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MX2007010626A - Vacuna de virus de varicela zoster. - Google Patents

Vacuna de virus de varicela zoster.

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Publication number
MX2007010626A
MX2007010626A MX2007010626A MX2007010626A MX2007010626A MX 2007010626 A MX2007010626 A MX 2007010626A MX 2007010626 A MX2007010626 A MX 2007010626A MX 2007010626 A MX2007010626 A MX 2007010626A MX 2007010626 A MX2007010626 A MX 2007010626A
Authority
MX
Mexico
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varicella zoster
zoster virus
antigen
age
years
Prior art date
Application number
MX2007010626A
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English (en)
Inventor
Jean Stephenne
Emmanuel Jules Hanon
Original Assignee
Glaxosmithkline Biolog Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Application filed by Glaxosmithkline Biolog Sa filed Critical Glaxosmithkline Biolog Sa
Publication of MX2007010626A publication Critical patent/MX2007010626A/es

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Abstract

El uso de una composicion inmunogenica que comprende VZV gE, o un fragmento inmunogenico del mismo, y un adyuvante de TH-1 en la preparacion de un medicamento para la prevencion o disminucion de la varicela Zoster y/o de la neuralgia post-herpetica. Tambien se reivindican composiciones que comprenden un antigeno de VZV gE truncado y un adyuvante que contiene QS21, colesterol, y 3D MPL.

Description

VAC UNA DE VIRUS DE VARICELA ZOSTER Esta invención se refiere a composiciones capaces de inducir una respuesta inmune contra el Virus de Varicela Zoster. El Virus de Varicela Zoster (VZV) es un virus de herpes humano que es el agente etiológico de la varicela y del herpes zoster. La varicela resulta de una infección inicial o primaria, normalmente contraída du rante la niñez que es relativamente benigna. Sin embargo, para los adultos que no fueron expuestos a la varicela durante la niñez, y ocasionalmente para los individuos que están inmunocomprometidos, el Virus de Varicela Zoster puede ser amenazante de la vida. De una manera similar, una infección por Virus de Varicela Zoster puede ser amenazante de la vida para los neonatos, porque el virus es capaz de cruzar la placenta. Con el contacto directo, se sabe que la varicela es una enfermedad infecciosa altamente transmisible. Como la mayoría de los Virus de Herpes, el Virus de Varicela Zoster tiene tendencia a infectar algunas células en donde se detiene su desarrollo. Esta reactivación del Virus de Varicela Zoster provoca una estimación de 5 millones de casos de zoster anualmente (Plotkin y colaboradores, Postgrad. Med. J. 61 : 155-63 (1985)). Zoster se caracteriza por inflamación de los ganglios cerebrales y de los nervios periféricos, y está asociado con dolor agudo. Se ha demostrado que los seres humanos vacunados con cepas atenuadas de Virus de Varicela Zoster han recibido una inmunidad protectora de las infecciones por Virus de Varicela Zoster (Arbeter y colaboradores, J. Pediatr. 100 886-93 (1982), y Brunell y colaboradores, Lancet ii: 1069-72 (1982)). En particular, se ha utilizado la cepa de OKA del Virus de Varicela Zoster en estudios para la prevención de herpes zoster y de neuralgia post-herpética.
La cepa de OKA también se ha utilizado en la preparación de vacunas para varicela durante muchos años, y está bien caracterizada - por ejemplo, véase la Patente Europea Número EP651789 y las referencias en la misma. Se ha publicado un gran estudio clínico que utiliza la cepa de OKA para la indicación de zoster en el The New England Journal of Medicine 2005, número 22, Volumen 352:2271-2284 (M. N. Oxman y colaboradores). Todavía existe una necesidad de mejores vacunas contra herpes zoster y trastornos relacionados, tales como neuralgia postherpética (PHN). Declaración de la Invención Primer Aspecto La presente invención proporciona, en un primer aspecto, una composición inmunogénica que comprende un antígeno de Virus de Varicela Zoster, o un derivado inmunogénico del mismo, en combinación con un Virus de Varicela Zoster vivo atenuado o con un Virus de Varicela Zoster entero inactivado. La invención se refiere además a una composición de vacuna que comprende un antígeno de Virus de Varicela Zoster, o un derivado ¡nmunogéníco del mismo, en combinación con un Virus de Varicela Zoster vivo atenuado o con un Virus de Varicela Zoster entero inactivado. La invención se refiere además a un método para prevenir y/o disminuir la severidad de herpes zoster y/o de la neuralgia postherpética (PHN), el cual comprende suministrar a un individuo una composición inmunogénica que comprende un antígeno de Virus de Varicela Zoster, o un derivado inmunogénico del mismo, en combinación con un Virus de Varicela Zoster vivo atenuado, o con un Virus de Varicela Zoster entero inactivado. En una modalidad adicional, la invención se refiere a un método para prevenir y/o disminuir la severidad de herpes zoster y/o neuralgia post-herpética, comprendiendo el método el suministro en secuencia o de una manera concomitante a un individuo, de un antígeno de Virus de Varicela Zoster, o de un derivado inmunogénico del mismo, y un Virus de Varicela Zoster vivo atenuado o un Virus de Varicela Zoster entero inactivado. En una modalidad todavía adicional, la invención se refiere a un kit que comprende un Virus de Varicela Zoster vivo atenuado o un Virus de Varicela Zoster entero inactivado, y por separado, un antígeno de Virus de Varicela Zoster o derivado inmunogénico del mismo, los componentes adecuados para el suministro concomitante o en secuencia, o para mezclarse como una sola composición antes del suministro. La invención también se refiere a un método para la fabricación de una composición inmunogénica, comprendiendo el método combinar un Virus de Varicela Zoster vivo atenuado o un Virus de Varicela Zoster entero inactivado, con un antígeno de Virus de Varicela Zoster o derivado inmunogénico del mismo. La invención se refiere además al uso de una cepa de Virus de Varicela Zoster viva atenuada o un Virus de Varicela Zoster entero inactivado, y un antígeno de Virus de Varicela Zoster o derivado inmunogénico del mismo, en la preparación de una composición ¡nmunogénica para prevenir y/o disminuir la severidad de herpes zoster y/o neuralgia post-herpética. Segundo Aspecto En un segundo aspecto, la invención se refiere a una composición inmunogénica y/o vacuna, que comprende gE ó un derivado inmunogénico o fragmento inmunogéníco del mismo, en combinación con un adyuvante de TH1. La invención también se refiere al uso de una composición que comprende gE ó un derivado inmunogéníco o fragmento inmunogénico del mismo, en combinación con un adyuvante de TH1, en la preparación de un medicamento para la prevención o disminución de la reactivación de herpes zoster y/o neuralgia postherpética. La invención también se refiere a un método para la prevención o disminución de la reactivación de herpes zoster y/o neuralgia postherpética, comprendiendo el método suministrar a un individuo que lo necesite, una composición inmunogénica o vacuna que comprende gE ó un derivado inmunogénico o fragmento inmunogénico del mismo, en combinación con un adyuvante de TH1. Figuras La Figura 1 da a conocer la secuencia de un VZV gE truncado. Las Figuras 2 a 4 dan a conocer las respuestas humorales obtenidas en los estudios clínicos humanos utilizando las composiciones de la invención. Las Figuras 5 y 6 dan a conocer la inmunidad mediada por células obtenida en los estudios clínicos humanos, utilizando las composiciones de la invención. Descripción Detallada En su aspecto más amplio, la presente invención se refiere a composiciones y regímenes como se describen en la presente, para provocar una respuesta inmune al Virus de Varicela Zoster. En un aspecto, la respuesta inmune generada por la exposición a estas composiciones es adecuadamente reproduciblemente más alta y estadísticamente significativa, al compararse con aquélla obtenida en los individuos que no han recibido exposición alguna a las composiciones de la invención. La respuesta inmune se puede evaluar mediante un análisis de cualquiera o más aspectos de la respuesta CMI y/o de las respuestas de anticuerpos utilizando cualquiera de las técnicas ilustradas más adelante. En otro aspecto, la invención se refiere a planteamientos para prevenir y/o disminuir la severidad de herpes zoster y/o neuralgia post-herpética (PHN). Para evitar dudas, la invención se refiere, en un aspecto, al uso en la prevención de la incidencia de zoster. Cuando se presenta zoster, entonces la severidad de la reactivación de zoster se reduce adecuadamente comparándose con un control no vacunado (disminución de zoster). En un aspecto adicional, cuando se presenta zoster, la invención se refiere al uso en la prevención de la incidencia de PHN. En un aspecto adicional, cuando se presenta neuralgia post-herpética, entonces se reduce adecuadamente la severidad de la neuralgia post-herpética comparándose con un control no vacunado (disminución de neuralgia post-herpética). La reducción en la severidad se puede evaluar adecuadamente por una reducción en el dolor causado por zoster o por la neuralgia postherpética, por ejemplo, empleando medidas adecuadas de carga de dolor (por ejemplo, Copian y colaboradores, J. Pain 2004; 5(6) 344-56). La reducción en la severidad también se puede evaluar mediante otros criterios, tales como la duración de zoster o de neuralgia post-herpética, la proporción del área del cuerpo afectada por zoster o neuralgia post-herpética; o el sitio de zoster/neuralgia post-herpética. Las declaraciones anteriores se refieren a todos los aspectos de la invención. Cuando se utiliza una cepa viva atenuada en el primer aspecto de la invención, entonces, en un aspecto, la cepa de Virus de Varicela Zoster viva atenuada es la cepa OKA, una cepa bien conocida en este campo, por ejemplo, como se da a conocer en Arbeter y colaboradores, (Journal of Pediatrics, Volumen 100, Número 6, páginas 886 y siguientes), la Publicación Internacional Número WO9402596, y las referencias en la misma, tales como la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 3985615, todas incorporadas a la presente como referencia. También se puede utilizar cualquier otra cepa viva atenuada adecuada en la invención. Por ejemplo, las cepas VarilrixMR y VarivaxMR son ambas apropiadas y están comercialmente disponibles, y se podrían emplear en la invención. Las cepas de Virus de Varicela Zoster enteras inactivadas, tales como VZV OKA inactivada, también son adecuadas para utilizarse en la presente invención. El antígeno de Virus de Varicela Zoster para utilizarse en la invención puede ser cualquier antígeno de Virus de Varicela Zoster adecuado o derivado inmunogéníco del mismo, siendo adecuadamente un antígeno de Virus de Varicela Zoster purificado. En un aspecto, el antígeno o el derivado es uno que sea capaz de provocar, cuando se suministre en combinación, concomitantemente, o en secuencia, con una cepa de Virus de Varicela Zoster viva atenuada o con un Virus de Varicela Zoster entero ¡nactivado, una respuesta inmune que se mejora sobre aquélla provocada por la cepa viva atenuada/la cepa entera inactivada sola, o por el antígeno de Virus de Varicela Zoster solo. Esta respuesta, por ejemplo, se puede mejorar en términos de uno o más de la magnitud de la respuesta inmune, la duración de la respuesta inmune, el número o el porcentaje o los respondentes, o la amplitud de la respuesta (por ejemplo, el rango de respuestas de anticuerpos o células-T detectado), o puede proporcionar una mejora al nivel clínico en términos de incidencia, reducción de dolor o de los síntomas. Las mejoras en la respuesta inmune se pueden evaluar, por ejemplo, por los niveles de anticuerpos o de la actividad de inmunidad mediada por células (CMI) empleando técnicas convencionales en la materia; las mejoras al nivel clínico también se pueden evaluar empleando los criterios clínicos conocidos. En particular, en un aspecto, la respuesta inmune provocada por la composición o vacuna de la presente invención muestra uno o más de: Un aumento estadísticamente significativo en la inmunidad mediada por células y/o la respuesta de anticuerpos, en comparación con los niveles antes de la vacunación, cuando se compara con el antígeno de Virus de Varicela Zoster o la cepa viva atenuada/cepa entera inactivada solos; Una mejor respuesta de inmunidad mediada por células multivalente, en comparación con los niveles antes de la vacunación, cuando se compara con el antígeno del Virus de Varicela Zoster o de la cepa viva atenuada/cepa entera inactivada solos. Una respuesta de inmunidad mediada por células multivalente considera un rango de marcadores para la inmunidad mediada por células, tales como (pero no limitándose a) IFN gamma, IL2, TNF alfa, y CD40L, y una mejor respuesta multivalente induce una respuesta de inmunidad mediada por células a través de un intervalo más amplio de estos marcadores, o una respuesta más alta en uno o más de los marcadores, al compararse con un antígeno de Virus de Varicela Zoster o la cepa viva atenuada/cepa entera inactivada solos; Una mejor inmunidad mediada por células persistente o respuesta de anticuerpos, en comparación con los niveles antes de la vacunación, al compararse con el antígeno del Virus de Varicela Zoster o la cepa viva atenuada/cepa entera inactivada solos. En un aspecto, la persistencia se mide después de 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 12 meses, 24 meses, 36 meses, ó 48 meses. En un aspecto, las mejoras en la respuesta inmune se evalúan en la población anciana, adecuadamente la población de más de 50 años de edad, para quienes aumenta el riesgo de zoster o neuralgia post-herpética con respecto a la población menor de 50 años de edad. También se pueden examinar las mejores respuestas inmunes en las poblaciones inmunocomprometidas. En un aspecto, estas poblaciones son las poblaciones objetivo para cualquier modalidad de la presente invención. En un aspecto, la población es mayor de 50 años de edad, adecuadamente mayor de 60 años de edad, mayor de 70 años de edad, o inclusive mayor de 80 años de edad y más. En un aspecto, la población es de 50 a 70 años de edad. Por consiguiente, en un aspecto, la invención se refiere al uso de las composiciones y planteamientos de la invención para prevenir y/o disminuir la severidad de zoster o de neuralgia post-herpética en seres humanos de más de 50 años de edad. En un aspecto, la invención se refiere al uso de las composiciones y planteamientos de la invención para prevenir y/o disminuir la severidad de zoster o de neuralgia post-herpética en los individuos inmunocomprometidos, tales como pacientes de trasplante, o aquéllos que sean positivos para VIH. El término "derivado inmunogéníco" abarca cualquier molécula que retenga la capacidad para inducir una respuesta inmune al Virus de Varicela Zoster en seguida de administrarse al hombre. Los compuestos inmunogénicos de la presente adecuadamente son capaces de reaccionar de una manera detectable dentro de un inmunoensayo (tal como un ensayo ELISA o un ensayo de estímulo de células-T) con antisueros y/o células-T de un paciente con Virus de Varicela Zoster. El rastro de la actividad inmunogénica se puede llevar a cabo empleando técnicas bien conocidas por el experto. Por ejemplo, estos rastreos se pueden llevar a cabo empleando los métodos tales como los descritos en Harlow y Lañe, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, 1988. Los métodos adecuados para la generación de los derivados son bien conocidos en la técnica, e incluyen las técnicas de biología molecular convencionales, como se dan a conocer, por ejemplo, en Sambrook y colaboradores [Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Tercera Edición, 2000, Cold Spring Harbor Laboratory Press], tales como las técnicas para la adición, supresión, sustitución, o reconfiguración de aminoácidos o modificaciones químicas de los mismos. En un aspecto, los derivados incluyen, por ejemplo, truncamientos u otros fragmentos. En un aspecto, los derivados en el contexto de esta invención, son secuencias de aminoácidos que comprenden epítopos, es decir, determinantes antigénicos sustancialmente responsables de las propiedades inmunogénicas de un polipéptido, y que son capaces de provocar una respuesta inmune, siendo en un aspecto los epítopos de células-T. En un aspecto, el nivel de actividad inmunogénica del derivado inmunogénico es cuando menos aproximadamente el 50 por ciento, en un aspecto cuando menos aproximadamente el 70 por ciento, y en un aspecto cuando menos o más de aproximadamente el 90 por ciento de la inmunogenicidad para el polipéptido a partir del cual se derive, adecuadamente como sea evaluado mediante las técnicas de ¡nmunoensayo descritas anteriormente. En algunos aspectos de la invención, se pueden identificar porciones inmunogénicas que tengan un nivel de actividad inmunogénica mayor que aquél del polipéptido de longitud completa correspondiente, por ejemplo, que tenga una actividad inmunogénica mayor de aproximadamente el 100 por ciento o el 150 por ciento o más. En un aspecto, el antígeno de Virus de Varicela Zoster es una glicoproteína, en un aspecto el antígeno gE (por ejemplo conocido como gp1), o un derivado inmunogénico del mismo. El antígeno gE, los derivados sin ancla del mismo (que también son derivados inmunogénicos), y la producción de los mismos, se describen en la Patente Europea Número EP0405867 y las referencias en la misma [ver también Vafai A. Antibody binding sites on truncated forms of varicalla-zoster virus gp1(gE) glycoprotein Vaccíne 1994 12:1265-9]. La Patente Europea Número EP192902 también da a conocer gE y su producción. La divulgación de todos los documentos citados se incorpora completamente a la presente como referencia. En un aspecto, gE es un gE truncado, que tiene la secuencia de la Figura 1 de la presente, y como se da a conocer en Virus Research, Volumen 40, 1996, páginas 199 y siguientes, incorporado a la presente en su totalidad como referencia. La referencia a gE posteriormente en la presente, incluye la referencia a gE truncado, a menos que sea aparente de otra manera a partir del contexto. Otros antígenos adecuados incluyen, a manera de ejemplo, gB, gH, gC, gl, IE63 (ver, por ejemplo, Huang y colaboradores, J. Virol. 1992, 66:2664, Sharp y colaboradores, J. Inf. Dis. 1992, 165:852, Debrus, J. Virol., mayo de 1995; 69(5):3240-5, y las referencias en los mismos), IE62 (por ejemplo, ver Arvin y colaboradores, J. Immunol. 1991 146:257, Sabella, J. Virol. diciembre de 1993; 67(12):7673-6, y las referencias en los mismos), ORF4 u ORF10 (Arvin y colaboradores, Viral Immunol. 2002 15: 507). La presente invención también contempla que se pueden utilizar combinaciones de antígenos con el Virus de Varicela Zoster vivo atenuado o muerto, y en un aspecto, se puede incluir gE en esta combinación. En un aspecto, la invención se refiere a combinaciones de gE con IE63, y gE con IE62, por ejemplo. Los antígenos del Virus de Varicela Zoster y los derivados de los antígenos del Virus de Varicela Zoster se pueden probar para determinar su actividad inmunogénica adecuada, mediante su utilización en los sistemas modelo descritos en los Ejemplos de la presente solicitud, o mediante estudios clínicos en seres humanos. Uno o más de los siguientes indicadores de actividad son adecuados para considerarse en la evaluación de la actividad inmunogénica: Respuestas aumentadas de células-T CD4 ó CD8 al Virus de Varicela Zoster o a los derivados de antígeno. Elevación en los anticuerpos específicos del Virus de Varicela Zoster o de los derivados de los antígenos. Mayor producción de citoquinas, tales como interferón y ó IL2 ó TNFa. Mejor expresión de CD40L en las células-T CD4 y CD8. Reducción en la incidencia de zoster debajo de la incidencia que se encuentra en la población general de individuos similarmente en riesgo, y de la misma manera severidad de la enfermedad y/o dolor asociado reducidos, debajo de la incidencia que se encuentra en la población general de individuos similarmente en riesgo. Los aumentos o las reducciones, como se describen anteriormente, son adecuadamente estadísticamente significativos con respecto a los controles apropiados, tales como un grupo no vacunado de las mismas edades. En un aspecto, el virus de Virus de Varicela Zoster atenuado o el Virus de Varicela Zoster muerto y el antígeno de Virus de Varicela Zoster o los derivados de antígeno, no interfieren de una manera significativa unos con otros, de tal manera que, cuando se utilizan en combinación, los dos componentes todavía son capaces de proporcionar una respuesta inmunogénica al Virus de Varicela Zoster. En un aspecto, la respuesta es una respuesta inmunogénica protectora, ya sea que se utilicen los dos componentes como una composición, o que se utilicen en la administración en secuencia o en la co-administración. Sin embargo, se apreciará que se tolera alguna interferencia, en el entendido de que se mejore la respuesta inmune protectora global de alguna manera (de mayor magnitud, mayor porcentaje de respondentes o respuestas antigénicas más amplias, por ejemplo) sobre aquélla de cualquiera de los componentes originales utilizados individualmente. En un aspecto, la invención se refiere a la combinación del antígeno gE y la cepa OKA, utilizada para su administración concomitante o en secuencia, en cualquier orden. Cuando el suministro es concomitante, entonces los dos componentes se suministran en diferentes sitios de inyección pero durante el mismo día, por ejemplo. En un aspecto, se utilizan diferentes vías de suministro para los dos componentes, en particular el suministro subcutáneo para la cepa del virus, tal como OKA, y el suministro intramuscular para el antígeno, tal como gE. La presente invención también se extiende para cubrir, en todas las modalidades descritas, el uso de combinaciones de antígenos de Virus de Varicela Zoster o derivados con una cepa de Virus de Varicela Zoster viva atenuada o un Virus de Varicela Zoster muerto. Las combinaciones adecuadas de antígenos incluyen, en un aspecto, gE ó un derivado inmunogénico del mismo. La composición combinada, o cualquier o ambos componentes individuales, pueden comprender adicionalmente un adyuvante o inmunoestimulante, tal como, pero no limitándose a, lípido A destoxificado de cualquier fuente y derivados no tóxicos del lípido A, saponinas y otros reactivos, adecuadamente capaces de estimular una respuesta de tipo TH1. En un aspecto, la composición comprende un adyuvante capaz de estimular una respuesta de tipo TH1. Los altos niveles de citoquínas tipo Th1 tienden a favorecer la inducción de las respuestas inmunes mediadas por células a un antígeno dado, mientras que los altos niveles de cítoquinas de tipo Th2 tienden a favorecer la inducción de respuestas inmunes humorales al antígeno. La distinción de la respuesta inmune tipo Th1 y Th2 no es absoluta. En realidad, un individuo soportará una respuesta inmune que se describa como predominantemente Th1 ó predominantemente Th2. Sin embargo, con frecuencia es conveniente considerar las familias de citoquinas en términos de la descrita en Murine CD4 +ve T cell clones por Mosmann y Coffman (Mosmann, T. R. y Coffman, R. L. (1989) TH1 and TH2 cells: different patterns of lymphokine secretion lead to different functional properties. Annual Review of Immunology, 7 , páginas 145-1 73). Tradicionalmente, las respuestas tipo Th 1 están asociadas con la producción de las citoquinas IN F-? e I L-2 por los linfocitos-T. Otras citoquinas con frecuencia asociadas directamente con la inducción de las respuestas inmunes tipo Th1 no son producidas por las células-T, tales como I L-12. En contraste, las respuestas tipo Th2 están asociadas con la secreción de IL-4, IL-5, IL-6, IL-10. Los sistemas adyuvantes adecuados que promueven una respuesta predominantemente Th 1 incluyen Monofosforil-lípido A o un derivado del mismo, en particular monofosforil-lípido A 3-de-O-acilado. Durante mucho tiempo se ha sabido que el lipopolisacárido (LPS) enterobacteriano es un potente estimulante del sistema inmune, aunque su uso en adyuvantes ha sido limitado por sus efectos tóxicos. Ribi y colaboradores (1986, Immunology and Inmunopharmacology of bacterial endotoxins, Plenum Publ. Corp. , NY, páginas 407-419) ha descrito un derivado no tóxico de lipopolisacárido, monofosforil-lípido A (MPL), producido mediante la remoción del grupo carbohidrato del núcleo y del fosfato de la glucosamina del extremo reductor, y tiene la siguiente estructura: Una versión destoxificada adicional del monofosforil-lípido A resulta de la remoción de la cadena de acilo desde la posición 3 de la estructura base del disacárido, y se denomina como monofosforil-lípido A 3-O-desacilado (3D-MPL). Éste se puede purificar y preparar mediante los métodos que se enseñan en la Patente Británica Número GB 2122204B, cuya referencia también da a conocer la preparación de d ifosforil-l ípido A, y las variantes 3-O-desaciladas del mismo. En un aspecto, el 3D-MPL está en la forma de una emulsión que tiene un tamaño de partículas pequeño menor a 0.2 mieras de diámetro, y su método de fabricación se da a conocer en la Publicación Internacional Número WO 94/21292. Se han descrito formulaciones acuosas que comprenden el monofosforil-lípido A y un tensoactivo en la Publicación Internacional Número WO9843670A2. Los adyuvantes derivados del lipopolisacárido bacteriano que se van a formular en las composiciones de la presente invención, se pueden purificar y procesar a partir de fuentes bacterianas, o de una manera alternativa, pueden ser sintéticos. Por ejemplo, el monofosforil-lípído A purificado se describe en Ribi y colaboradores, 1986 (supra), y el monofosforil- ó difosforíl-lípido A 3-O-desacilado derivado a partir de Salmonella sp., se describe en la Patente Británica Número GB 2220211 y en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4912094. Se han descrito otros lipopolisacáridos purificados y sintéticos (Hilgers y colaboradores, 1986, 1986, Int. Arch. Allergy. Immunol., 79(4):392-6; Hilgers y colaboradores, 1987, Immunology, 60(l): 141-6; y Patente Europea Número EP 0,549,074 B1). En un aspecto, el adyuvante de lipopolisacárido bacteriano es 3D-MPL. De conformidad con lo anterior, los derivados de lipopolisacárído que se pueden utilizar en la presente invención son los inmunoestimulantes que sean de una estructura similar a aquélla del LPS ó MPL ó 3D-MPL. En otra modalidad de la presente invención, los derivados de lipopolisacárido pueden ser un monosacárido acilado, el cual sea una sub-porción de la estructura anterior de MPL. Las saponinas se enseñan en: Lacaille-Dubois, M. y Wagner H. (1996. A review of the biological and pharmacological actívities of saponíns. Phytomedicine, Volumen 2, páginas 363-386). Las saponinas son glicósidos esteroides o de tríterpeno ampliamente distribuidos en los reinos vegetal y animal marino. Las saponinas son notorias por formar soluciones coloidales en agua, que forman espuma al agitarse, y para precipitar el colesterol. Cuando las saponinas están cerca de las membranas celulares, crean estructuras de tipo poro en la membrana, que hacen que explote la membrana. La hemolisis de los eritrocitos es un ejemplo de este fenómeno, que es una propiedad de algunas de, pero no todas, las saponinas. Las saponinas se conocen como adyuvantes en vacunas para su administración sistémíca. La actividad adyuvante y hemolítica de las saponinas individuales se han estudiado extensamente en la técnica (Lacaille-Dubois y Wagner, supra). Por ejemplo, la Quil A (derivada de la corteza del árbol sudamericano de Quillaja Saponaria Molina), y las fracciones de la misma, se describen en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,057,540, y en "Saponins as vaccine adjuvants", Kensil, C. R., Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst, 1996, 12 (1-2):1-55; y en la Patente Europea Número EP 0,362,279 B1. Las estructuras en partículas, denominadas como Complejos Inmunoestimulantes (ISCOMS), que comprenden fracciones de Quil A, son hemolíticas y se han utilizado en la fabricación de vacunas (Morein, B., Patentes Números EP 0,109,942 B1; WO 96/11711; WO 96/33739). Las saponinas hemolíticas QS21 y QS17 (fracciones de Quil A purificadas mediante HPLC) se han descrito como potentes adyuvantes sistémicos, y el método de su producción se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,057,540 y en la Patente Europea Número EP 0,362,279 B1. Otras saponinas que se han utilizado en los estudios de vacunación sistémica incluyen aquéllas derivadas a partir de otras especies de plantas, tales como Gypsophila y Saponaria (Bomford y colaboradores, Vaccine, 10(9):572-577, 1992). Un sistema mejorado involucra la combinación de un derivado de lípido A no tóxico y un derivado de saponina, en particular la combinación de QS21 y 3D-MPL, como se da a conocer en la Publicación Internacional Número WO 94/00153, o una composición menos reactogénica, en donde QS21 se apaga con colesterol, como se da a conocer en la Publicación Internacional Número WO 96/33739. En un aspecto, se utiliza la combinación de QS21 con 3D-MPL en la presente invención. En un aspecto, el adyuvante para utilizarse en la invención comprende QS21 y una formulación liposomal que comprende colesterol y 3D-MPL. Una formulación adyuvante particularmente potente que involucra QS21 y 3D-MPL en una emulsión de aceite en agua, se describe en la Publicación Internacional Número WO 95/17210, y también es adecuada para utilizarse en la presente invención. De acuerdo con lo anterior, en una modalidad de la presente invención, se proporciona una composición que comprende un antígeno de Virus de Varicela Zoster, o un derivado de la presente invención que tenga como adyuvante lípido A destoxificado o un derivado de lípido A no tóxico. En un aspecto, la composición tiene como adyuvante un monofosforil-lípido A o un derivado del mismo. En un aspecto, la composición adicionalmente comprende una saponina, que en un aspecto es QS21, y en otro aspecto es QS21 apagado con colesterol, como se da a conocer en la Publicación Internacional Número WO 96/33739. La composición inmunogénica de la invención opcionalmente comprende una emulsión de aceite en agua, que se puede utilizar en combinación con otros adyuvantes, tales como QS21 y/o 3D-MPL, como se da a conocer anteriormente. Las formulaciones adyuvantes que comprenden una emulsión de aceite en agua se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO9911241 y W09912565, incorporadas a la presente como referencia. Una elección de adyuvante alternativa es un dinucleótido CpG no metilado ("CpG"). CpG es una abreviatura para los motivos de dinucleótido de citosina-guanosina presentes en el ácido nucleico. Los oligonucleótidos CpG se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 96/02555 y en la Patente Europea Número EP 468520. En un aspecto, se utiliza una combinación de cualquiera de los adyuvantes de la invención descritos en la presente (QS21 ó QS21 apagado con colesterol + 3D-MPL, opcionalmente con una emulsión de aceite en agua) con gE, o un derivado inmunogénico del mismo, en una administración concomitante o en secuencia con el Virus de Varicela Zoster vivo atenuado o con el Virus de Varicela Zoster entero inactivado.
La presente invención también proporciona un método para producir un kit adecuado para inducir una respuesta inmune contra zoster, comprendiendo el método mezclar una preparación de antígeno de Virus de Varicela Zoster de la presente invención junto con un adyuvante o con una combinación de adyuvantes, y combinarlos en un kit con el Virus de Varicela Zoster vivo atenuado.
La cantidad de antígeno de Virus de Varicela Zoster se selecciona como una cantidad que induzca una respuesta inmunosupresora sin efectos secundarios adversos significativos en las vacunas típicas. Esta cantidad variará dependiendo de cuál inmunógeno específico sea empleado, y de la forma en que se presente. En términos generales, se espera que cada dosis comprenderá de 1 a 1,000 microgramos de proteína, tal como de 2 a 100 microgramos, o de 5 a 60 microgramos. Cuando se utiliza gE, entonces, en un aspecto, se pueden utilizar de 25 a 100 microgramos de gE en seres humanos, tal como de 40 a 100 microgramos de gE, para uso humano, y en un aspecto aproximadamente 25 microgramos, aproximadamente 50 microgramos, o aproximadamente 100 microgramos de gE, adecuadamente 25 microgramos, 50 microgramos, ó 100 microgramos de gE. Para la cepa OKA, por ejemplo, una dosis adecuada es de 500 a 50,000 unidades formadoras de placas/0.5 mililitros, tal como de 2,000 a 6,000 unidades formadoras de placas/0.5 mililitros, con una dosis adecuada de la cepa GSK Varilrix Oka, por ejemplo, de 6,000 a 25,000 por dosis, por ejemplo de 10,000 unidades formadoras de placas/dosis. Se pueden emplear dosis más altas, tales como 300,000 unidades formadoras de placas, 40,000 unidades formadoras de placas, 50,000 unidades formadoras de placas, 60,000 unidades formadoras de placas, 70,000 unidades formadoras de placas, 80,000 unidades formadoras de placas, 90,000 unidades formadoras de placas, e inclusive 100,000 unidades formadoras de placas. Una cantidad óptima para una vacuna particular se puede aseverar mediante estudios convencionales que involucren la observación de las respuestas inmunes apropiadas en los sujetos. En seguida de una vacunación inicial, los sujetos pueden recibir una o varias inmunizaciones de refuerzo adecuadamente espaciadas. Las composiciones de la presente invención se pueden formular para cualquier forma apropiada de administración, incluyendo, por ejemplo, administración tópica, oral, nasal, mucosa, intravenosa, intradérmica, intraperitoneal, subcutánea, e intramuscular. En un aspecto, el suministro de la cepa OKA es mediante suministro subcutáneo. La composición inmunogénica de la presente invención se puede utilizar en una composición de vacuna, opcionalmente en combinación con un adyuvante y/u (otro) vehículo adecuado. El antígeno de Virus de Varicela Zoster y el Virus de Varicela Zoster atenuado de la presente invención, se pueden utilizar juntos en una composición para provocar una respuesta inmune al Virus de Varicela Zoster, o por separado - ya sea de una manera concomitante o en secuencia en un régimen de refuerzo primario. Para el suministro concomitante o en secuencia, los componentes de la vacuna se pueden utilizar en cualquier orden. En una modalidad, el suministro de un Virus de Varicela Zoster vivo atenuado o de un Virus de Varicela Zoster entero inactivado es seguido por un antígeno de Virus de Varicela Zoster o un derivado inmunogénico del mismo. En otra modalidad, el suministro de un antígeno de Virus de Varicela Zoster o el derivado inmunogénico del mismo es seguido por el suministro del Virus de Varicela Zoster vivo atenuado o el Virus de Varicela Zoster entero inactivado. La invención se refiere además a un método para prevenir y/o disminuir la severidad de herpes zoster y/o neuralgia post-herpética, el cual comprende suministrar a un individuo que esté en riesgo de zoster, una composición inmunogénica que comprenda un Virus de Varicela Zoster vivo atenuado y un antígeno de Virus de Varicela Zoster. En una modalidad adicional, la invención se refiere a un método para prevenir y/o disminuir la severidad de herpes zoster y/o neuralgia post-herpética, el cual comprende el suministro en secuencia o concomitante a un individuo que esté en riesgo de zoster, de un Virus de Varicela Zoster vivo atenuado y un antígeno de Virus de Varicela Zoster. En un aspecto, la invención se refiere a un régimen de refuerzo primario, en donde primero se suministra un antígeno de Virus de Varicela Zoster, en un aspecto un antígeno con adyuvante, después de lo cual, se refuerza el sistema inmune con el suministro de un Virus de Varicela Zoster atenuado. Un régimen de refuerzo primario en seres humanos comprende, en un aspecto, preparar con 25 a 100 microgramos de gE, en un aspecto de 40 a 100 microgramos de gE, tal como 50 ó aproximadamente 50 microgramos de gE, o un derivado ínmunogénico del mismo, teniendo como adyuvante QS21 (por ejemplo, QS21 apagado con colesterol como se describe anteriormente) y 3D-MPL, y reforzar con una cepa OKA de Virus de Varicela Zoster. Cuando se utilizan regímenes de refuerzo primario, o cuando se utilizan regímenes de vacunación múltiple, entonces se pueden emplear 2, 3, 4, o más inmunizaciones. Los regímenes adecuados para el refuerzo primario incluyen 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 meses entre las inmunizaciones individuales. Un programa de refuerzo primario comprende, en un aspecto, el suministro de un antígeno de Virus de Varicela Zoster o un derivado inmunogénico del mismo, adecuadamente un antígeno de Virus de Varicela Zoster o derivado con adyuvante, cuando menos a los 0 meses, y el refuerzo con un Virus de Varicela Zoster vivo atenuado en 2M. En un programa de suministro alternativo, hay un suministro concomitante de los dos componentes individuales (antígeno de Virus de Varicela Zoster o derivado y Virus de Varicela Zoster vivo atenuado) tanto a los 0 como a los 2 meses.
En una modalidad todavía adicional, la invención se refiere a un kit que comprende un Virus de Varicela Zoster vivo atenuado o un Virus de Varicela Zoster entero inactivado y un antígeno de Virus de Varicela Zoster. La invención también se refiere a un método para la fabricación de una composición inmunogénica, comprendiendo el método combinar un Virus de Varicela Zoster vivo atenuado/entero inactivado, y un antígeno de Virus de Varicela Zoster. La invención se refiere además al uso de una cepa de Virus de Varicela Zoster viva atenuada en la preparación de una vacuna en combinación con un antígeno de Virus de Varicela Zoster, para la prevención de herpes zoster, y al uso de un antígeno de Virus de Varicela Zoster en la preparación de una vacuna en combinación con una cepa de Virus de Varicela Zoster viva atenuada, para la prevención de herpes zoster. En un segundo aspecto de la invención, se puede utilizar un antígeno gE, o un derivado inmunogénico o fragmento inmunogénico del mismo, con un adyuvante, para proporcionar una composición inmunogénica o vacuna. Es decir, el antígeno gE ó el derivado inmunogénico o el fragmento inmunogénico del mismo, se puede utilizar en un programa de vacunación en ausencia de una cepa viva atenuada o de una cepa entera inactivada. Por consiguiente, el segundo aspecto de la invención se refiere a una composición inmunogénica o vacuna que comprende gE ó un derivado inmunogénico o un fragmento inmunogénico del mismo, en combinación con un adyuvante de TH1. La invención también se refiere en particular al uso de una composición que comprende gE ó un derivado inmunogénico o fragmento inmunogénico del mismo, en combinación con un adyuvante de TH1, en la preparación de un medicamento para la prevención o disminución de la reactivación de herpes zoster y/o neuralgia post-herpética. El término "derivado inmunogénico" con respecto a gE, es como se describe anteriormente, junto con los métodos para obtener estos derivados, tales como fragmentos de gE. Los fragmentos ínmunogénicos descritos en la presente son derivados inmunogénicos que retienen la capacidad para inducir una respuesta inmune al Virus de Varicela Zoster en seguida de su administración al hombre. En un aspecto de la invención, se utiliza un truncado de gE, en donde gE tiene un truncamiento C-terminal. En un aspecto, el truncamiento remueve del 4 al 20 por ciento de los residuos de aminoácidos totales en el extremo carboxi-terminal. En un aspecto, el gE carece de la región de ancla carboxi-terminal (adecuadamente aproximadamente los aminoácidos 547-623 de la secuencia de tipo silvestre). En un aspecto, gE es un gE truncado que tiene la secuencia de la Figura 1 de la presente, y como se da a conocer en Virus Research (Hammont y colaboradores, Volumen 40, 1996, páginas 199-204), incorporado a la presente en su totalidad como referencia.
La referencia a gE posteriormente en la presente, incluye la referencia al gE truncado, u otros fragmentos o derivados de gE, a menos que sea aparente de otra manera a partir del contexto. En otro aspecto de la invención, la composición comprende gE de longitud completa. En otro aspecto, el gE ó el derivado o fragmento del mismo está liofilizado. En otro aspecto, el gE ó el derivado o fragmento del mismo se reconstituye en una solución que contenga un adyuvante (tal como un adyuvante que contenga QS21, colesterol, y 3D-MPL) antes de su suministro. En una modalidad, la composición o vacuna comprende gE y un adyuvante de TH1, y no comprende un antígeno IE63 ó porción del mismo. En una modalidad, la composición o vacuna comprende gE y un adyuvante de TH1, y no comprende ningún otro antígeno de Virus de Varicela Zoster. En una modalidad, la composición o vacuna comprende gE y un adyuvante de TH1, y no comprende ningún otro antígeno viral. En un aspecto, el gE o el fragmento inmunogénico del mismo no está en la forma de una proteína de fusión. En un aspecto, la composición o vacuna consiste esencialmente en QS21, un antígeno gE de Virus de Varicela Zoster truncado, y liposomas que comprenden colesterol y 3D-MPL. En un aspecto, la composición o vacuna consiste en 3D-MPL, QS21, un antígeno gE de Virus de Varicela Zoster truncado, liposomas que comprenden colesterol, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición se puede utilizar en la preparación de un medicamento para la prevención o disminución de la reactivación de herpes zoster y/o neuralgia post-herpética. La composición o vacuna se utiliza adecuadamente en la población de personas de 50 ó más de 50 años de edad.
Adecuadamente, la población es la población de aquéllos mayores de 55, 60, 65, 70, 75, 80, o más de 80 años de edad. Adecuadamente, la población es de 50 a 70 años de edad. En un aspecto, la población de individuos es la de aquéllos que han tenido varicela o que han tenido una vacuna de varicela viva. Por lo tanto, la invención se refiere al uso de una composición como se describe anteriormente, en la preparación de un medicamento para la prevención o disminución de la reactivación de herpes zoster y/o neuralgia post-herpética en una población de personas de 50 ó más años de edad. Por consiguiente, la invención también se refiere a un método para la prevención o disminución de la reactivación de herpes zoster y/o neuralgia post-herpética, comprendiendo el método suministrar a un individuo que lo necesite, una composición de la invención. En un aspecto, la composición de los primero y segundo aspectos de la invención, se utiliza en los individuos en quienes no se haya reactivado el Virus de Varicela Zoster. La composición se puede utilizar en dosis y vías de suministro como se ilustran anteriormente para el primer aspecto de la invención. Específicamente, la cantidad de antígeno gE se selecciona como una cantidad que induzca una respuesta inmunoprotectora sin efectos secundarios adversos significativos en las vacunas típicas. Esta cantidad variará dependiendo de cuál inmunógeno específico sea empleado y de la forma en que se presente. En términos generales, se espera que cada dosis comprenderá de 1 a 1,000 microgramos de proteína, tal como de 2 a 100 microgramos, o de 50 a 60 microgramos. Cuando se utiliza gE, entonces se utilizan adecuadamente de 25 a 100 microgramos de gE, en un aspecto de 40a 100 microgramos de gE, tal como aproximadamente 25 microgramos, 50 microgramos, o aproximadamente 100 microgramos de gE, adecuadamente 25 microgramos, 50 microgramos, ó 100 microgramos de gE. Una cantidad óptima para una vacuna particular puede ser aseverada medíante estudios convencionales que involucren la observación de las respuestas inmunes apropiadas en los sujetos. En seguida de una vacunación inicial, los sujetos pueden recibir una o varias inmunizaciones de refuerzo adecuadamente espaciadas. En un aspecto, la composición o vacuna de gE y adyuvante se utiliza en un régimen de suministro de una sola dosis. En un aspecto, la composición o vacuna de gE y adyuvante se utiliza en un régimen de suministro de dos dosis. En un aspecto, la composición o vacuna de la invención se utiliza en un régimen de dos dosis con una separación de dos meses entre dosis. En un aspecto, el adyuvante de TH1 es cualquier adyuvante identificado anteriormente para el primer aspecto de la invención. En particular, se puede utilizar una combinación de 3D-MPL y QS21, por ejemplo como se da a conocer en la Publicación Internacional Número WO94/00153, o una composición menos reactogénica, en donde el QS21 se apaga con colesterol, como se da a conocer en la Publicación Internacional Número WO 96/33739 y en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US6846489. Un adyuvante alternativo comprende QS21 y 3D-MPL en una emulsión de aceite en agua, como se describe en la Publicación Internacional Número WO 95/17210. En un aspecto, una formulación comprende un truncamiento C-terminal del antígeno gE de Virus de Varicela Zoster, por ejemplo el que se da en la Figura 1, en combinación con 3D-MPL y QS21. En otro aspecto, la invención se refiere a un kit que comprende, como componentes separados, un adyuvante de TH1 y un antígeno gE ó fragmento inmunogénico del mismo, como se describe anteriormente, adecuados para la preparación extemporánea de una composición de vacuna. En un aspecto, ambos componentes son líquidos. En un aspecto, un componente se liofiliza y es adecuado para reconstituirse con el otro componente. En un aspecto, el kit comprende un antígeno gE que tenga la secuencia de la Figura 1, y un adyuvante que comprenda QS21 y liposomas que comprendan colesterol y 3D-MPL.
La preparación de vacuna generalmente se describe en New Trends and Developments in Vaccines, Voller y colaboradores (editores), University Park Press, Baltimore, Maryland, 1978. Los aspectos de la presente invención incluyen: A. Una composición inmunogénica que comprende un antígeno de Virus de Varicela Zoster, o un derivado inmunogénico del mismo, en combinación con un Virus de Varicela Zoster vivo atenuado o un Virus de Varicela Zoster entero inactivado. B. Un método para prevenir y/o disminuir la severidad de herpes zoster y/o neuralgia post-herpética (PHN), el cual comprende suministrar a un individuo una composición inmunogénica que comprenda un antígeno de Virus de Varicela Zoster o un derivado inmunogénico del mismo, en combinación con un Virus de Varicela Zoster vivo atenuado o un Virus de Varicela Zoster entero ¡nactivado. C. Un método para prevenir y/o disminuir la severidad de herpes zoster y/o neuralgia post-herpética, comprendiendo el método el suministro en secuencia o concomitante a un individuo de un antígeno de Virus de Varicela Zoster o derivado inmunogénico del mismo, y un Virus de Varicela Zoster vivo atenuado o un Virus de Varicela Zoster entero inactivado. D. Un método de acuerdo con el párrafo C, en donde se suministra un antígeno de Virus de Varicela Zoster antes del Virus de Varicela Zoster vivo atenuado. E. Un método de acuerdo con el párrafo C, en donde se suministra un antígeno de Virus de Varicela Zoster después del Virus de Varicela Zoster vivo atenuado. F. Un método de acuerdo con el párrafo C, en donde se suministra un antígeno de Virus de Varicela Zoster concomitante con el Virus de Varicela Zoster vivo atenuado, de preferencia con cada componente en un brazo diferente de un paciente. G. Un kit que comprende un Virus de Varicela Zoster vivo atenuado o un Virus de Varicela Zoster entero ¡nactivado, y por separado, un antígeno de Virus de Varicela Zoster o derivado inmunogénico del mismo, los componentes adecuados para su suministro concomitante o en secuencia, o para mezclarse como una sola composición antes de su suministro. H. Un método para la fabricación de una composición inmunogénica, comprendiendo el método combinar un Virus de Varicela Zoster vivo atenuado o un Virus de Varicela Zoster entero inactivado con un antígeno de Virus de Varicela Zoster o derivado inmunogénico del mismo. I. El uso de una cepa de Virus de Varicela Zoster viva atenuada en la preparación de una composición inmunogénica para prevenir y/o disminuir la severidad de herpes zoster y/o neuralgia post-herpética, en donde la cepa del Virus de Varicela Zoster viva atenuada se utiliza en combinación con un antígeno de Virus de Varicela Zoster o derivado inmunogénico del mismo. J. El uso de una cepa de Virus de Varicela Zoster entera inactivada en la preparación de una composición inmunogénica para prevenir y/o disminuir la severidad de herpes zoster y/o neuralgia post-herpética, en donde la cepa del Virus de Varicela Zoster entera inactivada se utiliza en combinación con un antígeno de Virus de Varicela Zoster o un derivado inmunogénico del mismo. K. El uso de un antígeno de Virus de Varicela Zoster o derivado inmunogénico del mismo, en la preparación de una composición inmunogénica para prevenir y/o disminuir la severidad de herpes zoster y/o neuralgia post-herpética, en donde el antígeno de Virus de Varicela Zoster se utiliza en combinación con una cepa de Virus de Varicela Zoster viva atenuada o una cepa de Virus de Varicela Zoster entera inactivada. L. El uso de acuerdo con cualquiera de los párrafos I a K, en donde el antígeno o derivado del mismo se suministra en un planteamiento de refuerzo primario antes de la cepa de Virus de Varicela Zoster. M. El uso de acuerdo con cualquiera de los párrafos I a K, en donde el antígeno o derivado del mismo se suministra en un planteamiento de refuerzo primario después de la cepa del Virus de Varicela Zoster. N. El uso de acuerdo con cualquiera de los párrafos I a K, en donde el antígeno o derivado del mismo se suministra de una manera concomitante con la cepa del Virus de Varicela Zoster. O. El uso de acuerdo con cualquiera de los párrafos I a K, en donde el antígeno o derivado del mismo se suministra mezclado con la cepa del Virus de Varicela Zoster. P. Un uso, método, kit, o composición de acuerdo con cualquiera de los párrafos anteriores, en donde la cepa del Virus de Varicela Zoster viva atenuada es la cepa OKA. Q. Un uso, método, kit, o composición de acuerdo con cualquiera de los párrafos anteriores, en donde el antígeno del Virus de Varicela Zoster es el antígeno gE ó un derivado inmunogénico del mismo. R. Un uso, método, kit, composición, o vacuna de acuerdo con cualquiera de los párrafos anteriores, en donde el antígeno del Virus de Varicela Zoster se suministra como un adyuvante capaz de estimular una respuesta tipo TH1. La presente invención se ilustra mediante los siguientes Ejemplos no limitantes. Ejemplo 1 Se pueden establecer tres grupos experimentales para estudiar ambos aspectos de la invención: MPL® = 3D-MPL.
El gE utilizado puede ser gE truncado, como se da a conocer en la Figura 1. VarilrixMR es una cepa OKA comercialmente disponible. Se pueden seleccionar voluntarios humanos (por ejemplo, 50 por grupo - saludables, de 50 a 70 años de edad) para vacunarse de acuerdo con el protocolo anterior, y se pueden evaluar los resultados midiendo tanto la inmunidad mediada por células como las respuestas de anticuerpos, por ejemplo mediante teñido intracelular (ICS, Roederer y colaboradores, 2004 Clin Immunol. 110:199), o mediante técnicas ELISA, respectivamente, siendo éstas conocidas en la materia. La inmunidad mediada por células específica se puede evaluar, por ejemplo, mediante incubación in vitro de células mononucleares de sangre periférica del paciente con extractos de Virus de Varicela Zoster, así como antígenos específicos del Virus de Varicela Zoster o los péptidos gE, IE63, e IE62. El análisis se puede hacer al nivel de, por ejemplo: a. Linfoproliferacíón (los datos se expresan como índice de Estímulo [IE]): GM, veces de aumento de GM, y % de respondentes. b. Análisis de la expresión de IFN? ó IL2 ó TNFa, ó CD 40L por parte de las células CD4 y CD8 mediante ICS (teñido de citoquina intracelular): GM, veces de aumento de GM, y % de respondentes. La eficacia se puede evaluar buscando un aumento significativo en CMI y/o la respuesta de anticuerpos en comparación con los niveles antes de la vacunación. La eficacia de otros antígenos o planteamientos se puede evaluar empleando estas o técnicas similares, y comparando los niveles antes de la vacunación con los niveles después de la vacunación. Ejemplo 2 El experimento del Ejemplo 1 se llevó a cabo en voluntarios humanos de diferentes edades, como sigue: Grupo A: gE AS1 en adultos de 18 a 30 años de edad. Grupo B: gE suministrado concomitantemente con la cepa Varílrix OKA, a personas de 18 a 30 años de edad.
Grupo C: La cepa Varilrix OKA sola en adultos de 50 a 70 años de edad. Grupo D: gE AS1 en adultos de 50 a 70 años de edad. Grupo E: gE suministrado concomitantemente con la cepa Varilrix OKA en adultos de 50 a 70 años de edad. El programa de vacunación fue como sigue: El adyuvante AS1 comprende 3D-MPL y QS21 en una forma apagada con colesterol, y se hizo como se describe en la Publicación Internacional Número WO9633739, incorporada a la presente como referencia. En particular, el adyuvante AS1 se preparó esencialmente como el Ejemplo 1.1 de la Publicación Internacional Número WO9633739. El adyuvante comprende: liposomas, que a su vez comprenden dioleil-fosfatidil-colina (DOPC), colesterol, y 3D-MPL [en una cantidad de 1,000 microgramos de DOPC, 250 microgramos de colesterol, y 50 microgramos de 3D-MPL, dándose cada valor aproximado por dosis de vacuna], QS21 [50 microgramos/dosis], suero regulado con fosfato, y agua hasta un volumen de 0.5 mililitros. En el proceso de producción de los liposomas que contienen MPL, se disuelven la DOPC (dioleil-fosfatidil-colina), colesterol, y MPL en etanol. Se forma una película de lípido medíante evaporación del solvente al vacío. Se agrega suero regulado con fosfato ó PBS (Na2HPO4 9 mM, KH2PO441 mM, NaCI 100 mM) a un pH de 6.1, y la mezcla se somete a pre-homogeneización, seguida por microfluidización a 15,000 psi (20 ciclos). Esto conduce a la producción de liposomas que se filtran estériles a través de una membrana de 0.22 mieras en un área aséptica (clase 100). Luego se distribuye el producto estéril en recipientes de vidrio estériles, y se almacenan en una habitación fría ( + 2°C a +8°C). De esta manera, los liposomas producidos contienen MPL en la membrana (la modalidad de "MPL en" de la Publicación Internacional Número WO9633739). El gE truncado de la Figura 1 se expresó en células CHO K1 utilizando las técnicas convencionales, y se purificó utilizando, en orden, cromatografía de intercambio de aniones, cromatografía de interacción hidrofóbica, cromatografía de intercambio de iones, diafiltración, y nanofiltración, seguida por esterilización a través de un filtro de 0.22 mieras. En particular, se emplearon los siguientes pasos en la purificación de gE: Primera Etapa: Cromatografía de intercambio de aniones El sobrenadante de cultivo que contiene gE (aproximadamente 30 miligramos/litro) se purifica, ya sea directamente después de la aclaración de la suspensión celular, o bien después de la descongelación a 4°C. Después de transferirse a un recipiente de 20 litros, se ajusta el pH del sobrenadante a 6. La etapa de captura tiene lugar a temperatura ambiente en una columna de cromatografía que contiene una resina de Q Sepharose XL. Después de la higienización con hidróxido de sodio, la columna se acondiciona en el regulador de captura (piperazina 20 mM, pH de 6). Luego se carga el sobrenadante sobre la columna, y se lava la columna con regulador de equilibrio, y una solución de piperazina 20 M + NaCI 150 mM, pH de 6. Luego se eluye la fracción que contiene el gE con una solución de piperazina 20 mM + NaCI 250 mM a un pH de 6. Segunda Etapa: Cromatografía de interacción hidrofóbica Esta etapa de cromatografía tiene lugar a temperatura ambiente sobre una resina de Toyopearl butyl-650 M (Tosoh Biosep). La fracción eluida con piperazina 20 mM + NaCI 250 mM en la etapa de Q Sepharose XL se lleva hasta 1M en sulfato de amonio, y se ajusta a un pH de 7.5. Después de la higienización con hidróxido de sodio y antes de la carga de esta fracción, la columna se acondiciona en el regulador de captura (KH2PO 50 mM + sulfato de amonio 1M, pH de 7.5). Después de cargarse, la columna se lava con el regulador de KH2PO 50 mM + (NH4)2SO4 100 mM, pH de 7.5. El gE se eluye con el regulador de KH2PO450 mM + (NH4)2SO425 mM, pH de 7.5. Tercera Etapa: Cromatografía por afinidad sobre el ion de metal inmovilizado Esta etapa de cromatografía tiene lugar a temperatura ambiente sobre una resina Chelating Sepharose Fast Flow. Esta resina se satura en ion de metal (Ni) mediante la aplicación de una solución de sulfato de níquel (al 1 por ciento) y un exceso de iones no enlazados (Ni), y se remueve medíante lavado. La fracción de gE eluida en KH2PO450 mM + (NH4)2PO425 mM, pH de 7.5 en la fase hidrofóbica, se lleva hasta NaCI 0.5M, y se ajusta a un pH de 7.5. Después de la higienización, la columna se equilibra en el regulador de captura (KH2PO4 50 mM + NaCI 0.5M, pH de 7.5). La solución de gE se carga sobre la columna, la cual entonces se lava con una solución de KH2PO 50 mM + NaCI 0.5M, pH de 5.6. Luego se eluye el gE con un regulador de acetato de sodio 50 mM + NaCI 0.5M, pH de 5, y se neutraliza con una solución de Tris 1M, pH de 9.5. Cuarta Etapa: Diafiltración El intercambio de regulador y la eliminación de las sales de la fracción de gE eluida a un pH de 5 en la etapa anterior, se llevan a cabo mediante ultrafiltración tangencial. Esta etapa se lleva a cabo enteramente a +4°C. La ultrafiltración se ejecuta mediante el sistema Millipore Proflux M12, adaptado con una mini-membrana Pellicon2 de 10 kDa de celulosa regenerada (catálogo: P2C010C01) de un peso molecular nominal límite y un área superficial de 0.1 metros cuadrados, colocada en un alojamiento de mini-cartucho (Pellicon2 (catálogo: XX42PMINI). Después de enjuagar con agua y de higienizar con hidróxido de sodio, todo el sistema con la membrana se enjuaga con 2 litros de regulador de suero regulado con fosfato modificado (= Na2HPO42H2O 8.1mM, KH2PO4 1.47 mM, NaCI 137 mM, KCl 2.68 mM, pH de 7.2), y entonces se equilibra con 2 litros del mismo regulador hasta que se alcanza un valor de pH de 7.2 en el permeado. Se verifica la medición de la permeabilidad de la membrana. La prueba de integridad sobre la membrana se lleva a cabo poniendo el sistema bajo presión hasta 1 bar antes y al final de la etapa de diafiltración. Si se utiliza esta membrana dos veces con un intervalo de una semana, la integridad se probará tres veces (1 vez antes de cada ultrafiltración, y 1 vez después de la segunda filtración). Se considera que la membrana está intacta si la pérdida de presión registrada durante 5 minutos es menor de 0.1 bar. La concentración de la fracción de gE eluida a un pH de 5 en la etapa de afinidad se evalúa midiendo la densidad óptica a 280 nanómetros. La correlación entre la absorbencia a 280 nanómetros y la concentración de proteína del gE mediante microBCA se fija a 1 OD28o = 1.75 miligramos/mililitro. La solución que contiene el gE se diafíltra contra 10 volúmenes de regulador de suero regulado con fosfato modificado (= Na2HPO 8.1 mM, KH2PO4 1.47 mM, NaCI 137 mM, KCl 2.68 mM, pH de 7.2). Las condiciones de presión se establecen de tal manera que el período de diafiltracíón es de aproximadamente 1! -2 horas (flujo del permeado de aproximadamente 60 mililitros/minuto). Entonces se recupera el residuo de la díafiltración, y con base en la OD28o de la línea base, se enjuaga la membrana con suero regulado con fosfato modificado, para dar una concentración final aproximada de 0.4 miligramos/mililitro.
Quinta Etapa: Nanofiltración Esta siguiente etapa hace posible eliminar los virus con un diámetro mayor de 15 nanómetros mediante retención. La etapa se lleva a cabo enteramente a +4°C. La nanofiltración se lleva a cabo sobre un filtro PLANOVA 5N (tamaño de poros promedio de 15 nanómetros; área superficial de filtración de 0.12 metros cuadrados (ASAHI, catálogo: 15NZ-120)). Bajo una presión constante de 0.45 bar, la solución de gE se filtra sobre la membrana, y se recupera sobre el otro lado con los virus removidos. Las tuberías y el alojamiento (columna XK50) se higienizan durante 2 horas con una solución de NaOH 0.5M. Todo esto se enjuaga entonces y se neutraliza con el regulador de suero regulado con fosfato modificado (el mismo regulador que para la diafiltración) hasta alcanzar un valor de pH de 7.2. Después de fijar el nanofiltro PLANOVA 15N (el lado de alimentación) bajo el recinto, se enjuaga el filtro y se equilibra con una solución de suero regulado con fosfato modificado. El residuo de la diafiltración que contiene la solución de gE se pre-filtra primero a través de 0.22 mieras (minio kleenpak OU Acropak20, dependiendo del volumen que se vaya a filtrar) antes de nano-filtrarse a una presión constante de 0.45 bar sobre el PLANOVA 15N. Al final de la nanofiltración, se enjuaga el filtro con un volumen suficiente de suero regulado con fosfato modificado, para dar una concentración final del volumen de aproximadamente 0.3 miligramos/mililitro. Para terminar, la membrana se lava con 50 mililitros de suero regulado con fosfato modificado. La solución se recupera a través de la salida del residuo. Las pruebas de integridad sobre la membrana PLANOVA 15N se llevan entonces a cabo como sigue: la primera prueba consiste en poner la membrana bajo presión (1.0 kg/cm2), y observar la formación de burbujas de aire. Esta prueba detecta cualesquiera divisiones grandes. la segunda prueba: eliminación de partículas de oro (PARTICORPLANOVA-QCVAL4), se verifica la estructura de la membrana (buena distribución de poros grandes y capilares). Composición de la vacuna El componente de gE de la vacuna comprende 50 microgramos de gE, y los excipientes de cloruro de sodio, cloruro de potasio, fosfato de mono-potasio, difosfato de sodio, y agua para inyecciones, así como el adyuvante AS1. La función de las sales inorgánicas es asegurar la isotonicidad y el pH fisiológico. En un recipiente de vidrio estéril, se mezclaron agua para inyección, suero regulado con fosfato concentrado, y antígeno gE, con el objeto de alcanzar la siguiente concentración de ingredientes: La solución se mezcla hasta 30 a 40 minutos. Se verifica el pH, y se ajusta a 7.2 + 0.1 con HCl ó NaCI, o lo que sea apropiado, y se agita durante 10 minutos adicionales. El volumen final se almacenó en botellas de polipropileno a -20°C, y se transfirió a GSK Bio para el llenado. La vacuna se rellena en frascos de vidrio siliconizado estériles de 3 mililitros (0.25 mililitros/frasco), los cuales se cerraron con tapones de hule de clorobutilo grises, y se sellaron con una tapa de aluminio de desgarre central. Entonces los frascos inspeccionados y aprobados se almacenan a -20°C. Suministro de vacuna La vacuna de gE-AS1 para administración se obtuvo mezclando la preparación de antígeno líquida con el adyuvante AS1 líquido inmediatamente antes de la inyección (un máximo de 1 hora antes de la inyección). El OKA (Varilrix R) fue un lote comercialmente disponible preparado de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
Las formulaciones de vacuna fueron como sigue: El componente de gE AS1 se administró mediante inyección intramuscular.
El componente de Varilrix se administró mediante inyección subcutánea. Análisis de los resultados. El protocolo del estudio clínico, presentado en la preparación para el estudio clínico, ilustró los tipos de estudios que se iban a llevar a cabo en el estudio, como sigue: a. Linfoproliferación (los datos se expresan como índice de Estímulo [IE]): GM, veces de aumento en GM, y % de respondentes después del estímulo mediante el lisado del Virus de Varicela Zoster. b. Respuesta de CD4 y CD8 a IFN gamma y/o IL2, TNF alfa, CD 40L, mediante ICS (teñido ¡ntracelular): GM, - veces de aumento en GM, y % de respondentes después del estímulo con el lisado del Virus de Varicela Zoster y los péptidos de gE, IE62, e IE63. Linfoproliferación Los linfocitos específicos de antígeno de sangre periférica se pueden volver a estimular in vitro para proliferar si se incuban con su antígeno correspondiente. En consecuencia, se puede estimar la cantidad de linfocitos específicos del antígeno mediante el ensayo de conteo de incorporación de timidina tritiada. En el presente estudio, se utilizará el antígeno débil de Virus de Varicela Zoster o el péptido derivado a partir de las proteínas del Virus de Varicela Zoster como antígeno para volver a estimular los linfocitos específicos del Virus de Varicela Zoster. Los resultados se expresarán como un índice de estímulo (IE), que corresponde a una proporción entre la linfoproliferación específica del antígeno y el fondo.
Citometría de flujo de citoquina (CFC). Las células-T CD4 y CD8 específicas del antígeno de sangre periférica se pueden volver a estimular in vitro para expresar CD 40L, IL-2, TNF alfa, e IFN gamma, si se incuban con su antígeno correspondiente. En consecuencia, se pueden enumerar las células-T CD4 y CD8 específicas del antígeno mediante citometría de flujo, siguiendo el marcado de inmunofluorescencia convencional del fenotipo celular, así como la producción de citoquinas intracelulares. En el presente estudio, se utilizará el antígeno del Virus de Varicela Zoster o el péptido derivado a partir de las proteínas del Virus de Varicela Zoster como el antígeno para volver a estimular las células-T específicas del Virus de Varicela Zoster. Los resultados se expresarán como una frecuencia de células-T CD4 ó CD8 positivas para las citoquinas dentro de la sub-población de células-T CD4 ó CD8. Anticuerpo específico (anti-VZV y anti-gE). Se medirán los niveles de anticuerpos contra VZV y gE, utilizando los ensayos clásicos de ELISA. Los resultados del experimento se muestran en forma tabular. Las Figuras 2 a 6 presentan los resultados en una forma gráfica para el anticuerpo (Figuras 2 a 4, ver las Tablas 1.1 a-c), y las respuestas CMI (Figuras 5 y 6 - ver la Tabla C1/prueba de "CD4 todos dobles" con el antígeno gE ó Varilrix, valores medios).
RESPUESTA INMUNE HUMORAL Tabla 1.1a índices de seropositividad y GMTs para anticuerpos VZV IGG (cohorte de ATP para la inmunogenicidad). Tabla 1.1b índices de seroposítividad y GMTs para anticuerpos VZV. GE (cohorte de ATP para la ¡nmunogenicidad). Tabla 1.1c índices de seropositividad y GMTs para anticuerpos IFA (cohorte de ATP para la inmunogenicidad). Tabla 1.2b índices de seroconversión para titulación de anticuerpo gE en cada punto del tiempo después de la vacunación (cohorte de ATP para la inmunogenicidad). Tabla 1.3a Respuesta a la vacuna para la titulación de anticuerpo de VZV en cada punto del tiempo después de la vacunación (cohorte de ATP para la inmunogenicidad). Tabla 1.3b Respuesta a la vacuna para la titulación de anticuerpo de gE en cada punto del tiempo después de la vacunación (cohorte de ATP para la inmunogenicidad). Tabla 1.3c Respuesta a la vacuna para la titulación de anticuerpo de IFA en cada punto del tiempo después de la vacunación (cohorte de ATP para la inmunogenicidad) Tabla 1.1a: índices de seropositividad y GMTs para anticuerpos VZV IGG (cohorte de ATP para la ¡nmunogenicorjad). gE/Y gE/-AS1/18 a 30 años de edad. gEVAR/Y gE-AS1+Varilrix/10 a 30 años de edad. VAR/E Varílrix/50 a 70 años de edad. gE/E gE-AS1/50 a 70 años de edad. gEVAR/E gE-AS1+Varilrix/50 a 70 años de edad. GMC Concentración de anticuerpo media geométrica calculada en todos los sujetos. N Número de sujetos con resultados disponibles. n/% Número/porcentaje de sujetos con una concentración dentro del intervalo especificado. 95% Cl Intervalo de confianza del 95%; LL = Límite inferior, UL = Límite superior. MIN/MAX Mínimo/Máximo. PRE Dosis antes de la vacunación 1. PI(M1) Dosis después de la vacunación 1 (mes 1). PI(M2) Dosis después de la vacunación 1 (mes 2). PI(M3) Dosis después de la vacunación 1 (mes 3).
Tabla 1.1b: índices de seropositividad y GMTs para anticuerpos VZV. GE (cohorte de ATP para la inmunogenicsdad). gE/Y gE/-AS1/18 a 30 años de edad. gEVAR/Y gE-AS1+Varilrix/10 a 30 años de edad. VAR/E Varilrix/50 a 70 años de edad. gE/E gE-AS1/50 a 70 años de edad. gEVAR/E gE-AS1+Varilrix/50 a 70 años de edad. GMC Concentración de anticuerpo media geométrica calculada en todos los sujetos. N Número de sujetos con resultados disponibles n/% Número/porcentaje de sujetos con una concentración dentro del intervalo especificado. 95% Cl Intervalo de confianza del 95%; LL = Límite inferior, UL = Límite superior. MIN/MAX Mínimo/Máximo. PRE Dosis antes de la vacunación 1. PI(M1) Dosis después de la vacunación 1 (mes 1). PI(M2) Dosis después de la vacunación 1 (mes 2). PI(M3) Dosis después de la vacunación 1 (mes 3).
Tabla 1.1c: índices de seropositividad y GMTs para anticuerpos IFA (cohorte de ATP para la inmunogenicidad). gE/Y gE/-AS1/18 a 30 años de edad. gEVAR/Y gE-AS1+Varilrix/10 a 30 años de edad.
VAR/E Var?lrix/50 a 70 años de edad. gE/E gE-AS1/50 a 70 años de edad. gEVAR/E gE-AS1+Varilrix/50 a 70 años de edad. GMT Titulación de anticuerpo medía geométrica calculada en todos los sujetos. N Número de sujetos con resultados disponibles. n/% Número/porcentaje de sujetos con una la titulación dentro del intervalo especificado. 95% Cl Intervalo de confianza del 95%; LL = Límite inferior, UL = Límite superior. MIN/MAX Mínimo/Máximo. PRE Dosis antes de la vacunación 1. PI(M1) Dosis después de la vacunación 1 (mes 1). PI(M2) Dosis después de la vacunación 1 (mes 2). PI(M3) Dosis después de la vacunación 1 (mes 3).
Tabla 1.2b: índices de seroconversión para titulación de anticuerpo gE en cada punto del tiempo después de la vacunación (cohorte de ATP para la inmunogenicidad). gE/Y gE-AS1/18 a 30 años de edad. gEVAR/Y gE-AS1+Varilrix/18 a 30 años de edad. VAR/E Varilrix/50 A 70 años de edad. gE/E gE-AS1/50 a 70 años de edad. gEVAR/E gE-AS1+Varílrix/50 a 70 años de edad.
N Número de sujetos seronegativos en el día 0. n/% Número/porcentaje de sujetos inicialmente seronegativos que llegaron a ser seropositivos en el punto del tiempo posterior a la vacunación especificado. 95% Cl Intervalo de confianza del 95%; LL = Límite inferior, UL = Límite superior.
Tabla 1.3a: Respuesta a la vacuna para la titulación de anticuerpo de VZV en cada punto del tiempo después de la vacunación (cohorte de ATP para la inmunogenicidad). gE/Y gE-AS1/18 a 30 años de edad. gEVAR/Y gE-AS1+Varilrix/18 a 30 años de edad. VAR/E Varilrix/50 A 70 años de edad. gE/E gE-AS1/50 a 70 años de edad. gEVAR/E gE-AS1+Varilrix/50 a 70 años de edad. N Número de sujetos seropositivos en el día 0. n/% Número/porcentaje de sujetos inicialmente seropositivos con un aumento de cuatro veces en el punto del tiempo posterior a la vacunación especificado. 95% Cl Intervalo de confianza del 95%; LL = Límite inferior, UL = Límite superior.
Tabla 1.3b: Res puesta a la vacuna para la titulación de anticuerpo de g E en cada punto del tiempo después de la vacunación (cohorte de ATP para la inm unogenicidad). gE/Y gE-AS1/18 a 30 años de edad. gEVAR/Y gE-AS1+Varilrix/18 a 30 años de edad. VAR/E Varilrix/50 A 70 años de edad. gE/E gE-AS1/50 a 70 años de edad. gEVAR/E gE-AS1+Varilrix/50 a 70 años de edad. N Número de sujetos seropositivos en el día 0. n/% Número/porcentaje de sujetos inicíalmente seropositívos con un aumento de cuatro veces en el punto del tiempo posterior a la vacunación especificado. 95% Cl Intervalo de confianza del 95%; LL = Límite inferior, UL = Límite superior.
Tabla 1.3c: Respuesta a la vacuna para ia titulación de anticuerpo de IFA en cada punto del tiempo después de la vacunación (cohorte de ATP para la inmunogenicidad) gE/Y gE-AS1/18 a 30 años de edad. gEVAR/Y gE-AS1+Varilrix/18 a 30 años de edad. VAR/E Varilrix/50 A 70 años de edad. gE/E gE-AS1/50 a 70 años de edad. gEVAR/E gE-AS1+Varilrix/50 a 70 años de edad. N Número de sujetos seropositivos en el día 0. n/% Número/porcentaje de sujetos inicialmente seropositivos con un aumento de cuatro veces en el punto del tiempo posterior a la vacunación especificado. 95% Cl Intervalo de confianza del 95%; LL = Límite inferior, UL = Límite superior.
El análisis de las respuestas CMI se da en seguida.
LISTA DE TABLAS Tabla C.1 Teñido de citoquina intracelular (ICS): estadística descriptiva sobre células-T CD4 en cada punto del tiempo (cohorte vacunada total). Tabla complementaria C.1 Teñido de citoquina intracelular (ICS): estadística descriptiva sobre células-T CD8 en cada punto del tiempo (cohorte vacunada total). Tabla C.2 Teñido de citoquina intracelular (ICS): estadística ¡nferencial: valores-P de las pruebas de Kruskal-Wallís para las células-T CD4 en cada punto del tiempo (cohorte vacunada total). Tabla complementaria C.2 Teñido de citoquina intracelular (ICS): estadística ¡nferencial: valores-P de las pruebas de Kruskal-Wailis para las células-T CD8 en cada punto del tiempo (cohorte vacunada total). Tabla C.3 Teñido de citoquina intracelular (ICS): estadística descriptiva sobre células-T CD4 en POST-PRE (cohorte vacunada total). Tabla complementaria C.3 Teñido de citoquina intracelular (ICS): estadística descriptiva sobre células-T CD8 en POST-PRE (cohorte vacunada total).
Tabla C.4 Teñido de citoquina intracelular (ICS): estadística ¡nferencial: valores-P de las pruebas de Kruskal-Wailis para las células-T CD4 en POST-PRE (cohorte vacunada total). Tabla complementaria C4 Teñido de citoquina ¡ntracelular (ICS): estadística inferencial: valores-P de las pruebas de Kruskal-Wailis para las células-T CD8 en POST-PRE (cohorte vacunada total).
Tabla C.1: Teñido de citoquina intracelular (ICS): estadística descriptiva sobre células-T CD4 en cada punto del tiempo (cohorte vacunada total). gE/Y = gE-AS1/18 a 30 años de edad. gEVAR/Y = gE-ASI+Varilrix/18 a 30 años de edad.
VAR/E Varilr?x/50 a 70 años de edad. gE/E gE-AS1/50 a 70 años de edad. gEVAR/E gE-AS1+Varilrix/50 a 70 años de edad. N Número de sujetos con resultados disponibles. N faltante Número de sujetos con resultados faltantes. SD Desviación estándar. Min, Max Mínimo, Máximo. Q1, Q3 Primero, tercer cuartil.
Tabla complementaria C.1 : Teñido de citoquina intracelular (ICS): estadística descriptiva sobre células-T CD8 en cada punto del tiempo (cohorte vacunada total). gE/Y = gE-AS1/18 a 30 años de edad gEVAR/Y = gE-AS1+Varilrix/18 a 30 años de edad.
VAR/E Varilrix/50 a 70 años de edad. gE/E gE-AS1/50 a 70 años de edad. gEVAR/E gE-ASI+Varilrix/50 a 70 años de edad. N Número de sujetos con resultados disponibles. N faltante Número de sujetos con resultados faltantes. SD Desviación estándar. Min, Max Mínimo, Máximo. Q1, Q3 Primero, tercer cuartil.
Tabla C.2: Teñido de citoquina intracelular (ICS): estadística inferencial: valores-P de las pruebas de Kruskal-Wailis para Oas células-T CD4 en cada punto del tiempo (cohorte vacunada total).
VAR/E = Varilrix/50 a 70 años de edad. gE/E = gE-AS1/50 a 70 años de edad. gEVAR/E = gE-AS1 +Varilrix/50 a 70 años de edad.
Tabla complementaria C.2: Teñido de citoquina intracelular (ICS): estadística inferencíal: valores-P de las pruebas de Kruskal-Wailis para las células-T CD8 en cada punto del tiempo (cohorte vacunada total).
VAR/E = Varilrix/50 a 70 años de edad. gE/E = gE-AS1/50 a 70 años de edad. gEVAR/E = gE-AS1 +Varilrix/50 a 70 años de edad.
Tabla C.3: Teñido de citoquina intracelular (ICS): estadística descriptiva sobre células-T CD4 en POST-PRE (cohorte vacunada total). gE/Y gE-AS1/18 a 30 años de edad. gEVAR/Y gE-AS1+Varilrix/18 a 30 años de edad. VAR/E Varilrix/50 a 70 años de edad. gE/E gE-AS1/50 a 70 años de edad. gEVAR/E gE-AS1+Varilrix/50 a 70 años de edad. N Número de sujetos con resultados disponibles.
N faltantes = Número de sujetos con resultados faltantes. SD Desviación estándar. Min, Max = Mínimo, Máximo. Q1, Q3 Primero, tercer cuartil Tabla complementaria C.3: Teñido de citoquina intraceOular (ICS): estadística descriptiva sobre células-T CD8 en POST-PRE (cohorte vacunada total). gE/Y gE-AS1/18 a 30 años de edad. gEVAR gE-AS1+Varilrix/18 a 30 años de edad. VAR/E Varilrix/50 a 70 años de edad. gE/E gE-AS1/50 a 70 años de edad. gEVAR/E gE-AS1+Varilrix/50 a 70 años de edad. N Número de sujetos con resultados disponibles.
N faltante Número de sujetos con resultados faltantes.
SD Desviación estándar. Min, Max Mínimo, Máximo. Q1, Q3 Primero, tercer cuartil.
Tabla C.4: Teñido de citoqu ina intracel ular (ICS): estadística i nferencial : valores-P de las pruebas de Kruskal-WaI D is para las cél ulas-T C D4 en POST-PRE (cohorte vacunada total ).
Valor-P Valor-P Valor-P Células- Grupos en el en el Antígeno Prueba en e! mes T comparados mes 1- mes 2- 3-PRE PRE PRE CD4 VAR/E y Reserva TODOS 0.0000 0.0004 0.0000 gEVAR/E gE DOBLES CD40L 0.0000 0.0002 0.0000 I FN? 0.0000 0.0429 0.0000 IL2 0.0000 0.0000 0.0000 TNFa 0.0000 0.0009 0.0000 Varilrix TODOS 0.0078 0.1736 0.0000 DOBLES CD40L 0.0090 0.0727 0.0000 I FN? 0.0261 0.0447 0.0000 IL2 0.0067 0.0575 0.0000 TNFa 0.0620 0.1957 0.0000 VAR/E Reserva TODOS 0.0000 0.0004 0.0000 gE/E g DOBLES Valor-P Valor-P Valor-P Células- Grupos en el en el Antígeno Prueba en el mes T comparados mes 1- mes 2- 3-PRE PRE PRE CD40L 0.0000 0.0001 0.0000 I FN? 0.0001 0.0880 0.0000 IL2 0.0000 0.0003 0.0000 TNFa 0.0009 0.0018 0.0000 Varilrix TODOS 0.5370 0.1120 0.0000 DOBLES CD40L 0.5137 0.2217 0.0000 IFN? 0.7205 0.2367 0.0000 IL2 0.5791 0.3599 0.0000 TNFa 0.8440 0.0880 0.0001 gE/E y Reserva TODOS 0.3100 0.6612 0.3060 gEVAR/E gE DOBLES CD40L 0.3996 0.7134 0.3350 IFN? 0.2366 0.7134 0.6835 IL2 0.4707 0.3629 0.4148 TNFa 0.3923 0.7134 0.2480 VAR/E Varilrix/50 a 70 años de edad. gE/E gE-AS1/50 a 70 años de edad. gEVAR/E = gE-AS1 +Varilrix/50 a 70 años de edad.
Tabla complementaria C4: Teñido de citoquina intracelular (ICS): estadística inferencial: valores-P de las pruebas de Kruskal-Wailis para las células-T CD8 en POST-PRE (cohorte vacunada total).
Valor-P Valor-P Valor-P Células- Grupos Descripción en el en el en el Antígeno T comparados de prueba mes 1- mes 2- mes 3- PRE PRE PRE gE/E gE DOBLES CD40L 0.5885 0.2542 0.9217 IFN? 0.1900 0.3113 0.4158 IL2 0.1687 0.1288 0.8127 TNFa 0.3700 0.2008 0.8454 Varilrix TODOS 0.9067 0.9436 0.4197 DOBLES CD40L 0.1382 0.4574 0.7783 IFN? 0.7445 0.6841 0.8567 IL2 0.1893 0.3980 0.3536 TNFa 0.6716 0.8132 0.6206 gE/E y Reserva TODOS 0.3308 0.6165 0.1380 gEVAR/E gE DOBLES CD40L 0.4801 0.2231 0.1503 I FN? 0.9259 0.2911 0.1157 IL2 0.4306 1.0000 0.0678 VAR/E Varilrix/50 a 70 años de edad. gE/E gE-AS1/50 a 70 años de edad. gEVAR/E gE-AS1+Varilrix/50 a 70 años de edad.
Tablas de linfoproliferación LISTA DE TABLAS Tabla L1 Estadística descriptiva sobre el índice de estímulo para la linfoproliferación (cohorte de ATP para la inmunogenicidad). Tabla L2 Linfoproliferación: Promedio geométrico (cohorte de ATP para la inmunogenicidad). Tabla L3 Linfoproliferación: Estadística inferencial sobre el índice de estímulo (cohorte de ATP para la inmunogenicidad). Tabla L4 Linfoproliferación: Veces de aumento en el promedio geométrico (GMR) (cohorte de ATP para la inmunogenicidad).
Tabla L1: Estadística descriptiva sobre el índice de estímulo para la linfoproliferación (cohorte de ATP paira la inmunogenicidad). gE/Y gE-AS1/18 a 30 años de edad. gEVAR/Y gE-AS1+Varilrix/18 a 30 años de edad. VAR/E Varilrix/50 a 70 años de edad. gE/E gE-AS1/50 a 70 años de edad. gEVAR/E gE-AS1+Varilrix/50 a 70 años de edad. N Número de sujetos con resultados disponibles.
N faltante Número de sujetos con resultados faltantes.
SD Desviación estándar. Min, Max Mínimo, Máximo. Q1, Q3 Primero, tercer cuartil.
Tabla L2: Li nfoprol iferación : Promed io geométrico (cohorte de ATP para la i nm u nogenicidad).
Antígeno N Concentración Grupo Tiempo GMT Min Max estimulante faltante 0, 1 CPAU/ml VZV VAR/E Día O 44 1 15.69 1.06 221.53 Mes 1 44 19.10 0.94 92.16 Mes 2 43 22.62 5.61 95.32 Mes 3 43 22.77 6.72 124.46 gE/E Día O 43 15.38 1.21 91.05 Mes 1 42 20.48 2.55 107.18 Mes 2 42 21.23 1.62 138.04 Mes 3 42 22.60 2.16 87.26 gE/Y Día O 10 33.69 9.36 67.30 Mes 1 33.79 5.42 102.82 Mes 2 10 39.66 12.35 108.21 Mes 3 10 40.08 8.87 82.49 gEVAR/E Día O 42 12.94 1.35 136.88 Mes 1 42 22.67 3.31 68.92 Mes 2 42 22.03 1.97 96.33 Mes 3 43 28.62 4.45 142.50 gEVAR/Y Día O 10 46.28 29.45 106.72 Mes 1 10 46.68 18.42 105.56 Mes 2 44.87 11.07 82.69 Mes 3 10 42.48 16.19 77.15 Antígeno N Concentración Grupo Tiempo GMT Min Max estimulante faltante CPAU/ml VZV VAR/E Día O 44 1 22.89 0.81 143.45 Mes 1 44 33.48 1.58 122.15 Mes 2 43 34.44 12.27 586.25 Mes 3 43 29.76 8.56 116.31 gE/E Día O 43 24.61 4.59 139.71 Mes 1 42 27.63 1.54 110.93 Mes 2 42 29.72 1.46 107.68 Mes 3 42 31.84 8.37 85.04 gE/Y Dia O 10 37.53 9.30 87.99 Mes 1 39.83 6.31 132.58 Mes 2 10 49.89 16.73 88.07 Mes 3 10 46.60 13.72 143.80 gEVAR/E Día O 42 20.59 1.20 146.46 Mes 1 42 32.04 3.01 108.05 Mes 2 42 33.52 7.67 126.34 Mes 3 43 35.94 3.98 151.51 gEVAR/Y Día O 10 53.44 27.66 138.10 Mes 1 10 57.76 21.95 145.08 Mes 2 60.28 28.77 128.29 Mes 3 10 58.44 18.29 118.24 0 µg/ml gE VAR/E Día O 44 2.05 0.77 14.30 Antígeno N Concentración Grupo Tiempo GMT Min Max estimulante faltante Mes 2 43 2.03 0.62 15.40 Mes 3 43 2.48 0.47 11.36 gE/E DíaO 43 1.75 0.29 25.55 Mes 1 42 5.74 0.65 67.46 Mes 2 42 5.36 0.87 38.39 Mes 3 42 20.95 1.78 104.34 gE/Y DíaO 10 2.26 0.85 6.21 Mes 1 8.55 0.83 49.06 Mes 2 10 15.55 4.71 51.20 Mes 3 10 25.27 3.93 56.99 gEVAR/E DiaO 42 1.94 0.66 43.49 Mes 1 42 4.64 0.88 58.76 Mes 2 42 4.90 0.91 40.34 Mes 3 43 21.47 4.02 1 0.76 gEVAR/Y DíaO 10 3.31 1.31 10.99 Mes 1 10 13.14 3.86 40.77 Mes 2 16.14 3.08 47.30 Mes 3 10 22.09 3.58 54.23 gE/Y = gE-AS1/18 a 30 años de edad. gEVAR/Y = gE-ASI+Varilrix/18 a 30 años de edad. VAR/E = Varilrix/50 a 70 años de edad. gE/E gE-AS1/50 a 70 años de edad. gEVAR/E gE-AS1+Varilrix/50 a 70 años de edad. N Número de sujetos con resultados disponibles. N faltante Número de sujetos con resultados faltantes. GMT Titulación de promedio geométrico. LL, UL Límite inferior, superior del intervalo de confianza del 95 por ciento. Min, Max = Mínimo, Máximo.
Tabla L3: Linfoproliferación: Estadística inferencia! sobre el índice de estímulo (cohorte de ATP para la inmunogenicidad). gE/Y gE-AS1/18 a 30 años de edad. gEVAR/Y gE-AS1+Varilrix/18 a 30 años de edad. VAR/E Varilrix/50 a 70 años de edad. gE/E gE-AS1/50 a 70 años de edad. gEVAR/E gE-AS1+Varilrix/50 a 70 años de edad.
Tabla L4: Linfoproliferación: Veces de aumento en el promedio geométrico (GMR) (cohorte de ATP para la inmunogenicidad). gE/Y gE-AS1/18 a 30 años de edad. gEVAR/Y gE-AS1+Varilrix/18 a 30 años de edad. VAR/E Varilrix/50 a 70 años de edad. gE/E gE-AS1/50 a 70 años de edad. gEVAR/E gE-AS1+Varilrix/50 a 70 años de edad. N Número de sujetos con resultados disponibles.
N faltante Número de sujetos con resultados faltantes.
GMR Proporción de promedio geométrico. LL, UL Límite inferior, superior del intervalo de confianza del 95 por ciento para GMR. Min, Max = Mínimo, Máximo.
Conclusiones La vacuna de gE AS1 y el suministro concomitante de gE AS1 con la cepa OKA, provocaron ambos una buena respuesta inmune en comparación con la respuesta obtenida por la cepa OKA sola.

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. El uso de una composición inmunogénica que comprende VZV gE, o un fragmento inmunogénico del mismo, y un adyuvante de TH-1, en la preparación de un medicamento para la prevención o disminución de varicela zoster y/o neuralgia post-herpética.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el adyuvante comprende QS21.
3. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el adyuvante comprende liposomas.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde los liposomas comprenden colesterol.
5. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el adyuvante comprende 3D-MPL.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el MPL está comprendido dentro de un liposoma.
7. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el gE es un truncado.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el gE es un truncado C-terminal.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el gE tiene la secuencia de aminoácidos de la Figura 1.
10. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para utilizarse en una población de individuos mayores de 50 años de edad.
11. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para utilizarse en una población de individuos inmunocomprometidos.
12. Un método para prevenir y/o disminuir la severidad de herpes zoster y/o neuralgia post-herpética, comprendiendo el método el suministro a un individuo que lo necesite, de una cantidad efectiva de una composición que comprenda VZV gE, o un fragmento inmunogénico del mismo, y un adyuvante de TH-1.
13. Una composición inmunogénica o vacuna que consiste esencialmente en un antígeno de VZV gE truncado para remover la región de ancla carboxi-terminal, en combinación con un adyuvante que comprende QS21, 3D-MPL, y liposomas que comprenden colesterol.
14. Un método para prevenir y/o disminuir la severidad de herpes zoster y/o neuralgia post-herpética, comprendiendo el método el suministro en secuencia o concomitante a un individuo, de un antígeno del Virus de Varicela Zoster o un derivado inmunogénico del mismo, y Virus de Varicela Zoster vivo atenuado o un Virus de Varicela Zoster entero inactivado.
15. El uso de un antígeno del Virus de Varicela Zoster en la preparación de un medicamento para su administración concomitante o en secuencia con un Virus de Varicela Zoster vivo atenuado o entero inactivado, utilizándose la combinación para prevenir o disminuir la severidad de herpes zoster y/o neuralgia post-herpética, en los individuos que estén en riesgo de contraer estas enfermedades.
16. Un método o uso de acuerdo con la reivindicación 14 ó 15, en donde se suministra un antígeno del Virus de Varicela Zoster de una manera concomitante con el Virus de Varicela Zoster vivo atenuado.
17. Un método o uso de acuerdo con las reivindicaciones 14 a 16, en donde el antígeno del Virus de Varicela Zoster es un antígeno gE C-terminalmente truncado, y el Virus de Varicela Zoster vivo atenuado es una cepa de VZV OKA atenuada.
18. Un kit que comprende un Virus de Varicela Zoster vivo atenuado o un Virus de Varicela Zoster entero inactivado, y por separado, un antígeno de Virus de Varicela Zoster o un derivado inmunogénico del mismo, siendo los componentes adecuados para su suministro concomitante o en secuencia, o para mezclarse como una sola composición antes de su suministro.
19. Un kit que comprende, como componentes separados, un adyuvante de TH-1 y un antígeno gE ó fragmento inmunogénico del mismo, adecuados para la preparación extemporánea de una composición de vacuna para la prevención o disminución de varicela zoster y/o neuralgia post-herpética.
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