MX2007010559A

MX2007010559A - Composicion farmaceutica que comprende un derivado de indolil-maleimida.

Info

Publication number: MX2007010559A
Application number: MX2007010559A
Authority: MX
Inventors: Patrice Guitard; Marie-Christine Wolf
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2005-03-01
Filing date: 2006-02-27
Publication date: 2007-10-03
Also published as: US20080187582A1; BRPI0607413A2; TNSN07337A1; AR054231A1; ZA200706192B; EP1855667A1; NO20074933L; RU2007136162A; AU2006220056B2; KR20090097224A; JP2008531625A; GT200600072A; AU2006220056A1; WO2006092255A1; CN101132792A; GB0504203D0; IL184847A0; MA29278B1; KR20070099049A; PE20061243A1

Abstract

La solicitud se refiere a composiciones farmaceuticas solidas adecuadas para administracion oral, las cuales comprenden un farmaco sensible al agua, de preferencia un derivado de indolil-maleimida, a un proceso para su produccion, y al uso de las composiciones farmaceuticas.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE UN D ERIVADO DE I N DO Ll L- M ALE I M I D A Descripción de la Invención La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas sólidas adecuadas para administración oral, las cuales comprenden un fármaco sensible al agua, de preferencia un derivado de indolil-maleimida, a un proceso para su producción, y al uso de las composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas para administración oral en una forma sólida son en general conocidas, así como los métodos para su producción. Por ejemplo, se puede producir una forma de tableta mediante compresión seca, por ejemplo compresión directa o compactación con rodillo. Sin embargo, existe una necesidad de un fármaco sensible al agua, de preferencia un derivado de indolil-maleimida, que contenga una composición farmacéutica sólida que se adapte para administración oral, de preferencia en la forma de una tableta. También existe una necesidad de estas composiciones que tengan una alta carga de fármaco, por ejemplo una carga de fármaco mayor al 20 por ciento. De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona una composición farmacéutica sólida adecuada para administración oral, la cual comprende un fármaco sensible al agua, de preferencia un derivado de indolil-maleimida, adecuado para alcanzar altas cargas de fármaco. De una manera sorprendente, ahora se ha encontrado una composición farmacéutica sólida que comprende un fármaco sensible al agua, de preferencia un derivado de indolil-maleimida, adecuado para administración oral. La composición de acuerdo con la presente invención, en adición, puede mostrar un alto nivel de uniformidad en la distribución del fármaco, así como una alta estabilidad. La composición de acuerdo con la presente invención se puede fabricar en equipo automatizado de alta velocidad, evitando las tardadas técnicas de encapsulación. "Fármaco sensible al agua" significa un agente activo que es altamente soluble en agua y en etanol, con una alta proporción de polvo-líquido, por ejemplo una proporción de 10 miligramos/mililitro, y que puede convertirse ya sea hasta un hidrato de base libre, un solvato, o una forma amorfa, en la presencia de etanol y/o agua.

De una manera más particular, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica sólida adecuada para administración oral, la cual contiene un derivado de indolil-maleimida de la Fórmula X: en donde Rx es un residuo aromático o heterocíclico, por ejemplo como se define más adelante, y Rx? es H ó un sustituyente, por ejemplo como se indica más adelante, estando el residuo de indolilo opcionalmente además sustituido, por ejemplo, por 1 ó 2 sustituyentes. Los derivados de indolil-maleimida representativos son, por ejemplo, los compuestos de la Fórmula I: en donde: Ra es H; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por OH, NH2, NH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ó N-(di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2; Rb es H; ó alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R es un radical de la Fórmula (a), (b), (c), (d), (e) ó (f): en donde: cada uno de Ri, R4, R7, R8, Rn, y R?4 es OH; SH; un residuo heterocíclico; NR?6R? , en donde cada uno de R?6 y R17 es independientemente H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o R16 y R17 forman, junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, un residuo heterocíclico; o un radical de la Fórmula a: -X-Rc-Y (a) en donde X es un enlace directo, O, S, ó NR18, en donde R18 es H ó alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Rc es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono en donde un CH2 es reemplazado por CRxRy, en donde uno de Rx y Ry es H, y el otro es CH3, cada uno de Rx y Ry es CH3, ó Rx y Ry forman juntos -CH2-CH2-, e Y está enlazado al átomo de carbono terminal, y se selecciona a partir de OH, un residuo heterocíclico, y -NR19R20, en donde cada uno de R19 y R20 es independientemente H, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido sobre el átomo de carbono terminal por OH, o R19 y R20 forman, junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, un residuo heterocíclico; cada uno de R2, R3, R5, Re. Rg, Río. R12, R?3. R15. y R'i5, es independientemente H, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, OH, SH, NH2, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, ó CN; ya sea que E es -N= y G es -CH = , ó bien E es -CH= y G es -N = ; y el anillo A está opcionalmente sustituido. Cualquier alquilo o fracción de alquilo, por ejemplo, en alcoxilo, puede ser lineal o ramificada. Halógeno puede ser F, Cl, Br, ó I, de preferencia F ó Cl. Cualquier arilo puede ser fenilo o naftilo, de preferencia fenilo. "Residuo heterocíclico" como R, , R4, R7, Rß. R 11. R?4. ó Y, o formado respectivamente por NR^Rw ó NR?9R2o, significa un anillo heterocíclico saturado, insaturado, o aromático, de 3 a 8, de preferencia de 5 a 8 miembros, que comprende 1 ó 2 heteroátomos, de preferencia seleccionados a partir de N, O, y S, y está opcionalmente sustituido. Los ejemplos adecuados incluyen, por ejemplo, piridilo, por ejemplo 3- ó 4-piridilo, piperidilo, por ejemplo piperidin-1 -ilo, 3- ó 4-piperid ilo, homo-piperidilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolí n-4-ilo, ¡midazolilo, imidazolidinilo, pirrolilo, o pirrolidinilo, opcionalmente sustituido, por ejemplo, mono- ó poli-sustituido. Cuando el residuo heterocíclico está sustituido, éste puede estar sobre uno o más átomos de carbono del anillo, y/o sobre un átomo de nitrógeno del anillo cuando esté presente. Los ejemplos de un sustituyente sobre un átomo de carbono del anillo incluyen, por ejemplo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo CH3; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, opcionalmente además sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde p es 1 , 2, ó 3, de preferencia 1 ; CF3; halógeno; OH; NH2; -CH2-NH2; CH2-OH; piperidin-1 -ilo; ó pirrolidinilo. Los ejemplos de un sustituyente sobre un átomo de nitrógeno del anillo son, por ejemplo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; acilo, por ejemplo R'x-CO, en donde R'x es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o amino, por ejemplo formilo; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; fenilo; fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo bencilo; un residuo heterocíclíco, por ejemplo como se da a conocer anteriormente, por ejemplo un residuo heterocíclico aromático que comprende 1 ó 2 átomos de nitrógeno; o un residuo de la Fórmula ß: -R21-Y' (ß) en donde R21 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, o alquileno de 2 a 4 átomos de carbono interrumpido por O, e Y' es OH, NH2, NH-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), o N ( a I q u i I o de 1 a 4 átomos de carbono)2. Alquileno de 2 a 4 átomos de carbono interrumpido por O puede ser, por ejemplo, -CH2-CH2-O-CH2-CH2. Cuando el sustituyente sobre un nitrógeno cíclico es un residuo heterocíclíco, puede ser un anillo heterocíclico saturado, insaturado, o aromático, de 5 ó 6 miembros, que comprenda 1 ó 2 heteroátomos, de preferencia seleccionados a partir de N, O, y S. Los ejemplos incluyen, por ejemplo, 3- ó 4-piridílo, piperidilo, por ejemplo piperidin-1 -ilo, 3- ó 4-piperidilo, homopiperidilo, piperazinilo, homopiperazinilo, pirimidinilo, morfolin-4-ilo, imidazolilo, imidazolidinílo, pirrolilo, ó pirrolidinilo. Cuando Ra es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido, el sustituyente de preferencia está sobre el átomo de carbono terminal. Cuando el anillo A está sustituido, puede estar mono-ó poli-sustituido, de preferencia mono-sustituido, seleccionándose los sustituyentes a partir del grupo que consiste por ejemplo, en halógeno, OH, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo OCH3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo CH3, NO2, CF3, NH2, NHalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, y CN. Por ejemplo, el anillo A puede ser un residuo de la Fórmula: en donde: Rd es H; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o halógeno; y Re es OH; NO2; NH2; NH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; ó N(di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2. De preferencia, Rd está en la posición 1; de preferencia Re está en la posición 3. Cuando Rc tiene un CH2 reemplazado por CRxRy, de preferencia es el CH2 que lleva Y. Los ejemplos del residuo heterocíclico como Rt, R4, R7, R8, Rn, R14, ó Y, o formados, respectivamente, por NR16. R17, ó NR?9R20, incluyen, por ejemplo, un residuo de la Fórmula ( ) : en donde: (y) el anillo D es un anillo saturado, insaturado, o aromático de 5, 6, ó 7 miembros; Xb es -N-, -C = , ó -CH-; Xc es -N = , -NH, -NR,'-, -NR,-, ó -CHRf'-, en donde R, es un sustituyente como se indica anteriormente para un átomo de nitrógeno del anillo, y Rf' es un sustituyente como se indica anteriormente para un átomo de carbono del anillo; el enlace entre C<¡ y C2 está saturado o insaturado; cada uno de C1 y C2 es independientemente un átomo de carbono que está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre los indicados anteriormente para un átomo de carbono del anillo; y la línea entre C3 y X , y entre C1 y Xb, respecti amente, representa el número de átomos de carbono requeridos para obtener un anillo D de 5, 6, ó 7 miembros. Un residuo preferido de la Fórmula (y) es uno en donde el anillo D forma un anillo de 1,4-piperazinilo, opcionalmente C- y/o N-sustituido como se indica. Los ejemplos representativos de un residuo de la Fórmula (y) son, por ejemplo, 3- ó 4-piridilo; piperidin-1-ilo; 1-N-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)- ó -(?-hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-3-piperid ilo; morfolin-4-ilo; imidazolilo; pirrolidinilo; 1 -piperazinilo; 2-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono- ó -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-1 -piperazinílo; 3-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-ó -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-1 -piperazinilo; 2,2- ó 3,5- ó 2,5- ó 2,6-di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-1-piperazinilo; 3,4,5-tri-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-1 -piperazinilo; 4-N-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)- ó -(?-hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)- ó -(?-dimetil-amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-1 -piperazinilo; 4-N-piridin- 1 -piperazinilo; 4-fenil- ó -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-1 -piperazinilo; 4-N-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)- ó -(?-hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-3-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono- ó -3,3-di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-1-piperazinilo; 4 - N - ( 1 -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono)-piperazinilo; 4-N-formil-1-piperazinilo, 4-N-pirimid in-2-il- 1 -piperazinilo; 4-N-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono- 1 -homopiperazinilo; ó 4, 7-d iaza-espi ro-[2.5]-oct-7-ilo.

Los compuestos de la Fórmula I pueden existir en forma libre o en forma de sal, por ejemplo sales de adición con, por ejemplo, ácidos orgánicos o inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido acético, cuando R,, R ) R7, Rß, R11, ó R-|4, y/o R2, R3, R5, Rß, R9, R10, R12, R13, ó R15 comprende un grupo amino opcionalmente sustituido, o un residuo heterocíclico que pueda formar sales de adición de ácido. Se apreciará que los compuestos de la Fórmula I pueden existir en la forma de isómeros ópticos, racematos, o diaestereoisómeros. Por ejemplo, un átomo de carbono del anillo que lleve un sustituyente en el residuo heterocíclico como R1, R4, R7, R8, R11, R?4, ó Y, o formado, respectivamente, por NR,6Rt 7 ó NR19R20, es asimétrico, y puede tener la configuración D ó L. Se debe entender que la presente invención abarca a todos los enantiómeros y sus mezclas. Se aplican consideraciones similares en relación con los materiales de partida que exhiban átomos de carbono asimétricos como se mencionan. En los compuestos de la Fórmula I, se prefieren los siguientes significados individualmente o en cualquier sub-combinación: 1. Ra es H ó CH3; 2. Rb es H; 3. El anillo A está insustituido; o está sustituido por metilo en la posición 7; 4. El residuo heterocíclico preferido, como se forma mediante NR16R es, por ejemplo, piperazin- 1 -ilo opcionalmente N-sustituido, por ejemplo por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ?-hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ?-dimetil-amino-alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-cicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono, un residuo heterocíclico aromático que comprende 1 ó 2 átomos de nitrógeno, por ejemplo piridilo ó pirimidin-2-ilo, ó 4,7-diaza-espiro-[2.5]-oct-7-ilo; o un residuo de la Fórmula ß como se define anteriormente, y/u opcionalmente C-sustituido, por ejemplo por CH3, por ejemplo en las posiciones 2, y/o 3, y/o 5, y/o 6, y/o 2,2 ó 3,3, o por: por ejemplo, en la posición 2 ó 3; piperidin-1 -ilo opcionalmente C-sustituido, por ejemplo en la posición 4, por NH2l -CH2-NH2, o piperid in- 1 -ilo , o en la posición 3, por ejemplo por OH ó NH2; o pirrolidinilo opcionalmente C-sustituido en la posición 3 por OH ó NH2; 5. R?8 es H ó CH3; 6. Rc es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, ó alquileno de 1 a 4 átomos de carbono en donde el CH2 terminal es reemplazado por CRxRy, en donde Rx y Ry forman juntos -CH2-CH2-; 7. X es O; 8. El radical de la Fórmula (a) es -O-CH2-CH2-Y; 9. Cada uno de R?9 y R20 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo metilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido sobre el átomo de carbono terminal por OH, por ejemplo -CH2-CH2-OH, o ciclopropilo; 10. El residuo heterocíclico preferido formado por NR19R20 es, por ejemplo, piperazin-1 -ilo opcionajmente N-sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un residuo de la Fórmula ß; pi perid i n- 1 -ilo; 1 -(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-piperid in-3-ilo; 3- ó 4-piridilo; imidazolilo; pirrolidinilo; o morfolin-4-ilo; 11. Cada uno de R,, R4, R7, R8, Rn, ó R14, es independientemente 1 -metil-piperídin-4-ilo; 4-metil-piperazin-1 -ilo; 4-metil-1-homo-piperazinilo; 4-[2-hidroxi-etil]-píperazin-1 -ilo; ó -X'-C1 2, ó 3-alquileno-NR19R20, en donde X' es un enlace directo, O, ó NH; 12. En el residuo de la Fórmula (a), cada uno de R2 y R3 es H, ó uno de R2 y R3 es H y el otro es F, Cl, CH3, OH, OCH3, ó CF3; 13. En el residuo de la Fórmula (a), R2 es OH; 14. En el residuo de la Fórmula (b), cada uno de R5 y R6 es H, o uno de R5 y R6 es H y el otro es F, Cl, CH3, OCH 3, ó CF3; 15. En el residuo de la Fórmula (b), R es un radical de la Fórmula (a) ó NR,6R,7; 16. en el residuo de la Fórmula (d), cada uno de R9 y Río es H, ó uno de R9 y R?0 es H y el otro es F, Cl, CH3, OCH3, CF3, de preferencia R10 es H y R9 está en la posición 5, 6, 7, u 8, de preferencia en la posición 6; 17. En el residuo de la Fórmula (e), cada uno de R?2 y R?3 es H; 18. En el residuo de la Fórmula (e), uno de R?2 y R13 es H, y el otro F, Cl, CH3, OCH3, ó CF3; cuando E es -N= y G es -CH = , de preferencia R13 es H y R?2 está en la posición 6 ó 7; cuando E es -CH= y G es -N = , de preferencia R?3 es H y R12 está en la posición 7; 19. En el residuo de la Fórmula (f), R?5 es H, CH3, ó Cl, por ejemplo en la posición 5 ó 6; 20. En el residuo de la Fórmula (f), R'?5 es H ó CH3, por ejemplo en la posición 5, de preferencia H; 21. R es un radical de la Fórmula (d), (e), ó (f). Los compuestos de la Fórmula I y su preparación son conocidos, por ejemplo, se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO02/38561 y WO03/82859, incorporándose el contenido de las mismas a la presente como referencia.

De acuerdo con la invención, se proporciona una composición farmacéutica sólida adecuada para administración oral, la cual comprende del 20 al 70 por ciento, de preferencia del 20 al 55 por ciento en peso de un fármaco sensible al agua, de preferencia un derivado de indolil-maleimida, y más preferiblemente un compuesto de la Fórmula I en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, de preferencia del 15 al 80 por ciento, preferiblemente del 20 al 60 por ciento, más preferiblemente del 22 al 55 por ciento, y todavía de una manera muy preferible del 25 al 52 por ciento, por ejemplo del 35 al 52 por ciento en peso, basándose en el peso total de la composición, siendo el peso total de la composición, en el caso de una tableta, el peso total del núcleo de la tableta. En las composiciones farmacéuticas sólidas pueden estar presentes uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo cuando menos un relleno; cuando menos un desintegrante; cuando menos un derrapante; cuando menos un lubricante; y opcionalmente cuando menos un aglutinante y/o un tensioactivo. Los rellenos de acuerdo con la invención incluyen, por ejemplo, lactosa, en especial monohidrato de lactosa, de preferencia monohidrato de lactosa (malla 200) o lactosa secada por pulverización, celulosa microcristalina, por ejemplo PH 102, PH 101, celulosa microcristalina silicif icada , almidón, fosfato de calcio, o un sacárido, por ejemplo manitol, maltodextrina o maltosa, o una mezcla de los mismos. De preferencia, se utiliza lactosa secada por pulverización, celulosa microcristalina, o celulosa microcristalina silicif icada, más preferiblemente lactosa secada por pul erización y celulosa microcristalina, o lactosa secada por pulverización y celulosa microcristalina silicif icada . La composición de la invención de preferencia contiene del 15 al 65 por ciento, de preferencia del 35 al 65 por ciento en peso de un relleno, basándose en el peso total de la composición, siendo el peso total de la composición, en el caso de una tableta, el peso total del núcleo de la tableta. Por consiguiente, una composición farmacéutica sólida particularmente adecuada contiene, como el relleno (a) del 18 al 31 por ciento en peso de lactosa secada por pulverización, y del 18 al 31 por ciento en peso de celulosa microcristalina, o (b) del 18 al 31 por ciento en peso de lactosa secada por pulverización, y del 23 al 31 por ciento en peso de celulosa microcristalina silicif icada , fosfato de calcio, o un sacárido, por ejemplo como se mencionó anteriormente, basándose en el peso total de la composición, siendo el peso total de la composición, en el caso de una tableta, el peso total del núcleo de la tableta . Los desintegrantes de acuerdo con la invención incluyen, por ejemplo, almidones naturales, tales como almidón de maíz, almidón de papa, y similares, almidones directamente comprimibles, por ejemplo Star-RX 1500, almidones modificados, por ejemplo almidones de carboximetilo y glicolato de almidón de sodio, derivados de almidón tales como amilasa, polivinil-pirrolidonas reticuladas, por ejemplo crospovidonas, por ejemplo PolyplasdoneR XL ó KollidonR CL, ácido algínico o alginato de sodio, sales de copolímero de ácido metacrílico-di vinilbenceno, por ejemplo AMBERLITE i9 IRP-88, o carboxí-metíl-celulosa de sodio reticulada, disponible, por ejemplo, como AC-DI-SOL; COMMAT; PRI M ELLOSEF; PHARMACEL, EXPLOCEL, ó NYMCEL ZSX. De preferencia, se utilizan almidones directamente comprimibles, tales como Star-RX 1500. La composición de la invención de preferencia contiene del 5 al 15 por ciento en peso de un desintegrante, basándose en el peso total de la composición, siendo el peso total de la composición, en el caso de una tableta, el peso total del núcleo de la tableta. Por consiguiente, una composición farmacéutica sólida particularmente adecuada contiene, como desintegrante, del 5 al 15 por ciento en peso de un almidón directamente comprimible, basándose en el peso total de la composición, siendo el peso total de la composición, en el caso de una tableta, el peso total del núcleo de la tableta. Los aglutinantes de acuerdo con la invención incluyen almidones, por ejemplo almidón de papa, de trigo, o de maíz; h i d roxi- p ro p i I-ce I u losa ; h id roxi-eti l-cel u losa ; hidroxi-propil-metil-celulosa, por ejemplo hidroxi-propil-metil-celulosa Tipo 2910 USP, hipromelosa, y poli inil-pirrolidona, por ejemplo POVIDONE K30 de BASF. De preferencia, se utiliza hidroxi-propil-metil-celulosa ó polivinil-pirrolidona 30. La composición de la invención puede contener del 0 al 5 por ciento en peso, de preferencia del 1 al 5 por ciento en peso de un aglutinante, basándose en el peso total de la composición, siendo el peso total de la composición, en el caso de una tableta, el peso total del núcleo de la tableta. Por consiguiente, una composición farmacéutica sólida particularmente adecuada contiene, como aglutinante, (a) del 0 al 3 por ciento en peso de hidroxi-propil-metil-celulosa, ó (b) del 0 al 5 por ciento en peso de polivinilpirrolidona 30, basándose en el peso total de la composición, siendo el peso total de la composición, en el caso de una tableta, el peso total del núcleo de la tableta. La composición de la invención puede contener del 0 al 3 por ciento de un tensioactivo, basándose en el peso total de la composición, siendo el peso total de la composición, en el caso de una tableta, el peso total del núcleo de la tableta. Los tensioactivos de acuerdo con la invención incluyen, por ejemplo, un tensioactivo aniónico, catiónico, o no iónico, o una mezcla de los mismos, por ejemplo lauril-sulfato de sodio, cetrimida, un polisorbato, o un éster de ácido graso de sorbitán, por ejemplo un éster de ácido graso de sorbitán a partir de un ácido graso, tal como ácido oleico, esteárico, o palmítico. Los deslizantes de acuerdo con la invención incluyen, por ejemplo, sílice, sílice coloidal, por ejemplo dióxido de silicio coloidal, por ejemplo AEROSIL 200, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, y talco. De preferencia, se utiliza dióxido de silicio coloidal. La composición de la invención de preferencia contiene del 0.5 al 1 por ciento en peso de un derrapante, basándose en el peso total de la composición, siendo el peso total de la composición, en el caso de una tableta, el peso total del núcleo de la tableta. Por consiguiente, una composición farmacéutica sólida particularmente adecuada contiene, como derrapante, del 0.5 al 1 por ciento en peso de dióxido de silicio coloidal, basándose en el peso total de la composición, siendo el peso total de la composición, en el caso de una tableta, el peso total del núcleo de la tableta . Los lubricantes de acuerdo con la invención incluyen, por ejemplo, estearato de Mg, de Al, ó de Ca, PEG 4000-8000, talco, benzoato de sodio, mono-ácido graso de glicerilo, por ejemplo que tenga un peso molecular de 200 a 800 dáltones, por ejemplo monoestearato de glicerilo (por ejemplo, Danisco, Reino Unido), dibehenato de glicerilo (por ejemplo CAPRITOLATMR 0888, Gattefossé, Francia), éster palmito-esteárico de glicerilo (por ejemplo, PRECIROLMR, Gattefossé, Francia), p o I i o x i e t i I e n g I icol (PEG, BASF), aceite de semilla de algodón hidrogenado (Lubitrab, Edward Mendell Co. Inc.), y aceite de semilla de ricino (Cutina HR, Henkel). De preferencia, se utiliza estearato de magnesio. La composición de la invención de preferencia contiene del 0.5 al 2 por ciento en peso de un lubricante, basándose en el peso total de la composición, siendo el peso total de la composición, en el caso de una tableta, el peso total del núcleo de la tableta. Por consiguiente, una composición farmacéutica sólida particularmente adecuada contiene, como lubricante, del 0.5 al 2 por ciento en peso de estearato de magnesio, basándose en el peso total de la composición, siendo el peso total de la composición, en el caso de una tableta, el peso total del núcleo de la tableta. La composición de la invención puede estar en la forma de un polvo, granulo, o perlas, o una forma de dosificación unitaria, por ejemplo una tableta o cápsula. De preferencia, la composición farmacéutica de la invención está en la forma de una tableta. La composición de la presente invención es adecuada para comprimirse directamente en tabletas. Las tabletas opcionalmente se pueden recubrir, por ejemplo con un recubrimiento que comprenda un polisacárido, por ejemplo celulosa, hidroxí-propil-metil-celulosa, por ejemplo HMPC 603, pol ioxieti leng I icol , por ejemplo PEG 6000 ó PEG 8000, uno o más tintes, cera de carnauba, o una laca de aluminio. La composición de la invención puede mostrar buenas características de estabilidad, como se indica por los estudios de estabilidad convencionales, por ejemplo teniendo una estabilidad de vida de anaquel de hasta 1, 2, ó 3 años, e inclusive más tiempo. Las características de estabilidad se pueden determinar, por ejemplo, midiendo los productos de descomposición mediante análisis de HPLC después del almacenamiento durante períodos de tiempo particulares, a diferentes temperaturas, por ejemplo a 20°C, 40°C, ó 60°C. La composición de la presente invención se puede producir mediante procesos convencionales, por ejemplo mediante procesos convencionales de mezcla, compactación, granulación, compresión, o recubrimiento con o sin azúcar. Los procedimientos que se pueden emplear son conocidos en la técnica, por ejemplo los descritos en L. Lachman y colaboradores, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3a Edición, 1986, H. Sucker y colaboradores, Pharmazeutische Technologie , Thieme, 1991, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4a Edición (Springer Verlag, 1971 ), y Remington's Pharmaceutical Sciences, 13a Edición (Mack Publ., Co., 1970), o ediciones posteriores. En un aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para producir una composición de la invención, el cual comprende: (a) mezclar un fármaco sensible al agua, de preferencia un derivado de indolil-maleimida, con un relleno, un desintegrante, un derrapante, y opcionalmente un aglutinante; (b) moler y/o granular o compactar la mezcla obtenida en (a); y (c) mezclar la mezcla molida y/o granulada obtenida en (b) con un lubricante. Mediante el empleo de este proceso, se obtiene una preparación que tiene un buen nivel de contenido y uniformidad de la mezcla (es decir, una distribución sustancialmente uniforme del fármaco sensible al agua, de preferencia un derivado de indolil-maleimida, a través de toda la composición), tiempo de disolución, y estabilidad. El proceso se puede llevar a cabo mezclando en seco los componentes. En esta modalidad, el paso de molienda (b) puede comprender adecuadamente pasar la mezcla obtenida en (a) a través de un tamiz, el cual de preferencia tenga un tamaño de malla de 900 a 100 mieras. El lubricante, por ejemplo estearato de magnesio, de preferencia se tamiza previamente, por ejemplo con una malla de 800 a 900 mieras, antes de la mezcla. De una manera alternativa, se puede emplear un proceso de granulación húmeda. En esta modalidad, el fármaco de preferencia se mezcla primero en seco con los otros componentes de la composición. Luego se agrega agua o un líquido de granulación, y se granula la mezcla, por ejemplo utilizando un granulador automatizado. Entonces los granulos se secan y se muelen. La composición de la tableta, por ejemplo las tabletas o cápsulas, se puede colorear o marcar para impartir una apariencia individual, y para hacerlas instantáneamente reconocibles. El uso de tintes puede servir para mejorar la apariencia, así como para identificar las formas. Los tintes adecuados para utilizarse en farmacia normalmente incluyen, por ejemplo, carotínoides, óxidos de hierro, clorofila, dióxidos de titanio, o lacas de aluminio. La composición de la invención se puede utilizar para el tratamiento o la prevención de las enfermedades para las cuales sea útil el agente activo que contenga. Por consiguiente, la composición de la invención que comprenda un derivado de indolil-maleimida de la Fórmula I, se puede utilizar en el tratamiento y/o en la prevención de enfermedades o trastornos mediados por los linfocitos-T y/o PKC, por ejemplo rechazo agudo o crónico de alo- ó xeno-injertos de órganos o tejidos, ateroesclerosis, oclusión vascular debido a lesión vascular, tal como angioplastía, restenosís, hipertensión, insuficiencia cardíaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades del sistema nervioso central, tales como enfermedad de Alzheimer o esclerosis lateral amiotrófica, cáncer, enfermedades infecciosas tales como SIDA, choque séptico, o síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos, isquemia/lesión por reperfusión, por ejemplo infarto de miocardio, embolia, isquemia del intestino, insuficiencia renal o choque hemorrágico, o choque traumático. Los compuestos de la Fórmula I también son útiles en el tratamiento y/o en la prevención de enfermedades o trastornos inflamatorios agudos o crónicos mediados por las células-T, o enfermedades autoinmunes, por ejemplo artritis reumatoide, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia gravis, diabetes tipo I ó II, y los trastornos asociados con la misma, enfermedades respiratorias, tales como asma o lesión pulmonar inflamatoria, lesión inflamatoria del hígado, lesión glomerular inflamatoria, manifestaciones cutáneas de trastornos o enfermedades inmunológicamente mediadas, enfermedades inflamatorias e hiperproliferativas de la piel (tales como psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis alérgica por contacto, dermatitis irritante por contacto, y otras dermatitis eczematosas, dermatitis seborreica), enfermedades inflamatorias de los ojos, por ejemplo síndrome de Sjoegren, queratoconjuntivitis o uveitis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, o colitis ulcerativa. Para los usos anteriores, la dosificación requerida, por supuesto, variará dependiendo de la condición particular que se vaya a tratar y del efecto deseado. En general, se indica que se obtienen resultados sistémicamente en dosificaciones diarias de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 miligramos/kilogramo de peso corporal. Una dosificación diaria indicada en el mamífero superior, por ejemplo en seres humanos, está en el intervalo de aproximadamente 0.5 miligramos a aproximadamente 2,000 miligramos, convenientemente administrados, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día. La composición de la invención se puede administrar en conjunto con un co-agente, dependiendo de las enfermedades o trastornos que se vayan a tratar y del agente activo presente en la composición. La composición de la invención que comprende un derivado de indolil-maleimida de la Fórmula I, se puede administrar en conjunto, ya sea simultáneamente o en secuencia, con otros fármacos en regímenes inmunomoduladores, u otros agentes anti-inf lamatoríos, por ejemplo para el tratamiento o la prevención de rechazo agudo o crónico de alo- ó xenoinjerto, o trastornos inflamatorios o autoinmunes. Por ejemplo, se pueden utilizar en combinación con ciclosporinas o ascomicinas o sus análogos o derivados inmunosupresores, por ejemplo ciclosporina A, ciclosporina G, FK-506, ABT-281, ASM 081; un inhibidor de mTOR, por ejemplo rapamicina, 40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicina, CCI779, ABT578, bíolimus-7, biolimus-9, TAFA-93, AP23573, AP23464, ó AP23841 etc.; corticosteroides; ciclofosfamida; azatiopreno; metotrexato; un modulador del receptor de S1P, por ejemplo FTY 720 o un análogo del mismo; leflunomida o análogos de la misma; mizoribina; ácido micofenólico; micofenolato-mofetil; 15-desoxiespergualina ó análogos de la misma; anticuerpos monoclonales inmunosupresores, por ejemplo anticuerpos monoclonales para los receptores de leucocitos, por ejemplo MHC, CD2, CD3, CD4, CD 11a/CD18, CD7, CD25, CD 27, B7, CD40, CD45, CD58, CD 137, ICOS, CD150 (SLAM), OX40, 4-1BB ó sus ligandos, por ejemplo CD154; u otros compuestos inmunomoduladores, por ejemplo una molécula de enlace recombinante que tenga cuando menos una porción del dominio extracelular de CTLA4 o un mutante del mismo, por ejemplo cuando menos una porción extracelular de CTLA4 ó un mutante del mismo, unida a una secuencia de proteína que no sea CTLA4, por ejemplo CTLA4lg (por ejemplo, como se designa en ATCC 68629), o un mutante de la misma, por ejemplo LEA29Y, u otros inhibidores de moléculas de adhesión, por ejemplo anticuerpos monoclonales o inhibidores de bajo peso molecular, incluyendo antagonistas de LFA-1, antagonistas de selectiva, y antagonistas de VLA-4. La composición de la invención que comprende un derivado de indolil-maleimida de la Fórmula I, también se puede administrar en conjunto, por ejemplo simultáneamente o en secuencia, con un fármaco antíproliferati vo, por ejemplo un fármaco quimioterapéutico, por ejemplo en el tratamiento de cáncer, o con un fármaco antí-diabético en la terapia de diabetes. Las dosificaciones del agente inmunosupresor, inmunomodulador, anti-inflamatorio, anti-prolíferativo, o anti-diabético co-adminístrado, pueden variar dependiendo del tipo del co-agente utilizado, del fármaco específico empleado, de la condición que se esté tratando, etc. De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona además: 1.1 Una composición farmacéutica sólida adecuada para administración oral, como se define anteriormente, para utilizarse en la prevención o el tratamiento de trastornos o enfermedades mediadas por los linfocitos-T y/o PKC, por ejemplo, tal como se indica anteriormente, en un sujeto que necesite tal tratamiento. 2.1 Un método para prevenir o tratar trastornos o enfermedades mediadas por los linfocitos-T y/o PKC, por ejemplo tal como se indican anteriormente, en un sujeto que necesite tal tratamiento, cuyo método comprende administrar a este sujeto una cantidad efectiva de una composición farmacéutica sólida adecuada para administración oral, como se define anteriormente. 2.2 Un método para prevenir o tratar rechazo de trasplante agudo o crónico, o enfermedades inflamatorias o autoinmunes mediadas por células-T, por ejemplo como se indican anteriormente, en un sujeto que necesite tal tratamiento, cuyo método comprende administrar a este sujeto una cantidad efectiva de una composición farmacéutica sólida adecuada para administración oral, como se define anteriormente. 2.3 Un método para prevenir o tratar trastornos o enfermedades mediadas por los linfocítos-T y/o PKC, por ejemplo tal como se indica anteriormente, en un sujeto que necesite tal tratamiento, cuyo método comprende la coadministración, por ejemplo de una manera concomitante o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica sólida adecuada para administración oral como se define anteriormente, y una segunda sustancia de fármaco, siendo esta segunda sustancia de fármaco un fármaco inmunosupresor, inmunomodulador, anti-inflamatorio, anti-proliferativo, o anti-diabético, por ejemplo como se indica en lo anterior. 3. Una combinación terapéutica, por ejemplo un estuche terapéutico, que comprende: a) una composición farmacéutica sólida adecuada para administración oral como se define anteriormente, y b) cuando menos un segundo agente seleccionado a partir de un fármaco inmunosupresor, inmunomodulador, anti-inflamatorio, antiproliferativo, y anti-díabético. El componente a) y el componente b) se pueden utilizar de una manera concomitante o en secuencia. El estuche terapéutico puede comprender instrucciones para su administración. 4. El uso de una composición farmacéutica sólida adecuada para administración oral como se define anteriormente, para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de trastornos o enfermedades mediadas por los linfocítos-T y/o PKC, por ejemplo tal como se indica anteriormente.

Ahora se describirá la invención con referencia a las siguientes modalidades específicas. Los siguientes Ejemplos son ilustrativos de la presente invención, sin limitarla. Compuesto A: Sal de acetato de 3-( 1. H .-indol-3-il)-4- [2-(4-metil-piperazin-1-il)-quinazolin-4-il]-pirrol-2,5-diona.

Star-RX 1500: almidón directamente comprimible de Colorcon. Ejemplo 1 Se mezclan 250 gramos del Compuesto A con 200 gramos de lactosa secada por pulverización, 200 gramos de celulosa microcristalina, 12.5 gramos de hidroxí-propil-metil-celulosa 3 cps, 40 gramos de Star RX 1500, y 2.5 gramos de dióxido de silicio coloidal (Aerosil 200), y subsecuentemente se tamizan. Entonces la mezcla se muele en un dispositivo Frewit MGI (Key International Inc. EUA), utilizando un tamaño de malla de 1000 mieras. El estearato de magnesio se tamiza utilizando un tamiz de malla de 800 mieras, y se mezclan 5 gramos del estearato de magnesio tamizado con la mezcla del Compuesto A, para producir una composición de producto. Entonces la composición de producto se compacta en una prensa de tabletas utilizando un troquel de 18 milímetros de largo para formar tabletas con una concentración de 250 miligramos, cada una conteniendo: 250 miligramos del Compuesto A, 200 miligramos de lactosa secada por pulverización, 200 miligramos de celulosa microcrístalina, 12.5 miligramos de hidroxi-propil-metil-celulosa 3 cps, 40 miligramos de Star-RX 1500, y 2.5 miligramos de dióxido de silicio coloidal, y 5 miligramos de estearato de magnesio. Finalmente, se aplica un recubrimiento de película basado en agua convencional. Ejemplo 2 En un ejemplo adicional, se repite el proceso del Ejemplo 1 , excepto que la celulosa microcristalina es reemplazada por celulosa microcristalina silicif icada . Ejemplo 3 En un ejemplo adicional, se repite el proceso del Ejemplo 1 , excepto que la hidroxi-propil-metíl-celulosa es reemplazada por polivinil-pirrolidona 30. Ejemplo 4 Se repite el procedimiento de los Ejemplos 1 a 3, excepto que el Compuesto A es reemplazado por 3-(1.H.-indol-3-íl)-4-[2-(piperazin-1-il)-quinazolin-4-il]-pirrol-2,5-diona. Ejemplo 5 Se repite el procedimiento de los Ejemplos 1 a 3, excepto que el Compuesto A es reemplazado por 3-[3-(4,7-diaza-espiro[2.5]-oct-7-il)-isoquinolin-1-il]-4-(7-metil-1 H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica sólida adecuada para administración oral, la cual comprende un derivado de indolil-maleimida de la Fórmula I: en donde: Ra es H; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por OH, NH2, NH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ó N-(di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2; Rb es H; ó alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R es un radical de la Fórmula (a), (b), (c), (d), (e) ó (f): en donde: cada uno de R(, R4, R7, R8, Rn, y R?4 es OH; SH; un residuo heterocíclico; NR?6R?7, en donde cada uno de R?6 y R es independientemente H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o R?6 y R?7 forman, junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, un residuo heterocíclico; o un radical de la Fórmula a: en donde X es un enlace directo, O, S, ó NR18, en donde R18 es H ó alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Rc es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono en donde un CH2 es reemplazado por CRxRy, en donde uno de Rx y Ry es H, y el otro es CH3, cada uno de Rx y Ry es CH3, ó Rx y Ry forman juntos -CH2-CH2-, e Y está enlazado al átomo de carbono terminal, y se selecciona a partir de OH, un residuo heterocíclico, y -NR?9R20, en donde cada uno de R?9 y R20 es independientemente H, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido sobre el átomo de carbono terminal por OH, o R 9 y R20 forman, junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, un residuo heterocíclíco; cada uno de R2, R3, R5, R6, R9, R10, R?2, Ris, R15, y R'15, es independientemente H, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, OH, SH, NH2, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, ó CN; ya sea que E es -N= y G es -CH = , ó bien E es -CH= y G es -N = ; y el anillo A está opcíonalmente sustituido, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable. 2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición comprende del 20 al 70 por ciento en peso del derivado de indolil-maleimída, basándose en el peso total de la composición, siendo el peso total de la composición, en el caso de una tableta, el peso total del núcleo de la tableta. 3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 ó con la reivindicación 2, la cual comprende, en adición, cuando menos un relleno. 4. Una composición de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la composición comprende del 15 al 65 por ciento en peso del relleno, basándose en el peso total de la composición, siendo el peso total de la composición, en el caso de una tableta, el peso total del núcleo de la tableta. 5. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, la cual comprende cuando menos un desintegrante. 6. Una composición de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la composición comprende del 5 al 15 por ciento en peso del desintegrante, basándose en el peso total de la composición, siendo el peso total de la composición, en el caso de una tableta, el peso total del núcleo de la tableta . 7. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, la cual comprende cuando menos un derrapante. 8. Una composición de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la composición comprende del 0.5 al 1 por ciento en peso del derrapante, basándose en el peso total de la composición, siendo el peso total de la composición, en el caso de una tableta, el peso total del núcleo de la tableta. 9. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, la cual comprende cuando menos un lubricante. 10. Una composición de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la composición comprende del 0.5 al 2 por ciento en peso del lubricante, basándose en el peso total de la composición, siendo el peso total de la composición, en el caso de una tableta, el peso total del núcleo de la tableta . 11. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, la cual comprende cuando menos un aglutinante. 12. Una composición de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la composición comprende del 0 al 5 por ciento en peso del aglutinante, basándose en el peso total de la composición, siendo el peso total de la composición, en el caso de una tableta, el peso total del núcleo de la tableta . 13. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, la cual comprende cuando menos un tensíoactivo. 14. Una composición de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la composición comprende del 0 al 3 por ciento en peso del tensioactivo, basándose en el peso total de la composición, siendo el peso total de la composición, en el caso de una tableta, el peso total del núcleo de la tableta . 15. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 14, en donde el relleno se selecciona a partir de lactosa, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicifícada, almidón, fosfato de calcio, y sacárido. 16. Una composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 5 a 15, en donde el desintegrante se selecciona a partir de almidones naturales, almidones directamente comprimibles, almidones modificados, derivados de almidón, polivinil-pirrolidonas retículadas, ácido algínico o alginato de sodio, sales de copolímero de ácido metacrílico-divinil-benceno, y carboxi-metil-celulosa de sodio reticulada . 17. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 16, en donde el derrapante se selecciona a partir de sílice, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, y talco. 18. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 17, la cual comprende estearato de magnesio como lubricante. 19. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 18, en donde el aglutinante se selecciona a partir de almidones, hidroxi-propil-celulosa, hidroxi-etil-celulosa, hidroxi-propil-metil-celulosa, hipromelosa, y polivinil-pirrolidona. 20. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en donde la composición está en la forma de una cápsula o de una tableta, estando la tableta opcionalmente recubierta. 21. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en donde el derivado de indolil-maleimida comprende 3-( 1. H .-indol-3-il )-4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-quinazolin-4-il]-pirrol-2,5-diona , o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 22. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en donde el derivado de indolil-maleimida comprende 3-( 1. H.-indol-3-il)-4-[2-(piperazin-1 -il)-quinazolin-4-il]-pirrol-2,5-diona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 23. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en donde el derivado de indolil-maleimida comprende 3-[3-(4, 7-diaza-espiro-[2.5]-oct-7-il)-isoquinolin-1-il]-4-(7-metil-1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 24. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, para utilizarse en la prevención o en el tratamiento de trastornos o enfermedades mediadas por los linfocitos-T y/o PKC, en un sujeto que necesite tal tratamiento. 25. Un proceso para producir una composición farmacéutica sólida adecuada para administración oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 23, el cual comprende: (a) mezclar un derivado de indolil- maleimida de la Fórmula I como se define en la reivindicación 1, con un relleno, un desintegrante, un derrapante, y opcionalmente un aglutinante; (b) mezclar, compactar en seco, moler, granular, secar o compactar la mezcla obtenida en (a); (c) mezclar la mezcla obtenida en (b) con un lubricante; (d) opcionalmente formar tabletas, y (e) opcionalmente recubrir. 26. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 25, en donde, en el paso (b), la mezcla se granula en húmedo, se compacta con rodillo, o se comprime. 27. Un método para prevenir o tratar trastornos o enfermedades mediadas por los linfocitos-T y/o PKC en un sujeto que necesite tal tratamiento, cuyo método comprende administrar a este sujeto una cantidad efectiva de una composición farmacéutica sólida adecuada para administración oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23. 28. Un uso de una composición farmacéutica sólida adecuada para administración oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de trastornos o enfermedades mediadas por los linfocitos-T y/o PKC.