MX2007008611A

MX2007008611A - N-aminometilen-sulfonamidas sustituidas, su produccion y su uso como medicamentos.

Info

Publication number: MX2007008611A
Application number: MX2007008611A
Authority: MX
Inventors: Stefan Petry; Karl Schoenafinger; Guenter Mueller; Karl-Heinz Baringhaus
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2005-01-17
Filing date: 2006-01-16
Publication date: 2008-01-14
Also published as: EP1841731A1; TW200637810A; US7781613B2; EP1841731B1; CN101107222A; AU2006205823A1; US20080069851A1; UY29337A1; IL184526A0; BRPI0606326A2; KR20070094789A; CA2601343A1; WO2006074957A1; JP2008526914A; AR056265A1; DE102005002130A1; WO2006074957A9

Abstract

La invencion se refiere a compuestos de la formula general (I), (ver formula (I)) en la que la definicion de los sustituyentes R1-R5, A y X se cita en la memoria descriptiva, y a sus sales fisiologicamente tolerables; la invencion se refiere tambien a un metodo para producir dichos compuestos y a su uso como medicamentos; dichos compuestos de la invencion son inhibidores de la lipasa sensible a hormonas (HSL).

Description

N-AMINOMETILEN-SULFONAMIDAS SUSTITUIDAS. SU PRODUCCIÓN Y SU USO COMO MEDICAMENTOS La invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I), esíando las definiciones de los suslituyentes R1 a R5, A y X detalladas en el siguiente texto, y a sus sales fisiológicamente tolerables, a procedimientos para la preparación de esíos compueslos y a su uso como medicamento.

Estos compuestos son inhibidores de la lipasa sensible a hormonas (HSL). Se ha descrito en la bibliografía que los compuestos, que son apropiados como inhibidores de la HSL, se pueden emplear para el tratamiento de diabetes mellitus. De esía manera, derivados de benzoíriazol se emplean para esíe fin en el documento WO 2004/035550. En el documento WO 03/105860 se ulilizan derivados de ácido bórico y esteres de ácido bórico, y en el documento WO 03/051842 se usan como inhibidores de la HSL, entre otros, amidas que presenían un grupo hidrolizable. Sin embargo, no se ha descriío previamente que también las aminometilensulfonamidas sean apropiadas como inhibidores de la HSL. Es cierto que en la bibliografía se han descrito compuesíos de sulfonamida, que, sin embargo, difieren de los de la presente invención por un modelo distinto de sustitución, y por otros usos (indicaciones). R. Neidlein et al., Monatshefte für Chemie 116 (1985), páginas 651 a 660, describen síntesis y propiedades especlroscópicas de alquilmercapíoalquil-aminometilensulfonamidas. Esíos compueslos presenían en el fragmento del benceno obligatoriamente dos sustituyentes de aminometilensulfonamida en posición meía, mienlras que los compuesíos de la invención tienen sólo uno de esos sustituyenles. No existe relación entre los compuestos descritos en R. Neidlein eí al. y cualquier uso como medicamentos. El documento US 3.009.910 describe derivados de 2,4-disulfamil-anilina, y su uso como medicamentos con acción diuréíica. Mieníras que en los compuestos de la invención, el sustituyente metilensulfonamida esíá en posición orto respecto de R1 (por ejemplo, halógeno) y en posición para respecto de R2 (por ejemplo, -NH2), en los compuesíos de la invención el modelo de sustitución es exactamente inverso en los compuestos descritos en el documento US 3.009.910. El sustituyenle metilensulfonamida esíá siíuado en el fragmenlo cenlral del benceno en la posición orto respecto de un sustituyente amino y en posición para respecto de un sustituyente halógeno. Sin embargo, en este documento no se describe relación alguna de los compuestos descritos en el documento US 3.009.910 con el tratamiento de la diabetes o bien el uso de esíos compuestos como inhibidores de la HSL. El documento EP-A 0 008 433 se refiere a derivados de sulfamoilbenceno y a su uso como diuréticos y saluréticos. Los compuesíos allí descriíos difieren de las sulfonamidas de la invención en la medida en que el fragmento ceníral de benceno íiene, en posición orto respecto a un sustiíuyente halógeno, un sustiíuyenle sulfamoílo no susliíuido. Para la síntesis de los compuestos descritos en el documento EP-A 0 008 433 se indican varias vías, y se emplean, enlre otros, los siguientes materiales de partida de las fórmulas A y B; En los compuesíos de la fórmula A se definen los radicales R1 a R4, de modo independiente entre sí, como hidrógeno o un radical alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, siendo posible que uno de los radicales R1 a R4 íambién sea un grupo carboxi, hidroximeíilo o alquiloxicarbonilo con 5 átomos de carbono como máximo o que uno o dos de los radicales R1 a R4 también sea isopropilo, isobutilo, tere-butilo, fenilo o cicloalquilo con 5 a 6 átomos de carbono, X se define como halógeno, Z se define como un grupo lábil (halógeno, hidroxi, trialquilamonio, mesilato o tosilato) y B se define ya sea como 2 átomos de hidrógeno o un grupo protector de la fórmula =CR5-NR6R7, en donde los radicales R5 a R7 íambién pueden ser, de modo independiente eníre sí, un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y R5 puede ser opcionalmenle también hidrógeno. Los compuestos de las fórmulas A y B íambién pueden transponerse en cada caso en compuestos intermedios, en los que el sustituyente que se halla en posición para respecto del susíiluyente halógeno se define como -C(O)-O-CR3R4-CR1R2-NH2. Los compuestos intermedios previamente citados que se describen como íales en el documento EP-A 0 008 433 y para los que no se describe ningún uso como medicamento, no son un aspecto de la presente invención. El documento DE-A 25 18 999 se refiere a derivados de ácido sulfamilbenzoico adicionales que, asimismo, se pueden usar como diuréticos o saluréíicos. De forma correspondiente al documenío EP-A 0 008 433, los compuesíos farmacéuíicamente activos de la fórmula general I descritos en el documento DE-A 25 18 999 también difieren del modelo de sustilución en el fragmento central de benceno, que tiene un sustiíuyente amino en la posición orto respecto de un suslituyente halógeno, mientras que los compuestos de la invención no están suslituidos en esta posición. Los compuestos descritos en el documento DE-A 25 18 999 se preparan partiendo de derivados del ácido sulfamilbenzoico de una fórmula general lll, que íienen en el fragmento central de benceno en posición para respecto del susíifuyente halógeno Y un sustituyente (-COOR), en donde R es hidrógeno, un radical alquilo o cicloalquilo con hasía 6 átomos de carbono. Esíos compuesíos intermedios previamente mencionados de la fórmula general lll del documento DE-A 25 18 999, que se describen allí como tales y para los que no se describe un uso como medicamentos, no son un aspecto de la presente invención. Los documentos EP-A 0 324 988 y EP-A 0 324 184 describen producios medicamentosos adicionales de acción diurética y saluréíica de (en cada caso) una fórmula general I que íienen además en la posición orto respecto del sustituyenle cloro del fragmenlo cenlral de benceno un susliluyeníe no susíiluido de sulfamilo. Adicionalmeníe, los compuesíos de la fórmula I en el documento EP-A 0 324 988 tienen en posición para respecío del sustituyeníe cloro un suslituyente amida que, a su vez, está sustiíuido con bencimidazolilo no sustituido o al menos monosustiíuido, en el documento EP-A 0 324 184, el sustituyente amida está susliluido con (1 ,2,3,4-íelrahidroisoquinolinilo) no susíituido o al menos monosustiluido. En analogía al documento EP-A 0 008 433, se sintetizan los ingredientes acíivos farmacéuíicos mencionados previamente en las soliciíudes EP a partir de precursores que, en lugar de un susíiíuyeníe no susíiíuido de sulfamilo, íienen un susíiíuyente de dialquilaminometilen-sulfamilo. Los compuestos intermedios descritos en los documentos EP-A 0 324 988 y EP-A 0 324 184, que se describen como tales y para los que no se describe ningún uso como medicamento, no son un aspecto de la presente invención. Dado que las enfermedades como diabetes melliíus, que se pueden tratar por inhibición de la HSL, representan un peligro serio para la salud del ser humano y de oíros mamíferos, hay una gran necesidad de nuevos medicamentos que lengan un perfil terapéutico ventajoso para el tratamiento de esas enfermedades. Por ello, la presente solicitud se basa en el objeto de proporcionar nuevos compuesíos que tengan un efecto inhibidor de la HSL. El objeto se resuelve por medio de N-aminometílensulfonamidas susliluidas de la fórmula (I) en la que: R1 es hidrógeno, halógeno o -CF3; R2 es hidrógeno, -NH2, -NH(alquilo C C3), -N(alquilo C-?-C3)2 o alcoxi CrC3 y R1 y R2 no pueden ser al mismo tiempo hidrógeno; R3 es alquilo C1-C10 no sustituido o al menos monosustituido, alquenilo C2-C10, arilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde los sustituyentes están seleccionados del grupo compuesto por: arilo, heteroarilo, heíerociclilo, aril-(alquilo C-?-C6)-, helerociclil- (alquilo C-i-Cd)-, heteroaril-(alquilo CrC6)-, -O-arilo, flúor, cloro, bromo, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R7, hidroxi, alquilo d-C6 y alcoxi C C3, y los fragmentos de arilo, heíeroarilo y heíerociclilo de esíos sustituyentes pueden estar al menos monosusíituidos, a su vez, con flúor, cloro, bromo, oxo, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, hidroxi, alquilo CrC3 o alcoxi CrC3; R4 y R5 son, de modo independiente eníre sí, hidrógeno, alquilo C1-C10 o aril-(alquilo C-i-Cß)- no susliíuido o al menos monosusliluido, en donde los susliíuyeníes están seleccionados del grupo compuesto por: arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril-(alquilo C Cß)-, heterociclil- (alquilo d-Cß)-, heteroaril-(alquilo C?-C6)-, -O-arilo, flúor, cloro, bromo, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R7, hidroxi, alquilo C?-C6 y alcoxi C C3, y los fragmenlos de arilo, heleroarilo y heterociclilo de estos sustiíuyentes pueden estar al menos monosustituidos, a su vez, con flúor, cloro, bromo, oxo, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, hidroxi, alquilo C?-C3 o alcoxi C?-C3; o R4 y R5 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, heterociclilo no sustiíuido o al menos monosusíiíuido, en donde los susíiíuyentes están seleccionados de: halógeno, alquilo C-i-Cß, alcoxi C Cß, fenilo, oxo, -NH2, - NH(alquilo C C3), -N(alquilo C C3)2, -OCF3, -CF3 o hidroxi; R6 es hidrógeno, -SO2(alquilo CrC3), alquilo C1-C10 no sustituido o al menos monosustituido, alquenilo C2-C?0 o aril-(alquilo CrC6)-, en donde los sustituyeníes esíán seleccionados de: halógeno, alquilo C?-C6, alcoxi CrC6, fenilo, oxo, -NH2, - NH(alquilo C?-C3), -N(alquilo C C3)2, -OCF3, -CF3 o hidroxi; o R6 forma, junio con R3 y X, siempre que X sea N, helerociclilo no sustituido o al menos monosustituido, en donde los sustituyentes están seleccionados del grupo compuesío por: arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril-(alquilo Ci-Cß)-, heíerociclil- (alquilo C?-C6)-, heteroaril-(alquilo C C6)-, -O-arilo, flúor, cloro, bromo, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R7, hidroxi, alquilo C?-C6 y alcoxi C C3, y los fragmentos de arilo, heteroarilo y heíerociclilo de estos susíiíuyeníes pueden esíar al menos monosusliluidos, a su vez, con flúor, cloro, bromo, oxo, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, hidroxi, alquilo C?-C3 o alcoxi C C3; R7 es alcoxi C C3, -O-fenilo, alquilo d-C3, -NH2, -NH(alquilo C?-C3), -N(alquilo C?-C3)2 o fenilo, y los fragmentos de fenilo de R7 pueden estar, a su vez, al menos monosustituidos con flúor, cloro, bromo, -CF3, -OCF3, - NO2, -CN, hidroxi, alquilo C C3 o alcoxi C?-C3; A es SO2, CO o CH2; X es NR6 u O; heteroarilo es un heterociclo mono- o bicíclico aromáíico de 5 a 10 miembros, que comprende uno o más heíeroálomos seleccionados de N, O y S; arilo es un mono- o biciclo aromáíico de 5 a 10 miembros; heíerociclilo es un helerociclo mono- o bicíclico no aromáíico de 5 a 10 miembros, que comprende uno o más heíeroátomos seleccionados de N, O y S; o una de sus sales fisiológicamente tolerables; con la condición de que, cuando R2 es hidrógeno y R1 es halógeno, -A-X-R3 no sea i) -C(O)-O-CH2-CH2-NH2, ¡i) -C(O)-NH-CH2-CH=CH2, iii) - C(O)-NH-CH2-CH2-Z, con Z igual a halógeno, hidroxi, írialquilamonio, mesilaío o íosilato, iv) -C(O)-O-(alquilo C?-C6), v) -C(O)-NH-bencimidazolilo o vi) -C(O)-NH- (1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo), en donde en i) y iii) el fragmenío de -CH2-CH2 puede tener 1 a 4 radicales alquilo R1 a R4 cada uno con 1 a 4 átomos de carbono, en donde uno de los radicales R1 a R4 también puede ser un grupo carboxi, hidroximetilo o alquiloxicarbonilo con no más de 5 átomos de carbono o uno o dos de los radicales R1 a R4 pueden ser isopropilo, ¡sobutilo, tere-butilo, fenilo o cicloalquilo con 5 a 6 átomos de carbono, y en donde en v) y vi) el fragmenlo de bencimidazolilo y de (1 ,2,3,4-letrahidroisoquinolinilo) pueden no ser sustituidos o al menos monosustituidos. Siempre que en los compuestos de la fórmula (I) los grupos, fragmeníos, radicales o sustituyeníes aparezcan más de una vez lales como, por ejemplo, arilo, heleroarilo, alquilo, alcoxi, etc., éstos tendrán independientemente entre sí los significados indicados con anterioridad y, así, pueden tener en cada caso (individual) un significado idéntico o independiente de los otros. Las siguientes formas de realización se aplican (por ejemplo) a arilo, así como a cualquier otro radical independientemeníe de su denominación como grupo, susíiíuyente, fragmento o radical arilo. Un ejemplo adicional es el grupo -N(alquilo CrC3)2, en el que los dos sustiíuyeníes alquilo pueden ser idénficos o diferentes (por ejemplo, dos veces etilo o una vez propilo y una vez metilo). En los casos en los que un susíituyente, por ejemplo arilo, en las definiciones anteriores de los compuestos de la fórmula (I) pueda no estar susíiíuido o esté al menos monosustituido con un grupo de otros sustiluyenles, por ejemplo alquilo C-i-Cß, alcoxi C?-C6, halógeno, etc., la selección tiene lugar a partir de una serie de otros sustituyentes independientes en los casos en los que tiene lugar una múltiple susliíución. De esía manera, quedan incluidos, por ejemplo, en una doble suslilución de arilo todas las combinaciones de los sustituyentes adicionales. Así, el arilo puede estar disustituido, por ejemplo, con etilo, el arilo puede esíar monosustituido en cada caso con metilo y etoxi, el arilo puede estar monosustiíuido en cada caso con eíilo y flúor, el arilo puede esíar disusliluido con metoxi, etc. Los radicales alquilo pueden ser lineales o ramificados, acíclicos o cíclicos. Esto también corresponde cuando son parte de oíro grupo íal como, por ejemplo, grupos alcoxi (alquil C1-C10-O-), grupos alcoxicarbonilo o grupos amino o cuando están sustituidos. Ejemplos de grupos alquilo son: metilo, etilo, propilo, butilo, penlilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo o decilo. Incluidos en ellos son los n-isómeros de esíos radicales e ¡sopropilo, isobuíilo, isopenlilo, sec.-bulilo, tere-butilo, neopentilo, 3,3-dimelilbutilo, etc. Siempre que no se describa otra cosa, el termino alquilo incluye adicionalmente radicales alquilo que no esíán sustituidos o que opcionalmente están sustituidos con uno o varios otros radicales, por ejemplo 1 , 2, 3 ó 4 radicales idénticos o diferentes, tales como, por ejemplo, arilo, heíeroarilo, alcoxi o halógeno. Además, es posible que los sustituyentes adicionales pueden aparecer en cualquier posición del radical alquilo. El término alquilo íambién incluye cicloalquilo y cicloalquil-alquilo (alquilo, que a su vez esíá sustituido con cicloalquilo), en donde el cicloalquilo tiene por lo menos 3 átomos de carbono. El cicloalquilo puede estar sustituido, a su vez, con uno o varios radicales alquilo. Ejemplos de radicales cicloalquilo son: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, ciclononilo y ciclodecilo. También son posibles sistemas de anillos policíclicos, íales como decalinilo, norbornanilo, bornanilo o adamantanilo. Los radicales cicloalquilo pueden no estar sustituidos o pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios otros radicales, tal como se explicó precedentemente a modo de ejemplo para los radicales alquilo. Ejemplos de grupos alquenilo y alquinilo son: vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), 2-butenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-metil-2-buíenilo, etinilo, 2-propinilo (propargilo), 2-butinilo ó 3-bulinilo. El término alquenilo incluye aquí expresamente radicales cicloalquenilo, así como radicales cicloalquenil-alquilo (alquilo que eslá sustiluido con cicloalquenilo), que al menos contiene tres átomos de carbono. Ejemplos de cicloalquenilo son: ciclopentenilo, ciciohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. Los radicales alquenilo pueden tener uno a tres enlaces dobles conjugados o no conjugados (es decir, íambién radicales Alk-dienilo y Alk-írienilo), preferentemente un enlace doble en una cadena lineal o ramificada, para radicales alquinilo rige los mismo para enlaces triples. Los radicales alquenilo y alquinilo pueden no esíar susíituidos u opcionalmente pueden estar sustituidos con uno o varios otros radicales, tal como se explicó precedentemente a modo de ejemplo para los radicales alquilo. Siempre que no se explique otra cosa, los radicales arilo, heleroarilo y heterociclilo aníes mencionados pueden no esíar sustituidos, como también pueden presentar uno o varios, por ejemplo, 1 , 2, 3 ó 4 otros sustituyentes de los mencionados en cualquier posición. A modo de ejemplo, en radicales fenilo monosustituidos el sustiíuyente puede estar en la posición 2, 3 ó 4, en radicales fenilo disustituidos, los sustituyentes pueden estar en la posición 2,3, en la posición 2,4, en la posición 2,5, en la posición 2,6, en la posición 3,4 o en la posición 3,5. En los radicales fenilo trisustituidos, los sustituyeníes se pueden hallar en la posición 2,3,4, en la posición 2,3,5, en la posición 2,3,6, en la posición 2,4,5, en la posición 2,4,6 o en la posición 3,4,5.

En radicales fenilo íetrasustituidos, los sustiluyenfes pueden esfar en la posición 2,3,4,5 en la posición 2,3,4,6 o en la posición 2,3,5,6. Las definiciones previas o posteriores que se refieren a radicales monovalentes, rigen igualmente para radicales bivaleníes lales como fenileno, naftileno o heteroarileno. Estos radicales bivalentes (fragmentos) pueden eslar unidos con grupos adyacentes para cualquier átomo de carbono del anillo. En el caso de radicales fenileno, puede estar en la posición 1 ,2 (orto-fenileno), en la posición 1 ,3 (meta-fenileno) o en la posición 1 ,4 (para-fenileno). En el caso de un compuesto aromático de 5 miembros que contiene un heteroáíomo como, por ejemplo, íiofeno o furano, los dos enlaces libres pueden esíar en la posición 2,3, en la posición 2,4, en la posición 2,5 o en la posición 3,4. Un radical bivalente, que se deriva de un compuesto aromático de 6 miembros con un heteroátomo, como por ejemplo, piridina, puede ser un radical 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ó 3,5-piridindiílo. En el caso de radicales bivalentes asimétricos, la presente invención contiene íambién todos los isómeros de posición, es decir, en el caso de, por ejemplo, un radical 2,3-piridindiílo, comprende el compuesto en el que se halla un grupo adyacente en la posición 2 y el otro grupo adyacente en la posición 3, así como el compuesto en el que se halla un grupo adyacente en la posición 3 y el oíro grupo adyacente en la posición 2. Siempre que no se indique oíra cosa, los radicales heteroarilo, radicales heteroarileno, radicales heterociclilo y radicales heterociclileno, así como anillos que se forman por dos grupos unidos al niírógeno, se derivan preferentemente de heterociclos completamente saturados, parcial o totalmente insaturados (es decir, heterocicloalcanos, heíerocicloalquenos, compueslos heteroaromáticos), que contienen 1 , 2, 3 ó 4 heleroáíomos que pueden ser tanto distintos como también idénticos. Con preferencia, se derivan de heterociclos que contienen 1 , 2 ó 3, con preferencia especial 1 ó 2 heteroáíomos que pueden ser iguales o difereníes. Siempre que no se indique otra cosa, los heterociclos pueden ser monocíclicos o policíclicos, por ejemplo, monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos. Se prefieren monocíclicos o bicíclicos. Se da preferencia a anillos de 5 miembros, de 6 miembros o de 7 miembros, con preferencia especial de 5 miembros o de 6 miembros. En el caso de heterociclos policíclicos con 2 o más heteroátomos, pueden aparecer todos ellos en el mismo anillo o eslar dislribuidos en una pluralidad de anillos. Radicales a los que se alude como heteroarilo en la presente invención son los que se derivan de heterociclos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos aromáticos. Ejemplos de heteroarilo son: pirrolilo, furanilo (= furilo), tiofenilo (= tienilo), imidazolilo, pirazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-íriazolilo, 1 ,3-oxazolilo (= oxazolilo), 1 ,2-oxazolilo (= isoxazolilo), oxadiazolilo, 1 ,3-fiazolilo (= tiazolilo), 1 ,2-tiazolilo (= isotiazolilo), tetrazolilo, piridinilo (= piridilo), piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1 ,2,3-triazinilo, 1 ,2,4-friazinilo, 1 ,3,5-íriazinilo, 1 ,2,4,5-tetrazinilo, indazolilo, indolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, tienoíiofenilo, 1 ,8-naftiridinilo, otros naftiridinilos, pteridinilo o tiazolo[3,2-b][1 ,2,4]-triazolilo. Siempre que no se trate de sislemas monocíclicos, esíá incluida también en cada uno de los heteroarilos previamente mencionados para el segundo anillo la forma salurada (forma perhidro) o la forma parcialmente insaturada (por ejemplo, la forma dihidro o la forma leírahidro) o la forma máximamente insaturada (no aromática), siempre que las respectivas formas sea conocida y estable. El término heteroarilo incluye así en la presente invención, por ejemplo, radicales bicíclicos, en los que los dos anillos son aromáticos, y radicales bicíclicos, en los que sólo un anillo es aromático. Ejemplos heíeroarilo de esíe tipo son: 3H-indolinilo, 2(1 H)quinolinonilo, 4-oxo-1 ,4-dihidroquinolinilo, 2H-1-oxoisoquinolilo, 1 ,2-dihidroquinolinilo, 3,4-dihidroquinolinilo, 1 ,2-dihidroisoquinolinilo, 3,4-dihidroisoquinolinilo, cromonilo, cromanilo, 1 ,3-benzodioxolilo, oxindolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1 ,2,3,4- tetrahidroquinolinilo, 5,6-dihidroquinolilo, 5,6-dihidroisoquinolilo, 5,6,7,8-teírahidroquinolinilo ó 5,6,7,8-íeírahidroisoquinolilo. Radicales a los que se alude como heterociclilo en la presente invención son los que se derivan de heterociclos monocíclicos o bicíclicos no aromáticos. Heterociclos no aromáticos significan a continuación en particular heíerocicloalcanos (heterociclos completamente saturados), y heterocicloalquenos (heterociclos parcialmeníe insaturados). En el caso de los heterocicloalquenos, lambién eslán incluidos compuestos con dos o más enlaces dobles que, en caso apropiado, pueden estar conjugados entre sí. Ejemplos de heterociclilo son: pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, isotiazolidinilo, liazolidinilo, isoxazolidinilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, teírahidrotiofenilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,4-dioxinilo, piranilo, tiopiranilo, telrahidro-1 ,2-oxazinilo, íelrahidro-1 ,3-oxazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1 ,2-tiazinilo, 1 ,3-liazinilo, 1 ,4-íiazinilo, azepinilo, 1 ,2-diazepinilo, 1 ,3-diazepinilo, 1 ,4-diazepinilo, 1 ,3-oxazepinilo, 1 ,3-liazepinilo, azepanilo, 2-oxo-azepanilo, 1 ,2,3,4-tetrahidropiridinilo, 1 ,2-dihidropiridinilo, 1 ,4-dihidropiridinilo, 1 ,2,3,6-íetrahidro-piridinilo, 4(3H)-pirimidonilo, 1 ,4,5,6-lelrahidropirimidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, 3,4-dihidro-2H-piranilo, dihidrofuranilo, 7-oxabiciclo[2.2J]-hepíenilo, dihidroíiofenilo y dihidrotiopiranilo. El grado de saturación de los grupos heterocíclicos está indicado en cada caso en la definición. Los sustituyenles que eslán derivados de estos heterociclos pueden estar unidos a través de cualquier átomo de carbono apropiado, y pueden esíar provistos de otros sustituyentes. Los radicales que están derivados de heterociclos con contenido en nilrógeno pueden íener un átomo de hidrógeno u oíro susíituyente en el átomo de nilrógeno apropiado. Ejemplos incluyen pirrol, imidazol, pirrolidina, morfolina, restos piperazina, etc. Estos radicales heterocíclicos con contenido en nitrógeno lambién pueden eslar unidos a través del átomo de nitrógeno del anillo, en especial cuando el radical heterocíclico relevante está unido a un átomo de carbono. Por ejemplo, un radical tienilo puede existir en forma de 2-tienilo ó 3-tienilo, y un radical piperidinilo en forma de 1 -piperidinilo (piperidino), 2-piperidinilo, 3-piperidinilo ó 4-piperidinilo. Heterociclos con contenido en nitrógeno apropiados íambién pueden existir en forma de N-óxidos o de sales cuaternarias que tienen un ion conjugado que se deriva de un ácido fisiológicamente aceplable. Los radicales piridilo pueden esíar, por ejemplo, en forma de N-óxidos de piridina. Heíerociclos con contenido en nitrógeno apropiados también pueden eslar en forma de S-óxido o S,S-dióxido. Radicales a los que se alude como arilo en la presente invención son los que se derivan de sistemas aromáticos monocíclicos o bicíclicos que no coníienen heteroátomos del anillo. En los casos en los que los sistemas no sean monocíclicos, el término arilo para el segundo anillo íambién abarca la forma saíurada (forma perhidro) o la forma parcialmente insaturada (por ejemplo, la forma dihidro o la forma íetrahidro), en los casos en los que las respectivas formas sean conocidas y estables. El término arilo lambién incluye en la présenle invención, por ejemplo, radicales bicíclicos, en los que los dos anillos son radicales tanto aromáticos como bicíclicos, en los que sólo un anillo es aromático. Ejemplos de arilo son: fenilo, naftilo, indanilo, 1 ,2-dihidronaftenilo, 1 ,4-dihidronaftenilo, indenilo ó 1 ,2,3,4-teírahidronafíilo. Arilalquilo (lal como aril-(alquilo Ci-Cß)-) significa que un radical alquilo (lal como alquilo C-i-Cd) está sustituido, a su vez, con un radical arilo. Heteroarilalquilo (tal como heteroaril-(alquilo C Ce)-) significa que un radical alquilo (tal como alquilo C Cß) está sustituido, a su vez, con un radical heteroarilo. Heterociclilalquilo (tal como heterociclil-(alquilo CrC6)-) significa que un radical alquilo (tal como alquilo C Ce) está susíifuido, a su vez, con un radical heterociclilo. Para las definiciones y posibles sustituciones de alquilo, heteroarilo, heterociclilo y arilo, se hace referencia a las definiciones aníeriores. Halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo, con preferencia flúor, cloro o bromo, con particular preferencia para flúor o cloro. La presente invención incluye todas las formas esíereoisoméricas de los compuestos de la fórmula (I). Los átomos de carbono asimétricos en los compuesíos según la fórmula (I) pueden tener, de modo independiente eníre sí, las configuraciones S o las configuraciones R. La invención incluye todos los enantiómeros y diastereoisómeros posibles y mezclas de dos o más esíereoisómeros, por ejemplo mezclas de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en todas las cantidades y proporciones. De esía manera, los compuesíos de la preseníe invención, que existen como enantiómeros, pueden estar en forma enantioméricamente pura, tanto como antípodas dextrógiros como levógiros, en forma de racematos y en forma de mezclas de dos de los enantiómeros en todas las proporciones. En el caso de isómeros cis/trans, la invención incluye tanto la forma cis como íambién la forma trans, así como mezclas de estas formas en todas las proporciones. La presente invención se refiere a lodas estas formas. Los distintos esíereoisómeros se pueden preparar, si se desea, separando una mezcla por méíodos convencionales, por ejemplo por cromaíografía o crisíalización, a íravés del uso de materiales de partida estereoquímicamente puros para la síntesis o por síntesis estereoselectiva. Alternativamente lambién es posible llevar a cabo una derivatización antes de la separación de los eslereoisómeros. La separación de una mezcla de estereoisómeros puede llevarse a cabo con los compueslos de la fórmula (I) o con los productos intermedios apropiados durante la síntesis. Adicionalmente, la presente invención abarca todas las formas tautoméricas de compuestos de la fórmula (I), en especial la tautomería ceto/enol, es decir, los compuestos correspondientes pueden estar presentes ya sea en forma ceto o en su forma enol o en mezcla de ellos en todas las proporciones. Siempre que los compuestos de la fórmula (I) comprendan uno o varios grupos de carácter ácido o básico, la presente invención íambién abarca las correspondientes sales fisiológica o loxicológicameníe acepíables. Las sales farmacéuticamente aceptables son particularmente apropiadas para aplicaciones médicas en virtud de que su solubilidad en agua es mayor que la de los compuestos de partida o los compuestos de base. Estas sales deben tener un anión o catión farmacéuticamente aceplable. Sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compueslos de la invención son sales de ácidos inorgánicos, lales como ácido clorhídrico, ácidos bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico, sulfónico y sulfúrico, y de ácidos orgánicos, tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido teofilinacético, metilenbis-b-oxinaftoico, bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, salicílico, fumárico, glucónico, glicólico, iseíiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, succínico, p-toluenosulfónico, tartárico y trifluoroacético. Las sales básicas farmacéuticamente acepíables apropiadas son sales de amonio, sales de mételes alcalinos (lales como sales de sodio y polasio) y sales de metales alcalinotérreos (tales como sales de magnesio y calcio). Las sales con un anión que no sea farmacéulicameníe acepíable pertenecen igualmente al marco de la invención como producios intermedios útiles para preparar o purificar sales farmacéuticamente aceptables y/o para ser empleadas en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo en aplicaciones in vitro. Siempre que los compuestos de la fórmula (I) comprendan grupos lanío de carácter ácido como básico en la misma molécula, la presente invención incluye -además de las formas salinas antes detalladas- también sales infernas o beíaínas (iones híbridos). Las correspondientes sales de los compuestos de la fórmula (I) pueden obtenerse por medio de métodos habiíuales que son conocidos por el especialisía, por ejemplo por reacción con un ácido o una base orgánico o inorgánico en un disolveníe o dispersaníe, o por intercambio de aniones o cationes con oirás sales. La presente invención incluye adicionalmente todos los solvatos de compuestos de la fórmula (I), por ejemplo hidratos o aductos con alcohol, metaboliíos acíivos de compuestos de la fórmula (I) y derivados que comprenden un grupo fisiológicamente acepíable, que se puede eliminar, por ejemplo esteres o amidas. La expresión "derivado fisiológicamente funcional" utilizado en esfa memoria, se refiere a todo derivado fisiológicamente aceplable de un compuesto de la fórmula I de la invención, por ejemplo un éster, que está en condiciones al adminisírarlo a un mamífero, íal como por ejemplo un ser humano, de formar (directa o indirectamente) un compuesto de la fórmula I o uno de sus meíabolitos activos. Los derivados fisiológicamente funcionales lambién incluyen profármacos de los compuestos de la invención. Profármacos de este tipo pueden ser metabolizados in vivo en un compuesto de la invención. Esíos profármacos pueden ser en sí acíivos o no y la presente invención se refiere igualmente a ellos. Los compuestos de la invención también pueden existir en diversas formas polimorfas, por ejemplo como formas amorfas y polimorfas cristalinas. Todas las formas polimorfas de los compuestos de la invención están incluidas dentro del marco de la invención y son olro aspecto de la invención. Se prefieren compueslos de la fórmula (I) que lienen los siguientes significados: R1 es hidrógeno, halógeno o -CF3; R2 es hidrógeno, -NH2, -NH(alquilo C1-C3), -N(alquilo C?-C3)2 o alcoxi C?-C3 y R1 y R2 no pueden ser al mismo tiempo hidrógeno; R3 es alquilo C1-C10 no sustituido o al menos monosustituido, alquenilo C2- C10, arilo o heterociclilo, en donde los sustiíuyeníes esíán seleccionados del grupo que consisíe en: arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril-(alquilo C1-C6)-, heterociclil-(alquilo C?-C6)-, heteroaril-(alquilo C-i-Cß)-, -O-arilo, flúor, cloro, bromo, -CF3, - OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R7, hidroxi, alquilo C?-C6 y alcoxi d-C3, y los fragmentos de arilo, heteroarilo y heterociclilo de estos sustituyentes pueden estar al menos monosustituidos, a su vez, con flúor, cloro, bromo, oxo, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, hidroxi, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3; R4 y R5 son, de modo independiente enlre sí, hidrógeno, alquilo C-1-C10 no sustituido o al menos monosustiíuido, en donde los susíiíuyeníes esíán seleccionados de: halógeno, alcoxi C?-C6, -CF3 o hidroxi; o R4 y R5 forman, junto con el átomo de niírógeno al que esíán unidos, heterociclilo no sustituido o al menos monosuslituido, en donde los sustiíuyenles están seleccionados de: halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C?-C6, -CF3 o hidroxi; R6 es hidrógeno, -SO2(alquilo CrC3), alquilo C1-C-10 no sustiíuido o al menos monosustiíuido, alquenilo C2-C?0 o aril-(alquilo CrC6)-, en donde los susíituyentes están seleccionados de: halógeno, alquilo Ci-Ce, alcoxi C-?-C6, -CF3 o hidroxi; o R6 forma, junto con R3 y X, si X es igual a N, heterociclilo no sustiíuido o al menos monosuslituido, en donde los sustituyentes están seleccionados del grupo que consiste en: arilo, heíeroarilo, heíerociclilo, aril-(alquilo CrC6)-, helerociclil-(alquilo C?-C6)-, heteroaril-(alquilo C Cß)-, -O-arilo, flúor, cloro, bromo, -CF3, - OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R7, hidroxi, alquilo C?-C6 y alcoxi d-C3, y los fragmentos de arilo, heteroarilo y heterociclilo de esíos sustituyentes pueden estar al menos monosusíiluidos, a su vez, con flúor, cloro, bromo, oxo, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, hidroxi, alquilo C C3 o alcoxi CrC3; R7 es alcoxi C C3, -O-fenilo, alquilo C1-C3, -NH2, -NH(alquilo C C3), - N(alquilo C?-C3)2 o fenilo, y los fragmentos de fenilo de R7 pueden estar, a su vez, al menos monosustiluidos con flúor, cloro, bromo, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, hidroxi, alquilo C?-C3 o alcoxi C-?-C3; A es SO2, CO o CH2; X es NR6 u O; heteroarilo es un heíerociclo mono- o bicíclico aromáíico de 5 a 10 miembros, que comprende uno o varios heteroátomos seleccionados de N, O y S; heteroarilo es, con preferencia, piridinilo, tienilo, pirimidinilo, imidazolilo, furanilo, bencimidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, pirazinilo, 3-oxo-1 , 3-dihidroisobenzofuranilo ó 4,5,6, 7-íeírahidrobenzoíiazolilo; heíeroarilo es, con preferencia particular, piridinilo, tienilo, pirazolilo, furanilo o bencimidazolilo; arilo es un sistema mono- o biciclo aromático de 5 a 10 miembros; arilo es preferentemenle fenilo, indanilo o naftilo; arilo, con preferencia particular, fenilo; heteroarilo es un heterociclo mono- o bicíclico, no aromático, de 5 a 10 miembros, que comprende uno o varios heteroátomos seleccionados de N, O y S; heterociclilo preferentemente morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tiazolidinilo, dihidroisoxazolilo, piperazinilo o tetrahidrofuranilo; heterociclilo es, con preferencia particular, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo; o una de sus sales fisiológicamente acepíables. Compuestos más preferidos de la fórmula (I) tienen los siguieníes significados: R1 es hidrógeno, halógeno o -CF3; R2 es hidrógeno, -NH2, -NH(alquilo C Cs), -N(alquilo C C3)2 o alcoxi C?-C3 y R1 y R2 no pueden ser al mismo íiempo hidrógeno; R3 es alquilo C1-C-10 no susíiíuido o al menos monosusíiíuido, alquenilo C2- C10, arilo o heterociclilo, en donde los sustituyentes están seleccionados del grupo compuesto por: arilo, aril-(alquilo d-Cß)-, flúor, cloro, bromo, -CF3, -C(O)O-(alquilo d- C3), -C(O)O-fenilo, hidroxi, alquilo C?-C3 y alcoxi CrC3, y los fragmentos de arilo de esíos susíiíuyenles pueden, a su vez, estar al menos monosustiluidos con flúor, cloro, bromo, oxo, -CF3, hidroxi, alquilo CrC3 o alcoxi d-C3; R4 y R5 son, de modo independiente entre sí, hidrógeno, alquilo C1-C10 no sustituido o al menos monosustituido, en donde los sustiíuyentes están seleccionados de: halógeno, alcoxi d-C6, -CF3 o hidroxi o R4 y R5 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que esíán unidos, heíerociclilo no sustituido o al menos monosustituido, en donde los sustiíuyentes están seleccionados de: halógeno, alquilo CI-CT, alcoxi Ci-Cß, -CF3 o hidroxi; R6 es hidrógeno, -SO2(alquilo d-C3), alquilo C1-C10 no susfiíuido o al menos monosustituido o alquenilo C2-C6, en donde los sustituyentes están seleccionados de: halógeno, alcoxi C?-C6 o -CF3; o R6 forma, junio con R3 y X, si X es igual a N, helerociclilo no sustiluido o al menos monosuslituido, en donde los sustituyentes están seleccionados del grupo que consiste en: arilo, aril-(alquilo d-Cß)-, flúor, cloro, bromo, -CF3, -C(O)O-(alquilo C C3), -C(O)O-fenilo, hidroxi, alquilo d-C3 y alcoxi CrC3, y los fragmentos de arilo de estos sustiíuyeníes pueden, a su vez, estar al menos monosustiíuidos con flúor, cloro, bromo, oxo, -CF3, hidroxi, alquilo C C3 o alcoxi C?-C3; A es SO2, CO o CH2; X es NR6 u O; arilo es fenilo, indanilo o naftilo; arilo es, con preferencia particular, fenilo; heíerociclilo es morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, íeírahidropiranilo, íiazolidinilo, dihidroisoxazolilo, piperazinilo o tetrahidrofuranilo; heterociclilo es, con preferencia particular, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo; o una de sus sales fisiológicamente tolerables. Compuestos incluso más preferidos de la fórmula (I) íienen los siguientes significados: R1 es cloro, flúor o -CF3; R2 es hidrógeno, -NH2 o alcoxi CrC3; R3 es alquilo C1-C10 no sustituido o al menos monosustiíuido, alquenilo C2- C10, fenilo o heíerociclilo, en donde los susíituyentes están seleccionados del grupo que consiste en: fenilo, fenil-(alquilo d-Cß)-, flúor, cloro, bromo, -CF3, -C(O)0-(alquilo d-C3), hidroxi, alquilo C C3 y alcoxi CrC3, y los fragmentos de fenilo de estos susíiíuyeníes pueden, a su vez, esíar al menos monosustituidos con flúor, cloro, bromo, oxo, -CF3, hidroxi, alquilo C C3 o alcoxi C1-C3; R4 y R5 son, de modo independiente entre sí, alquilo d-C6; o R4 y R5 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos heterociclilo no sustituido o al menos monosustituido, en donde los sustituyentes están seleccionados de: halógeno, alquilo C?-C6, alcoxi d-C6, -CF3 o hidroxi; R6 es hidrógeno, -SO2(alquilo CrC3), alquilo C C6 no susliluido o al menos monosustituido o alquenilo C2-C3, en donde los sustituyentes están seleccionados de: halógeno, alcoxi d-C6 o -CF3; o R6 forma, junio con R3 y X, si X es igual a N, heíerociclilo no sustituido o al menos monosustiíuido, en donde los sustituyentes están seleccionados del grupo que consiste en: fenilo, fenil-(alquilo d-Cß)-, flúor, cloro, bromo, -CF3, -C(O)O-(alquilo C?-C3), hidroxi, alquilo d-C3 y alcoxi d-C3, y los fragmentos de fenilo de estos sustituyentes pueden, a su vez, estar al menos monosustituidos con flúor, cloro, bromo, oxo, -CF3, hidroxi, alquilo CrC3 o alcoxi CrC3; A es SO2, CO o CH2; X es NRd u O; heterociclilo es morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo; o una de sus sales fisiológicamente tolerables. Compuestos mucho más preferidos de la fórmula (I) tienen los siguientes significados: R1 es cloro o -CF3; R2 es hidrógeno o -NH2; R3 es alquilo d-C6 no susliluido o al menos monosustituido, alquenilo C2- C3 o fenilo, en donde los sustituyenles eslán seleccionados de: alquilo C?-C3, alcoxi C?-C3, cloro, flúor o hidroxi; R4 y R5 son, en cada caso, metilo; R6 es hidrógeno, -SO2CH3 o alquilo d-C6; A es SO2, CO o CH2; X es NR6 u O; o una de sus sales fisiológicamente tolerables. Compuestos de particular preferencia de la fórmula (I) están seleccionados del grupo que consiste en: 6-cloro-N-dimetilaminomelilen-3-[(3,5-dimeíilfenoxi)-melil]bencensulfonamida; 6-cloro-N-dimeíilaminometilen-3-[(N-(3,3,5-trimelilciclohexil)-N-metilsulfonilamino)metil]-bencensulfonamida; 6-cloro-N-dimetilaminomefilen-3-(3,3,5-trimetilciclohexilamino-sulfonil)bencensulfonamida; 2-amino-4-cloro-5-dimelilaminomeíilensulfamoil-N-dibutil-bencensulfonamida; 2-amino-4-cloro-5-dimetilaminomelilensulfamoil-N-diisobutil-bencensulfonamida; 2-amino-4-cloro-5-dimetilaminometilensulfamoil-N-(3,3,5-trimelilciclohexil)bencensulfona-mida; 2-amino-4-cloro-5-dimelilaminomeíilensulfamoil-N-ciclohexil-N-alil-bencensulfonamida y 2-amino-4-lrifluormetil-5-dimetilaminomeíilen-sulfamoil-N-cicIohexilbencensulfonamida. Los compuesíos de la fórmula I se pueden preparar por medio de diferentes procedimientos químicos que asimismo forman parte de la presente invención. Algunas vías típicas se detallan a continuación, y se definen todos los susíiíuyeníes (R, A y X) como se indicó precedentemente, siempre que más adelante no se mencione oíra cosa. Los compuesíos de partida y los compuesíos intermedios se pueden adquirir en el comercio o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos por el especialisía. Un método corriente para preparar compuestos de N- aminometileno de la fórmula I consiste en la reacción de las sulfonamidas II con acétales de dialquilformamida en un disolveníe adecuado lal como, por ejemplo, DMF, tolueno o clorobenceno. Esta reacción también se puede efecíuar de manera análoga, cuando en la fórmula (II) el fragmento -A-X-R3 está reemplazado por un fragmenlo -A-Z de acuerdo con la siguiente fórmula (lll). El producto intermedio obtenido de esía manera corresponde a un compuesío de acuerdo con la siguieníe fórmula (lll). (ll) (l) Oíra posibilidad consiste en la introducción (intercambio) del grupo R4R5N por caleníamiento de compuestos de la estrucíura general 1 , en donde R4 y R5 son metilo, con aminas de la estructura general R4R5NH, ya sea sin un disolvente inerte apropiado o con él, íal como por ejemplo íolueno, clorobenceno, eíanol, isopropanol, buíanol. El radical A-X-R3 puede ser SO2-NR3R6 y se puede obtener a partir de compuestos de clorosufonilo por reacción con aminas de la fórmula general HNR3R6. En general, los compuestos halogenados de la fórmula lll se pueden convertir en los compuestos de la fórmula I por reacción con los nucleófilos HXR3. Esta reacción también se puede llevar a cabo análogamente cuando en la fórmula (lll) se reemplaza el fragmento -SO2- N=CH-NR4R5 por un fragmento -SO2-NH2. El producto intermedio obtenido de esta manera corresponde a un compuesto de la fórmula (II). (lll) (i) En este caso, A-Z es, por ejemplo, COCÍ, SO2CI, SO2F, CH2CI o CH2Br y HX-R3, por ejemplo, aminas primarias y secundarias, alcoholes o fenoles. Estas reacciones se realizan de manera conocida en disolventes inertes a 0-100°C, preferentemente en presencia de bases auxiliares que esíán en condiciones de unirse con el haluro de hidrógeno formado. Los compuestos de la fórmula lll se pueden obtener de una manera conocida en sí por halogenación de los correspondientes ácidos carboxílicos (-COOH), alcoholes (-CH2OH) o ácidos sulfónicos (-SO3H) o por sulfocloración con ácido clorosulfónico a partir de precursores conocidos, íal como se describen, por ejemplo, en J. Med. Chem. 29, 1814-20 (1986) o en el documenío DE 2109339.

En todas los procesos puede ser apropiado proteger momenláneameníe grupos funcionales en la molécula con determinados protocolos de reacción. Grupos protectores de este íipo son familiares para el especialisía. La selección de un grupo protector para los grupos funcionales que entren en consideración y los procedimientos para su inlroducción y su eliminación se describen en la bibliografía y se pueden adaplar en caso apropiado, sin dificultad, al caso individual. La presente invención íambién se refiere al uso de compuesíos de la fórmula general (I) como producios fármacéuíicos o medicamentos. En cuanto a las definiciones de los suslituyentes R1 a R5 (y de los oíros susíiluyeníes definidos a través de los sustiluyenles previamente mencionados), A y X, se hace referencia a las formas de realización en cuanto al compuesto como tal. El uso de compuestos de la fórmula (I) como productos farmacéuticos, en donde los compuestos íienen los significados indicados de preferencia, de mayor preferencia, de mayor preferencia aún, de mucho mayor preferencia aún o de particular preferencia, lambién es un aspecto de la presente invención. Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención tienen una acción inhibidora sorprendente sobre la lipasa sensible a hormonas, HSL, una enzima alostérica en adipocitos que es inhibida por insulina y que es responsable de la degradación de grasas en los adipocitos y por tanto de la transferencia de constituyentes grasos a la corriente sanguínea. Una inhibición de esta enzima se corresponde por tanlo con una acción similar a la insulina de los compueslos de la invención, que conduce finalmente a una disminución de los ácidos grasos libres en la sangre y del azúcar en la sangre. Por eso, se pueden emplear en caso de descarrilamientos del metabolismo, como por ejemplo en caso de diabetes mellitus no insulinodependiente (diabetes mellitus de tipo II), síndrome diabético y obesidad. Se prefiere el íralamienío de diabetes mellilus de íipo II. Además, los compuesíos de la fórmula (I) de la invención también son apropiados como inhibidores de la monoacilglicérido lipasa. En las formas de realización previas, el término tratamiento incluye también la profilaxis, la terapia o la curación de las enfermedades previamente mencionadas. A continuación, todas las referencias a "compuesto o compuestos de la fórmula (I)" se refieren a un compuesío o compuesíos de la fórmula (I), tal como se describió con anterioridad, así como a sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales como se describen en esta memoria. Los compuestos de la fórmula (I) pueden administrarse a animales y a seres humanos, con preferencia a mamíferos y seres humanos, con preferencia especial a seres humanos. En esíe caso, los compuestos de la fórmula (I) pueden administrarse en sí como productos farmacéuticos, en mezclas eníre sí o en mezclas con oíros producios farmacéulicos o en forma de composiciones farmacéuticas. En consecuencia, el uso de compuestos de la fórmula (I) para producir uno o varios medicamentos para la profilaxis y/o el tratamiento de las enfermedades previamente mencionadas, composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula (I), y composiciones farmacéuíicas que comprenden una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula (I) para la profilaxis y/o el tratamiento de las enfermedades previamente mencionadas íambién son aspectos de la presente invención La cantidad de un compuesto de la fórmula (I), que es necesaria para conseguir el efecto biológico deseado, depende de un cierto número de factores, por ejemplo del compuesto específico elegido, del uso pretendido, del modo de adminisíración, y del estado clínico del paciente. La dosis diaria se siíúa generalmente en el intervalo de 0,3 mg a 100 mg (típicamente de 3 mg a 50 mg) por día y por kilogramo de peso corporal, por ejemplo 3-10 mg/kg/día. Una dosis inlravenosa puede situarse, por ejemplo, en el intervalo de 0,3 mg a 1 ,0 mg/kg, y puede ser administrada adecuadamente como infusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo y por minuto. Disoluciones apropiadas para infusión para estos fines pueden comprender, por ejemplo, de 0J ng a 10 mg, íípicameníe de 1 ng a 10 mg por mililitro. Dosis individuales pueden comprender, por ejemplo, de 1 mg a 10 g del ingrediente activo. Así, las ampollas para inyección pueden comprender, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y las formulaciones de dosis unitaria que pueden ser administradas por vía oral, tales como, por ejemplo, comprimidos o cápsulas, pueden comprender, por ejemplo, de 1 ,0 a 1000 mg, de manera típica de 10 a 600 mg. En el caso de sales farmacéuticamente aceptables, los datos en peso antes mencionados se refieren al peso del compuesío libre del que se deriva la sal. Para la profilaxis o la terapia de los estados antes mencionados, es posible usar los compuesíos de la fórmula (I) en sí como compuesíos, pero preferentemente están presentes con un portador aceplable en forma de una composición farmacéutica. Naturalmente, el portador debe ser aceptable, en el seníido que sea compaíible con los oíros ingredientes de la composición y no sea nocivo para la salud del paciente (fisiológicamente aceptable). El portador puede ser un sólido o un líquido o ambos, y preferentemente se formula con el compuesto como dosis individual, por ejemplo como comprimido, que puede comprender de 0,05% a 95% en peso del ingrediente activo. Asimismo, pueden estar presentes otras sustancias farmacéulicameníe acíivas, incluidos otros compuestos de la fórmula (I). Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden producir por uno de los méíodos farmacéuticos conocidos que, esencialmente, consisten en mezclar los ingredientes con portadors y/o excipientes farmacológicamente aceptables. Además de al menos un compuesto de la fórmula (I), y uno o varios portadores, las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden comprender excipientes. Ejemplos de excipientes o aditivos adecuados son: rellenos, aglutinantes, lubricantes, humecíaníes, esíabilizaníes, emulsionantes, dispersantes, conservantes, edulcorantes, colorantes, saborizaníes, suslancias aromaíizantes, espesantes, diluyentes, suslancias íampón, disolventes, solubilizanles, agentes con los que se puede lograr una acción de depósito, sales para modificar la presión osmótica, agentes de revestimiento o aníioxidanles. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden esíar presentes, por ejemplo, en forma de una pildora, comprimido, comprimido recubierto, tableta para chupar, granulos, cápsula, cápsula de gelatina dura o blanda, disolución acuosa, disolución alcohólica, disolución aceitosa, jarabe, emulsión, suspensión, supositorio, pastilla, disolución para inyección o infusión, ungüento, tinlura, crema, loción, polvo, spray, sislema terapéutico transdérmico, spray nasal, aerosol, mezcla de aerosoles, microcápsulas, implante, varillas o emplasto. Las composiciones farmacéuticas de la invención son las adecuadas para la administración por vía oral, rectal, tópica, peroral (por ejemplo sublingual) y parenteral (por ejemplo subcutánea, intramuscular, iníradérmica o iníravenosa), aunque el modo de administración más adecuado depende en cada caso individual de la naturaleza y gravedad del esíado que ha de ser tratado, y de la naturaleza del compuesto de fórmula (I) empleado en cada caso. También pertenecen al marco de la invención las formulaciones en grageas y las formulaciones en grageas de liberación lenfa. Se da preferencia a las formulaciones resistentes a los ácidos y a los jugos gástricos. Revestimientos apropiados resistentes a los jugos gástricos comprenden aceíato-ftalato de celulosa, acetato-ftalalo de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y meíacrilato de metilo.

Compuestos farmacéuticos apropiados para la administración oral pueden esíar en forma de unidades separadas íales como, por ejemplo, cápsulas, obleas, comprimidos para chupar o comprimidos, cada uno de los cuales contiene una cantidad definida del compuesío de fórmula (I); en forma de polvos (cápsulas de gelaíina o saquitos) o granulos; como disolución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión de aceite en agua o de agua en aceiíe. Esías composiciones, lal como ya se ha mencionado, pueden ser preparadas por cualquier mélodo farmacéutico adecuado que incluye un paso en el que se ponen en contacto el ingrediente activo y el portador (que puede consistir en uno o varios ingredientes adicionales). En general, las composiciones se pueden producir por mezcladura uniforme y homogénea del ingrediente activo con un portador líquido y/o sólido finamente distribuido, tras lo cual, de ser necesario, se moldea. Así, por ejemplo, se puede producir un comprimido prensando o moldeando un polvo o granulos del compuesto, con uno o más ingredientes adicionales cuando sea apropiado. Se pueden producir comprimidos prensados por tableteado del compuesío en forma libremente fluyente, íal como, por ejemplo, un polvo o granulos, mezclado en caso apropiado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte y/o uno (o varios) agentes lensioactivos / dispersantes en una máquina apropiada. Los comprimidos moldeados pueden producirse por moldeo del compuesto, que está en forma de polvo, y se humedece con un díluyeníe líquido inerte, en una máquina apropiada. Ejemplos de diluyenles apropiados son almidón, celulosa, sacarosa, lactosa o gel de sílice. Además, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender sustancias que no sean diluyentes, por ejemplo uno o varios lubricantes, tales como estearato de magnesio o talco, un colorante, un revestimiento (grageas) o una laca. Las composiciones farmacéuticas que son apropiadas para una administración peroral (sublingual) comprende comprimidos para chupar que contienen un compueslo de fórmula (I) con un saborizante, usualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesío en una base inerte tal como gelatina y glicerína o sacarosa y goma arábiga. Composiciones farmacéuíicas apropiadas para la adminisíración pareníeral comprenden preferentemente preparaciones acuosas estériles de un compuesío de la fórmula (I) que son preferentemente isotónicas con la sangre del receptor previsto. Estas preparaciones son administradas preferentemente por vía intravenosa, aunque también puede tener lugar la adminislración por inyección subcuíánea, intramuscular o intradérmica. Preferentemente, estas preparaciones se pueden producir mezclando el compuesto con agua, y esterilizando la solución resultante y haciendo que sea isotónica con la sangre. Composiciones inyeclables de la invención comprenden generalmente de OJ a 5% en peso del compuesto acíivo. Las composiciones estériles para adminisíración parenleral pueden ser preferentemente disoluciones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas. Disolventes o vehículos que se pueden usar son agua, propilenglicol, polietilenglicol y aceites vegeíales, en especial aceite de oliva, esteres orgánicos para la inyección, por ejemplo oléate de etilo, u oíros disolventes orgánicos apropiados. Estas composiciones también pueden comprender adyuvantes, en especial agentes humecíaníes, agentes para ajustar la isotonicidad, emulsionantes, dispersantes y eslabilizanles. La esterilización se puede efecíuar de variar maneras, por ejemplo por filtración aséptica, por iníroducción de agentes de eslerilización en la composición, por irradiación o por calentamiento. Las composiciones también se pueden producir en forma de composiciones sólidas estériles, que se disuelven al uso en agua estéril o en otro medio de inyección estéril. Composiciones farmacéuíicas adecuadas para la adminislración por vía rectal están preferentemeníe en forma de supositorios con dosis uniíaria. Ésías se pueden preparar mezclando un compuesío de la fórmula (I) con uno o varios soportes sólidos convencionales, por ejemplo manteca de cacao, y moldeando la mezcla resultante. Composiciones farmacéuticas apropiadas para la aplicación tópica sobre la piel eslán preferentemente en forma de ungüento, crema, loción, pasta, spray, aerosol o aceite. Vehículos que se pueden emplear son vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas susíancias. El ingrediente acfivo esíá preseníe, en general, en una concentración de OJ a 15% en peso de la composición, por ejemplo de 0,5 a 2%. También es posible la administración íransdérmica.

Composiciones farmacéulicas apropiadas para usos íransdérmicos pueden eslar presentes en forma de emplastos individuales que son adecuados para un contacto íntimo a largo plazo con la epidermis del paciente. Emplastos de esle lipo contienen convenientemente el ingrediente activo en una disolución acuosa opcionalmente tamponada, disuello y/o disperso en un adhesivo o disperso en un polímero. Una conceníración apropiada de ingrediente acíivo es de aproximadamente 1% a 35%, con preferencia de aproximadamente 3% a 15%. Una posibilidad particular es que el ingrediente aclivo sea liberado por eleclrotransporte o iontoforesis, tal como se describe, a modo de ejemplo, en Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986).

Combinaciones con otros medicamentos Los compuestos de la invención pueden ser administrados solos o en combinación con una o varias otras sustancias farmacológicamente activas, que tienen, por ejemplo, efectos favorables sobre los trastornos meíabólicos o las afecciones asociadas frecuentemente con ellos. Ejemplos de este tipo de medicamentos son 1. medicamentos que reducen la glucosa en sangre, antidiabéticos, 2. ingredientes acíivos para el traíamienfo de dislipidemias, 3. medicamentos anlialeroscleróticos, 4. agentes antiadiposidad, 5. ingredientes acíivos antiinflamatorios, 6. ingredientes acíivos para el íraíamiento de tumores malignos, 7. ingredientes acíivos aníiírombóíicos, 8. ingredientes acíivos para el íraíamiento de hipertensión arterial, 9. ingredientes activos para el íraíamiento de fallo cardíaco, y 10. ingredientes activos para el íraíamiento y/o la prevención de complicaciones que son provocadas por la diabetes o que eslán asociadas con la diabetes. Se pueden combinar con los compuestos de la fórmula (I) de la invención, en particular para mejorar el efecto sinérgico. La administración de la combinación de ingredientes activos puede efectuarse por administración separada de los ingredientes acíivos al paciente o en forma de productos de combinación, en donde está presente una pluralidad de ingredientes acíivos en una preparación farmacéulica. Ejemplos que se pueden mencionar son: Antidiabéticos Antidiabéticos apropiados se describen, por ejemplo, en la Rote Liste 2001 , capítulo 12, o USP Dictionary of USAN and International Drug Ñames, US Pharmacopeia, Rockville 2003. Los antidiabéíicos incluyen íodas las insulinas y derivados de insulina, tales como, por ejemplo, Lantus® (véase www.lantus.com) o Apidra®, y otras insulinas de rápida acción (véase el documento US 6.221.633), moduladores del recepíor GLP-1 , íal como se describen en el documento WO 01/04146, o también como, por ejemplo, los que se describen en el documenío WO 98/08871 de Novo Nordisk A/S. Los ingredientes activos hipoglucemianles de acción oral incluyen preferentemente sulfonilfureas, biguanidas, meglitinidas, oxadiazolidindionas, tiazolidindionas, inhibidores de la glucosidasa, antagonistas de glucagon, agonistas de GLP-1 orales, inhibidores de DPP-IV, abridores del canal de poíasio, tales como, por ejemplo, los que se describen en los documentos WO 97/26265 y WO 99/03861 , sensibilizantes de insulina, inhibidores de enzimas hepáticas implicadas en la estimulación de la gluconeogénesis y/o glucogenolisis, moduladores de la capíación de glucosa, compuestos que alteran el metabolismo de las grasas y que conducen a una modificación de la composición lipídica de la sangre, compuestos que reducen la ingesía de alimentos o la absorción de alimentos, moduladores de PPAR y PXR e ingredientes activos que actúan sobre el canal de potasio de células befa dependiente de ATP. En una forma de realización de la invención, los compuesíos de la fórmula (I) se administran en combinación con insulina. En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula (I) se administran en combinación con sustancias que tienen influencia sobre la producción hepática de la glucosa, íales como, por ejemplo, inhibidores de glucógeno fosforilasa (véanse los documentos: WO 01/94300, WO 02/096864, WO 03/084923, WO 03/084922, WO 03/104188) En una forma de realización, los compuestos de la fórmula (I) se adminisíran en combinación con una sulfonilurea, íales como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida o glimepirida. En una forma de realización, los compuestos de la fórmula (I) se administran en combinación con un ingrediente activo que acíúa sobre el canal de potasio de las células beta dependiente de ATP, tales como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida o repaglinida. En una forma de realización, los compuestos de la fórmula (I) se administran en combinación con una biguanida, tal como, por ejemplo, meíformina. En oíra forma de realización, los compuestos de la fórmula (I) se administran en combinación con una meglitinida, íal como, por ejemplo, repaglinida. En una forma de realización, los compuesíos de la fórmula (I) se adminisíran en combinación con una tiazolidindiona, íales como, por ejemplo, cigliíazona, piogliíazona, rosiglitazona o los compuestos descritos en el documento WO 97/41097 de Dr. Reddy's Research Foundation, en especial 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindiona. En una forma de realización, los compuestos de la fórmula (I) se administran en combinación con un inhibidor de DPP IV, tal como se describe, por ejemplo, en los documentos WO98/19998, WO99/61431 , WO99/67278, WO99/67279, WO01/72290, WO02/38541 , WO03/040174, en particular P 93/01 (cloruro de 1-ciclopentil-3-metil-1-oxo-2-pentanamonio), P-31/98, LAF237 (1 -[2-[3-hidroxiadamant-1 -ilamino)aceíil]pirrolid¡n-2-(S)-carboniírilo), TS021 (monobencenosulfonaío de (2S,4S)-4-fluoro-1-[[(2-hidroxi-1 ,1-dimeíiletil)amino]acetil]pirrolidin-2-carbonitrilo). En una forma de realización de la invención, los compuesíos de la fórmula (I) se adminislran en combinación con un agonisla de PPARgamma, íales como, por ejemplo, rosigliíazona, piogliíazona. En una forma de realización, los compuestos de la fórmula (I) se administran en combinación con compuestos con acción inhibidora sobre SGLT-1 y/ó 2, tal como se describe, directa o indirectamente, por ejemplo, en los documentos PCT/EP03/06841 , PCT/EP03/13454 y PCT/EP03/13455. En una forma de realización, los compuestos de la fórmula (I) se administran en combinación con un inhibidor de la a-glucosidasa, tales como, por ejemplo, miglitol o acarbosa. En una forma de realización, los compuestos de la fórmula (I) se administran en combinación con más de uno de los compuestos mencionados precedentemente, por ejemplo en combinación con una sulfonilurea y metformina, una sulfonilurea y acarbosa, repaglinida y meíformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y melformina, insulina y troglilazona, insulina y lovastatina, etc.

Moduladores de lípidos En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula (I) se administran en combinación con un inhibidor de la HMGCoA reductasa, íales como lovasíalina, fluvaslaíina, pravasíafina, simvasfaíina, ivastalina, iíavasíatina, atorvasíatina, rosuvastatina. En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula (I) se adminisíran en combinación con un inhibidor de la absorción de ácidos biliares (véanse, por ejemplo, los documentos US 6.245.744, US 6.221.897, US 6.277.831 , EP 0683 773, EP 0683 774). En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula (I) se administran en combinación con un adsorbedor polimérico de ácidos biliares, tales como, por ejemplo, colestiramina, colesevelam. En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula (I) se adminislran en combinación con un inhibidor de la absorción del coleslerol, íal como se describen, por ejemplo, en el documento WO 0250027, o ezetimiba, tiquesida, pamaquesida. En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula (I) se administran en combinación con un inductor del recepíor de LDL (véase, por ejemplo, el documento US 6.342.512). En una forma de realización, los compuestos de la fórmula (I) se administran en combinación con agentes conferidores de voluminosidad, preferentemeníe ageníes conferidores de voluminosidad insolubles (véanse, por ejemplo, carob/Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparaíion for íreatment of hipercholesíerolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6)); Caromax es un producto que contiene algarroba de Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredienís GmbH, Induslriepark Hóchsí, 65926 Frankfurt/Main). La combinación con Caromax® puede realizarse en una preparación o por administración separada de compuestos de la fórmula (I) y Caromax®. En este caso, Caromax® íambién puede ser adminislrado en forma de productos alimenticios tales como, por ejemplo, en productos de panificación o barras de cereales. En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula (I) se administran en combinación con un agonista de PPARalfa. En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula (I) se adminisíran en combinación con un fibraío, tales como, por ejemplo, fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, bezafibraío. En una forma de realización de la invención, los compueslos de la fórmula (I) se adminislran en combinación con ácido nicotínico o niacina. En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula (I) se administran en combinación con un inhibidor de CETP, por ejemplo, CP-529, 414 (torcetrapib). En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula (I) se administran en combinación con un inhibidor de ACAT. En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula (I) se administran en combinación con un inhibidor de MTP, tal como, por ejemplo, implitapida. En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula (I) se administran en combinación con un antioxidante.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula (I) se administran en combinación con un ¡nhibidor de la lipoproteína-lipasa. En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula (I) se administran en combinación con un inhibidor de la ATP-citrato-liasa. En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula (I) se administran en combinación con un inhibidor de escualeno sintetasa. En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula (I) se adminislran en combinación con un anlagonisía de lipoproteína (a).

Ageníes antiobesidad En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula (I) se administran en combinación con un inhibidor de lipasa, íal como, por ejemplo, orlistato. En una forma de realización, el oíro ingrediente aclivo es fenfluramina o dexfenfluramina. En otra forma de realización, el otro ingrediente activo es sibutramina. En una forma de realización adicional, los compuestos de la fórmula (I) se administran en combinación con moduladores de CART (véase "Cocaine-amphetamine-regulated transcripí influences energy meíabolism, anxieíy and gastric emptying in mice" Asakawa, A, el al., M.: Hormone and Melabolic Research (2001), 33(9), 554-558), antagonistas de NPY, por ejemplo {4-[(4-aminoquinazolin-2-ilamino)-metil]ciclohexilmeíil}amida del ácido naftalen-1 -sulfónico; hidrocloruro (CGP 71683A)), agonislas de C4 (por ejemplo [2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-p¡razolo[4,3-c]piri-din-5-il)-1-(4-clorofenil)-2-oxoeíil]amida del ácido 1-amino-1 , 2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxílico; (documento WO 01/91752)), aníagonistas de orexina (por ejemplo 1-(2-melilbenzoxazol-6-il)-3-[1 ,5]naftiridin-4-ilurea; hidrocloruro (SB- 334867-A)), agonisías H3 (sal de ácido oxálico de 3-ciclohexil-1 -(4,4-dimeíil-1 ,4,6,7-íetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il)propan-1 -ona (documento WO 00/63208)); agonistas de TNF, antagonistas de CRF (por ejemplo [2-metil-9-(2,4,6-trimetilfenil)-9H-1 ,3,9-triazafluoren-4-il]dipropilamina (documento WO 00/66585)), antagonistas de CRF BP (por ejemplo urocortina), agonistas de urocortina, agonistas ß3 (por ejemplo 1-(4-cloro-3-meíansulfonilmetilfen¡l)-2-[2-(2,3-dimetil-1 H-indol-6-iloxi)etilamino]-etanol; hidrocloru-ro (documento WO 01/83451)), agonistas de MSH (hormona estimulante de melanocilos), agonislas de CCK-A (por ejemplo sal de ácido trifluoroacético de ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-(2-ciclohexile-til)tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetilindol-1-il}acético (documento WO 99/15525)); inhibidores de la recaplación de seroíonina (por ejemplo dexfenfluramina), compuestos serotoninérgicos y noradrenérgicos mixtos (por ejemplo documenío WO 00/71549), agonisías de 5HT, por ejemplo sal de ácido oxálico de 1-(3-etilbenzofuran-7-il)piperazina (documento WO 01/09111), agonistas de bombesina, aníagonisías de galanina, hormona del crecimienío (por ejemplo hormona humana del crecimiento), compuestos liberadores de la hormona del crecimienío (éster bulílico terciario del ácido 6-benciloxi-1-(2-diisopropilaminoetilcarbamoil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico (documento WO 01/85695)), agonistas de TRH (véase, por ejemplo, el documento EP 0 462 884), moduladores desacoplantes de la proíeína 2 ó 3, agonisías de leptina (véase, por ejemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Matíhew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonisls as a potential approach to te treaímenl of obesity. Drugs of íhe Fuíure (2001), 26(9), 873-881), agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inhibidores de lipasa/amilasa (por ejemplo documenío WO 00/40569), moduladores de PPAR (por ejemplo documento WO 00/78312), moduladores de RXR o agonistas de TR-ß. En una forma de realización de la invención, el otro ingrediente activo es leptina. En una forma de realización, el otro ingrediente acíivo es dexanfeíamina, anfetamina, mazindol o fentermina. En una forma de realización, los compuestos de la fórmula (I) se adminislran en combinación con medicamentos con efectos sobre el sislema cardiocirculalorio y vascular, tales como, por ejemplo, inhibidores de ACE (por ejemplo, ramipril), medicamentos que actúan sobre el sistema de angiolensina-renina, aníagonistas de calcio, bela-bloqueaníes, eíc. En una forma de realización, los compueslos de la fórmula (I) se administran en combinación con medicamentos de acción antiinflamatoria. En una forma de realización, los compuestos de la fórmula (I) se administran en combinación con medicamentos que se emplean para la terapia y la prevención del cáncer. Se apreciará que cada combinación apropiada de los compuesíos de la invención con uno o varios de los compuestos precedentemente mencionados y, opcionalmente, una o varias otras susíancias farmacológicamente activas se considera dentro de la prolección conferida por la presente invención.

Sección experimental Los siguientes ejemplos describen la invención con mayor detalle, sin limitarla.

Eiemplos: Eiemplo 1 : 4-meíoxi-3-hidroximetil-N-dimeíilaminometilenfenilsulfonamida La mezcla consistente en 1 g de 4-melox¡-3-hidroximetilfenilsulfonamida, 0,66 g de dimetilaceíal de dimetilformamida y 5 ml de dimetilformamida se agita durante una hora a 80 °C y luego se concenlra al vacío. El residuo es un aceiíe que se solidifica progresivamente en un sólido y que se usa sin ulterior purificación para la siguiente cloración.

Ejemplo 2: 4-meíoxi-3-clorometil-N-dimeíilaminomeíilenfenilsulfonam¡da El producto descrito con anterioridad se mezcla en 5 ml de tolueno con 0,4 ml de cloruro de íionilo y se agila durante 3 horas a 60°C. Tras eliminar las partes volátiles al vacío, el residuo se extrae en acetato de eíilo con solución de hidróxido de sodio 1 N y la fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfató de sodio y se concentra al vacío.

Eiemplo 3: N-dimetilaminometilen^-metoxi-S-ÍO.S.d-trimeíilcicIohexilami-no)metil1bencensulfonamida Una mezcla de 0,2 g de 4-metoxi-3-cloromefil-N-dimeíilamino-metilenfenilsulfonamida, 0,37 ml de 3,3,5-trimetilciclohexilamina y 5 ml de cloruro de meíileno se agita durante 24 horas a TA y luego se concentra al vacío. El residuo se recoge en acetato de etilo y se extrae con agua, y la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concenlra. P. f: aceite Siempre que no se indique otra cosa, se prepararon los siguientes ejemplos de manera análoga a los Ejemplos 1 a 3.

Ejemplo 4: N-dimeíilaminomeíilen-4-metoxi-3-[(3,5-d¡metilfenox¡)metil1ben-censulfonamida P. f: aceiíe Eiemplo 5: N-d¡metilam¡nometilen-4-metoxi-3-[(3,3,5-trimetilciclohexilam¡-no)met¡n-N-metilsulfonilbencensulfonamida P. f: aceite Eiemplo 6: N-dimetilam¡nometilen-4-metoxi-3-d¡buíilaminomeíilbencensulfo- namida P. f: aceite Eiemplo 7: N-dimetilam¡nometilen-4-metoxi-3-(4-bencilpiperazinomeíil)ben-censulfonamida P. f: aceite Eiemplo 8: N-dimetilaminometilen-4-metox¡-3-[(3,5-dimetilp¡peridino)me-till bencensulfonamida P. f: 89°C Ejemplo 9: N-dimetilaminometilen-4-metoxi-3-[(2-bencilfenoxi)met¡nbencen-sulfonamida Este compuesto se obtiene en forma de un aceite, análogamente al Ejemplo 3, a partir de 2-bencilfenol, hidruro de sodio y 4-meloxi-3-clorometil-N-dimeíilaminomeíilenfenilsulfonamida en tetrahidrofurano.

Ejemplo 10: 4-cloro-3-(d¡meíilam¡nomeíilensulfamoil)-N-(3,315-írimeíilci-clohexiPbenzamida P. f.: 180°C Eiemplo 11 : 4-cloro-3-(dimetilaminometilensulfamoil)-N-(2,2,6,6-teírameíilpi-peridin-4-il)-benzamida P. f.: 192°C Eiemplo 12: 4-cloro-3-(dimetilaminometilensulfamoil)-N-(3,5-dimet¡lfen¡l)ben-zamida P. f.: 216°C Eiemplo 13: (Cis-2,6-dimetilmorfolida) del ácido 4-cloro-3-(dimetitaminome-íilensulfamoiD-benzoico P. f: aceiíe Eiemplo 14: (3,3-dimefilpiperidida) del ácido 4-cloro-3-(dimetilaminometilen-sulfamoiD-benzoico P. f: aceite Eiemplo 15: 4-cloro-3-(d¡metilam¡nomet¡lensulfamo¡l)-N-(2,2-dimeíilpropil)ben-zamida P. f: resina Eiemplo 16: 4-cloro-3-(d¡mefilaminomefilensulfamoil)-N-(2-clorofenilmeíil)ben-zamida P. f: 167°C Eiemplo 17: 4-cloro-3-(N-metilpiperazinometilensulfamoil)-N-(3.3,5-dimetilc¡-cIohexiD-benzamida Esíe producío se obíiene en forma de un aceite amarillo por calentamiento de 4-cloro-3-(dimetilaminomelilensulfamoil)-N-(3,3,5-lrimeíilc¡-clohexil)benzamida con N-metilpiperazina en N-metilpirrolidona a 100°C y por elaboración por cromatografía en columna (gel de sílice, cloruro de metileno : metanol = 95:5).

Ejemplo 18: 6-cloro-N-dimefilaminometilen-3-í(3,3-dimetilpiperidino)metil1ben-censulfonamida P. f: aceite Ejemplo 19: 6-cloro-N-d¡metilaminometilen-3-[(3,5-d¡metilfenoxi)meí¡l1bencen-sulfonamida P. f.: 137°C Eiemplo 20: 6-cloro-N-d¡meíilam¡nomeíilen-3-[(3,3,5-írimet¡lciclohexilami-no)metil1bencen-sulfonamida P. f: aceiíe Eiemplo 21 : 6-cloro-N-dimetilaminometilen-3-[(N-(3,3,5-trimeí¡lciclohexil)-N-met¡lsulfon¡l-amino)metil1bencensulfonamida Este compuesío se obliene en forma de un aceite por reacción de 6-cloro-N-dimetilam¡nomelilen-3-[(3,3,5-trimetilciclohexilamino)melil]ben-censulfonamida) con cloruro de meíansulfonilo en cloruro de metileno en presencia de piridina como base auxiliar y por purificación por cromaíografía en columna (gel de sílice, cloruro de meíileno : melanol = 95:5).

Eiemplo 22: 6-cloro-3-(3,3,5-írimetilciclohexilaminosulfonil1bencensulfonamida (compuesto intermedio) Una mezcla consistente en 2,9 g de 6-cloro-3-clorosufonilbencensulfonamida, 1 ,4 ml de trietilamina, 1 ,7 ml de 3,3,5-írimeíilciclohexilamina y 30 ml de tetrahidrofurano se agita duraníe 24 horas a TA. Tras concenírar al vacío, el residuo se agiía con isopropanol y se filtra el sólido con succión, se lava con agua y se seca al vacío a 40°C.

P. f.: 111°C Eiemplo 23: 6-cloro-N-dimefilamínomefilen-3-(3,3,5-frimeí¡lciclohexilamino-sulfonill-bencensulfonamida se obtiene por reacción de 6-cloro-3-(3,3,5-trimetilciclohexilaminosulfonil]-bencensulfonamida con dimetilacetal de dimetilformamida en DMF a 80°C. P. f.: 100°C Ejemplo 24: 6-cloro-N-dimetilam¡nometilen-3-(3,3-dimetilpiperidinosulfo-nillbencensulfon-amida se obtiene de modo análogo a los Ejemplos 22 y 23. P. f.:123°C Eiemplo 25: 4-cloro-N-buíilaminometilen-3-f3,3.5-tr¡meíilciclohexilaminosulfo-n¡p-bencensulfonamida se obtiene por reacción de 6-cloro-N-dimelilaminomeíilen-3-(3,3,5-írimeíilciclohexilaminosulfoniljbencensulfonamida con butilamina en N- melilpirrolidona. P. f.: aceiíe Ejemplo 26 2-am¡no-4-ír¡fluorometil-5-dimet¡lam¡nomeíilensulfamoil-N-(3,3,5-írimeíil-cicIohexiDbencensulfonamida P. f: > 165°C (desc.) Eiemplo 27: Cloruro de 2-amino-4-cloro-5-(dimetilaminomet¡lensulfamoil)ben-censulfonilo (compuesto intermedio) 4 g de 6-cloro-N-dimetilaminomel¡len-1 ,1-d¡oxo-1 ,2,3,4-íetrahidro-5,6-benzo-[1 ,2,4]tiadiazin-7-sulfonamida se añaden a ácido clorosulfónico (15 mL) a 70°C y la mezcla se agita durante 1 ,5 h a 80°C, luego se añade gota a gota a agua helada y se agita duraníe 15 min. El sólido se filtra y se seca y se usa para otras reacciones sin purificación adicional.

Eiemplo 28: 2-amino-4-cloro-5-dimetilam¡nometilensulfamoil-N-dibutilbencen-sulfonamida Una disolución de cloruro de 2-amino-4-cloro-5-(dimelilaminome- íilensulfamoil)-bencensulfonilo (120 mg, 0,33 mmol) en acetona (1 mL) se mezcla con dibutilamina y se agiía durante 1 ,5 h a TA. La íanda se concentra al vacío, se triíura con n-hepíano y se filtra por succión. P. f: 145°C (desc.) Eiemplo 29: 2-amino-4-cloro-5-d¡metilaminometilensulfamoil-N-diisobutilben-censulfonamida P. f.: 126°C Eiemplo 30: 2-am¡no-4-cloro-5-dimeíilaminomeíilensulfamoilbencensulfonilpi-peridina P. f.: 103°C Eiemplo 31 : 2-amino-4-cloro-5-dimetilaminomeí¡lensulfamoilbencenosulfo-nilpiperazina P. f.: 96°C Eiemplo 32: 2-amino-4-cloro-5-dimeíilam¡nometilensulfamo¡l-N-(3,3.5-trimet¡l-ciclohexilben-censulñfonamida P. f.: 100°C Eiemplo 33: 2-amino-4-cloro-5-d¡meíilaminometilensulfamo¡l-N-ciclohexil-N-alilbencen-sulfonamida P. f.: 90°C Ejemplo 34: 2-amino-4-cloro-5-dimetilaminometilensulfamoil-N-ciclohex¡l-N-isopropilbencensulfonamida P. f: 122°C (desc.) Ejemplo 35: 2-amino-4-cloro-5-d¡metilam¡nomeíilensulfamo¡l-N-c¡clohexil-N-etilbencen-sulfonamida P. f: aceite Ejemplo 36: 2-amino-4-cloro-5-dimeíilaminomeíilensulfamoil-N-(2-metilhep-íiDbencen-sulfonamida P. f.: aceite Eiemplo 37: 2-amino-4-cloro-5-d¡metilaminomeíilensulfamoil-N-hexil-bencen-sulfonamida P. f: aceite Ejemplo 38: 2-amino-4-cloro-5-dimetilaminomeíilensulfamo¡l-N-octilbencen-sulfonamida P. f.: 110°C Eiemplo 39: 2-amino-4-cloro-5-dimetilaminometilensulfamoil-N-nonilbencen-sulfonamida P. f: aceite Eiemplo 40: 2-amino-4-cloro-5-d¡metilaminometilensulfamoil-N-decilbencen-sulfonamida P. f: aceite Eiemplo 41 : 2-amino-4-trifluorometil-5-dimeíilaminomeí¡lensulfamoil-N-decil-bencen-sulfonamida P. f.: aceite Eiemplo 42: 2-am¡no-4-trifluorometil-5-dimetilam¡nometilensulfamoil-N-nonil-bencen-sulfonamida P. f: aceite Eiemplo 43: 2-amino-4-trifluorometil-5-dimetilaminomeíilensulfamoil-N-ocíil-bencen-sulfonamida P. f: aceite Ejemplo 44: 2-amino-4-fr¡fluorometil-5-dimetilaminomeíilensulfamoil-N-hexilbencen-sulfonamida P. f: aceite Ejemplo 45: 2-amino-5-dimefilaminometilensulfamoil-N-ciclohexilbencensulfo-namida P. f.: 156°C Ejemplo 46: 2-amino-4-cloro-5-dimetilaminomeíilensulfamoil-N-ciclopeníilben-censulfonamida P. f: aceite Ejemplo 47: 2-amino-4-cloro-5-dimetilaminomeíilensulfamo¡l-N-(etoxicarbonil-metiD-bencensulfonamida P. f: aceite Eiemplo 48: 2-amino-4-írifluoromeíil-5-dimeíilaminomet¡lensulfamo¡l-N-ciclohexil-bencensulfonamida P. f.: > 185°C (desc.) Investigaciones bioquímicas La acción de los compuestos de la fórmula I de la invención se ensaya en los siguieníes sistemas de pruebas enzimáticas: Preparación de las enzimas: Preparación de la HSL parcialmente purificada: Se obtienen adipociíos de ratas aislados del tejido graso del epidídimo de raías macho no íraladas (Wistar, 220-250 g) por medio de traíamiento con colagenasa según métodos publicados (por ejemplo, S. Nilsson et al., Anal. Biochem. 158, 1986, 399 - 407; G. Fredrikson eí al., J. Biol. Chem. 256, 1981 , 6311 - 6320; H. Tornquisl el al., J. Biol. Chem. 251 , 1976, 813 - 819). Los adipocitos de 10 ratas se lavan tres veces por flotación con 50 ml de tampón de homogeneización cada vez (25 ml de Tris/HCI, pH 7,4, sacarosa 0,25 M, EDTA 1 mM, DTT 1 mM, 10 µg/ml de leupepíina, 10 µg/ml de aníipaína, 20 µg/ml de pepsíatina) y finalmente se recogen en 10 ml de íampón de homogeneización. Los adipocilos se homogeneizan en un homogeneizador de Teflon-en-vidrio (Braun-Melsungen) mediante 10 recorridos a 1500 rpm y 15°C. El material homogeneizado se cenlrifuga (íubos Sorvall SM24, 5000 rpm, 10 min, 4°C). El subnadante entre la capa de grasa superior y el sedimento se retira y se repite la cenírifugación. El malerial subnadanle resultante de esto se cenlrifuga de nuevo (tubos Sorvall SM24, 20.000 rpm, 45 min, 4°C). El material subnadaníe se retira y se trata con 1 g de heparina-sefarosa (Pharmacia-Biotech, CL-6B, se lava 5 veces con Tris/HCI 25 mM, pH 7,4, NaCI 150 mM). Después de incubar duraníe 60 min a 4°C (sacudir a intervalos de 15 min), se centrifuga la mezcla (tubos Sorvall SM24, 3000 rpm, 10 min, 4°C). El material sobrenadante se ajusta a pH 5,2 añadiendo ácido acético glacial y se incuba a 4°C durante 30 min. El maíerial precipiíado se recoge por cenlrifugación (Sorvall SS34, 12.000 rpm, 10 min, 4°C) y se suspende en 2,5 ml de Tris/HCI 20 mM, pH 7,0, EDTA 1 mM, NaCI 65 mM, sacarosa al 13%, DTT 1 mM, 10 µg/ml de leupeptina/pepsta-tina/antipaína. La suspensión se dializa durante una noche a 4°C frente a Tris/HCI 25 mM, pH 7,4, glicerol al 50%, DTT 1 mM, 10 µg/ml de leupeptina, pepstatina, antipaína y luego se carga en una columna de hidroxiapalilo (0J g por 1 ml de suspensión, equilibrada con fosfato potásico 10 mM, pH 7,0, gliceorl al 30%, DTT 1 mM). La columna se lava con cuatro volúmenes de íampón de equilibrio con un caudal de 20 a 30 ml/h. La HSL se eluye con un volumen de tampón de equilibrio que contiene fosfato poíásico 0,5 M, a coníinuación se dializa (véase arriba) y se concentra 5 a 10 veces por ultrafiltración (filtro Amicon Diaflo PM 10) a 4°C. La HSL parcialmente purificada se puede almacenar a -70°C durante 4 a 6 semanas.

Preparación del susírato: Preparación del suslrato de NAG (monoacilglicérido NBD): Se disuelven 6 mg de fosfatidilcolina y 6 mg de fosfatidilinosítol en 1 ml de cloroformo cada uno. Se disuelven 10 mg de NAG en 1 ml de cloroformo. Dos partes de disolución de fosfatidilinosilol (por ejemplo 83,5 µl) y una parte de disolución de fosfatidilcolina (por ejemplo 41 ,5 µl) y 100 µl de disolución de NAG se pipetean juntos en recipientes de centelleo de plástico (concentración final en el ensayo: 0,0375 mg de fosfolípido/ml; 0,05 mg de NAG/ml). El cloroformo (225 µl de volumen total) se separa por completo haciendo pasar una corriente de N2 sobre él. El susfraío seco se puede conservar durante 3 días a 4 °C. Para preparar las vesículas/micelas de fosfolípidos con NAG intercalado (el día de la prueba), el sustrato seco se recoge en 20 ml de tampón de ensayo (Tris/HCI 25 mM, pH 7,4; NaCI 150 mM) y dos tratamientos con ultrasonido con una sonda ulírasónica (Branson Sonifier tipo II, micropunta estándar): 1. Tratamienío regulación 2, 2 x 1 min, enlre medio 1 min en hielo; 2. Tratamiento regulación 4, 2 x 1 min, entre medio 1 min en hielo; Durante este procedimiento, se modifica el color de la disolución del sustrato de amarillo (máximo de extinción 481 nm) a rojo (máximo de extinción 550 nm) por intercalación de NAG entre las moléculas de fosfolípidos de las vesículas/micelas. Antes de utilizarla como sustrato (en las próximas 2 h), la disolución se incuba en hielo durante oíros 15 min.

Ensayo de NAG indirecto: El ensayo se realiza en recipientes Eppendorf de 1 ,5 ml o en placas de 96 pocilios duraníe 60 min a 30°C. Para enconírar los inhibidores de la HSL, se inlroducen 10 µl de la sustancia de ensayo en el tampón de ensayo (Tris/HCI 25 mM, pH 7,4; NaCI 150 mM) en presencia de DMSO al 16,6%. Se añaden 180 µl de la disolución del susíralo (20 µg/ml de fosfaíidilcolina, 10 µg/ml de fosfatidilinositol, 50 µg/ml de NAG en lampón de ensayo). Después de una preincubación durante 15 min a 30°C se pipetean 20 µl de la disolución enzimática en tampón de ensayo (diluido de 1 a 4 veces) y se mide inmediatamente la extinción a 480 nm en un fotómetro con cubetas (cúbelas de 0,5 ml) o una lectora de placas de microlitulación. Al cabo de 60 min de incubación a 30°C, se mide nuevamente la extinción. El aumento de la extinción a 480 nm es una medida para la actividad enzimática. En condiciones estándar, 20 µg de HSL parcialmente purificada conducen a una modificación de la extinción de 0,4 = 4000 unidades arb.

Ensayo de NAG directo: De modo alternativo a la medición de la modificación de extinción de la disolución del sustrato, los productos de la reacción de la HSL se invesíigan por separación de fases/cromatografía en capa delgada. Para este fin se añaden a la mezcla de incubación (200 µl de volumen total, ver ensayo de NAG indirecto) en recipientes Eppendorf de 2 ml, 1 ,3 ml de metanol/cloroformo/heptano (10:9:7) y luego 0,4 ml de NaOH OJ M. Después de mezclar intensamente (10 s), se inicia la separación de fases por centrifugación (800 xg, 20 min, temperatura ambiente). De la fase superior acuosa se extraen volúmenes equivalentes (por ejemplo, 0,4 ml) y se determina la exíinción fotométricamente a 481 nm. Por cromatografía en capa delgada se seca la fase acuosa (SpeedVac) y luego se recoge en 50 µl de tetrahidrofurano. Se aplican muestras de 5 µl en placas de gel de sílice Si-60 (Merck). La cromatografía se lleva a cabo con 78 ml de éter dielílico/22 ml de éter de petróleo/1 ml de ácido acético glacial como fase móvil. La cantidad de ácido graso de NBD fluorescente liberado se determina por Phosphorimaging (Molecular Dynamics, Síorm 840 y Software ImageQuant) a una longilud de onda de exciíación de 460 nm y una longilud de onda de emisión de 540-560 nm.

Evaluación: Las sustancias se someten a ensayo normalmente en cuatro mezclas independientes. La inhibición de la actividad enzimática de la HSL por una sustancia de ensayo se determina por comparación con una reacción testigo no inhibida. El cálculo del valor de la IC50 tiene lugar mediante una curva de inhibición, empleando al menos 10 concenlraciones de la sustancia de ensayo. Para el análisis de los datos se emplea el paquele de software GRAPHIT, Elsevier-BIOSOFT. En este ensayo, los compuestos mostraban el siguiente efecto:

Claims

REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la fórmula (I) ue: R1 es hidrógeno, halógeno o -CF3; R2 es hidrógeno, -NH2, -NH(alquilo CrC3), -N(alquilo d-C3)2 o alcoxi C?-C3 y R1 y R2 no pueden ser al mismo tiempo hidrógeno; R3 es alquilo C1-C10 no sustituido o al menos monosustiluido, alquenilo C2-C?0, arilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde los suslituyentes están seleccionados del grupo compuesío por: arilo, heferoarilo, heterociclilo, aril-(alquilo d-Cß)-, heterociclil- (alquilo d-C6)-, heteroaril-(alquilo C?-C6)-, -O-arilo, flúor, cloro, bromo, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R7, hidroxi, alquilo d-C6 y alcoxi d-C3, y los fragmentos de arilo, heteroarilo y helerociclilo de estos sustiluyentes pueden estar al menos monosustituidos, a su vez, con flúor, cloro, bromo, oxo, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, hidroxi, alquilo d-C3 o alcoxi CrC3; R4 y R5 son, de modo independiente entre sí, hidrógeno, alquilo C1-C10 o aril-(alquilo C Cd)- no sustiluido o al menos monosustiluido, en donde los sustituyentes están seleccionados del grupo compuesto por: arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril-(alquilo d-Cß)-, heterociclil- (alquilo d-Cß)-, heteroaril-(alquilo d-C6)-, -O-arilo, flúor, cloro, bromo, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R7, hidroxi, alquilo C C6 y alcoxi d-C3, y los fragmentos de arilo, heteroarilo y heterociclilo de estos sustituyentes pueden estar al menos monosustiíuidos, a su vez, con flúor, cloro, bromo, oxo, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, hídroxi, alquilo CrC3 o alcoxi d-C3; o R4 y R5 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que esíán unidos, heterociclilo no sustiíuido o al menos monosusíiíuido, en donde los sustituyentes están seleccionados de: halógeno, alquilo C Cß, alcoxi C Cß, fenilo, oxo, -NH2, -NH(alquilo d-C3), -N(alquilo C?-C3)2, -OCF3, -CF3 o hidroxi; R6 es hidrógeno, -SO2(alquilo C?-C3), alquilo C1-C-10 no susliíuido o al menos monosusíiluido, alquenilo C2-C?0 o aril-(alquilo d-C6)-, en donde los sustituyentes están seleccionados de: halógeno, alquilo d-C6, alcoxi C Cß, fenilo, oxo, -NH2, -NH(alquilo C C3), -N(alquilo C C3)2, -OCF3, -CF3 o hidroxi; o R6 forma, junio con R3 y X, siempre que X sea N, helerociclilo no sustituido o al menos monosustituido, en donde los sustituyentes están seleccionados del grupo compuesto por: arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril-(alquilo C-i-Cß)-, heterociclil- (alquilo C?-C6)-, heteroaril-(alquilo d-Cß)-, -O-arilo, flúor, cloro, bromo, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R7, hidroxi, alquilo d-C6 y alcoxi d-C3, y los fragmentos de arilo, heíeroarilo y helerociclilo de estos sustituyentes pueden estar al menos monosustiluidos, a su vez, con flúor, cloro, bromo, oxo, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, hidroxi, alquilo CrC3 o alcoxi C?-C3; R7 es alcoxi d-C3, -O-fenilo, alquilo d-C3, -NH2, -NH(alquilo C?-C3), -N(alquilo C?-C3)2 o fenilo, y los fragmentos de fenilo de R7 pueden eslar, a su vez, al menos monosustituidos con flúor, cloro, bromo, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, hidroxi, alquilo d-C3 o alcoxi CrC3; A es SO2, CO o CH2; X es NR6 u O; heteroarilo es un heterociclo mono- o bicíclico aromático de 5 a 10 miembros, que comprende uno o más heíeroáíomos seleccionados de N, O y S; arilo es un mono- o biciclo aromáíico de 5 a 10 miembros; heíerociclilo es un heíerociclo mono- o bicíclico no aromático de 5 a 10 miembros, que comprende uno o más heteroáíomos seleccionados de N, O y S; o una de sus sales fisiológicamente tolerables; con la condición de que, cuando R2 es hidrógeno y R1 es halógeno, -A- X-R3 no sea i) -C(O)-O-CH2-CH2-NH2, ii) -C(O)-NH-CH2-CH=CH2, iii) -C(O)-NH-CH2-CH2-Z, con Z igual a halógeno, hidroxi, trialquilamonio, mesilaío o íosilato, ¡v) -C(O)-O-(alquilo d-C6), v) -C(O)-NH-bencimidazolilo o vi) -C(O)-NH-(1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo), en donde en i) y iii) el fragmento de -CH2-CH2 puede tener 1 a 4 radicales alquilo R1 a R4 cada uno con 1 a 4 átomos de carbono, en donde uno de los radicales R1 a R4 también puede ser un grupo carboxi, hidroximetilo o alquiloxicarbonilo con no más de 5 átomos de carbono o uno o dos de los radicales R1 a R4 pueden ser isopropilo, isobutilo, tere-butilo, fenilo o cicloalquilo con 5 a 6 áíomos de carbono, y en donde en v) y vi) el fragmenlo de bencimidazolilo y de (1 ,2,3,4-letrahidroisoquinolinilo) pueden no ser sustituidos o al menos monosustiíuidos.

2.- El compueslo de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que los significados en la fórmula (I) son: R1 es hidrógeno, halógeno o -CF3; R2 es hidrógeno, -NH2, -NH(alquilo d-C3), -N(alquilo d-C3)2 o alcoxi d-C3 y R1 y R2 no pueden ser al mismo íiempo hidrógeno; R3 es alquilo C1-C10 no sustituido o al menos monosustiíuido, alquenilo C2- C10, arilo o helerociclilo, en donde los sustituyentes están seleccionados del grupo que consiste en: arilo, aril-(alquilo d-C6)-, flúor, cloro, bromo, -CF3, -C(O)O-(alquilo d- C3), -C(O)O-fenilo, hidroxi, alquilo C?-C3 y alcoxi CrC3, R4 y R5 son, de modo independiente eníre sí, hidrógeno, alquilo C1-C-10 no susíiluido o al menos monosusíiluido, en donde los sustituyentes están seleccionados de: halógeno, alcoxi C Cß, -CF3 o hidroxi; o R4 y R5 forman, junto con el átomo de niírógeno al que esíán unidos, heterociclilo no sustituido o al menos monosusíiíuido, en donde los sustituyentes están seleccionados de: halógeno, alquilo d-Cß, alcoxi C Cß, -CF3 o hidroxi; R6 es hidrógeno, -SO2(alquilo CrC3), alquilo C1-C10 no sustiluido o al menos monosuslituido, alquenilo C2-C?o o aril-(alquilo d-Cß)-, en donde los sustituyentes están seleccionados de: halógeno, alcoxi d-Cß o -CF3; o R6 forma, junto con R3 y X, si X es igual a N, heterociclilo no sustituido o al menos monosustiíuido, en donde los susíituyentes están seleccionados del grupo que consisíe en: arilo, aril-(alquilo Ci-Cd)-, flúor, cloro, bromo, -CF3, -C(O)O-(alquilo Ci- C3), -C(O)O-fenilo, hidroxi, alquilo C?-C3 y alcoxi CrC3, y los fragmentos de arilo de esíos susíituyentes pueden esíar al menos monosusíituidos, a su vez, con flúor, cloro, bromo, oxo, -CF3, hidroxi, alquilo CrC3 o alcoxi CrC3; A es SO2, CO o CH2; X es NR6 u O; arilo es fenilo, indanilo o naftilo; heterociclilo es morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, telrahidropiranilo, tiazolidinilo, dihidroisoxazolilo, piperazinilo o tetrahidrofuranilo; o una de sus sales fisiológicamente aceptables.

3.- El compuesío de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que los significados en la fórmula (I) son: R1 es cloro o -CF3; R2 es hidrógeno o -NH2; R3 es alquilo C Cß no sustituido o al menos monosustituido, alquenilo C2-C3 o fenilo, en donde los sustituyeníes esíán seleccionados de: alquilo d- C3, alcoxi C?-C3, cloro, flúor o hidroxi; R4 y R5 son, en cada caso, metilo; R6 es hidrógeno, -S?2CH3 o alquilo d-C6; A es SO2, CO o CH2; X es NR6 u O; o una de sus sales fisiológicamente tolerables.

4.- El compuesío de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, seleccionado del grupo que consisíe en: 6-cloro-N-dimetilam¡nometilen-3-[(3,5-dimetilfenoxi)-metil]bencensulfonamida; 6-cloro-N-dimetilaminometilen-3-[(N-(3,3,5-trimeíilciclohexil)-N-metilsulfonilamino)metil]-bencensulfonamida; 6-cloro-N-d¡melilaminomelilen-3-(3,3,5-trimetilciclohexilamino-sulfonil)bencensulfonamida; 2-amino-4-cloro-5-dimelilaminomelilensulfamoil-N-dibuíil-bencensulfonamida; 2-amino-4-cloro-5-dimeíilaminometilensulfamoil-N-diisobutil-bencensulfonamida; 2-amino-4-cloro-5-dimeíilaminometilensulfamoil-N-(3,3,5-trimetilciclo-hexil)bencensulfonamida; 2-amino-4-cloro-5-dimetilaminometilensulfamoil-N-cicIohexil-N-alil-bencensulfonamida y 2-amino-4-trifluoromeíil-5-dimetilaminometilen-sulfamoil-N-cicIohexilbencensulfonamida. o una de sus sales fisiológicamente tolerables.

5.- El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4 o una de sus sales fisiológicamente tolerables para usar como un producto farmacéulico.

6.- El uso de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4 o una de sus sales fisiológicamente tolerables para producir un medicamento que es un inhibidor de la monoacilgliceridlipasa y/o de la lipasa sensible a hormonas (HSL).

7.- El uso de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4 o una de sus sales fisiológicamente tolerables para producir un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de diabetes mellitus no insulinodependiente, síndrome diabético u obesidad.

8.- Una composición farmacéutica que comprende una canlidad eficaz de al menos un compuesto o una sal fisiológicamente tolerable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un soporte fisiológicamente tolerable.

9.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, en la que la composición farmacéutica está presente en forma de una píldora, comprimido, comprimido recubierto, tableía para chupar, granulos, cápsula, cápsula de gelatina dura o blanda, disoluciones acuosas, disolución alcohólica, disolución oleosa, jarabe, emulsión, suspensión, pastilla, disolución para inyección o infusión, ungüento, íiníura, crema, loción, polvo, spray, sisíema terapéutico transdérmico, spray nasal, aerosol, mezcla de aerosoles, microcápsula, implante, varilla o emplasto.

10.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, en el que (ii) (i) a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (II) en un disolvente con R4R5NCH(OCH3)2, en donde opcionalmente el fragmenío -A-R3 en la fórmula (II) puede eslar reemplazado por un fragmento -A-Z y se hace reaccionar el produelo intermedio obtenido con ello según la variante b), o (lll) (i) b) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (lll) con HX-R3 en un disolvente inerte, en donde opcionalmente el fragmento - SO2-N=CH-NR4R5 en la fórmula (lll) puede estar reemplazado con un fragmento -SO2-NH2 y se hace reaccionar el producto intermediario obtenido con ello según la variante a); y A-Z son iguales a COCÍ, SO2CI, SO2F, CH2CI o CH2Br.