sustituyentes R1 están en los átomos de carbono adyacentes y se toman juntos, podrán ser -CH=CHCH=CH-; R2 con independencia de su aparición se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo de C?_6, alquenilo de C?-6, alquinilo de C?_6, pirid-2-on-5-ilmetilo, tien-2-ilmetilo, cicloalquilo de C3-7, (cicloalquil de C3_7)-alquilo de C?-3, heteroalquilo de C?_6 y fenil-alquilo de C?_3 opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por alquilo de C?_3, cicloalquilo de C3_6, alcoxi de C?_3, haloalquilo de C?-3, halógeno, NRcRd, ciano y nitro; R3 es alquilo de C?-6 o halógeno; R4 es hidrógeno, alquilo de C_6, cicloalquilo de C3- , (cicloalquil de C3_7) -alquilo de C?_4, heteroalquilo de C?_ 6, fenilo o fenil-alquilo de C?_4, los fenilos con independencia entre sí están sustituidos con de uno a tres radicales R3; R5 es C?-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, (cicloalquil de C3_7) -alquilo de C?_4, -NRcRd, amino-alquilo de C?_6, heteroalquilo de C?-6, tiofen-2-ilo, 1, 2-dimetil-imidazol-4-ilo, fenilo o fenil-alquilo de C?_3, el fenilo con independencia de su aparición está opcionalmente sustituido con de uno a tres alquilo de C?_3, alcoxi de C?-3, halógeno, nitro o ciano; R6 es hidrógeno o alquilo de C?-3; R6a y R6b con independencia entre sí son R6; R8 es acilo de C_6 o R6; R9 es hidroxilo, alcoxi de C?-6, amino, -NRcRd o con la condición de que R9 sea distinto de hidroxilo cuando ol es cero; R10 es alcoxi, amino, -NRcRd, alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3-7 o heteroalcoxi de C?-6; R11 es alquilo de C?_6 o fenilo; Ra y Rb son (i) con independencia entre sí hidrógeno, alquilo de C?-6, acilo de C?-6, heteroalquilo de C?_ 6, (alquil de C?-6) -alcoxi de C?-3, (alquil de C?-3) -aminoalquilo de C?-6 o (ii) uno de Ra y Rb es (CH2) r2CONR6aR6b, COR10 o (CH2)O2S02R5 y el otro de Ra y Rb es hidrógeno, alquilo de C?-6 o acilo de C?_6 o (iii) juntos son (CH2)q, (CH2)wS02, (CH2)wNR6S02, (CH2)2X3 (CH2) 2 o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo 3-amino-pirrolidina, 3-metilsulfonilpirrolidina o 3-acetamido-pirrolidina; Rc y Rd son (i) con independencia entre sí hidrógeno, alquilo de C?_6, acilo de C?-6, sulfonilo de C?-6 o heteroalquilo de C?-6 o (ii) juntos son (CH2)q, (CH2) 2X3 (CH2) 2 o 3-hidroxi-pirrolidin-l-ilo; X2 es O o NR6; X3 es O o NR8; m es un número entero de 0 a 3; n es un número entero de 0 a 2; ol y o2 son un número entero de 0 a 6; q es un número entero de 3 a 6; rl y r2 son un número entero de 1 a 6; s es 0 ó 1 ; u es un número entero de 2 a 6; w es un número entero de 2 a 4 ; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 3.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que tiene la fórmula caracterizado porque X1 es -CH2- o -NR6-; R1 con independencia de su aparición se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo de C?_6, alcoxi de C?_6, NHS02-alquilo de C?_6, heterocicloalquilo de C3_ ? opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo formado por piridina, piridona, pirimidina, pirimidona e imidazol, aril-alquilo de C?_6 opcionalmente sustituido, hidroxialquilo de C?_6, (alcoxi de C?-3) -alquilo de C?_6, fenoxi opcionalmente sustituido, fenil-alcoxi de C?_3 opcionalmente sustituido, heteroalcoxi de C?-6, hidroxilo, halógeno, NHS02-alquilo de C?-6, en los que los grupos heterocicloalquilo de C3_7, fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos están sustituidos con independencia entre sí con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por alquilo de C?-3, cicloalquilo de C3_6, alcoxi de C?_3, haloalquilo de C?-3, halógeno, oxo, NHCO-alquilo de C?-6 o NHS02-alquilo de C?_6; R2 con independencia de su aparición se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo de C?_6, (cicloalquil de C3-7) -alquilo de C?_3, heteroalquilo de C?_6 y fenil-alquilo de C?_3 opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por alquilo de C?_3, cicloalquilo de C3-6, alcoxi de C?_3, haloalquilo de C?_3 y halógeno; R3 con independencia de su aparición se selecciona del grupo formado por alquilo de C?-6 y halógeno; R6 es hidrógeno o alquilo de C?_3; m es un número entero de 0 a 3 ; y n es un número entero de 0 a 2. 4.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, caracterizado porque X1 es -CH2-, -NH- o -NCH3-; R1 es hidrógeno, alquilo de C?-6, alcoxi de C?-6, halógeno, NHS02CH3, heterocicloalquilo de C3_7, fenilo opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por metilo, fluoro, hidroxilo, NHCOCH3 y NHS02CH3 o heteroarilo seleccionado del grupo formado por piridina, piridona, pirimidina, pirimidona e imidazol opcionalmente sustituidos por metoxi y oxo; R es hidrógeno, alquilo de C?-6, (cicloalquil de C3_7) -alquilo de C?_3 y fenil-alquilo de C?_3 opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por alquilo de C?- , cicloalquilo de C3-6, alcoxi de C?_3, haloalquilo de C?_3 y halógeno; R3 es alquilo de C?_6 o halógeno; m es un número entero de 0 a 1 ; y n es un número entero de 0 a 1. 5.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, caracterizado porque: R1 es H, Cl, CH3, CH30-, -NHS02CH3, ^\ "O, , , r, r~\ x ° , ?\ A, ,f X?, xx 0 ¿?; R2 es CH2CH(CH3)2, 4-F-C6H4- o -CH2 ( ^ ) , y R3 es fluoro o CH3. 6.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, caracterizado porque el sustituyente R1 está unido a la posición 7 del anillo 1,1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-ilo. 7.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula X1 es -CH2-; R1 con independencia de su aparición se selecciona del grupo formado por alquilo de C?_6, alquenilo de C?-6, alquinilo de C?_6, cicloalquilo de C3.7, (cicloalquil de C3-7) -alquilo de C?- , alcoxi de C?_6, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo formado por piridina, ' piridona, pirimidina, pirimidona e imidazol, aril-alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido, hidroxialquilo de C?_6, (alcoxi de C?_3) -alquilo de C?-6, fenoxi opcionalmente sustituido, fenil-alcoxi de C?_3 opcionalmente sustituido, heteroalcoxi de C?-6, hidroxilo, halógeno, (CH2) oiNRaRb, X2 (CH2) uNRaRb, X2 (CH2) oiCOR9, X2(CH2)oiS02NRcRd, (CH2) r?S02R5, O (CH2) o?S02-alquilo de C?_6, COR9, nitro y ciano, en los que los grupos fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos están sustituidos con independencia entre sí con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por alquilo de C?_3, cicloalquilo de C3-6, alcoxi de C?-3, haloalquilo de C?-3, halógeno, NRcRd, ciano y nitro; o si m es 2 y los sustituyentes R1 están ubicados sobre átomos de carbono adyacentes y se toman juntos, pueden ser -CH=CHCH=CH-; R2 con independencia de su aparición se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo de C?-6, alquenilo de C?_6, alquinilo de C?_6, pirid-2-on-5-ilmetilo, tien-2-ilmetilo, cicloalquilo de C3_7, (cicloalquil de C3- )-alquilo de C?-3, heteroalquilo de C?_6 y fenil-alquilo de C?-3 opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por alquilo de C?_3, cicloalquilo de C3-6, alcoxi de C?_3, haloalquilo de C?.3/ halógeno, NRcRd, ciano y nitro; R4 es hidrógeno, alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3_7, (cicloalquil de C3-7) -alquilo de C?-4, heteroalquilo de C?_ ßr fenilo o fenil-alquilo de C?_4, los fenilos con independencia entre sí están sustituidos con de uno a tres radicales R3; R5 es alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3_7, (cicloalquil de C3-7) -alquilo de C?-4, -NRcRd, amino-alquilo de C?_6, heteroalquilo de C?-6, tiofen-2-ilo, 1,2-dimetil-imidazol-4-ilo, fenilo o fenil-alquilo de C?-3, el fenilo con independencia de su aparición está opcionalmente sustituido con de uno a tres alquilo de C?_3, alcoxi de C?-3, halógeno, nitro o ciano; R6 es hidrógeno o alquilo de C?_3; R6a y R6b con independencia entre sí son R6; R8 es acilo de C?-6 o R6; R9 es hidroxilo, alcoxi de C?_6, amino, -NRcRd o con la condición de que R9 sea diferente de hidroxilo cuando ol es cero; R10 es alcoxi, amino, -NRcRd, alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3_7 o heteroalcoxi de C-6; R11 es alquilo de C?-6 o fenilo; Ra y Rb son (i) con independencia entre sí hidrógeno, alquilo de C?_6, acilo de C?_6, heteroalquilo de Cx-6, (alquil Cx-ß) -alcoxi de C?-3, (alquil C?-3) -amino-alquilo de C?-6 o (ii) uno de Ra y Rb es (CH2) r2CONR6aR6b, COR10 o (CH2)o2S0R5 y el otro de R y Rb es hidrógeno, alquilo de C?-6 o acilo de C?_6 o (iii) juntos son (CH2)q, (CH2)WS02, (CH2)wNR6S02, (CH2) 2X3 (CH2) 2 o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo 3-amino-pirrolidina, 3-metilsulfonilpirrolidina o 3-acetamido-pirrolidina; Rc y Rd son (i) con independencia entre sí hidrógeno, alquilo de C?-6, acilo de C?_6, sulfonilo de C?-6 o heteroalquilo de C?_6 o (ii) juntos son (CH2)q, (CH2) 2X3 (CH2) 2 o 3-hidroxi-pirrolidin-l-ilo; X2 es O o NR6; X3 es 0 o NR8; m es un número entero de 0 a 3; n es un número entero de 0 a 2; ol y o2 son un número entero de 0 a 6; q es un número entero de 3 a 6; rl y r2 son un número entero de 1 a 6; s es 0 ó 1; u es un número entero de 2 a 6; y w es un número entero de 2 a 4. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque X1 es -CH2; R1 es alquilo de C?_6, alcoxi de C?-6, halógeno, hidroxilo, amino, -CH2CH2S02-alquilo de C?_5, -CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH2CONH2, -CH NHCH2CONHCH3, CH2NHCONHCH3, -CH2NCOCH3CH2CONHCH3, -CH2NHCONHCH3, -CH2NHS02CH3, -CH2NCH3S02CH3, -CH2NHS02NH2, -CH2NHS02CH2CH3, -CH2NCH3S02N (CH3) 2, -CH2NHS02CH2CH2NH2, -CH2NHS?2CH3CH2CH2OCH3, -CH2NS02CH3CH2COCH2CH3, -CH2NS?2CH3CH2COCH2CH2CH3, - .C-_H..2„NHS02 ? . ) , -CH2NHSO2 ( ""X ,-CH2NHS02 -CH2NHS02 ( i ) , -CH2NHS02 ( / ? ) , CH2NHS02 ( / ? ) , -CH2NHS02 ( Z -CH2N CH3SO2 ( -vNH ) , -CH2NHSO2 ( /N \ ) , -CH2NHS02 ( V_/H ) , , -NHCH2CON(CH3)2, -NHCH2CONH2, -NHCH2COOCH2CH3, OCH2CONH2, -OCH2CON(CH3)2, -OCH2CONHCH3-OCH2S02NH2, -OCH2S02CH3, -OCH2S02 (CH3) 2. -OSO2 N (CH3) 2, heteroarilo seleccionado del grupo formado por piridina, piridona, pirimidina, pirimidona e imidazol opcionalmente sustituidos con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por metoxi, oxo, NHCO-alquilo de C?_6 y si m es 2 y los sustituyentes R1 están ubicados sobre átomos de carbono adyacentes y se toman juntos, podrán ser -CH=CHCH=CH-, R2 es cicloalquilo de C3_7, -CH2-cicloalquilo de C3-7, fenilo opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3-7, halógeno, ciano, haloalquilo de C?_6, heteroarilo seleccionado entre tiofenilo y piridinilo opcionalmente sustituidos con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre alquilo de C?-3, alcoxi de C_3 y oxo; R4 es alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3-7, -CH2-cicloalquilo de C3-7, fenilo, halo-fenilo, -CH2~fenilo; y m es un número de 0 a 2. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque X1 es -CH2; R1 es CH3, -OCH3, Cl, F, hidroxilo, amino, CH2CH2S02CH3, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH2CONH2, -CH2NHCH2CONHCH3, -CH2NHCONHCH3, -CH2NCOCH3CH2CONHCH3, -CH2NHCO-NHCH3, -CH2NHS02CH3, -CH2NCH3S02CH3, -CH2NHS02NH2, -CH2NH- S02CH2CH3, -CH2NCH3S02N(CH3)2, -CH2NHS02CH2CH2NH2, -CH NH- S02CH3CH2CH2OCH3, -CH2NS?2CH3CH2COCH2CH3, -CH2NS02CH3CH2CO- CH2CH2CH3, -f H2NHS02 (A), -CH2NHS02 ( -N ) , -CH2NHS02 ( ~ ) , -CH NHS02 ( 6 ) , -CH2NHS02 ( Z Ó ) , CH2NHS02 ( / Ó ) , -CH2NHS02 ( ) , -CH2N-CH3SO2 ( ~ W" ) , -CH2NHSO2 ( ~ ) , CH2NHS02 (Aí) , o o -CH2NHS02 ( O- ) , 0 0 ,s' / N NH -CH2NHS02C6H5, ^Ó- X^ , ^ , -CH2S02NH2, -NHCOCH3 , -NHCH2CON ( CH3 ) 2 , -NHCH2CONH2 , -NHCH2COOCH2CH3 , -OCH2CONH2 , -OCH2CON ( CH3 ) 2. OCH2CONHCH3 A yN> y si m es 2 y los sustituyentes R1 están sobre átomos de carbono adyacentes y se toman juntos, podrán ser -CH=CHCH=CH-, y R2 es U , ^ ^ t A f fenilo, 3-metilfenilo, 4-cloro-fenilo, 4-fluorofenilo, 3-metoxil-4-fluorofenilo, 4-cianofenilo, 3-metil-4-fluorofenilo, 3-etil-4-fluorofenilo, 3-bromo-4-fluorofenilo, 3, 4-difluorofenilo, 3-ciano-4-fluorofenilo, 3-trifluorometilo-4-fluorofenilo, 3-ciclo-propanil-4-fluorofenilo, 3-metoxil-4-fluorofenilo, tiofenilo, R4 es -CH(CH3)3, -CH2CH (CH3) 2. -CH (CH3) CH2CH3, ciciohexilo, fenilo, 4-fluorofenilo, -CH2-fenilo y m es de 0 a 2. 10.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el sustituyente R1 está unido a la posición 7 del anillo 1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-ilo. 11.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que tiene la fórmula caracterizado porque X1 es -CH2-; R1 es hidrógeno, alquilo de C?-6; R2 es alquilo de C?-6, -CH2-cicloalquilo de C3-7; R3 es halógeno; m es 0 ó 1; y n es 0 ó 1. 12.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R1 es hidrógeno; R2 es ? ; R3 es fluoro; m es 0; y n es 1. 13.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que tiene la fórmula caracterizado porque R1 es hidrógeno, alquilo de C?-6; R2 es alquilo de C?-6, halofenilo; R4 es alquilo de C?-6; y m es O ó 1. 14.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R1 es hidrógeno; R2 es 4-fluorofenilo; R4 es -C(CH3)3 y m es 0. 15.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo formado por: 3- (1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -1- (3-metil-butil) -isoquinolin-4-ol; 3-(l, l-dioxo-lH-l?6-benzo[d]isotiazol-3-il)-l- (4-fluoro-bencil) -isoquinolin-4-ol ; 1- (2-ciclopropil-etil) -3- (1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -isoquinolin-4-ol; 3- (1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -6-fluoro-1- (4-fluoro-bencil) -isoquinolin-4-ol; 3-(l, l-dioxo-lH-l?6-benzo[d] isotiazol-3-il) -1- (4-fluoro-bencil) -6-metil-isoquinolin-4-ol; 3- (7-cloro-l, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -1- (4-fluoro-bencil) -isoquinolin-4-ol; 3- (1, l-dioxo-lH-l?6-benzo[d]isotiazol-3-il)-l-[ (4-fluoro-fenil) -metil-amino] -isoquinolin-4-ol; 1- (ciclopropilmetil-amino) -3- (1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo[d] isotiazol-3-il) -isoquinolin-4-ol; 1- (4-fluoro-bencil) -3- (7-metil-l, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -isoquinolin-4-ol;
1- (4-fluoro-bencil) -3- (7-metoxi-l, 1-dioxo-lH-l?6-benzo[d] isotiazol-3-il) -isoquinolin-4-ol; 1- (4-fluoro-bencil) -3- (7-morfolin-4-il-l, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d]isotiazol-3-il) -isoquinolin-4-ol; 3- (1, l-dioxo-7-fenil-lH-l?6-benzo [d]isotiazol-3-il) -1- (4-fluoro-bencil) -isoquinolin-4-ol; 1- (4-fluoro-bencil) -3- [7- (3-hidroxi-fenil) -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il] -isoquinolin-4-ol; 1- (4-fluoro-bencil) -3- [7- (4-fluoro-fenil) -1,1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il] -isoquinolin-4-ol; 3- (1, l-dioxo-7-m-tolil-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -1- (4-fluoro-bencil) -isoquinolin-4-ol; N- (3- { 3- [1- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-isoquinolin-3-il]-l, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-il} -fenil )-acetamida; 1- (4-fluoro-bencil) -3- [7- (3-fluoro-fenil) -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il] -isoquinolin-4-ol; N-(3-{3-[l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-isoquinolin-3-il]-l, l-dioxo-lH-l?6-benzo[d] isotiazol-7-i1 } -fenil) -metansulfonamida; 3- (1, l-dioxo-7-piridin-3-il-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -1- (4-fluoro-bencil) -isoquinolin-4-ol; 3- (7-cloro-l, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -6-fluoro-1- (4-fluoro-bencil) -isoquinolin-4-ol; N-{ 3- [1- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-isoquinolin-3-il] -1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-il}-metansulfonamida ; 3- [1, l-dioxo-7- (lH-pirazol-4-il) -lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il] -1- (4-fluoro-bencil) -isoquinolin-4-ol; 1- (4-fluoro-bencil) -3- [7- ( 6-metoxi-piridin-3-il ) - 1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il] -isoquinolin-4-ol; 3- (1, l-dioxo-7-pirimidin-5-il-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -1- (4-fluoro-bencil) -isoquinolin-4-ol; 5- { 3- [1- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-isoquinolin-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d]isotiazol-7-il } -lH-piridin-
2-ona; N-{
3- [1- (
4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-isoquinolin-3-il] -1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-6-il}-metansulfonamida; 6-{ 3- [1- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-isoquinolin-3-il] -1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d]isotiazol-7-il}-lH-piridin-2-ona; 3- (7-cloro-l, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -1- (4-fluoro-bencil) -4-metoxi-isoquinolina; (S) -l-bencil-
5-ciclohexil-3- (1, 1-dioxo-lH-l?
6-benzo [d] isotiazol-3-il) -4-hidroxi-1, 5-dihidro-pirrol-2-ona; (S) -l-bencil-5-ter-butil-3- (1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -4-hidroxi-1, 5-dihidro-pirrol-2-ona; (S) -5-ter-butil-3- (1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d]isotiazol-3-il)-l-( -fluoro-bencil) -4-hidroxi-1, 5-dihidro-pirrol-2-ona; (S) -5-ter-butil-3- (
7-cloro-l, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d]isotiazol-3-il)-l- (4-fluoro-bencil) - -hidroxi-1, 5-dihidro-pirrol-2-ona; (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-3- (7-metoxi-1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -1, 5-dihidro-pirrol-2-ona; (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-3- (7-hidroxi-1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -1, 5-dihidro-pirrol-2-ona; (S) -5-ter-butil-3- (1, l-dioxo-lH-l?6-nafto [2 , 1-d] isotiazol-3-il) -1- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-l, 5-dihidro-pirrol-2-ona; (S)-3-(7-cloro-l, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -1- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-5-isobutil-l, 5-dihidro-pirrol-2-ona; (S) -5-ter-butil-3- (1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d]isotiazol-3-il) - -hidroxi-1- (4-metil-bencil) -1,5-dihidro-pirrol-2-ona; (S) -5-ter-butil-3- (1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -1- (4-fluoro-3-metoxi-bencil) -4-hidroxi-1, 5-dihidro-pirrol-2-ona; (S) -5-ter-butil-3- (1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -4-hidroxi-l-tiofen-2-ilmetil-l, 5-dihidro-pirrol-2-ona; (S) -5-ciclohexil-3- (1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d]isotiazol-3-il)-l- ( 4-fluoro-bencil ) -4-hidroxi-l, 5-dihidro-pirrol-2-ona, sal sódica; (S) -5-ter-butil-l- (4-cloro-bencil) -3- (1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il ) -4-hidroxi-l , 5-dihidro-pirrol-2-ona; 4- [ (S) -2-ter-butil-4- (1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -3-hidroxi-5-oxo-2, 5-dihidro-pirrol-l-ilmetil] -benzonitrilo; (S) -5-ter-butil-3- (1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -1- (4-fluoro-3-metil-bencil) -4-hidroxi-1, 5-dihidro-pirrol-2-ona; (S) -5- ( (S) -sec-butil) -3- (1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d]isotiazol-3-il)-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-1, 5-dihidro-pirrol-2-ona; (S) -5-ter-butil-l-ciclobutilmetil-3- (1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d]isotiazol-3-il) -4-hidroxi-l, 5-dihidro-pirrol-2-ona; (S) -3- (1, l-dioxo-lH-l?6-benzo[d] isotiazol-3-il) -1-(4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-5-isobutil-l, 5-dihidro-pirrol-2-ona; 3-(l, l-dioxo-lH-l?6-benzo[d]isotiazol-3-il) -1- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-5-isobutil-l, 5-dihidro-pirrol-2-ona; (R) -3-(l, l-dioxo-lH-l?6-benzo[d]isotiazol-3-il) -1-(4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-5-isobutil-l, 5-dihidro-pirrol-2-ona; (S) -5-ter-butil-l- (3, 3-dimetil-butil) -3- (1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -4-hidroxi-l, 5-dihídro-pirrol-2-ona; (S) -1- (3-bromo-4-fluoro-bencil) -5-ter-butil-3- (1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -4-hidroxi-l, 5-dihidro-pirrol-2-ona; N-{3-[ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil ) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -metansulfonamida; (S) -5-ter-butil-l- ( 3, -difluoro-bencil) -3- (1,1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -4-hidroxi-l, 5-dihidro-pirrol-2-ona; 5-[ (S) -2-ter-butil-4-(l, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -3-hidroxi-5-oxo-2 , 5-dihidro-pirrol-l-ilmetil] -2-fluoro-benzonitrilo; (S) -5-ter-butil-3- (1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -1- (4-fluoro-3-trifluorometilo-bencil) -4-hidroxi-l, 5-dihidro-pirrol-2-ona; (S) -3- (1, l-dioxo-lH-l?6-benzo[d] isotiazol-3-il) -1- ( 4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-5-fenil-1, 5-dihidro-pirrol-2-ona; (S) -5-bencil-3- (1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -1- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-l, 5-dihidro-pirrol-2-ona; 5- [ (S) -2-ter-butil-4- (1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -3-hidroxi-5-oxo-2, 5-dihidro-pirrol-l-ilmetil] -lH-piridin-2-ona; (S) -5-ter-butil-l- (3-ciclopropil-4-fluoro-bencil ) -3- (1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -4-hidroxi-1, 5-dihidro-pirrol-2-ona; (S) -5-ter-butil-l- (3-cloro-4-fluoro-bencil) -3- (1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -4-hidroxi-l, 5-dihidro-pirrol-2-ona; (S) -5-ter-butil-3- (1, l-dioxo-7-piridin-3-il-lH-l?6-benzo [d]isotiazol-3-il)-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-1, 5-dihidro-pirrol-2-ona; (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-3- [7- ( 6-metoxi-piridin-3-il) -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d]isotiazol-3-il] -1, 5-dihidro-pirrol-2-ona; 5-{3- [ (S) -5-ter-butil-l- ( -fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-il} -lH-piridin-2-ona; N-{3-[5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -N-metil-metansulfonamida; (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-3- [7- (2-metoxi-pirimidin-5-il) -1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il] -1, 5-dihidro-pirrol-2-ona; N-(3-{3-[ (S) -5-ter-butil-l- ( 4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d]isotiazol-7-il} -fenil) -acetamida; N-{3- [5-ter-butil-l- (4-fluoro-3-metil-bencil ) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -metansulfonamida; {3- [ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -amida del ácido dimetilamino-sulfónico; 2-{3- [5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, l-dioxo-lH-l?6-ben-zo [d] isotiazol-7-iloxi } -acetamida; {3- [ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi- 2-OXO-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -amida del ácido amino-sulfónico; {3- [ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-OXO-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -amida del ácido pirrolidina-1-sulfónico; 5-{3-[ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo[d]isotiazol-7-il} -1H-pirimidin-2-ona; (S) -5-ter-butil-3- (1, l-d?oxo-7-pirimidin-5-il-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -1- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-1, 5-dihidro-pirrol-2-ona; {3- [ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil }-amida del ácido ciclopropansulfónico; {3- [ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -amida del ácido etansulfónico; 6-{3- [ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-il) -1H-piridin-2-ona; (S) -5-ter-butil-3- [1, l-dioxo-7- ( lH-pirazol-4-il) -lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il] -1- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-1, 5-dihidro-pirrol-2-ona; (R) -5-ter-butil-3- (1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -1- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-l, 5-dihidro-pirrol-2-ona; (S) -5-ter-butil-3- (1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -1- (3-etil-4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-1, 5-dihidro-pirrol-2-ona; (S) -3- (7-amino-l, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-l, 5-dihidro-pirrol-2-ona; 2- ( {3- [ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -amino) -acetamida; N-{3-[ (S) -5-ter-butil-l- ( 4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d]isotiazol-7-il } -acetamida; (S) -5-ter-butil-3- [7- (1, l-dioxo-l?6-isotiazolidin-2-ilmetil) -1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il] -1- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-l, 5-dihidro-pirrol-2-ona; N-{3-[ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -N-metilcarbamoilmetil-acetamida; N-{3-[ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-3-metoxi-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -metansulfonamida; 2-{3- [ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilamino} -N, N-dimeti1-acetamida; 2- ( {3- [ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -amino) -N-metil-acetamida; N-{3- [ (S) -5-ter-butil-l- (3-cloro-4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -metansulfonamida; N-{3- [ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-il } -metansulfonamida; 2-{3- [ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-iloxi}-N, N-dimeti1-acetamida; (S) -5-ter-butil-l- (2-ciclopropil-etil) -3- (1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -4-hidroxi-l, 5-dihidro-pirrol-2-ona; (S) -3- (l,l-dioxo-lH-l?6-benzo[d] isotiazol-3-il ) -1-(4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-5-isopropil-l, 5-dihidro-pirrol-2-ona; {3- [ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo[d]isotiazol-7-iloxi} -metansulfonamida; 2-{3- [ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo[d] isotiazol-7-iloxi} -N-meti1-acetamida ; 2-{3-[ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilamino} -acetamida, compuesto con amoníaco; {3- [ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, l-dioxo-lH-l?6-benzo- [d] isotiazol-7-ilamino } -acetato de etilo; {3- [ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-OXO-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -amida del ácido (S) -3-hidroxi-pirrolidina-1-sulfónico ; N-{3- [ (S) -1- (3-bromo-4-fluoro-bencil) -5-ter-butil-4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -metansulfonamida; N-{3- [ (S) -5-ciciohexi1-1- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -metansulfonamida; N-{3-[ (S) -5-ter-butil-l- (2-ciclopentil-etil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -metansulfonamida; N-{3- [1- (4-fluoro-3-metil-bencil) -5- (4-fluorofenil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -metansulfonamida; N-{3-[ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -bencensulfonamida; l-{3- [ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -3-metil-urea; (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-3- [7- (2-metanosulfonil-etil) -1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il] -1, 5-dihidro-pirrol-2-ona; (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-3- (7-metil-1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -1, 5-dihidro-pirrol-2-ona; N-{3- [ (S) -5-ter-butil-l- ( -fluoro-3-metil-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -N-metil-metansulfonamida; N-{3- [ (S) -5-ter-butil-l- ( 4-fluoro-3-metil-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -sulfamida; [3-[ (S) -5-ter-butil-l- ( -fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -amida del ácido 2-amino-etansulfónico, sal clorhidrato; (S) -5-ter-butil-l- ( 4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-3- (7-isobutoxi-1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -1, 5-dihidro-pirrol-2-ona; (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-3- (7-metanosulfonilmetoxi-1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -1, 5-dihidro-pirrol-2-ona; dimetil-sulfamato de 3- [ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilo; {3- [ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-OXO-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-il} -metansulfonamida; N-{3- [ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -N-metil-N ' , N ' -dimetil-su1famida; (S)-5-ter-butil-3-[7- (1, 1-dioxo-l?6- [1, 2] tiazinan-2-ilmetil) -1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il] -1- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-l, 5-dihidro-pirrol-2-ona; N-{3-[ (S) -5-ter-butil-l- ( 4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -N- (2-metoxi-etil) -metansulfonamida; N-{3-[ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -N- ( 2-metilamino-etil) -metansulfonamida, sal clorhidrato; (S) -5-ter-butil-3- [7- (1, 1-dioxo-l?6- [1,2, 5] tiadiazolidin-2-ilmetil) -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d]isotiazol-3-il]-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-1, 5-dihidro-pirrol-2-ona; C-{3- [ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo[d] isotiazol-7-iloxi} -N-metil-metansulfonamida; {3-[ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi- 2-OXO-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -amida del ácido morfolina-4-sulfónico; {3- [ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -amida del ácido piperazina-1-sulfónico, compuesto con ácido trifluoroacético; {3- [ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil}-amida del ácido 4-acetil-piperazina-1-sulfónico ; N-{3- [ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-3-metil-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -N-propionil-metansulfonamida; N-{3- [ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-3-metil-bencil) - 4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -N-butiri1-metansulfonamida; (S) -5-ter-butil-l- ( 4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-3- (7-metilaminometil-1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -1, 5-dihidro-pirrol-2-ona, sal 2 , 2 , 3, 3, 4 , 4 , 4-heptafluoro-butirato; (S) -5-ter-butil-3- (7-dimetilaminometil-l, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -1- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-1, 5-dihidro-pirrol-2-ona, sal 2 , 2 , 3, 3, 4 , 4 , 4-heptafluoro-butirato; (S) -3- (7-aminometil-l, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -5-ter-butil-l- ( 4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-1, 5-dihidro-pirrol-2-ona, sal 2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-butirato; {3- [ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-3-metil-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -amida del ácido piperazina-1-sulfónico, sal trifluoroacetato; {3- [ (S) -5-ter-butil-l- ( -fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -metil-amida del ácido piperazina-1-sulfónico, sal trifluoroacetato; {3- [ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-3-metil-bencil ) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -amida del ácido 3-amino-pirrolidina-1-sulfónico, sal trifluoroacetato; N-[l-({3-[(S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-3-metilbencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -sulfamoil) -pirrolidin-3-il] -acetamida; {3-[ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-3-metil-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -amida del ácido 3-metanosulfonil-pirrolidina-1-suifónico; C-{3- [ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-3-metil-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo[d]isotiazol-7-iloxi}-N, N-dimeti1-metansulfonamida; (S) -5-ter-butil-3- [7- (1, 1-dioxo-l?6- [1,2, 6] tiadiazinan-2-ilmetil) -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d]isotiazol-3-il]-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-1, 5-dihidro-pirrol-2-ona; {3- [ (S) -5-ter-butil-l- ( -fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -amida del ácido tiofeno-2-sulfónico; {3- [ (S) -5-ter-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-7-ilmetil } -amida del ácido 1, 2-dimetil-lH-imidazol-4-sulfónico, sal trifluoroacetato; 1- (2-ciclopropil-etil) -3- (1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [d] isotiazol-3-il) -6-fluoro-4-hidroxi-lH-quinolin-2-ona; y. l-ter-butil-4- (1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [d]isotiazol- 3-il) -2- (4-fluoro-bencil) -5-hidroxi-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona . 16.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 15, caracterizado porque es para el uso como medicamento. 17.- Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 15 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad causada por el virus de la hepatitis C (HCV) . 18.- Una composición farmacéutica caracterizada porque contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 15, mezclado por lo menos con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
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