USO DE LACTOBACILLUS RHAM OSUS GG PARA. EL TRATAMIENTO, PREVENCIÓN O REDUCCIÓN DE INFLACIÓN SISTEMICA EN UN XEWANTE
QUE SE ALIMENTA CON FORMULA
CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona generalmente con un uso de LGG en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, prevención o reducción de inflamación sistémica en un infante que se alimenta con fórmula ANTECEDENTES DE LA INVENCION La respuesta inflamatoria es un intento del cuerpo para restablecer y mantener homeostasis después de la invasión por un agente infeccioso, impugna de antígeno, o daño físico, químico o traumático. La inflamación localizada está contenida en una región específica y puede exhibir síntomas variables, incluyendo coloración roja, hinchazón, calor y dolor. Aunque la respuesta inflamatoria se considera generalmente una respuesta saludable a lesión, el sistema inmune puede presentar una respuesta fisiológica indeseable si no es regulada apropiadamente. En estas situaciones, el sistema inmune que normalmente protege el cuerpo causa daño a su propio tejido tratando el tejido saludable como si éste estuviera infectado o anormal en alguna manera. Alternativamente, si existe una lesión, la respuesta
Ref.: 183581
inflamatoria puede estar fuera de proporción con la amenaza que está tratando. Esta respuesta inflamatoria puede causar más daño al cuerpo que lo que el agente mismo podría haber producido. Se ha encontrado que la respuesta inflamatoria en parte consiste de una expresión incrementada de ambas citocinas pro-inflamatorias y anti-inflamatorias . Las citocinas son proteínas biológicamente activas, de peso molecular bajo, involucradas en la coordinación de respuestas inmunológicas e inflamatorias y comunicación entre poblaciones de células inmunes específicas. Varias de tales tipos de célula producen citocinas, incluyendo neutrófilos, monocitos y linfocitos como las fuentes principales durante reacciones inflamatorias debido a su número grande en el sitio de lesión. Existen mecanismos múltiples por los cuales las citocinas generadas en sitios inflamatorios afectan la respuesta inflamatoria. Sin embargo, si una respuesta pro-inflamatoria no es contrarrestada exitosamente por citocinas anti-inflamatorias, puede ocurrir inflamación sistémica no controlada . En contraste con inflamación localizada, la inflamación sistémica se extiende a través del cuerpo. Este tipo de inflamación puede incluir inflamación localizada en sitios específicos, pero también puede asociarse con síntomas
generales "simlares a influenza", incluyendo fiebre, escalofríos, fatiga o pérdida de energía, dolores de cabeza, pérdida de apetito, y rigidez de músculos. La inflamación sistémica puede conducir a degradación de proteína, catabolismo e hipermetabolismo . Como una consecuencia, la estructura y función de órganos esenciales, tales como músculos, corazón, sistema inmune e hígado pueden estar comprometidos y puede contribuir a falla de múltiples órganos y mortalidad. Jeschke, et al . , Insulin At tenua tes the Systemi c Inflamma tory Response to Thermal Trauma , Mol. Med. 8(8) : 43-450 (2002) . Aunque se han logrado enormes progresos en entender los mecanismos de inflamación sistémica, la proporción de mortalidad debido a este desorden permanece altamente inaceptable. Frecuentemente, si la respuesta a citocina es pro-o anti- inflamatoria depende del balance de microorganismos individuales que colonizan el lumen intestinal en cualquier momento particular. Es bien conocido que la superficie mucosa del tracto intestinal es colonizada por una colección de microorganismos enormemente grande, compleja y dinámica. La composición de la microflora intestinal varía a lo largo del tracto digestivo así como en diferentes micro-hábitat , tales como la capa mucosa epitelial, la capa mucosa profunda de las criptas, y la superficie de células epiteliales mucosas. La colonización específica depende de factores externos e
internos, incluyendo moléculas disponibles luminalmente, calidad de moco, e interacciones huésped-microbiano y microbiano-microbiano . Murch, S. H., Toll of Allergy Reduced by Probiotics, Lancet, 357:1057-1059 (2001). Estos microorganismos, los cuales forman la microflora del intestino, se involucran activamente con la respuesta inmune. Estos interactúan con el epitelio en condiciones de relaciones benéficas mutuas para ambos partícipes (simbiosis) o en condiciones de beneficio para un partícipe, sin ser perjudicial al otro (comensalismos) . Hooper, et al., How Host-Microbial Interactions Shape the Nutrient Environment of the Mammalian Intestine, Annu. Rev. Nutr. 22:283-307 (2002). De hecho, está emergiendo evidencia considerable la cual muestra una iteracción fuerte o "interferencia" entre la microflora intestinal y la población diversa de células en la mucosa intestinal. Bourlioux, et al., The Intestine and its Microflora are Partners for the Protection of the Host: Report on the Danone Symposium "The Intelligent Intestine" , sostenido en París, Junio 14, 2002, Am. J. Clin. Nutr. 78:675 (2003); Hooper, L. V. & Gordon, J.I., Commensal Host-Bacterial Relationships in the Gut, Sci. 292:1115 (2001); Haller, et al., Non-Pathogenic Bacteria Elicit a Differential Cytokine Response by Intestinal Epithelial Cell /Leucocyte Co-Cultures, GUT 47:79 (2000); Walker, W.A., Role of Nutríents and Bacterial Colonization in
the Developmen t of In tes tinal Host Defense, J . Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 30:S2(2000). Adicionalmente, se ha mostrado que la microflora intestinal provoca respuestas inmunes específicas en ambos un sistema local y sistémico en adultos. Isolauri, E., et al . , Probiotics : Effects on Inmmuni ty, Am. J. Clin. Nutr. 73:444S-50S (2001). Se conoce bien que la microflora intestinal en infantes está mucho menos desarrollada que la de un adulto. Aunque la microflora del adulto humano consiste de más de 1013 microorganismos y casi 500 especies, algunos son dañinos y algunos son benéficos, la microflora de un infante contiene solamente una fracción de esos microorganismos, ambos en número absoluto pero también diversidad de especies. Los infantes nacen con un intestino estéril, pero adquieren flora intestinal desde el canal de nacimiento, su ambiente inicial, y de lo que ingieren. Debido a que la población de la microflora intestinal es muy inestable en la vida neonatal temprana, frecuentemente es difícil para el intestino del infante mantener el balance delicado entre bacteria dañina y benéfica, reduciendo así la capacidad del sistema inmune para funcionar normalmente. Es especialmente difícil para infantes que se alimentan con fórmula mantener este balance debido a las diferencias entre las especies bacteriales en el intestino de un infante que se alimenta con fórmula y el lactante. El
excremento de los lactantes tiene predominantemente Bifidobacteri um , con Streptococcus y Lactoba cill us como contribuidores menos comunes. En contraste, la microflora de infantes que se alimentan con fórmula es más diversa, conteniendo Bifidoba cteri um y Bacteroides así como las especies más patogénicas, Staphylococcus , Escherichia coli , y Clostridia . La especies variadas de Bifidobacteri um en los excrementos de lactantes y que se alimentan con fórmula también difiere. Se han propuesto una variedad de factores como la causa para la flora fecal diferente de lactantes y que se alimentan con fórmula, incluyendo el contenido bajo y composición diferente de proteínas en leche humana, un contenido de fósforo más bajo en leche humana, la gran variedad de oligosacáridos en leche humana, y numerosos mediadores humorales y celulares de función inmunológica en leche de seno. Angostoni, et al . , Probiotic Bacteria in Dietetic Products for Infan ts : A Commen tary by the ESPGHAN Commi t tee on Nutri tion , J. Pediatr. Gastro. Nutr. 38:365-374 (Abril 2004) . Debido a que la microflora de infantes que se alimentan con fórmula es así inestable y la microflora del intestino participa grandemente en estimulación de inmunidad del intestino, los infantes que se alimentan con fórmula son más propensos a desarrollar enfermedades inflamatorias. Muchas de las enfermedades principales que afectan a los
infantes, incluyendo trastornos de pulmón crónicos, leukomalacia periventricular , meningitis neonatal, hepatitis neonatal, sepsis, y enterocolitis necrosante son inflamatorios en naturaleza. Dependiendo del trastorno particular, la inflamación acompañante puede ocurrir en un órgano específico, tal como el pulmón, cerebro, hígado o intestino, o la inflamación puede ser verdaderamente sistémica en naturaleza. Por ejemplo, trastorno de pulmón crónico causa que los tejidos dentro de los pulmones se inflamen mientras que la meningitis neonatal involucra inflamación de las paredes del cerebro y médula espinal. Leukomalacia periventricular es causada por daño inflamatorio al área periventricular en el cerebro en desarrollo. Enterocolitis necrosante causa inflamación en el intestino que puede resultar en destrucción de parte o todo el intestino y la hepatitis neonatal involucra una inflamación del hígado que ocurre en la infancia temprana. Sepsis, también conocida como síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, es una enfermedad severa causada por una infección emergente del flujo sanguíneo por bacteria que produce toxina, donde la presencia de patógenos en el flujo sanguíneo produce una respuesta inflamatoria a través de todo el cuerpo. Infantes enfermos críticamente y prematuros también representan un reto serio en términos de desarrollar
inmunidad de intestino y evitar inflamación sistémica. Infantes enfermos críticamente o nacidos antes de término se colocan inmediatamente dentro de incubadoras estériles, donde éstos permanecen no expuestos a las poblaciones bacteriales a las cuales un infante nacido a término, saludable, podría normalmente estar expuesto. Esto puede retardar o dañar el proceso de colonización natural. Estos infantes también se tratan frecuentemente con atibióticos de amplió-espectro, los cuales matan la materia comensal que intenta colonizar el tracto intestinal del infante. Adicionalmente, estos infantes son frecuentemente nutridos por medio de una fórmula para infante, en lugar de leche materna. Cada uno de estos factores puede causar que la microflora del intestino del infante se desarrolle inapropiadamente, causando así o precipitando inflamación sistémica letal. Una manera de alentar colonización de intestino con microorganismos benéficos en infantes que se alimentan con fórmula es a través de la administración de bacteria probiótica. Bacteria probiótica son microorganismos vivos que ejercen efectos benéficos en la salud del huésped. Lactoba cill us spp. y Bifidoba cterium spp., los cuales son habitantes normales del intestino saludable, son especies comunes de probióticos. Desafortunadamente, existen muy pocos estudios publicados sobre los efectos clínicos de suplementación
probiótica en infantes. Agostoni, C, et al., Probiotic Bacteria in Dietetic Products for infants: A commentary by the ESPGHAN Committee on Nutrition, J. Pediatr. Gastro. Nutr. 38:365-374 (2004). Es conocido aún menos acerca de la capacidad de probióticos para regular inflamación intestinal y alterar la propagación de la respuesta inflamatoria a otros órganos en infantes. Resultados de estudios con respecto a los efectos de probióticos son controversiales . Por ejemplo, un estudio 1994 concluyó que la administración de fórmula de infante estándar suplementada con Bifidobacterium lactis y Streptococcus thermophilus reduce la prevalencia de diarrea nosocomical comparada con placebo. Saavedra, J. , et al., Feeding of Bifidobacterium bifidum and Streptococcus thermophilus to infants in Hospital for Prevention of Diarrhea and Shedding of Rotavirus , Lancet 344:1049-49 (1994). En contraste, sin embargo, un estudio 1999 reportó efecto no protector de fórmula de infante suplementada con Bifidobacterium solo o en combinación con S. Thermophilus en episodios de diarrea. Phuapradit, P., et al., Reduction of Rotavirus Infection in Children Receiving Bifidobacteria-Supplemented Formula, J. Med. Assoc. Thai, 82:S43-48 (1999). La Solicitud de Patente Estadounidense No. 20040208863 de Versalovic, et al. está dirigida a un compuesto el cual tiene actividad anti-inflamatoria y es
secretado de bacteria de ácido láctico. La solicitud describe el uso de La ctoba cill us rhamnosus GG(LGG) para inhibir la producción de citocina pro-inflamatoria. La referencia, sin embargo, se enfoca en modelos de adulto y no describe o sugiere que la invención podría ser benéfica para infantes. Como se explicó anteriormente, el intestino y sistema inmune de un infante es muy diferente al de un adulto. Debido a que las poblaciones bacteriales y especies varían así inmensamente entre el intestino de un infante y adulto, y a la gran diferencia en madurez del sistema inmune en estas dos poblaciones, no puede asumirse que el mismo resultado podría lograrse en un infante. La Solicitud de Patente Estadounidense No. 20040147010 de Vidal, et al . se relaciona con un método para reducir o evitar procesos inflamatorios asociados con trastornos mediados-bacterialmente en el tracto Gl, hueso, piel, ojo, oído, pulmón y cavidad oral de un humano. El método comprende administrar una cantidad eficaz de ácido lipoteicoico (LTA) de bacteria de ácido láctico y/o administrar una bacteria de ácido láctico que produce LTA. La solicitud también señala que estas composiciones podrían modificar colonización bacterial e infección durante el período neonatal. Las cepas bacteriales de la solicitud de Vidal fueron Lactobacillus acidophilus y Lactobacillus johnsonii .
Vidal no indica el uso de LGG. De hecho, Vidal describe que "LTAs de bacteria Gram-positiva muestra gran diversidad de una cepa bacterial a otra". Solicitud de Vidal, pág. [0006]. Por lo tanto, no debería asumirse que meramente porque L . a cidophil us y L . j ohnsoni i causaron un efecto antiinflamatorio en el revestimiento de célula colónica adulta que fue probada, que todas las especies de La ctoba cíll us deberían hacerlo. Vidal adicionalmente nota que LTA de ciertas especies de bacteria intervienen en un efecto pro-inflamatorio en lugar de un efecto anti-inflamatorio sobre células inmunes. Solicitud de Vidal., pág. [0005]. Así, debido a que LTA puede ser pro-inflamatorio o antiinflamatorio, dependiendo de las especies bacteriales, la descripción de Vidal está limitada a las especies específicamente descritas. Como Vidal ha reconocido en un artículo publicado, "la actividad biológica de LTAs [de diferentes especies bacteriales] no puede ser predicha". Vidal, et al., Lipoteichoic Acids from Lactobacillus johnsonii Strain Lal and Lactobacillus acidophílus Strain La 10 Antagonize the Responsiveness of Human Intestinal Epi thelial HT29 Cells to Lipopolysaccharide and Gram-Nega tive Ba cteria , Infect. Im un . 70:2057-2064 (2002). Con base en las referencias anteriores, el efecto de LGG sobre el sistema inmune del Infante no se ha descrito
hasta ahora. Existen diferencias grandes y fundamentales entre el intestino del infante y el sistema inmune compradas con aquellas de un adulto. Por lo tanto, los estudios que se enfocan en sujetos adultos o revestimientos de célula de adulto no son útiles en evaluar el efecto de LGG sobre infantes. No se ha mostrado anteriormente que LGG exhibe un efecto inmune sistémico sobre infantes que se alimentan con fórmula. Además, no se ha mostrado que la suplementación LGG en infantes que se alimentan con fórmula podría evitar o reducir inflamación sistémica hasta un nivel similar al del lactante. En consecuencia, podría ser benéfico proporcionar un método para reducir o evitar inflamación sistémica en infantes que se alimentan con fórmula que comprende la administración de LGG. SUMARIO DE LA INVENCION Brevemente, por lo tanto, la presente invención está dirigida a un uso novedoso de LGG en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, prevención o reducción de inflamación sistémica en un infante que se alimenta con fórmula. La presente invención también está dirigida a un uso novedoso de LGG en la fabricación de un medicamento para la reducción o prevención de inflamación sistémica en un infante que se alimenta con fórmula hasta un nivel similar al de un lactante.
Adicionalmente, la presente invención está dirigida a un uso de LGG en la fabricación de un medicamento para la reducción o prevención de inflamación en uno o más órganos de un infante que se alimenta con fórmula seleccionado del grupo que consiste del tracto gastrointestinal, hígado, plasma, pulmones, y cerebro. En otro aspecto, la presente invención está dirigida a un uso de LGG en la fabricación de un medicamento para la reducción o prevención de daño físico en la mucosa intestinal de un infante que se alimenta con fórmula. La presente invención también está dirigida a un uso de LGG en la fabricación de un medicamento para la reducción o prevención de liberación sistémica de una o más citocinas pro-inflamatorias o cemocinas en un infante que se alimenta con fórmula. La presente invención está dirigida adicionalmente a un uso de LGG en la fabricación de un medicamento para la reducción o prevención de la liberación sistémica de miloperoxidasa (MPO) en un infante que se alimenta con fórmula. Entre las varias ventajas encontradas para ser logradas por la presente invención, ésta reduce o evita inflamación sistémica en infantes que se alimentan con fórmula. Además, la presente invención reduce o evita o inflamación sistémíca en un infante que se alimenta con
fórmula hasta un nivel similar al de un lactante. La invención puede reducir inflamación en el tracto intestinal, hígado, plasma, pulmones, y cerebro. Aún otra ventaja de la presente invención es que ésta evita o reduce daño físico en la mucosa intestinal de un infante que se alimenta con fórmula. Adicionalmente, la invención reduce o evita la liberación de varias citocinas pro-inflamatorias y cemocinas en infantes que se alimentan con fórmula, incluyendo factor-a de necrosis de tumor (TNF-a), interleucina-lß (IL-lß), IL-6, IL-18 y niveles de oncogene (GRO/KC) relacionados con el crecimiento. Como la presente invención puede usarse para mejorar la condición inflamatoria en un infante, también puede evitar el comienzo de infecciones nocivas o enfermedades . BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Para un entendimiento más completo de la presente invención, ahora se hace referencia a las siguientes descripciones tomadas en combinación con las figuras anexas. La Figura 1 ilustra el efecto de LGG sobre el crecimiento de cría de rata, expresado como el peso del cuerpo sobre el tiempo del transcurso del estudio. Las Figuras 2A-2I ilustran el efecto de LGG sobre la morfología intestinal de las crías de rata, como se ilustra por las micrográficas del tejido intestinal bajo condiciones de inflamación con o sin la administración de
LGG. Las Figuras 3A-3D ilustran el efecto de LGG sobre la producción de péptido (CINC-1) quimioatractante-1 neutrófilo inducido por citocina a partir del intestino (FIG. 3A) , hígado (Fig. 3B) , plasma (Fig. 3C) y pulmón (Fig. 3D) usando ensayo con sustancias inmunoabsorbentes unidas a enzimas (ELISA) . Las Figuras 4A-4B ilustran el efecto de LGG sobre producción TNF-a a partir de plasma (Fig. 4A) y pulmón (Fig. 4B) usando ELISA. Las Figuras 5A-5B ilustran el efecto de LGG sobre actividad MPO intestinal desde el intestino delgado distal (Fig. 5A) y pulmón (Fig. 5B) . Las Figuras 6A-6C ilustran el efecto de LGG sobre abundancias de citocina. La Figura 6A muestra los niveles de citocina en el pulmón, la Figura 6B muestra los niveles de citocina en el hígado, y la Figura 6C muestra los niveles de citocina en el plasma. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Ahora se hará referencia con detalle a las modalidades de la invención, uno o más ejemplos de las cuales se publica a continuación. Cada ejemplo se proporciona a manera de explicación de la invención, no limitando la invención. De hecho, será evidente para aquellas personas expertas en el arte que pueden hacerse varias modificaciones
y variantes en la presente invención sin desviarse del alcance o espíritu de la invención. Por ejemplo, características ilustradas o descritas como parte de una modalidad pueden usarse en otra modalidad para producir una modalidad aún adicional. Así, se pretende que la presente invención cubra tales modificaciones y variantes como se originan dentro del alcance de las reivindicaciones anexas y sus equivalentes. Otros objetos, características y aspectos de la presente invención se describen o son obvios a partir de la siguiente descripción detallada. Se entiende por una persona experta en el arte que la presente discusión es una descripción de modalidades e emplificantes únicamente, y no se pretende para limitar los aspectos más amplios de la presente invención. Abreviaciones Como se usa en el presente documento, las siguientes abreviaciones significan: LGG, La ctoba cill us rhamnosus GG; LCPUFA, ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga; LPS, lipopolisacárido; IL, interlukin; TNF, factor de necrosis de tumor; CINC-1, quimioatractante-1 neutrófilo inducido por citocina; GRO/KC, oncogene relacionado con el crecimiento; ELISA, ensayo con sustancias inmuno absorbentes unidas a enzimas; RT-PCR reacción en cadena de transcripción-polimerasa inversa; ANOVA, análisis de varianza; SD, desviación estándar; PAF, factor de activación de plaqueta;
RMS, sustituto de leche de rata; MPO, miloperioxidasa; TLRs, receptores similares a Toll; EPA, ácido eicosapentaenoico; DHA, ácido docosahexaenoico; ARA, ácido araquidónico. Definiciones El término "probiótico" significa un microorganismo que ejerce efectos benéficos sobre la salud del huésped. El término "prebiótico" significa un ingrediente de alimento no-digerible que estimula el crecimiento y/o actividad de probióticos. Como se usa en el presente documento, el término
"tratar" significa aminorar, mejorar o remediar un trastorno, desorden, o síntoma de una enfermedad o condición. El término "reducir" significa disminuir en extensión, cantidad, o grado. El término "prevenir" significa detener o inhibir un trastorno, desorden, o síntoma de un trastorno o condición a través de alguna acción. El término "sistémico", como se usa en el presente documento, significa relacionar o afectar el cuerpo completo. Los términos "cantidad terapéuticamente eficaz" se refieren a una cantidad que resulta en una mejora o remedio del trastorno, desorden, o síntomas del trastorno o condición. El término "antes de término" significa un infante nacido antes de finalizar la semana 37 de gestación.
El término "infante" significa un humano que es menor de aproximadamente 1 año de edad. Como se usa en el presente documento, el término "fórmula de infante" significa una composición que satisface los requerimientos de nutrientes de un infante siendo un sustituto para leche humana. En Estados Unidos, el contenido de una fórmula de infante se estipula por las regulaciones federales publicadas en 21 C.F.R. Secciones 100, 106 y 107. Estas regulaciones definen macronutriente, vitamina, mineral, y otros niveles de ingrediente en un esfuerzo para estimular las propiedades nutricionales y otras de la leche de seno humano . Invención De conformidad con la presente invención, se ha descubierto un uso novedoso de LGG en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de inflamación sistémica en un infante que se alimenta con fórmula. LGG es una cepa prebiótica aislada de flora intestinal humana saludable. Ésta se describe en la Patente Estadounidense No. 5,032,399 de Gorbach, et al . , la cual se incorpora en el presente documento en su totalidad, para referencia de la misma. LGG es resistente a la mayor parte de los antibióticos, estable en la presencia de ácido y bilis, y se adhiere ávidamente a las células mucosas del tracto intestinal humano. Ésta sobrevive durante 1 a 3 días en la
mayor parte de individuos y hasta 7 días en el 30% de sujetos. Además de su capacidad de colonización, LGG también afecta benéficamente respuestas inmunes de mucosa. LGG es depositado con la autoridad de depositario Ameri can Type Cul ture Collection bajo número de acceso ATCC 53103. En el método de la invención, una cantidad terapéuticamente eficaz de LGG puede corresponder a entre aproximadamente lxlO4 y lxlO12 cfu/L/kg/día para un infante. En otra modalidad, la presente invención comprende la administración de entre aproximadamente lxlO6 y lxlO9 cfu/L/kg/día LGG para un infante. En aún otra modalidad, la presente invención comprende la administración de aproximadamente lxlO8 cfu/L/kg/día LGG para un infante. La forma de administración de LGG en el método de la invención no es crítica, siempre que se administre una cantidad terapéuticamente eficaz. Más convenientemente, el LGG es suplementado dentro de la fórmula para infante la cual es entonces alimentada hacia un infante. En una modalidad, la fórmula para infante para uso en la presente invención es nutricionalmente completa y contiene tipos apropiados y cantidades de lípidos, carbohidratos, proteína, vitaminas y minerales. La cantidad de lípido o grasa típicamente puede variar desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 7 g/100 kcal. La cantidad de proteína típicamente puede variar desde
aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 g/100 kcal. La cantidad de carbohidratos típicamente puede variar desde aproximadamente 8 hasta aproximadamente 12 g/100 kcal Fuentes de proteína pueden ser cualesquiera usada en el arte, por ejemplo, leche sin grasa, proteína de lactosuero, caseína, proteína de soya, proteína hidrolizada, aminoácidos, y similares. Fuentes de carbohidratos pueden ser cualesquiera usadas en el arte, por ejemplo, lactosa, glucosa, sólidos de sirope de maíz, maltodextrinas, sucrosa, almidón, sólidos de sirope de arroz, y similares. Fuentes de lípido pueden ser cualesquiera usadas en el arte, por ejemplo, aceites vegetales tales como aceite de palma, aceite de soya, palmoleina, aceite de coco, aceite de triglicérido de cadena media, aceite de girasol oléico alto, aceite de cártamo oléico alto, y similares. Convenientemente, puede usarse fórmula para infante disponible comercialmente. Por ejemplo, Enfamil®, Enfamil® Fórmula para Prematuro, Enfamil® con hierro, Lactofree®, Nutramigen®, Pregestimil®, y ProSobee® (disponible de Mead Johnson & Company, Evansville, IN, U.S.A.) pueden ser suplementadas con niveles apropiados de LGG y usados en la práctica del método de la invención. En una modalidad de la invención, LGG puede combinarse con uno o más probióticos adicionales para tratar o prevenir inflamación sistémica en infantes alimentados con
fórmula. Cualquier probiótico conocido en el arte será aceptable en esta modalidad. En una modalidad particular, el probiótico se elige del grupo que consiste de La ctobacill us y Bifidobacterium . En otra modalidad de la invención, LGG puede combinarse con uno o más prebióticos para tratar o prevenir inflamación sistémica en infantes que se alimentan con fórmula. Cualquier prebiótico conocido en el arte es aceptable en esta modalidad. Los prebióticos de la presente invención puede incluir lactulosa, galacto-oligosacárido, fructo-oligosacárido, isomalto-oligosacárido, oligosacáridos de soya, lactosucrosa, xilo-oligosacárido, y gentio-oligosacaridos. En aún otra modalidad de la presente invención, la fórmula para infante puede contener otros agentes activos tales como ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (LCPUFA) . LCPUFAs apropiados incluyen, pero no están limitados a, ácido a-linoléico, ácido ?-linoléico, ácido linoléico, ácido eicosapentanoico (EPA) , ARA y DHA. En una modalidad, LGG se administra en combinación con DHA. En otra modalidad, LGG se administra en combinación con ARA. En aún otra modalidad, LGG se administra en combinación con ambos DHA y ARA. Fórmula para infante disponible comercialmente que contiene DHA, ARA, o una combinación de los mismos puede se suplementada con LGG y usada en la presente invención. Por
ejemplo, Enfamil® LIPIL®, los cuales contienen niveles eficaces de DHA y ARA, están disponibles comercialmente y puede ser suplementados con LGG y utilizados en la presente invención . En una modalidad, ambos DHA y ARA se usan en combinación con LGG par tratar inflamación sistémica en infantes. En esta modalidad, la proporción en peso de ARA: DHA es típicamente desde aproximadamente 1:3 hasta aproximadamente 9:1. En una modalidad de la presente invención, esta proporción es desde aproximadamente 1:2 hasta aproximadamente 4:1. En una modalidad de la presente invención, esta proporción es desde aproximadamente 2:3 hasta aproximadamente 2:1. En una modalidad particular la proporción es de aproximadamente 2:1. La cantidad eficaz de DHA en una modalidad de la presente invención es típicamente desde aproximadamente 3 mg por kg del peso del cuerpo por día hasta aproximadamente 150 mg por kg del peso del cuerpo por día. En una modalidad de la invención, la cantidad es desde aproximadamente 6 mg por kg del peso del cuerpo por día hasta aproximadamente 100 mg por kg del peso del cuerpo por día. En otra modalidad la cantidad es desde aproximadamente 10 mg por kg del peso del cuerpo por día hasta aproximadamente 60 mg por kg del peso del cuerpo por día. En aún otra modalidad la cantidad es desde aproximadamente 15 mg por kg del peso del cuerpo por día
hasta aproximadamente 30 mg por kg del peso del cuerpo por día . La cantidad eficaz de ARA en una modalidad de la presente invención es típicamente desde aproximadamente 5 mg por kg del peso del cuerpo por día hasta aproximadamente 150 mg por kg del peso del cuerpo por día. En una modalidad de esta invención, la cantidad varía desde aproximadamente 10 mg por kg del peso del cuerpo por día hasta aproximadamente 120 mg por kg del peso del cuerpo por día. En otra modalidad, la cantidad varía desde aproximadamente 15 mg por kg del peso del cuerpo por día hasta aproximadamente 90 mg por kg del peso del cuerpo por día. En aún otra modalidad, la cantidad varía desde aproximadamente 20 mg por kg del peso del cuerpo por día hasta aproximadamente 60 mg por kg del peso del cuerpo por día. La cantidad de DHA en fórmulas de infante para uso con la presente invención típicamente varía desde aproximadamente 5 mg/100 kcal hasta aproximadamente 80 mg/100 kcal. En una modalidad de la presente invención ésta varía desde aproximadamente 10 mg/100 kcal hasta aproximadamente 50 mg/100 kcal; y en otra modalidad desde aproximadamente 15 mg/100 kcal hasta aproximadamente 20 mg/100 kcal. En una modalidad particular de la presente invención, la cantidad de DHA es aproximadamente 17 mg/100 kcal. La cantidad de ARA en fórmulas para infante para
uso con la presente invención típicamente varía desde aproximadamente 10 mg/100 kcal hasta aproximadamente 100 mg/100 kcal. En una modalidad de la presente invención, la cantidad de ARA varía desde aproximadamente 15 mg/100 kcal hasta aproximadamente 70 mg/100 kcal. En otra modalidad la cantidad de ARA varía desde aproximadamente 20 mg/100 kcal hasta aproximadamente 40 mg/100 kcal. En una modalidad particular de la presente invención, la cantidad de ARA es de aproximadamente 34 mg/100 kcal. La fórmula para infante suplementada con aceites que contienen DHA y ARA para uso con la presente invención puede elaborarse usando técnicas estándar conocidas en el arte. Por ejemplo, éstos pueden agregarse a la fórmula reemplazando una cantidad equivalente de un aceite, tal como aceite de girasol oléico alto, presente normalmente en la fórmula. Como otro ejemplo, los aceites que contienen DHA y ARA pueden agregarse a la fórmula reemplazando una cantidad equivalente del resto de la mezcla de grasa total presente normalmente en la fórmula sin DHA y ARA. La fuente de DHA y ARA puede ser cualquier fuente conocida en el arte. En una modalidad de la presente invención, las fuentes de DHA y ARA son aceites de célula única como se enseña en las Patentes Estadounidenses Nos. 5,374,567; 5,550,156; y 5,397,591, cuyas descripciones se incorporan en el presente documento en su totalidad para
referencia. Sin embargo, la presente invención no está limitada a solamente tales aceites. DHA y ARA puede estar en forma natural o refinada. En una modalidad, la fuente está sustancialmente libre de EPA. Por ejemplo, en una modalidad de la presente invención la fórmula para infante contiene menos de aproximadamente 16 mg EPA/100 kcal; en otra modalidad menos de aproximadamente 10 mg EPA/100 kcal; y en aún otra modalidad menos de aproximadamente 5 mg EPA/100 kcal. Una modalidad particular sustancialmente no contiene EPA. Otra modalidad está libre de EPA, en cuanto a que aún cantidades de traza de EPA están ausentes de la fórmula. Como una alternativa para una fórmula para infante, el LGG puede administrarse como un suplemento no integral a la fórmula de alimentación. Por ejemplo, LGG puede ser ingerido en la forma de una pildora, tableta, cápsula, comprimido, polvo, líquido o gel. En esta modalidad del método, un suplemento LGG puede ser ingerido en combinación con otros suplementos de nutriente, tales como vitaminas, o en combinación con un suplemento LCPUFA, tal como DHA o ARA. En otra modalidad, el LGG se encapsula en un azúcar, grasa, o matriz de polisacárido para incrementar adicionalmente la probabilidad de supervivencia bacterial. Composiciones de la presente invención también pueden proporcionarse en una forma apropiada para infantes
seleccionada del grupo que consiste de lo siguiente fórmula, bebida, leche, yogurt, jugo de fruta, bebida a base de fruta, tableta masticable, galleta, o una combinación de los mismos. En el uso de la presente invención, el infante se alimenta con fórmula. En una modalidad el infante se alimenta con fórmula desde el nacimiento. En otra modalidad, el infante se alimenta con seno desde el nacimiento hasta una edad la cual es menor de un año, y después se alimenta con fórmula, en cuyo tiempo inicia la suplementación de LGG. En una modalidad particular de la presente invención, la invención comprende tratar o prevenir inflamación sistémica en un infante nacido antes de término que se alimenta con fórmula. En este uso, puede administrarse LGG al infante nacido antes de término en la forma de una fórmula para infante o cualquier otra forma apropiada. En un uso de la presente invención, LGG reduce o evita la liberación de una o más citocinas pro-inflamatorias o cemocinas en un infante que se alimenta con fórmula. Como se usa en el presente documento, citocinas o cemocinas "pro-inflamatorias" incluyen aquellas conocidas en el arte para estar involucradas en la auto-regulación de reacciones inflamatorias. Ejemplos incluyen, pero no están limitados a TNF-a, IL-lß, IL-6, IL-18, y GRO/KC. Cemocinas son un grupo de citocinas que son capaces de migración de leucocitos desde la sangre hasta los tejidos
en el sitio de inflamación. Cuando se producen en cantidades excesivas, las cemocinas pueden conducir a daño del tejido saludable. Oncogene relacionado con el crecimiento (GRO/KC) es una cemocina la cual atrae células inmunes hacia el sito de inflamación. Es la contraparte humana a quimioatractante netrófilo inducido por cetocina de rata (CINC-1) y está relacionada funcionalmente a la familia interleucina-8. En otra modalidad de la presente invención, LGG reduce o previene la liberación sistémica de MPO en un infante que se alimenta con fórmula. MPO es una proteína que contiene hierro ubicada en los granulos azurofílicos de neutrófilos y en los lisosomas de monocitos. Éste usa peroxidasa de hidrógeno para convertir cloruro a ácido hipocloroso. El ácido hipocloroso producido entonces reacciona y destruye bacterias. Durante inflamación, MPO tiene nivel pico cuando éste intenta destruir patógenos. Así, la enzima es extremadamente útil como un marcador de inflamación. Frode, T. & Medeiros, Y Myloperoxidase and Adenosine-Deaminase Levéis in the Pleural Fluid Leakage Induced by Carrgeenan in the Mouse Model of Pleurisy, MI 10:4, 223-227 (2001) . Como se observará en los ejemplos, se ha mostrado que LGG reduce inflamación sistémica en un infante que se alimenta con fórmula hasta un nivel similar al de lactantes. El daño físico en la mucosa intestinal de infantes de rata
que se alimentan con fórmula se reduce hasta un nivel similar al de infantes de rata que se alimentan de leche de la madre cuando sus dietas fueron suplementadas con LGG. Adicionalmente, CINC-1, MPO, y varios niveles de citocina en los infantes de rata que se alimentan con fórmula se reduce hasta niveles similares al de los infantes de rata que se alimentan con leche de la madre cuando se suplementan con LGG. Los siguientes ejemplos describen varias modalidades de la presente invención. Otras modalidades dentro del alcance de las reivindicaciones serán evidentes para aquellos expertos en el arte a partir de la consideración de la especificación o práctica de la invención como se describe en el presente documento. Se entiende que la especificación, junto con los ejemplos, se considera ser ejemplificante únicamente, con el alcance y espíritu de la invención siendo indicados por las reivindicaciones las cuales siguen los ejemplos. En los ejemplos, todos los porcentajes se proporcionan sobre una base en peso a menos que se indique de otra manera. Ejemplo 1 Este ejemplo describe los materiales y métodos necesarios para mostrar el efecto de LGG en crías de rata neonatales que se alimentan con fórmula. En dos experimentos separados, diez ratas de infante Sprague-Sawley (Taconic,
Germantown, NY) se asignaron aleatoriamente a dos grupos alimentados por gastrostomía con cinco ratas por grupo. La alimentación por gastrostomía, usando el modelo "cachorro en la copa" de infante de rata, inició en el día 7 de vida de las crías de rata. Los tubos de alimentación por gastrostomía se construyeron a partir de secciones de 14-cm de tubo de polietileno que fue insertado dentro del estómago de las crías. Este es un modelo usado comúnmente en estudios para el desarrollo de nutrición cuando es importante manipular la composición nutricional en la ausencia de alimentación materna. La colocación de gastrostomía se hizo bajo anestesia con isoflurano. Las bombas de jeringa controladas con temporizador se conectaron a los tubos de alimentación y fueron establecidas para alimentar las ratas durante los primeros 20 minutos de cada hora a una velocidad de flujo dependiente del peso. Cinco ratas criadas por la madre de la misma edad se usaron como controles de referencia. Durante un período de adaptación de 2 días, las crías de rata que se alimentan con gastrostomía se alimentaron con sustituto de leche de rata (RMS) . El componente de proteína del RMS estuvo entre 30 y 40 g/kg/día, lo cual es similar a la de leche materna y se requiere para crecimiento normal. Uno de los grupos que se alimentan con RMS también se le proporcionó un suplemento de lxlO8 cfu/L/kg/día LGG. El otro grupo se alimentó solo con RMS, sin
suplementación de LGG. Todos los grupos que se alimentaron por gastrostomía recibieron la misma cantidad de grasa y carbohidratos . Lipopolisacárido (LPS) de Escherichia coli 0127 :B8 (LPS; Sigma, St . Louis, MO) se disolvió en agua mediante vórtice a una concentración de 2 mg/ml. A las ratas que se alimentan por gastrostomía se le suministraron entre 0.25 y 0.5 mg/kg/día de LPS vía el tubo de gastrostomía iniciando 2 días después del inicio de la alimentación artificial. Se proporcionó suplementación de LPS a las crías durante 6 días. Esta dosis se determinó en estudios piloto para resultar en fiebre intermitente ocasional, piloerección, y ganancia en peso deficiente pero no estuvo asociado con un incremento significativo en mortalidad durante un período de 6 días. Al finalizar el período de tratamiento de 6 días, se practicó eutanasia a las crías de rata se con una sobredosis de pentobarbital de sodio. El intestino delgado se retiró y separó en tres partes: el íleon, yeyuno, y duodeno, almacenó a -80°C para ensayos de enzima y ELISA, o fijó en 10% de formalina reducida neutra para morfología intestinal. Se almacenaron pulmones, hígado y plasma a -80°C para ensayos de enzima y ELISA. Se usó el software estadístico Sigmastat (SPSS, Chicago, IL) para analizar el peso del cuerpo, mediciones de vellosidades, y actividades de enzima, MPO, ELISA para CINC-
1, y TNF-a y resultados de densitometría para RT-PCR. Todos los datos ser reportaron como medias ± desviación estándar (SD) . Se usa análisis de varianza unidireccional entre grupos (ANOVA) para determinar si una diferencia significativa está presente entre todos los grupos de tratamiento. Ejemplo 2 Este ejemplo ilustra el efecto de LGG sobre el crecimiento de crías después de alimentación por gastrostomía. Las crías de rata se pesaron diariamente después alimentación por gasrostomía y compararon con animales de referencia que se alimentan de la madre. La Figura 1 muestra que los animales que se alimentan de la madre crecen más rápidamente que las crías que se alimentan con gastrostomía, tratadas con LPS. Las gráficas de línea representan la velocidad incrementada del peso del cuerpo de la cría con el incremento expresado de tiempo desde el inicio del estudio. Proporcionar LGG a crías que se alimentan por gastrostomía, tratadas con LPS no mejora la ganancia de peso. Ejemplo 3 Este ejemplo ilustra el efecto de LGG sobre la morfología intestinal de las crías de rata. Los estudios de microscopía se enfocaron en el íleon debido a que esta es una región que es la mayor parte altamente susceptible a ciertas patologías en infantes (por ejemplo, enterocolitis necrosante y enterocolitis no recrosante relacionada con perforaciones) .
Muestras de íleon fijadas con formalina se insertaron en parafina; se cortaron secciones de 6-µm usando un bisturí de parafina Reichert-Jung 2030. Las secciones entonces se tiñen con un tinte de eosina (H&E) y hematoxilina de rutina. La Figura 2 muestra los resultados de este tinte. Las secciones de íleon de crías de rata tratadas con LPS (Figs. 2G-2I) muestrean una metaplasia notable en el epitelio, con desbloqueamiento del citoplasma incrementado, comparado con los controles criados por la madre (Figs. 2A-2C) . Las Figuras 2G-2F muestran que estas secciones también exhibieron expansión de la lámina propia por un infiltrado linfoplasmacítico, adelgazamiento de la mucosa muscularis, y cambios regenerativos en las criptas incluyendo número incrementado y ramificación de criptas y actividad mitótica incrementada. Estas características está ausentes en los animales de control alimentados por la madre, y atenuadas en el grupo tratado con LPS más LGG (Figuras 2D-2F) . El daño físico en la mucosa intestinal del grupo LPS/LGG se reduce hasta un nivel similar al de las crías de rata alimentadas con leche materna. En los intestinos posteriores, el cambio metaplástico en la vellosidad fue intermedio entre el observado en tejidos a partir de los grupos de control y LPS. Notablemente, esto parece ocurrir como un espectro, como se ilustra por la metaplasia observada en la vellosidad, la cual aproxima a la del grupo tratado con LPS.
Ejemplo 4 Este ejemplo ilustra el efecto de LGG sobre CINC-1. Los niveles de CINC-1 de plasma e intestino delgado se determinaron por equipos de Ensayo Inmunométrico de Enzima TiterZyme para oncogene/CINC-1 relacionado con crecimiento de rata (Assay Designs, Ann Arbor, MI) . Se determinó la absorbancia a 450 nm, y se calculó la concentración usando la ecuación derivada de una curva estándar lineal. Para investigar adicionalmente los efectos de las dietas en péptido CINC-1, la producción de CINC-1 se evaluó por ELISA en el intestino delgado, hígado, pulmón y plasma. En un experimento inicial, administración de LPS a crías de rata causó una elevación aproximada de 4 veces en CINC-1 sobre alimento de crías no tratadas con LPS por gastrostomía (no se muestran los datos) . Como se muestra en la Figura 3A, cuando se comparan crías tratadas con LPS que se alimentan por gastrostomía con ratas que se alimentan de la madre y tratadas con LPS/LGG, los niveles CINC-1 intestinal en crías no difiere significativamente entre los 3 grupos, pero sugiere una tendencia ligera a ser más alta en el grupo tratado con LPS y sin LGG. Concentraciones de CINC-1 en hígado (Fig. 3B) y plasma (Fig. 3C) , sin embargo, fueron casi 2 veces tan altas en el grupo tratado con LPS que no recibe LGG, pero esto es atenuado significativamente con LGG. El pulmón (Fig. 3D) , que se usa aquí para determinar si el
efecto probiótico podría extenderse hasta un órgano distal, también muestra una elevación significativa (aproximadamente 4 veces) de CINC-1 con tratamiento de LPS cuando se compara con controles que se alimentan de la madre, pero esto es atenuado significativamente con LGG. En el hígado y plasma, la suplementación de LGG reduce los niveles de CINC-1 hasta un nivel el cual es muy similar al de las crías de rata alimentadas que se alimentan con leche de la madre. Estos resultados muestran que LGG tiene la capacidad de reducir inflamación sistémica en un infante que se alimenta con fórmula hasta un nivel el cual es similar al de un lactante. Ejemplo 5 Este ejemplo ilustra el efecto de LGG sobre los niveles de TNF-a en ratas infantes. Los niveles de TNF-a en plasma e intestino delgado se determinaron por equipos de Ensayo Inmunométrico de Enzima TiterZyme para TNF-a (Assay Designs, Ann Arbor, MI). Se determina la absorbancia a 450 nm, y se calcula la concentración usando la ecuación derivada de una curva estándar lineal. Para investigar adicionalmente los efectos de las dietas sobre TNF-a, se evalúa la producción de TNF-a por ELISA en el plasma y pulmón. Las Figuras 4A-4B ilustran el efecto de LGG sobre la producción de TNF-a de plasma (Fig. 4A) y pulmón (Fig. 4B) usando ELISA. La Figura 4 indica que los niveles de TNF-a son significativamente más altos en
crías alimentadas por gastrostomía, tratadas con LPS que en crías criadas por la madre y LGG despunta significativamente la elevación inducida por LPS de TNF-a en ambos el plasma y el pulmón. Ejemplo 6 Este ejemplo ilustra el efecto de LGG en niveles MPO. La actividad MPO, una medida de acumulación de neutrófilo y un marcador de lesión de tenido, se determina por un procedimiento enzimático estándar. Muestras de intestino se homogenizaron en hielo en amortiguador 0.01 M KH2P04. Después de centrifugación en 10,000 g durante 20 minutos a 4°C, las pelotillas se re-suspendieron por sonicación en amortiguadores de bromuro de cetiltrimetilamonio (13.7 M CTAB, 50 mM KH2P04, y 50 mM ácido acético, pH 6.0) . El sobrenadante se mantiene para análisis de ELISA. La suspensión se centrifuga nuevamente a 10,000 g durante 15 minutos. El sobrenadante entonces se incuba en un baño de agua a 60°C durante 2 horas. La concentración de MPO del supernadante se mide por la oxidación dependiente de H202 de tetrametilbencedina. Se determina la absorbancia en 650 nm y compara con una curva estándar lineal. La proteína se mide usando el Ensayo de Proteína De BioRad (BioRad) . Las Figuras 5A-5B ilustran el efecto de LGG en la actividad MPO en el intestino delgado distal (Fig. 5A) y pulmón (Fig. 5B) . Los niveles de MPO son significativamente
más altos en crías tratadas con LPS, alimentadas con gastrostomía que en crías criadas por la madre y LGG despunta significativamente la elevación inducida por LPS de MPO en ambos el intestino delgado distal y pulmón. Los niveles de MPO reducidos en las ratas tratadas con LPS/LGG son muy similares a aquellos de las ratas alimentadas por la madre, mostrando que LGG reduce inflamación sistémica en infantes alimentados con fórmula hasta un nivel el cual es similar al nivel de infantes alimentados con seno. Ejemplo 7 Este ejemplo ilustra el efecto de LGG sobre varios niveles de citocina. Equipos de cuenta múltiple se compraron de LINCO Research, Inc. (St. Charles, MO, USA). Las citocinas/cemocinas se analizaron por un equipo que incluye: factor de estimulación-colonia granulocito-macrófago (GMCSF) , interferon-? (IFN-?), interleucina-la (IL-la), IL-la, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-12p70, IL-18, proteína-1 quimioatractante monocito (MCP-1), GRO/KC (CINC-1 de rata), y factor-a de necrosis de tumor (TNF-a) . Se realizó el ensayo múltiple de acuerdo con las especificaciones del fabricante. Se generaron curvas estándar para cada una citocina/cemocina usando las concentraciones de referencia suministradas por los fabricantes. Datos crudos (intensidad fluorescente media) se analizaron con MasterPlex Quantitation Software (MiraiBio, Inc., Alameda, CA, USA) para obtener valores de
concentración . Para investigar adicionalmente los efectos de LPS y LGG en citocinas, 14 citocinas/cemocinas de pulmón, hígado, se analizaron plasma e intestino delgado distal. Estos incluyen: factor de estimulación-colonia granulocito-macrófago (GMCSF), interferon-? (IFN-?), interleucina-la (IL-1 a) , IL-lß, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-12p70, IL-18, proteína-1 quimioatractante de monocito (MCP-1) , GRO/KC (CINC-1 de rata), y factor-a de necrosis de tumor (TNF-a) . La Figura 6A ilustra ese pulmón IL-lß, IL-6, IL-18,
GRO/KC (CINC-1 de rata) , y TNF-a fueron significativamente más altos en crías tratadas con LPS, alimentadas por gastrostomía que en crías criadas por la madre y LGG despunta significativamente la elevación inducida por LPS de IL-lß, IL-6, IL-10, IL-18, GRO/KC (CINC-1 de rata), y TNF-a. La Figura 6B muestra que los niveles de IL-lß, IL-6, IL-18, y GRO/KC en hígado son significativamente más altos en crías tratadas con LPS, que se alimentan por gastrostomía que en crías criadas por la madre y LGG despunta significativamente la elevación inducida por LPS de esas citocinas/cemocinas. La Figura 6C también muestra un incremento significativo de los niveles de citocina/cemocina en el plasma de animales que recibieron LPS. Este efecto es despuntado en los animales que reciben el LGG. Estos resultados muestran que la suplementación LGG
en infantes que se alimentan con fórmula reduce inflamación sistémica. Además, los resultados muestran que LGG reduce inflamación sistémica en infantes que se alimentan con fórmula hasta un nivel el cual es similar al de lactantes. Esto se ilustra en los resultados descritos en el presente documento a través de la comparación del grupo tratado con LGG y el grupo que se alimenta exclusivamente de la leche materna. En varios casos, la administración de LGG resulta en una respuesta inflamatoria particular no siendo significativamente diferente entre el grupo tratado con LGG y el grupo que se alimenta con leche materna, indicando una respuesta inflamatoria similar. La invención reduce inflamación en el tracto intestinal, hígado, plasma, pulmones, y cerebro y evita o reduce daño físico en la mucosa intestinal de un infante que se alimenta con fórmula. Como la presente invención puede usarse para mejorar la condición inflamatoria en un infante, ésta también puede evitar inicio de infecciones nocivas o enfermedades . Todas las referencias citadas en esta especificación, incluyendo sin limitación, todos los artículos, publicaciones, patentes, solicitudes de patente, presentaciones, textos, reportes, manuscritos, folletos, libros, publicaciones de Internet, artículos de revista, periódicos, y similares, se incorporan en la presente para
referencia dentro de esta especificación en sus totalidades. La discusión de las referencias en el presente documento pretende meramente resumir las argumentaciones hechas por sus autores y no se admite que alguna referencia constituye el arte previo. El solicitante se reserva el derecho a impugnar la precisión y pertinencia de las referencias citadas. Estas y otras modificaciones y variantes a la presente invención pueden practicarse por aquellos expertos en el arte, sin desviarse del espíritu y alcance de la presente invención, los cuales son más particularmente establecidos en las reivindicaciones anexas. Además, debería entenderse que aspectos de las varias modalidades pueden intercambiarse en la totalidad o en parte. Además, aquellos expertos en el arte apreciarán que la descripción precedente es únicamente a manera de ejemplo, y no pretende limitar la invención así descrita en tales reivindicaciones anexas. Por lo tanto, el espíritu y alcance de las reivindicaciones anexas no debería limitarse a la descripción de las versiones preferidas contenidas en ésta. Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a cabo la presente invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.