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MX2007010275A - Formulacion de dosificacion farmaceutica solida. - Google Patents

Formulacion de dosificacion farmaceutica solida.

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Publication number
MX2007010275A
MX2007010275A MX2007010275A MX2007010275A MX2007010275A MX 2007010275 A MX2007010275 A MX 2007010275A MX 2007010275 A MX2007010275 A MX 2007010275A MX 2007010275 A MX2007010275 A MX 2007010275A MX 2007010275 A MX2007010275 A MX 2007010275A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
dosage form
lopinavir
amino
ritonavir
minutes
Prior art date
Application number
MX2007010275A
Other languages
English (en)
Inventor
Joerg Rosenberg
Ulrich Reinhold
Bernd Liepold
Jorg Breitenbach
Laman Alani
Soumojeet Ghosh
Gunther Berndl
Original Assignee
Abbott Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36678380&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2007010275(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Abbott Lab filed Critical Abbott Lab
Publication of MX2007010275A publication Critical patent/MX2007010275A/es

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Abstract

La presente invencion proporciona una formulacion de dosificacion farmaceutica solida, y mas particularmente, una formulacion de dosificacion farmaceutica que comprende un inhibidor de proteasa HIV.

Description

FORMULACIÓN DE DOSIFICACIÓN FARMACÉUTICA SOLIDA Campo de la Invención La presente invención se refiere a una formulación de dosificación farmacéutica, y más particularmente, se refiere a una formulación de dosificación farmacéutica que comprende un inhibidor de proteasa VIH. Antecedentes de la Invención Millones de personas alrededor del mundo padecen de VIH/SIDA, y millones más es probable que se infecten cada año. Muchos medicamentos están disponibles actualmente para el tratamiento de VIH/SIDA, incluyendo inhibidores de proteasa y de VIH (Pl), inhibidores de transcriptasa inversa de nucleósido/nucleótido (NRTF) e inhibidores de transcriptasa inversa de no nucleósido (NNRTF). Los regímenes de tratamiento más comunes requieren una combinación de al menos tres medicamentos, más comúnmente dos NRTF y ya sea Pl o NNRTI. Los Pl son solubles deficientemente y muy difíciles de formular. Originalmente, los Pl se proporcionaron en la forma de formulaciones líquidas en las cuales se disolvió el componente Pl. Actualmente, las formas de dosificación Pl, más ampliamente utilizadas son cápsulas de gelatina que contienen una solución de relleno en la cual el ingrediente activo está disuelto. Las soluciones de relleno requeridas para disolver el Pl, con frecuencia contienen excipientes que originan el desagrado o irritación del sistema gastrointestinal. Además, únicamente una cantidad limitada del Pl puede disolverse y esta forma de dosificación limita por consiguiente la cantidad de Pl cargado en cada cápsula de gelatina. Con el objeto de obtener la dosis necesaria de un Pl individual, un paciente debe tomar varias cápsulas de gelatina en cualquier período de dosificación, determinado, el cual se repite varias veces en un día. Tal como se menciona anteriormente, la terapia para pacientes VIH incluye múltiples medicamentos que normalmente incluyen un Pl. Además, estos pacientes con frecuencia requieren medicaciones adicionales tales como antibióticos y agentes de disminución de lípidos para controlar las infecciones oportunistas y otras enfermedades o condiciones que puedan padecer. En consecuencia, estos pacientes pueden tomar un número extraordinario de medicamentos en una variedad de diferentes formas de dosificación durante el curso de un día normal. Dichos regímenes de tratamiento son complicados en forma adicional por el hecho de que algunas formas de dosificación (incluyendo algunos Pl) condiciones de almacenamiento refrigeradas para prevenir la degradación de niveles de los ingredientes activos. Para sujetos que residen en países en desarrollo o económicamente comprometidos, en donde los refrigeradores no son comunes en los hogares, dichas condiciones de almacenamiento representan un dilema particularmente desafiante. También se ha observado que al momento de la administración de un Pl de cápsulas de gelatina existe variabilidad en los niveles sanguíneos del ingrediente activo de sujeto a sujeto, e incluso dentro del mismo sujeto. Esto es, algunos pacientes que reciben tratamiento pueden tener niveles en la sangre muy altos y muy bajos de los Pl a su vez, esto puede conducir a eventos adversos no deseados en pacientes que experimentan altos niveles sanguíneos del fármaco o que se hacen tratamiento menos efectivo o inefectivo en los pacientes que experimentan bajos niveles en la sangre del fármaco. Con el objeto de incrementar la biodisponibilidad de los Pl, se recomienda que los pacientes tomen la formulación de cápsula de gelatina después de un alimento para incrementar la biodisponibilidad general del ingrediente activo. La biodisponibilidad puede variar en forma adicional dependiendo del contenido de grasa de cada alimento Desafortunadamente, muchos pacientes no siempre se adhieren a esta rutina de vida, a la complejidad de sus regímenes de tratamiento o por otras causas. Con frecuencia los pacientes tomarán el medicamento con el estómago vacío lo cual conduce a una baja biodisponibilidad del fármaco, y posiblemente el tratamiento sea inefectivo.
Por consiguiente, es deseable tener una forma de dosificación Pl que reduzca o elimine los eventos adversos gastrointestinales. También es deseable tener dicha forma de dosificación que pueda ser cargada con más ingrediente activo para reducir la carga de pildora en los pacientes. Además, es deseable tener una forma de dosificación que proporcione poca variabilidad en los niveles de sangre del Pl dentro de un sujeto y en una población de pacientes. Otra característica deseable puede ser una forma de dosificación que proporcione niveles en la sangre similares de un Pl sin importar si el paciente toma o no el medicamento después de un alimento. Aún otra característica deseable puede ser una forma de dosificación que no tenga que se refrigerada para prevenir la degradación del Pl. Breve Descripción de la Invención Sorprendentemente, se ha descubierto que mediante la formulación de una forma no disuelta de un Pl (en particular lopinavir y una combinación de lopinavir/ritonavir) en una forma de dosificación farmacéutica, todas las desventajas asociadas con las formas de dosificación que contienen un Pl disuelto pueden ser superadas. En particular, las formas de dosificación farmacéuticas que contienen el Pl no disuelto reducen las cargas de la pildora en pacientes con VIH, en gran medida debido a que se puede incrementar la carga de fármaco en estas formulaciones. Además, dichas formulaciones pueden ser almacenadas a temperatura ambiente y no requieren refrigeración. Además, estas formulaciones proporcionan un nivel en la sangre más consistente del Pl entre los pacientes que toman dicha terapia, en la cual ayuda a asegurar un beneficio terapéutico efectivo y menos eventos adversos. Además, estos niveles en la sangre consistente pueden lograrse con la formulación aquí proporcionada, sin importar si el paciente ha comido o no o que tipo de alimento ha ingerido. Se considera que esta es la primera vez que una forma no disuelta de lopinavir ha sido formulada en una forma de dosificación sólida. Debido a las ventajas de dicha formulación, esto representa el siguiente gran adelanto en terapia VIH lo cual ayudará a facilitar los regímenes de tratamiento complicados normalmente preescritos para pacientes VIH. Breve Descripción de los Dibujos La figura 1 muestra un cuadro (cuartiles inferiores y superiores) y Trazos de Mínimos y Máximos (5 y 95 por ciento) para AUC de Lopinavir Bajo Diversas condiciones de Alimentación; y La figura 2 muestra un cuadro (cuartiles inferiores y superiores) y Trazos de Mínimos y Máximos (5 y 95 por ciento) para un Cmax de Lopinavir Bajo Diversas Condiciones de Alimentación. Descripción Detallada de la Invención Definiciones El término "AUC00" es el área debajo de la curva del tiempo de concentración (AUC) extrapolada al infinito o la AUC para al menos un punto de tiempo de medido + (la última constante del rango de concentración/eliminación medida). El término "Cmax" se define como la concentración máxima de plasma observada de un ingrediente activo. El término "farmacéuticamente aceptable" tal como se utiliza en la presente invención, significa porciones o compuestos que, dentro del alcance del juicio médico notable, es adecuada para utilizarse en contacto con los tejidos de humano y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares indebidas, y son proporcionales con una proporción de beneficio/riesgo razonable. El término "porcentaje en peso" o "porcentaje por peso" o "p %" se define como el peso del componente individual en la formulación dividida entre el peso total de todos los componentes de la formulación y posteriormente multiplicada por 100. En algunos casos en donde la formulación tiene un recubrimiento externo, entonces el peso del recubrimiento puede ya sea estar incluido o excluido en el peso total. La frase "estado o condición en ayuno/con ayuno" se define generalmente como 10 horas de abstinencia de alimentos antes de la dosificación y 4 horas después de la dosificación, aunque los expertos en la técnica reconocerán otros varios tiempos que también pueden calificarse como estado de ayuno o estado ayunado. La frase "condición de alimentación de grasa moderada", se define como que se recibe un alimento que tiene aproximadamente 500-600 KCal, en donde el 20 al 30% de las calorías procedente de una porción de grasa aproximadamente 30 minutos antes de la dosificación. La frase "condición de alimentación con alto contenido de grasa" se define como que se recibe un alimento que tiene aproximadamente 1000 Kcal, en donde del 50 al 55% de las calorías proceden de una porción de grasa aproximadamente 30 minutos antes de la dosificación y se utiliza en la presente invención para referirse a un "estado de alimentación" aunque los expertos en la técnica reconocerán varias condiciones de alimentación que pueden calificar como un estado de alimentación. El término "solución sólida" se define como un sistema en un estado sólido en donde el fármaco es molecularmente disperso a lo largo de la matriz, de modo que el sistema es química o físicamente uniforme u homogéneo en el mismo. El término "dispersión sólida" se define como un sistema que tiene pequeñas partículas, normalmente con un tamaño menor a 400 µm, más normalmente menor a 100 µm y lo más normalmente menor a 10 µm de una fase dispersa en otra fase (la fase transportadora). Los Pl adecuados para utilizarse de acuerdo con la presente invención incluyen pero no se limitan a (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)-metil)amino)carbonil)-L-valinil)amino-2-(N-((5-tiazolil)metoxi-carbonil)-amino)-amino-1 ,6-difenil-3hidroxihexano (ritonavír); (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil fe noxiacetil)amino-3-hidroxi-5-[2S-(1 -tetrahidro-pirimid-2-onil)-3-metilbutanoil]-amino-1,6-difenilhexano (ABT-378; lopinavir); N-(2(R)-hidroxi-1 (S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroxi-5-(1-(4-(3-piridilmetil)-2(S)-N'-(t-butilcarboxamido)-piperazinil))-pentanoamida (indinavir); N-ter- butil-decahidro-2-[2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)-[[N-(2-quinolilcarbonil)-L-asparaginil]amino]butil]-(4aS,8aS)-isoquinolina-3(S)-carboxamida (saquinavir); 5(S)-Boc-amino-4(S)-hidroxi-6-fenil-2(R)fenilmetilhexanoíl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ilamida; 1 - Naftoxiacetíl-beta-metiltio-Ala-(2S,3S)3-amino-2-hidroxi-4-butanoil-1,3-tiazolidina-4t-butilamida; 5-isoqunolinoxiacetil-beta-metiltio-Ala-(2S,3S)-3amino-2-hidroxi-4-butanoil-1,3-tiazolidina-4-tbutilamida; [1 S-[1 R-(R-),2S*-N1 [3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](2-metilpropil)amino]-2hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-butanodiamida; amprenavir (VX-478); DMP-323; DMP-450; AG1343 (nelfinavir); atazanavir (BMS 232,632); tipranavir; palinavir; TMC-114; RO033-4649; fosamprenavir (GW433908); P-1946; BMS 186,318; SC-55389a; BILA 1096 BS; y U-140690, o cualesquiera combinaciones de los mismos, ya sea utilizados para utilidad Pl o para otra forma, tal como con el caso de ritonavir que algunas veces puede ampliarse como un inhibidor mono-oxigenasa de citocromo P450 (referido en forma directa como un refuerzo "pk". Los Pl referidos son los lopinavir y ritonavir solos o en combinación. Generalmente, las formas de dosificación de la presente invención comprenderán una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un Pl. El nivel de dosis terapéuticamente efectivo especifico para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la severidad del padecimiento, la actividad del compuesto específico empleada; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, y el rango de excreción del rango específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados en combinación o en forma coincidente con el compuesto específico empleado; y otros factores conocidos para los expertos en la técnicas médicas. Por ejemplo, está dentro de la habilidad de los expertos en la técnica iniciar dosis del compuesto a niveles inferiores a los requeridos para lograr que el efecto terapéutico deseado e incrementar gradualmente la dosis hasta que se logre el efecto deseado. Normalmente, sin embargo, una forma de dosificación farmacéutica de la presente invención comprenderá de aproximadamente 5 a aproximadamente 30% por ciento en peso de la forma de dosis total, preferentemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 25% por ciento en peso de la forma de dosis total, de un inhibidor de proteasa VIH o una combinación de inhibidores de proteasa VIH. Preferentemente, la forma de dosificación contendrá entre aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1500 mg de un Pl. Más preferentemente, la forma de dosificación comprenderá lopinavir y ritonavir en una proporción de aproximadamente 4:1 respectivamente. La dosis preferida de lopinavir y ritonavir es de 400 mg y 100 mg respectivamente, la cual puede ser dividida de manera equitativa entre múltiples formas de dosificación, preferentemente dos. Quedará entendido que se pueden proporcionar en un día múltiples dosis, normalmente dos. Las dosis farmacéuticas aquí proporcionadas, generalmente comprenderán un Pl "no disuelto". Una contradistinción con las cápsulas de gelatina existentes rellenas con un Pl disuelto en un solvente, es que los Pl no disueltos tal como se utiliza en la presente invención, significa que el Pl es en una forma sólida y no disuelta en un vehículo líquido en su forma de dosificación final. Las formas sólidas de un Pl pueden incluir, por ejemplo, formas cristalinas, cristalinas micronizadas, nanoparticulados cristalinos, amorfas, amorfas micronízadas, nanoparticulados amorfos o preferentemente formas sólidas amorfas de un Pl. Se aceptan muchas formas de dosificación farmacéutica para utilizarse de acuerdo con la presente invención; la elección de éstas está dentro de las habilidades de un experto en la técnica con base en las propiedades de las formas de dosificación aquí proporcionadas. Por ejemplo, las formas de dosificación sólidas mostradas en forma oral incluyen pero no se limitan a cápsulas, grageas, granulos, pildoras, polvos y tabletas. Los excipientes comúnmente utilizados para formular dichas formas de dosificación incluyen materiales de encapsulación o aditivos de formulación tales como aceleradores de absorción, antioxidantes, enlazadores, amortiguadores, agentes de recubrimiento, agentes de coloración, diluyentes, agentes de desintegración, emulsificantes, extensores, rellenadores, agentes de saborización, humectantes, lubricantes, conservadores, propulsores, agentes de liberación, agentes de esterilización, edulcorantes, solubilizadores y mezclas de los mismos. Los excipientes para compuestos que se administran en forma oral y formas de dosificación, incluyen, agar, ácido algínico, hidróxido de aluminio, benzoato de bencilo, 1 ,3-butilenglicol, aceite de castor, celulosa, acetato de celulosa, manteca de cocoa, almidón de maíz, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, etanol, acetato de etilo, carbonato de etilo, etilcelulosa, laureato de etilo, oleato de etilo, gelatina, aceite de germen, glucosa, glicerol, aceite de de nuez, isopropanol, solución salina isotónica, lactosa, hidróxido de magnesio, estearato de magnesio, malta, aceite de oliva, aceite de coco, sales de fosfato de potasio, almidón de papa, propilénglicol, talco, tragacanto, agua, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, carboximetilcelulosa de sodio, sulfato laurilo de sodio, sales de fosfato de sodio, aceite de frijol soya, sacarosa, alcohol tetrahidrofurfurílico y mezclas de los mismos. Una forma de dosificación preferida, comprenderá generalmente al menos un inhibidor de proteasa VIH en una cantidad terapéuticamente efectiva, al menos un polímero soluble en agua farmacéuticamente aceptable y al menos un tensoactivo farmacéuticamente aceptable. Más preferentemente, una solución sólida o una dispersión sólida se puede formar en una de las formas de dosificación farmacéutica antes mencionadas. Dichas soluciones o dispersiones se pueden fabricar con polímeros solubles en agua farmacéuticamente aceptables adecuadas que incluyen pero no se limitan a polímeros solubles en agua que tienen un Tg de al menos aproximadamente una temperatura 50°C, preferentemente al menos aproximadamente una temperatura de 60°C, más preferentemente a una temperatura de aproximadamente 80°C hasta aproximadamente 180°C. Los métodos para determinar los valores Tg de los polímero orgánicos se describen en la publicación de "Introduction to Physical Polymer Science", 2a Edición de L.H. Sperling, publicada por John Wiley & Sons, Inc., 1992. El valor Tg se puede calcular como la suma ponderada de valores Tg de homopolímeros derivados de cada uno de los monómeros individuales, es decir, que hacen el polímero: Tg = S W¡ X¡ en donde W es el porcentaje en peso de monómero, i es el polímero orgánico y X es el valor TG del homopolímero derivado del monómero i. Los valores Tg de los homopolímeros pueden tomarse de la publicación de "Polymer Handbook", 2a Edición de J. Brandrup y E.H. Immergut, Editors, publicada por John Wiley & Sons, Inc., 1975. Los polímeros solubles en agua que tienen un Tg tal como se definió anteriormente, permiten la preparación de soluciones sólidas o dispersiones sólidas que sean mecánicamente estables dentro del rango de temperatura ordinario, lo suficientemente estables en temperatura de modo que las soluciones sólidas o dispersiones sólidas pueden ser utilizadas como formas de dosificación sin procesamiento adicional o ser compactadas en tabletas únicamente con una pequeña cantidad de auxiliares para la generación de tabletas. El polímero soluble en agua comprendido en la forma de dosificación preferida, es un polímero que tiene preferentemente una viscosidad (cuando se disuelve a una temperatura de 20°C en una solución acuosa al 2% (p/v), aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5000 mPa.s., y más preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 700 mPa.s, y lo más preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 mPa.s.
Los polímeros solubles en agua adecuados para utilizarse en la forma de dosificación preferida de la presente invención, incluyen pero no se limitan a homopolímeros y copolímeros de lactams de N-vinilo, especialmente homopolímeros y copolímeros de pirrolidona de N-vinilo, por ejemplo polivinilpirrolidona (PVP), copolímeros de pirrolidona de N-vinilo y acetato de vinilo o propionato de vinilo, esteres de celulosa y éteres de celulosa, en particular metilcelulosa y etilcelulosa, hidroxialquilcelulosas, y en particular hidroxipropilcelulosa, hidroxialquilalquilcelulosas, y en particular hidroxípropilmetilcelulosa, ftalatos o succinatos de celulosa, en particular ftalato de acetato de celulosa y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa o succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa; óxido de polialquileno de alto peso molecular tal como óxido de polietileno y óxido de polipropileno y copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno, poliacrílatos y polimetacrilatos tales como copolímeros de ácido metacrílico/acrilato de etilo, copolímeros de ácido metacríMco/metacrilato de metilo, copolímeros de metacrilato de butilo/ metacrilato 2-dimetilaminoetilo poli(acrilatos de hidroxialquilo), poli(metacrilatos de hidroxialquilo), poliacrilamidas, polímeros de acetato de vinilo tales como copolímeros de acetato de vinilo y ácido protónico, particularmente acetato de polivinilo hidrolizado (también referido como "alcohol polivinílico" parcialmente saponificado), alcohol polivinílico, oligo y poliosacáridos tales como carregenas, galactomananos y goma xantan, o mezclas de uno o más de los mismos. De estos, los homopolímeros o copolímeros de pirrolidona de N-vinilo, en particular un copolímero de pirrolidona de N-vinilo y acetato de vinilo, son los preferidos. Un polímero particularmente preferido es un copolímero de aproximadamente 60 % por ciento en peso del copolímero, pirrolidona de N-vinilo y aproximadamente 40% por ciento en peso del copolímero, acetato de vinilo. De acuerdo con la forma de dosificación preferida de la presente invención, la forma de dosificación farmacéutica comprende de aproximadamente 50 a aproximadamente 85% en peso de la forma de dosificación total, preferentemente de aproximadamente 60 a aproximadamente 80% en peso de la forma de dosificación total, de un polímero soluble en agua o cualquier combinación de dichos polímeros. El término "tensoactivo farmacéuticamente aceptable" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un tensoactivo no iónico farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, la presente invención proporciona una forma de dosificación que comprende al menos un tensoactivo que tiene un valor de equilibrio hidrofílico lipofílico (HLB) de desde aproximadamente 4 hasta aproximadamente 10, preferentemente aproximadamente 7 a aproximadamente 9. El sistema HLB (Fiedler, H.B., Encylopedia of Excipients, 5a edición, Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag (2002)) atribuye valores numéricos a los tensoactivos, con las sustancias lipofílicas recibiendo valores HLB inferiores, y las sustancias hidrofílicas recibiendo valores HLB superiores. Los tensoactivos que tienen un valor HLB de aproximadamente 4 a aproximadamente 10 adecuados para utilizarse en la presente invención incluyen pero no se limitan a éteres alquílicos de polioxietileno, por ejemplo, éter laurílico de polioxietileno (3), éter cetílico de polioxietileno (5), éter estearílico de polioxietileno (2), éter estearílico de polioxietileno (5), éteres alqui larí lieos de polioxietileno, por ejemplo, éter nonilfenílico de polioxietileno (2), éter nonilfenílico de polioxietileno (3), éter nonilfenílico de polioxietileno (4), éter octilfení lico de polioxietileno (3); esteres de ácido graso de polietilenglicol, por ejemplo, monolaurato de PEG-200, dilaurato de PEG-200, dilaurato de PEG-300, dilaurato de PEG-400, distearato de PEG-300, dioleato de PEG-300; mono esteres de ácido graso de alquilenglicol, por ejemplo, monolaurato de propilenglicol (Lauroglycol®); esteres de ácido graso de sacarosa, por ejemplo, monoestearato de sacarosa, diestearato de sacarosa, monolaurato de sacarosa, dilaurato de sacarosa; o mono esteres de ácido graso de sorbitano tales como monolaurato de sorbitano (Span® 20), mono-oleato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano (Span® 40), o estearato de sorbitano, o mezclas de uno o más de los mismos. Se prefieren los rhonoésteres de ácido graso de sorbitano, siendo particularmente preferidos el monolaurato y monopalmitato de sorbitano. Una forma de una dosis preferida de la presente invención comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 20% por ciento en peso de la forma de dosis total, preferentemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 15% por ciento en peso de la forma de dosis total, del tensoactivo o combinación o tensoactivos. Además del tensoactivo que tiene un valor HLB de desde aproximadamente 4 hasta aproximadamente 10, la forma de dosificación preferida puede comprender tensoactívos farmacéuticamente aceptables tales como derivados de aceite de castor de polioxietileno, por ejemplo, triricinoleato polioxietilenglicerol o aceite de castor polioxil 35 (Cremophor® EL; BASF Corp.) u oxiestearato de polioxietilenglicerol tal como aceite de castor hidrogenado de polietilenglicol 40 (Cremophor® RH 40) o aceite de castor hidrogenado de polietilenglicol 60 (Cremophor® RH 60); o copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, también conocidos como copolímeros de bloques de polioxietileno, polioxipropileno o polioxietileno polipropilenglicol, tal como Poloxamer® 124, Poloxamer® 188, Poloxamer® 237, Poloxamer® 388, Poloxamer® 407 (BASF Wyandotte Corp.); o un mono éster de ácido graso de polioxietileno (20) sorbitano, por ejemplo, monooleato de sorbitano polioxietileno (20) (Tween® 80), polioxietileno (20) monostearato de sorbitano (Tween® 60), polioxietileno (20) monopalmitato de sorbitano (Tween® 40), polioxietileno (20) monolaurato de sorbitano (Tween® 20). Los tensoactivos que tiene un valor HLB de desde aproximadamente 4 hasta aproximadamente 10, generalmente abarca al amenos el 50% en peso, preferentemente al menos aproximadamente 60% en peso, de la cantidad total del tensoactivo utilizada. La forma de dosificación de la presente invención puede incluir excipientes o aditivos adicionales tales como, por ejemplo, derivados de flujo, lubricantes, agentes de generación de volumen (rellenadores) y desintegrantes. Dichos excipientes adicionales pueden comprender de aproximadamente 0 hasta aproximadamente 15% por ciento en peso de la forma de dosis total. La forma de dosificación a base de la dispersión sólida o solución sólida preferidas de la presente invención, se puede producir preparando una solución sólida o dispersión sólida de inhibidores de proteasa VIH, o la combinación de inhibidores de proteasa VIH, en una matriz de polímero soluble en agua y un tensoactivo, y posteriormente formándola en la forma de tableta requerida. Como alternativa, la solución sólida o producto de dispersión sólida se puede sub-dividir en granulos, por ejemplo, moliendo o machacando, y los granulos pueden ser compactados posteriormente para formar tabletas. Existen varias técnicas para preparar soluciones sólidas o dispersiones sólidas incluyendo extrusión por fusión, secado con rocío y evaporación de la solución siendo la preferida la extrusión por fusión. El proceso de extrusión por fusión comprende los pasos de preparar una fusión homogénea de inhibidor de proteasa de VIH o la combinación de inhibidores de proteasa de VIH, el polímero soluble en agua y el tensoactivo, y enfriar la fusión hasta que se solidifique. El término "fusión" significa una transición en un estado líquido o de goma en la cual es posible que un componente quede incrustado en forma homogénea en el otro. Normalmente, un componente se fundirá y los otros componentes se disolverán en la fusión, formando de esta manera una solución. La fusión normalmente implica calentar arriba de un punto de suavización del polímero soluble en agua. La preparación de la fusión puede tener lugar en una variedad de formas. El mezclado de los componentes puede tomar lugar antes, o durante o después de la formación de la fusión. Por ejemplo, los componentes pueden ser mezclados primero y posteriormente fusionados o ser mezclados y fusionados en forma simultánea. Normalmente, la fusión se homogeniza con el objeto de dispersar en forma eficiente los ingredientes activos. Asimismo, puede ser conveniente fusionar primero el polímero soluble en agua y posiblemente mezclarlo y homogeneizar los ingredientes activos. Normalmente, la temperatura de fusión está dentro del rango de aproximadamente 70 a aproximadamente 250°C, preferentemente de aproximadamente 80 hasta aproximadamente 180°C, lo más preferentemente de aproximadamente 100 a aproximadamente 140°C. Los ingredientes activos pueden emplearse como tal o en la forma de una solución o dispersión en un solvente adecuado tal como alcoholes, hidrocarburos alifáticos o esteres. Otro solvente que puede ser utilizado es un dióxido de carbono líquido. El solvente se elimina, por ejemplo, se evapora, al momento de la preparación de la fusión. Se pueden incluir varios aditivos en la fusión, por ejemplo, reguladores de flujo tales como sílice coloidal; lubricantes, rellenadores, desintegrantes, plastificantes, estabilizadores tales como antioxidantes, estabilizadores de luz, depuradores radicales, estabilizadores contra ataques microbianos. La fusión y/o mezclado toma lugar en un aparato diseñado para este propósito. Los particularmente adecuados son extrusores o amasadores. Los extrusores adecuados incluyen extrusores de tornillo simple, extrusores de tornillo de inter malla u otros extrusores de tornillos múltiples, preferentemente extrusores de tornillo doble, los cuales pueden rotar en conjunto o contra-rotar en conjunto, y opcionalmente, estar equipados con discos de amasamiento. Se podrá apreciar que la temperaturas de operación también se han determinadas por el tipo de extrusor o el tipo de configuración dentro del extrusor que se ha utilizado. Parte de la energía necesitada para la fusión, mezcla y disolución de los componentes en el extrusor puede ser proporcionada por elementos de calentamiento. Sin embargo, la fricción y corte del material en el extrusor también pueden proporcionar una cantidad sustancial de energía a la mezcla, y ayudar a la formación de la fusión homogénea de los componentes. Los rangos de fusión son de pastoso a viscoso. La formación del extrudado en forma conveniente se lleva a cabo a través de un satinador con dos rodillos de rotación contraria con reducciones de coincidencia mutua en su superficie. Se puede lograr un alto rango de formas de tabletas utilizando rodillos con diferentes formas de depresiones. Como alternativa, el extrudado se corta en piezas, ya sea antes (corte caliente) o después de la solidificación (corte frío). Opcionalmente, el producto de solución sólida o dispersión sólida resultante se muele o machaca en granulos. Los granulos pueden ser compactados posteriormente. La compactación significa un proceso a través del cual una masa en polvo que comprende los granulos se identifica bajo alta presión, con el objeto de obtener un producto compacto con baja porosidad, por ejemplo, una tableta. La compresión de una masa en polvo normalmente se lleva a cabo en una prensa para tabletas, más específicamente un troquel de acero entre dos punzones en movimiento. Cuando una forma de dosificación sólida de la presente invención comprende una combinación de más de un inhibidor de proteasa VIH (o una combinación de un inhibidor de proteasa VIH con uno o más de otros ingredientes activos) por supuesto es posible preparar en forma separada productos de solución sólida o dispersión sólida de los ingredientes activos individuales y combinar los productos molidos o antes de la compactación. Se utiliza preferentemente al menos un aditivo seleccionado de reguladores de flujo, desintegrantes, agentes de liberación de volumen (rellenadores) y lubricantes, en la compactación de los granulos. Los desintegrantes promueven una rápida desintegración de producto compacto en el estómago y mantienen los granulos que serán liberados separados entre sí. Los desintegrantes adecuados son polímeros reticulados tales como pirrolídona de polivinilo reticulada y carboximetilcelulosa de sodio reticulado. Los agentes de liberación volumen adecuados (también referidos como "rellenadores") son seleccionados de lactosa, hidrogenfosfato de calcio, celulosa microcristalina (Avicell®), silicatos, en particular dióxido de silicio, óxido de magnesio, talco, papa o almidón de maíz, isomalta, alcohol polivinílico. Los reguladores de flujo adecuado se seleccionan de sílice altamente disperso (Aerosil®), y ceras o grasas animales o vegetales. Los lubricantes se utilizan preferentemente en la compactación de granulos. Los lubricantes adecuados son seleccionados de pol ieti léng I icol (por ejemplo teniendo un Mw de desde 1000 hasta 6000), estearatos de magnesio y calcio, fumarato de estearilo de sodio, y similares. Se pueden utilizar otros diversos aditivos, por ejemplo, pigmentos tales como pigmentos azo, pigmentos orgánicos o inorgánicos tales como óxido de aluminio o dióxido o titanio, o pigmentos de origen natural; estabilizadores tales como antioxidantes, estabilizadores ligeros, depuradores radicales, estabilizadores contra ataque microbianos. Las formas de dosificación de acuerdo con la presente invención se pueden proporcionar como formas de dosificación que consisten de diversas capas, por ejemplo, tabletas laminadas o de capas múltiples. Pueden estar en una forma abierta o cerrada. "Las formas de dosificación cerrada" son en las cuales una capa está completamente rodeada por al menos otra capa. Las formas de capas múltiples tienen la ventaja de que se pueden procesar dos ingredientes activos que son incompatibles entre sí, o que las características de liberación del ingrediente(s) activos pueden ser controladas. Por ejemplo, es posible proporcionar una dosis inicial incluyendo un ingrediente activo en una de las capas externas, y una dosis de mantenimiento incluyendo el ingrediente activo en la capa(s) interna. Se pueden producir tipos de tabletas de capas múltiples comprimiendo dos o más capas de granulos. Como alternativa, las formas de dosificación de capas múltiples pueden producirse a través de un proceso conocido "co-extrusión". En esencia, el proceso comprende la preparación de al menos dos diferentes composiciones de fusión tal como se explicó anteriormente, y se pasan estas composiciones fusionadas en un troquel de co-extrusión conjunta. La forma del troquel de coextrusión depende de la forma del fármaco requerida. Por ejemplo, los troqueles con una brecha de troquel plana, troqueles denominados de ranura, y troqueles con una ranura anular son adecuados. Con el objeto de facilitar la ingestión de dicha forma de dosificación o de un mamífero, es conveniente de dar a la forma de dosificación una forma adecuada. Las tabletas grandes que pueden ser tragadas en forma confortable, son preferentemente alargadas en lugar de en forma redonda. Un recubrimiento de película en la tableta conduce en forma adicional a facilitar que pueda ser tragada. Un recubrimiento de película también mejora el sabor y proporción de una apariencia elegante. Si se desea, un recubrimiento de película puede ser un recubrimiento entérico. El recubrimiento de película normalmente incluye un material de formación de película polimérica tal como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, y copolímeros de acrilato o metacrilato. Además de un polímero de formación de película, el recubrimiento de película puede comprender además un plastificante, por ejemplo, polietilénglicol, un tensoactivo, por ejemplo, un tipo Tween® y opcionalmente un pigmento, por ejemplo dióxido de titanio u óxido de hierro. El recubrimiento de película también puede comprender talco como un antiadhesivo. El recubrimiento de película normalmente abarca menos de aproximadamente 5% por ciento en peso de la forma de dosificación. Se considera que los beneficios proporcionados por la presente invención actualmente que serán atribuibles a las propiedades farmacocinéticas (pK) de la forma de dosificación. Las propiedades farmacocinéticas generalmente se entiende que significa en la forma y grado en el cual un fármaco es absorbido. Los parámetros pK comunes incluyen AUC (o "área debajo de la curva"), lo cual normalmente se refiere a la cantidad del fármaco que se puede medir en la sangre o productos de la sangre de una persona que ingiere el fármaco con el tiempo. El AUC es referido en forma diversa como la exposición de los pacientes a un fármaco. Cmax es otro término pK que se refiere al nivel sanguíneo máximo (o producto en la sangre) durante el curso de un régimen determinado de un fármaco. Los regímenes de fármacos para los cuales se miden los parámetros pK incluyen "estudios clínicos". Algunos estudios clínicos se llevan a cabo en una población finita de pacientes voluntarios sanos y son diseñados para determinar los parámetros pK de un fármaco (tal como los mencionados anteriormente) y no para tratar a un paciente. Cada paciente es denominado por lo tanto un miembro de la población de estudio. Aunque dichos estudios clínicos se controlan y monitorean cuidadosamente, los parámetros pK pueden variar entre estudios clínicos en gran medida debido a que los diferentes estudios clínicos se llevan a cabo en diferentes poblaciones de pacientes. Aunque existen varianzas entre estudios clínicos, los expertos en la técnica reconocerán fácilmente si una vez que se conoce de manera generalmente un grupo en particular de parámetros pK es materia de rutina formular un fármaco para lograr un grupo similar de parámetros pK. Tal como se mencionó previamente, la presente invención proporciona una dosificación que puede tomarse sin importar si un paciente ha comido, algunas veces referido "sin importar los alimentos" o "se puede tomar con o sin alimentos" o "sin efecto alimenticio" o frases similares. En particular, el Cmax del fármaco y AUC del fármaco, son similares en pacientes que han comido ("estado alimentado") en comparación con pacientes que no han comido ("estado en ayuno"). Por lo tanto, la forma de dosificación aquí proporcionada puede ser tomada en forma conveniente en cualquier momento sin importar si los pacientes han comido recientemente o no. No obstante la definición, anterior no existen definiciones estándares para estados de alimentación y en ayuno. Sin embargo, generalmente un estado en ayuno se refiere al hecho de que el paciente no ha comido durante una cantidad de tiempo determinada antes de tomar una dosis de medicamento, así como que no ha comido durante una cantidad de tiempo determinada después de tomar la forma de dosificación. Estos períodos de tiempo antes y después de la dosificación, son material de elección y pueden fluctuar entre, por ejemplo, 2 horas y 24 horas. Un estado de alimentación se refiere generalmente al hecho de que un paciente ha comido dentro de un tiempo determinado de tomar una medicación particular. Este período de tiempo es variable aunque puede constituir, por ejemplo, un alimento justo antes, durante o justo después de tomar la medicación, normalmente un alimento se ingiere dentro de aproximadamente una hora de la dosificación. La cantidad de alimento ingerida que se calificará como un estado de alimentación, también es variable aunque generalmente comprende entre aproximadamente 500 y aproximadamente 1500 Kcal de alimento. Las formas de dosificación aquí proporcionadas, tendrán sustancialmente los mismos valores Cmax y AUC8 en pacientes en un estado en ayuno, así como en un estado de alimentación, sin importar la dosis determinada. En particular, el promedio de las proporciones del paciente individuales en una población de pacientes ya sea para el Cmax o AUC8 en el estado de alimentación en el estado de ayuno fluctuarán dentro del rango de aproximadamente 0.7 a aproximadamente 1.43; más preferentemente entre aproximadamente 0.75 y aproximadamente 1.35; y lo más preferentemente entre aproximadamente 0.8 y aproximadamente 1.25. Por lo tanto, por ejemplo, en la población de estudios de 30 individuos, a cada paciente se le administra una dosis de fármaco en un estado de alimentación, y después en un período de tiempo adecuado, una dosis de fármaco con un estado en ayuno. El AUC8 y Cmax para ambas condiciones de alimentación se calculan para cada paciente. El valor AUC» para el estado de alimentación se divide posteriormente entre el AUC8 del estado en ayuno para cada paciente. Los valores de los pacientes individuales, se agregan posteriormente juntos y posteriormente se dividen entre el número de pacientes que completan el estudio para llegar a un valor AUC8 promedio de todos los pacientes que completan el estudio. El valor Cmax promedio se calcula en una forma similar. Si el valor promedio de la proporción de alimento a ayuno para todos los valores Cmax o AUC8 del paciente en un estudio determinado está dentro de 0.7 a 1.43, por ejemplo, entonces la forma de dosificación proporcionada a los paciente puede considerarse como con la capacidad de administrarse sin importar si el paciente está o no en un estado de alimentación o en ayuno. También tal como se mencionó anteriormente, las masas de dosificación aquí proporcionadas tienen menos variabilidad de otras formulaciones a base de cápsulas de gelatina que contienen una forma disuelta del fármaco o fármacos. Esta carencia en variabilidad se puede evidenciar en la figura 1 o la figura 2 que comparan los datos AUC8 y Cmax de una modalidad de la presente invención y los datos de una cápsula de gelatina comercial que contiene un Pl disuelto. Tal como se muestra en las figuras, los datos AUC8 y Cmax asociados con una modalidad de la presente invención muestran menos variación. En particular, las gráficas son un trazo "cuadro y mínimos y máximos" de los datos que comparan las dos formulaciones, en donde la parte del fondo de cualquier "trazo de mínimos y máximos" (etiquetada A en el primer cuadro y un trazo de mínimos y máximos de la figura 1) se denomina el "5o porcentual" en lo que significa que el 5% de los pacientes en el estudio están debajo de los valores AUC8 o Cmax designados para el trazo de mínimos y máximos en particular. La parte superior del trazo de mínimos y máximos (etiquetado con D del primer cuadro del trazo de mínimos y máximos de la figura 1), en "95° porcentual", lo que significa que el 5% de los pacientes en el estudio tuvo un valor AUC8 o Cmax arriba del valor designado en la parte superior de cualquier trazo de mínimos y máximos en particular. En forma similar, la parte inferior de cualquier cuadro en particular (etiquetado con B en el primer cuadro y trazo de mínimos y máximos en la figura 1) representa el 25° porcentual" y la parte superior de cualquier cuadro en particular (etiquetado con la letra C en el primer cuadro del trazo de mínimos y máximos en la figura 1) representa el 75° porcentual. La línea que corre en cualquier cuadro en particular es el 50° porcentual o media de cualquier población de estudio en particular. Tal como se puede apreciar en las figuras, los datos demuestran en forma general que la variabilidad asociada con la modalidad de la presente invención es menor a la asociada con la formulación de cápsula de gelatina existente. Buscando en las formas de dosificación determinadas administradas bajo condiciones de ayuno de la figura 1 (por ejemplo), es mayor la diferencia entre el 95° porcentual y el 5° porcentual de la cápsula de gelatina que la diferencia de 95° porcentual y el 5° porcentual de la modalidad de la presente invención. Esto se traduce en el hecho de que una mayor parte de la población de estudio está obteniendo beneficio terapéutico del Pl sin experimentar eventos adversos debido a la sobre-exposición del fármaco. Por ejemplo, para los propósitos de reducir los efectos secundarios y lograr niveles terapéuticos, generalmente se prefiere que la diferencia entre el 95° porcentual de AUC8 y el 5o porcentual de AUC8 de cualquier población de estudio determinada que tome la forma de dosificación tal como se provee en la presente invención (sin importar si la población está con alimento o en ayuno) es menor a aproximadamente 180, más preferentemente menor a aproximadamente 175, incluso más preferentemente menor a aproximadamente 165, y lo más preferentemente menor a aproximadamente 160. Bajo condiciones de ayuno, es preferible que la diferencia entre el 95° porcentual de AUC8 y el 5° porcentual de AUC8 de cualquier población de estudio determinada que toma una forma de dosificación tal como se proporciona en la presente invención, sea menor a aproximadamente 170, más preferentemente menor a aproximadamente 160, y lo más preferentemente menor a aproximadamente 150. Bajo condiciones de alimentación, es preferible que la diferencia entre 95° porcentual de AUC8 y el 5° porcentual de AUC8 de cualquier población de estudio determinada que toma una forma de dosificación tal como se proporciona en la presente invención sea menor a aproximadamente a 130, y más preferentemente menor a aproximadamente a 120, y lo más preferentemente menor a aproximadamente a 110. En forma similar a las diferencias entre 95° y 5° porcentuales proporcionadas anteriormente, la diferencia entre el 75° porcentual y el 25° porcentual de los datos AUC en la figura 1, también es muy importante para demostrar la carencia de variabilidad en formas de dosis de la presente invención. Generalmente se prefiere que la diferencia entre el 75° porcentual de AUC8 y el 25° porcentual de AUC8 de cualquier población de estudio determinada que toma una forma de dosificación tal como se proporciona en la presente invención (sin importar si la población está alimentada o en ayuno) es menor a aproximadamente 60, más preferentemente menor a aproximadamente 55, incluso más preferentemente menor a aproximadamente 50. Bajo condiciones de ayuno, es preferible que la diferencia entre el 75° porcentual de AUC8 y el 25° porcentual de AUC8 de cualquier población de estudio determinada que toma una forma de dosificación tal como se proporciona en la presente invención, sea menor a aproximadamente 65, más preferentemente menor a aproximadamente 60, y lo más preferentemente menor a aproximadamente 55. Bajo condiciones de alimentación, es preferible que la diferencia entre el 75° porcentual de AUC8 y el 25° porcentual de AUC8 de cualquier población de estudio determinada que toma una forma de dosificación tal como se proporciona en la presente invención, es menor a aproximadamente 60, más preferentemente menor a aproximadamente 50, y lo más preferentemente menor a aproximadamente 40. En términos de rangos de valores AUC8, es preferible que bajo condiciones de ayuno el 5° porcentual al 95° porcentual de AUC8 de cualquier población de estudio determinada que toma una forma de dosificación tal como se proporciona en la presente invención, fluctúe entre aproximadamente 33 µg«h/ml y aproximadamente 175 µg»h/ml; y el 25° porcentual al 75° porcentual de AUC8 de cualquier población de estudio determinada que toma una forma de dosificación tal como se proporciona en la presente invención, fluctúe entre aproximadamente 54 µg«h/ml y aproximadamente 107 µg»h/ml. Bajo condiciones de alimentación es preferible que el 5° porcentual al 95° porcentual de AUC8 de cualquier población de estudio determinada que tome una forma de dosificación tal como se proporciona en la presente invención, fluctúe entre aproximadamente 57 µg»h/ml y aproximadamente 142 µg«h/ml; y el 25° porcentual al 75° porcentual de AUC8 de cualquier población de estudio determinada que toma una forma de dosificación tal como se proporciona en la presente invención fluctúe entre aproximadamente 75 µg»h/ml y aproximadamente 109 µg»h/ml. También se prefiere que el 5° porcentual de AUC8 de cualquier población de estudio determinada que toma una forma de dosificación tal como se proporciona en la presente invención sea mayor aproximadamente 30 µg»h/ml bajo condiciones en ayuno, y mayor a aproximadamente 50 µg»h/ml bajo condiciones de alimentación. Finalmente con respecto al AUC8, es preferible que bajo condiciones de ayuno el AUC8 promedio sea entre aproximadamente 60 µg»h/ml y aproximadamente 95 µg»h/ml. para cualquier población de estudio determinada que tome una forma de dosificación proporcionada. En forma similar a los parámetros AUC asociados con la figura 1, los parámetros Cmax que se muestran en la figura 2, también demuestran la carencia de variabilidad asociada con las formas de dosificación aquí proporcionadas. Por ejemplo, al observar el cuadro y espacio de la figura 2 para pacientes bajo condiciones en el mismo que toman una dosis de Pl formulada de acuerdo con la presente invención, se prefiere que la diferencia 95° porcentual y el 5° porcentual sea menor a aproximadamente a 15, más preferentemente menor a aproximadamente a 13, y lo más preferentemente menor a aproximadamente a 11. Bajo condiciones de ayuno también es preferible que el 5° porcentual de Cmax de una población de estudio determinada que toma una dosis de ingrediente activo formulado de acuerdo con la presente invención, es mayor a aproximadamente 2.5 µg/ml. Volviendo al cuadro y al trazo de mínimos y máximos de la figura 2 o condiciones de alimentación tomando una forma de dosificación de la presente invención, se prefiere que la diferencia entre el 95° porcentual y el 5° porcentual sea menor a aproximadamente a 12, más preferentemente menor a aproximadamente a 11. Con respecto a la descripción de las figuras proporcionadas anteriormente, se debe señalar que cuando un paciente es referido que toma una forma de dosificación de la presente invención, recibirá una dosis de Pl en múltiples formas de dosificación. En forma específica, la forma de dosificación denominada que contiene 400 mg de lopinavir y 100 mg de ritonovir se divide de manera uniforme entre dos formas de dosificación. Lopinavir fue el único fármaco medido en estos estudios debido al hecho lopinavir se suministra no por su acción como un Pl sino como un aumentador o reforzador farmacocinético (ritonavir inhibe el metabolismo de lopinavir). Además, quedará entendido que cuando ritonavir se emplea puede ser dosificado por separado en lugar de que la parte de una forma de dosificación en combinación. Además, quedará entendido que los valores determinados pueden variar, por ejemplo, debido a cambios en los tiempos y cantidades de alimentación, así como la constitución de la población de estudio. Es bien conocido que las poblaciones de estudio de diferentes nacionalidades pueden tener diferentes rangos de metabolismo de fármaco. Por consiguiente, en casos en donde los datos de estudio se toman de dichas poblaciones, los datos pueden tener que son normalizados, tal como son conocidos en la técnica. Además, en casos en donde un incremento o disminución en la dosis de lopinovir, por ejemplo, se proporciona una población de estudio, en los datos que resultan de dicha dosificación pueden requerir normalización utilizando un modelado adecuado tal como es bien conocido en la técnica. Por último, con respecto a la discusión anterior, con respecto a las figuras, un "alimento con alto contenido de grasa" tal como se describe en las figuras, se considera que está en un estado de alimentación. Además de proporcionar métodos para tratar a un paciente humano que padece de VIH/SIDA, la presente invención proporciona métodos para reducir los efectos secundarios asociados con terapia de VIH, métodos para incrementar la biodisponibilidad de un Pl, métodos para disminuir la carga de la pildora de un paciente de VIH/SIDA, métodos para disminuir la variabilidad de los niveles en la sangre de Pl en un paciente que toma una terapia Pl, y métodos para proporcionar un Pl a un paciente que tenga una terapia. Todos de dichos métodos comprenden el paso de proporcionar una forma de dosificación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma no disuelta de un Pl a un paciente. Preferentemente, el Pl es un (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetilfenoxiacetil)amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidro-pirimid-2-onil)-3-metilbutanoil]-amino-1,6-difenilhexano (ABT-378; lopinavir). Más preferentemente, la forma de dosificación comprenderá (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)-L-valinil)amino-2-(N-((5-tiazolil)-metoxi-carbonil)-amino)-amino-1,6-difenil-3hidroxihexano (ritonavir). Ejemplos Se proporcionan los siguientes ejemplos para una comprensión e ilustración adicional de la presente invención, y no limitan el espíritu y alcance de la misma, tal como se define en las reivindicaciones adjuntas. Eiemplo 1 La copovidona (copolímero de pirrolidona N-vinilo/acetato de vinilo 60:40) se mezcló con ritonavir (4.17 partes en peso), lopinavir (16.67 partes en peso) y sílice coloidal (1.0 partes en peso). La mezcla en polvo se alimentó posteriormente en un extrusor de tornillo doble (diámetro de tornillo de 18 mm) en un rango de 2.0 kg/h y a una temperatura de fusión de 133°C. La fusión clara, completamente transparente se alimentó con un satinador con dos rodillos de rotación contraria que tienen cavidades de coincidencia mutua en sus superficies. De esta forma se obtuvieron tabletas de 1080. El análisis DSC y WAXS no reveló cualquier evidencia de material de fármaco cristalino en la formulación.
La biodisponibilidad de la formulación se evaluó utilizando perros beagle (sexos mezclados, que pesan aproximadamente 10 kg) los cuales recibieron una dieta balanceada con 27% de grasa y se les permitió agua ad libitum. Cada perro recibió una dosis subcutánea de 100 µg/kg de histamina aproximadamente 30 minutos antes de la dosificación. Se administró a cada perro una dosis simple que corresponde a aproximadamente 200 mg de lopinavir, aproximadamente 50 mg de ritonavir, o aproximadamente 200 mg de lopinavir y aproximadamente 50 mg de ritonavir, respectivamente. La dosis estuvo seguida de aproximadamente 10 mililitros de agua. Se obtuvieron muestras de sangre de cada animal antes de la dosificación y a las 0.25, 0.5, 1.0, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 y 24 horas después de la administración del fármaco. El plasma se separó de los glóbulos rojos mediante centrifugación y se congeló (-30°C) hasta el análisis. Se determinaron las concentraciones de inhibidores de proteasa de VIH mediante HPLC de fase inversa con una detección UV de longitud de onda inferior después de la extracción líquido-líquido de las muestras de plasma. Se calculó el área debajo de la curva (AUC) mediante el método trapezoidal durante el curso del estudio. Cada forma de dosificación fue evaluada en un grupo que contiene 8 perros, los valores reportados son promedios de cada grupo de perros.
El AUC ajustado a la dosis en perros fue de 0.52 µg.h/ml/100 mg para ritonavir y 4.54 µg.h/ml/100 mg para lopinavir. Este ejemplo muestra que las soluciones sólidas y dispersiones sólidas de los inhibidores de proteasa VIH sin tensoactivo agregado, producen una biodisponibilidad muy deficiente. Eiemplo 2 La composición anterior se procesó mediante extrusión. El extrudado resultante se puede utilizar como tal o molerse y comprimirse en forma de tabletas, preferentemente a través del uso de auxiliares de generación de tabletas adecuados tales como fumarato de estearilo de sodio, sílice coloidal, lactosa, isomalta, silicato de calcio y estearato de magnesio, celulosa o hidrogenfosfato de calcio. Ejemplo 3 Se mezcló la copovidona (copolímero de pirrolidona de N-vinilo/acetato de vinilo 60:40; 78.17 partes por peso) con ritonavir (4.16 partes por peso), lopinavir (16.67 partes por peso) y sílice coloidal (1.0 parte por peso). La mezcla en polvo se alimentó posteriormente en un extrusor de tornillo doble (diámetro del tornillo de 18 mm) en un rango de 2.0 kg/h y en una temperatura de fusión de 133°C. La fusión clara, completamente transparente se alimentó a un satinador con dos rodillos de rotación contraria que tiene cavidades de coincidencia mutua en sus superficies. De esta forma se obtuvieron tabletas de 1080 mg. Los análisis DSC y WAXS no revelaron evidencia alguna del material fármaco cristalino en la formulación. Ejemplo 4 Se mezcló la copovidona (copolímero de pirrolidona de N-vinilo/acetato de vinilo 60:40; 68.17 partes en peso) se combinó con Cremofor RH40 (oxiestearato de polioxietilenglicerol; 10.00 partes en peso) en un mezclador de corte superior Diosna. Los granulos resultantes se mezclaron con ritonavir (4.17 partes por peso), lopinavir (16.67 partes por peso) y sílice coloidal (1.00 partes por peso). La mezcla en polvo se alimentó posteriormente en un extrusor de tornillo doble Leistritz Micro 18 en un rango de 2.3 kg/h y a una temperatura de fusión de 126°C. El extrudado se cortó en piezas y se dejó solidificar. Las piezas extruidas se molieron utilizando un molino universal de alto impacto. El material molido (86.49 partes por peso) se combinó en un mezclador de depósito con monohidrato de lactosa (6.00 partes por peso), PVP reticulada (6.00 partes por peso), sílice coloidal (1.00 parte por peso) y estearato de magnesio (0.51 partes por peso). La mezcla en polvo se comprimió en tabletas de 1378.0 mg en una prensa de tableta de punzón simple Fette E 1. Las tabletas posteriormente se recubrieron con película en una charola de recubrimiento rociando una dispersión acuosa para el recubrimiento de película (Opadry, disponible en Colorcon) a una temperatura de 60°C. La biodisponibilidad de la formulación se evaluó utilizando perros beagle como en el ejemplo 1. El AUC ajustado a la dosis en perros fue de 0.60 µg.h/ml/100 mg para ritonavir y 7.43 µg.h/ml/100 mg para lopinavir. Este ejemplo muestra que la inclusión de un tensoactivo en soluciones sólidas o en dispersiones sólidas de inhibidores de proteasa VIH, mejora la biodisponibilidad alcanzada.
Ejemplo 5 Se mezcló la copovidona (copolímero de pirrolidona de N-vinilo/acetato de vinilo 60:40; 853.8 partes por peso) con Span 20 (monolaurato de sorbitano; 83.9 partes por peso) en un mezclador de corte superior Diosna. Los granulos resultantes se mezclaron con ritonavir (50 partes por peso), lopinavir (200 partes por peso) y sílice coloidal (12 partes por peso). La mezcla en polvo se alimentó posteriormente en un extrusor de tornillo doble (diámetro de tornillo de 18 mm) en un rango de 2.1 kg/h y a una temperatura de fusión de 119°C. El extrudado se alimentó a un satinador con dos rodillos de rotación contraria que tienen cavidades de coincidencia mutua en sus superficies. De esta forma se obtuvieron tabletas de 1120 mg. La biodisponibilidad de la formulación se evaluó utilizando perros beagle como en el ejemplo 1. El AUC ajustado a la dosis en perros fue de 10.88 µg.h/ml/100 mg para ritonavir y 51.2 µg.h/ml/100 mg para lopinavir. Este ejemplo muestra que la inclusión de un tensoactivo que tiene un HLB de 4 a 10 en soluciones sólidas o dispersiones sólidas de inhibidores de proteasa de VIH, mejoran marcadamente la biodisponibilidad lograda.
Ejemplo 6 Se repitió el ejemplo 5, sin embargo el extrudado se cortó en piezas y se dejó solidificar. Las piezas extrudadas se molieron hasta un tamaño de partícula de aproximadamente 250 µm, utilizando un molino universal de alto impacto. El material molido se mezcló en un mezclador de depósito con fumarato de estearílo de sodio (12.3 partes por peso) y sílice coloidal (8.0 partes por peso) durante 20 minutos. La mezcla en polvo se comprimió en una máquina de tabletas giratoria con 3 punzones (6500 tabletas/h). Las tabletas se recubrieron con película posteriormente en una charola de recubrimiento rociando una dispersión acuosa de recubrimiento de película (Opadry, disponible en Colorcon) a una temperatura de 60°C. Se evaluó la biodisponibilidad de la formulación utilizando perros beagle como en el ejemplo 1. El AUC ajustado a la dosis en perros fue de 14.24 µg.h/ml/100 mg para ritonavir y 52.2 µg.h/ml/100 mg para lopinavir. Eiemplo 7 Se combinó copovidona (copolímero de pirrolidona de N-vinilo/acetato de vínilo 60:40; 841.3 partes por peso) con Cremofor RH40 (oxiestearato de polioxietilenglicerol; 36.2 partes por peso), Span 20 (monolaurato de sorbitano; 60.2 partes por peso) en un mezclador de alto corte Diosna. Los granulos resultantes se mezclaron con ritonavir (50 partes por peso), lopinavir (200 partes por peso) y sílice coloidal (12 partes por peso). Posteriormente la mezcla en polvo se alimentó en un extrusor de tornillo doble (diámetro de tornillo de 18 mm) en un rango de 2.1 kg/h y a una temperatura de fusión de 114°C. El extrudado se alimentó a un satinador con dos rodillos de rotación contraria que tienen cavidades de coincidencia mutua en sus superficies. De esta forma se obtuvieron tabletas de 1120 mg. Se evaluó la biodisponibilidad de la formulación utilizando perros beagle como en el ejemplo 1. El AUC ajustado a la dosis en perros fue de 10.96 µg.h/ml/100 mg para ritonavir y 46.5 µg.h/ml/100 mg para lopinavir. Este ejemplo muestra que se puede utilizar con éxito una combinación de un tensoactivo que tenga HLB de 4 a 10 y un tensoactivo adicional. Eiemplo 8 Se repitió el ejemplo 7, sin embargo, el extrudado se cortó en piezas y se dejó solidificar. Las piezas extruidas se molieron hasta un tamaño de partícula de aproximadamente 250 µm, utilizando un molino universal de alto impacto. El material molido se combinó en un mezclador de depósito con estearilfumarato de sodio (13.9 partes por peso), sílice coloidal (7.0 partes por peso), isomait DC100 (159.4 partes por peso) y silicato de calcio (7.0 partes por peso) durante 20 minutos. La mezcla se comprime y posteriormente se recubrió con película en una charola de recubrimiento rociando una dispersión acuosa para recubrimiento de película (Opadry, disponible en Colorcon) a una temperatura de 60°C. La biodisponibilidad de la formulación se evaluó utilizando perros beagle como en el ejemplo 1. El AUC ajustado a la dosis en perros fue de 10.38 µg.h/ml/100 mg para ritonavir y 42.7 µg.h/ml/100 mg para lopinavír. Eiemplo 9 Se mezclaron copovidona (copolímero de pirrolidona de N-vinilo/acetato de vinilo 60:40; 683.3 partes por peso) con Span 40 (monopalmitato de sorbitano; 67.2 partes por peso) en un mezclador de alto corte Diosna. Los granulos resultantes se mezclaron con lopinavir (200 partes por peso) y sílice coloidal (9.6 partes por peso). La mezcla en polvo se alimentó posteriormente en un extrusor de tornillo doble (diámetro de tornillo de 18 mm) en un rango de 2.1 kg/h y a una temperatura de fusión de 119°C. El extrudado se cortó en piezas y se dejó solidificar. Las piezas extruidas se molieron utilizando un molino universal de alto impacto. El material molido se combinó en un mezclador de depósito con estearilfumarato de sodio (7.9 partes por peso), sílice coloidal (11.3 partes por peso), isomait DC100 (129.1 partes por peso) y sulfato de dodecilo de sodio (15.6 partes por peso). La mezcla se comprimió y posteriormente se recubrió con película en una charola de recubrimiento rociando una dispersión acuosa para recubrimiento de película (Opadry, disponible en Colorcon) a una temperatura de 60°C. La biodisponibilidad de la formulación se evaluó utilizando perros beagle como en el Ejemplo 1. Se administraron en conjunto tabletas que corresponden a 200 mg lopinavir a perros junto con 50 mg de ritonavir. El AUC ajustado a la dosis de lopinavir fue de 38.8 µg.h/ml/100 mg. Eiemplo 10 Se mezclaron copovidona (copolímero de pirrolidona de N-vinilo/acetato de vinilo 60:40; 151.5 partes por peso) con Cremofor RH40 (24 partes por peso) y PEG 6000 (12 partes por peso) en un mezclador de corte superior Diosna. Los granulos resultantes se mezclaron con ritonavir (50 partes por peso) y sílice coloidal (2.4 partes por peso). La mezcla en polvo se alimentó posteriormente en un extrusor de tornillo doble y se extruyó con fusión. El extrudado se cortó en piezas y se dejó solidificar. Las piezas extruidas se molieron utilizando un molino universal de alto impacto. El material molido se combinó en un mezclador de depósito con sílice coloidal (1.4 partes por peso), isomait DC100 (31.9 partes por peso) y silicato de calcio (4.2 partes por peso). La mezcla se comprimió y posteriormente se recubrió con película en una charola de recubrimiento, rociando una dispersión acuosa para recubrimiento de película (Opadry, disponible en Colorcon) a una temperatura de 60°C. Eiemplo 11 El material extruido se molió, se comprimió con excipientes para generar tabletas, y se recubrió. La formulación consistió en lopinavir (200 mg/tableta), ritonavir (50 mg/tableta), copovidona como el polímero transportador y aceite de castor hidrogenado con polioxil 40 como el tensoactivo. Para la compresión, se agregaron excipientes de fase externa al extrudado molido. El tensoactivo se incorporó antes de la extrusión mediante granulación con una parte del polímero. Ejemplo 12 La formulación de tableta se comprimió a partir de mezclas en polvo de lopinavir y ritonavir extruidas por separado. El tensoactivo se incorporó antes de la extrusión mediante granulación con una parte del polímero. Eiemplo 13 La formulación se preparó moliendo el extrudado, mezclando con excipientes de generación de tabletas y comprimiendo en tabletas. Se aplicó un recubrimiento de película con base en hidroxipropilmetilcelulosa a las tabletas comprimidas para aumentar la apostura farmacéutica. El tensoactivo se incorporó antes de la extrusión mediante granulación con una parte del polímero. Eiemplo 14 La formulación se preparó moliendo el extrudado, mezclando con excipientes para generar tabletas y comprimiendo en tabletas. Se aplicó un recubrimiento de película a base de hidroxipropilmetilcelulosa a las tabletas comprimidas para aumentar la apostura farmacéutica. El tensoactivo se incorporó antes de la extrusión mediante granulación con una parte del polímero.
Eiemplo 15 La formulación se extruyó en la forma de una tableta sin los pasos de procesamiento adicionales de molido, compresión y recubrimiento. La composición de formulación incluyó ritonavir, lopinavir, copovidona, tensoactivo, y dióxido de silicón coloidal con las dos formulaciones que difieren en el tipo de tensoactivo utilizado. La formulación de tableta extruida contuvo monolaurato de sorbitano como el tensoactivo que fue incorporado antes de la extrusión mediante granulación con una parte del polímero. Eiemplo 16 La formulación se extruyó en la forma de una tableta sin los pasos de procesamiento adicionales de molido, compresión y recubrimiento. La composición de formulación incluyó ritonavir, lopinavir, copovidona, tensoactívo, y dióxido de silícón coloidal con las dos formulaciones que difieren en el tipo de tensoactivo utilizado. La formulación de tableta extruida contuvo tanto aceite de castor hidrogenado polioxil 40 como monolaurato de sorbitano como los tensoactivos. Los tensoactivos se incorporaron antes de la extrusión mediante granulación con una parte del polímero. Esta forma de dosificación estuvo caracterizada por una excelente estabilidad, y en particular, exhibe resistencia contra recristalización o descomposición del ingredíente(s) activo. Por lo tanto, en el almacenamiento durante 6 semanas a una temperatura de 40°C y humedad de 75% (por ejemplo cuando se mantienen en botellas de polietileno de alta densidad (HDPE) sin disecador), la forma de dosificación de acuerdo con la presente invención no exhibe signo alguno de cristalinidad (tal como se evidencia a través de análisis DSC o WAXS) y contuvo al menos aproximadamente 98% del contenido del ingrediente activo inicial (tal como se evidencia a través de análisis HPLC).
Se llevaron a cabo pruebas de disolución de in vitro en varias de las formulaciones descritas en los ejemplos anteriores. El método en condiciones de prueba se muestran en la tabla que se encuentra a continuación.
Los resultados se muestran a continuación. La tabla 1 muestra el % promedio de lopinavir liberado en minutos para las formulaciones que se describen en los ejemplos 9 y 10 y del 12 al 16. Tabla 1. % promedio de lopinavir disuelto en minutos La tabla 2 muestra el % promedio de ritonavir disuelto en minutos para las formulaciones que se describen en los ejemplos 9 y 10 y del 12 al 16 Tabla 2. % promedio de ritonavir disuelto en minutos Por consiguiente, en una modalidad de la presente invención se proporciona, por ejemplo, una forma de dosificación farmacéutica que comprende lopinavir en una cantidad terapéuticamente efectiva, en donde la forma de dosificación proporciona un perfil de disolución in vitro en donde de aproximadamente 20% hasta aproximadamente 30% de lopinavir es libera desde aproximadamente 0 hasta aproximadamente 15 minutos utilizando un aparato USP 2 (paleta) a 75 rpm con un medio de 0.06M POE10LE (Éter Laurílico de Polioxietileno 10) a una temperatura de 37°C. En una modalidad la presente invención proporciona, por ejemplo, una forma de dosificación farmacéutica que comprende lopinavir en una cantidad terapéuticamente efectiva, proporcionando una forma de dosificación un perfil de disolución in vitro en donde de aproximadamente 20% hasta aproximadamente 30% de lopinavir es liberado desde aproximadamente 0 hasta aproximadamente 15 minutos utilizando un aparato USP 2 (paleta) a 75 rpm con un medio 0.06M POE10LE (Éter Laurílíco de Polioxietileno 10) a una temperatura de 37°C. En una modalidad de la presente invención se proporciona, por ejemplo, una forma de dosificación farmacéutica que comprende lopinavir en una cantidad terapéuticamente efectiva, en donde la forma de dosificación proporciona un perfil de disolución in vitro en donde de aproximadamente 43% hasta aproximadamente 63% de lopinavir se libera de desde aproximadamente 15 hasta aproximadamente 30 minutos utilizando un aparato USP 2 (paleta) a 75 rpm con un medio 0.06M POE10LE (Éter Laurílico de Polioxietileno 10) a una temperatura de 37°C. En una modalidad, la presente invención proporciona, por ejemplo, una forma de dosificación farmacéutica que comprende lopinavir en una cantidad terapéuticamente efectiva, proporcionando la forma de dosificación un perfil de disolución in vitro en donde de aproximadamente 61.3% hasta aproximadamente 81.7% de lopinavir se libera desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 45 minutos utilizando un aparato USP 2 (paleta) a 75 rpm con un medio 0.06M POE10LE (Éter Laurílico de Polioxietileno 10) a una temperatura de 37°C. En una modalidad la presente invención proporciona, por ejemplo, una forma de dosificación farmacéutica que comprende lopinavir en una cantidad terapéuticamente efectiva, comprendiendo la forma de dosificación un perfil de disolución in vitro en donde de aproximadamente 75.4% hasta aproximadamente 93.2% de lopinavir se libera desde aproximadamente 45 hasta aproximadamente 60 minutos utilizando un aparato USP 2 (paleta) en 75 rpm con un medio 0.06M POE10LE (Éter Laurílico de Polioxietileno 10) a una temperatura de 37°C. En una modalidad la presente invención proporciona, por ejemplo, una forma de dosificación farmacéutica que comprende ritonavír en una cantidad terapéuticamente efectiva, comprendiendo la forma de dosificación un perfil de disolución in vitro en donde de aproximadamente 19.8% hasta aproximadamente 34.4 % de ritonavir se libera desde aproximadamente 0 hasta aproximadamente 15 minutos utilizando un aparato USP 2 (paleta) en 75 rpm con un medio 0.06M POE10LE (Éter Laurílico de Polioxietileno 10) a una temperatura de 37°C. En una modalidad la presente invención proporciona, por ejemplo, una forma de dosificación farmacéutica que comprende ritonavir en una cantidad terapéuticamente efectiva, comprendiendo la forma de dosificación un perfil de disolución in vitro en donde de aproximadamente 41.6% hasta aproximadamente 76.5 % de4 ritonavir se libera desde aproximadamente 15 hasta aproximadamente 30 minutos utilizando un aparato USP 2 (paleta) en 75 rpm con un medio 0.06M POE10LE (Éter Laurílíco de Polioxietileno 10) a una temperatura de 37°C. En una modalidad la presente invención proporciona, por ejemplo, una forma de dosificación farmacéutica que comprende ritonavir en una cantidad terapéuticamente efectiva, comprendiendo la forma de dosificación un perfil de disolución in vitro en donde de aproximadamente 59.4% hasta aproximadamente 91.1% de ritonavir se libera desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 45 minutos utilizando un aparato USP 2 (paleta) en 75 rpm con un medio 0.06M POE10LE (Éter Laurílico de Polioxietileno 10) a una temperatura de 37°C. En una modalidad la presente invención proporciona, por ejemplo, una forma de dosificación farmacéutica que comprende ritonavir en una cantidad terapéuticamente efectiva, comprendiendo la forma de dosificación un perfil de disolución in vitro en donde de aproximadamente 73.4% hasta aproximadamente 95% de ritonavir se libera desde aproximadamente 45 hasta aproximadamente 60 minutos utilizando un aparato USP 2 (paleta) en 75 rpm con un medio 0.06M POE10LE (Éter Laurílico de Polioxietileno 10) a una temperatura de 37°C. En una modalidad la presente invención proporciona, por ejemplo, una forma de dosificación farmacéutica que comprende lopinavir en una cantidad terapéuticamente efectiva, comprendiendo la forma de dosificación un perfil de disolución in vitro utilizando un aparato USP 2 (paleta) en 75 rpm con un medio 0.06M POE10LE (Éter Laurílico de Polioxietileno 10) a una temperatura de 37°C en donde: de aproximadamente 20% hasta aproximadamente 30% de lopinavir se libera de desde aproximadamente 0 hasta aproximadamente 15 minutos; aproximadamente 43% hasta aproximadamente 63% de lopinavir se libera desde aproximadamente 15 hasta aproximadamente 30 minutos; aproximadamente 61.3% hasta aproximadamente 81.7% de lopinavir se libera desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 45 minutos; y aproximadamente 75.4% hasta aproximadamente 93.2% de lopinavir se libera desde aproximadamente 45 hasta aproximadamente 60 minutos. En una modalidad la presente invención proporciona, por ejemplo, una forma de dosificación farmacéutica que comprende ritonavir en una cantidad terapéuticamente efectiva, proporcionando la forma de dosificación un perfil de disolución in vitro utilizando un aparato USP 2 (paleta) en 75 rpm con un medio 0.06M POE10LE (Éter Laurílico de Polioxietileno 10) a una temperatura de 37°C en donde: de aproximadamente 19.8% hasta aproximadamente 34.4% de ritonavir es liberado de desde aproximadamente 0 hasta aproximadamente 15 minutos; aproximadamente 41.6% hasta aproximadamente 76.5% de ritonavir es liberado de desde aproximadamente 15 hasta aproximadamente 30 minutos; aproximadamente 59.4% hasta aproximadamente 91.1% de ritonavir es liberado de desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 45 minutos; y aproximadamente 73.4% hasta aproximadamente 95% de ritonavir es liberado de desde aproximadamente 45 hasta aproximadamente 60 minutos. En una modalidad la presente invención proporciona, por ejemplo, una forma de dosificación farmacéutica que comprende ritonavir y lopinavir en una cantidad terapéuticamente efectiva, comprendiendo la forma de dosificación un perfil de disolución in vitro utilizando un aparato USP 2 (paleta) en 75 rpm con un medio 0.06M POE10LE (Éter Laurílico de Polioxietileno 10) a una temperatura de 37°C en donde: de aproximadamente 19.8% hasta aproximadamente 34.4% de ritonavir se libera y desde aproximadamente 20% hasta aproximadamente 30% de lopinavir se libera de desde aproximadamente 0 hasta aproximadamente 15 minutos; aproximadamente 41.6% hasta aproximadamente 76.5% de ritonavir y aproximadamente 43% hasta aproximadamente 63% de lopinavir se libera de desde aproximadamente 15 hasta aproximadamente 30 minutos; aproximadamente 59.4% hasta aproximadamente 91.1% de ritonavir y aproximadamente 61.3% hasta aproximadamente 81.7% de lopinavir se libera de desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 45 minutos; y aproximadamente 73.4% hasta aproximadamente 95% de ritonavir y aproximadamente 75.4% hasta aproximadamente 93.2% de lopinavir se libera de desde aproximadamente 45 hasta aproximadamente 60 minutos. Con el objeto de comprender la exposición de lopinavir entre humano que reciben la forma de dosificación de la presente invención y la cápsula de gelatina Kaletra actualmente comercializada, se construyeron distribuciones de probabilidad a partir de los estudios que se encuentran a continuación. Se asumió que los logaritmos naturales de Cmax y AUC8 de lopinavir siguieron distribuciones normales con un promedio (µ) y varianza (s2) paca cada formulación. Estos valores se tomaron a partir de una dosis simple de 400/100 mg lopinavir/ritonavir, 4 ó 5 períodos, aleatorízados, de estudios cruzados de etiqueta abierta en voluntarios humanos saludables bajo condiciones de alimentación controladas (ya sea con ayuno, grasa moderada, o alto contenido en grasa). Cada estudio estuvo entre 48 y 63 sujeto con un lavado entre los períodos de al menos 7 días. Los valores promedios de Cmax y AUC8 de lopinavir bajo condiciones de alimentación con grasa moderada, se obtuvieron de los valores centrales en un meta-análisis de estudio cruzado de bioequivalencia tal como se conoce generalmente por los expertos en la técnica. Los valores de varianza para la distribución de obtuvieron de la variabilidad entre sujetos estimada para la forma de dosificación de la presente invención y la cápsula de gelatina Kaletra comercializada actualmente utilizando el Procedimiento Mezclado SAS generalmente conocido por los expertos en la técnica. Las distribuciones de probabilidad de Cmax y AUC8 de lopinavir bajo condiciones de ayuno y con alimentos con alto contenido de grasa se ajustaron utilizando los estimados de punto de los estudios C y A se describen más adelante para la forma de dosificación de la presente invención y la cápsula de gelatina Kaletra comercializada actualmente. La varianza para cada una de las condiciones en ayuno y de alimentación con alto contenido de grasa se proyectaron de acuerdo con la magnitud de la variabilidad relativa a la de las condiciones de alimentación con grasa moderada utilizando datos de los estudios A, B y C que se describen más adelante con mayor detalle. La densidad de probabilidad en relación con AUC8 para cada formulación, se calculó con base en el promedio y varianza utilizando la siguiente fórmula: La distribución de probabilidad de Cmax de lopinavir se construyó en la misma forma. En estudio A fue un estudio de biodisponibilidad pivotal de dosis simple (lopinavír/ritonavir 400/100 mg), de cinco períodos, aleotorizado, de etiqueta abierta en 63 sujetos saludables. Los primero cuatro períodos se llevaron a cabo de acuerdo con un diseño cruzado completo. Los efectos se aleatorizaron en forma igual para cuatro secuencias de los Regímenes A, B, C y D para períodos del 1 al 4. Cinco sujetos de cada grupo de secuencia que completaron los períodos del 1 al 4, se eligieron en forma aleatoria para participar en el período 5 y recibieron el Régimen E. Un intervalo de lavado de al menos 7 días, separó las dosis de los cinco períodos de estudio. Los cinco regímenes fueron: Régimen A: Tres cápsulas de gelatina Kaletra actualmente comercializada de 133.3/33.3 mg de lopinavir/ritonavir después de un desayuno con contenido de grasa moderado; Régimen B: Tres cápsulas de gelatina Kaletra comercializada actualmente de 133.3/33.3 mg de lopinavir/ritonavir bajo condiciones de ayuno; Régimen C: Dos formas de dosificación de 200/50 mg de lopinavir/ritonavir de la presente invención después de un desayuno con contenido de grasa moderada; Régimen D: Dos formas de dosificación de 200/50 mg de lopinavir/ritonavir de la presente invención bajo condiciones de ayuno; y Régimen E: Dos formas de dosificación de 200/50 mg de lopinavir/ritonavir de la presente invención después de un desayuno con contenido con alto contenido de grasa. El estudio B fue un estudio de biodisponibilidad pivotal de dosis simple (lopinavir/ritonavir 400/100 mg), sin ayuno, con alto contenido de grasa moderada, de etiqueta abierta, de cuatro períodos, aleatorizado, cruzado completo, en 48 sujetos saludables. A los sujetos se les asignó aleatoriamente en números iguales para recibir más de cuatro secuencias en los regímenes A, B, C y D que se definen a continuación: Régimen A: Dos formas de dosificación de 200/50 mg de lopinavir/ritonavir de la presente invención (Lote 1); Régimen B: Dos formas de dosificación de 200/50 mg de lopínavir/ritonavir de la presente invención (Lote 2); Régimen C: Dos formas de dosificación de 200/50 mg de lopinavir/ritonavir de la presente invención (Lote 3); Régimen D: Tres cápsulas de gelatina Kaletra comercializada actualmente de 133.3/33.3 mg de lopinavir/ritonavir. Las dosis simples se administraron en la mañana del día de Estudio 1 de cada período después de un desayuno con contenido de grasa moderado. Un intervalo derivado de lavado de de siete días separó las dosis de los cuatro períodos de estudio. El estudio C fue un estudio de un solo centro de dosis simple, con ayuno y sin ayuno, de etiqueta abierta, aleatorizado, cinco períodos, cruzado parcial en 56 sujetos saludables. Las formulaciones de cápsulas líquidas y de gelatina Kaletra comercializadas actualmente se administraron para proporcionar una sola dosis de 400/100 mg de lopinavir/ritonavir. Ambas formulaciones se administraron bajo condiciones de ayuno y después de alimentos con contenido de grasa moderado y alto. Se ha descubierto que la forma de dosificación de la presente invención proporciona, una variación sustancialmente inferior en Cmax y AUC8 del 5° y 95° porcentuales para lopinavir cuando se administra a un sujeto ya sea con alimentos o en ayunos que la formulación de la cápsula de gelatina. Esto es, la forma de dosificación de la presente invención proporciona un ? Cmax menor y ? AUC8 del 5° al 95° porcentual de lopinavir que la formulación de cápsula de gelatina Kaletra. Esto se muestra tanto en forma gráfica en las figuras 1 y 2 como en forma numérica en las tablas 3 a 5.
La forma de dosificación de la presente invención también proporciona, una variación sustancialmente inferior en Cmax y AUC8 del 25° al 75° porcentuales de lopinavir cuando se administra a un sujeto ya sea alimentado o en ayuno, que la formulación de la cápsula de gelatina. Esto es, la forma de dosificación de la presente invención proporciona, un ? Cmax y ? AUC8 menor del 25° al 75° porcentuales de lopinavir que la formulación de cápsula de gelatina Kaletra. Esto se muestra tanto en forma gráfica en las figuras 1 y 2 así como en forma numérica en las tablas 3-5. Tabla 3. Biodisponibilidad de Lopinavair de Cápsula de Gelatina Kaletra® versus Forma de Dosificación Reivindicada bajo Condiciones de Ayuno Tabla 4. Biodisponibilidad de Lopinavair de Cápsula de Gelatina Kaletra® versus Forma de Dosificación Reivindicada bajo Condiciones de Alimentación con Contenido de Grasa Moderada Tabla 5. Biodisponibilidad de Lopinavir de la Cápsula de Gelatina Kaletra® versus Forma de Dosificación Reivindicada bajo Condiciones de Alimentación con Alto Contenido de Grasa Por ejemplo, en la tabla 3 se muestra que una formulación de cápsula de gelatina Kaletra proporciona un ? AUC8 de 257.9 µg»h/ml del 5° al 95° porcentual, y ? Cmax de 20.21 µg/ml del 5° al 95° porcentual. En contraste, la forma de dosificación de la presente invención proporciona, un ? AUC8 de 141.15 µg»h/ml del 5° al 95° porcentual, y ? Cmax de 11.98 µg/ml del 5° al 95° porcentual. En otras palabras, el 90% de los sujetos de estudios de la tabla 3 tendrán un ? AUC8 de 257.9 µg»h/ml y ? Cmax de 20.21 µg/ml ai momento de la dosificación de la formulación de cápsula de gelatina Kaletra, en tanto que el 90% de los sujetos de estudio tendrán un ? AUC8 de 141.15 µg»h/ml y un ? Cmax de 11.98 µg/ml al momento de la dosificación de una forma de dosificación de la presente invención. Nuevamente, buscando en la tabla 3, esta diferencia es incluso evidente en el 25° al 75° porcentual en donde la formulación de cápsula de gelatina Kaletra proporciona un ? AUC8 de 75.53 µg»h/ml y un ? Cmax de 6.36 µg/ml para el 50% de los sujetos de estudio. En contraste, la forma de dosificación de la presente invención proporciona un ? AUC8 de 52.71 µg»h/ml y un ? Cmax de 4.5 µg/ml para el 50% de los sujetos de estudio. La forma de dosificación de la presente invención no demuestra efecto en la alimentación. La proporción "X" de alimentación AUC8 a AUC8 en ayuno de lopinavir se calcula utilizando la fórmula que se encuentra a continuación, AUC8 (alimentación) = X. AUC8 (en ayuno) El cálculo se lleva a cabo para cada miembro individual de una población de estudio en una prueba determinada. El valor promedio se calcula agregando hasta los valores "X" de cada sujeto y posteriormente dividiendo el total entre el número de sujetos en el ensayo. Cuando el valor "X" está en el rango de aproximadamente 0.7 hasta aproximadamente 1.43, se determinó que la forma de dosificación no tuvo efecto en el alimento. Esto es, la forma de dosificación tendrá sustancialmente la misma biodisponibilidad si se administra ya sea en el estómago lleno o vacío. La proporción "Y" de la alimentación Cmax a Cmax en ayuno de lopinavir se calcula utilizando la fórmula que se encuentra a continuación, Cmax (con alimento) = X. Cmax (en ayuno) El cálculo se llevó a cabo para cada miembro individual de la población de estudio en una prueba determinada. El valor promedio se calcula agregando hasta los valores "Y" para cada sujeto y posteriormente dividiendo el total entre el número de sujetos en la prueba. Cuando el valor "Y" está en el rango de aproximadamente 0.7 hasta aproximadamente 1.43, se determina que la forma de dosificación no tiene efecto en el alimento. Esto es, la forma de dosificación tendrá sustancialmente la misma biodisponibilidad y se administra en el estómago lleno o vacío. La tabla 6 que se encuentra a continuación, ilustra en mejor forma como los valores "X" y "Y" se calculan a partir de miembros individuales de una población de estudios totalizando 20 sujetos. Tabla 6. Proporción Alimentación/en Ayuno de Cmax y AUC para sujetos individuales La tabla 6 muestra que el valor Cmax promedio es de 1.04 y que el valor AUC8 promedio es de 1.28. Estos valores están tanto individualmente dentro el rango de aproximadamente 0.7 hasta aproximadamente 1.43 y también muestra que la forma de dosificación de la presente invención no tiene efecto en la alimentación. Para llevar a cabo diversos estudios para comparar la forma de dosificación en la presente invención con la formulación de cápsula de gelatina Kaletra comercializada actualmente, también se ha descubierto que la forma de dosificación de la presente invención minimiza o elimina muchos eventos. Particularmente, se ha descubierto que la forma de dosificación de la presente invención minimiza o elimina eventos adversos gastrointestinales. La tabla 7 que se encuentra a continuación compara el número y tipos de eventos adversos en términos de porcentaje de población de estudios cuando se administró la forma de dosificación de la presente invención versus la formulación de cápsula de gelatina Kaletra comercializada actualmente. Tabla 7. Porcentaje de población de estudio que padece eventos adversos por tipo

Claims (1)

REIVINDICACIONES 1. Una forma de dosificación farmacéutica que comprende una forma no disuelta de (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetilfenoxiacetil)amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidro-pirimid-2-onil)-3-metilbutanoil]-amino-1 ,6-difenilhexano (ABT-378; lopinavir) en una cantidad terapéuticamente efectiva. 2. La forma de dosificación tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque comprende además (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)-L-valínil)amino-2-(N-((5-tiazolil)metoxi-carbonil)-amino)-amino-1,6-difenil-3hidroxihexano (ritonavir). 3. La forma de dosificación tal como se describe en la reivindicación 2, caracterizada porque lopinavir y ritonavir se encuentran en la forma de dosificación en una proporción de 4:1. 4. La forma de dosificación tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque el lopinavir está en una forma amorfa. 5. La forma de dosificación tal como se describe en la reivindicación 4, caracterizada porque el lopinavir está en una dispersión sólida o solución sólida. 6. Una forma de dosificación farmacéutica que comprende un inhibidor de proteasa de VIH no diento en una cantidad terapéuticamente efectiva, en donde al momento de la administración de una dosis simple del inhibidor de proteasa cada miembro de la población de estudio, el promedio de una proporción AUC8 (con alimento) con respecto a AUC8 (con ayuno) para los miembros de la población de estudio, está dentro del rango de aproximadamente 0.7 hasta aproximadamente 1.43. 7. Una formulación de dosificación farmacéutica que comprende un inhibidor de proteasa VIH no disuelto en una cantidad terapéuticamente efectiva, en donde al momento de la administración de una sola dosis de inhibidor de proteasa a cada miembro de la población, el promedio de una proporción Cmax (con alimento) con respecto a Cmax (para ayuno) para los miembros de la población de estudio que está dentro del rango de aproximadamente 0.7 hasta aproximadamente 1.43. 8. Una formulación de dosificación farmacéutica que comprende un inhibidor de proteasa VIH no disuelto en una cantidad terapéuticamente efectiva, en donde al momento de la administración de una sola dosis de inhibidor de proteasa a cada miembro de la población de estudio, la diferencia en AUC8 entre un 95° porcentual de la población de estudio y un 5° porcentual de la población de estudio es menor hasta aproximadamente 180. 9. Una formulación de dosificación farmacéutica que comprende un inhibidor de proteasa VIH no disuelto en una cantidad terapéuticamente efectiva, en donde al momento de la administración de una sola dosis de inhibidor de proteasa de una población de estudio bajo condiciones en ayuno, la diferencia en Cmax entre el 95° porcentual de la población de estudio y el 5° porcentual de la población de estudio es menor a 15. 10. La forma de dosificación tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 6 a la 9, caracterizada porque el inhibidor de proteasa de VIH es (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetilfenoxiacetil)amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidro-pirimid-2-onil)-3-metilbutanoil]-amino-1 ,6-difenilhexano (ABT-378; lopinavir). 11. La forma de dosificación tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 6 a la 9, caracterizada porque el inhibidor de proteasa de VIH es (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil fe noxiacetil)amino-3-hidroxi-5-[2S-(1 -tetrahidro-pirimid-2-onil)-3-metilbutanoil]-amino-1,6-difenilhexano (ABT-378; lopinavir) y la forma de dosificación comprende además (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)-L-valínil)amino-2-(N-((5-tiazolil)metoxi-carbonil)-amino)-amino-1,6-difenil-3hidroxíhexano (ritonavir). 12. Una forma de dosificación farmacéutica que comprende lopinavir en una cantidad terapéuticamente efectiva, proporcionando la forma de dosificación un perfil de disolución in vitro utilizando un aparato USP 2 (paleta) en 75 rpm con un medio 0.06M POE10LE (Éter Laurílico de Polioxietileno 10) a una temperatura de 37°C en donde: de aproximadamente 20% a aproximadamente 30% de lopinavir se libera desde aproximadamente 0 "a aproximadamente 15 minutos; aproximadamente 43% hasta aproximadamente 63% de lopinavir se libera desde aproximadamente 15 a aproximadamente 30 minutos; aproximadamente 61.3% a aproximadamente 81.7% de lopinavir se libera desde aproximadamente 30 a aproximadamente 45 minutos; y aproximadamente 75.4% y aproximadamente 93.2% de lopinavir se libera desde aproximadamente 45 a aproximadamente 60 minutos. 13. Una forma de dosificación farmacéutica que comprende ritonavir en una cantidad terapéuticamente efectiva, comprendiendo la forma de dosificación un perfil de disolución in vitro utilizando un aparato USP 2 (paleta) en 75 rpm con un medio 0.06M POE10LE (Éter Laurílico de Polioxietileno 10) a una temperatura de 37°C en donde: de aproximadamente 19.8% a aproximadamente 34.4% de ritonavir se libera desde aproximadamente 0 a aproximadamente 15 minutos; aproximadamente 41.6% a aproximadamente 76.5% de ritonavir se libera desde aproximadamente 15 a aproximadamente 30 minutos; aproximadamente 59.4% a aproximadamente 91.1% de ritonavir se libera desde aproximadamente 30 a aproximadamente 45 minutos; y aproximadamente 73.4% a aproximadamente 95% de ritonavir se libera desde aproximadamente 45 hasta aproximadamente 60 minutos. 14. Un método para tratar VIH/SIDA administrando a un sujeto que necesita del mismo la forma de dosificación farmacéutica tal como se describe en la reivindicación
1.
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