MX2007009121A - Composicion farmaceutica que comprende la combinacion de un agente antimicrobiano y un agente inhibidor selectivo de la enzima encefalinasa, indicada para el control y tratamiento de la diarrea aguda de origen bacteriano. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica compuesta por la combinación sinérgica de un agente antimicrobiano, conocido como: Ciprofloxacino y un agente inhibidor selectivo de la enzima encefalinasa, tal como: Racecadotrilo, además de excipientes farmacéuticamente aceptables, mismos que se encuentran formulados en una sola unidad de dosis para ser administrada por vía oral, utilizada para el control y tratamiento de la diarrea aguda bacteriana, la cual proporciona un mayor efecto terapéutico, una mayor rapidez de acción en menor tiempo y la reducción del riesgo de que se presenten complicaciones graves.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE LA COMBINACIÓN DE UN AGENTE ANTIMICROBIANO Y UN AGENTE INHIBIDOR SELECTIVO DE LA ENZIMA ENCEFALINASA, INDICADA PARA EL CONTROL Y TRATAMIENTO DE LA DIARREA AGUDA DE ORIGEN BACTERIANO .

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención tiene aplicación en la industria farmacéutica y describe una composición farmacéutica que comprende la combinación sinérgica de un agente antimicrobiano, tal como lo es el principio activo: Ciprofloxacino y un agente inhibidor selectivo de la enzima encefalinasa, como lo es el principio activo: Racecadotrilo, además de excipientes farmacéuticamente aceptables; los cuales se encuentran formulados en una sola unidad de dosificación para ser administrada por vía oral, misma que esta indicada para el control y tratamiento de la diarrea aguda de origen bacteriano. La combinación de los principios activos antes mencionados produce un mayor efecto sinérgico cuando son administrados en combinación en una sola unidad de dosificación a diferencia de cuando éstos se administran de forma independiente, generando beneficios como lo son: menores concentraciones de los principios activos contenidos en la fórmula, menores dosis administradas, mayor rapidez de acción, maximización del efecto terapéutico y menores riesgos de que se presenten efectos adversos .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Más del 90% de los casos de diarrea son provocados por la presencia de agentes infecciosos y el 10% restante se debe al consumo de medicamentos, ingestión de sustancias tóxicas, isquemia y otros procesos. La diarrea se define como un incremento del volumen (aumento de la cantidad de heces evacuadas), la fluidez (la consistencia de las heces fecales se vuelve acuosa) y la frecuencia del movimiento intestinal. Cuando estos síntomas son repentinos y están acompañados de dolor de estómago o cólicos, se dice que el individuo manifiesta una diarrea aguda . La Diarrea Aguda (DA) se define como el cuadro caracterizado por la presencia de deposiciones incrementadas en frecuencia (más de 2 a 3 en el trascurso del día) , con alteración en la consistencia (generalmente laxas o líquidas) , asociadas o no a síntomas generales (fiebre, escalofrío, náuseas o cólicos abdominales) y con duración no mayor a una semana.

La diarrea aguda bacteriana se adquiere predominantemente por vía fecal u oral al consumir agua y/o alimentos contaminados por diversos microorganismos bacterianos . La mayor parte de los episodios de diarrea aguda son autolimitados , y aunque más del 90% son producidos por agentes infecciosos, en la mayoría de los casos no se logra identificar en las heces fecales al microorganismo específico responsable de la infección. Los microorganismos responsables de la diarrea ejercen su acción a través de: a) las enterotoxinas que actúan sobre la función secretora del enterocito, provocando un síndrome coleiforme y b) la invasión de la mucosa digestiva originando ulceraciones y reacción inflamatoria aguda, lo que ocasiona un síndrome disenteriforme . La intoxicación alimenticia es provocada por la ingestión de toxinas sintetizadas por el microorganismo bacteriano presente en el alimento, producidas previamente a su consumo; por ejemplo, las producidas por las enterotoxinas termoestables como: Staphilococcus aureus, Clostridium perfringens y Bacillus cereus . En estas situaciones, el diagnóstico microbiológico se realiza por cultivo de la bacteria en el alimento sospechoso. Los principales síntomas manifestados en un cuadro de diarrea aguda son: Evacuaciones profusas con deshidratación . Heces fecales laxas o acuosas con presencia de sangre macroscópica. Fiebre de más de 38.5°C, náuseas y vómitos. - Dolores abdominales intensos y cólicos. Persistencia del cuadro clínico durante 48 horas sin mejoría. Nuevos brotes de infección manifestados en la comunidad. - Susceptibilidad en individuos inmunodeprimidos o mayores de 50 años. Es importante poder diferenciar desde el inicio la diarrea inflamatoria de la no inflamatoria. La diarrea no inflamatoria se suele caracterizar por evacuaciones líquidas de abundante volumen (más de 1 litro por día) , pero sin sangre ni pus. Aunque el paciente suele aquejar retortijones, el dolor abdominal intenso y sostenido es poco usual y no es común que se manifieste fiebre. Esta diarrea suele estar producida por bacterias tales como: E. coli enterotoxigénica, Vijrio cholerae, estafilococos o Clostridium. La diarrea inflamatoria se caracteriza por evacuaciones muy frecuentes de escaso volumen, con presencia de moco y/o sangre, puede acompañarse de tenesmo, fiebre o dolor abdominal grave. Cuando esta diarrea es de origen infeccioso, existe la presencia de abundantes leucocitos en las heces fecales y suele ser provocada por la presencia de microorganismos bacterianos tales como: Sal onella, Shigella, E. coli enterohemorrágica, Clostridium difficile, Entamoeba histolytica o Yersinia. La disentería febril aguda bacteriana es causada con más frecuencia por Shigella, Salmonella, Escherichia coli enteroinvasiva, Campylobacter, Yersinia o Clostridium. La disentería se caracteriza por presentar: heces con moco, pus, sangre por el recto, dolores y cólicos abdominales, fiebre, cefalea y malestar general. Suele haber poca deshidratación excepto en los casos de infección por Shigella dysenteriae . La bacteria se produce en el intestino delgado e invade el intestino grueso. En el intestino delgado ocurre la absorción de agua y electrolitos a través de las vellosidades del epitelio y, simultáneamente, la secreción de éstos por las criptas. Normalmente la absorción es mayor que la secreción, por lo que más del 90% de los fluidos que llegan al intestino delgado son absorbidos a lo largo del tracto gastrointestinal; si se produce un cambio en el flujo bidireccional , es decir, si disminuye la absorción o aumenta la secreción, el volumen que llega al intestino grueso pudiera superar la capacidad de absorción de éste, siendo este mecanismo mediante el cual es producida la diarrea . La diarrea aguda puede producirse básicamente por dos mecanismos que pueden sobreponerse en un mismo individuo, éstos son: Secreción = diarrea secretora y Acción osmótica = diarrea osmótica. La diarrea osmótica se origina por la presencia de solutos no absorbibles en la luz intestinal, como laxantes y alimentos mal digeridos que causan la salida de agua. Desaparece con el ayuno. Es frecuente luego de la administración de medio de contraste oral para la realización de una TAC. La diarrea secretora es secundaria a la secreción activa de iones que causa una pérdida considerable de agua. Dentro de este grupo se encuentran las diarreas producidas por virus (rotavirus) , enterotoxinas bacterianas (cólera, E. coli) , protazoos (giardia) , trastornos asociados con el SIDA, tumores productores de péptido intestinal vasoactivo (VIP) , tumores carcinoides (histamina y serotonina) y adenomas vellosos de colon distal . No desaparece con el ayuno. Las cepas enterotoxigénicas de Escherichia coli producen toxinas que inducen una elevada secreción intestinal de agua y electrolitos. En este sentido, el mecanismo aludido es semejante, cualitativamente, al producido por Vibrio cholerae; sin embargo, este último genera pérdidas fecales (por exacerbación del mecanismo secretor) aún mas elevadas. Las cepas enteroadherentes de Escherichia coli al adherirse estrechamente a la mucosa intestinal pueden destruir el ribete en cepillo de las células de la superficie sobre la cual se implantan. Las cepas invasoras de Escherichia coli y de Shigella invaden la mucosa, siendo esta última la encargada de elaborar una toxina secretogénica . El Clostridium difficile, que habitualmente se asocia con el uso de antibióticos, también elabora toxinas, mismas que afectan al intestino grueso. La deshidratación con acidosis es la complicación más común de la diarrea aguda. En la diarrea predominantemente secretora, el contenido intestinal presenta altas concentraciones de sodio y cloruros. En diarreas predominantemente osmóticas, el contenido de electrolitos es más bajo. En estos casos, la osmolaridad del contenido fecal depende principalmente de la presencia de sustratos orgánicos (hidratos de carbono no absorbidos, ácidos orgánicos de cadena media, etc.) . La mayoría de las diarreas que causan excesivas pérdidas de líquidos resultan en una concentración isotónica de los espacios corporales ( isonatremia) .

Se habla de deshidratación "leve o inaparente" (que es la que más frecuentemente se produce en diarreas agudas) , cuando la pérdida de agua corporal es inferior de 40 a 50 mL./kg. de peso corporal. Hasta este límite, aproximadamente, los signos clínicos objetivos de deshidratación son pocos. En primer lugar no se observa aún sequedad de las mucosas o disminución de las lágrimas; sin embargo, puede haber aumento en la velocidad del pulso, cierta palidez de la piel y se aprecia que el paciente se encuentra algo sediento. En estos casos es correcto hablar de deshidratación "inaparente", porque, a pesar de la pérdida de agua corporal, ésta no se ha hecho sentir en los índices objetivos del examen físico. Cuando la deshidratación alcanza pérdidas de líquido corporal de 50 a 100 mL./kg. de peso corporal, es común referirse a ella como deshidratación "moderada" . Si las pérdidas superan los 100 mL./kg. de peso corporal se habla ya de deshidratación "grave". La acidosis es relativamente proporcional al grado de deshidratación. Hoy en día las infecciones diarreicas agudas son un motivo muy frecuente de consulta médica para la atención primaria. Generalmente el diagnóstico es clínico, las características del cuadro orientan hacía el reconocimiento del agente causal y los antecedentes para reconocer como fue adquirida la infección dan la pauta para hacer un acertado diagnóstico. En la historia clínica de la enfermedad es de suma importancia indagar sobre: la duración de la diarrea; características de las deposiciones; frecuencia de las evacuaciones durante las 24 horas previas; presencia y frecuencia de vómitos; presencia de fiebre, irritabilidad, decaimiento, sed; capacidad o no de recibir alimentos y líquidos; tipo y volumen de los alimentos recibidos; normalidad o no de la diuresis, etc. El desconocimiento de dicha información provoca que en muchos casos se deba comenzar con un tratamiento antibiótico y antidiarreico de forma empírica. El tratamiento debe tomar en cuenta medidas de soporte como la hidratación con aporte equilibrado de glucosa y electrolitos. En la mayoría de los casos, el tratamiento incluye la administración de antidiarreicos y, en su caso, de antibióticos, especialmente en las diarreas agudas acompañadas de fiebre, deshidratación, compromiso del estado general o síndrome disentérico, en pacientes mayores de 60 años. En la actualidad, la mayoría de los medicamentos encontrados en el mercado para el tratamiento de las diarreas agudas bacterianas están compuestos por principios activos que se encuentran formulados de forma independiente, los cuales cumplen con una actividad terapéutica tan específica, que en la mayoría de los casos llega a ser limitada respecto a la diversidad de microorganismos que se encuentran presentes y que provocan una diarrea aguda infecciosa.

SUMARIO DE LA INVENCION Con el objeto de ofrecer una alternativa farmacéutica que logre eliminar la presencia de los agentes patógenos encontrados en las diarreas agudas infecciosas y que además pueda detener el crecimiento bacteriano, logrando el control de la frecuencia y cantidad de evacuaciones que conlleva una pérdida de líquidos y electrolitos que comprometen la integridad del paciente, es que se llevo a cabo el desarrollo de la presente invención, mediante la cual se describe una composición farmacéutica compuesta por la combinación de un agente antimicrobiano y un agente inhibidor selectivo de las encefalinasas , mismos que actúan de forma sinérgica y se encuentran formulados en una sola unidad de dosificación para ser administrada por vía oral, que brinda beneficios como lo son: menores concentraciones de los principios activos contenidos en la fórmula, menores dosis administradas, maximización del efecto terapéutico, mayor rapidez de acción, reducción de las posibilidades de que se presenten complicaciones y reducción del riesgo de manifestar efectos adversos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los antimicrobianos son definidos como sustancias químicas de origen natural (hongos o bacterias) , sintético o semisintético que tienen la capacidad de inhibir el desarrollo o provocar la destrucción de los microorganismos patógenos capaces de producir una infección. Son agentes de uso sistémico que reducen y controlan la presencia de microorganismos contaminantes en el huésped. Para que un antibiótico ejerza su acción, es fundamental que llegue al sitio infectado, penetre en las bacterias (por difusión o transporte activo) y alcance intracelularmente la concentración necesaria. Una vez dentro de las células, el antibiótico puede ejercer dos tipos de efecto: Bacteriostático, que impide el desarrollo del microorganismo sin causar su destrucción, pudiendo multiplicarse nuevamente al desaparecer el efecto; o Bactericida , en el cual se produce la destrucción de los microorganismos (efecto letal) . Los antibióticos ejercen su acción a través de los siguientes mecanismos o funciones especificas: a) Inhibición de la síntesis de la pared celular; b) Alteración sobre la membrana citoplásmica o la permeabilidad; c) Inhibición de la síntesis de proteínas y d) Bloqueo o inhibición de la síntesis de los ácidos nucleicos . Las quinolonas son una familia de antibióticos conocida desde la década de los 60' s. La primer quinolona usada fue el ácido nalidíxico, que junto con el ácido pipemídico, integran la primera generación de quinolonas. Las quinolonas de segunda generación son derivados fluorados o fluoroquinolonas (FQ) . Existe una tercera generación integrada por derivados bi y trifluorados y actualmente están en desarrollo las de cuarta generación. La primer FQ en aparecer fue Norfloxacina, la cual significó un importante adelanto farmacéutico, por su mayor potencia y espectro antibacteriano. Posteriormente surgieron: Ciprofloxacino , Ofloxacino, Enoxacino, Lomefloxacino, Temafloxacino , Levofloxacino , Sparfloxacino, Trovafloxacino, Grepafloxacino, Gatifloxacino, Moxifloxacino y Gemifloxacino . Algunas de ellas fueron retiradas del mercado después de ser aprobada su comercialización, o se ha restringido su uso por sus efectos tóxicos (Sparfloxacino, Trovafloxacino , Grepafloxacino) . Las primeras quinolonas tenían actividad sólo contra bacterias aerobias gramnegativas y eran eficaces para tratar infecciones gastrointestinales y urinarias. La introducción de un átomo de flúor en la molécula básica de las quinolonas dio lugar a las fluoroquinolonas (FQ) , que tienen una actividad más potente, un mayor espectro antibacteriano, una semivida más larga y, con excepción de Norfloxacino, alcanzan buenos niveles séricos, con lo que es posible tratar infecciones sistémicas. Las FQ son agentes bactericidas que actúan inhibiendo la ADN-girasa, enzima que interviene en el plegamiento de la doble hélice de ADN y es fundamental para la estructura tridimensional del material genético, ejerciendo su acción a nivel intracelular . Su actividad depende fundamentalmente de dos factores, como son: la capacidad de atravesar la barrera citoplásmica y la afinidad por las ADN-girasas de las bacterias, lo cual les permite alcanzar concentraciones tisulares iguales o superiores a las conseguidas en suero; logrando concentraciones altas a nivel intestinal. El Ciprofloxacino tiene un amplio espectro de actividad "in vitro" y buena actividad frente a bacterias gram ( - ) . La absorción del Ciprofloxacino administrado por vía oral es de 95% en dos horas y 100% en tres horas; ofrece una biodisponibilidad de 70% a 80% y sus concentraciones hemáticas máximas se alcanzan aproximadamente a la hora después de su administración. El Ciprofloxacino ofrece un volumen alto de distribución y alcanza concentraciones muy superiores a las séricas en diversos tejidos y líquidos. Su vida media independiente de la dosis es de 4 horas y se une a las proteínas plasmáticas en un 30%. El Ciprofloxacino es eliminado principalmente por vía renal, a través de filtración glomerular y excreción tubular como Ciprofloxacino sin cambio y en forma de sus cuatro metabolitos activos: oxiciprofloxacino, sulfociprofloxacino, desmetilciprofloxacino y formilciprofloxacino . Tiene como vía de eliminación alterna al sistema hepatobiliar . Aunque la terapia de rehidratación oral constituye un aspecto fundamental para el tratamiento de la diarrea aguda, actualmente se han evaluado una serie de fármacos que aportan interesantes beneficios y que funcionan como apoyo complementario en la recuperación de los pacientes que padecen de dicha infección. La actividad de los agentes inhibidores de la encefalinasa se traduce a nivel de la mucosa intestinal en un efecto mantenido de las encefalinas sobre los receptores opioides de tipo delta (d) , implicados en la regulación de la reabsorción intestinal de agua y de electrolitos. La acción mantenida de las encefalinas sobre tales receptores es responsable del efecto antisecretor intestinal de agua y de electrolitos, neutralizando la hipersecreción inducida por diversos agentes, tanto químicos como biológicos. La inhibición de la encefalinasa periférica conduce a un aumento de la permanencia de encefalinas, con el consiguiente efecto regulador de la secreción intestinal. El primer paso para el tratamiento de la diarrea aguda fue la introducción de fármacos opioides, como la morfina, codeína y loperamida, como posibles opciones farmacológicas. Sin embargo, tales fármacos podían producir un enlentecimiento intestinal mediado por los receptores µ, estreñimiento o efectos en el ámbito central, como la somnolencia y depresión respiratoria, debido a su capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica . Por ello, el uso de la loperamida esta restringido en determinadas situaciones, tales como: en pacientes de edad pediátrica, en pacientes con fiebre, disentería o enfermedad inflamatoria intestinal. A mediados de los años 80, Edelman especulaba sobre la necesidad de un antidiarreico con acción antisecretora que actuara rápidamente de forma local en la mucosa intestinal sin provocar estreñimiento (Edelman, 1985) . Por este motivo a principios de los años 90, se empezaron a realizar ensayos con el fármaco Acetorfán, un inhibidor de la enzima encefalinasa intestinal, una metalopeptidasa de membrana que se encuentra abundantemente a nivel de las vellosidades del tracto gastrointestinal, cuya función principal es la degradación de las encefalinas (opioides endógenos) (Baumer y cois, 1992; Hinterleitner y cois, 1997) . Posteriormente, dicho fármaco fue denominado con el nombre de Racecadotrilo, cuyo metabolito activo se conoce como Tiorfán, siendo el primer antidiarreico fisiológico representante de un nuevo grupo farmacoterapeútico . El Racecadotrilo es un inhibidor selectivo de la enzima encefalinasa perteneciente a una nueva clase de fármacos denominada "inhibidores de la encefalinasa" . Es un profármaco lipofilico diesterificado que se hidroliza rápidamente para convertirse en su metabolito activo denominado Tiorfán. Está indicado para el tratamiento sintomático complementario de las diarreas agudas y cuando la rehidratación oral y las medidas de soporte habituales son insuficientes para controlar el cuadro clínico. Las encefalinasas son metalopeptidasas de membrana que se encuentran en el tracto gastrointestinal, en el sistema nervioso central y en otros tejidos, y son las responsables de la degradación de las encefalinas (opioides endógenos) . El mecanismo de acción del Racecadotrilo se basa en la inhibición de la encefalinasa en el tracto gastrointestinal que se traduce en una prolongación de los efectos antisecretores de las encefaliñas, reduciendo la hipersecreción de agua y electrolitos hacia el lumen intestinal; consiguiendo asi un efecto fisiológico sobre la hipersecreción intestinal de agua y electrolitos causante de la deshidratación, siendo por tanto capaz de acortar la duración de los cuadros diarreicos, disminuyendo el número y el volumen de las deposiciones (Matheson y Noble, 1992) . Aparte de la eficacia derivada de sus propiedades farmacológicas, el Racecadotrilo también presenta un buen perfil de seguridad que no origina efectos sobre el sistema nervioso central y tampoco tiene efectos sobre la motilidad intestinal . Dicho mecanismo antisecretor es diferente del que ejerce la Loperamida, que se basa en la disminución de la velocidad del tránsito intestinal; en cambio, el Racecadotrilo no modifica el tiempo de tránsito intestinal, ni afecta de forma significativa la secreción basal . Su acción es exclusivamente periférica (solo se distribuye en los te idos en un 1% de la dosis de Racecadotrilo) , sin que se manifiesten efectos significativos sobre el sistema nervioso central. Cuando el Racecadotrilo es administrado por vía oral, no atraviesa la barrera hematoencefálica , en cambio, tras su administración intravenosa se ha observado la inducción de actividad sobre el sistema nervioso central (SNC) . La duración y la extensión del efecto del Racecadotrilo están en función de la dosis administrada. Tras su administración oral, el Racecadotrilo se absorbe rápidamente, el efecto inhibidor de la encefalinasa plasmática comienza a manifestarse a los 30 minutos después de su administración, alcanzando su concentración máxima a los 60 minutos de su administración y su máxima actividad se manifiesta al cabo de 2 horas. Con dosis orales de 1.5 mg/kg, el nivel de inhibición enzimática máxima es de alrededor del 90% y el efecto inhibidor sobre la encefalinasa plasmática se mantiene de forma significativa en torno a 8 horas . Cabe destacar que la biodisponibilidad del Racecadotrilo no se modifica si se administra con los alimentos, pero la actividad máxima se retrasa aproximadamente una hora y media. Solo el 1% de la dosis administrada se distribuye en los tejidos. El 90% del metabolito activo (Tiorfán) del Racecadotrilo se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. El metabolito activo Tiorfán, que a su vez se transforma en inactivo, se elimina vía renal, fecal y pulmonar, siendo la vida media del Racecadotrilo de aproximadamente 3 horas . Existen en el mercado múltiples productos farmacéuticos que están destinados para el tratamiento de las diarreas agudas bacterianas, en los cuales encontramos diversos principios activos que están formulados de forma independiente; en estos casos, es de vital importancia evitar las complicaciones que acompañan a la diarrea y que se presentan a causa de la pérdida de líquidos y electrolitos, las cuales inminentemente se suman al proceso infeccioso ya padecido; por tal razón, es indispensable la administración de un tratamiento que este compuesto por la combinación de fármacos que cuenten con una actividad terapéutica especifica y que actúen por diferentes vías, para lograr acortar y/o erradicar tanto el proceso infeccioso, como la pérdida de líquidos y electrolitos. La composición farmacéutica que es motivo de la presente invención esta compuesta por la combinación sinérgica de un agente antimicrobiano, como lo es el principio activo: Ciprofloxacino y un agente inhibidor selectivo de la enzima encefalinasa, como lo es el principio activo: Racecadotrilo, además de excipientes farmacéuticamente aceptables, mismos que están formulados en una sola unidad de dosificación para ser administrada por vía oral en forma de cápsula o tableta, la cual esta indicada para el control y tratamiento de la diarrea aguda bacteriana y ha sido desarrollada tomando en cuenta que ambos principios activos cuentan con gran eficacia y capacidad para atacar y eliminar la presencia de los diversos agentes patógenos encontrados en la diarrea aguda bacteriana, además de detener la progresión del crecimiento bacteriano y reducir la pérdida de líquidos y electrolitos en menor tiempo; previniendo con esto la aparición de complicaciones graves que puedan provocar la muerte. El agente antimicrobiano utilizado en la composición farmacéutica objeto de la presente invención como lo es el principio activo: Ciprofloxacino , se encuentra presente en la formulación en un rango de concentración de 250.0 mg. a 1.0 gr. por unidad de dosis. El agente inhibidor selectivo de la enzima encefalinasa utilizado en la composición farmacéutica objeto de la presente invención como lo es el principio activo-. Racecadotrilo, se encuentra presente en la formulación en un rango de concentración de 100.0 mg. a 300.0 mg. por unidad de dosis. Para evaluar la eficacia y tolerancia de la composición farmacéutica motivo de la presente invención, así como el efecto sinérgico de los principios activos Ciprofloxacino y Racecadotrilo combinados en una sola unidad de dosificación, se realizó un estudio clínico comparativo en el cual se administraron los principios activos antes mencionados por separado, así como la combinación de los mismos. ESTUDIO CLINICO COMPARATIVO ENTRE CIPROFLOXACINO Y LA COMBINACIÓN DE CIPROFLOXACINO / RACECADOTRILO EN PACIENTES CON DIARREA AGUDA BACTERIANA. Se realizó un estudio clínico comparativo, doble ciego, prospectivo, aleatorizado, para comparar la efectividad de Ciprofloxacino vs . la combinación de Racecadotrilo / Ciprofloxacino en pacientes con diarrea aguda bacteriana, con el objetivo primario de medir la duración de la diarrea y del cuadro bacteriano. Fueron incluidos al estudio 50 pacientes que llenaron los criterios de inclusión, los cuales fueron: - Edad entre 18 a 75 años. Sexo masculino y femenino. Sin enfermedades concomitantes (diabetes mellitus, hipertensión arterial) . Con diagnóstico de Diarrea Aguda de origen bacteriano. Fiebre > 38.5 °C, malestar general, dolor y/o distensión abdominal, náuseas y anorexia . Los pacientes fueron divididos en dos grupos de estudio para recibir: Grupo 1: recibieron Ciprofloxacino 500 mg . cada 12 horas . Grupo 2: recibieron la combinación Racecadotrilo 100 mg. / Ciprofloxacino 500 mg . cada 12 horas. El tratamiento fue administrado durante 3 días de seguimiento . Se realizaron historias clínicas a los pacientes, así como exámenes físicos para obtener los datos básales. RESULTADOS . Los 50 pacientes incluidos en el estudio completaron el mismo, no se presentaron efectos adversos durante el estudio . Los datos básales no mostraron diferencias significativas entre los grupos.

Tabla 1. Datos básales entre los grupos. Grupo 1 Grupo 2 (n=25) (n=25) Edad 29 ± 13.5 33 ± 11.2 Sexo (F/ ) 12/13 14/11 Fiebre 100% 100% Malestar general 100% 100% Distensión abdominal 100% 100% Dolor abdominal 100% 100% Náuseas 100% 100% Anorexia 100% 100% Número de evacuaciones por día > 8 > 8 Los resultados evidenciaron que en el Grupo 2 la eficacia y rapidez del medicamento administrado fue mayor que en los pacientes del Grupo 1.

Tabla 2. Eficacia y rapidez comparada entre los Grupos 1 y 2 al final del estudio. Grupo 1 Grupo 2 Evaluación física (excelente o buena en %) 89.3 ± 0.3 98.0 ± 0.7* Retraso en la resolución de la diarrea (días) 3.1 ± 0.2 1.9 ± 0.2* Recuperación después de 72 horas (%) 80.0 93.0* Duración distensión abdominal (días) 2.0 1.0* Dolor abdominal > a un día (%) 55.3 37.2* Estreñimiento posterior (%) 15.7 7.9* Fiebre > a un día (%) 20.2 19.5 Nausea (%) 0 0 Anorexia (%) 0 0 Número de evacuaciones por día 3 1 * Diferencias significat CONCLUSIONES. Los resultados demuestran que la combinación Ciprofloxacino / Racecadotrilo, mejora de forma rápida y eficaz las condiciones de los pacientes con diarrea aguda de origen bacteriano, en comparación de la administración de Ciprofloxacino solo. Esta eficacia y rapidez es originada por la actividad sinérgica de la combinación a diferentes niveles, utilizando menores concentraciones de los principios activos formulados en una sola unidad de dosis; con menores riesgos de que se presenten complicaciones graves causadas por la excesiva pérdida de líquidos y electrolitos.

Claims (6)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica caracterizada porque esta compuesta por la combinación sinérgica de un agente antimicrobiano, tal como lo es el principio activo: Ciprofloxacino y un agente inhibidor selectivo de la enzima encefalinasa, siendo éste el principio activo: Racecadotrilo, además de excipientes farmacéuticamente aceptables; en donde los principios activos se encuentran presentes en la formulación en un rango de concentración desde 250.0 mg . hasta 1.0 gr . para el Ciprofloxacino y desde 100.0 mg. hasta 300.0 mg. para el Racecadotrilo; mismos que se encuentran formulados en una sola unidad de dosificación para ser administrada por vía oral, la cual esta indicada para el control y tratamiento de la diarrea aguda bacteriana.

2. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente antimicrobiano, como lo es el principio activo: Ciprofloxacino, se encuentra presente en la formulación en un rango de concentración desde 250.0 mg. hasta 1.0 gr., siendo preferentemente utilizada en la formulación una concentración de 500.0 mg . por unidad de dosis.

3. Una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada porque el agente inhibidor selectivo de la enzima encefalinasa, como lo es el principio activo: Racecadotrilo, se encuentra presente en la formulación en un rango de concentración desde 100.0 mg. hasta 300.0 mg., siendo preferentemente utilizada en la formulación una concentración de 100.0 mg. por unidad de dosis .

4. Una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque esta formulada en una sola unidad de dosificación para ser administrada por vía oral en forma de cápsula o tableta.

5. El uso de la composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque esta indicada para el control y tratamiento de la diarrea aguda bacteriana.

6. Una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque manifiesta una importante eficacia y capacidad para atacar y eliminar la presencia de los diversos agentes patógenos encontrados en la diarrea aguda bacteriana, además de detener la progresión del crecimiento bacteriano y reducir la pérdida de líquidos y electrolitos en menor tiempo, previniendo con esto la aparición de complicaciones graves de consecuencias irremediables .