MX2007009230A - Compuesto nucleosido de pirimidina novedoso o su sal. - Google Patents

Abstract

Un compuesto nucleosido de pirimidina novedoso representado por la formula (1) (ver formula (1)): (en donde uno de X y Y representa un grupo ciano, y el otro representa un atomo de hidrogeno; uno de R1 y R2 representa un atomo de hidrogeno, un grupo carbonilo que tiene un grupo alquilo de C1-C6 que ha sido mono-sustituido por un grupo amino o un grupo representado por (R3) (R4) (R5)Si-, y el otro representa un grupo representado por (R6) (R7) (R8)Si-, o R1 y R2 juntos forman un grupo ciclico de 6 miembros representado por -Si(R9)(R10)-; R3, R4, R5, R6, R7, y R8 cada uno representa un grupo alquilo lineal o ramificado de C1-C10 que puede tener un sustituyente, un grupo cicloalquilo de C3-C6 que puede tener un sustituyente, un grupo arilo de C6-C14 que puede tener un sustituyente, o un grupo alquilo de C1-C6 que se ha sustituido por uno o dos grupos arilo de C6-C14 y que puede tener un sustituyente; y R9 y R10 cada uno representa un grupo alquilo lineal o ramificado de C1-C6 que puede tener un sustituyente) o su sal; el compuesto nucleosido de pirimidina novedoso exhibe en excelente efecto anti-tumoral en comparacion con los compuestos nucleosido de pirimidina.

Description

COMPUESTO NUCLEOSIDO DE PIRIMIDINA NOVEDOSO O SU SAL CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a un compuesto nucleosido 2'-deoxi-2'-cianopirimidina o su s.a I que exhibe un efecto excelente anti-tumoral.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En la actualidad, los cánceres -caracterizados por la proliferación celular anómala- son enfermedades que continúan siendo difíciles de curar. Por lo tanto, existe una fuerte demanda para el desarrollo de un fármaco efectivo para el tratamiento de cánceres. Ya que la proliferación celular esencialmente involucra la biosíntesis del ácido nucleico, hasta la fecha, se han llevado a cabo estudios extensivos para desarrollar los fármacos antagonísticos del metabolismjo del ácido nucleico que inhiben el metabolismo del ácido nucleico. Entre estos fármacos, los fármacos antagonísticos de mtabo 'smo de ácido nucleico derivados de histidina se han desarrollado realizando estudios extensivos. Por ejemplo, citarabina (Documento no de patente 1 ), ancitabina (Docurrjiento no de patente 2), ocfosfato de citarabina (Documento no de patente 3), gemcitabina (Documento de patente 1 ), etc. se han desarrollado, y estos fármacos se emplean ahora en el tratamiento clínico. Estos compuestas exhiben un efecto anti-tumoral basado en la inhibición de ADN polimerasa o ribonucleótido reductasa, resultando en la inhibición de la síntesis dé ADN. Estos fármacos alcanzan resultados terapéuticos clínicos a un cierto nivel. Sin embargo, citarabina, ancitabina, y ocfosfato de citarabina son conocidos por no tener actividad para cánceres sólidos (Documento no de pa ente 4). Además, gemcitabina se puede aplicar a un tipo de cáncer muy lliimitado (Documento no de patente 4). De esta manera, estos fármacos nunca han alcanzado una actividad anti-tumoral satisfactoria. A fin de resolver los problemas mencionados anteriormente, se ha desarrollado 2'-ciano-2'-deoxi-1 -ß-D-arabinofuranosilcitosina (CNDAC) que tiene una actividad de rompimiento de la cadena de ADN. Una actividad antitumoral de CNDAC diferente c e aquella de los compuestos de citidina que se han desarrollado, se ha contemplado (Documento de patente 2 y Documentos no de patente 5 y 6). Además, 4-N-palmitoil-2'-ciano-2'-deoxi-1 -ß-D-arabinofuranosilcitosina (P-CNDAC, Documento de patente 3 y Documentos no de patente 7 y 8), y nucleótido de 5'-fosfatidilpirimidina (Documento de patente 4) se han desarrollado como fármacos perorales. Se ha encontrado que estos compuestos de CNDAC exhiben efectos anti-tumorales interesantes (Documentos no de patente 5 y 8). Sin embargo, estos compuestos de CNDAC existentes aún no se encuentran en el mercado. Por lo tanto, existe una fuerte demanda para el desarrollo y comercialización de fármacos anti-tumorales derivados de citidina que exhiben un efecto anti-tumoral más excelente y que sean administrables peroralmente. [Documento de patente 1] Publicación de patente Japonesa (kokoku) No. 6-37394 [Documento de patente 2] Patente Japonesa No. 2559917 [Documento de patente 3] Patente Japonesa No. 2569251 [Documento de Patente 4] Solicitud de patente japonesa abierta al público (kokai) No. 7-179491 [Documento no ce patente 1] Evance, J. S. et al. Proc. Soc. Exp.

Bio. Med., 106, 350 (1961 ) [Documento no de patente 2] Hoshi, A. et al., Gann, 67, 725 (1972) [Documento no eje patente 3] Kodama, K. et al., Jpn. J. Cáncer Res., 80, 679 a 685 (1989) [Documento no de patente 4] Matsuda, A., et al., cáncer Sci., 95, 105 a 111 (2004) [Documento no de patente 5] Matsuda, A., et al. J. Med. Chem. 34, 2919 a 2922 (1991 ) [Documento no de patente 6] Azuma, A., et al. J. Med. Chem., 36, 4183 a 4189 (1993) [Documento no ¿le patente 7] Matsuda, Akira and Takumam Sasaki, Protein, Nucleic Acid, end Enzyme, 43, 1981 a 1989 (1998) [Documento no efe patente 8] Katz, M. H. et al., Cáncer Res., 64, 1828 a 1833 (2004).

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Problema para ser rsuelto por la invención La presente invención se refiere a la provisión de un compuesto nucleósido de pirimidina nov doso que exhibe efecto anti-tumoral excelente en comparación con los compiliestos nucleósido de pirimidina existentes.

Medios para lleva r a cabo la invención A fin de resolver el problema, los presentes inventores han llevado a cabo estudios extensivos, y han encontrado que un compuesto nucleósido de pirimidina representado por la siguiente fórmula (1 ) o su sal exhibe excelente biodisponibi idad durante la administración peroral y tiene actividad anti-tumoral excelen e en comparación con los compuestos CNDAC existentes. La presente ¡nvención se ha completado basándose en lo encontrado. En consecuencia la presente invención provee un compuesto nucleósido de pirimidina novedoso representado por la fórmula (1 ): La presente invención también provee un agente anti-tumoral que contiene una cantidad efectiva de un compuesto representado por la fórmula (1 ) o su sal y un portador farmacéuticamente aceptable. La presente invención también provee el uso de un compuesto representado por la fórmula (1 ) o su sal para la producción de un fármaco. La presente invención también provee un método para el tratamiento de un tumor, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto representado por la fórmula (1 ) o su sal.

Efectos de la invención El compuesto nucleósido de pirimidína novedoso de la presente invención y sus sales tienesn actividad anti-tumoral excelente y buena absorbabilidad en la administración peroral, y de esta manera son útiles como un agente anti-tumoral.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra una gráfica que muestra el cambio en el volumen del tumor cuando una cantidad equitóxica del compuesío 19, CNDAC, o P-CNDAC se usa contra la cepa de células cancerígenas del intestino grueso de humano KM20C.

MODALIDAD PREFERIDA DE LA INVENCIÓN El compuesto nuclesóido de pirimidina novedoso de la presente invención y sus sales tienen una estructura química que se representa por la fórmula antepor (1 ) y que se caracteriza por tener grupos sililo en las posiciones 3'- y 5'-. Algunos compuestos intermedios para la síntesis de los compuestos de CNDAC anteriores son conocidos por tener grupos sililo en las posiciones 3'- y 5'- de los miíimos (por ejemplo, Documentos de patente 2 y 3). Sin embargo, el compuesto de CNDAC de la presente invención representado por al fórmula ( I ) no se ha descrito. Además, la actividad antitumoral de los compuestos intsrmedios para la síntesis de los compuestos de CNDAC anteriores no se ha ce nocido. En la fórmula (1 ;, ejemplos del "grupo alquilo de CrCß" de "un grupo carbonilo que tiene un grupo alquilo de C?-C6 que ha sido mono-sustituido por un grupo amino' representado por R1 o R2 incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, is?butilo, terc-butilo, n-pentilo, y n-hexilo, con isobutilo siendo preferido. En la fórmula (1 ), ejemplos del "grupo alquilo lineal o ramificado de C C?o" representado por F 3 , n R4J D R5°, R6J n R7', o R° incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, n-hexilo, n-octilo, y t-hexilo.

Preferiblemente, el "grupo alquilo lineal o ramificado de C1-C10" es un grupo alquilo lineal o ramificado de C -C8. Más preferiblemente, cualquiera de R 3 , D R4 y R5 y cualquiera de R6, R7, y R8, en donde el uno seleccionado puede ser idéntico a, o diferente uno de otro, son cada uno un grupo alquilo lineal o ramificado de C3-C8, y los otros grupos, que pueden ser idénticos a, o diferentes uno de otro, son cada uno un grupo alquilo lineal o ramificado de CrC4. En la fórmula (1 ), ejemplos del "grupo cicloalquilo de C3-C6" representado por R3, R4, R5, R6, R7 o R8 incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo. Entre estos, se prefieren ciclopropilo y ciciohexilo, y es más preferido ciclopropilo. En la fórmula (1 ), ejemplos del "grupo arilo de C6-C1 " representados por R .3J n R4J ? R->5J R , R , o R incluyen fenilo y naftilo. En la fórmula (1 ) el "grupo arilo de C6-C-?4" del "grupo alquilo de C C6 que ha sido sustituido por uno o dos grupos arilo de C6-C14" representados por R3, R4, R5 R6, R7, o R8 es un grupo correspondiente al grupo arilo de C6-C-|4 anterior, y el "grupo alquilo de C?-C6" es un grupo correspondiente al grupo alquilo de C Cß anterior. Ejemplos específicos incluyen bencilo, fenetilo, benznidrilo, y naftilmetilo. En la fórmula (1 ) el "sustituyente" que puede estar unido a R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, o R 10 puede ser idéntico a, o diferente uno de otro (número de sustitución: uno s tres). Ejemplos de los sustituyentes incluyen grupos alquilo lineales o ramificados de C C3 tales como metilo, etilo, e isopropilo; hidroxilo; grupos alcoxi de C-?-C6 tales como metoxi, etoxi, isopropoxi, y terc-butoxi; amii o; átomos de halógeno tales como cloro y metacriloxipropildimetilsililo, 3-cianopropildiisopropilsililo, [3-(trimetilsiloxi)propil]dimetilsililo, n-butildiisopropilsililo, diisopropil-n-propilsililo, diisopropil (2,2-dimetilpropil)sililo, (3-metilbutil)diisopropilsililo, (2-etilbutil)diciclopropilsililo, tere amildietilsililo, terc-butildiisobutilsililo, dietil (3-metilpentan-3-il)sililo, isobutilqiisopropilsililo, dietil (2-metilpentan-2-il)sililo, ciclopropildiisopropilsililo, diciclopropilisobutilsililo, diisopropil (3-metoxipropil)sililo, (ß-etoxipropil)diisopropilsililo, [3-(terc-butiloxi)propil]diisopropilsililo, terc-butildi(3-etoxipropil)sililo, y 3-fenoxipropildimetilsililo. Preferiblemente, el (R3) (R4) (R5)Si-" y (R6) (R7) (R8)Si-" son cada uno terc-butildimetilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, ciclohexildimetilsililo, triisobutil sililo, trifenilsílilo, tribencilsililo, dimetilfenilsililo, dimetil-n-octilsililo, dicicloprop il(2-et¡lbutil)s¡l¡lo, dietil(3-metilpentan-3-il)sililo, terc-butildiisobutilsililo, ciclopropildiisopropilsililo, o dimetil-t-hexilsililo, más preferiblemente terc-butildimetilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetil-n-octilsililo, ciclopropildiisopropilsililo, o dimetil-t-hexilsililo, particularmente preferiblemente triisopropilsililo, ciclopropildiisopropilsililo, o dimetiltexilsililo. En la fórmula (1 ) el "grupo alquilo lineal o ramificado de C C6" representado por R9 o R10 inc uye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, y n-hexilo.

Compuesto nuclfósido de pirimidina preferido El compuesto dé la presente invención preferiblemente es un compuesto representado por l a fórmula (1 ), en donde uno de X y Y representa un grupo ciano, y el otro rep senta un átomo de hidrógeno; uno de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo representado por (R3) (R4) (R5)Si- o un grupo carbonilo c ue tiene un grupo alquilo de C-?-C6 que ha sido mono-sustituido por un gri po amino y el otro representa un grupo representado por (R6) (R7) (R8)Si-, o R1 y R2 juntos forman un grupo cíclico de 6 miembros representado por Si(R9) (R10)-; R3, R4, R5, R6, R7, y R8, que pueden ser idénticos a, o diferentes uno de otro, individualmente representan un grupo cicloalquilo de C3-Cg , un grupo fenilo, un grupo bencilo, o un grupo alquilo lineal o ramificado de C ?-C8 que puede tener un grupo alcoxi de C?-C6. El compuesto de la presente invención más preferiblemente es un compuesto representado por la fórmula (1 ), en donde uno de X y Y representa un grupo ciano, y el otro representa un átomo de hidrógeno; R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo valilo, o un grupo representado por (R3) (R4) (R5)Si-; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo representado por (R6) (R7) (K8)Si- (en el caso donde R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo valilo, R¡ no representa un átomo de hidrógeno), y R , R4, R5, R6, R7, y R8, que pueden ser idénticos a, o diferentes uno de otro, cada uno representa un grupo alquilo lineal o ramificado de C Ca o un grupo cicloalquilo de C3-C6. El compuesto de la presente invención es aún más preferiblemente un compuesto representado por la fórmula (1 ), en donde uno de X y Y representa un grupo ciano, y el otro representa un átomo de hidrógeno; R representa un átomo de hidrógeno, un grupo L-valilo, o un grupo representado por (R ) (R4) (R5)Si-; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo representado por (R6) (R7) (R8)Si- (en el caso donde R1 representa un átomo de hidrogeno o un grupo L-valilo, R2 no representa un átomo de hidrógeno), y cualquiera de R3, R4 y R5, y cualquiera de R6, R7 y R8, donde el uno seleccionado puede ser idéntico a, o diferente uno de otro, individualmente representan un grupo alquilo lineal o ramificado de C3-C8 o un grupo ciclopropilo, y los otros grupos, que pueden ser idénticos a, o diferentes unos de otros, cada uno representa un grupo alquilo lineal o ramificado de C El compuesto de la presente invención particularmente es más preferiblemente un compueste representado por la fórmula (1 ), en donde uno de X y Y representa un grupo ciano, y el otro representa un átomo de hidrógeno; R1 representa un áltomo de hidrógeno, un grupo L-valilo, un grupo lisopropílsililo, un grupo dimetil-t-hexilsililo, o un grupo dimetil-n-octilsililo; R2 re Dresenta un átomo de hidrógeno, un grupo terc-butildimetilsililo, un grupo triisopropilsililo, un grupo dietilisopropilsililo, un grupo ciclopropildiisopropilsililo, o un grupo dimetil-t-hexilsililo (en el caso donde R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo L-valilo, R2 no representa un átomo de hidrógeno). Ejemplos preferidos del compuesto nucleósido de pirimidina No se impone limitación particular a la sal del compuesto nucleósido de pirimidina de la presente invención, siempre y caundo la sal sea farmacológicamente aceptab e. Ejemplos de la sal que se puede formar incluyen sales de ácidos minerales tales como clorhidrato, bromhidrato, sulfato, nitrato, y fosfato; y sales de ácidos orgánicos tales como acetato, propionato, tartrato, fumaratc , maleato, malato, citrato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, y trifluoioacetato. Dependiendo del tipo del(los) sustituyente(s), el compues o nucleósido de pirimidina de la presente invención puede formar isómeros ópticos o isómeros geométricos. El compuesto nucleósido de pirimidina de la presente invención incluye tales isómeros ópticos e isómeros geométricos. Estos isómeros se pueden resolver o usar como una mezcla. ?l compuesto nucleósido de pirimidina de la presente invención también incluye especies amorfas, polimorfas, y solvatos tales como hidratos. El compuesto nucleósido de pirimidina de la presente invención o su sal se puede producir de acuerdo con el siguiente esquema de reacción incluyendo las etapas 1 a 11.

X, Y, R1, y R2 mostrados en las etapas 1 a 11 tienen los mismos significados a los descritos anteriormente. Cada uno de R 1 y R14 representa un grupo protector con respecto al grupo amino. No se impne limitación particular al grupo protector, y cualquier grupo protector convencionalmente conocido se puede emplear . Por ejemplo, grupos protectores adecuados incluyen aquellos descritos en el documento (T.W. Greene, "Protective groups in organic Synthesis", A Wil y-lnteracience Publication, john-Wiley & Sons, New Cork, 1981 , p. 218-287). Ejemplos específicos incluyen grupos oxicarbonilo sustituidos tales como un grupo terc-butoxicarbonilo y un grupo bbeenncciillooxxiiccaarrbboonniilloo.. RR1 122 eess uunn c grupo protector con respecto al grupo hidroxilo, y los ejemplos incluyen un grupo trifenilmetilo, un grupo 4-metoxitrifenilmetilo, y un grupo 4,4-dimetoxitrifenilmetilo. El radical R13-CO2H representa un ácido carboxílico amíno-mono-susti uido, y ejemplos incluyen aminoácidos tales como glicina, L-alanina, ß-ala ifiina, L-valina, L-leucina, L-isoleucina, L-lisina y D-alanina.

Etapa 1 En la etapa 1 , un compuesto nucleósido de pirimidina representado por la fórmula (2) o su sal se hace reaccionar con un agente de sililación generalmente conoc do tal como haluro de trialquilslilo, triflato de trialquilsililo, o trialquilsililacetajnida representado por (R3) (R4) (R5)Si-Z o (R6) (R7) (R8)Si-Z (en donde Z rspresenta un átomo de halógeno, un grupo trifluorometanosulfoniloxi, un grupo acetamino, etc.), con lo cual un compuesto representado por la fórmula ( 1 a) se puede producir. La reacción se lleva a cabo de acuerdo con cualqu ier método conocido. No se impone limitación particular en el solvente err pleado en la reacción, siempre y cuando el solvente sea inerte a la reacción. Ejemplos del solvente incluyen diclorometano, cloroformo, a?etato de etilo, tetrahidrofurano, dioxano, dietil éter, benceno, tolueno, N,N-c imetilformamida, y sulfóxido de dimetilo. Estos solventes se pueden usar solos o en combinación. En la reacción, una base además se puede usar de acuerdo con las necesidades. Ejemplos de la base incluyen aminas orgánicas tales como imidazol, 1-metilimidazol, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamíno)piridina, lutidina, y colidina; y bases inorgánicas tales como carbonato ácido de sodio, ca rbonato de sodio, y carbonato de potasio. El solvente se puede formar solo a partir de una base. En al reacción, los (R3) (R4) (R5) Si-Z o (R6) (R7) (R8) i-Z anteriormente mencionados se usan en una cantidad de aproximadamente 1 a 10 moles, preferiblemente de aproximadamente 1 a 5 moles, y una base se usa en una cantidad de aproximadamente 1 a 100 mol3s, preferiblemente de aproximadamente 1 a 10 moles, con respecto a 1 mol del compuesto representado por la fórmula (2). La temperatura y tiempo de reacción son -30 a 100°C y 0.1 a 100 horas, preferiblemente de 0 a 30°C y de 1 a 20 horas. El compuesto representado por la fórmula (1a) y producido a través de la reacción se puede aislar y purificar de acuerdo con las necesidades. De manera alternativa, el compuesto producido de esta forma también se puede usar en una etapa subsecuente sin purificación adicional. El haluro de trialquilsililo empleado en la reacción y representado por (R3) (R4) (R5) Si-Z o (R6) (R7) (R8) Si-Z se puede preparar a través de un método conocido. Por ejemplo, trihalogenosilano, monoalquildihalogenosilano, o dialquilmonohalogenosilano se hace reaccionar con un a Iquillitio correspondiente o reactivo de Grignard, para formar de este modo un trialquilsilano representado por (R3) (R4) (R5) Si-H o (R6) (R7) (R8) Si-H, y el producto además se hacer reaccionar con una especie de halógeno tal como N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida, N-yodosuccinimida, cloro, bromo, yodo ó 1 ,3-dicloro-5,5-dimetilhidantoina, para producir así un haluro de trialquilsililo. Durante la prod iiicción del trialquilsilano representado por (R3) (R4) (R5) Si-H, un aditivo ta como bromuro de cobre se puede usar. El trialquilsilano representado por (R3) (R4) (R5) Si-H o (R6) (R7) (R8) Si-H y el haluro de trialquilsililo represe ntado por (R3) (R4) (R5) Si-H o (R6) (R7) (R8) S¡-H y el haluro de trialquilsililo representado por (R3) (R4) (R5) Si-Z o (R6) (R7) (R8) Si-Z se puede aislar y aurificar de acuerdo con las necesidades. De manera alternativa, los compuestos producidos de esta forma también se pueden usar en la etapa 1.

Etapa 2 En la etapa , el compuesto nucleósido de pirimidina representado por la fórmula (1 a) se hace reaccionar con (R3) (R4) (R5) Si-Z o (R6) (R7) (R8) Si-Z mencionado anteriormente en la presencia de una base, con lo cual un compuesto representado por la fórmula (1 b) se produce. La etapa 2 se realiza en una manera similar a aquella de la etapa 1.

Etapa 3 En la etapa 3, el compuesto nucleósido de pirimidina representado por la fórmula (:.) se hace reaccionar con (R3) (R4) (R5) Si-Z ó (R6) (R7) (R8) Si-Z mencionaco anteriormente o con un compuesto tal como dihaluro de dialquilsililo o ditr flato de dialquilsililo representado pro Z-Si(R9) (R10)-Z (en donde Z tiene el mismo significado al mencionado anteriormente), en la presencia de una base, con lo cual un compuesto representado por la fórmula (1 b) se puede produci " de una manera similar a aquella de la etapa 1. La temperatura y tiempo de reacción son de -30 a 150°C y 0.1 a 100 horas, preferiblemente de 0 a 100°C y de 1 a 40 horas. El compuesto representado por la fórmula (1 b) y producido a través de la reacción se puede aislar y purificar de acuerdo a las ne cesidades. De manera alterna, el compuesto producido de esta forma también se puede usar en una etapa subsecuente sin purificación adicional.

Etapa 4 En la etapa A , el compuesto nucleósido de pirimidina representado por la fórmula (1 b) se tata bajo condiciones acidas, para producir de este modo un compuesto representado por la fórmula (1 c). No se impone limitación particular al ácido empleado en la etapa 4, siempre que el reacción, una base además se puede usar de acuerdo con las necesidades. Ejemplos de la base incluye¡n aminas orgánicas tales como imidazol, 1-metilimidazol, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N, N-dimetilamino)piridina, lutidina, y colidina, y bases inorgánicas tales como carbonato ácido de sodio, carbonato de sodio, y carbonato de potasio. El solve nte se puede formar solo a partir de una base. No se impone limitación particular al reactivo protector del grupo amino que será empleado, siempre que; el grupo protector se pueda remover bajo condiciones acidas o neutras, y ejemplos incluyen haluros de alcoxicarbonilo tales como cloruro de terc-butoxicarbonilo; anhídridos de carbonato de alquilo tales como di-terc-butildicarbonato; y haluros de aralquiloxicarbonilo tales como cloruro de benciloxicarbonilo. La temperatura y tiempo de reacción son de -30 a 150°C y de 0.1 a 100 horas, preferiblemente de 0 a 100°C y de 1 a 40 horas. El compuesto representado por la fórmula (3) y producido a través de la reacción se puede aislar y purificar de acuerdo con las necesidades. De manera alternativa, el compue'sto producido de esta forma también se puede usar en una etapa subsecuentf sin purificación adicional.

Etapa 6 En la etapa 6, el compuesto nucleósido de pirimidina representado por la fórmula (3) se hace reaccionar con un reactivo protector del grupo hidroxilo en la presencia de una base, para producir de este modo un compuesto representado por la fórmula (4). Ejemplos de la base incluyen aminas orgánicas tales como imidazol, 1-metilimidazol, trimetilamina, trietilamina, tripropilamia, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, lutidina, y colidina; y bases inorgánicas tales como carbonato ácido de sodio, carbonato de sodio, y carbonato de potasio. El solvente se puede formar solo a partir de una base. No se impone limitación particular al solvente empleado en la reacción, siempre que el solvente sea inerte a la reacción. Ejemplos del solvente incluyen diclorometano, cloroformo, acetato de etilo, tetrahidrofurano, dioxano, dietiléter, benceno, tolueno, N,N-dimetilformamida, y sulf?xido de dimetilo. Estos solventes se pueden usar solos o en combinación. No s e impone limitación particular en el reactivo de protección del grupo hidroxib que será empleado, siempre que el grupo protector pueda proteger selectivamente el grupo 5'-hidroxilo en un radical de azúcar y se pueda remover bajo condiciones acidas o neutras, y ejemplos incluyen haluros de triarilmetilo tales como cloruro de trifenilmetilo, cloruro de 4-metoxitrifenilmetilo, y cloruro de 4,4'-dimetoxitrifenilmetilo. La temperatura y tiempo de la reacción son de -30 a 150°C y de 0.1 a 100 horas, preferiblemente de 0 a 100°C y de 1 a 40 horas. El compuesto representado por la fórmula (4) y producido a través de la reacción se puede aislar y purificar de acuerdo con las necesidades. De manera alternativa, el compuesto producido de esta forma también se puede usar en una etapa subsecuente sin purificación adicional.

Etapa 7 En la etapa 7, el compuesto nucleósido de pirimidina representado por la fórmula (4) se hace reaccionar con (R ) (R ) (R ) Si-Z o (R6) (R7) (R8) Si-Z anteriorme inte mencionados en la presencia de una base, para producir de esta manera un compuesto representado por la fórmula (5). Ejemplos de la base incluy n aminas orgánicas tales como imidazol, 1 -metilimidazol, trimetilamina, tr etilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N N-dimetilamino)píridina, lutidina, y colidina; y bases inorgánicas tales como carbonato ácido de sodio, carbonato de sodio, y carbonato de potasio. El solvente se puede formar solo a partir de una base. No se impone limitación part cular en el solvente empleado en la reacción, siempre que el solvente seéi inerte a la reacción. Ejemplos del solvente ¡ncluyen diclorometano, cloroformo, acetato de etilo, tetrahidrofurano, dioxano, dietiléter, benceno, tolueno, M,N-dimetilformam¡da, y sulfóxido de dimetilo. Estos solventes se pueden usar solos o en combinación. El compuesto representado por la fórmula (o) y producido a través de la reacción se puede aislar y purificar de acuerdo con las necesidades. De manera alternativa, el compuesto producido de estal manera también se puede usar en una etapa subsecuente sin purificación adicional.

Etapa 8 En la etapa Ó, el compuesto nucleósido de pirimidina representado por la fórmula (5) se hace reaccionar con un reactivo de desprotección, para producir de esta manera un compuesto representado por la fórmula (6). En el caso donde el grupo protector para el grupo 5'-hidroxilo en un radical de azúcar es un grupo triarilmetilo, ejemplos del solvente a ser empleados incluyen diclorometano, cloroformo, acetato de etilo, tetrahidrofurano, dioxano, aietiléter, benceno, tolueno, acetona, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, y agua. Estos so ventes se pueden usar solos o en combinación. No se impone limitación parti cular en el reactivo de desprotección que será empleado, y aquellos conve?cionalmente empleados se pueden elegir. Por ejemplo, en el caso donde el grupo protector para el grupo 5'-hidroxilo en un radical de azúcar es un grupo triarilmetilo, ejemplos del reactivo de desprotección incluyen ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, sales de ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, y ácido fosfórico; y ácidos orgánicos tales como ácido t fluoroacético, ácido acético, ácido propiónico, ácido fórmico, ácido metahosulfónico, y ácido p-toluenosulfónico. La temperatura y tiempo de la reéicción son de -30 a 150°C y de 0.1 a 100 horas, preferiblemente de 0 a 100°C y de 1 a 40 horas. El compuesto representado por la fórmula (6) y producido a través de la reacción se puede aislar y purificar de acuerdo con l as necesidades. De manera alternativa, el compuesto así producido también se puede usar en una etapa subsecuente sin purificación adicional.

Etapa 9 En la etapa 9, el compuesto nucleósido de pirimidina representado por la fórmula (6) se hace reaccionar con un reactivo de desprotección, para de esta rrianera producir un compuesto representado por la fórmula (1 c). En el caso donde el grupo protector para el grupo 4-amino es un grupo terc-butoxicarbonilo, ejemplos del solvente a ser empleado incluyen diclorometano, cloroformo, acetato de etilo, tetrahidrofurano, dioxano, dietil éter, benceno, tolueno, acetona, N.N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, metanol, etanol, n-propanol, is opropanol, y agua. Estos solventes se pueden usar solos o en combinación. No se impone limitación particular en el reactivo de desprotección, y aquellos empleados convencionalmente se pueden elegir.

Por ejemplo, en el caso donde el grupo protector para el grupo 4-amino es un grupo terc-butoxicarbonilo, ejemplos del reactivo de desprotección incluyen ácidos minerales tales comq ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, y ácido fosfórico; y ácidos orgánicos tales como ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido propiónico, ácido fórmico, ácido metanosulfónico, ácido p-tolu nosulfónico. La temperatura y el tiempo de reacción son de -30 a 150°C y 0.1 a 100 horas, preferiblemente de 0 a 100°C y de 1 a 40 horas. Se observa que las etapas 8 y 9 se pueden realizar como una etapa sencilla en lugar de dos etapas separadas.

Etapa 10 En la etapa 10, el compuesto nucleósido de pirimidina representado por la fórmula (6) se condensa con un ácido carboxílico protegido con grupo amino correspondiente, para producir así un éster de ácido carboxílico representado por la fórmula (7). No se impone limitación particular en el modo de reacción de condensación, siempre que la condensación se realice entre el ácido carboxílico convencional y el alcohol para la formación de un éster. Por ejemplo, se puede emplear una mezcla de anhídrido ácido, un agente de condensación, etc. Cuando una mezcla de anhídrido ácido se emplea, ejemplos de la base incluyen aminas orgánicas tales como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N N-dimetilamino)piridina, lutidina, y colidina; y bases inorgánicas tales como carbonato ácido de sodio, carbonato de sodio, y carbonato de potasio. Ejemplos del reactivo empleado para la formación de una mezcla de anhídrido ácido con un aminoácido protegido con grupo amino incluyen clorocarbonato de isobutilo y cloruro de pivaloilo. Ejemplos del agente de condensación, incluye compuestos carbodiimida tales como diciciohexilcarbodiimida y clorhidrato de 1-et¡l-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, y N,N'-carbon¡ldiimidazol. Ejemplos del auxiliar de condensación incluyen hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxi-5-norbomeno-2,3-dicarboximida, y 4-dimetilaminopiridina. No se impone limitación particular en el solvente empleado en la reacción, siempre que el solvente sea inerte a la reacción.

El portador farmacéutico a ser empleado puede ser cualquiera de las sustancias portadoras orgánicas o inorgánicas que pueden ser usualmente empleadas como materiales para la preparación del fármaco. En fármacos sólidos, el portador se incorpora en la forma de un vehículo, un lubricante, un aglutinante, un desintegrante, o un aditivo similar. En fármacos líquidos, el portador se incorpora como un solvente, un auxiliar de disolución, un agente de suspensión, un agente de tonicidad, un regulador de pH, un agente calmante, o un aditivo similar. Otros aditivos tales como un preservativo, un antioxidante, un colorante, y un agente endulzante se pueden incorporar de acuerdo con las necesidades. En la preparación de un fármaco sólido peroral, el compuesto de la presente invención se mezcla con un vehículo y aditivos opcionales tales como un agente aglutinante, un desintegrante, un lubricante, un colorante, y un agente endulzante/saborizante, y la mezcla se forma en tabletas, tabletas revestidas, granulos, polvo, cápsulas, etc. a través de un método de rutina. Estos aditivos pueden ser aquellos empleados generalmente en la técnica, y los ejemplos incluyen lactosa, sacarosa, cloruro de sodio, glucosa, almidón, carbonato de calcio, kaolín celulosa microcristalina, y ácido salicilico (vehículos); agua, etanol, propanol, jarabe simple, glucosa líquida, almidón líquido, gelatina líquida, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilalmidón, metilcelüosa, etilcelulosa, laca, fosfato de calcio, y polivinilpirrolidona (aglutinantes); almidón seco, alginato de sodio, polvo de agar, carbonato ácido de sodio, carbonato de calcio, lauril sulfato de sodio, monoglicérido de ácido esteárico, y lactosa (desintegradores); talco purificado, sales de ácido esteárico, bórax, y polietilenglicol (lubricantes); óxido de titanio y óxido de hierro (colorantes); y sacarosa, superficie rugosa, ácido cítrico, y ácido tartárico (agentes enduh.antes/saborizantes). En la preparación de un fármaco líquido peroral, el compuesto de la presente invención se mezcla con aditivos tales como un agente endulzante, un regulador de p H, un estabilizador, y un agente saborizante, y la mezcla se forma en un fármaco líquido peroral, un jarabe, un elíxir, etc., a través de un método de rutina En este caso, el agente endulzante/saborizante puede ser el mismo como se describió anteriormente. Ejemplos de reguladores de pH incluyen citrato de sodio, y ejemplos de estabilizadores incluyen tragacanto, acacia, y gelatina. En la preparación de una inyección, el compuesto de la presente invención se mezcla con aditivos tales como un regulador de pH, un amortiguador de pH, un estabilizador, agentes de tonicidad, y un anestésico local, y la mezcla se forma en inyecciones subcutánea, intramuscular, e intravenosa, a través de un método de rutina. En este caso, ejemplos de regulador de pH y del amortiguador de pH incluyen citrato de sodio, acetato de sodio, y fosfato de sodio, y ejemplos del estabilizador incluyen pirosulfito de sodio, EDTA, ácido tioglicólico, y ácido tioláctico. Ejemplos del anestésico local incluyen clorhidrato de p ocaína y clorhidrato de lidocaína. Ejemplos del agente de tonicidad incluyen cloruro de sodio y glucosa. En la preparación de un fármaco supositorio, el compuesto de la presente invención se mezcla con un portador para la preparación del fármaco conocido en la técnica, tal como polietilenglicol, lanolina, mantequilla de cacao, y triglicérido de ácido < iraso y un agente tensioactivo opcional tal como Tween (marca registrada), y lé mezcla se forma en supositorios a través de un método de rutina. En la preparación de un ungüento, el compuesto de la presente invención se mezcla, de acuerdo con las necesidades, con aditivos generalmente empleados ta les como una base, un estabilizador, un humectante, un preservativo, etc., y la mezcla se mezcla y forma en un fármaco a través de un método de rutina. Ejemplos de la base de ungüento incluyen parafína líquida, vaselina blanca, cera de abeja blanca, alcohol octíl dodecílico, y parafina. Ejemp los del preservativo incluyen benzoato de p-oximetilo, benzoato de p-oxietilo, y benzoato de p-oxipropilo. En la preparación de un fármaco de parche, el ungüento mencionado anteriormente, crema, gel, pasta, o un material similar se aplica a un soporte usual a través de un método de rutina. Ejemplos de soportes adecuados incluyen telas tejidas y no tejidas de algodón, fibra cortada, o fibra química; y películas y hojas de espuma hechas de cloruro de vinilo suave, polietileno, o poliuretano. La dosis unitaria del compuesto de la presente invención la cual será incorporada en cualquiera de los fármacos anteriormente mencionados varía de acuerdo con la condición de los pacientes para quienes el compuesto de la invención será administrado, la forma de fármacos, u otros factores.

Generalmente, la dosis unitaria preferiblemente es de aproximadamente 0.05 a 1 ,000 mg para fármacos pierorales, de aproximadamente 0.01 a 500 mg para inyecciones, y de aproximadamente 1 a 1 ,000 mg para supositorios. La dosis diaria de un fármaco qu contiene cualquiera de las formas de fármacos anteriormente mencionadas, que varía dependiendo de la condición, peso del cuerpo, edad, sexo, etc. del paciente, no se puede determinar consistentemente. Sin embarcjo, generalmente, la dosis diaria por adulto es de aproximadamente 0.05 a 5,000 mg, preferiblemente 0.1 a 1 ,000 mg. La dosis unitaria se administra prefer¡b|lemente una por día o en una manera dividida de dos veces a cuatro veces. Ejemplos de enfermedades (en el caso de tumores malignos) que se pueden curar a través de la administración de un fármaco conteniendo el compuesto de la presente invención incluyen cáncer de cabeza y cuello, cáncer esofageal, cáncer gas rico, cáncer colónico, cáncer del recto, cáncer del hígado, cáncer de la vesícula biliar/ducto biliar, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer mamario cáncer ovárico, cáncer cervical, cáncer del cuerpo uterino, cáncer renal , cáncer de vejiga, cáncer prostático, tumor testicular, osteosarcoma y Siarcoma de tejido suave, leucemia, linfoma maligno, mieloma múltiple, cáncer de la piel, y tumor de cerebro. La presente invención será descrita a continuación en detalle con referencia a los ejemplos referenciales, ejemplos comparativos, ejemplos (ejemplos de trabajo), ejemp os de prueba farmacológica, y ejemplos de preparación. Sin embargo, cualquiera de estos no debe ser construido como EJEMPLO 9 5'-O-Tribencilsilil-2'-ciano-2'-deoxi-1-ß-D-arabinofuranosilcitosina (9) Se repite el procedimiento general del ejemplo 1 a través del uso de CNDAC (1.00 g, 3.96 mmo I) y cloruro de tribencilsililo (1.60 ml, 4.75 mmol), con lo cual el compuesto 9 se obtiene como un sólido blanco (1.64 g, 75%). 1 H-RMN (DMSO d6) d 7.40 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.24-6.97 (17H, m), 6.24 (1 H, d, J = 5.8 Hz), 6.21 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 5.53 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 4.38 (1 H, dd, J = 13.5 Hz, J 7.6 Hz), 3.93 (1 H, dd, J = 11.7 Hz, J = 2.1 Hz), 3.85-3.73 (3H, m), 2.14 (6H, s FAB-LRMS (negát ¡vo) m/z 551 (M-H)". Análisis calculad lo para C31H32N4O4Si: C, 67.37; H, 5.84; N, 10.14. Encontrado: C, 67.12; H, 5.64; N, 10.54; p. f. 188°C (descomp.).

EJEMPLO 10 5'-O-(Dimetil-n-octilsilil)-2'-qiano-2'-deoxi-1-ß-D-arab¡nofuranosilcitosina (10) Se disuelve CNDAC (1.00 g, 3.96 mmol) en N,N-dimetilformamida (referido en adelante como DMF) (40 ml), e imidazol (593 mg, 8.72 mmol) y dimetil-n-oc ilclorosilano (1.04 ml, 4.36 mmol) se añaden a esto. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 horas 14.20. Encontrado: C, 54.54; H, 7.70; N, 13.82; p. f. 159-161 °C.

EJEMPLO 20 Metanosulfonato de 3'-Q-Dimetilthexilsilil-2'-ciano-2'-deoxi-1-ß- arabi?ofuranosilcitosina (20) Se sintetiza el compuesto 14 (3.00 g, 5.11 mmol), de una manera similar al ejemplo 14 excepto que la purificación no se realiza, se disuelve en etanol (10 ml). Ácido metanosulfónico (800 µl) se añade a esto. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Acetato de etilo (10 ml) se añade a la mezcla de reacción, y el sólido blanco que precipita se obtiene mediante filtración, para con l > cual producir el compuesto 20 como un sólido blanco (1.42 g, 57%). 1H-RMN (DMSO- d6) d 9.58 (1 H, br s), 8.64 (1 H, br s), 8.23 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 6.23 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 6.17 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 4.60 (1 H, dd, J = 7.6 Hz, J = 7.9 Hz), 4.08 (1 H,, dd, J = 7.6 Hz, J = 7.9 Hz), 3.80 (2H, m), 3.58 (1 H, dd, J = 3.6 Hz, J = 12.5 Hz), 2.37 (3H, s), 1.59 (1 H, m), 0.85 (12H, m), 0.18, 0.16 (cada 3H, cada s); FAB-LRMS (negativo) m/z 489 (M-H); Análisis calculado para C?9H34N4O7SSi: C, 46.51 ; H, 6.98; N, 1 1.42. Encontrado: C, 46.46; H, 7.02; N, 11.42; p. f. 203-204°C. 4-N-(terc-butoxicarbonil)-5'-O-dimetoxitrit¡l-2'-ciano-2'-deoxi-1-ß- D-arabinofuranosilcitosina (24b) Se disuelve el compuesto 24a (4.00 g, 11.4 mmol) en piridina (70 ml). Se añade a esto cloruro ce dimetoxitritil (4.65 g, 13.7 mmol), y la mezcla resultante se agita bajo nitróg 3no a temperatura ambiente durante 22 horas. La mezcla de reacción se termla con metanol, y el solvente se remueve bajo presión reducida. El residuo se co-ebulle con tolueno dos veces, y el producto co-ebullido se disuelve en cloroformo, seguido por el lavado secuencial con agua y salmuera saturada. La capa orgánica lavada de esta manera se seca sobre anhidrato de sulfato de sodio, y el solvente se remueve. El residuo se purifica a través de cromatog -afía de columna en gel de sílice (0 a 2.5% metanol/cloroformo), con lo cual el compuesto 24b se obtiene como una espuma amarilla (6.64 g, 89%). 1H-RMN (DMSO-dß) d 10.48 (1 H, s), 8.27 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.35 (4H, m), 7.26 (5H, m), 6.90 (5H, m), 6.40 (1 H, d, J = 5.9 Hz), 6.27 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 4.60 (1 H, dd, J = 1 4.4 Hz, J = 8.1 Hz), 3.96 (1 H, m), 3.75 (6H, s), 3.46-3.36 (2H, m), 1.46 (9H, s); FAB-LRMS (nega- ivo) m/z 653 (M-H)\ 4-N-(terc-butoxicarbonil)-3'-O-(terc-butildimetilsilil)-2'-ciano-2'-deoxi-1 -ß-D-arabinofuranosilcitQsina (24c) Se disuelve el compuesto 24b (6.58 g, 10.1 mmol) en DMF (60 ml). Se añade a esto imidazol (2.73 g, 40.3 mmol) y cloruro de tere- butildimetilsilil (3.03 g, 20.1 mmol), y la mezcla resultante se agita bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, y el residuo se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, seguido por el secado sobre anhidrato de sulfato de ¡sodio. Después de la remoción del solvente, se añade una solución acuosa de ácido acético al 80% al residuo, y la mezcla resultante se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra bajo piesión reducida, y el residuo se co-ebulle con etanol tres veces. La mezcla resultante se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica formada se lava secuencialmente con agua y salmuera saturada. La capa orgánica lavada de esta manera se seca sobre anhidrato de sulfato de sodio, y se remueve el solvente. El residuo se purifica a través de cromatografía de columna en gel de sílice (0 a 2% de metanol/cloroformo), con lo cual el compuesto 24c se obtiene como una espuma amarillo pálido (4.11 g, 88%). 1H-RMN (CDCI3) d 8.03 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (1 H, br s) , 7.31 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 6.25 (1 H, c , J = 6.6 Hz), 4.71 (1 H, m), 4.01 (2H, m), 3.85 (1 H, m), 3.68 (1 H, m), 2.26 (1 H, br s), 1.51 (9H, s), 0.91 (9H, s), 0.18, 0.15 (cada 3H, cada s); FAB-LRMS m/z 4Ó7 (MH+).

EJEMPLO 25 4-N-(terc-Butoxicarbonil)-5 •O-dimethoxitritil-S'-O-dimetilthexilsiliW- ciano-2'-deoxi-1-ß [D-arabinofuranosilcitosina (25a) Se disuelve el compuesto 24b (1.20 g, 1.83 mmol) en DMF (15 ml). Se añade a esto imidazol (1.50 g, 29.4 mmol) y cloruro de dimetilthexilsilil (2.87 ml, 14.7 mmol), y la mezola resultante se agita bajo nitrógeno durante 40 horas a 50°C. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, y el residuo se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica formada se lava con salmuera acuosa, sec uida por el secado sobre anhidrato de sulfato de sodio. El solvente se renjiueve, y el residuo se purifica a través de cromatografía de columna en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1 a 1 :1), con lo cual el compuesto 5a se obtiene como una espuma blanca (1.25 g, 86%). 1H-RMN (CDCI3) 8.15 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.43-7.22 (9H, m), 7.13 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 6.86 (4H, m), 6.33 (1 H, d, J = 6.3 Hz), 4.67 (1 H, t, J = 5.6 Hz), 3.99 (1 H, m), 3.81 (6H, s), 3.63 (2H, m), 3.35 (1 H, m), 1.51 (9H, s), 0.77 (12H, m), 0.15, -0.07 (cade 3H, cada s); FAB-LRMS (negativo) m/z 795 (M-H)".

Trifluoroacetato de 3'-O-Dimetilthexilsilil-2'-ciano-2'-deoxi- 1 -ß-D-arabinofuranosilcitosina (25) Se disuelve el compuesto 25a (1.23 g, 1.54 mmol) en díclorometano (10 ml). Se añade ácido trifluoroacético (10 ml) a esto bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluye con etanol, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se co-ebulle con etanol tres veces, seguido por la adición de cloroformo. El sólido blanco que precipita se separa a través de filtración, con lo cual el compuesto 25 se obtiene como un sólido amarillo (613 mg, 78%). 1H-RMN (DMSO-?6) d 8.11 (1 H, m), 6.22 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 6.05 (1 H, m), 4.59 (1 H, t, J = 7.6 Hz), 4.01 (1 H, t, J = 7.6 Hz), 3.78 (2H, m), 1.59 (1 H, m), 0.85 (12H, m), 0.18, 0 ..16 (cada 3H, cada s); FAB-LRMS (negativo) m/z 507 (M-H)". Análisis calculado para C2oH31F3N4O6S¡- 0.2 H2O: C, 46.90; H, 6.18; N, 10.94. Encontrado: C, 46 76; H, 6.10; N, 10.67; p. f. 151-154°C.

EJEMPLO 26 Clorhidrato de 3'-O-D¡metilthexilsilil-2'-ciano-2'-deoxi-1 -ß-D- arabinpfuranosilcitosina (26) Se disuelve el compuesto 25 (720 mg, 1.42 mmol) en una mezcla de solvente de metapol/cloroformo al 10% (100 ml), seguido por el lavado con hidrogenocarbonalo de sodio acuoso saturado (70 ml). La capa orgánica formada se lava secuencialmente con agua y salmuera saturada, y la capa orgánica lavada de esta manera se seca sobre anhidrato de sulfato de sodio. Después de la remoción del solvente, el residuo se disuelve en cloroformo (30 ml), y ácido clorhídrico/dioxano 4n (354 µl, 1.42 mmol) se añade gota a gota a esto. El precipitado blanco formado se separa a través de filtración, seguido por el lavado con cloroformo y el secado, con lo cual el compuesto 26 se obtiene como un sólido blanco (552 mg, 91 %). ? 1HH--RRMMNN ( (DDMMSSOO-d6) d 9.60 (1 H, br s), 8.59 (1 H, br s), 8.19 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 6.19 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 6.16 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 4.57 (1 H, t, J = 7.6 Hz), 4.04 (1 H, dd, J = 7.6 Hz, J = 7.9 Hz), 3.77 (2H, m), 3.55 (1 H, m), 1.55 (1 H, m), 0.81 (12H, m), 0. 15, 0.13 (cada 3H, cada s); FAB-LRMS (negativo) m/z 429 (M-H)" Análisis Calculado para C?8H31CIN4O Si: C, 50.16; H, 7.25; N, 13.00. Encontrado: C, 49 .82; H, 7.31 ; N, 12.98; p. f. 206°C (decomp.).

EJEMPLO 27 4-N-(terc-Butoxicarbonil)-5'-p-dimetoxitritil-3'-O-triisopropilsilil-2'-cñano- 2'-deoxi-1-ß-D arabinofuranosilcitosina (27a) Se repite el procedimiento de síntesis del compuesto 25a, excepto que el compuesto 24 (1.20 g, 1.83 mmol) y cloruro de triisopropilsilil (3.11 ml, 14.7 mmol) se emp ea, con lo cual el compuesto 27a se obtiene como una espuma blanca (1 07 g, 72%). 1 H-RMN (CDCI3) d 8.27 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.44-6.83 (15H, m), 6.32 (1 H, d, J = 6.3 Hz), 4.78 (1 H, dd, J = 4.6 Hz, J = 4.3 Hz), 3.80 (6H, s), 3.67 (2H, m), 3.37 (1 H, m), 1 5(1 (9H, s), 0.97 (21 H, m); FAB-LRMS (negat ivo) m/z 809 (M-H)". 3'-O-triisopropilsili?l-2'-ciano-2'-deox¡-1-ß-D-arabinofuranosilcitosina (27) Se disuelve el compuesto 27a (1.05 g, 1.29 mmol) en diclorometano (10 ml). Se añade a esto ácido trifluoroacético (10 ml) bajo enfriamiento con hielo. La temperatura de la mezcla de reacción se lava a temperatura ambiente, seguidc por la agitación durante 90 minutos, la mezcla de reacción se diluye con etanol, y se concentra bajo presión reducida. Se co-ebulle el residuo con etanol tres veces, y el residuo resultante se purifica a través de cromatografía de columna en gel de sílice (10% metanol/cloroformo), con lo cual se obtiene un sólido blanco. El sólido 1H-RMN (DMSO-d6) d 7.70 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 7.32 (2H, br d), 6.29 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 5.77 ( 1 H, d, J = 7.6 Hz), 5.19 (1 H, t, J = 5.3 Hz), 4.54 (1 H, dd, J = 2.5 Hz, J = 5.6 Hz} , 3.89 (1 H, m), 3.74 (1 H, dd, J = 5.4 Hz, J = 7.9 Hz), 3.54 (2H, m), 1.61 (1 H, m) , 0.87 (12H, m), 0.18, 0.15 (cada 3H, cada s); FAB-LRMS m/z 395 (MH+); p. f. 179-182°C.

EJEMPLO 30 Metanosulfonato de 3'-O Dimetilthexilsilil-2'-ciano-2'-deoxi-1-ß-D- ribofuranosilcitosina (30) Se disuelve el compuesto 29 (52 mg, 0.131 mmol) en metanol (150 µl). Se añade a esto ácido metanosulfónico (8.5 µl, 0.13 mmol), y la mezcla resultante se agita a 50°C durante 5 minutos. Subsecuentemente se añade acetato de etilo (1.5 mi) a la mezcla de reacción, seguido por el enfriamiento con hielo. El sólido blanco que precipita se separa a través de filtración, con lo cual el compuesto 30 se obtiene como un sólido blanco (56 mg, 88%). 1H-RMN (DMSO-de) d 9.53 (1 H, br s), 8.56 (1 H, br s), 8.10 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 6.17 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 6.13 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 4.57 (1 H, dd, J = 3.9 Hz, J = 5.7 Hz), 3.99 (1 H, dd, J = 3.1 Hz, J = 6.6 Hz), 3.88 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 3.68 (1 H, dd, J = 3.1 Hz, J = 12.4 Hz), 3.56 (1 H, dd, J = 3.0 Hz, J = 12.4 Hz), 2.34 (3H, s), 1.60 (1 H, m), 3.85 (12H, m), 0.18, 0.15 (cada 3H, cada s); FAB-LRMS (negativo) m/z 489 (M-H)"; p. f. 211-212°C.

EJEMPLO 31 4-N-(terc-butoxicarbonil)-3 -O-dimetilthexilsilil-2'-ciano-2'-deoxi-1-ß-D- arabinofuranosilcitosina (31a) Se repite el procedimiento de síntesis del compuesto 24c, excepto que el compuesto 24b (3.00 g, 4.58 mmol) y cloruro de dimetilthexilsilil (5.38 ml, 27.4 mmol) se emplean, con lo cual el compuesto 31a se obtiene como una espuma blanca (1.78 g, 79%). 1H-RMN (CDCI3) 6 8.04 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.45 (1 H, br s) , 7.31 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 6.28 (1 H, c , J = 6.3 Hz), 4.73 (1 H, t, J = 5.0 Hz), 4.04 (2H, m), 3.91 (1 H, m), 3.71 (1 H, dd, J = 4.6 Hz, J = 6.3 Hz), 2.16 (1 H, m), 1.54 (9H, s), 0.90 (12H, s), 0.26, 0.22 (cada 3H, cada s) 4-N-(terc-butoxicarbonil)-3'-O-dimetilthexilsilil-5'-O-fN-(terc-butoxicarbonil)-L-valil1-2'-ciano 2'-deoxi-1-ß-D-arabinofuranos¡lcitosina (31 b) Se disuelve el compuesto 31a (742 mg, 1.50 mmol) en diclorometano (20 ml), y Boc-1 -Val-OH (652 mg, 3.00 mmol), EDC (575 mg, 3.00 mmol), y DMAP (9 mg, 0.08 mmol) se añade a esto, y la mezcla resultante se agita bajo nitrógeno a 0°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se divide entre acetato de etilo y agua, y la capa orgánica formada se lava secuencialmente con agua y salmuera saturada, seguido por el secado sobre anhidrato de sulfato de sodio. Después de la remoción del solvente, el C27H41F6N5O9S¡: C, 44.93; H, 5.73; N, 9.70. Encontrado: C, 44.90; H, 6.18; N, 9.99; p. f. 118-120°C.

EJEMPLO 32 4-N-(terc-butoxicarbonil)-5'-f-rN-(terc-butoxicarbonil)-L-valilo1-3'-O-(terc- butildimetilsilil)-2'-ciano-2' deoxi-1 -ß-D-arabinofuranosilcitosina (32a) Se disuelve el compuesto 24c (700 mg, 1.50 mmol) en diclorometano (20 ml), y Boc- jl -Val-OH (652 mg, 3.00 mmol), EDC (575 mg, 3.00 mmol), y DMAP (9 mg 0.08 mmol) se añade a esto, y la mezcla resultante se agita bajo nitrógeno a 0°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se divide entre acetato de etilo y agua, y la capa orgánica formada se lava secuencialmente con agua y salmuera saturada, seguido por el secado sobre anhidrato de sulfato de sodio. Después de la remoción del solvente, el residuo se purifica a través de cromatografía de columna en gel de sílice (0 a i 2% metanol/cloroformo), con lo cual el compuesto 32 a se obtiene como una espuma blanca (1.02 g, cuant.). 1H-RMN (CDCI3) d 7.98 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.38 (2H, m), 6.23 (1 H, d, J = 5.9 Hz), 5.01 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 4.56 (2H, m), 4.34-4.14 (3H, m), 3.73 (1 H, dd, J = 5.9 Hz, J = 2 8 Hz), 2.15 (1 H, m), 1.52, 1.46 (cada 9H, cada s), 1.01-0.91 (15H, m), 0.18, 0. 14 (cada 3H, cada s); FAB-LRMS m/z 666 (MH+).

Bis (trifluoroacetaito) de 5'-0-(L-Valilo)-3'-0-(terc-butildimetilsilil)- 2'-ciano-2'-deoxi-1-ß-D-arabino uranosilcitosina (32) Se disuelve el compuesto 32a (960 mg, 1.44 mmol) en diclorometano (10 ml). Bajo enfriamiento con hielo, se añade a esto ácido trifluoroacético, y la mezcla res ultante se agita durante 90 minutos, la mezcla de reacción se diluye con etanol, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se co-ebulle con etanol varias veces, seguido por la purificación a través de cromatografía de columna con gel de sílice (5 a 15% metanol/cloroformo), con lo cual el compuesto 32 se obtiene como un sólido blanco (682 mg, 68%). 1H-RMN (DMSO) d 8.43 (2H, br s), 7.79 (1 H, br s), 7.67 (2H, m), 6.18 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 5.86 ( (1 H, d, J = 7.6 Hz), 4.75 (1 H, m), 4.53 (1 H, m), 4.38 (1 H, dd, J = 6.6 Hz, J = 12.2 Hz), 3.99 (3H, m), 2.17 (1 H, m), 0.95 (6H, t, J = 7.3 Hz), 0.88 (9H, s), 0.17, 0.15 (cada 3H, cada s); FAB-LRMS m/z 466 (MH-2TFA)+; Análisis calculado para C25H37F6N5?9Si- 0.3H2O: C, 42.95; H, 5.42; N, 10.02. Encontrado: C, 42 86; H, 5.89; N, 10.14; p. f. 118-120°C.

EJEMPLO 33 5'-O-(Di-terc-buti metilsilil)-2'-ciano-2'-deoxi-1-ß-D- arabinofuranosilcitosina (33) Se disuelve di-ierc-butilmetilsilano (2.00 g, 12.6 mmol) en diclorometano (25 ml), y N-brcmosuccinimida (2.14 g, 12.0 mmol) se añade a esto a 0o C, y la mezcla resul ante se agita a temperatura ambiente durante una hora y 30 minutos. El so vente se remueve bajo presión reducida, y el residuo se disuelve bajo pres ón reducida, y el residuo se disuelve en DMF (6.3 ml). Clorhidrato de CNDAC (1.45 g, 5.04 mmol) e imidazol (2.06 g, 30.2 mmol) se añaden a esto, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. La meizcla de reacción se divide entre acetato de etilo y agua, y la capa orgánica formada se lava con salmuera saturada, seguido por el secado sobre anhidrato de sulfato de sodio. Después de la remoción del solvente, el residuo se purificó a través cromatografía de columna en gel de sílice neutro (0 a 9% de mete nol/cloroformo), seguido por la cristalización a partir de metanol, con lo cua el compuesto 34 se obtiene como un sólido blanco (350 mg, 17%). 1H-RMN (DMSO-de) d 7.72 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 7.38 (2H, br d), 6.28 (1 H, d, J = 5.9 Hz), 6.21 ( H, d, J = 7.3 Hz), 5.74 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 4.44 (1 H, dd, J = 13.4 Hz, J = 7.8 Hz), 3.98 (1 H, m) 3.89-3.81 (3H, m), 0.98 (18H, s), 0.11 (3H, s); FAB-LRMS m/_. 409 (MH+); Análisis Calculado para C19H32N4O4Si: C, 55.86; H, 7.89; N, 13.71. Encontrado: C, 55.85; H, 7.91 ; N, 14.11 , EJEMPLO 34, 35 Terc-ámildietilsilano (34a) Se añade magnesio (2.43 g, 100 mmol) y yoduro (cantidad catalítica) a THF (20 ml), y cloruro de terc-amilo (12.3 ml, 100 mmol) se añade gota a gota a esto en una atmósfera de nitrógeno durante 20 minutos, seguido por la agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la terminación de la reacción exotérmica, la mezcla resultante se agita adicionalmente a 50°C durante 5 horas, para con lo cual prepara solución de cloruro de terc-amilmagnesio y HF. Se disuelve triclorosilano (9.70 ml, 96.1 mmol) en THF (100 ml), y solución de cloruro de magnesio y THF (0.93M, 200 ml, 186 mmol) se añade gota a gota a esto en una al mósfera de nitrógeno a 0°C, seguido por la agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añade bromuro cuproso (286 mg, 2.00 mmol) a la mezcla resultante, y la solución de cloruro de terc-amilmagnesio y THF preparado anteriormente (100 ml) se añade gota a gota a esto durante 30 minutos, y la mezcla resultante se agita a 70°C durante 8 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar, y se añade a esto cloruro de amino acuoso saturado y n-pentano. La capa orgánica formada se lava tres veces con agua y una vez con salmuera saturada, seguido por el secado sobre anhidrato de sulfato de sodio. El solvente se remueve seguido por la purificación a través de desti ación bajo presión reducida, con lo cual el compuesto 34a se obtiene como un líquido incoloro (punto de ebullición; 30 mmHg, fracción a 95°C, 4.53 g 30%). 1H-RMN (CDCI3) ? 3.47 (1 H, m), 1.32 (2H, m), 1.04-0.93 (6H, m), 0.91 (6H, s), 0.86 (3H, t, J = 7.6 Hz), 0.61 (4H, m). 5'-O-(terc-Amildietilsilil)-2'-ciano-2'-deoxi-1-ß-D-arabinofuranosilcitosina (34) 3',5'-B¡s-O-(terc-amildietiisilil)-2'-ciano-2'-deoxi-1-ß-D-arabinofuranosilcitosina (35) Se disuelve el compuesto 34a (2.00 g, 12.6 mmol) en diclorometano (25 ml), y N-bro?nosuccinimida (2.90 g, 12.3 mmol) se añade a esto a 0°C, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se remueve bajo presión reducida, y el residuo se disuelve en DMF (5 ml). Clorhidrato de CNDAC (1.11 g, 3.87 mmol) e imidazol (1 .72 g, 32.0 mmol) se añaden a esto, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. La meicla de reacción se divide entre acetato de etilo y agua, y la capa orgánica formada se lava con salmuera saturada, seguido por el secado sobre anhidrato d e sulfato de sodio. Después de la remoción del solvente, el residuo se purifica a través de cromatografía de columna en gel de sílice neutro (0-9% de me tanol/cloroformo), con lo cual se obtienen el añaden gota a gota a esto bajo nitrógeno durante 30 minutos. Se añade bromuro cuproso (286 mg, 2.00 mmol) a la mezcla resultante, segudo por la agitación a 70°C durante 8 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar, y se añaden a esto cloruro de amonio acuoso saturado y n-pentano. La capa orgánica formada se lava tres veces con agua y una vez con salmuera saturada, y la capa lavada de esta manera se seca sobre anhidrato de sulfato de sodio. El solvente se remueve, seguido por la purificación a través de la destilación bajo presión reducida, con lo cual el compuesto 36a se obtiene como un líquido incoloro (punto de ebullición; 27 mmHg, fracción a 100°C 13.6 g, 68%). ?-RMN (CDCI3) l 3.75 (1 H, bs), 1.80 (1 H, m), 0.96 (12H, d, J = 5.4 Hz), 0.91 (9H, s), 0.54 (4H, m). 5'-O-(terc-butildiis¿butilsilil)-2'-ciano-2'-deoxi-1-ß-D-arabinofuranosilcitosina (36) 3'.5'-Bis-O-(terc-bd?tildiisobutilsilil)-2'-ciano-2'-deoxi-1-ß-D-arabinofuranosilcitosina (37) Se disuelve el compuesto 36a (1.39 g, 6.92 mmol) en diclorometano (13.8 ml), y N-brbmosuccinimida (1.20 g, 6.75 mmol) se añade a esto a 0°C, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se remueve bajo presión reducida, y el residuo se disuelve en DMF (2.3 ml). Clorhidrato de CNDAC (500 mg, 1.73 mmol) e imidazol (770 mg, 11.3 mmol) se añade a esto, la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se divide entre acetato de etilo y agua, y la capa orgánica formada se lava con salmuera saturada, seguido por el secado sobre anhidrato de sulfato de sodio. Después de la remoción del solvente, el residuo se purific a través de cromatografía de columna en gel de sílice neutro (0 a 9% de itietanol/cloroformo), con lo cual se obtienen el compuesto 36 (425 mg, 0.94 mmol, 54%) y el compuesto 37 (450 mg, 40%), ambos asumen una espuma blanca COMPUESTO 36 ?-RMN (DMSO-! d6) d 7.68 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 7.27 (2H, br d), 6.23 (1 H, d, J = 5.9 Hz), 6.18 ( I H, d, J = 7.3 Hz), 5.74 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 4.40 (1 H, dd, J = 7.6 Hz, 13.2 Hz), 3.96 (1 H, dd, J = 3.9 Hz, 11.7 Hz), 3.85-3.78 (3H, m), 1.90-1.83 (2H, m), 0. 96 (12H, m), 0.91 (9H, s), 0.86-0.62 (4H, m); FAB-LRMS (negat ivo) m/z 449 (M-H)".

COMPUESTO 37 'H-RMN (DMSO-de) d 7.54 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 7.25 (2H, br d), 6.09 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 5.69 ( 1 H, d, J = 7.6 Hz), 4.63 (1 H, m), 3.85-3.80 (4H, m), 1.79 (4H, m), 0.90 (12H, d, J = 6.8 Hz), 0.88 (9H, s), 0.63 (8H, m); FAB-LRMS (negativo) m/z 647 (M-HV EJEMPLO 38 Dietil (3-metilpentan-3-il)silano (38a) Se repite el procedimiento de síntesis del compuesto 34a, excepto que solución de cloruro de 3-metilpentan-3-ilmagnesio y THF (100 ml), que se ha preparado a partir de magnesio (2.43 g, 100 mmol) y 3-cloro-3-metilpentano (13.6 ml, 100 mi) ; triclorosilano (10.0 ml, 99.1 mmol); y solución de cloruro de etilmagnesio y T HF (0.93M, 200 ml, 190 mmol) se emplea, con lo cual el compuesto 38a se obtiene como un líquido incoloro (punto de ebullición, 39 a 42 mmHg, frac?ión a 94 a 97°C, 8.86 g, 51 %). ?-RMN (CDCI3) 3.52 (1 H, bs), 1.37 (4H, m), 1.04-0.97 (9H, m), 0.90-0.84 (6H, m), 0.62 (4H, m). 5'-Q-.Dietil(3-meti pentan-3-il)silin-2'-ciano-2'-deoxi-1-ß-D-arabinofuranosilcitosina (38) Se repite el procedimiento de síntesis del compuesto 34, excepto que el compuesto 38a (3.44 g, 20.0 mmol), N-bromosuccinimida (3.38 g, 19.0 mmol), clorhidrato de CNDAC (2.30 g, 7.97 mmol), e imidazol (1.30 g, 19.0 mmol) se emplea, con lo cual el compuesto 38 se obtiene como una espuma blanca (300 mg, 0.71 mmol, 9%). ?-RMN (DMSO-d6) d 7.72 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.26 (2H, br d), 6.25 (1 H, d, J = 5.6 Hz), 6.19 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 5.74 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 4.30 (1 H, dd, J = 7.6 Hz, J = 13.4 ni), 3.96 (1 H, dd, J = 2.0 Hz, J = 11.7 Hz), 3.87- 6.3 Hz), 3.85-3.59 (3H, m), 3. 0 (1 H, m), 1.34 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.00 (6H, m), 0.88 (6H, s), 0.82 (3H, t, J = 7.6 Hz), 0.73 (4H, m); FAB-LRMS (neg ivo) m/z 407 (M-H)".

EJEMPLO 40 Isobutildiisopropilsilano (40a) Se disuelve diisopropilclorosilano (16.4 ml, 96.1 mmol) en THF (100 ml), y solución de THF de bromuro de isobutilmagnesio (1.0M, 100 ml) se añade gota a gota a esto bajo nitrógeno durante 30 minutos.

Subsecuentemente, se añade bromuro cuproso (286 mg, 2.00 mmol) a la mezcla resultante, seguido por agitación a 70°C toda la noche. La mezcla de reacción se deja enfriar, y se a ade a esto cloruro de amonio acuoso saturado y n-pentano. La capa orgánica formada se lava tres veces con agua y una vez con salmuera saturada, seguido por el secado sobre anhídrato de sulfato de sodio. Se remueve el solvente, seguido por la purificación a través de destilación bajo presión reducida, con lo cual el compuesto 40a se obtiene como un líquido incoloro (punto de ebullición; 70 mmHg, fracción a 102 a 106°C, 8.26 g, 50%). ?-RMN (CDCI3) d 3.49 (1 H, m), 1.80 (1 H, m), 1.05 (12H, m), 0.98 (6H, m), 0.88 (2H, m), 0.56 (2H, m).

EJEMPLO 41 3'-O-lsobutildiisopropilsilil-2'-ciano-2'-deoxi-1-ß-D- arabin?furanosilcitosina (41) Se repite el procedimiento de síntesis del compuesto 39, excepto que se emplea el compuésto 40 (400 mg, 0.675 mmol) y ácido metanosulfónico (87 µl, 1.3 m|mo I), con lo cual el compuesto 41 se obtiene como una espuma blanca (263 mg, 93%). ?-RMN (DMSO-. I6) d 7.79 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.27 (2H, br d), 6.15 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 5.77 (' H, d, J = 7.6 Hz), 5.22 (1 H, m), 4.68 (1 H, t, J = 6.1 Hz), 3.83(2H, m), 3.74 (1 H, m) 3.58 (1 H, m), 1.84 (1 H, m), 1.02-0.91 (20H, m), 0.68 (2H, m); FAB-LRMS (nega ivo) m/z 421 (M-H)" EJEMPLO 42 Dietil(2-metilpentan-2-il)silano (42a) Se repite el procedimiento de síntesis del compuesto 34a, excepto que solución de cloruro de 2-metilpentan-2-ilmagnesio y THF (100 ml), que se ha preparado a partir de magnesio (2.43 g, 100 mmol) y 2-cloro-2-metilpentano (12-0 g, 99.0 mmo I); triclorosilano (9.70 ml, 96.1 mmol); y se emplea solución de cloruro dé etilmegnasio y THF (0.93M, 200 ml, 1.86 mmol), con lo cual el compueisto 42a se obtiene como un líquido incoloro Encontrado: C, 55.41 ; H, 7.37; N, 13.95.

EJEMPLO 46 3'-O-.terc-But¡ldiisobutilsilil)-2'-c¡ano-2'-deoxi-1-ß-D- arabinpfuranosilcitosina (46) Se repite el procedimiento de síntesis del compuesto 39, excepto que el compuesto 37 (250 me, , 0.39 mmol) y ácido metanosulfónico (25 µL, 0.39 mmol) se emplean, por medio de lo cual el compuesto 46 se obtiene como una espuma color blanco (50 mg, 29%). 1H-RMN (DMSO-?e) d 7.79 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 7.27 (2H, br d), 6.13 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 5.77 ( H, d, J = 7.6 Hz), 5.22 (1 H, m), 4.70 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 3.86-3.79 (2H, m), 3.74 (1 H, dd, J = 4.9 Hz, J = 12.3 Hz), 3.61 (1 H, dd, J = 4.2 Hz, J = 12.3 Hz), ' .92-1.82 (2H, m), 0.98 (12H, m), 0.91 (9H, s), 0.86-0.62 (4H, m); FAB-LRMS (nega tivo) m/z 449 (M-H)" EJEMPLO 47 n-Butildiisopropilsilano (47a) Se disuelve diisopropilclorosilano (13.1 mL, 76.8 mmol) en THF (75 mL), y solución de cloruro de n-butilmagnesio THF (0.84M, 100 mL, 84 mmol) se añade gota a gota a esto en una atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. Posteriormente se añade bromuro cuproso (286 mg, 2.00 mmol) a la mezcla resultante, seguido por agitación a una temperatura de 65°C durante 8 horas. Se deja enfriar la mezcla de reacción, y se añaden a esto cloruro de amonio acuoso saturado y n- pentano. La capa orgánica formada se lava tres veces con agua y una vez con solución salina saturada, y la capa lavada de esta manera se seca sobre anhidrato de sulfato de sodio. El solvente se remueve, seguido por purificación a través de destilación bajo presión reducida, con lo cual se obtie ne el compuesto 47a como un líquido incoloro (punto de ebullición; 50 mmHg 93.2 a 95.5°C fracción, 8.43 g, 64%). 1H-RMN (CDCI3) | d 3.41 (1 H, m), 1.41 -1.30 (4H, m), 1 .06-1.01 (14H, m), 0.94-0.86 (3H, m), 0. 64-0.57 (2H, m). 3',5'-Bis-O-(n-buti diisopropilsilil)-2'-ciano-2'-deoxi-1-ß-D-arabinofuranosilcitosina (47) Se disuelve el compuesto 47a (2.17 g, 12.6 mmol) en diclorometano (25 mL), y N-bromosuccinimida (2.19 g, 12.3 mmol) se añade a esto a 0°C, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente por 30 minutos. Después de eliminar el solvente bajo presión reducida, el residuo se disuelve en DMF (5 mL). Posteriormente, clorhidrato de CNDAC (1.11 g, 3.84 mmol) e imidazol (1.72 g, 25.2 mmol) se añaden a esto, y la mezcla resultante se agita a una temperatura de 60°C durante 7 horas. La mezcla de reacción se divide entre acetato de etilo y agua, y la capa orgánica formada se lava con solución salina saturada, seguido por secado sobre anhidrato de sulfato de EJEMPLO 51 Diisopropil(2,2-dimetilpropil)silano (51a) Se añade magfesio (2.43 g, 100 mmol) y yodo (cantidad catalítica) a THF (100 mL), y 1-bromo-2,2-dimetilpropano (10.7 mL, 100 mmol) se añade a gotas a esto durante 20 minutos, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la terminación de la reacción exotérmica, la mezcla resultante se agita además a una temperatura de 50°C por 5 horas, por medip de lo cual se prepara una solución de bromuro de 2,2-dimetilpropilmagnesio TÍHF. El procedimiento de síntesis del compuesto 47a se repite, excepto que se emplea la mezcla preparada de esta manera, obteniéndose de este modo el compuesto 51a como un líquido incoloro (punto de ebullición; 40 mmHg, 120.0 a 122.5°C fracción, 7.65 g, 45%). 1H-RMN(CDCI3)d 3.60 (1 H, br s), 1.03-0.85 (23H, m), 0.67-0.63 (2H, m). 3',5'-Bis-O-rd¡iso ropil(2,2-dimet¡lprop¡nsilill-2'-ciano-2'-deoxi-1-ß- D-arabinofuranosilcitosina (51 ) Se repite el procedimiento de síntesis del compuesto 47, excepto que el clorhidrato de CNDAC 550 mg, 1.92 mmol) y el compuesto 51a (2.35 g, 12.6 mmol) se emplea obteniéndose de esta manera el compuesto 51 como una espuma color blanco (532 mg, 45%). 1H-RMN(CDCI3)d 7.73 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 6.22 (1 H, d, J = 5.6 EJEMPLO 53 (3-Metilbutil)diisopropilsilano (53a) Se repite el procedimiento de síntesis del compuesto 51 a, excepto que se emplea 1-bro mo-3-metilbutano (12.6 mL, 100 mmol), por lo cual se obtiene el compuesto 53a como un líquido incoloro (12.6 g, 73%). 1H-RMN(CDCI3)d 3.41 (1 H, br s), 1.53-1.41 (1 H, m), 1.30-1.21 (2H, m), 1.10-0.91 (14H, m), 0,90-0.82 (6H, m), 0.61-0.57 (2H, m). 3',5'-Bis-O-f(3-metilbut¡l)diisopropilsilill-2'-ciano-2'-deoxi-1-ß-D-arabinofuranosilcitosina (53) Se repite el procedimiento de síntesis del compuesto 47, excepto que el clorhidrato de CNDAC (520 mg, 1.80 mmol) y el compuesto 53a (2.35 g, 12.6 mmol) se emplea, con lo cual se obtiene el compuesto 53 como una espuma color blanco (515 mg, 46%). 1H-RMN (CDCI3) 3 7.78 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 6.30 (1 H, d, J = 5.9 Hz), 5.72 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 4¡ .76 (1 H, t, J = 3.7 Hz), 4.01-3.86 (3H, m), 3.64- 3.60 (1 H, m), 1.52-1.49 (2H, r?), 1.47-1.20 (4H, m), 1.06-1.00 (28H, m), 0.89 (12H, d, J = 5.1 ), 0.73-0.65 (4H m); FAB-LRMS m/z 622 (MH+). seguido por agitación a temperatura ambiente por 1 hora. Después de la terminación de la reacción exotérmica, la mezcla resultante se agita adicionalmente a 50°C dura?ite 5 horas, para preparar de esta manera solución de bromuro de 2-eti butilmagnesio THF. Se disuelve triclorosilano (2.52 mL, 25.0 mmol) en THF (26 mL), y se añade solución de bromuro de ciclopropilmagnesio THF (0.50M, 100 mL, 50 mmol) gota a gota a esto en una atmósfera de nitrógeno a 0°C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añade bromuro cuproso (286 mg, 2.00 mmol) a la mezcla resultante, y la solución anteriormente preparada de bromuro de 2-etilbutilmagnesio THF (25.0 mL) se añade gota a gota a esto durante 30 minutos, seguido por agitación a 70°C por 8 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar, y se añade a e sto cloruro de amonio acuoso saturado y n-pentano. La capa orgánica se lava tres veces con agua y una vez con solución salina saturada, y la capa orciánica lavada de esta manera se seca sobre anhidrato de sulfato de sodio. Eil solvente se elimina, se obtiene de este modo el compuesto 57a como un líquido color café (510 mg, 10%). 1H-RMN(CDCI3)d 3.61-3.60 (1 H, m), 1.38-1.30 (5H, m), 0.90-0.81 (6H, m), 0.65-0.60 (6H, m), 0.37-0.31 (4H, m), -0.45 — 0.51(2H, m). 5'-O-í(2-Etilbutil)diciclopropilsilill-2'-ciano-2'-deoxi-1-ß-D-arabinofuranosilcitosina (57) Se repite el procedimiento de síntesis del compuesto 55, excepto que clorhidrato de CNDAC (500 mg, 1.73 mmol) y compuesto 57a (510 mg, por medio de lo cual el compuesto 59a se obtiene como un líquido color café (3.10 g, 49%). 1H-RMN (CDCI3) d 3.44 (1 H, br s), 1.58-1.53 (2H, m), 1.26 (9H, s), 1.10-0.96 (16H, m), 0.83-0.78 (2H, m). 5'-O-{[3-(terc-Butoxi)propilldiisopropilsilil)-2'-ciano-2'-deoxy-1 -ß- D-arabinofuranosilcitosina (59)1 Se repite el procéd ¡miento de síntesis del compuesto 55, excepto que el clorhidrato de CNDAC ( 1.11 g, 3.84 mmol) y el compuesto 59a (2.90 g, 12.6 mmol) se emplean, con lo cual se obtiene el compuesto 59 como una espuma color blanca (425 mg, 23%). 1H-RMN (CDCI3) d 7.86 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 6.36 (1 H, d, J = 6.5 Hz), 5.81 (1 H, d, J = 7.4 Hz), . .65 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 4.10-3.93 (3H, m), 3.34-3.30 (1 H, m), 1.66-1.58 (2H, m ), 1.15 (9H, s), 1.06-1.04 (16H, m), 0.73-0.67 (2H, m); FAB-LRMS m/z 481 (MH+).

EJEMPLO 60 Diisopropil (3-metoxipropil)silano (60a) Se disuelve 1-Bromo-3-methoxipropano (9.18 g, 60.0 mmol) en THF (55 mL), y magnesio (1.53 g, 62.9 mmol) y yodo (cantidad catalítica) se añaden a esto, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 20 minutos y a 55°C durante 5 minutos. La mezcla resultante se añade a gotas a diisopropilclorosilano (8.88 mL, 52.0 mmol) en THF (65 mL) durante 5 minutos, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que termina la rea cción exotérmica, la mezcla resultante se agita adicionalmente a 50°C durante 1.5 horas, y se añade a esto cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla resultante se extrae con pentano, seguido por lavado con agua seis veces y ee seca sobre anhidrato de sulfato de sodio. Se elimina el solvente bajo presión reducida, de este modo el compuesto 60a se obtiene como un líquido color amarillo (10.1 g, 89%). 1H-RMN (CDCI3) 3.44 (1 H, br s), 3.35 (2H, t, J = 6.6 Hz), 1.60-1.72 (2H, m), 0.97-1.03 (14H, m), 0.58-0.64 (2H, m). 5'-O-ÍDiisopropil(3l Lmetoxipropil)silill-2'-ciano-2'-deoxi-1-ß-D-arabinofuranosilcitosina (60) Se disuelve el compuesto 60a (565 mg, 3.00 mmol) en diclorometano (6 mL), y se añjade a esto N-bromosuccinimida (534 mg, 3.00 mmol) a 0°, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos. El solvente se elimina bajo presión reducida. El residuo se disuelve en DMF (4.5 mL), y clorhidra :o de CNDAC (866 mg, 3.00 mmol) e imidazol (511 mg, 7.51 mmol) se añaden a esto, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añade metanol (0.1 mL) a la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se d vide entre el acetato de etilo y agua. La capa orgánica resultante se lava con solución salina saturada, y la capa orgánica lavada de esta manera se seca sobre anhidrato de sulfato de sodio. Después de la remoción del solvente, el residuo se somete a cristalización con t-butilmetil éter, con lo cual el compuesto 60 se obtiene como un polvo blanco (820 mg, 62%). 1H-RMN (DMSO -d6) d 7.75 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.27, 7.25 (cada 1 H, cada br s), 6.25 (1 H, d, J = 5.9 Hz), 6.21 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 5.73 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 4.38-4.45 (1 H, m), 3.76-3.97 (4H, m), 3.27 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.20 (3H, s), 1.51-1.61 (2H, m), 1.01 (14H, s), 0.62-0.69 (2H, m).

EJEMPLO 61 (3-Ethoxypropil)diisopropilsilano (61 a) Se disuelve 1-Bromo-3-etoxipropano (5.85 g, 35.0 mmol) en THF (30 mL). Magnesio (900 mg, 37.0 mmol) y yodo (cantidad catalítica) se añaden a esto, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos a 60°C por 10 minµtos. La mezcla resultante se añade a gotas a diisopropilclorosílano (5.12 mi. , 30.0 mmol) en THF (40 mL), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos y a 60°C por 1.5 horas. Se añade a esto cloruro de amonio acuoso saturado, y la mezcla resultante se extrae con pentano, seguido por lavado con agua seis veces y secado sobre anhidrato de sulfato de sodio. El solvente se remueve por presión reducida, por medio de lo cual se obtiene el compuesto 61 a como un líquido color amarillo (6.52 g, 92%). 1 H-RMN (CDCI3) d 3.36-3.75 (5H, m), 1.61-1.72 (2H, m), 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.97-1.03 (14H, m), 0.57-0.65 (2H, m). 5'-O-í(3-Etoxiprop l)diisopropilsilill-2'-ciano-2'-deoxy-1-ß-D-arabinofuranosilcitosina (61 ) El compuesto 61 a (809 mg, 4.00 mmol) se disuelve en diclorometano (8 mL), y N-bromosuccinimida (712 mg, 4.00 mmol) se añade a esto a una temperatura de 0°O, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. El solvente se elimina mediante presión reducida. El residuo se disuelve en DMF (4.5 mL), y clorhidrato de CNDAC (1.26 g, 4.36 mmol) e imida2:ol (681 mg, 10.0 mmol) se añaden a esto, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Después se añade metanol a la mezcla de eacción, la mezcla de reacción se divide entre acetato de etilo y agua. La cap a orgánica formada se lava con solución salina saturada seis veces, y la capa orgánica lavada de esta manera se seca sobre anhidrato de sulfato de sodio. Después del a remoción del solvente, el residuo se somete a cristalización con t-butilmetil éter, de este modo se obtiene el compuesto 61 como un polvo color blanco (1.10 g, 68%). 1H-RMN (DMSO-d6) d 7.75 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 7.27, 7.25 (cada 1 H, cada br s), 6.21 (1 H, d, J = 5.9 Hz), 6.21 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 5.73 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 4.37-4.45 (1 H, m), 3 76-3.98 (4H, m), 3.38 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.50- 1.61 (2H, m), 1.01 (14H, s), 0.62-0.68 (2H, m); FAB-LRMS (negativo) m/z 451 (M-H)".

EJEMPLO 62 3'-O-r(3-Etoxipropil)dil ¡sopropilsil¡n-2'-ciano-2'-deoxi-1-ß-D-- arabin?furanosilcitosina (62) Se disuelve el compuesto 61a (1.82 g, 8.99 mmol) en diclorometano (18 mL), y N-bromosuccinimida (1.60 g, 8.99 mmol) se añade a esto a 0°C, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. El solvente se elimina bajo under presión reducida, y el residuo se disuelve en DMF (5 mL). Posteriormente, clorhidrato de CNDAC (866 mg, 3.00 mmol) e imidazol (1.23 g, 18.1 mmol) se añaden a esto, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos y a 55°C durante 2 horas. Después de añadir metanol a la mezcla de reacción, la mezcla de reacción se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava con solución salina saturada seis veces, y la capa orgánica lavada de esta manera se seca sobre anhidrato de sulfato d sodio. Después de eliminar el solvente, el residuo se disuelve en metano (5 mL), y ácido metanosulfónico (0.33 mL, 4.5 mmol) se añade a esto, seguido por agitación a 0°C durante 30 minutos. Se añaden carbonato ácido de eodio acuoso saturado y acetato de etilo a la mezcla de reacción, y la capa orgánica formada se lava con agua y solución salina saturada, y la capa orgánica lavada de esta manera se seca sobre anhidrato de sulfato de sodio. Después de la remoción del solvente, el residuo se purifica a través de cromatografía de columna de gel de sílice neutral (6% a 10% metanol/cloroformo), de eista manera se obtiene el compuesto 62 como una espuma color blanco (310 mg, 23%). 1H-RMN (DMSO-rJe) d 7.79 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.29, 7.24 (cada 1 H, cada br s), 6.16 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 5.77 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 5.21 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 4.63-4.66 (1 H, m), 3.79-3.87 (2H, m), 3.56-3.77 (2H, m), 3.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.52-1.60 (2H, rn), 1.08 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.01 (14H, s), 0.67- 0.70 (2H, m); FAB-LRMS (nega tivo) m/z 451 (M-H)".

EJEMPLO 63 5'-O-rterc-Butildi(3-etdxipropil)sil¡n-2'-ciano-2'-deoxy-1-ß-D- arabin?furanosilcitosina (63) Se añade magnesio (330 mg, 13.5) y yodo (cantidad catalítica) se añaden a THF (13.5 ml),y en una atmósfera de nitrógeno se añade 1-bromo-3-etoxipropano (2.25 g 13.5 mmol) gota agota a esto durante 20 minutos, y la mezcla resultant :e se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la termir ación de la reacción exotérmica, la mezcla resultante se agita adicionalmente a 50°C durante 4 horas. En una atmósfera de nitrógeno, la mezcla resultante se añade gota a gota a terc-butildiclorosilano (1.06 g, 6.75 mmol) y bromuro cuproso (20 mg, 0.14 mmol) en THF (6.75 ml) a 0°C, seguido por agitación a 70°C durante 8 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar, y se añaden cloruro de amonio acuoso saturado y n-pentano a esto. La capa orgánica formada se lava tres veces con agua y una vez con solución salina saturada, y la capa orgánica lavada de esta manera se seca sobre anhidrato de sulfato de sodio. Después de la rreemmoocciióónn ddeell ssoollvveennttee,, eell líquido amarillo resultante se disuelve en diclorometano (7.4 ml), y N-bromosuccinímida (642 mg, 3.61 mmol) se añaden a esto a 0°C, 0°C, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. El solvente se elimina bajo presión reducida, y el residuo se disuelve en DMF (3.3 ml), y clorhidrato de CNDAC (530 mg, 1.85 mmol) e imidazol (378 mg, 5.55 mmol) se añaden a esto, seguido de agitación a 0°C durante la noche. Posteriormeite, se añade metanol a la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica formada se lava con solución salina saturada, y la capa orgánica lavada de esta manera se seca sobre anhidrato de sulfato de sodio. Después de la remoción del solvente, el residuo se purifica a través de cromatografía de columna de gel de sílice neutral (0% a 5% metanol/cloroformo), con lo cual el compuesto 63 se obtiene co o una espuma color amarillo (310 mg, 23%). 1H-RMN (DMSO-de)d 7.71 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.29, 7.25 (cada CUADRO 7 Fórmula estructural En la ecuación Vt representa el volumen del tumor, V1 representa el diámetro grande del tumor, y Vs representa el diámetro pequeño del tumor. Cada compuesto CNDAC se disuelve o suspende en solución al 0.5% de hidroxipropil metil cel flosa que ha sido regulada con regulador de pH de citrato 100mM (pH 6. OÍ). A partir del siguiente día después del agrupamiento, la mezcla se administra de manera peroral a cada ratón una vez al día durante 14 días consecutivos en una dosis que es equivalente, en mol, a 18 mg/kg/día de CNDAC En el día 29 desp ués del agrupamiento, diámetros grandes y pequeños del tumor ¡m plantajdo de manera subcutánea de cada ratón se miden, y el volumen del tumor relativo (RTV) y proporción de inhibición (IR) se calculan al utilizar las siguientes ecuaciones para evaluar el efecto antitumoral del compuesto. Los resultados de la prueba se muestran en el cuadro 12. (Ecuación 2) RTV = Vt1/Vt2 En la ecuación, RTV representa la relación del volumen del tumor, Vt1 representa el volumen del tumor medido en el día de terminación, y Vt2 representa el volumen del tumor medido en el día del agrupamiento. (Ecuación 3) (%) I R = [1 - (RTVprueba)/(RTVcont)] x 100 En la ecuación, IR representa la proporción de inhibición del crecimiento del tumor, RTVpp eba representa un valor medio de RTV de un grupo administrado con fárma co, y RTVcont representa un valor medio RTV EJEMPLO DE •RUEBA FARMACOLÓGICO 2 Prueba de parámetros farmacocinéticos del compuesto CNDAC en rata Donryu Los compuestos CNDAC se administran de manera peroral a ratas Donryu (Charles River Laboratorios Japón, Inc., de 5 semanas de edad), y se mide el nivel de sangre CNDAC . Los compuestos CNDAC que tienen una excelente capacidad de absorbió n durante la administración peroral y que se activan fácilmente a CNDAC en un organismo, se seleccionan en la base del nivel de sangre de CNDAC. Específicamente, las ratas Donryu se mantienen en ayunas desde la tarde del día anterio - del día de prueba. En la mañana del día de prueba, cada compuesto CNfAC (una cantidad equivalente, en mol, a 30 mg/kg de CNDAC) que se ha disuelto o suspendido en solución al 0.5% de hidroxipropil metil celulosa recjulada con regulador de pH de citrato 100mM (pH 5) se administra de ma ñera peroral, y se recolecta la sangre de la vena cava caudal a 15 y 30 mi ñutos, y 1 , 2, 4, y 8 horas después de la administración, para obtener de esta manera muestras (de 3 animales por punto de tiempo). Los niveles del compuesto y CNDAC de cada muestra de suero se miden a través de HPLC. Se calcula el área bajo la concentración (AUC) del nivel de sangre de CNDAC de 0 a 8 horas, y la biodisponibilidad (BA), que indica la cantidad dé CNDAC liberada en la sangre del compuesto CNDAC, se determina a partir de la siguiente ecuación. Los resultados de la EJEMPLO DE PRUEBA FARMACOLÓGICO 3 Prueba de parámetros farmacocinéticas del compuesto CNDAC en rata SD(IGS) Los compuestos CNDAC se administran de manera peroral a ratas SD (IGS) (Charles River Laboratorios Japón, Inc., de 8 semanas de edad), y se mide el nivel de sangre CNDAC. Los compuestos CNDAC que tienen una excelente capacidad de absorción durante la administración peroral y que se activan fácilmente a CNDAC en un organismo, se seleccionan en la base del nivel de sangre de CN DAC. En la mañana del día de prueba, cada uno de los compuestos CNDAC (una cantidad equivalente, en mol, a 10 mg/kg de CNDAC) que se ha disuelto o suspendido en solución al 0.5% de hidroxipropil metil celulosa regulada con regulador de pH de citrato 100mM (pH 5) se administra de manera peroral, y se recolecta la sangre de la arteria carótida en cada punto de tiempo de 30 minutos, y 1 , 2, 4, 6 y 8 horas después de la administración, para obtener de esta maneré muestras (de 2 a 3 animales por punto de tiempo). Los niveles del compuesto y CNDAC en cada muestra de suero se miden a través de LC/MS. Se calcula el área bajo la concentración (AUC) del nivel de sangre de CNDAC dé O a 8 horas. Los resultados de la prueba se muestran el cuadro 14. miden los diámetros grandes y pequeños del tumor resultante, y el volumen del tumor se calcula al utilizar la siguiente ecuación. Los ratones se agrupan (6 animales por grupo) de modp que el volumen promedio del tumor es común en cada grupo. (Ecuación 5) Vt 1/2 (V1 ) x (Vs)2 En la ecuación Vt representa el volumen del tumor, V1 representa el diámetro grande del tumor, y Vs representa el diámetro pequeño del tumor. CNDAC, P-CNDÁC, o el compuesto 19 se disuelve o suspende en solución al 0.5% de hidroxipropil metil celulosa se ha regulado con regulador de pH de citrato 100mM (pH 5.0). A partir del siguiente día del agrupamiento, la mezcla se administra de manera peroral a cada ratón una vez al día durante 14 días cons ecutivos en una dosis equitóxica. Diámetros grande s y pequeños del tumor implantado de manera subcutánea de cada ratón se miden dos veces por semana, y el volumen del tumor relativo (RTV) se calcula como un índice que indica el crecimiento tumoral a través del uso de las siguientes ecuaciones para evaluar el efecto anti-tumoral del compuesto. Los resultados de la prueba se muestran en la figura 1. ( (EEccuuaacciióónn 66)) RRTTVV = Vt1/Vt2 En la ecuación, RTV representa la relación del volumen del tumor, Vt1 representa el volumen del tumor medido en el día de terminación, y Vt2 representa el volumen del umor medido en el día del agrupamiento.

Como se muestra en la figura 1 , una dosis equivalente del compuesto 19 reduce grandemente el volumen del tumor en comparación con CNDAC y P-CNDAC. Aunque CNDAC y P-CNDAC no provoca supresión del tumor, el compuesto 19 suprime el tumor en tres casos de los seis casos totales, revelando que el compuesto de la presente invención exhibe un excelente efecto anti-tumoral.

EJEMPLO DE PREPARACIÓN 1 Tabletas CUADRO 15 Compuesto 3 50 mg Almidón de maíz 50 mg Celulosa microcristalina 50 mg Hidroxipropil celulosa 15 mg lactosa 47 mg Talco 2 mg Estearato de magnesio 2 mg Etil celulosa 30 mg Glicérido insturado 2 mg Dióxido de titanio 2 mg Se preparan tabletas (250 mg/tableta) en la formulación anterior mediante un método de rutina.

EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2 Granulos CUADRO 16 Compuesto 19 300 mg Lactosa 540 mg Almidón de maíz 100 mg Hidroxipropil celulosa 50 mg Talco 10 mg Se preparan granulos (1000 mg/saco) en la formulación antepor mediante un método de rutina.

EJEMPLO DE PREPARACIÓN 3 Cápsulas CUADRO 17 Compuesto 20 100 mg Lactosa 30 mg Almidón de maíz 50 mg Celulosa microcristalina 10 mg Estearato de magnesio 3 mg Se preparan cá psulas (193 mg/cápsula) en la formulación anterior mediante un método d EÍ rutina.

EJEMPLO DE PREPARACIÓN 4 Invección CUADRO 18 Compuesto 21 100 mg Cloruro de sodio 3.5 mg Agua destilada para inyección Cantidad apropiada (2 ml/ amplio) Se prepara una i?yección en la formulación anterior mediante un método de rutina.

EJEMPLO DE PREPARACIÓN 5 Jarabe CUADRO 19 Compuesto 27 200 mg Sacarosa purificada 60 g Parahidroxibenzoato de etilo 5 mg Parahidroxibenzoato de butilo 5 mg Sabor Cantidad apropiada Agente de coloración Cantidad apropiada Agua purificada Cantidad apropiada Se prepara jarabe en la formulación anterior mediante un método de rutina. anterior mediante un

Claims (6)

1. sustituyente) o su sal.
2. 2.- El compuesto nucleósido de pirimidina o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque uno de X y Y representa un grupo ciano, y el otro representa un átomo de hidrógeno; uno de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo carbonilo que tiene un grupo alquilo de CrC6 que ha sido mono-sustituido por un grupo amino, o un grupo representado por (R3) (R4) (R5)Si-, y el otro representa un grupo representado por (R6) (¡R7) (R8)Si-, o R1 y R2 juntos forman un grupo cíclico de 6 miembros representado por Si(R9) (R10)-; R3, R4, R5, R6, R7, y R8, que pueden ser idénticos e , o diferentes uno de otro, individualmente representan un grupo cicloalq jilo de C-?-C8, que puede tener un grupo alcoxi lineal o ramificado de C-?-C6, grupo cicloalquilo de C3-C6, un grupo fenilo, un grupo bencilo.
3. 3.- El compueste nucleósido de pirimidina o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque uno i de X y Y representa un grupo ciano, y el otro representa un átomo de hidrógeno; R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo valilo, o un grupo representado por (R3) (R4) (R5)Si-; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo representado por (R6) ( 7) (R8)Si- (en el caso donde R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo valilo, R2 no representa un átomo de hidrógeno); y R3, R4, R5, R6, R7, y R8, que pueden ser idénticos a, o diferentes uno de otro, cada uno representa un grupo alquilo lineal o ramificado de CrC8 o un grupo cicloalquilo de C3-C6.
4. 4.- El compuesto nucleósido de pirimidina o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque uno de X y Y representa un grupo ciano, y el otro representa un átomo de hidrógeno; R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo L-valilo, o un grupo representado por (R3) (R4) (R5)Si-; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo repre sentado por (R6) (R7) (R8)Si- (en el caso donde R1 representa un átomo de hic rógeno o un grupo L-valilo, R2 no representa un átomo de hidrógeno), y cualquiera de R3, R4 y R5, y cualquiera de R6, R7 y R8, donde el uno seleccionado puede ser idéntico a, o diferente uno de otro, individualmente representan un grupo alquilo lineal o ramificado de C3-Cß o un grupo ciclopropilo, y los otros grupos, que pueden ser idénticos a, o diferentes unos de otros, cada uno repre senta un grupo alquilo lineal o ramificado de d-C4.
5. 5.- El compueste nucleósido de pirimidina o una sal del mismo de conformidad con cualquier de las reivindicaciones 1a 4, caracterizado además porque uno de X y Y representa un grupo ciano, y el otro representa un átomo de hidrógeno; R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo L-valilo, un grupo un grupo triiso Dropilsililo, un grupo dietilisopropilsililo, un grupo dimetil-t-hexilsililo, o un grupo dimetil-n-octilsililo; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo terc-butil dimetilsililo, un grupo triisopropilsililo, un grupo dietilisopropilsililo, un grupo oiclopropildiisopropilsililo, o un grupo dimetil-t-hexilsililo (en el caso donde R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo L-valilo, R2 no representa un átomo de hidrógeno).
6. 6.- Un compuesto nucleósido de pirimidina seleccionado de entre los siguientes (a) a (k), o su sal : (a) 5'-O-triisopropilsilil-2'-ciano-2'-deoxi-1-ß-D-arabinofuranosilcitosina; (b) 5'-O-dietilisopropilsilil-2'-ciano-2'-deoxi-1 -ß-D-arabinofuranosilcitosina; (c) 5'-O-dimetil-t-hexilsilil-2'-ciano-2'-deoxi-1 -ß-D-arabinofuranosilcitosina; (d) 5'-O-(dimetil-n-octilsilil)-2'-ciano-2'-deoxí-1 -ß-D-arabinofuranosilcitosina; (e) S'-O-dimetil-t-hexilsilil^'-ciano^'-deoxi-l -ß-D-arabinofuranosilcitosina; (f) 3,-0-dietilisopropilsilil-2'-ciano-2,-deoxi-1-ß-D-arabinofuranosilcitosina; (g) 3'-O-(terc-butildimetilsilil)-2'-ciano-2'-deoxi-1 -ß-D-arabinofuranosilcitosina; (h) 3'-O-triisopropilsílil-2'-ciano-2'-deoxi-1 -ß-D-arabinofuranosilcitosina; (i) S'-O-dimetil-t-hexilsilil-d'-O-ÍL-valil^'-ciano^'-deoxi-1-ß-D-arabinofuranosilcitos ¡na; (j) 5'-0-(L-valit)-3'-0-(terc-butildimetilsilil)- 2'-ciano-2'-deoxi-1-ß-D-arabin furanos¡lcitosina; (k) 3'-O-ciclopropildiisopropilsilil-2'-ciano-2,-deoxi-1-ß-D-arabinofuranosilcitosina. 7 '.- Una composición que contiene una cantidad efectiva de un compuesto nucleósido de pirinidina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o su sal y un portador farmacéuticamente aceptable. 8.- Un agente anti-tumoral que contiene una cantidad efectiva de un compuesto nucleósido de pirimidina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o su sal y un portador farmacéuticamente aceptable. 9.- El uso de un compuesto nucleósido de pirimidina como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o su sal, en la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de un tumor.