MX2007008642A - Composicion farmaceutica que comprende la combinacion de un agente derivado benzisoxazolico y un agente inhibidor reversible de la enzima colinesterasa, indicada para el control y tratamiento de trastornos psicoticos y demencias. - Google Patents

Abstract

La presente invención está relacionada con una composición farmacéutica compuesta por la combinación sinérgica de un agente derivado benzisoxazólico, como lo es el principio activo: Risperidona y un agente inhibidor reversible de colinesterasa, como lo es el principio activo: Donepezilo; los cuales se encuentran formulados en una sola unidad de dosificación para ser administrada por vía oral en forma de cápsula o tableta; misma que está indicada para el control y tratamiento de enfermedades tales como: trastornos psicóticos, como la esquizofrenia, demencia vascular, demencia del tipo de Alzheimer y otras enfermedades relacionadas.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE LA COMBINACIÓN DE UN AGENTE DERIVADO BENZISOXAZÓLICO Y UN AGENTE INHIBIDOR REVERSIBLE DE LA ENZIMA COLINESTERASA, INDICADA PARA EL CONTROL Y TRATAMIENTO DE TRASTORNOS PSICOTICOS Y DEMENCIAS.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención es aplicada en la industria farmacéutica y describe una composición farmacéutica compuesta por la combinación sinérgica de un agente derivado benzisoxazólico, tal como lo es el principio activo: Risperidona y un agente inhibidor reversible de la enzima colinesterasa, como lo es el principio activo: Donepezilo, los cuales se encuentran formulados en una sola unidad de dosificación, misma que esta indicada para el control y tratamiento de los estados psicóticos y demencias, como la esquizofrenia y el Alzheimer. La combinación de los principios activos antes mencionados produce un mayor efecto sinérgico cuando son administrados en conjunto en una sola unidad de dosis a diferencia de cuando éstos se administran de forma independiente, generando beneficios como lo son: menores concentraciones de los principios activos administrados, mayor rapidez de acción y menores efectos secundarios.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La esquizofrenia es un tipo particular de psicosis que se caracteriza por profundas alteraciones en el pensamiento, la percepción, el lenguaje, el comportamiento y la afectividad. Se diagnostica como tal cuando se presentan, durante un cierto periodo de tiempo, dos o mas de los síntomas positivos o negativos característicos de la esquizofrenia. Los síntomas positivos se originan por una exageración o distorsión de las funciones normalmente presentes. Los síntomas negativos representan una disminución o pérdida de funciones: Síntoma positivo Función distorsionada - Alucinaciones Percepción . - Delirios Pensamiento . - Habla desorganizada Lenguaje . - Comportamiento extravagante Control del comportamiento .

Síntoma negativo Función perdida. - Embotamiento afectivo Fluidez de expresión emocional . - Alogia Fluidez de habla. - Avolición Volición .

Anhedonia Capacidad hedón En algunos casos el paciente presenta signos de agitación y agresividad. La esquizofrenia comienza afectando frecuentemente a adolescentes y es crónica e incapacitante. Esta enfermedad tiene un alto componente genético y probablemente refleja una anormalidad bioquímica compleja en la que pueden estar implicados, además de una hiperactividad dopaminérgica, otros sistemas neuroquímicos (5-HT, glutamato, noradrenalina y diversos neuropéptidos) .

La esquizofrenia es una alteración neurodegenerativa, pues se ha encontrado en estos pacientes menor tamaño cerebral, mayor volumen ventricular, alteraciones anatómicas en los lóbulos frontal y temporal, particularmente del hemisferio cerebral izquierdo, así como disminución de los marcadores a diversos neurotransmisores .

La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por una pérdida progresiva de la memoria y las funciones cognitivas, que afecta a 15 millones de personas alrededor del mundo. La incidencia aumenta un 0.5% por año, después de los 65 años y hasta un 8% por año, después de los 85 años . Al inicio, esta enfermedad no pasó de ser una curiosidad científica. Con el paso de los años se ha convertido en una patología no solo muy frecuente, sino de un impacto tremendo en la salud, por las inconveniencias y sufrimientos que ocasiona a la familia y el costo económico que conlleva. En Estados Unidos se calcula el costo de esta patología en 75 billones de dólares por año, con una carga muy estresante para familiares y cuidadores. Por esta razón, debe evaluarse el costo de la enfermedad y el de los medicamentos que suelen ser caros. La memoria, el aprendizaje y el comportamiento tan alterado en la enfermedad por Alzheimer, componen una sucesión de mecanismos diferenciados, donde cada uno puede depender de procesos psicobiológicos y neuroquímicos diferentes. Por esta razón, el tratamiento debe ir enfocado a los componentes neurobioquímicos del cerebro. Setenta años después de la descripción del Alzheimer, en Londres, Davis y Maloney descubrieron la falta de un neurotransmisor : la acetilcolina, en los cerebros de estos pacientes. Ellos encontraron una marcada disminución de la acetilcolina y dieron nombre a lo que hoy conocemos como "hipótesis hipocolinérgica" de la enfermedad de Alzheimer. Se ha visto sobre todo en áreas específicas: el hipocampo, cortex frontal, parietal, temporal y todavía mas temprano en el cortex entorrinal, el girus cingulado y otras áreas. Este déficit se ha encontrado también en pacientes con Parkinson, demencia por cuerpos de Lewy, demencia vascular y otras demencias. Los síntomas de cualquier tipo de demencia sin importar la causa, se deben a este déficit colinérgico. Esto produce una falla en la neurotransmisión acetilcolinérgica y degeneración de los circuitos neuronales . La enfermedad de Alzheimer (EA) es un proceso degenerativo cerebral que causa el depósito de sustancias proteicas insolubles intra y extracelulares . Se considera que el depósito del péptido amiloide aP42 es el factor fundamental, aunque no único, para el desarrollo de la enfermedad. Este depósito se debe a un aumento de la producción de esta sustancia en los casos hereditarios, mientras que en los casos esporádicos, el aumento se relaciona probablemente con una disminución de su aclaramiento . La acetilcolina permanece activa hasta que es hidrolizada rápidamente (80 a 150 microsegundos) por la enzima acetilcolinesterasa (ACE) mediante un proceso sucesivo de acetilación, separándola en colina y acetato. Inhibiendo la ACE y, con ello, la hidrólisis de la acetilcolina, los IACE (Inhibidores de Acetilcolinesterasa) incrementan de modo efectivo la cantidad de acetilcolina disponible en la hendidura sináptica, facilitando así la neurotransmisión en los receptores nicotínicos y/o muscarínicos , lo que conlleva una mejora en la cognición.

La colina es sintetizada en primer lugar en el hígado y es transportada a otros órganos por vía sanguínea. La colina libre se capta específicamente en las terminales nerviosas colinérgicas , mediante una bomba de alta afinidad, dependiente de sodio. La colina esta presente en el espacio extracelular, como resultado de la hidrólisis externa de la acetilcolina previamente liberada. El acetato se deriva de la glucosa por la vía del piruvato y del complejo piruvato deshidrogenasa mitocondrial , que genera acetil-CoA. La acetilcolina transferasa es una proteína globular que se encuentra en el cerebro. La regulación de su síntesis se debe al hecho de que la bomba de colina de alta afinidad resulta inhibida por un exceso de acetilcolina. Esta reacción tiene lugar, en su mayor parte, en las terminales nerviosas, mas que en otras regiones neuronales. La enzima acetilcolina transferasa es sintetizada en el cuerpo de la neurona y es transportada mediante flujo axoplásmico a las terminales, donde se activa . Los primeros síntomas psíquicos de la enfermedad de Alzheimer pueden pasar inadvertidos. En un principio, surgen pequeñas e imperceptibles pérdidas de memoria, pero con el paso del tiempo, esta deficiencia se hace cada vez más notoria e incapacitante para el afectado, el cual tendrá problemas para realizar actividades cotidianas y simples, así como otras de tipo intelectual, tales como: hablar, comprender, leer o escribir. Básicamente, existen 3 etapas que se manifiestan en los individuos que padecen la enfermedad de Alzheimer: 1.-Estadio Leve: el daño de la enfermedad todavía pasa desapercibido, tanto para el paciente, como para los familiares. El enfermo olvida pequeñas cosas o detalles. En esta etapa todavía puede realizar actividades como trabajar o conducir un automóvil, aunque es posible que empiece a experimentar falta de espontaneidad, de iniciativa y ciertos rasgos depresivos; 2.- Estadio Moderado: la enfermedad ya resulta evidente para familia y allegados. El paciente presenta dificultades para efectuar ciertas actividades como comprar, seguir un programa o planear, ya no es sólo una pérdida de memoria, sino también de capacidad de razonamiento y comprensión. En esta etapa, el deterioro avanza con bastante rapidez y los afectados pueden llegar a perderse en lugares familiares, además se muestran visiblemente apáticos y deprimidos; y 3.- Estadio Grave : en la etapa final de la enfermedad de Alzheimer todas las áreas relacionadas con la función cognitiva del paciente se encuentran afectadas, pierde la capacidad para hablar correctamente o repite frases incoherentes una y otra vez, no puede reconocer a sus familiares y amigos, ni siquiera se reconocen a ellos mismos ante un espejo. La desorientación es constante. Los pacientes más graves se olvidan de andar y sentarse y, en general, pierden el control sobre sus funciones orgánicas. Dejan de ser individuos autónomos y necesitan que les alimenten y les cuiden . La hipótesis colinérgica propone que los déficit cognitivos de la enfermedad de Alzheimer están relacionados con la disminución de la actividad acetilcolinérgica central y que el aumento de acetilcolina intrasináptico mejorará la función cognitiva, disminuyendo los trastornos del comportamiento, así como la carga del cuidador. Los enfoques del tratamiento colinérgico han incluido la administración del precursor de acetilcolina y la estimulación indirecta colinérgica. Por desgracia, la mayoría de estas estrategias colinérgicas han resultado ineficaces, a veces efectivas pero demasiado tóxicas o no se han desarrollado por completo. Por definición, los inhibidores de la acetilcolinesterasa intervienen en este proceso, al interactuar con la enzima e inactivarla. De la intensidad con que se fijan a la enzima y de la rapidez con que revierte espontáneamente dicha fijación, dependen la intensidad y la duración de la acción colinesterásica . Las acciones farmacológicas derivan de la inactivación de la acetilcolina, en los sitios donde ésta se libere fisiológicamente, tanto en el sistema nervioso central como en las terminaciones nerviosas periféricas, somáticas o vegetativas. De manera que puede producir efectos adversos, debido a diferentes mecanismos: a) estimulación de los receptores muscarínicos de los órganos efectores vegetativos; b) estimulación seguida de depresión o parálisis de todos los ganglios vegetativos y de la musculatura esquelética por acción nicotínica; c) estimulación con depresión posterior ocasional de receptores colinérgicos centrales. Algunos de los efectos en el sistema nervioso central son: desincronización del electroencefalograma, activación generalizada y aumento de la situación de vigilia. Este efecto es el que se aprovecha para el tratamiento de la enfermedad por Alzheimer, donde la actividad colinérgica esta disminuida por la pérdida de neuronas de este tipo. Los efectos adversos mas frecuentes con el uso de inhibidores de la acetilcolinesterasa consisten en una extensión de los efectos colinérgicos en los diferentes órganos; aparecen con mayor frecuencia al aumentar rápidamente las dosis de los medicamentos. Se podrían observar fasciculaciones musculares, palidez, sudoración, miosis, salivación, constricción bronquial, vómitos, diarrea y debilidad muscular, hasta el punto de que se podría confundir con una crisis miasténica.

La afectación de los lóbulos frontales y temporales, típica en esta patología, explica los trastornos del comportamiento y los cambios emotivos . La causa subyacente de estas alteraciones es un déficit colinérgico en el área límbica o paralímbica, por eso responden a las sustancias que mejoran ese neurotransmisor . Esta es la razón por la cual los fármacos que vayan a modificar positivamente estos trastornos del comportamiento, van a ser muy apreciados. Desde luego que los antipsicóticos , conocidos como inhibidores de la dopamina, disminuyen la agresión, la agitación y la psicosis; sin embargo, no van a curar la enfermedad pero si van a influenciar positivamente en la clínica de la patología: en el ámbito cognitivo, del comportamiento y actividades de la vida diaria.

SUMARIO DE LA INVENCION Con el objeto de ofrecer una alternativa farmacológica que logre una mejor calidad de vida en los pacientes que padecen enfermedades tales como: trastornos psicóticos del tipo de esquizofrenia y demencias como Alzheimer y vasculares, se llevó a cabo el desarrollo de la composición farmacéutica que a continuación se describe.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La figura 1 muestra los resultados del estudio clínico de la invención realizado con pacientes esquizofrénicos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los pacientes con psicosis como los esquizofrénicos y con demencias vasculares o del tipo de Alzheimer desempeñan pobremente un dominio cognitivo. La introducción de medicamentos antipsicóticos atípicos representó un avance en el tratamiento de los estados psicóticos y en especial de la esquizofrenia produciendo efectos sobre el funcionamiento cognitivo comparado con los antipsicóticos típicos . Mientras que la dopamina se ha relacionado como el principal neurotransmisor envuelto en la patogénesis de los síntomas de la esquizofrenia, existe un número significativo de estudios que implican a las neuronas colinérgicas en la actividad esquizofrénica. Aunque la patología obvia del sistema colinérgico es vista en la enfermedad de Alzheimer (densidad celular disminuida en los núcleos básales de Maynert) , ésta se encuentra ausente en el cerebro de los pacientes esquizofrénicos. Se ha encontrado una correlación post-mortem entre la disminución de los niveles de colina acetiltransferasa en el cerebro y la severidad de la falla cognitiva antes de la muerte. De ahí que, los cambios en la función colinérgica pueden contribuir a la falla cognitiva asociada con esquizofrenia. Los pacientes con esquizofrenia tienen déficit en la memoria episódica, una habilidad cognitiva dependiente de la función normal hipocampal . Sin embargo, se ha identificado una reducción en el volumen y función hipocampal de estos pacientes tanto estructural, como de imagen. A nivel de receptores, los receptores muscarínicos , importantes para las funciones hipocampales como el aprendizaje y la memoria, están reducidos en los cerebros de pacientes esquizofrénicos. Estos cambios pueden contribuir a la falla de la memoria asociada con la esquizofrenia En la actualidad, la mayoría de los medicamentos encontrados en el mercado para el control y tratamiento de los trastornos psicóticos como la esquizofrenia y las demencias del tipo Alzheimer y vascular, están compuestos por principios activos que se encuentran formulados de forma independiente, mismos que cumplen con una actividad terapéutica específica; sin embargo, estos medicamentos cuando se administran en combinación producen un efecto sinérgico importante, reduciendo la sintomatología de los pacientes, reduciendo las concentraciones de los principios activos presentes en la formulación, reduciendo el número de dosis administradas al día, reduciendo la manifestación de eventos adversos y reduciendo el riesgo de que se presenten interacciones que causen daño a nivel hepático. Por tal razón y con el fin de suprimir todos los inconvenientes que se presentan cuando se administran los principios activos de forma independiente, es que se llevo a cabo el desarrollo de la composición farmacéutica objeto de la presente invención, la cual esta compuesta por la combinación sinérgica de un agente derivado benzisoxazólico y un agente inhibidor reversible de la enzima colinesterasa, los cuales producen un efecto terapéutico satisfactorio al ser administrados en conjunto en una sola unidad de dosificación por vía oral a diferencia de cuando éstos son administrados de forma independiente, generando beneficios como lo son: menores concentraciones de los principios activos formulados, menores dosis administradas, mayor rapidez de acción, mayor eficacia del efecto terapéutico, reducción de la sintomatología padecida por los pacientes y menores manifestaciones de efectos adversos . Los agentes derivados benzisoxazolicos reciben también la denominación de nuevos antipsicóticos o antipsicóticos atípicos por diferir sus perfiles farmacodinámicos de los antipsicóticos convencionales. Los antipsicóticos de Ia generación o clásicos actúan bloqueando los receptores de dopamina D2 en el sistema limbico y estriado. Se considera que el bloqueo sobre el sistema limbico es la base de su acción antipsicótica, la acción sobre el estriado contribuye a la aparición de los síntomas extrapiramidales (incluido la discinesia tardía) y el bloqueo de los receptores D2 en el eje hipotálamo-hipófisis a su acción sobre la prolactina. La mayor parte de los nuevos antipsicóticos se diferencian por su baja afinidad sobre los receptores D2 y su mayor selectividad sobre otros neuroreceptores para la serotonina y noradrenalina, así como por su acción moduladora de las funciones mediadas por el receptor de glutamato. La relación entre la actividad sobre los receptores D2 y 5HT2 es típicamente baja en los nuevos antipsicóticos. Aún así, para tener actividad antipsicótica debe tener algún grado de afinidad sobre los receptores D2. Los nuevos antipsicóticos son farmacológicamente diversos y con diferentes mecanismos de acción en algún caso. Existen dos grupos de antipsicóticos claramente diferenciados : - ATÍPICOS: Tienen acción antipsicótica sin producir reacciones extrapiramidales (trastornos motores) , además bloquean simultáneamente los receptores dopaminérgicos D2 y los receptores serotoninérgicos 5HT2 y de éstos se puede esperar: a) Efectos extrapiramidales mínimos o nulos, b) Acción sobre los síntomas negativos de la esquizofrenia (además de sobre los positivos) , c) Un grado significativo de eficacia en cuadros refractarios a los antipsicóticos típicos . TÍPICOS: Tienen principalmente dos efectos, reacciones extrapiramidales y sedación. Los principales retos en la investigación sobre los antipsicóticos han sido para definir su mecanismo de acción, aumentar la eficacia en los pacientes con esquizofrenia resistente (alrededor de un tercio de los pacientes no responden a los antipsicóticos clásicos) y en los llamados síntomas negativos de la enfermedad (embotamiento afectivo, apatía, anhedonia, aislamiento, déficit de atención y alogia) , así como incrementar el índice terapéutico respecto a los síntomas extrapiramidales (SEP) . Los efectos antipsicóticos van apareciendo lentamente a medida que el tratamiento avanza: la agitación y la inquietud van disminuyendo, la comunicación con los demás y con el medio se va incrementando, las conductas impulsivas o agresivas van desapareciendo; la misma tendencia se observa en el caso de las alucinaciones, delirios y 1 desorganización del pensamiento. Como se puede apreciar, los síntomas positivos responden mejor a la terapia farmacológica que los síntomas negativos. En lo que se refiere a la farmacocinética y el metabolismo de los antipsicóticos , a pesar de que existen diferencias entre ellos, se pueden hacer algunas generalizaciones: dada su alta solubilidad en grasas, atraviesan fácilmente todo tipo de barreras biológicas (incluyendo la placentaria) , y su distribución está determinada en gran parte por el flujo sanguíneo, por lo que los órganos ricamente irrigados, como el cerebro, reciben gran cantidad del fármaco. Por otra parte, la administración parenteral es mucho más eficaz que la oral para producir concentraciones sanguíneas mayores y más estables: el efecto tranquilizante aparece aproximadamente a los 60 minutos de la ingestión y 10 minutos después de la inyección intramuscular. El efecto antipsicótico, sin embargo, requiere de varias semanas o meses para manifestarse . En el sistema nervioso central, las reacciones adversas de los antipsicóticos incluyen: akatisia, es la más frecuente; se puede definir como la imposibilidad de permanecer tranquilo; distonías, son contracciones musculares involuntarias que pueden manifestarse como gesticulación, muecas, tortícolis o movimientos oculares 7 exagerados; síndrome parkinsoniano, estos fármacos producen frecuentemente lentificación de los movimientos (bradicinesia) , cierta rigidez muscular (hipertonía) que incluye los músculos de la cara produciendo una faz inexpresiva ("cara de palo") y temblor; disquinesia tardía, es un síndrome grave que puede presentarse después de la administración prolongada (meses o años) de éstos fármacos y se traduce en movimientos involuntarios, estereotipados y repetitivos de la boca, los labios y la lengua, de las extremidades y la adopción de posiciones extrañas, con contracturas musculares prolongadas; síndrome neuroléptico maligno, esta es una alteración rara con crisis graves de parkinsonismo, catatonía, temblor, alteraciones de la frecuencia cardiaca y la presión arterial, aumento de la temperatura corporal; y crisis convulsivas . A nivel del sistema nervioso periférico, los antipsicóticos pueden producir constipación, sequedad de la boca, congestión nasal, visión borrosa, dilatación pupilar, fotofobia (temor a la luz) , taquicardia, retención urinaria, aumento del peso corporal y alteraciones sanguíneas . La Risperidona es un antipsicótico atípico derivado benzisoxazólico, antagonista monoaminérgico selectivo. Posee una alta afinidad para los receptores serotoninérgicos 5-HT2 y dopaminérgicos D2; se une también a receptores adrenérgicos alfai y con menor afinidad a los receptores de histamina Hx y adrenérgicos alfa2, no tiene afinidad por los receptores colinérgicos . A pesar de que la Risperidona es un potente antagonista D2, lo cual mejora los síntomas positivos de la esquizofrenia, produce menor depresión de la actividad motora e inducción de catalepsia que los neurolépticos clásicos. El balanceado antagonismo central serotoninérgico y dopaminérgico logra reducir la labilidad de efectos colaterales extrapiramidales y extender la actividad terapéutica hacia los síntomas negativos y afectivos de la esquizofrenia . La Risperidona se absorbe completamente después de su administración oral, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas en 1 a 2 horas después de ser administrada. Su absorción no se ve afectada por las comidas, por lo tanto, puede administrarse con o sin presencia de alimentos. Se metaboliza a 9-hidroxi-risperidona mediante el citocromo P450 2D6; dicho metabolito posee una acción farmacológica similar a la de Risperidona. La Risperidona y su metabolito 9-hidroxi-risperidona forman la fracción antipsicótica activa. Otro paso metabólico de Risperidona es la N-dealquilación . Después de su administración oral a pacientes psicóticos, la Risperidona se elimina con una vida media de aproximadamente 3 horas. La vida media de eliminación del metabolito 9-hidroxi-risperidona y de la fracción antipsicótica activa es de 24 horas. Se distribuye rápidamente. En plasma, se une a la albúmina y a la glicoproteína ácida alfai. Su unión a las proteínas plasmáticas es del 88%, la del metabolito 9-hidroxi-risperidona es del 77%. Una semana después de su administración, el 70% de la dosis se excreta por orina y un 14% por heces. En orina, Risperidona y su metabolito 9-hidroxi-risperidona representan entre el 35 y el 45% de la dosis total administrada, el resto son metabolitos inactivos. Las concentraciones plasmáticas de Risperidona fueron normales en pacientes con insuficiencia hepática. La Risperidona puede alterar los valores de las transaminasas hepáticas. Los agentes inhibidores de la colinesterasa presentan el potencial de interferir con la actividad de fármacos anticolinérgicos . Se ha demostrado que las neuronas colinérgicas disminuyen en áreas críticas del cerebro de los pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA) . Aunque el déficit de acetilcolina desempeña una función en la EA, se reconoce cada vez más que esto ocurre dentro de un medio complejo de cambios en los neurotransmisores del cerebro de los enfermos . Al inhibirse la degradación de la acetilcolina liberada por las neuronas colinérgicas presinápticas , los inhibidores de la colinesterasa aumentan la cantidad de acetilcolina disponible para la neurotransmisión . Las recientes evidencias indican que el tratamiento a largo plazo con inhibidores de colinesterasa no solo mejora el conocimiento y la conducta, sino que puede influir en la función neuronal y en la supervivencia.

Existen 4 fármacos inhibidores de la colinesterasa aprobados para el tratamiento de la EA: Tacrina, Donepezilo, Rivastigmina y Galantamina. La Tacrina fue el primer fármaco inhibidor de colinesterasa que mostró resultados positivos en el conocimiento mejorado de los pacientes con EA tratados. El uso de Tacrina se asocia con hepatotoxicidad y con interacciones medicamentosas clínicamente significativas, y debido a la disponibilidad de otros fármacos inhibidores con mejores perfiles de efectos secundarios y menos interacciones medicamentosas, la Tacrina se utiliza poco hoy en día. La medida de los resultados que demuestran los beneficios de la terapia a base de inhibidores de colinesterasa comprende: conocimiento (medido según la subescala cognoscitiva de la Escala de Valoraciones de la Enfermedad de Alzheimer y el Examen del Estado Mental Mínimo) , impresión de cambios basada en la entrevista con el médico especialista, actividades de la vida diaria, discapacidad, calidad de vida y colocación en hogares especializados para su cuidado y atención. La magnitud de la respuesta al tratamiento con inhibidores de colinesterasa es la estabilización o el retardo de la progresión de la enfermedad que es equivalente a 6 meses de declive cognoscitivo. Si bien la mayoría de los estudios realizados son a corto plazo, hay diversos estudios que demuestran la durabilidad de la respuesta por 1 ó 2 años. Se ha revelado que el Donepezilo es efectivo en la EA moderada a severa, mejorando los síntomas neuropsiquiátricos . Donepezilo, Rivastigmina y Galantamina tienen el mismo mecanismo de acción que inhibe la colinesterasa para permitir que haya más acetilcolina en la fisura sináptica. Asimismo, éstos tres fármacos comparten efectos secundarios colinérgicos comunes, entre los que se encuentran: las nauseas, los vómitos, las diarreas, la anorexia y el dolor abdominal; sin embargo, los pacientes tienden a desarrollar tolerancia a estos síntomas gastrointestinales. Debido a que los inhibidores de colinesterasa aumentan la acetilcolina y pueden incrementar el tono parasimpático, éstos medicamentos deben usarse con cuidado en pacientes con broncoespasmo, úlcera péptica activa, bradicardia o trastornos de la conducción cardíaca. Además, debe tenerse cuidado si los pacientes que los consumen van a ser intervenidos quirúrgicamente con anestesia general, ya que estos medicamentos pueden prolongar los efectos de los agentes bloqueadores neuromusculares . El Donepezilo es un fármaco selectivo colinérgico derivado piperidínico, inhibidor central reversible y no competitivo de la acetilcolinesterasa (enzima encargada de la hidrólisis de la acetilcolina) , que actúa impidiendo la degradación de la acetilcolina, lo que se traduce en un incremento de los niveles de acetilcolina en diversas regiones cerebrales, mejorando de esta manera la neurotransmisión colinérgica, siendo estos niveles los que se encuentran disminuidos en los pacientes enfermos de Alzheimer. El Donepezilo está indicado para el tratamiento de pacientes que manifiestan síntomas leves a moderados de la enfermedad de Alzheimer, produciendo una significativa mejoría de la función y el desempeño cognitivo, así como de la memoria en el 80% de los pacientes que padecen dicha enfermedad . El Donepezilo inhibe selectivamente la acetilcolinesterasa, la enzima responsable de la destrucción de la acetilcolina, aumentando la biodisponibilidad de esta sustancia. El Donepezilo se fija a la enzima mediante un puente de hidrógeno fácilmente hidrolizable , por lo que la duración de la inhibición enzimática es corta. Debido a la larga vida media plasmática del Donepezilo, sus efectos inhibidores son de mayor duración que los mostrados por otros inhibidores. Además, el Donepezilo muestra una selectividad mucho mayor hacia la acetilcolinesterasa (ACE) del sistema nervioso central (> de 1000 veces más potente) que hacia la butirilcolinesterasa (BCE) , una enzima que se encuentra principalmente en la periferia o fuera del SNC; a diferencia de los organofosfatos , las acridinas, carbamatos, fisostigmina y anticolinérgicos derivados de amonio cuaternario, que muestran la misma afinidad hacia ambas enzimas. Las concentraciones plasmáticos máximas se alcanzan aproximadamente de 3 a 4 horas después de su administración por vía oral. La vida media de eliminación es aproximadamente de 70 hrs., por lo tanto, la administración de dosis únicas diarias múltiples da lugar a una aproximación gradual al estado estable. La aproximación al estado estable se alcanza en un intervalo de 3 semanas posteriores al inicio del tratamiento. La biodisponibilidad del Donepezilo es prácticamente del 100%, no viéndose modificada ésta por la ingesta de alimentos. Tras su absorción, aproximadamente el 95% de Donepezilo se une a las proteínas plasmáticas humanas. No se conoce la unión del metabolito activo 6-0-desmetildonepezilo a las proteínas plasmáticas. El Donepezilo puede persistir en el organismo durante más de 10 días. El Donepezilo es metabolizado a nivel hepático a través del sistema citocromo P450 2D6 y 3A4 (CYP2D6 y CYP3A4) , dando lugar a metabolitos activos e inactivos. Posteriormente, tanto el fármaco sin metabolizar como sus metabolitos van a ser eliminados principalmente por vía urinaria (57%) y en menor proporción por heces (15%) . No hay evidencia que sugiera una recirculación enterohepática de Donepezilo y/o cualquiera de sus metabolitos. Puede alterar los valores de las transaminasas hepáticas. En la enfermedad de Alzheimer se produce un rápido deterioro de la función cognitiva y de la capacidad para mantener las actividades diarias, junto con una importante pérdida de neuronas, principalmente manifestada a nivel de estructuras colinérgicas . Esta «hipótesis colinérgica» de la enfermedad de Alzheimer propone que una parte importante de la pérdida cognitiva asociada a esta enfermedad se relaciona con el déficit de la neurotransmisión colinérgica, por lo que incrementando la eficacia de la neurotransmisión colinérgica se podría mejorar la situación cognitiva de estos pacientes. El Donepezilo inhibe de forma reversible la actividad de la enzima acetilcolinesterasa , enzima encargada de la rápida degradación de la acetilcolina a nivel sináptico. Al inhibirse la degradación de acetilcolina, este neurotransmisor permanecerá más tiempo a nivel de la hendidura sináptica y se podrá mejorar en cierta medida la neurotransmisión colinérgica. La acción del Donepezilo es selectiva sobre el sistema colinérgico, y no se han observado efectos significativos sobre los receptores adrenérgicos alfa y beta, receptores para la serotonina, dopamina, histamina, muscarínicos o receptores para GABA. El uso de Risperidona y Donepezilo muchas veces puede hacerse de forma concomitante en estos pacientes; sin embargo, existe el problema de interacción por la actividad de ambos a nivel de citocromo P450; no obstante, la formulación descrita a través de la presente invención incluye ambos principios activos en una sola unidad de dosificación, pero con una menor concentración de los principios activos, produciendo con esto un efecto sinérgico satisfactorio, un efecto terapéutico óptimo, una reducción de las dosis administradas, menores riesgos de interacción medicamentosa y menores riesgos de que se manifiesten eventos adversos. El agente derivado benzisoxazólico utilizado en la composición farmacéutica objeto de la presente invención es el principio activo: Risperidona, el cual esta presente en la formulación en un rango de concentración de 1.0 mg. a 10.0 mg., siendo preferentemente utilizada una concentración de aproximadamente 1.0 mg. a 3.0 mg., por unidad de dosis. El agente inhibidor reversible de colinesterasa utilizado en la composición farmacéutica objeto de la presente invención es el principio activo: Donepezilo, el cual está presente en la formulación en un rango de concentración de 1.0 mg. a 10.0 mg . , siendo preferentemente utilizada una concentración de 1.0 mg. a 5.0 mg., por unidad de dosis . La composición farmacéutica protegida mediante la presente invención esta formulada para ser administrada por vía oral en una sola unidad de dosificación en forma de cápsula o tableta, en las cuales se encuentra contenida la combinación sinérgica de los principios activos: Risperidona y Donepezilo, así como excipientes farmacéuticamente aceptables. Dicha composición farmacéutica ha sido desarrollada con la finalidad de brindar una alternativa farmacéutica para el control y tratamiento de enfermedades tales como: estados psicóticos y demencias, como son la esquizofrenia y la demencia vascular o del tipo Alzheimer; la cual ofrece significativas ventajas como lo son: menores concentraciones de los principios activos contenidos en la formulación, el control eficaz de los síntomas padecidos por los pacientes con trastornos psicóticos y demencias como esquizofrenia, demencia vascular o del tipo Alzheimer, menores dosis administradas, menor riesgo de interacción medicamentosa a nivel hepático y menor riesgo de que se manifiesten eventos adversos. Para evaluar la eficacia y tolerancia de la composición farmacéutica motivo de la presente invención, así como el efecto sinérgico de los principios activos Risperidona y Donepezilo combinados en una sola unidad de dosificación, se realizó un estudio clínico comparativo en el cual se administraron los principios activos antes mencionados por separado, así como la combinación de los mismos . ESTUDIO COMPARATIVO ENTRE RISPERIDONA, DONEPEZILO Y LA COMBINACION RISPERIDONA / DONEPEZILO EN PACIENTES CON ESQUIZOFRENIA. Se realizó un estudio clínico doble ciego, prospectivo en una población de pacientes esquizofrénicos. Los pacientes llenaron los criterios diagnósticos de acuerdo al DSM-IV. Como criterios de inclusión se solicitó que los pacientes estuvieran bajo control medicamentoso con Risperidona por al menos 4 semanas previas al estudio y que no presentaran cambios en sus síntomas en más del 20%, de acuerdo con la escala de síntomas positivos y negativos. El nivel mínimo de falla cognitiva requerido para la participación fue realizado con la Prueba de Aprendizaje Verbal de California (CVLT) . Se eligió esta prueba porque es consistente con el nivel promedio de falla de la memoria secundaria observada en pacientes esquizofrénicos. Materiales y Métodos. Para evaluar la severidad de los síntomas psiquiátricos se utilizó la escala PA SS y la escala ESRS que es la escala promedio de síntomas extrapiramidales . La evaluación cognitiva incluyó evaluaciones de atención, memoria y función ejecutiva. A los pacientes también se les realizaron pruebas de funcionamiento hepático para observar alguna posible interacción durante el tratamiento. Los pacientes fueron divididos en 2 grupos de tratamiento: - Grupo 1 recibió Risperidona 1 mg. / Placebo. - Grupo 2 recibió la combinación Risperidona 1 mg . / Donepezilo 5 mg. Se realizó un seguimiento de 3 meses de tratamiento. Resultados . Fueron incluidos en el estudio 30 pacientes con diagnóstico de esquizofrenia, los cuales fueron distribuidos al azar a cualquier de los grupos de tratamiento. Los datos básales no fueron significativamente diferentes en ambos grupos.

Tabla 1. Datos básales demográficos y cognitivos de los sujetos. Grupo 1 Grupo 2 (n=15) (n=15) Edad 49.7 51.2 Duración de la enfermedad (años) 27.3 28.1 PANSS escala positiva 16.9 16.7 PANSS escala negativa 20.3 20.6 CVLT aprendizaje total 16.5 18.1 PANSS: Escala de Síntomas Positivos y Negativos. CVLT: Prueba de Aprendizaje Verbal California.

Los datos mostraron un mejor aprendizaje.

Tabla 2. Datos de pruebas funcionales hepáticas. BASAL 3 MESES Grupo 1 ALT 0 - 37 U/L 0 - 37 U/L AST 0 - 41 U/L 0 - 41 U/L GGT 1 1 - 50 U/L 11 - 50 U/L Grupo 2 ALT 0 - 37 U/L 0 - 37 U/L AST 0 - 41 U/L 0 - 41 U/L GGT 11 - 50 U/L 1 1 - 50 U/L Las pruebas funcionales hepáticas no mostraron alteración en ambos grupos. Conclusiones . La combinación de Risperidona / Donepezilo mejora la alteración de la función cognitiva manifestada en los pacientes con esquizofrenia, comparada con la administración de Risperidona con Placebo. No se presentaron alteraciones a nivel hepático que pudieran haber suspendido el tratamiento de estudio.

Los datos nos hacen pensar que la combinación actúa sinérgicamente a diferentes niveles, mejorando las condiciones de los pacientes.

Claims (5)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES

1. Composición farmacéutica compuesta por la combinación sinérgica de un agente derivado benzisoxazólico y un agente inhibidor reversible de la colinesterasa caracterizada porque el agente derivado benzisoxazólico es el principio activo: Risperidona y el agente inhibidor reversible de la colinesterasa es el principio activo: Donepezilo; así como excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde dichos principios activos se encuentran presentes en la formulación en un rango de concentración de 1.0 mg. a 10.0 mg. para la Risperidona y de 1.0 mg. a 10.0 mg. para el Donepezilo; los cuales se encuentran formulados en una sola unidad de dosificación para ser administrada por vía oral, misma que esta indicada para el control y tratamiento de los trastornos psicóticos y demencias, como lo son: la esquizofrenia, la demencia vascular o del tipo Alzheimer y otras enfermedades relacionadas .

2. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente derivado benzisoxazólico, como lo es el principio activo: Risperidona se encuentra presente en la formulación en un rango de concentración de 1.0 mg . a 10.0 mg., siendo preferentemente utilizada en la formulación una concentración de 1.0 mg. a 3.0 mg. por unidad de dosis.

3. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 y 2 caracterizada porque el agente inhibidor reversible de la colinesterasa, como lo es el principio activo: Donepezilo se encuentra presente en la formulación en un rango de concentración de 1.0 mg . a 10.0 mg., siendo preferentemente utilizada en la formulación una concentración de 1.0 mg. a 5.0 mg. por unidad de dosis.

4. Composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque esta formulada en una sola unidad de dosificación, para ser administrada por vía oral en forma de cápsula o tableta.

5. El uso de la composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque esta indicada para el control y tratamiento de enfermedades tales como: trastornos psicóticos, como la esquizofrenia y demencias de tipo vascular o de Alzheimer, además de otras enfermedades relacionadas.