MX2007008442A

MX2007008442A - Formulaciones intravenosas de inhibidores de pde 5.

Info

Publication number: MX2007008442A
Application number: MX2007008442A
Authority: MX
Inventors: Peter Serno; Helmut Haning; Frank Reetz
Original assignee: Bayer Healthcare Ag
Priority date: 2005-01-15
Filing date: 2006-01-05
Publication date: 2007-09-06
Also published as: KR20070098911A; SG158863A1; JP2008526907A; BRPI0606322A2; RU2007130997A; IL184569A0; DE102005001989A1; EP1843772A1; CA2594709A1; CN101102774A; ZA200705736B; WO2006074872A1; AU2006205908A1; US20080280914A1; MA29169B1; NO20074109L

Abstract

La invencion se refiere a una forma de administracion farmaceutica novedosa de inhibidores de PDE para administracion intravenosa y a su aplicacion para el tratamiento de enfermedades.

Description

FORMULACIONES INTRAVENOSAS DE INHIBIDORES DE PDE 5 CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a aplicaciones novedosas de formas de administración intravenosa de inhibidores de PDE, así como a formulaciones farmacéuticas novedosas para ellas. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los inhibidores de PDE, particularmente de PDE 5, son conocidos como potentes principios activos farmacéuticos y se utilizan para el tratamiento de enfermedades. Así, se describen por ejemplo el compuesto vardenafilo con la referencia sistemática {2-etoxi-5- [ (4-etil-l-piperazinil) sulfonil] fenil} -5-metil -7 -propilimidazo [5,1-f] triazin-4 ( 3H) -ona y sus sales fisiológicamente inocuas en el documento WO 99/24433. Son otros inhibidores de PDE 5 sildenafilo y tadalafilo, DA8159: enantiómeros de 5- [2-propiloxi-5- (l-metíl-2-pirrolidiniletilamido-sulfonil) fenil] -l-metil-3-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo [4 , 3-d] pirimidin-7-ona como se describen en el documento WO 2001098304, TA-1790: avanafilo, (S) -2 - (2-hidroximetil-l-pirrolidinil) -4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -5- [ (2-pirimidinilmetil ) carbamoil] pirimidina, EMD-221829: sal de etanolamina del ácido 4- {4- [ (3-cloro-4 -metoxibencil) amino] [1] benzotieno [2 , 3-d] pirimidin-2- REF..183883 il }ciclohexanocarbonilo, QAD-171A como se describe en el documento WO 00177110, PT131, así como ABT724 : 2- [ (4 -piridin-2 -ilpiperazin-1-il) metil] - 1H-bencimidazol . El vardenafilo, como también sildenafilo y tadalafilo, conduce mediante la inhibición de PDE 5 a una inhibición de la degradación intracelular del GMPc. Como consecuencia, dan como resultado después de la activación de NO niveles elevados de GMPc intracelular. El mecanismo se ha descrito hasta ahora para el tratamiento de disfunción eréctil, así como para el tratamiento y la profilaxis de otras enfermedades como hipertensión sanguínea, hipertonía neuronal, angina estable e inestable, enfermedades vasculares periféricas y cardiacas, arritmias, para el tratamiento de enfermedades tromboembólicas e isquemias como infarto de miocardio, apoplejía, ataques isquémicos transitorios, angina de pecho, alteraciones de la circulación periférica, para la reducción de reestenosis después de terapia trombolítica, angioplastia percutánea transluminal (PTA) , angioplastia coronaria percutánea transluminal (PTCA) y derivación. Además de estas aplicaciones conocidas, se ha encontrado ahora que los inhibidores de PDE 5 pueden utilizarse para el tratamiento de numerosas enfermedades adicionales en las que la capacidad de terapia mediante inhibidores de PDE 5 no se había supuesto hasta hora, particularmente si el compuesto respectivo (o compuestos) se alimenta (o alimentan) por vía intravenosa. La expresión diferenciada de fosfodiesterasas en distintas células, tejidos y órganos, al igual que la localización subcelular diferenciada de estas enzimas, posibilitan particularmente en la alimentación intravenosa de los inhibidores de PDE un direccionamiento selectivo de los distintos procesos regulados por GMPc. Por tanto, los preparados según la invención son adecuados para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades en las que un aumento de la concentración de GMPc es curativo, es decir, enfermedades que están relacionadas con procesos regulados por GMPc (designadas la mayoría de las veces en inglés simplemente como "cGMP-related diseases" (enfermedades relacionadas con GMPc) ) . Los inhibidores de PDE 5 refuerzan a este respecto también el efecto de sustancias como, por ejemplo, EDRF (factor de relajación derivado de endotelio) , ANP (péptido natriurético auricular) , vasodilatadores y todas las demás sustancias que aumentan la concentración de GMPc de un modo distinto que los inhibidores de fosfodiesterasa. SUMARIO DE LA INVENCIÓN En particular, los inhibidores de PDE 5 posibilitan después de administración en forma de formulaciones de infusión según la invención en adelante también un tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Son ejemplos: hipertensión sanguínea, insuficiencia cardiaca, hipertensión pulmonar, tolerancia inducida por nitrato, hipertonía neuronal, angina estable e inestable, enfermedades vasculares periféricas y cardiacas, la obtención o mejora de un efecto de preacondicionamiento, isquemia cardiaca, infarto de miocardio agudo, lesiones por reperfusión, especialmente después de un infarto de miocardio, arritmias, enfermedades tromboembólicas e isquemias como infarto de miocardio, enfermedad cardiaca coronaria, apoplejía, ataques transitorios e isquémicos, angina de pecho, alteraciones de la circulación periférica, síndrome de Raynaud y claudicación intermitente. Son adecuados además para reducir la reestenosis después de terapia trombolítica, angioplastia percutánea transluminal (PTA) , angioplastia coronaria percutánea transluminal (PTCA) y derivación. Además, las formulaciones de infusión según la invención de inhibidores de PDE 5 pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades del sistema urogenital como hipertrofia prostática, incontinencia, enfermedades de vejiga, disfunción eréctil, priapismo, enfermedad de Peyronie, parto prematuro, eyaculación precoz, infertilidad masculina, motilidad espermática insuficiente, dismenorrea, síndrome del ovario poliquístico, incontinencia (por ejemplo, incontinencia por urgencia) , insuficiencia renal aguda y crónica, síndrome renal, enfermedad glomerular, nefritis, enfermedades de los túbulos intestinales, glomerulopatía, infertilidad femenina, disfunción sexual femenina y alteración de la excitación sexual femenina. También es posible el uso en medicina reproductiva, por ejemplo, para la potenciación del crecimiento y mejora de la supervivencia de oocitos, cigotos, embriones o fetos, para el aumento de peso de los recién nacidos, para el aumento de la producción de leche en mamíferos, especialmente en seres humanos, en parto prematuro y preeclampsia. Otra área de aplicación es el tratamiento y/o la profilaxis de alteraciones de la percepción, del rendimiento de concentración, del rendimiento de aprendizaje y/o del rendimiento de memoria, particularmente si la alteración es una consecuencia de la demencia. Son especialmente adecuadas las formulaciones usadas según la invención para la mejora de la percepción, el rendimiento de concentración, el rendimiento de aprendizaje o el rendimiento de memoria después de alteraciones cognitivas, como aparecen particularmente en situaciones/enfermedades/síndromes como "deterioro cognitivo leve", alteraciones de aprendizaje y alteraciones de memoria asociados a la edad, pérdidas de memoria asociadas a la edad, demencia vascular, traumatismo craneoencefálico, apoplejía, demencia que aparece después de apoplejías ("demencia post-apoplej ía" ) y traumatismo craneoencefálico postraumático. Además, es posible el uso en alteraciones de la concentración en niños con problemas de aprendizaje y memoria, enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, demencia con cuerpos de Lewy, demencia con degeneración del lóbulo frontal, incluyendo síndrome de Pick, enfermedad de Parkinson, parálisis nuclear progresiva, demencia con degeneración corticobasal, esclerosis lateral amiotrófica (ELA) , enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, degeneración talámica, demencia de Creutzfeld-Jakob, demencia por VIH, esquizofrenia con demencia o psicosis de Korsakoff, tratamiento de depresión, amnesia, alteraciones de la consciencia, autismo, alteraciones del habla, síndrome de Lennox y epilepsia. Además, es posible el uso de formulaciones intravenosas según la invención de inhibidores de PDE 5 para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades del ojo como glaucoma, en particular casos agudos de glaucoma, oclusión de la arteria ciliar retinal central o posterior, oclusión venosa retinal central, neuropatía óptica como neuropatía óptica isquémica anterior y neuropatía óptica glaucomatosa, así como degeneración macular. Son otros campos de uso diabetes, resistencia a insulina, hipergiucemia, gastroparesis diabética, nefropatía diabética, neuropatía diabética, retinopatía diabética, gangrena diabética, glomeruloesclerosis diabética, dermopatía diabética, artropatía diabética, dermatopatía diabética y cataratas diabéticas. Las formulaciones intravenosas de inhibidores de PDE 5 según la invención son también adecuadas para el tratamiento de las siguientes enfermedades: alteraciones del peristaltismo de estómago y esófago, enfermedades hepáticas como, por ejemplo, cirrosis hepática, hipertensión portal, pancreatitis, enfermedad intestinal inflamatoria ("inflammatory bowel disease" como, por ejemplo, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) , alteraciones de la movilidad gástrica, además para apoyar y fomentar la regeneración hepática después de resección hepática quirúrgica o cáncer hepático y para la inhibición de la contracción de la musculatura esofágica (por ejemplo, esófago en cascanueces, enfermedad del esófago espástico) . Además, las formulaciones según la invención pueden utilizarse para la profilaxis y/o el tratamiento de: osteoporosis, psoriasis, cáncer, fibrosis quística, alopecia, dolor, tinnitus, sordera repentina, EPOC, asma, bronquitis y rinitis alérgica, enfermedades fibróticas, arteriosclerosis, leucemia (por ejemplo, leucemia linfocítica crónica), adhesión y agregación de plaquetas en isquemia renal, acalasia, EEI hipertenso, lupus, escleroderma, pérdida del cabello o caída del cabello, esclerosis múltiple y artritis reumatoide, alergia, osteoporosis, enfermedades autoinmunes, caquexia, hiperlipidemia y dislipidemia, así como migraña. En otro aspecto, la invención representa formulaciones de inhibidores de PDE 5 administrables por vía intravenosa, particularmente vardenafilo. Se describen soluciones de vardenafilo y sus sales fisiológicamente inocuas en el documento WO 99/24433. Para su preparación, debe presentarse el compuesto terapéuticamente activo en una concentración de 0,5 a 90% en peso de la mezcla total. Sin embargo, se ha destacado que la baja solubilidad acuosa e inestabilidad del vardenafilo en numerosos disolventes orgánicos se opone a una formulación habitual del vardenafilo para preparados utilizables intravenosos. Además, la concentración citada del principio activo en la formulación permite sólo una alimentación intravenosa rápida del principio activo, por ejemplo, en forma de inyección intravenosa rápida, o una infusión a muy baja velocidad de infusión. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Correspondientemente, la presente invención puede obtener una formulación de inhibidores de PDE 5 como vardenafilo fácilmente manejable y bien utilizable intravenosa si se disuelven 0,0004 a 0,1% (p/v) del inhibidor de PDE en forma de la base libre o una sal en un disolvente acuoso. Se prefieren especialmente a este respecto soluciones que contienen, además del inhibidor de PDE, un ácido. A este respecto, se prefiere especialmente una relación cuantitativa molar de 1: 0,9 a 2: 2,0 (inhibidor de PDE: ácido). En el uso de inhibidores de PDE en forma de una sal, se reduce la cantidad de ácido a añadir a la cantidad que ya se ha utilizado para la formación de sal. En el caso de ácidos multiprotónicos, pueden dividirse las cantidades de ácido dadas dependiendo de la fuerza acida de las respectivas etapas de disociación mediante el número de protones cedidos por molécula de ácido. En comparación con las formulaciones conocidas hasta ahora, por ejemplo de vardenafilo, las soluciones de infusión según la invención tienen la ventaja de una buena tolerancia después de administración parenteral, una creación prácticamente inmediata de concentraciones plasmáticas activas, una buena controlabilidad de la alimentación de medicamento, ya que la velocidad de infusión puede reducirse ante la aparición de efectos secundarios indeseados. Representa una ventaja especial la muy alta biodisponibilidad después de la administración de los preparados según la invención, que sorprendentemente se encuentra de 6 a 7 veces por encima de la de un comprimido administrado oral . En particular, se disuelve para la preparación de las soluciones según la invención el inhibidor de PDE 5 en forma amorfa, cristalina o que contiene disolvente en un disolvente acuoso. Para ello, se añaden uno o varios ácidos. Como ácidos, se tienen en cuenta, por ejemplo: ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido glutamínico, ácido clorhídrico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido naftalenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido toluenosulfónico, mono- o diéster del ácido ortofosfórico como, por ejemplo, fosfato de glicerina. En el caso de ácidos multiprotónicos, pueden utilizarse también sus sales acidas como, por ejemplo, hidrogenosulfato de sodio o dihidrogenosulfato de sodio. Además, puede añadirse a las formulaciones según la invención un agente de isotonización, por ejemplo, cloruro de sodio, glucosa, fructosa, manita, sorbita, glicerina, tampón acetato, citrato, fosfato o lactato o aminoácidos. El pH de los preparados puede ajustarse con uno de los ácidos citados o, si ya a un pH demasiado ácido, con una base como hidróxido de sodio, trometamol, arginina o lisina. A este respecto, es preferible un intervalo de pH de 3 a 7 para las formulaciones según la invención. Para la mejora de la solubilidad es también posible la adición de un disolvente orgánico administrable por vía parenteral como etanol, propilenglicol o polietilenglicol, de tensioactivos o polímeros como polivinilpirrolidona, polisorbato, poloxámero, Cremophor, Solutol HS 15, de fosfolípidos, así como ciclodextrinas nativas o sustituidas.

Se cargan con las formulaciones según la invención recipientes conocidos para administración parenteral, por ejemplo, en viales de inyección o viales de infusión de vidrio con tapones, en bolsas Flexibag o en otros recipientes de gran o pequeño volumen de plástico, en jeringuillas desechables o carpulas. La carga es también posible mediante el procedimiento de soplado-llenado-sellado en recipientes de plástico. Para la preparación de los preparados según la invención se disuelve, por ejemplo, vardenafilo o una sal de vardenafilo junto con ácido, agentes de isotonización y eventualmente otros coadyuvantes en disolvente (principalmente agua) . Después de ajustar el pH, se rellena con agua a la cantidad de uso total, se esteriliza por filtración a través de membranas de 0,2 µm y se carga. Aunque son posibles un procedimiento de preparación totalmente aséptico o una liofilización de las formulaciones según la invención, en general se prefiere una esterilización de la solución cargada en el recipiente final, por ejemplo, durante 15 minutos a 121°C. Sin embargo, e el uso de medios de envasado que no puedan soportar esta temperatura sin daños, es posible una preparación aséptica sin o con posterior tratamiento térmico, eventualmente a temperaturas menores de 121°C. Representan una forma de realización especial de la invención los concentrados. Para evitar el transporte y almacenamiento costosos de recipientes de gran volumen, se prepara en primer lugar una solución concentrada de vardenafilo y se pone en circulación. La preparación de la solución de infusión según la invención se realiza entonces por el usuario, por ejemplo, mediante adición de la solución de concentrado a una infusión estándar o mediante dilución continua del concentrado por una pieza en Y. Las soluciones de infusión según la invención pueden administrarse por vía intravenosa de distinto modo dependiendo de la dosis de principio activo, la concentración de principio activo y el campo de aplicación. Son posibles las administraciones en forma de inyección intravenosa rápida, la administración en forma de una infusión de goteo por gravedad o el bombeo mediante una bomba peristáltica de infusión o bomba de inyección de infusión. En general, se administran las infusiones en venas periféricas, pero en pacientes en cuidados médicos intensivos es también posible una administración venosa central o en casos especiales también arterial . Los ejemplos comparativos 1-2 citados a continuación representan preparados no según la invención, que se citan para ilustrar el progreso que se ha conseguido mediante las formulaciones según la invención. Ejemplo 1 (comparativo) : Preparado no según la invención. Concentración de principio activo: 0,005 mg/ml Vardenafilo dihidratado 0,005 g Cloruro de sodio 9,00 g Agua para inyecciones 991 g La solución contiene en gran medida proporciones de principio activo no disueltas y no es adecuada para infusión intravenosa. Ej emplo 2 (comparativo) : Preparado no según la invención con 70% de polietilenglicol 400. Vardenafilo dihidratado 0,50 g Polietilenglicol 400 700 g Agua para inyecciones 299,5 g La solución es inestable. Ya en la preparación de la solución, se forma un 6,5% de N-óxido de vardenafilo. Este contenido aumenta después de la esterilización térmica de la solución hasta un 11%.

Ej emplo 3 ; Estabilidad y análisis biológico de la buena tolerabilidad y extraordinaria biodisponibilidad de formulaciones según la invención Clorhidrato de vardenafilo trihidratado 0,119 g Cloruro de sodio 9,00 g Solución de ácido láctico al 20% 5,00 g Solución de hidróxido de sodio 2 M hasta pH 4 , 0 0 a 10 g Agua para inyecciones hasta una cantidad de uso total 1.005,1 g Se administraron 20 ml de esta solución (correspondiente a 2 mg de base libre de vardenafilo) respectivamente a 12 sujetos en un ensayo cruzado comparando con un comprimido con 11,85 mg de HCl de vardenafilo trihidratado (correspondiente a 10 mg de base libre de vardenafilo) . Para ello, se infundió continuamente la solución durante aproximadamente 1 hora. La tolerabilidad de la infusión fue buena. Todos los efectos secundarios observados fueron generalmente leves a moderados y reversibles después del desarrollo del estudio. Sólo en un sujeto, se observó una reacción leve en el sitio de inyección. La biodisponibilidad AUC determinada a partir de las concentraciones plasmáticas fue para la formulación de infusión según la invención de 35,4 µg x h/l (media geométrica) y para el comprimido de 25,7 µg x h/l (media geométrica) . Considerando las dosis administradas, se deduce para la solución de infusión una biodisponibilidad de 689% de la del comprimido. Además, se ensayó la estabilidad de esta solución durante 13 semanas a 6°C, 25°C y 40°C. El contenido de vardenafilo se encontraba al inicio a 0,100 mg/ml y al final del almacenamiento en todas las condiciones a 0,099 mg/ml. La suma de todos los productos de degradación era al principio indetectable (<0,02%), después de 13 semanas a 6°C igualmente indetectable (<0,02%), después de 13 semanas a 25°C < 0,1% y después de 13 semanas a 40 °C de 0,1%. Los valores muestran la destacada estabilidad de las formulaciones según la invención. Ejemplo 4: Se disuelven 0,268 kg de vardenafilo dihidratado, 61,5 g de ácido metanosulfónico y 25,9 kg de manitol en 174,7 kg de agua para inyecciones en condiciones asépticas. Se esteriliza por filtración la solución y se cargan respectivamente con 1,6 g viales de inyección. Se liofiliza la solución en los viales de inyección, se tapan y se rebordean. En esta forma, se pone en circulación el preparado. El usuario reconstituye después el liofilizado y lo transfiere a 100 ml de solución de glucosa al 5%, que tiene entonces la siguiente composición en la aplicación: Vardenafilo dihidratado (corr. a 2,00 mg de vardenafilo) 2, 15 mg Ácido metanosulfónico 0,492 mg Manitol 200 mg Glucosa 5,00 g Agua para inyecciones 96,6 g Ejemplo 5; Se disuelven 107,4 mg de vardenafilo dihidratado, 27,7 mg de ácido tartárico y 9 g de cloruro de sodio en un litro de agua para inyecciones. Se esteriliza por filtración la solución, se cargan hasta 2 ml en jeringuillas desechables y se esterilizan. Cada jeringuilla desechable contiene 0,2 mg de vardenafilo. Ejemplo 6 Se disuelven 859 mg de vardenafilo dihidratado y 452 mg de ácido cítrico en 900 ml de agua para inyecciones. Después, se rellena con agua para inyecciones hasta 1 litro. Se esteriliza por filtración la solución a través de un filtro de 0,2 µm, se rellenan con ella viales de 5,0 ml y se esterilizan térmicamente a 121°C durante 15 minutos. Se añade la solución antes de la aplicación a 500 ml de solución de glucosa al 5% y infunde lentamente.

Ejemplo 7: Se cargan 5,72 mg de dimesilato de vardenafilo monohidratado en 1.000 ml de solución salina fisiológica. Se esteriliza por filtración la solución y se carga en condiciones asépticas hasta 250 ml en viales de infusión. Cada matraz de infusión contiene 1 mg de vardenafilo. Ejemplo 8; Se disuelven 10 g de vardenadilo, 500 g de ácido clorhídrico 0 , 1 M y 5 kg de glucosa en 96,1 kg de agua para inyecciones, se esteriliza por filtración y se carga en condiciones asépticas hasta 100 ml en viales de infusión. Ejemplo 9; Se disuelven 0,005 kg de tadalafilo en 30 kg de polietilenglicol 400 y 30 kg de etanol al 96%. Se rellena hasta 200 1 con agua para inyecciones. Se esteriliza por filtración la solución y se cargan asépticamente hasta 100 ml viales de infusión. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Formas de preparado intravenoso, caracterizadas porque contienen al menos un inhibidor de PDE 5 o una sal del mismo.

2. Formas de preparado intravenoso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizadas porque contienen como inhibidor de PDE 5 vardenafilo, tadalafilo y/o sildenafilo y/o sus sales.

3. Formas de preparado intravenoso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizadas porque contienen como inhibidor de PDE 5 vardenafilo y/o una sal de vardenafilo.

4. Uso de formas de preparado intravenoso que contienen al menos un inhibidor de PDE 5 para el tratamiento de hipertensión portal, apoplejía, traumatismo craneoencefálico, parto prematuro, insuficiencia renal aguda, casos agudos de glaucoma, pancreatitis, sordera repentina, tinnitus, acalasia y la enfermedad del esófago espástico.

5. Uso de formas de preparado intravenoso que contienen vardenafilo, sildenafilo o tadalafilo para el tratamiento de hipertensión portal, apoplejía, traumatismo craneoencefálico, parto prematuro, insuficiencia renal aguda, casos agudos de glaucoma, pancreatitis, sordera repentina, tinnitus, acalasia y la enfermedad del esófago espástico.

6. Formas de preparado intravenoso de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizadas porque contienen vardenafilo en una concentración de 0,005 a 0,1% en peso.

7. Formas de preparado intravenoso de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizadas porque contienen vardenafilo y ácido en relación molar de 1 a 0,9-2,0.

8. Uso de formas de preparado intravenoso que contienen al menos un inhibidor de PDE 5 para tratamiento diferenciado y díreccionamiento selectivo de los distintos procesos regulados por GMPc.