MX2007008320A

MX2007008320A - Sistema enmascarador de sabor para farmacos no plastificantes.

Info

Publication number: MX2007008320A
Application number: MX2007008320A
Authority: MX
Inventors: Derek Moe; Walid Habib
Original assignee: Cima Labs Inc
Priority date: 2005-01-06
Filing date: 2006-01-04
Publication date: 2007-09-07
Also published as: HK1135612A1; EP2098225B8; ATE500822T1; DE602006007538D1; US20060147517A1; US20150050336A1; EP2098225A2; WO2006074185A2; JP4995099B2; DK1830814T3; EP2098225B1; EP1830814B1; CA2593016C; US20060147516A1; EP1830814A2; HK1107522A1; WO2006074185A3; EP2098225A3; EP1830814A4; ES2325599T3

Abstract

La presente invencion se refiere a un sistema para enmascaramiento de sabor, a formulaciones con sabor enmascarado, formas de dosificacion elaboradas a partir de dichas formulaciones y a metodos para elaborar dichas formulaciones que implican disolucion o dispersion de un polimero dependiente de pH y un ingrediente farmaceutico activo no plastificante en un solvente, granulacion utilizando dicho material o formacion de capas sobre un soporte solido con el mismo. esto puede ser seguido por el uso de una capa de sobrecubierta para enmascaramiento de sabor.

Description

SISTEMA ENMASCARADQR DE SABOR PARA FÁRMACOS NO PLASTIFICANTES CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un sistema para enmascaramiento de sabor, a formulaciones con sabor enmascarado, a formas de dosificación elaboradas a partir de dichas formulaciones y a métodos para elaborar dichas formulaciones que implican disolución o dispersión de un polimero dependiente de pH y un ingrediente farmacéutico activo no plastificante en un solvente, granulación utilizando dicho material o formación de capas sobre un soporte sólido con el mismo. Esto puede ser seguido por el uso de una capa de sobrecubierta para enmascaramiento de sabor .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Existen muchas ventajas para cambiar el sistema y formato de suministro establecidos de un fármaco. Algunos fármacos que se encuentran únicamente en tabletas ingeribles pueden ser difíciles de ingerir para los pacientes, en particular para los adultos mayores y los niños pequeños. El desarrollo de formas de dosificación que se puedan desintegrar fácilmente en la boca de un paciente es una ventaja enorme en casos en los que sea posible. Sin embargo, es importante que dichas formas de dosificación sean organolépticamente agradables, es decir, que no provean una sensación relativamente arenosa como para hacer que su ingestión sea desagradable. Asimismo, las tabletas que se desintegran en la boca con frecuencia exponen al paciente al sabor del ingrediente activo el cual, con mucha frecuencia, es horrible. Las tecnologías para enmascaramiento de sabor son conocidas. Sin embargo, no todas las tecnologías para enmascaramiento de sabor pueden funcionar con cada fármaco. En algunos casos, algunas tecnologías para enmascaramiento de sabor pueden interferir con la desintegración, pueden proveer enmascaramiento de sabor inadecuado para un ingrediente activo determinado o, de manera muy importante, pueden interferir con la biodisponibilidad o las propiedades farmacocinéticas del fármaco con relación a una tableta ingerible. Además, el diseño y producción de formas de dosificación desintegrables que tengan sabor enmascarado con frecuencia puede incrementar el gasto de la forma de dosificación cuando se compara con simplemente compactar directamente una tableta. Con frecuencia estos sistemas requieren operaciones de recubrimiento y algunas veces operaciones de recubrimiento múltiples, las cuales pueden ser difíciles y costosas. Estos también puede requerir que el aparato para recubrimiento se limpie entre operaciones de recubrimiento sucesivas o que se efectúen gastos grandes de capital para adquirir dos o más aparatos para recubrimiento. Seria bastante conveniente un sistema que pueda eliminar la necesidad de aparatos de recubrimiento múltiples o la necesidad de limpiar aparatos múltiples.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Un aspecto de la invención es el mezclado, disolución o dispersión de un ingrediente activo farmacéutico ("API") no plastificante directamente con o en un material para enmascaramiento de sabor y la utilización del material resultante como un recubrimiento enmascarador de sabor. También se contempla el recubrimiento resultante. Otro aspecto de la presente invención es una formulación farmacéutica con sabor enmascarado que comprende un soporte sólido, por lo menos una capa que contenga API la cual cubre por lo menos una porción del soporte sólido, y por lo menos una capa de sobrecubierta que cubre por lo menos una porción de la capa que contiene API. El soporte sólido se puede pre-recubrir con una o más capas sobre las cuales se aplican como recubrimiento la capa o capas que contienen API. La capa que contiene API comprende por lo menos un API y por lo menos un primer material enmascarador de sabor. La capa de sobrecubierta puede ser cualquier material, pero de preferencia es por lo menos uno de por lo menos un segundo material enmascarador de sabor o un material que sea dependiente del pH y que se vuelva soluble a un pH de aproximadamente 6.5 o menor. El recubrimiento y sobrecubierta para enmascaramiento de sabor se pueden elaborar a partir del mismo material, éste último sin incluir al API. En un aspecto, la formulación o forma de dosificación elaborada a partir de la misma también incluye por lo menos un ingrediente adicional generalmente mezclado con o granulado con las partículas con sabor enmascarado. El ingrediente adicional se selecciona a partir del grupo que consiste de aglutinantes, deslizantes, desintegrantes, pares efervescentes, colores, sabores, recubrimientos, lubricantes y vehículos. En una modalidad, el primero y el segundo materiales enmascaradores de sabor utilizados en la capa que contiene API y la capa de sobrecubierta respectivamente están constituidos por el mismo material. En una modalidad, ambos están constituidos por un polimero o copolimero cuya solubilidad dependa del pH y que se vuelva soluble a un pH de aproximadamente 6.5 o menor, y de manera más preferible aproximadamente 6.0 o menor, y más preferido aún, un polimero o copolimero de acrilico. En otro aspecto de la presente invención, la capa de sobrecubierta no incluye ningún ingrediente farmacéutico activo, además de cualquiera que pueda lixiviarse en el mismo, o que se disponga en la interfase entre la sobrecubierta y las capas que contienen API o que esté presente en cantidades incidentales, es decir, menos de 3% de la cantidad total de API. En otra modalidad, de conformidad con la presente invención, la formulación con sabor enmascarado puede incluir más de una capa que contenga API y/o más de una capa de sobrecubierta. Cuando está presente una pluralidad de dichas capas, éstas pueden estar estratificadas en cualquier orden. Por ejemplo, el soporte sólido puede estar recubierto con una capa que contenga API, la cual a su vez puede estar recubierta con una capa de sobrecubierta, la cual a su vez puede estar recubierta con una capa que contenga API, la que a su vez puede estar recubierta con una segunda capa que contiene API, y finalmente, una segunda capa de sobrecubierta. Como otra modalidad, el soporte sólido puede estar recubierto con una primera capa que contiene API, una segunda capa que contiene API y una capa de sobrecubierta que cubre por lo menos una porción de dicha segunda capa que contiene API. En casos en los que esté presente una pluralidad de capas que contienen API, dichas capas pueden contener APIs iguales o diferentes y/o material o materiales enmascaradores de sabor diferentes. Como se indicó previamente, el soporte sólido se puede recubrir con una o más capas de sub-recubrimiento previo a la aplicación de la capa o capas que contienen API. Otro aspecto de la presente invención es una forma de dosificación diseñada para ser colocada en la boca y para que se desintegre/disuelva en la boca antes que se degluta. La forma de dosificación de conformidad con este aspecto de la presente invención incluye una formulación con sabor enmascarado como la descrita en la presente invención que comprende un soporte sólido, por lo menos una capa que contiene API que cubre por lo menos una porción del soporte sólido y por lo menos una capa de sobrecubierta que cubre por lo menos una porción de la capa que contiene API o puede contener una pluralidad de capas como las descritas previamente. La forma de dosificación también incluye por lo menos un ingrediente adicional en forma de un material de relleno, lubricante, desintegrante, aglutinante, deslizante, par efervescente, color, sabor, lubricante, recubrimiento y/o vehículo. Las formas de dosificación resultantes están en forma de una tableta, cápsula, capleta, gelcap, polvo, goma, película, jarabe, liquido o suspensión.

En una modalidad preferida, la forma de dosificación es una forma de dosificación sólida pretendida para que se desintegre y/o disuelva en la boca de un paciente, de preferencia en un periodo de dos minutos o menos, más preferido 90 segundos o menos, e incluso más preferido 60 segundos o menos. Esta forma de dosificación con frecuencia se selecciona a partir de tabletas, cápsulas, tabletas con forma de cápsula (capletas) , gomas y películas . En otro aspecto de la presente invención se provee una forma de dosificación sólida la cual está diseñada para que se desintegre en la boca de un paciente, de preferencia en un periodo de dos minutos o menos, más preferido 90 segundos o menos, e incuso más preferido 60 segundos o menos. Esta forma de dosificación con frecuencia se selecciona a partir de tabletas, capletas, cápsulas, gomas y películas. En una modalidad particularmente preferida, esta desintegración rápida se logra sin pérdida de enmascaramiento de sabor. El enmascaramiento de sabor se puede calcular demostrando que una forma de dosificación provee una liberación de no más de aproximadamente 45% de su contenido de API dentro de aproximadamente 5 minutos cuando se evalúa utilizando una prueba USP 2 con paleta como se describe en la presente invención en un medio que tiene un pH de aproximadamente 6.8.

La presente invención también provee varios métodos para elaborar una formulación y/o forma de dosificación con sabor enmascarado. Uno de dichos métodos comprende los pasos de mezclar por lo menos un API no plastificante con por lo menos un primer material enmascarador de sabor y por lo menos un solvente. Esto forma una primera mezcla enmascaradora de sabor. El soporte sólido se recubre después, por lo menos en parte, con la primera mezcla enmascaradora de sabor para formar una capa que contiene API y de preferencia se deja secar. El soporte sólido recubierto con la capa que contiene API se recubre después con una capa de sobrecubierta que comprende una segunda mezcla enmascaradora de sabor, la cual por si misma está constituida por lo menos por un segundo material enmascarador de sabor y por lo menos un solvente para formar una capa de sobrecubierta. De nuevo, el primer material enmascarador de sabor y el segundo material enmascarador de sabor pueden ser los mismos o pueden ser diferentes. Este procedimiento se puede modificar para que incluya la aplicación de más de una de cada una de las capas como se describió previamente. Los materiales enmascaradores de sabor resultantes se pueden mezclar después con uno o más ingredientes adicionales y configurar como una forma de dosificación, tal como, por ejemplo, se compactan como una tableta.

La presente invención está dirigida a una formulación con sabor enmascarado para tratar o prevenir una condición. Se puede incorporar cualquier ingrediente farmacéutico activo que califique como no plastificante en las formulaciones de conformidad con la presente invención. Dicho API se puede utilizar en las formulaciones y formas de dosificación de la invención para tratar, prevenir o afectar una condición en un paciente para la cual el API generalmente se utiliza o para el cual un médico lo considera apropiado. El método implica administrar a un individuo en necesidad de tratamiento o prevención de una condición, una forma de dosificación oralmente desintegrable que comprende por lo menos un soporte sólido, por lo menos una capa que contiene API que cubre por lo menos una porción de dicho por lo menos un soporte sólido, y por lo menos una capa de sobrecubierta que cubre por lo menos una porción de la capa que contiene API, colocar la forma de dosificación oralmente desintegrable en la boca del individuo, mantener la forma de dosificación en la boca durante un tiempo que sea suficiente para permitir que la forma de dosificación, o porciones de la misma, se desintegren y/o disuelvan, y deglutir el material desintegrado y/o disuelto resultante. En una modalidad preferida, dicha por lo menos una capa que contiene API comprende alprazolam y por lo menos un primer material enmascarador de sabor y la capa de sobrecubierta comprende por lo menos un segundo material enmascarador de sabor. La forma de dosificación de preferencia también incluye por lo menos un ingrediente adicional que se selecciona a partir del grupo que consiste de aglutinantes, deslizantes, pares efervescentes, colores, sabores, recubrimientos, lubricantes y vehículos. En una modalidad particularmente preferida, la forma de dosificación oralmente desintegrable está en forma de una tableta compactada la cual se puede desintegrar/disolver en la boca de un paciente dentro de aproximadamente 2 minutos o de manera más preferida 90 segundos o menos y más preferido aún 60 segundos o menos. En otra modalidad, el procedimiento para tratar pacientes también implica observar al paciente durante un periodo de tiempo suficiente para asegurar la desintegración de la forma de dosificación y que el paciente la degluta, reduciendo por lo tanto la posibilidad de que el paciente esconda la forma de dosificación en su boca, sólo para escupirla cuando el profesional de la salud se voltee. No es necesario observar al paciente en todos los casos. En efecto, de conformidad con otro aspecto se provee un método para tratar a un paciente en necesidad de lo mismo colocando una tableta de conformidad con la presente invención en la boca del paciente y permitiendo que ésta se desintegre y/o disuelva por lo menos parcialmente seguido por deglución con saliva. En una modalidad preferida, la forma se coloca en la parte superior de la lengua en donde ésta se disuelve/desintegra dentro de unos cuantos segundos antes de ser deglutida. Las formas de dosificación de la presente invención se pueden deglutir con agua. Sin embargo, éstas de preferencia se pueden desintegrar oralmente y no es necesario ingerir agua. La presente invención provee numerosas ventajas.

Por ejemplo, Eudragit E-100 se puede disolver o dispersar en un número de solventes tales como alcohol o agua. Esto permite que se disuelvan o suspendan fármacos que son, por ejemplo, insolubles o incompatibles con agua. Asperjar la mezcla resultante sobre la superficie de un soporte sólido ayuda a reducir el área de superficie total expuesta del fármaco, ayudando a enmascarar el sabor al reducir el grado de exposición. Además, el componente Eudragit E-100 puede proveer enmascaramiento de sabor en y por si mismo. Esto también incrementa el enmascaramiento de sabor total logrado de conformidad con la presente invención. Eudragit E-100 cuando se utiliza en este tipo de formulación no solo provee enmascaramiento superior del sabor, sino que éste actúa como un buen aglutinante y es relativamente no adhesivo y se procesa fácilmente. Esto mejora la manejabilidad, uniformidad de contenido y similares. Asimismo, debido a que el recubrimiento enmascarador de sabor utilizado en la capa de sobrecubierta y el recubrimiento enmascarador de sabor contenido en la capa de API se pueden elaborar a partir del mismo material, no es necesario utilizar un segundo aparato de recubrimiento o interrumpir necesariamente el procedimiento para limpiar y reconfigurar para un recubrimiento que utilice un material separado. En efecto, sin interrupción significativa, incluso sin secar, se puede detener el suministro del material que contiene API y comenzar a abastecer el material de sobrecubierta. Esto puede ahorrar tiempo de procesamiento considerable sin sacrificar el rendimiento . Incluso en otra modalidad, se provee una tableta oralmente desintegrable que se puede desintegrar en la boca dentro de aproximadamente 90 minutos o menos incluyendo, sin limitación, las formas de dosificación descritas en la presente invención que incluyen un soporte sólido, una capa que contiene API y una capa de sobrecubierta, y la cual provee una liberación de no más de 45% aproximadamente de su contenido de API dentro de aproximadamente 5 minutos cuando se evalúa utilizando un aparato USP 2 empleando una prueba USP 2 con paletas como se describe en la presente invención en un medio que tiene un pH de aproximadamente 6.8. Incluso en otra modalidad, se provee una tableta oralmente desintegrable que se puede desintegrar en la boca dentro de aproximadamente 90 segundos o menos y que provee una liberación de no más de 85% aproximadamente de su contenido de API dentro de aproximadamente 5 minutos cuando se analiza utilizando una prueba USP 2 con paletas como se describe en la presente invención en un medio que tiene un pH de aproximadamente 6.0. En otra modalidad, ésta satisface ambos estándares anteriores. También se provee un método para evaluar la capacidad enmascaradora de sabor de una formulación que incluye pero no se limita a formulaciones oralmente desintegrables y/o susceptibles de disolución. En una modalidad, el método incluye el paso de evaluar una forma de dosificación en un medio que tiene un pH de aproximadamente 6.8 utilizando un aparato USP 2 y una prueba USP 2 con paletas y determinar si más del 45% aproximadamente o no del contenido de API se libera dentro de aproximadamente 5 minutos. En otra modalidad, el material de capa que contiene API, por ejemplo, la combinación del API y el primer material enmascarador de sabor, se puede utilizar como un aglutinante para granulación. El material granulado resultante se puede recubrir con dicho una o más capas de sobrecubierta directamente o se puede recubrir primero con una o más capas que contengan API antes de la aplicación de una o más capas de sobrecubierta. Esta formulación se puede mezclar después con uno o más ingredientes adicionales como los descritos anteriormente y formular como formas de dosificación. En otra modalidad, se provee una tableta de tipo tableta oralmente desintegrable/susceptible de disolución ("ODT") que contiene API la cual provee enmascaramiento de sabor adecuado según se mide mediante un análisis de amargor. En otra modalidad, se provee una formulación con sabor enmascarado que comprende: un soporte sólido, por lo menos una capa que contiene API no plastificante que cubre por lo menos una porción del soporte sólido y por lo menos una capa de sobrecubierta que cubre por lo menos una porción de la capa que contiene API no plastificante. La capa que contiene API no plastificante comprende API no plastificante y por lo menos un primer material enmascarador de sabor y la capa de sobrecubierta comprende por lo menos un segundo material enmascarador de sabor. En un aspecto de esta modalidad, el primero y/o el segundo materiales enmascaradores de sabor son dependientes del pH y se vuelven solubles a un pH de aproximadamente 6.5 o menor . Incluso en otra modalidad, se provee una forma de dosificación farmacéutica que comprende: una API no plastificante y por lo menos un primer material enmascarador de sabor. La forma de dosificación se desintegra en la boca dentro de aproximadamente 90 segundos o menos y provee una liberación de no más de 45% aproximadamente de su contenido de API no plastificante dentro de aproximadamente 5 minutos cuando se evalúa mediante una prueba USP 2 con paletas en un medio que tiene un pH de aproximadamente 6.8 y provee una liberación de no más de 85% aproximadamente de su contenido de API no plastificante dentro de aproximadamente 5 minutos cuando se analiza mediante una prueba USP 2 con paletas en un medio que tiene un pH de aproximadamente 6.0. En otra modalidad, se provee una forma de dosificación farmacéutica que comprende: el API no plastificante y por lo menos un primer material enmascarador de sabor. La forma de dosificación oralmente desintegrable se puede desintegrar en la boca dentro de aproximadamente 90 segundos o menos. Dicho por lo menos un primer material enmascarador de sabor y depende del pH y se vuelve soluble a un pH de aproximadamente 6.5 o menor .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A través de la especificación completa, incluyendo las reivindicaciones, la palabra "comprende" y variaciones de la palabra, tales como "que comprende" y "comprendido", asi como "tener", "que tiene", e "incluye", "que incluye" e "incluyendo", y variaciones de las mismas, significan que los pasos, elementos o materiales nombrados a los cuales éstos se refieren son esenciales, pero que se pueden agregar otros pasos, elementos o materiales y aún formar una construcción con el campo de la reivindicación o descripción. Cuando se indican para describir la invención y en una reivindicación, significa que la invención y lo que se reclama queda considerado a lo que sigue y potencialmente más. Estos términos, en particular cuando se aplican a las reivindicaciones, son incluyentes o de extremo abierto y no excluyen elementos o pasos de método adicionales, no indicados. El término "entre" tal como se utiliza en conexión con un intervalo incluye los puntos finales a menos que el contexto sugiera lo contrario. Todas las referencias a evaluación son a temperatura ambiente (20-25°C) a menos que se especifique de otra manera y todas las referencias a temperatura están en grados centígrados a menos que se especifiqué de otro modo. En el presente contexto, "que consiste esencialmente de" pretende excluir cualquier excipiente o combinación de excipientes o, según sea apropiado, cualquier cantidad de cualquier excipiente o combinación de excipientes, asi como cualquier sustancia para ajuste de pH o cualquier cantidad de sustancia para ajuste de pH que pudiera alterar las características básicas y novedosas de la invención. Un soporte sólido de conformidad con la presente invención puede estar constituido por cualquier material útil para estratificar de conformidad con éstas y otras aplicaciones farmacéuticas convencionales. Estas pueden incluir, sin limitación, partículas, cristales, materiales granulados, cápsulas, microparticulas, microgránulos, microcristales o microcápsulas. Partículas, granulos y cristales tienen su significado tradicional. "Cápsula" de conformidad con la presente invención incluye recipientes generalmente huecos, esféricos tales como liposomas, micelas y similares. Estos pueden estar secos. Los soportes sólidos pueden estar constituidos por cualquier número de materiales o mezclas de los mismos incluyendo partículas creadas a partir de uno o más de los materiales enmascaradores de sabor, polimeros, fosfato dicálcico sólido y similares. Sin embargo, en una modalidad preferida, los soportes sólidos se elaboran a partir de azúcar. "Azúcar" de conformidad con la presente invención incluye generalmente otras formas de carbohidrato tales como, por ejemplo, azúcares, alcoholes de azúcar, cetosas, sacáridos, polisacáridos, oligosacáridos y similares, asi como celulosas y celulosas modificadas. Estos incluyen, sin limitación, sacarosa, manitol (secado por aspersión y granulado) lactosa, y celulosa microcristalina. Los más preferidos de conformidad con la presente invención son sacarosa y celulosa microcristalina. Las esferas de sacarosa útiles se pueden conseguir a partir de Paulaur Corporation, 105 elrich Road, Cranbury NJ 08512. Las esferas microcristalinas útiles son vendidas por Asahi Kasei Chemicals Corp, con la siguiente dirección: Hibiya-Mitsui Building 1-2 Yurakucho 1-chome, Chiyoda-ku, Tokio 100-8440, Japón bajo la designación CELPHERES. El tamaño del soporte sólido puede variar en forma considerable con, entre otras cosas, la aplicación, volumen del soporte sólido que será utilizado en la formulación, el tipo de forma de dosificación en la cual éste será incluido, y el espesor de las capas con que se va a recubrir. Los soporte sólidos que son muy pequeños pueden ser difíciles de recubrir. Los soportes sólidos que son muy grandes pueden ser difíciles de manejar, pueden afectar la uniformidad de contenido y pueden proveer una sensación organoléptica desagradable en la boca. Desde luego, mientras más grande sea el tamaño de partícula, más pequeña será el área de superficie del API que será provista en la boca reduciendo por lo tanto la exposición potencial a las papilas del gusto y otros órganos sensoriales dentro de la boca, incrementando de manera adicional el enmascaramiento de sabor. El tamaño también se puede variar dependiendo del uso de las sub-cubiertas . Por lo tanto, una capa de subcubierta de E-100 se puede aplicar al soporte sólido antes de la aplicación de una capa que contenga API. De conformidad con la presente invención, el tamaño del soporte sólido de preferencia está entre 10 mieras aproximadamente y 1,000 mieras aproximadamente, más preferido entre 20 mieras aproximadamente y 600 mieras. Esto significa que por lo menos 90% aproximadamente del soporte sólido, en peso, cae dentro de estos intervalos tomando como base el tamizado. En una modalidad más preferida, el soporte sólido de manera predominante tiene más del 50% que cae dentro de un corte de malla 60 a 80 de 50%. De manera más particular, la cantidad en peso mayor de 300 µm es de aproximadamente 0%, la cantidad en peso mayor de 250 µm es menor de 10% aproximadamente, la cantidad entre 180 aproximadamente y 250 µm aproximadamente es 90% o más aproximadamente, y la cantidad en peso menor de 180 µm es de aproximadamente 10% o menor. También se puede preferir un corte de tamiz de malla 45-60 con porcentajes similares. De nuevo, aproximadamente 90% de las partículas debe estar entre 250 mieras aproximadamente y 350 mieras aproximadamente. Esto se mide como se indicó anteriormente. "Micro" en el contexto de soportes sólidos significa un soporte sólido que tiene un tamaño de partícula menor de 50 mieras aproximadamente. De preferencia, el soporte sólido es sustancialmente esférico aunque las dimensiones de partícula pueden variar y pueden ser, sin limitación, elíptica, generalmente con forma de huevo, con forma de bastoncillo, con forma regular y/o con forma irregular. Cubrir por lo menos una porción del soporte sólido es por lo menos una capa que contenga API. Con la frase "cubrir por lo menos una porción" en el contexto de la capa que contiene API, se entiende que no es necesario cubrir el área de superficie completa de cada partícula como soporte sólido. En efecto, aunque la eficiencia del sistema se mejora en forma considerable mediante el uso de un recubrimiento sustancialmente completo y uniforme, reduciendo por lo tanto el número de partículas de soporte sólido necesarias para suministrar una cantidad de API dada, no se requiere que el recubrimiento del material que contiene API cubra incluso una mayoría de las partículas de soporte sólido o una mayoría de la superficie del soporte sólido. De preferencia, sin embargo, la capa que contiene API cubre sustancialmente todo el soporte sólido al cual éste se aplica (es posible mezclar algún soporte sólido cubierto y sin recubrir si se desea) . Con "sustancialmente todo" se entiende que, en términos generales, por lo menos 85% en peso aproximadamente del material de recubrimiento (el API y primer material para enmascaramiento de sabor) utilizado al inicio del procedimiento de recubrimiento realmente se aplica como revestimiento sobre el soporte sólido. Por lo tanto, por lo menos 85% aproximadamente del material de capa de recubrimiento de API aplicado (API y primer material para enmascaramiento de sabor) realmente recubre el soporte sólido. Por lo tanto, se desperdicia relativamente poco. La capa que contiene API, y en efecto también la capa de sobrecubierta, se pueden aplicar mediante cualquier procedimiento normal tal como mediante el uso de un lecho fluidizado Wurster en el cual el material de recubrimiento entra desde el fondo del reactor. Cuando se utilizó este procedimiento, se descubrió que 85% o más en peso del recubrimiento que contiene API se puede aplicar como recubrimiento al soporte sólido. Por ejemplo, si se prepara 1 kilogramo de recubrimiento y se utiliza en el procedimiento, por lo menos 850 gramos realmente terminan sobre las partículas del soporte sólido. La cantidad de material de recubrimiento que contiene API también se puede calcular tomando como base la ganancia en peso del soporte sólido (incluyendo una subcubierta - si la existiera). Por lo tanto, la cantidad de recubrimiento puede dar como resultado una ganancia en peso entre 0.1 aproximadamente y 300% aproximadamente, más preferido entre 1.0 aproximadamente y 200% aproximadamente en peso del recubrimiento que contiene API con relación al peso del soporte sólido. Esto se basa en la cantidad total del API y el primer material enmascarador de sabor y no incluye el solvente u otros aditivos para recubrimiento. Dicho por lo menos un primer material enmascarante de sabor útil de conformidad con la presente invención por lo general incluye cualquier polimero natural o sintético incluyendo: polimeros de acrilico, celulosas modificadas, y similares, los cuales son materiales que dependen del pH y que se vuelven solubles a un pH de aproximadamente 6.5 o menor, de manera más preferida aproximadamente 6.0 o menor. Estos polimeros y copolimeros de preferencia deben ser farmacológicamente aceptables, con capacidad para proveer liberación apropiada y enmascaramiento de sabor efectivo y al mismo tiempo seguir siendo convenientes para el procedimiento. Estos incluyen, por ejemplo, copolimeros de acrilato de aminoalquilo tales, por ejemplo, copolimeros de metacrilato de metilo, metacrilato de butilo y metacrilato de dimetilaminoetilo. Véase Farmacopea Europea 4.4 (04/2003:1975) en 3385. En una modalidad particularmente preferida, el copolimero tiene una masa molecular relativa de aproximadamente 150,000 y una proporción de grupos metacrilato de dimetilaminoetilo a grupos metacrilato de butilo y grupos metacrilato de metilo de aproximadamente 2:1:1 y el contenido de grupos dimetilaminoetilo es aproximadamente 20.8% a 25.5% tomando como base la cantidad de sustancias secas presentes. Un material particularmente preferido se puede obtener bajo la marca Eudragit E-100, la cual se puede utilizar en forma normal o como Eudragit E-100 micronizado y mezclas de los mismos. Eudragit es una marca comercial de Rohm GmbH, Chemische Fabrik, Kirschenallee, D-64293, Darmstadt, Alemania para un grupo de polimeros de acrilico. Estos materiales por lo general son sólidos a temperatura ambiente. Sin embargo, éstos se pueden aplicar al soporte sólido y mezclar con el API mediante disolución, suspensión, emulsión, dispersión o similares en un solvente o sistema de solventes. Los solventes preferidos de conformidad con la presente invención incluyen aquellos que pueden disolver o dispersar sustancialmente a Eudragit E-100 tales como agua, alcohol normal de C1-C5, alcohol ramificado de C1-C5, alcohol desnaturalizado de C1-C5, y cetonas de bajo peso molecular tales como acetona y MEK. Los etanoles, incluyendo (SDA-3A) y etanol desnaturalizado son los más preferidos.

El ingrediente farmacéutico activo útil de conformidad con la presente invención es uno del que se ha descubierto que es "no plastificante". Este es un material farmacéuticamente activo que es relativamente no adhesivo y que por lo general permanece en forma relativamente no adhesiva para hacer que los soportes sólidos recubiertos puedan ser manejables cuando se combinan con el primer material enmascarador de sabor, ya sea que se agregue o no hasta 25% aproximadamente en peso de un agente anti-adhesivo convencional, tal como talco o estearato de magnesio. Un ingrediente farmacéutico activo (plastificante) no puede satisfacer este requerimiento.

Estos son relativamente adhesivos y no manejables en una capa que contiene ingrediente farmacéutico activo, incluso con 25% de un agente anti-adhesivo. Un API particularmente preferido que es particularmente idóneo para uso con esta invención es alprazolam. En efecto, se ha descubierto que cuando ciertos APIs se mezclan con Eudragit E-100 y se aplican a esferas de azúcar, el resultado es una masa gomosa, pegajosa, que cuando se seca, no se puede procesar en forma apropiada como partículas uniformes que tengan la composición, naturaleza y propiedades deseadas. La manejabilidad de este material es muy baja. Con frecuencia los ingredientes farmacéuticos activos plastificantes no permiten la sobrecubierta sin ninguna interrupción como es el caso con los ingredientes farmacéuticos activos no plastificantes preferidos de la invención. Se encuentra que algunos API tales como, por ejemplo, alprazolam, aunque muy poco solubles a las concentraciones de trabajo en etanol, se pueden aplicar en forma bastante adecuada como recubrimiento y permiten la aplicación de la capa de sobrecubierta en el mismo equipo sin interrupción además de la necesaria para cambiar el abastecimiento de material de recubrimiento. Las partículas resultantes son discretas, no adhesivas y excepcionalmente manejables. Trabajando con diversos materiales, y sin desear estar limitado a una teoria particular, se determina que algunos fármacos reaccionan y/o interactúan con los materiales poliméricos en el material de recubrimiento enmascarador de sabor, cambiando sus caracteres individuales haciendo que el material sea más adhesivo. La presente invención pretende abarcar únicamente aquellos ingredientes farmacéuticos activos ("API") que no afecten de manera tan adversa la manejabilidad como para evitar su uso efectivo en la formación de soportes sólidos discretos, de preferencia de flujo libre, bien recubiertos, y bien caracterizados, que se puedan recubrir posteriormente. Los ingredientes farmacéuticos activos que se pueden utilizar de conformidad con la presente invención pueden incluir, sin limitación, analgésicos, anti-inflamatorios, anti- piréticos, antibióticos, antimicrobianos, ansioliticos, laxantes, anoréxicos, anti-histaminicos, antidepresivos, anti-asmáticos, anti-diuréticos, anti-flatulencia, agentes anti-migraña, anti-espasmódicos, sedantes, anti-hiperactivos, anti-hipertensivos, tranquilizantes, descongestionantes, beta-bloqueadores, péptidos, proteínas, oligonucleótidos y otras sustancias de origen biológico, y combinaciones de los mismos. También se contemplan los fármacos y los ingredientes farmacéuticamente activos descritos en Mantelle, patente E.U.A. No. 5,234,957, en las columnas 18 a 21. Dicho texto de Mantelle queda incorporado en la presente invención para referencia. Los API antes identificados, sin embargo, quedan limitados a aquellos que sean sustancialmente no plastificantes como se define en la presente invención. La cantidad de solvente utilizado para formar el recubrimiento que contiene API depende, entre otras cosas, del material para recubrimiento enmascarador de sabor utilizado. Asimismo, por ejemplo, podria ser necesario más solvente para lograr disolución en lugar de dispersión. Sin embargo, debido a que el solvente por lo general se elimina mediante secado, éste no debe constituir una porción apreciable del producto final (por lo general menos del 5% total), de preferencia menos del 3% y de manera más preferida menos del 1% total) y por lo tanto, la cantidad de solvente por lo general no se considera para describir la composición total de la capa que contiene API o para el asunto en cuestión, la capa de sobrecubierta. La cantidad del API en la capa que contiene API puede variar de entre 0.1% aproximadamente hasta 90% en peso aproximadamente de dicha capa que contiene API. De manera preferida, la cantidad varia entre 1% aproximadamente a 75% aproximadamente en peso. La capa que contiene API también puede incluir agentes anti-adhesividad tales como estearato de magnesio o talco y copolimeros tales como HPMC, EC, HPC y PVP en una cantidad de hasta 25% en peso aproximadamente de dicho recubrimiento. Puede variar la cantidad de API utilizado en cada forma de dosificación de conformidad con la presente invención. Sin embargo, en términos generales, las formas farmacéuticas con sabor enmascarado de conformidad con la presente invención proveen una dosis de API entre 0.10 microgramos aproximadamente y 2 gramos aproximadamente, de preferencia entre 0.50 microgramos aproximadamente y 1 gramo aproximadamente por forma de dosificación (por ejemplo, tableta, cucharadita de té, etc), de manera más preferida entre 10 microgramos aproximadamente hasta 0.5 gramos aproximadamente. La capa de sobrecubierta puede ser cualquier material que cumpla con los criterios de la invención. Sin embargo, en una modalidad preferida, pueden ser materiales que se vuelvan solubles a pH de aproximadamente 6.5 o menor o comprenden por lo menos un segundo material enmascarador de sabor. Es posible, y en efecto con frecuencia es el caso, que este material sea ambos. En efecto, este material enmascarador de sabor, al igual que el primer material enmascarador de sabor, por lo general puede ser cualquier material polimérico que enmascare efectivamente el sabor del API y se vuelva soluble a un pH de aproximadamente 6.5 o menor, más preferido 6.0 o menor, como se describió previamente. De manera más preferida, el segundo material enmascarador de sabor se selecciona a partir del mismo grupo de materiales previamente identificados para el primer material enmascarador de sabor incluyendo Eudragit E-100. En una modalidad particularmente preferida, el segundo material enmascarador de sabor es idéntico al primer material enmascarador de sabor. Por lo tanto, tanto la capa que contiene API como la capa de sobrecubierta se pueden elaborar a partir del mismo material polimérico. La capa de sobrecubierta cubre por lo menos una porción de la capa que contiene API. "Cubrir por lo menos una porción de" en el contexto de la capa de sobrecubierta significa que una porción efectiva del área de superficie del soporte sólido recubierto con la capa que contiene API por si misma queda cubierta de modo tal que efectivamente provea enmascaramiento de sabor. La idoneidad y unidad de revestimiento se puede medir mediante el incremento en peso como se sugirió previamente en la presente invención en tanto que el material resultante provea enmascaramiento de sabor adecuado. Sin limitación, una manera de evaluar in vi tro si la formulación tiene o no enmascaramiento de sabor adecuado es efectuar la medición mediante disolución. Una disolución de 45% o menor a los 5 minutos, a pH 6.8 como se describe en la presente invención puede servir como un modelo viable en algunos casos. En efecto, el hecho que la liberación sea menor de 45% bajo estas condiciones por si solo sugiere la idoneidad global tanto del recubrimiento que contiene API como de la sobrecubierta. De preferencia, "sustancialmente el total" de la capa que contiene API se recubre con la sobrecubierta la cual, en el contexto de la capa de sobrecubierta, significa que por lo menos 85% aproximadamente del material para recubrimiento utilizado, el segundo material para enmascaramiento de sabor (sin considerar ningún solvente o aditivo) , realmente cubre el soporte sólido recubierto con capa que contiene API. La cantidad de material de sobrecubierta también se puede calcular tomando como base la ganancia en peso del soporte sólido que ha sido recubierto con el primer recubrimiento enmascarador de sabor. Por lo tanto, la cantidad de recubrimiento puede dar como resultado una ganancia en peso entre 0.1 aproximadamente y 300% aproximadamente, más preferido entre 1.0 aproximadamente y 200% aproximadamente en peso de la sobrecubierta con relación al peso del soporte sólido y primer recubrimiento de enmascaramiento de sabor. Esto se basa en la cantidad total del material de sobrecubierta y no incluye solvente u otros aditivos para recubrimiento. En una modalidad particularmente preferida, la cantidad de cada capa de recubrimiento varia desde 1 aproximadamente hasta 50% aproximadamente tomando como base el peso del soporte sólido o soporte sólido y primer capa enmascaradora de sabor según sea apropiado . Como alternativa, la cantidad total de todos los materiales de recubrimiento utilizados puede variar desde 0.2 aproximadamente hasta 1200% aproximadamente en peso tomando como base el peso inicial del soporte sólido, más preferido, desde 1 aproximadamente hasta 700% aproximadamente, incluso más preferido desde 1 aproximadamente hasta 500% aproximadamente, de manera incluso más preferida, desde aproximadamente 1 hasta 600% aproximadamente y más preferido aún desde 2 aproximadamente hasta 400% aproximadamente. En otra modalidad, la combinación de la capa que contiene alprazolam y la capa de sobrecubierta pueden proveer enmascaramiento de sabor según se mide mediante liberación de fármaco bajo condiciones especificas. De manera especifica, las formas de dosificación sólidas elaboradas a partir de formulaciones con sabor enmascarado de la invención se pueden analizar utilizando un método USP 2 con paletas (50 rpm) en 500 ml de agua regulada con fosfatos a pH 6.8 y 37°C. Esto se conoce en la presente invención como "prueba USP 2 con paletas". En términos generales, si la cantidad de fármaco liberada bajo estas condiciones después de 5 minutos es 45% o menor, se ha logrado un enmascaramiento apropiado de sabor. Véase tablas 1 y 2 siguientes. De preferencia, la liberación es menor de 35% en cinco minutos. Con fármacos con sabor particularmente malo, la liberación de fármaco después de cinco minutos debe ser no mayor de 30% en peso aproximadamente de alprazolam. En efecto, en algunas modalidades, podria ser necesario o deseable que el por ciento de liberación en 5 minutos a pH 6.8 sea no mayor de 25% aproximadamente en peso e incluso en otra modalidad, no mayor de 20% en peso aproximadamente.

TABLA 1 % de liberación de tabletas de lote de registro a escala 1/10 de alprazolam en medio de disolución a pH 6 . 8 NT = no anali zado *Tabletas de lote de registro evaluadas se almacenan durante 27M a condiciones de almacenamiento ambientales TABLA 2 % de liberación de tabletas de lote a escala completa de alprazolam en medio de disolución a pH 6.8 tabletas de 0.25 mg que tienen una formulación tal como la descrita en términos generales en el ejemplo 2. tabletas de 0.50 mg que tienen una formulación tal como la descrita en términos generales en el ejemplo 3. tabletas de 1.0 mg que tienen una formulación tal como la descrita en términos generales en el ejemplo . ttaabblleettaass ddee 22..00 mmgg qquuie tienen una formulación tal como la descrita en términos generales en el ejemplo 5.

Todas las muestras de disolución se preparan utilizando jeringas de plástico, puntas de filtro de PE pre-tratadas, y filtros de jeringa de 13 mm de diámetro, 0.45 µm, GHP. Aproximadamente 2 ml de la alícuota de muestra se filtran a través del filtro de jeringa GHP antes de recolectar en el frasco para HPLC.

TABLA 3 % de liberación de tabletas de 0.25 mg de alprazolam (tamaño de lote de 10 kg utilizando AL recubierto de tamamño de malla diferente) (pH del medio 6.8)1 TABLA 4 % de liberación de tabletas de registro a escala 1/10 de alprazolam (pH del medio 6.8) NT = no analizado TABLA 5 % de liberación de tabletas Alprazelam a escala completa de alprazolam (validación y comercial) (pH del medio 6.8) Resultados en medio de disolución a pH 6.8 TABLA 6 % de liberación de tabletas Xanax comerciales (pH del medio 6.8) En una modalidad preferida, tanto la capa que contiene API como la capa de sobrecubierta incluyen por lo menos un material polimérico que sea común para ambas. En una modalidad más preferida, dicho por lo menos un segundo material enmascarador de sabor utilizado en la capa de sobrecubierta es idéntico a dicho por lo menos un primer material enmascarador de sabor utilizado en la capa que contiene API. En una modalidad, ambos son Eudragit E-100. En otra modalidad más preferida el API es alprazolam. Cualquiera de las capas se puede elaborar a partir de una mezcla de materiales enmascaradores de sabor en los cuales ninguno, alguno o todo el material utilizado en cada capa son iguales o diferentes. La capa de sobrecubierta de las formulaciones con sabor enmascarado de la invención se pueden producir disolviendo o dispersando el segundo material enmascarador de sabor en por lo menos un solvente, como se describió previamente en el contexto de la primera mezcla enmascaradora de sabor para formar una segunda mezcla enmascaradora de sabor. Dicho por lo menos un solvente de preferencia es el mismo que aquel previamente descrito en conexión con la capa que contiene API. Este material se aplica después como recubrimiento encima de dicha por lo menos una primera capa que contiene API para formar una capa de sobrecubierta. De nuevo, de preferencia, después que se aplica, dicho por lo menos un solvente se puede eliminar, de preferencia mediante secado. En una modalidad preferida, sin embargo, no hay necesidad de secar la capa que contiene API antes de la aplicación de la capa de sobrecubierta. En efecto, de manera más preferida, no hay necesidad de interrumpir el procedimiento de recubrimiento, o incluso limpiar o cambiar el aparato. Solamente se necesita suspender la aplicación del primer material enmascarador de sabor y API y, si se desea, se puede comenzar inmediatamente la aplicación del segundo material enmascarador de sabor. En una modalidad alternativa, el material que constituye la capa que contiene API (dicho por lo menos un API y dicho por lo menos un primer material enmascarador de sabor) puede actuar como un aglutinante para granulación en húmedo. Por lo tanto, como se mencionó previamente, se mezcla por lo menos un API con por lo menos un primer material enmascarador de sabor para producir una primera mezcla enmascaradora de sabor. Esta primera mezcla enmascaradora de sabor se mezcla después, en una modalidad, o se combina con por lo menos un ingrediente adicional que actúa como un soporte. De preferencia, dicho por lo menos un ingrediente adicional se elige de entre los soportes sólidos previamente descritos o "azúcar" como se definió previamente. Mediante mezclado de la combinación de la primera mezcla enmascaradora de sabor y dicho por lo menos un ingrediente adicional, se produce los granulos. Dichos granulos se pueden recubrir con una capa de sobrecubierta que comprende una segunda mezcla enmascaradora de sabor que comprenda por lo menos un segundo material enmascarador de sabor. De manera alternativa, o en forma adicional como una capa de sobrecubierta separada, la capa de sobrecubierta puede comprender una tercera mezcla enmascaradora de sabor que comprenda por lo menos un API y por lo menos un tercer enmascarador de sabor. Se entiende que se pueden utilizar capas de sobrecubierta múltiples, en cualquier combinación de segundo o tercer material enmascarador de sabor y utilizando cualquier combinación de API, en el recubrimiento del granulo. Por lo tanto, para los propósitos de ejemplo únicamente, el granulo se puede revestir primero con la segunda mezcla enmascaradora de sabor y se recubre con la tercera mezcla enmascaradora de sabor. De manera alternativa, de nuevo para propósitos de ejemplo únicamente, el granulo se puede recubrir primero con la tercera mezcla enmascaradora de sabor, recubrir una segunda vez con la tercera mezcla enmascaradora de sabor, recubrir una tercera vez con la segunda mezcla enmascaradora de sabor, y recubrir una cuarta vez con la tercera mezcla enmascaradora de sabor. Es preferible que dicho por lo menos un segundo y/o tercer material enmascarador de sabor sea el mismo que dicho por lo menos un primer material enmascarador de sabor. También se puede incluir un solvente en cualquiera de la primera, segunda, y/o tercera mezclas enmascaradoras de sabor. En casos en los que se utiliza dicho solvente se prefiere que el solvente utilizado en la segunda y/o tercera mezcla enmascaradora de sabor sea el mismo que aquel utilizado en la primera mezcla enmascaradora de sabor. Se prefiere que en casos en los que dichos granulos se recubran con la segunda y/o tercera mezcla enmascaradora de sabor que éstos estén sustancialmente recubiertos y, de manera ideal, que éstos estén totalmente recubiertos. Después de recubrir los granulos, si se utiliza un solvente en cualquiera de la primera, segunda y/o tercera mezclas enmascaradoras de sabor, se prefiere eliminar el solvente mediante secado.

Sin embargo, si no se utiliza solvente entonces es innecesario el secado. Los granulos formados de esta manera se pueden después incorporar en formas de dosificación como las descritas en la presente invención. Las formas de dosificación de conformidad con la presente invención de preferencia son formas de dosificación sólidas que están diseñadas para que se desintegren y/o disuelvan rápidamente en la boca de un paciente una vez colocada en la boca del mismo. Con "rápidamente", se entiende que estas formas de dosificación de preferencia se desintegran en la boca en menos de 120 segundos, más preferido 90 segundos o menos, incluso más preferido aún 60 segundos o menos, y todavía más preferido 45 segundos. "Desintegración" en este contexto se refiere al rompimiento de la tableta en las partículas constituyentes. Se debe mencionar que la formulación con sabor enmascarado (los glóbulos o el granulado con sabor enmascarado) de conformidad con la presente invención no se deben disolver o desintegrar, como unidades individuales, en cualquier grado discernible (como se establece en una prueba de amargor o de alguna otra manera) durante el tiempo en el que éstas están dentro de la boca. Es decir, aunque la forma de dosificación se pueda desintegrar y/o porciones de éstas se pueden disolver en la boca, las partículas con sabor enmascarado deben permanecer, en su mayoría, intactas mientras están en la boca. También es posible que algunos o todos los ingredientes adicionales contenidos dentro de la forma de dosificación se desintegren y/o disuelvan dentro del período de tiempo prescrito. Disolución de conformidad con la presente invención significa que el material realmente sea soluble en la saliva en oposición a simplemente disociarse hasta partículas constituyentes. Las formas de dosificación sólidas de conformidad con la presente invención incluyen tabletas, cápsulas, capletas, geles y películas, así como polvos. Aunque se prefieren las formas de dosificación sólidas que puedan desintegrarse en la boca de conformidad -con la presente invención, la presente invención también abarca el uso de las formulaciones con sabor enmascarado de conformidad con la presente invención en líquidos, jarabes y suspensiones. Desde luego, para que sea de esta manera, por lo menos la capa de sobrecubierta debe ser insoluble en el vehículo líquido utilizado para la formulación. Las formas de dosificación pueden incluir como ingredientes adicionales o excipientes adicionales deslizantes, materiales de relleno, lubricantes, aglutinantes, edulcorantes, desintegrantes, componentes de sabor y color. Se puede utilizar cualquier edulcorante o componente de sabor convencional. De igual manera también se pueden utilizar combinaciones de edulcorantes, componentes de sabor, o edulcorantes y componentes de sabor. Se puede utilizar un par efervescente, solo o en combinación con otros ingredientes para mejorar el perfil de desintegración y las propiedades organolépticas de la forma de dosificación. Los pares efervescentes se elaboran a partir de una reacción de una fuente de ácido soluble y un carbonato o bicarbonato de metal. Las fuentes de ácido o ácido pueden ser cualquiera que sean seguras para consumo humano y por lo general pueden incluir ácidos alimenticios, anhídridos de ácido y sales de ácido. Los ácidos alimenticios incluyen ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido fumárico, ácido adípico, y ácidos succínicos, etc. Debido a que estos ácidos se ingieren directamente, su solubilidad global en agua es menos importante que lo que pudiera ser si las formulaciones de tableta efervescente de la presente invención estuvieran diseñadas para que se disuelvan en un vaso con agua. También se pueden utilizar anhídridos de ácido y sales acidas de los ácidos antes descritos. Las sales de ácido pueden incluir las sales de sodio, de bifosfato, dihidrógeno pirofosfato disódico, ácido cítrico y sulfito ácido de sodio. Las fuentes de carbonato incluyen sales carbonato y bicarbonato sólidas secas tales como bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio y carbonato de potasio, carbonato de magnesio y sesquicarbonato de sodio, carbonato sódico de glicina, carbonato de L-lisina, carbonato de arginina y carbonato de calcio amorfo. Estos pares efervescentes se pueden proveer en una cantidad entre aproximadamente 3% y aproximadamente 25% en peso de la forma de dosificación. Además de los agentes productores de efervescencia, una forma de dosificación de conformidad con la presente invención también puede incluir, en lugar de, o además de, agentes desintegrantes no efervescentes apropiados. Los ejemplos no limitativos de agentes desintegrantes no efervescentes incluyen: microcristalina, celulosa, croscarmelosa sódica, crospovidona, almidones, almidón de maíz, almidón de papa y almidones modificados de los mismos, arcillas, tales como bentonita, alginatos, gomas tales como agar, guar, algarrobo, caralla, pectina y tragacanto. Estos desintegrantes no efervescentes pueden comprender hasta 20% en peso aproximadamente y de preferencia entre 2% aproximadamente y 10% aproximadamente del peso total de la forma de dosificación. Los ejemplos de aglutinantes que se pueden utilizar incluyen pero no se limitan a acacia, tragacanto, gelatina, almidón, materiales de celulosa tales como metilcelulosa, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio, ácidos algínicos y sales de los mismos, silicato de magnesio y aluminio, polietilenglicol, PVP, goma guar, ácidos de polisacárido, bentonitas, azúcares, azúcares invertidos y similares. Se pueden utilizar aglutinantes en una cantidad de hasta 60 por ciento en peso y de preferencia 10 por ciento aproximadamente hasta 40 por ciento en peso aproximadamente de la forma de dosificación total. Los agentes colorantes pueden incluir, pero no se limitan a dióxido de titanio, y colorantes apropiados para alimentos tales como aquellos conocidos como colorantes FD&C, y agentes colorantes naturales tales como extracto de cascara de uva, polvo de remolacha, beta-caroteno, anato, carmín, turmérico, paprika, etc. La cantidad de colorante utilizado puede variar desde 0.1 aproximadamente hasta 3.5 por ciento en peso aproximadamente de la forma de dosificación total. Los ejemplos de deslizantes incluyen, pero no se limitan a dióxido de silicio, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, stearowet C, estearato de zinc, silicato de calcio, almidón, almidón pre-gelatinizado, laurilsulfato de magnesio, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, y otros. Estos se pueden utilizar en una cantidad entre 0.1 aproximadamente y 5% en peso aproximadamente de la forma de dosificación.

Los diluyentes o materiales de relleno incluyen, pero no se limitan a lactosa monohidratada o anhidra secada por aspersión, sacarosa, dextrosa, manitol, alcoholes de azúcar, sorbitol, almidón, celulosa (por ejemplo, celulosa microcristalina) fosfato de calcio dihidratado o anhidro dibásico, fosfato tricálcico, maltodextrinas, carbonato de calcio, sulfato de calcio y otros. Estos se pueden utilizar en una cantidad entre 10% aproximadamente y 90% en peso aproximadamente de la forma de dosificación. Los ejemplos de vehículos incluyen azúcar líquida, jarabe, agua y similares. Los ejemplos de desintegrantes incluyen pero no se limitan a almidones, arcillas, celulosas microcristalinas, celulosas, alginas, gomas o polimeros entrelazados, PVP-XL, glicolato de almidón sódico y croscarmelosa sódica, y agentes efervescentes. Los agentes efervescentes incluyen pero no se limitan a: las fuentes de ácido o ácido pueden ser cualquiera que sean seguros para consumo humano y pueden incluir en términos generales ácidos alimenticios, anhídridos de ácido y sales de ácido. Los ácidos alimenticios incluyen ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido fumárico, ácido adipico, y ácidos succínicos, etc. Los anhídridos de ácido y ácido de los ácidos antes descritos también se pueden utilizar. Las sales de ácido pueden incluir dihidrógeno fosfato de sodio, dihidrógeno pirofosfato disódico, sales de ácido cítrico y sulfito ácido de sodio. Las fuentes de carbonato incluyen sales carbonato y bicarbonato sólidas secas tales como bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio y carbonato de potasio, carbonato de magnesio y sesquicarbonato de sodio, carbonato de glicina sódico, carbonato de L-lisina, carbonato de arginina y carbonato de calcio amorfo. Los sabores incorporados en la composición se pueden elegir a partir de aceites saborizantes sintéticos y compuestos aromáticos para sabor y/o aceites naturales, extractos provenientes de plantas, hojas, flores, frutos etc y combinaciones de los mismos. Estos pueden incluir aceite de canela, aceite de gaulteria, aceites de menta, aceite de calvo, aceite de laurel, aceite de anís, eucalipto, aceite de timo, aceite de hoja de cedro, aceite de nuez moscada, aceite de salvia, aceite de almendras amargas, y aceite de acacia. También útiles como sabores son vainilla, aceite de cítricos, incluyendo limón, naranja, uva, lima y toronja, y esencias de frutas, incluyendo manzana, pera, durazno, fresa, frambuesa, cereza, ciruela, piña, chabacano, etc. Los sabores que se han encontrado particularmente útiles incluyen sabores comercialmente disponibles de naranja, uva, cereza y chicle y mezclas de los mismos. La cantidad de saborizante puede depender de un número de factores, incluyendo el efecto organoléptico deseado. Los sabores pueden estar presentes en una cantidad que varía desde 0.05% aproximadamente hasta 3% aproximadamente en peso tomando como base el peso de la forma de dosificación. También se pueden utilizar lubricantes. Se prefieren los lubricantes hidrofóbicos. Los lubricantes hidrofóbicos incluyen, sin limitación, estearato de calcio, estearato de magnesio, estearato de zinc, ácido esteárico, stearowet C, aceite mineral, aceite vegetal, behenato de glicerilo, estearil-fumarato de sodio, talco, almidón, y otros. Los lubricantes hidrofílicos incluyen, sin limitación, benzoato de sodio, cloruro de sodio, laurilsulfato de sodio laurilsulfato de magnesio, polietilenglicol, y otros. Se prefiere estearato de magnesio. Estos se pueden utilizar en una cantidad entre 0.5% aproximadamente y 5% en peso aproximadamente, más preferido 0.55 hasta 2.5% aproximadamente en peso de la forma de dosificación. Si se desea la forma de dosificación también puede contener cantidades menores de sustancias no tóxicas tales como agentes humectantes o emulsificantes, agentes reguladores de pH y similares. Por ejemplo acetato de sodio, monolaurato de sorbitán, trietanolamina, acetato de sodio, oleato de trietanolamina, laurilsulfato de sodio, sulfosuccinato de dioctilo sódico, esteres de ácido graso de sorbitán y polioxietileno. Las formas de dosificación de conformidad con la presente invención de preferencia tienen una dureza de por lo menos 5 Newtons aproximadamente y están diseñadas para que se desintegren rápidamente en la boca de un paciente en menos de 2 minutos aproximadamente, de preferencia 90 segundos, con lo cual se libera las formulaciones con sabor enmascarado de la invención. De preferencia, la forma de dosificación se desintegra en menos de 60 segundos e incluso más preferido 45 segundos. Esta medida de dureza de basa en el uso de tabletas pequeñas de menos de 0.635 cm de diámetro. Se prefiere una dureza de por lo menos 10 Newtons aproximadamente para tabletas más grandes. Sin embargo, de manera más preferida, las formas de dosificación de conformidad con la presente invención tienen una dureza entre 10 aproximadamente y 150 Newtons aproximadamente y, más preferido, entre 10 aproximadamente y 120 newtons aproximadamente. Se esperan durezas proporcionales para tabletas de diversos tamaños. Cuando las formas de dosificación de conformidad con la presente invención son tabletas, éstas de preferencia son lo suficientemente robustas para que puedan tabletearse utilizando equipo para tableteado y manejo convencionales, así como empacado en botellas de tabletas múltiples tradicionales. Véase patente E.U.A. No. 6,024,981. Estas tabletas de preferencia tienen una dureza de por lo menos 15 Newtons aproximadamente y más preferido una friabilidad menor de 2% cuando se miden de conformidad con la USP, más preferido menos de 1% cuando se miden de conformidad con la USP. De manera más preferida, las tabletas de conformidad con este aspecto de la invención tienen una dureza entre 15 y 100 Newtons aproximadamente y una friabilidad de 1% o menor cuando se miden conforme a USP. Véase nuevamente patente E.U.A. No. 6,024,981. Las tabletas se pueden fabricar ya sea mediante compactación directa, granulación en húmedo, granulación en seco, o cualquier otra técnica para fabricación de tabletas. Véase, por ejemplo, las patentes E.U.A Nos. 5,178,878 y 5,223,264, las cuales se incorporan para referencia en la presente invención. Otras formas de dosificación de conformidad con la presente invención se pueden elaborar en la manera tradicional utilizando la formulación enmascaradora de sabor como parte de sus componentes. Se pueden elaborar formas líquidas mediante dispersión, suspensión, emulsificación, o formación de un coloide de las partículas de la formulación con enmascaramiento de sabor de la presente invención en uno o más vehículos para suministro convencionales. Las formulaciones y formas de dosificación de la presente invención son útiles para tratar o prevenir cualquier condición para la cual la administración del API contenido en la misma se considera como un tratamiento apropiado o medida preventiva. Por lo tanto, la presente invención incluye un método para tratar una condición en un individuo en el cual dicha condición se puede tratar con un API. Este método incluye los siguientes pasos: administrar al individuo una tableta oralmente desintegrable que comprende, por lo menos un soporte sólido, por lo menos una capa que contiene API que cubre dicho por lo menos un soporte sólido, y por lo menos una capa de sobrecubierta que cubre por lo menos una porción de dicho por lo menos una capa que contiene API, colocar dicha tableta oralmente desintegrable dentro de la boca del individuo, mantener la tableta en la boca del individuo durante un tiempo que sea suficiente para permitir que la tableta se desintegre y/o disuelva, y deglutir la tableta desintegrada y/o disuelta resultante. La formulación utilizada debe incluir una cantidad de API que sea efectiva para tratar o prevenir la condición para la cual ésta se prescribe o administra. Se prefiere que dicha por lo menos una capa que contiene API comprenda un API y por lo menos un primer material enmascarador de sabor y que dicha por lo menos una capa de sobrecubierta comprenda por lo menos un segundo material enmascarador de sabor. La forma de dosificación también puede incluir por lo menos un ingrediente adicional que se selecciona a partir del grupo que consiste de aglutinantes, deslizantes, pares efervescentes, colores, sabores, recubrimientos, lubricantes, y vehículos. También se prefiere que la forma de dosificación oralmente desintegrable esté en forma de una tableta compactada que se pueda desintegrar en la boca de un paciente dentro de 60 segundos aproximadamente. En una modalidad preferida, la tableta se coloca encima de la lengua y se deja que se desintegre/disuelva y después se deglute. Se puede observar al paciente durante un tiempo suficiente para asegurar que la tableta se haya disuelto y la degluta. Las formas de dosificación de la presente invención se pueden deglutir con agua. Sin embargo, éstas de preferencia se pueden desintegrar oralmente y no es necesario tomar agua. Incluso en otra modalidad, se provee una forma de dosificación que se puede desintegrar oralmente que incluye por lo menos un API y en una modalidad preferida, por lo menos un material enmascarador de sabor (primer material enmascarador de sabor) que se puede desintegrar en la boca dentro de aproximadamente 90 segundos o menos y que provee una liberación de no más de 45% de su contenido de API dentro de 5 minutos cuando se evalúa mediante un aparato USP 2 utilizando una prueba USP 2 con paletas como se describe en la presente invención en un medio que tiene un pH de 6.8. Esto se puede lograr con las formas de dosificación de capas múltiples descritas en la presente invención o las formas de dosificación granuladas. Sin embargo, también se contemplan otras técnicas en tanto que éstas provean el mismo resultado. Incluso en otra modalidad, se provee una tableta que se puede desintegrar oralmente la cual se puede desintegrar en la boca dentro de 90 segundos aproximadamente o menos y que provee una liberación de no más de 85% de su contenido de API dentro de 5 minutos cuando se evalúan utilizando una prueba de paleta USP como la descrita en la presente invención en un medio que tiene un pH de 6.0. Incluso en una modalidad adicional, se provee una tableta que se puede desintegrar oralmente la cual se desintegra en la boca dentro de 90 segundos aproximadamente o menos y que provee una liberación de no más del 90% de su contenido de API dentro de 5 minutos cuando se analiza utilizando una prueba USP 2 con paletas como se describe en la presente invención en un medio que tiene un pH de 6.0. El análisis de pH a pH 6 se basa en un promedio de varias pruebas. De nuevo, esto se puede lograr con las formas de dosificación de capas múltiples descritas en la presente invención o las formas de dosificación granuladas. Sin embargo, también se contemplan otras técnicas en tanto que éstas provean el mismo resultado.

En una modalidad particularmente preferida, se provee una tableta oralmente desintegrable que se puede desintegrar en la boca dentro de 90 segundos aproximadamente o menos y que provee una liberación de no más del 35% de su contenido de API dentro de 5 minutos en un medio que tiene un pH de 6.8 cuando se analiza utilizando una prueba USP 2 con paletas como se describe. De nuevo, esto se puede lograr con las formas de dosificación de capas múltiples descritas en la presente invención o las formas de dosificación granuladas. Sin embargo, también se contemplan otras técnicas en tanto que éstas provean este mismo resultado. En otra modalidad, se puede utilizar el material de capa que contiene API, por ejemplo, la combinación del API y el primer material enmascarador de sabor, como un aglutinante para granulación . La granulación puede ser en húmedo o granulación en seca y se puede lograr utilizando cualquier técnica conocida para granulación. Aunque es posible granular el API directamente, normalmente se puede utilizar un soporte o material de relleno, tal como celulosa microcristalina o manitol, o una combinación de materiales de relleno y excipientes como los descritos en la presente invención, en el procedimiento de granulación en el que la solución de polímero/API actúa como el líquido aglutinante/para granulación. Se deben utilizar cantidades suficientes de cada ingrediente para asegurar la distribución adecuada de tamaño de partícula y uniformidad de contenido. El material granulado resultante se puede recubrir con dicha una o más capas de sobrecubierta directamente o se puede recubrir primero con una o más capas que contengan API antes de la aplicación de una o más capas de sobrecubierta como se describió previamente para el soporte sólido en los aspectos no granulados de la invención. El material granulado y/o granulado recubierto resultante se puede tabletear enseguida directamente, mezclar con otros ingredientes adicionales como se describe en la presente invención o de alguna otra manera configurar en una forma de dosificación como las descritas en la presente invención. Se prefiere la dosificación en una cápsula o compactación directa como tableta en forma de granulado seco. La proporción relativa del API no plastificante y primer material enmascarador de sabor en la granulación es la misma que la previamente descrita para las modalidades de soporte sólido estratificado descritas en la presente invención .

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Alprazolam al 2 . 57% recubierto Notas de pie : l grado 60/80 2 grado no bovino 3 el alcohol se elimina durante el procesamiento EJEMPLO 2 Tabletas de alprazolam de 0.25 mg, de 0.635 cm, sabor naranja, de color amarillo EJEMPLO 2 (cont.) Nota de pie: 1 cantidad basada en la potencia teórica de 2.57% EJEMPLO 3 Tabletas de alprazolam de 0.5 mg, de 0.793 cm, sabor naranja, de color amarillo Nota de pie: 1 cantidad basada en la potencia teórica de 2.57% EJEMPLO 4 Tabletas de alprazolam de 1.0 mg, de 0.793 cm, sabor naranja, convexas de color blanco Nota de pie: 1 cantidad basada en la potencia teórica de 2.57% EJEMPLO 5 Tabletas de alprazolam de 2.0 mg, de 0.9525 c , sabor naranja, convexas de color blanco EJEMPLO 5 (cont . ) Nota de pie : 1 cantidad basada en la potencia teórica de 2 .57% EJEMPLO 6 La disolución de las tabletas producidas en general de conformidad con los ejemplos 1-5 se puede analizar utilizando un aparato de disolución USP 2 estándar con una velocidad de paleta de 50 rpm, en 250 ml de solución reguladora de fosfatos 70 mM, pH 7.4. El análisis se efectúa mediante HPLC.

Resultados Nota: estas pruebas reflejan lotes elaborados de tabletas que generalmente caen dentro de las formulaciones reflejadas en los ejemplos 2-5. Únicamente se analiza un recipiente para cada concentración. Estos no son la prueba antes mencionada para enmascaramiento de sabor. Esto muestra el perfil de liberación de tabletas de conformidad con la presente invención.

EJEMPLO 7 Análisis de tableta de alprazolam de 0.25 mg Evaluación de liberación La disolución se analiza utilizando el siguiente aparato y procedimiento. Este procedimiento de prueba también se utiliza para los ejemplos 8-20. La disolución de las tabletas reportadas en los ejemplos 7-20 utiliza tabletas producidas generalmente de conformidad con los ejemplos 1-5. Estas no son pruebas de la prueba antes mencionada para enmascaramiento de sabor.

Parámetros : 1. Instrumentación: Sistema de disolución Aparato: USP 2, paletas Medio: Solución reguladora de fosfato de potasio, 70 mM, pH 6.0 Volumen del medio: 500 ml Temperatura del medio: 37.0°C *0.5°C Velocidad de paleta: 50 rpm 2. Instrumentación: Sistema de HPLC con detector UV Separación: Fase invertida , solución reguladora pH 3 . 0 y acetonitrilo Detección: 254 nm EJEMPLO 8 Análisis de tableta de alprazolam de 0 . 25 mg Evaluación de liberación EJEMPLO 8 (cont.) EJEMPLO 9 Análisis de tableta de alprazolam de 0.5 mg Evaluación de liberación EJEMPLO 10 Análisis de tableta de alprazolam de 0.5 mg Evaluación de liberación EJEMPLO 11 Análisis de tableta de alprazolam de 0.25 mg EJEMPLO 11 (cont.) EJEMPLO 12 Análisis de tableta de alprazolam de 0.25 mg Evaluación de liberación EJEMPLO 13 Análisis de tableta de alprazolam de 0.5 mg Evaluación de liberación EJEMPLO 14 Análisis de tableta de alprazolam de 0.5 mg Evaluación de liberación EJEMPLO 14 (cont.) EJEMPLO 15 Análisis de tableta de alprazolam de 1 mg Evaluación de liberación EJEMPLO 16 Análisis de tableta de alprazolam de 1 mg Evaluación de liberación EJEMPLO 17 Análisis de tableta de alprazolam de 2 mg Evaluación de liberación EJEMPLO 17 Análisis de tableta de alprazolam de 2 mg Evaluación de liberación EJEMPLO 18 Análisis de tableta de alprazolam de 2 mg Evaluación de liberación EJEMPLO 19 Análisis de tableta de cara plana de alprazolam de 0.5 mg Evaluación Método de prueba Especificaciones de la Resultados reivindicación Aspecto físico Tabletas de color amarillo, Pasa de cara plana, de orilla redonda biselada, ranuradas. Se confirma el desestampado "SP 322" en un lado y "0.5" en el otro. Identidad mediante Positiva para alprazolam Pasa HPLC Ensayo 90.0%-110.0% de lo indicado 101.3% de lo indicado en el en el marbete marbete Disolución (ß, = 80% a 30 minutos prom. (30 min ) = 102% liberado 1) NMT 0 menor de 85% (n=6 recipiente (%) recipiente (%) 2) NLT promedio 80%; 1 99 7 108 NMT 0 < 65% (N=12) 2 99 8 103 3) NLT promedio 80%; 3 106 9 92 NMT 2 < 65%, y 108 10 102 NMT 0 < 55% (n = 24) 5 104 11 104 6 102 12 99 prom. (10 min) = 101% liberado5 recipiente (%) recipiente (%) 1 97 7 106 2 96 8 101 3 105 9 91 4 107 10 100 5 103 11 102 6 101 12 97 Contenido de agua NMT 2.5% 0.65% Tiempo de NMT promedio 60 segundos Promedio = (n = 18) = 28 segundos desintegración 5 Los resultados de disolución a los 10 minutos son solamente para información EJEMPLO 20 Análisis de tableta de cara plana de alprazolam de 0.5 mg Evaluación Método de prueba Especificaciones de la Resultados reivindicación Aspecto físico Tabletas de color amarillo, Pasa de cara plana, de orilla redonda biselada, ranuradas. Se confirma el desestampado "SP 321" en un lado y "0.25" en el otro. Identidad mediante Positiva para alprazolam Pasa HPLC Ensayo 90.0%-110 0% de lo indicado 101.6% de lo indicado en el en el marbete marbete Disolución ( Q) = 80% a 30 minutos prom. (30 min) = 102% liberado 1) NMT 0 menor de 85% (n=6) recipiente (%) recipiente (%) 2) NLT promedio 80%, 1 93 7 96 NMT 0 < 65% (N=l2) 2 101 8 104 3) NLT promedio 80%; 3 113 9 97 NMT 2 < 65%, y 4 104 10 103 NMT 0 < 55% (n = 24) 5 109 11 102 6 100 12 101 prom. (10 min) = 101% liberado6 recipiente (%) recipiente ii 1 92 7 96 2 100 8 104 3 112 9 95 4 102 10 102 5 109 11 100 6 100 12 101 Contenido de agua NMT 2.5% 0.68% Tiempo de NMT promedio 60 segundos Promedio = (n = 18) = 36 segunde s desintegración información EJEMPLO 21 Fabricación de lote de 2.5 mg/g Este procedimiento se utiliza con la formulación descrita en los ejemplos 1 y 2. Se puede utilizar generalmente el mismo procedimiento para todas las formulaciones de los ejemplos 1-5. Se utiliza etanol para disolver el Eudragit E-100 el cual se mezcla hasta que se complete la disolución. Se agrega estearato de magnesio y se mezcla hasta homogeneidad seguido por adición de alprazolam. Se continua el mezclado hasta homogeneidad. Se cargan las esferas de sacarosa a un reactor del lecho fluido Wurtzer y se recubre con la mezcla homogénea que incluye alprazolam para formar la capa que contiene alprazolam. Para la capa de sobrecubierta, se utiliza etanol para disolver el Eudragit E-100 el cual se mezcla hasta que se completa la disolución. Se agrega estearato de magnesio y se mezcla hasta homogeneidad. Esto se aplica como recubrimiento sobre el recubrimiento que contiene alprazolam en las esferas de azúcar utilizando el mismo reactor, sin vaciar el reactor. Las partículas se tamizan y se mezclan con los otros materiales, después se agrega el lubricante. Aunque la invención en la presente descripción se ha descrito con referencia a modalidades particulares, se debe entender que estas modalidades son únicamente ilustrativas de los principios y aplicaciones de la presente invención. Por lo tanto, se debe entender que se pueden efectuar numerosas modificaciones a las modalidades ilustrativas y que se contemplan otros arreglos sin alejarse del alcance y campo de la presente invención como quedan definidos por las reivindicaciones anexas.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento se considera como novedad y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1.- Una formulación con sabor enmascarado que comprende: un soporte sólido, por lo menos una capa que contiene API que cubre por lo menos una porción de dicho soporte sólido, por lo menos una capa de sobrecubierta que cubre por lo menos una porción de dicha capa que contiene API, y por lo menos un ingrediente adicional, dicha capa que contiene API comprende por lo menos un API y por lo menos un primer material enmascarador de sabor.

2.- La formulación con sabor enmascarado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque dicho por lo menos un ingrediente adicional se selecciona a partir del grupo que consiste de aglutinantes, deslizantes, desintegrantes, pares efervescentes, colores, sabores, recubrimientos, lubricantes y vehículos.

3.- La formulación con sabor enmascarado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque dicho soporte sólido es una partícula, cristal, granulo, cápsula, microparticula, microgránulo, microcristal, o microcápsula .

4.- La formulación con sabor enmascarado de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque dicho soporte sólido comprende azúcar.

5.- La formulación con sabor enmascarado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque dicho soporte sólido tiene un tamaño de partícula promedio entre 10 mieras aproximadamente y 1,000 mieras aproximadamente.

6.- La formulación con sabor enmascarado de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque dicho soporte sólido tiene un tamaño de partícula promedio entre 20 mieras aproximadamente y 600 mieras aproximadamente.

7.- La formulación con sabor enmascarado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque dicha capa de sobrecubierta comprende un segundo material enmascarador de sabor y dicho primero y dicho segundo materiales enmascaradores de sabor son el mismo material.

8.- La formulación con sabor enmascarado de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque dicha capa de sobrecubierta comprende una segundo material enmascarador de sabor y dicho primero y dicho segundo materiales enmascaradores de sabor son Eudragit E-100.

9.- La formulación con sabor enmascarado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque dicha por lo menos una capa que contiene API cubre sustancialmente todo de dicho soporte sólido, y dicha por lo menos una capa de sobrecubierta cubre sustancialmente toda de dicha capa que contiene API.

10.- La formulación con sabor enmascarado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque dicha capa que contiene API está presente sobre dicho soporte sólido en una cantidad de por lo menos 85% en peso aproximadamente de dicho API y dicho primer material enmascarador de sabor utilizado para recubrir dicho soporte sólido.

11.- La formulación con sabor enmascarado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque dicha capa de sobrecubierta está presente en una cantidad de por lo menos 85% en peso aproximadamente de dicho segundo material enmascarador de sabor utilizado para recubrir dicho soporte sólido recubierto con la capa que contiene API.

12.- La formulación con sabor enmascarado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque dicho primer material enmascarador de sabor depende del pH y se vuelve soluble a un pH de aproximadamente 6.5 o menor.

13.- La formulación con sabor enmascarado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque dicha capa de sobrecubierta depende del pH y se vuelve soluble a pH de aproximadamente 6.5 o menor.

14.- La formulación con sabor enmascarado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque dicha capa de sobrecubierta está sustancialmente libre de dicho API.

15.- La formulación con sabor enmascarado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque dicho API se provee en una cantidad entre 0.1 microgramos aproximadamente y 2 gramos aproximadamente.

16.- La formulación con sabor enmascarado de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque dicho API se provee en una cantidad entre 10 microgramos aproximadamente y 0.5 gramos aproximadamente.

17.- La formulación con sabor enmascarado de conformidad con la reivindicación 1, que comprende también una pluralidad de capas que contienen API caracterizada porque por lo menos una capa que contiene API comprende por lo menos un API y por lo menos un primer material enmascarador de sabor.

18.- La formulación con sabor enmascarado de conformidad con la reivindicación 1, que comprende también una pluralidad de capas de sobrecubierta.

19.- La formulación con sabor enmascarado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque dicha capa de sobrecubierta comprende por lo menos un segundo material enmascarador de sabor.

20.- Una forma de dosificación farmacéutica que comprende: un soporte sólido, por lo menos una capa que contiene API que cubre por lo menos una porción de dicho soporte sólido, por lo menos una capa de sobrecubierta que cubre por lo menos una porción de dicha capa que contiene API, dicha capa que contiene API comprende por lo menos un API y por lo menos un primer material enmascarador de sabor y dicha capa de sobrecubierta comprende por lo menos un segundo material enmascarador de sabor y por lo menos un ingrediente adicional que se selecciona a partir del grupo que consiste de aglutinantes, deslizantes, desintegrantes, pares efervescentes, colores, sabores, recubrimientos, lubricantes y vehículos y dicha forma de dosificación farmacéutica está en forma de una tableta, cápsula, capleta, gelcap, polvo, goma, película, jarabe, liquido, o suspensión.

21.- La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque dicho soporte sólido es una partícula, cristal, granulo, cápsula, microparticula, microgránulo, microcristal, o microcápsula .

22.- La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque dicho soporte sólido comprende azúcar.

23.- La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque dicho soporte sólido tiene un tamaño de partícula promedio entre 10 mieras aproximadamente y 1,000 mieras aproximadamente .

24.- La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque dicho soporte sólido tiene un tamaño de partícula promedio entre 20 mieras aproximadamente y 600 mieras aproximadamente .

25.- La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque dicho primero y dicho segundo materiales enmascaradores de sabor son el mismo material.

26.- La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque dicho primero y dicho segundo materiales enmascaradores de sabor son Eudragit E-100.

27.- La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque dicho API se provee en una cantidad de entre 0.1 microgramos aproximadamente y 2 gramos aproximadamente.

28.- La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque dicho API se provee en una cantidad entre 10 microgramos aproximadamente y 0.5 gramos aproximadamente.

29.- Una tableta oralmente desintegrable que comprende: por lo menos un soporte sólido, por lo menos una capa que contiene API que cubre por lo menos una porción de dicho por lo menos un soporte sólido, por lo menos una capa de sobrecubierta que cubre por lo menos una porción de dicha capa que contiene API, dicha capa que contiene API comprende por lo menos un API y por lo menos un primer material enmascarador de sabor y dicha capa de sobrecubierta comprende por lo menos un segundo material enmascarador de sabor y por lo menos un ingrediente adicional que se selecciona a partir del grupo que consiste de aglutinantes, deslizantes, desintegrantes, pares efervescentes, colores, sabores, recubrimientos, lubricantes y vehículos, dicha tableta oralmente desintegrable está en forma de una tableta compactada que se puede desintegrar en la boca de un paciente dentro de 60 segundos aproximadamente.

30.- La tableta oralmente desintegrable de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada porque dicho soporte sólido comprende azúcar.

31.- La tableta oralmente desintegrable de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada porque dicho primero y dicho segundo materiales enmascaradores de sabor son el mismo material.

32.- La tableta oralmente desintegrable de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque dicho primero y dicho segundo materiales enmascaradores de sabor son Eudragit E-100.

33.- La tableta oralmente desintegrable de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada porque dicho API se provee en una cantidad entre 0.1 microgramos aproximadamente y 2 gramos aproximadamente.

34.- La tableta oralmente desintegrable de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada porque dicho API se provee en una cantidad entre 10 microgramos aproximadamente y 0.5 gramos aproximadamente.

35.- La tableta oralmente desintegrable de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada porque dicha tableta se desintegra en menos de 45 segundos aproximadamente cuando se administra a la boca de dicho individuo.

36.- Un método para medir la efectividad de enmascaramiento de sabor de la formulación con sabor enmascarado de conformidad con la reivindicación 1, que comprende los pasos de agregar dicha formulación con sabor enmascarado a un medio que tiene un pH de 6.8 aproximadamente en un aparato USP 2, aplicar una prueba USP 2 durante 5 minutos aproximadamente y medir la cantidad del contenido de dicho API que se disuelve en dicho medio.

37.- Una formulación con sabor enmascarado que comprende: un granulo caracterizado porque dicho granulo comprende un primera mezcla enmascaradora de sabor que comprende por lo menos un API disperso o disuelto en dicho por lo menos un primer material enmascarador de sabor y por lo menos un ingrediente adicional.

38.- La formulación con sabor enmascarado de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada porque dicho por lo menos un ingrediente adicional es un soporte sólido.

39.- La formulación con sabor enmascarado de conformidad con la reivindicación 37, que comprende también por lo menos una capa de sobrecubierta caracterizada porque dicha capa de sobrecubierta cubre por lo menos una porción de dicho granulado.

40.- La formulación con sabor enmascarado de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada porque dicha capa de sobrecubierta comprende una segunda mezcla enmascaradora de sabor que comprende por lo menos un segundo material enmascarador de sabor.

41.- La formulación con sabor enmascarado de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada porque dicha capa de sobrecubierta comprende una tercera mezcla enmascaradora de sabor que comprende por lo menos un API y por lo menos un tercer material enmascarador de sabor.

42.- Una forma de dosificación farmacéutica que comprende la formulación granulada con sabor enmascarado de conformidad con la reivindicación 37, y por lo menos un segundo ingrediente adicional caracterizada porque dicha forma de dosificación farmacéutica tiene forma de una tableta.

43.- La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 43, caracterizada porque dicho segundo ingrediente adicional se selecciona a partir del grupo que consiste de aglutinantes, deslizantes, desintegrantes, pares efervescentes, colores, sabores, recubrimientos, lubricantes y vehículos.

44.- Una forma de dosificación farmacéutica que comprende la formulación granulada con sabor enmascarado de conformidad con la reivindicación 37, y por lo menos un segundo ingrediente adicional caracterizada porque dicha forma de dosificación farmacéutica tiene forma de una cápsula.

45.- La formulación con sabor enmascarado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque dicha cantidad total de todos los materiales de recubrimiento varia desde 0.2 aproximadamente hasta 1200% en peso aproximadamente tomando como base el peso inicial del soporte sólido.

46.- La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque dicha cantidad total de todos los materiales de recubrimiento varia desde 0.2 aproximadamente hasta 1200% en peso aproximadamente tomando como base el peso inicial del soporte sólido.