MX2007011858A

MX2007011858A - Formulaciones mejoradas de fenofibrato que contienen mentol o peg/poloxamero.

Info

Publication number: MX2007011858A
Application number: MX2007011858A
Authority: MX
Inventors: Moshe Flashner-Barak; Vered Rosenberger; Itzhak E Lerner; Naomi Moldavski
Original assignee: Teva Pharma
Priority date: 2005-03-30
Filing date: 2005-07-18
Publication date: 2008-03-25
Also published as: CA2601372A1; BRPI0520138A2; EP1707196A1; EA200701750A1; CN101212962A; AU2005330320A1; IL185735A0; EP1861084A1; IL185734A0; KR20070120990A; CN101217951A; WO2006107316A8; BRPI0520167A2; AU2005330266A1; KR20070113289A; US20060222706A1; JP2008534584A; JP2008505934A; WO2006107316A1; CA2601374A1

Abstract

La invencion proporciona al menos una composicion para el tratamiento de niveles elevados de trigliceridos, que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva de fenofibrato u otro fibrato intimamente asociado con mentol, opcionalmente en presencia de una mezcla de surfactante. La invencion ademas proporciona al menos una composicion para el tratamiento de niveles elevados de trigliceridos en un sujeto, la cual comprende administrar a dicho sujeto una composicion que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva de fenofibrato u otro fibrato y mentol o PEG /poloxamero (preferentemente PEG 1000 y Poloxamero 407), caracterizado porque el fenofibrato o el otro fibrato se encuentran en asociacion intima con el mentol o PEG/ poloxamero, caracterizado porque el mentol puede ser mentol o mezcal surfactante de mentol.

Description

FORMULACIONES MEJORADAS DE FENOFIBRATO QUE CONTIENEN MENTOL O PEG/ POLOXÁMERO Antecedentes de la Invención Fenofibrato, 1-metiletil éster del ácido (2- [4- (4-clorobenzoil) fenoxi] -2-metil-propanóico, ) es una clase fibrato de drogas. Se encuentra disponible en cápsulas y pastillas. Fenofibrato aparentemente es un profármaco. La porción activa es según se informa el metabolito ácido fenofíbrico que se informa que se produce en el organismo mediante esterasas. Cuando se dosifica el fenofibrato, aparentemente no se encuentra ningún fenofibrato intacto en el plasma (Physician's Desk Reference 58th ed., 2004, páginas 522 - 525 (PDR)).

El fenofibrato es una droga muy poco soluble. A pesar de su escasa solubilidad, también se informa que se absorbe bien cuando se dosifica en "estado con alimentación" y menos en un "estado de ayuno" . No es claro lo que realmente es la biodisponibilidad del ácido fenofíbrico, dado que mayormente se cree que se metaboliza a glucuronida en ambos sitios presistémico y de primer paso. La biodisponibilidad absoluta del fenofibrato no puede supuestamente determinarse dado que el compuesto es insoluble en un medio adecuado para la inyección intravenosa. Siguiendo con la administración oral en voluntarios sanos, aproximadamente 60% de un dosis simple de fenofibrato radioetiquetado apareció en orina, primariamente como ácido fenofíbrico y su conjugado de glucuronida, y 25% se excretó en las heces. (PDR) La absorción de fenofibrato se cree que aumenta cuando se administra con alimentos. Con las pastillas de fenofibrato, la extensión de absorción aumenta aproximadamente 35% cuando se dosifica con alimentos (PDR, Martindale 33rd ed. Página 889) .

Se ha realizado un gran esfuerzo para mejorar la formulación del fenofibrato. Las patentes de Estados Unidos de Norteamérica Nos 4.895.726 y 5,880.148 revelan la micronización conjunta del fenofibrato con agentes activos de superficie. Las patentes de Estados Unidos de Norteamérica Nos 6.074.670 y 6.277.405 revelan fenofibrato micronizado cubierto en portadores hidrosolubles con agentes activos de superficie opcionales. La patente de estados unidos de Norteamérica No 6.719.999 revela fenofibrato disuelto en glicerina, propilenglicol, o dimetilisosorbida y la Patente de Estados Unidos de Norteamérica No 5.827.536 revela fenofibrato disuelto en dietilenglicol monoetil éter.

Muchas patentes revelan formulaciones específicas de fenofibrato micronizado con aditivos de agentes activos de superficie o poliméricos específicos con varias otras emulsiones y suspensiones descritas. La Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos de Norteamérica No 20040087656 revela fenofibrato de tamaño de partícula menor a 2000 nm con una biodisponibilidad mejorada. La Publicación de Solicitud de Patente No 20030224059 revela micro partículas de ingredientes farmacéuticos activos, vehículos de entrega de drogas que las comprende, y métodos para realizarlas. La revelación de US20030224059 se incorpora en la presente por referencia en su totalidad.

La Publicación de Solicitud de Patente No 20040198646 revela composiciones que comprenden soluciones de drogas en mentol, especialmente drogas que son poco solubles en agua, y métodos para realizar dichas composiciones. La revelación de 20040198646 se incorpora en la presente por referencia en su totalidad.

La micronización de la droga y la adición de agentes activos de superficie han aumentado moderadamente la biodisponibilidad del fenofibrato permitiendo que la cantidad de la droga dosificada se reduzca de 100 mg por dosis a 67 mg por dosis y luego subsecuentemente a 54 mg por dosis, todas con la misma biodisponibilidad en el estado con alimentación. Las formulaciones de nanopartículas de la droga han además permitido la reducción de la dosis a 48 mg por dosis con la biodisponibilidad del "estado en ayuno" siendo informado como similar al estado de alimentación'. Aun hay lugar para dicha mejora dado que se plantea que la verdadera biodisponibilidad del fenofibrato es aun relativamente baja. Los actuales inventores han sorprendentemente descubierto que una composición de fenofibrato disuelta en mentol y que comprende agentes activos de superficie proporciona una biodisponibilidad mucho mas avanzada mas allá de cualquier otra anteriormente revelada. Los inventores han además sorpresivamente descubierto formulaciones con o sin mentol de solubilidad aumentada y liberación de droga de fenofibrato .

Extracto d e la Invención La presente invención abarca una composición para el tratamiento de niveles elevados de triglicéridos que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de fenofibrato y otro fibrato que está íntimamente asociado con el mentol. La íntima asociación puede ser una forma de una solución de fenofibrato y otro fibrato en mentol pero comprendería composiciones donde al menos parte de la droga ha salido de dicha solución debido al proceso que induce la precipitación de la droga, por ejemplo, saturación como por ejemplo reduciendo el volumen del solvente o enfriamiento. La composición puede ser opcionalmente absorbida en un portador sólido por métodos ejemplificados por las enseñanzas en USA 2003-0224059 y USA 2004 0198646 La presente invención comprende una composición para el tratamiento de niveles elevados de triglicéridos que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de fenofibrato y otra droga de fibrato que se disuelve en mentol y que además comprende al menos un agente activo de superficie. La composición puede opcionalmente ser absorbida en un portador sólido.

La presente invención abarca una composición que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de fenofibrato y otra droga de fibrato que se disuelve en mentol y que además comprende al menos un agente activo de superficie. La composición puede tener una propiedad de disolución en la que, cuando se prueba en 50 ml 0,1 N HCl a 379C y 150 rpm, al menos 10%, 30% u 80% del fenofibrato u otro fibrato se disuelven en 15 minutos. La composición puede además tener una propiedad de disolución en la que, cuando se prueba en 500 ml 0,5% de lauril sulfato de sodio (SLS) en agua a 37 SC y 50 rpm, al menos 70% del fenofibrato o el otro fibrato se disuelven en 5 minutos.

La presente invención abarca una composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de fenofibrato y otro fibrato que se disuelve en mentol y que además comprende al menos un agente activo de superficie que cuando se administra oralmente a perros sabuesos muestra una biodisponibilidad de ácido fenofíbrico basado en el Área debajo de la Curva ("AUC" por sus siglas en inglés) de la concentración versus el perfil de tiempo en el plasma que es al menos tres veces el de Trichor® 54 mg de producto en una base por miligramo, (cuando normalizado a igual peso) La presente invención además comprende el método de preparar una composición de la invención, cuyo método comprende: a) calentar mentol a aproximadamente 60 °C para producir derretimiento del mismo, b) agregar al menos un agente activo de superficie al producto derretido, c) enfriar el producto del paso b) a aproximadamente 50 °C, d) disolver fenofibrato u otro fibrato en el producto del paso c) revolviendo, e) enfriar el producto del paso d)a temperatura ambiente para obtener la composición de la invención, y f) si se desean cápsulas, (A) ubicar el producto del paso e) en cápsulas o (B) alternativamente agregar portador sólido como por ejemplo celulosa microcristalina, lactosa o sorbitol, al producto del paso e) , mezclar bien, enfriar a temperatura ambiente y llenar las cápsulas con el polvo así obtenido.

La presente invención abarca una composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de fenofibrato u otro fibrato que se disuelve en una mezcla de surfactante, como por ejemplo, Polietilenglicol ("PEG" por sus siglas en inglés) 1000 y Poloxámero 407. La composición puede ser absorbida opcionalmente en un portador sólido.

La preeente invención abarca una composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de fenofibrato u otro fibrato que está íntimamente asociada con una mezcla de surfactante, como por ejemplo PEG 1000 y Poloxámero 407. Esta composición puede tener una propiedad de disolución en la cual, cuando se prueba en 900 ml 0,5% de lauril sulfato de sodio ("SLS" por sus siglas en inglés) en agua a 372C y 50 rpm, al menos aproximadamente 40% del fenofibrato o el otro fibrato se disuelven en 15 minutos y/o aproximadamente 80% se disuelve en 30 minutos. La íntima asociación puede ser en forma de una solución pero abarcaría composiciones que al menos parte de la droga sale de dicha solución o no se ha disuelto por completo debido por ejemplo, a la saturación. Cuando se administra oralmente a perros sabuesos, esta composición de la invención muestra una biodisponibilidad del ácido fenofíbrico, basado en el Área debajo de la Curva (AUC) de la concentración versus el perfil de tiempo del plasma, que es al menos aproximadamente dos veces el de Trichor® 54 mg del producto sobre una base por miligramo (cuando se normaliza a igual peso) .

La presente invención además comprende un método para tratar a un paciente con niveles elevados de triglicéridos que comprende administrar al paciente una composición de fenofibrato que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de fenofibrato que se disuelve en mentol .

La presente invención además comprende un método para tratar a un paciente con niveles elevados de triglicéridos que comprende administrar al paciente una composición de fenofibrato que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de fenofibrato que se disuelve en mentol y además comprende al menos un agente activo de superficie.

La presente invención además comprende un método para tratar a un paciente con niveles elevados de triglicéridos que comprende administrar al paciente una composición de fenofibrato que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de fenofibrato que se disuelve en PEG 1000 y Poloxámero 407.

Descripción detallada de la invención Existe la necesidad de mejorar composiciones farmacéuticas de fenofibrato, una droga utilizada en el tratamiento de hipertrigliceridemia. El término "fenofibrato" incluye el 1-metiletil éster de ácido 2- [4- (4-clorobenzoil) -fenoxi] -2-metil-propanóico y cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un aspecto de la presente invención es que las composiciones de fenofibrato se disuelven en mentol . El fenofibrato se disuelve a aproximadamente 37% en mentol derretido a 609C. Las formulaciones pueden realizarse cuando todo el fenofibrato se disuelve en el mentol o donde solamente parte del fenofibrato se disuelve y el resto permanece en forma sólida en el medio de mentol completamente saturado. En una incorporación preferida de la invención, el fenofibrato se disuelve completamente en mentol. En una incorporación de la invención,- el mentol derretido puede utilizarse para llenar cápsulas en estado líquido o puede solidificarse, opcionalmente laminarse, y para llenar en cápsulas. Las cápsulas utilizadas para el relleno líquido en una incorporación pueden ser cápsulas de gelatina dura. En una incorporación preferida, las cápsulas de gelatina dura pueden ser ribeteadas para evitar pérdida. En una incorporación aun mas preferida, la formulación líquida puede ser utilizada para rellenar cápsulas de gel blando. En otra incorporación, la solución solidificada de mentol es opcionalmente laminada y rellenada en cápsulas de gelatina dura o cápsulas equivalentes de otros materiales de origen vegetal (por ejemplo HPMC) . En otra incorporación, las formulaciones de mentol derretido pueden ser además absorbidas en un portador sólido. Dichos portadores sólidos pueden ser portadores solubles en agua (hidrosolubles), lactosa, manitol o sorbitol o portadores solubles en agua como por ejemplo, almidón, celulosa, celulosa microcristalina, o fosfato de calcio. El polvo así formado, puede opcionalmente mezclarse con aditivos farmacéuticamente comunes para ayudar con el flujo u otras propiedades y puede utilizarse para rellenar cápsulas de gelatina dura o sus equivalentes . En otra incorporación preferida, estos polvos pueden opcionalmente mezclarse con excipientes farmacéuticamente comunes y formularse para la formulación de pastillas en una presa de pastillas.

En esta misma solicitud de patente, el término "otro fibrato" o "el otro fibrato" incluye ácido fenofíbrico, cualquier sal del ácido fenofíbrico, cualquier éster del ácido fenofíbrico excepto 1-metiletil éster que se abarca mediante el término "Fenofibrato" como se define anteriormente, bezafibrato, binifibrato, clinofibrato, ciprofibrato, clofibrato, clofibridé, etofibrato, clofibrato de etofilina, gemfibrozil, pirifibrato, ronifibrato y simfibrato.

En la solicitud de patente, donde el fenofibrato u otro fibrato está "íntimamente asociado con el mentol", "en íntima asociación con mentol", "íntimamente asociado con una mezcla surfactante" o "en íntima asociación con una mezcla surfactante", se pretende incluir a) una solución de fenofibrato o el otro fibrato en mentol, mezcla de surfactante de mentol, o mezcla de surfactantes ya sea si mentol, mezcla de mentol o mezcla de surfactante un líquido, o en estado derretido o sólido (una solución sólida) ; b) un precipitado de fenofibrato o el otro fibrato, o un co-precipitado de fenofibrato o el otro fibrato y cualquier aditivo (s) de la solución de mentol, mezcla de surfactante de mentol que se cubre en contacto con la solución supersaturada o saturada; y/o c) Fenofibrato o el otro fibrato cubierto o en contacto con una solución saturada de fenofibrato o el otro fibrato in mentol, la mezcla de surfactante de mentol o mezcla de surfactante, caracterizado porque el fenofibrato remanente o el otro fibrato no se disuelven ya que la cantidad de fenofibrato o el otro fibrato presentes están sobre saturación.

Las expresiones "íntimamente asociados" y "en íntima asociación" excluyen una mezcla física simple de dos sólidos mezclando o mediante granulación en un líquido de granulación que no disuelve al menos parcialmente el fenofibrato o el otro fibrato.

Otro aspecto de la invención es una composición para el tratamiento de niveles elevados de triglicéridos que comprende a cantidad terapéuticamente efectiva de fenofibrato que se disuelve en mentol y que además comprende al menos un agente activo de superficie. Las formulaciones pueden realizarse donde todo el fenofibrato se disuelve en mentol o donde solamente parte del fenofibrato se disuelve y el resto está presente en una forma sólida en el medio de mentol completamente saturado. En una incorporación preferida, el fenofibrato se disuelve completamente en mentol que además comprende el agente activo de superficie. Los agentes activos de superficie que pueden ser utilizados en esta incorporación comprenden Tweens, más preferentemente Tween 80, ducosato de sodio, lauril sulfato de sodio, cremofor, polietilenglicol (PEG) , más preferentemente PEG 1000, y poloxámeros, más preferentemente poloxámero 407. Las incorporaciones preferidas comprenden por peso Fenofibrato 2% a 40%, más preferentemente 5% a 25%, mentol 10% a 90%, más preferentemente 15% a 40%, y agentes activos de superficie 10% a 80%, más preferentemente 30% a 70%. En aún otra incorporación preferida, las formulaciones de mentol derretido pueden además absorberse en un portador sólido. Dichos portadores sólidos pueden ser portadores solubles en agua (hidrosolubles) como por ejemplo sacarosa, lactosa, o sorbitol o portadores insolubles en agua como por ejemplo almidón, celulosa, celulosa microcristalina, fosfato de calcio. Este polvo así formado puede mezclarse opcionalmente con los aditivos farmacéuticamente comunes para ayudar al flujo u otras propiedades y para poder utilizarse para llenar cápsulas de gelatina dura o sus equivalentes. En otra incorporación preferida estos polvos pueden opcionalmente mezclarse con excipientes farmacéuticamente comunes y formularse para la formación de pastillas en una presa de pastillas o formarse en una pastilla derretida.

En una incorporación preferida de una composición de la invención, una formulación comprendió aproximadamente 25,2% de fenofibrato , aproximadamente 23,4% de mentol, aproximadamente 11,7% de ducosato de sodio, y aproximadamente 39,7 % de Tween 80. Cuando la liberación de la droga de esta formulación ha sido probada en una prueba de liberación de droga de pequeño volumen de 50 ml 0 , ÍN HCl a 37 SC y 150 rpm, aproximadamente 11,9% del fenofibrato en la composición se disolvió en 15 minutos Otra incorporación preferida de la composición de la invención comprende aproximadamente 20,5% de fenofibrato, aproximadamente 37,9% de mentol, aproximadamente 9,5% de ducosato de sodio y aproximadamente 32,2% de Tween 80. Cuando la liberación de droga de esta composición fue probada en una prueba de liberación de droga de pequeño volumen de 50 ml 0,1N HCl a 37-C y 150 rpm, aproximadamente 31,7% del fenofibrato en la composición se disolvió en 15 minutos.

Otra incorporación preferida de la composición de la invención comprende aproximadamente 12,4% de fenofibrato, aproximadamente 18,4% de mentol, y aproximadamente 69,1% de Tween 80. Cuando la liberación de droga de esta composición fue probada en una prueba de liberación de droga de pequeño volumen de 50 ml 0 , ÍN HCl a 37 SC y 150 rpm, aproximadamente 12,5% del fenofibrato en la composición se disolvió en 15 minutos.

Otra incorporación preferida de la composición de la invención comprende aproximadamente 12,4% de fenofibrato, aproximadamente 18,4% de mentol, y aproximadamente 69,1% de cremofor. Cuando la liberación de droga de esta composición fue probada en una prueba de liberación de droga de pequeño volumen de 50 ml 0,1N HCl a 372C yl50 rpm, aproximadamente 17,9% del fenofibrato en la composición se disolvió en 15 minutos.

Otra incorporación preferida de la composición de la invención comprende aproximadamente 10,9% de fenofibrato, aproximadamente 16,2% mentol, aproximadamente 8,1% de ducosato de sodio, aproximadamente 4,0% de glicerina y aproximadamente 60,7% de cremofor. Cuando la liberación de droga de esta composición fue probada en una prueba de liberación de droga de pequeño volumen de 50 ml 0 , ÍN HCl a 37aC y 150 rpm, aproximadamente 15,6% del fenofibrato en la composición se disolvió en 15 minutos.

En aún otra incorporación preferida de la composición de la invención comprende aproximadamente 7,7% de fenofibrato, aproximadamente 19,2% de mentol, aproximadamente 7,7% de ducosato de sodio y aproximadamente 65,4% de Tween 80. Cuando la liberación de droga de esta composición fue probada en una prueba de liberación de droga de pequeño volumen de 50 ml 0 , ÍN HCl a 37 SC y 150 rpm, aproximadamente 93,3% del fenofibrato en la composición se disolvió en 15 minutos. Esta incorporación preferida además se probó en 500 ml 0,5% de lauril sulfato de sodio (SLS) en agua a 37 eC y 50 rpm donde proporcionó un perfil de liberación de 78,7% disuelto en 5 minutos y 92,5% disuelto en 10 minutos.

Por comparación, la composición de fenofibrato como se enseña en el ejemplo 2 de la solicitud de Estados Unidos de Norteamérica No 10/400,100 cuando se probó en condiciones menos astringentes y mas conductivas para la disolución, en un Aparato USP II probador de disolución en 900 ml 0,5% lauril sulfato de sodio (SLS) en agua a 37°C y 100 rpm, mostró un promedio de disolución de manera que tomara aproximadamente 90 minutos para que mas del 90% del fenofibrato se disuelva. Esta incorporación preferida además fue probada para su perfil fármacocinético en perros versus la formulación micronizada del Trichor® 54 mg comercial (véase ejemplo 3) y proporcionó biodisponibilidad del ácido fenofíbrico de metabolito que fue mejorado por un factor de mas de cuatro en una base por miligramo.

Otro aspecto de la presente invención abarca el método para preparar composiciones de mentol fenofibrato. En una incorporación preferida, el método comprende calentar el mentol a aproximadamente 50 - 70°C, preferentemente aproximadamente 60°C, para provocar el derretimiento del mentol. El mentol derretido se revuelve durante un promedio conveniente. El método además comprende agregar un agente activo de superficie o mas de un agente para que se derrita. El compuesto derretido se revuelve abundantemente hasta que toda la solución se ha logrado. En una incorporación preferida, el agente activo de superficie ee Tween 80. En una incorporación preferida el agente activo de superficie comprende tanto Tween 80 como ducosato de sodio. En una incorporación, el fenofibrato se agrega al producto derretido en este punto. En una incorporación preferida el producto derretido se enfría entre 45 SC y 55 eC, preferentemente a aproximadamente 502C, antes de agregar el fenofibrato. El producto se derrite a aproximadamente la misma temperatura hasta que se disuelve el fenofibrato. En una incorporación preferida la solución así obtenida se ubica en cápsulas duras o blandas. Más preferentemente la solución (o producto derretido) primero se enfría a temperatura ambiente y luego se ubica en cápsulas duras o blandas . Las cápsulae duras son preferentemente eelladae mediante "ribeteado" para evitar pérdidae . En otra incorporación preferida de este método un portador sólido como por ejemplo celulosa microcristalina, lactosa o sorbitol o una combinación de los mismos se agrega a la solución derretida ya sea antes o después de enfriar a temperatura ambiente . La solución se mezcla bien, se enfría a temperatura ambiente si es necesario y se usa para rellenar cápsulas. Opcionalmente, otros excipientes pueden agregarse al polvo como por ejemplo ayudantes de flujo. En otra incorporación preferida, el polvo así obtenido .es además formulado con aditivos que permiten que se prensen en una pastilla en un prensador de pastillas.

Otro aepecto de la preeente invención ee relaciona con compoeiciones de fenofibrato que son mentol libre pero que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de fenofibrato u otro fibrato que se disuelve en Polietilenglicol (PEG) y Poloxámero . PEG útil para esta incorporación eon todos los PEGs que son líquidos a temperatura ambiente o que se derriten a aproximadamente 702C. El PEG preferido es PEG 1000. El poloxámero preferido ee Poloxámero 407. En una incorporación la formulación puede comprender fenofibrato por peeo deede aproximadamente 5% a aproximadamente 50%, PEG 1000 deede aproximadamente 5% a aproximadamente 50% y Poloxámero 407 deede aproximadamente 5% a aproximadamente 50%. En otra incorporación preferida lae formulacionee ademáe pueden ser absorbidas en un portador sólido. Dichos portadores sólidos pueden ser portadores solubles en agua (hidrosolubles) como por ejemplo, sacaroea, lactoea o sorbitol o portadores insolubles en agua como por ejemplo, almidón, celulosa, celulosa microcristalina, o fosfato de calcio . El polvo así formado puede opcionalmente mezclarse con aditivos farmacéuticos comunes para ayudar al flujo u otras propiedades y pueden utilizarse para llenar cápsulas de gelatina dura o sus equivalentes. En otra incorporación preferida estoe polvos pueden mezclarse opcionalmente con excipientes farmacéuticos comunes y formularse para la formación de paetillae en un preneador de paetillae.

En una incorporación preferida la formulación comprende aproximadamente 12,4% de fenofibrato, aproximadamente 18,4% de PEG 1000, y aproximadamente 69,1% de poloxámero 407. Cuando se probó esta incorporación en 900 ml 0,5% de lauril sulfato de sodio (SLS) en agua a 37aC y 50 rpm, 79,4% del fenofibrato se disolvió en 15 minutos, 84,6% se dieolvieó en 30 minutos y 85,2% se disolvió en 60 minutos. Fenofibrato micronizado, se probó bajo las mismas condicionee que dieron correspondientes resultados de 10,7% durante 15 minutos 20,2% durante 30 minutos y 31,6% durante 60 minutos.

Otra incorporación preferida comprende aproximadamente 35,1% de fenofibrato, aproximadamente 32,5% de PEG 1000, y aproximadamente 32,5% de poloxámero 407. Cuando se probó esta incorporación en 900 ml 0,5% de lauril sulfato de sodio (SLS) en agua a 37 SC y 50 rpm, 41,8% del fenofibrato se disolvió en 15 minutos, 84,9% se disolvió en 30 minutos y 91,8% se disolvió en 60 minutos. Fenofibrato micronizado, probado bajo las mismas condiciones, proporcionó correspondientes resultados de 10,7% durante 15 minutos, 20,2% durante 30 minutos y 31,6% durante 60 minutos .

Una incorporación preferida comprende aproximadamente 9,9% de fenofibrato, aproximadamente 6,6% de PEG 1000, aproximadamente 1,0% de ducosato de sodio, aproximadamente 6,6% de Gelucire® 33/01 y aproximadamente 9,9% de poloxámero 407, todos abeorbidoe en el sorbitol portador eólido que comprende aproximadamente 66% del peso. Esta incorporación preferida podría ser entregada en una cápsula o más preferentemente prensada en forma de pastilla. Cuando se probó esta incorporación en 500 ml 0,5% de lauril sulfato de sodio (SLS) en agua a 372C y 50 rpm, 18,4% del fenofibrato se disolvió en 5 minutos, 47,2% se disolvió en 10 minutos, 70,9% se disolvió en 20 minutos y 78,0% se disolvió en 30 minutos. Esta incorporación preferida de este aspecto de la invención además se probó para su perfil farmacocinético en perros versue formulación micronizada de Trichor® comercial 54 mg (véaee ejemplo 3) y proporcionó biodieponibilidad del ácido fenofíbrico metabolito activo que fue mae de doe veces mejor en una base por miligramo.

Otro aspecto de la presente invención comprende el método de tratar a un paciente con niveles elevados de triglicéridos que comprende administrar al paciente una composición de fenofibrato que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de fenofibrato que se disuelve en mentol . En una incorporación la droga se dosifica como una solución viscosa en una cápsula. En una incorporación esta cápsula ee una cápsula de gelatina dura o equivalente. En una incorporación preferida la cápsula se sella mediante "ribeteado" . En otra incorporación preferida la cápsula es una cápsula de gel blando de un material adecuado. En otra incorporación preferida la solución de la droga se absorbe en un portador farmacéuticamente aceptable y la droga se dosifica como un polvo en una cápsula y aun en otra incorporación preferida el polvo está además compuesto en una forma de pastilla. En una incorporación de este aspecto la composición de fenofibrato se dosifica a un nivel de aproximadamente 5 mg de fenofibrato a 50 mg de fenofibrato por día, más preferentemente aproximadamente 10 mg a aproximadamente 40 mg de fenofibrato por día y preferentemente aproximadamente 30 a aproximadamente 35 mg de fenofibrato por día.

Otro aepecto de la preeente invención comprende el método para tratar a un paciente con niveles elevados de triglicéridos que comprende dosificar una composición de fenofibrato que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de fenofibrato que se disuelve en mentol y que además comprende al menos un agente activo de superficie. En una incorporación la composición se dosifica como una solución viecosa en una cápsula. En una incorporación esta cápsula es una cápsula de gelatina dura o equivalente. En una incorporación preferida la cápsula se sella mediante "ribeteado" . En otra incorporación preferida la cápsula es una cápsula de gel blando de un material adecuado. En otra incorporación preferida la eolución de la droga se absorbe en un portador farmacéuticamente aceptable y la droga se dosifica como un polvo en una cápsula y aun en otra incorporación preferida el polvo está además compuesto en una forma de pastilla. En una incorporación de este aspecto la composición de fenofibrato se dosifica a un nivel de aproximadamente 5 mg de fenofibrato a 50 mg de fenofibrato por día, más preferentemente aproximadamente 10 mg a aproximadamente 40 mg de fenofibrato por día y preferentemente aproximadamente 30 a aproximadamente 35 mg de fenofibrato por día.

Otro aspecto de la presente invención comprende el método para tratar a un paciente con niveles elevados de triglicéridos que comprende dosificar una composición de fenofibrato que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de fenofibrato que se disuelve en PEG 1000 y Poloxámero 407. En una incorporación la composición se dosifica como una solución viscosa en una cápsula. En una incorporación esta cápsula es una cápsula de gelatina dura o equivalente. En una incorporación preferida la cápsula ee sella mediante "ribeteado" . En otra incorporación preferida la cápsula es una cápsula de gel blando de un material adecuado. En otra incorporación preferida la solución de la droga se absorbe en un portador farmacéuticamente aceptable y la droga se dosifica como un polvo en una cápsula y aun en otra incorporación preferida el polvo está además compuesto en una forma de pastilla. En una incorporación de este aspecto la composición de fenofibrato se dosifica a un nivel de aproximadamente 10 mg de fenofibrato a 100 mg de fenofibrato por día, más preferentemente aproximadamente 30 mg a aproximadamente 70 mg de fenofibrato por día y preferentemente aproximadamente 65 mg de fenofibrato por día.

Ejemplos Ejemplo 1. Formulaciones de fenofibrato en Mentol Las formulaciones se prepararon calentando mentol a aproximadamente 602C mientras que se revuelve y se agregan los aditivos. La mezcla se revolvió hasta que todos loe componentes se disolvieron hasta derretirse. Además, la solución derretida se enfrió a 502C, se agregó fenofibrato y se revolvió hasta que se disolvió, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se ubicó en cápsulae. Las formulaciones realizadas, en una base por cápsulas, se listan en la Tabla 1 y en la Tabla 2.

Tablal . Formulaciones de Fenofibrato en Mentol y Tween Tabla 2. Formulaciones de Fenofibrato en Mentol y Cremofor Las formulaciones se probaron por su pequeño volumen en las caracteríeticas in vitro en 50 ml 0 , lN HCl a 372C y 150 rpm utilizando el eiguiente procedimiento: III. Instrumentación (o equivalente) a. Sietema de Dieolución Automatizado que comprende: "Hanson SR8 Plus Prueba Station" "Hanson Auto Plus Maximiser System Controller" "Hanson Auto Plus MultiFill Fraction Collector" b. Sistema HPLC que comprende: bomba - Merck Hitachi L-7100 autoinyector - Merck Hitachi L-7200 horno en Columna - Merck Hitachi L-7300 detector - Merck Hitachi L-7400 software de interfaz e integración - Merck Hitachi D-7000 PROCEDIMIENTO DE PRUEBA DE LIBERACIÓN Equipo: montaje de 6 recipientes, recipientes de poco volumen y paletas Medio: 0,1N HCl durante 30 minutos. Volumen: 50 ml Promedio de mezcla: 150 RPM Temperatura: 37°C 0,5C Preparación de 0,1N HCl Diluir 8 , 5ml HCl 37% a 1 litro con agua purificada.

Procedimiento Ubicar una cápsula pesada en cada uno de los recipientes que contienen 0 , ÍN HCl e inmediatamente manejar el aparato durante 30 minutos . A menos que se especifique lo contrario, 3ml de muestras se retiran de cada uno de los recipientes e inmediatamente se filtran a través de lae membranae PTFE durante 15 y 30 minutos IV. Parámetros de análisis Columna & Empaquetamiento: Hipersil ODS BDS, 150X4, 6mm, 5m Temperatura de columna: RT Temperatura del inyector: RT Faee móvil : 40:60 diluir ácido foefórico: acetonitrilo Promedio de flujo: 2 , 0 ml/min. Detector: UV a 286 nm Mueetra /Volumen de inyección: 10 µL Solución de lavado de inyector: 50:50 agua purificada : acetonitrilo Se eligió pequeño volumen como un modelo de lae condicionee en el eetómago en ayuno. Los resultados de estas pruebas ee mueetran en la Tabla 3.

Tabla 3. Liberación in vitro de Fenofibrato en 50 m 1 0,1N HCl Bajo estas condiciones el fenofibrato micronizado no proporcionó disolución en lo absoluto. La formulación 160.16 proporcionó mejores resultados bajo esta condición modelo. El promedio de valores de las 6 pastillas fue de 90,3% a 99,3% a 15 minutos y 74,9% a 94,6% a 30 minutos. El resultado ocasional de la menor disolución en puntos de tiempo mas largos puede haber sido causado por el mentol filtrado de las estructurae formadae preeuntamente de manera espontánea como micella que se cree que ayudan a la disolución y la subsiguiente precipitación de alguno de estoe materiales.

Ejemplo 2. Formulaciones de Fenofibrato en una mezcla de surfactante Polietilenglicol (PEG 1000) y Poloxámero 407 se calentaron a 602C mientras que se revolvía. El fenofibrato se agregó y se continuó revolviendo hasta que se disolvió. La solución derretida se dispensó en cápsulae y ee lae dejó enfriar.

Tabla 4. Formulaciones de Fenofibrato con PEG y Poloxámero Estas dos formulaciones se probaron, junto con el fenofibrato micronizado no tratado, para su liberación in vitro en un probador de disolución USP tipo II utilizando 900 ml de agua que contiene 0,5% SLS a 372C y 50 rpm. El contenido de fenofibrato de las solucionee ee determinó mediante HPLC como ee deecribe anteriormente. Los resultados se mostraron en la Tabla Tabla 5. Liberación acumulativa de Fenofibrato en 900 ml 0,5% SLS Ejemplo 3. Farmacocinéticas In Vivo en Perros Se prepararon dos formulacionee como ee mueetra en la Tabla 6. MAZ118 tiene la miema formulación que 160.16 en el Ejemplo 1. La formulación 107.69 se basa en PEG 1000, poloxámero 407 como las formulacionee en el Ejemplo 2 con la adición de una pequeña cantidad (1%) de ducoeato de eodio y eorbitol como un portador sólido. En ambos casos el fenofibrato eetá en una eolución en la formulación .

Tabla 6. Formulaciones utilizadas en la prueba Producción de MAZ118 Un reactor de vidrio de doble pared se calentó a 652C. Al reactor se agregó mentol (EP) , 50 gramos, Tween 80 (Uniqema), 170 gramos, y ducosato de sodio (USP), 20 gramos. La mezcla se revolvió a 200 rpm hasta que se formó una solución derretida. Se agregó fenofibrato (Chemagis Ltd.), 20 gramos, a la solución derretida y se revolvió a 200 rpm hasta que se dieolvió. La eolución se enfrió a 302C. Las cápsulae tamaño "0"se llenaron con la solución derretida, 130 mg ± 7 mg. La solución se enfrió haeta que se formó un líquido viscoeo. Se descubrió que las cápsulae tenían 10,5 mg ± 3,9% RSD de fenofibrato en un líquido viecoeo .

Producción de 107.69 Un reactor de vidrio ee calentó a 652C. Se agregó al reactor Gelucire 33 /Ol (Gattefosse ), 1,0 gramos, PEG 1000 ( NF ) , 1,0 gramo, Poloxámero 407 (BASF), 1,5 gramo, y Ducosato de Sodio (USP), 1,0 gramo. La mezcla se revolvió a -200 rpm hasta que la solución derretida se formó. Se agregó fenofibrato (Chemagis Ltd.), 1,5 gramoe, a la eolución derretida y se revolvió a -200 rpm hasta que se disolvió por completo. A la solución derretida se agregó Sorbitol (NF) , 10,0 gramos, la solución se mezcló bien y se enfrió. Las pastillas de 7 mm de diámetro y con un peso de 100 mg cada una se prensaron a mano en un Manesty F3 de punzón simple. Cada paetilla tenía 9,9 mg de fenofibrato .

Se realizó dieolución in vitro de eetas dos formulaciones junto con la formulación 160.16 de la siguiente manera: Equipo: montaje de 6 recipientes, Aparato 2/II (Paleta) . Medio: 0,5% SLS durante 1 hora Volumen: 500 ml Promedio de mezcla: 50 RPM Temperatura : 37eC±0,5aC El contenido de fenofibrato de estae muestras se determinó mediante HPLC como se muestra anteriormente. Los resultadoe de la prueba de dieolución ee mostraron en la Tabla 7. Tabla 7. % Disolución acumulativa de Fenofibrato n.m. = no medido Prueba PK en perros La prueba se realizó como un estudio de biodisponibilidad comparativo, cruzado de 3 vías, de dosis simple, aleatorio, de etiqueta abierta. El estudio se diseñó para determinar AUCo-t» AUCinf, Cmax, Tmax y t% de cada formulación. El grupo muestra estaba formado por seie perroe sabuesoe (cinco hembras y un macho que pesaban aproximadamente 10 kg cada uno) .A cada perro se le administró uno de loe tres tratamientos. El primer tratamiento, tratamiento A, estaba compuesto por la administración de una cápsula de gelatina dura que contenía 10 mg de fenofibrato Formulación MAZ118; el segundo tratamiento, tratamiento B, consi tía en la adminietración de 1 x 54 mg de fenofibrato Trichor® (Abbott Laboratories) ; y el tercer tratamiento, tratamiento C, comprendía la administración de una cápsula de gelatina dura que contenía 10 mg de fenofibrato Formulación 107.69. A cada perro se le administró una dosis oral simple con 10 ml de agua. Luego de fallar dos semanas a los perros se les proporcionó otro tratamiento.

Se recolectaron muestras de sangre (4 ml) en EDTA que contienen tubos antes de dosificar a 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, y 24 horas luego de la dosificación. Estas muestras se analizaron para el ácido fenofíbrico en el plasma utilizando un método LC/MS/MS validado por el promedio de 5 a 100 ng/ml.

Resultados Los parámetros individualee y promedio farmacocinéticoe para cada una de las dos sesionee de prueba (A y C) en comparación con la sesión de referencia se proporcionan en lae Tablas 8 y 9.

Tabla 8. Parámetros individuales y promedio farmacocinéticos para ácido fenofxbrico en plasma para la comparación de 10 mg MAZ118 a 54 mg Trichor® Tabla 9. Parámetros individuales y promedio farmacocinéticos para ácido fenofíbrico en plasma para la comparación de 10 mg Formulación 107,69 a 54 mg Trichor® La Tabla 8 muestra que el promedio AUC0-t para MAZ118 fue 4923 (ng*hr/ml) ó 492 (ng*hr/ml) por mg mientras que el promedio AUCo-t para Trichor® fue 5716 (ng*hr/ml) ó 106 (ng*hr/ml) por mg. La biodisponibilidad de 10 mg de formulación según lo expresado por AUC fue 86% que de 54 mg Trichor®. En una base por mg MAZ118 de prueba fue 4,6 veces mas disponible. Los valores correspondientes para AUC?nf para las muestras donde una vida media terminal (tv. ) podría calcularse mostró MAZ118 de prueba es 5,2 veces tan efectivo como Trichor® en una base por miligramo (630 (ng*hr/ml) por mg comparado con 121 (ng*hr/ml) por mg) . El promedio de las proporciones de AUC?nf individual mueetra que 10 mg de prueba Formulación MAZ118 tiene 90% de biodisponibilidad de 54 mg Trichor®. El promedio Cmax para MAZ118 fue 1344,3 (ng/ml) ó 134 (ng /ml) por mg mientras que el promedio Cmax para Trichor® fue 1330,9 (ng/ml) ó 24,6 (ng/ml) per mg. Los valores para el promedioTmax fueron similares, 0,9 hr para la formulación de prueba y 0,8 horas para la referencia. La vida media de eliminación terminal para cada formulación ee 12,3 horas para la formulación de la prueba y 13,4 horas para Trichor® formulación de referencia. La variabilidad de la formulación de prueba MAZ118, según ee expresa mediante %CV, fue menor que la de la referencia para los parámetros AUC y el parámetro Cmax.

La Tabla 9 muestra que el promedio AUC0-t para la formulación 107,69 fue 2603 (ng*hr/ml) ó 260 (ng*hr/ml) por mg mientras que el promedio AUC0-t para Trichor® fue 5716 (ng*hr/ml) ó 106 (ng*hr/ml) por mg. La biodisponibilidad de 10 mg de formulación según lo expresado por AUC fue 46% que de 54 mg Trichor®. En una base por mg 107,69 de prueba fue 2,4 veces mas disponible. Los valores correspondientee para AUCinf para lae mueetras donde una vida media terminal (ty. ) podría calcularse mostró 107,69 de prueba es 2,7 veces tan efectivo como Trichor® en una base por miligramo (328 (ng*hr/ml) por mg comparado con 121 (ng*hr/ml) por mg) . El promedio de las proporciones de AUCinf individual muestra que 10 mg de prueba Formulación 107,69 tiene 47% de biodisponibilidad de 54 mg Trichor®. El promedio Cma? para 107,69 fue 616,2 (ng/ml) ó 62 (ng /ml) por mg mientras que el promedio Cmax para Trichor® fue 1330,9 (ng/ml) ó 24,6 (ng/ml) per mg. Los valores para el promedioTmax fueron similaree, 0,6 hr para la formulación de prueba y 0,8 horas para la referencia. La vida media de eliminación terminal para cada formulación es 10,9 horas para la formulación de la prueba y 13,4 horas para Trichor® formulación de referencia. La variabilidad de la formulación de prueba 107,69, según se expreea mediante %CV, fue menor que la de la referencia para loe parámetros PK medidos .

Conclusión: Ambas formulaciones de prueba mostraron ser mas biodisponibles que la referencia en una base por miligramo. La formulación 107.69, una forma solubilizada de fenofibrato, fue de aproximadamente 2,5 veces mae biodisponible que la referencia.

La formulación MAZ118, una forma solubilizada de fenofibrato que comprende mentol y un surfactante, fue de aproximadamente 5 veces biodisponible sobre una base por miligramo.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Una composición que comprende fenofibrato u otro fibrato, y al menos un excipiente farmacéutico, caracterizado porque la composición tiene una disolución de (a) al menos aproximadamente 80% en aproximadamente 15 minutos, según lo medido utilizando un método de hoja giratoria a 150 rpm, en 50 ml de medio de disolución compuesto por 0 , ÍN HCl a 37°C; (b) al menos aproximadamente 90% en aproximadamente 15 minutos, según lo medido utilizando un método de hoja giratoria a 50 rpm, en 500 ml de un medio de disolución formado por agua con 0,5% de lauril sulfato de sodio a 37°C; (c) al menos aproximadamente 40% en aproximadamente 15 minutos según lo medido utilizando una prueba de disolución USP tipo II utilizando 900 ml de agua que contiene 0,5% de lauril sulfato de sodio a 37 aC y 50 rpm; o (d) al menos aproximadamente 80% en aproximadamente 30 minutos según lo medido utilizando una prueba de disolución USP tipo II utilizando 900 ml de agua que contiene 0,5% de lauril sulfato de sodio a 379C y 50 rpm. 2. Una composición que comprende fenofibrato, caracterizado porque cuando la composición se administra a un perro de aproximadamente 10 kg cualquiera o todoe de lo siguiente: (a) se obtiene una biodisponibilidad oral basada en AUC de al menos 3 vecee mae que Trichor 54 mg de producto en un baee por mg ; (b) ee obtiene en una doeie de aproximadamente 10 mg, AUCo-t de ácido fenofíbrico de 3414 a 7662 ng*hr/ml; (c) se obtiene en una doeie de aproximadamente 10 mg, un promedio AUC0-t de ácido fenofíbrico de aproximadamente 4923 ng*hr/ml; (d) se obtiene en una dosis de aproximadamente 10 mg, AUCo-t de ácido fenofíbrico de 341 a 766 ng*hr/ml por mg; (e) se obtiene en una dosie de aproximadamente 10 mg, un promedio AUCo-t de ácido fenofíbrico de aproximadamente 492 ng*hr/ml por mg; (f) se obtiene en una dosie de aproximadamente 10 mg, a Cmax de ácido fenofíbrico de aproximadamente 800 ng/ml y un promedio Cmax de aproximadamente 1300 ng/ml; (g) se obtiene una biodisponibilidad oral basada en AUC de al menos 2 vecee mae que Trichor 54 mg de producto en un base por mg; (h) se obtiene en una dosis de aproximadamente 10 mg, AUCo-t de ácido fenofíbrico de aproximadamente 2070 a3242 ng*hr/ml ; (i) se obtiene en una dosis de aproximadamente 10 mg, un promedio AUCo-t de ácido fenofíbrico de aproximadamente 2604 ng*hr/ml; (j) se obtiene en una dosis de aproximadamente 10 mg, AUCo-t de ácido fenofíbrico de aproximadamente 207 a 324 ng*hr/ml per mg; (k) se obtiene en una doeie de aproximadamente 10 mg, un promedio AUC0-t de ácido fenofíbrico de aproximadamente 260 ng*hr/ml por mg; o (1) ee obtienen en una doeie de aproximadamente 10 mg, Cmax de ácido fenofíbrico de aproximadamente al menos 400 ng/ml y un promedio Cmax de aproximadamente 600 ng/ml. 3. La composición de la reivindicación 1, caracterizado porque el fenofibrato u otro fibrato se encuentra en íntima asociación con el mentol . 4. La composición de la reivindicación 3, que además comprende al menos un agente activo de superficie . 5. a composición de la reivindicación 4, caracterizado porque al menos un agente activo de euperficie comprende ducosato de sodio y Tween 80. 6. La compoeición de la reivindicación 4, caracterizado porque la compoeición tiene una dieolución de (a) al menoe aproximadamente 10%, (b) al menoe aproximadamente 30%, (c) al menos aproximadamente 80%, o (d) entre al menos aproximadamente 10% a al menos aproximadamente 80%, en 15 minutos, según lo medido utilizando un método de hoja giratoria a 150 rpm, en 50 ml de medio de disolución compuesto por 0 , ÍN HCl a 37°C; o (e) al menos aproximadamente 70% en 5 minutos según lo medido utilizando una prueba de disolución USP tipo II a 50 rpm, en 500 ml de 0,5% de lauril sulfato de sodio en agua a 37°C. 7. La composición de la reivindicación 2, caracterizado porque el fenofibrato se encuentra en íntima asociación con el mentol . 8. La composición de la reivindicación 7, que además comprende al menos un agente activo de superficie . 9. La composición de la reivindicación 8, caracterizado porque al menos un agente activo de superficie comprende ducosato de sodio y Tween 80. 10. La composición de la reivindicación 8, caracterizado porque la composición tiene una disolución de (a) al menos aproximadamente 10%, (b) al menos aproximadamente 30%, (c) al menos aproximadamente 80%, o (d) entre al menos aproximadamente 10% a al menos aproximadamente 80%, en 15 minutos, eegún lo medido utilizando un método de hoja giratoria a 150 rpm, en 50 ml de medio de dieolución compuesto por 0 , ÍN HCl a 37 °C; o (e) al menos aproximadamente 70% en 5 minutos según lo medido utilizando una prueba de disolución USP tipo II a 50 rpm, en 500 ml de 0,5% lauril sulfato de sodio en agua a 37°C. 11. La composición de la reivindicación 9, caracterizado porque el fenofibrato al menos se disolvió parcialmente en el mentol. 12. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11, caracterizado porque la composición se encuentra en forma de una solución. 13. La composición de cualquiera de lae reivindicaciones 5 a 11, caracterizado porque la composición se absorbe en un portador farmacéuticamente aceptable. 14. La composición de la reivindicación 13, caracterizado porque el portador farmacéuticamente aceptable se selecciona de sacarosa, lactosa, sorbitol, manitol, almidón, celulosa, celulosa microcristalina y fosfato de calcio . 15. La composición de la reivindicación 9, comprende aproximadamente 7,7% de fenofibrato, aproximadamente 19,2% de mentol, aproximadamente 7,7% de ducosato de sodio y aproximadamente 65,4% de Tween80. 16. La composición de la reivindicación 15, caracterizado porque cuando la composición se prueba en: (a) prueba de liberación de droga de pequeño volumen de 50 ml 0,1N HCl a 37°C y 150 rpm, al menos aproximadamente 90% del fenofibrato en la composición se disolvió en 15 minutos; o (b) método de paletas con 500 ml 0,5% de lauril sulfato de sodio en agua a 37°C y 50 rpm, al menos aproximadamente 75% del fenofibrato en la composición se disolvió en 5 minutos ; o (c) método de paletas con 500 ml 0,5% de lauril sulfato de sodio en agua a 37°C y 50 rpm, al menos aproximadamente 90% del fenofibrato en la composición se disolvió en 10 minutos . 17. La composición de la reivindicación 9, que comprende aproximadamente 25,2% de fenofibrato, aproximadamente 23,4% de mentol, aproximadamente 11,7% de ducosato de sodio y aproximadamente 39,7% de Tween 80. 18. La compoeición de la reivindicación 17, caracterizado porque cuando la compoeición se prueba en una prueba de liberación de pequeño volumen de 50 ml 0 , ÍN HCl a 37°C y 150 rpm, al menos aproximadamente 10% del fenofibrato en la composición se disolvió en 15 minutos. 19. La composición de la reivindicación 9, que comprende aproximadamente 20,5% de fenofibrato, aproximadamente 37,9% de mentol, aproximadamente 9,5% de ducosato de eodio y aproximadamente 32,2% de Tween 80. 20. La composición de la reivindicación 19, caracterizado porque cuando la composición se prueba en una prueba de liberación de pequeño volumen de 50 ml 0 , ÍN HCl a 37°C y 150 rpm, al menos aproximadamente 30% del fenofibrato en la composición se disolvió en 15 minutos. 21. La composición de la reivindicación 8, que comprende aproximadamente 12,4% de fenofibrato, aproximadamente 18,4% de mentol y aproximadamente 69,1% de Tween 80. 22. La composición de la reivindicación 21, caracterizado porque cuando la composición se prueba en una prueba de liberación de pequeño volumen de 50 ml 0 , ÍN HCl a 37°C y 150 rpm, al menos aproximadamente 10% del fenofibrato en la composición se disolvió en 15 minutos. 23. La compoeición de la reivindicación 8, que comprende aproximadamente 12,4% de fenofibrato, aproximadamente 18,4% de mentol y aproximadamente 69,1% de cremofor. 24. La composición de la reivindicación 23, caracterizado porque cuando la composición se prueba en una prueba de liberación de pequeño volumen de 50 ml 0,1N HCl a 37°C y 150 rpm, al menos aproximadamente 15% del fenofibrato en la composición se disolvió en 15 minutos. 25. La composición de la reivindicación 8, que comprende aproximadamente 10,9% de fenofibrato, aproximadamente 16,2% de mentol, aproximadamente 8,1% de ducosato de sodio, aproximadamente 60,7% de cremofor y aproximadamente 4,0% de glicerina . 26. La compoeición de la reivindicación 25, caracterizado porque cuando la compoeición se prueba en una prueba de liberación de pequeño volumen de 50 ml 0 , ÍN HCl a 37°C y 150 rpm, al menos aproximadamente 15% del fenofibrato en la composición se disolvió en 15 minutos. 27. Un método para preparar una composición de la reivindicación 8, que comprende mezclar al menos un agente activo de euperficie y fenofibrato con mentol derretido haeta que al menoe parte del fenofibrato ee dieuelve en el mentol derretido. 28. El método de la reivindicación 27, que ademáe comprende colocar la compoeición en cápsulas. 29. El método de la reivindicación 28, caracterizado porque las cápsulae son cápeulae de gelatina dura o eue equivalentee de origen vegetal . 30. El método de la reivindicación 28, caracterizado porque las cápsulas son además selladas mediante ribeteado. 31. El método de la reivindicación 28, caracterizado porque las cápsulas son cápsulas de gelatina blanda. 32. El método de la reivindicación 27, caracterizado porque la mezcla derretida de mentol además se absorbe en un portador farmacéuticamente aceptable. 33. El método de la reivindicación 32, caracterizado porque el portador farmacéuticamente aceptable se selecciona de a un grupo formado por sacarosa, lactosa, sorbitol, manitol, almidón, celulosa, celulosa microcristalina, fosfato de calcio y mezclas de los miemos . 34. El método de la reivindicación 27, caracterizado porque la composición se utiliza para rellenar cápeulae o para procesamiento adicional en pastillas. 35. Un método para tratar a un paciente con niveles elevados de triglicéridos, que comprende administrar la composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-10 al paciente. 36. El método de la reivindicación 35, caracterizado porque una dosie de fenofibrato de 5 a 50 mg por día ee administra al paciente . 37. La composición de la reivindicación 1, caracterizado porque el fenofibrato u otro fibrato se encuentra en íntima asociación con un polietilenglicol y un poloxámero. 38. La compoeición de la reivindicación 37, caracterizado porque el polietilenglicol es un líquido a temperatura ambiente. 39. La composición de la reivindicación 37, caracterizado porque el polietilenglicol es un sólido a temperatura ambiente que tiene un punto de fusión hasta de aproximadamente70° C. 40. La composición de la reivindicación 37, caracterizado porque el polietilenglicol es PEG 1000 y el poloxámero es Poloxámero 407. 41. La composición de la reivindicación 40, que comprende aproximadamente 5% a aproximadamente 50% por peso de fenofibrato, aproximadamente 5% a aproximadamente 50% por peso de PEG 1000 y aproximadamente 5% a aproximadamente 70% por peso de Poloxámero 407. 42. La composición de la reivindicación 2, caracterizado porque el fenofibrato se encuentra en íntima asociación con un polietilenglicol y un poloxámero. 43. La composición de la reivindicación 42, caracterizado porque el polietilenglicol es un líquido a temperatura ambiente. 44. La compoeición de la reivindicación 42, caracterizado porque el polietilenglicol es un sólido a temperatura ambiente que tiene un punto de fusión hasta de a aproximadamente 70° C. 45. La composición de la reivindicación 42, caracterizado porque el polietilenglicol es PEG 1000 y el poloxámero ee Poloxámero 407. 46. La compoeición de la reivindicación 45, que comprende aproximadamente 5% a aproximadamente 50% por peeo de fenofibrato, aproximadamente 5% a aproximadamente 50% por peeo de PEG 1000 y aproximadamente 5% a aproximadamente 70% por peeo de Poloxámero 407. 47. La compoeición de la reivindicación 40, que comprende (a) aproximadamente 12,4 peso % de fenofibrato, aproximadamente 18,4 peso % de PEG 1000, y aproximadamente 69,1 peso % de Poloxámero 407; o (b) aproximadamente 35,1 peso % de fenofibrato, aproximadamente 32,5 peso % de PEG 1000, y aproximadamente 32,5 peso % de poloxámero 407; o (c) aproximadamente 9,9 peso % de fenofibrato, aproximadamente 6,6 peso % de PEG 1000, aproximadamente 9,9 peso % poloxámero 407, aproximadamente 1,0 peso % de ducosato de sodio, aproximadamente 6,6 peeo %de Gelucire (33/01) y aproximadamente 66,0 peso % de sorbitol, caracterizado porque el fenofibrato, PEG 1000, Poloxámero 407, ducosato de sodio y Gelucire se abeorben en el eorbitol . a composición de la reivindicación 45, que comprende (a) aproximadamente 12,4 peso % de fenofibrato, aproximadamente 18,4 peso % de PEG 1000, y aproximadamente 69,1 peso % de Poloxámero 407; o (b) aproximadamente 35,1 peso % de fenofibrato, aproximadamente 32,5 peso % de PEG 1000, y aproximadamente 32,5 peso % de Poloxámero 407; o (c) aproximadamente 9,9 peso % de fenofibrato, aproximadamente 6,6 peso % PEG 1000, aproximadamente 9,9 peso % de poloxámero 407, aproximadamente 1,0 peso % de ducosato de sodio, aproximadamente 6,6 peso % Gelucire (33/01) y aproximadamente 66,0 peso % de sorbitol, caracterizado porque el fenofibrato, PEG 1000, Poloxámero 407, ducosato de sodio y Gelucire se absorben en el sorbitol . 49. Un método para preparar una composición de la reivindicación 37 ó 42, que comprende mezclar fenofibrato con un polietilenglicol derretido y un poloxámero derretido hasta que al menos parte del fenofibrato se disuelva. 50. El método de la reivindicación 49, que además comprende dispensar la composición en las cápsulae. 51. El método de la reivindicación 50, caracterizado porque las cápsulas son cápeulae de gelatina dura o eus equivalentes de origen vegetal . 52. El método de la reivindicación 51, caracterizado porque las cápsulae además se sellan mediante ribeteado. 53. El método de la reivindicación 50, caracterizado porque las cápsulae son cápsulas de gelatina blanda. 54. El método de la reivindicación 49, caracterizado porque la compoeición ee usa para rellenar las cápsulas o para procesamiento adicional en pastillas. 55. Un método para tratar un elevado nivel de triglicéridos en un paciente el cual comprende administrar la composición de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 37-48 a dicho paciente. 56. El método de la reivindicación 55, caracterizado porque una dosis de fenofibrato de aproximadamente 10 a 100 mg por día se administra al paciente.