MX2007009094A - Metodo y composiciones para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona un método y una composición para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central en un sujeto mamífero; el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de 11-deoxi-prostaglandina a un sujeto que lo necesita; la invención también provee un compuesto de 11-deoxi-prostaglandina novedoso.

Description

METODO Y COMPOSICION PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL CAMPO TECNICO La presente invención se refiere a un método y composición para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central en un sujeto mamífero. La invención también se refiere a un compuesto novedoso de prostaglandina.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las uniones intercelulares median la adhesión y comunicación entre juntar células endoteliales y epilépticas. En el endotelio, uniones complejas comprenden uniones ocluyentes, uniones adherentes, y uniones comunicantes. La expresión y organización de estos complejos depende del tipo de vasos y los requerimientos de permeabilidad de órganos prefusionados. Las uniones comunicantes son estructuras de comunicación, las cuales permiten el paso de solutos de peso molecular bajo entre células circundantes. Las uniones ocluyentes sirven para el propósito funcional principal de proveer una "barrera" y una "valla" dentro de la membrana, al regular la permeabilidad paracelular y mantener polaridad de la célula. Las uniones adherentes realizan una función importante en la inhibición del contacto del crecimiento celular endotelial, permeabilidad paracelular a leucocitos de circulación y solutos. Además, requieren de una organización correcta de nuevos vasos en angiogénesis (Physiol. Rev. 84(3), 869-901 , 2004). El mecanismo por medio del cual interactúan las células epiteliales y endoteliales para formar tejido polarizado es de importancia fundamental para los organismos multicelulares. La desregulación de estas barreras se presenta en una variedad de enfermedades, destruyendo los ambientes celulares normales y llevando al mal funcionamiento del órgano. Las células endoteliales microvasculares cerebrales que forman la barrera sangre-cerebro (BBB) tienen uniones ocluyentes que son críticas para el mantenimiento de la homeóstasis del cerebro y la baja permeabilidad. La barrera sangre-cerebro (BBB) es una estructura especializada en el sistema nervioso central (CNS), que participa en el mantenimiento de un estado de homeóstasis de fluido cerebroespinal por medio del control del acceso de nutrientes y sustancias tóxicas al sistema nervioso central (CNS). La membrana base que soporta la vasculatura realiza una función crítica en el mantenimiento de la integridad de la BBB al proporcionar soporte estructural a la pared celular endotelial (Trends Neurosci. 1990; 1 3(5): 1 74-178). La BBB sirve para proteger el sistema nervioso central (CNS) de agentes invasivos, tal como células inflamatorias y bacterias, asi como de agentes químicos. Se conoce una amplia variedad de trastornos del sistema nervioso central (CNS) asociados con la ruptura de la BBB. Ejemplos de los trastornos incluyen esclerosis múltiple, encefalomielitis alérgica experimental, meningitis bacteriana, isquemia, edema cerebral, enfermedad de Alzheimer, complejo demencial del síndrome de deficiencia inmune adquirida (Helga E. DE Vries et al, Pharmacological reviews, 49 (2) : 143-155, 1997), tumores cerebrales (Davies D. C. et al. , J Anat., 200 (6): 639-46, 2002), lesión cerebral traumática (Hartl R et al., Acta Neurochir Suppl. 70: 240-242, 1997). También se ha referido que, después de apoplejía focal, se presenta un rompimiento de la BBB con un incremento asociado en la permeabilidad vascular. El daño de la BBB a veces resulta en una hemorragia y edema, resultando en la muerte celular neuronal (Biomedicine. 1974; 21 : 36-39, Stroke, 1998; 29 (5): 1020-1030, Stroke, 2003; 34 (3): 806-812, J Neurotrauma. 1995; 12: 833-842). El daño cerebral después de las apoplejía focal es principalmente un resultado de la disminución en el flujo sanguíneo y del consuma de energía debido a la oclusión de un vaso sanguíneo cerebral. El tejido neuronal se empieza a romper como un resultado de estos eventos, con contribuciones de excitoxicidad, activación enzimátíca, edema, e inflamación (Trends Pharmacol Sci. 1996; 17: 227-233, Crit Care Med. 1988; 954-963). Además, la inflamación sistémica-derivada recientemente ha mostrado para provocar la ruptura de la unión ocluyente de la BBB y permeabilidad paracelular incrementada. La BBB tiene la capacidad de modulación rápida en respuesta a los estímulos fisiológicos en el nivel citoesquelético, que permite proteger el parenquimia cerebral y mantener un ambiente homeostático. Una investigación ha mostrado que la destrucción de la BBB está asociada con las enfermedades del CNS. Sin embargo, existe poca investigación de cómo la BBB pudiera ser protegida. Las prostaglandinas (en adelante, referidas como PG(s)) son miembros de la clase de ácidos carboxílicos orgánicos, los cuales están contenidos en tejidos u órganos del ser humano u otros mamíferos, y exhiben un amplio intervalo de actividad fisiológica. Las PG que se encuentran en la naturaleza (PG primarias) generalmente tienen una estructura de ácido prostanoíco como se muestra en la fórmula (A): (cadena a) Por otra parte, algunos de los análogos sintéticos de PG primarios han modificado las estructuras principales. Las PG primarias se clasifican en PGA, PGB, PGC, PGD, PGE, PGF, PGG, PGH, PGI y PGJ según la estructura del radical de anillo de cinco miembros, y además se clasifican en los tres tipos siguientes por el número y la posición del enlace no saturado en el radical de la cadena de carbono: Subíndice 1 : 13,14-insaturado-1 5-OH Subíndice 2: 5,6- y 13,14-di-insaturado-15-OH Subíndice 3: 5, 6-, 13,14-, y 17,18 tri-insaturado-15- OH. Además, las PGF se clasifican, según la configuración del grupo hidroxilo en la posición 9, en un tipo a (el grupo hidroxilo es de una configuración a) y tipo ß (el grupo hidroxilo es de una configuración ß). PG ET y PGE2 y PGE3 se conocen por tener la vasodilatación, la hipotensión, disminución gástrica de la secreción, incremento del movimiento del tracto intestinal, contracción uterina, actividades diuréticas, de broncodilatación y anti-úlcera. PGF1 A, PGF2A y PGF3„ se han conocido por tener hipertensión, vasoconstricción, incremento del movimiento del tracto intestinal, contracción uterina, atrofia del cuerpo de luteína y actividades de broncoconstricción. Algunos 15-ceto (es decir, que tienen oxo en la posición 15 en vez de hidroxi) - PG y 13, 14-dihidro (es decir, que tienen un enlace sencillo entre la posición 1 3 y 14) -15-ceto-PG se conocen como las sustancias producidas naturalmente por la acción de enzimas durante el metabolismo de las PG primarias. La Patente de E.U.A. No. 5,290,8 1 para Ueno y otros, describe que unos compuestos 15 ceto-PG son útiles para la mejora de la función encefálica. La patente de E.U.A. No. 5,290,8 1 indica que cuando el enlace entre las posiciones 13- y 14- está saturada, un equilibrio ceto-hemiacetal se puede formar a veces por la formación de un hemiacetal entre el grupo hidroxi en la posición 1 1 y el grupo ceto en la posición 1 5. La Patente de E.U.A. No. 5,31 7,032 para Ueno y otros, describe catárticos de compuesto de prostaglandina, incluyendo la existencia de tautomeros bicíclicos y la Patente de E.U.A. No. 6,414,016 para Ueno describe los tautomeros bicíclicos teniendo una pronunciada actividad como agentes contra el estreñimiento. Los tautomeros bicíclicos, substituidos por unos o más átomos de halógeno se pueden emplear en dosis pequeñas para disminuir el estreñimiento. En la posición C-16, especialmente, los átomos de flúor se pueden emplear en dosis pequeñas para disminuir el estreñimiento.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION El actual inventor condujo un estudio intensivo y encontró que los compuestos de deoxi-prostaglandina poseen efectos significativos sobre los trastornos del sistema nervioso central, que dio lugar a la terminación de la presente invención. A saber, la presente invención se refiere a un método para tratar un trastorno del sistema nervioso central en un sujeto mamífero, el cual comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto 1 1 -deoxi-prostaglandina a un sujeto que lo necesita. La presente invención además se refiere a una composición para tratar un trastorno del sistema nervioso central en un sujeto mamífero, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto 1 1 -deoxi-prostaglandina. Además, la presente invención se refiere a un uso del compuesto de 1 1 -deoxi-prostaglandina para fabricar una composición para tratar un trastorno del sistema nervioso central en un sujeto mamífero, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto 11-deoxi-prostaglandinas. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para proteger las células endoteliales cerebrovasculares en un sujeto mamífero, que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto 11 -deoxi-prostaglandina a un sujeto en necesidad de esto. En otro aspecto de la presente invención, un nuevo compuesto representado por la fórmula (IV): en donde L es hidrógeno, hidroxi, halógeno, un alquilo inferior, hidroxi-alquilo (inferior), alcanoiloxi inferior u oxo; en donde el anillo de cinco miembros puede opcionalmente tener por lo menos un doble enlace; A es -CH3, -CH2OH, -COCH2OH, -COOH o un derivado funcional del mismo; B es un enlace sencillo, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C=C-,-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, - C=C-CH2- ó - CH2-C=C-; Z es , R /4 R5 o O en donde R4 y R5 son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o hidroxi-alquilo (inferior), en donde R4 y R5 no son hidroxi y alcoxi inferior al mismo tiempo; ?G y X2' son lo mismo o diferentes átomos de halógeno; Ri es un hidrocarburo alifático inferior o medio, bivalente, saturado o no saturado, que está no substituido o substituido con halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, arilo o grupo heterocíclico, y por lo menos uno de átomo de carbono en el hidrocarburo alifático está substituido opcionalmente por oxígeno, nitrógeno o azufre; R2 es un enlace sencillo o alquileno inferior; y R3 es alquilo inferior, alcoxi inferior, alcanoliloxi inferior, cicloalquilo (inferior), cicloalquiioxi (inferior), arilo, ariloxi, grupo heterocíclico o grupo heterocíclico-oxi, y por lo menos uno de átomo de carbono en el hidrocarburo alifático está substituido opcionalmente por oxigeno, nitrógeno o azufre; Siempre y cuando la fórmula (IV) no sea 1 1 -deoxí-13, 14-dihidro-1 5-ceto-16, 1 6- difluoro-PGE, .

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La figura 1 es una gráfica que muestra el efecto del compuesto A en la recuperación de la Resistencia Eléctrica Transendotelial (TEER). Los cultivos de células endotelial vasculares de humano se llevaron a la confluencia, según lo medido por la resistencia eléctrica transendotelial (TEER). Los cultivos de células entonces fueron privados del oxígeno por 30 minutos mediante la incubación en una atmósfera de nitrógeno. Las células entonces fueron tratadas con DMSO 0.1 % o con el compuesto A 5 nM con DMSO 0.1 %. El significado estadístico se indica en todos los puntos de datos después del tratamiento con fármaco. N = 10 células. La figura 2 es una gráfica que muestra el efecto del compuesto A en la recuperación del nivel de ATP. Las células endotelial microvasculares de humano (adulto) (HMVEC-AD) se desarrollan para confluencia. Las células después se tratan por 30 minutos con una atmósfera de nitrógeno y de regreso al oxígeno normal. Los niveles de ATP se supervisan en los puntos de tiempo indicados usando un sistema de ensayo de luciferin-luciferasa (ATPIite, Perkin Elmer). Los niveles de ATP se dan como luminiscencia relativa. N = 6 células en cada punto de tiempo. La figura 3 es una carta 1 H-NMR (200MHz, CDCI3) del compuesto (6) obtenido en el ejemplo de síntesis 2 abajo. La figura 4 es una carta de 13C-NMR (50MHz, CDCI3) del compuesto (6) obtenido en el ejemplo de síntesis 2 abajo. La figura 5 es una carta de 1H-RMN (200MHz, CDCI3) del compuesto (9) obtenido en el ejemplo de síntesis 3 abajo. La figura 6 es una carta de 13C-RMN (50MHz, CDCI3) del compuesto (9) obtenido en el ejemplo de síntesis 3 abajo. La figura 7 es una carta de ^-RMN (200MHz, CDCI3) del compuesto (12) obtenida en el ejemplo de síntesis 4 abajo. La figura 8 es una carta de 13C-RMN (50MHz, CDCI3) del compuesto (12) obtenida en el ejemplo de síntesis 4 abajo. La figura 9 es una carta de 1H-RMN (200MHz, CDCI3) del compuesto (15) obtenida en el ejemplo de síntesis 5 abajo. La figura 10 es una carta de 13C-RMN (50MHz, CDCI3) del compuesto (15) obtenida en el ejemplo de síntesis 5 abajo. La figura 1 1 es una carta de 1H-RMN (200MHz, CDCI3) del compuesto (18) obtenida en el ejemplo de síntesis 6 abajo. La figura 12 es una carta de 13C-RMN (50MHz, CDCI3) del compuesto (18) obtenida en el ejemplo de síntesis 6 abajo. La figura 13 es una carta de 1H-RMN (200MHz, CDCI3) del compuesto (21 ) obtenida en el ejemplo de síntesis 7 abajo. La figura 14 es una carta de 13C-RMN (50MHz, CDCI3) del compuesto (21 ) obtenida en el ejemplo de síntesis 7 abajo. La figura 15 es una carta de 1H-RMN (200MHz, CDCI3) del compuesto (23) obtenida en el ejemplo de síntesis 8 abajo. La figura 16 es una carta de 13C-RMN (50MHz, CDCI3) del compuesto (23) obtenida en el ejemplo de síntesis 8 abajo. La figura 17 es una carta de 1H-RMN (200MHz, CDCI3) del compuesto (25) obtenida en el ejemplo de síntesis 9 abajo. La figura 18 es una carta de 13C-RMN (50MHz, CDCI3) del compuesto (25) obtenida en el ejemplo de síntesis 9 abajo.

La figura 19 es una carta de 1H-RMN (200MHz, CDCI3) del compuesto (34) obtenida en el ejemplo de síntesis 10 abajo. La figura 20 es una carta de 13C-RMN (50MHz, CDCI3) del compuesto (34) obtenida en el ejemplo de síntesis 10 abajo.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En la presente invención, el "compuesto 1 1-deoxi-prostaglandina" (en adelante, designado como "compuesto 1 1 - deoxi-PG") puede incluir cualesquiera de los derivados o análogos (incluyendo derivados substituidos) de un compuesto que no tiene ningún sustítuyente en la posición- 1 de la estructura principal del ácido prostanoíco, independientemente de la configuración del anillo de cinco miembros, el número de dobles enlaces, presencia o ausencia de un sustítuyente, o cualquier otra modificación en la cadena a ó ?. La fórmula (A) muestra una estructura básica de los átomos de carbono C-20, pero la presente invención no se limita a aquellas que tienen el mismo número de átomos de carbono. En el fórmula (A), la numeración de los átomos de carbono que constituyen la estructura básica de los compuestos PG empieza en el ácido carboxílico (numerado 1 ), y los átomos de carbono en la cadena a se numeran 2 a 7 hacia el anillo de cinco miembros, aquellos en el anillo son 8 a 12, y aquellos en la cadena « son 13 a 20. Cuando el número de átomos de carbono disminuye en la cadena a, el número se suprime en la orden iniciando en la posición dentro 2; y cuando el número de átomos de carbono aumenta en la cadena a, los compuestos son denominados como compuestos de substitución que tienen sustituyentes respectivos en la posición 2 en lugar del grupo carboxi (C-1 ). Similarmente, cuando el número de átomos de carbono se disminuye en la cadena a, el número se suprime en la orden iniciando de la posición 20; y cuando el número de átomos de carbono se incrementa en la cadena ?, los átomos de carbono más allá de la posición 20 se denomina como sustituyentes. La estereoquímica de los compuestos es la misma que aquella de la fórmula anterior (A) salvo que se especifique lo contrario. Como se estableció anteriormente, la nomenclatura de los compuestos 1 - deoxi-PG se basa en la estructura base de ácido prostanoico. Sin embargo, en caso de que el compuesto tenga una estructura similar parcial como una prostaglandina, la abreviatura de "PG" se puede utilizar. Así, un compuesto 1 -deoxi-PG del cual la cadena a se extiende por dos átomos de carbono, es decir, que tiene 9 átomos de carbono en la cadena a se denomina como compuesto 2-decarboxi-2-(2-carboxietil)-1 1 -deoxi-PG. Similarmente, el compuesto 1 1 -deoxi-PG que tiene 1 1 átomos de carbono en la cadena a se nombra como el compuesto 2-decarboxi-2- (4-carboxibutil)-1 1 -deoxi-PG. Además, el compuesto 1 1 -deoxi-PG del cual la cadena ? se extiende por dos átomos de carbono, es decir, que tiene 10 átomos de carbono en la cadena ? se nombra como el compuesto de 1 1 -deoxi-20-etil-PG. Estos compuestos, sin embargo, se pueden también denominar según las nomenclaturas de IUPAC. Ejemplos de los análogos (incluyendo los derivados substituidos) o de los derivados incluyen un compuesto 1 1 -deoxi-PG del cual se esterifica al grupo carboxi en el extremo de la cadena a; un compuesto del cual la cadena se extiende; sal fisiológicamente aceptable del mismo; un compuesto que tiene un doble enlace en la posición 2-3 o un enlace triple en la posición 5-6, un compuesto que tiene sustituyente(s) en la posición 3, 5, 6, 16, 1 7, 18, 19 y/o 20; y un compuesto que tiene un alquilo inferior o un grupo hidroxi-alquilo (inferior) en la posición 9 en lugar del grupo hidroxi. De acuerdo a la presente invención, los sustituyentes preferidos en la posición 3, 1 7, 18 y/o 19 incluyen alquilo que tiene 1 -4 átomos de carbono, especialmente metilo y etilo. Los sustituyentes preferidos en la posición 16 incluyen alquilo inferior tal como metilo y etilo, hidroxi, átomos de halógeno tales como cloro y flúor, y ariloxi tal como trifluorometilfenoxi. Los sustituyentes preferidos en la posición 17 incluyen alquilo inferior tal como metilo y etilo, hidroxi, átomos de halógeno tales como cloro y flúor, ariloxi tal como trifluorometilfenoxi. Los sustituyentes preferidos en la posición 20 incluyen alquilo inferior saturado o no saturado tal como alquilo de C1 -4, alcoxi inferior tal como alcoxi de C1 -4, y alcoxi-alquilo tal como alcoxi de C1 -4-alquilo de C1 -4. Los sustituyentes preferidos en la posición 5 incluyen átomos de halógeno tales como cloro y flúor. Los sustituyentes preferidos en la posición 6 incluyen a grupo oxo que forma un grupo de carbonilo. La estereoquímica de PG que tiene un sustituyente hidroxi, alquilo inferior o hidroxi-alquilo (inferior) en la posición 9 puede ser a, ß o una mezcla de los mismos. Además, los análogos o los derivados antes mencionados pueden ser compuestos que tienen un grupo alcoxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi, fenoxi o fenilo en el extremo de la cadena ? donde está más corta la cadena que la PG primaria. La nomenclatura de los compuestos 1 1 -deoxi-PG usados en este documento se basa en el sistema de numeración del ácido prostanoico representado en la fórmula antes mencionada (A). Un compuesto preferido usado en la presente invención se representa por la fórmula (I): en donde L y N son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, hidroxi-alquilo (inferior), alcanoiloxi inferior u oxo, en donde el anillo de cinco miembros puede opcionalmente tener por lo menos un doble enlace; A es -CH3, -CH2OH, -COCH2OH, -COOH o un derivado funcional del mismo; R-i es un hidrocarburo alifático inferior o medio, bivalente, saturado o no saturado, que está no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, arilo o heterocíclico, y por lo menos uno del átomo de carbono en el hidrocarburo alifático está sustituido opcionalmente por oxígeno, nitrógeno o azufre; y R0 es un residuo de hidrocarburo alifático inferior o medio, saturado o no saturado, que está no sustituido o sustituido con halógeno, oxo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, ciclo-alquilo (inferior), ciclo-alquiloxi (inferior), arilo, ariloxi, un grupo heterocíclico o un grupo heterocíclico-oxi; alcoxi inferior; alcanoiloxi inferior; ciclo-alquilo (inferior); ciclo-alquiloxi (inferior); arilo; ariloxi; grupo heterocíclico; grupo heterocíclico-oxi, y por lo menos uno del átomo de carbono en el hidrocarburo alifático está sustituido opcionalmente por oxígeno, nitrógeno o azufre. Un compuesto más preferido usado en la presente invención se representa por la fórmula (II): en donde L y N son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, hidroxi-alquilo (inferior), alcanoiloxi inferior u oxo, en donde el anillo de cinco miembros puede opcionalmente tener por lo menos un doble enlace; A es -CH3, -CH2OH, -COCH2OH, -COOH o un derivado funcional del mismo; B es un enlace sencillo, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, - C=C-CH2- ó -CH2-C=C-; Z es en donde R4 y R5 son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o hidroxi-alquilo (inferior), en donde R4 y R5 no son hidroxi y alcoxi inferior al mismo tiempo; R! es un hidrocarburo alifático inferior o medio, bivalente, saturado o no saturado, que está no sustituido o sustituido con halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, arilo o grupo heterocíclico, y por lo menos uno de un átomo de carbono en el hidrocarburo alifático está substituido opcionalmente por oxigeno, nitrógeno o azufre; y Ra es un residuo de hidrocarburo alifático inferior o medio, saturado o no saturado, que está no sustituido o sustituido con halógeno, oxo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, ciclo-alquilo (inferior), ciclo-alquiloxi (inferior), arilo, ariloxi, un grupo heterocíclico o un grupo heterocíclico-oxi; alcoxi inferior; alcanoiloxi inferior; ciclo-alquilo (inferior); ciclo-alquiloxi (inferior); arilo; ariloxi; grupo heterocíclico; grupo heterocíclico-oxi, y por lo menos uno del átomo de carbono en el hidrocarburo alifático está sustituido opcionalmente por oxígeno, nitrógeno o azufre. Un grupo de compuestos particularmente preferibles entre los compuestos descritos antes se representa por la fórmula (III): en donde L es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, hidroxi-alquilo (inferior), alcanoiloxi inferior u oxo; en donde el anillo de cinco miembros puede opcionalmente tener por lo menos un doble enlace; A es -CH3, -CH2OH, -COCH2OH, -COOH o un derivado funcional del mismo; B es un enlace sencillo, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C=C-,-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, - C=C-CH2- ó - CH2-C=C-; Z es en donde R4 y R5 son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o hidroxi-alquilo (inferior), en donde R4 y R5 no son hidroxi y alcoxi inferior al mismo tiempo; Xi y X2 son hidrógeno, alquilo inferior, o halógeno; R1 es un hidrocarburo alifático inferior o medio, bivalente, saturado o no saturado, que está no substituido o substituido con halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, arilo o grupo heterocíclico, y por lo menos uno de átomo de carbono en el hidrocarburo alifático está substituido opcionalmente por oxígeno, nitrógeno o azufre; y R2 es un enlace sencillo o alquileno inferior; y R3 es alquilo inferior, alcoxi inferior, alcanoliloxi inferior, cicloalquilo (inferior), cicloalquiloxi (inferior), arilo, ariloxi, grupo heterocíclico o grupo heterocíclico-oxi, y por lo menos uno de átomo de carbono en el hidrocarburo alifático está substituido opcionalmente por oxígeno, nitrógeno o azufre. La presente invención además se relaciona con un compuesto representado por la fórmula (IV): en donde L es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, hidroxi-alquílo (inferior), alcanoíloxí inferior u oxo; en donde el anillo de cinco miembros puede opcionalmente tener por lo menos un doble enlace; A es -CH3, -CH2OH, -COCH2OH, -COOH o un derivado funcional del mismo; B es un enlace sencillo, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, - C=C-CH2- ó - CH2-C=C-; Z es en donde R y R5 son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o hidroxi-alquilo (inferior), en donde R y R5 no son hidroxi y alcoxi inferior al mismo tiempo; ? y X2' son los mismos o diferentes átomos de halógeno; RT es un hidrocarburo alifático inferior o medio, bivalente, saturado o no saturado, que está no substituido o substituido con halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, arilo o grupo heterocíclico, y por lo menos uno de átomo de carbono en el hidrocarburo alifático está substituido opcionalmente por oxígeno, nitrógeno o azufre; R2 es un enlace sencillo o alquileno inferior; y R3 es alquilo inferior, alcoxi inferior, alcanoliloxi inferior, cicloalquilo (inferior), cicloalquiloxi (inferior), arilo, ariloxi, grupo heterocíclico o grupo heterocíclico-oxi, y por lo menos uno de átomo de carbono en el hidrocarburo alifático está substituido opcionalmente por oxígeno, nitrógeno o azufre; Siempre y cuando la fórmula (IV) no sea 1 1 -deoxi- 3, 4-dihidro-1 5-ceto- 6, 16- difluoro-PGEi , y un método para la producción del mismo. En la fórmula antes mencionada, el término "no saturado" en las definiciones para y Ra pretende incluir por lo menos unos o más dobles enlaces y/o triples enlaces que están presentes de manera aislada, separada o en serie entre los átomos de carbono de las cadenas principales y/o laterales. Según la nomenclatura general, un enlace no saturado entre dos posiciones seriales se representa denotando el número inferior de las dos posiciones, y un enlace no saturado entre las das posiciones distales se representa denotando ambas posiciones. El término "hidrocarburo alifático inferior o medio" se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 14 átomos de carbono (para una cadena lateral, 1 a 3 átomos de carbono son preferibles) y preferiblemente 1 a 10, especialmente 6 a 10 átomos de carbono para Ri y 1 a 10, especialmente 1 a 8 átomos de carbono para Ra. El término "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo. El término "inferior" a través de toda la especificación se pretende para incluir a un grupo que tiene 1 a 6 átomos de carbono salvo se especifique lo contrario. El término "alquilo inferior" se refiere a un grupo hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que contiene 1 a 6 átomos de carbono e incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo y hexilo. El término "alcoxi inferior" se refiere a un grupo de alquilo-O inferior, en donde alquilo inferior es según lo definido arriba. El término "hidroxi-alquilo (inferior)" se refiere a un alquilo inferior como se definió anteriormente el cual está sustituido con por lo menos un grupo hidroxi tal como hidroximetilo, -hidroxietilo, 2-hidroxietilo y 1 metilo-1 -hidroxietilo. El término "alcanoiloxi inferior" se refiere a un grupo representado por la fórmula RCO-O-, en donde RCO- es un grupo acilo formado por la oxidación de un grupo alquilo inferior según lo definido arriba, por ejemplo acetilo. El término "ciclo-alquilo (inferior)" se refiere a un grupo cíclico formado por la ciclización de un grupo alquilo inferior según lo definido anteriormente pero contiene tres o más átomos de carbono, e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El término "ciclo-alquiloxi (inferior)" se refiere al grupo de ciclo-alquilo-O-(inferior), en donde ciclo-alquilo (inferior) es como se definió anteriormente. El término "arilo" puede incluir anillos de hidrocarburo aromático no sustituido o substituido (preferiblemente grupos monocíclicos), por ejemplo, fenilo, tolilo, xililo. Ejemplos de los sustituyentes son átomo de halógeno y halo-alquilo (inferior), en donde el átomo de halógeno y un alquilo inferior son según lo definido arriba. El término "ariloxi" se refiere a un grupo representado por la fórmula ArO-, en donde Ar es arilo según lo definido anteriormente. El término "grupo heterocíclico" puede incluir grupo heterocíclico mono- a tricíclico, preferiblemente monocíclico que es un anillo de 5 a 14, preferiblemente de 5 a 10 miembros que tiene opcionalmente un átomo de carbono sustituido y 1 a 4, preferiblemente 1 a 3 del tipo 1 o 2 de heteroátomos seleccionados del átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre. Ejemplos del grupo heterocíclico incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, ¡sotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, furazanilo, piranilo, piridilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazinilo, 2-pirrolinilo, pirrolidinilo, 2 -imidazolinilo, imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidino, piperazinilo, morfolino, indolilo, benzotienilo, quinolilo, isoquinolilo, purinilo, quinazolinilo, carbazolilo, acridinilo, fenantridinilo, bencimidazolilo, bencimidazolinilo, benzotiazolilo, fenotiazinilo. Ejemplos del sustituyente en este caso incluyen halógeno, y un grupo alquilo inferior sustituido con halógeno, en donde el átomo de halógeno y grupo alquilo inferior son como se describe anteriormente. El término "grupo heterocíclico-oxi" significa un grupo representado por la fórmula HcO-, en donde He es un grupo heterocíclico como se describe anteriormente. El término "derivado funcional" de A incluye sales (preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables), éteres, ésteres y amidas. Las "sales farmacéuticamente aceptables" adecuadas incluyen sales no tóxicas convencionalmente usadas, por ejemplo una sal con una base inorgánica tal como una sal de metal alcalino (tal como sal de sodio y sal de potasio), una sal de metal alcalinotérreo (tal como sal de calcio y sal de magnesio), una sal de amonio; o una sal con una base orgánica, por ejemplo, una sal de amina (tal como sal de metilamina, sal de dimetilamina, sal de ciclohexilamina, sal de bencilamina, sal de piperidina, sal de etilendiamina, sal de etanolamina, sal de dietanolamina, sal de trietanolamina, sal de tris (hidroximetilamino)etano, sal monometil- monoetanolamina, sal de procaína y sal de cafeína), una sal básica de aminoácido (tal como sal de arginina y sal de Usina), sal de tetra-alquil amonio y lo similar. Estas sales se pueden preparar por medio de un procedimiento convencional, por ejemplo del ácido y la base correspondientes o por intercambio de la sal. Ejemplos de los éteres incluyen éteres de alquilo, por ejemplo, éteres de alquilo inferior tales como éter de metilo, éter de etilo, éter de propilo, éter de isopropilo, éter de butilo, éter de isobutilo, éter de t-butilo, éter de pentilo y éter de 1 -ciclopropil etilo; y éteres de alquilo medio u superior tales como éter de octilo, éter de dietilhexilo, éter de laurilo y éter de cetilo; éteres no saturados tales como éter de oleilo y éter de linolenilo; éteres de alquenilo inferiores tales como éter de vinilo, éter de alilo; éteres de alquinilo inferior tales como éter de etinilo y éter de propinilo; éteres de hidroxi-alquilo (inferior) tales como éter de hidroxietilo y éter de hidroxiisopropilo; éteres de alcoxi-alquilo (inferior) tales como éter de metoximetilo y éter de 1 -metoxietiol; éteres de arilo opcionalmente substituidos tales como éter de fenilo, éter de tosilo, éter de t-butilfenilo, éter de salicilo, éter de 3,4-di-metoxifenilo y éter de benzamidofenilo; y éteres de aril-alquilo (inferior) tales como éter de bencilo, éter de tritilo y éter de benzhidrilo.

Ejemplos de los ésteres incluyen los ésteres alifáticos, por ejemplo, ésteres alquílicos inferiores tales como éster metílico, éster etílico, éster propílico, éster isopropílico, éster butílico, éster isobutílico, éster t-butílico, éster pentílico y éster 1 ciclopropiletílico; ésteres alquenílicos inferiores tales como éster vinílico y éster alílico; ésteres alquinílicos inferiores tales como éster etinílico y éster propinílico; éster hidroxi- alquílico (inferior), tal como éster hidroxietílico; ésteres alcoxi -alquílico (inferior) tales como éster metoximetílico y éster 1 -metoxietílico; y ésteres arílicos opcionalmente substituidos, por ejemplo, éster fenílico, éster tolílico, éster t-butilfenílico, éster salicílico, éster 3,4-di-metoxifenílico y éster benzamidofenílico; y éster aril-alquílico (inferior) tal como éster bencílico, éster tritílico y éster benzhidrilico. La amida de A se refiere a un grupo representado por la fórmula - CONR'R", en donde cada uno de R' y R" es un átomo de hidrógeno, alquilo inferior, arilo, alquil- o aril-sulfonilo, alquenilo inferior, alquinilo inferior, e incluye, por ejemplo, alquil amidas inferiores tales como metilamida, etílamída, dimetilamida y dietilamida; arilamidas tales como anilida y toluidida; y alquil- o aril-sulfonilamidas tal como metilsulfonilamida, etilsulfonil-amída y tolilsulfonilamida. Los ejemplos preferidos de L incluyen hidroxi u oxo que tiene una estructura de anillo de 5 miembros de, llamado, especialmente del tipo PGF o PGE. Un ejemplo preferido A es -COOH, su sal farmacéuticamente aceptable, éster o amida de la misma.

Un ejemplo preferido B es -CH2-CH2-, que proporciona la estructura del llamado, tipo 13,14-dihidro. Un ejemplo preferido de Xi y X2 es hidrógeno, o que por lo menos uno de ellos es halógeno, más preferiblemente ambos de ellos son halógeno, especialmente, flúor el cual proporciona una estructura del, llamado, tipo 16,16-difluoro. ?? y X2' preferidos son átomos difluoro. preferido es un hidrocarburo que contiene 1 -10 átomos de carbono, preferiblemente, 6-10 átomos de carbono. Además, por lo menos uno del átomo de carbono en el hidrocarburo alifático está sustituido opcionalmente por oxígeno, nitrógeno o azufre. Ejemplos de Ri incluyen, por ejemplo, los grupos siguientes: - CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-, - CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-, -CH2-CsC-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH-(CH3)- CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-0-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-0-CH2-, -CH2-C=C-CH2-0-CH2-, -CH -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, - CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-, - CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-, - CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH (CH3)-CH2-, - CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, - CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, - CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-, - CH2-C=C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, - CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH (CH3)- CH2- Ra preferido es un hidrocarburo que contiene 1 -10 átomos de carbono, preferiblemente, 1 -8 átomos de carbono. Ra puede tener una o dos cadenas laterales que tienen un átomo de carbono. R2 preferido es un enlace sencillo, y R3 preferido es alquilo inferior. R3 puede tener una o dos cadenas laterales que tienen un átomo de carbono. La configuración del anillo y las cadenas a- y/o ?- en la fórmula anterior (I), (II), (III) y (IV) puede ser igual que o diferente de aquella de la PG primaria. Sin embargo, la presente invención también incluye una mezcla de un compuesto que tiene una configuración tipo primaria y un compuesto de una configuración tipo no-primaria. El ejemplo típico del compuesto de la presente es un compuesto 1 1 - deoxi-13,14-dihidro-16, 16-difluoro-PGE o un compuesto PGF, 1 -deoxi- 3,14-dihidro-15-ceto-16, 16-difluoro-PGE o PGF, 2-decarbox¡-2-(2-carboxietil)- 1 -deoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16, 16-difluoro-PGE o PGF, o un compuesto 1 1 -deoxi-13, 14-dihidro-1 5-ceto-16,16-difluoro- 20-metilo o etil-PGE o PGF y su derivado o análogo. El ejemplo preferido del compuesto de la presente es 1 1 - deoxi-1 3, 14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGEi , 1 1 -deoxi-13,14-dihidro-1 6,16-difluoro-PGET, éster isopropílico de 1 1 -deoxi-13, 14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGEi , éster isopropílico de 2-decarboxi-2-(2-carboxietil) -1 1 -deoxi-13, 1 4-dihidro-15-ceto-16, 16-difluoro-PGE! , 2-decarboxi-2-(2-carboxietil)- 1 1 -deoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16 -difluoro-PGE-i , éster isopropílico de 1 1 -deoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16 -difluoro-20-metil-PGE! , -deoxi- 13,14-dihidro-15-ceto-16, 16-difluoro-20-metil-PGE1 , 1 1 -deoxi-13,14-dihidro- 5-ceto-l e.i e-difluoro^O-etil-PGEL éster metílico de 1 1 -deoxi-13,14-dihidro-15-ceto- 6, 16-difluoro-PGE! , éster isopropílico de 1 1 -deoxi-13,14 dihidro-15-ceto-l e.i e-difluoro^O-etil-PGFL o éster isopropílico de 1 1 -deoxi-13,14-dihidro-1 5-ceto-16, 16-difluoro-PGF1a. En la presente invención, cualquiera de los isómeros tales como los isómeros tautoméricos individuales, la mezcla de los mismos, o los isómeros ópticos, la mezcla de los mismos, una mezcla racémica, y otros isómeros esféricos se pueden utilizar con el mismo propósito. Algunos de los compuestos usados en la presente invención se pueden preparar por el método divulgado en USP Nos. 5,073,569, 5, 166, 1 74, 5,221 ,763, 5,212,324, 5,739, 161 y 6,242,485 (estas referencias citadas se incorporan aquí para referencia). De acuerdo a la presente invención, un sujeto mamífero se puede tratar por la presente invención al administrar el compuesto usado en la presente invención. El sujeto puede ser cualquier sujeto mamífero incluyendo un ser humano. El compuesto se puede aplicar sistémicamente o tópicamente. Generalmente, el compuesto se puede administrar por administración oral, inyección intravenosa (incluyendo infusión), inyección subcutánea, administración intra rectal, administración intra vaginal, administración transdérmica y lo similar. La dosis puede variar dependiendo de la raza del animal, de la edad, del peso corporal, del síntoma que se tratará, del efecto terapéutico deseado, de la vía de administración, del término del tratamiento y lo similar. Un efecto satisfactorio se puede obtener por medio de la administración sistémica 1 -4 veces por día o la administración continua en la cantidad de 0.00001 -500 mg/kg por día, más preferiblemente 0.0001 -100 mg/kg. El compuesto se puede formular preferiblemente en una composición farmacéutica conveniente para la administración en una manera convencional. La composición puede ser aquellas convenientes para la administración oral, la inyección o la perfusión así como puede ser una preparación externa, supositorio o pesario. La composición de la presente invención puede contener además aditivos fisiológicamente aceptables. Dichos aditivos pueden incluir los ingredientes usados con los actuales compuestos tales como excipiente, diluyente, material de relleno, resolvente, lubricante, adyuvante, agente aglutinante, desintegrador, agente de recubrimiento, agente encapsulante, base de ungüento, base de supositorio, agente formador de aerosol, agente emulsionante, agente de dispersión, agente de suspensión, espesante, agente de tonicidad, agente regulador de pH, agente calmante, agente conservante, antioxidante, corrector, sabor, colorante, un material funcional tal como ciclodextrina, y polímero biodegradable, estabilizador. Los aditivos son bien conocidos en la técnica y se pueden seleccionar de aquellos descritos en libros de consulta general de farmacéuticos. La cantidad del compuesto anteriormente definido en la composición de la invención puede variar dependiendo de la formulación de la composición, y puede generalmente ser 0.000001 -10.0 %, más preferiblemente 0.00001 -5.0 %, todavía más preferiblemente 0.0001 -1 %. Ejemplos de composiciones sólidas para administración oral incluyen tabletas, los trociscos, tabletas sublinguales, cápsulas, pildoras, polvos, gránulos y los similares. La composición sólida puede ser preparada mezclando unos o más ingredientes activos con por lo menos un diluyente inactivo. La composición puede contener además aditivos diferentes de los diluyentes inactivos, por ejemplo, un lubricante, un desintegrador y un estabilizador. Las tabletas y pildoras se pueden cubrir con una película entérica o gastroentérica, en caso de ser necesario. Estas se pueden cubrir con dos o más capas. También se pueden adsorber a un material de liberación sostenida, o microencapsular. Además, las composiciones se pueden encapsular por medio de un material fácilmente degradable tal como gelatina. Se pueden disolver además en un solvente apropiado tal como ácido graso o su mono, di o triglicérido para ser una cápsula suave. Una tableta sublingual se puede utilizar en necesidad de una propiedad de acción rápida. Ejemplos de composiciones líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires y los similares. La composición mencionada puede contener además un díluyente inactivo convencionalmente usado, por ejemplo agua purificada o alcohol etílico. La composición puede contener aditivos diferentes de los diluyentes inactivos tales como adyuvantes, por ejemplo, agentes humectantes y agentes de suspensión, edulcorantes, sabores, fragancia y agentes conservadores. La composición de la presente invención puede estar en la forma de composición de rociado, que contiene uno o más ingredientes activos y se puede preparar de acuerdo a un método conocido. Ejemplos de las composiciones inyectables de la presente invención para la administración parenteral incluyen soluciones estériles, suspensiones y emulsiones acuosas o no acuosas. Diluyentes para la solución o la suspensión acuosa pueden incluir, por ejemplo, el agua destilada para inyección, solución salina fisiológica y solución de Ringer. Los diluyentes no acuosos para la solución y la suspensión pueden incluir, por ejemplo, propilen glicol, polietilen glicol, aceites vegetales tales como aceite de oliva, alcoholes tales como etanol y polisorbato. La composición puede comprender aditivos tales como agentes conservadores, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes de dispersión y similares. Se pueden esterilizar por filtración a través, por ejemplo, un filtro que retiene bacterias, compuesto con un esterilizador, o por medio de esterilización por irradiación con gas o radioisótopo. La composición inyectable se puede también proporcionar como una composición en polvo esterilizada que se disuelve en un solvente esterilizado para inyección antes de usarse. La preparación externa de la invención puede ser cualquier forma de las preparaciones externas usadas en los campos de dermatología y de otorrinolaringología, que incluye un ungüento, crema, loción y aerosol. Otra forma de la composición es el supositorio o pesario, que se puede preparar mezclando los ingredientes activos en una base convencional tal como mantequilla de cacao que reblandece a la temperatura del cuerpo, y los agentes tensioactivos no iónicos que tienen temperaturas de reblandecimiento convenientes se puede utilizar para mejorar la capacidad de absorción. El término "tratamiento" usado aquí incluye cualquier medio de control tal como la prevención, cuidado, alivio de la condición, atenuación de la condición, detención del progreso, etc. El término "trastorno del sistema nervioso central" usado en la presente incluye cualquier trastorno del sistema nervioso central implicado o que está asociado a cualquier tipo de condición y/o de enfermedades, o causado por isquemia, trauma, infección, inflamación, tumor, edema, hipotensión, hipoxemia, coágulo de sangre (trombo), activación de enzima, obstrucción arterial (émbolo), arteriesclerosis, trastorno metabólico, degeneración, envejecimiento, fármacos, medicaciones o procedimientos quirúrgicos. Ejemplos de "trastorno del sistema nervioso central" incluyen, pero no limitados a, trastornos cerebrovasculares tales como apoplejía e infarto cerebral (por ejemplo, trombosis cerebral, embolia cerebral, infarto cerebral lacunar, infarto cerebral asintomático); vasospasmo debido a la hemorragia intracerebral o hemorragia subaracnoide; demencia cerebrovascular; trastornos neuronales tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, demencia, enfermedad de Pick, degeneración espino-cerebelar, corea, encefalopatía del SIDA, encefalopatía hepática, esclerosis lateral amíotrófica, neuropatía periférica inducida por fármaco anticancerígeno, neuropatía diabética, trastorno neurológico traumático y esclerosis múltiple; edema cerebral, trastorno cerebral hipernatrémico y tumor de cerebro; enfermedades isquémicas tales como isquemia cerebral causada por trastornos vasculares, ataque isquémico transitorio (TIA), déficit neurológico isquémico reversible (RIND), isquemia cerebrovascular causada por migraña o abuso de cocaína, isquemia cerebral incluyendo epilepsia o síntomas psiquiátricos epilépticos, isquemia cerebral durante la operación quirúrgica (lesión isquémica del tejido), isquemia cerebral causada por lesión en la cabeza, isquemia cerebral debido a hipotensión, hipoxemia o disnea e isquemia cerebral debido a falla cardiaca; trastornos cerebrales inflamatorios tales como esclerosis múltiple de recaída crónica, encefalomielitis, meningitis, lesión traumática del cerebro; asfixia neonatal y complicaciones secundarias de estas enfermedades. De acuerdo a la presente invención, los compuestos usados aquí tienen un efecto significativo en la recuperación de la función de barrera de células endotelial cerebrovasculares, especialmente barrera del cerebro-sangre, asi que es también útil para proteger las células endotelial cerebrovasculares. La composición farmacéutica de la presente invención puede contener además otros ingredientes farmacológicos por lo que no contradicen el propósito de la presente invención. Las formulaciones del presente documento pueden contener un solo ingrediente activo o una combinación de dos o más ingredientes activos. En una combinación de ingredientes activos plurales, sus contenidos respectivos pueden aumentar o disminuir convenientemente considerando sus efectos y seguridad terapéuticos. Además, las actuales formulaciones pueden contener otros ingredientes farmacológicamente activos, por lo que no son contrarios a los objetivos de la presente invención. La presente invención será descrita detalladamente con referencia a los ejemplos siguientes, que, sin embargo, no pretenden limitar el alcance de la presente invención.

EJEMPLO 1 Método Ratones macho ddY de cuatro semanas de edad se alojan en jaulas de aluminio en un cuarto para animales con control de temperatura (24 ± 3 °C), humedad relativa (55 ± 10%), proporción de ventilación (-12 veces/hora) y un ciclo luz-oscuridad (iluminación fluorescente: 8:00 a 20:00) por al menos 7 días. A los animales se les permite tener acceso libre a la dieta de pellas y agua del grifo de las botellas de agua. Animales sanos sin anormalidades en signos generales se utilizan en este estudio. 1 -deoxi-13, 14-dihidro-15-ceto-16, 16-difluoro-PGET (en adelante, "compuesto A") se disuelve en un vehículo (solución salina fisiológica que contiene 0.01 % de polisorbato 80 y 0.5 % de etanol), y se administran subcutáneamente a los animales. El grupo control recibió una cantidad igual del vehículo de la misma manera. Los animales se descabezan a los 30 minutos después de la administración, y el tiempo persistente de movimientos de jadeo se mide.

Resultados Como se muestra en el cuadro 1 , el compuesto A en 10, 30, 100 y 300 }_ig/kg produce una prolongación dependiente de la dosis del tiempo persistente del movimiento de jadeo después de la decapitación. Los resultados indican que el compuesto A tiene una actividad neuroprotectora y que el compuesto A es útil para el tratamiento de la enfermedad isquémica.

CUADRO 1 Efectos del compuesto A en tiempo persistente de movimientos de jadeo después de la decapitación de ratones s. c: subcutáneo, ** p < 0.01 , *p > 0.05 comparado al grupo control tratado con vehículo (prueba múltiple de comparación de Dunnett).

EJEMPLO 2 Método Ratones macho ddY de cuatro semanas de edad se alojan en jaulas de aluminio en un cuarto para animales con control de temperatura (24 ± 3 °C), humedad relativa (55 ± 10%), proporción de ventilación (-12 veces/hora) y un ciclo luz-oscuridad (iluminación fluorescente: 8:00 a 20:00) por al menos 7 días. A los anímales se les permite tener acceso libre a la dieta de pellas y agua del grifo de las botellas de agua. Animales sanos sin anormalidades en signos generales se utilizan en este estudio. Los animales ayunan por 20 horas o más con acceso libre al agua antes de usarse. El compuesto A y 1 1 -deoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGEi (en adelante, "compuesto B") se disuelven en un vehículo (solución salina fisiológica que contiene 0.01 % de polisorbato 80 y 0.5 % de etanol), y se administra subcutáneamente a los animales. El grupo control recibió una cantidad igual del vehículo de la misma manera. Los animales se decapitaron a los 30 minutos después de la administración, y el tiempo persistente de movimientos de jadeo se mide.

Resultados Como se muestra en el cuadro 2, la administración oral del compuesto A y el compuesto B en 100, 300 y 1000 produce una prolongación dependiente de la dosis del tiempo persistente del movimiento de jadeo después de la decapitación. Los resultados indican que el compuesto A y el compuesto B tienen una actividad neuroprotectora y mediante administración oral y que el compuesto A y el compuesto B son útiles para el tratamiento de la enfermedad isquémica.

CUADRO 2 Efectos de la administración oral del compuesto A y B en el tiempo persistente de movimientos de jadeo después de la decapitación de los ratones Decapitación en ratones p. o.: por os, ** p < 0.01 , *p < 0.05 comparado al grupo de control tratado con vehículo (prueba múltiple de comparación de Dunnett).

EJEMPLO 3 Método Ratones macho ddY de cuatro semanas de edad se alojan en jaulas de aluminio en un cuarto para animales con control de temperatura (24 ± 3°C), humedad relativa (55 ± 10%), proporción de ventilación (-12 veces/hora) y un ciclo luz-oscuridad (iluminación fluorescente: 8:00 a 20:00) por al menos 7 días. A los animales se les permite tener acceso libre a la dieta de pellas y agua del grifo de las botellas de agua. Animales sanos sin anormalidades en signos generales se utilizan en este estudio. 1 1 -deoxi-13, 14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGEi (en adelante, "compuesto C") se disuelven en un vehículo (solución salina fisiológica que contiene 0.01 % de polisorbato 80 y 0.5 % de etanol), y se administra subcutáneamente a los animales. El grupo control recibió una cantidad igual del vehículo de la misma manera. Los animales se decapitaron a los 30 minutos después de la administración, y el tiempo persistente de movimientos de jadeo se mide.

Resultados Como se muestra en el cuadro 3, el compuesto C en 300 produce una prolongación significativa del tiempo persistente del movimiento de jadeo después de la decapitación. Los resultados indican que el compuesto C tiene una actividad neuroprotectora.

CUADRO 3 Efecto del compuesto C en el tiempo persistente de movimientos de jadeo después de la decapitación de ratones s. c: subcutáneo, ** p < 0.01 comparado al grupo control tratado con vehículo.

EJEMPLO 4 Método Ratas macho Crj: CD (SD) de siete semanas de edad se alojan en jaulas de polimetilpenteno en un cuarto para animales con control para temperatura ambiente (22 - 26°C), humedad relativa (47 ± 60%), proporción de ventilación (10-20 veces/hora) y un ciclo luz-oscuridad (iluminación: 7:00 a 1 9:00) por al menos 6 días. A los animales se les permite tener acceso libre a la dieta de pellas y agua de las botellas de agua. Animales sanos se utilizan en este estudio. Las ratas se anestesian por medio de inhalación de una mezcla de gas de isoflurano al 2% y N20:02 (= 7:3), se estabilizan en la posición supino, y se mantienen en el estado anestesiado por medio de inhalación de la mezcla de gas anterior. Los animales se monitorean para verificar la temperatura rectal usando una sonda de temperatura durante el período de tiempo de la operación quirúrgica. Cuando se observa una caída en la temperatura del cuerpo, una lámpara incandescente se utiliza para mantener la temperatura a aproximadamente 37°C. La arteria carótida común derecha, la arteria carótida externa, y la artería carótida interna se expones para ocluir la arteria cerebral media (de aquí en adelante, MCA). La artería carótida común derecha y la arteria carótida externa son ligaduras que utilizan suturas (5-0), y un segmento de longitud de 19 mm de sutura de nylon No. 4-0 que está pre-cubierto con silicona se inserta en la MCA a través de la bifurcación de las arterias carótidas externas e internas para ocluir la MCA. 2 horas después de la oclusión de la MCA, se remueve la sutura y el flujo de sangre en la MCA se restaura. Compuesto A se disuelve en un vehículo (solución salina fisiológica que contiene polisorbato 80 al 1 %), y se administra de forma intravenosa a los animales en un volumen de 2 ml/kg inmediatamente después de la oclusión-reperfusión del MCA y 30 minutos después de la oclusión-reperfusión del MCA. El grupo de control recibe un volumen igual del vehículo de manera semejante. A 24 horas después de la oclusión del MCA, los animales se decapitan y los cerebros se aislan inmediatamente. Usando un cortador de tejido (Micro-3D; The Mickle Laboratory Engíneering Co., Ltd.), las secciones secuenciales del cerebro de 2 mm de grosor, se preparan. Las secciones del tejido cerebral se colocan después del atlas del cerebro de Paxinos y Watson para incluir el plano coronal a 4 mm anterior al bregma, a 2 mm anterior al bregma, en el bregma, a 2 milímetros posterior al bregma, a 4 mm posterior al bregma, y a 6 mm posterior al bregma. Las secciones del cerebro se tiñen en solución de TTC 1 % y se fotografían. Análisis gráfico (Adobe Photoshop™, versión 3.0 J; Adobe Systems Incorporated, contador de color 0.3b; K&M Software Corporation) se aplica a las fotografías, y el área del infarto se mide. De acuerdo con estos resultados, el volumen del infarto (4 mm anterior al bregma - 6 mm posterior al bregma) se calcula usando la fórmula siguiente. V= 2 (a+b)/2 + 2 (b+c)/2 + 2 (c+d)/2 + 2 (d+e)/2 + 2 (e +f)/2 = a + 2(b+c+d+e) + f V: volumen del infarto a área del infarto en la sección transversal 4 mm antes del bregma b: área del infarto en la sección transversal 2 mm antes del bregma c: área del infarto en la sección transversal justo en el bregma d: área del infarto en la sección transversal 2 mm detrás del bregma e: área del infarto en la sección transversal 4 mm detrás del bregma f: área del infarto en la sección transversal 6 mm detrás del bregma.

Resultados Como se muestra en el cuadro 4, el compuesto A a 0.05 y 0.5 mg/kg reduce significativamente el volumen de infarto cerebral después de isquemia de una manera dependiente de dosis en comparación con aquella del grupo del vehículo. Los resultados indican que el compuesto A es útil para el tratamiento de trastornos cerebrovasculares tales como infarto cerebral.

CUADRO 4 Efectos del compuesto A en volumen de infarto cerebral después de isquemia cerebral focal transitoria en ratas El cerebro se remueve 24 horas después de la oclusión del MCA. Cada valor representa la media ± S.E. de 10 ratas. Los compuestos se administran intravenosamente inmediatamente después de la oclusión-reperfusión del MCA y 30 minutos después de la oclusión-reperfusión del MCA. * P< 0.05, ** P < 0.01 ; La diferencia significativa del grupo del vehículo y grupo del compuesto A (prueba de comparación múltiple de Dunnett) EJEMPLO 5 Método Se preparan animales del modelo de la enfermedad de Alzheimer mediante las lesiones de ácido iboténico bilateral de ganglios básales en ratas. Brevemente, las ratas se anestesian con sodio pentobarbital y se colocan en un aparato estereotáxico de animal pequeño. Las infusiones bilaterales de 5 µ?/0.5 µ? del ácido iboténico en los ganglios básales se realizan a una proporción de 0.1 µ?/min vía una bomba de jeringa y una cánula de acero inoxidable (diámetro externo: 0.5 milímetros). Las coordenadas estereotáxicas son como sigue: -0.8 mm posterior del bregma, 2.6 mm lateral (ambos lados) de la línea media, y 7.4 mm de profundidad de la superficie del hueso. Los animales en grupo falso reciben solamente anestesia. Los animales entonces se alojan con acceso libre al alimento y al agua para el resto del estudio. El compuesto A se administra oralmente por 14 días después de la cirugía a los animales modelo. El grupo de control recibe la misma cantidad del vehículo. La prueba del laberinto del agua de Morris se realiza para evaluar el efecto del compuesto de ensayo. El laberinto del agua es una piscina circular (pintada en gris, 1.48 m de diámetro, 0.33 m de altura). La piscina contiene agua que se mantiene a una temperatura de 17-18°C. Durante la prueba en el laberinto de agua, una plataforma, 12 centímetros de diámetro, se coloca 2 centímetros debajo del agua en uno de cuatro sitios (zona 4) en la piscina, aproximadamente 38 centímetros de la pared lateral. Un foco se coloca alrededor de la piscina como una señal extema al laberinto. Los animales reciben 2 ensayos por día a partir de 10 días después de la iniciación de la administración con el compuesto A o el vehículo. Las ratas se entrenan para localizar la plataforma ocultada de escape, que queda en un sitio fijo a través de la prueba. Los ensayos duran un máximo de 90 segundos. El estado latente para encontrar la plataforma sumergida se registra y se utiliza como una medida de adquisición de la tarea. Los animales se analizan de esta manera por 4 días (8 ensayos totales), y entonces reciben un ensayo por sonda en el 5o día. Para el ensayo por sonda, la plataforma se quita de la piscina y entonces el animal se libera del cuadrante opuesto a donde la plataforma debería haber sido localizada. La longitud del ensayo es de 90 segundos, después de lo cual la rata se quita de la piscina. El tiempo que la rata pasa en buscar la plataforma en el cuadrante del entrenamiento (zona 4); i. e., el sitio anterior de la plataforma se registra y usa como índice de memoria.

Resultados Como se muestra en los cuadros 5 y 6, el grupo del vehículo muestra cognición espacial seriamente deteriorada. Tratamiento con el compuesto A produce inversiones significativas del déficit en el aprendizaje y memoria. Estos resultados sugieren que el compuesto A es útil para el tratamiento de trastornos neuronales tales como enfermedad de Alzheimer.

CUADRO 5 Efecto del compuesto A en estado latente objetivo en prueba de aprendizaje del laberinto del agua de Morris ## p< 0.01 comparado con el grupo falso, **p<0.01 comparado con el grupo de vehículo.

CUADRO 6 Efecto del compuesto A en el tiempo pasado en el cuadrante (zona 4) en el sitio anterior de la plataforma en la prueba de aprendizaje del laberinto del agua de Morris ## p< 0.01 comparado con el grupo falso, **p<0.05 comparado con el grupo de vehículo.

EJEMPLO 6 Método Los cultivos de células endoteliales vasculares de humano se llevan a confluencia, según lo medido por la resistencia eléctrica transendotelial (TEER). Los cultivos de células entonces se privan de oxígeno por 30 minutos por incubación en una atmósfera de nitrógeno. Las células entonces se tratan con DMSO al 0.1 % o con el compuesto A 5nM con DMSO al 0.1 % final.

Resultados Como se muestra en la figura 1 , las células tratadas con DMSO muestran muy poca recuperación de TEER. Las células tratadas con el compuesto A muestran una recuperación inmediata de TEER. Los resultados demuestran que TEER, una función de barrera medida de células endoteliales, se recupera rápidamente del daño después del tratamiento con el compuesto A.

EJEMPLO 7 Método Las células endoteliales microvasculares humanas (adulto) (HMVEC-AD) se hacen crecer para confluencia. Las células después se tratan durante 30 minutos con una atmósfera de nitrógeno y se regresan al oxígeno normal. Los niveles del ATP se monitorean en los puntos de tiempo indicados usando un sistema de ensayo del luciferina-luciferasa (ATPIita, Perkin Elmer).

Resultados Como se muestra en la figura 2, los niveles de ATP disminuyen cuando las células se exponen a una atmósfera de nitrógeno por 30 minutos. Los niveles de ATP regresan más rápidamente en las células tratadas con el compuesto A 5nM comparado con las células tratadas con DMSO al 0.01 % solamente. Los resultados indican que el compuesto A es útil para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.

EJEMPLO DE SINTESIS 1 Compuesto el 1 Compuesto Compuesto ( 3 í Síntesis de éster bencílico de 16,16-difluoro-PGE (2) Ester bencílico de 16, 16-difluoro-PGET (1 ) (457.8 mg, 0.95 mmol) se disuelve en ácido acético (1 3.7 mi, 0.24 mol), y la solución se agita a 80°C por 18 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente. Se añaden 10 mi de tolueno a la solución y se concentra bajo presión reducida. Esta operación se repite cinco veces para remover el ácido acético. El residuo se purifica por cromatografía de columna en gel de sílice (gel de sílice: FL60D (70 g), Fuji Silysia, hexano/acetato de etilo (2: 1 )) para obtener el compuesto (2) como un aceite amarillo. Rendimiento 391 .6 (88.9%).

S íntesis de 1 1 -deoxi-13, 14-dihidro- 6,16-difluoro-PGE1 (3) Ester bencílico de 16,16-difluoro-PGAT (compuesto (2)) (382.5 mg, 0.83 mmol) se hidrogena en acetato de etilo (10 mi), bajo presencia de paladio-carbón al 10% (57.4 mg, húmedo con 50% p/p de agua) a temperatura ambiente, a presión atmosférica por 2 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla del Celite, la torta filtrada se lava con el acetato de etilo, y entonces el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna en gel de sílice (gel de sílice BW-300SP (50 g, húmedo con 15% p/p de agua), Fuji Silysia, hexano/acetato de etilo (1 : )) para obtener el compuesto crudo (3) (298.5 mg, 95.7%). El compuesto crudo (3) se combina con otro lote del compuesto crudo. Y entonces, totalmente aproximadamente 350 mg del compuesto crudo se purifican por HPLC preparativa (YMC- paquete D-SIL-5-06 20 x 250mm, hexano/2-propanol/ácido acético (250:5:1 ), 20 ml/min) para obtener el compuesto (3) como aceite incoloro.

Rendimiento: 297.3 mg (recuperación de la purificación por HPLC: 83.5%). 1H-RMN (200MHz, CDCI3) d 0.94 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1 .22-2.29 (28H, m), 2.34 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.65-3.81 (1 H, m) 13C-RMN (50MHz, CDCI3) d 13.70, 22.40, 23.25, 24.32, 26.28, 26.63), 27.18, 27.58, 28.49, 29.09, 30.39, 31 .77 (t, J = 24.4Hz), 33.67, 37.63, 41 .05, 54.76, 72.73 (t, J = 29.0Hz), 124.09 (t, J = 244.3Hz), 1 79.07, 220.79.

EJEMPLO DE SINTESIS 2 De acuerdo a la manera similar descrita en el ejemplo de síntesis 1 , éster isopropílico de 1 1 -deoxi-1 3, 14-dihidro-1 5-ceto-16,16-difluoro-PGE-i (compuesto (6)) se obtiene como aceite incoloro mediante la reacción de dos etapas anterior. Rendimiento: 0.285g (1 a etapa: 96.2%, 2a etapa: 97.6%, purificación por HPLC, recuperación 81 .0%). 1H-RMN (200MHz, CDCI3) y 13C-RMN (50MHz, CDCI3) del compuesto (6) se muestra en las figuras 3 y 4 respectivamente.

EJEMPLO DE SINTESIS 3 COO- De acuerdo a la manera similar descrita en el ejemplo de síntesis 1 , éster isopropílico de 2 decarboxi-2-(2-carboxietil)-1 1-deoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGEi (compuesto (9)) se obtienen como aceite incoloro. Rendimiento: 0.402g (1a etapa: 94.9%, 2a etapa: 92.2%, purificación por HPLC: recuperación 83.1 %). 1 H-R N (200MHz, CDCI3) y 13C-RMN (50MHz, CDCI3) del compuesto (9) se muestra en las figuras 5 y 6 respectivamente.

EJEMPLO DE SINTESIS 4 De acuerdo a la manera similar descrita en el ejemplo de síntesis 1 , 2-decarboxi-2-(2-carboxietil)-1 1 -deoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGEi (compuesto (12)) se obtiene como aceite incoloro. Rendimiento: 0.696 g (1 a etapa: 95.6%, 2a etapa: 99.3%, purificación por HPLC: recuperación: 87.4%). 1 H-RMN (200MHz, CDCI3) y 13C-RMN (50MHz, CDCI3) del compuesto (12) se muestra en las figuras 7 y 8 respectivamente.

EJEMPLO DE SINTESIS 5 (13) (14) HF\C rop. 0 . COO~< w K , P P<<UuC YMC(Sil) 20 * 250mm ,- ...,.--..,-,...,000 - F. f ( 6Pr n n--Hneexx..tmnoo A «cceett..int oo d oee e etmiloo -' ¿ "' (100:7) (H) 87.3* ecu ei .wi 70.0°.

De acuerdo a la manera similar descrita en el ejemplo de síntesis 1, éster isopropílico de 1-deoxi-13,14-dih¡dro-15-ceto-16,16-d¡fluoro-20-metil- PGE-i (compuesto ( 5)) se obtiene como aceite incoloro.

Rendimiento: 0.271g (1a etapa: 91.4%, 2a etapa: 97.3%, purificación por HPLC: recuperación: 79.0%). 1H-RMN (200MHz, CDCI3) y 13C-RMN (50MHz, CDCI3) del compuesto (15) se muestran en las figuras 9 y 10 respectivamente.

EJEMPLO DE SINTESIS 6 De acuerdo con la manera similar descrita en el ejemplo de síntesis 1 , 1 1 -deoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16, 16-difluoro-20-metíl-PGE1 (compuesto ( 18)) se obtiene como aceite incoloro. Rendimiento: 0.637g (1 a etapa: 93.3%, 2a etapa: 96.6%, purificación por HPLC: recuperación: 73.9%). 1H-RMN (200MHz, CDCI3) y 13C-RMN (50MHz, CDCI3) del compuesto (18) se muestran en las figuras 1 1 y 12 respectivamente.

EJEMPLO DE SINTESIS 7 De acuerdo la manera similar descrita en el ejemplo de síntesis 1 , 1 1 -deoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16 - difluoro-20-etil-PGE! (compuesto (21 )) fue obtenido como aceite incoloro. Rendimiento: 0.401 g (1 er paso: 90.6%, 2o paso: 92.7%, purificación del HPLC: recuperación: 29.2%). 1H-RMN (200MHz, CDCI3) y 13C-RMN (50MHz, CDCI3) del compuesto (21 ) se demuestran en las figuras 13 y 14 respectivamente.

EJEMPLO DE SINTESIS 8 Ester metílico de 1 1 -deoxi-13,14 dihidro-15-ceto- 6,16-difluoro- 16 (compuesto (23)) se obtiene como aceite incoloro por esterificación del compuesto (22) con diazometano. Rendimiento: 0.860g (72.9%, después de la purificación cromatografía en columna de gel de sílice). 1H-RMN (200MHz, CDCI3) y 13C-RMN (50MHz, CDCI3) del compuesto (23) se muestran las figuras 15 y 16.

EJEMPLO DE SINTESIS 9 El compuesto (24) (0.67g, 1 .66 mmol) se disuelve en DMF (13 mL), y se añade K2C03 (460.1 mg, 3.33 mmol) y yoduro de isopropilo (831 µ?, 8.32 mmol). La solución se agita a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción se enfria con hielo, se añade agua (10 mL) y solución salina, y se extrae con acetato de etilo (30 mL). La fase orgánica se lava con solución salina (10 mL), se seca con sulfato de magnesio anhidro, y después se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice FL60D (50 g), Fuji Silysia, hexan/acetato de etilo (5: 1 )) para obtener éster isopropílíco de 1 1 -deoxi- 3,14 dihidro-1 5-ceto-16,16-difluoro-20-etíl-PGE1 crudo (compuesto (25)) (0.70g, 94.6%). El compuesto crudo (25) se purifica por HPLC preparativa para obtener el compuesto (25) como aceite incoloro. Rendimiento 245.8 mg (35.1 %). 1 H-RMN (200MHz, CDCI3) y 13C-RMN (50MHz, CDCI3) para el compuesto (25) se muestran en las figuras 17 y 18 respectivamente.

EJEMPLO DE SINTESIS 10 El compuesto (26) (8.71 g, 20.2 mmol) se disuelven en 1 ,2- dicloroetano (70 mL) y se añade ,1 '-tiocarbonildiimidazol (5.41 g, 30.3 mmol).

La solución se agita en 70°C por una hora. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y después se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice BW-300SP (650 g), Fuj i Silysia, hexano/acetato de etilo (1 : 1 )) para obtener el compuesto (27) como aceite color amarillo claro (10.61 g, 97.0%). Bu3SnH (1 1 .21 g, 38.5 mmol) se disuelve en tolueno (224 mL), y se refluye por calentamiento. La solución del compuesto (27) (10.41 g, 19.2 mmol) en tolueno (208 mL) se añade en gotas a la mezcla de reacción a una temperatura de reflujo por 70 minutos. Y entonces, la mezcla de reacción se enfría a la temperatura ambiente, se concentra bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo (28) como aceite color amarillo claro. El compuesto crudo (28) (19.2 mmol) se disuelve en THF (52 mL) y solución TBAF (1 .0M en THF, 38.5 mL, 38.5 mmol) se añade a gotas por 10 minutos. Después de una hora, solución de TBAF (1 .0M en THF, 19.2 mL, 9.2 mmol) se añade a gotas a la solución. Después se agita por un total de 3.5 horas, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por la cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice BW-300SP (1000 g), Fuji Silysia, hexano/acetato de etilo (1 :1 )) para obtener el compuesto (29) como un aceite amarillo (4.01 g, 69.3%). El compuesto (31 ) se obtiene del compuesto (29) por oxidación de Swem y la introducción de la cadena-?. El compuesto (31 ) (807.4 mg, 1 .88 mmol) se hidrogena en acetato de etilo (8 mL) bajo presencia de paladio-carbón al 10% a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de Celite, y el filtrado se concentra bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo (32) como el aceite color marrón claro. El compuesto crudo (32) (1 .88 mmol) se disuelve en EtOH (8 mL). Solución 1 N-NaOH (7.4 mL, 7.4 mol) se gotea a la solución a temperatura ambiente por 10 minutos. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 10 horas, y después se enfria con hielo. 1 N-HCI (7.1 mL) se añade a gotas a la mezcla de reacción para ajustar el pH alrededor de 3-4. Entonces la mezcla de reacción se extrae con TBME (30 mL). La fase orgánica se lava con agua (10 mL) y solución salina (10 mL), se seca con el sulfato de magnesio anhidro, y después se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice al 15% en agua incluyendo FL-60D (80 g), Fuji Silysia, hexano/acetato de etilo (2:1 )) para obtener el compuesto (33) como un aceite color amarillo claro (48 .4 mg, 68.8%). De acuerdo a la manera similar descrita en el ejemplo de síntesis 9, éster isopropílico de 1 1 -deoxi-13,14 dihidro-15-ceto-16,16 difluoro-PGF1a, (compuesto (34)) se obtiene del compuesto (33) como un aceite incoloro. Rendimiento: 166.6 mg (etapa de reacción 91 .9%: Purificación con HPLC: recuperación: 55.4%). 1H-RMN (200MHz, CDCI3) y 13C-RMN (50MHz, CDCI3) del compuesto (34) se muestran en las figuras 19 y 20 respectivamente.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1 .- Uso de un compuesto de 1 1 -deoxi-prostaglandina para la elaboración de una composición farmacéutica útil para el tratamiento de trastorno del sistema nervioso central en un sujeto mamífero. 2.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , donde dicho compuesto de 1 1 -deoxi-prostaglandina es un compuesto representado por la siguiente fórmula general (I): en donde L y N son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, hidroxi-alquilo (inferior), alcanoiloxi inferior u oxo, en donde el anillo de cinco miembros puede opcionalmente tener por lo menos un doble enlace; A es -CH3, -CH2OH, -COCH2OH, -COOH o un derivado funcional del mismo; es un hidrocarburo alifático inferior o medio, bivalente, saturado o no saturado, que está no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, arilo o heterocíclico, y por lo menos uno del átomo de carbono en el hidrocarburo alifático está sustituido opcionalmente por oxígeno, nitrógeno o azufre; y R0 es un residuo de hidrocarburo alifático inferior o medio, saturado o no saturado, que está no sustituido o sustituido con halógeno, oxo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, ciclo-alquilo (inferior), ciclo-alquiloxi (inferior), arilo, ariloxi, un grupo heterocíclico o un grupo heterocíclico-oxi; alcoxi inferior; alcanoiloxi inferior; ciclo-alquilo (inferior); ciclo-alquiloxi (inferior); arilo; ariloxi; grupo heterocíclico; grupo heterocíclico-oxi, y por lo menos uno de átomo de carbono en el hidrocarburo alifático está sustituido opcionalmente por oxígeno, nitrógeno o azufre. 3. - El uso que se reclama en la reivindicación 1 , donde dicho compuesto de 1 1 -deoxi-prostaglandina es un compuesto de 1 l -deoxi-13,14-dihidro-prostaglandina. 4. - El uso que se reclama en la reivindicación 1 , donde dicho compuesto de 1 -deoxi-prostaglandina es un compuesto de 11 -deoxi-15-ceto-prostaglandina. 5. - El uso que se reclama en la reivindicación 1 , donde dicho compuesto de 1 1 -deoxi-prostaglandina es un compuesto de 1 1 -deoxi-mono o dihalogen-prostaglandina. 6. - El uso que se reclama en la reivindicación 1 , donde dicho compuesto de 1 1 -deoxi-prostaglandina es un compuesto de 1 1 -deoxi-13,14-16-mono ó dihalogen-prostaglandina. 7.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , donde dicho compuesto de 1 1 -deoxi-prostaglandina es un compuesto de 1 1 -deoxi-15-ceto-16-mono ó dihalogen-prostaglandina. 8.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , donde dicho compuesto de 1 1 -deoxi-prostaglandina es un compuesto de 1 1 -deoxi-13,14-d¡hidro-15-ceto-16-mono ó dihalogen-prostaglandina. 9. - El uso que se reclama en la reivindicación 1 , donde dicho compuesto de 1 1 -deoxi-prostaglandina es un compuesto de 1 1 -deox¡-13,14-dihidro-15-ceto-16-mono ó difluoro-prostaglandina. 10. - El uso que se reclama en la reivindicación 1 , donde dicho compuesto de 1 1 -deoxi-prostaglandina es un compuesto de 1 1-deoxi-13,14-dihidro- 5-ceto-16-mono ó dihalogen-prostaglandina E ó F. 1 1. - El uso que se reclama en la reivindicación 1 , donde dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto de 1 1 -deoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16-mono ó difluoro-prostaglandina E ó F. 12. - El uso que se reclama en la reivindicación 1 , donde dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto de 1 1 -deoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16, 16-difluoro-prostaglandina E-i . 13.- El uso que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 -12, donde el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno cerebrovascular. 14. - Una composición útil para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central en un sujeto mamífero, que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de 1 1 -deoxi-prostaglandina. 15. - Uso de un compuesto de 1 1 -deoxi-prostaglandina para la elaboración de una composición farmacéutica útil para proteger células endoteliales cerebrovasculares en un sujeto mamífero. 16. - El uso que se reclama en la reivindicación 15, donde la endotelial cerebrovascular es aquella de una barrera sangre-cerebro. 1 7. - Un compuesto representado por la fórmula (IV): en donde L es hidrógeno, hidroxi, halógeno, un alquilo inferior, hidroxi-alquilo (inferior), alcanoiloxi inferior u oxo; en donde el anillo de cinco miembros puede opcionalmente tener por lo menos un doble enlace; A es -CH3, -CH2OH, -COCH2OH, -COOH o un derivado funcional del mismo; B es un enlace sencillo, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, - C=C-CH2- ó - CH2-C=C-; Z es en donde R4 y R5 son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o hidroxi-alquilo (inferior), en donde R y R5 no son hidroxi y alcoxi inferior al mismo tiempo; ?- y X2' son lo mismo o diferentes átomos de halógeno; R es un hidrocarburo alifático inferior o medio, bivalente, saturado o no saturado, que está no substituido o substituido con halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, arilo o grupo heterocíclico, y por lo menos uno de átomo de carbono en el hidrocarburo alifático está substituido opcionalmente por oxigeno, nitrógeno o azufre; y R2 es un enlace sencillo o alquileno inferior; y R3 es alquilo inferior, alcoxi inferior, alcanoliloxi inferior, cicloalquilo (inferior), cicloalquiloxi (inferior), arilo, ariloxi, grupo heterocíclico o grupo heterocíclico-oxi, y por lo menos uno de átomo de carbono en el hidrocarburo alifático está substituido opcionalmente por oxígeno, nitrógeno o azufre; siempre y cuando el compuesto no sea 11-deoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16, 16- difluoro-PGEi. 18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consta de: 11-deoxi- 3,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGEi, éster isopropílico de 11-deoxi-IS. -dihidro-IS-ceto-ie.ie-difluoro-PGE!, éster isopropílico de 2-decarboxi-2-(2-carboxietil)-11 -deoxi-13, 4-dihidro-15-ceto-16, 6-difluoro-PGE! , 2-decarboxi-2-(2-carboxietil)- 11 -deoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGEL éster isopropílico de 11 -deoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16 -difluoro-20-metil-PGE!, 1-deoxi- 3,14- dihidro-15-ceto-16,1 e-difluoro^O-metil-PGE!, 11-deoxi- S.M-dihidro-IS-ceto-ie.ie-difluoro^O-etil-PGE!, éster metílico de 11-deoxi-IS.M-dihidro-IS-ceto-ie.ie-difluoro-PGE!, éster isopropílico de 11-deoxi-13,14 dihidro-IS-ceto- e.ie-difluoro^O-etil-PGF! y éster isopropílico de 11 -deoxi-13, 14-dihidro-15-ceto-16, 16-difluoro-PGF1a.