MX2007008630A - Preparacion de alcohol propargilico quiral y ester intermediario de analogos de himbacina. - Google Patents
Preparacion de alcohol propargilico quiral y ester intermediario de analogos de himbacina.Info
- Publication number
- MX2007008630A MX2007008630A MX2007008630A MX2007008630A MX2007008630A MX 2007008630 A MX2007008630 A MX 2007008630A MX 2007008630 A MX2007008630 A MX 2007008630A MX 2007008630 A MX2007008630 A MX 2007008630A MX 2007008630 A MX2007008630 A MX 2007008630A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- further characterized
- compound
- group
- formula
- process according
- Prior art date
Links
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title abstract description 17
- 125000003186 propargylic group Chemical group 0.000 title abstract 2
- FMPNFDSPHNUFOS-LPJDIUFZSA-N himbacine Chemical class C(/[C@@H]1[C@H]2CCCC[C@@H]2C[C@@H]2C(=O)O[C@H]([C@H]12)C)=C\[C@H]1CCC[C@H](C)N1C FMPNFDSPHNUFOS-LPJDIUFZSA-N 0.000 title description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 108
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 95
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 77
- -1 propargylic alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 62
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 57
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims abstract description 42
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims abstract description 42
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 58
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims description 32
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims description 32
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims description 32
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 26
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical group [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 23
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 22
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 18
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical group CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 10
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 10
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 claims description 9
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 8
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 claims description 8
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminopyridine Substances CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 claims description 7
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 7
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims description 5
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims description 5
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 5
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 5
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 claims description 4
- 108700023418 Amidases Proteins 0.000 claims description 4
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 102000005922 amidase Human genes 0.000 claims description 4
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004982 dihaloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 108090000531 Amidohydrolases Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004092 Amidohydrolases Human genes 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010055297 Sterol Esterase Proteins 0.000 claims description 2
- 102000000019 Sterol Esterase Human genes 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 2
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 claims 4
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims 4
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 claims 2
- 150000005622 tetraalkylammonium hydroxides Chemical class 0.000 claims 2
- MCZDHTKJGDCTAE-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC MCZDHTKJGDCTAE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 claims 2
- HQLILHPGWSURBT-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OCC(O)=O HQLILHPGWSURBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminophenol Chemical compound CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 claims 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 claims 1
- 101000968511 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) Triacylglycerol lipase Proteins 0.000 claims 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004983 dialkoxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 claims 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 abstract description 32
- 239000003856 thrombin receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 27
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 26
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241001435619 Lile Species 0.000 description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000011161 development Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 102100021851 Calbindin Human genes 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000898082 Homo sapiens Calbindin Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101001021643 Pseudozyma antarctica Lipase B Proteins 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003790 Thrombin receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000166 Thrombin receptors Proteins 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 3
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 3
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMPNFDSPHNUFOS-HQEQRHKESA-N Himbacine Natural products C(/[C@@H]1[C@H]2CCCC[C@@H]2C[C@@H]2C(=O)O[C@H]([C@H]12)C)=C\[C@@H]1CCC[C@H](C)N1C FMPNFDSPHNUFOS-HQEQRHKESA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMPNFDSPHNUFOS-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-himandravin Natural products C12C(C)OC(=O)C2CC2CCCCC2C1C=CC1CCCC(C)N1C FMPNFDSPHNUFOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 2
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 2
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropyl acetate Chemical compound CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 2
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 2
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 2
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N Isopropenyl acetate Chemical compound CC(=C)OC(C)=O HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000235403 Rhizomucor miehei Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXAJQJMDEXJWFB-UHFFFAOYSA-N acetone oxime Chemical compound CC(C)=NO PXAJQJMDEXJWFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007825 activation reagent Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000002592 cumenyl group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)C(C)C 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 150000004673 fluoride salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical class OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N lithium;ethanolate Chemical compound [Li+].CC[O-] AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004370 n-butenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(/[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- CMQCNTNASCDNGR-UHFFFAOYSA-N toluene;hydrate Chemical compound O.CC1=CC=CC=C1 CMQCNTNASCDNGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/62—Carboxylic acid esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/06—Preparation of nitro compounds
- C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/48—Preparation of compounds having groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
- C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Esta solicitud revela un nuevo procedimiento para la conversion de una serie de alcoholes propargilicos racemicos en los correspondientes enantiomeros (R); esta solicitud tambien revela la esterificacion enantioselectiva de un alcohol propargilico a partir de su racemato para preparar un ester (R). La enantioselectividad se aumenta mediante el uso de enzimas determinadas experimentalmente; los alcoholes propargilicos y los esteres quirales pueden ser utiles en la preparacion de compuestos tales como, por ejemplo, antagonistas del receptor de trombina; entre las vias de sintesis reveladas se halla la siguiente: (ver formulas (II), (III), (IV), (V) y (VI)).
Description
PREPARACIÓN DE ALCOHOL PROPARGILICO QUIRAL Y ESTER INTERMEDIARIO DE ANÁLOGOS DE HIMBACINA
CAMPO DE LA INVENCIÓN
Esta solicitud revela un nuevo procedimiento para la conversión de una serie de alcoholes propargihcos racemicos a los enantiómeros (R) correspondientes La solicitud también revela la estenficación enantioselectiva de un alcohol propargilico a partir de su racemato para preparar un (R)-éster Los alcoholes propargilicos y esteres quirales pueden ser útiles para la preparación de compuestos tales como, por ejemplo, antagonistas del receptor de trombina La invención revelada en la presente memoria es aquella revelada en las solicitudes de patente co-pendientes correspondientes a la solicitud provisional de E U A Nos de sene 60/643,932, 60/644,464, 60/644,428, habiéndose presentado las cuatro solicitudes en la misma fecha
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Se sabe que la trombina presenta una variedad de actividades en diferentes tipos de células y que los receptores de trombina se presentan en diferentes tipos de células tales como plaquetas, células de músculo liso vascular, células endote ales y fibroblastos humanos Los antagonistas del
receptor de trombina pueden ser útiles para el tratamiento de trastornos trombóticos, inflamatorios, ateroscleróticos y fibroprohferativos, ademas de otros trastornos en los cuales la trombina y su receptor cumplen un papel patológico Ver, por ejemplo, U S 6,063,847, cuya descripción se incorpora como referencia En vista de la importancia de los antagonistas de receptores de trombina, el hallazgo de nuevos métodos para la preparación de tales compuestos, que sean eficientes y puedan realizarse en escala, es siempre de interés Los procedimientos para la síntesis de antagonistas de receptores de trombina análogos de la himbacina se describen en la patente de E U.A No 6,063,847, y publicación de E U A. No. 2004/0216437A1 , y la síntesis de la sal bisulfato de un análogo particular de la himbacina se describe en la publicación de E U A No 2004/0176418A1 , cuya descripción se incorporada como referencia en la presente
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
En una modalidad, la presente solicitud enseña un nuevo procedimiento simple y enantioselectivo de preparación de un compuesto de fórmula (I) a partir del compuesto de fórmula (II).
El procedimiento de preparación (I) a partir de (II) comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (lll)
(lll) con un éster carboxílico, con preferencia acetato, en presencia de una enzima de resolución para producir compuestos de fórmulas (IV) y (V):
(IV)
(b) sulfonar el compuesto de fórmula (V) para producir un compuesto sulfonato de fórmula (VI):
(VI) siendo dicho compuesto sulfonato de fórmula (VI) extraído por lavado con agua o convertido en un compuesto acetato de fórmula (IV) por un desplazamiento del grupo sulfonato a un grupo acetato, (c) convertir el compuesto de formula (IV) en el compuesto de formula (II), y (d) estepficar un compuesto de fórmula (Vil)
(Vil) con el compuesto de formula (II) para producir el compuesto de fórmula (I), donde Ri y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en grupos hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, mono y di-alcoxialquilo, alquenilo, alquinilo, mono y di-alquilammo, mono y di-anlamino, (ar?l)alqu?lam?no, (alqu?l)ar?lam?no, amido, mono y di-alquilamido, y mono y di-aplamido, R3 se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo, aplo, aplalquilo, y heteroaplo, R y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, hidroxilo, amino, nitro, amido, halógeno, alquilo, alquenilo,
alcoxi, mono y di-alcoxialquilo, alcoxialquilo, halo(alqu?lo C Cd)-, dihaloalquilo, tphaloalquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, aplo, alquil-aplo, apl-alquilo, tioalquilo, alquil-tioalquilo, alquenilo, hidroxil-alquilo, aminoalquilo, -C(0)OR , -C(O)NR8R9, -alqu?l-C(O)NR8R9, -NR10Rn , y N10Rn-alqu?lo, o R y R5, junto con el carbono al cual están unidos forman un grupo heteroaplo o heterocíc co de 5 a 10 átomos que comprende átomos de hidrógeno, 1 a 9 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O, y S, donde un nitrógeno del anillo puede formar un N-oxido o un grupo cuaternario con un grupo alquilo de CrC4, R , Rs, y 9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo de C Cß, fenilo y bencilo, y R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo de CrC6 Se debe advertir que la conversión del compuesto sulfonato de fórmula (VI) en el compuesto de acetato de fórmula (IV) por desplazamiento del grupo sulfonato al grupo acetato incluye una inversión El compuesto de formula (I) también se puede preparar a partir del compuesto de fórmula (Vil) por un procedimiento que comprende (a) activar un compuesto de fórmula (Vil) para producir un compuesto de fórmula (VIII)
(VIII)
(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VIII), en presencia de una enzima, con un compuesto de fórmula (lll):
(III) donde R R2, R4 y R5 son tal como se definió anteriormente y R6 se selecciona del grupo que consiste en alcoxi y alqueniloxi, cada uno de los cuales puede estar sustituido o no sustituido con al menos uno de los átomos halógeno y grupos nitro, amino, y alcoxi de C C6, ONH2, ONH(CnH2n+? ), ON(CnH2n+?)(CnH2n), ON(CnH2n), y ON(CnH2n+?)2, donde n varía de 1 a 6. En otra modalidad, el compuesto de fórmula (II) se puede preparar mediante un procedimiento que comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (lll) con un acetato en presencia de una enzima de resolución para producir compuestos de fórmulas (IV) y (V):
(iv)
(V) b) sulfonar el compuesto de fórmula (V) para producir un compuesto de fórmula (VI):
OS02R3 R2^^. R1
(VI)
y (c) convertir el compuesto de fórmula (IV) al compuesto de
fórmula (II), donde Ri , R2 y R3 son tal como se definió anteriormente.
Se debe considerar que la descripción general precedente y la
descripción siguiente de varias modalidades son a modo de ejemplo y
explicación y no son restrictivas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Un antagonista de receptor de trombina de particular interés es
un compuesto de fórmula (IX):
(IX) Este compuesto es un antagonista del receptor de trombina de
biodisponibidad oral derivado de la himbacina. El motivo tricíclico del
compuesto (IX) se puede preparar a partir del alcohol propargílico (R) (II) y éster (I) a partir del siguiente esquema
(IX)
donde Ri se selecciona del grupo que consiste en grupos hidrogeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, mono y di-alcoxialquilo, alquenilo, alquinilo, mono y di-alquilamino, mono y di-aplamino, (apl)alqu?lam?no, (alqu?l)aplam?no, amido, mono y di-alquilamido y mono y di-aplamido, R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en grupos H, hidroxil, amino, nitro, amido, halógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, mono y di-alcoxialquio, alcoxialquilo, halo(alqu?lo CT -CT), dihaloalquilo, tphaloalquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, aplo, alquil-anlo,
apl-alquilo, tioalquilo, alquil-tioalquilo, alquenilo, hidroxil-alquilo, aminoalquilo, -C(O)OR7, -C(O)NR8R9, -alqu?l-C(O)NR8R9, -NR10R , y N10Rn-alqu?lo, o R4 y R5, junto con el carbono al cual están unidos, forman un grupo heteroaplo o heterocíchco de 5 a 10 átomos que comprende átomos de hidrógeno, 1 a 9 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O, y S, donde un nitrógeno de anillo puede formar un N-óxido o un grupo cuaternario con un grupo alquilo de C C4, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo de CI-CT, fenilo y bencilo, y Río y Rn se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo de C C6 Los alcoholes propargílicos racémicos se pueden resolver mediante enzimas, por ejemplo lipasas, o microorganismos, que proveen enantioselectividad moderada a alta Después de la resolución con lipasa, los productos se pueden recuperar por separación del éster de un enantiomero del alcohol del enantiómero opuesto Sin embargo, la separación de un alcohol a partir de su éster puede ser difícil para llevar a mayor escala, y el rendimiento del producto generalmente será menor del 50%, debido a que los epantiómeros opuestos se descartan Las siguientes definiciones y términos empleados en la presente memoria o en otra parte son conocidos por los expertos en la técnica Excepto que se indique lo contrario, las definiciones se aplicarán a lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones Los nombres químicos, nombres
comunes y estructuras químicas se pueden emplear en forma intercambiable para describir la misma estructura. Estas definiciones se aplican con respecto a un término que se emplea por sí mismo o en combinación con otros términos, a menos que se indique lo contrario. Aquí, la definición de "alquilo" se aplica a "alquilo" además de porciones "alquilo" de "hidroxialquilo", "haloalquilo", "alcoxi," etc. A menos que se considere, indique o muestre lo contrario, el punto de unión para un sustituyente de término múltiple (dos o más términos que se combinan para identificar un residuo único) a una estructura, es mediante el término nombrado en último lugar del sustituyente con términos múltiples. Por ejemplo, un sustituyente cicloalquilalquilo se une a una estructura específica medíante la última porción "alquilo" del sustituyente (por ej. estructura-alquil-cicloalquilo). La identidad de cada variable que aparece más de una vez en una fórmula se puede seleccionar independientemente de la definición de esa variable, a menos que se indique lo contrario. A menos que se indique, muestre o considere lo contrario, todos los átomos ilustrados en las fórmulas químicas para compuestos covalentes poseen valencias normales. Así, los átomos de hidrógeno, dobles enlaces, triples enlaces y las estructuras anulares no requieren graficarse expresamente en una fórmula química general. Los dobles enlaces, cuando corresponda, se pueden representar por la presencia de paréntesis alrededor de un átomo en una
fórmula química Por ejemplo, la funcionalidad carbonilo, -CO-, se puede representar también en una fórmula química como -C(O)- o -C(=0)- En forma similar, un doble enlace entre un átomo de azufre y uno de oxígeno se puede representar en una fórmula química como -SO-, -S(O)- o -S(=O)- Un experto en la técnica podra determinar la presencia o ausencia de doble (y triples enlaces) en una molécula unida en forma covalente. Por ejemplo, se reconoce rápidamente que una funcionalidad carboxilo se puede representar por -COOH, -C(0)OH, -C(=0)OH o -CO2H El término "sustituido" como se emplea en la presente memoria, significa el reemplazo de uno o más átomos o radicales, usualmente átomos de hidrógeno, en una estructura dada con un átomo o radical seleccionado de un grupo especificado En las situaciones en que más que un átomo o radical puede ser reemplazado con un sustituyente seleccionado del mismo grupo específico, los sustituyentes pueden ser, a menos que se especifique lo contrario, el mismo o diferentes en todas las posiciones. Los radicales de grupos específicos, tales como grupos alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aplo y heteroaplo, independientemente de o juntos con otros, pueden ser sustituyentes en cualquiera de los grupos específicos, a menos que se indique lo contrario El término "sustituido o no sustituido" significa, alternativamente, no sustituido o sustituido con los grupos, radicales o residuos específicos. Se debe advertir que cualquier átomo con valencias insatisfechas en el texto,
esquemas, ejemplos y cuadros, en la presente memoria se asume que tienen los átomo(s) de hidrógeno para satisfacer las valencias El término "químicamente viable" se aplica usualmente a una estructura anular presente en un compuesto y significa que la estructura del anillo (por ejemplo, el anillo de 4 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con ) debería ser estable para los expertos en la técnica El término "heteroátomo" tal como se emplea en la presente memoria, significa un átomo de nitrógeno, azufre u oxígeno Los heteroátomos múltiples del mismo grupo pueden ser iguales o diferentes Tal como se emplea en la presente memoria, el término "alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado y comprende aproximadamente 1 a 24 átomos de carbono en la cadena Los grupos alquilo preferidos comprenden 1 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo con mayor preferencia comprenden 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena "Ramificado" significa que uno o más grupos de alquilo inferior tal como metilo, etilo o propilo, se unen a una cadena lineal alquilo El alquilo se puede sustituir con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, aplo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alqu?lo), -NH(c?cloalqu?lo), -N(alqu?lo)2 (cuyos alquilos pueden ser iguales o diferentes), carboxi y -C(O)O-alqu?lo Ejemplos sin limitaciones de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, heptilo, nonilo, decilo, fluorometilo, tpfluorometilo y ciclopropilmetilo
"Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático (cadena de carbonos lineal o ramificada) que comprende uno o más dobles enlaces en la cadena, los cuales pueden estar conjugados o no conjugados Los grupos alquenilo útiles pueden comprender 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena, con preferencia 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena, y con mayor preferencia 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena El grupo alquenilo se puede sustituir con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, aplo, cicloalquilo, ciano y alcoxi Ejemplos sin limitaciones de grupos alquentlo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-met?lbuten?lo y n-pentenilo Cuando una cadena de alquenilo o alquilo se une con otras dos variables y es por consiguiente bivalente, se emplean los términos alquileno y alquenileno, respectivamente "Alcoxi" significa un grupo alqu?lo-O en el cual el grupo alquilo es tal como se describió anteriormente Los grupos alcoxi útiles pueden comprender de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, con preferencia 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono Ejemplos sin limitaciones de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi e isopropoxi El grupo alquilo del alcoxi se une a un residuo adyacente a través del oxígeno del éter El termino "cicloalquilo" empleado en la presente memoria, significa un anillo carbociclico químicamente viable, no aromático, estable, saturado, sustituido o no sustituido que presenta con preferencia de tres a
quince átomos de carbono, con mayor preferencia de tres a ocho átomos de carbono El radical de del anillo carbonado del cicloalquilo está saturado y puede estar fusionado, por ejemplo, benzofusionado, a dos anillos heterociclicos aromáticos de cicloalquilo o heteroaromáticos El cicloalquilo puede estar unido al átomo de carbono endocíc co que produce una estructura estable Los anillos carbociclicos preferidos presentan de cinco a seis carbonos Ejemplos de radicales cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo u otros similares El término "alquenilo" empleado en la presente memoria, significa una cadena hidrocarburo lineal o ramificada, insaturada sustituida o no sustituida que presenta al menos un doble enlace y con preferencia, de dos a quince átomos de carbono, con mayor preferencia, de dos a doce átomos de carbono "Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que comprende al menos un triple enlace carbono-carbono, el cual puede ser lineal o ramificado y comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena Los grupos preferidos alquinilo tienen aproximadamente 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono en la cadena, y con mayor preferencia aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena Ramificado significa que uno o más de los grupos de alquilo inferior tal como metilo, etilo o propilo, se unen a una cadena alquinilo lineal Ejemplos sin limitaciones de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-but?n?lo, 3-met?lbut?n?lo, n-pentinilo y decinilo El grupo
alquinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, aplo y cicloalquilo El termino "aplo" tal como se emplea en la presente memoria, significa un sistema anular carbociclico químicamente viable, mono o bicic co, aromático, sustituido o no sustituido, que tiene de uno a dos anillos aromáticos El residuo aplo generalmente tendrá de 6 a 14 átomos de carbono y se considera a todos los átomos de carbono disponibles para la sustitución del residuo aplo como posibles puntos de unión Los ejemplos representativos incluyen fenilo, tolilo, xililo, cumenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, mdanilo, indenilo o similares Si se desea, el residuo carbocíclico se puede sustituir con uno a cinco, con preferencia uno a tres residuos, tales como mono- a pentahalo, alquilo, tpfluorometilo, fenilo, hidroxi, alcoxi, fenoxi, amino, monoalquilamino, dialquilammo o similares "Heteroaplo" significa un sistema anular aromático monociclico o multicíclico de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos en el anillo, con preferencia de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, el cual uno o mas de los átomos del sistema anular es/son diferentes de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre Los grupos heteroaplo mono y policíchco (por ej , biciclico) pueden estar no sustituidos o sustituidos con una pluralidad de sustituyentes, con preferencia uno a cinco sustituyentes, con mayor preferencia, uno, dos o tres sustituyentes (por ej , mono- a pentahalo, alquilo, tpfluorometilo, fenilo, hidroxi, alcoxi, fenoxi, amino,
monoalquilammo, dialquilamino, u otros similares) Generalmente, un grupo heteroaplo representa un grupo cíclico químicamente viable de cinco o seis átomos o un grupo bicíc co químicamente viable de nueve o diez átomos, al menos uno de los cuales es carbono, y tiene al menos un átomo de oxigeno, azufre o nitrógeno que interrumpe un anillo carbocíchco, que presenta un número suficiente de electrones pi (p) para proporcionar carácter aromático Los grupos heteroaplo representativos (heteroaromáticos) son los grupos pipdinilo, pipmidinilo, pirazinilo, pipdazinilo, furanilo, benzofuranilo, tiendo, benzotienilo, tiazohlo, tiadiazolilo, imidazohlo, pirazolilo, tpazohlo, isotiazolilo, benzotiazohlo, benzoxazohlo, oxazolilo, pirrolilo, isoxazohlo, 1 ,3,5-tpaz?n?lo e indolilo El término "anillo heterocíchco" o "heterociclo" tal como se emplea en la presente memoria, significa un anillo químicamente viable aromático o insaturado, saturado sustituido o no sustituido que comprende átomos de carbono y uno o más heteroátomos del anillo Los anillos heterocíclicos pueden ser monocíclicos o policíclicos Los anillos monocíclicos con preferencia contienen de tres a ocho átomos en la estructura anular, con mayor preferencia, cinco a siete átomos Los sistemas anulares policíclicos consisten en dos anillos que con preferencia contienen de seis a dieciséis átomos, con mayor preferencia, diez a doce átomos Los sistemas anulares policíclicos consisten en tres anillos que con preferencia contienen de trece a diecisiete átomos, con mayor preferencia de catorce a quince átomos Cada anillo heterocíchco presenta al menos un heteroátomo A
menos que se indique lo contrario, los heteroátomos se pueden seleccionar independientemente del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno El término "hidroxi-alquilo" tal como se emplea en la presente memoria, significa una cadena hidrocarburo sustituida con preferencia con un grupo alquilo que tiene al menos un sustituyente hidroxi (-alqu?l-OH) También pueden estar presentes sustituyentes adicionales al grupo alquilo Los grupos hidroxialquilo representativos incluyen hidroximetilo, hidroxietilo e hidroxipropilo Los términos "Hal," "halo," "halógeno" y "haluro" tal como se emplea en la presente memoria, significan un radical cloro, bromo, fluoro o yodo Los cloruros, bromuros y fluoruros son los haluros preferidos El término "catalizador de transferencia de fase" tal como se emplea en la presente memoria, significa un material que cataliza una reacción entre un residuo soluble en una primera fase, por ej una fase orgánica, y otro residuo soluble en una segunda fase, por ej. una fase acuosa
Las siguientes abreviaturas se emplean en esta solicitud ee es exceso enantiomérico, de es exceso diastereomépco, EtOH es etanol; Me es metilo, Et es etilo, Bu es butilo, n-Bu es porma/-but?lo, f-Bu es ter-butilo, OAc es acetato, KOí-u es íer-butóxido de potasio, MeCN es acetonitplo; TBME es fer-butil metil éter, NBS es A/-bromo succmimida, NMP es 1 -met?l-2-pirrohdinona, DMA es ?/,?/-d?met?lacetam?da, n- Bu4NBr es bromuro de
tetrabutilamonio; n-Bu4NOH es hídróxido de tetrabutilamonio, n-Bu4NH2S04 sulfato ácido de tetrabutilamomo y equiv. es equivalentes.
Síntesis general Se descubrió una vía práctica para convertir alcoholes propargílicos racémicos (lll) a (II) con un rendimiento teórico de 100%. En esta estrategia, los alcoholes racémicos (lll) se resolvieron con una lipasa en presencia de un acetato para dar (V) y (IV). Posteriormente, (V) se activó por formación de sulfonato (VI) seguido de inversión quiral. La inversión quiral de (VI) se realizó por desplazamiento de acetato para dar (IV). El acetato (IV) luego se convirtió en alcohol (II) por metanólisis en condiciones básicas, o por hidrólisis enzimática. El rendimiento total fue entre 70% a 80%, y el ee para (II) fue entre 96% y 98%.
OAc metanolisis
Paso 1 - Resolución enzimática: La resolución enzimátíca se puede realizar con una lipasa en presencia de un éster carboxílico, con preferencia un acetato y un solvente. Los acetatos adecuados incluyen acetatos de alquilo y alquenilo, tales como, por ejemplo, acetato de etilo, acetato de isopropenilo, acetato de vinilo y otros similares. Con preferencia, se emplea acetato de vinilo. Los solventes adecuados incluyen solventes orgánicos. Los solventes preferidos son TBME y MeCN. Varias enzimas son adecuadas para la resolución de (lll) a (IV) y (V). La lipasa es la enzima preferida. En el cuadro 1 se identifican las enzimas que pueden resolver (lll) cuando R, es CH(OEt)2.
CUADRO 1
EL cuadro 2 ilustra las enzimas de resolución que pueden resolver (lll) cuando Ri es C(O)N(PH)2
CUADRO 2
Paso 2 - Sulfonación La sulfonacion de (V) a (VI) se realiza con preferencia en condiciones típicas de sulfonacion conocidas por los expertos en la técnica De acuerdo con vanas modalidades, un agente adecuado de sulfonación es el de fórmula R3SO2X, donde R3 se selecciona del grupo que consiste en los grupos alquilo, aplo, aplalquilo, y heteroaplo y X es halógeno Otro agente de sulfonacion adecuado es SO3»P?r Las bases adecuadas
incluyen pipdina, tpetilamina, 1 ,4-d?azab?c?clo[2,2,2]octano, base de Hoenig y otras similares De acuerdo a vanas modalidades, la sulfonacion se realiza en el mismo recipiente en el cual se lleva cabo la resolución enzimatica después de que al menos se elimine una porción de la enzima
Paso 3 - Desplazamiento de sulfonato El sulfonato (VI) se puede convertir en acetato (IV) por desplazamiento La conversión enantioselectiva se puede lograr en un sistema multifásico en presencia de un catalizador de transferencia de fase y una sal carboxilato, tal como por ejemplo acetato de potasio o en un sistema monofásico en presencia de un nucleofilo, tal como acetato de tetraterbutilamomo En cada caso el ee se puede retener completamente, con una escala de rendimiento de 65% a 90%
Paso 4 - Desproteccion de acetato El acetato (IV) se puede desproteger a (II) por alcohólisis, por ejemplo metanólisis, en condiciones básicas La base podía ser por ejemplo, carbonato de potasio o sodio La reacción se puede facilitar en presencia de un catalizador de transferencia de fase En este paso, el ee de (II) se puede retener completamente con un rendimiento, en general de 90% Alternativamente, la desproteccion del acetato se puede realizar también por hidrólisis enzimática Típicamente, la reacción produjo (II) con un rendimiento >90% y un ee >98%
Otra modalidad de la presente solicitud se refiere a la estepficación enantioselectiva de un alcohol a partir de su racemato para preparar el éster (I)
El éster (I) es un intermediario en la síntesis del compuesto (IX), supra Se descubrió un método práctico para la preparación de material de partida enantioméricamente puro (I) a partir del ácido (Vil) y el alcohol racémico (lll) mediante el acoplamiento catalizado por la hpasa En este método, el ácido (Vil) se activa para dar el éster correspondiente (VIII) con un rendimiento casi cuantitativo El éster luego se acopla con el enantiómero (R) del racemato (lll) en presencia de una enzima para dar compuestos enantioméricamente enriquecidos (I) Se halló que las lipasas llevan a cabo el acoplamiento (R) enantioselectivo Estas enzimas incluyen Chirazima L-9 (Biocatalytica/Roche), lipasa Mucor miehei (Enzeco), y colesterol esterasa (Amano) En condiciones óptimas, Chirazima L-9 permitió catalizar el acoplamiento de (VIII) con (R)-(lll) en forma eficiente para dar (I) con >98% de ee En estas instancias, R6 es O-N=C(Me)2 Se proporciona un resumen en el cuadro 3
CUADRO 3
EJEMPLOS
EJEMPLO 1 Selección de enzimas para resolver (lll)
Se empleó el siguiente esquema para seleccionar enzimas adecuadas para resolver (lll) a (IV) y (V):
La mezcla de reacción contenía 10 mg (lll), 60 mg de acetato de vinilo y 10 mg de una enzima en 1 ml de solvente. El solvente fue MeCN o TBME. Las reacciones se realizaron mediante la agitación a 25°C. Después
de 24 h, la mezcla de reacción se sometió a análisis de (lll) y el correspondiente acetato (IV) mediante el siguiente método: CG con detección FID Columna: ß-dex 1 10 (Supelco), 30 m x 0.25 mm x 0.25 µ Gas transportador: Helio 1 ml/min Ingreso: 180°C Relación de partición: 1 :100 Temperatura del horno: isotérmica a 100°C Tiempo de retención: (R)-lll 30.8 min (S)-lll 31 .9 min (R)-IV 35.3 min (S)-IV 34.4 min En total, se ensayaron 212 enzimas disponibles en el comercio. Estas enzimas incluían 85 lipasas, 95 proteasas o peptidasas, 10 amidasas o acilasas, y 22 esterasas. Se hallaron 52 enzimas R selectivas, que incluyen 46 lipasas, 2 acilasas y 4 esterasas. Entre ellas, 15 lipasas mostraron muy alta selectividad R (con E > 200). 3 proteasas presentaron moderada selectividad S. Los resultados de las lipasas con alta selectividad R y las proteasas con selectividad S se resumen en el cuadro 4.
CUADRO 4
EJEMPLO 2 Selección de enzimas para resolver (lll):
(I V) (V) A fin de hallar la enzima más eficiente para la resolución, la selección se realizó con un juego de 8 lipasas con alta concentración (1 M) de (lll) Las lipasas del juego se eligieron entre las que resultaron selectivas para (lll) en el Ejemplo 1 La mezcla de reacción contenía 172 mg de (lll), 185 mg de acetato de vinilo, 10 mg de una pasa, y 1 ml de un solvente. El solvente fue
TBME o MeCN Después de 24 h, la enzima se filtró y la mezcla de reacción se analizó con el siguiente método para (lll) y los acetatos correspondientes (IV) CG con detección FID Column ß-dex 110 (Supelco), 30m x 0 25 mm x 0 25 µ Gas transportador Hehol 5 ml/rnin Ingreso 180°C Relación de partición 1 100 Temperatura de horno isotérmica a 95°C Tiempo de retención (R)-(lll) 50 8 min (S)-(lll) 51 8 m?n
(R)-(IV) 66 5 min (S)-(IV) 64 4 min Todas las hpasas mantuvieron alta selectividad R, pero presentaron distintas actividades para (lll) (ver cuadro 5) La Europa Lipasa 20 resultó ser la lipasa más activa
CUADRO 5
EJEMPLO 3 Resolución Multi-Gram de (lll) con Lipasa 20
O3
Para la resolución, se mezclaron 8 g (lll), 9 7 de acetato de vinilo y 0 5 g de Lipasa 20 (Europa) juntos en 47 ml de MeCN La reacción se agitó a 25°C durante 22 h La conversión fue del 49% por análisis CG con el siguiente método por medio de CG con detección con FID Columna ß-dex 1 10 (Supelco), 30m x 0 25 mm x 0 25 µ Gas Transportador Helio 1 5 ml/mm Ingreso 180°C Relación de partición 1 100 Temperatura del horno isotérmico a 95°C
Tiempo de retención: (R)-(lll) 50.8 min (S)-(ill) 51.8 min (R)-(IV) 66.5 min (S)-(IV) 64.4 min Los productos fueron (R)-(IV) con 99.8% de ee, y (S)-(V) con
98.0% de ee. Después de la eliminación de las enzimas por filtración, se agregaron 4.5 ml de solución DMF 1 M de SO3*Pir a la mezcla. La reacción se agitó a 35°C durante 4 h para convertir completamente (S)-(V) a (S)-(VI). Después del lavado con agua, solo (R)-(IV) permaneció en la fase orgánica. En la desacetilación, se mezcló la solución de TBME de acetato (R)-(IV) con 15 ml de KOH 20% y 1.2 g de Bu4N+OH". La reacción se agitó a 25°C durante 20 h hasta su finalización. Después del desarrollo acuoso y la evaporación de solvente, se obtuvieron 2.8 g de aceite. Se confirmó la identidad de (R)-(ll) con 1H RMN y CG. El ee fue de 97% para el enantiómero R.
EJEMPLO 4 Selección de enzimas para resolver (lll)
En la selección, cada reacción contenía 10 mg de (lll), 17 mg de acetato de vinilo, 10 mg de una lipasa y 1 ml TBME o MeCN. Las reacciones se agitaron a 25°C. Después de 24 h, las reacciones se analizaron para (lll) y el acetato correspondiente (IV) mediante HPLC con selección UV a 260 nm: Columna: Chiracel OJ-H, 0.46 x 25 cm, Diacel Chemical Industries, Ltd. Fase móvil: 40% iPrOH en Hexanos Flujo: 1 ml/min, ¡socrático Tiempo de retención: (R)-(lll) 8.2 min (S)-(lll) 6.9 min; (R)-(IV) 21 .7 min (S)-(IV) 14.3 min En total, se seleccionaron 55 lipasas para la resolución. Todas presentaban selectividad R en la acilación. Dieciséis de las lipasas permitieron resolver (lll) con alta selectividad y se alcanzó una conversión de >30% (ver cuadro 6).
CUADRO 6 Enzimas identificadas para resolver (lll) con acetato de vinilo
EJEMPLO 5 Desacetilación de (IV) por metanólisis
El compuesto (IV) es instable en condiciones básicas La hidrólisis general del éster con una base tal como KOH provocó la degradación completa La alcohóhsis de (IV) se ensayó en MeOH, o EtOH con vanas bases incluyendo NaOH, KOH, K2CO3 o NaHCO3 Solo el NaHCO3
ofreció (lll) como el producto principal La optimización adicional se realizó en MeOH y EtOH a dos temperaturas En cada ensayo, se agregaron 10 mg de (IV) a 1 ml de alcohol con 100 mg de NaHCO3 Las reacciones se muestrearon periódicamente para controlar el progreso Los rendimientos se estimaron por HPLC en fase reversa (método analítico general) Columna Synergy Polar-RP, 74 x 4 6 mm, 4 µ Fases móviles A 5% MeCN en agua HCOOH 5 mM B 95% MeCN en agua HCOOH 5 mM Flujo
Detección 260 nm La metanólisis con NaHCO3 a 10°C resultó ser adecuada para desacetilar (IV) (ver cuadro 7)
CUADRO 7 Alcohólisis de (IV) con NaHCO3 como base
EJEMPLO 6 Escala Multi-gram, resolución preparativa en un recipiente (lll) con lipasa PS-D (Amano)
En la resolución, se mezclaron 12 g de racémico (lll) con 7.8 g de acetato de vinilo, y 0.8 g de lipasa PS-D en 100 ml de MeCN. La reacción se agitó a 25°C. Se controló el progreso de la reacción mediante el análisis
para (lll) y los acetatos correspondientes (IV) por HPLC con detección UV a 260 nm: Columna: Chiracel OJ-H, 0.46 x 25 cm, Díacel Chemical Industries, Ltd Fase móvil: 40% de ¡PrOH en hexanos Flujo: 1 ml/min, ¡socrático Tiempo de retención: (R)-(lll) 8.2 min (S)-(lll) 6.9 min; (R)-(IV) 21 .7 min (S)-(IV) 14.3 min Después de 48 h, la conversión alcanzó el 47.7%, produciendo (R)-(IV) con > 99% de ee y (S)-(V) con 96.7% de ee. La enzima se eliminó por filtración. Se evaporó el solvente MeCN y la solución se reconstituyó en 100 ml de TBME. En la sulfonación, se agregó 5.6 g de SO3*Pir y la reacción se agitó a 35°C. Después de 2 h, todo el (S)-(V) se convirtió al sulfonato correspondiente (VI), el cual se eliminó rápidamente por lavado con agua. Para la desacetilación, se eliminó TBME y la solución se reconstituyó en 100 ml de MeOH. La solución se enfrió a 5°C antes de la adición de 7.6 g de NaHCO3 para iniciar la reacción. Después de la agitación a 10°C durante 6.5 h, la conversión de (R)-(IV) alcanzó el 97%. La reacción se inactivo por adición de 100 ml de EtOAc y el NaHCO3 se eliminó por filtración.
Después del desarrollo acuoso, se obtuvieron 6.2 g de (R)-(ll). El producto (R)-(ll) se obtuvo con 94.5% de pureza con 98.6% de ee.
EJEMPLO 7 Inversión de alcohol (II) por medio del sulfonato (VI):
[001 ]
Acetato = Bu4N +AcO-, o K*AcO'
La inversión del alcohol permite la conversión del (S)-(ll) a (R)-(II). Cuando se combina la resolución y la inversión, el rendimiento teórico de (R)-(ll) será del 100%. La estrategia de inversión incluye la sulfonación de un alcohol quiral para dar un sulfonato (compuesto (Vl-c), o (Vl-d), seguido de un desplazamiento mediante un acetato. El producto después del desplazamiento es el acetato (IV) del enantiómero opuesto.
Esta reacción se llevó a cabo de vanas maneras El sulfonato podría ser mesilato o tosilato Las bases empleadas en la sulfonación fueron Et3N o DABCO Las condiciones para el desplazamiento fueron dependientes de los acetatos en uso Para el Bu4N+AcO", el desplazamiento se realizó en un solvente hidrofóbico tal como tolueno, para K+AcO , el desplazamiento fue en un solvente polar tal como DMSO, o en un sistema multifásico con un catalizador de transferencia de fase tal como Bu N+HSO " Para preparar mesilato (R)-(VI-c), se disolvieron 1 4 g de (R)-(ll) en 30 ml de THF La solución se enfrió a 0°C Se disolvieron en esta solución 0,35 g de DABCO (1 ,4-d?azab?c?clo[2,2,2]octano) seguido por la adición de
0 71 g de cloruro de mesilo durante 10 min Después de la agitación a 0°C durante 30 min, se completó la conversión a (Vl-c) La reacción se inactivo por adición de 30 ml de ácido sulfúrico al 5% Después del desarrollo acuoso, el THF se evaporo y la solución se reconstituyó en 20 ml de tolueno para la reacción de desplazamiento En este desplazamiento, 1 6 g de K+AcO , 185 mg de Bu N+HSO4 , y 50 µl de agua se agregaron a la solución de tolueno
Esta mezcla se agitó a 40°C En 20 h, todos los (Vl-c) se convirtieron, con
(IV) como el producto principal. Después del desarrollo acuoso y la eliminación del solvente, se obtuvieron 1 5 g de (IV). Este presentó 98% de ee para el enantiómero S determinado por HPLC con selección UV a 260 nm Columna Chiracel OJ-H, 0 46 x 25 cm, Diacel Chemical Industries, Ltd Fase móvil 40% de iPrOH en Hexanos
Flujo: 1 ml/min, ¡socrático Tiempo de retención: (R)-(lll) 8.2 min (S)-(lll) 6.9 min; (R)-(IV) 21 .7 min (S)-(IV) 14.3 min Para preparar el tosilato (R)-(VI-d), se disolvieron 23 g de (R)-(M) en 180 ml de tolueno. La solución se enfrió a 0°C antes de que se agregaran 1 3.6 g de DABCO y 0.52 g de DMAP. A esta mezcla, se agregó una solución de cloruro de tosilo (21 .5 g en 40 ml de MeCN) durante 30 min. La reacción se agitó durante 30 min. adicionales para completar la conversión a partir de (R)-(II) a (R)-(VI-d). La reacción se inactivo por agregado de 150 ml de ácido sulfúrico 5%. Después del desarrollo acuoso y la eliminación de solvente, se obtuvieron 36.4 g de un aceite. Se confirmó la identidad del producto (IV) por HPLC en fase reversa y 1H RMN. El desplazamiento de (R)-(VI-d) con Bu N+AcO' se realizó en tolueno. Se disolvió (R)-(VI-d) (36 g) en 1 50 ml de tolueno. La reacción se enfrió a 10°C antes de agregar Bu4N+AcO" (39.2 g en 80 ml de MeCN) durante 30 min. Después de la agitación durante 7 h a 10 °C, todo el (Vl-d) se convirtió, principalmente a (IV). Después del desarrollo, se obtuvieron 21 .5 g de (IV). Se confirmó la identidad con HPLC y 1H RMN. El ee se determinó en el 98% para los enantiómeros (S).
En este desplazamiento de (R)-(VI-d) con K+AcO' en DMSO, 1 g de (R)-(VI-d) y OJ g de acetato se mezclaron en 5 ml de solvente. La reacción se agitó a 25°C. Después de 40 h, la conversión alcanzó el 97%. Para el desarrollo, se agregaron 20 ml de EtOAc a la mezcla de reacción. La solución se lavó con ácido sulfúrico 5%, NaHCO3 5%, y salmuera. Después de la eliminación del solvente, se obtuvieron 0.82 g de (IV). Se confirmó la identidad con HPLC y 1H RMN. Se determinó un ee de 98% para el enantiómero (S). En el desplazamiento de (R)-(VI-d) con K+AcO" mediante un catalizador de transferencia de fase, se mezclaron 11 g de (R)-(VI-d) con 7.1 g de K+AcO", 1.8 g de Bu4N+HSO ', 1 ml de agua y 0.66 ml de ácido acético en 66 ml de tolueno. La reacción se agitó a 55°C. Después de 22 h, la conversión se completó sobre la base de la HPLC reversa (método analítico general): Columna: Synergy Polar-RP, 74 x 4.6 mm, 4 µ Fases móviles: A: 5% MeCN en agua HCOOH 5 mM B: 95% MeCN en agua HCOOH 5 mM Flujo:
Detección 260 nm La reacción se inactivo con 45 ml de ácido sulfúrico 8% Después del desarrollo acuoso y la eliminación de solvente, se obtuvieron 8.4 g de (IV) Se confirmó la identidad con HPLC y 1H RMN. Se determinó un ee de 94% para los enantiómeros (S)
EJEMPLO 8 Hidrólisis enzimática de (IV):
La desacetilación de (R)-(IV) por hidrólisis enzimática ofrece vanas ventajas' la condición de reacción es leve y la hidrólisis es eficiente, por lo tanto se redujo al mínimo la degradación de (IV). Con mayor importancia, la hidrólisis enzimática es R selectiva para (IV), lo cual ofrece enantioselectividad adicional para la preparación del producto La identificación de la enzima comenzó a partir de la selección de 53 enzimas disponibles en el comercio para la hidrólisis de (R)-(IV)
Generalmente, la mezcla de reacción de la selección incluyó 20 mg de (R)-(IV)
en 0 2 ml tolueno, 20 mg de una enzima y 0 8 ml de regulador de pH de fosfato 0 2 M, pH 7 0 La reacción se agitó a 35°C durante 1 5 h la conversión se determinó por HPLC en fase reversa Hubo 13 reacciones que presentaron = 30% de conversión (ver cuadro 8) Se eligió CALB L para un examen adicional En el ensayo, la reacción incluía 0 2 g de CALB L, 150 mg de racemico (IV) en una mezcla de tolueno agua (0 6 6) Después de la agitación a 40°C durante 1 5 h, la conversión alcanzó 49 2% Los productos fueron (R)-(ll) con un 96 2% de ee, y (S)-(IV) con 99 5% de ee La relación enantiomépca (E) fue de 1482 para (R)-(IV)
CUADRO 8 Enzimas identificadas en la hidrólisis de (IV)
La hidrólisis con CALB L se optimizó en términos de pH (6-9), temperatura (25°C - 45 °C, y la cantidad de tolueno (2x a 10x))
EJEMPLO 9 Preparación de (R)-(ll) a partir de su racemato por la estrategia de resolución/inversión
La resolución se llevó a cabo mediante la mezcla de 50 g (lll) con 65 g d acetato de vinilo y 3 g de pasa PS-D en 100 ml de MeCN La reacción se agitó a 35°C Después de 30 h, la conversión fue del 48,8% Los productos incluyeron (R)-(IV) con un 99.8% de ee, y (S)-(V) con 95 1 % de ee Después de la eliminación del solvente y enzima, la solución se reconstituyó en 300 ml de tolueno para la tosilación En la tosilación, la solución de tolueno se enfrió a 0°C seguido por la de una solución de TsCI (21 6 g en 30 ml de MeCN). A esta mezcla se agregó una solución de DABCO y DMAP (13.7 g y 0.6 g, respectivamente, en 60 ml de MeCN) durante 30 min La reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos adicionales hasta completar (>99% de conversión). La reacción se inactivo por adición de 200 ml de H2SO 8% Después de la eliminación de la
fase acuosa, la fase orgánica se lavó con 200 ml de NaHCO3, 8% y 200 ml de salmuera. El desplazamiento de tosilato (S)-(VI) con K+AcO" se realizó bajo condiciones de transferencia de fase. A esta solución del paso previo, se agregaron 27.7 g de K+AcO", 6.4 g del catalizador Bu N+AcO", 3.3 ml de AcOH, y 3.3 ml de agua. La reacción se agitó a 55°C. Luego de 24 horas, la conversión de (VI) alcanzó 93%. La reacción se inactivo por la adición de 200 ml de H2SO4 8%. Después de la eliminación de la fase acuosa, la fase orgánica se lavó con 200 ml de NaHCO3 8%. La solución se concentró a un volumen final de 150 ml mediante destilación. En el paso de desacetilación, se agregaron 250 ml de regulador de pH fosfato 0.1 M (pH 7.0) a la solución a partir del último paso. Se cargó CALB L (10 g) a la solución para iniciar la hidrólisis. La mezcla de reacción se agitó enérgicamente a 35°C. El pH se mantuvo a 7.0 mediante titulación con NaOH 1 M con un pH metro. Luego de 20 h la conversión alcanzó el 96%, produciendo (II) como producto principal. Para el desarrollo de la reacción, se agregaron 200 ml de EtOAc a la mezcla. La solución se filtró y luego se lavó con 200 ml de H2SO4 8%, 200 ml de NaHCO3 8% y 200 ml de salmuera al 30%. El producto (II) se purificó por cristalización en una mezcla de
700 ml de heptano y EtOAc (6:1 ). Se obtuvieron en total, 35.0 g de cristal. La pureza del producto (R)-(ll) fue de 99% y el ee de 99.6%.
EJEMPLO 10 Un procedimiento para la preparación de (R)-(l) por acoplamiento enantioselectivo catalizado por lipasa
(VI !l a) R 4 R5 = OCH2CH 0 Rß = OCH2CF3 rvUa) R4 R¡ = OCH 2CH20 (Vl ll b) R 4 R5 = OCH2CH20 Rß = ONC(CH3)2 fvUb)R4 = NHCOOEt Rs = H (VI II c) R 4= NHCOOEt R5 = H Rß = ONC(CH3)2 (VI le) R = N ?2 Rs = H (VI II d) R 4 = N02 R5= H Re = ONC(CH3)2
El acoplamiento del ácido (Vil) en forma selectiva con (R)-(ll) a partir de su mezcla racemica proporciona un acceso más eficiente al intermediario critico (R)-(l) mediante el ahorro de un paso La lipasa usualmente cataliza tal acoplamiento a través de un éster activo (VIII). En la selección de lipasas, el sustrato fue el éster de 2,2,2-tpfuoroetanol (Villa) El compuesto (Villa) se preparó por estepficación mediada con CDI (carbonil dnmidazol) de (Vlla) con 2,2,2-tpfuoroetanol Después de la disolución de 25 g de CDI en 100 ml de THF, se agregaron 29 4 g de (Vlla) La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 1 h antes de agregar 19 3 g de 2,2,2-tpfuoroetanol y 1 4 ml de una solución en THF 1 M de LiOEt La reacción se agitó durante 20 h adicionales a 25°C hasta completar la reacción La reacción se inactivo por la adición de 50 ml de NH CI saturado Se descartó la fase acuosa y se reemplazó el THF con 250
ml de TBME Después del desarrollo acuoso y eliminación del solvente, se obtuvieron 42 4 g de (Villa) Se determinó la pureza en el 95% La selección de lipasas se llevó a cabo mediante el ensayo de 53 lipasas o esterasas por acoplamiento de (Villa) con (Illa) Cada reacción contenía 8 mg de (Villa), 10 mg de (Illa), 10 mg de lipasa, y 1 ml de TBME o MeCN Las reacciones se agitaron a 25°C durante 18 h La reacción se analizo primero por TLC Para aquellas reacciones que dieron producto (I), el ester se separo por TLC para la determinación del ee Para la determinación de ee, primero se hidrolizó (I) con NaOH 1 M conteniendo Bu N+HS0 10% durante 12 h a 25 °C para dar (Illa) y (Vlla) El ee del producto (Illa) se determino mediante CG con selección FID Columna ß-dex 1 10 (Supelco), 30m x 0 25 mm x 0 25 µ Gas transportador Helio 1 ml/rnin Ingreso 180°C Relación de partición 1 100 Temperatura del horno isotérmica a 100°C Tiempo de retención (R)-(llla) 30 8 min (S)-(llla) 31 9 m?n Se hallaron tres lipasas/esterasas para catalizar la reacción de acoplamiento en TBME (ver cuadro 9) Todas ellas eran R selectivas La chirazima L 9 presentó la mayor actividad
CUADRO 9 Enzimas identificadas en el acoplamiento de (Villa) y (Illa)
EJEMPLO 11 Acoplamiento catalizado por lipasa del éster de oxima (VIII) con (R)-(ill) a partir de su mezcla racémica y la transformación del producto (I) para la determinación del ee.
OH MeOH/K?cO . (llla)R, = CH(OMe)2 0 aOH/Bu4 *?S? R' (ll) (lllb)R, =CH(OEt)2 (Hlc)R,=CONPh2 para determinación de ee (la)R4 R5 = OCH2CH20 R, = CH(OB)2 (lb)R4 R5=OCH2CH20 R.,= C0NPr?2 (Vlllb) R4 R5 = OCH2CH20 (le) R4= NHCOOEt R5=H R1 = CH(0Et)2 (Vil le) R«= NHCOOEt R5 = H (Id) R4 = NHCOOEt R5 = H R1=C0NPh2 (Vllld)R4=N02 R5=H (le)R4=N02 R5 = H R, = CH(OEt)2 (If) R4 = NO, Rs = H Rl = CONPh,
Se comparó la eficiencia de vanos esteres activos de (Vil) en el acoplamiento catalizado con Chirazima L-9 con (lll) Estos esteres incluyen esteres de vinilo, isopropenilo, 1 -etox?v?n?lo y oxima Todos los esteres de vinilo eran inestables en TBME El mejor éster resulto el de oxima (Vlllb) Este fue estable y la velocidad de reacción fue 1 5 veces más rápida cuando (Villa) fue el substrato Este acoplamiento se llevó a cabo con vanos solventes tales como MeCN, acetona, 4-met?l-2-pentanona, tolueno, t-BuOAc, t-amil alcohol y THF La velocidad de reacción en 4-Me-2-pentanona y t-BuOAc fue comparable a la obtenida en TBME Se ensayó Chirazima L-9 para el acoplamiento de esteres de oxima incluyendo (Vlllb), (Vlllc) y (Vllld) con (lllb) y (lile) El éster de oxima se preparó con estepficación mediada con DiBoc (carbonato de di-ter-butilo) Para preparar (Vlllb), se mezcló 30 1 g de (Vlla) con 12 6 g de acetona oxima, 14 7 g de pipdina, y 2 6 g de DMAP en 280 ml de THF La mezcla se agitó a 25°C Luego se agregó el reactivo de activación acida (t-BuOOC)2O (12 6 g en 20 ml de THF) durante 10 min Después de 24 h a 25°C, la reacción se completó con (Vlllb) como único producto Se elimino el solvente y la solución se reconstituyó en 600 ml de EtOAc Después del desarrollo acuoso y la eliminación del solvente, se obtuvieron 30 6 g de (Vlllb) Los esteres de oxima de (Vlllc) y (Vllld) se prepararon de forma similar Para el acoplamiento de (Vlllb) con (lile), se mezclaron 100 mg de (Vlllb), 400 mg de (lile), y 100 mg de Chirazima L-9 en 6 ml de TBME La
reacción se agito a 35°C Se tomaron las muestras y analizaron por HPLC en fase reversa para controlar el progreso' Columna Synergy Polar-RP, 74 x 4.6 mm, 4 µ Fases móviles A 5% de MeCN en agua HCOOH 5 mM B 95% de MeCN en agua HCOOH 5 mM Flujo
Detección 260 nm En la reacción se obtuvieron dos productos. El producto principal fue el éster (Ib), y el producto menor el ácido correspondiente (Vlla) proveniente de la hidrólisis Cuando la conversión alcanzó >90%, se agregaron 10 ml de EtOAc a la mezcla de reacción Se eliminó la Chirazima L-9 y luego la mezcla de reacción se lavó con 20 ml de NaHCO3 5% y 20 ml de salmuera La solución se secó con Na SO4 antes de la sulfonación Para eliminar el alcohol sin reaccionar (lile), se agregaron a la mezcla 0 32 g de Pir*SO3 y 2 ml de DMF y luego se agitó la solución a 35°C. Después de 12 h, el alcohol (lile) se convirtió completamente a sulfonato (Vlb), el cual se eliminó por lavado con agua Después de la eliminación del solvente, se obtuvieron 1 27 mg de un aceite, cuya identidad se comprobó que era (Ib) por H RMN
Para determinar el ee del producto (Ib), se agregaron 20 mg del producto a 1 ml de MeOH pre-enfpado que contenía 1 g de KHCO3 Después de la agitación durante 16 h a 0°C, >99% de (Ib) se convirtió al correspondiente metil éster y (llc) Después de la eliminación de la sal y evaporación del solvente, se purificó (llc) por TLC Se determinó que su ee fue de 98 6% para (R)-(llc) por HPLC con selección UV a 260 nm Columna Chiracel OJ-H, 0 46 x 25 cm, Diacel Chemical Industries, Ltd Fase móvil 40% de iPrOH en hexanos Flujo 1 ml/rnin, isocrático Los acoplamientos de otros substratos se llevaron a cabo de forma similar Los resultados se resumieron en el cuadro 10 En todos los casos, la conversión fue completa, dando el éster del producto (I) como el producto principal y el ácido correspondiente (Vil) como un producto menor El ee para todos estos productos fue >98% para el enantiómero (R).
CUADRO 10 Resumen de los resultados del acoplamiento catalizado por Chirazima L- 9
EJEMPLO 12 Acoplamiento multi-gram de (Vlllb) con (lllb) por Chirazima L-9
La reacción se llevó a cabo mediante la estrategia descrita en el Ejemplo 11. En el acoplamiento, se mezclaron 3.98 g de (Vlllb), 6.45 g de (lllb), 1.5 g de chirazima L9 en 45 ml de TBME seco. La reacción se agitó a 35°C. Después de 44 h, la conversión alcanzó el 98.2%, dando aproximadamente 80% de producto (la), y 18% de ácido (Vlla). Se eliminó la enzima por filtración. Para eliminar el (lllb) restante 6.6 g de SO3»Pir y 10 ml de cloruro de metileno se agregaron. El compuesto (lllb) se convirtió completamente a sulfonato (Va) después de la agitación durante 14 h a 35°C. La fase orgánica se lavó con 200 ml de agua y 275 ml de K2CO35%. Después del secado y eliminación del solvente, se obtuvieron 4.91 g de (la) (92.4% de pureza) lo cual representa un 83% de rendimiento. Se determinó que el ee del producto fue >99% para el enántiomero R.
EJEMPLO 13 Acoplamiento Multigram de (Vllld) con (lile) con Chirazima L-9
El acoplamiento se llevó a cabo mediante el esquema graficado para el Ejemplo 1 1 En el acoplamiento, se mezclaron 2.52 g de (Vllld), 6.63 g de (lile), y 1 2 g de chirazima L-9 en 75 ml de TBME seco. La reacción se agitó a 35°C Después de 96 h, la conversión alcanzó el 97.5%, dando
aproximadamente 75% del producto (Id), y 25% del ácido correspondiente (Vllc). Para eliminar el (lile) restante, se agregaron a la mezcla 50 ml de EtOAc y 4.3 g de SO3- Pir en 5 ml de DMF. La agitación continuó durante 2 h para completar la sulfonación. Luego se eliminó el producto insoluble por filtración. La solución orgánica se lavó con 150 ml de ácido acético al 5%, 150 ml de KHCO3 8% y 150 ml de salmuera. Después de la concentración, el aceite bruto (4.1 g) se purificó en una columna de gel de sílice. Esta dio 3.15 g de producto (If) con >99% pureza. El análisis RMN indicó que el producto era una mezcla de dos diastereómeros. Se determinó que el ee con respecto al residuo (lile) fue > 99% para el enantiómero R.
EJEMPLO 14 Acoplamiento Multigram de (Vllld) con (lllb) con Chirazima L-9
El acoplamiento se llevó a cabo mediante el esquema graficado para el Ejemplo 1 1 . En el acoplamiento, se mezclaron 2.52 g de (Vllld), 4.31 g de (lllb), y 1 .2 g de chirazíma L-9 en 75 ml de TBME seco. La reacción se agitó a 35°C. Después de 96 h, la conversión alcanzó el 95.4%, dando aproximadamente 70% del producto (le), y 30% del ácido correspondiente (Vllc). Para eliminar el (lllb) restante, se agregaron a la mezcla 50 ml de iPrOAc y 4.3 g de SO3- Pir en 5 ml de DMF. La agitación continua durante 2 h para completar la sulfonación. Luego se eliminó el producto insoluble por filtración. La solución orgánica se lavó con 150 ml de ácido acético al 5%, 150
ml de KHCO3 8% y 150 ml de salmuera. Después de la concentración, el aceite bruto (2.6 g) se purificó en una columna de gel de sílice. Esta dio 2.1 5 g de producto (If) con >99% pureza. El análisis RMN indicó que el producto era una mezcla de dos diastereómeros. Se determinó que el ee con respecto al residuo (lllb) fue de 98.1 % para el enantiómero R.
EJEMPLO 15 Acoplamiento Multigram de (Vlllb) con (lile) con Chirazima L-9
El acoplamiento se llevó a cabo mediante el esquema graficado para el Ejemplo 1 1 . En el acoplamiento, se mezclaron 2.65 g de (Vlllb), 6.63 g de (lile), y 1 .2 g de chirazíma L-9 en 75 ml de TBME seco. La reacción se agitó a 35°C. Después de 21 h, la conversión alcanzó el 97.8%, dando aproximadamente 83% del producto (Ib), y 17% del ácido correspondiente (Vlla). Para eliminar el (lile), se agregaron a al mezcla 50 ml de EtOAc y 4.5 g de SO3- Pir en 5 ml de DMF. La agitación continua durante 2 h para completar la sulfonación. Luego se eliminó el producto insoluble por filtración a través de celite. La solución orgánica se lavó con 150 ml de ácido acético al 5%, 150 ml de KHCO3 8% y 150 ml de salmuera. Después de la concentración, el aceite bruto (3.8 g) se purificó en una columna de gel de sílice. Esto dio 3.20 g del producto (Ib) con >99% pureza. Se determinó que el ee fue >99% para el enantiómero R.
Si bien la presente invención se ha descrito en conjunto con las modalidades específicas establecidas anteriormente, muchas alternativas, modificaciones y variaciones derivadas serán evidentes para los expertos en la técnica. Se considera que todas estas alternativas, modificaciones y variaciones están incluidas en el espíritu y alcance de la presente invención.
Claims (1)
- NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I): (i) a partir de un compuesto de fórmula (II): (N ) comprendiendo dicho procedimiento: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (lll): (lll) con un acetato en presencia de una enzima de resolución para producir compuestos de fórmulas (IV) y (V): (IV) (b) sulfonar el compuesto de fórmula (V) para producir un compuesto sulfonato de fórmula (VI) OS02R3 siendo dicho compuesto sulfonato de fórmula (VI) extraído por lavado con agua o convertido en un compuesto acetato de fórmula (IV) por desplazamiento del grupo sulfonato a grupo acetato; (c) convertir el compuesto de fórmula (IV) al compuesto de fórmula (II), y (d) estepficar un compuesto de fórmula (Vil)- (Vil) con el compuesto de fórmula (II) para producir el compuesto de fórmula (I), donde Ri y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en los grupos hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, mono-y di-alcoxialquilo, alquenilo, alquinilo, mono- y di-alquilamino, mono- y di- arilamino, (aril)alquilamino, (alquil)arilamino, amído, mono- y di-alquilamido, y mono- y di-arilamido. R3 se selecciona del grupo que consiste en los grupos alquilo, arilo, arilalquilo, y heteroarilo, R y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, hidroxilo, amino, nitro, amido, halógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, mono- y di-alcoxialquilo, alcoxialquilo, halo(alquilo C C6)-, dihaloalquilo, trihaloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, alquilarilo, aril-alquilo-, tioalquilo, alquil-tioalquilo, alquenilo, hidroxil-alquilo, aminoalquilo, -C(O)OR7, -C(O)NR8Rc,, -alquil- C(O)NR8R9, -NR10R11 , y N 0R? ?-alquilo, o R4 y R5, juntos con el carbono al cual están unidos, forman un grupo heteroaplo o heterocíclico de 5 a 10 átomos que comprenden átomos de hidrógeno, 1 a 9 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O, y S, donde un nitrógeno del anillo puede formar un N-óxido o un grupo cuaternario con un grupo alquilo de C C ; R7, Rs, y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo de C-?-C6, fenilo y bencilo; y R10 y Rn se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo de C C6. 2.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste en los grupos mono- y dialcoxíalquilo y N.N-díarilamído. 3.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R^ se selecciona del grupo que consiste en los grupos dimetoximetilo, dietoximetilo, y N,N-difenilamido. 4 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado ademas porque R2 es metilo 5 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto de fórmula (V) se sulfona con un compuesto seleccionado del grupo que consiste en SO3«P?r y R3SO2X, donde R3 se selecciona del grupo que consiste en los grupos alquilo, aplo, aplalquilo y heteroaplo, y X es halógeno 6 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 se selecciona del grupo que consiste en los grupos alquilo y aplalquilo 7 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 se selecciona del grupo que consiste en los grupos metilo y toluilo 8 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado ademas porque el compuesto de fórmula (V) se sulfona en presencia de una base 9 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque la base se selecciona del grupo que consiste en tpetilamina, 1 ,4-d?azab?c?clo[2,2,2]octano y DMAP. 10 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caractepzado ademas porque al menos una porción de la enzima de resolución se elimina opcionalmente previamente a la sulfonación 1 1 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto de fórmula (VI) se extrae de la mezcla de reacción por lavado con agua 12 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto de fórmula (VI) se somete a inversión quiral mediante la reacción de dicho compuesto con una sal de un ácido orgánico para producir el compuesto de fórmula (IV) 13 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque el ácido orgánico es ácido acético 14 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque la inversión quiral se realiza en un sistema multifásico en presencia de un catalizador de transferencia de fase 15 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque la inversión quiral se realiza en un sistema monofásico en presencia de un nucleófilo 16 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado ademas porque el nucleófilo es una sal acetato 17 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque la sal acetato se selecciona del grupo que consiste en acetato de tetrabutil amonio y acetato de potasio 18 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado ademas porque la enzima de resolución se selecciona de al menos una del grupo que consiste en lipasas, proteasas, peptidasas, amidasas, acilasas y esterasas 19.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque la enzima de resolución es una lípasa. 20.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto de fórmula (lll) reacciona con un acetato en presencia de un solvente. 21.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque el solvente se selecciona del grupo que consiste en t-butil metil éter y acetonitrilo. 22.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto de fórmula (IV) se convierte en el compuesto de fórmula (II) por desacetilación. 23.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque la desacetilación se realiza en presencia de una base. 24.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque la base se selecciona del grupo que consiste en hidróxidos de metales alcalinos, hidróxidos de tetraalquilamonio y sus combinaciones. 25.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque la base es una mezcla que comprende hidróxido de potasio e hidróxido de tetrabutilamonio. 26.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto de fórmula (IV) se convierte en el compuesto de fórmula (II) por alcohólisis. 27.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque la alcohólisis se realiza en presencia de un alcohol seleccionado del grupo que consiste en alcanoles de CrC6. 28.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque la alcohólisis se realiza en presencia de una base. 29.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque la base se selecciona del grupo que consiste en carbonatos de metales alcalinos. 30.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque el carbonato de metal alcalino es NaHC03 o KHCO3. 31.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el acetato se selecciona del grupo que consiste en acetatos de alquilo y alquenilo. 32.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque el acetato de alquenilo es acetato de vinilo. 33.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto de fórmula (IV) se convierte en el compuesto de fórmula (II) por hidrólisis. 34 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 33, caractepzado además porque la hidrólisis es hidrólisis enzimática. 35 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 34, caractepzado además porque la hidrólisis enzimática se realiza con una hidrolasa 36 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque la hidrólisis se realiza en presencia de un solvente 37 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque el solvente se selecciona del grupo que consiste en solventes orgánicos, solventes acuosos y sus mezclas. 38 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho procedimiento es un procedimiento de un recipiente 39 - Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) a partir de un compuesto de fórmula (Vil) (Vil) comprendiendo dicho procedimiento (a) activar un compuesto de fórmula (Vil) para producir un compuesto de fórmula (VIII) (VIII), y, (b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VIII), en presencia de una enzima, con un compuesto de fórmula (lll) (lll) para producir un compuesto de fórmula (I), donde R y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en los grupos hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, mono- y di-alcoxialquilo, alquenilo, alquinilo, mono- y di-alquilamino, mono- y di-aplamino, (apl)alqu?lam?no, (alqu?l)ar?lam?no, amido, mono- y di-alquilamido, y mono- y di-aplamido, R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, hidroxilo, amino, nitro, amido, halógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, mono y di-alcoxialquilo, alcoxialquilo, halo(alqu?lo CrC6), dihaloalquilo, tphaloalquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo-, aplo, alquil-aplo, apl-alquilo-, tioalquilo, alquil-tioalquilo, alquenilo, hidroxil-alquilo-, aminoalquilo, -C(O)OR7 -C(O)NR8R9, -alqu?l-C(O)NR8R9, -NR10Rp , y N?0Rp-alqu?lo, o R y R5, junto con el carbono al cual están unidos, forman un heteroaplo o grupo heterocíc co de 5 a 10 átomos que comprende átomos de hidrógeno, 1 a 9 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O, y S, donde un nitrógeno del anillo puede formar un N-óxido o un grupo cuaternario con un grupo alquilo de CrC4, R6 se selecciona del grupo que consiste en alcoxi y alqueniloxi, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con al menos uno de átomos de halógeno y grupos nitro, amino y alcoxi de d-C6, ONH2, ONH(CnH2n+?), ON(CnH2n+?)(CnH2n), ON(CnH2n), y ON(CnH2n+1)2, donde n oscila de 1 a 6; R7, R8, y R9 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo de CrC6, fenilo y bencilo; y R10 y Rn se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo de C?-C6 40 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en los grupos alcoxialquilo y diaplamido y dicha enzima del paso (b) es Chirazima L9, Esterasa/Lipasa Enzeco o Colesterol esterasa 41 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado además porque Ri se selecciona del grupo que consiste en los grupos dimetoximetilo, dietoximetilo, y difenilamido 42.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque R2 es metilo. 43.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque R4 y R5, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de cinco miembros que contiene dos heteroátomos. 44.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado además porque los dos heteroátomos son átomos de oxígeno. 45.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque el compuesto de fórmula (Vil) se activa por esterificación. 46.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado además porque el compuesto de fórmula (Vil) se esterifica con un alcohol. 47.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 46, caractepzado además porque el alcohol se selecciona del grupo que consiste en alcoholes de CrC6, no sustituidos o sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en átomos de halógeno y grupos nitro, amino y alcoxi de C C6. 48.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque el alcohol es alcohol isopropenílico. 49.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque los alcoholes de CrCe sustituidos son alcoholes halo-sustituidos. 50.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado además porque los alcoholes halo-sustituidos son alcoholes fluorados. 51.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado además porque el alcohol fluorado es 2,2,2-trifluoroetanol. 52.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado además porque el compuesto de fórmula (Vil) se esterifica con una oxima. 53.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado además porque la oxima es de la fórmula: donde R 2 y Rn se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, y grupos alquilo y alquenilo. 54.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado además porque R?2 y R?3 son metilo. 55.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque el compuesto de fórmula (Vil) se activa en presencia de un mediador seleccionado del grupo que consiste en carbonil dnmidazolol y carbonato de di-ter-butilo 56 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque el compuesto de fórmula (VIII) se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (lll) en presencia de un solvente 57 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado ademas porque el solvente se selecciona del grupo que consiste en acetona, acetonitplo, 4-met?l-2-pentanona, tolueno, t-butoxiacetato, alcohol t-amílico, t-butil metil éter y tetrahidrofurano 58 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque a continuación de (b), el compuesto de fórmula (lll) remanente se elimina por sulfonación 59 - Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula ( I " ) (H) a partir de un compuesto de fórmula (lll) (lll) comprendiendo dicho procedimiento: (a) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (lll) con un acetato en presencia de una enzima de resolución para producir compuestos de fórmulas (IV) y (V): (iv) (V) (b) sulfonar el compuesto de fórmula (V) para producir un compuesto de fórmula (VI): (VI); y (c) convertir el compuesto de fórmula (IV) en el compuesto de fórmula (II), donde R^ y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en grupos hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, mono y di-alcoxialquilo, alquenilo, alquinilo, mono- y di-alquilamino, mono- y di-arilamino, (aril)alquilamino, (alquil)arilamino, amido, mono- y di-alquilamido, y mono- y di-arilamido, y R3 se selecciona del grupo que consiste en grupos hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo y heteroarilo. 60 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado además porque Ri se selecciona del grupo que consiste en grupos mono- y di-alcoxialquilo y N,N-d?aplam?do 61 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado además porque Ri se selecciona del grupo que consiste en grupos dimetoximetilo, dietoximetilo y N,N-d?fen?lam?do 62 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 59, caractepzado además porque R2 es metilo 63 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado además porque el compuesto de fórmula (V) se sulfona con un compuesto seleccionado del grupo que consiste en SO3*P?r y R3S02X , donde R3 se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo, aplo, aplalquilo y heteroaplo, y X es halógeno 64 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado además porque R3 se selecciona del grupo que consiste en los grupos alquilo y aplalquilo 65 -El procedimiento de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado además porque R3 se selecciona del grupo que consiste en los grupos metilo y toluilo 66 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado además porque el compuesto de formula (V) se sulfona en presencia de una base 67.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado además porque la base se selecciona del grupo que consiste en trietilamina y 1 ,4-diazabiciclo[2,2,2]octano. 68.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado además porque al menos una porción de la enzima de resolución se elimina antes de la sulfonación. 69.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado además porque el compuesto de fórmula (VI) se extrae de la mezcla de reacción por lavado con agua. 70.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado además porque el compuesto de fórmula (VI) se somete a inversión quiral por reacción de dicho compuesto con una sal de un ácido orgánico para producir un compuesto de fórmula (IV). 71.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 70, caracterizado además porque el ácido orgánico es ácido acético. 72.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 70, caracterizado además porque la inversión quiral se realiza en un sistema multifásico en presencia de un catalizador de transferencia de fase. 73.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 70, caracterizado además porque la inversión quiral se realiza en un sistema monofásico en presencia de un nucleófilo. 74.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado además porque el nucleófilo es una sal acetato. 75.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado además porque la sal acetato se selecciona del grupo que consiste en acetato de tetrabutil amonio y acetato de potasio. 76.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado además porque la enzima de resolución se selecciona del grupo que consiste en lipasas, proteasas, peptidasas, amidasas, acilasas y esterasas. 77.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado además porque la enzima de resolución es una lipasa. 78.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado además porque el compuesto de fórmula (lll) reacciona con un acetato en presencia de un solvente. 79.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado además porque el solvente se selecciona del grupo que consiste en t-butil metil éter y acetonitrilo. 80.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 59, caractepzado además porque el compuesto de fórmula (VI) se convierte en el compuesto de fórmula (II) por desacetilación. 81.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado además porque la desacetilación se realiza en presencia de una base. 82.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 81 , caracterizado además porque la base se selecciona del grupo que consiste en hidroxidos de metales alcalinos, hidróxidos de tetraalquilamonio y sus combinaciones 83 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado ademas porque la base es una mezcla que comprende hidroxido de potasio e hidróxido de tetrabutilamonio 84 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado ademas porque el compuesto de fórmula (IV) se convierte en el compuesto de fórmula (II) por alcohólisis 85 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 84, caractepzado además porque la alcohólisis se realiza en presencia de un alcohol seleccionado del grupo que consiste en alcanoles de Ci-Ce 86 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 84, caracterizado además porque la alcohólisis se realiza en presencia de una base 87 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 86, caracterizado además porque la base se selecciona del grupo que consiste en carbonatos de metales alcalinos 88 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado además porque el carbonato de metal alcalino es NaHC03 o KHC03 89 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado además porque el acetato se selecciona del grupo que consiste en acetatos de alquilo y alquenilo 90-. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 89, caracterizado además porque el acetato de alquenilo es acetato de vinilo. 91 -. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado además porque dicho procedimiento es un procedimiento de un recipiente.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US64392705P | 2005-01-14 | 2005-01-14 | |
| PCT/US2006/001209 WO2006076565A2 (en) | 2005-01-14 | 2006-01-12 | Preparation of chiral propargylic alcohol and ester intermediates of himbacine analogs |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MX2007008630A true MX2007008630A (es) | 2007-09-12 |
Family
ID=36580053
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MX2007008630A MX2007008630A (es) | 2005-01-14 | 2006-01-12 | Preparacion de alcohol propargilico quiral y ester intermediario de analogos de himbacina. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20060172397A1 (es) |
| EP (1) | EP1848683A2 (es) |
| JP (1) | JP2008526254A (es) |
| CN (1) | CN101137614A (es) |
| AR (1) | AR056262A1 (es) |
| CA (1) | CA2594742A1 (es) |
| MX (1) | MX2007008630A (es) |
| WO (1) | WO2006076565A2 (es) |
| ZA (1) | ZA200705788B (es) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7488742B2 (en) * | 2000-06-15 | 2009-02-10 | Schering Corporation | Thrombin receptor antagonists |
| CA2594807A1 (en) | 2005-01-14 | 2006-07-20 | Schering Corporation | An exo-selective synthesis of himbacine analogs |
| CN102618596A (zh) * | 2012-03-20 | 2012-08-01 | 中国药科大学 | 一种非水相体系中生物转化制备关附庚素的方法 |
| CN106966899A (zh) * | 2017-03-01 | 2017-07-21 | 山东裕欣药业有限公司 | 一种呱西替柳的制备方法 |
| WO2020255164A1 (en) * | 2019-06-21 | 2020-12-24 | Council Of Scientific And Industrial Research | A chemo-enzymatic process for the preparation of homopropargylic alcohol |
| CN112142694B (zh) * | 2020-09-23 | 2025-06-10 | 中国科学院成都有机化学有限公司 | 一种多取代四氢呋喃与四氢吡喃双烯体类化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995033845A1 (en) * | 1994-06-02 | 1995-12-14 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for producing optically active propargyl alcohol compound |
| US6063847A (en) * | 1997-11-25 | 2000-05-16 | Schering Corporation | Thrombin receptor antagonists |
| GB9908327D0 (en) * | 1999-04-12 | 1999-06-09 | Chirotech Technology Ltd | Process for the preparation of prostaglandin precursors |
| US7235567B2 (en) * | 2000-06-15 | 2007-06-26 | Schering Corporation | Crystalline polymorph of a bisulfate salt of a thrombin receptor antagonist |
| ATE455774T1 (de) * | 2002-04-16 | 2010-02-15 | Schering Corp | Trizyklische thrombinrezeptorantagonisten |
-
2006
- 2006-01-12 MX MX2007008630A patent/MX2007008630A/es unknown
- 2006-01-12 CN CNA2006800080851A patent/CN101137614A/zh active Pending
- 2006-01-12 WO PCT/US2006/001209 patent/WO2006076565A2/en not_active Ceased
- 2006-01-12 AR ARP060100126A patent/AR056262A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-01-12 EP EP06718300A patent/EP1848683A2/en not_active Withdrawn
- 2006-01-12 US US11/330,936 patent/US20060172397A1/en not_active Abandoned
- 2006-01-12 CA CA002594742A patent/CA2594742A1/en not_active Abandoned
- 2006-01-12 JP JP2007551397A patent/JP2008526254A/ja not_active Withdrawn
-
2007
- 2007-07-13 ZA ZA200705788A patent/ZA200705788B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1848683A2 (en) | 2007-10-31 |
| AR056262A1 (es) | 2007-10-03 |
| JP2008526254A (ja) | 2008-07-24 |
| CA2594742A1 (en) | 2006-07-20 |
| ZA200705788B (en) | 2008-09-25 |
| WO2006076565A2 (en) | 2006-07-20 |
| WO2006076565A3 (en) | 2006-12-07 |
| CN101137614A (zh) | 2008-03-05 |
| US20060172397A1 (en) | 2006-08-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2537825B1 (en) | Method for producing 1-amino-1-alkoxycarbonyl-2-vinylcyclopropane | |
| PL148128B1 (en) | Method of separating racemates of 2-halogenopropionic acids to obtain optic isomers therefrom | |
| MX2007008630A (es) | Preparacion de alcohol propargilico quiral y ester intermediario de analogos de himbacina. | |
| EP2360160A1 (en) | Intermediates and their use for producing benzoxazine derivative | |
| US7727751B2 (en) | Method for the preparation of mycophenolate mofetil by enzyme tranesterification | |
| JPH0514558B2 (es) | ||
| JP2008509102A (ja) | ヒドロラーゼを用いるｃｉｓ−配置３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸誘導体のエナンチオマー体を製造する方法 | |
| KR20070076549A (ko) | 광학적으로 활성인 사이클로펜텐온의 제조방법 및 그로부터제조된 사이클로펜텐온 | |
| JP2006519001A (ja) | シス−１，３−シクロヘキサンジオール誘導体のエナンチオマー形の製造法 | |
| US6153414A (en) | Method for racemic biochemical resolution of CIS-and trans-pyprolopiperidine | |
| Strub et al. | Synthesis, lipase catalyzed kinetic resolution, and determination of the absolute configuration of enantiomers of the Morita-Baylis-Hillman adduct 3-hydroxy-2-methylenebutanenitrile | |
| Hugentobler et al. | Enantioselective bacterial hydrolysis of amido esters and diamides derived from (±)-trans-cyclopropane-1, 2-dicarboxylic acid | |
| EP0474250A2 (en) | Enzymatic process for separating the optical isomers of racemic 1,2-diols | |
| EP0474861B1 (en) | Alcohol-ester separation by reaction with acetate | |
| EP0474853B1 (en) | Protected hydroxy method for alcohol-ester separation | |
| IL174219A (en) | Process for the preparation of enantiopure intermediates using yeast cholesterase | |
| JP3550688B2 (ja) | 光学活性化合物の製造法 | |
| JPS62275697A (ja) | ラセミ体２−アミノ−１−アルカノ−ルの酵素による分割方法 | |
| JP3814766B2 (ja) | 光学活性な２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノールの製造法 | |
| JP2000023693A (ja) | 光学活性な２−アセチルチオ−３−フェニルプロピオン酸の製造方法 | |
| JP3555480B2 (ja) | 光学活性化合物の製造法 | |
| JPH0533995B2 (es) | ||
| JPWO1998049339A1 (ja) | 光学活性化合物の製造法 | |
| JPH02227097A (ja) | 光学活性第一アルコールの製造方法 | |
| JP2008099661A (ja) | 光学活性（ｓ）−７−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−オンおよびその前駆体の製造方法 |