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MX2007008082A - Formulaciones farmaceuticas de sales de galio. - Google Patents

Formulaciones farmaceuticas de sales de galio.

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MX2007008082A
MX2007008082A MX2007008082A MX2007008082A MX2007008082A MX 2007008082 A MX2007008082 A MX 2007008082A MX 2007008082 A MX2007008082 A MX 2007008082A MX 2007008082 A MX2007008082 A MX 2007008082A MX 2007008082 A MX2007008082 A MX 2007008082A
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MX
Mexico
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substituted
unsubstituted
alkyl
alkenyl
halogen
Prior art date
Application number
MX2007008082A
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English (en)
Inventor
Lewis Bender
Bavani Shankar
Catherina O'shaughnessy
Original Assignee
Emisphere Tech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

La presente invencion se refiere a formulaciones farmaceuticas que contienen una sal de galio farmaceuticamente aceptable (por ejemplo nitrato de galio), con un agente de liberacion, y opcionalmente, con uno o mas agentes quimioterapeuticos y/o agentes quimioterapeuticos complementarios.

Description

FORMULACIONES FARMACÉUTICAS DE SALES DE GALIO Referencia Cruzada a las Solicitudes Relacionadas Esta solicitud reivindica la prioridad de las Solicitudes de Patente Provisional en EE.UU. Nos. 60/640,739 presentada el 12/29/2004 y 60/677,533 presentada el 05/03/2005, las cuales se incorporan aquí en su totalidad por referencia. Campo de la Invención La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que contienen una sal de galio farmacéuticamente aceptable (por ejemplo nitrato de galio), con un agente de liberación, y opcionalmente, con uno o más agentes quimioterapéuticos y/o con agentes quimioterapéuticos complementarios. Antecedentes de la Invención Los medios convencionales para la liberación de los fármacos muy frecuentemente están severamente limitados por barreras de tipo biológico, químico y físico. Habitualmente, estas barreras son impuestas por el medio ambiente a través del cual ocurre la liberación, por el medio ambiente en el que se encuentra el objetivo de la liberación y/o por el objetivo mismo. Los ejemplos de las barreras físicas incluyen a la piel, a los lípidos de doble estrato y a las diversas membranas de los órganos que son relativamente impermeables a ciertos fármacos pero que se deben atravesar antes de que se alcance el objetivo, como por ejemplo el sistema circulatorio. Las barreras químicas incluyen, pero no están limitadas a, las variaciones del pH en el tracto gastrointestinal (Gl) y a las enzimas de degradación. Estas barreras son de particular significancia en el momento de diseñar los sistemas de liberación oral. La liberación oral de muchos fármacos sería la ruta de elección para su administración si las barreras biológicas, químicas y físicas no previnieran, restringieran o redujeran el tránsito de los fármacos. Entre los numerosos agentes que se encuentran en esta categoría están las sales de galio. , La Patente US No. 4,529,593 da a conocer un método para prevenir o para tratar un padecimiento asociado con la pérdida acelerada de calcio en los huesos de un individuo humano por medio de la administración al individuo humano de un compuesto de galio farmacéuticamente aceptable, como por ejemplo el nitrato de galio. La Patente U.S. No. 4,704,277 da a conocer un método para incrementar el crecimiento de los huesos, reducir la solubilidad de la hidroxipatita, incrementar el tamaño y/o la perfección de los cristales de hidroxipatita en los huesos y/o incrementar la fuerza de tensión de los huesos por medio de la administración al individuo humano de un compuesto de galio farmacéuticamente aceptable, como por ejemplo el nitrato de galio. El nitrato de galio se comercializa actualmente con el nombre de Ganite™, como una inyección intravenosa, para el tratamiento de la hipercalcemia, enfermedad relacionada con el cáncer y muy claramente sintomática, que no ha respondido a la hidratación adecuada. El nitrato de galio no está disponible actualmente como una formulación oral debido a su pobre biodisponíbilidad oral. De acuerdo con la denominación aprobada por la FDA (abreviatura de la Dirección de Alimentos y Drogas de los EE.UU. Food and Drug Administration, por sus siglas en inglés), el nitrato de galio ejerce un efecto hipocalcémíco inhibiendo la reabsorción del calcio por los huesos, posiblemente por medio de la reducción del recambio óseo que se vio incrementado. Adicionalmente, de acuerdo con la denominación aprobada por la FDA para el Ganite™, la hipercalcemia es un problema común en los pacientes hospitalizados con la afección. Puede afectar a entre un 10% y un 20% de los paciente con cáncer. Los diferentes tipos de la afección parecen variar en su propensión a causar la hipercalcemia. Se ha observado una alta incidencia de hipercalcemia en los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico, con cáncer de mama, con mieloma múltiple, con cáncer de riñon y con cáncer de cabeza y cuello. La hipercalcemia por la afección parece resultar de un desequilibrio entre la reabsorción de la red del hueso y la excreción del calcio a través de la orina. Los pacientes con metástasis ósea osteolítica extensiva frecuentemente desarrollan hipercalcemia. Este tipo de hipercalcemia es común en el cáncer primario de seno. Algunos de estos pacientes han sido reportados por padecer un incremento en la resorción tubular renal del calcio. Las células del cáncer de mama han sido reportadas por producir factores severamente potenciales de la resorción ósea, los cuales estimulan la actividad local del osteoclasto. La hipercalcemia humoral es común en los tumores sólidos de pulmón, de cabeza y cuello, de riñon y de ovarios. Los factores sistémicos (por ejemplo el factor PTH-rP) producidos ya sea por el tumor o por las células del huésped han sido implicados por los flujos de calcio alterados entre el fluido extracelular, el riñon y el esqueleto. Aproximadamente el 30% de los pacientes con mieloma desarrollan hipercalcemia asociada con las extensas lesiones osteolíticas y con la dañada filtración glomerular. Las células del mieloma han sido reportadas por producir factores locales que estimulan los osteoclastos adyacentes. La hipercalcemia puede producir un espectro de signos y síntomas que incluyen: anorexia, letargo, fatiga, nausea, vómito, constipación, poliuria, deshidratación, insuficiencia renal, estado mental dañado, coma, anormalidades en el electrocardiograma y colapso cardiaco. Un tipo de hipercalcemia, "la hipercalcemia No-PTH-Mediada", se cree que resulta de un incremento en la actividad osteoclástica. Mientras que los padecimientos graves son una causa común de este tipo de hipercalcemia, también se pueden deber a otras causas. Los padecimientos granulomatosos que tienen alto nivel de calcitriol se pueden encontrar en pacientes que padecen de sarcoidosis, beriliosis, tuberculosis, lepra, coccidioídomicosis e histoplasmosis. Los padecimientos iatrogénicos de los niveles de calcio se pueden incrementar como síntoma colateral de la ingestión de muchos medicamentos (por ejemplo los diuréticos tiazidas, el carbonato de calcio, la hipervitaminosis D, la hipervitaminosis A, el litio, el síndrome lácteo alcalino y la toxicidad por tefilina). La falla renal crónica, los estados post transplante y la hemodiálisis también pueden causar hipercalcemia. La hipercalcemia también puede aparecer como resultado de Hiperparatiroidiam primario. El calcio del plasma se mantiene dentro del rango de referencia por una compleja interacción de 3 hormonas principales, la hormona paratiroides (PTH), la 1 ,25-dihidroxivitamina D (esto es, el calcitrol) y la calcítonina. Estas 3 hormonas actúan primeramente en sitios del hueso, del riñon y del intestino delgado para mantener los niveles de calcio adecuados. En la mayoría de los casos primarios de hipertiroídismo la elevación en el nivel del calcio es causado por un incremento en la absorción intestinal del calcio. Esto está mediado por la síntesis del calcitrol inducida por la PTH que incrementa la absorción del calcio. El incremento del calcio en el suero resulta en un incremento de la filtración del calcio en el riñon. Debido a la absorción del calcio mediada por la PTH en el túbulo distal, se excreta una menor cantidad de calcio de la que podría esperarse. Generalmente, en la hipercalcemía mediada por la PTH, los huesos no juegan un papel activo debido a que la mayor parte de la actividad del osteoclasto mediada por la PTH que daña los huesos es contrarrestada por la deposición ósea inducida por la hipercalcemia. Una meta del tratamiento es estabilizar y reducir el nivel del calcio, incrementar la excreción del calcio por vía urinaria, inhibir la actividad del osteoclasto en el hueso y tratar las causas subyacentes cuando sea posible. Existe una necesidad para mejorar los sistemas de liberación oral para las sales de galio, las cuales proporcionan la biodisponibilidad suficiente para tratar la hipercalcemia. Breve Descripción de la Invención La presente invención es una formulación farmacéutica que comprende una sal de galio farmacéuticamente aceptable, preferiblemente el nitrato de galio y al menos un agente de liberación. El agente de liberación facilita la liberación e incrementa la biodisponibilidad de la sal de galio. La sal de galio preferida es el nitrato de galio nonahidratado (Ga(NO3)3-9H2O). Preferiblemente, la formulación farmacéutica se administra de forma oral. Las formulaciones farmacéuticas orales de la presente invención preferiblemente sólo requieren de una administración una vez al día. Las administraciones más frecuentes con o sin fluidos y diuréticos de asa también se contemplan dentro del alcance de la presente invención. Una modalidad preferida de la presente invención es una formulación farmacéutica oral de liberación continua de una sal de galio farmacéuticamente aceptable, preferiblemente nitrato de galio y al menos un agente de liberación. Debido a que el efecto anticalcio de las sales de galio está relacionado con un itinerario (esto es, que una exposición prolongada a bajas concentraciones produce una gran inhibición de la resorción ósea con respecto a un tratamiento corto con altas dosis), la formulación farmacéutica oral de liberación continua de la presente invención puede proveer una eficacia mejorada. Las formulaciones de liberación continua también pueden reducir los efectos colaterales o secundarios indeseables resultantes de la rápida absorción de la sal de galio, tales como por ejemplo la nausea, el vómito y un riesgo incrementado de insuficiencia renal. Otra modalidad preferida es una formulación farmacéutica que comprende una sal de galio farmacéuticamente aceptable, preferiblemente el nitrato de galio y al menos un agente de liberación el cual provee, después de su ingestión por un ser humano, uno o más de los siguientes efectos: (a) concentraciones sanguíneas o plasmáticas de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5 µg/ml o de aproximadamente 0.9 a aproximadamente 2 µg/ml, (b) niveles plasmáticos promedio de galio en el estado estable de aproximadamente 1000 a aproximadamente 2500 ng/ml, o (c) una disminución en el calcio sérico (corregido por albúmina) de al menos 2.0 mg/dL en un ser humano con hipercalcemia (por ejemplo hipercalcemia relacionada con cáncer). Otra modalidad es un método para tratar o prevenir la hipercalcemia en un mamífero (por ejemplo un ser humano) necesitado del mismo por medio de la administración al mamífero de una cantidad efectiva de una formulación farmacéutica de la presente invención. Por ejemplo, la formulación farmacéutica se puede administrar para tratar una hipercalcemia relacionada con cáncer. En una modalidad preferida, el mamífero es un ser humano que sufre de hipercalcemia y tiene un nivel de calcio sérico (corregido por albúmina) de menos de 12 mg/dL. Todavía otra modalidad es un método para tratar o prevenir un padecimiento asociado con una pérdida excesiva (o acelerada) de calcio en los huesos de un mamífero (por ejemplo un ser humano) por medio de la administración al mamífero de una cantidad efectiva de una formulación farmacéutica de la presente invención. Tales padecimientos incluyen, pero no están limitados a, hipercalcemía, osteopenia, destrucción ósea debido a la metástasis por los tumores graves, hiperparatiroidismo, enfermedad renal, enfermedad iatrogéníca (incluyendo las enfermedades inducidas por fármacos) y la enfermedad periodontal. Todavía otra modalidad es un método para inhibir la resorción o la liberación del calcio por el hueso en un mamífero (por ejemplo un ser humano) con hipercalcemia, fragilidad ósea u otro padecimiento asociado con un incremento anormal de la resorción o liberación del calcio por medio de la administración al mamífero de una cantidad efectiva de una formulación farmacéutica de la presente invención. Todavía otra modalidad es un método para tratar el dolor óseo debido a la pérdida excesiva (o acelerada) del calcio de los huesos de un mamífero (por ejemplo un ser humano) por medio de la administración al mamífero de una cantidad efectiva de una formulación farmacéutica de la presente invención. Todavía otra modalidad es un método para prevenir fracturas óseas debido a la pérdida excesiva (o acelerada) del calcio de los huesos de un mamífero (por ejemplo un ser humano) por medio de la administración al mamífero de una cantidad efectiva de una formulación farmacéutica de la presente invención. Todavía otra modalidad es un método para incrementar el crecimiento óseo, disminuir la solubilidad hidroxipatita, incrementar el tamaño y/o la perfección de los cristales de hidroxipatita en los huesos y/o incrementar la fuerza de tensión de los huesos en un mamífero (por ejemplo un ser humano) por medio de la administración al mamífero de una cantidad efectiva de una formulación farmacéutica de la presente invención. Todavía otra modalidad es un método para incrementar la acreción del calcio en el tejido óseo y/o disminuir la resorción ósea en un mamífero (por ejemplo un ser humano) por medio de la administración al mamífero de una cantidad efectiva de una formulación farmacéutica de la presente invención. Cualquiera de los métodos arriba mencionados se puede ampliar por medio de la administración de fluidos (por ejemplo el agua), de diuréticos de asa, de un agente quimioterapéutico y de un agente quimíoterapéutico complementario (por ejemplo el filgrastím y la eritropoyetina) o cualquier combinación de los anteriores. Todavía otra modalidad es un método para administrar una sal de galio, tal como el nitrato de galio, a un mamífero (por ejemplo un ser humano) con necesidad de él, por medio de la administración al mamífero de una cantidad efectiva de una formulación farmacéutica de la presente invención. Todavía otra modalidad es un método para preparar una formulación farmacéutica de la presente invención por medio de una mezcla de por lo menos un agente de liberación, por lo menos una sal de galio farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, uno o más aditivos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Breve Descripción de los Dibujos La figura 1 muestra las concentraciones plasmáticas de galio en ratas que siguieron una administración oral de (1) nitrato de galio (55 mg/kg) con SNAC disódico ("Agente de Liberación 1"), (2) nitrato de galio (55 mg/kg) con la sal dibásica de sodio del compuesto 2 de la Publicación Internacional No. WO 03/045306 (8-(2-hidroxifenoxi)octildietanolamina) ("Agente de Liberación 2"), o (3) nitrato de galio (55 mg/kg) sin un agente de liberación o (IV) administración intravenosa del nitrato de galio (5.5 mg/kg) Descripción Detallada de la Invención Definiciones El término "aproximadamente" significa dentro de un rango de error aceptable para el valor particular, como lo determinaría aquella persona con las habilidades comunes en la tecnología actual, el cual dependerá en parte de cómo se mida o se determine el valor, esto es, de las limitaciones del sistema de medición. Por ejemplo, "aproximadamente" puede significar dentro de 1 o más que 1 desviaciones estándar, conforme a la práctica en la tecnología actual. Alternativamente, "aproximadamente" con respecto a las formulaciones puede significar un rango de hasta 10%, preferiblemente de hasta 5%. Los términos "alquilo", "alquenilo", "alcoxi", "alquileno", "alquenileno", "alquil(arileno)" y "aril(alquileno)" incluyen, pero no están limitados a, grupos alquilo, alquenilo, alcoxi, alquileno, alquenileno, alquil(arileno) y aril(alquileno), lineales y ramificados respectivamente. La frase "farmacéuticamente aceptable" se refiere a los compuestos y a las composiciones que son fisiológicamente tolerables y que generalmente no producen una reacción alérgica o una reacción adversa similar, como por ejemplo, trastorno gástrico, mareo y otros síntomas parecidos, cuando se le administran a un mamífero. Una "cantidad efectiva de la sal de galio" o una "cantidad efectiva de nitrato de galio" significa que la cantidad de la sal o de las sales de galio o del nitrato de galio (incluyendo sus solvatos, metabolitos activos, profármacos o mezclas racémicas o enantiómeros de las mismas (suponiendo que la sal tiene un centro quiral)) que, cuando se le administran a un mamífero para tratar o prevenir un estado, un padecimiento o una condición es suficiente para llevar a cabo tal tratamiento o prevención. La "cantidad efectiva" variará dependiendo del ingrediente activo, del estado, del padecimiento o de la condición a tratar y de su severidad y de la edad, del peso, de la condición física y de la sensibilidad o grado de reacción del mamífero que se va a tratar. De acuerdo con una modalidad de la presente invención, una cantidad terapéuticamente efectiva de la sal de galio es una cantidad efectiva para tratar cualquiera de los padecimientos que se mencionaron arriba. La sal de galio se puede incrementar con una segunda medicación (por ejemplo un diurético cíclico, un agente quimioterapéutico o un agente quimioterapéutico complementario) para tratar cualquiera de los padecimientos antes mencionados, como por ejemplo neoplasmas malignos e hipercalcemia. Una "cantidad efectiva del agente de liberación" se refiere a una cantidad del agente de liberación que estimula la absorción de la cantidad deseada de la sal de galio en el tracto gastrointestinal, por ejemplo. Una "cantidad efectiva de la formulación farmacéutica" es una cantidad de la formulación farmacéutica descrita la cual es efectiva para tratar o prevenir una condición en un sujeto a quien se le ha administrado por algún periodo de tiempo, por ejemplo, proporciona un efecto terapéutico durante un intervalo de dosificación deseado. Generalmente, una cantidad efectiva de la formulación farmacéutica incluye cantidades de la sal de galio y al menos de un agente de liberación para tratar o prevenir la condición deseada por un periodo de tiempo deseado (esto es, una cantidad efectiva del agente de liberación y una cantidad efectiva de la sal de galio). Como se utilizado en este documento, el término "tratar" incluye uno o más de lo siguiente: (a) detener, retrasar el comienzo (esto es, el periodo previo a la manifestación clínica de un padecimiento) y/o reducir el riesgo de desarrollo o empeoramiento de un padecimiento; (b) aliviar o atenuar al menos un síntoma de un padecimiento en un mamífero, incluyendo, por ejemplo, la hipercalcemía; o (c) aliviar o atenuar la intensidad y/o la duración de una manifestación de un padecimiento experimentado por un mamífero incluyendo, pero no limitado a, aquellos que existen como respuesta a un estímulo dado (por ejemplo, la presión, la lesión del tejido o la baja temperatura). El término "tratar" también incluye la prevención profiláctica, curar, sanar, aliviar, atenuar, mitigar, alterar, remediar, mejorar, superar o afectar una condición (esto es, una enfermedad), los síntomas de la condición o la predisposición hacia la condición. El término "liberación sostenida" como se ha utilizado en este documento, se refiere a la liberación de un ingrediente activo por un periodo extenso de tiempo que conduce a un pico inferior en las concentraciones plasmáticas y a un prolongado Tmáx cuando se compara con las formulaciones de "liberación inmediata" del mismo ingrediente activo. El término "biodisponibilidad" se refiere a la tasa y a la extensión a las cuales el ingrediente activo (la sal de galio) o la mitad activa se absorbe a partir de un producto farmacéutico y se vuelve disponible de forma sistemática. El término "polimorfo" se refiere a las distintas formas cristalográficas de una sustancia. El término "hidrato" como se ha utilizado en este documento incluye, pero no está limitado a, (i) una sustancia que contiene agua combinada en la forma molecular y (ii) una sustancia cristalina que contiene una o más moléculas de agua de cristalización o un material cristalino que contiene agua libre. El término "SNAC" como se ha utilizado en este documento se refiere al ácido caprílico N-(8-[2-hidroxibenzoil]-amino) y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, incluyendo sus sales monosódícas y disódicas. El término "ácido libre SNAC" se refiere al ácido caprílico N-(8-[2-hidroxibenzoil]-amino). A menos que se indique lo contrario, el término "SNAC" se refiere a todas las formas de SNAC, incluyendo todas las formas amorfas y polímórficas de SNAC, como por ejemplo SNAC trihidrato y aquellas descritas en las Solicitudes de Patente Provisional en EE.UU. Nos. 60/619,418 y 60/569,476, las cuales están incorporadas en este documento para referencia. El término "SNAC trihidrato" como se ha utilizado en este documento se refiere a una forma cristalina de SNAC en la que tres moléculas de agua están asociadas con cada molécula de SNAC. El SNAC se puede preparar por los procedimientos descritos en la Patente U.S. No. 5,650,386 y en las Publicaciones Internacionales Nos. WO00/46182 y WOOO/59863. El término "SNAD" como se ha utilizado en este documento se refiere al ácido decanóico N-(8-[2-hidroxibenzoil]-amino) y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, incluyendo su sal monosódica. A menos que se indique lo contrario, el término "SNAD" se refiere a todas las formas de SNAD, incluyendo todas las formas amorfas y polimórficas de SNAD. El término ""4-CNAB" como se ha utilizado en este documento se refiere al ácido 4-[(4-cloro-2-hidroxi-benzoil)am¡no]butanoico (también conocido como 4-[(2-hídroxi-4-clorobenzoil)amino]butanoato) y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, incluyendo su sal de sodio (por ejemplo, la sal monosódica). A menos que se note lo contrario, el término ""4-CNAB"" se refiere a todas las formas de 4-CNAB, incluyendo todas las formas amorfas y polimórficas de 4-CNAB. El término "4-CNAB sodio" y "4-CNAB mono-sodio" se refiere al monosodio 4-[(2-hidroxi-4-clorobenzoil)amíno]butanoato, incluyendo los solvatos anhidro, monohidrato e isopropanol del mismo y las formas amorfas y polimórficas del mismo (incluyendo aquellas descritas en la Publicación Internacional No. WO 03/057650 la cual se incluye en este documento para referencia), a menos que se indique lo contrario. El término "solvato" como se ha utilizado en este documento incluye, pero no está limitado a, un complejo molecular o iónico de moléculas o de iones de un solvente con moléculas o iones de un agente de liberación o una sal de galio. El término "agente de liberación" se refiere a los compuestos de agentes de liberación que se muestran o se incorporan en este documento. El término "agente quimioterapéutico complementario" incluye los agentes que tratan, alivian, mitigan o mejoran los efectos secundarios de los agentes quimioterapéutícos. Tales agentes incluyen a aquellos que modifican el crecimiento y la maduración de las células sanguíneas. Los ejemplos de los agente quimioterapéuticos complementarios incluyen, pero no están limitados a, filgrastim y eritropoyetina. El término "sal de galio" incluye la sal o las sales de galio, a los complejos de galio y a los metabolitos activos, profármacos, mezclas racémicas, enantiómeros, y los hidratos de las mismas. El término "agente quimioterapéutico" incluye los agentes que tratan, previenen, curan, sanan, alivian, atenúan, alteran, remedian, mejoran, superan o afectan las neoplasias malignas y sus metástasis. Los ejemplos de tales agentes (también conocidos como "agentes antibióticos antitumores") incluyen, pero no están limitados a, prednisone, fluorouracil (por ejemplo, 5-fluorouracil (5-FU)), anastrozol, bicalutamida, carboplatin, cisplatin, clorambucil, docetaxel, doxorubicin, flutamíde, interferon-alfa, letrozole, leuprolide, megestrol, mitomicin, paclitaxel, plícamicina (Mithracin™), tamoxifen, tiotepa, topotecan, vairubicin, vinvlastin, vincristine y cualquier combinación de cualquiera de las anteriormente mencionadas. Los términos "Ar-OH-2" ó Ar-HO-2", como son usadas en las fórmulas 1 y 2 se refieren a cualquier grupo arilo que es sustituido con un grupo hidroxi en la posición 2. Compuestos del Agente de Liberación Los agentes de liberación apropiados incluyen a aquellos que tienen la siguiente estructura y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: 2-HO-Ar-C(O)-NR8-R7-COOH Fórmula (1) en la que Ar es un fenil o un naftil, sustituido opcionalmente por OH, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C1-C4, alcoxi C?-C4 o haloalcoxi C?-C4; R7 es alquilo C -C20, alquenilo C -C20, fenilo, naftilo, fenílo (alquilo d-C10), fenilo (alquenilo d-Cio), naftilo (alquilo d-C?0), naftilo (alquenilo d-Cio). fenilo (alquilo d-do), fenilo (alquenilo Ci- C10), naftilo (alquilo d-C10), o naftilo (alquenilo d-C10); R8 es hidrógeno, alquilo d a C4, alquenilo C2 a C4, alcoxi d a C4, o haloalcoxi C?-C4; R7 se sustituye opcionalmente con alquilo Ci a C4, alquenilo C2 a C4, alcoxi Ci a C4, haloalcoxi C?-C4, -OH, -SH, y -CO2R9 o cualquier combinación de los mismos; R9 es hidrógeno, alquilo Ci a C o alquenilo C2 a C4; y R7 es interrumpedo opcionalmente por oxígeno, nitrógeno, azufre, o cualquier combinación de los mismos; con la condición de que los compuestos no son sustituidos con un grupo amino en la posición alfa del grupo ácido o de las sales del mismo. De conformidad con una modalidad, Ar es sustituida con un halógeno. Preferiblemente, R7 es alquilo C4 a C20 o fenilo (alquilo Ci -C10). Más preferiblemente, R7 es alquilo C5 -C?0 o fenil (alquilo C2).
Lo más preferible, R7 es alquilo C7 a C9 o fenilo (alquilo C2). Otros agentes de liberación apropiados incluyen a aquellos que tienen la siguiente estructura y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: 2-OH- Ar-C(O) - NH- R1- R2 Fórmula (2) en la que Ar es un fenilo o un naftilo; Ar es sustituido opcionalmente por alquilo d-C , alcoxi d-C4, alquenilo C2-C4, alquínilo C2-C4, arilo, aríloxi, un anillo heterocíclico, un anillo carbocílico C5-C7, halógeno, -OH, -SH, CO2R6, -NR7R8 o -N + R7R8R9Y"; (a) R1 es alquileno d-C16, alquenileno C2-Ci6, alquinileno C2-C?6, arileno C6-C16, arileno (alquilo d-C?6), o arilo (alquilen d-C16); R2 es -NR3R4 o -N + R3R4R5Y'; R3 y R4 son independientemente hidrógeno; oxígeno; hidroxi; alquilo C1-C16 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C16 sustituido o no sustituido; alquinilo C2-C?6 sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; alquilcarbonilo sustituido o no sustituido; arilcarbonilo sustituido o no sustituido; alcansulfinilo sustituido o no sustituido; ariisulfinilo sustituido o no sustituido; alcansulfonilo sustituido o no sustituido; ariisulfonilo sustituido o no sustituido; alcoxicarbonilo sustituido o no sustituido; ariloxícarbonilo sustituido o no sustituido; R5 es independientemente hidrógeno; alquilo C?-C?6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C16 sustituido o no sustituido; alquinilo C2-C?6 sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; alquilcarbonilo sustituido o no sustituido; arilcarbonílo sustituido o no sustituido; alcansulfinilo sustituido o no sustituido; ariisulfinilo sustituido o no sustituido; alcansulfonilo sustituido o no sustituido; ariisulfonilo sustituido o no sustituido; alcoxicarbonilo sustituido o no sustituido; ariloxícarbonilo sustituido o no sustituido; (b) R1, R2 y R5 son como se definieron arriba; y R3 y R4 están combinados para formar un anillo heterocíclíco con 5, 6 o 7- miembros; o un anillo heterocíclico con 5, 6 o 7-miembros sustituidos con alquilo d-C6, alcoxi d-C6, un grupo arilo, ariloxi u oxo o un anillo carbocílíco; o (c) R2 y R5 son como se definieron arriba; y R1 y R3 están combinados para formar un anillo heterocíclíco con 5, 6 o 7- miembros; o un anillo heterocíclico con 5, 6 o 7-miembros sustituidos con alquilo d-C6, alcoxi, un grupo arilo, aríloxi u oxo o un anillo carbocílico; R4 es hidrógeno; oxígeno; hidroxi; alquilo d-C?6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C16 sustituido o no sustituido; alquinilo C2-Ci6 sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; alquilcarbonílo sustituido o no sustituido; arilcarbonilo sustituido o no sustituido; alcansulfinilo sustituido o no sustituido; ariisulfinilo sustituido o no sustituido; alcansulfonilo sustituido o no sustituido; ariisulfonilo sustituido o no sustituido; alcoxicarbonílo sustituido o no sustituido; ariloxicarbonilo sustituido o no sustituido; R6 es hidrógeno; alquilo d-C4; alquilo C1-C sustituido con halógeno u -OH; alquenilo C2-C4; o R7, R8 y R9 son independientemente hidrógeno; oxígeno; alquilo C1-C4; alquilo d-C4 sustituido con halógeno u -OH; alquenilo C2-C4; o alquenilo C2-C4 sustituido con halógeno u -OH; e Y es halógeno, hidróxido, sulfato, nitrato, fosfato, alcoxi, perclorato, tetrafluoroborato o carboxilato. Un ejemplo no limitante de un carboxílato apropiado es el acetato. El término "sustituido" como se ha utilizado en este documento con respecto a los compuestos de la fórmula (2) incluye, pero no está limitado a, hidroxilo y halógeno. En una modalidad de la invención, Ar es un fenilo no sustituido o un fenilo sustituido con uno o más de alquilo d-C16, alcoxi C1-C4, o halógeno. Más preferiblemente, Ar es un fenilo sustituido con metoxi, Cl, F o Br y aún lo mayormente preferido, Ar es es un fenilo sustituido con Cl. En otra modalidad R1 es alquilo C?-C12, alquilo C2-C8, alquilo C2-C6 alquilo, o alquilo C6. En otra modalidad R3 y R4 son independientemente H o alquilo C?-C4; o aún más R3 y R4 no son ambos H; o aún más R3 y R4 son independientemente metilo o etilo y más preferiblemente R3 y R4 son ambos metilo. Otros agentes de liberación apropiados incluyen a aquellos que tienen la siguiente estructura y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: Fórmula (3) en donde R1, R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, -OH, -NR6R7, halógeno, alquilo d-C4, o alcoxi d-C4; R5 es alquileno C2-C16 sustituido o no sustituido, alquenileno C2-Ci6 sustituido o no sustituido, alquil(arileno) d-C?2 sustituido o no sustituido o arilo(alquilen C1-C12) sustituido o no sustituido; y R6 y R7 son independientemente hidrógeno, oxígeno o alquilo C?-C4. El término "sustituido" como se ha utilizado con respecto a la fórmula (3) incluye, pero no está limitado a, la sustitución con uno o con cualquier combinación de los siguientes sustituyentes; halógenos, hidróxido, alquilo C?-C4 o alcoxi d-C4. Otros agentes de liberación apropiados incluyen a aquellos que tienen la siguiente estructura y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: Fórmula (4) en donde (a) R1, R2, R3y R4 son independientemente H, -OH, halógeno, alquilo C?-C4, alquenilo d-C4, alcoxi d-C4, -C(O)R8, -NO2, -NR9R10, o -N + R9R10R1 (Y"); R8 es hidrógeno, -OH, alquilo C?-C6, alquilo d-C4 sustituido con halógeno u -OH, alquenilo C2-C4 sustituido o no sustituido con halógeno u -OH, o -NR14R15; R9, R10y R1 son independientemente hidrógeno, oxígeno, alquilo C?-C4 sustituido o no sustituido con halógeno u -OH, alquenilo C2-C4 sustituido o no sustituido con halógeno u -OH; Y es haluro, hidróxido, sulfato, nitrato, fosfato, alcoxi, perclorato, tetrafluoroborato, carboxilato, mesílato, fumerato, malonato, succinato, tartrato, acetato, gluconato, maleato; R5 es H, -OH, -N02, halógeno, CF3, -NR14R15, -N + R 4R15R16(Y'), amida, alcoxi d-C12, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, carbamato, carbonato, urea, o -C(O) R22; R5 se sustituye opcionalmente con halógeno, -OH, -SH, o -COOH; R5 está interrumpido opcionalmente por O, N, S, o -C(O)-; R14, R15, y R16 son independientemente H o alquilo d-doi R22 es H, alquilo d-C6, -OH, -NR14R15; R6 es alquileno C1-C16 sustituido o no sustituido, alquenileno C2-C16, alquiníleno C2-C16, arileno C5-C16, arileno (alquilo d-C6) o arilo (alquileno d-C16); R6 se sustituye opcionalmente con alquilo d-C7 o cícloalquilo d-d; R7 es -NR18R19 o -N + R18R19R20Y"; R18 y R19 son independientemente hidrógeno, oxígeno, hidroxi, alquilo C?-C16 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C16 sustituido o no sustituido; alquinilo C2-C16 sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; alquilcarbonilo sustituido o no sustituido (por ejemplo carbonilo(alquild-6) sustituido o no sustituido); arilcarbonilo sustituido o no sustituido; alcansulfinilo sustituido o no sustituido (por ejemplo sulfinilo(alcand-6) sustituido o no sustituido); ariisulfinilo sustituido o no sustituido; alcansulfonilo sustituido o no sustituido (por ejemplo sulfonilo(alcanC?-6) sustituido o no sustituido); ariisulfonílo sustituido o no sustituido; alcoxicarbonilo sustituido o no sustituido (por ejemplo carbonilo(alcox¡d-6) sustituido o no sustituido); ariloxicarbonilo sustituido o no sustituido; o un anillo heterocíclico C5-C7 sustituido o no sustituido (esto es, un anillo heterocíclíco con 5, 6 o 7- miembros) en el que las sustituciones se pueden hacer con halógeno u -OH; y R20 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C16 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-Ci6 sustituido o no sustituido; alquinilo C2-C16 sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; alquilcarbonilo sustituido o no sustituido (por ejemplo carbonilo(alquilC?.6) sustituido o no sustituido); arilcarbonilo sustituido o no sustituido; alcansulfinílo sustituido o no sustituido (por ejemplo sulfin¡lo(alcanC?.6) sustituido o no sustituido); ariisulfinilo sustituido o no sustituido; alcansulfonilo sustituido o no sustituido (por ejemplo sulfonilo(alcanC?-6) sustituido o no sustituido); ariisulfonilo sustituido o no sustituido; alcoxicarbonilo sustituido o no sustituido (por ejemplo carbonilo(alcoxid-6) sustituido o no sustituido) o ariloxícarbonilo sustituido o no sustituido; o (b) R1 -R16y R20 son como se definieron arriba; y R 8 y R19 se combinan para formar una anillo heterocíclíco con 5, 6 o 7- miembros opcionalmente interrumpedas con un grupo oxo y son sustituidas o no sustituidas con alquilo d-C6, alcoxi d-C6, arilo, ariloxi o un anillo carbocílíco. De acuerdo con otra modalidad de la invención R7 es morfolino, una sal de morfolinium o díetanolamino. De acuerdo con otra modalidad de la invención R6 es alquileno C1-C16 y R7 es morfolino, una sal de morfolinium. Preferiblemente, R6 es alquileno C4-C12, tal como por ejemplo un alquileno C4-C12 no sustituido. Más preferiblemente, R6 es alquileno C4-C?o, C4-C8, o C6-C8, tal como por ejemplo un alquileno C4-C10, C4-C8, o C6-C8 no sustituido. De acuerdo con una modalidad de la invención, uno de R1 -R5 es hidroxi, por ejemplo, R1 puede ser hídroxi. De acuerdo con todavía otra modalidad de la invención, cuando R6 es un alquileno C1-C10, a lo sumo uno de R2 y R4 es halógeno. De acuerdo con una modalidad de la invención, R6 es un alquileno C8-C16, C9-C16, C10-C16, o Cn-C16. Por ejemplo, R6 puede ser un alquileno C8, C9, C10, Cn, o C12 (por ejemplo, un alquileno C8-C12 normal). De acuerdo con todavía otra modalidad de la invención, a lo sumo uno de R1 y R5 es alquilo. De acuerdo con todavía otra modalidad de la invención, R es hidroxi y R2, R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno o halógeno. De acuerdo con todavía otra modalidad de la invención, R2 es hidroxi y R1, R2, R4 y R5 son independientemente hidrógeno o halógeno. De acuerdo con todavía otra modalidad de la invención, R3 es hidroxi y R1, R2, R4 y R5 son independientemente hidrógeno o halógeno. En una modalidad preferida, el halógeno es F, Cl o Br, más preferiblemente es F o Cl y la más preferida es Cl. De acuerdo con todavía otra modalidad de la invención, R6 es alquileno d-C16, arileno (alquilo d-C16) o arilo (alquilen C1-C16). Más preferiblemente R6 es alquileno d-C12, más preferiblemente alquileno C3-C10, más preferiblemente alquileno C -C?o o alquileno C -C8, y más preferiblemente alquileno C6-C8. Más preferiblemente, R6 es no sustituido. De acuerdo con todavía otra modalidad de la invención, R7 es -NR18 R 9 y R18 y R19 son independientemente alquilo d-C4 (por ejemplo., metilo, etilo, propilo o butilo) sustituido con -OH. En otra modalidad, R7 es -NR18R19 y R18 y R19 se combinan para formar un anillo heterocíclico con seis miembros sustituido con un grupo oxi. De acuerdo con una modalidad preferida de la invención, R1 es hidrógeno; R2, R3, y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, o -OCH3; R5 es hidrógeno, -OH, o -C(O)CH3; R6 es alquileno C?-C12, y R7 es NR18R19 en donde R18 y R19 se combinan para formar un anillo heterocíclico con 5, 6 o 7 miembros.
De acuerdo con una modalidad preferida de la invención, uno de R3, R4 y R5 es hidroxí y los otros son independientemente halógeno o hidrógeno; R1 y R2 son independientemente halógeno o hidrógeno R6 es alquileno d-d6; y R7 es NR18R19 en donde R18 y R19 se combinan para formar un anillo heterocíclico con 5, 6 o 7 miembros. R6 es preferiblemente un alquileno C6-C16l C6-C10, C8-C?6, C?o-C16, o C -C8, tal como por ejemplo un alquileno C6-Ci6, C6-do. C8-C16, C10-Ci6, o C4-C8 no sustituido. Preferiblemente, R18 and R19 forman un morfolino o un imidazol. En otra modalidad preferida de la invención, R1 es hidrógeno; R2, R3, y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, u -OCH3; R5 es hidrógeno, -OH u -C(0)CH3; R6 es alquileno d-C12, y R7 es N + R18R19R20 (Y) en donde R18 y R19 son hidroxi sustituido con alquilo d-d6 y R20 es hidrógeno. En otra modalidad preferida de la invención, R1 es hidrógeno; R2, R3, y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, u -OCH3; R5 es hidrógeno, -OH u -C(O)CH3; R6 es alquileno C?-C12, y R7 es N + R18R19R20 (Y) en donde R18 y R19 son hidroxi sustituido con alquilo d-C16 y R20 es hidrógeno. En otra modalidad preferida de la invención, R1, R2, R4, R5 son independientemente hidrógeno o halógeno; R3 es -OH, u -OCH3; y R7 es N + R18R 9R20 (Y") en donde R18 y R19 son hidroxi sustituidos con alquilo d-C16 y R20 es hidrógeno. De acuerdo con una modalidad preferida de la invención, R1 es hidrógeno; R2, R3, y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, u -OCH3; R5 es hidrógeno, -OH u -C(O)CH3; R6 es alquileno d-C6 o arilo sustituido con alquilo d-C12, y R7 es -NR18R19 en donde R18 y R19 se combinan para formar un anillo heterocíclíco de 5, 6 o 7 miembros o N + R18R19R20 (Y") en donde R18 y R19 son hidroxi sustituido con alquilo d-Ci6 y R20 es hidrógeno. En otra modalidad preferida de la invención, se utiliza la sal citrato del agente de liberación. Otros agentes de liberación apropiados incluyen a aquellos que tienen la siguiente estructura y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: Fórmula (5) en donde R1, R2, R3y R4 son independientemente H, -OH, halógeno, alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4, alcoxi d-C4, -C(O)R8, -NO2, -NR9R10, o -N + R9R10R11 (R12); R5 es H, -OH, -NO2, halógeno, CF3, -NR14R15, -N + R14R15R16 (R13), amida, alcoxi C?-C12, alquilo C?-C12, alquenilo C2-C12, carbamato, carbonato, urea o -C(0)R18; R5 se sustituye opcionalmente con halógeno, -OH, -SH, o -COOH; R5 está interrumpido opcionalmente por O, N, S, o -C(O)-; R6 es alquileno d-C12, alquenileno C2-C12 o arileno; R8 se sustituye opcionalmente con alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4, alcoxi C?-C4, -OH, - SH, halógeno, -NH2, o -CO2R8; R6 está interrumpido opcionalmente por O o N; R7 es un enlace o arileno; R7 se sustituye opcionalmente con -OH, halógeno, -C(O)CH3, -NR10R11 o -N + R10R11R12(R13)-; R8 es H, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4 o -NH2; R9, R 0,R11 y R 2, son independientemente H o alquilo d-C?0; R13 es un haluro, hidróxido, sulfato, tetrafluoroborato, o fosfato; R14, R15 y R16 son independientemente H, alquilo d-C10, alquilo CrC?0 sustituido con -COOH, alquenilo C2-C12, alquenilo C2-C12 sustituido con -COOH, -C(O)R17; R17 es -OH, alquilo d-C10, o alquenilo C2-C12; y R18 es H, alquilo d-C6, -OH, -NR14R15 o N + R14R15R16(R13). De acuerdo con una modalidad de la invención, \ (1) cuando R1, R2, R3, R4 y R5 son H y R7 es un enlace, entonces R6 no es un alquilo C?-C6, C9 o C10; (2) cuando R1, R2, R3 y R4 son H, R5 es -OH, R7 es un enlace, entonces R6 no es un alquilo C?-C3; (3) cuando al menos uno de R1, R2, R3 y R4 no son H, R5 es -OH, R7 es un enlace, entonces R6 no es un alquilo C1-C4; (4) cuando R1, R2 y R3 son H, R4 es -OCH3, R5 es -C(O)CH3, R6 es un enlace, entonces R7 no es un alquilo C3; y (5) cuando R1, R2, R4 y R5 son H, R3 es OH, R7 es un enlace, entonces R6 no es un metilo; De acuerdo con una modalidad preferida de la invención, R1 es hidrógeno; R2, R3, y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, u -OCH3; R5 es hidrógeno, -OH, o -C(O)CH3; R6 es alquileno C?-C12 y R7 es un enlace o un para-fenileno. R7 es más preferiblemente un alquilo C7-C9. De acuerdo con otra modalidad preferida de la invención, al menos uno de R1, R2, R3 y R4 es hidrógeno, -C(O)CH3, -OH, Cl, -OCH3, F, o -NO2. En una modalidad mayormente preferida, R2 es -C(0)CH3, -OH, -OCH3, o -Cl. En otra modalidad mayormente preferida, R3 es Cl, -OCH3, F, o -OH. En todavía otra modalidad mayormente preferida R4 es -OCH3 o -N02. De acuerdo con todavía otra modalidad preferida de la invención, R5 es -C(0)CH3, -OH, H, -CH = CHCH3, -NH2, -NO2, -NHC(O)CH3, -CH = CHCO2H, -C(O)CH2CH3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -COOH, -C(O)NHCH2CH3, -C(O)NHCH(CH3)2, -OCH3, -C(CH3)2OH, -C(OH)(CH3)2, o -CH(OH)CH3. De acuerdo con todavía otra modalidad preferida de la invención, R6 es alquileno lineal C?-C?2. Más preferiblemente, R6 es -(CH2)n-, en donde n es un número entero de 1 a 10. De acuerdo con todavía otra modalidad preferida de la invención, R4 y R5 no son alquilo o halógeno. De acuerdo con todavía otra modalidad preferida de la invención, R7 es un para-fenileno o una unión. De acuerdo con todavía otra modalidad preferida de la invención, R6 es -CH - y R7 es fenileno y, más preferiblemente, para-fenileno. Más preferiblemente, al menos uno de R1, R2, R3, y R4 es hidrógeno. Más preferiblemente, R5 es -C(O)CH3, -OH o -C(CH3)2OH.
De acuerdo con todavía otra modalidad preferida de la invención, R7 es un enlace, R5 es -OH, y R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno. R6 es preferiblemente alquileno C4-C12 y, más preferiblemente, alquileno C4-C9. De acuerdo con todavía otra modalidad preferida de la invención, R7 es un enlace, R5 es -OH, y al menos uno de R1, R2, R3, y R4 no es hidrógeno. R6 es preferiblemente alquileno d-C12, rnás preferiblemente alquileno C5-C12, y más preferiblemente, alquileno C5-C9. De acuerdo con todavía otra modalidad preferida de la invención, R7 es un enlace, R5 es -C(O)CH3 y R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno. R6 es preferiblemente alquileno d-C12, más preferiblemente alquileno C3-C?2, y más preferiblemente alquileno C3-C7. De acuerdo con todavía otra modalidad preferida de la invención, R7 es un enlace y R1, R2, R3, R4 y R5 son hidrógeno. Preferiblemente, R6 es alquileno C7-C8. De acuerdo con todavía otra modalidad preferida de la invención, R7 es un enlace, R5 es hidrógeno, y al menos uno de R1, R2, R3 y R4 no son hidrógeno. R6 es preferiblemente alquíleno d-C12, más preferiblemente alquileno C -C9, y más preferiblemente alquileno C7-C8. De acuerdo con todavía otra modalidad preferida de la invención, R2 es -OH. Más preferiblemente, R7 es un enlace y R5 es hidrógeno. Preferiblemente, R6 es alquileno C?-C12, más preferiblemente alquileno C3-C9, y más preferiblemente alquileno C7.
De acuerdo con todavía otra modalidad preferida de la invención, R3 es -OH. Más preferiblemente, R7 es un enlace y R5 es hidrógeno. R8 es preferiblemente alquileno d-C12, más preferiblemente alquileno C3-C9, y más preferiblemente alquileno C7.
Otros agentes de liberación apropiados incluyen a aquellos que tienen la siguiente estructura y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: Fórmula (6) en donde R1, R2, R3 y R4 son independientemente H, -OH, halógeno, -OCH3 -NR10R11 o -N + R 0R11R12 (R13); R5 es H, -OH, -NO2, -NR1 R15, -N + R14R15R16 (R13), amida, alcoxi d-C?2, alquilo C?-C?2, alquenilo d-C12, carbamato, carbonato, urea, o -C(O)R; R5 se sustituye opcionalmente con -OH, -SH, o -COOH; R5 está interrumpido opcionalmente por O, N, S, o -C(O)-; R6 es un alquileno d-C12, alquenileno CrC1 o arileno; R8 se sustituye opcionalmente con un alquilo d-C , alquenilo C2-C4l alcoxi d-C4, -OH, - SH, halógeno, -NH2, o -CO2R9; R6 está interrumpido opcionalmente por O o N; R7 es un enlace o un arileno; R7 se sustituye opcionalmente con -OH, halógeno, -C(O)CH3, -NR 0R11 o -N + R10R11R12(R13)-; R8 es H o alquilo C?-C4; R9 es H, alquilo C1-C4, o alquenilo C2-C4; R 0, R11 y R12 son independientemente H o alquilo d-C10; R13 es un haluro, hidróxido, sulfato, tetrafluoroborato, o fosfato; R14, R15 y R16 son independientemente H, alquilo d-C10, alquenilo C2-C12, O, o -C(O)R17; R17 es -OH, alquilo d-C10, o alquenilo C2-C12; y R18 es -OH, alquilo d-Cß, -NR14R15, -N+R14R 5R16 (R13)". De acuerdo con una modalidad preferida de la invención, cuando R5 es OCH3 entonces R6 es alquilo C?-C8 o C10-C?2. De acuerdo con otra modalidad preferida de la invención, R5 no es -OCH3. Más preferiblemente, R5 no es alcoxi. De acuerdo con otra modalidad preferida de la invención, R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno, R5 es -COOH, -C(O)NH2, -C(O)CH3, o -NO2, R6 es -(CH2)7- y R7 es un enlace. De acuerdo con todavía otra modalidad preferida de la invención, R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno, R5 es -C(O)NH2, R6 es -CH2- y R7 es un para-fenileno. De acuerdo con una modalidad de la invención, los agentes de liberación de la fórmula (6) tienen la fórmula: Fórmula (7) en donde R19 es -N02 o -C(0)R23; R20 es un alquileno d-C?2 o alquenileno d-C12; R21 es un enlace o un arileno; R22 es H o alquilo d-C4; y R23 es -OH, alquilo d-C6 o -NH2. Los agentes de liberación preferidos incluyen, pero no están limitados a, SNAC, SNAD, ácido aminocaprílíco 8-(N-2-hidrox¡-5-clorobenzoíl), ácido aminocaprílico 8-(N-2-hidroxi-4-memoxibenzoíl)-amíno-, 4-CNAB y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. De acuerdo con una modalidad preferida de la invención, el agente de liberación es SNAC o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad de la invención, el agente de liberación es una sal de sodio de SNAC. En otra modalidad de la invención, el agente de liberación es la sal monosódica de SNAC y puede ser, por ejemplo, cualquiera de las formas polimórficas del SNAC monosódico como se dio a conocer en las Solicitudes de Patente Provisional Nos. 60/569,476 presentada el 05/06/2004 y 60/619,418 presentada el 10/15/2004, las cuales se incorporan aquí en su totalidad para referencia. En todavía otra modalidad de la invención, el agente de liberación es la sal disódica de SNAC. De acuerdo con todavía otra modalidad preferida de la invención, el agente de liberación es SNAD o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, el agente de liberación es una sal de sodio de SNAD. En otra modalidad, el agente de liberación es la sal disódica de SNAD. De acuerdo con todavía otra modalidad preferida de la invención, el agente de liberación es 4-CNAB o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, el agente de liberación es una sal de sodio de 4-CNAB. El sodio de 4-CNAB puede ser cualquiera de las formas amorfas y polimórficas descritas en la Publicación Internacional No. WO 03/057650, la cual está incorporada en este documento para referencia. Otros agentes de liberación apropiados de la presente invención se describen en las Patentes U.S. Nos. 6,699,467, 6,663,898, 6,693,208, 6,693,073, 6,693,898, 6,663,887, 6,646,162, 6,642,411, 6,627,228, 6,623,731, 6,610,329, 6,558,706, 6,525,020, 6,461,643, 6,461,545, 6,440,929, 6,428,780, 6,413,550, 6,399,798, 6,395,774, 6,391,303, 6,384,278, 6,375,983, 6,358,504, 6,346,242, 6,344,213, 6,331,318, 6,313,088, 6,245,359, 6,242,495, 6,221,367, 6,180,140, 6,100,298, 6,100,285, 6,099,856, 6,090,958, 6,084,112, 6,071,510, 6,060,513, 6,051,561, 6,051,258, 6,001,347, 5,990,166, 5,989,539, 5,976,569, 5,972,387, 5,965,121, 5,962,710, 5,958,451, 5,955,503, 5,939,381, 5,935,601, 5,879,681, 5,876,710, 5,866,536, 5,863,944, 5,840,340, 5,824,345, 5,820,881, 5,811,127, 5,804,688, 5,792,451, 5,776,888, 5,773,647, 5,766,633, 5,750,147, 5,714,167, 5,709,861, 5,693,338, 5,667,806, 5,650,386, 5,643,957, 5,629,020, 5,601,846, 5,578,323, 5,541,155, 5,540,939, 5,451,410, 5,447,728, 5,443,841, y 5,401,516. Agentes de liberación apropiados de la presente invención también se describen en las Solicitudes de Patente Provisional en EE.UU. Nos. 20040110839, 20040106825, 20040068013, 20040062773, 20040022856, 20030235612, 20030232085, 20030225300, 20030198658, 20030133953, 20030078302, 20030072740, 20030045579, 20030012817, 20030008900, 20020155993, 20020127202, 20020120009, 20020119910, 20020102286, 20020065255, 20020052422, 20020040061, 20020028250, 20020013497, 20020001591, 20010039258 y 20010003001. Los agentes de liberación de la presente invención también se describen en las Publicaciones Internacionales Nos. WO 2004/4104018, WO 2004080401, WO 2004062587, WO 2003/057650, WO 2003/057170, WO 2003/045331, WO 2003/045306, WO 2003/026582, WO 2002/100338, WO 2002/070438, WO 2002/069937, WO 02/20466, WO 02/19969, WO 02/16309, WO 02/15959, WO 02/02509, WO 01/92206, WO 01/70219, WO 01/51454, WO 01/44199, WO 01/34114, WO 01/32596, WO 01/32130, WO 00/07979, WO 00/06534, WO 00/06184, WO 00/59863, WO 00/59480, WO 00/50386, WO 00/48589, WO 00/47188, WO 00/46182, WO 00/40203, WO 99/16427, WO 98/50341, WO 98/49135, WO 98/34632, WO 98/25589, WO 98/21951, WO 97/47288, WO 97/31938, WO 97/10197, WO 96/40076, WO 96/40070, WO 96/39835, WO 96/33699, WO 96/30036, WO 96/21464, WO 96/12475 y WO 9612474. Cada una de las Patentes U.S. y de las Publicaciones Internacionales se incorporan en este documento para referencia. Los compuestos del agente de liberación descritos como ácidos carboxílícos pueden estar en la forma de ácido carboxílico o de las sales del mismo. Las sales apropiadas incluyen, pero no están limitadas a, sales orgánicas e inorgánicas, como por ejemplo, sales de los metales alcalinos tales como por ejemplo de sodio (por ejemplo, sales monosódicas y disódicas), de potasio y de litio, sales de los metales alcalino-térreos, tales como por ejemplo, de magnesio, calcio o bario; sales de amonio; sales amino básicas tales como por ejemplo, lisina o arginina; y aminas orgánicas, tales como por ejemplo dimetilamina o piridina. Preferiblemente, las sales son sales de sodio. Las sales pueden ser sales mono o multi valentes, tales como por ejemplo, sales monosódicas y disódicas. Las sales también pueden ser solvatos, incluyendo solvatos de etanol e hidratos. Los compuestos del agente de liberación descritos como aminas pueden estar en la forma de aminas libres o sales de las mismas. Las sales apropiadas incluyen, pero no están limitadas a, sales orgánicas e inorgánicas, por ejemplo, sales de sodio, sales de sulfato, sales de clorhidrato, sales de fosfato, sales de fluoro, sales de carbonato, sales de tartrato, oxalatos, óxidos, formiatos, acetato o citrato. Las sales de los compuestos del agente de liberación de la presente invención se pueden preparar por los métodos conocidos por la tecnología actual. Por ejemplo, las sales de sodio se pueden preparar disolviendo el compuesto del agente de liberación en etanol y añadiendo hidróxido de sodio acuoso. En donde el agente de liberación tiene una mitad amino y una mitad ácido carboxílíco, se pueden usar poli aminoácidos y péptidos que comprendan uno o más de estos compuestos. Un aminoácido es un ácido carboxílico que tiene al menos un grupo amino libre e incluye aminoácidos sintéticos y naturales. Los poli aminoácidos son péptidos (los cuales son dos o más aminoácidos unidos por una unión péptida) o son dos o más aminoácidos ligados por una unión formada por otros grupos los cuales se pueden ligar por, por ejemplo, un enlace éster o anhídrido. Los péptidos pueden variar en longitud desde dipéptidos con dos aminoácidos hasta polipéptidos con varios cientos de aminoácidos. Una o más de las unidades péptidas o aminoácidos pueden estar aciladas o sulfonatadas. El agente de liberación puede contener un polímero conjugado tal y como se describe en la publicación Internacional No. WO 03/045306. por ejemplo, el agente de liberación y el polímero pueden estar conjugados por un grupo de enlace seleccionado de un grupo que consiste de NHC(0)NH-, -C(0)NH-, -NHC(O), -OOC-, -COO-, - NHC(O)O-, -OC(O)NH-, -CH2NH- NHCH2-, -CH2NHC(O)O-, -OC(O)NHCH2-, -CH2NHCOCH20-, -0CH2C(O)NHCH2-, -NHC(O)CH2O-, -OCH2C(O) NH-, -NH-, -O- y una unión carbono-carbono, con la condición que el agente de liberación polimérico no es un ácido polipéptido o poliamino. El polímero puede ser cualquier polímero, incluyendo, pero no limitado a, copolímeros alternativos, copolímeros de bloque y copolímeros aleatorios, los cuales son seguros para su utilización en los mamíferos. Los polímeros preferidos de la invención incluyen, pero no están limitados a, polietileno; poliacrilatos; polimetacrílatos; poli (oxietilen); poli (propilen); polipropilenglicol; polietilenglicol (PEG) y derivados y combinaciones de los mismos. El peso molecular del polímero generalmente tiene un alcance de aproximadamente 100 a aproximadamente 200,000 daltons. El peso molecular del polímero generalmente tiene un alcance preferido de aproximadamente 200 a aproximadamente 10,000 daltons. En una modalidad, el peso molecular del polímero generalmente tiene un alcance de aproximadamente 200 a aproximadamente 600 daltons y más preferiblemente tiene un alcance de aproximadamente 300 a aproximadamente 550 daltons. El compuesto que se ha descrito en este documento se puede derivar de aminoácidos y se puede preparar fácilmente a partir de aminoácidos por los métodos conocidos por aquellas personas con las habilidades necesarias en la tecnología actual, tales como los que se describen en las Publicaciones Internacionales Nos.
WO96/30036, WO97/36480, WO00/06534, WO00/46812, WO00/50386, WOOO/59863, WO 01/32596 y WO 00/07979 y en las patentes U.S. Nos. 5,643,957, 5,650,386 y 5,866,536 las cuales se incluyen en este documento para referencia. Por ejemplo, los compuestos se pueden preparar poniendo a reaccionar al aminoácido individual con el agente acilado o amino-modificado apropiado, los cuales reaccionan con una mitad del amino libre que está presente en el aminoácido para formar amidas. Los grupos de protección se pueden usar para evitar reacciones laterales no deseadas como sabría aquella persona con las habilidades suficientes en la tecnología actual. Con respecto a los grupos de protección, se hace referencia a T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York (1981), la divulgación del cual se incorpora en este documento para referencia. El compuesto del agente de liberación se puede purificar por recrístalización o por destilación fraccionada en uno o más de los soportes cromatográficos sólidos, solo o acoplado en tándem. Los sistemas del solvente de recristalización incluyen, pero no están limitados a, acetonitrílo, metanol, etanol, acetato de etilo, heptano, agua, tetrahidrofurano y las combinaciones de los mismos. La destilación fraccionada se puede llevar a cabo en un soporte cromatográfico apropiado tal como por ejemplo alúmina, utilizando mezclas de metanol/n-propanol como la fase móvil; y cromatografía de fase inversa utilizando mezclas de ácido trifluoroacético/acetonotrilo como la fase móvil; y cromatografía de intercambio de iones utilizando agua o una solución amortiguadora apropiada como la fase móvil. Cuando se lleva acabo la cromatografía de intercambio de aniones, se emplea preferiblemente un gradiente de cloruro de sodio de 0-500 mM. Sales v Complejos de Galio Las sales de galio que se pueden emplear so aquellas que son farmacéuticamente aceptables incluyendo el nitrato, el maltolato, el citrato, los haluros (preferentemente el cloruro), el carbonato, el acetato, el tartrato, el oxalato, el oxido y el oxido hidratado así como también aquellos que están descritos en las Patentes U.S. Nos. 4,529,593, y 4,704,277, las cuales están incorporadas en este documento para referencia. Generalmente, estas sales de galio son no radiactivas. Las sales de galio preferidas incluyen, pero no están limitadas a, cloruro de galio y nitrato de galio y los hidratos de las mismas, tales como por ejemplo el nitrato de galio nonahídratado. Los complejos de galio que se pueden emplear incluyen a aquellos que están descritos en las Patentes U.S. Nos. 5,258,376, 5,574,027, 5,883,088, 5,968,922, 5,981,518, 5,998,397, 6,004,951, 6,048,851 y 6,087,354, así como también las que se describen en Finnegan et al. Inorganic Chemistry, 26:2171-2176 (1987) y en Farrar et al., Food and Chemical Toxicology, 26:523-525 (1988). Cada una de estas referencias está incorporada en este documento para información. Por ejemplo, se pueden usar los quelatos de galio y los complejos de 3-hidroxi-4-pironas (tal como por ejemplo, un complejo de maltol).
En una modalidad e la invención, el complejo de galio en la formulación farmacéutica es un complejo neutral 3:1 (hidroxípirona:galio) en le cual la hidroxipirona es o una 3-hidrox¡-4-pirona (ácido piromeconico)no sustituida o una 3-hidroxi-4-pirona sustituida con uno a tres sustituyentes alquilo menores (incluyendo al metilo, al etilo, al isopropilo y a los grupos n-propilo). En todavía una modalidad más, la 3-hidroxi-4-pirona es una 3-hidroxi-4-pirona, una 3-hidroxi-2-metil-4-pirona, una 3-hidroxi-2-etil-4-pirona y una 3-hidroxi-6-metil-4-pirona. La cantidad de hidroxipirona:complejo de galio en la dosis puede ser, por ejemplo, de 0.9 a 1800 mg o de 9 a 360 mg. En otra modalidad de la invención, el complejo de galio en la formulación farmacéutica es un complejo neutral 3:1 (hidroxipirona:galio), en donde la hidroxípírona tiene la fórmula: en donde cada R se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo con uno a seis átomos de carbono. En todavía otra modalidad más de la invención, R es no cíclica y sin ramificaciones. La hidroxípirona en el complejo de galio puede ser, por ejemplo, maltol o ácido píromeconico. De acuerdo con una modalidad de la invención el complejo es maltolato de galio ((tris(3- hidroxi-2-metil-4H-piran-4-onato)galio). Ver Bernstein et al, "Chemistry and Pharmacokinetics of Gallium Maltolate. A Compound With High Oral Gallium Bioavailability", Metal-Based Drugs 7(l):33-47 (2000), el cual se incorpora en este documento para referencia. El complejo de galio hídroxipirona antes mencionado se puede administrar con un agente amortiguador farmacéuticamente compatible para elevar el pH de los fluidos estomacales hasta aproximadamente un valor de 5 a 9, y preferiblemente hasta aproximadamente un valor de 6 a 7. Ejemplos de tales agentes amortiguadores incluyen, pero no están limitados a, carbonato de calcio (CaCO3) y bicarbonato de sodio (NaHCO3). En una modalidad de la invención, el complejo de galio se administra con carbonato de calcio, bicarbonato de sodio y/o un exceso de hídroxipírona libre (o una sal de la misma que contiene un catión fisiológicamente aceptable). La proporción de peso de la hidroxipirona libre con respecto al complejo de galio preferiblemente tiene un rango que va desde 0.1 hasta 100. En una modalidad de la invención, el complejo de galio se administra en una forma de liberación prolongada con o sin carbonato de calcio, bicarbonato de sodio y/o un exceso de hidroxipirona libre (o una sal de la misma que contiene un catión fisiológicamente aceptable). El agente amortiguador y/o la hidroxipirona se pueden incluir en la formulación farmacéutica de la presente invención o se pueden administrar concurrentemente con ella. En otra modalidad de la invención, el galio se administra como un complejo que tiene la fórmula: en donde en cada aparición de Ri es un n-alquilo d-C8 y cada aparición de R2 es H o un alquilo d-C o Ri y R2 juntos forman un tetra o penta-metíleno. Ver la Patente U.S. No. 5,196,412, la cual se incorpora en este documento para referencia. De acuerdo con otra modalidad de la invención, la formulación farmacéutica incluye de aproximadamente 0.01, 0.1 hasta aproximadamente 1, 5, 10 ó 20 gramos de la sal de galio. De acuerdo con todavía otra modalidad e la invención, la formulación farmacéutica incluye una cantidad suficiente de la sal de galio para proporcionar, después de su ingestión por un ser humano, de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 400 ó 1400 mg/m2/día o más preferiblemente 100 a 300 mg/m2/día. De acuerdo con todavía otra modalidad de la invención, la formulación farmacéutica incluye una cantidad suficiente de la sal de galio para proporcionar, después de su ingestión vía oral por un ser humano, uno o más de lo siguiente: (a) concentraciones plasmáticas de galio de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5 µg/ml o de aproximadamente 0.9 a aproximadamente 2 µg/ml, (b) niveles plasmáticos promedio en el estado estable de aproximadamente 1000 a aproximadamente 2500 ng/ml, o (c) una disminución en el calcio sérico (corregido por albúmina) de al menos 2.0 mg/dl en un ser humano con hipercalcemia (tal como por ejemplo, hipercalcemia relacionada con cáncer).
Sistemas de Liberación Las formulaciones farmacéuticas pueden estar en la forma de un sólido o de un líquido. Las formulaciones líquidas, pueden ser con base de agua. Las soluciones dosificantes se pueden preparar mezclando una solución del agente de liberación con una solución de la sal de galio previa la administración. Alternativamente, una solución del agente de liberación (o de la sal de galio) se puede mezclar con la forma sólida de la sal de galio (o del agente de liberación). El agente de liberación y la sal de galio también se pueden mezclar como polvos secos y luego ser disueltos en solución. Los aditivos estabilizadores se pueden incorporar dentro de la solución, a, por ejemplo, un rango de concentración de entre aproximadamente 0.1 y 20% (w/v). La solución también puede incluir un portador farmacéuticamente aceptable, tal como por ejemplo el fosfato salino amortiguado y los amortiguadores de cítrato. Otros aditivos apropiados incluyen al cloruro de sodio y a la dextrosa. Las formulaciones farmacéuticas sólidas pueden estar en la forma de tabletas, cápsulas (incluyendo cápsulas de gelatina duras y suaves) y partículas, tales como por ejemplo polvos y bolsitas de polvo. Las formas de dosificación sólidas se pueden preparar mezclando la forma sólida del agente de liberación con la forma sólida de la sal de galio. Alternativamente, se puede obtener un sólido a partir de una solución del agente de liberación y de la sal de galio por los métodos conocidos en la tecnología actual, tales como por ejemplo el secado por congelación al vacío (liofilización), la precipitación, la cristalización y la dispersión sólida. Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención también pueden incluir uno o más inhibidores enzimátícos. Tales inhibidores enzimáticos incluyen, pero no están limitados a, los compuestos tales como por ejemplo actinonina o epiactinonin y los derivados de los mismos. Otros inhibidores enzimátícos incluyen, pero no están limitados a, aprotinína (Trasylol) y el inhibidor Bowman-Birk. Las formulaciones farmacéuticas pueden incluir cualquiera o una combinación de excipientes, disolventes, desintegradores, lubricantes, llenadores, plastificantes, colorantes, saborizantes, agentes enmascaradores de sabor, azúcares, endulzantes, sales y vehículos de dosificación, incluyendo, pero no limitado a, agua, diol 1,2-propano, etanol, aceite de oliva o cualquier combinación de los mismos. La cantidad de la sal de galio (por ejemplo, el nitrato de galio) incluida en la formulación farmacéutica es una cantidad efectiva para lograr el propósito de la sal que contiene al galio para la indicación del objetivo. La cantidad de sal de galio en la formulación farmacéutica generalmente es una cantidad farmacológicamente, biológicamente, terapéuticamente o químicamente efectiva. Sin embargo, la cantidad puede ser menor que la cantidad cuando la formulación farmacéutica se utiliza en una forma de la unidad de dosificación de la presente invención porque la forma de la unidad de dosificación puede contener una cantidad de formulaciones farmacéuticas del agente de liberación/sal de galio o puede contener una cantidad efectiva dividida farmacológicamente, biológicamente, terapéuticamente o químicamente. La cantidad total efectiva se puede entonces administrar en unidades acumulativas que contienen, en total, una cantidad efectiva de la sal de galio. La cantidad total de la sal de galio a utilizarse se puede determinar por los métodos conocidos por aquellas personas con las habilidades suficientes en la tecnología actual. Sin embargo, debido a que las formulaciones farmacéuticas de la invención pueden liberar la sal de galio más eficientemente que las formulaciones que contienen solamente a la sal de galio, se le pueden administrar al sujeto menores cantidades de la sal de galio que aquellas usadas en las formas de la unidad de dosificación previas o en los sistemas de liberación, mientras que aún se logran obtener los mismos niveles sanguíneos y los mismos efectos terapéuticos. Los agentes de liberación facilitan la liberación de la sal de galio, particularmente en la forma oral, pero también son útiles en los sistemas intranasal, sublingual, ¡ntraduodenal, subcutáneo, bucal, intracolóníca, rectal, vaginal, mucosal, pulmonar, transdérmico, intradérmico, parenteral, intravenoso, intramuscular y ocular. La formulación farmacéutica puede ser una formulación farmacéutica oral de liberación prolongada la cual se proporciona para una liberación controlada, modificada, retardada y/o prolongada de la sal de galio. Tales formulaciones se pueden preparar por los métodos conocidos en la tecnología actual. Las formulaciones farmacéuticas son útiles para administrar las sales de galio a los mamíferos, incluyendo pero no limitados a, caballos, roedores, vacas, cerdos, perros, gatos, primates y particularmente, seres humanos. De acuerdo con otra modalidad e la invención la formulación farmacéutica incluye otros medicamentos los cuales tratan, curan, mitigan o previenen la hipercalcemia, las neoplasias malignas u otras indicaciones para las cuales el galio es efectivo. Por ejemplo, en una configuración de la invención, la formulación farmacéutica incluye un agente quimioterapéutico. En otra configuración de la invención, incluye un agente quimioterapéutico complementario. La formulación farmacéutica de la presente invención se puede administrar durante o subsecuentemente a la quimioterapia. De acuerdo con una modalidad preferida de la invención, cuando la formulación farmacéutica se administra subsecuentemente a la quimioterapia, la formulación farmacéutica incluye un agente quimioterapéutico complementario, tal como por ejemplo, el fílgrastim o la eritropoyetina.
Métodos de Tratamiento La formulación farmacéutica de la presente invención se puede administrar para tratar y/o prevenir cualquier padecimiento para el cual la sal de galio es conocida por ser capaz de tratarlo y/o prevenirlo. Generalmente, una cantidad efectiva de la formulación farmacéutica se administra para tratar y/o prevenir el padecimiento deseado. Tales padecimientos incluyen, pero no están limitados a, la hipercalcemia (incluyendo la hipercalcemía relacionada con el cáncer y la hipercalcemia asociada con las neoplasias malignas, incluyendo el cáncer pulmonar no microcítico, el cáncer de mama, el cáncer de próstata, el mieloma múltiple, los cánceres espinocelulares, el cáncer de riñon, los cánceres uretral y de vejiga y los cánceres de cabeza y de cuello), un padecimiento asociado con una excesiva (o acelerada) pérdida de calcio de los huesos, osteopenia, osteoporosis, destrucción de los huesos debido a la metástasis por los tumores malignos, el hiperparatiroidísmo y la enfermedad periodontal. La formulación farmacéutica también se puede administrar para: (1) incrementar la aceptación del calcio por los huesos óseos en un mamífero (tal como por ejemplo, un ser humano), inhibir la resorción (o liberación) del calcio de los huesos en un mamífero(tal como por ejemplo, un ser humano) con hipercalcemia, fragilidad ósea u otros padecimientos asociados con el anormal incremento de la resorción (o liberación) del calcio, (2) tratar el dolor óseo debido a la excesiva (o acelerada) pérdida del calcio de los huesos, y/o (3) prevenir fracturas óseas debido a la excesiva (o acelerada) pérdida del calcio de los huesos, (4) tratar o prevenir la enfermedad de Pager, (5) inhibir la actividad osteoclástica y/o promover la actividad osteoblástica, (6) tratamiento o prevención de las neoplasias uretrales (del tracto urinario) malignas (7) tratar o prevenir tumores, (8) tratar o prevenir tumores, incluyendo el cáncer uretral, el cáncer pulmonar mícrocítico, neoplasias malignas tales como por ejemplo de próstata, cánceres testicular y de vejiga, linfoma, leucemia y mieloma múltiple. (9) manejar la metástasis ósea (y el dolor asociado) (10) atenuar la respuesta inmune, incluyendo el rechazo de transplante alogénico, (11) desestabilizar el metabolismo del fierro, (12) promover la migración celular, (13) incrementar la reparación y el aumento de la piel y de los tejidos conectivos y de soporte (por ejemplo, la piel, los tendones, la fascia, el tejido que contiene colágeno que encapsula el tejido, los huesos), esto es, la reparación de las heridas, (14) atenuar, tratar o prevenir los procesos infecciosos de la especies Microbacterianas, incluyendo pero no limitadas a, la tuberculosis Microbacteriana y el complejo Microbacteriano avium (15) tratar padecimientos y manchas dérmicas, como por ejemplo, facilitar la cura de los desgarros, los cortes, las arrugas o los defectos de la piel. (16) tratar el SIDA asociado con el linfoma no Hodgkin (ver la patente U.S. No.6,562,870), (17) tratar las infecciones virales, como por ejemplo, tratar el VIH (ver la Patente U.S. No. 5,525,598), e (18) incrementar el crecimiento óseo, disminuir la solubilidad de la hidroxípatita, incrementar el tamaño y/o la perfección de los cristales de hidroxípatita en los huesos y/o incrementar la fuerza de tensión de los huesos, (19) incrementar la acreción del calcio en el tejido óseo y/o disminuir la resorción ósea, y (20) tratar o prevenir el carcionoma urotelial o el carcionoma oral de células no escamosas (ver Bernstein et al, Metal-Based Drugs 7(l):33-47 (2000)).
Las formulaciones farmacéuticas se pueden administrar para tratar las indicaciones para las sales de galio encontradas en (1) the Physicians' Desk Reference (58th Ed., 2004, Medical Economics Company, Inc., Montvale, NJ), (2) Fauci, AS, et. al., Harrison's Principies of Internal Medicine (14,h Ed., 1998, McGraw-Hill Health Professions División, New York) y (3) las Patentes U.S. Nos. 4,529,593, 4,704,277, 5,196,412, 5,258,376, 5,525,598, 5,556,645, 5,574,027, 5,686,116, 5,883,088, 5,981,518, 5,998,397, 5,968,922, 6,004,951, 6,048,851, 6,087,354, 6,165,514 y 6,562,870. Todas las patentes y publicaciones arriba mencionadas están incorporadas en este documento en su totalidad para referencia. La hipercalcemia relacionada con cáncer se puede tratar mediante la administración de la formulación farmacéutica de la presente invención la cual contiene una dosis relativamente alta de una sal de galio para varios días, seguida por una administración diaria de una formulación farmacéutica que contiene una dosis reducida de la sal de galio para prevenir la recurrencia. En el tratamiento de la pérdida de calcio por los huesos debido al padecimiento periodontal se pueden administrar una sal de galio y un agente de liberación típicamente en una formulación intra-oral que contiene, por ejemplo, un enjuague altamente concentrado, un gel u otro portador farmacéuticamente aceptable para el tratamiento local de la enfermedad periodontal. En una modalidad de la invención, el tratamiento del cáncer es proporcionado mediante la administración de una cantidad efectiva de la formulación farmacéutica de la presente invención. Las cantidades efectivas del galio incluyen las cantidades de dosificación y los horarios que, cuando se administran oralmente, corresponden a los horarios de administración previamente reportados por vía intravenosa o inyección subcutánea de las sales de galio. Por a ejemplo, en una modalidad de la invención el equivalente oral de 700 a 750 mg/m2 del nitrato de galio administrado mediante una infusión pequeña se administra oralmente cada 2 a 3 semanas, o el equivalente oral de 300 µg/m2/día administrado mediante infusión se administra por tres días consecutivos para repetirse cada 2 semanas; o el equivalente oral de 300 mg/m2/día administrado mediante infusión se administra por 7 días consecutivos se administra oralmente para repetirse cada 3 a 5 semanas. Ver por ejemplo Foster et al., "Gallium Nitrate: The Second Metal With Clinical Activity", Cáncer Treatment Reports, 70:1311:1319 (1986), el cual está incorporado en este documento para referencia. En otra modalidad de la invención, una composición tópica que contiene una sal de galio (por ejemplo, nitrato de galio) y un agente de liberación se aplica sobre la piel para tratar enfermedades de la piel que incluyen arrugas debido al envejecimiento y defectos de la piel debido a heridas previas, como por ejemplo acné o una lesión previa. Ver la Patente U.S. No. 5,556,645, la cual se incorpora en este documento para referencia. En una modalidad de la invención, una composición tópica que contiene una sal de galio (por ejemplo, nitrato de galio) y un agente de liberación de la presente invención se aplica para tratar una herida, en todavía otra modalidad de la invención, la composición tópica de la presente invención se incorpora a o se aplica a un vendaje o a un aposito para una herida. Ver la Patente U.S. No. 6,165,514, la cual se incorpora en este documento para referencia. El siguiente ejemplo ilustra la invención sin limitación. Todas las partes están dadas en peso a menos que se indique lo contrario.
Ejemplo 1. Liberación Oral del Nitrato de Galio Se administró oralmente nitrato de galio (55 mg/kg) con o sin la sal disódica de SNAC o la sal disódica del compuesto 2 de la Publicación Internacional No. WO 03/045306 (8-(2-hidroxifenoxí)octild¡etanolamina) a roedores (n = 5) como una solución. También se administró a ratas nitrato de galio ( 5.5 mg/kg) sin un agente de liberación mediante administración intravenosa. Las concentraciones plasmáticas de galio fueron medidas cada quince minutos hasta una hora después de la administración. Los resultados se muestran en la Figura 1. Las patentes, solicitudes, métodos de prueba y publicaciones arriba mencionadas se incorporan en este documento en su totalidad para referencia. Muchas variaciones de la presente invención se sugerirán por si mismas a aquellas personas con habilidades en la técnica actual a la luz de la descripción detallada arriba mencionada. Todas aquellas variaciones obvias están dentro del alcance deseado de las reivindicaciones que se adjuntan.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una formulación farmacéutica que comprende (a) una sal de galio farmacéuticamente aceptable o un metabolito activo o un profármaco de la misma, y (b) al menos un agente de liberación seleccionado de los siguientes compuestos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: (Género a) 2-HO-Ar-C(O)-NR8-R7-COOH Fórmula (1) en donde Ar es fenilo o naftilo, sustituido opcionalmente por OH, halógeno, alquilo d-C4, alquenilo C1-C4, alcoxi d-C4 o haloalcoxi C?-C4; R7 es alquilo C4-C20, alquenílo C -C20, fenilo, naftilo, fenilo (alquilo C1-C10), (alquenilo d-dojfenilo, (alquilo d-C10)naft¡lo, (alquenilo d-doínaftilo, (alquilo C?-C?0)fenilo, (alquenílo C1- C10)fenilo, (alquilo d-C10)naftilo, o (alquenilo d-C10)naftílo; R8 es hidrógeno, alquilo C1 a C , alquenilo C2 a C4, alcoxi C1 a C4, o haloalcoxi C?-C ; R7 se sustituye opcionalmente con alquilo C1 a C4, alquenilo C2 a C4, alcoxí C1 a C4, haloalcoxi d-C4, -OH, -SH, y -C02R9 o cualquier combinación de los mismos; R9 es hidrógeno, alquilo d a C4 o alquenilo C2 a C ; y R7 es interrumpido opcionalmente por oxígeno, nitrógeno, azufre, o cualquier combinación de los mismos; con la condición de que los compuestos no son sustituidos con un grupo amino en la posición alfa del grupo ácido; (Género b) 2-OH-Ar-C(O)-NH-R1-R2 Fórmula (2) en donde Ar es un fenilo o un naftilo; Ar es sustituido opcionalmente por alquilo C1-C4, alcoxi C?-C , alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4> arilo, ariloxi, un anillo heterocíclíco, un anillo carbocílico C5-C7, halógeno, -OH, -SH, CO2R6, -NR7R8 o -N + R7R8R9Y"; (a) R1 es alquileno d-C16, alquenileno C2-C16, alquinileno C2-C?6, arileno C6-C16, (alquilo d-CieJarileno, o (alquileno Ci- C16)arílo; R2 es -NR3R4 o -N + R3R4R5Y'; R3 y R4 son independientemente hidrógeno; oxígeno; hidroxi; alquilo d-C16 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C16 sustituido o no sustituido; alquinilo C2-C16 sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; alquilcarbonílo sustituido o no sustituido; arilcarbonilo sustituido o no sustituido; alcansulfinilo sustituido o no sustituido; ariisulfinilo sustituido o no sustituido; alcansulfonilo sustituido o no sustituido; ariisulfonilo sustituido o no sustituido; alcoxicarbonilo sustituido o no sustituido; ariloxicarbonilo sustituido o no sustituido; R5 es independientemente hidrógeno; alquilo C?-C16 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C16 sustituido o no sustituido; alquinilo C2-C?6 sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; alquilcarbonílo sustituido o no sustituido; arilcarbonílo sustituido o no sustituido; alcansulfinílo sustituido o no sustituido; ariisulfinilo sustituido o no sustituido; alcansulfonilo sustituido o no sustituido; ariisulfonilo sustituido o no sustituido; alcoxicarbonilo sustituido o no sustituido; ariloxicarbonilo sustituido o no sustituido; (b) R1, R2 y R5 son como se definieron arriba; y R3 y R4 están combinados para formar un anillo heterocíclíco con 5, 6 ó 7 miembros; o un anillo heterocíclíco con 5, 6 ó 7 miembros sustituidos con alquilo C?-C6, alcoxi d-C6, un grupo arilo, ariloxi u oxo o un anillo carbocílico; o (c) R2 y R5 son como se definieron arriba; y R1 y R3 están combinados para formar un anillo heterocíclico con 5, 6 ó 7 miembros; o un anillo heterocíclico con 5, 6 ó 7 miembros sustituidos con alquilo C?-C6, alcoxi, un grupo arilo, ariloxi u oxo o un anillo carbocílíco; R4 es hidrógeno; oxígeno; hidroxi; alquilo d-C16 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C16 sustituido o no sustituido; alquinilo C2-C16 sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; alquilcarbonilo sustituido o no sustituido; arilcarbonílo sustituido o no sustituido; alcansulfinilo sustituido o no sustituido; ariisulfinilo sustituido o no sustituido; alcansulfonilo sustituido o no sustituido; ariisulfonílo sustituido o no sustituido; alcoxicarbonilo sustituido o no sustituido; ariloxicarbonilo sustituido o no sustituido; R6 es hidrógeno; alquilo d-C4; alquilo d-C4 sustituido con halógeno u -OH; alquenilo C -C4; o R7, R8 y R9 son independientemente hidrógeno; oxígeno; alquilo C?-C4; alquilo C?-C4 sustituido con halógeno u -OH; alquenilo C2-C4; o alquenilo C2-C sustituido con halógeno u -OH; e Y es halógeno, hidróxido, sulfato, nitrato, fosfato, alcoxi, perclorato, tetrafluoroborato o carboxilato. (Género c) Fórmula (3) en donde R1, R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, -OH, -NR6R7, halógeno, alquilo C?-C , o alcoxi C?-C4; R5 es alquileno C2-C16 sustituido o no sustituido, alquenileno C2-C16 sustituido o no sustituido, alquil(arileno) C?-C?2 sustituido o no sustituido o arilo(alquileno C?-C?2) sustituido o no sustituido; y R6 y R7 son independientemente hidrógeno, oxígeno o alquilo C?-C . (Género d) Fórmula (4) en donde (a) R1, R2, R3y R4 son independientemente H, -OH, halógeno, alquilo d-C4, alquenilo d-C4, alcoxi d-C4, -C(O)R8, -NO2, -NR9R10, o -N + R9R10R11(Y"); R8 es hidrógeno, -OH, alquilo d-C6, alquilo C?-C4 sustituido con halógeno u -OH, alquenilo C2-C4 sustituido o no sustituido con halógeno u -OH, o -NR14R15; R9, R10y R11 son independientemente hidrógeno, oxígeno, alquilo d-C4 sustituido o no sustituido con halógeno u -OH, alquenilo C2-C sustituido o no sustituido con halógeno u -OH; Y es haluro, hidróxido, sulfato, nitrato, fosfato, alcoxi, perclorato, tetrafluoroborato, carboxilato, mesilato, fumerato, malonato, succínato, tartrato, acetato, gluconato, maleato; R5 es H, -OH, -NO2, halógeno, CF3, -NR14R15, -N + R 4R15R16(Y'), amida, alcoxi d-C12, alquilo d-C12, alquenilo C2-C?2, carbamato, carbonato, urea, o -C(O) R22; R5 se sustituye opcionalmente con halógeno, -OH, -SH, o -COOH; R5 está interrumpido opcionalmente por O, N, S, o -C(O)-; R14, R15, y R16 son independientemente H o alquilo d-C10; R22 es H, alquilo d-Cß, -OH, -NR R15; R6 es alquileno C?-C16 sustituido o no sustituido, alquenileno C2-C16, alquinileno C2-Ci6, arileno C5-C16, (alquilo C?-Cí6)arileno o (alquileno C?-C?e)arilo; R6 se sustituye opcionalmente con alquilo d-C7 o cicloalquilo C1-C7; R7 es -NR18R19 o -N + R18R19R20Y"; R18 y R19 son independientemente hidrógeno, oxígeno, hidroxi, alquilo d-C16 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-Ci6 sustituido o no sustituido; alquinilo C2-C16 sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; alquilcarbonilo sustituido o no sustituido (por ejemplo (alquilC?-6)carbonilo sustituido o no sustituido); arilcarbonilo sustituido o no sustituido; alcansulfinilo sustituido o no sustituido (por ejemplo (alcand.6)sulfinílo sustituido o no sustituido); arilsulf ¡nilo sustituido o no sustituido; alcansulfonilo sustituido o no sustituido (por ejemplo (alcanC?-6)sulfonilo sustituido o no sustituido); ariisulfonilo sustituido o no sustituido; alcoxicarbonilo sustituido o no sustituido (por ejemplo (alcoxiC?-6)carbonilo sustituido o no sustituido); ariloxicarbonilo sustituido o no sustituido; o un anillo heterocíclico C5-C7 sustituido o no sustituido (esto es, un anillo heterocíclíco con 5, 6 ó 7 miembros) en el que las sustituciones se pueden hacer con halógeno u -OH; y R20 es independientemente hidrógeno, alquilo d-C16 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C16 sustituido o no sustituido; alquinílo C2-C16 sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; alquilcarbonilo sustituido o no sustituido (por ejemplo (alquilo Ci-6)carbonilo sustituido o no sustituido); arilcarbonilo sustituido o no sustituido; alcansulfinilo sustituido o no sustituido (por ejemplo (alean d-6)sulf¡nilo sustituido o no sustituido); ariisulfinilo sustituido o no sustituido; alcansulfonilo sustituido o no sustituido (por ejemplo (alean d-6)sulfonilo sustituido o no sustituido); ariisulfonilo sustituido o no sustituido; alcoxicarbonílo sustituido o no sustituido (por ejemplo (alcoxi d-6)carbon¡lo sustituido o no sustituido) o ariloxicarbonilo sustituido o no sustituido; o (b) R1-R16y R20 son como se definieron arriba; y R18 y R19 se combinan para formar una anillo heterocíclico con 5, 6 ó 7 miembros opcionalmente interrumpedas con un grupo oxo y son sustituidas o no sustituidas con alquilo C?-C6, alcoxi d-C6l arílo, ariloxi o un anillo carbocílico. (Género e) Fórmula (5) en donde R1, R2, R3y R4 son independientemente H, -OH, halógeno, alquilo d-C4, alquenilo C2-C4, alcoxi C?-C4, -C(O)R8, -NO2, -NR9R10, o -N + R9R10R11 (R12); R° es H, -OH, -NO2, halógeno, CF3, -NR^R1 NR ,114DR1150DR16 (R ), amida, alcoxi C?-C12, alquilo C?-Ci2, alquenilo C2-C?2, carbamato, carbonato, urea o -C(O)R18; R5 se sustituye opcionalmente con halógeno, -OH, -SH, o -COOH; R5 está interrumpido opcionalmente por O, N, S, o -C(O)-; R6 es alquileno d-C?2, alqueníleno C2-C12 o arileno; R6 se sustituye opcionalmente con alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4, alcoxi CrC4, -OH, - SH, halógeno, -NH2, o -CO2R8; R6 está interrumpido opcionalmente por O o N; R7 se sustituye opcionalmente con -OH, halógeno, -C(O)CH3, -NR10R11 o -N + R10R11R12(R13)-; R8 es H, alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4 o -NH2; R9, R10,R11 y R12, son independientemente H o alquilo d-C10; R13 es un haluro, hidróxido, sulfato, tetrafluoroborato, o fosfato; R 4, R15 y R16 son independientemente H, alquilo d-C10, alquilo d-C10 sustituido con -COOH, alquenilo C2-C12, alquenilo C2-C12 sustituido con -COOH, -C(O)R17; R17 es -OH, alquilo d-C10, o alquenilo C2-C?2; y R 8 es H, alquilo C?-Cß, -OH, -NR14R15 o N + R14R15R 6(R13); y (Género Fórmula (6) en donde R1, R2, R3 y R4 son independientemente H, -OH, halógeno, -OCH3, -NR 0R11 o - N + R10R11R12 (R13); R5 es H, -OH, -NO2, -NR14R15, -N + R14R15R16 (R13), amida, alcoxi d-C12, alquilo C?-C12, alquenilo CrC|2, carbamato, carbonato, urea, o -C(O)R18; R5 se sustituye opcionalmente con -OH, -SH, o -COOH; R5 está interrumpido opcionalmente por O, N, S, o -C(O)-; R6 es un alquileno d-C12, alquenileno d-Ci2 o arileno; R6 se sustituye opcionalmente con alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4, alcoxi C1-C4, -OH, - SH, halógeno, -NH2, o -CO2R9; R6 está interrumpido opcionalmente por O o N; R7 es un enlace o arileno; R7 se sustituye opcionalmente con -OH, halógeno, -C(O)CH3, -NR10R11 o -N + R10R11R12(R13)-; R8 es H o alquilo d-C4; R9 es H, alquilo d-C , o alquenilo C2-C4; R10, R11 y R12 son independientemente H o alquilo d-C?0; R 3 es un haluro, hidróxido, sulfato, tetrafluoroborato, o fosfato; R14, R15 y R16 son independientemente H, alquilo d-C10, alquenilo C2-C12, O, o -C(O)R17; R17 es -OH, alquilo d-Cic o alquenilo C2-C12; y R18 es -OH, alquilo d-Cß, -NR14R15, -N + R14R 5R16 (R13)"; y (Género g) Fórmula (7) en donde R19 es -N02 o -C(0)R23; R20 es un alquileno C?-C?2 o alquenileno CrC?2; R21 es un enlace o arileno; R22 es H o alquilo C?-C4; y R23 es -OH, alquilo d-Cß o -NH2. 2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la sal de galio es nitrato, maltolato, citrato, haluro, carbonato, acetato, tartrato, oxalato, óxido o óxido hidratado. 3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la sal de galio es cloruro de galio. 4. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la sal de galio es nitrato de galio. 5. La formulación farmacéutica de de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la sal de galio es una sal de galio hidratada. 6. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, en donde la sal de galio es nitrato de galio nonahídratado. 7. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la sal de galio es un complejo de galio. 8. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, en donde el complejo de galio es un complejo de 3-hidroxi-4-pirona. 9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, en donde el complejo de galio es un complejo de maltol. 10. La formulación farmacéutica de cualquiera las reivindicaciones precedentes, en donde el agente de liberación es cualquiera de los agentes de liberación descritos en este documento. 11. La formulación farmacéutica de cualquiera las reivindicaciones precedentes, en donde el agente de liberación es el ácido caprílico N-(8-[2-hidroxibenzoíl]-amino) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 12 La formulación farmacéutica de la reivindicación 11, en donde el agente de liberación es la sal de sodio del ácido caprílíco N-(8-[2-hidroxibenzoil]-amino). 13 La formulación farmacéutica de cualquiera las reivindicaciones 1 a 9, en donde el agente de liberación es el ácido decanoico N-(8-[2-hidroxibenzoil]-amíno) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 14 La formulación farmacéutica de la reivindicación 13, en donde el agente de liberación es la sal de sodio del ácido decanoico N-(8-[2-hidroxibenzoil]-amino). 15. La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el agente de liberación es el ácido butanoico 4-[(4-cloro-2-hidroxi-benzoil)amino] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 16. La formulación farmacéutica de la reivindicación 15, en donde el agente de liberación es la sal de sodio del ácido butanoico 4-[(4-cloro-2-hidroxi-benzoil)amino]. 17. La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la formulación farmacéutica proporciona una liberación prolongada de la sal de galio. 18. La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la formulación farmacéutica, después de su ingestión vía oral por un ser humano, proporciona concentraciones plasmáticas de galio de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5 µg/ml. 19. La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la formulación farmacéutica, después de su ingestión vía oral por un ser humano, proporciona uno o más de lo siguiente: (a) concentraciones plasmáticas de galio de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5 µg/ml o de aproximadamente 0.9 a aproximadamente 2 µg/ml, (b) niveles plasmáticos promedio en el estado estable de aproximadamente 1000 a aproximadamente 2500 ng/ml, o (c) una disminución en el calcio sérico (corregido por albúmina) de al menos 2.0 mg/dl en un ser humano con hipercalcemía (tal como por ejemplo, hipercalcemia relacionada con cáncer). 20- La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, adicionalmente comprende uno o más de diuréticos de asa, un agente quimioterapéutico o un agente quimioterapéutico complementario. 21. La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, adicionalmente comprende un diurético cíclico. 22. La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, adicionalmente comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente quimioterapéutico complementario. 23. La formulación farmacéutica de la reivindicación 22, en donde el agente quimioterapéutico complementario es un agente que modifica el crecimiento y la maduración celulares. 24. La formulación farmacéutica de la reivindicación 23, en donde el agente quimioterapéutico complementario es fílgrastim o la eritropoyetina. 25. Un método para tratar o prevenir la hipercalcemia en un mamífero que necesita del mismo, comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de la formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24. 26. El método de la reivindicación 25 en donde la hipercalcemia es la hipercalcemia relacionada con cáncer. 27. Un método para tratar o prevenir un padecimiento asociado con una pérdida excesiva de calcio de los huesos de un mamífero, comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de la formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24. 28. El método de la reivindicación 27, en donde el padecimiento es hipercalcemia, osteopenia, osteoporosis, destrucción de los huesos debido a la metástasis por los tumores malignos, el hiperparatiroidismo, la enfermedad renal, la enfermedad iatrogéníca o la enfermedad periodontal. 29. Un método para inhibir la resorción del calcio de los huesos de un mamífero con hipercalcemia, la fragilidad ósea u otro padecimiento asociado con el incremento anormal de la resorción del calcio, comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de la formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24. 30. El método para tratar el dolor óseo debido a una pérdida excesiva de calcio de los huesos de un mamífero, comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de la formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24. 31. Un método para prevenir las fracturas óseas debido a una pérdida excesiva de calcio de los huesos de un mamífero comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de la formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24. 32. Un método para administrar una sal de galio a un mamífero necesitado de el, que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de la formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24. 33. El método de cualquiera de las reivindicaciones 25 a 32, en donde el mamífero es un ser humano. 34. Un método para preparar una formulación farmacéutica que comprende mezclar al menos un agente de liberación, al menos una sal de galio farmacéuticamente aceptable o un metabolito activo o un profármaco de la misma, y opcionalmente, uno o más de los excipientes o aditivos farmacéuticamente aceptables, en donde el agente de liberación se selecciona de los siguientes compuestos y de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: (Género a) 2-HO-Ar-C(O)-NR8-R7-COOH Fórmula (1) en donde Ar es un fenilo o un naftilo, sustituido opcionalmente por OH, halógeno, alquilo d-C , alquenilo C?-C4, alcoxi C1-C4 o haloalcoxi C?-C ; R7 es alquilo C4-C20, alquenilo C4-C20, fenilo, naftilo, fenilo (alquilo d-C10), fenilo (alquenilo d-C10), naftilo (alquilo d-C10), naftilo (alquenilo d-C10), fenilo (alquilo d-C10), fenilo (alquenilo d- C10), naftílo (alquilo d-do), o naftilo (alquenilo d-C10); R8 es hidrógeno, alquilo d a C4, alquenilo C2 a C4, alcoxi Ci a C4, o haloalcoxi C?-C ; R7 se sustituye opcionalmente con alquilo d a C4, alquenilo C2 a C4, alcoxi Ci a C4, haloalcoxi d-d, -OH, -SH, y -CO2R9 o cualquier combinación de los mismos; R9 es hidrógeno, alquilo d a C4 o alquenilo C2 a C4; y R7 es interrumpedo opcionalmente por oxígeno, nitrógeno, azufre, o cualquier combinación de los mismos; con la condición de que los compuestos no son sustituidos con un grupo amino en la posición alfa del grupo ácido; (Género b) 2-OH- Ar-C(O)- NH- R1- R2 Fórmula (2) en donde Ar es un fenilo o un naftílo; Ar es sustituido opcionalmente por alquilo d-C4, alcoxi d-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, arilo, ariloxi, un anillo heterocíclico, un anillo carbocílico C5-C7, halógeno, -OH, -SH, CO2R6, -NR7R8 o -N + R7R8R9Y"; (a) R1 es alquileno d-C16, alquenileno C2-C?6, alquiníleno C2-C16, arileno C6-C?6, arileno (alquilo Ci-Ciß), o arilo (alquilen d-C?6); R2 es -NR3R4 o -N + R3R4R Y'; R3 y R4 son independientemente hidrógeno; oxígeno; hidroxi; alquilo C?-C16 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C16 sustituido o no sustituido; alquinilo C2-C16 sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; alquilcarbonilo sustituido o no sustituido; arilcarbonilo sustituido o no sustituido; alcansulfinilo sustituido o no sustituido; ariisulfinilo sustituido o no sustituido; alcansulfonilo sustituido o no sustituido; ariisulfonílo sustituido o no sustituido; alcoxicarbonílo sustituido o no sustituido; ariloxicarbonilo sustituido o no sustituido; R5 es independientemente hidrógeno; alquilo d-C16 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C16 sustituido o no sustituido; alquinilo C2-C16 sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; alquilcarbonilo sustituido o no sustituido; arilcarbonilo sustituido o no sustituido; alcansulfinilo sustituido o no sustituido; arilsulf inílo sustituido o no sustituido; alcansulfonilo sustituido o no sustituido; ariisulfonílo sustituido o no sustituido; alcoxicarbonilo sustituido o no sustituido; ariloxicarbonilo sustituido o no sustituido; (b) R1, R2 y R5 son como se definieron arriba; y R3 y R4 están combinados para formar un anillo heterocíclico con 5, 6 o 7- miembros; o un anillo heterocíclico con 5, 6 o 7-miembros sustituidos con alquilo d-d, alcoxi d-Cß, un grupo arilo, ariloxi u oxo o un anillo carbocílico; o (c) R2 y R5 son como se definieron arriba; y R1 y R3 están combinados para formar un anillo heterocíclico con 5, 6 o 7- miembros; o un anillo heterocíclico con 5, 6 o 7-miembros sustituidos con alquilo d-C6l alcoxi, un grupo arilo, ariloxi u oxo o un anillo carbocílico; R4 es hidrógeno; oxígeno; hidroxi; alquilo d-C?6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C?6 sustituido o no sustituido; alquinilo C2-C16 sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; alquilcarbonilo sustituido o no sustituido; arilcarbonilo sustituido o no sustituido; alcansulfinilo sustituido o no sustituido; ariisulfinilo sustituido o no sustituido; alcansulfonilo sustituido o no sustituido; ariisulfonilo sustituido o no sustituido; alcoxicarbonilo sustituido o no sustituido; ariloxicarbonilo sustituido o no sustituido; R6 es hidrógeno; alquilo C?-C ; alquilo d-C4 sustituido con halógeno u -OH; alquenilo C2-C4; o R7, R8 y R9 son independientemente hidrógeno; oxígeno; alquilo C?-C4; alquilo d-C4 sustituido con halógeno u -OH; alquenilo C2-C4; o alquenilo C2-C4 sustituido con halógeno u -OH; e Y es halógeno, hidróxido, sulfato, nitrato, fosfato, alcoxí, perclorato, tetrafluoroborato o carboxilato. (Género c) Fórmula (3) en donde R1, R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, -OH, NR R , halógeno, alquilo C1-C4, o alcoxi C?-C4; R5 es alquileno C2-C16 sustituido o no sustituido, alquenileno C2-C16 sustituido o no sustituido, alquil(arileno) d-C12 sustituido o no sustituido o arilo(alquilen d-C12) sustituido o no sustituido; y R6 y R7 son independientemente hidrógeno, oxígeno o alquilo (Género d) Fórmula (4) en donde (a) R1, R2, R3y R4 son independientemente H, -OH, halógeno, alquilo d-C4, alquenilo d-C4, alcoxi d-C4, -C(O)R8, -NO2, -NR9R10, o -N + R9R10R11(Y"); R8 es hidrógeno, -OH, alquilo C?-C6, alquilo C?-C4 sustituido con halógeno u -OH, alquenilo C2-C4 sustituido o no sustituido con halógeno u -OH, o -NR14R15; R9, R10y R11 son independientemente hidrógeno, oxígeno, alquilo C?-C4 sustituido o no sustituido con halógeno u -OH, alquenilo C2-C sustituido o no sustituido con halógeno u -OH; Y es haluro, hidróxido, sulfato, nitrato, fosfato, alcoxi, perclorato, tetrafluoroborato, carboxilato, mesilato, fumerato, malonato, succínato, tartrato, acetato, gluconato, maleato; R5 es H, -OH, -NO2, halógeno, CF3, -NR14R15, -N + R14R15R16(Y'), amida, alcoxi d-C12, alquilo d-C12, alquenílo C2-C?2, carbamato, carbonato, urea, o -C(O) R22; R5 se sustituye opcionalmente con halógeno, -OH, -SH, o -COOH; R5 está interrumpido opcionalmente por O, N, S, o -C(O)-; R 4, R15, y R16 son independientemente H o alquilo d-Cio; R22 es H, alquilo d-C6, -OH, -NR14R15; R6 es alquíleno CrC?6 sustituido o no sustituido, alquenileno C2-C?ß, alquinileno C2-C16, arileno C5-C16, arileno (alquilo d-Ci6) o arílo (alquileno d-C16); R6 se sustituye opcíonalmente con alquilo C1-C7 o cicloalquilo d-C7; R7 es -NR18R19 o -N + R18R19R20Y"; R18 y R19 son independientemente hidrógeno, oxígeno, hidroxi, alquilo d-C?6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C16 sustituido o no sustituido; alquinilo C2-C16 sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; alquilcarbonilo sustituido o no sustituido (por ejemplo carbonilo(alquild.6) sustituido o no sustituido); arilcarbonilo sustituido o no sustituido; alcansulfinílo sustituido o no sustituido (por ejemplo sulfiniloíalcand-ß) sustituido o no sustituido); ariisulfinilo sustituido o no sustituido; alcansulfonilo sustituido o no sustituido (por ejemplo sulfonilo(alcand.6) sustituido o no sustituido); ariisulfonilo sustituido o no sustituido; alcoxicarbonilo sustituido o no sustituido (por ejemplo carbon¡lo(alcox¡d.6) sustituido o no sustituido); ariloxicarbonilo sustituido o no sustituido; o un anillo heterocíclíco C5-C7 sustituido o no sustituido (esto es, un anillo heterocíclíco con 5, 6 o 7- miembros) en el que las sustituciones se pueden hacer con halógeno u -OH; y R20 es independientemente hidrógeno, alquilo d-d6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C16 sustituido o no sustituido; alquinílo C2-C?ß sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; alquilcarbonílo sustituido o no sustituido (por ejemplo carbonilo(alquilC?-6) sustituido o no sustituido); arilcarbonilo sustituido o no sustituido; alcansulfinilo sustituido o no sustituido (por ejemplo sulfinilo(alcand.6) sustituido o no sustituido); ariisulfinilo sustituido o no sustituido; alcansulfonilo sustituido o no sustituido (por ejemplo sulfonilo(alcand-6) sustituido o no sustituido); ariisulfonilo sustituido o no sustituido; alcoxicarbonilo sustituido o no sustituido (por ejemplo carbonilo(alcox¡C?-6) sustituido o no sustituido) o ariloxicarbonilo sustituido o no sustituido; o (b) R1 -R16y R20 son como se definieron arriba; y R18 y R 9 se combinan para formar una anillo heterocíclico con 5, 6 o 7- miembros opcionalmente interrumpedas con un grupo oxo y son sustituidas o no sustituidas con alquilo d-C6, alcoxi d-C6, arilo, ariloxi o un anillo carbocílíco. (Género e) Fórmula (5) en donde R1, R2, R3y R4 son independientemente H, -OH, halógeno, alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4, alcoxi d-d, -C(O)R8, -NO2, -NR9R10, o -N + R9R10R11 (R12); R5 es H, -OH, -NO2, halógeno, CF3, -NR14R15, -N + R14R15R16 (R13), amida, alcoxi d-C?2, alquilo C?-C 2, alquenilo C2-C12, carbamato, carbonato, urea o -C(O)R18; R5 se sustituye opcionalmente con halógeno, -OH, -SH, o -COOH; R5 está interrumpido opcionalmente por O, N, S, o -C(O)-; R6 es alquileno C?-C12, alquenileno C2-C?2 o arileno; R6 se sustituye opcionalmente con alquilo d-C4, alquenilo C2-C4, alcoxi C1-C4, -OH, - SH, halógeno, -NH2, o -CO2R8; R6 está interrumpido opcionalmente por O o N; R7 se sustituye opcionalmente con -OH, halógeno, -C(O)CH3, - NR10R11 o -N + R10R11R12(R13)-; R8 es H, alquilo d-d, alquenilo C2-C4 o -NH2; R9, R10,R11 y R12, son independientemente H o alquilo d-C10; R13 es un haluro, hidróxido, sulfato, tetrafluoroborato, o fosfato; R14, R15 y R16 son independientemente H, alquilo d-C10, alquilo C?-C10 sustituido con -COOH, alquenilo C2-C?2, alquenilo C2-C12 sustituido con -COOH, -C(0)R17; R17 es -OH, alquilo d-C10, o alquenilo C2-C12; y R18 es H, alquilo d-C6, -OH, -NR1 R15 o N + R14R15R16(R13); y (Género f) Fórmula (6) en donde R1, R2, R3 y R4 son independientemente H, -OH, halógeno, -OCH3, -NR10R11 o - N + R10R11R12 (R13); R5 es H, -OH, -NO2, -NR14R15, -N + R14R15R16 (R13), amida, alcoxi d-C12, alquilo d-C12, alquenilo C?-C12, carbamato, carbonato, urea, o -C(0)R18; R5 se sustituye opcionalmente con -OH, -SH, o -COOH; R5 está interrumpido opcionalmente por O, N, S, o -C(O)-; R6 es un alquileno d-C12, alquenileno d-C12 o arileno; R6 se sustituye opcionalmente con un alquilo C?-C , alquenilo C2-C4, alcoxi C?-C4, -OH, - SH, halógeno, -NH2, o -CO2R9; R6 está interrumpido opcionalmente por O o N; R7 es un enlace o un arileno; R7 se sustituye opcionalmente con -OH, halógeno, -C(O)CH3, - NR10R11 o -N + R10R11R12(R13)-; R8 es H o alquilo d-C4; R9 es H, alquilo C1-C4, o alquenilo C2-C4; R10, R11 y R12 son independientemente H o alquilo d-Cio; R13 es un haluro, hidróxido, sulfato, tetrafluoroborato, o fosfato; R14, R15 y R 6 son independientemente H, alquilo d-C10, alquenilo C2-C12, O, o -C(0)R17; R17 es -OH, alquilo d-C?0, o alquenilo C2-C?2; y R18 es -OH, alquilo d-C6, -NR14R15, -N+R14R15R16 (R 3)"; y (Género g) Fórmula (7) en donde R19 es -N02 o -C(O)R23; R20 es un alquileno C C?2 o alquenileno C?-C12; R21 es un enlace o un arileno; R22 es H o alquilo d-d; y R23 es -OH, alquilo C?-C6 o -NH2. 35. R" es -OH, alquilo d-C6, o -NH2.
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