MX2007008440A

MX2007008440A - Composicion farmaceutica combinada.

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Publication number: MX2007008440A
Application number: MX2007008440A
Authority: MX
Inventors: Jose Eduardo Santillana Portocarrero; Angelica Arzola Paniagua; Martha Keyla Corona Ramirez
Original assignee: Senosiain S A De C V Lab
Priority date: 2007-07-11
Filing date: 2007-07-11
Publication date: 2009-02-18
Also published as: CL2008001895A1; PA8785701A1; UY31153A1; WO2009007808A1; PE20090439A1; WO2009007808A4; AR067110A1

Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica en cápsulas son microesferas recubiertas que comprende la combinación de besilato de amlodipino y pravastatina sódica y sus sales farmacéuticamente aceptables, adicionalmente vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables; así como a un proceso para la fabricación de la composición y al uso de dicha combinación para la preparación de un medicamento con actividad terapéutica sinérgica indicado en el tratamiento de padecimientos cardiovasculares del tipo de hipertensión arterial y dislipidemia y su comorbilidad.

Description

COMPOSICIÓN FARMACEUTICA COMBINADA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición farmacéutica en cápsulas con microesferas recubiertas que comprende la combinación de besilato de amlodipino y pravastatina sódica y sus sales farmacéuticamente aceptables, adicionalmente vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables; así como a un proceso para la fabricación de la composición y al uso de dicha combinación para la preparación de un medicamento con actividad terapéutica sinérgica indicado en el tratamiento de padecimientos cardiovasculares del tipo de hipertensión arterial y dislipidemia y su comorbilidad .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las enfermedades cardiovasculares y los padecimientos de dislipidémia son en la actualidad padecimientos recurrentes. La enfermedad cardiovascular es la quinta causa de muerte después de las enfermedades oncológicas, enfermedades obstructivas crónicas, accidentes, diabetes y enfermedades infecciosas. El 64% de los pacientes hipertensos presentan a su vez dislipidémia y el 47% de los pacientes dislipidémicos son hipertensos. Esta asociación podría reflejar la presencia de anormalidades metabólicas que pueden ser el origen de ambos desordenes. Otra posibilidad es que la hipertensión arterial y la hipercolesterolemia tengan una interacción primaria en la fisiopatologia de ambas. Esta observación puede tener implicaciones clínicas muy importantes ya que algunas medidas terapéuticas pueden modificar el riesgo de patología cardiovascular (CV) y debería considerarse la posibilidad de intervenir sobre ambos factores de riesgo (Calabria F. Enero 2006) . Está claramente demostrado que pequeñas reducciones de la presión arterial (PA) y de los niveles de colesterol provocan importantes reducciones de las enfermedades cardiovasculares. De allí, la urgente necesidad de contar con una formulación estable y segura que incluya un fármaco para tratar la hipertensión y un fármaco para tratar la dislipidémia y la comorbilidad de ambos padecimientos en una sola unidad de dosis, para ser administrado al menos una vez al día. La presente invención tiene por objetivo presentar una formulación farmacéutica en una misma unidad de dosis que incluya una composición farmacéutica que atienda los padecimientos de hipertensión arterial y dislipidémia. Los fármacos seleccionados para la presente invención son un bloqueador de los canales de calcio y una estatina, seleccionando al besilato de amlodipino y pravastatina sódica respectivamente.

Dentro de las diferentes estatinas existentes se eligió la pravastatina debido a que no se metaboliza de forma significativa a través del sistema CYP3A4, proceso que siguen las demás estatinas, y también utilizado por el amlodipino. Al utilizar amlodipino y pravastatina se evita la competencia metabólica de los fármacos por el sitio de acción en el organismo, dando como resultado una formulación con actividad terapéutica sinérgica, indicado en el tratamiento de hipertensión y dislipidémia y su morbilidad relacionada. La composición resultante es terapéuticamente estable y eficaz. El amlodipino es un fármaco adecuado para el tratamiento de personas que sufren problemas de presión arterial y la pravastatina es un fármaco adecuado en el tratamiento de dislipidémia. Por tal motivo, la presente invención se refiere a una forma farmacéutica donde los dos fármacos se encuentran presentes en una sola unidad de dosis. El amlodipino es un derivado del grupo de las 1,4-dihidropiridinas , un compuesto inhibidor de la entrada de iones de calcio, es decir, un bloqueador de los canales o antagonista del ion calcio. El besilato de amlodipino es ligeramente soluble en agua y escasamente soluble en etanol, ácido resistente y sensible a la degradación básica.

El amlodipino inhibe el flujo del calcio a través de las membranas celulares de manera selectiva, con un mayor efecto en las células del músculo liso vascular que en las células de músculo cardiaco. Se comporta como un vasodilatador arterial periférico que actúa directamente sobre el músculo liso vascular causando una reducción de la resistencia vascular periférica y una disminución de la presión arterial lo que permite el flujo de la sangre a través del torrente sanguíneo. El amlodipino en pacientes con angina de esfuerzo o por ejercicio dilata las arteriolas periféricas, reduciendo la resistencia periférica total (poscarga), contra la cual el corazón trabaja y reduce la presión, así como la demanda de oxígeno miocárdico en cualquier nivel de ejercicio. Amlodipino en angina vasospástica bloquea la constricción y restablece el flujo en las arterias y arteriolas coronarias en respuesta al calcio, potasio, adrenalina, serotonia y el análogo de tromboxano A2. Después de su administración oral, amlodipino tiene una absorción lenta y casi completa; la biodisponibilidad absoluta del fármaco fluctúa entre 64% y 90%, aproximadamente el 97% del amlodipino circulante ésta unida a las proteínas plasmáticas; su pico de concentración plasmática aparece entre 6 y 12 horas, y tiene un amplio volumen de distribución (Vd=211/kg) , su enlace a las proteínas plasmáticas es de 95%.

En su eliminación, amlodipino se metaboliza ampliamente de forma lenta en el hígado a metabolitos inactivos con 60% de excreción renal y 20 a 25% por las heces. La eliminación del plasma es bifásica, con una vida media terminal de eliminación de 30 a 50 horas. La administración oral crónica de una toma diaria mantiene el efecto antihipertensivo durante 24 horas; los niveles de estabilidad plasmática se alcanzan al cabo de 7 u 8 días de tomas diarias consecutivas. El amlodipino es bien tolerado, las reacciones secundarias más comúnmente observadas son: en el organismo en general, fatiga; en Sistema Nervioso autónomo, bochornos; en el Sistema Cardiovascular, edema; en el Sistema Nervioso Central y Periférico, cefalea y mareos; en el Sistema Gastrointestinal, dolor abdominal y náuseas; en ritmo cardiaco, palpitaciones y a nivel psiquiátrico, somnolencia.

La pravastatina sódica es un inhibidor competitivo de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, que cataliza la conversión de HMG-CoA a mevalonato, paso inicial limitante de la biosíntesis del colesterol .

La pravastatina es soluble en agua y metanol, su pH en solución acuosa al 5% va de 7.2 a 9.0, en presencia de medios ácidos es muy sensible, lo que ocasiona que se degrade. Es higroscópica y absorbe humedad del medio ambiente. Por lo tanto, por ser sensible al pH y a la humedad es necesario protegerle de las interacciones de su entorno.

El metabolismo de la pravastatina se lleva a cabo a través de varios mecanismos como son la isomerización a 6-epi-pravastatina , la hidroxilación aromática, la conjugación, entre otras. Es de destacar que ninguna de estas reacciones metabólicas se lleva a cabo a través de CYP3A4, por lo que las interacciones con el metabolismo de besilato de amlodipino que utiliza el sistema CYP3A4 son relativamente nulas. Por lo tanto, se puede utilizar al máximo las propiedades de ambos fármacos.

La pravastatina reduce el riesgo de que se presente un primer infarto de miocardio, una recidiva o un accidente cerebrovascular , a diferencia de otras estatinas que no han demostrado este efecto terapéutico.

La pravastatina experimenta un importante efecto de primer paso hepático, siendo éste su principal sitio de acción, éste es el órgano fundamental en la biosintesis de colesterol y aclaramiento de colesterol-LDL . La pravastatina se absorbe rápidamente, con niveles de concentración plasmáticos máximos alcanzados después de 1 a 1.5 horas después de su administración. Aunque la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal reduce la biodisponibilidad sistémica, el efecto hipolipemiante del fármaco es similar tanto si se administra con la ingesta o sin ella. Las concentraciones plasmáticas de pravastatina son directamente proporcionales a la dosis administrada, y no se ha demostrado acumulación del fármaco. Aproximadamente el 50% del fármaco circulante está unido a proteínas plasmáticas. La vida media de eliminación plasmática (oral) es de 1,5 a 2.0 horas.

Los efectos secundarios de la pravastatina se relacionan a los ocasionados por las estatinas, siendo el efecto más importante la rabdomiólisis , que se manifiesta como dolores musculares, debilidad muscular acompañada de malestar o fiebre e inclusive insuficiencia renal.

La patente CA2296726, se refiere a una composición que comprende: a) una cantidad de amlodipino o una sal, b) una cantidad de estatina o una sal, c) un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables, donde la estatina se selecciona de: fluvastatina , rivastatina y simvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, estas composiciones se presentan en un paquete o kit que contiene de manera individual y separada la composición de amlodipino y la composición de la estatina para ser administradas de manera individual o conjunta.

La presente invención a diferencia de la patente citada, se refiere a una composición especifica de besilato de amlodipino y pravastatina sódica en una sola unidad de dosis, que se presenta en una de sus modalidades preferidas de cápsulas con microesferas recubiertas, para ser administrada al menos una vez al día. Jukema et al. (Oct 15, 1995), en un estudio realizado para evaluar los beneficios de la combinación de un hipolipemiante y un bloqueador de los canales de calcio, muestra como resultado un significativo beneficio en el tratamiento terapéutico para retardar la progresión de la aterosclerosis coronaria. Este estudio evaluó combinaciones de activos que contenían pravastatina y fármacos bloqueadores de los canales de calcio comprendidos dentro de las clasificadas como dihidropiridinas como nifedipino, amlodipino y otras dihidropiridinas de segunda y tercera generación y las nondihidropiridinas como ditliazem y verapamilo . En este estudio de manera muy general, se evidencia que los fármacos bloqueadores de los canales de calcio combinados con estatinas como es pravastatina, presentan beneficios significativos para retardar la progresión de la aterosclerosis coronaria. Sin embargo, es importante hacer notar que este estudio no presenta formulaciones farmacéuticas que muestren una estabilidad fisicoquímica.

Por lo antes descrito, queda el reto de formular una composición farmacéutica que sea fisicoquimicamente estable y eficaz terapéuticamente y que integre en una sola unidad de dosis fármacos que sean capaces de atender a paciente que padecen de hipertensión, dislipidémia y su morbilidad relacionada. La presente invención presenta una formulación que contiene un fármaco bloqueador de los canales de calcio reductor de la hipertensión arterial, como lo es el besilato de amlodipino, y un fármaco hipolipémiante , la estatina pravastatina, en una sola unidad de dosis. El contacto entre amlodipino y pravastatina dentro de una misma unidad de dosis, provoca la degradación oxidativa de dichos activos, reduciendo el alcance terapéutico de los mismos. Dicho problema fue resulto de manera satisfactoria en la presente invención. Desde el punto de vista farmacodinámico es bastante racional la combinación de un bloqueador de los canales de calcio y una estatina para el tratamiento concomitante de hipertensión e dislipidémia y su comorbilidad . Sin embargo, existe el problema de interacciones fisicoquímicas tales como: inestabilidad ante medios diferentes de pH, higrospicidad de los activos; interacciones farmacocinéticas tales como diferencia de los tiempos de vida media de eliminación y/o sitios de absorción metabólica entre otros. Con todo esto no es posible obtener una formulación con la sola unión de fármacos de los dos grupos terapéuticos en una formulación convencional. La presente invención presenta una formulación que contiene un fármaco bloqueador de los canales de calcio reductor de la hipertensión arterial, que es amlodipino, y un fármaco hipolipémiante , pravastatina, en una sola unidad de dosis. Esta formulación ofrece un medicamento con actividad terapéutica sinérgica, indicado en el tratamiento como antihipertensivo y dislipidémico y su comorbilidad de ambos padecimientos. Para la presente invención, la estatina seleccionada es pravastatina ya que no se metaboliza de forma significativa a través del sistema CYP3A . Es por ello que, a diferencia del resto de las estatinas, pravastatina tiene un menor riesgo de interacción a nivel de metabolismo hepático. Actualmente existen formulaciones de besilato de amlodipino - atorvastatina y amlodipino - simvastatina . Estas formulaciones tienen el inconveniente de contener fármacos que compiten en el organismo por el sitio metabólico de absorción, lo que origina que la optimización del efecto terapéutico se vea comprometido de manera desfavorable, asi también se pueden incrementar los riesgos de efectos adversos. Como ya se describió, las características fisicoquímicas de los principios activos amlodipino y pravastatina provocan que los activos sean incompatibles entre si y, al estar en contacto directo en determinadas condiciones, sufren de degradación fisicoquímica . Otro factor considerado durante el desarrollo de la presente invención para la combinación de amlodipino y pravastatina son las interacciones metabólicas. El metabolismo de los fármacos en general se produce en dos fases: la fase I engloba los procesos de oxidación, reducción e hidrólisis; en la fase II se producen los procesos de conjugación con ácido glucorónico, sulfato y glutation, entre otros. Las reacciones de fase I de carácter oxidativo se llevan a cabo en el citocrorao P-450, mismo que forma parte del sistema oxidativo de los microsomas hepáticos. El citocromo P-450 es el mayor complejo enzimático hepático involucrado en el metabolismo de los fármacos, éste a su vez se divide en familias y éste en subfamilias. Las subfamilias, contiene diversas isoenzimas, siendo la CYP3A4 la más importante ya que es la isoenzima responsable del metabolismo de la mayoría de las estatinas. El besilato de amlodipino es un antagonista de los canales de calcio del tipo dihidropiridinas y se metaboliza a través de CYP3A4. Las estatinas en general se metabolizan por el sistema CYP3A . De esta manera, la combinación de amlodipino con una estatina, por ejemplo simvastatina o atorvastatina , al estar en el organismo se puede presentar una competencia metabólica por el sitio de acción CYP3A4 y, a su vez, puede ocasionar que disminuya la eficacia terapéutica de la combinación y posiblemente también aumenten los efectos adversos. La pravastatina es una estatina que no se metaboliza por el sistema enzimático CYP3A4. Por lo tanto, si se combina en una composición con amlodipino se reducen los riesgos de competencia metabólica . La vida media de amlodipino es considerada vida media larga y se prescribe una vez al día; la pravastatina tiene una vida media corta y se indica una o dos veces al día dependiendo de las características de los pacientes. Como se ha descrito, la combinación de pravastatina con un fármaco del tipo de los bloqueadores de los canales de calcio presenta una actividad terapéutica superior a la esperada en terapias de monofarmacos . Considerando la vida media de los fármacos y la actividad terapéutica superior mostrada al combinar estos fármacos, es posible que la formulación de la presente invención se indique por lo menos una vez al día, reduciendo con esto, el número de tomas al día, mejorando el seguimiento del tratamiento indicado.

Al desarrollar la presente invención por las características fisicoquímicas de higrospicidad y sensibilidad a la humedad del medio ambiente por parte de pravastatina, surge la necesidad de crear un sistema que le brinde protección a la composición como producto terminado de su entorno físico. El sistema desarrollado para la protección de la formulación terminal, consiste emplear un envase que contenga las cápsulas y que sea inerte e impermeable, de tal manera que la cápsula se mantenga protegida del medio ambiente externo.

Las cápsulas son contenidas en un sistema envase-cierre o empaque-cierre utilizado un blister de aluminio-cloruro de polivinilideno (PVDC) . Este envase contiene en su interior la composición desarrollada, preservando de esta manera sus propiedades fisicoquímicas y terapéuticas.

El amlodipino tiene características ácidas, por lo tanto, en presencia de medios básicos es sensible y sufre de degradación. La pravastatina sódica tiene características básicas con un pH en solución que fluctúa entre 7.2 y 9.0. Durante el proceso de fabricación de la formulación se observo que al contener pravastatina en medio ácido sufre una marcada degradación, mostrando un pH entre 2.5 y 5.0, debido a ello, sus características terapéuticas se ven comprometidas de manera desfavorable.

Por su sensibilidad a los medios básicos y ácidos, tanto amlodipino como pravastatina deben ser protegidos de su entorno.

Si se encuentran en contacto entre si, las características ácidas de amlodipino predominan en la formulación y degradan a la pravastatina en mayor medida que lo que sucede de pravastatina a amlodipino .

Debe evitarse que estén en contacto directo en una misma unidad de dosis y entre si a determinadas condiciones, ya que si se encuentran juntos se degradan, con esto la concentración de los principios activos en la formulación disminuye desde un 100% hasta aproximadamente un 20%.

En la presente invención, la combinación de fármacos no compiten en el organismo por los sitios metabólicos como podría presentarse entre los bloqueadores de los canales de calcio y la mayoría de estatinas .

Con el desarrollo de la presente invención se ofrece una formulación fisicoquimicamente estable, donde se logra un equilibrio ácido-base, que no interfiere con la estabilidad y liberación inmediata de los principios activos, lo que le permite alcanzar el efecto terapéutico deseado.

La aplicación de una cubierta aislante entre los dos principios activos brinda un micromedio apropiado para la estabilidad necesaria y las características de liberación apropiadas .

El proceso de manufactura de microesferas para la presente invención garantiza la uniformidad de contenido de la composición, la liberación adecuada de los principios activos y la estabilidad fisicoquímica de la formulación.

En virtud de lo anterior, la presente invención pone a disposición una composición farmacéutica estable, en una sola unidad de dosis, en cápsulas con microesferas recubiertas que comprende un fármaco bloqueador de los canales de calcio y una estatina, las cuales son fisicoquímica y farmacocinéticamente diferentes.

La formulación se logró desarrollando una composición de cápsulas que contiene núcleos inertes recubiertos con capas sucesivas e independientes que contiene los principios activos y excipientes farmacéuticamente aceptables y compatibles con los fármacos. Los excipientes fueron seleccionados de los resultados obtenidos durante el desarrollo farmacéutico.

Las composiciones de la presente invención, contiene cantidades terapéuticamente efectivas de amlodipino y pravastatina , los rangos de las respectivas cantidades en consecuencia varía de esta manera. Preferentemente la razón en peso de amlodipino a pravastatina o sus sales farmacéuticamente aceptables, varía desde 1:1 hasta 1:32.

Cuando el amlodipino y la pravastatina se incorporan en una misma unidad de dosis, la unidad de dosis comprende preferentemente desde una vez la masa de amlodipino hasta dos veces la masa de pravastatina o de una hasta cuatro veces esta relación, es decir, desde 5 mg de amlodipino hasta 10 mg de pravastatina (1:2) o desde 5 mg de amlodipino hasta 20 mg de pravastatina (1:4) .

La formulación resultante de la presente invención ofrece un medicamento estable, seguro y eficaz indicado en el tratamiento como antihipertensivo, dislipidémico y sus morbilidades relacionadas, la formulación es de liberación inmediata y puede ser administrada una vez al día.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS En la figura 1 se observa la estructura de la microesfera, misma que se compone de cuatro fases que se integran gradualmente durante el proceso de fabricación al núcleo inerte.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición farmacéutica oral, fisicoquimicamente estable, en una unidad, caracterizada porque comprende cantidades terapéuticamente efectivas de los principios activos besilato de amlodipino y pravastatina sódica, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con excipientes farmacéuticamente aceptables .

La composición farmacéutica de la presente invención incluye microesferas recubiertas que comprenden: Núcleos inertes; Cubierta uno, que incluye al principio activo uno, al menos un antioxidante, al menos un plastificante , al menos un amortiguador, y al menos un polímero adhesivo ligante aglutinante; Cubierta aislante que incluye al menos un polímero en solución acuosa ; Cubierta que incluye al principio activo dos, al menos un antioxidante, al menos un plastificante, al menos un amortiguador, y al menos un polímero adhesivo ligante aglutinante; y Cubierta protectora de recubrimiento, que incluye al menos un polímero de recubrimiento y al menos un excipiente.

La composición farmacéutica de la invención se presenta en forma oral, preferentemente en cápsulas y en tabletas.

Asimismo, la invención revela un proceso para obtener la composición farmacéutica caracterizado porque sobre los núcleos inertes se adiciona por aspersión: a) una cubierta con principio activo uno, que incluye al principio activo, al menos un antioxidante, al menos un amortiguador, y al menos un polímero adhesivo ligante aglutinante ; b) una cubierta aislante que incluye al menos un polímero en solución acuosa; c) una cubierta con principio activo dos, que incluye al principio activo con excipientes; y d) una cubierta protectora de recubrimiento, que incluye al menos un polímero de recubrimiento y al menos un excipiente.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención provee una composición farmacéutica útil en el tratamiento terapéutico de padecimientos relacionados de hipertensión, dislipidémia y su comorbilidad relacionada en una sola unidad de dosis, para ser administrado de acuerdo con la respuesta del paciente, preferentemente una sola vez al día.

La presente invención provee una composición farmacéutica que comprende específicamente besilato de amlodipino y pravastatina sódica en una sola unidad de dosis para ser administrado una sola vez al día.

La asociación de besilato de amlodipino y pravastatina en una sola unidad de dosis representa un reto tecnológico ya que por sus características fisicoquímicas ácidas y básicas hacen que los dos principios activos sean fisicoquímicamente incompatibles.

Si se encuentran en contacto directo los dos fármacos, la concentración de los principios activos disminuye considerablemente y esto impide que cumplan con su actividad terapéutica, evitando ofrecer una composición estable. En un estudio de caracterización de las propiedades de los principios activos, donde se colocaron los principios activos en forma individual y combinada en medios ácidos, básicos y oxidativos, se demostró que amlodipino es estable en medios ácidos y oxidativos, es ligeramente sensible a los medios básicos; pravastatina es estable en medios básicos y oxidativos y muy sensible a los medios ácidos, degradándose inclusive más que amlodipino en medios básicos. Al combinar los activos y colocarlos en los medios de degradación, la pravastatina es el activo más afectado en su estabilidad de sus propiedades fisicoquímicas .

Para resolver este problema se desarrolló una formulación de núcleos recubiertos, también llamadas microesferas . En esta formulación es posible la coexistencia de los fármacos en una misma unidad ya que los principios activos se encuentran protegidos y aislados de tener contacto entre si y el medio ambiente .

Los núcleos recubiertos por aspersión en lecho fluido se obtienen dirigiendo una corriente liquida pulverizada en microgotas sobre núcleos, el liquido pulverizado denominado como cobertura, contiene los principios activos en solución o suspensión y vehículos y/o excipientes, los cuales serán adheridos sobre la superficie de los núcleos al evaporarse el líquido que los conduce. La evaporación se logra haciendo pasar una corriente de aire caliente en dirección ascendente, misma que mantiene flotando y en movimiento a los núcleos.

Para esta formulación, se desarrolló una formulación con fármacos donde es sabido que amlodipino tiene una vida media larga y, por lo tanto, se prescribe una sola vez al día. Por otra parte, la pravastatina , a pesar de que tiene una vida media corta, se indica una o dos veces al día, dependiendo de las características del padecimiento de los pacientes. Debido a ello, es probable que puedan combinarse en una formulación que se indique una vez al día. microesfera esta integrada de la siguiente manera: 1. Núcleo inerte. Núcleo sólido inerte, este componente se encuentra en la parte más interna de la microesfera, le confiere el soporte a la microesfera. 2. Cubierta uno, que incluye al principio activo pravastatina sódica, que puede estar contenida entre 2.0% y 27.0%, se mezcla con al menos un antioxidante y al menos un amortiguador que preservan y estabilizan el activo; es un polímero adhesivo ligante aglutinante que brinda cohesión a la microesfera; estos excipientes varían en concentración de acuerdo con la presentación de las cápsulas. 3. Cubierta aislante que sirve de barrera y protección entra las capas que contienen a los principios activos, se obtiene dispersando al menos un polímero en una solución acuosa, el excipiente varía en concentración de acuerdo con la presentación de las cápsulas . 4. Cubierta que incluye al principio activo dos. Esta cubierta integra el principio activo besilato de amlodipino, con excipientes que le den plasticidad y protección, los excipientes varían en concentración de acuerdo con la presentación de las cápsulas. 5. Cubierta protectora de recubrimiento. Esta cubierta externa es una barrera que le confiere protección a la microesfera de su entorno, brindándole estabilidad. En esta cubierta se le puede adicionar un recubrimiento de color que mejore la apariencia de la microesfera, los excipientes varían en concentración de acuerdo con la presentación de las cápsulas .

En la formulación de la presente invención, es posible que las fases que contienen los principios activos y los excipientes pueden cambiar el orden de adición en la microesfera, pudiendo ser el activo uno el principio activo dos y viceversa.

FORMULACIONES A continuación se describe la formulación y proceso de manufactura de la formulación farmacéutica en cápsulas con núcleos recubiertos o también llamadas microesferas recubiertas, que contiene principios activos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y excipientes fármaceuticamente aceptables como a continuación se describen. - Principios activos que comprende: Besilato de amlodipino o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Pravastatina sódica o sales farmacéuticamente aceptables de misma . - Excipientes o vehículos que comprenden: ? Base de núcleos inertes que pueden ser de celulosa o de azucares, seleccionados de: celulosa, almidón, glucosa, dextrosa o mezclas de los mismos. Esta base le conferirá soporte a los principios activos y a los vehículos o excipientes de la microesfera. ? Polímero adhesivo ligante aglutinante seleccionado de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa , polivinil-pilirridona , hipromelosa o mezclas de los mismos. Este polímero le confiere adherencia y cohesión a la microesfera, además de protección al principio activo.

? Polímero para una cubierta aislante seleccionado de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa , polivinil-pilirridona, hipromelosa, ácido metacrilico, alcohol polivinilico o mezclas de los mismos. Este polímero le confiere protección y estabilidad al principio activo. ? Plastificante seleccionado de trietil citrato, polietilenglicol , propilenglicol , alcohol polivinilico o mezclas de los mismos. Le otorga características de resistencia y plasticidad a la microesfera.

? Antioxidantes seleccionados de metabisulfito de sodio, sulfito de sodio, ácido ascórbico, ácido cítrico o mezclas de los mismos. Le confieren protección a la composición contra la degradación oxidativa. ? Solución amortiguadora, seleccionado de soluciones ácidas como ácido clorhídrico o ácido cítrico y/o soluciones básicas del tipo de solución de hidróxido de sodio, hidróxido de amonio, fosfatos, bicarbonatos o mezclas de los mismos. Esta solución le confiere estabilidad al principio activo ante el medio de aplicación. ? Polímero de recubrimiento, seleccionado de alcohol polivinílico, derivados de celulosa y metacrilatos , derivados de metacrilatos tales como Eudragit L-30 o D- 55, Eudragit 100-55, Eudragit L-100, Eudragit S-100 o mezclas de los mismos. Este componente protege a la microesfera, mejorando con ellos su resistencia a la manipulación y a la estabilidad durante el almacenamiento, enmascara el gusto u olor desagradables además de proveer un buen aspecto.

A continuación se presentan ejemplos de formulaciones propuestas .

EJEMPLOS 1, 2, 3 Y 4. FORMULACIONES DE CAPSULAS CON MICROESFERAS FORMULACIONES Cantidades en % de peso por unidad Principios activos 1 2 3 4 excipientes 2.5 mg/10mg 2.5 mg/20mg 2.5 mg/40mg 2.5 mg/80mg Besilato de Amlodipino 0.8 - 2.3 0.8 - 2.3 0.5 - 1.2 0.5 - 1.2 Pravastatina sódica 2.5 - 6.7 5.0 - 13.3 5.9 - 13.3 11.7 - 26.7 Núcleos inertes 88.6 - 69.9 84.5 - 59.4 86.3 - 69.0 77.6 - 47.9 Polímero adhesivo 2.0 - 6.9 3.1 - 9.9 2.7 - 7.5 5.4 - 13.6 ligante Plastificante 0.2 - 0.5 0.2 - 0.7 0.2 - 0.5 0.4 - 0.9 Polímero aislante 1.0 - 3.0 1.0 - 3.9 1.1 - 3.5 1.2 - 4.6 Antioxidante 0.2 - 0.6 0.5 - 1.3 0.5 - 1.3 1.1 - 2.6 Recubrimiento externo 4.5 - 11.0 4.5 - 11.0 2.6 - 5.0 2.6 - 5.0 Amortiguador Cbp Cbp Cbp Cbp Agua Cbp Cbp Cbp Cbp Cápsula de gelatina dura Si Si Si Si Peso Total 100 100 100 100 EJEMPLO 5, 6, 7 Y 8. FORMULACIONES DE CAPSULAS CON MICROESFERAS FORMULACIONES.

Principios activos Cantidades en % de peso por unidad y excipientes 5 6 7 8 5 mg/10mg 5 mg/20mg 5 mg/40mg 5 mg/80mg Besilato de Amlodipino 1.7 - 4.6 1.7 - 4.6 1.0 - 2.3 1.02- 2.3 Pravastatina sódica 2.5 - 6.7 5.0 - 13.3 5.8 - 13.4 11.7 - 26.7 Núcleos inertes 87.7 - 67.6 83.6 - 57.0 85.8 - 67.9 76.5 - 46.7 Polímero adhesivo 2.0 - 6.8 3.1 - 9.9 2.7 - 7.5 5.4 - 13.6 ligante Plastificante 0.20 - 0.5 0.2 - 0.7 0.2 - 0.5 0.4 - 0.9 Polímero aislante 1.0 - 3.0 1.1 - 3.6 1.2 - 3.5 5.3 - 4.6 Antioxidante 0.2 - 0.7 0.5 - 1.3 0.5 - 1.3 1.1 - 2.7 Recubrimiento externo 4.5 - 11.0 4.5 - 11.0 2.6 - 5.0 2.6 - 5.0 Amortiguador Cbp Cbp Cbp Cbp Agua Cbp Cbp Cbp Cbp Cápsula de gelatina dura Si Si Si Si Peso Total 100 100 100 100 EJEMPLO 9, 10, 11 y 12. FORMULACIONES DE CAPSULAS CON MICROESFERAS FORMULACIONES.

Principios activos Las cantidades están en % de peso por unidad y excipientes 9 10 11 12 10 mg/10mg 10 mg/20mg 10 mg/40mg 10 mg/80mg Besilato de Amlodipino 3.5 - 9.2 3.5 - 9.2 2.0 - 4.6 2.0 - 4.7 Pravastatina sódica 2.5 - 6.7 5.0 - 13.3 5.8 - 13.3 11.7 - 26.7 Núcleos inertes 84.7 - 59.7 80.6 - 49.0 84.0 - 63.9 74.7 - 42.9 Polímero adhesivo 3.1 - 9.9 4.3 - 13.1 3.4 - 9.1 1.1 - 15.2 ligante Plastificante 0.2 - 0.7 0.3 - 0.9 0.2 - 0.6 0.4 - 1.0 Polímero aislante 1.1 - 3.5 4.3 - 3.6 1.2 - 3.6 1.1 - 4.2 Antioxidante 0.2 - 0.6 0.5 - 1.3 0.5 - 1.3 1.1 - 2.6 Recubrimiento externo 4.5 - 11.0 4.55 - 11.0 2.64 - 5.0 2.64 - 5.0 Amortiguador Cbp Cbp Cbp Cbp Agua Cbp Cbp Cbp Cbp Cápsula de gelatina dura Si Si Si Si Peso Total 100 100 100 100 Elaboración de la formulación en cápsulas . Asegurar que los materiales y equipos correspondan a la manufactura de la formulación. El proceso para la preparación de la formulación preferida es el siguiente: 1. Se pesan los componentes de la fórmula 2. Pesar el polímero adhesivo y dispersar en agua. 3. Adicionar el plastificante a la solución del paso 2. 4. Adicionar solución amortiguadora para ajusfar el pH de la preparación del punto 3, este paso se realiza de manera lenta. 5. Adicionar el antioxidante en solución a la preparación del punto 4. 6. Adicionar la pravastatina a la solución del punto 5. 7. Colocar núcleos inertes en el equipo de lecho fluidizado. 8. Asperjar la solución del punto 6 sobre los núcleos del punto 7. 9. Secar los núcleos recubiertos y mantener en el equipo de lecho fluidizado. 10. Dispersar en agua el polímero aislante. 11. Aplicar la dispersión del punto 10 sobre los núcleos del punto 9. 12. Secar núcleos recubiertos "microesferas" . 13. Dispersar el polímero adhesivo en agua. 14. Adicionar plastificante a la solución del punto 13. 15. Dispersar besilato de amlodipino en la solución del punto 14. 16. Asperjar la solución del punto 15 sobre los núcleos recubiertos del punto 12. 17. Secar los núcleos recubiertos y mantener en el equipo de lecho fluidizado. 18. Dispersar un polímero de recubrimiento en agua. 19. Asperjar la solución del punto 18 sobre los núcleos recubiertos del punto 17. 20. Secar los núcleos recubiertos "microesferas". 21. Llenar las microesferas en cápsulas de gelatina dura. 22. Emblistar las cápsulas de gelatina dura en contenedor primario, que conste de aluminio, con burbuja inerte de PVDC .

En el proceso de fabricación de las microesferas, es de vital importancia que las soluciones utilizadas se preparen y controlen adecuadamente ya que la variación de pH en particular la pravastatina es muy susceptible a las variaciones de pH, así como la temperatura a la que son preparadas y asperjadas sobre los núcleos puede provocar que se degraden los activos o que se presenten problemas en la fabricación de las microesferas, tales como: separación de fases, recubrimiento no homogéneo o que se fracture el recubrimiento.

Así mismo, iniciada la operación de recubrimiento se deben controlar la temperatura de la cámara de recubrimiento, temperatura de entrada del aire que debe fluctuar entre 45°C y 65°C, temperatura de producto entre 38°C y 50°C. La humedad de operación debe mantenerse entre 0.5 y no más de 2.5%.

Para las demás condiciones de operación, se deberán controlar de manera general como en los procesos de microesferonización por lecho fluidizado, las condiciones a controlar son: velocidad de flujo de aire, volumen de aire, tiempos de secado de las microesferas, entre otras.

De no controlarse estos parámetros de operación, se pueden presentar problemas tales como degradación de los activos, que el recubrimiento no se adhiera a los núcleos, que se fracture el recubrimiento, que la cobertura no sea homogénea o que se quemen y se fundan los núcleos por recubrir.

La aplicación de una cubierta aislante entre los dos principios activos brinda un micromedio apropiado para la estabilidad necesaria y las características de liberación apropiadas. El excipiente para la cubierta aislante seleccionada preferentemente es alcohol polivinilico. La composición de la presente invención fue fabricada en tres lotes diferentes para evaluar su estabilidad, esto se hizo sometiendo las mismas a un estudio de estabilidad.

Durante el estudio y al final del mismo, se realizaron evaluaciones periódicas de aspecto, disolución y concentración, a diferentes tiempos.

Tabla 1. Resultados del estudio de estabilidad de las formulaciones 1, 7 Y 12. Formul . Periodo Descripción de aspecto Disolución Contenido de activo en % 1 Tiempo Cápsula con microesferas Cumple con 100.1 inicial sin presencia de laminado especificaciones o migración de color 30 días Cápsula con microesferas Cumple con 98.0 sin presencia de laminado especificaciones o migración de color 60 días Cápsula con microesferas Cumple con 97.8 sin presencia de laminado especificaciones o migración de color 90 días Cápsula con microesferas Cumple con 96.7 sin presencia de laminado especificaciones o migración de color 7 Tiempo Cápsula con microesferas Cumple con 100.5 inicial sin presencia de laminado especificaciones o migración de color 30 días Cápsula con microesferas Cumple con 99.2 sin presencia de laminado especificaciones o migración de color 60 días Cápsula con microesferas Cumple con 98.8 sin presencia de laminado especificaciones o migración de color 90 días Cápsula con microesferas Cumple con 97.0 sin presencia de laminado especificaciones o migración de color 12 Tiempo Cápsula con microesferas Cumple con 99.9 inicial sin presencia de laminado especificaciones o migración de color 30 días Cápsula con microesferas Cumple con 98.9 sin presencia de laminado especificaciones o migración de color 60 días Cápsula con microesferas Cumple con 97.5 sin presencia de laminado especificaciones o migración de color 90 días Cápsula con microesferas Cumple con 96.0 sin presencia de laminado especificaciones o migración de color Con los resultados del estudio se demostró la obtención de una composición de una estabilidad inusitadamente alta ya que los análisis de pruebas fisicoquímicas fueron satisfactorios. Las formulaciones que se utilizaron en el estudio de estabilidad fueron las formulaciones 1 con 2.5 mg de besilato de amlodipino y 10 mg de pravastatina ; 7 con 5.0 mg de besilato de amlodipino y 40 mg de pravastatina y 12 con 10 mg de besilato de amlodipino y 80 mg de pravastatina. Cabe mencionar que el proceso mencionado para formulaciones en cápsulas con microesferas no es limitativo par poder presentar la composición de amlodipino y pravastatina en tabletas. Los análisis de las pruebas realizas, tales como aspecto de la formulación, muestran durante y al termino del estudio cápsulas con microesferas integras, sin presencia de residuos por fractura de las microesferas o migración de color; en disolución las cápsulas cumplen con este ensayo para formulaciones sólidas y con respecto a la contenido de activos éste se mantuvo dentro de las especificaciones permitidas para cumplir con un efecto terapéutico . El proceso de manufactura de microesferas para la presente invención garantiza la uniformidad de contenido de la composición, la liberación adecuada de los principios activos y la estabilidad fisicoquímica de la formulación.

Por lo descrito previamente, la presente invención presenta una composición farmacéutica que comprende un fármaco anti-hipertensivo y dislipidémico que se puede administrar en una misma unidad de dosis, estable y eficaz en su efecto terapéutico.

La presente formulación a pesar de presentar dos principios activos incompatibles entre si, es estable y segura, esto se logra desarrollando una composición donde núcleos inertes se recubren con capas sucesivas, donde de manera aislada e independiente se adicionan los principios activos y excipientes, evitando de esta manera las interacciones de degradación que se presentaría entre los principios activos.

Esta combinación de fármacos no compite en el organismo por los sitios metabólicos, como podría presentarse entre los bloqueadores de los canales de calcio y la mayoría de estatinas.

Con el desarrollo de la presente invención se ofrece una formulación fisicoquimicamente estable donde se logra un equilibrio ácido-básico y que no interfiere con la liberación inmediata de los principios activos y se obtiene el efecto terapéutico deseado.

Al administrar una cápsula que libere medicamento contenido en microesferas se disminuye la incidencia y severidad de los efectos secundarios de los fármacos, las posibles lesiones gástricas ya que el contenido de la cápsula se distribuye en una superficie de contacto que abarca todo el espacio gástrico, a diferencia de los comprimidos que se depositan en una sola área, lo que puede ocasionar una lesión en el sitio donde se deposite.

La presente formulación ofrece un mejor control de los niveles plasmáticos de los fármacos al distribuirse uniformemente en el tracto gastrointestinal dando como resultado una menor variabilidad de su biodisponibilidad y un riesgo reducido de toxicidad local, con esto es posible lograr un mejor control de su administración.

En la presente invención, al considerar la vida media de eliminación de los fármacos, se combinaran los fármacos de tal manera que la formulación se indique una vez al dia, dependiendo de las características de los pacientes. Conjuntamente al desarrollo de la formulación farmacéutica de cápsulas se desarrollo un sistema de envase protector. El sistema llamado de envase - cierre, consiste de un blister de aluminio y cloruro de polivinilideno PVDC, que le protege de las interacciones del medio ambiente preservando de esta manera sus propiedades fisicoquímicas y terapéuticas durante el tiempo de almacenamiento hasta su consumo.

En virtud de lo anterior, la presente invención pone a disposición una composición farmacéutica en cápsulas con microesferas recubiertas que comprende un fármaco bloqueador de los canales de calcio y una estatina en una misma unidad de dosis que en contacto directo, sin la protección desarrollada en la presente invención, es fisicoquímica y farmacocinéticamente inestable .

Esta composición se logra desarrollando una formulación en cápsulas que contiene núcleos inertes recubiertos y protegidos, lo que previene el contacto entre si de los principios activos, proveyendo a la composición de un micromedio apropiado que le brinde estabilidad y seguridad, sin comprometer la liberación apropiada de los fármacos .

Las composiciones de la presente invención contienen cantidades terapéuticamente efectivas de amlodipino y de pravastatina .

De acuerdo con la modalidad preferida, la cantidad que se usa de amlodipino puede se desde una vez la masa de amlodipino hasta una vez la masa de pravastatina como lo ilustra la formulación nueve donde la formulación es: amlodipino lOmg y pravastatina lOmg (1:1); o inclusive de una vez la masa de amlodipino hasta treinta y dos veces el contenido de pravastatina como se muestra en la formulación cuatro donde la formulación es: amlodipino 2.5 mg y pravastatina 80mg (1:32).

La formulación resultante de la presente invención permite ofrecer un medicamento estable, seguro y eficaz indicado en el tratamiento como antihipertensivo, dislipidémico y sus morbilidades relacionadas, de liberación inmediata que puede ser administrada una vez al dia.

El invento ha sido descrito suficientemente como para que una persona con conocimientos medios en la materia pueda reproducir y obtener los resultados que mencionamos en la presente descripción. Sin embargo, cualquier persona hábil en el campo de la técnica que compete el presente invento puede ser capaz de hacer modificaciones no descritas en la presente solicitud. Sin embargo, si para la aplicación de estas modificaciones en una composición determinada se requiere de la materia reclamada en las siguientes reivindicaciones, dichas composiciones deberán ser comprendidas dentro del alcance de la presente invención.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica oral, fisicoquimicamente estable, en una unidad, caracterizada porque comprende cantidades terapéuticamente efectivas de los principios activos besilato de amlodipino y pravastatina sódica, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con excipientes farmacéuticamente aceptables .

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 caracterizada porque comprende microesferas recubiertas.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 2 caracterizada porque las microesferas recubiertas comprenden: Núcleos inertes; Cubierta uno, que incluye al principio activo uno, al menos un antioxidante, al menos un plastificante, al menos un amortiguador, y al menos un polímero adhesivo ligante aglutinante ; Cubierta aislante que incluye al menos un polímero en solución acuosa ; Cubierta que incluye al principio activo dos, al menos un antioxidante, al menos un plastificante, al menos un amortiguador, y al menos un polímero adhesivo ligante aglutinante; y Cubierta protectora de recubrimiento, que incluye al menos un polímero de recubrimiento y al menos un excipiente.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en donde la cubierta con principio activo uno incluye pravastatina sódica y la cubierta con principio activo dos incluye besilato de amlodipino .

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en donde la cubierta con principio activo uno incluye besilato de amlodipino y la cubierta con principio activo dos incluye pravastatina sódica.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en donde los núcleos inertes se seleccionan de celulosa, almidón, glucosa o dextrosa.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en donde el polímero adhesivo ligante aglutinante se selecciona de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinil-pilirridona, hipromelosa o mezcla de los mismos.

8. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en donde el plastificante se selecciona de trietil citrato, polietilenglicol , propilenglicol , alcohol polivinilico o mezcla de los mismos.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en donde el antioxidante se selecciona de metabisulfito de sodio, sulfito de sodio, ácido ascórbico, ácido cítrico o mezcla de los mismos.

10. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en donde la solución amortiguadora se selecciona de soluciones ácidas como ácido clorhídrico o ácido cítrico y/o soluciones básicas del tipo de solución de hidróxido de sodio, hidróxido de amonio, fosfatos, bicarbonatos o mezcla de los mismos.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en donde el polímero para una cubierta aislante se selecciona de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa , polivinil-pilirridona, hipromelosa, ácido metacrilico, alcohol polivinilico o mezcla de los mismos.

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en donde el polímero de recubrimiento se selecciona de alcohol polivinilico, derivados de celulosa y metacrilatos , derivados de metacrilatos como el Eudragit L-30 o D-55, Eudragit 100-55, Eudragit L-100, Eudragit S-100 o mezcla de los mismos.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, caracterizada porque se presenta en forma de cápsulas.

14. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, caracterizada porque se presenta en forma de tabletas.

15. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la razón en peso de amlodipino a pravastatina o sus sales farmacéuticamente aceptables varia desde 1:1 hasta 1:32.

16. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde preferentemente besilato de amolodipino es de 2.5 mg hasta 10 mg y pravastatina sódica es de 10 mg hasta 80 mg .

17. La composición farmacéutica de la reivindicación 16, en donde preferentemente besilato de amolodipino es 5.0 mg y pravastatina sódica es 10 mg .

18. La composición farmacéutica de la reivindicación 16, en donde preferentemente besilato de amolodipino es 5.0 mg y pravastatina sódica es 20 mg .

19. La composición farmacéutica de la reivindicación 16, en donde preferentemente besilato de amolodipino es 5.0 mg y pravastatina sódica es 40 mg .

20. La composición farmacéutica de la reivindicación 16, en donde preferentemente besilato de amolodipino es 5.0 mg y pravastatina sódica es 80 mg .

21. El uso de la composición farmacéutica de la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento indicado en el tratamiento de padecimientos cardiovasculares del tipo de hipertensión arterial asociado a dislipidemia .

22. El proceso para la elaboración de las microesferas recubiertas de la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa de recubrimiento se realiza con una temperatura de entrada del aire que fluctúa entre 45°C y 65°C, y una temperatura de producto entre 38°C y 50°C.

23. El proceso para la elaboración de las microesferas recubiertas de la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa de recubrimiento se realiza con una humedad entre 0.5 y no más de 2.5%.

24. Un proceso para obtener la composición farmacéutica de la reivindicación 3, caracterizado porque sobre los núcleos inertes se adiciona por aspersión: a) una cubierta con principio activo uno, que incluye al principio activo, al menos un antioxidante, al menos un amortiguador, y al menos un polímero adhesivo ligante aglutinante; b) una cubierta aislante que incluye al menos un polímero en solución acuosa; c) una cubierta con principio activo dos, que incluye al principio activo con excipientes; y d) una cubierta protectora de recubrimiento, que incluye al menos un polímero de recubrimiento y al menos un excipiente.