MX2007010338A - Derivado de isoxazolina y nuevo proceso para prepararlo. - Google Patents
Derivado de isoxazolina y nuevo proceso para prepararlo.Info
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Abstract
La presente invencion se refiere a un derivado de isoxazolina que tiene la parte hemicetal de acido carboxilico ciclico de formula (1) para usar como un inhibidor de caspasa, a un procedimiento para prepararlo, y a una composicion farmaceutica que lo comprende.
Description
DERIVADO DE ISOXAZOLINA Y NUEVO PROCESO PARA PREPARARLO
CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a un derivado de isoxazolina que tiene una parte hemicetal de ácido carboxilico ciclico para usar como un inhibidor de caspasa, a un procedimiento para prepararlo, a una composición farmacéutica que lo comprende y al uso del mismo.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El inhibidor de caspasa se refiere a un compuesto que puede inhibir la actividad de la caspasa, regulando de este modo la inflamación o la apoptosis provocada por la función de la caspasa. Entre los inhibidores de la caspasa, se conoce que el inhibidor irreversible muestra una actividad de inhibición más efectiva, ya que inactiva en forma irreversible a una enzima para controlar la apoptosis (Wu, J. y col., Methods : A Companion to Methods in Enzymology, 1999, 17, 320) . Los siguientes compuestos son conocidos como inhibidores irreversibles y tienen en común una parte de ácido 3-amino-5-fluoro-4-oxopentanoico .
Entre las enfermedades que pueden ser tratadas o aliviadas por la administración de los compuestos arriba mencionados, se encuentran artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de injerto vs . huésped, sepsis, osteoartritis, osteoporosis, leucemia mielogénica aguda y crónica, meningitis, salpingitis, shock: séptico, colangitis, colitis, encefalitis, endocarditis, glomerulonefritis, hepatitis, miocarditis, pancreatitis, diabetes mellitus Tipo I, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Parkinson, hepatocirrosis, etc. Referencias : Demencia: Arch. Neurol. 2003, Mar; 60(3): 369-76, "Caspase gene expression in the brain as a function of the clinical progression of Alzheimer disease". Pompl. PN, Yemul, S., Xiang,
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Los presentes inventores han continuado estudiando un compuesto que puede ser usado como un inhibidor efectivo de la caspasa, y un procedimiento para su preparación. Como resultado, descubrieron que el derivado de
isoxazolina que tiene una parte hemicetal de ácido carboxilico ciclico de acuerdo con la presente invención tiene una buena actividad de inhibición de caspasa, y puede ser preparado con alta pureza usando la transformación dinámica inducida por cristalización, para completar la presente invención. Asi, un objeto de la presente invención es proveer un compuesto de la siguiente fórmula (1) con la estructura de isoxazolina y partes hemicetal de ácido carboxilico ciclico, y un nuevo procedimiento para la preparación efectiva del mismo. Otro objeto de la presente invención es proveer un derivado amina de la siguiente fórmula (4), un intermediario para el compuesto de la siguiente fórmula (1) y un procedimiento para prepararlo. Otro objeto de la presente invención es proveer una composición farmacéutica para tratar la inflamación o evitar la apoptosis, que comprende el compuesto de la siguiente fórmula (1) y vehículos farmacéuticamente aceptables. Otro objeto de la presente invención es proveer un método para tratar la inflamación o evitar la apoptosis en un paciente, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la siguiente fórmula (1) al paciente. Otro objeto de la presente invención es proveer un uso del compuesto de la siguiente fórmula (1) para la preparación de un medicamento para tratar la inflamación o evitar la apoptosis.
Otro objeto de la presente invención es proveer una forma cristalina del compuesto de la siguiente fórmula (1) que tiene buena estabilidad.
DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Fig. 1 es un espectro de difracción de rayos X de la forma cristalina del compuesto de fórmula (1) (R1 isoquinolinilo, R2 = isopropilo) de acuerdo con la presente invención. La Fig. 2 es un gráfico que muestra los resultados de la prueba de estabilidad de la forma cristalina y la forma amorfa del compuesto de fórmula (1) (R1 = isoquinolinilo, R2 = isopropilo) de acuerdo con la presente invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Algunos términos importantes usados en la presente invención pueden ser definidos como sigue: En las fórmulas y los esquemas de reacción usados en la presente invención alquilo se refiere al grupo alquilo lineal o ramificado que consiste en 1 a 8 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo que consiste en 3 a 10 átomos de carbono. Además, arilo incluye todo el grupo aromático, el grupo heteroaromático y derivados parcialmente reducidos del mismo.
Dicho grupo aromático se refiere a hidrocarburos insaturados de 5 a 15 miembros en una forma cíclica simple o fusionada y dicho
grupo heteroaromático se refiere a grupos aromáticos que tienen 1 a 5 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en oxigeno, azufre y nitrógeno. Además, uno o más hidrógenos de dicho alquilo y dicho arilo pueden ser substituidos por otros substituyentes. Los ejemplos de substituyentes seleccionables incluyen acilo, amino, carboalcoxi, carboxi, carboxiamino, ciano, halo, hidroxi, nitro, tiol, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, sulfoxi, guanido, etc. La presente invención se refiere a un derivado de isoxazolina que tiene una parte hemicetal de ácido carboxilico ciclico de la siguiente fórmula (1) para usar como inhibidor de la caspasa:
en donde: R1 es alquilo o arilo, y R2 es alquilo. Preferentemente : R1 es isoquinolinilo, quinolinilo o naftilo, y R2 es metilo, etilo, propilo o butilo.
Más preferentemente, R1 es isoquinolinilo y R2 es isopropilo. El compuesto de fórmula (I) en donde R1 es isoquinolinilo y R2 es isopropilo puede existir como una forma cristalina que presenta el siguiente modelo de difracción de rayos X:
Además, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula (1), que comprende: (a) activar un compuesto de la siguiente fórmula (2), luego hacerlo reaccionar con un compuesto de la siguiente fórmula (4) para producir un compuesto de la siguiente fórmula
(13); (b) hidrolizar el compuesto de la siguiente fórmula (13) para producir un compuesto de la siguiente fórmula (14); (c) desproteger el compuesto de la siguiente fórmula (14), y (d) llevar a cabo la transformación dinámica inducida por cristalización.
(4)
m
en donde : R1 es alquilo o arilo, R es alquilo, R3 y R'3 son cada uno alquilo, o R3 y R'3 junto con el átomo de oxigeno al cual están unidos forman un heterociclo, y R4 es alquilo. Preferentemente : R1 es isoquinolinilo, quinolinilo o naftilo, R2 es metilo, etilo, propilo o butilo, R3 y R'3 son cada uno metilo, etilo o propilo, o R3 y R'3 junto con el átomo de oxigeno al cual están unidos forman un dioxolano o dioxano, y R4 es metilo, etilo, propilo o butilo. Cada paso del procedimiento de preparación arriba mencionado del compuesto de fórmula (1) puede ser descripto con mayores detalles como sigue: Como un reactivo de activación para activar al compuesto de fórmula (2) en el paso (a) arriba mencionado es preferible usar uno seleccionado entre el grupo que consiste en cloruro de oxalilo, cloruro de trimetilacetilo, tri-cloruro de fosforilo y cloruro de tionilo. Además, es preferible que la reacción en el paso (a) sea llevada a cabo en la presencia de una base seleccionada entre el grupo que consiste en trietilamina, tri (n-butil) amina,
diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina y 4- (4-metil-piperidina-1-il) -piridina, y es preferible que la base se use en una cantidad de 1,0 a 10,0 equivalentes al compuesto de fórmula (2) . Además, es preferible que la reacción en el paso (a) sea llevada a cabo en uno o más solventes seleccionados entre el grupo que consiste en diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, dimetoxietano, dioxano y acetato de etilo. Por otro lado, es preferible que el compuesto de fórmula (4) en el paso (a) se use en una cantidad de 1,0 a 3,0 equivalentes al compuesto de fórmula (2). Es preferible que la hidrólisis en el paso (b) sea llevada a cabo en presencia de una base seleccionada entre el grupo que consiste en hidróxido de litio (preferentemente anhidro o monohidrato cristalino) , hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de calcio, y también es preferible que la base sea usada en una cantidad de 0,1 a 10,0 equivalentes al compuesto de fórmula (13). Además, es preferible que la reacción en el paso (b) sea llevada a cabo en uno o más solventes seleccionados entre el grupo que consiste en metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, tetrahidrofurano, dimetoxietano, dioxano y diclorometano, o en un solvente mixto del solvente seleccionado entre el grupo arriba mencionado y agua. Es preferible que la reacción de desprotección en el paso
(c) sea llevada a cabo en presencia de un ácido seleccionado entre el grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido trifluoroacético, y es preferible que el ácido sea usado en una cantidad de 0,1 a 20,0 equivalentes al compuesto de fórmula (14). Además, es preferible que la reacción de desprotección en el paso (c) sea llevada a cabo en presencia o ausencia de un solvente seleccionado entre diclorometano o cloroformo. La reacción de transformación dinámica inducida por cristalización en el paso (d) puede ser llevada a cabo agregando el compuesto de fórmula (1) como un germen, o llevada a cabo en presencia de un germen y una cantidad catalítica de una base, en donde la base es preferentemente una amina seleccionada entre el grupo que consiste en trietilamina, tri (n-butil) amina, diisopropiletilamina, diisopropilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, 4- (4-metil-piperidina-l-il) -piridina, 1-feniletilamina ópticamente activa y 1-naftiletilamina ópticamente activa. En el paso (d) es preferible usar dicha amina en una cantidad de 0,001 a 1,0 equivalentes al compuesto de fórmula (14) y más preferible usar 0,03 a 0,5 equivalentes. Si la cantidad de amina usada es demasiado pequeña, la velocidad de reacción es más lenta, y si la cantidad es demasiado grande, el rendimiento del compuesto de fórmula (1) disminuye. Además, es preferible que la reacción de transformación
dinámica inducida por cristalización en el paso (d) sea llevada a cabo en uno o más solventes seleccionados entre el grupo que consiste en tolueno, benceno, diclorobenceno, tetrahidrofurano, dimetoxietano, dioxano, acetato de etilo, diclorometano, acetonitrilo, metil t-butiléter y dietiléter. A continuación se explicará con mayores detalles el procedimiento para preparar el compuesto de fórmula (1) de acuerdo con la presente invención, con referencia al Esquema de reacción 2. El derivado de isoxazolina de fórmula (2) que tiene alta actividad óptica es preparado de acuerdo con el procedimiento divulgado en la PCT/KR2004/002060 presentada el 17 de agosto de 2004 por el presente solicitante, y luego combinado con el compuesto de fórmula (4) para producir el compuesto de fórmula (13) . Luego, el compuesto de fórmula (13) es éster-hidrolizado para producir el compuesto de fórmula (14) y la reacción de desprotección de la parte cetal del compuesto de fórmula (14) es llevada a cabo para obtener una mezcla de los compuestos de fórmula (15) y fórmula (16), que es transformada efectivamente en el compuesto de fórmula (1) por cristalización dinámica selectiva . En particular, si la mezcla de los compuestos de fórmula (15) y fórmula (16) se disuelve en un solvente orgánico, y el germen del compuesto de fórmula (1) se agrega a la solución, sólo el compuesto de fórmula (15) en la mezcla es transformado
en el compuesto de fórmula (1) a ser aislado como un sólido. Esquema de reacción 2
en donde : R1 es alquilo o arilo , R2 es alquilo , R3 y R'3 son cada uno alquilo, o R3 y R'3 junto con el átomo de oxigeno al cual están unidos forman un heterociclo, y R4 es alquilo. Además, si la mezcla de los compuestos de fórmula (15) y fórmula (16) es tratada con una cantidad catalítica de una base junto con un germen, ambos, el compuesto de fórmula (15) y el compuesto de fórmula (16) son transformados en el compuesto de fórmula (1), para producir el compuesto de fórmula (1) con un
rendimiento más alto (Esquema de reacción 3) . El compuesto de fórmula (15) se encuentra en equilibrio con el compuesto de fórmula (16) debido a la base presente en solución. Además, el compuesto de fórmula (15) se encuentra en equilibrio con los compuestos de fórmula (17) y formula (1), y el compuesto de fórmula (16) se encuentra en equilibrio con los compuestos de fórmula (18) y fórmula (19). Entre estos, el compuesto de fórmula (1) que tiene buenas propiedades de cristalización precipita selectivamente, y asi el equilibrio de todos los compuestos se mueve al compuesto de fórmula (1), dando de este modo selectivamente sólo el compuesto de fórmula (1) con alto rendimiento de la mezcla de los compuestos de fórmula (15) y fórmula (16) . Esquema de reacción 3
ti
Además, la presente invención se refiere a un compuesto de la siguiente fórmula (4), a un intermediario usado para la preparación del compuesto de fórmula (1) : en donde:
R y R son cada uno alquilo, o R3 y R'3 junto con el átomo de oxigeno al cual están unidos forman un heterociclo, y R4 es alquilo. Preferentemente : R3 y R3 son cada uno metilo, etilo o propilo, o R3 y R'3 junto con el átomo de oxigeno al cual están unidos forman un dioxolano o dioxano, y R4 es metilo, etilo, propilo o butilo. Además, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula (4), que comprende : (a) proteger y desproteger a un compuesto de la siguiente fórmula (9) para producir un compuesto de la siguiente fórmula (10); (b) llevar a cabo una reacción de acoplamiento carbono-
carbono del compuesto de fórmula (10) para producir un compuesto de la siguiente fórmula (11); (c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (11) con bencilamina, y reducirlo para producir un compuesto de la siguiente fórmula (12); y (d) hidrogenar el compuesto de fórmula (12);
(4) en donde: R3 y R'3 son cada uno alquilo, o R3 y R'3 junto con el átomo de oxigeno al cual están unidos forman un heterociclo, y R es alquilo.
Preferentemente : R3 y R'3 son cada uno metilo, etilo o propilo, o R3 y R'3 junto con el átomo de oxigeno al cual están unidos forman un dioxolano o dioxano, y R4 es metilo, etilo, propilo o butilo. El procedimiento arriba mencionado para preparar el compuesto de fórmula (4) se describirá más específicamente a continuación. En el paso (a) , es preferible que el compuesto de fórmula (9) sea protegido usando trimetilortoformato o trietilortoformato, y la reacción de desprotección es llevada a cabo en presencia de una base seleccionada entre hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, e hidrógeno carbonato de sodio. Además, es preferible que la base en la reacción de desprotección arriba mencionada sea usada en una cantidad de 1,0 a 2,0 equivalentes al compuesto de fórmula (9).
Además, es preferible que la reacción de protección en el paso (a) sea llevado a cabo en solvente metanol o etanol, y la reacción de desprotección sea llevada a cabo en uno o más solventes seleccionados entre el grupo que consiste en metanol, etanol, diclorometano, cloroformo y agua. Además, es preferible que la reacción en el paso (b) sea llevada a cabo usando etilcloroformato o metilcloroformato en presencia de una base seleccionada entre n-butillitio, diisopropilamina de litio o hexametildisilazida de litio, y la
base sea usada en 0,5 a 3,0 equivalentes al compuesto de fórmula (10), y dicho etilcloroformato o metilcloroformato sea usada en 0,5 a 3,0 equivalentes al compuesto de fórmula (10). Además, es preferible que la reacción en el paso (b) sea llevada a cabo en un solvente seleccionado entre el grupo que consiste en tetrahidrofurano, etil éter y metil-t-butil éter. Es preferible que la reacción de reducción en el paso (c) sea llevada a cabo usando ácido acético y borohidruro de sodio y que dicho borohidruro de sodio se use en 1,0 a 5,0 equivalentes al compuesto de fórmula (11), y dicho ácido acético se use en 1,0 a 20,0 equivalentes al compuesto de fórmula (11) . Además, es preferible que dicha bencilamina en el paso (c) se use en 1,0 a 10,0 equivalentes al compuesto de fórmula (11). Además, es preferible que la reacción en el paso (c) sea llevada a cabo en presencia o ausencia de un solvente seleccionado entre acetato de etilo, tetrahidrofurano, etil éter y metil-t-butiléter, y pueda ser llevada a cabo como una reacción de un solo recipiente, si se desea. Es preferible que la reacción en el paso (d) sea llevada a cabo en presencia de un catalizador de metal, más preferentemente un catalizador de la familia del paladio o un catalizador de la familia del niquel de Raney. Específicamente, el catalizador de la familia del paladio que tiene 1 a 20% en peso de un catalizador de la familia del paladio (Pd) o de un
catalizador de la familia del niquel de Raney que tiene 1% en peso o más de niquel de Raney, soportado en un vehículo seleccionado entre el grupo que consiste en carbono, silice y alúmina, puede ser usado en una cantidad de 0,01 a 10% en peso basado en su componente metálico con respecto al compuesto de fórmula (12) . Además, es preferible que la reacción en el paso (d) sea llevada a cabo en uno o más solventes seleccionados entre el grupo que consiste en metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, tetrahidrofurano, dimetoxietano, dioxano, acetato de etilo y diclorometano . Además, es preferible que la reacción de hidrogenación en el paso (d) sea llevada a cabo a una temperatura de 0 a 50°C y bajo una presión de hidrógeno de 1 a 100 atm. Los presentes inventores han desarrollado un nuevo procedimiento para preparar el compuesto de fórmula (4), un intermediario para el compuesto de fórmula (1), con mayor rendimiento, como se ilustra en el siguiente Esquema de reacción 4.
Esquema de reacción 4
en donde: R3 y R'3 son cada uno alquilo, o R3 y R'3 junto con el átomo de oxigeno al cual están unidos forman un heterociclo, y R4 es alquilo. Además, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para tratar la inflamación o evitar la apoptosis, que comprende el compuesto de la fórmula (1) arriba definida y vehículos farmacéuticamente aceptables, específicamente una composición farmacéutica para tratar demencia, accidente cerebrovascular, daño cerebral debido a SIDA, diabetes, úlcera gástrica, lesión cerebral por el virus de la hepatitis, enfermedades hepáticas por el virus de la hepatitis, hepatitis aguda, insuficiencia hepática fulminante, hepatocirrosis, sepsis, rechazo del transplante de órganos, artritis reumatoide, o necrosis de las células cardiacas debido a
enfermedades cardiacas isquémicas. Además, la presente invención se refiere a un método para tratar la inflamación o evitar la apoptosis en un paciente, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula (1) arriba definida al paciente, específicamente un método para tratar demencia, accidente cerebrovascular, daño cerebral debido a SIDA, diabetes, úlcera gástrica, lesión cerebral por el virus de la hepatitis, enfermedades hepáticas por el virus de la hepatitis, hepatitis aguda, insuficiencia hepática fulminante, hepatocirrosis, sepsis, rechazo del transplante de órganos, artritis reumatoide, o necrosis de las células cardiacas debido a enfermedades cardiacas isquémicas. Además, la presente invención se refiere al uso del compuesto de la fórmula (1) arriba definida para la preparación de un medicamento para tratar la inflamación o evitar la apoptosis, específicamente un medicamento para tratar demencia, accidente cerebrovascular, daño cerebral debido a SIDA, diabetes, úlcera gástrica, lesión cerebral por el virus de la hepatitis, enfermedades hepáticas por el virus de la hepatitis, hepatitis aguda, insuficiencia hepática fulminante, hepatocirrosis, sepsis, rechazo del transplante de órganos, artritis reumatoide, o necrosis de las células cardiacas debido a enfermedades cardiacas isquémicas. El compuesto de fórmula (1) de acuerdo con la presente
invención puede ser formulado en varias formas farmacéuticas para el propósito de su administración. Para preparar la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, se mezcla una cantidad efectiva del compuesto de fórmula (1) con un vehículo farmacéuticamente aceptable que puede adoptar una variedad de formas dependiendo de la formulación a ser preparada. El compuesto de fórmula (1) puede ser formulado como una inyección parenteral, o una preparación percutánea u oral dependiendo de su propósito de aplicación. Es especialmente ventajoso formular la composición en una forma de dosificación unitaria para mayor facilidad de la administración y uniformidad de la dosificación. Para la preparación oral, se puede usar cualquier vehículo farmacéutico usual. Por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares pueden ser usados para los preparados líquidos orales tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o almidones, azúcares, caolin, lubricantes, ligantes, agentes desintegrantes y similares pueden ser usados para preparados sólidos tales como polvos, pildoras, cápsulas y comprimidos. Debido a la facilidad de su administración, los comprimidos y cápsulas son las formas de unidad de dosificación más ventajosas. También es conveniente que los comprimidos y pildoras sean formulados en un preparado con recubrimiento entérico.
Para el preparado parenteral, se usa generalmente agua estéril como el vehículo, aunque también se pueden usar otros ingredientes como auxiliares de solubilidad. Las inyecciones, por ejemplo, las suspensiones acuosas u oleosas esterilizadas para inyección, pueden ser preparadas de acuerdo con el procedimiento conocido usando un agente dispersante adecuado, un agente humectante, o un agente de suspensión. Los solventes que se pueden usar para preparar inyecciones incluyen agua, fluido de Ringer y solución isotónica de NaCl, y el aceite fijador esterilizado también puede ser usado convenientemente como el solvente o medio de suspensión. Cualquier aceite fijador no estimulante incluyendo mono- y di-glicéridos, puede ser usado para este propósito. También se puede usar un ácido graso tal como el ácido oleico para las inyecciones. Para el preparado percutáneo, el vehículo puede incluir un agente que aumenta la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados que no tienen una irritación de la piel significativa. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a través de la piel y/o pueden ayudar a la preparación de una composición deseada. Estos preparados percutáneos son administrados de diversas maneras, por ej . , como un parche transdérmico, una aplicación en el sitio, o un ungüento. Cuando el compuesto de fórmula (1) se usa para propósitos clínicos, es administrado preferentemente al paciente en una
cantidad que oscila entre 0,1 y 100 mg por kg de peso corporal por dia. La dosis diaria total puede ser administrada de una sola vez o en varias veces. Sin embargo, la dosis de administración especifica para un paciente individual puede 5. variar con el compuesto especifico usado, el peso corporal, el sexo, la condición higiénica, o la dieta del paciente, el tiempo o el método de administración, la velocidad de excreción, la relación de mezclado del agente, la gravedad de la enfermedad a ser tratada, etc. 0 A continuación, se describirá la presente invención con mayores detalles con referencia a los siguientes Ejemplos, pero el alcance de la presente invención no deberla interpretarse como siendo limitado de este modo de ninguna manera. Ejemplo de preparación 1 5 l-Fluoro-4-trimetilsilanil-3-butin-2-ona (9) Se disolvieron 49,1 g (499 mmoles) de trimetilsilil acetileno en 250 ml de tetrahidrofurano anhidro, y la temperatura interior se bajó a aprox. -55°C y luego se agregaron 210 ml (525 mmoles) de 2,5 M n-BuLi en n-hexano 0 durante aprox. 25 minutos manteniendo la temperatura interior por debajo de -30°C. Después de agitar durante aprox. 40 minutos, se agregaron 52,9 g (499 mmoles) de etil fluoroacetato a la mezcla de reacción durante 5 minutos manteniendo la temperatura interior por debajo de -25°C, y luego se agregaron 5 74,4 g (524 mmoles) de BF3.OEt a la misma durante 15 minutos
manteniendo la temperatura interior a -55°C hasta -65°C. Después de finalizar la adición, la mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 2 horas y se agregaron a la misma 250 ml de solución acuosa de cloruro de amonio al 10% para finalizar la reacción. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con 200 ml de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con 250 ml de salmuera y se concentró bajo presión reducida. El residuo se destiló bajo vacio a 10 mbar y 68°C para dar el compuesto de fórmula (9) (67,3 g, 85%) como un aceite claro. XH NMR (500 MHz, CDC13) : 4,90 (d, J = 47,1 Hz, 2H) , 0,26 (s, 9H) 13C NMR (125 MHz, CDC13) :
(d, J = 21,5 Hz) , 104,0, 98, 1, 84,8 (d, J = 187 Hz) . Ejemplo de preparación 2 4-Fluoro-3, 3-dimetoxi-l-butino (10, R3, R'3 = metilo) Se colocaron 33,6 g (316 mmoles) de ortoformato de trimetilo y 6,0 g (31,5 mmoles) de p-TsOH-H20 junto con 50, Og (316 mmoles) del compuesto de fórmula (9) obtenido a partir del Ejemplo de preparación 1 en 260 ml de metanol y se agitaron a temperatura de reflujo (temperatura interior 60~64°C) durante aprox. 6 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para retirar aprox. 130 ml de solvente y se diluyó con 260 ml de cloruro de metileno. Se agregaron a la misma 130 ml de solución acuosa de hidrógeno carbonato de sodio al 10% y se
separó en capas, y la capa acuosa se extrajo usando 130 ml de cloruro de metileno. La capa orgánica combinada se concentró bajo presión reducida para dar 4-fluoro-3, 3-dimetoxi-l-trimetilsililbutino (59,0 g, 92%) como un intermediario, un compuesto precursor del compuesto objetivo (10) . Este compuesto se usó en la reacción siguiente sin purificación ulterior. XH NMR (500 MHz, CDC13) : 4,38 (d, J = 47,1 Hz, 2H) , 3,40 (s, 6H) , 0,20 (s, 9H) . Se disolvieron 59,0 g (289 mmoles) de 4-fluoro-3, 3-dimetoxi-1-trimetilsililbutino, un compuesto precursor del compuesto objetivo (10) obtenido más arriba, en 280 ml de cloruro de metileno, se trataron con 59 mg (0,183 mmoles) de bromuro de tetra-n-butil amonio y 347 ml (347 mmoles) de una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN, y se agitó durante aprox. 2 horas. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con 110 ml de cloruro de metileno. La capa orgánica combinada se lavó con 110 ml de salmuera y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto objetivo (10, R3, R'3 = metilo; 40,9 g, rendimiento cuantitativo). Este compuesto se usó en la reacción siguiente sin purificación ulterior. XH NMR (500 MHz, CDC13) : 4,42 (d, J = 47,1 Hz, 2H) , 3,42 (s, 6H) , 2, 64 (s, ÍH) . 13C NMR ( 125 MHz , CDC13 ) : 96 , 1 ( d, J = 20 , 3 Hz ) , 82 , 9 ( d, J = 180 Hz ) , 77 , 5 , 75 , 5 , 51 , 0 .
Ejemplo de preparación 3 Etil 5-fluoro-4, 4-dimetoxi-2-pentinoato (11, R3, R'3 metilo, R = etilo) Una solución de 40,9 g (405 mmoles) de diisopropilamina en 270 ml de tetrahidrofurano se enfrió a 0°C y se agregaron a la misma 112 g (405 mmoles) de 2,5 M n-BuLi en n-hexano durante aprox. 1 hora manteniendo la temperatura interior por debajo de 14°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante aprox. 30 minutos y se ajustó la temperatura a -78°C. Una solución de 41,0 g (311 mmoles) del compuesto obtenido del Ejemplo de preparación 2 arriba mencionado (10, R3, R'3 = metilo) disuelto en 160 ml de tetrahidrofurano se agregó a la mezcla de reacción durante aprox. 2 horas manteniendo la temperatura interior por debajo de -40°C y luego se agregaron a la misma 60,4 g (557 mmoles) de cloroformato de etilo durante aprox. 1 hora manteniendo la temperatura interior por debajo de -40°C, y luego la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante aprox. 2 horas. Se agregaron 250 ml de una solución acuosa de cloruro de amonio al 10% a la mezcla de reacción para finalizar la reacción y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con 100 ml de acetato de etilo y la capa orgánica combinada se lavó con 100 ml de salmuera y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto objetivo crudo (11, R3, R'3 = metilo, R4 = etilo; 95,0 g rendimiento calculado 70%). Este compuesto se usó en la reacción siguiente sin purificación
ulterior. H NMR (500 MHz, CDC13) : 4,45 (d, J = 46,5 Hz, 2H) , 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 3,43 (s, 6H) , 1,31 (t, J = 7,3 Hz, 3H) . Ejemplo de preparación 4 Etil 3- (bencilamino) -5-fluoro-4, 4-dimetoxipentanoato (12, R3, R'3 = metilo, R4 = etilo) Se disolvieron 88 g (431 mmoles) de compuesto crudo obtenido del Ejemplo de preparación 3 arriba mencionado (11, R3, R'3 = metilo, R4 = etilo) en 430 ml de metil- t-butil éter (MTBE) y se ajustó la temperatura a 0°C. Se agregaron 31,4 g (293 mmoles) de bencilamina a la mezcla de reacción, se agitó a 20°C durante aprox. 1 hora, y se diluyó con 450 ml de metil-t-butil éter. Nuevamente, la temperatura de la mezcla de reacción se ajustó a 0°C, se agregaron 33 g (873 mmoles) de NaBH4 a la mezcla de reacción y luego se agregaron 259 g (4320 mmoles) de ácido acético a la misma durante aprox. 30 minutos. La mezcla de reacción se mantuvo a 0°C y se agregaron lentamente 880 ml (2640 mmoles) de solución acuosa de hidróxido de sodio 3N a la misma durante aprox. 2 horas. La capa orgánica se separó y la capa orgánica separada se lavó con 880 ml de solución acuosa de cloruro de amonio al 10%, y luego se agregaron a la misma 880 ml de solución acuosa de ácido clorhídrico ÍN. La capa acuosa se separó, se lavó con 400 ml de metil- t-butil éter, y se basificó usando 246 ml de solución acuosa de hidróxido de sodio ION y se extrajo con 700 ml x 2 de metil- t-butil éter. La capa
orgánica combinada se lavó con 400 ml de salmuera y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto objetivo [12, R3, R'3 = metilo, R4 = etilo; 60,0 g, 44% y 65% del compuesto de fórmula (10)]. Este compuesto se usó en la reacción siguiente sin purificación ulterior. XH NMR (400 MHz, CDC13) : 7,35-7,21 (m, 5H) , 4,53 (2dd, J = 46,8, 10,4 Hz, 2H) , 4,13 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,80 (2d, J = 12,8 Hz, 2H) , 3,53 (dd, J = 8,4, 4,0 Hz, ÍH) , 3,30 (s, 3H) , 3,22 (s, 3H) , 2,79 (dd, J = 15,6, 3,6 Hz, ÍH) , 2,40 (ddd, J = 15,6, 8,0, 1,6 Hz, 1H) , 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H) . Ejemplo 1 Etil 3-amino-5-fluoro-4, 4-dimetoxipentanoato (4, R3, R'3 = metilo, R4 etilo) Se disolvieron 18,3 g (58,5 mmoles) del compuesto obtenido del Ejemplo de preparación 4 arriba mencionado (12, R3, R'3 = metilo, R4 = etilo) en 180 ml de etanol y se llevó a cabo la desbencilación usando un catalizador de paladio al 5% sobre carbón activado (5% Pd/C) a la presión de hidrógeno de 50 psi durante aprox. 4 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de 5,0 g de una almohadilla de Ceilite y se lavó con 90 ml de etanol y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto objetivo (4, 12,8 g, 98%). Este compuesto se usó en el paso siguiente sin purificación. XH NMR (500 MHz, CDC13) : 4,53 (2dd, J = 46,5, 10,4 Hz, 2H) , 4,14 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 3,57 (dd, J = 11,0, 1,9 Hz, ÍH) , 3,29
(d, J = 11,7 Hz, 6H), 2,73 (dd, J = 16,5, 2,5 Hz, ÍH) , 2,36 (ddd, J = 16,5, 10,4, 2,5 Hz, ÍH) , 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 3H) . Ejemplo de preparación 5 Etil éster del ácido 5-Fluoro-3- [ ( (R) -5-isopropil-3- (1-isoquinolinil) -4, 5-dihidro-isoxazol-5-carbonil) -amino] -4, 4-dimetoxi-pentanoico (13, R1 = 1-isoquinolinilo, R2 = isopropilo, R3, R'3 = metilo, R4 = etilo) Se disolvieron 15,5 g (54,5 mmoles) de ácido (5i.)-5-isopropil-3- (1-isoquinolinil) -4, 5-dihidro-5-isoxazol carboxilico (2, R1 = 1-isoquinolinilo, R2 = isopropilo) en 150 ml de cloruro de metileno, se ajustó la temperatura a 0°C y luego se agregaron 7,1 ml (81,7 mmoles) de cloruro de oxalilo y 0,2 ml (2,6 mmoles) de DMF manteniendo la temperatura interior por debajo de 12°C. La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante aprox. 2 horas y se concentró bajo presión reducida. La mezcla de reacción se disolvió en 150 ml de cloruro de metileno, la temperatura se ajustó a 0°C, se agregó trietilamina y luego se agregó lentamente una solución de 12,8 g (57,4 mmoles) del compuesto obtenido del Ejemplo 1 (4, R3, R'3 = metilo, R4 = etilo) en 30 ml de cloruro de metileno durante 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 1,5 horas, se agregó una solución mixta de 120 ml de una solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso al 10% y 60 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN para terminar la reacción. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se
extrajo con 150 ml x 3 de cloruro de metileno. La capa orgánica combinada se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto objetivo (13, R1 = 1-isoquinolinilo, R2 = isopropilo, R3, R'3 = metilo, R4 etilo; 30,1 g, rendimiento cuantitativo). Este compuesto se usó en el paso siguiente sin purificación.
1ñ NMR (500 MHz, CDC13) : 9,12 (q, ÍH) , 8,53 (m, ÍH) , 7,85-7,25 (m, 4H) , 4,80 (m, ÍH) , 4,54-4,34 (m, 2H) , 4,14 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,99 (2d, J = 18,4 Hz, ÍH) , 3,81 (m, ÍH) , 3,78 (2d, J = 8,6 Hz, ÍH), 3,33 (d, 3H) , 3,20 (d, 3H) , 2,75 (m, 3H) , 2,53 (m, ÍH) , 2,39 (hepteto, J = 6,7 Hz, ÍH) , 1,27 (t, J = 7,4 Hz, 1,5H), 1,07 (m, 6H) , 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 1,5H). Ejemplo de preparación 6 Ácido 5-fluoro-3- [ ( (R) -5-isopropil-3- (1-isoquinolinil) - 4, 5-dihidro-isoxazol-5-carbonil) -amino] -4, 4-dimetoxi-pentanoico (14, R1 = 1-isoquinolinilo, R2 = isopropilo, R3, R'3 = metilo) Se disolvieron 30,1 g (61,6 mmoles) del compuesto obtenido del Ejemplo de preparación 5 arriba mencionado (13, R1 = 1-isoquinolinilo, R2 = isopropilo, R3, R'3 = metilo, R4 = etilo) junto con 7,76 g (185 mmoles) de hidróxido de litio monohidrato, en un solvente mixto de 168 ml de tetrahidrofurano y 42 ml de agua, y se agitó a aprox. 40°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para remover el tetrahidrofurano en el solvente, se agregaron 180 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN, y la mezcla se lavó con 120 ml x 2 de tolueno. La capa acuosa se acidificó con
66 ml de solución acuosa de ácido clorhídrico 6N, y se extrajo con 150 ml x 3 de cloruro de metileno, y la capa orgánica combinada se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto objetivo (14, R1 = 1-isoquinolinilo, R2 = isopropilo, R3, R'3 = metilo; 25,4 g, 89%). Este compuesto se usó en el paso siguiente sin purificación. XH NMR (400 MHz, CDC13) : 9,10-8,92 (m, ÍH) , 8,52 (m, ÍH) , 7,86-7,13 (m, 4H) , 4,77 (m, ÍH) , 4,54-4,34 (m, 2H) , 3,95 (2d, J = 8,0 Hz, ÍH), 3,75 (2d, J = 18,4 Hz, ÍH) , 3,35-3,16 (2d, 6H) , 2,78 (2dd, J = 16,0, 4,4 Hz, ÍH) , 2,54 (m, ÍH) , 2,39 (m, ÍH) , 2,35 (s, ÍH) , 1,06 (m, 6H) . Ejemplo 2 (4S, 5S) -5-fluorometil-5-hidroxi-4- ( { [ (5J) -5-isopropil-3- (1-isoquinolinil) -4, 5-dihidro-5-isoxazolil] carbonil} -amino) -2-dihidrofuranona (1, R1 = 1-isoquinolinilo, R2 = isopropilo). Se disolvieron 17,0 g (36,9 mmoles) del compuesto obtenido del Ejemplo de preparación 6 arriba mencionado (14, R1 = 1-isoquinolinilo, R2 = isopropilo, R3, R'3 = metilo) y 6,6 ml (110 mmoles) de ácido acético en 123 ml (738 mmoles) de una solución acuosa de ácido clorhídrico 6N y se agitó durante aprox. 4 horas. La temperatura interior de la mezcla de reacción se ajustó a 0°C y se agregaron 150 ml de acetato de etilo. Se agregaron lentamente 220 ml (660 mmoles) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 3N para ajustar el pH a aprox. 3. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con 150 ml x 2
de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con 100 ml de salmuera y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con 50 ml de tolueno y se concentró nuevamente bajo presión reducida para dar una mezcla de los compuestos de fórmula (15) y fórmula (16) (R1 = 1-isoquinolinilo, R2 = isopropilo) (15,4 g, rendimiento cuantitativo, pureza química: 87,0%) . 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) : 8,99 (m, ÍH) , 8,65 (m, 1H) , 8,19-7,78 (m, 4H) , 5,15 (m, 1,5H), 4,77 (m, ÍH) , 4,42 (m, 0,5H), 3,91 (2d, J = 17,6 Hz, ÍH) , 3,74 (m, ÍH) , 2,99 (m, 0,2H), 2,82 (m, ÍH) , 2,63 (m, 0,8H), 2,33 (m, ÍH) , 0,97 (m, 6H) . A 146 ml de tolueno se agregaron 14,6 g (35,2 mmoles) de la mezcla de los compuestos de fórmula (15) y de fórmula (16) (R1 = 1-isoquinolinilo, R2 = is'opropilo) (pureza química: 87,0%) y la mezcla se calentó a 100°C para disolverla completamente. Luego se agregaron 14 mg de germen al compuesto objetivo (1, R1 = 1-isoquinolinilo, R2 = isopropilo) , la temperatura se disminuyó lentamente a 20°C, y la mezcla de reacción se agitó para producir sólido. Se agregaron 0,25 ml (1,8 mmoles) de diisopropilamina y se agitó a 20°C durante aprox. 2 semanas, para confirmar que la relación entre el compuesto de fórmula (15) y el compuesto de fórmula (16) (1, R1 = 1-isoquinolinilo, R2 = isopropilo) es de 92,8:7,2 por HPLC. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para retirar el tolueno, se
agregaron 88 ml de acetato de etilo y la mezcla se calentó a 65°C para disolverla completamente. Luego se agregaron 88 ml de hexano normal y la temperatura se disminuyó lentamente y se agitó a aprox. 20°C durante 2 dias. El sólido resultante se filtró y se lavó con una solución mixta de 15 ml de acetato de etilo y 15 ml de hexano normal. Después de secar el sólido con nitrógeno, se obtuvo el compuesto objetivo, un sólido blanco (1, R1 = 1-isoquinolinilo, R2 = isopropilo) con un rendimiento de 54,7% del compuesto de fórmula (2) (8,0 g, pureza química 98, 6%) . Los datos NMR de sólidos de la forma cristalina se obtuvieron usando VACP MAS (rotación en ángulo mágico de polarización cruzada de amplitud variable) a una velocidad de rotación de 9 kH. XH NMR (CDC13) : 9,02 (bs, ÍH) , 8,54 (d, J = 5,5 Hz, ÍH) , 7,85 (d, J = 7,95 Hz, ÍH) , 7,70 (m, 3H) , 7,60 (bs, ÍH) , 4,86 (bs, ÍH), 4,2-5,2 (bs, 2H) , 4,05 (b, J = 19,0 Hz, ÍH) , 3,78 (b, J = 19,0 Hz, ÍH) , 2,7-3,1 (bm, 2H) , 2,40 (m, ÍH) , 1,08 (dd, J = 6,7, 4,9 Hz, 6H) . 13C NMR (CDCI3) : 173,8, 172,4, 160,2, 147,6, 141,7, 136,8, 130,7, 129,0, 127,4, 127,3, 126,8, 122,9, 92,3, 82,7 (d, J = 215 Hz), 48,9 (b) , 44,6, 34,4, 33,9, 17,7, 16,3. 13C NMR (sólido): 176,4, 171,8, 160,3, 150,2, 139,5, 137,5, 132,3 (2C), 127,7 (3C), 123,0, 104,3, 94,1, 86,4, 48,8, 42,9, 32,7 (2C), 19,6, 15,4.
Masa (ESI) : 416,14 (M+l) . [a]25D = + 3,2 (c = 1,0, acetonitrilo). Ejemplo experimental 1 Prueba de estabilidad Como se muestra en la Fig. 2, como resultado de la prueba de estabilidad con respecto a la forma amorfa y la forma cristalina del compuesto de fórmula (1) (1, R1 = 1-isoquinolinilo, R2 = isopropilo) , se observó que el 50% de la forma amorfa se destruyó después de 28 dias bajo condiciones severas (60°C) pero la cantidad cuantitativa de la forma cristalina no disminuyó bajo las mismas condiciones (60°C) aún después de 28 dias. Por lo tanto, deberla entenderse que la forma cristalina tiene mejor estabilidad que la forma amorfa, suficiente para ser usada para la composición del inhibidor o el agente terapéutico. Ejemplo experimental 2 Efecto del tratamiento sobre la hepatitis aguda inducida por LPS en ratones Paso 1: Preparación de la muestra de sangre Se criaron ratones Balb/c machos (6 semanas, Charles River Laboratory, Osaka, Japón) hasta 22°C bajo 55% de humedad relativa con cambio noche/dia de 12 horas. Se suministraron alimentos y agua sin limite. Se disolvieron LPS (lipopolisacáridos) y D-galactosamina en las concentraciones de 0,4 mg/ml y 280 mg/ml, respectivamente, en solución salina
libre de pirógenos, y se mezcló en una relación de 1:1. La solución se inyectó en ratones en la cantidad de 5 ml/kg. Inmediatamente después de la inyección de LPS y D-galactosamina, se inyectó en el animal de prueba un vehículo en donde se habia disuelto el compuesto de prueba (una mezcla que consistía en PEG400 : etanol : Tween80 en 15:7,5:2,5 diluida 1/5 con solución salina) o vehículo solo. Se obtuvieron muestras de sangre de los corazones de los ratones 8 horas después de la inyección de la droga. Paso 2: Ensayo de actividad de aminotransferasa de plasma sanguíneo Se midió la actividad ALT de las muestras de plasma sanguíneo obtenidas en el Paso 1 usando el kit de ensayo ALT (Compañía farmacéutica Asan) de acuerdo con el protocolo del fabricante. Se observó que la administración de LPS y D-galactosamina aumentó rápidamente la actividad ALT en el plasma sanguíneo y el material de prueba inhibió esa actividad enzimática aumentada en una manera dependiente de la dosis. En base a estos resultados, el valor DE50 para cada material de prueba se calculó usando software Prism (GraphPad Co.). Ejemplo experimental 3 Efecto del tratamiento sobre la hepatitis aguda inducida por anticuerpos Fas en ratones Se criaron ratones Balb/c machos (6 semanas, Charles River Laboratory, Osaka, Japón) hasta 22°C bajo 55% de humedad
relativa con cambio noche/dia de 12 horas. Se suministraron alimentos y agua sin limite. Se disolvió un anticuerpo Fas en la concentración de 30 µg/ml en solución salina libre de pirógenos y la solución se inyectó en los ratones en la cantidad de 5 ml/kg. Inmediatamente después de la inyección del anticuerpo Fas, el vehículo en el cual se disolvió el compuesto de prueba (una mezcla que consistía en PEG400 : etanol : Tween 80 en 15:7,5:2,5 se diluyó 1/5 con solución salina) o vehículo sólo, se inyectó en el animal de prueba. Se obtuvieron muestras de sangre de los corazones de los ratones 8 horas después de la inyección de la droga. El valor DE50 para la muestra de sangre obtenida se calculó usando el método de prueba arriba mencionado. La siguiente Tabla 1 muestra los resultados de la prueba del efecto farmacológico en el modelo de hepatitis aguda de acuerdo con la via de administración del compuesto de fórmula (1) obtenido de los Ejemplos 2 y 3 arriba mencionados.
Tabla 1
Aplicabilidad industrial El derivado de isoxazolina que tiene hemicetal de ácido carboxilico ciclico de fórmula (1) de acuerdo con la presente invención tiene una actividad inhibidora de la caspasa excelente y estabilidad excelente. Además, el procedimiento de acuerdo con la presente invención produce sólo un diastereoisómero de alta pureza usando transformación dinámica inducida por cristalización. Además, si el derivado amina que tiene cetal de acuerdo con la presente invención se usa como
intermediario, un experto en el arte puede preparar fácilmente el derivado de isoxazolina que tiene hemicetal de ácido carboxilico ciclico sin purificación adicional.
Claims (32)
- REIVINDICACIONES
- Un compuesto de fórmula (1) caracterizado porque: R1 es alquilo o arilo, y R2 es alquilo. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es isoquinolinilo, quinolinilo o naftilo, y R2 es metilo, etilo, propilo o butilo.
- 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque: R1 es isoquinolinilo y R2 es isopropilo.
- 4. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (1), caracterizado porque comprende: (a) activar un compuesto de fórmula (2), luego hacerlo reaccionar con un compuesto de fórmula (4) para producir un compuesto de fórmula (13); (b) hidrolizar el compuesto de fórmula (13) para producir un compuesto de fórmula (14); (c) desproteger el compuesto de fórmula (14), y (d) llevar a cabo la transformación dinámica inducida por cristalización; (4) ín en donde: R1 es alquilo o arilo, R2 es alquilo, R3 y R'3 son cada uno alquilo, o R3 y R'3 junto con el átomo de oxigeno al cual están unidos forman un heterociclo, y R4 es alquilo.
- 5. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque: R1 es isoquinolinilo, quinolinilo o naftilo, R2 es metilo, etilo, propilo o butilo, R3 y R'3 son cada uno metilo, etilo o propilo, o R3 y R'3 junto con el átomo de oxigeno al cual están unidos forman un dioxolano o dioxano, y R4 es metilo, etilo, propilo o butilo.
- 6. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4 o 5, caracterizado porque el compuesto de fórmula (2) en el paso (a) es activado por un reactivo de activación seleccionado entre el grupo que consiste en cloruro de oxalilo, cloruro de trimetilacetilo, tri-cloruro de fosforilo y cloruro de tionilo.
- 7. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4 o 5, caracterizado porque la reacción en el paso (a) es llevada a cabo en presencia de una base seleccionada entre el grupo que consiste en trietilamina, tri (n-butil) amina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina y 4- (4-metil-piperidina-1-il) -piridina.
- 8. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4 o 5, caracterizado porque la hidrólisis en el paso (b) es llevada a cabo en presencia de una base seleccionada entre el grupo que consiste en hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e h?dróxido de calcio.
- 9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4 o 5, caracterizado porque la reacción de desprotección en el paso (c) es llevada a cabo en presencia de un ácido seleccionado entre el grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido trifluoroacético.
- 10. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4 o 5, caracterizado porque la reacción de desprotección en el paso (c) es llevada a cabo en presencia o ausencia de un solvente seleccionado entre diclorometano o cloroformo.
- 11. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4 o 5, caracterizado porque la reacción de transformación dinámica inducida por cristalización en el paso (d) es llevada a cabo agregando el compuesto de fórmula (1) como un germen.
- 12. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado porque la reacción de transformación dinámica inducida por cristalización en el paso (d) es llevada a cabo en presencia de un germen y una cantidad catalítica de base.
- 13. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque la base es una amina seleccionada entre el grupo que consiste en trietilamina, tri (n-butil) amina, diisopropiletilamina, diisopropilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, 4- (4-metil-piperidina-l-il) -piridina, 1-feniletilamina ópticamente activa y 1-naftiletilamina ópticamente activa.
- 14. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizado porque la amina se usa en una cantidad de 0,001 a 1,0 equivalente al compuesto de fórmula (14).
- 15. Un compuesto de fórmula (4): caracterizado porque: R3 y R'3 son cada uno alquilo, o R3 y R'3 junto con el átomo de oxigeno al cual están unidos forman un heterociclo, y R4 es alquilo.
- 16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizado porque: R3 y R' 3 son cada uno metilo, etilo o propilo, o R3 y R 3 junto con el átomo de oxigeno al cual están unidos forman un dioxolano o dioxano, y R4 es metilo, etilo, propilo o butilo.
- 17. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (4), caracterizado porque comprende: (a) proteger y desproteger a un compuesto de fórmula 9 para producir un compuesto de fórmula (10) ; (b) llevar a cabo una reacción de acoplamiento carbono-carbono del compuesto de fórmula (10) para producir un compuesto de fórmula (11); (c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (11) con bencilamina, y reducirlo para producir un compuesto de fórmula (12); y (d) hidrogenar el compuesto de fórmula (12); (10) (4) en donde: R3 y R'3 son cada uno alquilo, o R3 y R'3 junto con el átomo de oxigeno al cual están unidos forman un heterociclo, y R4 es alquilo.
- 18. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 17, caracterizado porque: R3 y R'3 son cada uno metilo, etilo o propilo, o R3 y R'3 junto con el átomo de oxigeno al cual están unidos forman un dioxolano o dioxano, y R4 es metilo, etilo, propilo o butilo.
- 19. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 17 o 18, caracterizado porque la reacción de protección en el paso (a) es llevada a cabo usando trimetilortoformato o trietilortoformato.
- 20. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 17 o 18, caracterizado porque la reacción de desprotección en el paso (a) es llevada a cabo en presencia de una base seleccionada entre hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio e hidrógeno carbonato de sodio.
- 21. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 17 o 18, caracterizado porque la reacción en el paso (b) es llevada a cabo usando etilcloroformato o metilcloroformato.
- 22. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 21, caracterizado porque la reacción en el paso (b) es llevada a cabo en presencia de una base seleccionada entre n-butillitio, diisopropilamina de litio o hexametildisilazida de litio.
- 23. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 17 o 18, caracterizado porque la reacción de reducción en el paso (c) es llevada a cabo usando ácido acético y borohidruro de sodio.
- 24. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 17 o 18, caracterizado porque la reacción en el paso (d) es llevada a cabo en presencia de un catalizador metálico.
- 25. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 24, caracterizado porque el catalizador metálico es un catalizador de la familia del paladio o un catalizador de la familia del niquel de Raney.
- 26. Una composición farmacéutica para tratar la inflamación o evitar la apoptosis, caracterizada porque comprende el compuesto de fórmula (1) de acuerdo con la reivindicación 1 y vehículos farmacéuticamente aceptables.
- 27. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 26, caracterizada porque la composición se usa para demencia, accidente cerebrovascular, daño cerebral debido a SIDA, diabetes, úlcera gástrica, lesión cerebral por el virus de la hepatitis, enfermedades hepáticas por el virus de la hepatitis, hepatitis aguda, insuficiencia hepática fulminante, hepatocirrosis, sepsis, rechazo de transplante de órganos, artritis reumatoide, o necrosis de las células cardiacas debido a enfermedades cardiacas isquémicas.
- 28. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque el compuesto es una forma cristalina que muestra el siguiente modelo de difracción de rayos X:
- 29. Un método para tratar la inflamación o evitar la apoptosis en un paciente, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (1) de acuerdo con la reivindicación 1 al paciente .
- 30. El método de acuerdo con la reivindicación 29, caracterizado porque el método se usa para demencia, accidente cerebrovascular, daño cerebral debido a SIDA, diabetes, úlcera gástrica, lesión cerebral por el virus de la hepatitis, enfermedades hepáticas por el virus de la hepatitis, hepatitis aguda, insuficiencia hepática fulminante, hepatocirrosis, sepsis, rechazo de transplante de órganos, artritis reumatoide, o necrosis de las células cardiacas debido a enfermedades cardiacas isquémicas.
- 31. Un uso del compuesto de fórmula (1) de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar la inflamación o evitar la apoptosis.
- 32. El uso de acuerdo con la reivindicación 31, caracterizado porque el medicamento se usa para demencia, accidente cerebrovascular, daño cerebral debido a SIDA, diabetes, úlcera gástrica, lesión cerebral por el virus de la hepatitis, enfermedades hepáticas por el virus de la hepatitis, hepatitis aguda, insuficiencia hepática fulminante, hepatocirrosis, sepsis, rechazo de transplante de órganos, artritis reumatoide, o necrosis de las células cardiacas debido a enfermedades cardiacas isquémicas.
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