MX2007011834A

MX2007011834A - Derivado de benzimidazol y su uso como antagonista de angiotensina ii.

Info

Publication number: MX2007011834A
Application number: MX2007011834A
Authority: MX
Inventors: Takanobu Kuroita; Mami Ojima; Junko Ban
Original assignee: Takeda Pharmaceutical
Priority date: 2005-03-30
Filing date: 2006-03-29
Publication date: 2007-10-10
Also published as: ATE482951T1

Abstract

La presente invencion proporciona (2-ciclopropil-1-{[2??-(5-oxo-4,5 -dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil]-1H-bencimidazol -7-carboxilato de 5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo representado por formula (I), que presenta propiedades superiores como un agente farmaceutico, una de sus sales, uno de sus cristales, un agente farmaceutico que contiene el compuesto y otros.

Description

DERIVADO DE BENCIMIDAZOL Y SU USO COMO ANTAGONISTA DE ANGIOTENSINA II CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un nuevo derivado de bencimidazol que presenta propiedades superiores que un agente farmacéutico, un método de producción del mismo y el uso del mismo. Con mayor particularidad, la presente invención se relaciona con un profármaco de un derivado de bencimidazol que presenta una estructura particular, que presenta efectos farmacológicos superiores (por ejemplo, una acción hipotensiva fuerte y prolongada, actividad sensibilizadora de insulina y similares) y propiedades superiores (por ejemplo, cristalinidad, estabilidad y similares), y que es útil como un agente para la prevención o el tratamiento de enfermedades circulatorias tales como hipertensión, enfermedades cardiacas (hipertrofia cardiaca, disfunción cardiaca, infarto cardiaco y similares), nefritis, apoplejía y similares y enfermedades metabólicas tales como diabetes y similares, con un método de producción del mismo, el uso del mismo y otros.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La angiotensina II produce vasoconstricción a través de un receptor de angiotensina II en la membrana celular y eleva la presión arterial. Por lo tanto, un antagonista del REF. : 185678 receptor de angiotensina II puede ser un efectivo medicamento terapéutico para enfermedades circulatorias tales como hipertensión y otros. Se conoce como estructura química preferida para expresar una fuerte actividad antagonista de angiotensina II, una estructura que presenta un grupo ácido, tal como un grupo tetrazolilo, un grupo carboxilo y similares en una cadena lateral bifenilo, y, como compuesto farmacéutico que presenta tales características estructurales, se usaron clínicamente losartán, eprosartán, candesartán cilexetilo, olmesartan medoxomilo y similares (Ruth R. exler et al., Journal de Medicinal Chemistry, vol. 39, p. 625 (1996), JP-A-4-364171, JP-A-5-78328 y similares) . En el documento JP-A-5-271228 se describe que el ácido 2-ciclopropil-l- { [2' - ( 5-oxo-4 , 5-dihidro-1,2, -oxadiazol-3-il) bifenil-4-il] metil } -1H-bencimidazol-7-carboxílico (compuesto A) y su éster metílico (compuesto B) , que son compuestos, donde un grupo ácido en una cadena lateral bifenilo es un grupo 5-oxo-4 , 5-dihidro-1, 2, 4-oxadiazol-3-ilo, presente una fuerte acción antagonista de angiotensina II y una acción hipotensiva a través de la administración oral. Además, el documento WO 03/047573 describe gue de los derivados de bencimidazol que se describen en el documento JP-A-5-271228 , un compuesto particular ácido (2-etoxi-l- { [2' - (5-oxo-4 , 5-dihidro-l, 2, 4-oxadiazol-3-il) -1, ' -bifenil-4-il] metil} -lH-bencimidazol-7- carboxílico: compuesto C) presenta una actividad sensibilizadora de insulina además de una actividad antagonista de angiotensina II. Como uno de los medios para potenciar el uso práctico como agente farmacéutico, se conoce la conversión de un compuesto que presenta una determinada actividad farmacológica. Por ejemplo, se usaron ampliamente como un profármaco de ácido carboxílico, alquilcarboniloximetiléster, 1-alquiIcarboniloxietilester, aIquiloxicarbóniloxi-metiléster, 1-alquiloxicarboniloxietiléster y (5-metil-2-oxo-1, 3-dioxol-4-il) metiléster (es decir, éster de medoxomilo) para un compuesto que muestra hasta el momento insuficiente expresión de actividad a través de la administración oral en el desarrollo de productos farmacéuticos. Además, se conoce que el Farnesol éster, que es una sustancia liposoluble de indometacina, y el éster etílico de un inhibidor ACE brindan una actividad sostenida y otros. En el documento WO 2005/080384 se describe un éster de medoxomilo del compuesto C. Teniendo en cuenta los aspectos de facilidad de aislamiento y purificación, la estabilidad en la formulación y similares, los compuestos se presentan preferentemente en forma de cristales. De todos modos y dado que por lo general no puede predecirse si un compuesto cristaliza y esto es desconocido hasta que el mismo en efecto se sintetiza y se aisla. Por otra parte, la cristalización por lo general reduce la solubilidad de compuestos, lo que a su vez por lo general degrada la absorbabilidad oral. Por lo tanto, no es posible predecir si puede obtenerse un cristal que presenta propiedades superiores (un buen equilibrio de estabilidad y solubilidad) como compuesto farmacéutico.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El objetivo de la presente invención es brindar un nuevo compuesto superior como un agente farmacéutico para la prevención o el tratamiento de enfermedades circulatorias tales como hipertensión y similares y enfermedades metabólicas tales como diabetes y similares y otros. Los presentes inventores de la invención han realizado estudios intensivos tratando de encontrar un nuevo compuesto que presenta una mayor acción farmacológica y mejores propiedades fisicoquímicas, de modo de brindar un agente farmacéutico más útil como agente para la prevención o el tratamiento de enfermedades circulatorias tales como hipertensión y similares y enfermedades metabólicas tales como diabetes y similares, y otros. Como resultado, encontraron que un compuesto profármaco que presenta una estructura particular y la capacidad de convertirse en un compuesto A en un organismo vivo, presenta propiedades muy superiores a un agente farmacéutico, dado que posee inesperadas propiedades superiores (por ejemplo, propiedades fisicoquímicas, tales como cristalinidad, estabilidad y similares) , una acción hipotensiva inesperadamente fuerte y sostenida y similares, que resultó en el cumplimiento del objetivo de la presenta invención. Por lo tanto, la presente invención se refiere a: (1) 2-ciclopropil-l-{ [2' - (5-oxo-4 , 5-dihidro-l , 2 , 4-oxadiazol-3-il) bifenil-4-il] metil} -lH-bencimidazol-7-carboxilato de ( 5-metil-2-oxo-l, 3-dioxol-4-il) metilo; (2) una sal de 2-ciclopropil-l- { [2' - ( 5-oxo-4 , 5-dihidro-1, 2, 4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il] metil} -lH-bencimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxol-4-il) metilo; (3) sal potásica de 2-ciclopropil-l- { [2' - (5-oxo-4 , 5-dihidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-bencimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxol-4-il) metilo; (4) un solvato de 2-ciclopropil-l-{ [2' - (5-oxo- , 5-dihidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-bencimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxol-4-il)metilo; (5) un cristal del compuesto de cualquiera de los puntos (1) a (4) que se mencionaron previamente; (6) un método para producir 2-ciclopropil-l- { [2' - (5-oxo-4, 5-dihidro-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) bifenil-4-il] metil } -1H-bencimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxol-4- il) metilo o una de sus sales, que incluye la reacción de un derivado reactivo de ácido 2-ciclopropil-l- { [2' - (5-oxo-4 , 5-dihidro-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) bifenil-4-il] metil } -1H-bencimidazol-7-carboxílico, o una de sus sales, con 4-hidroximetil-5-metil-l , 3-dioxol-2-ona o una de sus sales; (7) un agente farmacéutico que incluye el compuesto de cualquiera de los puntos (1) a (4) que se mencionaron previamente; (8) el agente farmacéutico de los que se mencionaron antes (7), que es un antagonista de angiotensina II; (9) el agente farmacéutico del punto (7) que se mencionó con anterioridad, que es un agente para la prevención o el tratamiento de enfermedades circulatorias; (10) un sensibilizador de insulina que incluye el ácido 2-ciclopropil-l-{ [2' - (5-oxo-4 , 5-dihidro-l, 2 , 4-oxadiazol-3-il) bifenil-4-il]metil } -lH-bencimidazol-7-carboxílico o una de sus sales o uno de sus profármacos; (11) un potenciador de una actividad hipoglucémica de un sensibilizador de insulina, que incluye el ácido 2-ciclopropil-l-{ [2' - ( 5-oxo-4 , 5-dihidro-l , 2 , 4-oxadiazol-3-il) bifenil-4-il]metil } -lH-bencimidazol-7-carboxílico o una de sus sales o uno de sus profármacos; (12) un método para antagonizar angiotensina II en un mamífero, que incluye administrar una cantidad efectiva del compuesto de cualquiera de los puntos (1) a (4) que se mencionaron previamente a dicho mamífero; (13) un método para prevenir o tratar enfermedades circulatorias en un mamífero, que incluye administrar una cantidad efectiva del compuesto de cualquiera de los puntos (1) a (4) que se mencionaron previamente a dicho mamífero; (14) un método para mejorar la resistencia de la insulina en un mamífero, que incluye administrar una cantidad efectiva del ácido 2-ciclopropil-l-{ [2' - (5-oxo-4 , 5-dihidro-1,2, 4-oxadiazol-3-il) bifeni1-4 -il] metil } -lH-bencimidazol-7-carboxílico o una de sus sales o uno de sus profármacos a dicho mamífero; (15) un método para aumentar la actividad hipoglucémica de un sensibilizador de insulina en un mamífero, que incluye administrar una cantidad efectiva de un ácido 2-ciclopropil-l-{ [2' - (5-oxo-4, 5-dihidro-l, 2, 4-oxadiazol-3-il) bifenil-4-il] metil } -lH-bencimidazol-7-carboxílico o una de sus sales o uno de sus profármacos a tal mamífero; (16) el uso del compuesto de cualquiera de los puntos (1) a (4) que se mencionaron previamente para la producción de un antagonista de angiotensina II; (17) el uso del compuesto de cualquiera de los puntos (1) a (4) que se mencionaron previamente para la producción de un agente para la prevención o el tratamiento de enfermedades circulatorias; (18) el uso del ácido 2-ciclopropil-l- { [2' - (5-oxo-4 , 5- dihidro-1, 2,4 -oxadiazol-3-il) bifenil-4-il] metil }-lH-bencimidazol-7-carboxílico o una de sus sales o uno de sus profármacos para la producción de un sensibilizador de insulina; (19) el uso del ácido 2-ciclopropil-l- { [2' - ( 5-oxo-4 , 5-dihidro-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) bifenil-4-il] metil } -1H-bencimidazol-7-carboxílico o una de sus sales o uno de sus profármacos para la producción de un potenciador de una actividad hipoglucémica de un sensibilizador de insulina; y otros. El compuesto de la presente invención muestra un efecto terapéutico o profiláctico superior en enfermedades circulatorias tales como hipertensión y similares y enfermedades metabólicas tales como diabetes y otros.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA FIGURA La Fig. 1 muestra un patrón de difracción de cristales en polvo por rayos X obtenido en el Ejemplo 3.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El 2-ciclopropil-l-{ [2' - (5-oxo-4 , 5-dihidro-l, 2 , 4-oxadiazol-3-il) bifenil-4-il] metil} -lH-bencimidazol-7-carboxilato de ( 5-metil-2-oxo-l, 3-dioxol-4-il) metilo (en ocasiones denominado en la presente en adelante compuesto (I)) se representa por la fórmula: En la fórmula, un grupo representado por la fórmula: (grupo 5-OXO-4 , 5-dihidro-l, 2 , 4-oxadiazol-3-ilo) incluye tres tautómeros (a', b' y e') representado por las fórmulas: b' y un grupo 5-oxo-4 , 5-dihidro-l, 2, 4-oxadiazol-3-ilo incluye todos los anteriores mencionados a' , b' y e'. Una sal del compuesto (I) puede ser cualquiera con tal de que sea una sal aceptable para uso farmacéutico. Como tales sales pueden mencionarse las sales del compuesto (I) con una base inorgánica (por ejemplo, metales alcalinos tales como sodio, potasio y similares; metales alcalinotérreos tales como calcio, magnesio y similares;, etc.), una base orgánica (por ejemplo, aminas orgánicas tales como trometamina [tris (hidroximetil) -metilamina] , etanolamina, trimetilamina, trietilamina, ter-butilamina, piridina, picolina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, N, N' -dibenziletilendiamina y similares; aminoácidos básicos tales como arginina, lisina, ornitina y similares;, etc.), amoníaco y otros. Como una sal del compuesto (I), son de preferencia las sales de metales alcalinos del compuesto (I). De éstas, una sal de potasio es de preferencia particular. El compuesto (I) puede estar marcado con un isótopo (por ejemplo, 3H, 14C, 35S, 125I y similares) y otros. El compuesto (I) puede ser un cristal, y puede tener una forma de un cristal individual o una forma de una mezcla de varios cristales. Los cristales pueden producirse por la cristalización de acuerdo con un método de cristalización habitualmente conocido. El compuesto (I) es de preferencia un cristal, y particularmente, se prefiere un cristal forma A que presenta un buen equilibrio de estabilidad y solubilidad y es adecuado para la producción industrial. El compuesto (I) puede ser un solvato (por ejemplo, hidrato, etc.) y compuesto (I) incluye a ambos, los solvatos y los no solvatos (por ejemplo, no hidrato, etc.) .

MÉTODO DE PRODUCCIÓN El compuesto (I) puede producirse, por ejemplo, de acuerdo con los métodos indicados a continuación, un método análogo a ellos y otros. Mientras que el rendimiento del compuesto (I) obtenido por el siguiente método, puede variar dependiendo de las condiciones de reacción empleadas, puede obtenerse fácilmente un compuesto (I) con una elevada pureza, usando medios convencionales de separación o purificación (por ejemplo, recristalización, cromatografía en columna y similares) a partir del producto por tales métodos. El compuesto (I) puede producirse mediante la reacción de un derivado reactivo (por ejemplo, un anhídrido ácido mezclado, un haluro ácido y similares) de un compuesto representado por la fórmula (II) (compuesto A) o una de sus sales (en ocasiones denominado en adelante como compuesto (II)) con el correspondiente alcohol (IV) (HO-R2 ) o una de sus sales.

MÉTODO a en donde X es un átomo de halógeno (cloro, bromo, yodo, etc.), R2 es un grupo (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxol-4-il) metilo, R12 es un grupo alquilo (por ejemplo, un grupo alquilo Cx _ 6 tal como metilo, etilo, propilo, ter-butilo y similares), un grupo alcoxi (por ejemplo, un grupo alcoxi Ci - 6 tal como metoxi, etoxi, isobutiloxi y similares) o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alguilo Ci - 6 , un grupo nitro y similares, y R12 ' es un grupo alquilo (por ejemplo, un grupo alguilo Ci - ß tal como metilo, etilo, propilo, ter-butilo y similares), o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alguilo Ci - 6. un grupo nitro y otros. El método a incluye hacer reaccionar un compuesto (II) con un agente de acilación (III) en presencia de una base para dar un anhídrido ácido mezclado y hacer reaccionar el anhídrido ácido mezclado con alcohol (IV) (HO-R2) en presencia de una base para permitir la esterificación. El anhídrido ácido mezclado se produce en un solvente usando alrededor de 1 - 3 moles de una base y alrededor de 1 - 3 moles de un agente de acilación (III), respecto de 1 mol de compuesto (II). A continuación, se agrega alcohol (IV) para permitir la reacción o luego de eliminar por filtración la sal (sal de la base con H-X) , concentrar el filtrado y diluyendo el residuo con un solvente, se agregaron alcohol (IV) y una base para permitir la reacción, y así llevar a cabo la esterificación. En la esterificación, la cantidad de alcohol (IV) a usarse es alrededor de 1 - 3 moles con relación a 1 mol de compuesto (II), y la cantidad de base a usarse es de alrededor de 1 - 3 moles con relación a 1 mol de compuesto (II) . Como base, pueden usarse trietilamina, diisopropiletilamina, DBU, 4-dimetilaminopiridina, hidruro de sodio, ter-butóxido de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio y otros. Como un agente de acilación (III), se usan cloruro de pivaloílo, clorocarbonato de etilo, clorocarbonato de isobutilo, o haluros ácidos tales como cloruro de 2,4,6-triclorobenzoilo, cloruro de 2, 4-diclorobenzoilo, cloruro de 2 , 4 , 6-tribromobenzoilo, cloruro de 2 , 3, 6-trimetil-4 , 5-dinitrobenzoilo y similares; haluros de sulfonilo tales como cloruro de p-toluensulfonilo, cloruro de metansulfonilo y similares, y similares, que se describen en Bulletin of the Chemical Society of Japan, vol. 52, pp. 1989-1993 (1979). Como solvente, por lo general, se usa diclorometano, cloroformo, 1 , 2-dicloroetano, acetato de etilo, tetrahidrofurano, tolueno, acetonitrilo, acetona, etilmetilcetona, 1,4-dioxano, N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetiisulfóxido y otros. Mientras que las condiciones de reacción para producir el anhídrido ácido mezclado varían dependiendo de la combinación de la base, el agente de acilación (III) y el solvente a usarse, la reacción por lo general de preferencia se lleva a cabo en alrededor de -30°C a temperatura ambiente por aproximadamente 1 - 10 h. Mientras que las condiciones de reacción para la esterificación varían dependiendo de la combinación del anhídrido ácido mezclado producido y el solvente a usarse, la reacción, por lo general, de preferencia se lleva a cabo a aproximadamente -30°C a la temperatura de reflujo del solvente durante alrededor de 1 -10 h.

MÉTODO b (II) (i) donde R es como se definió previamente. El método b incluye hacer reaccionar el compuesto (II) con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo en presencia de un catalizador tal como DMF y similares para dar un cloruro ácido, y hacer reaccionar el cloruro ácido con alcohol (IV) (HO-R2 en presencia de una base para permitir la esterificación. El cloruro ácido se produce usando alrededor de 1 - 3 moles de cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo respecto de 1 mol de compuesto (II) en presencia de una cantidad catalítica de DMF, en un solvente donde sea necesario. Luego de la concentración subsecuente, se agrega un solvente y luego se agregan alcohol (IV) y la base para permitir la reacción para llevar a cabo la esterificación. En la esterificación, la cantidad de alcohol (IV) a usarse es de alrededor de 1 - 3 moles con relación a 1 mol de compuesto (II), y la cantidad de la base a usarse es de alrededor de 1 - 3 moles con relación a 1 mol de compuesto (II) . Como la base, se usan las similares a las bases usadas en el Método a y otros. Como solvente, se usan los similares a los solventes usados en el Método a y otros. Mientras que las condiciones de reacción para producir el cloruro ácido varían dependiendo del solvente a usarse, la reacción, por lo general, de preferencia se lleva a cabo a aproximadamente -30°C a la temperatura de reflujo del solvente durante alrededor de 10 min a 5 h. Las condiciones de reacción para la esterificación varían dependiendo de la combinación del cloruro ácido producido y el solvente a usarse, la reacción, por lo general, de preferencia se lleva a cabo a aproximadamente -30°C a la temperatura de reflujo del solvente durante alrededor de 1 a 10 h MÉTODO c (H) (l) donde X' es un átomo de halógeno (cloro, bromo, yodo, etc.) y R2 es como se definió previamente. El método c incluye hacer reaccionar el compuesto (II) (cuando es una sal, de preferencia una sal con un metal alcalino, tal como sodio, potasio y similares; una sal con un metal alcalinotérreo tal como calcio, magnesio y similares; y similares) con un agente de alquilación (V) (X' -R2 ) en presencia de una base para permitir la esterificación. La esterificación se lleva a cabo en un solvente utilizando alrededor de 1 - 3 moles de una base y alrededor de 1 - 3 moles del agente de alquilación (V) , con relación a 1 mol de compuesto (II) . Como la base, se usan las similares a las bases usadas en el Método a y otros.

Como solvente, se usan los similares a los solventes usados en el Método a y otros. Mientras que las condiciones de reacción para la esterificación varían dependiendo de la combinación de la base, el agente de alquilación (V) y el solvente a usarse, la reacción por lo general de preferencia se lleva a cabo a aproximadamente -30°C a la temperatura de reflujo del solvente durante alrededor de 30 min a 10 h.

MÉTODO d donde R es como se definió previamente. El método d comprende hacer reaccionar el compuesto (II) con alcohol (IV) (HO-R2) en presencia de un agente de condensación para producir la esterificación. La esterificación es llevada a cabo en un solvente utilizando alrededor de 1 - 3 moles del agente de condensación y alrededor de 1 - 3 moles de alcohol (IV), respecto de 1 mol de compuesto (II).

Como agente de condensación, se usan, DCC, WSC, reactivos de Mitsunobu y otros. Como solvente, se usan los similares a los solventes usados en el Método a y otros. Mientras que las condiciones de reacción para la esterificación varían dependiendo de la combinación del agente de condensación y el solvente a usarse, la reacción por lo general de preferencia se lleva a cabo a aproximadamente -30°C a la temperatura de reflujo del solvente durante alrededor de 30 min a 24 h. El compuesto (II) puede producirse de acuerdo con el método que se describe en el documento JP-A-5-271228 y similares . Cuando el compuesto (I) se obtiene como una forma libre, puede convertirse en una sal objetivo de acuerdo con un método usualmente conocido o un método análogo al mismo. En contraposición, cuando se obtiene como una sal, puede convertirse la misma a una forma libre o una sal objetivo diferente de acuerdo con un método usualmente conocido o un método análogo. Cuando el compuesto (I) se obtiene como un amorfo, puede cristalizarse de acuerdo con un método de cristalización usualmente conocido o un método análogo. Puede producirse un cristal de Forma A del compuesto (I) mediante la recristalización del compuesto (I) a partir de un solvente individual de un solvente aprótico de bajo peso molecular (por ejemplo, acetonitrilo, acetona y similares) o un solvente mezclado de los mismos con agua para dar un cristal solvato del compuesto (I), y secando el cristal solvato a temperatura ambiente - alrededor de 150°C, de preferencia alrededor de 80°C - alrededor de 120°C, durante 5 h - 3 días, de preferencia de 8 h - 15 h, bajo presión reducida . El compuesto (I) y una de sus sales (en ocasiones denominado en adelante como el compuesto de la presente invención) así producido muestra una menor toxicidad y es seguro (en otras palabras, es superior a un agente farmacéutico en lo que respecta a la toxicidad aguda, toxicidad crónica, toxicidad genética, toxicidad reproductiva, toxicidad cardiaca, interacción medicamentosa, carcinogenicidad y similares), y se convierte rápidamente en el compuesto A en el organismo vivo de un animal, particularmente un mamífero (por ejemplo, humanos, monos, gatos, porcinos, equinos, bovinos, ratones, ratas, cobayos, perros, conejos, etc.). El compuesto A o una de sus sales o uno de sus profármacos presentan una actividad sensibilizadora de insulina . La sal del compuesto A puede ser cualquiera en tanto sea una sal aceptable para uso farmacéutico, y pueden mencionarse las similares a las sales ejemplificadas para el compuesto (I) • Un profármaco de compuesto A es un compuesto que se convierte en el compuesto A debido a la reacción a través de enzimas, ácido gástrico y similares en las condiciones fisiológicas en el organismo; esto es, un compuesto que se convierte en el compuesto A a través de oxidación enzimática, reducción, hidrólisis y similares, y un compuesto que se convierte en el compuesto A mediante hidrólisis y similares a través de ácido gástrico y otros. Los ejemplos de un profármaco de compuesto A incluyen un compuesto donde un grupo amino del compuesto A es acilado, alquilado o fosforilado (por ejemplo, un compuesto donde un grupo amino del compuesto A es eicosanoilado, alanilado, pentilaminocarbonilado, (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxol-4-il) metoxicarbonilado, tetrahidrofuranoilado, pirrolidilmetilado, pivaloiloximetilado o ter-butilado y similares); un compuesto donde un grupo hidroxi del compuesto A es acilado, alquilado, fosforilado o borado (por ejemplo, un compuesto donde un grupo hidroxi del compuesto A es acetilado, palmitoilado, propanoilado, pivaloilado, succinilado, fumarilado, alanilado o dimetilaminometilcarbonilado y similares); un compuesto donde un grupo carboxilo del compuesto A es esterificado o amidado (por ejemplo, un compuesto donde un grupo carboxilo del compuesto A es etilesterificado, fenilesterificado, carboximetilesterificado, dimetilaminometilesterificado, pivaloiloximeti1-esterificado, etoxicarboniloxietil-esterificado, ftalidilesterificado, (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxol-4-il) metilesterificado, ciclohexiloxicarboniletil-esterificado o metilamidado y similares) y otros. Estos compuestos pueden producirse a partir del compuesto A de acuerdo con un método usualmente conocido. Un profármaco del compuesto A puede ser un compuesto gue se convierte en el compuesto A en condiciones fisiológicas como se describe en Development de Pharmaceutical Products, vol. 7, Molecule Design, 163-198, Hirokawa Shoten (1990). Como un profármaco del compuesto A, se prefiere un compuesto donde un grupo carboxilo del compuesto A es (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxol-4-il) metilesterificado (es decir, compuesto (I) ) . Cuando un profármaco del compuesto A incluye un isómero óptico, un estereoisómero, un isómero posicional o un isómero rotacional, éstos también están incluidos en un profármaco del compuesto A. Por ejemplo, cuando un profármaco del compuesto A presenta un isómero óptico, también se incluye un isómero óptico resuelto a partir de un compuesto racémico, en un profármaco de compuesto A. Estos isómeros pueden obtenerse como un producto individual de acuerdo con un método de síntesis y un método de separación usualmente conocido (por ejemplo, concentración, extracción, cromatografía en columna, recristalización y similares). Un profármaco del compuesto A puede ser un cristal y puede presentar una forma de un cristal individual o una forma de una mezcla de varios cristales. Los cristales pueden haberse producido por cristalización de acuerdo con un método habitualmente conocido. Dado que el compuesto A normaliza el mecanismo de transducción de señal de insulina intracelular, que causa principalmente la resistencia a la insulina, reduciendo así la resistencia a la insulina y aumentando la acción de la insulina y presenta un efecto por el cual se mejora la tolerancia a la glucosa. Por lo tanto, el compuesto A, una de sus sales, o uno de sus profármacos que contiene el compuesto de la presente invención puede usarse para mamíferos (por ejemplo, humanos, monos, gatos, porcinos, equinos, bovinos, ratones, ratas, cobayos, perros, conejos, etc.) como un agente mejorador o un agente para la prevención y/o el tratamiento de las enfermedades, en las cuales tiene importancia la resistencia a la insulina. Pueden mencionarse enfermedades tales, por ejemplo, resistencia a la insulina, menor tolerancia de glucosa; diabetes tal como diabetes no dependiente de insulina, diabetes tipo II, diabetes tipo II asociada con resistencia a la insulina, diabetes tipo II asociada con menor tolerancia de glucosa, etc.; diferentes complicaciones tal como hiperinsulinemia, hipertensión asociada con resistencia a la insulina, hipertensión asociada con menor tolerancia de glucosa, hipertensión asociada con diabetes (por ejemplo, diabetes tipo II, etc.), hipertensión en asociación con hiperinsulinemia, resistencia a la insulina gue se presenta asociada a hipertensión, menor tolerancia a la glucosa que se presenta asociada a hipertensión, diabetes que se presenta asociada a hipertensión, hiperinsulinemia que se presenta asociada a hipertensión, complicaciones diabéticas [por ejemplo, microangiopatía, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, catarata diabética, enfermedad de los vasos grandes, osteopenia, coma hiperosmolar diabético, enfermedades infecciosas (por ejemplo, enfermedad infecciosa respiratoria, enfermedad infecciosa del tracto urinario, enfermedad infecciosa digestiva, enfermedad infecciosa del tejido dérmico liso, enfermedad infecciosa de las extremidades inferiores, etc.), gangrena diabética, sequedad bucal, sentido de audición disminuido, trastorno cerebrovascular diabético, trastorno hematógeno periférico diabético, hipertensión diabética y similares], caquexia diabética y similares; y otros. El compuesto A, una de sus sales o uno de sus profármacos pueden usarse asimismo para tratar pacientes con presión arterial normal elevada que desarrollaron diabetes.

Dado que el compuesto A presenta una fuerte actividad antagonista a la angiotensina II, el compuesto de la presente invención es útil como un agente para la prevención o tratamiento de enfermedades (o de enfermedades, de las cuales se promueve el inicio) desarrollados por la contracción o el crecimiento de vasos sanguíneos o trastornos orgánicos, que se expresan a través de un receptor de angiotensina II, o debido a la presencia de angiotensina II, o un factor inducido por la presencia de angiotensina II, en mamíferos (por ejemplo, humanos, monos, gatos, porcinos, equinos, bovinos, ratones, ratas, cobayos, perros, conejos, etc.). Como tales enfermedades pueden mencionarse, por ejemplo, hipertensión, anormalidad del ritmo circadiano de la presión arterial, enfermedades cardiacas (por ejemplo, hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca aguda, insuficiencia cardiaca crónica incluyendo insuficiencia cardiaca congestiva, vasodilatación deficiente, miopatía cardiaca, angina pectoris, miocarditis, fibrilación atrial, arritmia, taguicardia, infarto cardíaco, etc.), trastornos cerebrovascuiares (por ejemplo, trastorno cerebrovascular asintomático, isquemia cerebral transitoria, apoplejía, demencia cerebrovascular, encefalopatía hipertensiva, infarto cerebral, etc.), edema cerebral, trastorno circulatorio cerebral, recurrencia y secuelas de trastornos cerebrovascuiares (por ejemplo, síntoma de neurosis, síntoma psíquico, síntomas subjetivos, trastornos en las actividades de la vida diaria, etc.), trastorno de circulación periférica isquémica, isquemia de miocardio, insuficiencia venosa, progresión de insuficiencia cardiaca después del infarto del miocardio, enfermedades renales (por ejemplo, nefritis, glomerulonefritis, glomerulosclerosis, insuficiencia renal, vasculopatía trombótica, complicación de diálisis, disfunción orgánica incluyendo nefropatia por daños de radiación, etc.), arteriosclerosis incluyendo aterosclerosis (por ejemplo, aneurisma, arteriosclerosis coronaria, arteriosclerosis cerebral, arteriosclerosis periférica, etc.), hipertrofia vascular, hipertrofia vascular u obliteración y trastornos orgánicos después de una intervención (por ejemplo, angioplastia coronaria transluminal percutánea, colocación de stents, angioscopia coronaria, ultrasonido intravascular, tratamiento trombolitico de Dounce, etc.), reobliteración vascular y restenosis después de desviación (bypass), policitemia, hipertensión, trastornos orgánicos e hipertrofia vascular después de transplante, rechazo después de transplante, enfermedades oculares (por ejemplo, glaucoma, hipertensión ocular, etc.), trombosis, trastornos orgánicos múltiples, disfunción endotelial, tinitus hipertensivo, otras enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, trombosis de venas profundas, trastornos circulatorios periféricos obstructivos, arteriosclerosis obliterans, tromboangiítis obstructiva, trastorno circulatorio cerebral isquémico, Enfermedad de Raynaud, enfermedad de Berger, etc.), trastornos metabólicos y/o nutricionales (por ejemplo, obesidad, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hiperuricalcidemia, hipercalemia, hipernatremia, etc.), enfermedades de degeneración nerviosa (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, SIDA, encefalopatía, etc.), trastornos del sistema nervioso central (por ejemplo, hemorragia cerebral, infarto cerebral, sus secuelas y complicaciones, lesión craneana, lesión espinal, edema cerebral, disfunción sensorial, trastorno funcional sensorio, trastorno del sistema nervioso autónomo, disfunción del sistema nervioso autónomo, esclerosis múltiple, etc.), demencia, fallas de memoria, trastornos de conciencia, amnesia, síntoma de ansiedad, síntoma catatónico, estado mental de desconcierto, psicopatías (por ejemplo, depresión, epilepsia, alcoholismo, etc.), enfermedades inflamatorias (por ejemplo, artritis tal como artritis reumatoidea, osteoartritis, mielitis reumatoidea, periostitis, etc.; inflamación después de intervención quirúrgica y lesión; remisión de hinchazón; faringitis; cistitis; neumonía; dermatitis atópica; enfermedades intestinales inflamatorias, tal como enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, etc.; meningitis; enfermedad inflamatoria ocular; enfermedad inflamatoria pulmonar, tal como neumonía, silicosis pulmonar, sarcoidosis pulmonar, tuberculosis pulmonar, etc.), enfermedades alérgicas (por ejemplo, rinitis alérgica, conjuntivitis, alergia gastrointestinal, polinosis, anafilaxis, etc.), enfermedad pulmonar obstructiva crónica, neumonía intersticial, neumonía carini pneumocistis, enfermedades de colágeno (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, escleroderma, poliarteritis, etc.), enfermedades hepáticas (por ejemplo, hepatitis incluyendo hepatitis crónica, cirrosis hepática, etc.), hipertensión portal, trastornos de sistema digestivo (por ejemplo, gastritis, úlcera gástrica, cáncer gástrico, trastorno gástrico posterior a una intervención quirúrgica, dispepsia, úlcera esofágica, pancreatitis, pólipo de colon, colelitiasis, enfermedad hemorroidal, rupturas de várices esófago y estómago, etc.), enfermedades de la sangre y/o mielopoyéticas (por ejemplo, eritrocitosis, púrpura vascular, anemia hemolítica autoinmune, síndrome de coagulación intravascular diseminada, mielopatía múltiple, etc.), enfermedades óseas (por ejemplo, fractura, refractura, osteoporosis, osteomalacia, enfermedad de Paget de los huesos, mielitis esclerosante, artritis reumatoidea, osteoartritis de la rodilla y disfunción del tejido de unión y similares causadas por enfermedades similar a éstas, etc.), tumor sólido, tumores (por ejemplo, melanoma maligno, linfoma maligno, cáncer de órganos digestivos (por ejemplo, estómago, intestino, etc.), etc.), cáncer y caquexia seguida de cáncer, metástasis de cáncer, endocrinopatía (por ejemplo, enfermedad de Addison, síndrome de Cushing, feocromocitoma, aldosteronismo primario, etc.), enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, órgano urinario y/o enfermedades genitales masculinas (por ejemplo, cistitis, hipertrofia prostática, cáncer prostático, enfermedad infecciosa sexual, etc.), trastornos de la mujer (por ejemplo, trastorno del climaterio, gestosis, endometriosis, histeromioma, enfermedad ovárica, enfermedad de las mamas, enfermedad infecciosa sexual, etc.), enfermedad relativa a factores ambientales y ocupacionales (por ejemplo, riesgo de radiación, riesgo de radiación láser, infrarroja o ultravioleta, malestar por altitud, etc.), enfermedades respiratorias (por ejemplo, síndrome de frío, neumonía, asma, hipertensión pulmonar, trombosis pulmonar y embolia pulmonar, etc.), enfermedades infecciosas (por ejemplo, enfermedades infecciosas virales con citomegalovirus, virus de influenza, virus de herpes, etc., rickettsiosis, enfermedad infecciosa bacteriana, etc.), toxemias (por ejemplo, sepsis, choque séptico, choque de endotoxina, sepsis Gram-negativa, síndrome de choque tóxico, etc.), enfermedades otorrinolaringológicas (por ejemplo, síndrome de Meniere, tinitus, disgeusia, vértigo, desequilibrio, disfagia, etc.), enfermedades de la piel (por ejemplo, queloides, hemangioma, psoriasis, etc.), hipotensión intradialítica, miastenia grave, enfermedades sistémicas, tal como síndrome de fatiga crónica y otros. Dado que el compuesto de la presente invención puede mantener una acción hipotensiva constante durante el día y la noche, es posible reducir la dosis y la frecuencia en comparación con la administración del compuesto A. Además, puede suprimir efectivamente particularmente el aumento problemático en la presión arterial antes y después de aumentar en los pacientes con hipertensión. Además, en casos de una supresión sostenida por periodos más prolongados de la acción de angiotensina II, el compuesto de la presente invención mejora los trastornos o la anormalidad o reprime la promoción de los mismos en la biofunción y la acción fisiológica que produce trastornos en adultos y diferentes enfermedades relacionados con el envejecimiento y similar, que a su vez genera la prevención primaria y secundaria de enfermedades o condiciones clínicas causadas por éstos o reprime la progresión de los mismos. Puede mencionarse como trastorno o anormalidad en la biofunción y acción fisiológica, por ejemplo, el trastorno o la anormalidad en el control automático de la capacidad de circulación cerebral y/o renal, trastorno de circulación (por ejemplo, periférico, cerebral, microcirculación, etc.), trastorno de la barrera hemato-cerebral, susceptibilidad de sal, estado anormal de coagulación y del sistema fibrinólisis, estado anormal de la sangre y de los componentes de células sanguíneas (por ejemplo, exacerbación de la actividad de agregación plaquetaria, deformabilidad de eritrocitos, acentuación de la adhesividad de leucocitos, aumento de la viscosidad sanguínea, etc.), producción y exacerbación del factor de crecimiento factor y las citosinas (por ejemplo, PDGF, VEGF, FGF, interleucina, TNF-a, MCP-1, etc.), exacerbación de proliferación y infiltración de células inflamatorias, exacerbación de la producción de radical libre, exacerbación de lipoesteatosis, trastorno de la función endotelial, disfunción del endotelio, células y órganos, edema, cambio de la morfogénesis celular de los músculos lisos, etc. (morfogénesis al tipo proliferación, etc.), aumento de la producción y función de sustancia vasoactiva y los inductores de trombosis (por ejemplo, endotelina, tromboxano A2 , etc.), constricción anormal de vasos sanguíneos, etc., trastorno metabólico (por ejemplo, anormalidades de lípidos séricos, disglicemia, etc.), crecimiento anormal de célula, etc., angiogénesis (incluyendo vasculogénesis anormal durante la formación reticular capilaria anormal en la capa adventicia de arteriosclerosis), y otros. De éstos, la presente invención puede usarse como un agente para la prevención primaria y secundaria o el tratamiento de trastornos orgánicos asociados con diversas enfermedades (por ejemplo, trastorno cerebrovascular y trastornos orgánicos asociados con los mismos, trastornos orgánicos asociados con enfermedad cardiovascular, trastornos orgánicos asociados con diabetes, trastornos orgánicos después de intervención quirúrgica, etc.). En particular, dado que el compuesto A presenta una actividad inhibidora de la proteinuria, el compuesto de la presente invención puede usarse como un agente para proteger el riñon. Por lo tanto, el compuesto de la presente invención puede usarse ventajosamente, cuando los pacientes con resistencia a la insulina, menor tolerancia de glucosa, diabetes o hiperinsulinemia desarrollaron de modo concurrente las enfermedades o la condición clínica que se mencionaron previamente . Dado que el compuesto A presenta una actividad inhibidora del aumento de peso corporal, el compuesto de la presente invención puede usarse como un inhibidor del aumento del peso corporal en mamíferos. Los mamíferos blanco pueden ser mamíferos cualesquiera, en los que debe evitarse el aumento del peso corporal. Los mamíferos pueden presentar un riesgo genético de aumento de peso corporal o pueden padecer enfermedades relacionadas con el estilo de vida, como diabetes, hipertensión y/o hiperlipidemia, etc. El aumento de peso corporal puede ser causado por alimentación excesiva o por una dieta sin equilibrio de nutrientes o puede derivarse de la combinación de medicamentos, por ejemplo, sensibilizadores de insulina que presentan una actividad antagonista de PPARy, tal como troglitazona, rosiglitazona, englitazona, ciglitazona, pioglitazona, etc., y otros. Además, el aumento de peso corporal puede ser anterior a la obesidad, o puede ser aumento de peso corporal de pacientes obesos. Aquí se define como obesidad, cuando el BMl (índice de peso corporal; peso corporal (kg) / [altura (m)]2) es por lo menos veinticinco para japoneses (criterio de la Asociación Japonesa para el Estudio de la Obesidad) , o por lo menos treinta para occidentales (criterio de la OMS). La Asociación para Diabetes de Japón emitió un informe de los nuevos criterios de diabetes en 1999. De acuerdo con este informe, la diabetes es una condición donde el nivel de glucosa en sangre en ayunas (concentración de glucosa de plasma venoso) no es inferior a 126 mg/dl, el valor de 2 horas (concentración de glucosa de plasma venoso) el ensayo de tolerancia de glucosa oral de 75 g (75 g OGTT) no es inferior a 200 mg/dl, o el nivel casual de glucosa en sangre (concentración de glucosa de plasma venoso) no es inferior a 200 mg/dl. Además, se denomina una condición "tipo limítrofe", una condición que no está incluida en los tipos de diabetes que se mencionaron previamente y que no es "una condición donde el nivel de glucosa en sangre en ayunas (concentración de glucosa de plasma venoso) es inferior a 110 mg/dl o el valor de 2 horas (concentración de glucosa de plasma venoso) en la prueba de tolerancia de glucosa oral de 75 g (75 g de OGTT) es inferior a 140 mg/dl" (tipo normal) . Además, de los criterios de diagnóstico para diabetes mencionados, ADA (The American Diabetes Association) informó de nuevos criterios de diagnóstico en 1997 y la OMS en 1998.

De acuerdo con estos informes, diabetes es una condición donde el nivel de glucosa en sangre en ayunas (concentración de glucosa en plasma venoso) no es inferior a 126 mg/dl y el valor de 2 horas (concentración de glucosa en plasma venoso) en la prueba de tolerancia de glucosa oral de 75 g no es inferior a 200 mg/dl. Además, según los informes anteriores, la menor tolerancia de glucosa es una condición donde el nivel de glucosa en sangre en ayunas (concentración de glucosa en plasma venoso) es inferior a 126 mg/dl y el valor de 2 horas (concentración de glucosa en plasma venoso) en la prueba de tolerancia de glucosa oral de 75 g no es inferior a 140 mg/dl y es menor a 200 mg/dl. Además, de acuerdo con el informe ADA, una condición donde el nivel de glucosa en sangre en ayunas (concentración de glucosa en plasma venoso) no es inferior a 110 mg/dl e inferior a 126 mg/dl, es denominado IFG (glucosa en ayunas alterada}. Por otra parte, de acuerdo con el informe de la OMS, de las condiciones de IFG (glucosa en ayunas alterada) , una condición donde el valor de 2 horas (concentración de glucosa en plasma venoso) en la prueba de tolerancia de glucosa oral de 75 g es inferior a 140 mg/dl, se denomina IFG (glucemia en ayunas alterada) . El compuesto de la presente invención puede usarse como un agente mejorador o un agente para la prevención o tratamiento de diabetes, tipo limítrofe, menor tolerancia de glucosa, IFG (glucosa en ayunas alterada) y IFG (glucemia en ayunas alterada) como se definió en los nuevos criterios de diagnóstico que se mencionaron anteriormente. Además, el compuesto de la presente invención también puede usarse como un agente terapéutico para la hipertensión de pacientes hipertensivos que presentan un nivel no inferior a los criterios de diagnóstico que se mencionaron anteriormente (por ejemplo, nivel de glucosa en sangre en ayunas de 126 mg/dl) . Más aún, el compuesto de la presente invención también puede usarse para prevenir la progresión del tipo limítrofe, menor tolerancia de glucosa, IFG (glucosa en ayunas alterada) o IFG (glucemia en ayunas alterada) hasta diabetes . El compuesto de la presente invención es útil como un agente para la supresión o mejoría de la depresión cardiaca, progresión de remodelamiento cardíaco y exacerbación de síntomas, o un agente para la supresión de la reducción del índice de supervivencia, de pacientes con enfermedad cardiaca (por ejemplo, hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca aguda, insuficiencia cardiaca crónica incluyendo insuficiencia cardiaca congestiva, vasodilatación deficiente, miopatía cardiaca, angina pectoris, miocarditis, fibrilación atrial, arritmia, taquicardia, infarto cardíaco, etc.) en asociación con diabetes. El compuesto de la presente invención es efectivo para la prevención del comienzo de enfermedades cardiacas (por ejemplo, hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca aguda, insuficiencia cardiaca crónica incluyendo insuficiencia cardiaca congestiva, vasodilatación deficiente, miopatía cardiaca, angina pectoris, miocarditis, fibrilación atrial, arritmia, taquicardia, infarto cardíaco, etc.) y trastornos cerebrovascuiares (por ejemplo, trastorno cerebrovascular asintomático, isquemia cerebral transitoria, apoplejía, demencia cerebrovascular, encefalopatía hipertensiva, infarto cerebral, etc.) de pacientes diabéticos. El compuesto de la presente invención es útil como un agente para la prevención o el tratamiento de síndrome metabólico. Debido a que los pacientes con síndrome metabólico presentan una incidencia extremadamente alta de enfermedades cardiovasculares en comparación con pacientes con enfermedades relacionadas con un estilo de vida simple, la prevención o el tratamiento de síndrome metabólico es de suma importancia para prevenir enfermedades cardiovasculares.

Los criterios para el diagnóstico del síndrome metabólico se indicaron por la OMS en 1999 y por NCEP en 2001. De acuerdo con los criterios de OMS, los pacientes con por lo menos dos de los siguientes: obesidad abdominal, dislipidemia (elevado valor de triglicéridos en suero o colesterol HDL bajo), hipertensión además de hiperinsulinemia o glucosa en sangre en ayunas se diagnosticaron como síndrome metabólico (Organización Mundial de la Salud: Definición, Diagnóstico y Clasificación de Diabetes Mellitus y sus complicaciones. Parte 1: Diagnóstico y Clasificación de Diabetes Mellitus, Organización Mundial de la Salud, Ginebra, 1999). De acuerdo con los criterios del Panel de tratamiento de Adultos III del Programa Nacional de Educación del Colesterol, que es un indicador para el control de las enfermedades cardiacas isquémicas en América, los pacientes con por lo menos tres de los siguientes: obesidad abdominal, triglicéridos elevados, colesterol HDL bajo, hipertensión y glucosa en sangre en ayunas se diagnosticaron como síndrome metabólico (Programa Nacional de Educación del Colesterol: Resumen Principal del Tercer Informe del Programa Nacional de Educación del Colesterol (NCEP) Panel experto en la detección, evaluación y tratamiento de colesterol elevado en sangre en adultos (Panel de Tratamiento de Adultos III). The Journal of the American Medical Association, Vol. 285, 2486-2497, 2001) . El compuesto de la presente invención puede usarse para tratar los pacientes de presión arterial elevada con síndrome metabólico. Dado que el compuesto A presenta una acción anti-inflamatoria, el compuesto de la presente invención puede usarse como un agente antiinflamatorio para prevenir o tratar enfermedades inflamatorias. Ejemplos de enfermedades inflamatorias incluyen enfermedades inflamatorias debido a diversas enfermedades tal como artritis (por ejemplo artritis reumatoidea, osteoartritis, mielitis reumatoidea, artritis gotosa, sinovitis) , asma, enfermedades alérgicas, arteriosclerosis incluyendo aterosclerosis (aneurisma, esclerosis coronaria, esclerosis arterial cerebral, esclerosis arterial periférica, etc.), enfermedad del tracto digestivo tal como enfermedad intestinal inflamatoria (por ejemplo Enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa) , complicación diabética (trastorno nervioso diabético, trastorno vascular diabético) , dermatitis atópica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de inflamación visceral (nefritis, hepatitis) , anemia hemolítica autoinmune, psoriasis, enfermedad degenerativa nerviosa (por ejemplo enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, SIDA, encefalopatía) , trastorno nervioso central (por ejemplo, trastorno cerebrovascular tal como hemorragia cerebral e infarto cerebral, trauma craneano, daño espinal, edema cerebral, escleroris múltiple), meningitis, angina, infarto cardíaco, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia vascular u oclusión y trastornos orgánicos después de intervención (coronarioplastia transdérmica, stent incorporado, endoscopia coronaria, ultrasonido intravascular, trombolisis intracoronaria, etc.), reoclusión vascular o restenosis después de una intervención de bypass, trastorno funcional endotelial, otras enfermedades circulatorias (claudicación intermitente, trastorno circulatorio periférico obstructivo, arteriosclerosis obstructiva, angiítis trombótica obstructiva, trastorno circulatorio cerebral isquémico, enfermedad de Leiner, enfermedad de Buerger) , enfermedad ocular inflamatoria, enfermedad pulmonar inflamatoria (por ejemplo neumonía crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, tuberculosis pulmonar), endometritis, toxemia (por ejemplo sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram-negativa, síndrome de choque de toxinas), caquexia (por ejemplo caquexia debido a infección, caquexia carcinomatosa, caquexia debido al síndrome de inmunodeficiencia adquirida) , cáncer, enfermedad de Addison, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, infección viral (por ejemplo infección de virus tal como citomegalovirus, virus de influenza, herpes, etc.), coagulación intravascular diseminada. Además, dado que el compuesto A presenta una acción analgésica, el compuesto de la presente invención también puede usarse como un agente analgésico para prevenir o tratar dolor. Ejemplos de enfermedades dolorosas incluyen dolor agudo debido a inflamación, dolor asociado con inflamación crónica, dolor asociado con inflamación aguda, dolor después de operación (dolor de incisiones, dolor profundo, dolor orgánico, dolor crónico después de operación, etc.), dolor muscular (dolor muscular asociado con enfermedad de dolor crónico, rigidez de la articulación del hombro, etc.), artralgia, dolor de muelas, gnaticartralgia, cefalea (migraña, cefalea catatónica, cefalea asociada con fiebre, cefalea asociada con hipertensión) , dolor de órganos (dolor cardíaco, dolor de angina, dolor abdominal, dolor renal, dolor de uretra, dolor de vejiga), dolor en el área obstétrica (dolor intermenstrual, dismenorrea, dolor de parto) , neuralgia, (hernia de disco, dolor del nervio radicular, neuralgia después de herpes zoster, neuralgia del trigémino), dolor carcinomatoso, atrofia del reflejo simpático, síndrome de dolor local complejo y otros. El compuesto de la presente invención es efectivo para aliviar en forma directa y rápida diversos dolores, tal como dolor nervioso, dolor carcinomatoso y dolor inflamatorio, y presenta el efecto analgésico particularmente bueno en pacientes y patologías, en las cuales está reducido el umbral de la sensación de dolor. El compuesto de la presente invención es particularmente útil como un agente analgésico para dolor asociado con inflamación crónica o dolor asociado con hipertensión, o como un agente para prevenir o tratar enfermedades inflamatorias o dolor debido a (1) arteriosclerosis incluyendo aterosclerosis, (2) hipertrofia vascular, oclusión o trastornos orgánicos después de una intervención quirúrgica, (3) reoclusión, restenosis o trastorno funcional endotelial después de una intervención de desviación (bypass), (4) claudicación intermitente, (5) trastorno circulatorio periférico oclusivo, (6) arteriosclerosis oclusiva. El compuesto de la presente invención puede usarse como un agente farmacéutico seguro para mamíferos (por ejemplo, humanos, monos, gatos, porcinos, equinos, bovinos, ratones, ratas, cobayos, perros, conejos, etc.) en la forma del compuesto como es o una composición farmacéutica después de mezclarlo con un vehículo aceptable para uso farmacéutico de acuerdo con un método usualmente conocido. Como se usa en la presente, como vehículo aceptable para uso farmacológico, pueden usarse diversas sustancias vehículos orgánicos o inorgánicas como materiales para preparaciones. Por ejemplo, pueden mencionarse excipientes, lubricantes, aglomerantes y desintegrantes para preparaciones sólidas; solventes, agentes de disolución, agentes de suspensión, agentes de isotonicidad y amortiguadores para preparaciones líquidas; y otros. Cuando sea necesario, también pueden usarse aditivos para la preparación, tal como conservadores, antioxidantes, agentes de coloración, agentes edulcorantes, y otros. Los ejemplos preferidos de excipientes incluyen lactosa, sacarosa, D-manitol, D-sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, dextrina, celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, carboximetilcelulosa de sodio, goma arábiga, pululano, anhídrido silícico liviano, silicato de aluminio sintético, aluminometasilicato de magnesio y otros. Los ejemplos preferidos de lubricante incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, sílice coloidal y otros . Los ejemplos preferidos de aglomerantes incluyen almidón pregelatinizado, sacarosa, gelatina, goma arábiga, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, celulosa cristalina, sacarosa, D-manitol, trehalosa, dextrina, pululano, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona y otros. Los ejemplos preferidos de desintegrantes incluyen lactosa, sacarosa, almidón, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa sódica, almidón de carboximetilo sódico, anhídrido silícico liviano, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución y otros. Los ejemplos preferidos de solventes incluyen agua para inyectables, salmuera fisiológica, solución de Ringer, alcohol, propilenglicol, polietilenglicol, aceite de ajonjolí, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de semillas de lino y otros. Los ejemplos preferidos de adyuvantes de disolución incluyen polietilenglicol, propilenglicol, D-manitol, trehalosa, benzoato de bencilo, etanol, tris-aminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio, citrato de sodio, salicilato de sodio, acetato de sodio y otros. Los ejemplos preferidos de agentes de suspensión incluyen agentes tensioactivos tal como esteariltrietanolamina, lauriisulfato de sodio, laurilaminopropionato, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, monoestearato de glicerol, etc.; polímeros hidrofílicos tal como alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, carboximetil-celulosa de sodio, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etc.; polisorbatos, aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado, y otros. Los ejemplos preferidos de agentes de isotonicidad incluyen cloruro de sodio, glicerina, O-manitol, O-sorbitol, glucosa y otros. Los ejemplos preferidos de amortiguadores incluyen amortiguadores tal como fosfato, acetato, carbonato, citrato, etc. y otros. Los ejemplos preferidos de conservadores incluyen p- oxibenzoato, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido deshidroacético, ácido sórbico, y otros. Los ejemplos preferidos de antioxidantes incluyen sulfito, ascorbato y otros. Los ejemplos preferidos de agentes colorantes incluyen tintas de alquitrán comestibles solubles en agua (por ejemplo, colorantes comestibles tal como Food Red Nos. 2 y 3, Food Yellow Nos. 4 y 5, Food Blue Nos. 1 y 2, etc.), colorantes Lake insolubles en agua (por ejemplo, sales de aluminio de los colorantes de alquitrán comestibles solubles en agua que se mencionaron antes, etc.), colores naturales (por ejemplo, caroteno, clorofila, óxido rojo de hierro, etc . ) y otros . Los ejemplos preferidos de agentes edulcorantes incluyen sacarina sódica, glicirricinato dipotásico, aspartame, estevia y otros. La forma de presentación de la composición farmacéutica incluye, por ejemplo, agentes orales tal como comprimido, cápsula (incluyendo cápsula suave y microcápsula), granulo, polvo, jarabe, emulsión, suspensión, preparación de liberación lenta y similares, que pueden cada uno administrarse oralmente en forma segura. La composición farmacéutica puede prepararse por los métodos convencionales en el campo técnico del área de la producción farmacéutica, tal como los métodos que se describen en la Japanese Pharmacopoeia y otros. Aquí se describen luego en mayor detalle los métodos de producción para tales preparaciones. Por ejemplo, una tableta se produce por adición de, por ejemplo, un excipiente (por ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón, O-manitol, etc.), un desintegrante (por ejemplo, carboximetilcelulosa de calcio, etc.), un aglomerante (por ejemplo, almidón pregelatinizado, goma arábiga, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, etc.), un lubricante (por ejemplo, talco, estearato de magnesio, polietilenglicol 6000, etc.) y similares al principio activo, se forma por compresión y donde sea necesario, se aplica un recubrimiento por un método usualmente conocido usando una base de recubrimiento usualmente conocida a los efectos de lograr encubrir el sabor, la disolución entérica o la liberación lenta. La cápsula puede prepararse como una cápsula dura rellena con un agente farmacéutico en polvo o granulos, o una cápsula suave rellena con un líquido o una suspensión líquida. La cápsula dura se produce al mezclar y/o granular un principio activo con, por ejemplo, un excipiente (por ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón, celulosa cristalina, 0-manitol y similares), un desintegrante (hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, carmelosa calcica, almidón de maíz, croscarmelosa de sodio y similares), un aglomerante (hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa y similares) , un lubricante (estearato de magnesio y similares) y similares y llenando la mezcla o granulo en una cápsula formada a partir de la gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa que se mencionaron previamente y otros. La cápsula suave se produce mediante la disolución o suspensión del principio en una base (aceite de soja, aceite de semillas de lino, triglicéridos de ácido graso de cadena media, aceite de cera de abeja y similares) y sellando la solución o suspensión preparada en una lámina de gelatina usando, por ejemplo, una máquina envasadora rotatoria y similares. Cuando el compuesto de la presente invención es una sal y es preferible evitar el contacto del compuesto de la presente invención en forma de una sal con agua, el compuesto de la presente invención se mezcla de preferencia en seco con un excipiente y similares para obtener una cápsula dura. El contenido del compuesto de la presente invención en una composición farmacéutica de por lo general alrededor de 0.01 - alrededor de 99.9% en peso, de preferencia aproximadamente 0.1 - alrededor de 50% en peso, respecto de la preparación completa. La dosis del compuesto de la presente invención se determina tomando en consideración la edad, el peso corporal, la condición física general, el sexo, la dieta, tiempo de administración, método de administración, índice de eliminación, combinación de medicamentos, el nivel de enfermedad por la cual es tratada el paciente y otros factores . Mientras que la dosis varía dependiendo de la enfermedad blanco, la condición, el sujeto de administración, el método de administración y similares, para la administración oral como un agente terapéutico para tratar la hipertensión esencial en adultos, la dosis diaria de 0.1 - 100 mg de preferencia se administra en una dosis única o en 2 ó 3 porciones . Además, y porque el uso el compuesto de la presente invención presenta una seguridad superior, puede administrarse por un periodo prolongado. El compuesto de la presente invención puede usarse en combinación con los agentes farmacéuticos tal como un agente terapéutico para diabetes, un agente terapéutico para complicaciones diabéticas, un agente antihiperlipidémico, un agente antiarteriosclerósico, un agente antihipertensivo, un agente antiobesidad, un diurético, un agente antigotoso, un agente antitrombótico, un agente antiinflamatorio, un agente quimioterapéutico, un agente inmunoterapéutico, un agente terapéutico para osteoporosis, un agente antidemencia, un agente mejorador de la disfunción eréctil, un agente terapéutico para incontinencia/frecuencia urinaria y similares (de aquí en adelante se usa la abreviación de medicamento combinado) . En tales ocasiones, no se limita la posología para la administración del compuesto de la presente invención y la del medicamento combinado, siempre y cuando se combinen el compuesto de la presente invención y el medicamento combinado. Como la forma de una administración tal, pueden mencionarse, por ejemplo, (1) la administración de una preparación individual obtenida por formulación simultánea del compuesto de la presente invención y del medicamento combinado, (2) la administración simultánea de dos tipos de preparaciones obtenidas por formulación separada del compuesto de la presente invención y un medicamento combinado, a través de una sola vía de administración, (3) la administración escalonada en el tiempo de dos tipos de preparaciones obtenidas por formulación separada del compuesto de la presente invención y un medicamento combinado, por la misma vía de administración, (4) la administración simultánea de dos tipos de preparaciones obtenidas por formulación separada del compuesto de la presente invención y un medicamento combinado por diferentes vías de administración, (5) la administración escalonada en el tiempo de dos tipos de preparaciones obtenidas por formulaciones separadas del compuesto de la presente invención y un medicamento combinado por diferentes vías de administración, tal como una administración en el orden del compuesto de la presente invención y luego el medicamento combinado, o una administración en orden inverso y similares. La dosis del medicamento combinado puede determinarse apropiadamente sobre la base de la dosis que se usa para el tratamiento. La relación de mezclado del compuesto de la presente invención y el medicamento combinado puede seleccionarse apropiadamente de acuerdo con el sujeto de administración, la vía de administración, la enfermedad blanco, la condición, la combinación y otros factores. En los casos, donde el sujeto de la administración es un ser humano, el medicamento combinado, por ejemplo, puede usarse en una cantidad de 0.01 a 100 partes en peso por parte en peso del compuesto de la presente invención. Como agente terapéutico para diabetes pueden mencionarse, por ejemplo, preparaciones de insulina (por ejemplo, preparaciones de insulina animal extraídas del páncreas de bovinos y porcinos; preparaciones de insulinas humanas sintetizadas por una técnica de ingeniería genética usando E . coli o una levadura y similares), otros sensibilizadores de insulina (por ejemplo, clorhidrato de pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona, GI-262570, JTT-501, MCC-555, YM-440, KRP-297, CS011, FK-614, etc.), inhibidores de a-glucosidasa (por ejemplo, voglibosa, acarbosa, miglitol, emiglitato, etc.), biguanidas (por ejemplo, fenformina, metformina, buformina, etc.), secretagogos de insulina [por ejemplo, sulfonilureas (por ejemplo, toibutamida, glibenclamida, gliclazida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, gliclopiramida, glimepirida, glipizida, glibuzol, etc.), repaglinida, senaglinida, nateglinida, mitiglinida o su hidrato de sal de calcio, GLP-1, etc.], agonistas de amirina (por ejemplo, pramlintida, etc.), inhibidores de fosfotirosina fosfatasa (por ejemplo, ácido vanádico, etc.), inhibidores de dipeptidilpeptidasa IV (por ejemplo, NVP-OPP-278, PT-100, P32/98, etc.), agonistas ß3 (por ejemplo, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ40140, etc.), inhibidores de gluconeogénesis (por ejemplo, inhibidor de glucógeno fosforilasa, inhibidor de glucosa-6-fosfatasa, antagonista de glucagón, etc.), inhibidores SGLT (cotransportadores de sodio-glucosa) (por ejemplo, T1095, etc.) y similares. Como agentes terapéuticos para complicaciones diabéticas pueden mencionarse por ejemplo, inhibidores de aldosa reductasa (por ejemplo, tolrestato, epalrestato, zenarestato, zopolrestato, minalrestato, fidarestato, SNK-860, CT-112, etc.), factores neurotróficos (por ejemplo, NGF, NT-3,BONF, etc.), inhibidores de PKC (por ejemplo, LY-333531, etc.), inhibidores AGE (por ejemplo, ALT946, pimagedina, piratoxatina, bromuro de N fenaciltiazol (ALT766) , EXO-226, etc.), purificadores activos de oxígeno (por ejemplo, ácido tióctico, etc.), vasodilatadores cerebrales (por ejemplo, tiaprida, mexiletino, etc.) y similares. Como agentes antihiperlipidémicos pueden mencionarse, por ejemplo, compuestos de estatina que son inhibidores de la síntesis de colesterol (por ejemplo, cerivastatina, pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, itavastatina o sales de los mismos (por ejemplo, sal de sodio, etc.), etc.), inhibidores de escualeno sintasa (por ejemplo TAK-475, etc.), compuestos de fibrato que presentan un efecto reductor de triglicéridos (por ejemplo, bezafibrato, clofibrato, simfibrato, clinofibrato, etc.), EPA, DHA y otros. Como agentes anti-arterioscleróticos pueden mencionarse, por ejemplo, un inhibidor de la coenzima A de colesterol aciltransferasa (ACAT) (por ejemplo melinamida, CS-505, etc.), un agente de regresión de placa rico en lípidos (por ejemplo los compuestos que se describen en los documentos WO 02/06264, WO 03/059900, etc.) y similares. Como agentes antihipertensivos pueden mencionarse, por ejemplo, inhibidores de enzima convertidora de angiotensina (por ejemplo, captoprilo, enalaprilo, delaprilo, etc.), antagonistas de angiotensina II (por ejemplo, candesartano cilexetilo, candesartano, losartano, losartano potásico, eprosartano, valsartano, termisartano, irbesartano, tasosartano, olmesartano, olmesartano medoxomilo, etc.), antagonistas de calcio (por ejemplo, manidipina, nifedipina, amlodipina, efonidipina, nicardipina, etc.), bloqueadores ß (por ejemplo, metoprolol, atenolol, propranolol, carvedilol, pindolol, etc.), clonidina y similares. Como agentes anti-obesidad pueden mencionarse, por ejemplo, agentes anti-obesidad de acción central (por ejemplo, dexfenfluramina, fenfluramina, fentermina, sibutramina, amfepramona, dexamfetamina, mazindol, fenilpropanolamina, clobenzorex, etc.), inhibidores de lipasa pancreática (por ejemplo, orlistato, etc.), agonista ß3 (por ejemplo, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ40140, etc.), péptidos anoréxicos (por ejemplo, leptina, CNTF (factor neurotrófico ciliar), etc.), agonistas de colescistoquinina (por ejemplo, lintitript, FPL-15849, etc. ) y otros. Como diuréticos pueden mencionarse, por ejemplo, los derivados de xantina (por ejemplo, teobromo y salicilato sódico, teobromo y salicilato de calcio, etc.), preparaciones de tiazida (por ejemplo, etiazida, ciclopentiazida, triclormetiazida, clorhidrato de tiazida, hidroflumetiazida, benzilclorhidrato de tiazida, penflutiazida, politiazida, meticlotiazida, etc.), preparaciones anti-aldosterona (por ejemplo, espironolactona, triamtereno, etc.), inhibidores de anhidrasa carbónica (por ejemplo, acetazolamida, etc.), preparaciones de clorobencensulfonamida (por ejemplo, clortalidona, mefrusida, indapamida, etc.), azosemida, isosorbida, ácido etacrinico, piretanida, bumetanida, furosemida y otros. Como agentes anti-gota pueden mencionarse, por ejemplo, alopurinol, probenecida, colquicina, benzbromarona, febuxostato, citrato y otros. Como agentes antitrombóticos pueden mencionarse, por ejemplo, agentes anticoagulantes [por ejemplo, heparina sódica, heparina potásica, warfarina potásica (warfarina) , inhibidor del factor X de coagulación sanguínea activado (por ejemplo, los compuestos que se describen en el documento WO 2004/048363, etc.)], agentes trombolíticos [por ejemplo, tPA, urocinasa], agente antiplaquetario [por ejemplo, aspirina, sulfinpirazona (anturano) , dipiridamol (persantina) , ticlopidina (panaldina) , cilostazol (pletal), antagonista GPIIb/IIIa (ReoPro) , clopidogrel, etc.] y otros. Como los agentes antiinflamatorios pueden mencionarse por ejemplo, agentes inflamatorios no esteroidales, tal como acetaminofeno, fenasetina, etenzamida, sulpirina, antipirina, migrenina, aspirina, ácido mefenámico, ácido flufenámico, diclofenaco sódico, loxoprofeno sódico, fenilbutazona, indometacina, ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno, oxaprozina, flurbiprofeno, fenbufeno, pranoprofeno, floctafenina, epirizol, clorhidrato de tiaramida, zaltoprofeno, mesilato de gabexato, mesilato de camostato, ulinastatina, colquicina, probenecida, sulfinpirazona, benzbromarona, alopurinol, tiomalato de oro y sodio, hialuronato de sodio, salicilato sódico, clorhidrato de morfina, ácido salicílico, atropina, escopolamina, morfina, petidina, levorfanol, ketoprofeno, naproxeno, oximorfona y sus sales, etc. y similares. Como agentes quimioterapéuticos pueden mencionarse, por ejemplo, agentes de alquilación (por ejemplo, ciclofosfamida, ifosfamida, etc.), antagonistas metabólicos (por ejemplo, metotrexato, 5-fluoruracilo, etc.), antibióticos anticáncer (por ejemplo, mitomicina, adriamicina, etc.), agentes anticáncer derivados de plantas (por ejemplo, vincristina, vindesina, taxol, etc.), cisplatina, carboplatina, etoposida y otros. De éstos, son de preferencia furtulon, neofurtulon, etc., que son derivados de 5-fluoruracilo y similares. Como agentes inmunoterapéuticos pueden mencionarse, por ejemplo, componentes de microorganismos o bacterianos (por ejemplo, derivado de muramilo dipéptido, picibanilo, etc.), polisacáridos que presentan actividad inmunoestimulante (por ejemplo, lentinano, esquizofilano, crestina, etc.), citosinas obtenidas por técnicas de ingeniería genética (por ejemplo, interferón, interleucina (IL), etc.), factor de estimulación de colonias (por ejemplo, factor de estimulación de colonias de granulocitos, eritropoyetina, etc.) y similares, de preferencia IL-1, IL-2, IL-12 y similares. Como agentes terapéuticos para la osteoporosis pueden mencionarse por ejemplo, alfacalcidol, calcitriol, elcaltonina, calcitonina de salmón, estriol, ipriflavona, pamidronato disódico, hidrato de alendronato sódico, incadronato disódico y otros. Como los agentes anti-demencia pueden mencionarse por ejemplo, tacrina, donepezilo, rivastigmina, galantamina y similares . Como los agentes que mejoran la disfunción eréctil pueden mencionarse por ejemplo, apomorfina, citrato de sildenafilo y otros. Como el agente terapéutico para incontinencia/frecuencia urinaria pueden mencionarse, por ejemplo, clorhidrato de flavoxato, clorhidrato de oxibutinina, clorhidrato de propiverina y similares. Además, los agentes farmacéuticos que presentan un efecto mejorador de caquexia reconocidos en modelos animales y situaciones clínicas, que incluyen inhibidores de ciclooxigenasa (por ejemplo, indometacina, etc.) [Cáncer Research, Vol. 49, pp . 5935-5939, 1989], derivados de progesterona (por ejemplo, acetato de megestrol) [Journal of Clinical Oncology, Vol. 12, pp . 213-225, 1994], glucocosteroides (por ejemplo, dexametasona, etc.), agentes farmacéuticos de metoclopramida, agentes farmacéuticos de tetrahidrocanabinol (las publicaciones son las mismas que se indicaron anteriormente) , agentes mejoradores del metabolismo de grasa (por ejemplo, ácido eicosapentaenoico, etc.) [British Journal of Cáncer, Vol. 68, pp. 314-318, 1993], hormonas de crecimiento, IGF-1 y anticuerpos contra TNF-a, LIF, IL-6 y oncoestatina M, que induce caquexia y similares, también puede usarse en combinación con el agente farmacéutico de la presente invención. El fármaco combinado incluye de preferencia un diurético, una preparación de insulina, un sensibilizador de insulina, un inhibidor de a-glucosidasa, un agente de biguanida, un secretagogo de insulina (de preferencia un agente sulfonilurea) y similares. En particular, se prefieren un diurético tal como clorhidrato de tiazida y similares y un sensibilizador de insulinas tal como clorhidrato de pioglitazona y otros. El fármaco combinado que se mencionó anteriormente puede ser una combinación de dos o más tipos de éstos combinados en proporciones adecuadas . Dado que el compuesto A mejora la actividad hipoglucémica de otros sensibilizadores de insulina, un uso combinado del compuesto A, una de sus sales, o uno de sus profármacos (particularmente el compuesto de la presente invención) y otros sensibilizadores de insulina (de preferencia clorhidrato de pioglitazona) mejora marcadamente un efecto profiláctico y/o terapéutico contra enfermedades, en las cuales tiene parte la resistencia a la insulina, tal como diabetes tipo II y otros.

EJEMPLOS La presente invención se explica en detalle haciendo referencia a los siguientes Ejemplos, Ejemplos de Preparación y Ejemplos Experimentales. De todos modos, estos Ejemplos son meramente modalidades prácticas y no limitan la presente invención. Puede modificarse la presente invención siempre y cuando no se altere el alcance de la invención. La elución por cromatografía en columna en los Ejemplos se realizó bajo observación mediante TLC (cromatografía de capa fina) . En la observación TLC, se usó 60F25 (producido por Merck) como placa de TLC, el solvente usado como un solvente de elución en la cromatografía de columna se usó como un solvente de desarrollo, y se usó un detector UV para la detección. Como gel de sílice para la cromatografía de columna se usó Kieselgel 60 (malla 70-230) o Kieselgel 60 (malla 230-400) producido por Merck. Como gel de sílice básico, se usó Chromatorex (NH) (malla 100-200) producido por FUJI SILSIA CHEMICAL LTD. Se midió el espectro de RMN mediante Bruker AVANCE 300 (300 MHz) utilizando tetrametilsilano como un estándar interno o externo y se expresa el desplazamiento químico en un valor d, y se expresa la constante de acoplamiento en Hz. Se midió la difracción del cristal por rayos X usando RINT2100 Ultima+/PC [rayos CuKa (?=l,5418 Á) ] producido por Rigaku Corporation. Los símbolos en los Ejemplos significan lo siguiente. s : singulete d : doblete t : triplete q : cuarteto dd : doblete doble m : multiplete J : constante de acoplamiento THF : tetrahidrofurano DMF : N, N-dimetilformamida DMSO : dimetiisulfóxido DBU : 1, 8-diazabiciclo [ 5, 4 , 0] -7-undecano DMAP : 4-dimetilaminopiridina JP1 : Japan Pharmacopoeia (14.a edición) solución 1 de la prueba de desintegración JP2 : Japan Pharmacopoeia (14.a edición) solución 2 de la prueba de desintegración GCDC/JP2: solución 2 de la prueba de desintegración de Japan Pharmacopoeia que contiene ácido glicoquenodeoxicólico Ejemplo de Referencia 1 1- [ (2' -Cianobifenil-4-il) metil] -2-ciclopropi1-1H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo Se disolvió 3-amino-2- { [ (2' -cianobifenil-4-il) metil] amino}benzoato de metilo (42 g) en acetato de etilo (420 mL) , y se agregó trietilamina (19.7 mL) . cloruro de ciclopropancarbonilo (12.2 mL) gota a gota a 0°C, y la mezcla se agitó durante 6 h. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron. El residuo se disolvió en etanol (380 mL) , luego se agregó ácido clorhídrico concentrado (42 mL) y la mezcla se agitó a 80°C durante 5 h. Se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio para neutralizar la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. Los cristales obtenidos se lavaron con éter diisopropílico para dar el compuesto del título (46.2 g, 96%). XH RMN (300 MHz, CDC13) d ppm 1.05 - 1.14 (m, 2 H) , 1.22 - 1.30 (m, 2 H), 1.93 - 2.05 (m, 1 H) , 3.73 (s, 3 H) , 5.97 (s, 2 H) , 7.06 (d, J = 8.48 Hz, 2 H) , 7.19 - 7.29 (m, 1 H) , 7.38 - 7.50 (m, 4 H) , 7.57 - 7.69 (m, 2 H) , 7.72 - 7.78 (m, 1 H) , 7.89 (dd, J = 7.91, 1.13 Hz, 1 H) .

Ejemplo de Referencia 2 2-ciclopropil-l-{ [2' - (5-oxo-4, 5-dihidro-l, 2, 4-oxadiazol-3-il) bifenil-4-il] metil } -1H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo Se disolvió clorhidrato de hidroxilamina (78.8 g) en DMSO (500 mL) , y se agregó bicarbonato de sodio (114 g) y la mezcla se agitó a 50°C durante 50 min. Se agregó el compuesto (46.2 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 y la mezcla se agitó a 80°C durante 12 h. Se agregó agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo se disolvió en THF (436 mL) , y se agregaron carbonildiimidazol (19.3 g) y DBU (11.9 mL) y la mezcla se agitó durante 30 min. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía básica en gel de sílice para dar el compuesto del título (44.0 g, 83%) . XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.99 - 1.12 (m, 4 H) , 2.20 - 2.32 (m, 1 H) , 3.67 (s, 3 H) , 5.86 (s, 2 H) , 6.96 (d, J = 8.10 Hz, 2 H) , 7.18 - 7.29 (m, 3 H) , 7.44 - 7.59 (m, 3 H), 7.62 - 7.71 (m, 2 H) , 7.79 (d, J = 7.91 Hz, 1 H) , 12.39 (s, 1 H) .

Ejemplo de Referencia 3 Ácido 2-ciclopropil-l- { [2' - (5-oxo-4 , 5-dihidro-l, 2, 4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il] metil } -lH-bencimidazol-7-carboxílico Se disolvió el compuesto (31.8 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 en solución acuosa de hidróxido de sodio 0.4 N (673 mL) , y la mezcla se agitó a 70°C durante 5 h. Se agregó ácido clorhídrico 1 N (270 mL) gota a gota, y se recolectaron los cristales precipitados por filtración para dar el compuesto del título (30.8 g, 97%). ?H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.95 - 1.08 (m, 4 H) , 2.17 - 2.30 (m, 1 H) , 6.03 (s, 2 H) , 6.99 (d, J = 8.29 Hz, 2 H) , 7.19 - 7.26 (m, 3 H) , 7.43 - 7.70 (m, 5 H) , 7.76 (dd, J 7.91, 1.13 Hz, 1 H) .

Ejemplo 1 2-ciclopropi1-1- { [2' - (5-oxo-4 , 5-dihidro-1, 2, 4 -oxadiazol-3-il) bifenil-4-il] metil } -lH-bencimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il) metilo Se disolvió el compuesto (4.20 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 3 en THF (42 mL) , y se agregaron trietilamina (1.42 mL) y cloruro de 2 , 4 , 6-triclorobenzoílo (1.52 mL) y la mezcla se agitó durante 12 h. Se eliminaron los materiales no solubles por filtración, y se concentró el filtrado. El residuo se disolvió en diclorometano (42 mL) y se agregaron alcohol medoxomilo (1.45 g) y DMAP (1,36 g) y la mezcla se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo, se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1 N, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el compuesto del título (3.08 g, 59%) . XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.97 - 1.10 (m, 4 H) , 2.14 (s, 3 H) , 2.18 - 2.31 (m, 1 H) , 5.11 (s, 2 H) , 5.89 (s, 2 H) , 6.96 (d, J = 8.29 Hz, 2 H) , 7.18 - 7.31 (m, 3 H) , 7.44 - 7.71 (m, 5 H) , 7.82 (dd, J = 8.01, 1.04 Hz, 1 H) , 12.38 (s, 1 H) .

Ejemplo 2 3-{4' -[ (2-ciclopropil-7-{ [ ( 5-metil-2-oxo-l, 3-dioxol-4-il) metoxi] carbonil } -lH-bencimidazol-1-il) metil] -bifenil-2-il } -1, 2 , -oxadiazol-5-ato de potasio Se disolvió el compuesto (1.00 g) obtenido en el Ejemplo 1 en acetona (20 mL) y se agregó 2-etilhexanoato de potasio (0.323 g) y la mezcla se agitó durante 4 h y 30 min. Se recolectaron los cristales precipitados por filtración para dar el compuesto del título (0.581 g, 54%). XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.08 (d, 4 H, J = 6.2 Hz), 2.15 (s, 3 H) , 2.25 - 2.34 (m, 1 H) , 5.09 (s, 2 H) , 5.84 (s, 2 H) , 6.82 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.18 - 7.28 (m, 4 H) , 7.29 - 7.42 (m, 2 H) , 7.45 - 7.50 (m, 1 H) , 7.53 (dd, 1 H, J = 7.5, 1.1 Hz), 7.80 (dd, 1 H, J = 7.9, 1.1 Hz).

Ejemplo 3 Cristal de 2-ciclopropil-l-{ [2' - (5-oxo-4, 5-dihidro-l, 2, 4-oxadiazol-3-il) bifeni1-4 -i1] metil } -lH-bencimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxol-4-il) metilo Se recristalizó el compuesto obtenido en el Ejemplo 1 a partir de acetonitrilo para dar un cristal solvato que contiene acetonitrilo. Éste secó hasta el día siguiente a 100°C bajo presión reducida para dar un cristal forma A, que es estable al calor y el manipuleo. El cristal obtenido presentó el patrón de difracción de cristal por rayos X mostrado en Fig. 1, y aproximadamente los siguientes ángulos de difracción.

Tabla 1 Ángulo de Intensidad difracción (2T¡ relativa 5.08 34 10.10 62 11.52 38 11.62 38 14.76 50 15.56 41 Ángulo de Intensidad difracción (2T) relativa 15.68 59 17.10 100 17.20 76 19.74 46 21.00 59 21.18 60 21.30 63 23.50 51 23.82 41 23.94 50 24.12 63 24.20 44 25.02 43 25.44 60 25.76 42 25.86 51 Ejemplo 4 Cristal de 2-ciclopropil-l- { [2' - (5-oxo-4 , 5-dihidro-l, 2 , 4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il] metil} -lH-bencimidazol-7-carboxilato de ( 5-metil-2-oxo-l , 3-dioxol-4-il) metilo Se disolvió el ácido 2-ciclopropil-l- { [2' - ( 5-oxo-4 , 5- dihidro-1, 2, 4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-bencimidazol-7-carboxílico (1 kg) en N, N-dimetilacetamida (10 L) , y se agregó 4-hidroximetil-5-metil-l, 3-dioxol-2-ona (345 g) . Luego de enfriar a no más de 10°C, se agregaron cloruro de p-toluensulfonilo (463 g) , 4-dimetilaminopiridina (54 g) y carbonato de potasio (397 g) y la mezcla se agitó a no más de 20°C durante alrededor de 3 h. Se agregó ácido clorhídrico 0.5 N para ajustar el valor de pH a , y se agregó agua (10 L) para permitir la cristalización. Los cristales precipitados se recolectaron por filtración bajo presión reducida y se lavó sucesivamente con N, N-dimetilacetamida (2 L) y acetona al 70% con contenido de agua (2 L) . Se suspendieron los cristales aisladas en acetona al 14% con contenido de agua (6 L), y se disolvió la suspensión al calentar a 50°C. Se agregó carbón activado (30 g) y la mezcla se agitó durante 10 min. Se eliminó el carbón activado por filtración y se lavó con acetona al 14% que contenía agua (1 L) . El filtrado se enfrió a alrededor de 25°C para permitir la precipitación de cristales y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 h. Se agregó agua (13 L) y se continuó agitando la mezcla durante 1 h. La mezcla se enfrió a no más de 10°C y se continuó agitando durante 1 h. Los cristales precipitados se aislaron y se lavaron con acetona al 70% con contenido de agua (6 L) para dar un cristal solvato que contenía acetona. Se secó el cristal a 90°C bajo presión reducida para dar un cristal forma A (903 g, rendimiento: 80%) .

Ejemplo 5 Cristal de 2-ciclopropil-l- { [2' - (5-oxo-4 , 5-dihidro-l, 2 , 4-oxadiazol-3-il) bifenil-4-il] metil} -lH-bencimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxol-4-il) metilo Se disolvió el ácido 2-ciclopropil-l- { [2' - (5-oxo-4 , 5-dihidro-1, 2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzoimidazol-7-carboxílico (15.00 kg) en N,N-dimetilacetamida (150 L) , y se agregó 4-hidroximetil-5-metil-1, 3-dioxol-2-ona (5.18 kg) . Luego de enfriar a no más de 10°C, se agregaron cloruro de p-toluensulfonilo (6.95 kg) , 4-dimetilaminopiridina (0.81 kg) y carbonato de potasio (5.96 kg) y la mezcla se agitó a no más de 20°C durante alrededor de 3 h. Se agregó ácido clorhídrico 0.5 N para ajustar el valor de pH a 4 , y se agregó agua (150 L) para permitir la cristalización. Los cristales de solvato cristalizados se recolectaron por filtración bajo presión reducida y se lavó sucesivamente con N, N-dimetilacetamida (30 L) y acetona al 70% con contenido de agua (30 L) . Se suspendieron los cristales aislados en acetona al 40% con contenido de agua (225 L) , y se disolvió la suspensión al calentar a 50°C. La solución se descontaminó por filtración y se lavó con acetona al 50% con contenido de agua (30 L) . El filtrado se enfrió a alrededor de 25°C para permitir la precipitación de cristales y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 h. Se agregó agua (45 L) y la mezcla se continuó agitando durante 1 h. La mezcla se enfrió a no más de 10°C y se agitó adicionalmente durante 1 h. Se aislaron los cristales precipitados y se lavaron con acetona al 50% con contenido de agua (30 L) para dar un cristal de solvato que contenía acetona. El cristal se secó a 95°C bajo presión reducida para dar un cristal forma A (15.73 kg, rendimiento: 84%).

Ejemplos de Formulación Cuando el compuesto de la presente invención ha de usarse como un agente terapéutico para enfermedades circulatorias tales como hipertensión, enfermedad cardiaca, apoplejía, nefritis y similares, puede usarse por ejemplo, la siguiente formulación. En la siguiente formulación, dado que los componentes (adición) son distintos del principio activo, pueden usarse los indicados en la Japanese Pharmacopoeia, los cuasifármacos de la Japanese Pharmacopoeia o el estándar de adición de productos farmacéuticos, y similares. 1. Tableta (1) Compuesto obtenido en el Ejemplo 4 10 mg (2) Lactosa 35 mg (3) Almidón de maíz 150 mg (4) Celulosa microcristalina 30 mg (5) Estearato de magnesio 5 mg 1 tableta 230 mg Se mezclan y se granulan (1), (2), (3), 2/3 de (4) y 1/2 de (5). A esto se agrega los restantes (4) y (5), y se comprime la mezcla para dar comprimidos. 2. Cápsula (1) El compuesto obtenido en el Ejemplo 2 10 mg (2) Lactosa 69.5 mg (3) Anhídrido silícico ligero 0.2 mg (4) Estearato de magnesio 0.3 mg 1 cápsula 80 mg Se mezclaron en seco (1), (2), (3) y (4) y se envasó en una cápsula HPMC (N° 1) . 3. Tableta El compuesto (I) (17.24 g) , manitol (3342 g) y celulosa microcristalina (663 g) se mezclaron de modo uniforme en un secador granulador de lecho fluido, y se granuló la mezcla en el secador mediante el rociado de una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa (132.6 g) y se secó allí. Los granulos obtenidos se pulverizaron con un tamiz de 1.5 mm de 0 usando un molino de fuerza para dar un polvo de granulometría adecuada. Al polvo de granulometría adecuada (3788 g) se agregaron croscarmelosa sódica (Ac-Di-Sol) (201.5 g) y estearato de magnesio (40.3 g) y se mezclaron para dar granulos para la confección de comprimidos. Los granulos se comprimieron en una máquina prensadora con un tamiz de 7.0 mm de 0 para dar comprimidos puros pesando 130 mg por tableta. Se roció una solución de hidroxipropilmetilcelulosa 2910 obtenida mediante la dispersión de óxido de titanio y óxido férrico amarillo y la disolución de polietilenglicol 8000 sobre los comprimidos puros obtenidos en una máquina recubridora para dar alrededor de 25000 tabletas recubiertas que presentan la formulación teórica mostrada en Tabla 2, que contiene 0.5 mg de compuesto (I) por tableta.

Tabla 2 4. Tableta El compuesto (I) (172.4 g) , manitol (3187 g) y celulosa microcristalina (663 g) se mezclaron de modo uniforme en un secador granulador de lecho fluidizado, y se granuló la mezcla en el secador mediante el rociado de una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa (132.6 g) y se secó allí. Los granulos obtenidos se pulverizaron con un tamiz de 1.5 mm de 0 usando un molino de fuerza para dar un polvo de granulometría adecuada. Al polvo de granulometría adecuada (3788 g) se agregaron croscarmelosa sódica (Ac-Di-Sol) (201.5 g) y estearato de magnesio (40.3 g) y se mezclaron para dar granulos para la confección de comprimidos. Los granulos se comprimieron en una máquina prensadora con un tamiz de 7.0 mm de 0 para dar comprimidos puros que pesan 130 mg por comprimido. Se roció una solución de hidroxipropilmetilcelulosa 2910 obtenida mediante la dispersión de óxido de titanio y óxido férrico amarillo y la disolución de polietilenglicol 8000 sobre los comprimidos puros obtenidos en una máquina recubridora para dar alrededor de 25000 tabletas recubiertas que presentan la formulación teórica mostrada en Tabla 3, que contiene 5 mg de compuesto (I) por comprimido.

Tabla 3 . Tableta El compuesto (I) (689.7 g) , manitol (2670 g) y celulosa microcristalina (663 g) se mezclaron de modo uniforme en un secador granulador de lecho fluidizado, y se granuló la mezcla en el secador mediante el rociado de una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa (132.6 g) y se secó allí. Los granulos obtenidos se pulverizaron con un tamiz de 1,5 mm de 0 usando un molino de fuerza para dar un polvo de granulometría adecuada. Al polvo de granulometría adecuada (3788 g) se agregaron croscarmelosa sódica (Ac-Di-Sol) (201.5 g) y estearato de magnesio (40.3 g) y se mezclaron para dar granulos para la confección de tabletas. Los granulos se comprimieron en una máquina prensadora con un tamiz de 7.0 mm de o para dar comprimidos puros pesando 130 mg por comprimido. Se roció una solución de hidroxipropilmetilcelulosa 2910 obtenida mediante la dispersión de óxido de titanio y óxido férrico amarillo y la disolución de polietilenglicol 8000 sobre los comprimidos puros obtenidos en una máquina recubridora para dar alrededor de 25000 comprimidos recubiertos que presentan la formulación teórica mostrada en Tabla 4, que contiene 20 mg de compuesto (I) por tableta.

Tabla 4 6. Tableta El compuesto (I) (3.4 g) , lactosa (311.4 g) y almidón de maíz (88.4 g) se mezclaron de modo uniforme en un secador granulador de lecho fluidizado, y se granuló la mezcla en el secador mediante el rociado de una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa (13.26 g) y se secó allí. Los granulos obtenidos se pulverizaron con un tamiz de 1.5 mm de 0 usando un molino de fuerza para dar un polvo de granulometría adecuada. Al polvo de granulometría adecuada (306.3 g) se agregaron croscarmelosa sódica (Ac-Di-Sol) (16.25 g) y estearato de magnesio (2.5 g) y se mezclaron para dar granulos para la confección de comprimidos. Los granulos se comprimieron en una máquina prensadora con un tamiz de 7.0 mm de 0 para dar las tabletas puras que pesan 130 mg por tableta. Se roció una solución de hidroxipropilmetilcelulosa 2910 obtenida mediante la dispersión de óxido de titanio y óxido férrico amarillo y la disolución de polietilenglicol 8000 sobre los comprimidos puros obtenidos en una máquina recubridora para dar alrededor de 900 comprimidos recubiertos que presentan la formulación teórica mostrada en Tabla 5, que contiene 1 mg de compuesto (I) por tableta.

Tabla 5 Ejemplo Experimental 1 Efecto inhibitorio del compuesto de la presente invención en una acción vasoconstrictora inducida por angiotensina II (AII) en ratas Se anestesiaron ratas SD macho de 11 semanas de edad (JCL: SD, CLEA Japan, Inc.) con pentobarbital (50 mg/kg, i.p.), se aislaron la arteria femoral y la vena femoral, y se colocó un tubo de polietileno lleno con solución salina fisiológica que contiene heparina (200 U/mL) . El catéter se fijó en forma subcutánea en la parte posterior de la nuca. Luego del periodo de recuperación, se sometió las ratas a la prueba . El catéter arterial se conectó a un transductor de presión (2238, NEC San-ei Instruments) y las señales se transmitieron a un grabador (RECTI-HORIZ 8K, NEC San-ei Instruments) a través de un amplificador para presión arterial. Luego de haber estabilizado la acción vasoconstrictora de AII (100 ng/kg, i.v.), se administró un compuesto de prueba en una dosis equimolar al compuesto A. Después de 24 horas de administrar AII, se midió un aumento de la presión arterial y se calculó un índice de inhibición respecto del valor previo a la administración. Se suspendieron todos los compuestos en metilcelulosa al 0.5% y se administró por vía oral en un volumen de 2 ml/kg. Los resultados se muestran como promedio ± SEM (Tabla 6) . Se determina la significancia entre el grupo de administración del compuesto (I) y otro grupo de administración del compuesto mediante la prueba t de Student (**: p<0.01, *: p<0.05) .

Tabla 6 Como resulta evidente de los resultados, el compuesto de la presente invención muestra una acción farmacológica fuerte y sostenida a través de la administración oral.

Ejemplo Experimental 2 Efecto potenciador del compuesto de la presente invención en la sensibilidad de insulina en ratas Se usaron ratas macho de 24 semanas de edad que presentaron hipertensión en forma espontánea (SLC: SHR/Izm, Japan SLC, Inc.) . Se midieron el peso corporal, la presión sanguínea sistólica, el nivel de glucosa en sangre en ayunas, el nivel plasmático de insulina y el nivel plasmático de triglicéridos de las ratas, y las ratas se dividieron en un grupo de administración del vehículo (solución al 05% de metilcelulosa) y el grupo de administración del compuesto (I) (0.12, 0.37 y 1.23 mg/kg), usándolos como índices. Se suspendió el compuesto (I) en solución al 0.5% de metilcelulosa y se administró por vía oral en un volumen de 2 ml/kg durante 2 semanas. Se evaluó la sensibilidad a la insulina mediante la técnica de fijación de glucosa. De modo específico, se anestesiaron las ratas con pentobarbital sódico después de ayunar durante la noche (inyección de Nembutal, Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd., 50 mg/kg i.p.), y se colocaron catéteres (SP45, Natume Seisakusho Co., Ltd.) para recolectar muestras de sangre, para la infusión de insulina (novolin R/100, Novo Nordisk Pharma Co., Ltd.) y la infusión de glucosa (inyección de glucosa Otsuka 50%, Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) en la arteria carótida común derecha, en la vena femoral izquierda y la vena femoral derecha. Luego de una sola inyección endovenosa de 25 mU/kg de insulina, se mantuvo el elevado nivel de insulina a través de la infusión, usando una bomba de infusión (KDS100, KDS) con un índice de inyección de 4 mU/kg/min. Además, en forma endovenosa se infundió glucosa en una cantidad necesaria para mantener el nivel normal de glucosa en sangre usando una bomba de infusión diferente (KDS100, KDS) . Se inició la inyección endovenosa de glucosa 10 min luego de iniciada la inyección de insulina, y se modificó el índice de inyección de glucosa luego de medir la glucosa en sangre cada 5 min. El nivel de glucosa en sangre luego se midió rápidamente usando un aparato de medición de glucosa en sangre sencillo (ACCU-CHEK Comfort, Roche Diagnostics). Se infundió glucosa durante 90 min., se calculó el valor promedio del índice de inyección de glucosa durante 40 min (desde 50 min. a 90 min. luego del inicio de la inyección) y se usó como un índice (valor M) de la sensibilidad a la insulina. Los resultados se muestran como promedio ± SEM (Tabla 7). Para la comparación del grupo de administración del vehículo y el grupo de administración del compuesto (I), se usó la prueba Williams (*: p<0.025).

Tabla 7 Como resulta evidente a partir de los resultados, el compuesto de la presente invención muestra una fuerte acción potenciadora de la sensibilidad de insulina a través de la administración oral.

Ejemplo Experimental 3 Evaluación de la solubilidad y la permeabilidad de la membrana mediante la prueba de permeación de membrana artificial (Ensayo paralelo de permeabilidad de membrana artificial -Parallel Artificial Membrane Permeability Assay; PAMPA) (1) Solubilidad Se suspendió alrededor de 2 mg de muestras en 2 ml de JPl, JP2 y 20 mmol/l de GCDC/JP2. La suspensión se equilibró a 37°C durante 2 h y se filtró. Se determinó la concentración en las soluciones mediante HPLC bajo las siguientes condiciones .

Condiciones de HPLC Detector: UV 254 nm Columna: CAPCELLPAK C18 MG 75x4.6mm Fase móvil A: 0.05 mol/1 amortiguador formato de amonio (pH 3) /MeCN = 9:1 Fase móvil B: 0.05 mol/1 amortiguador formato de amonio (pH 3) /MeCN = 1:9 Programa de gradiente: 0-.10 min 0?100% B) 10-.15 min 100% B) 15.1-20 min 0% B) Temp. de columna: 40°C Caudal: 1 ml/min Vol. de inyección: 10 µL (2) Permeabilidad de membrana Se determinó la permeabilidad con la membrana artificial por medio de PAMPA bajo las siguientes condiciones. Membrana lípida: modo GIT (pION) Medición de la long. de onda: 250-400 nm Tiempo de incubación: 3 h Temperatura de incubación: 25°C Donador: amortiguador que contiene DMSO al % pH: 3 puntos de 7.4, 6.0, 5.5 Concentración del compuesto: 50 µmol/1 Los resultados de la solubilidad y la permeabilidad del compuesto X (cristal forma A del compuesto (I)), el compuesto A y el compuesto B se muestran en la Tabla 8.

Tabla 8 En comparación con el compuesto X, el compuesto A fue más soluble pero menos permeable y el compuesto B fue más permeable, pero menos soluble. Se considera que el compuesto A produce una pobre absorción oral, debido a su baja permeabilidad. Asimismo se considera que el compuesto B produce una baja absorción oral, debido a la baja solubilidad que limita el índice.

Por lo tanto, se espera que el compuesto X alcanza una mayor absorción oral en comparación con el compuesto A y compuesto B.

Aplicabilidad industrial El compuesto de la presente invención es útil como un medicamento para la prevención o el tratamiento de enfermedades circulatorias tales como hipertensión y similares y enfermedades metabólicas tales como diabetes y otros. Esta solicitud se basa en las solicitudes de patente Nros. 2005-099788 y 2005-198014 registradas en Japón, cuyos contenidos se incorporan aquí a título de referencia. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. 2-Ciclopropil-l-{ [2'- (5-oxo-4 , 5-dihidro-l, 2, 4-oxadiazol-3-il) bifenil-4-il] metil} -lH-bencimidazol-7-carboxilato de ( 5-metil-2-oxo-l, 3-dioxol-4-il) metilo .
2. Una sal de 2-ciclopropil-l-{ [2' - (5-oxo-4, 5-dihidro-1,2, 4-oxadiazol-3-il) bifenil-4-il] metil } -lH-bencimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxol-4-il) metilo .
3. Sal potásica de 2-ciclopropil-l- { [2 ' - (5-oxo-4 , 5-dihidro-1,2, 4-oxadiazol-3-il) bifenil-4-il] metil }-lH-bencimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxol-4-il) metilo .
4. Un solvato de 2-ciclopropil-l- { [2' - (5-oxo-4 , 5-dihidro-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) bifenil-4-il] metil } -1H-bencimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxol-4-il) metilo .
5. Un cristal del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
6. Un método para producir 2-ciclopropil-l- { [2' - (5-oxo-4, 5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il) bifenil-4-il] metil }-lH-bencimidazol-7-carboxilato de ( 5-metil-2-oxo-l, 3-dioxol-4-il)metilo o una de sus sales, caracterizado porque incluye la reacción de un derivado reactivo del ácido 2-ciclopropil-l- { [2' - (5-oxo-4 , 5 -dihidro-1, 2, 4 -oxadiazol-3-il) bifenil-4-il] metil} -lH-bencimidazol-7-carboxílico, o una de sus sales, con 4-hidroximetil-5-metil-l, 3-dioxol-2-ona o una de sus sales .
7. Un agente farmacéutico, caracterizado porque incluye el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
8. El agente farmacéutico de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque es un antagonista de angiotensina II.
9. El agente farmacéutico de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque es un agente para la prevención o el tratamiento de enfermedades circulatorias.
10. Un sensibilizador de insulina, caracterizado porque incluye el ácido 2-ciclopropil-l- { [2 ' - (5-oxo-4 , 5-dihidro- 1,2, 4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil} -lH-bencimidazol-7-carboxílico o una de sus sales o uno de sus profármacos.
11. Un potenciador de una actividad hipoglucémica de un sensibilizador de insulina, caracterizado porque incluye ácido 2-ciclopropil-l- { [2' - (5-oxo-4, 5-dihidro-l, 2, 4-oxadiazol-3-il) bifenil-4-il] metil} -ÍH-bencimidazol-7-carboxílico o una de sus sales o uno de sus profármacos.
12. Uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la producción de un antagonista de angiotensina II.
13. Uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la producción de un agente para la prevención o el tratamiento de enfermedades circulatorias .
14. Uso del ácido 2-ciclopropil-l- { [2 ' - (5-oxo-4 , 5-dihidro-1, 2, 4 -oxadiazol- 3-il) bifenil-4-il] metil} -1H-bencimidazol- 7 -carboxílico o una de sus sales o uno de sus profármacos para la producción de un sensibilizador de insulina.
15. Uso del ácido 2-ciclopropil-l- { [2 ' - (5-oxo-4 , 5-dihidro-1 , 2 , 4-oxadiazol-3-il) bifenil-4-il] etil} -1H-bencimidazol-7-carboxílico o una de sus sales o uno de sus profármacos para la producción de un potenciador de una actividad hipoglucémica de un sensibilizador de insulina.