MX2007010268A - Clorhidrato de atomoxetina estable, un proceso para la preparacion del mismo, y un control analitico de su estabilidad. - Google Patents
Clorhidrato de atomoxetina estable, un proceso para la preparacion del mismo, y un control analitico de su estabilidad.Info
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Abstract
Se proporcionan Clorhidrato de Atomoxetina estable, un proceso para la fabricacion del mismo, el uso del Clorhidrato de Atomoxetina estable para fabricar una formulacion farmaceutica, un proceso para la preparacion de cualquier forma de Clorhidrato de Atomoxetina y un metodo analitico para analizar la estabilidad del Clorhidrato de Atomoxetina.
Description
CLORHIDRATO DE ATOMOXETINA ESTABLE, UN PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DEL MISMO, Y UN CONTROL ANALÍTICO DE SU ESTABILIDAD
Campo de la invención La presente invención se relaciona con clorhidrato de Atomoxetina que está sustancialmente libre de impurezas y de productos de la degradación, con un proceso para la fabricación del mismo, y con un método analítico para predecir la estabilidad del Clorhidrato de Atomoxetina.
Antecedentes de la invención Atomoxetina (ATM), denominada (R) (-) -n-metil-3- (2-metilfenoxi) -3-fenilpropilamina, tiene la siguiente estructura:
y una fórmula de C?H2iNO, un peso molecular de 255,35, y una composición del 79,96% de C, 8,29% de H, 5,49% de N y 6,27% de O, en peso. Atomoxetina es el enantiómero (R)-(-) de Tomoxetina. Atomoxetina es un inhibidor competitivo de la absorción de norepinefrina en sinaptosomas del hipotálamo de rata. Atomoxetina
se usa para el tratamiento del Trastorno de Déficit de Atención con Hiperactividad (ADHD) .
El clorhidrato de Atomoxetina se comercializa como STRATTERA®, que se receta como cápsulas orales que tienen dosificaciones de 10 mg, 18 mg, 25 mg, 40 mg y 60 mg.
Se sabe que la estabilidad del clorhidrato de atomoxetina es un serio problema. La síntesis del Clorhidrato de Atomoxetina consiste en el uso del exceso de cloruro de hidrógeno. La presencia de cloruro de hidrógeno libre en exceso puede producir la degradación en los dos últimos pasos del proceso de fabricación y en almacenamiento. En consecuencia, por ejemplo, Sigma-Aldrich sugiere el almacenamiento a una temperatura de 22C a 8aC (véase: producto número T7947, clorhidrato de (R)-Tomoxetina, www. sigmaaldrich. com) , para evitar esa degradación.
Se sabe bien en el arte que, para la administración a humanos, las consideraciones de seguridad requieren el establecimiento, por las autoridades reguladoras nacionales e internacionales, de muy bajos límites para las impurezas identificadas pero no caracterizadas toxicológicamente, antes de que se comercialice un producto ingrediente farmacéutico activo (API) . Generalmente,
estos límites son inferiores al 0,15 por ciento en peso de cada impureza. Los límites para impurezas no identificadas y/o no caracterizadas son obviamente menores. En consecuencia, en la fabricación de API, la pureza de los productos, tales como Clorhidrato de Atomoxetina, es necesaria antes de la comercialización, al igual que la pureza del agente activo en la fabricación de productos farmacéuticos formulados .
Se sabe también en el arte que las impurezas en un API puede surgir de la degradación del propio API, que se relaciona con la estabilidad del API puro durante el almacenamiento, y con el proceso de fabricación, que incluye la síntesis química. Las impurezas del proceso incluyen materiales iniciales que no reaccionaron, derivados de productos químicos de impurezas contenidos en materiales iniciales, subproductos sintéticos y productos de la degradación.
Además de la estabilidad, que es un factor en la duración en el estante del API, la pureza del API producido en el proceso de fabricación comercial es claramente una condición necesaria para la comercialización. Las impurezas introducidas durante los procesos de fabricación comerciales se deben limitar a muy pequeñas cantidades, y de preferencia están sustancialmente ausentes. Por ejemplo, la guía ICH Q7A para los fabricantes de
API requiere que las impurezas del proceso se mantengan por debajo de límites fijos especificando la calidad de las materias primas, controlando los parámetros del proceso, tales como la temperatura, la presión, el tiempo y las relaciones estequiométricas, e incluyendo pasos de purificación, tales como cristalización, destilación, y extracción de líquidos-líquidos, en el proceso de fabricación. Las pautas de la Administración de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos recomiendan que las cantidades de algunas impurezas se limiten a menos del 0,1 por ciento.
Como lo saben los expertos en el arte, el manejo de las impurezas del proceso se mejora en gran medida al comprender sus estructuras químicas y vías sintéticas, y al identificar los parámetros que influyen en la cantidad de las impurezas en el producto final. En consecuencia, las impurezas en los API se obtienen principalmente de una o más fuentes, (I) el proceso de fabricación o la síntesis del API y (II) la degradación del propio API .
Una vez que se obtiene el Clorhidrato de Atomoxetina puro, es decir, el Clorhidrato de Atomoxetina está sustancialmente libre de impurezas del proceso, o las impurezas del proceso están presentes en muy pequeñas cantidades limitadas al final de su
proceso de fabricación. Las impurezas de la degradación (II) , que están relacionadas con la estabilidad durante el proceso, son la principal fuente de impurezas, siempre que se impida la contaminación. Las leyes y normas nacionales e internacionales exigen que los fabricantes presenten la documentación ante las autoridades reguladoras, proporcionando la estabilidad tanto de los API como de los compuestos farmacéuticos formulados. En consecuencia se sabe en el arte que la estabilidad del propio API es una condición necesaria para la comercialización. Véase, por ejemplo, la guía ICH Q7A para los fabricantes de API.
En general, los productos colaterales, subproductos y reactivos agregados (en forma colectiva "impurezas") se identifican en forma espectrométrica y/o con otro método físico, y luego se asocian con la posición pico, por ejemplo aquel de un cromatograma, o un punto sobre la placa de TLC. (Strobel p. 953, Strobel, H.A. : Heineman, W.R., Chemical Instrumentation: A Systematic Approach, 3rd. dd. (Wiley & Sons: New York 1989)). Luego, la impureza se puede identificar, por ejemplo, por su posición relativa en el cromatograma, en donde la posición en el cromatograma se mide convencionalmente en minutos entre la inyección de la muestra sobre la columna y la elución del componente particular a través del detector. La posición relativa en el cromatograma se denomina "tiempo de retención".
Como lo saben los expertos en el arte, el manejo de las impurezas del proceso se mejora en gran medida al entender sus estructuras químicas y vías sintéticas, y al identificar los parámetros que influyen en la cantidad de impurezas en el producto final.
En consecuencia, sería ventajoso un Clorhidrato de Atomoxetina que tiene estabilidad mejorada. La presente invención proporciona ese Clorhidrato de Atomoxetina.
Extracto de la invención
En un aspecto, la presente invención proporciona Clorhidrato de Atomoxetina. El Clorhidrato de Atomoxetina de la presente invención contiene una cantidad reducida del cloruro de hidrógeno, de manera tal que una solución acuosa del Clorhidrato de Atomoxetina tiene un pH de por lo menos 4. Preferentemente, el Clorhidrato de Atomoxetina tiene un pH de 4 a 7.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar Clorhidrato de Atomoxetina.
En aún otro aspecto, la presente invención proporciona un método para analizar la estabilidad del Clorhidrato de Atomoxetina, que
comprende determinar el pH de una muestra de Clorhidrato de Atomoxetina en solución acuosa.
En un aspecto, la presente invención proporciona un método para analizar la estabilidad del Clorhidrato de Atomoxetina, que comprende determinar el contenido de cloruro en el Clorhidrato de Atomoxetina .
En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar una formulación farmacéutica que comprende Clorhidrato de Atomoxetina estable que comprende los pasos de: a) obtener una o más muestras de uno o más lotes de Clorhidrato de Atomoxetina; b) medir el nivel de una cualquiera de las impurezas:
(a)
y
(c:
en cada una de las muestras del paso a) ; c) seleccionar el lote de Clorhidrato de Atomoxetina que comprende un nivel de la impureza (a) inferior al 0,15% p/p, y un nivel de una cualquiera de las impurezas (b) y (c) inferior al 0,10% p/p mediante HPLC, basado en la medición o mediciones realizadas en el paso b) ; y d) usar el lote seleccionado en el paso c) para preparar una formulación farmacéutica que comprende Clorhidrato de Atomoxetina estable.
En aún otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar una forma cristalina o amorfa del Clorhidrato de Atomoxetina que comprende los pasos de: a) obtener una o más muestras de uno o más lotes de Clorhidrato de Atomoxetina; b) medir el nivel de una cualquiera de las impurezas (a) , (b) y (c) de las muestras del paso a) ; c) seleccionar el lote de Clorhidrato de Atomoxetina que comprende un nivel de la impureza (a) inferior al 0,15% p/p, y un nivel de una cualquiera de las impurezas (b) y (c) inferior al 0,10% p/p mediante HPLC, basado en la medición o mediciones realizadas en el paso b) ; y d) usar el lote seleccionado en el paso c) para preparar la forma cristalina o amorfa del Clorhidrato de Atomoxetina.
En un aspecto, la presente invención proporciona un método de HPLC para ensayar una cualquiera de las impurezas (a) , (b) o (c) del Clorhidrato de Atomoxetina que comprende los pasos de: a) combinar una muestra que contiene 1 mg de Clorhidrato de Atomoxetina en 1 ml de una mezcla de tampón Fosfato con un pH de 3/Actonitrilo (60/40); b) inyectar la mezcla del paso a) en una columna de YMC-Pack ODS-AQ (o similar) de 250 mm x 4,6 mm x 5,0 µm; c) eluir gradualmente la muestra desde la columna usando una mezcla de Actonitrilo : Agua (90:10) como un eluyente y un tampón que contiene una solución acuosa de NaH3P04 monohidratado en una concentración de 2,8 mg/ml y un 85% (p/p) de H3P04 para ajustar un pH de 3; y d) medir el contenido de una cualquiera de las impurezas (a) , (b) y (c) en la muestra con un detector de radiación ultravioleta.
En otro aspecto, la presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden el Clorhidrato de Atomoxetina estable de la presente invención, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En aún otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar una formulación farmacéutica que comprende combinar el Clorhidrato de Atomoxetina de la presente invención con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto, la presente invención proporciona el uso del Clorhidrato de Atomoxetina estable de la presente invención para la fabricación de una composición farmacéutica.
Descripción Detallada de la Invención Como se utiliza en la presente, el término "cloruro de hidrógeno libre" se refiere a moléculas de cloruro de hidrógeno que no se unen a la Atomoxetina, de manera tal que el cloruro de hidrógeno esté presente en una cantidad que excede una relación molar de 1:1 con la base de Atomoxetina en el Clorhidrato de Atomoxetina.
Como se utiliza en la presente, el término "alto vacío" se refiere a la presión de 0 mm Hg a 50 mm Hg.
Como se utiliza en la presente, el término "baja temperatura" se refiere a una temperatura inferior a 402C, y más preferentemente a una temperatura inferior a 309C.
Las tres impurezas principales que surgen de la degradación del Clorhidrato de Atomoxetina en la presencia de HCl libre son: Impureza (a) : N-metil-3-hidroxi-3-fenilpropilamina, que tiene la siguiente estructura:
es un material inicial en la síntesis de Atomoxetina, y se detecta y se resuelve desde Atomoxetina mediante HPLC con un RRt de 0,2; Impureza (b) : N-metil-3-fenil-2 , 3-propilamina, que tiene la siguiente estructura:
y se detecta y se resuelve desde Atomoxetina mediante HPLC con un RRt de 0,4; y Impureza (c) : orto-Cresol (2-metilfenol) , que tiene la siguiente estructura:
y se detecta y se resuelve desde Atomoxetina mediante HPLC con un RRt de 0,9.
Como se utiliza en la presente, el término "estable", con referencia al Clorhidrato de Atomoxetina, se refiere al Clorhidrato de Atomoxetina en el cual el nivel de la impureza (a) no aumenta más del 0,15% p/p, o los niveles de la impureza (b) o (c) no aumenta a más del 0,10% p/p, al almacenarse durante por lo menos 58 horas a 702C.
La presente invención proporciona Clorhidrato de Atomoxetina estable.
El Clorhidrato de Atomoxetina de la presente invención contiene una cantidad reducida de cloruro de hidrógeno, de manera tal que una solución acuosa del Clorhidrato de Atomoxetina tenga un pH de por lo menos 4. Preferentemente, el Clorhidrato de Atomoxetina tiene un pH de 4 a 7.
Un método para preparar el Clorhidrato de Atomoxetina comprende remover todo exceso de cloruro de hidrógeno libre desde el producto Clorhidrato de Atomoxetina mediante alto vacío a baja temperatura. La remoción mediante alto vacío requiere bombeos de alto vacío y la neutralización de vapores de cloruro de hidrógeno ácido. Además, debido al alto nivel de corrosión de metal por ácido clorhídrico, se necesitan condiciones de evaporación
anhidra para evitar el daño para el equipo de vacío industrial de acero inoxidable.
La presente invención proporciona un proceso para preparar el Clorhidrato de Atomoxetina estable que comprende remover todo exceso del cloruro de hidrógeno desde el producto Clorhidrato de Atomoxetina suspendiendo y/o lavando con por lo menos un solvente seleccionado del grupo formado por agua, una cetona de C3 a Cs y un alcohol de C3 a C8. La remoción del cloruro de hidrógeno mediante la suspensión y/o el lavado con solventes es altamente aplicable a cualquier proceso industrial para la síntesis del Clorhidrato de Atomoxetina. Ese proceso es más eficaz cuando el lavado y/o la suspensión del solvente disuelve cloruro de hidrógeno y no disuelve Clorhidrato de Atomoxetina. Preferentemente, la cetona de C3 a C8 es la cetona de C3 a C5. Más preferentemente, la cetona de C3 a C5 se selecciona del grupo 'formado por acetona, metiletilcetona. Más preferentemente, la cetona de C3 a C5 es acetona. Preferentemente, el alcohol de C3 a C8 es alcohol de C3 a C5. Más preferentemente, el alcohol de C3 a C5 se selecciona del grupo formado por propanol, isopropanol y butanol. Más preferentemente, el alcohol de C3 a C5 es butanol.
Cuando se usa una suspensión, la recuperación comprende filtrar la suspensión, lavar y secar. Preferentemente, el lavado es con
el solvente usado para la suspensión. Preferentemente, cuando se suspende con agua, la temperatura es de 02C a 10SC.
Preferentemente, cuando se usan la cetona de C3 a C8 y el alcohol de C3 a C8 para el lavado, la temperatura es de 10aC a 309C. Preferentemente, cuando se usa agua para el lavado, la temperatura es de 02C a 30SC. Preferentemente, cuando se usa acetona para el lavado, la temperatura es de 302C. Preferentemente, el Clorhidrato de Atomoxetina se seca adicionalmente. Preferentemente, el secado es bajo vacío a una temperatura de 602C a 702C.
Como lo reconocerán los expertos en el arte, el agua ofrece ventajas económicas y ambientales sobre los solventes químicos.
Los ensayos de estabilidad térmica esforzada demuestran que se obtiene un Clorhidrato de Atomoxetina, cuando el HCl libre está ausente o el pH es superior a 4,0 en Clorhidrato de Atomnoxetina seco o húmedo. Sin embargo, la presencia de HCl libre en Clorhidrato de Atomoxetina, que se detecta fácilmente mediante un ensayo del pH de una solución de Clorhidrato de Atomoxetina en agua, deriva en una degradación significativa del Clorhidrato de Atomoxetina, que se describe a continuación.
Características analíticas de muestras de Clorhidrato de Atomoxetina: pH de 2% (p/V) Contenido Contenido de olucion est :?mado de agua acuosa HCl libre (% en peso) (% en peso) Muestra 1 2,4 2% 10% Muestra 2 5,8 2% 11% Muestra 3 6,0 0% 0,5% Muestra 4 5,9 0% 0,0%
Resultados de ensayo de muestras de Clorhidrato de Atomoxetina '(702C durante 58 horas) Hora cero Impureza (a) Impureza (b) Impureza (c) (% de área (% de área (% de área mediante HPLC) mediante HPLC) mediante HPLC)
Muestra 1 No detectado No detectado No detectado Muestra 2 No detectado No detectado No detectado Muestra 3 No detectado No detectado No detectado Muestra 4 No detectado No detectado No detectado
Impureza (a) : N-metil-3-hidroxi-3-fenilpropilamina; Impureza (b) : N-metil-3-fenil-2 , 3 -propenilamina; y Impureza (c) : otro-Cresol (2-metilfenol)
Fin de tiempo Impureza (a) Impureza (b) Impureza (c) de ensayo (% de área (% de área (% de área mediante HPLC) mediante HPLC) mediante HPLC)
Muestra 1 10,5% 14,2% 26% Muestra 2 No detectado No detectado No detectado Muestra 3 No detectado No detectado No detectado Muestra 4 No detectado No detectado No detectado
Comúnmente se usa el calentamiento bajo vacío en la síntesis comercial para remover solventes desde sólidos húmedos. Se halla que dos muestras de Clorhidrato de Atomoxetina, después de la filtración desde un medio de cristalización, por ejemplo acetato de n-butilo como el solvente o cloruro de hidrógeno acuoso como el reactivo, comprenden: HCl de Agua Acetato de HCl pH (2% en Atomoxetma n-Butilo libre H20
Muestra 5 8,44% 9,7% 8,25% 1,61% 2,4
Muestra 6 83,54% 10,5% 4,77% 1,19% 2,4
Un ensayo de pH de solución acuosa simple, que da un pH inferior a 4, demuestra la presencia no despreciable de HCl libre en el Clorhidrato de Atomoxetina. Esto se confirma combinando una determinación cuantitativa de la pérdida al secar del contenido
de agua, y una determinación cuantitativa del contenido de iones de cloruro. Está demostrado experimentalmente que el secado de Clorhidrato de Atomoxetina que contiene <2% de HCl libre en un horno de vacío a 702C degrada severamente la pureza del producto (resultados de la HPCL, porcentaje en peso) . Estos resultados experimentales coinciden con los datos de la estabilidad descritos previamente.
Muestra 5 Impureza (a) Impureza (b) Impureza (c)
Antes del No detectada No detectada No detectada secado Después del 0,31% 0,04% 0,12% secado
A temperaturas más bajas, por ejemplo, a 402C, la estabilidad de las muestras de Clorhidrato de Atomoxetina, que tiene un ensayo de pH de la solución en agua inferior a 4 está comprometida, mientras que las muestras de Clorhidrato de Atomoxetina, que tienen un ensayo de pH de la solución en agua superior a 4, son estables. Los datos recogidos se resumen a continuación.
Características analíticas de muestras de Clorhidrato de
Atomoxetina: Resultados de Contenido de agua ensayo de pH acuoso (% en peso) Muestra 7 2,4 9,0% Muestra 8 4,4 3,8% Muestra 9 4,8 3,6% Muestra 10 6,1 0,5%
Resultados del ensayo de estabilidad de la muestra 7 (402C, cinco días) : Impureza (a) Impureza (b) Impureza (c) (% de área (% de área (% de área mediante HPLC) mediante HPLC) mediante HPLC)
Hora cero 0,014% No detectada 0,018% Fin del tiempo 0,633% 0,0482% 0,689% de ensayo
Resultados del ensayo de estabilidad de la muestra 8 (40BC, cinco días) : Impureza (a) Impureza (b) Impureza (c) (% de área (% de área (% de área mediante HPLC) mediante HPLC) mediante HPLC)
Hora cero No detectada No detectada No detectada
Fin del tiempo No detectada No detectada No detectada de ensayo
Resultados del ensayo de estabilidad de la muestra 9 (40aC, cinco días) : Impureza (a) Impureza (b) Impureza (c) (% de área (% de área (% de área mediante HPLC) mediante HPLC) mediante HPLC)
Hora cero No detectada No detectada No detectada
Fin del tiempo No detectada No detectada No detectada de ensayo
Resultados del ensayo de estabilidad de la muestra 10 (40aC, cinco días) : Impureza (a) Impureza (b) Impureza (c) (% de área (% de área (% de área mediante HPLC) mediante HPLC) mediante HPLC)
Hora cero No detectada No detectada No detectada
Fin del tiempo No detectada No detectada No detectada de ensayo
Resultados del ensayo de estabilidad de la muestra 11 (409C, 'cinco días) : Impureza (a) Impureza (b) Impureza (c) (% de área (% de área (% de área mediante HPLC) mediante HPLC) mediante HPLC)
Hora cero 0, ,01 No detectada No detectada
1 mes 0, .02 0,006 No detectada
2 meses 0, .02 0, 007 No detectada
3 meses 0, .02 0, 003 No detectada
6 meses 0, 01 No detectada No detectada
Además, el Clorhidrato de Atomoxetina pasa por la degradación por el simple contacto con el flujo de gas de HCl a temperatura ambiente, aún durante tiempos de exposición cortos, que se describen a continuación:
Antes del contacto Resultado de ensayo Contenido de agua con el flujo de gas de pH acuoso (% en peso) HCl (Muestra 12) 6,1 0,04%
El cloruro de hidrógeno libre en Clorhidrato de Atomoxetina húmedo se puede detectar mediante una combinación de técnicas de análisis cuantitativo, tales como determinaciones de la concentración de iones cloruro, el contenido de ácido total, el contenido de agua o la pérdida de agua al secar.
La presente invención proporciona un método para analizar la estabilidad del Clorhidrato de Atomoxetina, que comprende determinar el pH de una muestra de Clorhidrato de Atomoxetina en solución acuosa. El proceso comprende disolver Clorhidrato de Atomoxetina en agua a una temperatura de 20aC 30aC para obtener una solución y medir el pH. Preferentemente, la disolución del Clorhidrato de Atomoxetina se acelera usando una sonicación. Preferentemente, el pH se mide con un electrodo de vidrio. Se ha hallado que la determinación del pH del Clorhidrato de Atomoxetina en agua es un predictor muy eficaz de la estabilidad de las muestras de Clorhidrato de Atomoxetina.
La presente invención proporciona otro método para analizar la estabilidad del Clorhidrato de Atomoxetina, que comprende determinar el contenido de cloruro en el Clorhidrato de Atomoxetina. Preferentemente, la determinación de cloruro es mediante titulación con AgN03.
La presente invención proporciona un proceso para preparar una formulación farmacéutica que comprende Clorhidrato de Atomoxetina estable que comprende los pasos de: a) obtener una o más muestras de uno o más lotes de Clorhidrato de Atomoxetina; b) medir el nivel de una cualquiera de las impurezas (a) , (b) y (c) en cada una de las muestras del paso a), - c) seleccionar el lote de Clorhidrato de Atomoxetina que comprende un nivel de la impureza (a) inferior al 0,15% p/p, y un nivel de una cualquiera de las impurezas (b) y (c) inferior al 0,10% p/p mediante HPLC, basado en la medición o mediciones realizadas en el paso b) ; y d) d) usar el lote seleccionado en el paso c) para preparar una formulación farmacéutica que comprende Clorhidrato de
Atomoxetina .
Preferentemente, la muestra de Clorhidrato de Atomoxetina del paso a) comprende un nivel suficientemente bajo de las impurezas
(a) , (b) y (c) . Más preferentemente, la muestra de Clorhidrato de Atomoxetina del paso a) contiene menos del 0,15% p/p mediante HPLC de la impureza (a) y menos del 0,10% p/p mediante HPLC de una cualquiera de las impurezas (b) y (c) .
La presente invención proporciona un proceso para preparar una forma cristalina o amorfa del Clorhidrato de Atomoxetina que comprende los pasos de: a) obtener una o más muestras de uno o más lotes de , Clorhidrato de Atomoxetina; b) medir el nivel de una cualquiera de las impurezas (a) , (b) y (c) en cada una de las muestras del paso a) ; c) seleccionar el lote de Clorhidrato de Atomoxetina que comprende un nivel de la impureza (a) inferior al 0,15% p/p, un nivel de una cualquiera de las impurezas (b) y (c) inferior al 0,10% p/p mediante HPLC, basado en la medición o mediciones realizadas en el paso b) ; y d) usar el lote seleccionado en el paso c) para preparar dicha forma cristalina o amorfa de Clorhidrato de Atomoxetina.
Preferentemente, la muestra de Clorhidrato de Atomoxetina del paso a) comprende un nivel suficientemente bajo de las impurezas
(a) , (b) y (c) . Más preferentemente, el Clorhidrato de
Atomoxetina del paso a) contiene menos del 0,15% p/p mediante HPLC de la impureza (a) y menos del 0,10% p/p mediante HPLC de una cualquiera de las impurezas (b) y (c) .
La presente invención proporciona un método de HPLC para ensayar una cualquiera de las impurezas (a) , (b) y (c) de Clorhidrato de Atomoxetina que comprende los pasos de: a) combinar una muestra que contiene 1 mg de Clorhidrato de Atomoxetina en 1 ml de una mezcla de tampón fosfato con un pH de 3 /Acetonitrilo (60:40); b) inyectar la mezcla del paso a) en una columna YMC-Pack ODS- AQ (o similar) de 250 mm x 4,6 mm x 5,0 µm; c) eluir gradualmente la muestra desde la columna usando una mezcla de acetonitrilo : agua (90:10) como un eluyente y un tampón que contiene una solución acuosa de NaHP04 monohidratado; y d) medir el contenido de una cualquiera de las impurezas (a) ,
(b) y (c) con un detector de radiación ultravioleta.
preferentemente, la solución acuosa de HaH2P04 monohidratado está en una concentración de 2,8 mg/ml y del 85% (p/p) de H3P0 para ajustar el pH de 3.
Preferentemente, el tiempo de elución en el paso c) es de 30 minutos .
Preferentemente, la longitud de onda de la radiación ultravioleta es de 215 nm.
La presente invención también comprende formulaciones farmacéuticas que comprenden el Clorhidrato de Atomoxetina estable de la presente invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también comprende un proceso para preparar una formulación farmacéutica que comprende combinar el Clorhidrato de Atomoxetina estable de la presente invención con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también comprende el uso del Clorhidrato de Atomoxetina estable de la presente invención para la fabricación de una composición farmacéutica.
Los métodos de administración de una composición farmacéutica de la presente invención se pueden administrar en diferentes preparaciones que dependen de la edad, el sexo y los síntomas del paciente. Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar,
por ejemplo, como tabletas, pildoras, polvos, líquidos, suspensiones, emulsiones, granulos, cápsulas, supositorios, preparaciones para inyección (soluciones y suspensiones) y similares . Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden optativamente mezclarse con otras formas de Clorhidrato de Atomoxetina y/u otros ingredientes activos. Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener ingredientes activos tales como diluyentes, portadores, rellenos, agentes de dilatación, ligantes, desintegradores, inhibidores de la desintegración, aceleradores de la absorción, agentes humectantes, lubricantes, deslizantes, agentes activos superficiales, agentes saborizantes, y similares.
Los diluyentes incluyen el volumen de la composición farmacéutica sólida, y pueden producir una forma farmacéutica que hace a la 'composición más fácil de manipular para el paciente y para quien lo cuida. Los diluyentes para composiciones sólidas incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina (por ejemplo, AVICEL®) , celulosa microfina, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato de calcio, sulfato de calcio, azúcar, dextratos, dextrina, dextrosa, fosfato de calcio dibásico dihidratado, fosfato de calcio tribásico, caolín, carbonato de magnesio, óxido
de magnesio, maltodextrina, manitol, polimetacrilatos (por ejemplo, EUDRAGIT®) , cloruro de potasio, celulosa en polvo, cloruro de sodio, sorbitol y talco. Las composiciones farmacéuticas sólidas que se compactan en una forma de dosificación, tal como una tableta pueden incluir excipientes cuyas funciones incluyen ayudar a unir el ingrediente activo y otros excipientes juntos después de la compresión. Los ligantes para composiciones farmacéuticas sólidas incluyen acacia, ácido algínico, carbómero (por ejemplo, carbopol) , sodio de carboximetilcelulosa, dextrina, etil celulosa, gelatina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa (por ejemplo, KLUCEL®) , hidroxipropil metil celulosa (por ejemplo, METHOCEL®) , glucosa líquida, silicato de magnesio y aluminio, maltodextrina, metilcelulosa, polimetacrilatos, povidona (por ejemplo, KOLLIDON®, PLASDONE®), almidón pregelatinizado, alginato de sodio y almidón.
La velocidad de disolución de una composición farmacéutica sólida compactada en el estómago del paciente puede aumentarse agregando un desintegrador a la composición. Los desintegradores incluyen ácido algínico, calcio de carboximetilcelulosa, sodio de carboximetilcelulosa (por ejemplo, Ac-Di-Sol®, PRIMELLOSE®) , dióxido de silicio coloidal, sodio de croscarmelosa, crospovidona
(por ejemplo, KOLLIDON®, POLYPLASDONE®) , goma guar, silicato de magnesio y aluminio, metil celulosa, celulosa microcristalina, potasio de polacrilina, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio (por ejemplo, EXPLOTAB®) y almidón.
Se pueden agregar deslizantes para mejorar la fluidez de una composición sólida no compactada y para mejorar la precisión de dosificación. Los excipientes que pueden funcionar como deslizantes incluyen dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, talco y fosfato de calcio tribásico .
Cuando una forma de dosificación tal como una tableta se fabrica mediante la compactación de una composición en polvo, la composición se somete a presión de un punzón y un troquel . Algunos excipientes e ingredientes activos tienen una tendencia a adherirse a las superficies del punzón y del troquel, que puede hacer que el producto tenga picaduras y otras irregularidades de la superficie. Se puede agregar un lubricante a la composición para reducir la adhesión y facilitar el desprendimiento del producto desde el troquel. Los lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de castor hidrogenado,
aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, polietilenglicol, benzoato de sodio, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico, talco y fumarato de zinc. Los agentes saborizantes y mejoradores del sabor hacen a la forma de dosificación más agradable al paladar para el paciente. Los agentes saborizantes y mejoradores del sabor comunes para productos farmacéuticos que se pueden incluir en la composición de la presente invención incluyen maltol, vainilla, etil vainilla, mentol, ácido cítrico, ácido fumárico, etil maltol, y ácido tartárico.
Las composiciones sólidas y líquidas también se pueden teñir usando cualquier colorante farmacéuticamente aceptable para mejorar su apariencia y/o facilitar la identificación del producto y del nivel de dosificación unitaria por el paciente.
En las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención, la base de clopidogrel y cualquier otro excipiente sólido se disuelven o se suspenden en un portador líquido tal como agua, aceite vegetal, alcohol, polietilenglicol, propilenglicol o glicerina.
Las composiciones farmacéuticas líquidas pueden contener agentes emulsionantes para dispersar uniformemente en toda la composición
un ingrediente activo u otro excipiente que no es soluble en el portador líquido. Los agentes emulsionantes que pueden ser útiles en las composiciones líquidas de la presente invención incluyen, por ejemplo, gelatina, yema de huevo, caseína, colesterol, acacia, tragacanto, chondrus, pectina, metil celulosa, carbómero, alcohol cetoestarílico, y alcohol cetílico.
Las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención pueden contener también un agente mejorador de la viscosidad para mejorar la sensación en la boca del producto y/o recubrir el revestimiento del tracto gastrointestinal. Esos agentes incluyen acacia, ácido algínico bentonita, carbómero, calcio o sodio de carboximetilcelulosa, alcohol cetoestearílico, metil celulosa, etilcelulosa, gelatina goma guar, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, maltodextrina, alcohol polivinílico, povidona, carbonato de propileno, alginato de propilenglicol, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio, almidón tragacanto, y goma xantano .
Se pueden agregar agentes edulcorantes tales como sorbitol, sacarina, sacarina de sodio, sucrosa, aspartamo, fructosa, manitol, y azúcar invertido para mejorar el sabor.
Se pueden agregar conservantes y agentes quelantes tales como alcohol, benzoato de sodio, hidroxi tolueno butilado, hidroxianisol butilado, y ácido etilendiamino tetraacético a niveles seguros para la ingestión para mejorar la estabilidad en almacenamiento.
De acuerdo con la invención, una composición líquida puede contener también un tampón tal como ácido glucónico, ácido láctico, ácido cítrico o ácido acético, gluconato de sodio, lactato de sodio, citrato de sodio, o acetato de sodio. La selección de excipientes y las cantidades usadas pueden ser determinadas fácilmente por el científico formulador basado en la experiencia y en la consideración de procedimientos comunes y obras de referencia del campo.
Cuando se preparan composiciones farmacéuticas inyectables
(parenterales) , las soluciones y suspensiones se esterilizan y preferentemente se hacen isotónicas a la sangre. Las preparaciones para inyección pueden usar portadores comúnmente conocidos en el arte. Por ejemplo, los portadores para preparaciones inyectables incluyen, en forma no taxativa, agua, alcohol etílico, propilenglicol, alcohol isoestearílico etoxilado, alcohol isoestearílico polioxilado, y esteres de ácidos grasos de sorbitan de polioxietileno. Un experto en el
arte puede determinar fácilmente con poca o ninguna experiencia la cantidad de cloruro de sodio, glucosa o glicerina necesaria para hacer a la preparación inyectable isotónica. Se pueden agregar ingredientes adicionales, tales como agentes de disolución, agentes tampones y agentes analgésicos.
Las composiciones sólidas de la presente invención incluyen polvos, granulados, agregados y composiciones compactadas. Las dosificaciones incluyen dosificaciones adecuadas para la administración oral, bucal, rectal, parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular e intravenosa) , por inhalación, y oftálmica. Aunque la administración más adecuada en cualquier caso dado depende de la naturaleza y de la severidad de la condición que se está tratando, la vía más preferida de la presente invención es la oral. Las dosificaciones pueden presentarse convenientemente en una forma de dosificación unitaria y prepararse mediante cualquiera de los métodos conocidos en el arte farmacéutico.
Las formas de dosificación incluyen formas de dosificación sólidas como tabletas, polvos, cápsulas, supositorios, sachets, pedacitos y cápsulas, así como jarabes, suspensiones y elixires líquidos .
La forma de dosificación de la presente invención puede ser una cápsula que contiene la composición, preferentemente una compqsición sólida en polvo o granulada de la invención, dentro de una cápsula dura o blanda. La cápsula puede fabricarse con gelatina y optativamente puede contener un plastificador tal como glicerina o sorbitol, y un agente opacador o colorante.
El ingrediente activo y los excipientes se pueden formular en composiciones y formas de dosificación de acuerdo con métodos conocidos en el arte.
Una composición para la fabricación de tabletas o para el relleno de cápsulas se puede preparar mediante granulación húmeda. En la granulación húmeda, algunos o la totalidad de los ingredientes y excipientes en forma de polvo se mezclan y luego se mezclan adicionalmente en la presencia de un líquido, generalmente agua, que hace que los polvos se agrupen en granulos . El granulado se tamiza y/o se muele, se seca y luego se tamiza y/o se muele al tamaño de partícula deseado. Con el granulado se pueden entonces fabricar tabletas o se pueden agregar otros excipientes, tales como un deslizante y/o un lubricante, antes de la fabricación de tabletas .
Una composición para fabricar tabletas se puede preparar convencionalmente mediante la mezcla en seco. Por ejemplo, la composición mezclada de los activos y excipientes puede compactarse en un pedazo o una hoja y luego desmenuzarse en granulos compactados . Los granulos compactados pueden posteriormente comprimirse en una tableta.
Como una alternativa para la granulación en seco, una composición mezclada puede comprimirse directamente en una forma de dosificación compactada usando técnicas de compresión directa. La compresión directa produce una tableta más uniforme sin granulos. Los excipientes que se adecúan particularmente bien para la fabricación de tabletas mediante compresión directa incluyen celulosa microcristalina, lactosa secada por aspersión, fosfato dicálcico dihidratado y sílice coloidal. El uso correcto de éstos y otros excipientes en la fabricación de tabletas por compresión directa es conocido para quienes pertenecen al arte y tienen experiencia y pericia en el desafío de formulación particular de la fabricación de tabletas por compresión directa.
Un relleno de cápsula de la presente invención puede comprender cualquiera de las mezclas y granulados que se describieron con referencia a la fabricación de tabletas, aunque no se someten al paso final de fabricación de tabletas.
Las composiciones sólidas de la presente invención incluyen polvos, granulados, agregados y composiciones compactadas. Las dosificaciones incluyen dosificaciones adecuadas para la administración oral, bucal, rectal, parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular e intravenosa) , por inhalación y oftálmica. Aunque la vía más adecuada en cualquier caso dado depende de la naturaleza y severidad de la condición que se está tratando, la vía más preferida de la presente invención es la oral. Las dosificaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y prepararse mediante cualquiera de los métodos conocidos en el arte farmacéutico.
Métodos Analíticos Determinación del pH de muestras de Clorhidrato de Atomoxetina en una solución acuosa
Una muestra de 2 g de Clorhidrato de Atomoxetina se disuelve en 100 ml de agua desionizada a una temperatura de entre 20aC y 30aC con sonicación si es necesario obtener una solución completa. Se mide el pH con un electrodo de vidrio a una temperatura de entre '20aC y 30aC.
Determinación de Cloruro en Clorhidrato de Atomoxetina mediante Titulación
Una muestra de 250 mg de Clorhidrato de Atomoxetina se pesa con precisión, se disuelve en 50 ml de agua desionizada, y se agregan 5 ml de un 4% p/v de la solución de HN03. La mezcla obtenida se titula en forma potenciométrica con 0 , ÍN AgN03.
Cálculo: % de Cloruro = V ml titulador x 0,1 x Ftituiaaor 35,45 x 100 Peso de la muestra (mg) En donde V es el volumen del titulador y F es el factor de corrección del titulador.
Análisis de HPLC
Los tiempos de retención relativos típicos son:
Impureza (a): N-metil-3-hidroxi-3-fenilpropilamina RRt = 0,2; Impureza (b) : N-metil-3-fenil-2 , 3-propenilamina RRt = 0,4; Impureza (c) : orto-Cresol (2-metilfenol) RRt = 0,9; y Clorhidrato de Atomoxetina RRt = 1,0
EJEMPLOS Ejemplo 1: Preparación de Clorhidrato de Atomoxetina
Bajo agitación, mientras se mantiene la temperatura entre 22 aC y 252C con un baño de agua, 286 g (2,825 mol) de cloruro de hidrógeno acuoso (36%) se gotean sobre 5063 g (2,379 mol) de base Atomoxetina en una solución de acetato de n-butilo, preparado como se describió en las Solicitudes Provisorias de Patentes Estadounidenses Na 60/583643, 60/583644 y 60/622065. El clorhidrato se cristalizó. La suspensión resultante es agita a 252C durante una hora, y el sólido se recoge mediante filtración, y se lava tres veces con 900 ml de acetato de n-butilo. Se obtienen 850 g de Clorhidrato de Atomoxetina húmedo. Después de dos preparaciones separadas, las muestras de sólidos húmedos obtenidos se disuelven en agua (2 g en 100 ml) . El pH determinado para cada muestra es 2,39 y el 2,40, respectivamente.
Ejemplo 2. Remoción de HCl libre mediante suspensión en agua
100 g de producto húmedo, que tiene un contenido de Clorhidrato de Atomoxetina de 83,5 g basado en la pérdida al secar, preparado como se describió en el ejemplo 1, se mezclan con 100 ml de agua a 5aC durante 30 segundos para formar una suspensión, se recogen mediante filtración y se lavan con 30 ml de agua (una muestra de
200 mg se disuelve en 10 ml de agua y se encuentra que tiene un pH de 4,4).
El sólido húmedo se mezcla con 100 ml de agua a 5aC durante 30 minutos una segunda vez, se recoge mediante filtración y se lava con 30 ml de agua. Se obtienen 90,1 g de Clorhidrato de Atomoxetina (una muestra de 2 g se disuelve en 100 ml de agua y se descubre que tiene un pH de 5,9). El producto húmedo se seca al vacío a una temperatura de 60aC a 70aC, y proporciona 79,9 g de Clorhidrato de Atomoxetina, con un rendimiento del 95,7%. Pureza: <99,8%.
Ejemplo 3: Remoción de HCl libre mediante lavado con acetona
70 g de Clorhidrato de Atomoxetina húmedo, preparado como se describió en el Ejemplo 1, se lavan dos veces con 62,5 ml de acetona sobre un embudo de Buchner a temperatura ambiente, es decir de 202C a 252C. Se obtienen 65 g de Clorhidrato de Atomoxetina húmedo. El producto húmedo se seca al vacío a 652C, y da 62,4 g de Clorhidrato de Atomoxetina, con un rendimiento del 94 por ciento. Una muestra se disuelve en agua a una concentración del 2 por ciento p/V, y se determina un pH de 4,6. Pureza: <99,8%.
Claims (38)
1. Clorhidrato de Atomoxetina estable.
2. El Clorhidrato de Atomoxetina estable de acuerdo con la reivindicación 1, en donde una solución acuosa del Clorhidrato de Atomoxetina tiene un pH de por lo menos 4.
3. El Clorhidrato de Atomoxetina de acuerdo estable de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la solución acuosa del Clorhidrato de Atomoxetina tiene un pH de 4 a 7.
'4. Un proceso para preparar el Clorhidrato de Atomoxetina estable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende suspender y/o lavar el Clorhidrato de Atomoxetina que contiene un exceso de cloruro de hidrógeno con por lo menos un solvente seleccionado del grupo formado por agua, una cetona de C3 a C8 y un alcohol de C3 a C8.
5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la 'cetona de C3 a C8 es una cetona de C3 a C5.
6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la cetona de C3 a C5 se selecciona del grupo formado por acetona y metiletilcetona .
7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la cetona de C3 a C5 es acetona.
8. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, en donde el alcohol de C3 a C8 es un alcohol de C3 a C5.
9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el alcohol de C3 a C5 se selecciona del grupo formado por propanol, isopropanol y butanol .
10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el alcohol de C3 a C5 es butanol.
11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el solvente es agua.
12. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 11, en donde el Clorhidrato de Atomoxetina se suspende en el solvente.
13. El proceso de acuerdo con la reivindicación 12, que también comprende recuperar el Clorhidrato de Atomoxetina estable filtrando, lavando y secando el Clorhidrato de Atomoxetina suspendido .
14. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 y 13, en donde el Clorhidrato de Atomoxetina se lava con el solvente usado para la suspensión.
15. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en donde el solvente es agua.
16. El proceso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el Clorhidrato de Atomoxetina se suspende a una temperatura de 0aC a l?aC.
17. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el lavado es con una cetona de C3 a C8 y un alcohol de C3 a C8.
18. El proceso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde el Clorhidrato de Atomoxetina se lava a una temperatura de 10aC a 30aC.
19. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el Clorhidrato de Atomoxetina se lava con agua.
20. El proceso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el Clorhidrato de Atomoxetina se lava a una temperatura de 02C a 30aC.
21. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el Clorhidrato de Atomoxetina se lava con acetona.
22. El proceso de acuerdo con la reivindicación 21, en donde el Clorhidrato de Atomoxetina se lava a una temperatura de 30aC.
23. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 22, que comprende secar el Clorhidrato de Atomoxetina lavado.
24. El proceso de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el Clorhidrato de Atomoxetina se seca bajo vacío a una temperatura de 60aC a 70aC.
25. Un método para analizar el Clorhidrato de Atomoxetina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 , que comprende determinar el pH de una muestra del Clorhidrato de Atomoxetina en una solución acuosa.
26. El método de acuerdo con la reivindicación 25, que también comprende disolver el Clorhidrato de Atomoxetina en agua a una temperatura de 20eC a 302C para obtener una solución, y medir el pH.
27. El método de acuerdo con la reivindicación 26, que también comprende acelerar la disolución del Clorhidrato de Atomoxetina con sonicación.
28. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 26 y 27, que también comprende medir el pH con un electrodo de vidrio.
29. Un método para analizar el Clorhidrato de Atomoxetina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende una determinación del cloruro.
30. El método de acuerdo con la reivindicación 29, en donde la determinación del cloruro comprende la titulación del Clorhidrato de Atomoxetina con AgNO.
31. Un proceso para preparar una formulación farmacéutica que comprende el Clorhidrato de Atomoxetina estable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones. 1 a 3 , que- comprende los pasos de: a) obtener una o más muestras de uno o más lotes de Clorhidrato de Atomoxetina; b) medir el nivel de una cualquiera de las impurezas: (a) en cada una de las muestras del paso a) ; c) seleccionar el lote de Clorhidrato de Atomoxetina que comprende un nivel de la impureza (a) inferior al 0,15% p/p, y un nivel de una cualquiera de las impurezas (b) y ' (c) inferior al 0,10% p/p mediante HPLC, basado en la medición o mediciones realizadas en el paso b) ; y d) usar el lote seleccionado en el paso c) para preparar una formulación farmacéutica que comprende Clorhidrato de Atomoxetina estable.
32. Un proceso para preparar Clorhidrato de Atomoxetina, que comprende los pasos de: a) obtener una o más muestras de uno o más lotes de Clorhidrato de Atomoxetina; b) medir el nivel de una cualquiera de las impurezas: en cada una de las muestras del paso a) ; c) seleccionar el lote de Clorhidrato de Atomoxetina que comprende un nivel de la impureza (a) inferior al 0,15% p/p, y un nivel de una cualquiera de las impurezas (b) y (c) inferior al 0,10% p/p mediante HPLC, basado en la medición o mediciones realizadas en el paso b) ; y d) usar el lote seleccionado en el paso c) para preparar dicho Clorhidrato de Atomoxetina.
33. Un método de HPLC para analizar una cualquiera de las impurezas : de Clorhidrato de Atomoxetina, que comprende los pasos de: a) combinar una muestra que comprende 1 mg de Clorhidrato de Atomoxetina en 1 ml de una mezcla de tampón fosfato con un pH de 3 /Acetonitrilo (60/40); b) inyectar la mezcla del paso (a) en una columna; c) eluir gradualmente la muestra desde la columna usando una mezcla de Acetonitrilo:Agua (90:10) como un eluyente y un tampón que contiene una solución acuosa de NaH2P04 monohidratado; y d) medir el contenido de una cualquiera de las impurezas (a) , (b) y (c) en la muestra con un detector de radiación ultravioleta.
34. El método de acuerdo con la reivindicación 33, en donde la solución acuosa de NaH2P04 monohidratado está en una concentración de 2 , 8 mg/ml y 85% (p/p) de H3P0 .
35. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 33 y 34, en donde la longitud de onda de la radiación ultravioleta es 215 nm.
36. Una formulación farmacéutica que comprende el Clorhidrato de Atomoxetina estable de acuerdo con cualquiera de las •reivindicaciones 1 a 3 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
37. Un proceso para preparar una formulación farmacéutica, el proceso comprende combinar el Clorhidrato de Atomoxetina estable de acuerdo con la reivindicación 1 con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
38. El uso del Clorhidrato de Atomoxetina estable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la fabricación de una composición farmacéutica.
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