MX2007007901A - Pirido-(3,2-d)pirimidinas y composiciones farmaceuticas utiles para tratamiento medico. - Google Patents

Abstract

Esta invencion se relaciona con derivados de pirido(3,2-d) pirimidina sustituidos, sus sales N-oxidos, solvatos, profarmacos y enantiomeros farmaceuticamente aceptables que poseen propiedades farmaceuticas inesperadamente deseables, en particular los cuales son agentes inmunosupresores altamente activos, y por lo tanto son utiles en el tratamiento de rechazo de trasplantes y/o en el tratamiento de ciertas enfermedades inflamatorias. Esos derivados tambien son utiles en la prevencion o tratamiento de trastornos cardiovasculares, trastornos del sistema nervioso central, trastornos relacionados con el TNF-?, enfermedades virales (incluyendo la hepatitis C), disfuncion erectil y trastornos proliferativos celulares.

Description

PIRIDO(3,2-D) PIRIMIDINAS Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS ÚTILES PARA TRATAMIENTO MEDICO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con una clase de derivados de pirido (3, 2-d) pirimidina novedosos y un método para su preparación, asi como con composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más derivados de pirido ( 3, 2-d) pirimidina y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La presente invención se relaciona además con el uso de los derivados de pirido (3,2-d) pirimidina novedosos como ingredientes biológicamente activos, de manera más especifica como medicamentos para el tratamiento de trastornos y condiciones patológicas, o pero sin limitarse a, trastornos inmunes y autoinmunes, rechazo de trasplante de órganos y células, trastornos proliferativos celulares, trastornos cardiovasculares, trastornos del sistema nervioso central y enfermedades virales.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Un enorme número de derivados de pirido (3,2-d) pirimidina son ya conocidos en la técnica. Por ejemplo los derivados de pirido (3, 2-d) pirimidina con varios sustituyentes en las posiciones 2, 4 y 6 (usando la numeración de átomos estándar para la entidad pirido (3, 2- djpirimidina) son conocidos con actividades biológicas como inhibición competitiva del ácido pteroilglutámico, inhibición de la agregación y adhesividad de los trombocitos, actividad antineoplásica, inhibición de la dihidrofolato reductasa y timidilato sintasa, por ejemplo de la Patente Estadounidense No. 2,924,599, la Patente Estadounidense No. 3,939,268, la Patente Estadounidense No. 4,460,591, la Patente Estadounidense No. 5,167,963 y la Patente Estadounidense No. 5,508,281. Los derivados de pirido (3, 2-d) pirimidina con varios sustituyentes en las posiciones 2, 4, 6 y 7 (usando la numeración de átomos estándar para la entidad pirido (3, 2-d) pirimidina) también son conocidos por ejemplo de a Patente Estadounidense No. 5,521,190, Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense No. 2002/0049207, Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense No. 2003/0186987, Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense No. 2003/0199526, Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense No. 2004/0039000, Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense No. 2004/0106616, Patente Estadounidense No. 6,713,484, Patente Estadounidense No. 6,730,682 y Patente Estadounidense No. 6,723,726. Algunos de ellos muestran actividades como agentes antivirales, agentes anticáncer, inhibidores del EGF, inhibidores de la proteina cinasa GSK-3 y similares.

La Patente Estadounidense No. 5,654,307 describe derivados de pirido (3, 2-d) pirimidina los cuales están sustituidos en la posición 4 con monoarilamino o monobencilamino, y en las posiciones 6 y 7 con sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de alquilo inferior, amino, alcoxi inferior, mono- o dialquilamino, halógeno e hidroxi. La WO 01/083456 describe derivados de pirido (3, 2-d) pirimidina los cuales están sustituidos en la posición 4 con morfolinilo y en la posición 2 con hidroxifenilo o morfolinoetoxifenilo, que tiene actividad de P13K e inhibidora del cáncer. La Patente Estadounidense No. 6,476,031 describe de manera genérica derivados de quinazolina sustituidos, incluyendo (en el esquema de reacción 5) una serie de derivados de pirido (3, 2-d) pirimidina los cuales están sustituidos en la posición 4 con hidroxi, cloro o un arilo, heteroarilo (incluyendo piridilo, pirimidilo, indolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, isoquinolilo, quinolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo) , estando el grupo cicloalifático o cicloheteroalifático opcionalmente separado del anillo de pirido (3, 2-d) pirimidina por un enlazante como NH. La WO 02/22602 y la WO 02/22607 describen compuestos de pirazol y triazol, incluyendo 2- (1-trifluorometilfenil) -4-fluorobenzopirazolil-pirido ( 3, 2-d) pirimidina y 2-(l-tri- fluorometilfenil) -4-metiltriazolil-pirido (3,2-d) pirimidina que son útiles como inhibidores de proteina cinasa. La WO 03/062209 describe derivados de pirido (3, 2-d) pirimidina los cuales están sustituidos en la posición 7 con arilo o heteroarilo y en la posición 4 con monoarilamino o monoheteroarilamino y que pueden estar sustituidos además en las posiciones 2 y/o 6, que son útiles como moduladores del receptor de capsaicina. Sin embargo, ninguno de esos documentos enseña o sugiere derivados de pirido (3,2-d) pirimidina que tengan el patrón de sustitución descrito por la presente invención. Sin embargo, existe una necesidad continúa en la técnica para compuestos específicos y altamente terapéuticamente activos, como pero sin limitarse a fármacos para tratar trastornos inmunes y autoinmunes, rechazos de trasplantes de órganos y células, trastornos proliferativos celulares, trastornos cardiovasculares, trastornos del sistema nervioso central, condiciones alérgicas y enfermedades virales. En particular, existe en la técnica la necesidad de proporcionar compuestos inmunosupresores, fármacos antineoplásicos y fármacos antivirales que sean activos en una menor dosis para reemplazar los fármacos existentes que tienen efectos laterales significativos y para disminuir los costos de tratamiento.

Los fármacos inmunosupresores usados actualmente incluyen agentes antiproliferativos, como el metotrexato (un derivado de 2, 4-diaminopirido (3, 2-d) pirimidina descrito por la Patente Estadounidense No. 2,512,572), una azatioprina, y ciclofosfamida. Puesto que esos fármacos afectan la mitosis y división celular, ellos tienen efectos tóxicos severos sobre células normales con una alta velocidad de recambio como las células de la medula ósea y el revestimiento del tracto gastrointestinal. En consecuencia, la depresión ósea y daño hepático son efectos laterales comunes de esos fármacos antiproliferativos . Los compuestos antiinflamatorios usados para inducir inmunosupresión incluyen esteroides adrenocorticales como la dexametasona y prednisolona. Los efectos laterales comunes observados con el uso de esos compuestos son infecciones frecuentes, metabolismo anormal, hipertensión, y diabetes. Otros compuestos inmunosupresores actualmente usados para inhibir la activación y proliferación subsecuente de los linfocitos incluyen a la ciclosporina, tacrolimus y rapamicina. La ciclosporina y sus relacionados se encuentran entre los fármacos inmunosupresores más comúnmente usados. La ciclosporina es usada típicamente para prevenir o tratar el rechazo de órganos en trasplantes de riñon, higado, corazón, páncreas, médula ósea y corazón- pulmón, asi como para el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias, como la enfermedad de Crohn, anemia aplásica, esclerosis múltiple, miastenia gravis, uveitis, cirrosis biliar, etc. Sin embargo, las ciclosporinas padecen de una ventana de dosis terapéutica pequeña y efectos tóxicos pequeños incluyendo nefrotoxicidad, hepatotoxicidad, hipertensión, hirsutismo, cáncer, y neurotoxicidad. Adicionalmente, los anticuerpos monoclonales con propiedades inmunosupresoras, como el OKT3, han sido usados para prevenir y/o tratar el rechazo de injertos. La introducción de esos anticuerpos monoclonales en un paciente, como con muchos materiales biológicos, incluye varios efectos laterales, como disnea. Dentro del contexto de muchas enfermedades que amenazan la vida, el trasplante de órganos se considera un tratamiento estándar y, en muchos casos, la única alternativa a la muerte. La respuesta inmune a antigenos de la superficie celular ajena en el injerto, codificadas por el complejo de histocompatibilidad mayor (aqui posteriormente referido como MHC) y presentes sobre todas las células, generalmente impide el trasplante exitoso de tejidos y órganos a menos que los tejidos transplantados provengan de un donador compatible y la respuesta inmune normal sea suprimida. Además de los gemelos idénticos, la mejor compatibilidad y de este modo, los porcentajes a largo plazo de injerto, son logrados usando donadores hermanos idénticos de MHC o donadores de cadáveres no relacionados idénticos de MHC. Sin embargo, esas similitudes ideales son difíciles de lograr. Además, con la necesidad creciente de órganos de donadores existe una disminución creciente de órganos trasplantados actualmente. En consecuencia, ha emergido el xenotrasplante como un área de estudio intensivo, pero enfrenta muchos problemas con respecto al rechazo dentro del organismo receptor. La respuesta del anfitrión al aloinjerto de un órgano implica una serie compleja de interacciones celulares entre los linfocitos T y B asi como los macrófagos o células dendriticas que reconocen y son activadas por el antigeno externo. Los factores coestimuladores, principalmente citocinas, e interacciones célula-célula especificas, proporcionados por células accesorias activadas como los macrófagos o células dendriticas son esenciales para la proliferación de las células T. Esos macrófagos y células dendriticas se adhieren directamente a las células T a través de proteinas de adhesión especifica o secretan citocinas que estimulan las células T, como IL-12 y IL-15. Las señales coestimuladoras derivadas de células accesorias estimulan la activación de la transcripción y expresión del gen de interleucina-2 (IL- 2) de receptores de IL-2 de alta afinidad en células T. La IL-2 es secretada por los linfocitos T tras la estimulación del antigeno y se requiere para la respuesta inmune normal. La IL-2 estimula las células linfoides a proliferar y diferenciarse uniéndose a receptores de la superficie celular específicos de IL-2 (IL-2R) . La IL-2 también inicia la activación de las células T auxiliares de células T citotóxicas y estimula la secreción de interferón y el cual a su vez activa las propiedades citodestructoras de los macrófagos. Además, el IFN-y y la IL-4 son también activadores importantes de la expresión del MHC de la clase II en el órgano trasplantado, expandiendo por lo tanto aún más la cascada de rechazo aumentando la inmunogenicidad del órgano injertado. El modelo actual de una respuesta mediada por células T sugiere que las células T son cebadas en la zona de las células T de los órganos linfoides secundarios, principalmente por las células dendriticas. La interacción inicial requiere el contacto célula a célula entre moléculas de MHC cargadas con antigeno sobre células presentadoras de antigenos (aqui posteriormente referidas como APC) y el complejo de receptor de células T/CD3 sobre las células T. El acoplamiento del complejo TCR/CD3 induce la expresión de CD154 predominantemente sobre células T CD4 que a su vez activan a las APC a través del acoplamiento de CD40, conduciendo a una mejor presentación del antigeno. Esto es causado en parte por la sobrerregulación de la expresión de CD80 y CD86 sobre las APC, ambos de los cuales son ligandos de la molécula coestimuladora CD28 importante sobre las células T. Sin embargo, el acoplamiento de CD40 también conduce a una expresión superficial prolongada de complejos MHC-antigeno, expresión de ligandos para 4-1 BB y OX-40 (moléculas coestimuladoras potentes expresadas sobre células T activadas). Además, el acoplamiento del CD40 conduce a la secreción de varias citocinas (por ejemplo, IL-12, IL-15, TNF-a, IL-1, IL-6, e IL-8) y quimocinas, todas las cuales tienen efectos importantes sobre la activación de APC y células T. Mecanismos similares están implicados en el desarrollo de enfermedades autoinmunes, como la diabetes tipo I. En humanos y ratones diabéticos no obesos, la diabetes mellitus insulino dependiente resulta de una destrucción autoinmune dependiente de las células T espontánea de células pancreáticas beta, productoras de insulina que se intensifica con la edad. El proceso es precedido por infiltración de los islotes con células mononucleares (insulitis), principalmente compuestos de linfocitos T. Un equilibrio delicado entre las células T autoagresivas y el fenómeno inmune tipo supresor determina si la expresión de la autoinmunidad se limita a la insulitis o no. las estrategias terapéuticas que tienen como blanco las células T han sido exitosas en la prevención del progreso adicional de la enfermedad autoinmune. Esas incluyen la timectomia neonatal, administración de ciclosporina, e infusión de anticuerpos monoclonales anti-pan células T, anti-CD4, o anti-CD25 (IL- 2R) . El propósito principal de toda prevención de rechazo y estrategias de reversión de autoinmunidad es suprimir la reactividad inmune del paciente al tejido o agente antigénico, como un minimo de morbidez y mortalidad. En consecuencia, actualmente están siendo usados o investigados numerosos fármacos por sus propiedades inmunosupresoras . Como se discutió anteriormente, el inmunosupresor más comúnmente usado es la ciclosporina, la cual sin embargo tienen numerosos efectos laterales. En consecuencia, en vista de las relativamente pocas elecciones para agentes efectivos en la inmunosupresión con perfiles de baja toxicidad y efectos laterales manejables, existe la necesidad en la técnica de la identificación de agentes inmunosupresores alternativos y agentes que actúan como complemento a la inhibición de calcineurina. La metástasis de las células cancerosas representa la fuente principal de morbidez y mortalidad clínica en la gran mayoria de los tumores sólidos. La metástasis de las células cancerosas puede ser el resultado de la entrada de las células tumorales a los vasos linfáticos o sanguíneos. La invasión de los vasos linfáticos da como resultado metástasis a los nodos linfáticos de drenaje regional. De los nodos linfáticos, las células de melanoma, por ejemplo tienen a metastasisar el pulmón, higado y cerebro. Para varios tumores sólidos, incluyendo el melanoma, en ausencia o presencia de metástasis en los nodos linfáticos es el mejor predictor de la sobrevivencia del paciente. Actualmente, hasta donde sabemos, ningún tratamiento es capaz de prevenir o reducir significativamente la metástasis. En consecuencia, existe la necesidad en la técnica de compuestos que tengan ese efecto antimetástasis para un tratamiento adecuado de pacientes con cáncer. El choque séptico es una causa principal de muerte en unidades de cuidado intensivo (aproximadamente 150,000 muertes estimadas anualmente en los Estados Unidos de América, a pesar del tratamiento con antibióticos intravenosos y cuidado de apoyo) por lo que un tratamiento muy poco efectivo está disponible en la actualidad. Los pacientes con sepsis severa con frecuencia experimentan fallas de varios sistemas en el cuerpo, incluyendo el sistema circulatorio, asi como falla renal, hemorragia y coagulación. El lipopolisacárido (aqui posteriormente referido como LPS) es el mediador principal de la sepsis Gram negativa, la más común de las sepsis, induciendo la producción de un arreglo completo de citocinas derivadas de macrófagos (como el TNF-a; interleucinas como la IL-1, IL- 6, IL-12; interferón-gamma (aqui posteriormente referido como IFN-y) , etc.). Esas citocinas pueden inducir otras células (por ejemplo, células T, células NK) para producir citocinas también (por ejemplo IFN-y) . Además, otros productos de los macrófagos (por ejemplo, óxido nítrico, aqui posteriormente referido como NO) también pueden jugar un papel en la patogénesis de choque tóxico. Esas sustancias (por ejemplo, el NO) pueden ser inducidas directamente debido a interacciones microbianas o indirectamente a través de la acción de citocinas proinflamatorias . El LPS se une a una proteina del suero conocida como LPB y el complejo LPS-LPB asi formado es reconocido por el complejo de receptor 4 similar a CD14 toll (aqui posteriormente referido como Tlr 4) sobre fagocitos mononucleares. El Tlr4 es una unidad transductora de señales, la activación del cual da como resultado la liberación de mediadores como TNF-a, IL-la, IL-1/? e IL-6. Esas citocinas son importantes para la patogénsis del choque. Su administración produce los síntomas clínicos del choque séptico y su bloqueo protege parcialmente contra el choque letal inducido por LPS. Las estrategias terapéuticas actuales para el tratamiento del choque séptico están dirigidas contra LPS (por ejemplo, anticuerpos contra LPS o LBP-34-23) o contra las citocinas inducidas por LPS (por ejemplo anticuerpos de TNF) o contra el receptor para LPS (es decir CD14). Desafortunadamente los datos clínicos iniciales de esos métodos son muy contradictorios e ilustran la redundancia de receptores y mediadores implicados en la patogénesis del choque tóxico. Por ejemplo, la flagelina parece ser otra toxina que juega un papel en el síndrome de choque por Salmonella Gram negativa y que no puede ser prevenido o tratado por estrategias terapéuticas dirigidas específicamente al LPS. Los ensayos clínicos en humanos con anticuerpos que bloquean el TNF-a (como el agonista del receptor de IL-1 o antagonistas del receptor de PAF) aún no han sido exitosos, como lo han sido los métodos para desregular la inflamación (por ejemplo, usando prednisolona) o para bloquear endotoxinas. Esos productos deben ser administrados inmediatamente después de la aparición de la enfermedad, lo cual en la mayoria de los casos no es posible. El único fármaco actualmente aprobado por las autoridades de salud para el tratamiento de pacientes adultos con las formas más serias de sepsis, incluyendo el choque séptico, es una versión modificada genéticamente de una proteina humana natural, Proteina C Activada, conocida como Xigris® o drotecogina-alfa la cual muestra solo una eficacia moderada. Además, debido a que la Proteina C Activada interfiere con la coagulación sanguínea, el efecto lateral más serio asociado con el Xigris® es la hemorragia, incluyendo la hemorragia que causa apoplejía. De este modo el Xigris® está contraindicado para pacientes que tienen hemorragia interna activa, o que muy probablemente sufran hemorragia debido a ciertas condiciones médicas incluyendo ataques recientes, cirugía de cabeza o espinal reciente o trauma severo en la cabeza. Debido a que el tratamiento con Xigris® lleva riesgos potencialmente serios, los beneficios y riesgos del tratamiento con Xigris® deben ser sopesados cuidadosamente para cada paciente individual. Por lo tanto, existe una fuerte necesidad en la técnica de nuevos medicamentos, ya sea solos o en combinación con los tratamientos actualmente sugeridos, para tratar las formas más serias de enfermedades que amenacen la vida causadas por una infección severa, como el choque séptico. El TNF-a es considerado generalmente el mediador clave en la respuesta de los mamíferos a la infección bacteriana. Este es un agente proinflamatorio fuerte que afectará la función de casi cualquier sistema de órganos, ya sea directamente o induciendo la formación de otras citocinas como la IL-1 o prostaglandinas. El TNF-a también es un agente antitumoral potente. Si se administra en pequeñas cantidades a humanos, produce fiebre, cefalea, anorexia, mialgia, hipotensión, síndrome de fuga capilar, tasas incrementadas de lipólisis y degradación de la proteina del músculo esquelético (incluyendo caquexia). Su uso en el tratamiento del cáncer está por lo tanto muy limitado por sus efectos laterales severos. El TNF-a, una citocina pleiotrópica producida principalmente por macrófagos activados, ejerce una acción citotóxica in vi tro contra células transformadas y actividades antitumorales in vi vo en modelos animales. Sin embargo, a pesar del hecho de que el TNF-a es usado en pacientes con cáncer especialmente para tratar el melanoma y sarcoma, el problema principal que impide su uso es su toxicidad. En realidad, el TNF-a induce síntomas similares a los del choque como inflamación y daño intestinal, necrosis celular del higado, aumento de la liberación de citocinas inflamatorias como IL-1 o IL-6, e hipotensión probablemente debido a la liberación de inductores de la dilatación de los vasos como el óxido nítrico y otras citocinas proinflamatorias . La toxicidad cardiovascular es usualmente limitante de la dosis. La hipotensión puede ser severa con presión sanguínea sistólica inferior a 60 mm Hg. El compromiso respiratorio es común después del tratamiento con TNF-a y pueda requerir ventilación mecánica. Los síntomas del tracto digestivo superior asi como inferior son también comunes en este tipo» de tratamiento. Las náuseas y vómito pueden ser distensivas y en algunos casos limitantes de la dosis. Con frecuencia, se observa diarrea acuosa. También ocurren secuelas neurológicas del tratamiento con TNF-a. En consecuencia, los compuestos que inhiben los efectos tóxicos del TNF-a pero que no inhiben el efecto antitumoral del TNF-a son altamente deseables para el tratamiento de pacientes con cáncer. Actualmente, están siendo desarrollados varios ensayos clínicos que implican al TNF-a para el cáncer de órganos como higado, pulmón, riñon y páncreas, los cuales se basan en un proceso que incluye los pasos de aislamiento del órgano, inyección de TNF-a en el órgano aislado, y reperfusión del órgano tratado. Sin embargo aún, para la perfusión del órgano aislado, algo del TNF-a usualmente escapa a la circulación sanguínea general y conduce a la mortalidad de aproximadamente el 10% de los pacientes así tratados. Muchos pacientes tratados por este procedimiento también requieren el rescate de la unidad de cuidado intensivo para copar los efectos laterales tóxicos de ese tratamiento con TNF-a. El tratamiento combinado de TNF-a ' con fármacos alquilantes en un modelo de perfusión de órgano aislado ha recibido considerable atención. El TNF-a es usado actualmente de manera exitosa en la perfusión de extremidades aisladas de pacientes con cáncer humano y en combinación, con el melfalan y el interferón-gamma, contra el melanoma, sarcomas y carcinomas. La mucosa gastrointestinal es muy sensible a los fármacos quimioterapéuticos. La mucositis causada por la quimioterapia usualmente comienza inmediatamente después del inicio del tratamiento con inflamación y ulceración del tracto gastrointestinal conduciendo a diarrea. La diarrea severa, que amenace potencialmente la" vida, puede requerir la interrupción del tratamiento quimioterapéutico y la subsecuente reducción de la dosis del agente terapéutico. La cavidad oral es con frecuencia el lugar de efectos laterales severos de la terapia del cáncer que afectan de manera adversa la calidad de vida del paciente y su capacidad para tolerar la terapia. Esos efectos laterales pueden ser causados por la radioterapia así como la quimioterapia. Una relación entre los niveles de TNF-a e IL-1 en suero y mucosa se correlaciona con toxicidades no hematológicas, incluyendo la mucositis. Los daños por radiación que ocurren, por ejemplo, después de una sola dosis alta de irradiación incluyen la apoptosis asi como necrosis por radiación. Aún los tejidos normales protegidos blindándolos durante la radiación pueden ser dañados considerablemente. Se encontró en modelos con animales de experimentación que los daños por radiación después de una sola dosis de irradiación alta típicamente usada para el tratamiento de varios tumores malignos consisten de necrosis y apoptosis por radiación, los cuales se correlacionaron con la expresión de TNF-a y TGF-/?1. La irradiación puede inducir enfermedad injerto contra anfitrión (aquí posteriormente referida como GVHD) en pacientes con cáncer. Esta enfermedad puede ocurrir especialmente en pacientes que reciban trasplante de médula ósea alogénica como tratamiento para cánceres como la leucemia o linfoma y puede conducir a la muerte de aproximadamente el 25% de los pacientes relevantes. Antes del trasplante de la médula ósea, los pacientes con leucemia reciben por ejemplo irradiación corporal total o linfoide total para suprimir su sistema inmune. Sin embargo, esa irradiación induce no solo necrosis sino que también libera citocinas proinflamatorias principalmente TNF-a, IL-1 e IL-6 las cuales a su vez inducen la inflamación de tejidos anfitriones directos y la activación de las células donadoras contra los antígenos del anfitrión conduciendo a' GVHD. El cisplatino es un agente quimioterapéutico efectivo usado en el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades malignas pediátricas y adultas, incluyendo el cáncer testicular, de células germinales, cabeza y cuello (cervical), vejiga y pulmón. La nefrotoxicidad dependiente de la dosis y acumulativa es el efecto lateral principal del cisplatino, que algunas veces requiere una reducción en la dosis o discontinuación del tratamiento. Otros efectos laterales del cisplatino incluyen daño renal, pérdida de fertilidad, efecto peligroso sobre un bebé en desarrollo, caida temporal en la función de la médula ósea, lo que causa una caída en el conteo de células sanguínea blancas, anemia, caída en las plaquetas que causa hemorragia, pérdida de apetito, entumecimiento o cosquilleo de las extremidades, pérdida de sabor, reacciones alérgicas, trastornos auditivos (dificultad para escuchar algunos sonidos separados, experimentación de zumbido en los oídos) . La visión borrosa también puede ser un efecto lateral con una alta dosis de cisplatino. Se demostró que el TNF-a es un elemento clave en una red de quimocinas y citocinas proinflamatorias activadas en el riñon por el cisplatino. El bloqueo de la acción de TNF-a evitaría la activación de esta red de citocinas y proporcionarla protección contra la nefrotoxicidad de cisplatino. En consecuencia, los compuestos que inhiben los efectos tóxicos del cisplatino pero que no inhiben los efectos antitumorales del cisplatino son altamente deseables para el tratamiento de pacientes con cáncer. Un valor agregado del TNF-a también produce un cambio dramático de las células endoteliales. En particular, el TNF-a es un mediador importante de la degeneración del músculo esquelético asociada con la caquexia, un síndrome debilitante caracterizado por pérdida de peso extrema y cansancio de todo el cuerpo. La caquexia es usualmente una condición secundaria por lo que existe un catabolismo tisular excesivo en combinación con un anabolismo deficiente. Esta con frecuencia se observa en pacientes afectados con enfermedades crónicas como el cáncer, enfermedades cardiopulmonares como envejecimiento, trastornos de mala absorción, tensión física excesiva, trastornos de alimentación y síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) . Algunos autores consideran que los valores de TNF-a elevados encontrados en al menos 50% de los pacientes con cáncer en la etapa activa de la enfermedad pueden dar como resultado caquexia. Los niveles de TNF-a en adultos clínicamente sanos, así como en pacientes adultos con cáncer, están bien documentados, por ejemplo por Nenova et al. in Archi ves of Helleni c Medicine (2000) 17:619-621. Las concentraciones de TNF-a en suero en niños sanos asi como en niños con enfermedades malignas son documentados por ejemplo por Saarinen et al. en Cáncer Research (1990) 50:592-595. Una porción muy significativa de la mortalidad debida al cáncer resulta de caquexia más que de la carga tumoral. La enfermedad debilitante crónica (caquexia) puede resultar cuando un daño celular excesivo de cómo resultado la liberación de sustancias (TNF-a, colagenasa, hialuronidasa) que catabolicen el llamado tejido sano dando como resultado la incapacidad para asimilar los nutrientes requeridos para la reconstrucción anabólica del tejido asociado. Los infantes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (HIV-1) muestra un retardo de crecimiento y pérdida severa de peso que puede conducir a la muerte. La sobreproducción de ciertas citocinas ha sido implicada como una causa posible de esto. Por ejemplo, de acuerdo con Rautonen et al. en AIDS (1991 ) 5:1319-1325, las concentraciones de IL-6 en suero están elevadas y asociadas con concentraciones de TNF-a elevadas en niños con infección por VIH. Swapan et al. en Journal of Virol ogy (2002) 76:11710-11714 ha mostrado una reducción de los niveles de TNF-a por anticuerpos anti-TNF-a o gonadotropina coriónica humana que inhibe la expresión de proteínas HIV-1 y evita la caquexia y muerte. Han sido sugeridos muy pocos fármacos en la actualidad para el tratamiento de la caquexia. Algunas progestinas en altas dosis como el acetato de megestrol, un agente usado para el tratamiento del cáncer de mama metastásico, y el acetato de medroxiprogesterona mostraron en ensayos clínicos aleatorios proporcionar una ventaja estadísticamente significativa con respecto a la mejora del apetito y ganancia del peso corporal. En consecuencia, los compuestos que estimulan el apetito y ganancia de peso corporal sin inhibir el efecto antitumoral o el efecto antiviral de los fármacos coadministrados son altamente deseables para el tratamiento de la caquexia. Más específicamente, existe una necesidad en la técnica de tratar la caquexia mediante la administración de compuestos que reduzcan los niveles de TNF-a en el suero de humanos. También se sospecha que el TNF-a juega un papel, a través de una posible doble acción en el ambiente hematopoyético, en el desarrollo de enfermedades malignas hematológicas como los síndromes mielodisplásicos idiopáticos que ocurren con mayor frecuencia en ancianos pero también ocasionalmente en niños, siendo esos síndromes actualmente considerados como la fase inicial de la leucemia aguda. Las fosfodiesterasas son una familia de enzimas que hidrolizan segundos mensajeros intracelulares nucleotidicos cíclicos a su forma no cíclica. El monofosfato de 3' , 5' -adenosina cíclico (AMPc) modula una variedad de funciones celulares . y fisiológicas en mamíferos, como, la división celular, función endocrina y la respuesta inmune. El nivel de AMPc es controlado por una clase de enzimas llamado fosfodiesterasas las cuales desactivan enzimáticamente el AMPc. Existen once tipos de fosfodiesterasas las cuales se categorizan de acuerdo a su función y el tipo de célula de la cual se aislan. Por ejemplo, la fosfodiesterasa de alta afinidad (PDE-3) es aislada de células plaquetarias humanas y modula la agregación plaquetaria. Otro tipo de fosfodiesterasa (PDE- 4) se encuentra en varios tejidos, pero es la forma predominante en los leucocitos humanos; esta enzima modula la activación y función de los leucocitos asociadas con la respuesta inmune e inflamación. Ambas de esas fosfodiesterasas implementan su control modulando el nivel celular de AMPc en sus células respectivas. De este modo, la inhibición de la fosfodiesterasa proporciona un método para modular cualquier función celular o corporal que sea controlada por el AMPc. Los compuestos que son inhibidores de fosfodiesterasa no específicos, es decir, que inhiben todos o múltiples tipos de fosfodiesterasas, son conocidos. Sin embargo, puesto que el AMPc está implicado en demasiadas funciones a través del cuerpo, un inhibidor de fosfodiesterasa no específico tiene el potencial de alterar todas las funciones moduladas por el AMPc, de este modo los inhibidores de fosfodiesterasa no específicos son de valor limitado debido a sus numerosos efectos laterales. La fosfodiesterasa-4 (aquí posteriormente referida como PDE-4) es específica para el AMPc y es la enzima metabolizante de AMPc principal encontrada en células inflamatorias e inmunes. De este modo, las moléculas de PDE-4 inhibidoras conducen a una elevación de los niveles de AMPc dentro de células inflamatorias e inmunes, teniendo de este modo un efecto inmunomodulador potencial sobre la activación de esas células, lo cual puede conducir a una disminución de la secreción de moléculas inflamatoria e inmunológicamente importantes como las citocinas. El TNF-a es un ejemplo de esa citocina inflamatoria importante. Puede esperarse que la inhibición de la PDE-4 usando moléculas pequeñas inhiba la producción de esta citocina por las células inflamatorias como los monocitos y macrófagos. La preparación de Fosfodiesterasa-4 de L.infocitos Humanos así como los ensayos de AMPc Fosfodiesterasa Humana han sido descritos por ejemplo en la Patente Estadounidense No. 5,264,437. Esa actividad biológica es importante desde un punto de vista terapéutico puesto que la producción de citocina inflamatoria excesiva ha sido asociada con un número de enfermedades inflamatorias e inmunológicas incluyendo por ejemplo, la artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, asma, enfermedad de Crohn, enfermedad del intestino inflamatorio, osteoartritis, lesión por reperfusión, sepsis y choque séptico, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, reacciones injerto contra anfitrión y rechazo de aloinjertos. La Organización Mundial de la Salud estima que en todo el mundo 170 millones de personas (3% de la población mundial) están infectados crónicamente con HCV. Esos portadores crónicos están en riesgo de desarrollar cirrosis y/o cáncer hepático. En estudios con 10 a 20 años de seguimiento, se desarrolló cirrosis en 20-30% de los pacientes, 1-5% de los cuales puede desarrollar cáncer de hígado durante los siguientes diez años. La única opción de tratamiento disponible hoy en día es ' el uso de interferón a-2 (o su forma pegilada) solo o combinado con ribavirina. Sin embargo, la respuesta sostenida a ese tratamiento es observada únicamente en aproximadamente 40% de los pacientes, y el tratamiento está asociado con efectos adversos serios. De este modo existe una necesidad urgente en la técnica de inhibidores potentes y selectivos de la replicación del HCV para tratar pacientes infectados con HCv. Sin embargo, la investigación de inhibidores específicos de la replicación del HCV ha sido impedida por el hecho de que es altamente dificil propagar de manera eficiente el HCV en cultivo celular. Puesto que el HCV y los pestivirus que pertenecen a la misma familia de virus comparten muchas similitudes (como, pero sin limitarse a, organización del genoma, productos genéticos y ciclo de replicación análogo) , los pestivirus pueden ser adoptados como un virus modelo y sustituto para el HCV. Por ejemplo, el Virus de la Diarrea Viral -Bovina (BVDV) está estrechamente relacionado con el virus de la hepatitis C (HCV) y puede ser usado como un virus sustituto en el desarrollo de fármacos para la infección por HCV. Existe una fuerte necesidad en la técnica de mejorar, o proporcionar alternativas a, las soluciones profilácticas o terapéuticas existentes a todas las enfermedades mencionadas. En particular, existe aún la necesidad en la técnica de proporcionar moléculas sintéticas alternativas que tengan actividad de TNF-a y/o actividad de PDE-4 y/o actividad de inhibición de la replicación HCV significativa. Reunir esas diferentes necesidades en la técnica constituye la meta principal de la presente invención.

LA INVENCIÓN La presente invención se basa en el descubrimiento inesperado de que ciertas combinaciones de sustituyentes en las posiciones 2, 4, 6 y/o 7 (usando la numeración de átomos estándar para la entidad de pirido (3, 2-d) pirimidina) las cuales no son sugeridas por la técnica anterior son sin embargo capaces de reunir una o más de esas necesidades expuestas aqui anteriormente, en particular tienen actividad de TNF-a y/o actividad de PDE-4 y/o actividad inhibidora de la replicación de HCV significativa.

Sobre la base de este descubrimiento la presente invención se relaciona, en una primera modalidad, con una clase de derivados de pirido (3, 2-d) pirimidina que tienen la fórmula general (I): donde: - Ri se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, ácido carboxilico, acilo, tioacilo, alcoxicarbonilo, aciloxi, carbonato, carbamato, alquilo de C?.7, arilo, amino, acetamido, amino protegido en N, (mono- o di) alquilamino de C?-7, (mono- o di) arilamino, (mono- o di) cicloalquilamino de C3_10, (mono- o di) hidroxi alquilamino de C?- , (mono- o di) alquil de C?-4 arilamino, mercapto alquilo de C?_, alquiloxi de C?-7, y grupos de fórmula Re~ NR7R12, donde R es un enlace o alquileno de C?_3, donde R7 y R?2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-7, alquenilo de C2_7, alquinilo de C2- , arilo, arilalquilo, cicloalquilo de C3_?o y heteroarilo, o donde R7 y R12 juntos forman un heterociclo, - R2 es seleccionado del grupo que consiste de (mono- o di-) alquilamino de C?-?2; monoarilamino; diarilamino; (mono- o di-) cicloalquilamino de C3- 0; (mono- o di-) hidroxi alquilamino de C?_7; (mono- o di-) alquilarilamino de C?-4; (mono- o di-) aril alquilamino de C?_4; morfolinilo; mercapto alquilo de C?_7; alcoxi de C?-7, homopiperacinilo y piperacinilo, donde el homopiperacinilo o piperacinilo está opcionalmente sustituido en N con un sustituyente R5 seleccionado del grupo que consiste de formilo, acilo, tioacilo, amida, tioamida, sulfonilo, sulfinilo, carboxilato, tiocarboxilato, acilo sustituido con amino, alcoxialquilo, cicloalquilo-alquilo de C3-10, cicloalquilo de C3-?o, dialquilaminoalquilo, alquilo sustituido con heterociclo, alquilo sustituido con acilo, alquilo sustituido con tioacilo, alquilo sustituido con amido, alquilo sustituido con tioamido, alquilo sustituido con carboxilato, alquilo sustituido con tiocarboxilato, (acilo sustituido con amino) alquilo, heterociclico, éster de ácido carboxílico, Cú-cianoalquilo, éster ?-carboxilico, halo alquilo de C?- , alquenilo de C2_7, alquinilo de C2-7, arilalquenilo, ariloxialquilo, arilalquilo y arilo, donde la porción arilo de cada uno de los radicales arilalquenilo, ariloxialquilo, arilalquilo y arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C?-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2.7/ halo alquilo de C?-7, nitro, hidroxilo, sulfhidrilo, amino, alcoxi de C?-7, cicloalcoxi de C3-?o, ariloxi, arilalquiloxi, oxiheterociclico, alquiloxi sustituido con heterociclico, tío alquilo de C?-7, tío cicloalquilo de C3-?o, tioarilo, tio-heterociclico, arilalquiltio, alquiltio sustituido con heterociclico, formilo, carbamoilo, tiocarbamoilo, ureido, tioureido, sulfonamida, hidrox lamino, alcoxiammo, mercaptoammo, tioalquilamino, acilamino, tioacilammo, ciano, ácido carboxílico o esteres o tioésteres o haluros o anhídridos o amidas de los mismos, acido tiocarboxilico o esteres o tioésteres o haluros o anhídridos o amidas de los mismos, alquilammo, cicloalquilammo, alquenilamino, cicloalquenilamino, alquinilammo, arilamino, aplalquil-amino, hidroxialquilammo, mercaptoalquilammo, ammo heterociclico, hidracmo, alquilhidracmo y fenilhidracino; - R3 y R son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, grupos heteroarilo y arilo, donde los grupos heteroarilo o arilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de halógeno, alquilo de C?_7, alquenilo de C2-7, alqumilo de C2- , halo alquilo de C?- , nitro, hidroxilo, sulfhídplo, ammo, alcoxi de C?-7, cicloalcoxi de C3-?o, ariloxi, aplalquiloxi, oxiheterocíclico, alquiloxi sustituido con heterociclico, tioalquilo de C?-7, tiocicloalquilo de C3-10, tioarilo, tio-heterociclico, arilalquiltio, alquiltio sustituido con heterocíclico, formilo, carbamoilo, tiocarbamoilo, ureido, tioureido, sulfonamido, hidroxilamino, alcoxi-amino, mercaptoamino, tioalquilamino, acilamino, tioacilamino, ciano, ácido carboxilico o ésters o tioésters o haluros o anhídridos o amidas del mismo, ácido tiocarboxílico o esteres o tioésteres o haluros o anhídridos o amidas de los mismos, alquilamino, cicloalquilamino, alquenilamino, cicloalquenilamino, alquinilamino, arilamino, arilalquil-amino, hidroxialquilamino, mercaptoalquilamino, amino heterocíclico, hidracino, alquilhidracino y fenilhidracino, siempre que R3 y R4 no sean ambos hidrógeno, y además siempre que R4 sea hidrógeno cuando R2 sea monoarilamino, o sales de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos o un estereoisómero de los mismos o un N-óxido de los mismos o un solvato de los mismos. Dentro de la clase de compuestos definida anteriormente, un grupo preferido es uno donde Rx no es hidrógeno, es decir que la posición 2 de la entidad pirido ( 3, 2-d) pirimidina está sustituida. Otro grupo de compuestos preferido es uno donde R es amino o amino protegido en N, pero sin limitarse a, -acetamida. Otro grupo preferido de compuestos es uno donde Rx es amino o amino protegido con N, y donde además R3 es un grupo arilo sustituido. Otro grupo de compuestos preferidos es uno donde Rx es amino o amino protegido en N, donde R3 es un grupo arilo sustituido y donde además R4 es hidrógeno.

En una segunda modalidad, la presente invención se relaciona con ciertos grupos de pirido (3, 2-d) pirimidinas trisustituidos los cuales son útiles como intermediarios para producir algunos de los derivados de pirido ( 3, 2-d) pirimidina que tiene la fórmula general (I), en particular: - un grupo de pirido (3, 2-d) pirimidinas sustituidas con 2-amino-4-hidroxi-6-R3- y pirido ( 3, 2-d) pirimidinas sustituidas con 2, 4-diamino-6-R3- donde R3 es como se define en la fórmula general (I) pero R3 no es hidrogéne- un grupo de pirido (3, 2-d) pirimidinas sustituidas con 2-amino protegido en N-4-hidroxi-6-R3-, pirido (3, 2-d) pirimidinas sustituidas con 2-amino protegido en N-4-cloro-6-R3- y pirido (3, 2-d) pirimidinas sustituidas con 2-amino protegido en N-4-triazolil-6-R3- donde R3 es como se define en la fórmula general (I) pero R3 no es hidrógeno, y donde el amino protegido en N puede ser, pero no se limita a, acetamido y pivalamido; - un grupo de pirido (3, 2-d) pirimidinas sustituidas con 4-hidroxi-6-R3 sustituido con 2-R?, pirido (3,2-d) pirimidinas sustituidas con 4-cloro-6-R3 sustituido con 2-Rx y pirido (3, 2-d) pirimidinas sustituidas con 4-triazolil-6-R3 sustituido con 2-R? donde R y R3 son como se definen en la fórmula general (I) pero no son hidrógeno; - un grupo de pirido (3, 2-d) pirimidinas sustituidas con 2, 4-dihidroxi-6-R y pirido (3, 2-d) pirimidinas sustituidas con 2, 4-dicloro-6-R3 donde R3 es como se define en la fórmula general (I) pero R no es hidrógeno; - un grupo de pirido (3, 2-d) pirimidinas sustituidas con 6-R3 sustituido con 2-cloro-4-R2 donde R2 y R3 son como se definen en la fórmula general (I) pero no son hidrógeno; - un grupo de pirido (3, 2-d) pirimidinas sustituidas con 2-amino-4-hidroxi-7-R4 y pirido (3, 2-d) pirimidinas sustituidas con 2, 4-diamino-7-R4 donde R4 es como se define en la fórmula general (I) pero R4 no es hidrógeno; - un grupo de pirido (3, 2-d) pirimidinas sustituidas con 2-amino protegido en N-4-hidroxi-7-R4, pirido (3,2-d) pirimidinas sustituidas con 2-amino protegido en N-4-cloro-7-R4 y pirido ( 3, 2-d) pirimidinas sustituidas con 2-amino protegido en N-4-triazolil-7-R4 donde R<_ es como se define en la fórmula general (I) pero R4 no es hidrógeno, y donde amino protegido en N puede ser, pero no se limita a acetamido y pivalamido; - un grupo de pirido (3, 2-d) pirimidinas sustituidas con 4-hidroxi-7-R-sustituido con 2-R?, pirido ( 3, 2-d) -pirimidinas sustituidas con 4-cloro-7-R4-sustituido con 2-R? y pirido (3, 2-d) pirimidinas sustituidas con 4-triazolil-7-R4- sustituido con 2-R? donde Rx y R4 son como se define en la fórmula general (I) pero no son hidrógeno; - un grupo de pirido (3, 2-d) pirimidinas sustituidas con 2, 4-dihidroxi-7-R4- y pirido (3, 2-d) pirimidinas sustituidas con 2 , -dicloro-7-R4 donde R4 es como se define en la fórmula general (I) pero R4 no es hidrógeno; y un grupo pirido (3, 2-d) pirimidinas sustituidas con 7-R4-sustituido con 2-cloro-4-R2- donde R2 y R son como se definen en la fórmula general (I) pero no son hidrógeno. En una tercera modalidad, la presente invención se relaciona con un descubrimiento inesperado de que al menos una propiedad biológica deseable está presente en el grupo de compuestos novedosos como pero sin limitarse a: - la capacidad para hacer disminuir la proliferación de los linfocitos, - la capacidad para hacer disminuir la activación de las células T, - la capacidad para hacer disminuir la activación de las células B o monocitos o macrófagos, la capacidad para inhibir la liberación de ciertas citocinas, - la capacidad para inhibir la producción de TNF-a humano, - la capacidad para inhibir la actividad de la fosfodiesterasa 4, y - la capacidad para inhibir la replicación del virus de la hepatitis C (aqui posteriormente referido como HCV) . Como consecuencia, la invención se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más soportes farmacéuticamente aceptables y, como un principio activo, al menos un derivado de pirido (3, 2-d) pirimidina que tienen la fórmula general (I) y/o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo y/o un estereoisómero del mismo y/o un N-óxido del mismo y/o un solvato del mismo. Como resultado de una o más de sus propiedades biológicas mencionadas anteriormente, los compuestos tienen la fórmula general (I) son agentes inmunosupresores altamente activos, o agentes antineoplásicos, o agentes anti-HCV, los cuales, junto con uno o más soportes farmacéuticamente aceptables, pueden ser formulados en composiciones farmacéuticas para la prevención o tratamiento de condiciones patológicas, pero sin limitarse a, trastornos inmunes y autoinmunes, rechazos de trasplantes de órganos y células, trastornos proliferativos celulares, trastornos cardiovasculares, trastornos del sistema nervioso central y hepatitis C. Los compuestos que tienen la fórmula general (I) también son útiles para la prevención o tratamiento de un trastorno relacionado con el TNF-a en un mamífero, pero sin limitarse a: - choque séptico o endotóxico, - enfermedades mediadas por el TNF-a, patologías y condiciones asociadas con y/o inducidas por niveles anormales de TNF-a que ocurran en tipo o localización sistémica, localizada o tejido particular en el cuerpo del mamífero, efectos tóxicos del TNF-a y/o agentes quimioterapéuticos anticáncer, - daños después de irradiación de un tejido del mamífero por elementos radioactivos, y - caquexia. Los compuestos que tienen la fórmula general (I) también son útiles para la prevención o tratamiento de un trastorno mediado por la actividad de la fosfodiesterasa-4 en un mamífero, pero sin limitarse a, la disfunción eréctil. En una modalidad más, la presente invención se relaciona con preparaciones combinadas que contienen al menos un compuesto de la fórmula general (I) y uno o más fármacos, como, pero sin limitarse a, fármacos inmunosupresores y/o inmunomoduladores, fármacos antineoplásicos, antihistaminas, inhibidores de agentes causantes de condiciones alérgicas, inhibidores de fosfodiesterasa 4, y agentes antivirales. En una modalidad más, la presente invención se relaciona con la prevención y tratamiento de las condiciones patológicas citadas anteriormente mediante la administración al paciente que necesite del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula general (I) opcionalmente en forma de una composición farmacéutica o una preparación combinada con otro fármaco adecuado.

En otra modalidad, la presente invención se relaciona con varios procesos y métodos para producir los derivados de pirido (3, 2-d) pirimidina novedosos definidos en la fórmula general (I) asi como sus sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos, solvatos y estereoisómeros, por ejemplo via uno o más grupos de intermediarios de pirido (3, 2-d) pirimidina trisustituidos como se especificó aqui anteriormente. En otra modalidad más, la presente invención se relaciona con el uso de pirido (3, 2-d) pirimidinas, mono sustituidas, disustituidas y trisustituidas, cualquiera que sea su patrón de sustitución (es decir con un patrón de sustitución más alto que el de la fórmula general (I) aquí anteriormente, incluyendo patrones de sustitución de las pirido (3, 2-d) pirimidinas descritas en la sección "Antecedentes de la Invención" ) , como inhibidores de la fosfodiesterasa-4. En una modalidad especifica, ese uso incluye el método de tratamiento de una enfermedad mediada por la actividad de la fosfodiesterasa-4 en un paciente, que comprende la administración de una cantidad efectiva, preferiblemente una cantidad inhibidora de la fosfodiesterasa 4, de un derivado de pirido ( 3, 2-d) -pirimidina. Esa enfermedad incluye, pero no se limita a, disfunción eréctil, por ejemplo impotencia vasculogénica en un individuo masculino.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 muestra esquemáticamente un primer método para producir derivados de pirido ( 3, 2-d) pirimidina trisustituidos en las posiciones 2,4,6 que tienen la fórmula (I) donde el sustituyente en la posición 2 es amino, así como intermediarios de los mismos donde el sustituyente en la posición 2 es un amino protegido en N como acetamido y/o donde el sustituyente en la posición 4 es hidroxi, cloro o triazolilo. La Figura 2 muestra esquemáticamente un segundo método para producir derivados de pirido ( 3, 2-d) pirimidina trisustituidos en las posiciones 2,4,6 que tienen la fórmula (I) donde el sustituyente en la posición 2 es amino, así como intermediarios de los mismos donde el sustituyente en la posición 2 es amino protegido en N como acetamido y/o donde el sustituyente en la posición 4 es hidroxi, cloro o triazolilo. La Figura 3 muestra esquemáticamente un método para producir intermediarios de pirido (3, 2-d) pirimidina trisustituidos en las posiciones 2,4,6 que tienen la fórmula (I), asi como inrtermediarios donde el sustituyente en ?a posición 4 es hidroxi, cloro o triazolilo. La Figura 4 muestra esquemáticamente otro método para producir intermediarios de pirido ( 3, 2-d) pirimidina trisustituidos en las posiciones 2,4,6 que tienen la fórmula (I), asi como intermediarios donde el sustituyente en las posiciones 2 y 4 son hidroxi o cloro. La Figura 5 muestra esquemáticamente un primer método para producir derivados de pirido (3, 2-d) pirimidina trisustituidos en las posiciones 2,4,7 que tienen la fórmula (I), donde el sustituyente en la posición 2 es amino, así como intermediarios de los mismos donde el sustituyente en la posición 2 es un amino protegido en N con acetamido y/o donde el sustituyente en la posición 4 es hidroxi, cloro o triazolilo. La Figura 6 muestra esquemáticamente un segundo método para producir derivados de pirido (3, 2-d) pirimidina trisustituidos en las posiciones 2,4,7 que tienen la fórmula (I) donde el sustituyente en la posición 2 es amino, asi como intermediarios de los mismos, donde el sustituyente en la posición 2 es un amino protegido en N como acetamido y/o donde el sustituyente en la posición 4 es hidroxi, cloro o triazolilo. La Figura 7 muestra esquemáticamente un método para producir intermediarios de pirido (3, 2-d) pirimidina trisustituidos en las posiciones 2,4,7 que tienen la fórmula (I), asi como intermediarios donde el sustituyente en la posición 4 es hidroxi, cloro o triazolilo. La Figura 8 muestra esquemáticamente otro método para producir intermediarios de pirido (3, 2-d) pirimidina trisustituidos en las posiciones 2,4,7 que tienen la fórmula (I), asi como intermediarios donde el sustituyente en las posiciones 2 y 4 son hidroxi o cloro.

DEFINICIONES A menos que se establezca otra cosa aquí, el término "trisustituido" significa que tres de los átomos de carbono están en las posiciones 2, 4 y .6 o, alternativamente, en las posiciones 2, 4 y 7 de la porción de pirido (3,2-d) pirimidina (de acuerdo a la numeración de átomos estándar para la porción de pirido (3, 2-d) pirimidina) ) están sustituidos con un átomo o grupo de átomos diferente al hidrógeno. El término " tetrasustituido" significa que los cuatro átomos de carbono que están en las posiciones 2, 4, 6, y 7 de la porción de pirido (3, 2-d) pirimidina están sustituidos con un átomo o grupo de átomos diferentes al hidrógeno. Como se usa aqui con respecto a un radical sustituyente, y a menos que se establezca otra cosa, el término "alquilo de C?-7" significa radicales monovalentes hidrocarbúricos acíclicos saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 7 átomos de carbono como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, n-butilo, 1-metiletilo (isopropilo), 2-metilpropilo (isobutilo), 1, 1-dimetiletilo (ter-butilo) , 2-metilbutilo, n-pentilo, dimetilpropilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, n-heptilo y similares. Por analogía, el término "alquilo de C?.?2" se refiere a aquellos radicales que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, es decir hasta e incluyendo el dodecilo. Como se usa aqui, con re'specto a un radical sustituyente y a menos que se establezca otra cosa, el término "acilo" se refiere ampliamente a un sustituyente derivado de un ácido como ácido monocarboxílico orgánico, un ácido carbónico, un ácido carbámico (que da como resultado un sustituyente de carbamoilo) o el tioácido o ácido imidico (que da como resultado un sustituyente carbamidoilo) correspondiente a los ácidos, y el término "sulfonilo" se refiere a un sustituyente derivado de un ácido sulfónico orgánico, donde los ácidos comprenden un grupo alifático, aromático o heterocíclico en la molécula. Un tipo específico de grupo "acilo" dentro del alcance de la definición anterior se refiere a un grupo carbonilo (oxo) adyacente a un grupo alquilo de C?_7, cicloalquilo de C3.?o, arilo, arilalquilo o heterociclico, siendo todos ellos como se definieron aquí. Los ejemplos adecuados de grupos acilo pueden encontrarse más adelante. Los grupos acilo y sulfonil-o que se originan de ácidos monocarboxílicos alifáticos o cicloalifáticos son designados aqui como grupos acilo y sulfonilo alifáticos o cicloalifáticos e incluyen, pero no se limitan a, lo siguiente: alcanoilo (por ejemplo formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo y similares); cicloalcanoilo (por ejemplo ciclobutan-carbonilo, ciclopentancarbonilo, ciclohexancarbonilo, 1-adamantancarbonilo y similares) ; - cicloalquil-alcanoilo (por ejemplo ciclohexil-acetilo, ciclopentilacetilo y similares) ; alquenoilo (por -ejemplo acriloilo, metacriloilo, crotonoilo y similares); alquiltioalcanoilo (por ejemplo metilito-acetilo, etiltioacetilo y similares); alcansulfonilo (por ejemplo mesilo, etansulfonilo, propansulfonilo y similares) ; - alcoxicarbonilo (por ejemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo y similares) ; - alquilcarbamoilo (por ejemplo metilcarbamoilo y similares) ; - (N-alquil) tiocarbamoilo (por ejemplo (N-metil) -tiocarbamoilo y similares); - alquilcarbamidoilo (por ejemplo metil-carbamidoilo y similares); y - alcoxalilo (por ejemplo metoxalilo, etoxalilo, propoxalilo y similares); Los grupos acilo y sulfonilo también pueden originarse de ácidos monocarboxilicos aromáticos e incluyen, pero no se limitan a los siguientes: aroilo (por ejemplo benzoilo, toluoilo, xiloilo, 1-nafto?lo, 2-nafto?lo y similares) ; - aralcanoilo (por ejemplo femlacetilo y similares) ; - aralquenoilo (por ejemplo cinamoilo y similares) ; - ariloxialcanoilo (por ejemplo fenoxiacetilo y similares) ; - ariltioalcanoilo (por ejemplo feniltioacetilo y similares) ; - arilammoalcanoilo (por ejemplo N-fenilglicilo, y similares) ; arilsulfonilo (por ejemplo bencensulfonilo, toluensulfonilo, naftalen sulfonilo y similares); - ariloxicarbonilo (por ejemplo fenoxicarbonilo, naftiloxicarbonilo y similares) ; aralcoxicarbonilo (por ejemplo benciloxi-carbonilo y similares); arilcarbamoilo (por ejemplo fenilcarbamoilo, naftilcarbamoilo y similares) ; - arilglioxiloilo (por ejemplo fenilglioxiloilo y similares) ariltiocarbamoilo (por ejemplo feniltio-carbamoilo y similares) ; y - arilcarbamidoilo (por ejemplo fenilcarbamidoilo y similares) .

Los grupos acilo también pueden originarse de ácidos monocarboxilicos heterociclicos e incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: - heterociclico-carbonilo, en el cual el grupo heterociclico es como se define aquí, preferiblemente un anillo heterociclico de 5 a 7 miembros aromático o no aromático con uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre en el anillo (por ejemplo tiofenoilo, furoilo, pirrolcarbonilo, nicotinoilo y similares); y heterociclico-alcanoilo en el cual el grupo heterocíclico es como se define aquí, preferiblemente un anillo heterociclico de 5 a 7 miembros aromático o no aromático con uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno, y azufre en el anillo (por ejemplo tiofenenacetilo, furilacetilo, imidazolilpropionilo, tetrazolilacetilo, 2- (2-amino-4-tiazolil) -2-metoxiiminoacetilo y similares). Como se usa aqui con respecto a un radical sustituyente, y a menos que se establezca otra cosa, el término "alquileno de C?-7" significa el radical hidrocarbúrico divalente correspondiente al alquilo de C?-7 definido anteriormente, como metileno, bis (metileno) , tris (metileno) , tetrametileno, hexametileno y similares. Como se usa aqui con respecto al radical sustituyente, a menos que se establezca otra cosa, el término "cicloalquilo de C3-?o" significa un radical monovalente hidrocarbúrico saturado mono o policíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, como por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo y similares, o un radical monovalente hidrocarbúrico saturado policíclico de C7- 0 que tiene de 7 a 10 átomos de carbono como, por ejemplo, norbornilo, fenquilo, trimetiltricicloheptilo o adamantilo. Como se usa aqui con respecto a un radical sustituyente, y a menos que se establezca otra cosa, el término "cicloalquil-alquilo de C3_?o" se refiere a un radical monovalente hidrocarbúrico saturado alifático (preferiblemente un alquilo de C?_7 como se definió anteriormente) al cual ya está ligado un cicloalquilo de C3-0 (como se definió anteriormente) como, pero sin limitarse a ciciohexilmetilo, ciclopentilmetilo y similares. Como se usa aqui con respecto a un radical sustituyente, y a menos que se establezca otra cosa, el término "cicloalquileno de C3-?o" significa el radical hidrocarbúrico divalente correspondiente al cicloalquilo de C3-0 definido anteriormente. Como se usa aquí con respecto a un radical sustituyente, y a menos que se establezca otra cosa, el término "arilo" designa cualquier radical hidrocarbúrico monovalente aromático mono o policiclico que tenga de 6 hasta 30 átomos de carbono, pero sin limitarse a fenilo, naftilo, antracenilo, fenantracilo, fluorantenilo, crisenilo, pirenilo, bifenililo, terfenilo, picenilo, indenilo, bifenilo, indacenilo, benzociclobutenilo, benzociclooctenilo y similares, incluyendo radicales cicloalquilo de C4-8 fusionados con benzo (siendo el último como se definió anteriormente) como, por ejemplo, indanilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo y similares, estando todos los radicales opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, amino, trifluorometilo, hidroxilo, sulfhidrilo y nitro, como por ejemplo 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 3, 4-diclorofenilo, 4-cianofenilo, 2, 6-diclorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3, 5-diclorofenilo y similares. Como se usa aqui, por ejemplo con respecto a un radical sustituyente como la combinación de sustituyentes en ciertas posiciones del anillo de pirido ( 3, 2-d) pirimidina junto con los átomos de carbono en la misma posición del anillo, y a menos que se establezca otra cosa, el término "homocíclico" significa un radical hidrocarbúrico mono o policiclico, saturado o monoinsaturado o poliinsaturado que tiene de 4 hasta 15 átomos de carbono pero que no incluye heteroátomos en el anillo; por ejemplo la combinación de sustituyentes puede formar un radical alquileno de C2-e como el tetrametileno, el cual se cicliz.a con los átomos de carbono en ciertas posiciones del anillo de pirido (3,2-d) pirimidina . Como se usan aquí con respecto a un radical sustituyente (incluyendo la combinación de sustituyentes en ciertas posiciones del anillo de pirido (3, 2-d) pirimidina junto con los átomos de carbono en la misma posición del anillo) , y a menos que se establezca otra cosa, el término "heterociclico" significa un radical hidrocarbúrico mono- o policiclico, saturado o monoinsaturádo o poliinsaturado monovalente que tiene de 2 a 15 átomos de carbono y que incluye uno o más heteroátomos en uno o más anillos heterocíclicos, teniendo cada uno de los anillos de 3 a 10 átomos (incluyendo opcionalmente además uno o más heteroátomos unidos a uno o más átomos de carbono del anillo, por ejemplo en forma de un grupo carbonilo o tiocarbonilo o selenocarbonilo, y/o a uno o más heteroátomos del anillo, por ejemplo en forma de un grupo sulfona, sulfóxido, N-óxido, fosfato, fosfonato u óxido de selenio) , siendo cada uno de los heteroátomos seleccionado independientemente del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno, azufre, selenio y fósforo, incluyendo también radicales donde un anillo heterocíclico está fusionado a uno o más anillos hidrocarbúricos aromáticos por ejemplo en forma de radicales heterocíclicos fusionados con benzo, fusionados con dibenzo y fusionados con nafto; dentro de esta definición se incluyen los radicales heterociclicos como, pero sin limitarse a, diacepinilo, oxadiacinilo, tiadiacinilo, ditiacinilo, triazolonilo, diacepinonilo, triacepinilo, triacepinonilo, tetracepinonilo, benzoquinolinilo, benzotiacinilo, benzotiacinonilo, benzoxa-tiinilo, benzodioxinilo, benzoditiinilo, benzoxacepinilo, benzotiacepinilo, benzodiacepinilo, benzodioxepinilo, benzoditiepinilo, benzoxazocinilo, benzotiazocinilo, benzodiazocinilo, benzoxatiocinilo, benzodioxocinilo, benzotrioxepinilo, benzoxatiacepinilo, benzoxadiacepinilo, benzotia-diacepinilo, benzotriacepinilo, benzoxatiepinilo, benzotriacinonilo, benzoxazolinonilo, azetidinonilo, azaspiroundecilo, ' ditiaspirodecilo, selenacinilo, selenazolilo, selenofenilo, hipoxantinilo, azahipo-xantinilo, bipiracinilo, bipiridinilo, oxazolidinilo, diselenopirimidinilo, benzodioxocinilo, benzopirenilo, benzopiranonilo, benzofenacinilo, benzoquinolicinilo, dibenzo-carbazolilo, dibenzoacridinilo, dibenzofenacinilo, dibenzotiepinilo, dibenzoxepinilo, dibenzopiranonilo, dibenzoquinoxalinilo, dibenzotiacepinilo, dibenzisoquinolinilo, tetraazaadamantilo, tiatetraazaadamantilo, oxauracilo, oxacinilo, dibenzotiofenilo, dibenzofuranilo, oxazolinilo, oxazolonilo, azaindolilo, azolonilo, tiazolinilo, tiazolonilo, tiazolidinilo, tiazanilo, pirimidonilo, tiopirimidonilo, tiamorfolinilo, azlactonilo, naftindazolilo, naftindolilo, naftotiazolilo, nafto-tioxolilo, naftoxindolilo, naftotriazolilo, naftopiranilo, oxabicicloheptilo, azabencimidazolilo, azacicloheptilo, azaciclooctilo, azaciclononilo, azabiciclononilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidro-pironilo, tetrahidroquinoleinilo, tetrahidrotienilo y dióxidos de los mismos, dióxido de dihidrotienilo, dioxindolilo, dioxinilo, dioxenilo, dioxacinilo, tioxanilo, tioxolilo, tiourazolilo, tiotriazolilo, tiopiranilo, tiopironilo, coumarinilo, quinoleinilo, oxiquinoleinilo, quinuclidinilo, xantinilo, dihidropiranilo, benzodihidrofurilo, benzotiopironilo, benzotiopiranilo, benzoxacinilo, benzoxazolilo, benzo-dioxolilo, benzodioxanilo, benzotiadiazolilo, benzo-triacinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, fenotioxinilo, fenotiazolilo, fenotienilo (benzotiofuranilo) , fenopironilo, fenoxazolilo, piridinilo, dihidropiridinilo, tetrahidro-piridinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piracinilo, pirimidinilo, piridacinilo, triacinilo, tetracinilo, triazolilo, benzotriazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, furilo, dihidrofurilo, furoilo, hidantoinilo, dioxolanilo, dioxolilo, ditianilo, ditienilo, ditiinilo, tienilo, indolilo, indazolilo, benzofurilo, qumolilo, quinazolmilo, quinoxalmilo, carbazolilo, f enoxacimlo, f enotiacmilo, xantenilo, purinilo, benzotienilo, naf totienilo, tiantrenilo, piranilo, pironilo, benzopironilo, isobenzof uranilo, cromenilo, f enoxatunilo, indolicinilo, qumolicinilo, ísoqumolilo, ftalacinilo, naftipdmilo, cinolinilo, fteridinilo, carbolinilo, acridinilo, pepmidinilo, f enantrolinilo, fenacmilo, fenotiacmilo, midazolinilo, ímidazolidinilo, bencimidazolilo, pirazolmilo, pirazolidmilo, pirrolmilo, pirrolidinilo, piperacmilo, updinilo, timidmilo, citidinilo, azirmilo, aziridinilo, diazirinilo, diaziridimlo, oxiranilo, oxaziridinilo, dioxiranilo, tnranilo, acetilo, dihidro-acetilo, acetidinilo, oxetilo, oxetanilo, oxetanonilo, homopiperacmilo, homopiperidmilo, tietilo, tietanilo, diazabiciclooctilo, diacetilo, diaziridinonilo, diaziridm-tionilo, cromanilo, cromanonilo, tiocromanilo, tiocromanonilo, tiocromenilo, benzofuranilo, bencisotiazolilo, benzo-carbazolilo, benzocromonilo, bencisoaloxacmilo, benzocoumapnilo, tiocoumarinilo, f eno-metoxacmilo, feno-paroxacmilo, f entriacmilo, tiodiacimlo, tiodiazolilo, mdoxilo, tiomdoxilo, benzodiacinilo (por ejemplo, ftalacinilo) , ftalidilo, f talimidinilo, ftalazonilo, aloxacmilo, dibenzopironilo (es decir, xantonilo) , xantionilo, isatilo, isopirazolilo, isopirazolonilo, urazolilo, uracinilo, uretinilo, uretidinilo, succinilo, succinimido, bencilsultimilo, bencilsúltamilo y similares, incluyendo todas las formas isoméricas posibles de los mismos, donde cada átomo de carbono del anillo heterocíclico puede además estar sustituido independientemente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, nitro, alquilo de C?_7 (que contiene opcionalmente una o más funciones o radicales seleccionados del grupo que consiste de carbonilo (oxo) , alcohol (hidroxilo), éter (alcoxi), acetal, amino, imino, oximino, alquiloximino, aminoácido, ciano, éster o amida de ácido carboxílico, nitro, tioalquilo de C?-7, tio cicloalquilo de C3-10, alquilamino de C?-7, cicloalquilamino, alquenilamino, cicloalquenilamino, alquinilamino, arilamino, arilalquila ino, hidroxialquilamino, mercaptoalquilamino, alquilamino sustituido con heterocíclico, amino heterocíclico, arilamino sustituido con heterocíclico, hidracino, alquilhidracino, fenilhidracino, sulfonilo, sulfonamido y halógeno) , alquenilo de. C3-7, alquinilo de C2-7, haloalquilo de C?-7, cicloalquilo de C3-?0, arilo, arilalquilo, alquilarilo, alquiladlo, arilacilo, hidroxilo, amino, alquilamino de C?-7, cicloalquilamino, alquenilamino, cicloalquenilamino, alquinilamino, arilamino, arilalquilamino, hidroxialquilamino, mercaptoalquilamino, alquilamino sustituido con heterociclico, amino heterociclico, arilamino sustituido con heterociclico, hidracino, alquilhidracino, fenilhidracino, sulfhidrilo, alcoxi de C?-7, cicloalcoxi de C3-?0, ariloxi, arilalquiloxi, oxiheterocíclico, alquiloxi sustituido con heterociclico, tio alquilo de C?-7, tio cicloalquilo de C3-10, tioarilo, tioheterocíclico, arilalquiltio, alquiltio sustituido con heterocíclico, formilo, hidroxilamino, ciano, ácido carboxílico o esteres o tioésteres o amidas de los mismos, ácido tiocarboxílico o esteres o tioésteres o amidas de los mismos; dependiendo del número de insaturaciones en el anillo de 3 a 10 átomos, los radicales heterociclicos pueden ser subdivididos en radicales heteroaromáticos (o "heteroarilo") y radicales heterociclicos no aromáticos; donde un heteroátomo del radical heterociclico no aromático es nitrógeno, el último puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C?-7, cicloalquilo de C3-?o, arilo, arilalquilo y alquilarilo. Como se usan aquí con respecto a un radical sustituyente, y a menos que se establezca otra cosa, los términos "alcoxi de C?_7", "cicloalcoxi de C3-?o", "ariloxi", "árilalquiloxi" , "oxiheterocíclico", "tioalquilo de C?-7", "tiocicloalquilo de C3_?o", "ariltio", "arilalquiltio" y "tioheterocíclico" se refiere a sustituyentes donde un átomo de carbono de un alquilo de C?-7, respectivamente un radical cicloalquilo de C3-?o, arilo, arilalquilo o heterocíclico (cada uno de ellos como se define aquí), está unido a un átomo de oxigeno o un átomo de azufre divalente a través de un enlace sencillo como, pero sin limitarse a, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, isopropoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, isopentoxi, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, tiometilo, tioetilo, tiopropilo, tiobutilo, tiopentilo, tiociclopropilo, tiociclobutilo, tiociclo-pentilo, tiofenilo, feniloxi, benciloxi, mercaptobencilo, cresoxi, y similares. Como se usan aquí con respecto a un átomo sustituyente, y a menos que se establezca otra cosa, el término halógeno significa cualquier átomo seleccionado del grupo que consiste de flúor, cloro, bromo y yodo. Como se usan aqui con respecto a un radical sustituyente, y a menos que se establezca otra cosa, el término "halo alquilo de C?.7" significa un radical alquilo de C_7 (como se definió anteriormente) en el cual uno o más átomos de hidrógeno son reemplazados independientemente por uno o más halógenos (preferiblemente flúor, cloro o bromo) , como pero sin limitarse a difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, octafluoropentilo, dodecafluoroheptilo, diclorometilo y similares. Como se usan aquí con respecto a un radical sustituyente, y a menos que se establezca otra cosa, los términos "alquenilo de C2-7" designan un radical monovalente hidrocarbúrico aciclico lineal o ramificado que tiene una o más insaturaciones etilénicas y que tiene de 2 a 7 átomos de carbono, como por ejemplo, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo) , 1-butenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo, 3-hexenilo, 2-hexenilo, 2-heptenilo, 1, 3-butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, heptadienilo, heptatrienilo y similares, incluyendo todos los isómeros posibles de los mismos. Como se usan aquí con respecto a un radical sustituyente, y a menos que se establezca otra cosa, el término "cicloalquenilo de C3-?0" significa un radical monovalente hidrocarbúrico mono- o poliinsaturado monociclico que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, como por ejemplo ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciciohexenilo, ciclohexadienilo, ciclo-heptenilo, ciclohepta-dienilo, cicloheptatrienilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo y similares, o un radical monovalente hidrocarbúrico mono- o poliinsaturado policíclico de C7-?o que tiene de 7 a 10 átomos de carbono como diciclopentadienilo, fenquenilo (incluyendo todos isómeros del mismo, como el a-pinolenilo) , biciclo [2.2.1] -hept-2-enilo, biciclo [2.2.1 ] hepta-2, 5-dienilo, ciclo-fenquenilo y similares. Como se usan aqui con respecto a un radical sustituyente, y a menos que se establezca otra cosa, el término "alquinilo de C2-7" define radicales hidrocarbúricos de cadena lineal y ramificada que contienen uno o más enlaces triples y opcionalmente al menos un enlace doble y que tienen de 2 a 7 átomos de carbono como, por ejemplo, acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 2-pentinilo, 1-pentinilo, 3-metil-2-butinilo, 3-hexinilo, 2-hexinilo, l-penten-4-inilo, 3-penten-l-inilo, 1, 3-hexadien-l-inilo y similares. Como se usan aqui con respecto a un radical sustituyente, y a menos que se establezca otra cosa, los términos "arilalquilo", "arilalquenilo" y "alquilo sustituido con heterociclico" se refieren a un radical monovalente hidrocarbúrico saturado o etilénicamente insaturado alifático (preferiblemente un radical alquilo de C?-7 o alquenilo de C2- como se definió anteriormente) sobre el cual ya está unido un radical arilo o heterocíclico (como se definió anteriormente) via un átomo de carbono, y donde el radical alifático y/o el radical arilo o heterocíclico puede estar opoionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, amino, hidroxilo, sulfhidrilo, alquilo de C?-7, alcoxi de C?_ 7, trifluorometilo y nitro, como pero sin limitarse a bencilo, 4-clorobencilo, 4-fluorobencilo, 2-fluorobencilo, 3, 4-diclorobencilo, 2, 6-diclorobencilo, 3-metilbencilo, 4- metilbencilo, 4-ter-but?lbenc?lo, fenilpropilo, 1-naft?l-metilo, feniletilo, l-ammo-2-feniletilo, l-ammo-2- [ 4-hidroxi-fenil] etilo, l-ammo-2- [?ndol-2-?l] etilo, estiplo, piridilmetilo (incluyendo todos los isómeros de ios mismos), piridiletilo, 2- (2-p?r?d?l) isopropilo, oxazolil-butilo, 2-t?en?lmet?lo, pirroliletilo, morfolmiletilo, ?m?dazol-1-?l-et?lo, benzodioxolil etilo y 2-fur?lmet?lo. Como se usan aquí con respecto a un radical sustituyente, y a menos que se establezca otra cosa, los términos "alquilarilo" y "heterociclico sustituido con alquilo" se refieren a un radical arilo o, respectivamente, heterocíclico (como se definió anteriormente) sobre el cual están unidos uno o más radicales monovalentes hidrocarbúricos saturados o insaturados alifáticos, preferiblemente uno o más radicales alquilo de C?_7, alquenllo de C2- o cicloalquilo de C3-X0 como se definió anteriormente como, pero sin limitarse a, o-toluilo, m-toluilo, p-toluilo, 2,3-x?l?lo, 2,4-x?l?lo, 3,4-x?l?lo, o-cumenilo, m-cumenilo, p-cumenilo, o-c menilo, m-cimenilo, p-cimenilo, mesitilo, ter-butilfenilo, lutidmilo (es decir, dimetilpiridilo) , 2-met?laz?r?d?n?lo, metil-bencimidazolilo, metilbenzofuranilo, metilbenzotiazolilo, metilbenzotriazolilo, metilbenzoxazolilo y metilbenzselenazolilo. Como se usa aquí con respecto a un radical sustituyente, y a menos que se establezca otra cosa, el término "alcoxiarilo" se refiere a un radical arilo (como se definió anteriormente) sobre el cuál están unidos uno o más radicales alcoxi de C?-7 como se definió anteriormente, preferiblemente uno o más radicales metoxi, como, pero sin limitarse a, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxi- fenilo, 3, 4-dimetoxifenilo, 2, 4, 6-trimetoxifenilo, metoxi-naftilo y similares. Como se usan aquí con respecto a un radical sustituyente, y a menos que se establezca otra cosa, los términos "alquilamino", "cicloalquilamino", "alquenilamino", "cicloalquenilamino", "arilamino", "arilalquilamino", "alquilamino sustituido con heterociclico", "arilamino sustituido con heterocíclico", "amino heterocíclico" , "hidroxialquilamino", "mercaptoalquilamino" y "alquinilamino" significan que, respectivamente uno (de este modo, amino monosustituido) o aún dos radicales (de este modo, amino disustituido) alquilo de C?_7, cicloalquilo de C3-10, alquenilo de C2_ cicloalquenilo de C3_?o, arilo, arilalquilo, alquilo sustituido con • heterocíclico, arilo sustituido con heterociclico, heterocíclico (siempre que en este caso el átomo de nitrógeno no esté unido a un átomo de carbono del anillo heterocíclico) , mono- o polihidroxi alquilo de C?-7, mono- o polimercapto alquilo de C?-7, o alquinilo de C2_7 (cada uno de ellos como se definió anteriormente, respectivamente, e incluyendo la presencia de sustituyentes opcionales seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, amino, hidroxilo, sulfhidrilo, alquilo de C?-7, alcoxi de C?_ , trifluorometilo y nitro) están unidos a un átomo de nitrógeno a través de un enlace sencillo, como, pero sin limitarse a, anilino, 2-bromoanilino, 4-bromoanilino, 2-cloroanilino, 3-cloro-anilino, 4-cloroanilino, 3-cloro-4-metoxianilino, 5-cloro-2-metoxianilino, 2, 3-dimetilanilino, 2, 4-dimetilanilino, 2, 5-dimetilanilino, 2, 6-dimetilanilino, 3, 4-dimetilanilino, 2-fluoroanilino, 3-fluoroanilino, 4-fluoroanilino, 3-fluoro-2-metoxianilino, 3-fluoro-4-metoxianilino, 2-fluoro-4-metilanilino, 2-fluoro-5-metilanilino, 3-fluoro-2-metilanilino, 3-fluoro-4-metilanilino, 4-fluoro-2-metilanilino, 5-fluoro-2-metilanilino, 2-iodoanilino, 3-iodoanilino, 4-iodoanilino, 2-metoxi-5-metilanilino, 4-metoxi-2-metilanilino, 5-metoxi-2-metilanilino, 2-etoxianilino, 3-etoxianilino, 4-etoxianilino, bencilamino, 2-metoxibencilamino, 3-metoxibencilamino, 4-metoxibencilamino, 2-fluorobencilamino, 3-fluorobencilamino, 4-fluoro-bencilamino, 2-clorobencilamino, 3-clorobencilamino, 4-clorobencilamino, 2-aminobencilamino, difenilmetilamino, a-naftilamino, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, propenilamino, .n-butilamino, ter-butilamino, dibutilamino, 1, 2-diaminopropilo, 1,3-diaminopropilo, 1 , -diaminobutilo, 1, 5-diaminopentilo, 1,6- diaminohexilo, morfolinometilamino, 4-morfolinoanilino, hidroximetilamino, B-hidroxietilamino y etinilamino; esta definición también incluye radicales amino disustituidos mezclados donde el átomo de nitrógeno está unido a dos de esos radicales pertenecientes a dos subconjuntos diferentes de radicales, por ejemplo un radical alquilo y un radical alquenilo, o dos radicales diferentes dentro del mismo subgrupo de radicales, por ejemplo metiletilamino; entre los radicales amino disustituidos, los radicales amino sustituidos simétricamente son más fácilmente accesibles y de este modo usualmente preferidos desde un punto de vista de su facilidad de preparación. Como se usan aquí con respecto a un radical sustituyente, y a menos que se establezca otra cosa, los términos "éster de ácido (tio) carboxilico", "tioéster de ácido (tio) carboxílico" y "amida de ácido (tio) carboxílico" se refieren a radicales donde el grupo carboxilo o tiocarboxilo está unido al residuo de hidrocarbonilo de un alcohol, un tiol/' un poliol, un fenol, un tiofenol, una amina primaria o secundaria, una poliamina, un amino-alcohol o amoniaco, siendo el residuo de hidrocarbonilo seleccionado del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, alquilamino, cicloalquilamino, alquenilamino, cicloalquenilamino, arilamino, arilalquilamino, alquilamino sustituido con heterocíclico, amino heterocíclico, arilamino sustituido con heterociclico, hidroxialquilamino, mercapto-alquilamino o alquinilamino (como se definió anteriormente, respectivamente) . Como se usan aquí con respecto a un radical sustituyente, y a menos que se establezca otra cosa, el término "aminoácido" se refiere a un radical derivado de una molécula que tenga la fórmula química H2N-CHR-COOH, donde R es el grupo lateral de átomos que caracterizan al tipo de aminoácido; la molécula puede ser una de los 20 aminoácidos naturales o cualquier aminoácido no natural similar . Como se usa aquí y a menos que se establezca otra cosa, el término "estereoisómero" se refiere a todas las formas isoméricas así como conformacionales diferentes posibles que puedan poseer los compuestos de fórmula (I) en particular todas las formas estereoquímicas y conformacionalmente isoméricas posibles, todos los diastereoméros, enantiómeros y/o conformeros de la estructura molecular básica. Algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas tautoméricas, todas las últimas e incluidas dentro del alcance de la presente invención. Como se usa aquí y a menos que se establezca otra cosa, el término "enantiómero" significa cada forma óptimamente activa individual de un compuesto de la invención, que tiene una pureza óptica o exceso enantiomérico (de acuerdo a lo determinado por métodos estándar en la técnica) de al menos 80% (es decir, al menos 90% de un enantiómero y a lo más 10% del otro enantiómero) , preferiblemente al menos 90% y de manera más preferible al menos 98%. Como se usa aqui y a menos que se establezca otra cosa, el término "solvato" incluye cualquier combinación que pueda ser formada por un derivado de pirido (3,2-d) pirimidina de esta invención con un solvente inorgánico adecuado (por ejemplo hidratos) o solvente orgánico, como, pero sin limitarse a alcoholes, cetonas, esteres, éteres, nitrilos y similares.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En la primera modalidad de la invención, los derivados de pirido ( 3, 2-d) pirimidina son como se definen en la fórmula general (I), donde cada uno de los sustituyentes Rx, R2, R3 y/o R4 pueden corresponder independientemente a cualquiera de las definiciones dadas anteriormente, en particular con cualquiera de los significados individuales (como se ilustró anteriormente) de términos genéricos usados para los radicales sustituyentes, como, pero sin limitarse a, "alquilo de C?-7", "cicloalquilo de C3-Lu", "alquenilo de C2.7", "alquinilo de C2-7", "arilo", "homociclico", "heterociclico", "halógeno", "cicloalquenilo de C3-0", "alquilarilo", "arilalquilo", "alquilamino", "cicloalquil-amino" , "alquenilamino", "alquinilamino", "arilamino", "arilalquilamino", "alquilamino sustituido con heterocíclico", "amino heterocíclico", "arilamino sustituido con heterociclico", "hidroxialquilamino", "mercaptoalquilamino", "alquinilamino", "alcoxi de C?-7", "cicloalcoxi de C3-X0", "tioalquilo de C?_7", "tio cicloalquilo de C3-?o", "halo alquilo de C?_7", "aminoácido" y similares. En la segunda modalidad de la invención, los intermediarios de pirido ( 3, 2-d) pirimidina novedosos son como se especificó aquí anteriormente, donde cada uno de los sustituyentes Rx, R2, R3 y/o R4 pueden corresponder independientemente a cualquiera de las definiciones dadas con respecto a la fórmula general (I), en particular con cualquiera de los significados individuales (como se ilustró anteriormente) de los términos genéricos usados para los radicales sustituyentes, como, pero sin limitarse a, "alquilo de C?- ", "cicloalquilo de C3-?o", "alquenilo de C2-7", "alquinilo de C2-7", "arilo", "homociclico", "heterociclico", "halógeno", "cicloalquenilo de C3-10", "alquilarilo", "aril-alquilo", "alquilamino", "cicloalquilamino", "alquenilamino", "alquinilamino", "aril-amino" , "aril- alquilamino", "alquilamino sustituido con heterocíclico", "amino heterocíclico", "arilamino sustituido con heterocíclico", "hidroxialquilamino", "mercaptoalquilamino", "alquinilamino", "alcoxi de C?-7", "cicloalcoxi de C3-0", "tioalquilo de C?_7", "tiocicloalquilo de C3_10", "halo alquilo de C?_7", "aminoácido" y similares. Dentro de la clase de compuestos que tiene la formula general (I), un grupo preferido es uno donde R2 es un grupo piperacinilo opcionalmente sustituido en N con un sustituyente R5 como se definió aqui anteriormente. El grupo piperacinilo puede estar sustituido además, en uno o más átomos de carbono, por un número n de sustituyentes R0 donde n es un entero de 0 a 6 y donde, cuando n es al menos 2, cada R0 puede ser definido independientemente de los otros. La presencia de uno o más de esos sustituyentes R? en uno o más átomos de carbono es una forma adecuada de introducir quiralidad en los derivados de pirido (2,3-d) pirimidina que tiene la formula general (I) así como en los intermediarios correspondientes.' En la práctica, la elección de esos sustituyentes R0 puede ser restringida por la disponibilidad comercial de la piperacina sustituida. De manera más preferiblemente R2 es un grupo piperacin-1-ilo, n es 0, 1 ó 2, y un ejemplo representativo del sustituyente R0 es metilo o fenilo como por ejemplo en el 2-metilpiperacin-1-ilo, 2-fenilpiperacin-1-ilo y 2, 5-dimetil- piperacin-1-ilo . Dentro del grupo preferido de compuestos, una modalidad más especifica de la invención es una donde uno de los dos átomos de nitrógeno del grupo piperacinilo contiene un sustituyente R5 el cual tiene una función carbonilo (oxo) o tiocarbonilo (tioxo) o sulfonilo preferiblemente inmediatamente adyacente al átomo de nitrógeno. En otras palabras, esta modalidad específica significa que cuando R5 es seleccionado de, respectivamente, acilo, tioacilo, amida, tioamida, sulfonilo, sulfinilo, carboxilato y tiocarboxilato, entonces R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual está unido forma, respectivamente, un grupo amida, tioamida, urea, tiourea, sulfonamido, sulfinamido, carbamato o tiocarbamato. Especies especialmente útiles de derivados de pirido (3, 2-d) pirimidina gue tienen la fórmula general (I) son aquéllas donde el sustituyente R2 es un grupo piperacin-1-ilo, estando el grupo sustituido en la posición 4 con un sustituyente R5, donde R5 es seleccionado del grupo que consiste de: - CORs donde Rs es seleccionado de hidrógeno; alquilo de C?-7; cicloalquilo de C3-?o; arilo opcionálmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C?-7, ciano y alcoxi de C?_7; heterociclico opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; arilalquilo; ariloxialquilo; arilalcoxialquilo; alcoxialquilo; arilalcoxi; ariloxi; arilalquenilo; alquilo sustituido con heterocíclico; alquilamino y arilamino; representativos pero ejemplos no limitantes de Rg son el metilo, etilo, pentilo, ciciohexilo, fenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 4-butilfenilo, 4-cianofenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-pentoxifenilo, naftilo, 2-tienilo, 4-piridinilo, 1-tetrahidropirrolilo, 2-tetrahidropirrolilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2, 4-dicloro-5-fluoro-3-piridinilo, dietilamino, diisopropilamino, difenilamino, fenil-etilo, 4-clorobencilo, fenoximetilo, benciloximetilo, metoximetilo, 2-tienilmetilo, estirilo, benciloxi, fenoxi, l-amino-2-feniletilo, l-amino-2- [ 4-hidroxifenil] etilo y l-amino-2- [indol-2-il] etilo; - CSRg, donde Rg se selecciona del grupo que consiste de alquilamino y ariloxi, como, pero sin limitarse a dimetilamino y fenoxi; - S02R??í donde R?o es seleccionado del grupo que consiste de arilo y arilalquilo, como, pero sin limitarse a fenilo y bencilo; y - Rx , donde Rx es seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C?-7, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, alcoxialquilo, alquilo sustituido con heterocíclico, cicloalquilalquilo, heterocíclico, cicloalquilo de C3-10, alquilaminoalquilo, ariloxialquilo, alcoxiarilo, cianoalquilo, D-carboxilatoalquilo y carboxamidoalquilo . Las especies especialmente útiles de derivados de pirido (3, 2-d) pirimidina que tienen la fórmula general (I) son aquéllas donde el sustituyente Rx es un grupo de la fórmula general R6-NR7R2, donde R6 es un enlace o alquileno de C?-3, donde R7 y R?2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?_7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7, arilo, arilalquilo, cicloalquilo de C3.?o y heteroarilo, o donde N, R7 y RJ juntos forman un heterociclo. Dentro de esta subclase de derivados, se prefiere que cuando R? sea un enlace o metileno, y/o R7 sea metilo, etilo, propilo o ciclopropilmetilo, y/o N, R7 y R2 juntos formen morfolinilo, 2, 6-dimetilmorfolinilo, pirrolidinilo, azepanilo, 3, 3, 5-trimetilazepanilo, piperidinilo, 2-metilpiperidinilo o 2-etilpiperidinilo. Los métodos para introducir esos sustituyentes en la posición 2 del anillo de pirido (3, 2-d) pirimidina son descritos exhaustivamente en la WO 03/062209. La presente invención proporciona además varios procesos y métodos para producir los derivados de pirido (3, 2-d) pirimidina novedosos que tienen la fórmula general (I). Como regla general, la preparación de esos compuestos se basa en el principio de que, partiendo de un precursor de pirido (3, 2-d) pirimidina adecuado (usualmente una piridina trisustituida en las posiciones 2,3,6), cada uno de los sustituyentes R2, R3, R4 y Rx puede ser introducido por separado sin influenciar de manera adversa la presencia de uno o más sustituyentes ya introducidos en otras posiciones en la porción de pirido (3, 2-d) pirimidina o la capacidad de introducir sustituyentes adicionales posteriormente. Han sido desarrollados métodos de elaboración por los inventores de la presente, los cuales pueden ser usados de manera alternativa a, o pueden ser combinados, con los métodos de síntesis ya conocidos en la técnica de derivados de pirido (3, 2-d) pirimidina (dependiendo del compuesto final blanco) . Por ejemplo, la síntesis de mono- y di-N-óxidos de los derivados de pirido (3, 2-d) pirimidina de esta invención puede ser lograda fácilmente tratando los derivados con un agente oxidante como, pero sin limitarse a, peróxido de hidrógeno (por ejemplo en presencia de ácido acético) o perácido como el ácido cloroperbenzoico. Los métodos para producir esos derivados de pirido (3, 2-d) pirimidina de la presente invención serán ahora explicados con mayor detalle con referencia a las figuras anexas 1 a 8 donde, a menos que se establezca otra cosa aquí posteriormente, cada uno de los grupos sustituyentes o átomos R2, R3, R4 y R son como se definen en la fórmula (I) de la invención y, más específica, pueden corresponder a cualquiera de los significados individuales descritos anteriormente.

En la descripción de los pasos de reacción implicados en cada figura, se hace referencia al uso de ciertos catalizadores y/o ciertos tipos de solventes. Deberá comprenderse que cada catalizador mencionado será 5 usado en una cantidad catalítica bien conocida por el experto en la técnica con respecto al tipo de reacción implicada. Los solventes que pueden ser usados son los siguientes pasos de reacción que incluyen varios tipos de solventes orgánicos como solventes próticos, solventes 10 apróticos polares y solventes no polares asi como solventes acuosos los cuales son inertes bajo las condiciones de reacción relevantes. Los ejemplos más específicos incluyen hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos clorados, éteres, hidrocarburos alifáticos, alcoholes, esteres, cetonas, 15 amidas, agua o mezclas de los mismos, así como solventes supercríticos como dióxido de carbono (cuando la reacción se efectúa bajo condiciones supercriticas) . Las condiciones de temperatura y presión de reacción adecuadas aplicables a cada tipo de paso de reacción no serán detalladas aquí pero 20 no se apartan de las condiciones relevantes ya conocidas por aquellos expertos con respecto al tipo de reacción implicada y el tipo de solvente usado (en particular su punto de ebullición) . La Figura 1 muestra esquemáticamente un primer ¿ b método para producir derivados de pirido (3 , 2-d) pirimidina trisustituidas en las posiciones 2,4,6 que tienen la fórmula (I) donde el sustituyente en la posición 2 es amino, así como intermediarios de los mismos donde un sustituyente en la posición 2 es un amino protegido en N como acetamida y/o donde el sustituyente en la posición 4 es hidroxi, cloro o triazolilo. El grupo nitro de la 6-cloro-2-ciano-3-nitropiridina es reducido en el paso (a) ya sea catalíticamente (por ejemplo usando platino o paladio bajo una atmósfera de hidrógeno) o quimicamente (por ejemplo usando hierro o estaño bajo condiciones acidas). Una reacción de cierre del anillo que conduce a la formación del andamio de pirido [3, 2-d] pirimidina ocurre en el paso (b) por el tratamiento de la 6-cloro-2-ciano-3-aminopiridina con un reactivo para acerar el anillo, como, pero sin limitarse a, cloroformamidina o guanidina. La hidrólisis acuosa bajo condiciones acidas acuosas se produce entonces 2-amino-6-cloro-pirido [ 3, 2-d] pirimidin-4(3H)ona en el paso (c) . En el paso (d) , el átomo de cloro en la posición 6 puede ser usado como un grupo saliente para una variedad de reacciones catalizadas con paladio, como, pero sin limitarse a, la reacción de Suzuki (por tratamiento de la 2-amino-6-cloro-pirido [3, 2-d] pirimidin-4(3H)ona con un ácido aril borónico que conduce a la formación de un derivado de biarilo) y la reacción de Heck (por tratamiento de 2-amino-6-cloro-pirido [3, 2-d] pirimidin- 4(3H)ona con una amplia variedad de alquenos o alquinos terminales, produciendo de este modo compuestos de alquenilo o alquinilo) . En el paso (e) , el grupo amino en la posición 2 es protegido, por ejemplo por un grupo pivaloilo (no mostrado en la Figura 1) o acetilo, por reacción con anhidrido acético o anhídrido de pivaloilo en piridina como un solvente, dando de este modo como resultado la instrucción de un grupo amino protegido en N en la posición 2, como, pero sin limitarse a, acetamido o pivalamido. La activación del grupo ,hidroxilo tautomérico en la posición 4 del andamio de pirido [3, 2-d] pirimidina para la reacción de desplazamiento nucleofílico posterior, ocurre en el paso (f) preparando el derivado de 4- (1,2,4-triazolil ) -pirido [3, 2-d] pirimidina o derivado de 4-cloro-pirido [3, 2-d] pirimidina correspondiente. El derivado de 4-triazolilo puede ser obtenido tratando el derivado de 4-oxo-pirido [ 3, 2-d] pirimidina con P0C13 o fósforodicloridato de 4-clorofenilo y 1, 2, 4-triazol en un solvente apropiado, como pero sin limitarse a piridina o acetonitrilo. El derivado de 4-cloro puede ser obtenido tratando el 4-oxo-pirido [3, 2-d] pirimidina con cloruro de tionilo o P0C13. El átomo de cloro o grupo de triazolilo es designado como L en la Figura 1. El desplazamiento nucleofílico del grupo triazolilo o el átomo de cloro ocurre en el paso (g) por la reacción con un nucleófilo apropiado que tiene la fórmula general R2H, donde R2 es como se define en la fórmula general (I), en un solvente aprótico polar. Cuando la piperacina es introducido en el paso (g) de este método, así como en el paso correspondiente de algunos métodos adicionales descritos aquí, el segundo átomo de nitrógeno de este sustituyente de piperacin-1-ilo puede, si se desea, ser acoplado con un ácido carboxílico o cloruro de ácido tiocarboxílico o cloruro de sulfonilo R5C1 adecuado a temperatura ambiente en un solvente como la piridina. Los ejemplos representativos pero no limitantes de N-alquilpiperacinas, N-arilpiperacinas y N-alquilaril-piperacinas comercialmente disponibles que pueden ser usadas de manera adecuada en el paso (g) de este método, asi como en el paso correspondiente de algunos de los métodos adicionales descritos aquí, incluyendo 1-ciclohexilpiperacina, 1-ciclopentilpiperacina, l-(2,6-diclorobencil) piperacina, 1- (3, 4 -diclorofenil ) piperacina, 1- [2- (dimetilamino) -etil] piperacina, 1- [3- (dimetil-amino) -propil] piperacina, 1- (3, 4-dimetilfenil) piperacina, l-(2-etoxietil) piperacina, 1-isobutilpiperacina, l-(l-metil-piperidin-4 -i1-metil) piperacina, l-(2-nitro-4-trifluoro-metilfenil ) piperacina, 1- (2-fenoxietil) piperacina, 1-(1-feniletil) piperacina, etil éster del 'ácido 2- (piperacin-1-il) acético, N-metil-N-fenil amida de ácido 2- (piperacin-1-il)acético, N- (2-tiazolil) amida de ácido 2- (piperacin-1- il) acético, 2- [2- (piperacin-1-?l) etil] -1, 3-dioxolan-3- (1-piperacinil) propionitrilo, 1- [ (2-piridil) -metil] piperacina y l-tiazol-2-il-piperacina . En el paso final (h) , el grupo protector de amino es escindido usando condiciones de escisión estándar como hidrólisis acida o básica. La Figura 2 muestra esquemáticamente un segundo método para producir derivados de pirido (3, 2-d) pirimidina trisustituidos en las posiciones 2,4,6 que tienen la fórmula (I) donde el sustituyente en la posición 2 es amino, así como intermediarios de los mismos donde el sustituyente en la posición 2 es un amino protegido en N como acetamido y/o donde el sustituyente en la posición 4 es hidroxi, cloro o triazolilo. En el paso (a), la 6-cloro-2-ciano-3-nitropiridina es sometida a una reacción catalizada con paladio, como, pero sin limitarse a, una reacción de Suzuki con un ácido aril borónico para producir el derivado de biarilo correspondiente o una reacción de Heck con un alqueno o alquino terminal que conduce a la formación de un derivado de alquenilo o alquinilo. El grupo 3 nitro es reducido en el paso (b) , ya sea catalíticamente (por ejemplo, usando platino o paladio bajo una atmósfera de hidrógeno) o químicamente (por ejemplo usando hierro o estaño bajo condiciones acidas). Una reacción de cierre del anillo que conduce a la formación del andamio de pirido [3, 4-d] pirimidina ocurre en el paso (c) por tratamiento del intermediario de -2-ciano-3-aminopiridina sustituida con 6-R3 con un reactivo para cerrar el anillo, como, pero sin limitarse a, cloroformamidina o guanidina. La hidrólisis acuosa del grupo 4-amino, ya sea bajo condiciones acidas o alcalinas produce la 2-amino-6-R3-pirido [3, 2-d] pirimidin-4 (3H) ona. En el paso (e), el grupo amino en la posición 2 es protegido, por ejemplo, por un grupo pivaloilo (no mostrado en la Figura 2) o acetilo, por reacción con anhídrido acético o anhídrido de pivaloilo, respectivamente, en piridina como solvente, dando co o resultado de este modo la introducción de un grupo amino protegido por N en la posición 2 como, pero sin limitarse a, acetamido o pivalamido. La activación del grupo hidroxilo tautomérico en la posición 4 del andamio de pirido [3, 2-d] pirimidina para la reacción de desplazamiento nucleofílico posterior ocurre en el paso (f) preparando el derivado de 4- ( 1, 2, 4-triazolil) -pirido [3, 2-d] pirimidina o derivado de 4-cloro-pirido [3, 2-d] pirimidina correspondiente. El derivado de 4-triazolilo puede ser obtenido tratando el derivado de 4-oxo-pirido [3, 2-d] pirimidina con P0C13 o fósforodicloridato de 4-clorofenilo y 1 , 2, 4-triazol en un solvente apropiado, como pero sin limitarse a, piridina o acetonitrilo. El derivado de 4-clor? puede ser obtenido tratando el derivado de 4-oxo-pirido [3, 2-d] pirimidina con cloruro de tionilo o P0C13. El grupo triazolilo o átomo de cloro es designado como L en la Figura 2. El desplazamiento nucelofílico del grupo triazolilo o átomo de cloro ocurre en el paso (g) por la reacción con un nucleófilo apropiado que tenga la fórmula general R2H, donde R2 es como se define en la fórmula general (I), en un solvente aprótico polar. En el paso final (h) , el grupo protector de amino es escindido usando condiciones de escisión estándar como hidrólisis acida o básica. De manera alternativa, también puede ser introducido un grupo R2 alquilamino, arilamino o alquilarilamino, en el paso (i), e? la posición 4 del andamio de pirido [3, 2-d] pirimidina por tratamiento de la pirido [3, 2-d] pirimidina sustituida con 2-amino-6-R3 con una alquilamina, arilamina o alquilarilamina en presencia de una cantidad adecuada de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexametildisilazano como reactivo. La Figura 3 muestra esquemáticamente un método para producir intermediarios de pirido ( 3, 2-d) pirimidina trisustituidos en las posiciones 2, 4, 6 que tienen la fórmula (I), así como intermediarios donde el sustituyente en la posición 4 es hidroxi, cloro o triazolilo. En el paso (a), la 6-cloro-2-ciano-3-nitropiridina es sometida a una reacción catalizada con paladio como, pero sin limitarse a, una reacción de Suzuki con un ácido aril borónico para producir el derivado de biarilo correspondiente o, de manera alternativa, una reacción de Heck con un alqueno o alquino terminal que conduce a la formación de derivados de alquenilo o alquinilo. En el paso (b) , el grupo nitro en la posición 3 es reducido, ya sea catalíticamente (por ejemplo, usando platino o paladio bajo una atmósfera de hidrógeno) o químicamente (por ejemplo, usando hierro o estaño bajo condiciones acidas) y al mismo tiempo el grupo ciano es hidrolizado en una función carboxamida. La formación de pirido [3, 2-d] pirimidina sustituida por 2-R? ocurre en el paso (c) por el tratamiento del derivado de 2-carboxamido-3-aminopiridina sustituido con 6-R ya sea con un ortoéster (como, pero sin limitarse a, ortoformiato de trietilo) o con un cloruro de ácido seguido por el tratamiento con una base como el hidróxido de sodio. La activación del grupo hidroxilo tautomérico en la posición 4 del andamio de pirido [3, 2-d] pirimidina para la reacción de desplazamiento nucleofílico subsecuente ocurre en el paso (d) preparando el derivado de 4-cloro-pirido [3, 2-d] pirimidina correspondiente o el derivado de 4- (1,2,4-triazolil) -pirido [3, 2-d] pirimidina correspondiente. El derivado de triazolilo puede ser obtenido tratando el derivado de 4-oxo-pirido [ 3, 2-d] pirimidina con P0C13 o fósforodicloridato de 4-clorofenilo y 1, 2, 4-triazol en un solvente apropiado como, pero sin limitarse a, piridina o acetonitrilo. El derivado de 4-cloro puede ser obtenido tratando el derivado de 4-oxo-pirido [3, 2-d] pirimidina con cloruro de tionilo o P0C13. El grupo triazolilo o el átomo de cloro en la posición 4 están indicados como L en la Figura 3. El desplazamiento nucleofílico del átomo de cloro o la porción 1, 2 , 4-triazolilo ocurre en el paso (e) por la reacción con un nucleófilo apropiado que tiene la fórmula general R2H, donde R2 es como se define en la fórmula general (I), en un solvente prótico polar o aprótico. La Figura 4 muestra esquemáticamente otro método para producir intermediarios de pirido ( 3, 2-d) pirimidina trisustituidos en las posiciones 2, 4, 6 que tienen la fórmula (I), asi como intermediarios donde el sustituyente en las posiciones 2 y 4 es hidroxi o cloro. En el paso (a), la 6-cloro-2-ciano-3-nitropiridina es sometida a una reacción catalizada con paladio como, pero sin limitarse a, una reacción de Suzuki con un ácido aril borónico para producir el derivado de biarilo correspondiente o, de manera alternativa, una reacción de Heck con un alqueno o alquino terminal que conduce a la formación de un derivado de alquenilo o alquinilo. En el paso (b) , el grupo nitro en la posición 3 se reduce, ya sea catalíticamente (por ejemplo, usando platino o paladio bajo una atmósfera de hidrógeno) o químicamente (por ejemplo, usando hierro o estaño bajo condiciones acidas) y al mismo tiempo el grupo ciano es hidrolizado en una función carboxamida. La reacción de cierre del anillo que conduce a la formación del andamio de pirido [ 3, 2-d] pirimidina ocurre en el paso (c) por el tratamiento del derivado de 2-carboxamido-3-aminopiridina sustituido por 6-R3 ya sea con un derivado de fosgeno en un solvente aprótico o con un carbonato (como, pero sin limitarse a, carbonato de dimetilo o carbonato de dietilo) en un solvente prótico o aprótico. La activación de los grupos hidroxilo tautoméricos en las posiciones 2 y 4 del andamio de pirido [3, 2-d] pirimidina para la reacción de desplazamiento nucleofílico subsecuente ocurre en el paso (d) preparando el derivado de 2, 4-cloro-pirido [3, 2-d] pirimidina correspondiente, por ejemplo tratando el derivado de 4-oxo-pirido [3, 2-d] pirimidina con cloruro de tionilo o POCI3. El desplazamiento nucleofílico selectivo del cloro en la posición 4 ocurre e? el paso (e) por la reacción con un nucleófilo apropiado que tiene la fórmula general R2H en un solvente prótico polar o aprótico a una temperatura apropiada. En el paso (f), el derivado de 2-cloro es entonces tratado con un nucleófilo apropiado que tiene la fórmula general RxH en un solvente prótico polar o aprótico a una temperatura apropiada para dar el derivado trisustituido en las posiciones 2,4,6 deseado. La Figura 5 muestra esquemáticamente un primer método para producir derivados de pirido ( 3, 2-d) pirimidina trisustituidos en las posiciones 2, 4, 7 que tienen la fórmula (I), donde el sustituyente en la posición 2 es amino, así como intermediarios de los mismos donde el sustituyente en la posición 2 es un amino protegido en N como acetamido y/o donde el sustituyente en la posición 4 es hidroxi, cloro o triazolilo. El grupo nitro de la 5-cloro-2-ciano-3-nitropiridina es reducido primero en el paso (a) ya sea catalíticamente (por ejemplo, usando platino o paladio bajo una atmósfera de hidrógeno) o quimicamente (por ejemplo, usando hierro o estaño bajo condiciones acidas) . La reacción de cierre del anillo que conduce a la formación del andamio de pirido [3, 2-d]pirimidina ocurre en el paso (b) por tratamiento de la 5-cloro-2-ciano-3-aminopiridina con un reactivo de cierre del anillo como, pero sin limitarse a, cloroformamidina o guanidina. La hidrólisis acuosa bajo condiciones acidas acuosas produce entonces 2-amino-7-cloro-pirido [3, 2-d] pirimidin-4 (3H) ona en el paso (c) . En el paso (d) , el átomo de cloro en la posición 7 puede ser usado como grupo saliente para una variedad de reacciones catalizadas con paladio como, pero sin limitarse a, una reacción de Suzuki (por tratamiento de la 2-amino-7-cloro-pirido [3, 2-d] pirimidin- (3H) ona con un ácido aril borónico que conduce a la formación de un derivado de biarilo) y una reacción de Heck (por tratamiento de la 2-amino-7-cloro-pirido [3, 2-d] pirimidin-4 (3H) ona con una amplia variedad de alquenos o alquinos terminales, produciendo de este modo compuestos de alquenilo o alquinilo) . En el paso (e) , el grupo amino en la posición 2 es protegido, por ejemplo por un grupo pivaloilo (no mostrado en la Figura 1) o acetilo, por reacción con anhídrido acético o anhídrido de pivaloilo en piridina dando de este modo como resultado la introducción de un grupo amino protegido en N en la posición 2 como, pero sin limitarse a, acetamido o pivalamido. La activación del grupo hidroxilo tautomérico en la posición 4 del andamio de pirido [3, 2-d] pirimidina para la reacción de desplazamiento nucleofílico posterior ocurre en el paso (f) por la preparación del derivado de 4- (1, 2, 4-triazolil) -pirido [3, 2-d] pirimidina correspondiente o el derivado de 4-cloro-pirido [3, 2-d] pirimidina correspondiente. El derivado de 4-triazolilo puede ser obtenido tratando el derivado de 4-oxo-pirido [3, 2-d] pirimidina con P0C13 o fósforo-dicloridato de 4-clorofenilo y 1, 2, 4-triazol en un solvente apropiado como, pero sin limitarse a, piridina o acetonitrilo. El derivado de 4-cloro puede ser obtenido tratando el derivado de 4-oxo-pirido [3, 2-d] pirimidina con cloruro de tionilo o P0C13. El átomo de cloro o el grupo triazolilo es designado como L en la Figura 5. El desplazamiento nucleofílico del grupo triazolilo o el átomo de cloro ocurre en el paso (g) por la reacción con un nucleófilo apropiado que tiene la fórmula general R2H, donde R2 es como se define en la fórmula general (I), en un solvente aprótico polar. En el paso final (h) , el grupo protector de amino es escindido mediante el uso de condiciones de escisión estándar como hidrólisis acida o básica. La Figura 6 muestra esquemáticamente un segundo método para producir derivados de pirido ( 3 , 2-d) pirimidina trisustituidos en las posiciones 2, 4, 7 que tienen la fórmula (I), donde el sustituyente en la posición 2 es amino, así como intermediarios de los mismos donde el sustituyente en la posición 2 es un amino protegido en N como acetamido y/o donde el sustituyente en la posición 4 es hidroxi, cloro o tiazolilo. En el paso (a) , 5-cloro-2-ciano-3-nitropiridina es sometida a una reacción catalizada con paladio como, pero sin limitarse a, una reacción de Suzuki con un ácido aril borónico para producir el derivado de biarilo correspondiente o una reacción de Heck con un alqueno o alquino terminal que conduce a la formación de un derivado de alquenilo o alquinilo. El grupo nitro en la posición 3 es reducido en el paso (b) , ya sea catalíticamente (por ejemplo, usando platino o paladio bajo una atmósfera de hidrógeno) o químicamente (por ejemplo, usando hierro o estaño bajo condiciones acidas). Una reacción de cierre del anillo que conduce a la formación del andamio de pirido [3, 2-d] pirimidina ocurre en el paso (c) por tratamiento de intermediario de 2-ciano-3-aminopiridina sustituido con 5-R4 con un reactivo de cierre del anillo como, pero sin limitarse a, cloroformamidina o guanidina. La hidrólisis acuosa del grupo 4-amino, ya sea bajo condiciones acidas o alcalinas, .produce la 2-amino-7-R^-pirido [3, 2-d] pirimidin-4 (3H) ona . En el paso (e) , el grupo amino en la posición 2 es protegido, por ejemplo, por un grupo pivaloilo (no mostrado en la Figura 2) o acetilo, por la reacción con anhídrido acético o anhídrido de pivaloilo respectivamente, en piridina como solvente, dando como resultado de este modo la introducción de un grupo amino protegido N en la posición 2, como pero sin limitarse a, acetamido o pivalamido. La activación del grupo hidroxilo tautomérico en la posición 4 del andamio de pirido [3, 2-d]pirimidina para la reacción de desplazamiento nucleofilica posterior ocurre en el paso (f) preparando el derivado de 4- ( 1 , 2 , 4-triazolil) -pirido [3, 2-d] pirimidina correspondiente o el derivado de 4-cloro-pirido [3, 2-d] pirimidina . El derivado de 4-triazolilo puede ser obtenido tratando el derivado de 4-oxo-pirido [3, 2-d] pirimidina con POCI3 o fósforodicloridato de 4-clorofenilo y 1 , 2, 4-triazol en un solvente apropiado, como, pero sin limitarse a, piridino o acetonitrilo. El derivado de 4-cloro puede ser obtenido tratando el derivado de 4-oxo-pirido [3, 2-d] pirimidina con cloruro de tionilo o POCI3. El grupo triazolilo o el átomo de cloro es designado como L en la Figura 6. El desplazamiento nucleofílico del grupo triazolilo o átomo de cloro ocurre en el paso (g) por la reacción con un nucleófilo apropiado que tiene la fórmula general RH, donde R2 es como se define en la fórmula general (I), en un solvente polar aprótico. En el paso final (h) , el grupo protector amino es escindido usando condiciones de escisión estándar como hidrólisis acida o básica. De manera alternativa, t también puede ser introducido directamente un grupo alquilamino, arilamino o alquilarilamino R2 en el paso (i), en la posición 4 del andamio de pirido [3, 2-d] pirimidina por tratamiento de la pirido [ 3, 2-d] pirimidina sustituida con 2-amino-7-Raj con una alquilamina, arilamina o alquilarilamina apropiada en presencia de una cantidad adecuada de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano como reactivo. La Figura 7 muestra esquemáticamente un método para producir intermediarios de pirido (3, 2-d) pirimidina trisustituidos en las posiciones 2,4,7 que tienen la fórmula (I), así como intermediarios donde el sustituyente en la posición 4 es hidroxi, cloro o triazolilo. En el paso (a), la 5-cloro-2-ciano-3-nitropiridina es sometida a una reacción catalizada con paladio, pero sin limitarse a, una reacción de Suzuki con un ácido aril borónico para producir el derivado de biarilo correspondiente o, de manera alternativa, una reacción de Heck con un alqueno o alquino terminal que conduce a la formación de derivados de alquenilo o alquinilo. En el paso (b) , el grupo nitro en la posición 3 es reducido, ya sea catalíticamente (por ejemplo usando platino o paladio bajo una atmósfera de hidrógeno) o químicamente (por ejemplo, usando hierro o estaño bajo condiciones acidas) y al mismo tiempo el grupo ciano es hidrolizado en una función carboxamida. La formación del andamio de pirido [3, 2-d] pirimidina sustituida con 2-R? ocurre en el paso (c) por tratamiento de un derivado de 2-carboxamido-3-aminopiridina sustituida con 5-R4 ya sea con un ortoéster (como, pero sin limitarse a, ortoformiato de trietilo) o con cloruro de ácido seguido por tratamiento con una base como el hidróxido de sodio. La activación del grupo hidroxilo tautomérico en la posición 4 del andamio de pirido [3, 2-d] pirimidina para la reacción de desplazamiento nucleofilico posterior ocurre en el paso (d) preparando el derivado de 4-cloro-pirido [3, 2-d]pirimidina correspondiente o el derivado de 4- (1, 2, 4-triazolil) -pirido [3, 2-d]pirimidina correspondiente. El derivado de triazolilo puede ser obtenido tratando el derivado de 4-oxo-pirido [3, 2-d] pirimidina con P0C13 o £ósforodicloridato de 4-clorofenilo y 1 , 2, 4-triazol en un solvente apropiado como, pero sin limitarse a, piridina o acetonitrilo. El derivado de 4-cloro puede ser obtenido tratando el derivado de 4-oxo-pirido [3, 2-d] pirimidina con cloruro de tionilo o P0C1 . El grupo triazolilo o el átomo de cloro en la posición 4 son indicados como L en la Figura 7. El desplazamiento nucleofilico del átomo de cloro o la porción de 1, 2, 4-triazolilo ocurre en el paso (e) por la reacción con un nucleófilo apropiado que tiene la fórmula general R2H, donde R es .como se define en la fórmula general (I), en un solvente prótico polar o aprótico. La Figura 8 muestra esquemáticamente otro método para producir intermediarios de pirido (3, 2-d) pirimidina trisustituidos en las posiciones 2,4,7 que tienen la fórmula (I), así como intermediarios donde el sustituyente en las posiciones 2 y 4 es hidroxi o cloro. En el paso (a), la 5-cloro-2-ciano-3-nitropiridina es sometida a una reacción catalizada con paladio, como, pero sin limitarse a una reacción de Suzuki con un ácido aril borónico para producir el derivado de biarilo correspondiente o, de manera alternativa como una reacción de Heck con un alqueno o alquino terminal que conduce a la formación de un derivado de alquenilo o alquinilo. En el paso (b) , el grupo nitro en la posición 3 es reducido, ya sea catalíticamente (por ejemplo, usando platino o paladio bajo una atmósfera de hidrógeno) o químicamente (por ejemplo usando hierro o estaño bajo condiciones acidas) y al mismo tiempo el grupo ciano es hidrolizado en una función carboxamida. La reacción de cierre del anillo que conduce a la formación del andamio de pirido [3, 2-d] pirimidina ocurre en el paso (c) por tratamiento de un derivado de 2-carboxamido-3-aminopiridina sustituido por 5-R4 ya sea con un derivado de fosgeno en un solvente aprótico o con un carbonato (como, pero sin limitarse a, carbonato de dimetilo o carbonato de dietilo) en un solvente prótico o aprótico. La activación del grupo hidroxilo tautomérico en las posiciones 2 y 4 del andamio de pirido [3, 2-d]pirimidina para la reacción de desplazamiento nucleofílico posterior ocurre en el paso (d) preparando el derivado de 2, 4-dicloro-pirido [ 3, 2-d]pirimidina correspondiente, por ejemplo tratando la 4-oxo-pirido [3, 2-d] pirimidina con cloruro de tionilo o P0C13. El desplazamiento nucleofílico selectivo del cloro en la posición 4 ocurre en el paso (e) por la reacción con un nucleófilo apropiado que tiene la fórmula general R2H en un solvente prótico polar o aprótico a una temperatura apropiada. En el paso (f), el derivado de 2-cloro es tratado entonces con un nucleófilo apropiado que tiene la fórmula general RH en un solvente prótico polar o aprótico a una temperatura apropiada para dar el derivado trisustituido en las posiciones 2,4,7 'deseado. En otra modalidad particular, la invención se relaciona con un grupo de derivados de pirido (3,2-d) pirimidina, así como composiciones farmacéuticas que comprenden esos derivados de pirido (3, 2-d) pirimidina como principio activo, que tienen la fórmula general (I) anterior y que están en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Los últimos incluyen cualquier sal de adición no tóxica terapéuticamente activa cuyos compuestos que tienen la fórmula general (I) son capaces de formar un agente que forma una sal. Esas sales de adición pueden ser obtenidas de manera conveniente tratando los derivados de pirido (3,2-d) pirimidina de la invención con un ácido o base formadora de sal apropiada. Por ejemplo, los derivados de pirido (3,2-d) pirimidina que tienen propiedades básicas pueden ser convertidos en la forma de sal de adición de ácido no tóxica, terapéuticamente activa, correspondiente, tratando la forma de base libre con una cantidad adecuada de un ácido apropiado siguiendo procedimientos convencionales. Los ejemplos de esos ácidos formadores de sal apropiados incluyen, por ejemplo, ácidos inorgánicos que dan como resultado la formación de sales como, pero sin limitarse a, hidrohaluros (por ejemplo clorhidrato y bromhidrato), sulfato, nitrato, fosfato, difosfato, carbonato, bicarbonato, y similares; y ácidos monocarboxílicos o dicarboxílicos orgánicos que dan como resultado la formación de sales como, por ejemplo, acetato, propanoato, hidroxiacetato, 2-hidroxipropanoato, 2-oxopropanoato, lactato, piruvato, oxalato, malonato, succinato, maleato, fumarato, malato, tartrato, citrato, metansulfonato, etansulfonato, benzoato, 2-hidroxibenzoato, 4-amino-2- hidroxibenzoato, bencensulfonato, p-toluensulfonato, salicilato, p-aminosalicilato, pamoato, bitartrato, canforsulfonato, edetato, 1, 2-etandisulfonato, fumarato, glucoheptonato, gluconato, glutamato, hexilresorcinato, hidroxinaftoato, hidroxietansulfonato, mandelato, metiisulfato, pantotenato, estearato, asi como sales derivadas de ácidos etandioico, propandioico, butandioico, (Z) -2-butendioico, (E) 2-butendioico, 2-hidroxibutandioico, 2, 3-dihidroxibutandioico, 2-hidroxi-l, 2, 3-propantri-carboxílico y ciclohexansulfámico y similares. Los derivados de pirido (3, 2-d) pirimidina de fórmula general (I) que tienen propiedades acidas pueden ser convertidos de manera similar en forma de sal de adición de base no tóxica, terapéuticamente activa, correspondiente. Los ejemplos de bases formadoras de sal apropiada incluyen, por ejemplo, bases inorgánicas como hidróxidos metálicos, pero sin limitarse a aquéllos de metales alcalinos y alcalinotérreos como el calcio, litio, magnesio, potasio y sodio, o zinc, que dan como resultado la sal de metal correspondiente; bases orgánicas como, pero sin limitarse a amoniaco, alquilaminas, benzatina, hidrabamina, arginina, lisina, N,N' -dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilen-diamina , N-metilglucamina, procaina y similares. Las condiciones de reacción para tratar los derivados de pirido ( 3, 2-d) pirimidina que tienen la fórmula general (I) de esta invención con un ácido o base formadora de sales apropiada son similares a las condiciones estándar que implican al mismo ácido o base pero diferentes compuestos orgánicos con propiedades básicas o acidas, respectivamente. Preferiblemente, en vista de su uso en una composición farmacéutica o en la elaboración de un medicamento para tratar enfermedades específicas, la sal farmacéuticamente aceptable será designada, es decir que el ácido o base formadora de sal será seleccionada de modo que imparta mayor solubilidad al agua, o menor toxicidad, mayor estabilidad y/o una velocidad de disolución más lenta al derivado de pirido(3,2- djpirimidina de esta invención. La presente invención proporciona además el uso de un derivado de pirido (3, 2-d) pirimidina representado por la fórmula general (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como un ingrediente biológicamente activo, es decir, principio activo, especialmente como una medicina o un agente de diagnóstico o para la elaboración de un medicamento o equipo de diagnóstico. En particular, el medicamento puede ser para la prevención o tratamiento de una condición patológica seleccionada del grupo que consiste de: trastornos inmunes, en particular rechazos de trasplantes de órganos y células, y trastornos autoinmunes, trastornos cardiovasculares, trastornos del sistema nervioso central trastornos relacionados' con el TNF-a, enfermedades virales, - trastornos mediados por la actividad de fosfodiesterasa-4 y, -trastornos proliferativos celulares. Las condiciones y trastornos patológicos relacionados con el uso, y los métodos correspondientes de prevención o tratamiento, son delineados aquí posteriormente. Cualquiera de los usos mencionados con respecto a la presente invención pueden ser restringidos a un uso no médico (por ejemplo, una composición cosmética), un uso no terapéutico, un uso diferente al de diagnóstico, un uso no humano (por ejemplo una composición veterinaria), o exclusivamente un uso in vi tro o uso con células remotas de un animal. Esta invención se relaciona además con una composición farmacéutica que comprende: (a) uno o más derivados de pirido (3,2-djpirimidina representados por la fórmula general (I), y (b) uno o más soportes farmacéuticamente aceptables . En otra modalidad, esta invención proporciona combinaciones, preferiblemente combinaciones sinérgicas, de uno o más derivados de pirido (3, 2-d) pirimidina representada por la fórmula general (I) con uno o más fármacos biológicamente activos que son seleccionados preferiblemente del grupo que consiste de fármacos inmunosupresores y/o inmunmoduladores, fármacos antineoplásicos y agentes antivirales. Como es convencional en la técnica, la evaluación de un efecto sinérgico en una combinación de fármacos puede efectuarse analizando la cuantificación de las interacciones entre fármacos individuales, usando el principio del efecto medio descrito por Chou et al. en Adv. Enzyme Reg. (1984) 22:27. De manera breve, este principio establece que las interacciones (sinergismo, aditividad, antagonismo) entre dos fármacos pueden ser cuantificados usando el Índice de combinación (aquí posteriormente referido como Cl) definido» por la siguiente ecuación: donde EDX es la dosis del primer o segundo fármacos usados solos (la, 2a), o en combinación con el segundo o respectivamente el primer fármaco (lc, 2c), es necesario para producir un efecto dado. El primer y segundo fármaco tienen efectos sinérgicos o aditivos o antagónicos dependiendo de Cl < 1, Cl = 1 , o Cl > 1, respectivamente. Como será explica con mayor detalle aquí posteriormente, este principio puede ser aplicado a un número de efectos deseables, como, pero sin limitarse a, una actividad contra el rechazo de trasplantes, una actividad contra la inmunosupresión o inmunomodulación, o una actividad contra la proliferación celular. Por ejemplo, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica o preparación combinada que tiene efectos sinérgicos contra la inmunosupresión o inmunomodulación y que contiene: (a) uno o más fármacos inmunosupresores y/o inmunomoduladores, y (b) al menos un derivado de pirido (3,2-d)pirimidina representado por la fórmula general (I), y (c) opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticos o soportes farmacéuticamente aceptables, para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o prevención de trastornos autoinmunes y/o en rechazos de trasplantes . Los fármacos inmunosupresores adecuados para la inclusión de las composiciones sinérgicas o preparaciones combinadas de esta invención pertenecen a una clase terapéutica bien conocida. Ellos son seleccionados preferiblemente del grupo que consiste de ciclosporina A, xantinas sustituidas (por ejemplo metilxantinas como la pentoxifillina) , daltrobano, sirolimus, tacrolimus, rapamicina (y derivados de los mismos como se define más adelante) , leflunomida (o su metabolito activo principal A771726, o análogos de los mismos llamados malononitrilamidas) , ácido micofenólico y sales de los mismos (incluyendo la sal sódica comercializada bajo el nombre comercial de Mofetil®) , esteroides adrenocorticales, esteroides, azatioprina, brequinar, gusperimus, 6-mercaptopurina, mizoribina, cloroquina, hidroxicloroquina y anticuerpos monoclonales con propiedades inmunosupresoras (por ejemplo etanercept, infliximáb o kineret) . Los esteroides adrenocorticales dentro del significado de esta invención pueden incluir principalmente glucocorticoides como pero sin limitarse a la ciprocinonida, desoxicorticisterona, fludrocortisona, flumoxonida, hidrocortisona, naflocort, procinonida, timobesona, tipredano, dexametasona, metilprednisolona, metotrexato, prednisona, prednisolona, triamcinolona y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los derivados de rapamicina como los referidos aquí incluyen derivados alquilados en O, particularmente 9-deoxorapamicinas , 26-dihidrorapamicinas, rapamicinas sustituidas en 40-O y rapamicinas disustituidas en 28,40-0,0 (como se describe en la Patente Estadounidense No. 5,665,772) como la 40-O-(2-hidroxi)etil rapamicina - también conocida como SDZ-RAD-, rapamicina pegilada (como se describe en la Patente Estadounidense No. 5,780,462), éteres de 7-desmetil- rapamicina (como se describe en la Patente Estadounidense No. 6,440,991) y polietilen glicol éteres de SDZ-RAD (como se describe en la Patente Estadounidense No. 6,331,547). Los fármacos inmunomoduladores adecuados para la inclusión en las composiciones farmacéuticas inmunomoduladoras sinérgicas o preparaciones combinadas de esta invención son seleccionadas preferiblemente del grupo que consiste de acemannano, amiprilosa, bucillamina, dimepranol, ditiocarb sódico, imiquimod, inosin Pranobex, interferón-ß, interferón-?, lentinan, levamisol, lisofilin, pidotimod, romurtida, platonina, procodazol, propagermanio, timomodulina, timopentina y ubenimex. La actividad sinérgica de las composiciones farmacéuticas o preparaciones combinadas de esta invención contra la inmunosupresión o inmunomodulación puede ser determinada fácilmente por medio de una o más pruebas de activación de linfocitos. Usualmente la activación es medida via proliferación linfocitica. La inhibición de la proliferación significa de este modo siempre inmunosupresión bajo las condiciones experimentales aplicadas. Existen diferentes estímulos para la activación linfocítica, en particular. a) cocultivo de linfocitos de diferentes especies (reacción linfocítica mezclada, aqui posteriormente referida como MLR) en la llamada prueba de cultivo linfocítico mezclado: linfocitos que expresan diferentes antígenos menores y mayores del tipo HLA-DR (=aloantígenos) activos entre sí no específicamente; b) un ensayo de CD3 donde existe una activación de los linfocitos T vía un anticuerpo agregado de manera exógena (0KT3) . Este anticuerpo reacciona contra una molécula de CD3 localizada en la membrana linfocítica la cual tiene una función coestimuladora . La interacción entre el 0KT3 y CD3 da como resultado la activación de las células T la cual procede vía el sistema de Ca2+/calmodulina/calcineurina y puede ser inhibida por ejemplo por la ciclosporina A (aquí posteriormente referida como CyA) ; c) un ensayo de CD28 donde la activación específica de los linfocitos T procede vía un anticuerpo agregado de manera exógena contra la' molécula CD28 y que también se localiza en la membrana linfocitica y suministra fuertes señales coestimuladoras. Esta activación es independiente de Ca2+ y de este modo no puede ser inhibida por la CyA. La determinación de la actividad inmunosupresora o inmunomoduladora de los derivados de pirido (3,2-d) pirimidina de esta invención, así como las combinaciones sinérgicas que los comprenden, se basa preferiblemente en la determinación de una o más, preferiblemente tres pruebas de activación de linfocitos in vi tro, de manera más preferible incluyendo al menos una de las pruebas de MLR, ensayo de CD3 y ensayo de CD28 referidas anteriormente. Preferiblemente las pruebas de activación linfocitica in vi tro usadas incluyen al menos dos ensayos para dos diferentes grupos de diferenciación preferiblemente pertenecientes al mismo tipo general de esos grupos de manera más preferible pertenecientes a las proteínas transmembranales tipo I. Opcionalmente la determinación de la actividad inmunosupresora o inmunomoduladora puede ser efectuada sobre la base de otras pruebas de activación linfocítica in vi tro, por ejemplo, efectuando un ensayo de TNF-a o un ensayo de IL-1 o un ensayo de IL-6 o un ensayo de IL-10 o un ensayo de IL-12 o un ensayo de un grupo de diferenciación perteneciente a un tipo general adicional de esos grupos de manera más preferible perteneciente a las proteínas transmembranales II como, pero sin limitarse a CD69, CD 71 o CD134. El efecto sinérgico puede ser evaluado por el método de análisis del efecto medio descrito aqui anteriormente. Esas pruebas pueden por ejemplo, de acuerdo a la práctica estándar en la técnica, implicar el uso de equipo, como un citómetro de flujo, que sea capaz de separar y clasificar un número de subcategorias de células al final del análisis, antes de que esos lotes purificados puedan ser analizados adicionalmente. La actividad sinérgica de la composición farmacéutica de esta invención en la prevención o tratamiento del rechazo de trasplantes puede ser determinada fácilmente por medio de una o más pruebas de activación de leucocitos efectuadas en un Ensayo de Sangre Completa (aquí posteriormente referido como WBA) descrito por ejemplo por Lin et al. in Transplan ta tion (1997) 63:1734-1738. El WBA usado aquí es el ensayo de linfoproliferación efectuado in vi tro usando linfocitos presentes en sangre completa, tomada de animales a los que se les dió previamente el derivado de pirido (3,2-d) pirimidina de esta invención, y opcionalmente el otro fármaco inmunosupresor, in vi vo. En consecuencia este ensayo refleja el efecto in vi vo de sustancias como las evaluadas por un ensayo leido in vi tro . El efecto sinérgico puede ser evaluado por el método de análisis del efecto medio descrito aquí anteriormente. También están disponibles varios modelos de trasplante de órganos en animales in vi vo, los cuales son fuertemente influenciados por diferentes inmunogenicidades, dependiendo de la especie donadora y receptora usada y dependiendo de la naturaleza del órgano trasplantado. El tiempo de sobrevivencia de los órganos trasplantados puede de este modo ser usado para medir la supresión de la respuesta inmune.

La composición farmacéutica o preparación combinada con actividad sinérgica contra la inmunosupresión o inmunomodulación de acuerdo a esta invención puede contener el derivado de pirido ( 3 , 2-d) pirimidina de fórmula (I) sobre un intervalo de contenido amplio dependiendo del uso contemplado y el efecto esperado de la preparación. Generalmente, el contenido de derivado de pirido (3,2-d) pirimidina en la preparación combinada está dentro del intervalo de 0.1 a 99.9% en peso, preferiblemente de 1 a 99% en peso, de manera más preferible de aproximadamente 5 a 95% en peso. La invención se relaciona además con una composición o preparación combinada que tienen efectos sinérgicos contra la proliferación celular y que contiene: (a) uno o más fármacos antineoplásicos, y (b) al menos un derivado de pirido ( 3, 2-d) -pirimidina representado por la fórmula general (I), y (c) opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticos o soportes farmacéuticamente aceptables, para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o prevención de trastornos proliferativos celulares . Los fármacos antineoplásicos adecuados para incluirse en las composiciones farmacéuticas antiproliferativas sinérgicas o preparaciones combinadas de esta invención son seleccionadas preferiblemente del grupo que consiste de alcaloides, agentes alquilantes, incluyendo pero sin limitarse a sulfonatos de alquilo, aziridinas, etileniminas, metilmelaminas, mostazas nitrogenadas y nitrosoureas) , antibióticos, antimetabolitos (incluyendo pero sin limitarse a análogos de ácido fólico, análogos de purina y análogos de pirimidina) , enzimas, interferón y complejos de platino. Los ejemplos más específicos incluyen a la acivicina; aclarrubicina; acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; ametantrona; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; bisantreno; bisnafida; bizelesina; bleomicina; brequinar; bropirimina; busulfan; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatino; carmustina; carrubicina; carzelesina; cedefingol; clorambucilo; cirolemicina; cisplatino; cladribina; crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; dactinomicina ; daunorrubicina; decitabina; dexormaplatino; dezaguanina; diaziquona; docetaxel; doxorrubicina; droloxifeno; dromostanolona; duazomicina; edatrexato; eflomitina; elsamitrucina; enloplatino; enpromato; epipropidina ; epirrubicina; erbulozol; esorrubi'cina; estramustina; etanidazol; aceite etiodizado I131; etopósido; etoprina; fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fludarabina; fluorouracilo; flurocitabina; fosquidona; fostriecina; gemcitabina; Oro 198; hidroxiurea; idarrubicina; ifosfamida; ilmofosina; interferón a-2a; interferón a-2b; interferón a-nl ; interferón a-n3; interferón ß-la; interferón ?-1 b; iproplatino; irinotecano; lanreotida; letrozol; leuprolida; liarozol; lometrexol; lomustina; losoxantrona; masoprocol; maytansinea; mecloretamina; megestrol; melengestrol ; melfalan; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogala-micina; ormaplatino; oxisurano; paclitaxel; pegaspargase; peliomicina; pentamustina; peplomicina; perfosfamida; pipobromano; piposulfano; piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfimer; porfiromicina; prednimustina; procarbazina; puromicina; pirazofurina; riboprina; rogletimida; safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato; esparsomicina; espirogermanio; espiromustina; espiroplatino; estreptonigrina; estreptozocina; cloruro de estroncio 89; sulofenur; talisomicina; taxano; taxoide; tecogalano; tegafur; teloxantrona; temoporfina; tenipósido; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; topotecano; toremifeno; trestolona; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; vapreotida; verteporfina ; vinblastina; vincristina; vindesina; vinepidina; vinglicinato; vinleurosina; vinorelbina; vinrosidina; vinzolidina; vorozol; zeniplatina; zinostatina; zorrubicina; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Otros compuestos antineoplásicos adecuados incluyen derivados de vitamina D3 como, pero sin limitarse a, 20-epi-l,25 dihidroxivitamina D3; 5-etinil uracilo; abiraterona; aclarrubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas de ALL; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inhibidores de la angiogénesis; antagonistas D; antagonistas G; antarelix; proteína 1 morfogénica anti-dorsalizante; anti-ándrógenos como, pero sin limitarse a, benorterona, cioteronel, ciproterona, delmadinona, oxendolona, topterona, zanoterona y sus sales farmacéuticamente aceptables; antiestrógenos como, pero sin limitarse a, clometerona; delmadinona; nafoxidina; nitromifeno; raloxifeno; tamoxifeno; toremifeno; trioxifeno y sus sales farmacéuticamente aceptables; antineoplastona; oligonucleóticos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores del gen de la apoptosis; reguladores de la apoptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina deaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilestaurosporina; derivados de ß-lactama; ß-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitan; butionin sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; IL-2 de viruela de canario; capecitabina ; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado de cartílago ; carzelesina; inhibidores de caseína cinasa; castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; cloroquinoxalin sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; clomifeno y análogos del mismo; clotrimazol; colismicina A y B; combretastatina y análogos de la misma; conagenina; crambescidina 816; criptoficina y derivados de la misma; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; citarabina; factor citolítico; citostatina; dacliximabo; deshidrodidemnina B; deslorelina; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamilo; didemnina B; didox; dietilnorsper ina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol; dioxamicina; difenil espiromustina; docosanol; dolasetron; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebseleno; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; elemeno; emitefur; epristerida; agonistas y antagonistas de estrógeno; exemestano; filgrastim; finasterida; flavopiridol ; flezelastina ; fluasterona; fluorodaunorrunicina; forfenimex; formestano; fotemustina; gadolinium texafirina; nitrato de galio; galocitabina; ganirrelix; inhibidores de gelatinasa; inhibidores de glutation; hepsulfam; herregulina; hexametilen bisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idoxifeno; idramantona; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; péptidos inmunoestimulantes; inhibidor del receptor del factor 1 del crecimiento similar a la insulina; agonistas de interferón; iobenguano; yododoxorrubicina; ipomeanol; irinotecano; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetrona; jasplakinolida; kahalalida F; lamelarina-N; leinamicina; lenograstim; lentinano; leptolstatina ; factor inhibidor de la leucemia; leuprorrelina; levamisol; liarozol; lissoclinamida; lobaplatino; lombricina; lonidamina; lovastatina; loxorribina; lurtotecano; lutetium texafirina; lisofilina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inhibidores de matrilisina; inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz; merbarona; meterelina; metioninasa; metoclopramida; inhibidores de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostima; mitoguazona; mitolactol; mitonafida; saponina del .factor de crecimiento de los fibroblastos de mitotoxina; mofarotena; molgramostima; anticuerpo monoclonal de la gonadotropina coriónica humana; mopidamol; micaperóxido B; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas sustituidas en N; nafarelina; 5 nagrestip; naloxona; pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatino; nemorrubicina ; ácido neridrónico; endopeptidasa neutral; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidantes de nitróxido; nitrulina; octreótido; oquicenona; onapristona; 10 ondansetrona; oracina; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazelliptina; peldesina; pentosan; pentostatina; pentrozol; perflubron; alcohol perilílico; fenacinomicina; 15 fenilacetato; inhibidores de fosfatasa; picibanil; pilocarpina; pirarrubicina; piritrexim; placetina A y B; inhibidor del activador de plasminógeno; propil bis- acridona; prostaglandina J2; inhibidores de proteasoma; inhibidores de proteína cinasa C; inhibidores de proteína 20 tirosina fosfatasa; inhibidores de purina nucleósido fosforilasa; purpurinas; pirazoloaoridina; raltitrexed; ramosetrona; inhibidores de la farnesil proteina transferasa ras; inhibidores de ras; inhibidores de ras- GAP; reteliptina; etidronato de renio 186; rizoxina; ¿ retinamida; rohituquina; romurtida; roquinimex; rubiginona Bl; ruboxilo; saintopina; sarcofitol A; sargramostim; sizofirano; sobuzoxano; borocaptato de sodio; fenilacetato de sodio; solverol; proteína de unión de somatomedina ; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina; inhibidores de la división de las células no diferenciadas; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; suradista; suramina; swainsonina; talimustina; tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalano; telurapirilio; inhibidores de telomerasa; temozolomida; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; timalfasina; agonista del receptor de timopoyetina; timotrinano; hormona estimulante de la tiroides; estaño etil etiopurpurina ; titanoceno; topsentina; tretinoina; triacetiluridina; tropisetrona; turosterida; inhibidores de tirosina cinasa; tirfostinas; ubenimex; factor inhibidor del crecimiento derivado de seno urogenital; antagonistas del receptor de urocinasa; variolina B; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinxaltina; vitaxína; zanoterona; zilascorb; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de esta invención también pueden ser administrados en combinación con agentes anticáncer los cuales actúan manteniendo las células en las fases G2-M debido a los microtúbulos estabilizados. Además del Taxol (paclitaxel), análogos y derivados de los mismos, otros ejemplos de agentes anticáncer que pueden actuar por este mecanismo incluyen sin limitación los siguientes fármacos comercializados y fármacos en desarrollo: erbulozol, dolastatina, isetionato de mivobulina, discodermolida, altorirtinas, espongistatinas, clorhidrato de cemadotina, epotilonas desoxiepotilona, 16-aza-epotilona, 21-a inoepotilona, 21-hidroxiepotilona, 26-fluoroepotilona, auristatina, soblidotina, criptoficina, vitilevuamida, tubulisina, canadensol, centaureidina, oncocidina, fijianolida, laulimalida, narcosina, nascapina, hemiasterlina, acetilacetonato de vanadoceno, monsatrol, inanocina, eleuterobinas, caribaeosida, caribaeolina, halicondrina, diazonamida, taccalonolida, diozostatina, fenilahistina, mioseverina, resverastatin fosfato de sodio y sus sales farmacéuticamente aceptables. La actividad sinérgica de las composiciones farmacéuticas o preparaciones combinadas de esta invención contra la proliferación celular puede ser determinada fácilmente por medio de una o más pruebas, como, pero sin limitarse a, la medición de la radioactividad resultante de la incorporación de 3H-timidina en cultivo de líneas celulares tumorales. Por ejemplo, pueden ser seleccionadas diferentes lineas celulares tumorales para evaluar los efectos antitumor de los compuestos de prueba, como pero sin limitarse a: - RPMI1788: línea tumoral Caucásica de Leucocitos de Sangre Periférica Humana (PBL), - Jurkat: leucemia de células T aguda humana, - EL4: linfoma de ratón C57BI/6, o -THP-1: línea tumoral de monocitos humanos.. Dependiendo de la línea de células tumorales seleccionada, y de acuerdo al conocimiento general en la técnica, pueden ser usados varios medios de cultivo para esas pruebas, como por ejemplo: - para RPMI1788 y THP-1: RPMI-1640 + 10% FCS + 1% NEAA + 1% de piruvato de sodio + 5xl0"5 de mercapto-etanol + antibióticos (G-418 0.45 µg/ml). - para Jurkat y EL4 : RPMI-1640 + 10% FCS + antibióticos (G-418 0.45 µg/ml). En una modalidad especifica de la prueba de determinación de la sinergia de la proliferación celular, las líneas celulares tumorales son cosechadas y se prepara una suspensión de 0.27xl06 células/ml en medio completo. Las suspensiones (150 µl) son agregadas a una placa microtituladora por triplicado. Cualquiera del medio completo (controles) o los compuestos de prueba a las concentraciones de prueba (50 µl ) son agregados a la suspensión celular en la placa microtituladora. Las células son incubadas a 37 °C bajo 5% de C02 durante aproximadamente 16 horas. Se agrega 3H-timidina, y las células son incubadas durante otras 8 horas y entonces cosechadas, y se mide la radioactividad en conteos por minuto (CPM) en un contador ß. El contenido celular de 3H-timidina, y de este modo la radioactividad medida, es proporcional a la proliferación de las líneas celulares'. El efecto sinérgico es evaluado por el método del análisis del efecto medio como se describió aquí anteriormente. La composición farmacéutica o la preparación combinada con la actividad sinérgica contra la proliferación celular de acuerdo a esta invención puede contener el derivado de pirido (3, 2-d) pirimidina de la fórmula general (I) sobre un amplio intervalo de contenido dependiendo del uso contemplado y el efecto esperado de la preparación. Generalmente, el contenido de derivado de pirido (3, 2-d) pirimidina de la preparación combinada está dentro del intervalo de 0.1 a 99.9% en peso, de manera preferible de 1 a 99% en peso, de manera más preferida de aproximadamente 5 hasta 95% en peso. La invención se relaciona además con una composición farmacéutica o una preparación combinada que tiene efectos sinérgicos contra la infección viral y que contiene: (a) uno o más agentes antivirales, y (b) al menos un derivado de pirido (3, 2-d) -pirimidina representado por la fórmula general (I), y (c) opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticos o soportes farmacéuticamente aceptables, para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o prevención de una infección viral. Los agentes antivirales adecuados para incluirse en las composiciones antivirales sinérgicas o composiciones combinadas de esta invención incluyen, por ejemplo, inhibidores de enzimas retrovirales pertenecientes a categorías bien conocidas en la técnica, como inhibidores de IN de VIH-1, inhibidores de nucleósido transcriptasa inversa (por ejemplo zidovudina, lamivudina, didanosina, estavudina, zalcitabina y similares) , inhibidores de transcriptasa inversa no nucleosídica (por ejemplo, nevirapina, delavirdina y similares), otros inhibidores de transcriptasa inversa (por ejemplo, foscamet sódico y similares), e inhibidores de proteasa de VIH-1 (por ejemplo, saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir y similares). Otros agentes antivirales adecuados incluyen por ejemplo la acemannano, aciclovir,' adefovir, alovudina, alvircept, amantadina, aranotina, arildona, atevirdina, avridina, cidofovir, cipamfillina, citarabina, desciclovir, disoxaril, edoxudina, enviradeno, enviroxime, famciclovir, famotina, fiacitabina, fialuridina, floxuridina, fosarilato, fosfonet, ganciclovir, idoxuridina, cetoxal, lobucavir, memotina, metisazona, penciclovir, pirodavir, somantadina, sorivudina, tilorona, trifluridina, valaciclovir, vidarabina, viroxima, zinviroxima, moroxidina, podofilotoxina, ribavirina, rimantadina, estalimicina, estatolona, tromantadina y ácido xenazoico, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Especialmente relevante para este aspecto de la invención es la inhibición de la replicación de virus seleccionados del grupo que consiste de picorna-, toga-, bunia, ortomixo-, paramixo-, rabdo-, retro-, arena-, hepatitis B-, hepatitis C-, hepatitis D-, adeno-, vaccinia-papiloma-, herpes-, corona-, varicela- y zoster-virus, en particular el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) . La actividad sinérgica de las composiciones farmacéuticas o composiciones combinadas de esta invención contra la infección viral puede ser determinada' fácilmente por medio de una o más pruebas como, pero sin limitarse a, el método del isobologramo, como se describió anteriormente por Elion et al. en J. Biol . Chem. (1954) 208:477-488 y por Baba et al. en Antimicrob. Agents Chemother. (1984) 25:515-517, usando la CE50 para calcular la concentración inhibidora fraccional (aqui posteriormente referida como CIF). Cuando el índice de la CIF mínima corresponde a la CIF de los compuestos combinados (por ejemplo, CIFX + CIFy) es igual a 1.0, se dice que la combinación es aditiva; cuando está entre 1.0 y 0.5, la combinación se define como subsinérgica, y cuando es inferior de 0.5, la combinación es definida como sinérgica. Cuando el _indice del CIF mínima es de entre 1.0 y 2.0, la combinación se define como subantagónica, y cuando es mayor de 2.0, la combinación se define como antagónica. La composición farmacéutica o preparación combinada con la actividad sinérgica contra la infección viral de acuerdo a esta invención puede contener el derivado de pirido (3, 2- djpirimidina de fórmula general (I) sobre un intervalo de contenido amplio dependiendo del uso contemplado y el efecto esperado ' de la preparación. Generalmente, el contenido de pirido (3, 2-d) pirimidina de la preparación combinada está dentro del intervalo de 0.1 a 99.9% en peso, preferiblemente de 1 a 99% en peso, de manera más preferible de aproximadamente 5 a 95% en peso. La invención se relaciona además con una composición farmacéutica o preparación combinada que tiene efectos sinérgicos contra una enfermedad mediada por la actividad de la fosfodiesterasa-4 y contiene: (a) uno o más inhibidores de fosfodiesterasa- , y (b) al menos un derivado de pirido (3, 2-d) -pirimidina representado por la fórmula general (I), y (c) opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticos o soportes farmacéuticamente aceptables, para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por la actividad de la fosfodiesterasa-4. La composición farmacéutica o preparación combinada con actividad sinérgica contra una enfermedad mediada por la actividad de la fosfodiesterasa-4 de acuerdo a esta invención puede contener el derivado de pirido (3, 2-d) pirimidina de fórmula general (I) sobre un intervalo de contenido amplio dependiendo del uso contemplado y el efecto esperado de la preparación. Generalmente, el contenido de derivado de pirido (3, 2-d) pirimidina de la preparación combinada está dentro del intervalo de 0.1 a 99.9% en peso, de manera preferible de 1 a 99% en peso, de manera más preferible de aproximadamente 5 a 95% en peso. Los inhibidores de fosfodiesterasa adecuados pueden ser seleccionados del grupo que consiste de pirrolidinonas (como, pero sin limitarse a, rolipram, RO20-1724 y RS 33793) , quinazolindionas (como, pero sin limitarse a, nitracuazona, CP-77059 y RS-25344), derivados de xantina (como, pero sin limitarse a, denbufilina, arofilina y BRL 61063) , derivados de feniletilo (como, pero sin limitarse a, CDP 840), tetrahidropirimidonas (como, pero sin limitarse a, atizoram) , derivados de diacepina (como, pero sin limitarse a, Cl 1018), carbamatos de oxima (como, pero sin limitarse a, filaminast) , naftiridinonas (como, pero sin limitarse a, RS 17597), benzofuranos (como, pero sin limitarse a, (3-5-dicloropiridin-4-il ) -amida de ácido 2-butil-7-metoxi-benzofuran-4-carboxílico, (3-5-dicloropiridin-4-il) -amida de ácido 2-bencil-7-metoxi-benzofuran-4-carboxílico, (3-5-dicloropiridin-4-il) -amida de ácido 7-metoxi-2-fenetil-benzofuran-4-carboxílico, 5- (2-butil-7-metoxi-benzofuran-4-il) -tetrahidropirimidin-2-ona, y fenildihidrobenzofuranos) , derivados de naftaleno (como, pero sin limitarse a, T 440), derivados de purina (como, pero sin limitarse a, V-112294A) , imidazolidinonas, ácidos ciclohexan carboxílicos (como, pero sin limitarse a, ariflo) , benzamidas (como, pero , sin limitarse a, piclamilast ) , piridopiridazinonas, benzotiofenos (como, pero sin limitarse a, tibenelast), etazolato, S-(+)-glaucina, compuestos de fenilo sustituidos y compuestos de bifenilo sustituidos, y piridopiridazinonas. Las composiciones farmacéuticas y preparaciones combinadas de acuerdo a esta invención pueden ser administradas oralmente o en cualquier otra forma adecuada. La administración oral es la preferida y la preparación puede tener la forma de una tableta, dispersión acuosa, polvo o granulo dispersable, emulsión, cápsula dura o blanda, jarabe, elixir o gel. Las formas de dosificación pueden ser preparadas usando cualquier método conocido en la técnica para elaborar esas composiciones farmacéuticas y pueden comprender como aditivos edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, preservativos y similares. Los materiales portadores y excipientes son detallados aqui posteriormente y pueden incluir, in ter alia, carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y desintegrantes, agentes aglutinantes y similares. La composición farmacéutica o preparación combinada de esta invención puede ser incluida en una cápsula de gelatina mezclada con cualquier material diluente o de soporte sólido inerte, o tiene la forma de una cápsula de gelatina blanda, en la cual los ingredientes son mezclados con un medio acuoso u oleoso. Las dispersiones acuosas pueden comprender la composición biológicamente activa o la preparación combinada en combinación con un agente de suspensión, agente dispersante o agente humectante. Las dispersiones oleosas pueden comprender agentes suspensotes, como aceite vegetal. También es aplicable la administración rectal, por ejemplo en forma de supositorios o geles. La inyección (por ejemplo intramuscular o intraperitonealmente) también es aplicable como modo de administración, por ejemplo en forma de soluciones o dispersiones inyectables, dependiendo del trastorno a ser tratado y la condición del paciente. Los trastornos autoinmunes a ser prevenidos o tratados por las composiciones farmacéuticas o preparaciones combinadas de esta invención incluyen ambas: enfermedades autoinmunes específicas de órganos, como, pero sin limitarse a, una enfermedad de Addison, anemia hemolitica o perniciosa, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, púrpura trombocitopénica idiopática, diabetes mellitus insulina dependiente, diabetes juvenil, uveitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, pénfigo, dermatitis atópica, hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria, neumonitis autoinmune, carditis autoinmune, miastenia gravis, glomerulonefritis e infertilidad espontánea. Los rechazos de trasplante fueron prevenidos o tratados por las composiciones farmacéuticas o preparaciones combinadas de esta invención incluyen el rechazo de órganos o células trasplantadas o injertadas (tanto aloinjertos como xenoinjertos), como pero sin limitarse a enfermedad de reacción . de anfitrión contra injerto. El término "órgano" como se usa aquí significa todos los órganos o partes de órganos en mamíferos, en particular humanos, como pero sin limitarse a riñon, pulmón, médula ósea, pelo, córnea, ojo (vitreo) , corazón, válvula cardiaca, hígado, páncreas, vaso sanguíneo, piel, músculo, hueso, intestino o estómago. El término "rechazo" como se usa aqui significa todas las reacciones del cuerpo o receptor o el órgano trasplantado lo cual al final conduce a la muerte de la célula o tejido en el órgano trasplantado o afecta de manera adversa la capacidad y viabilidad funcional del órgano trasplantado o el receptor. En particular, esto significa reacciones de rechazo agudas y crónicas. También se incluye en esta invención la prevención y tratamiento del rechazo de trasplantes celulares y xenotransplante. El problema mayor para el xenotransplante es que aún antes de que los linfocitos T, responsables del rechazo de los aloinjertos, sean activados, el sistema inmuno innato, especialmente los linfocitos B independientes de T y macrófagos son activados. Esto provoca dos tipos de rechazo agudo severo e inicial llamado rechazo hiperagudo .-y rechazo vascular, respectivamente. La presente invención resuelve el problema de que los fármacos inmunosupresores convencionales como la ciclosporina A no son efectivos en el xenotransplante. La capacidad de los compuestos de esta invención puede suprimir la producción de xenoanticuerpo independiente de T así como la activación de macrófagos puede ser evaluada en la capacidad para prevenir el rechazo de xenoinjerto en ratones atímicos, deficientes en T que reciben injertos de corazón de hámster xenogénicos Los trastornos proliferativos celulares a ser prevenidos o tratados por las composiciones farmacéuticas o preparaciones combinadas de esta invención incluyen cualquier tipo de progreso del tumor o inhibición de la invasión o metástasis de un cáncer, preferiblemente uno seleccionado del grupo que consiste de cáncer de pulmón, leucemia, cáncer de ovario, sarcoma, sarcoma de Kaposi, meningioma, cáncer de colon, tumor de los nodos linfáticos, glioblastoma multiforme, cáncer de próstata o carcinoma de piel. Los trastornos del SNC a ser prevenidos o tratados por las composiciones farmacéuticas o preparaciones combinadas de esta - invención incluyen patologías cognitivas como la demencia, isquemia cerebral, trauma, epilepsia, esquizofrenia, dolor crónico, y trastornos neurológicos como, pero sin limitarse a depresión, fobia social y trastornos compulsivos obsesivos. Los trastornos cardiovasculares pueden ser prevenidos o tratados por las composiciones farmacéuticas o preparaciones combinadas de esta invención incluyen, pero no se limita a, trastornos isquémicos, infarto a daño por reperfusión, ateroesclerosis y apoplejía. Los trastornos relacionados con el TNF-a a ser prevenidos o tratados por las composiciones farmacéuticas o preparaciones combinadas de esta invención incluyen los siguientes : choque séptico o endotóxico o sepsis, especialmente en pacientes con un nivel en suero de interleucina-6 superior 1,000 pg/ml al inicio del tratamiento; enfermedades vasculares mediadas por TNF-a, como, pero sin limitarse a, coagulación intravascular diseminada y patología de Kawasaki; patologías y condiciones asociadas con y/o inducidas por niveles anormales de ÍNF-a (aquí definidos como los que exceden al menos un 10% y a lo más 500% del nivel de TNF-a presente en sujetos anormales) que ocurren en un tipo o ubicación de tejido sistémico, localizado particular en el cuerpo del mamífero; esos tipos de tejidos incluyen, pero no se limitan a, sangre, linfa, hígado, riñon, bazo, músculo cardiaco o vasos sanguíneos, cerebro o materia blanca o materia gris de la médula espinal, cartílago, ligamentos, tendones, pulmón, páncreas, ovario, testículos y próstata. Los niveles de TNF-a anormales también pueden localizarse en regiones o células especificas en el cuerpo, como en articulaciones, uniones o huesos de los vasos sanguíneos nerviosos. Esas patologías incluyen la hepatitis inducida por alcohol; enfermedades neurodegenerativas como trastornos extrapiramidales y cerebelares incluyendo lesiones del sistema corticoespinal; trastornos de los ganglios básales; trastornos de movimiento hipercinético como corea; trastornos del movimiento inducidos por fármacos; trastornos de movimiento hipercinéticos, como la enfermedad de Parkinson; degeneraciones espinocerebelares como la ataxia espinal, degeneraciones sistémicas múltiples (incluyendo el síndrome de Dejerine-Klumpke) y trastornos sistémicos (incluyendo la enfermedad de Refsum, abetalipoprotemia, ataxia y telangiectasia); trastornos de la unidad motora, como atrofias musculares neurogénicas (degeneración de las células del cuerpo anterior, como la esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal infantil y atrofia muscular espinal juvenil) ; enfermedad de Alzheimer; Síndrome de Wernicke-Korsakoff; enfermedad de Creutzfeldt-Jakob; enfermedad de Hallerrorden-Spat z; síndromes mielodisplásicos primarios y secundarios; efectos tóxicos de TNF-a y/o agentes quimioterapéuticos anticáncer, especialmente efectos laterales asociados con la generación de TNF-a durante la terapia neoplásica, por ejemplo después del uso de cisplatino; - lesiones después de la irradiación de un tejido de un mamífero por elementos radioactivos, como pero sin limitarse a enfermedad injerto contra anfitrión inducida por la radiación; y - caquexia y enfermedades debilitantes crónicas similares, ya sea asociadas con cáncer o con otras enfermedades crónicas como trastornos de malabsorción, tensión física excesiva, trastornos por comer, y SIDA. Los trastornos mediados por la actividad de la fosfodiesterasa-4 a ser prevenidos o tratados por las composiciones farmacéuticas o preparaciones combinadas de esta invención incluyen, pero no se limita a, disfunción eréctil, sepsis y choque séptico. La PDE-4 es particularmente abundante en células inflamatorias e inmunes. A través de la modulación de los niveles de cAMP , la PDE-4 regula las respuestas de los leucocitos, incluyendo las secciones preinflamatorias de los monocitos, células T y neutrofilos, constricción del músculo liso de las vías aéreas y vasculares, y señalización de neurotransmisores a través de receptores acoplados a proteína G ligada a adenilil ciclasa (como para el N-metil-D-aspartato) . La inhibición de la PDE<-4 bloquea el tráfico celular y la proliferación celular, y atenúa la producción de mediadores inflamatorios, citocinas y especies de oxígeno reactivas. El TNF-a es un blanco importante en la artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn y psoriasis. Sin embargo, en enfermedades como el asma severa y artritis reumatoide en etapa final, los neutrófilos juegan un papel clave en el proceso inflamatorio patológico. Los inhibidores de PDE-4 son capaces de suprimir respuestas neutrofílicas múltiples, incluyendo la producción de IL-8, leucotrieno B4 y aniones de superóxido, así como la desgranulación, quimiotaxis y adhesión. Además, el músculo liso (por ejemplo broncodilatador) que relaja el efecto de los inhibidores de PDE-4 es muy benéfico para el tratamiento del asma. La inhibición de la producción de TNF-a que sigue la inhibición del isoformo B de la PDE-4 depende de la cAMP y requiere la actividad de la proteina cinasa A para la protección del choque inducido por LPS. La función altamente especializada de la PDE-4 B en marcófagos y de papel critico en la señalización de LPS son de este modo bien conocidas en la técnica, y por lo tanto proporcionan la base para una estrategia terapéutica usando inhibidores de PDE-4 selectivos del subtipo para el tratamiento de la sepsis y choque séptico. El término "disfunción eréctil" como se usa aquí incluye cualquier tipo de disfunción eréctil, como pero sin limitarse a la impotencia vasculogénica, neurogénica, endocrinológica y psicogénica (siendo usada aquí "impotencia" para indicar una incapacidad periódica o consistente para lograr o sostener una erección de suficiente rigidez para una relación sexual); síndrome de Peyronie; priapismo; eyaculación prematura; y cualquier otra condición, enfermedad o trastorno, sin importar la causa del origen, que interfiera con al menos una de las tres fases de la respuesta sexual humana, es decir, deseo, excitación y orgasmo. El medicamento de esta invención puede ser para uso profiláctico, es decir, donde las circunstancias sean tales que pueda esperarse una elevación en el nivel de TNF-a o, de manera alternativa, pueda ser usado para reducir el nivel de TNF-a después de que este haya alcanzado un nivel alto indeseable (como se definió a'quí anteriormente) o cuando el nivel de TNF-a se esté elevando. El término "soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable" como se usa aquí con relación a composiciones farmacéuticas y preparaciones combinadas significa cualquier material o sustancia con la cual el principio activo, es decir, el derivado de pirido (3,2-d) pirimidina de fórmula general (I), y opcionalmente el fármaco inmunosupresor o inmunomodulador o antineoplásico o agente antiviral, pueda ser formulado para facilitar su aplicación o diseminación al sitio a ser tratado, por ejemplo disolviendo, dispersando o difundiendo la composición, y/o para facilitar su almacenamiento, transporte o manipulación sin dañar su efectividad. El soporte farmacéuticamente aceptable puede ser un sólido o un líquido o un gas, que haya sido comprimido para formar un líquido, es decir, que las composiciones de esta invención pueden ser usadas, de manera adecuada, como concentrados, emulsiones, soluciones, granulados, polvos, rocíos, aerosoles, granulos o polvos. Los soportes farmacéuticos adecuados para usarse en las composiciones farmacéuticas y su formulación son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. No existe restricción particular sobre su selección dentro de la presente invención aunque, debido a la solubilidad en agua usualmente baja o muy baja de los derivados de pirido (3, 2-d) pirimidina de esta invención, se pondrá especial atención a la selección de combinaciones de portadores adecuados que puedan ayudar a formularlos apropiadamente en vista del perfil de liberación temporal esperado. Los soportes farmacéuticos adecuados incluyen aditivos como agentes humectantes, agentes dispersantes, agentes adherentes, adhesivos, emulsificantes o tensoactivos, agentes espesantes, agentes complejantes, agentes gelificantes, solventes, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifungales (por ejemplo fenol, ácido sórbico, clorobutanol) , agentes isotónicos (como azúcares o cloruro de sodio) y similares, siempre que los mismos sean consistentes con la práctica farmacéutica, es decir, soportes y aditivos que no creen daño permanente a los mamíferos. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser preparadas de cualquier manera, por ejemplo por mezclado homogéneo, disolución, secado por rocío, recubrimiento y/o trituración de los ingredientes activos, el procedimiento de un paso o pasos múltiples, con el material de soporte seleccionado y, donde sea apropiado los otros aditivos, como agentes tensoactivos, también pueden ser preparados por micronización, por ejemplo con el objetivo de mantenerlos en forma de microesferas que usualmente tengan un diámetro de aproximadamente 1 a lOµm, a saber para la elaboración de microcápsulas para la liberación controlada o sostenida de los ingredientes biológicamente activos. Los agentes tensoactivos adecuados para ser usados en las composiciones farmacéuticas de la presente invención son tensoactivos no iónicos, catiónicos y/o aniónicos que tienen buenas propiedades de emulsificación, dispersión, y/o humectación. Los tensoactivos aniónicos adecuados incluyen jabones solubles en agua y agentes tensoactivos sintéticos solubles eri agua. Los jabones adecuados son sales de metal alcalino o alcalinotérreo, sales de amonio no sustituidas o sustituidas de ácidos grasos superiores (C?o-C22) , por ejemplo, las sales de sodio o potasio del ácido oleico o esteárico, o de mezclas de ácidos grasos naturales obtenidos de aceite de coco o aceite de sebo. Los tensoactivos sintéticos incluyen sales de sodio o calcio de ácidos poliacrílicos; sulfonatos y sulfatos grasos; derivados de bencimidazol sulfonados y alquilarilsulfonatos . Los sulfonatos o sulfatos grasos están usualmente en forma de sales de metal alcalino o alcalinotérreo, sales de amonio no sustituidas o sales de amonio sustituidas con un radical alquilo o acilo que tiene de 8 a 22 átomos de carbono, por ejemplo la sal de sodio o calcio del ácido lignosulfónico o el ácido dodecilsulfónico o una mezcla de sulfatos de alcohol graso obtenido de ácidos grasos naturales, sales de metal alcalino o alcalinotérreo de esteres de ácido sulfúrico o sulfónico (como el lauril sulfato de sodio) y ácidos sulfónicos de aductos de alcohol graso/óxido de etileno. Los derivados de bencimidazol sulfonados adecuados preferiblemente contienen de 8 a 22 átomos de carbono.' Los ejemplos de alquilarilsulfonatos son las sales de sodio, calcio o alcanolamina de ácido dodecilbencen sulfónico o ácido dibutil-naftalensulfónico o un producto de condensación de ácido naftalen sulfónico/formaldehido. También adecuados son los fosfatos correspondientes, por ejemplo sales de éster de ácido fosfórico y aducto de p-nonilfenol con etilen y/o óxido de propileno, o fosfolípidos. Los fosfolipidos adecuados para este propósito son los fosfolípidos naturales (que se originan de células de animales o plantas) o sintéticos de ciertos tipos de cefalina o lecitina, como, por ejemplo fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilglicerina, lisolecitina, cardiolipina, dioctanilfosfatidilcolina, dipalmitoil-fosfatidilcolina y sus mezclas. Los tensoactivos no iónicos adecuados incluyen derivados polietoxilados y polipropoxilados de alquilfenoles, alcoholes grasos, ácidos grasos, aminas o amidas alifáticas que contienen al menos 12 átomos de carbono en la molécula, alquilarensulfonatos y dialquilsulfosuccinatos, como derivados de poliglicol éter de alcoholes alifáticos y cicloalifáticos, ácidos grasos saturados e insaturados y alquilfenoles, conteniendo preferiblemente los derivados de 3 a 10 grupos glicol éter y de 8 a 20 átomos de carbono en la porción hidrocarbúrica (alifática) y de 6 a 18 átomos de carbono e la porción alquilo del alquilfenol. Los tensoactivos no iónicos adecuados adicionales son aductos solubles en agua de óxido de polietileno con poilipropilen glicol, etilendiamino-polipropilen glicol que contiene de 1 a 10 átomos de carbono en la cadena de alquilo, aductos los cuales contienen de 20 a 250 grupos etilenglicol éter y/o 10 a 100 grupos propilenglicol éter. Esos compuestos usualmente contienen de 1 a 5 unidades de etilenglicol por unidad de propilenglicol. Los ejemplos representativos de tensoactivos no iónicos son el nonilfenol-polietoxietanol, éteres poliglicólicos de aceite de ricino, aductos de polipropileno/óxido de polietileno, tributilfenoxipoli-etoxietanol, polietilenglicol y octilfenoxipolietoxietanol. Los esteres de ácido graso de polietilen sorbitán (como el trioleato de polioxietilen sorbitan), glicerol, sorbitan, sucrosa y pentaeritritol también son tensoactivos no iónicos adecuados. Los tensoactivos catiónicos adecuados incluyen sales de amonio cuaternario, preferiblemente haluros, que tienen cuatro radicales hidrocarbúricos opcionalmente sustituidos con halo, fenilo, fenilo sustituido o hidroxi; por ejemplo sales de amonio cuaternario que contienen, un sustituyente en N al menos un radical alquilo de C8-C22 (por ejemplo cetilo, laurilo, palmitilo, miristilo, oleilo y similares) y, como sustituyentes adicionales, radicales alquilo inferior no sustituidos o halogenados, bencilo y/o hidroxi-alquilo de C?-4. Una descripción más detallada de los agentes tensoactivos adecuados para este propósito puede encontrarse por ejemplo en "McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual" (MC Publishing Crop., Ridgewood, New Jersey, 1981), "Tensid-Taschenbuch", 2nd ed. (Hanser Verlag, Vienna, 1981) y "Encyclopaedia of Surfactants (Chemical Publishing Co., New York, 1981). Pueden ser incluidos agentes formadores de estructura, espesantes o formadores de gel en las composiciones farmacéuticas y preparaciones combinadas de la invención. Esos agentes adecuados son en particular ácido silícico altamente disperso, como el producto comercialmente disponible bajo el nombre comercial de Aerosil; bentonitas; sales de tetraalquil amonio de montmorilonitas (por ejemplo, productos comercialmente disponibles bajo el nombre comercial de Bentona), donde cada uno de los grupos alquilo puede contener de 1 a 20 átomos de carbono; alcohol cetoestearílico y productos de aceite de ricino modificados (por ejemplo el producto comercialmente disponible bajo el nombre comercial de Antisettle) . Los agentes gelificantes que pueden ser incluidas en las composiciones farmacéuticas y preparaciones combinadas de la presente invención incluyen, pero no se limita a, derivados de celulosa como el carboximetilcelulosa, acetato de celulosa y similares; gomas naturales como una goma arábiga, goma de xantana, goma de tragacanto, goma de guar y- similares; gelatina; dióxido de silicio; polímeros sintéticos como carbomeros, y mezclas de los mismos. La gelatina y celulosas modificadas representa una clase preferida de agentes gelificantes. Otros excipientes opcionales que pueden ser incluidos en las composiciones farmacéuticas y preparaciones combinadas de la presente invención incluyen aditivos como el óxido de magnesio; tintes azo; pigmentos orgánicos e inorgánicos como el dióxido de titanio; absorbentes de UV; estabilizadores; agentes enmascarantes del olor; mejoradores de la viscosidad; antioxidantes como, por ejemplo, palmitato de ascorbilo, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio y similares» y mezclas de los mismos.; preservativos como, por ejemplo, sorbato de potasio, benzoato de sodio, ácido sórbico, galato de propilo, alcohol bencílico, metil parabeno, propil parabeno y similares; agentes secuestrantes como el ácido etilen-diamin tetraacético; agentes saborizantes como vainillina natural, amortiguadores como el ácido cítrico y ácido acético; extensores o agentes aditivos como silicatos, tierra diatomea, óxido de magnesio u óxido de aluminio; agentes de densificación como las sales de magnesio; y mezclas de los mismos. Pueden ser incluidos ingredientes adicionales para controlar la duración de la acción del ingrediente biológicamente activo en la composición y preparaciones combinadas de la invención. Las composiciones de liberación controlada pueden de este modo ser logradas seleccionando los soportes poliméricos apropiados como por ejemplo poliésteres, poliaminoácidos, polivinilpirrolidona, copolimeros de etilen-acetato de vinilo, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, sulfato de protamina y similares. La velocidad de liberación y duración de la acción del fármaco también pueden ser controladas incorporando el ingrediente activo en partículas, por ejemplo microcápsulas, de una sustancia polimérica como hidrogeles, ácido poliláctico, hidroximetil-celulosa, metacrilato de polimetilo y otros polímeros descritos anteriormente. Esos métodos incluyen sistemas de liberación de fármacos coloides como liposomas, microesferas, microemulsiones, nanopartículas, nanocápsulas y así sucesivamente. Dependiendo de la ruta de administración, la composición farmacéutica o preparación combinada de la invención también puede requerir recubrimientos protectores. Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de los mismos. Los soportes típicos para este propósito incluyen por lo tanto amortiguadores acuosos biocompatibles como etanol, glicerol, propilen glicol, polietilen glicol, agentes complejantes como ciclodextrinas y similares, y mezclas de los mismos. Las formas farmacéuticas adecuadas para la liberación transuretral, por ejemplo, inyección intracavernosa, según sea necesario para el tratamiento de la disfunción eréctil son descritas de manera exhaustiva en la Patente Estadounidense No. 6,127,363, el contenido de la cual se incorpora aquí como referencia. La liberación del fármaco transuretral puede implicar un mecanismo de liberación activo como la iontoforesis, electroporación o fonoforesis. Los dispositivos y métodos para liberar fármacos de esta manera son bien conocidos en la técnica. La liberación de fármaco auxiliar iontoforéticamente es por ejemplo, descrita en la WO96/40054. De manera breve, el agente activo es dirigido a través de la pared uretral por medio de una corriente eléctrica que pasa desde un electrodo externo hasta un Segundo electrodo contenido dentro o fijo a una sonda uretral. También pueden ser usados otros modos de administración local del fármaco. Por ejemplo, el agente activo seleccionado pueden ser administrado por medio de inyección intracavernosa, o puede ser administrado tópicamente, en un ungüento, gel o similar, o transdérmicamente, incluyendo transescrotalmente, usando un sistema de liberación de fármaco transdérmico convencional. La inyección intracavernosa puede ser llevada a cabo mediante el uso de una jeringa o cualquier otro dispositivo adecuado. Un ejemplo de un jeringa hipodérmica útil aqui se describe en la Patente Estadounidense No. 4,127,118, siendo la inyección efectuada en el dorso del pene colocando la aguja al lado de cada vena dorsal e insertando profundo en el cuerpo. Para la inyección intracavernosa, el agente activo a ser administrado es incorporado preferiblemente en una preparación líquida estéril, típicamente una solución o suspensión en un medio acuoso u oleaginoso. Esta solución o suspensión puede ser formulada de acuerdo a técnicas conocidas en la técnica usando soportes, dispersantes, agentes humectantes, diluentes, agentes suspensores o similares adecuados. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden ser empleados se encuentran el agua, solución salina isotónica, aceite vegetal, esteres grasos y polioles. Puesto que, en el caso de las preparaciones combinadas que incluyen el derivado de pirido (3,2-d) pirimidina de esta invención y un fármaco inmunosupresor o inmunomodulador o antineoplásico o agente antiviral o inhibidor de fosfodiesterasa-4 , ambos ingredientes no necesariamente llevan a cabo su efecto terapéutico sinérgico o directamente al mismo tiempo en el paciente a ser tratado, la preparación combinada puede estar en forma de un equipo o paquete médico que contenga los dos ingredientes separados pero en forma adyacente. En el último contexto, cada ingrediente puede ser formulado por lo tanto en una forma adecuada para una ruta de administración diferente a la del otro ingrediente, por ejemplo uno de ellos puede estar en forma de una formulación oral o parenteral mientras que el otro puede estar en forma de una ampolleta para inyección intravenosa o un aerosol. La presente invención se relaciona además con un método para prevenir o tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de trastornos del SNC, trastornos proliferativos celulares, infecciones virales, trastornos inmunes y autoinmunes, rechazo de trasplantes, enfermedades mediadas por PDE-4 y trastornos relacionados con el TNF-a en un paciente, preferiblemente un mamífero, de manera más preferible un ser humano. El método de esta invención consiste de administrar al paciente que necesite del mismo una cantidad efectiva de un derivado de pirido (3,2-d)pirimidina que tiene la fórmula general (I), opcionalmente junto con una cantidad efectiva de otro fármaco inmunosupresor o inmunomodulador o antineoplásico o agente antiviral o inhibidor de fosfódiesterasa-4 , o una composición farmacéutica que comprende los mismos, como se describió anteriormente con mayor detalle. La cantidad efectiva usualmente está en el intervalo de aproximadamente 0.01 mg a 20 mg, de manera preferible de aproximadamente 0.1 mg a 5 mg, por día por kg de peso corporal para humanos. Dependiendo de la condición patológica a ser tratada y la condición del paciente, la cantidad efectiva puede ser dividida en varias subunidades por día o puede ser administrada en más de un intervalo por día. El paciente a ser tratado puede ser cualquier animal de sangre caliente, preferiblemente un mamífero, de manera más preferible un ser humano, que padezca de la condición patológica. Los compuestos preferidos de la presente invención no son sedantes. En otras palabras, una dosis de esos compuestos que son doce veces la dosis mínima suficiente para proporcionar analgesia en un modelo animal para determinar el alivio del dolor solo causa una sedación transitoria (es decir, que dura no más de la mitad del tiempo que dura el alivio el dolor) o preferiblemente una sedación no estadísticamente significativa en un ensayo de modelo animal de sedación (usando el método descrito por Fitzgerald et al. in Toxicology (1988) 49:433-9). Preferiblemente, una dosis que es cinco veces la dosis mínima suficiente para proporcionar analgesia no produce sedación estadísticamente significativa. De manera más preferible, un compuesto proporcionado aquí no produce sedación a dosis intravenosas de menos de 10 mg/kg por día o a dosis orales de menos que 30 mg/kg por día. Si se desea, los compuestos proporcionadps aquí pueden ser evaluados por su toxicidad (un compuesto preferido es no tóxico cuando se administra una cantidad immunomoduladora o una cantidad antiproliferativa celular a un sujeto) y/o efectos laterales (un compuesto preferido produce efectos laterales comparables al placebo cuando se administra una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto al sujeto) . La toxicidad y efectos laterales pueden ser evaluados usando cualquier método estándar. En general, deberá comprenderse que el término "nb tóxico" como se usa aquí se refiere a cualquier sustancia que, dentro de ciertos criterios establecidos, es susceptible de aprobar por la Administración Federal de Drogas de los Estados Unidos para la administración a mamíferos, preferiblemente humanos. La toxicidad también puede ser evaluada usando ensayos incluyendo ensayos de mutación inversa bacteriana, como la prueba de Ames, así como ensayos de teratogenicidad y tumorogenicidad estándar. Preferiblemente, la administración de los compuestos proporcionados aquí dentro de los intervalos de dosis terapéutica descritos anteriormente no da como resultado la prolongación de intervalos de QT cardiacos (por ejemplo de acuerdo a lo determinado por electrocardiografía en caballos, minicerdos o perros) . Cuando se administran diariamente, esas dosis tampoco producen agrandamiento del hígado que de como resultado un incremento de la relación del peso del hígado al cuerpo de más del 50% sobre controles apareados en roedores de laboratorio (por ejemplo, ratones o ratas) . Esas dosis tampoco causan preferiblemente un agrandamiento del higado que de cómo resultado un incremento en la relación en peso del hígado al cuerpo de más del 10% en controles no tratados apareados en perros u otros mamíferos diferentes a los roedores. Los compuestos preferidos de la presente invención tampoco promueven la liberación no sustancial de enzimas hepáticas de los hepatocitos in vivo, es decir, que las dosis terapéuticas no elevan los niveles del suero de esas enzimas en más del 50% sobre controles no tratados apareados in vivo en roedores de laboratorio. Otra modalidad de esta invención incluye los diferentes precursores o "formas de profármacos" de los compuestos de la presente invención. Puede ser deseable formular los compuestos de la presente invención en forma de especies químicas que en sí no sean significativamente biológicamente activas, pero que cuando sean liberadas en el cuerpo de un ser humano o mamífero superior experimentarán una reacción química catalizada por la función normal del cuerpo, inter alia , las enzimas presente en el estómago o en el suero sanguíneo, teniendo las reacción química el efecto de liberar un compuesto como se define aquí. El término "profármaco" se relaciona de este modo con esas especies que son convertidas in vi vo al ingrediente farmacéuticamente activo. Los profármacos de la presente invención pueden tener cualquier forma adecuada para el formulador, por ejemplo, los esteres son formas de profármacos comunes no limitantes. En el presente caso, sin embargo, el profármaco puede necesariamente existir en una forma donde el enlace covalente sea escindido por la acción de la enzima presente en el sitio blanco. Por ejemplo, el enlace covalente C-C puede ser escindido de manera selectiva por una o más enzimas en el sitio blanco y, por lo tanto, puede ser usado un profármaco en una forma diferente a la de un precursor fácilmente hidrolizable, inter al ia un éster, una amida, o similar. Para los propósitos de la presente invención el 5 término "profármaco terapéuticamente adecuado" se define aquí como "un compuesto modificado de tal manera que sea transformado ín vivo a la forma terapéuticamente activa, ya sea por medio de una sola o múltiples transformaciones biológicas cuando entre en contacto con los tejidos de 10 humanos o mamíferos a los cuales haya sido administrado el profármaco, y sin toxicidad, irritación, o respuesta alérgica indebida y logrando el resultado terapéutico pretendido". La presente invención será descrita mejor con referencia a ciertas modalidades más específicas y ejemplos, 15 pero la presente invención no se limita a estos sino únicamente a las reivindicaciones anexas. Los siguientes ejemplos se dan a manera de ilustración únicamente.

Ejemplo 1 - síntesis de 6-cloro-2-carboxamido-3-20 amino-piridina A una solución de 6-cloro-2-ciano-3-nitro- piridina (3.03 g, 16.5 mmol) en etanol (166 ml) y H20 (16 ml) se agregó hierro (165 mmol, 9.2 g) y cloruro de calcio (2.75 g, 24.8 mmol). La mezcla de reacción fue sometida a ° reflujo durante 4 horas y entonces enfriada a temperatura ambiente. El precipitado fue filtrado sobre Celita y el filtrado fue evaporado hasta sequedad. El residuo fue redisuelto en acetato de etilo y extraído con salmuera. La capa acuosa fue extraída nuevamente con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron evaporadas in vacuo . El residuo fue adsorbido sobre sílice y purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice, siendo la fase móvil una mezcla de acetato de etilo/hexano en una relación de 3:7, dando como resultado el compuesto del título puro (1.89 g, rendimiento del 67 %) el cual fue caracterizado por su espectro de masas como sigue: EM (m/z) : 172, 174 ( [M+H]+, 100) .

Ejemplo 2 - síntesis de 6-cloro-pirido [ 3, 2-d] -pirimidin-4 (3H) -ona Una suspensión de 6-cloro-2-carboxamido-3-amino-piridma (1.34 mmol, 230 mg) en ortoformiato de trietilo (10 ml) fue sometida a reflujo durante 3 horas. Se formó una suspensión blanca, la cual fue enfriada a temperatura ambiente. El precipitado fue filtrado y secado bajo vacío dando como resultado el compuesto del título puro (174 mg, rendimiento del 72%) el cual fue caracterizado por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 182, 184 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 3 - preparación de 6- (3, 4-dimetox fenil- pirido [3, 2-d] pirimidin-4 (3H) -ona A una solución de 6-cloro-pirido [3, 2-d] pirimidin-4(3H)-ona (200 mg, 1.1 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) y agua (10 ml) se agregó ácido 3, 4-dimetoxifenil borónico (240 mg, 1.32 mmol), carbonato de potasio (380 mg, 2.75 mmol) y tetracis (trifenilfosfin) paladio (0) (63 mg, 0.055 mmol). La mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 3 horas, enfriada a temperatura ambiente y los solventes fueron evaporados ín vacuo . El residuo fue adsorbido sobre silice, purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (siendo la fase móvil una mezcla de acetona/diclorometano en una relación que fluctúa gradualmente de 30:70 a 40:60) y caracterizado por su espectro de masas como sigue: EM (m/z) : 284 ( [M+H]+, 100) .

Ejemplo 4 - preparación de 4-cloro-6- ( 3, 4-dimetoxifenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina A una suspensión de 6- (3, -dimetoxifenil ) -pirido [3, 2-d] pirimidin-4 (3H) -ona (150 mg, 0.53 mmol) en tolueno (30 ml) se agregó oxicloruro de fósforo (148 µl , 1.59 mmol) y 2,6-lutidina (185 µ l , 1.59 mmol) . La mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante la noche hasta que se obtuvo una solución negra. Después de la evaporación hasta sequedad, el residuo fue residuelto en acetato de etilo y extraído con una solución saturada de bicarbonato de sodio. Las capas orgánicas combinadas fueron evaporadas m va cuo. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice, siendo la fase móvil una mezcla de acetato de etilo/hexano, en una relación que fluctúa gradualmente de 2:8 a 3:7, dando como resultado el compuesto del titulo puro (123 mg, rendimiento del 77%) el cual fue caracterizado por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 302, 304 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 5 - síntesis de 4- [ (2-fenoxietil) -piperacin-l-il]-6-(3, 4 -dimetoxifenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina A una suspensión de 4-cloro-6- ( 3, -dimetoxifenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina (120 mg, 0.398 mmol) en isopropanol (15 ml) se agregó 1- (2-fenoxietil) -piperacina (0.795 mmol, 164 mg) . La suspensión fue agitada a 80°C, después de lo cual la suspensión se convirtió en una solución incolora clara. Los solventes fueron evaporados in vacuo. El residuo se disolvió nuevamente en acetato de etilo y se extrajo en solución de NaOH (1 N) . Las capas orgánicas combinadas fueron evaporadas in va cuo y purificadas por cromatografía en columna sobre gel de sílice (siendo la fase móvil una mezcla de metanol y diclorometano en una relación que fluctúa gradualmente de 1:99 a 2:98), dando como resultado el compuesto del título (157 mg, rendimiento del 84 %) el cual fue caracterizado por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 472 ([M+H] 100).

Ejemplo 6 - síntesis de 2-carboxamido-3-amino-6- (3, 4-dimetoxifenil) -piridina A una solución de 6- (3, 4-dimetoxifenil ) -3-nitropiridin-2-carbonitrilo (1.42 g, 5 mmol) en etanol (50 ml) y agua (5 ml) se agregó hierro (1.39 g, 25 mmol) y cloruro de calcio (6 mmol, 666 mg) . La mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 1 hora. Se agregó una cantidad adicional de hierro (1.39 g, 25 mmol) y la reacción fue sometida a reflujo durante otras 3 horas. La reacción fue enfriada y filtrada sobre un papel filtro, seguido por lavados con acetato de etilo en ebullición. El filtrado fue evaporado in va cuo y el residuo fue repartido entre acetato de etilo y agua. Las capas orgánicas fueron evaporadas hasta sequedad y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (siendo la fase móvil una mezcla de acetato de etilo y hexano en una relación de 1:1), dando como resultado el compuesto del titulo puro (770 mg, rendimiento del 56 %) el cual fue caracterizado por su espectro de masas como sigue: EM (m/z) : 273 [ (M+H)+, 100) .

Ejemplo 7 - preparación de 6- (3, 4-dimetoxifenil ) -pirido [3, 2-d] pirimidin-4 (3H) -ona Una suspensión de 2-carboxamido-3-amino-6- ( 3, 4-dimetoxifenil) -piridina (770 mg, 2.8 mmol) en ortoformiato de trietilo (28 ml ) fue sometida a reflujo durante 12 horas. Entonces, la mezcla de reacción fue enfriada y evaporada hasta sequedad. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (siendo la fase móvil una mezcla de acetato de etilo/hexano en una relación que fluctúa gradualmente de 2:8 a 3:7), dando como resultado el compuesto del título puro (530 mg, rendimiento del 67 %) el cual fue caracterizado por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 284 ([M+H)+, 100].

Ejemplo 8 - síntesis de 4- (4- [ 3-metilfenil ) amino] carbonil] piperacin-1-il) -6- (3, 4-dimetoxifenil ) -pirido [3, 2-d] pirimidina A una suspensión de 4-cloro-ß- (3, 4-dimetoxi-fenil) -pirido [ 3, 2-d] pirimidina (227 mg, 0.8 mmol) en isopropanol (20 ml) se agregó m-tolilamida de ácido piperacin-1-carboxílico (351 mg, 1.6 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante 3 horas a 80°C. Entonces, la reacción fue enfriada y evaporada hasta sequedad. El residuo fue redisuelto en acetato de etilo y extraído con una solución saturada de bicarbonato de sodio. Las capas orgánicas combinadas fueron evaporadas in va cuo . El residuo crudo fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (siendo la fase móvil una mezcla de metanol y diclorometano en una relación que fluctúa gradualmente de 1:99 a 2:98), dando como resultado el compuesto del titulo puro (217 mg, rendimiento del 56 %) el cual fue caracterizado por su espectro de masas como sigue: EM (m/z) : 485 ( [M+H) \100) .

Ejemplo 9 - preparación de 2-metil-6- (3, 4-dimetoxifenil) -pirido [3, 2-d] pirimidin-4 (3H) ona Una suspensión de 2-carboxamido-3-amino-6- ( 3, 4-dimetoxifenil) -piridina (546 mg, 2 mmol) en ortoacetato de trietilo (25 ml) fue sometida a reflujo durante 12 horas. Entonces, la mezcla de reacción fue enfriada y evaporada hasta sequedad. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (siendo la fase móvil una mezcla de acetato de etilo/hexano en una relación que fluctúa gradualmente de 2:8 a 3:7), dando como resultado el compuesto del titulo puro (437 mg, rendimiento del 73 %) el cual fue caracterizado por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 297 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 10 - preparación de 2-metil-4-cloro-6-(3, -dimetoxi fenil) -pirido [3,2-d] pirimidina A una solución de 2-metil-6- (3, 4-dimetoxifenil ) -pirido [3, 2-d] pirimidin-4 (3H) -ona (416 mg, 1.4 mmol) en tolueno (28 ml) se agregó 2,6-lutidina (490 µl , 4.2 mmol) y POCl3 (4.2 mmol, 385 µl ) . La mezcla fue sometida a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. La mezcla de reacción fue enfriada, diluida con acetato de etilo (50 ml) y extraída con solución saturada de bicarbonato de sodio. Las capas orgánicas combinadas fueron evaporadas in vacuo y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (siendo la fase móvil una mezcla de acetato de etilo/hexano en una relación de 15:85), dando como resultado el compuesto del título puro (330 mg, rendimiento del 75%) el cual fue caracterizado por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 316, 318 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 11 - síntesis de 2-metil-4- ( 4- [ 3-metilfenil) amino] carbonil] piperacin-1-il) -6- (3, 4 -dimetoxi-fenil ) -pirido [3,2-d] pirimidina A una suspensión de 2-metil-4-cloro-6- ( 3, 4-dimetoxifenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina (330 mg, 1.04 mmol) en acetonitrilo (20 ml ) se agregó m-tolilamida de ácido piperacin-1-carboxílico (479 mg, 2.2 mmol). La mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 2 horas. La mezcla fue enfriada y se le agregó acetato de etilo (100 ml) . La mezcla de reacción fue extraída con solución saturada de bicarbonato de sodio. Las capas orgánicas combinadas fueron evaporadas hasta sequedad. El residuo fue purificado p?r una primera cromatografía en columna de gel de sílice (siendo la fase móvil una mezcla de metanol/diclorometano en una relación que fluctúa gradualmente de 1:99 a 2:98) y entonces se efectúa una segunda purificación en columna de gel de sílice con una fase móvil consistente de una mezcla de acetato de etilo/hexano 95:5, dando como resultado el compuesto del titulo puro (319 mg, rendimiento del 62%) el cual fue caracterizado por su espectro de masa como sigue: EM (m/z) : 499 ( [M+H]+, 100) .

Ejemplo 12 - síntesis de 6- (3, 4-dimetoxifenil ) -pirido [3, 2-d] pirimidin-2 (lH)-4 (3H) -diona A una solución de 2-carboxamido-3-amino-6- (3, 4-dimetoxifenil) -piridina (4.10 g, 15 mmol) en 1,4-dioxano (150 ml ) se agregó trifosgeno (2.22 g, 7.5 mmol) . La solución fue sometida a reflujo durante 25 minutos y entonces evaporada hasta sequedad. El producto crudo fue cristalizado de ácido acético (150 ml) y lavado con acetato de etilo, éter dietilico y secado bajo vacío sobre P2? , dando como resultado el compuesto del título puro (3.60 g, rendimiento del 80%) el cual fue caracterizado por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 300 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 13 - síntesis de 2, 4-dicloro-6- (3, 4-dimetoxifenil) pirido [ 3, 2-d] pirimidina A una suspensión de 6- ( 3, 4-dimetoxifenil ) -pirido[3,2-d]pirimidin-2 (lH)-4 (3H) -dio'na (2.69 g, 9 mmol) en P0C13 (60 ml) se agregó trietilamina (3.47 ml). La mezcla de reacción fue sometida a reflujo bajo nitrógeno hasta concluir. La reacción fue enfriada a temperatura y evaporada hasta sequedad. El residuo fue repartido entre agua y diclorometano. La capa orgánica fue lavada con salmuera. Las capas orgánicas combinadas fueron evaporadas y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (siendo la fase móvil una mezcla de hexano/acetato de etilo en una relación de 6:4), dando como resultado el compuesto del título puro (rendimiento del 83 %) el cual fue caracterizado por su espectro de masas co o sigue: EM (m/z): 336, 338 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 14 - síntesis de 2-cloro-4- (4- [ 3-metil-fenil) amino] carbonil] piperacin-1-il) -6- (3, 4-dimetoxifenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina A una suspensión de - 2, 4-dicloro-6- (3, 4-dimetoxifenil) pirido [3, 2-d] pirimidina (672 mg, 2 mmol) en THF (10 ml) se agregó m-tolilamida de ácido piperacin-1-carboxílico (484 mg, 2.2 mmol) y trietilamina (10 mmol, 1.40 ml). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla fue evaporada hasta sequedad. El residuo fue disuelto en diclorometano y extraído con salmuera. Las capas orgánicas combinadas fueron evaporadas in vacuo y el residuo crudo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (siendo la fase móvil una mezcla de hexano/acetato de etilo en una relación 1:1), dando como resultado el compuesto del titulo puro (760 mg, rendimiento del 73%) el cual fue caracterizado por su espectro de masas como sigue: EM (m/z) : 519, 521 ( [M+H]+, 100) .

Ejemplo 15 - síntesis de 2-dimetilamino-4- ( 4- [ 3-metil fenil) amino] carbonil] piperacin-l-il) -6- (3, 4 -dimetoxifenil ) pirido [3, 2-d] pirimidina A una suspensión de 2-cloro-4- (4- [3-metilfenil ) -amino] carbonil ]piperacin-l-il) -6- (3, 4 -dimetoxifenil) pirido- [3, 2-d] pirimidina (0.35 mmol, 181 mg) • en dioxano (5 ml) se agregó dimetilamina (100 µl de una solución al 40% en agua) . La reacción se agitó a 80°C durante 1.5 horas, después de lo cual se agregó una cantidad adicional (100 µl ) de la solución de dimetilamina. La reacción fue agitada durante otras 18 horas y entonces, enfriada, y diluida con diclorometano (50 ml) . La mezcla de reacción fue extraída con solución saturada de bicarbonato de sodio. Las capas orgánicas combinadas fueron evaporadas in va cuo . El residuo fue purificado por cromatografía en capa fina prepatativa sobre sílice (siendo la fase móvil una mezcla de hexano/acetato de etilo en una relación 1:9), dando como resultado el compuesto del titulo puro (57 mg, rendimiento del 31%) el cual fue caracterizado por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 528 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 16 - síntesis de 2- [ (N-hidroxietil] -morfolino] -4 (4- [3-metilfenil ) amino] carbonii] piperacin-1-il) 6- ( 3, 4-dimetoxifenil) pirido [3, 2-d] pirimidina Se disolvió N- (2-hidroxietil ) morfolina (55 µl , 0.45 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 ml) y se agregó 60% de hidruro de sodio (20 mg, 0.495 mmol). La solución fue agitada a 60°C bajo nitrógeno durante 20 minutos y entonces, se agregó 2-cloro-4- (4- [3-metilfenil ) amino] -carbonil] piperacin-1-il ) -6- (3, 4-dimetoxifenil ) pirido [3, 2-d] pirimidina (156 mg, 0.3 mmol) . La mezcla de reacción fue agitada durante 1 hora a 60°C. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, diluida con salmuera y extraída con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron evaporadas in vacuo y purificadas por cromatografía en capa fina preparativa sobre sílice (siendo la fase móvil una mezcla de metanol/diclorometano en una relación de 7.5:92.5), dando como resultado el compuesto del título puro (166 mg, rendimiento del 90%) el cual fue caracterizado por su espectro de masas como sigue: EM(m/z): 614 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 17 síntesis de 2- ( l-metil-2-pirrolid?no-etoxi)-4-(4- [3-metilfenil) amino] carbonil] piperacin-1-il ) -6- ( 3, 4 -dimetoxifenil) pirido [3, 2-d] pirimidina Se disolvió hidruro de sodio al 60% (20 mg, 0.495 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 ml) y se le agregó 1-metil-2-pirrolidin-etanol (62 µl , 0.45 mmol). La mezcla fue sometida a reflujo bajo una atmósfera de N2 durante 15 minutos. Entonces, se agregó 2-cloro-4- ( 4- [ 3-metilfenil ) -amino] carbonil] piperacin-1-il) -6- (3, 4-dimetoxifenil ) pirido- [3, 2-d] pirimidina (156 mg, 0.30 mmol) y la mezcla de reacción fue sometida a reflujo bajo nitrógeno durante 16 horas. La mezcla de reacción fue diluida con agua destilada y extraída tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con salmuera y secados sobre Na2S0<_. Tras la filtración y evaporación in vacuo, el producto crudo fue purificado por cromatografía en capa fina preparativa sobre sílice con una mezcla de diclorometano/metanol (relación 9:1) como la fase móvil para dar 79 mg (rendimiento del 43 %) del compuesto del título el cual fue caracterizado por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 612 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 18 - síntesis de 2- (2-fenoxietoxi) 4- (4- [3-metilfenil) amino] carbonil] piperacin-1-il) 6- (3, 4-dimetoxifenil) pirido [3, 2-d] pirimidina Se disolvieron hidruro de sodio al 60% (25 mg, 0.62 mmol) y 2-fenoxietanol (63 mg, 0.45 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 ml) . La mezcla de reacción fue sometida a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 15 minutos. Entonces se agregó 2-cloro-4- ( 4- [3-metil-fenil) amino] carbonil] piperacin-l-il) -6- (3, 4-dimetoxifenil) -pirido [ 3, 2-d] pirimidina (156 mg, 0.30 mmol) y la reacción fue sometida a reflujo bajo nitrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción fue diluida con agua destilada y extraída con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre Na2S04. Tras la filtración y evaporación in va cuo, el producto crudo fue purificado por cromatografía en capa fina preparativa sobre sílice con una mezcla de n-hexano/acetato de etilo (relación 1.5:1) como la fase móvil. La recristalización de acetato de etilo dio 124 mg (rendimiento del 67 %) del compuesto del título el cual fue caracterizado por su espectro de masas como sigue: EM (m/z) : 621 ( [M+H]+, 100) .

Ejemplo 19 - síntesis de 2-fenil-4- (4- [3-metil-fenil) amino] carbonil] piperacin-1-il) -6- (3, 4-dimetoxifenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina Una suspensión de 2-cloro-4- (4- [3-metilfenil) -amino] carbonil] piperacin-1-il) -6- (3, 4-dimetoxifenil ) pirido- [3 , 2-d] pirimidma (156 mg, 0.30 mmol), carbonato de potasio (181 mg, 1.31 mmol) y ácido fenilborónico (49 mg, 0.39 mmol) en 1,4-d?oxano (4.5 ml) y agua (1.5 ml ) fue purgada con un flujo de gas nitrógeno durante 10 minutos. Se agrego tetracis (trifenilfosfín) paladio (0) (18 mg, 15.6 µmol) y la mezcla de reacción fue sometida a reflujo ba o una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. Tras enfriar, la mezcla fue diluida con acetato de etilo y lavada dos veces con salmuera. La capa orgánica fue secada sobre Na2S04 y posteriormente filtrada y evaporada m vacuo . La recristalización de acetato de etilo dio 74 mg (rendimiento del 44%) del compuesto del título el cual fue caracterizado por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 561 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 20 - síntesis de 2-am?no-6-clorop?r?do- [3, 2-d] p?r?m?dm-4 (3H) -ona La 2 , 4-d?ammo-6-clorop?pdo [3, 2-d] pirimidma (7.5 g, 38 mmol), por ejemplo preparada de acuerdo a Colbry et al. J. Heterocycl. Chem. (1984) 21:1521, fue suspendida en HCl 6 N (300 ml) y la mezcla fue sometida a reflujo durante 5 horas. Después del enfriamiento, el pH se hizo alcalino (pH de aproximadamente 9-10) por medio de NaOH 10 N. El precipitado obtenido fue filtrado, lavado con H20 y secado a 100 °C, dando como resultado el compuesto del titulo puro (7.0 g, rendimiento del 95%) el cual fue caracterizado por su espectro de masas como sigue: EM (m/z) : 197 ( [M+H]+, 100) .

Ejemplo 21 - síntesis de 2-amino-6- (3, 4-dimetoxifenil) -pirido [3,2-d] pirimidin-4 (3H) -ona A una suspensión desgasificada de 2-amino-6-cloro-pirido [3, 2-d] pirimidin-4 (3H) -ona (7.30 g, 37 mmol),. ácido 3, 4-dimetoxifenil borónico (7.50 g, 40 mmol) y carbonato de potasio (20.70 g, 152 mmol) en una mezcla de dioxano (540 ml) y H20 (120 ml), se agregó una cantidad catalítica de tetracis (trifenilfosfin) paladio (0) (2.16 g, 18.5 mmol). La mezcla fue sometida a reflujo durante 24 horas y, después de enfriar a temperatura ambiente, fue filtrada. El filtrado fue acidificado con HCl 5 N a pH 4 y el precipitado resultado fue filtrado y entonces lavado sucesivamente con H20, etanol y dietiléter, y secado bajo vacio dando como resultado el compuesto del título puro (8.0 g, rendimiento del 73 %) el cual fue caracterizado por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 299 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 22 - síntesis de 2-acetamido-6- (3, 4-dimetoxifenil) pirido [3, 2-d] pirimidin-4 (3H) -ona Se suspendió 2-amino-6- (3, 4-dimetoxifenil) -pirido [3, 2-d] pirimidin-4 (3H) -ona (2.0 g, 6.70 mmol) en anhídrido acético (180 ml ) y ácido acético (20 ml) y la mezcla fue sometida a reflujo durante 16 horas. La suspensión caliente fue filtrada y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida hasta que comenzó la cristalización. El precipitado fue filtrado para dar el compuesto del titulo puro (1.76 g, rendimiento del 77%) el cual fue caracterizado por su espectro de masas como sigue: EM (m/z) : 341 ( [M+H]+, 100) .

Ejemplo 23 - síntesis de 2-acetamido-4- (1, 2, 4-triazolil) -6- (3, -dimetoxifenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina Una suspensión de 1 , 2, 4-triazol (8.28 g, 120 mmol) y oxicloruro de fósforo (3.2 ml, 36 mmol) en acetonitrilo seco (150 ml) fue agregada a una suspensión, con agitación, de 2-acetamido-6- (3, 4-dimetoxifenil ) pirido- [3, 2-d] pirimidin-4 (3H) -ona (4.08 g, 12 mmol) y trietilamina (5.2 ml, 36 mmol) en acetonitrilo seco (150 ml ) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 3 días y el precipitado amarillo fue filtrado, entonces lavado sucesivamente con etanol y éter, y secado sobre P2O5 en un desecador al vacío dando como resultado el compuesto del título puro (4.3 g, rendimiento del 90 %) el cual fue caracterizado por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 392 ([M+H]+, 100), 414 ([M+Na]+; 804 [2M+Na]+ Ejemplos 24 y 25 - síntesis de 2-amino-6- (3, 4- dimetoxífenil) -4-alcox?-p?pdo [3,2-d] pipmidmas Se suspendió sodio (44 mg, 2 mmol) en un alcohol adecuado (10 ml) y la solución fue calentada hasta 50°C hasta que se disolvió completamente el sodio. Entonces, se agrego 2-acetam?do-4- (1, 2, 4-tr?azol?l) -6- (3, 4-d?metox?-fenil) pindó [3, 2-d] pirimidina (160 mg, 0.4 mmol) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla fue entonces neutralizada con una solución de HCl 1 N y los productos volátiles fueron removidos ba o presión reducida. La mezcla cruda fue purificada por cromatografía en gel de sílice, consistiendo la fase móvil de mezclas de CH30H/CH2C12 (en una relación que fluctúa gradualmente de 2:98 a 10:90), proporcionando de este modo el compuesto deseado con rendimientos que fluctúan del 40 al 60%, dependiendo del alcohol usado. Se produjeron los siguientes compuestos de acuerdo a este procedimiento: la 2-am?no-4-?sopropox?-6- ( 3, 4-d?metox?fenil ) -pindó [3, 2-d]p?r?m?d?na (Ejemplo 44) se obtuvo a partir de alcohol isopropílico y se caracterizó por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 341 ([M+H]+, 100), y la 2-am?no-4- (2-fenoxietoxi) -6- (3, 4-d?metox?-fenil) pindó [3, 2-d] pirimidina (Ejemplo 45) se obtuvo a partir de 2-fenox?etanol y se caracterizó por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 419 ([M+H]+, 100).

Ejemplos 26 a 36 - síntesis de 2-acetilamino-4-alquilamino-6- (3, 4-dimetoxifenil) pirido [3,2-d] pirimidinas, 2-acetilamino-4-cicloalquilamino-6- (3, 4-dimetoxifenil) pirido- [3, 2-d] pirimidinas, 2-acetilamino-4-heteroarilalquilamino-6- (3, 4 -dimetoxifenil) pirido [3,2-d] pirimidinas, 2-acetilamino- -arilamino-6- (3, 4-dimetoxifenil) pirido [3, 2-d] pirimidinas y 2-acetilamino-4 -heterocíclico amino-6- (3, 4-dimetoxifehil) -pirido [ 3, 2-d] pirimidinas y las correspondientes 2-amino-4-alquilamino-6- ( 3, 4 -dimetoxifenil) pirido [3, 2-d] pirimidinas, 2-amino-4 -cicloalquilamino-6- (3, 4 -dimetoxifenil) pirido [3,2-d] pirimidinas, 2-amino-4-heteroarilalquilamino-6- (3, 4-dimetoxifenil) pirido [3, 2-d] pirimidinas, 2-amino-4-arilamino 6- (3, -dimetoxifenil) pirido [3, 2-d] pirimidinas y 2-amino-4-heterocíclico amino-6- (3, 4 -dimetoxifenil) pirido [3, 2-d] -pirimidinas Se agregó una alquilamina, cicloalquilamina, arilamina, amina heterocíclica o heteroarilalquilamina (2 equivalentes, 0.8 mmol) a una suspensión con agitación de 2-acetamido-4- (l,2,4-triazolil)-6-(3, 4 -dimetoxifenil ) pirido [3, 2-d] pirimidina (160 mg, 0.4 mmol) en dioxano. La mezcla fue calentada a 50°C durante 24 horas y los productos volátiles fueron removidos bajo presión reducida, produciendo una 2-acetilamino-4-alquilamino-6 (3, 4-dimetoxi-fenil)pirido[3,2-d] pirimidina, 2-acetilamino-4-ciclo-alquilamino-6 (3, 4-dimetoxifenil) pirido [3, 2-d] pirimidina, 2- acetilamino-4-heteroarilalquilamino-6- (3, 4-dimetoxifenil ) -pirido [ 3, 2-d] pirimidina, 2-acetilamino-4-arilamino-6- (3,4-dimetoxifenil ) pirido [3, 2-d] pirimidina o 2-acetilamiho-4-heterocíclico amino-6- (3, 4 -dimetoxifenil )pirido[3,2-d]-pirimidina cruda como un intermediario. Este residuo crudo fue resuspendido en etóxido de sodio 0.2 N (20 ml) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 24 horas y neutralizada con HCl 5-6 N en alcohol isopropílico, produciendo la 2-amino-4-alquilamino-6- (3, 4-dimetoxifenil) -pirido [ 3, 2-d] pirimidina, 2-amino-4-cicloalquilamino-6- (3, 4-dimetoxifenil) pirido [3, 2-d] pirimidina, 2-amino-4 -heteroaril alquilamino-6- (3, 4-dimetoxifenil) pirido [3, 2-d] -pirimidina, 2-amino-4-arilamino-6 (3, 4-dimetoxifenil) pirido [3, 2-d] -pirimidina o 2-amino-4-heterocíclico amino-6- (3, 4-dimetoxifenil ) pirido [3, 2-d] pirimidina cruda correspondiente como el compuesto final. Este residuo puro fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice consistiendo la fase móvil de mezclas de CH30H/CH2C12 (en una relación que fluctúa gradualmente de 2:98 a 10:90) con 0.5% de amoniaco concentrado si es necesario. Este procedimiento proporcionó el compuesto final deseado con rendimientos que fluctúan del 40 al 80%. Los siguientes compuestos finales fueron sintetizados de acuerdo a este procedimiento (cada vez a través del intermediario correspondiente que tiene el grupo amino en la posición 2 protegido en forma de acetamido) : - la 2-ammo-4- [ 4- (etoxicarbonil) p?pepd?n-1-?l] -6- (3, 4-d?metoxifen?l) pirido [3, 2-d] pirimidma (Ejemplo 26) fue obtenida a partir de isonipecotato de etilo y se caracterizó por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 438 ([M+H]+, 100), - la 2-ammo-4- (3-metil-anilmo) -6- (3, 4-dimetox?-fenil) pindó [3, 2-d] pirimidina (Ejemplo 27) se obtuvo a partir de 3-met?l-an?lma y se caracterizó por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 388 ([M+H]+, 100), - la 2-amino-4- [ 3, 4- (metilendioxi) anilin] -6- ( 3, 4-dimetoxifenil) pindó [3, 2-d] pirimidina (Ejemplo 28) se obtuvo a partir de 3, 4- (metilendioxi) anilina y se caracterizó por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 418 ([M+H]+, 100), - la 2-ammo-4- (3-bromo-an?l?no) -6- (3, 4-d?metoxi-fenil ) pindó [3, 2-d] pirimidina (Ejemplo 29) se obtuvo a partir de 3-bromo-an?lma y se caracterizó por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 452 ([M+H]+, 100), la 2-amino-4- (2-cloro-5-metox?-an?lmo) -6- (3, 4-d?metox?fenil) pirido [3, 2-d] pirimidina (Ejemplo 30) se obtuvo a partir de 2-cloro-5-metox?-an?lina y se caracterizó por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 438 ([M+H]+, 100), la 2-ammo-4- (N-metil-piperacmo) -6- ( 3, 4-dimetoxifenil) -pindó [3, 2-d] pirimidma (Ejemplo 31) fue obtenida a partir de N-metil-piperacina y se caracterizó por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 381 ([M+H]+, 100), la 2-amino-4- ( tienil-2-metilamino) -6- ( 3, 4-dimetoxifenil) -pirido [3, 2-d] pirimidin-2, 4-diamina (Ejemplo 32) fue obtenida a partir de 2-tiofenilmetilamina y se caracterizó por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 394 ([M+H]+, 100), - la 2-amino-4- [ 4- (2-aminoetil) morfoi ino] -6- (3, -dimet?xifenil) -pirido [ 3, 2-d] pirimidina (ejemplo 33) fue obtenida a partir de 4- (2-aminoetil ) morfolina y car ; erizada por su espectro de masas como sigue: EM (m/z) / "i j ! i M+H] ', 100) , la 2-amino-4- (2, 2-dimetoxietilamin) -6- ( 3, 4-dimcr xitenil ) pirido [3, 2-d] pirimidina (ejemplo 34) fue obtenida a partir de 2 , 2-dimetoxietilamina y caracterizada por su espectro de masas como sigue: EM (m/z) : 386 ([MiH]1, 100), la 2-amino-4- [2- (aminometil) piridino j -6- (3, 4-dimetoxif enil ) -pirido [3, 2-d] pirimidina (ejemplo 35) fue obtenida < rtri ir de 2- (aminometi 1) piridina y caracteri r.ada por su esp c lo de masas como sigue: EM (m/z) : 389 ([M-tH]', 100), y la 2-amino-4- (1 , -diaminociclohcxil ) -6- ( , 4-dimecoxifenil ) pir ido [3, 2-d] pirimidina (ejemplo 36) fue obtenida a partir de trans-1, 4-diaminoc? clohexano y o i:\ic: erizada por su espectro de masas co o si u'1: KM ?r. -. : 395 ( [M+H] *, 100) .

Ejemplo 37 - síntesis de 6- ( 3, 4-dimeto ? fem 1 ) -3-mt i -, piridin-2-carbonitrilo A una suspensión desgasificada de 6-cl?ro-2-c i ano-3-nitropir?d?na (5.51 g, 30 mmol), ácido 3,4-dp me oxifenil borónico (6.55 g, 36 mmol) y carbonato de pctctsio (16.59 g, 120 mmol) en tolueno seco (300 ml) , se aqrco una cantidad catalítica de tetracis- (r„rt 1 onilfosfin) paladio (3.47 g, 3 mmol). La mezcla fue sometida a reflujo durante 24 horas y después de enfriar, ío- compuestos volátiles fueron evaporados hasta sequedad. a rnc .cía cruda fue purificada por cromatografía en columna gel de sílice, consistiendo la fase móvil de mezclas de hexano/CH-Cl-' (en una relación que fluctúa gradualmente de XJ : 8 '- a 0:100). Las fracciones apropiadas fueron r -. ] -otadas, evaporadas hasta sequedad y el residuo fue en éter. El precipitado anaranjado fue filtrado, íciv i con éter y secado, dando como resultado el compuesto de prulo puro (6.79 g, rendimiento 79%).

Ejemplo 38 - síntesis de 3-amino-6- ( 3, 4-d?metoxi -ft 11J ) pi r?d?n-2-carbonitrilo Se agregó en porciones hierro (7.14 g, 128 mmol) .-i un suspensión con agitación de 6- ( 3, 4-d?met oxifenil) -3-ni ' i < ??ridin-2-carbon?trilo (4.56 g; 16 mmol) en metanol ?.8t ml) y 37;. HCl (25 ml ) . La mezcla fue sometida a tefJu u ud nte 5 horas, y después de enfriar, el pH fue ajustado o '•"-lO ¡) r medio de hidróxido de amonio concentrado (30 mi). La mezcla fue filtrada sobre Celite y lavada con MeOH y EtOAc. El filtrado fue evaporado hasta sequedad y el jets iduo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice, usando una mezcla de CH?Cl2/EtOAc (en una relación de 95:5) como eluyente, para obtener el compuesto del título puro (2.62 g, rendimiento de 64 ) el cual fue caracterizado por su espectro de masas como sigue: EM i w / z ) : 256 ( [M+H]+, 100) .

Ejemplo 39 - slnt.es.is de 2 , - i mi no-6- ( 3, -dime oxifenil) pirido [3, 2-d] piri idipa Una solución de sodio (423 mg, 18.4 mmol) en n-butano! (180 ml) fue agregada a 3-amino-6- (3, -dime'. oxifenil) piridin-2-carbonitr?lo (2.36 g; 9.20 mmol) y Lorhidrato de guanidina (1.76 g; 18.4 mmol). La mezcla fue sometida a reflujo durante 4 horas, y después do enfriar, •'- ! solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo i ue purificado sobre cromatografía en columna de gel de sílic-..', usando una mezcla de (en una relación de 9!,.; 5) como eluyente, dando como resultado el compuesto del 'ítuJo puro (1.88 g; rendimiento del 69 ) el cual fue caracterizado por su espectro de masas corno sigue: EM 'n ,'X ) : 298 ( [M+H]+, 100) .

Ej emplo 40 - Síntesis de cl orhi dr ato de ?-ami_?iu-?- ( , -dimetoxifeni 1) pirido [ 3, 2-d] pirimidin- (3H ) -ona Se suspendió 2 , 4-d?amino-6- (3, 4-dimetoxifenil) -pi r id... [3,2-d]pirimidina (1.27 g, 4.27 mmol) en HC1 GN (85 rnl) y la mezcla fue sometida a reflujo durante 8 horas. D s ués de enfriar, el precipitado fue filtrado, lavado con H O y secado sobre P2Or., y KOH, dando como resultado el compuesto del título puro (1.29 g; rendimiento del 90") el cual fue caracterizado por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 299 ([M+H]+, 100) Ejemplo 41 - Síntesis de 2-amino-4-mor oli no-6- ' -i^ -'-._-11 i metoxifenil ) -pirido [3,2-d] pirimidina Se suspendió clorhidrato de 2-amino-6- ( , 4-i ] ime ?i fem 1 ) pi rido [3, 2-d] pirimidin-4 (3H) -ona (332 mg; 1 mir ' X en tolueno (10 ml ) con una cantidad catalítica de dC i. p-toluensulfónico y sulfato de amonio. Entonces, se agregaron 1, 1 , 1, 3, 3, 3-hexametildisilizano (3.2 ml; 15 mmoi; y moi felina (0.53 ral; 6 mmol). La mezcla fue sometida a reflujo durante 24 horas y evaporada hasta sequedad. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel cié s.l Lce, usando una mezcla de CH2Cl2/Me0H: 96:4 como eíuyenie, dando como resultado el compuesto del titulo puro i, -' X' IUQ; rendimiento del 32li) el cual fue caracterizado por áj espectro de masas como sigue: EM (m/z): 368 ([M+H]', 100).

Ejemplo 42 - Síntesis de 2-a i no-4_- j_4 -j _[_( 3-mel_i_l fen L 1 ) aminolc rbonil 1 piperacin-l-i 1 ) -6- ( 3, 4-d i me oxi -io il) -pirid_o [3, 2-d] pirimidina Se agregó piperacina (258 mg; 3 mmol) a una suspensión con agitación de 2-acetamido-6- ( 3, -di ei oxifenil) -4-(l,2,4-triazolil)pirido[3,2-d] pirimidina ?,586 mg; 1.5 mmol) en dioxano (50 ml). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 24 horas y los i?ipuestos volátiles fueron removidos bajo presión leduCai a, produciendo 2-acetamido-4- (N-piperacinil ) -6- ( 3, 4-diincT. oxifeni 1) -pirido [ 3, 2-d] pirimidina como un residuo c::udc. El último fue disuelto en DMF y s:e le agregó i .oc ?anato de m-tolilo (0.66 ml, 5 mmol). Después de 18 horas a temperatura ambiente, el solvente fue removido y el residuo fue suspendido en una mezcla de CHa (20 ml ) y etóxido de sodio 0.2 N (20 ml ) . La suspensión fue agitada duran: e 16 horas y neutralizada con HCl 5-6N en alcohol i sopr'opí lico. El residuo crudo fue purificado por c oma i ografía en columna de gel de sílice, consistiendo la icise móvil de una mezcla de CH3OH/CH-ca en una relación que fluct a gradualmente de 2:98 a 5:95, dando de este modo como ! sul tado el compuesto del titulo (350 mg, rendi iento del 43*) el cual fue caracterizado por su espectro de masas co o sigue: EM (m/z): 542 100).

Ejemplo 43 - Síntesis de 2 -amino- - ( 4-f 1 uo rofenil p i peracin-1-il) -6- (3, 4-dimetoxifenil) -pirido [3, 2d] piri midina Se agregó 1- (4-fluorofenil ) -piperacina (90 mg, Ai nmol) a una suspensión con agitación de 2-acetami do-6- , '-' i i met oxi fenil) -4- (1, 2, 4-triazol.il ) pirido [3, 2-d] pi piniciaría (120 mg, 0.3 mmol) en dioxano (10 ml ) . La mezcla fue agitada a 60°C durante 48 horas y los compuestos volátiles lu ruti removidos bajo presión reducida, produciendo la 2-u e arr.ido-4 (4-fluorofenil-piperacin-1-il-) -6- (3, 4-dimetoxi-fen i i -pirido [ 3, 2-d] pirimidina cruda. La última fue d?.-.>uolta en una mezcla de CHC12 (20 ml) y etóxido de sodio A M (20 ml ) . La suspensión fue agitada durante 16 horas y neu' : atizada con HCl 5-6 N en alcohol isopropílico. El e i uo crudo fue purificado por cromatografía en capa fina p> epa > a t. iva, consistiendo l a fase móvil de mezcla de ?'H )H CH,Cl; en una relación de 5:95, dando como resultado ei compuesto del título puro (40 mg, rendimiento del 29") el cual fue caracterizado por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 461 ([M+H]f, 100).

Ejemplo 44 - Síntesis de 2-amino-4- ( -meti lfeni1_-¡a pet c in-l-.il ) -6- (3, 4-dimetoxifenil) -pirido [3, 2-d] pi rm Ldirid Un procedimiento similar como en el ejemplo 43 er.,, partiendo de 1- ( 4-metilfenil) -piperacina y dio corno i esu i lado, a través del intermediario de 2-acetami o correspondiente, el compuesto del título puro (49V, de rendimiento) el cual caracterizado por su espectro de rnasas corno 'igue: EM (m/z): 457 ([M+H]", 100).

Ejemplo 45 - Síntesis de 2-amino-4- ( fenoxi -eti 1 -p?peracin-1-il) -6- (3, 4-dimetoxifenil) -pirido [3, 2-d] -pirimidina Se uso un procedimiento similar al del ejemplo 43 pero partiendo de 1- (2-fenoxietil ) -piperacina y se obtuvo ' omo resultado, a través del intermediario de 2-aoe Lamido correspondiente, el compuesto del título puro (rendimiento del 56%) el cual fue caracterizado por su espectro de masas c. ir., .-igue: EM ím/z): 488 ([M+H]', 100).

Ejemplo 46 - Síntesis de 2-amino-4- ( 3-cloroíenil-pj peracin-l-il-6- (3, 4-dimetoxifenil] -pirido [3, 2-d] pirimidina Se usó un procedimiento similar al del ejemplo 43 pero partiendo de 1- (3-clorotenil ) piperacina y se obtuvo como resultado, a través del intermediario de 2-acetamido correspondiente, el compuesto del título puro (rendimiento del 42 ) el cual fue caracterizado por su espectro de masas co o sigue: EM (m/z) : 478 ([M+H]', 100) Ejemplo 47 - Síntesis de 2-amino-4- (2-p?r idil-piporacin_-1-il) -6- (3, 4-dimetoxifenil) pirido [3, 2-d]__pirimidina Se usó un procedimiento similar al del ejemplo 43 poro partiendo de 1- (2-pir?d?l) -piperacina y se ubtuvo como ¡esuliado, a través del intermediario ele 2-acefairti do correspondiente, el compuesto del título puro (rendimiento del a ) el cual fue caracterizado por su espectro de masas corro sigue: F,M (m/z): 444 ([M+H]', 100).

Ejemplo 48 - síntesis de __ 2-am?no-4- [ N- ( 2 -x i a te 1 i 1) -amida del ácido 2- (piperacin-1-? 1 ) a_cét i co]_-_6_- (3,4 - 1Jimetoxifenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina Se usó un procedimiento similar al del ejemplo 43 pero partiendo de N- (2-tiazolil ) -amida del ácido 2- (pjpeí acin-1-il) -acético, a través del intermedi rio de 2-a^ *->• dinido correspondiente, el compuesto del título puro ;• enJ .miento del 52%) el cual fue caracterizado por su esppc K ro de masas como sigue: EM (m/z) : 507 ([MUÍ]', 100) .

Ejemplo 49 - síntesis de 2-amino-_4 - ( N-aceti 1-p i por acinil ) -6- (3, 4 -dimetoxi fenil) pa rido [ 3, 2-d] pu i ida na Se usó un procedimiento similar al del ejemplo 43 pero partiendo de N-acetilpiperacina y se obtuvo como resultado, a través del intermediario de 2-acctamido coi respondiente, el compuesto del título puro (rendimiento del .a :> ) el cual fue caracterizado por su espectro de masas ITO sigue: KM (m/z): 409 100).

Ejemplo 50 - Síntesis de 2-amino-4 -__(_a£i peronil -pip acin-1 -il) -6- (3, 4-dimetoxifenil) pirido [3, 2-d] pi imidina Se usó un procedimiento similar al del ejemplo 43 pero partiendo de 1-piperoni 1-piperacina y se obtuvo como resultado, a través del intermediario de 2-acetamido correspondiente, el compuesto del título puro (rendimiento del 3tíí) el cual fue caracterizado por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 501 ( [M+H] +, 100).

Ejemplo 51 - Síntesis de 2-amino-4- [ 1- (2_~_furoil) -piperacin-1-il) -6- (3, 4-dimetoxifenil) pirido [3,2-d] pirimidina Se usó un procedimiento similar al del ejemplo 43 pero partiendo de 1- (2-furoil) piperacina en lugar de l-(4-iluorofenil) -piperacina y se obtuvo corno resultado, a través del intermediario de 2-acetamido cor espondi nte, el compuesto del título puro, el cual fue caracterizado por su espectro de masas como sigue: EM (m/z) : 461 ([M+Hj 100).

Ejemplo 52 - Síntesis de 2-amino-4- ( 1 -benciIpiperacin-1-il) -6- (3, 4 -dimetoxifenil) -pirido [ 3, 2-d] pi r iit idina Se usó un procedimiento similar al del ejemplo 43 pero partiendo de 1-bencilpiperacina y se obtuvo como resultado, a través del intermediario de 2-acetamido correspondiente, el compuesto del título puro (rendimiento o-. ? i (> A el cual fue caracterizado por su espectro de masas; como sigue: EM (m/z): 457 100).

Ejemplo 53 - síntesis de 2-acetamido-4 (piperacin- l-i 1 ) -6- (3, 4 -dimetoxifenil ) pirido [3, 2-d] pirimid ina Se agregó piperacina (430 mg, 5 mmoi) a una suspensión, con agitación, de 2-acetamido-6- (3, 4-d irne; oxi feni 1 ) -4 - ( 1 , 2 , 4-triazol?l) pirido [ 3, 2-d] pi rimidina aa g, 2.5 mmol) en dioxano (70 ml). La mezcla de '" d.-í'jón fue sometida a reflujo durante 16 horas. Ei precipitado fue filtrado y lavado con una pequeña cantidad . d?...?ano. El filtrado fue evaporado hasta sequedad y el re;- iduo lavado con dietiléter. Ambas fracciones (ei precipitado y el filtrado lavado) fueron combinadas, dando c ITÍÍ resultado el compuesto del título puro (805 mg, r end i tr Lento del 9%) el cual fue caracterizado por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 409 ( [M+H] + 100).

Ejemplos 54 a 58 - síntesis de 2-amino-4- (N-carbaruoil-piperacin-1-il) -6(3, 4 -dimetoxifenil ) pirido [ 3, 2-d] pi r i mi dinas A una solución de 2-acetamido-4- (pipetad n-l -i 1 ) - - ! 3, 4 -dimetoxifenil) pirido [ 3, 2-d] pirimidina (200 mg, 0.5 nunc 1 r ) en ÜMF (5 ml ) se agregó un isocianato adecuado (0.75 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante 16 horas a temperatura ambiente. Los solventes fueron --.-vaporados ip vacuo produciendo ?-aoetamido-4- (N-oarbamo i 1 -p i pe r o i n~ : --il i 6- ( 3, -dimetoxifenil) pirido [3, 2-d] pirimidina cruda comí, un intermediario. Este residuo crudo fue di uc-it? en una mezcla de CH?C1: (10 ml) y etóxido de sodio 0.2 N (10 mi;, la suspensión resultante fue agitada durante 16 hora i y neutralizada con HCl 5-6 N en alcohol isopropílico, r uciendo una 2-amino-4- (N-carbamoi 1-pi peraci n-l -i M-6- ( 3, -dimetoxifenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina como el compuesto final. Este producto crudo fue purificado por .. romurografía en capa fina preparativa sobre sílice, -i; i. ; íenclo la fase móvil de una m tela de Cil ¡Oll/CH .(."] -¡n una J elación de 10:90, dando como resultado Los compuestos; deseados puros en rendimientos que varían del 20 al 40"-., dependiendo del isocianato usado. Los siguierit.es compuestos 1 i a'e.- fueren sintetizados de acuerdo a es '-procedimientc, cada vez a través del inter eda r i o con espondiente que tiene el grupo 2-amino protegido en forma cié acetamido) : - la 2-amino-4 (N-3-tienilcarbamoil-p?perac?n- i -i -(.- ( 3, 4 -dimetoxifenil) pirido [3, 2-d] pi rima di na (ejemp 1 o 54) í ue obtenida a partir de isocianato de 3-tienilo y c ar <. l erizada por su espectro de masas como sigue: EM im/zi : 492 ( [M+H]+, 100) , - la 2-amino-4 (N-2, 6-di cloro-pi ri di ni 1 -carbarnoi 1 - pi perac i.n-1-il) -6- (3, -dimetoxi rom i ) -pirado [3, 2-dJ i r i m i na (ejemplo 55) fue obtenida a partir de , G-d i cl cro- -isocianato-piridina y fue caracterizada por su espectro de masas como sigue: EM (m/z : 555, 557 ([M+H]\ 100), - la 2-amino-4 (N-4-fluoro-f n i 1 -carbamo i 1 -p??erucin-1-il) -6- (3, 4-dimetoxi-fenil) -pirido [3, 2-d] pir irmaina (ejemplo 56) fue obtenida a partir de isocianato de 4-f luorofenil o y fue caracterizada por su espectro do asa o o igue: EM (m/z) : 504 ([M+H]', 100), - la 2-amino-4 (N-3-cloro-4-ai ?oro-J cn.¡ ] -carba?ttoil-piperacin-1-il) -6- (3, 4-dimetoxifenil ) -pir ido [ 3, 2-d] pi r i idina (ejemplo 57) fue obtenida a partir de i so', i a na tc d 3-c1oro-4 -f1uoro- feni1o y fue c ract. e r i 7.ada por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 539 ([M HJ', 1 U P ) , y la 2-amino-4 (N-3-cloro-feni.J -carbamo i 1 - i '-r ac?n-1-il) -6- ( 3, 4-dimetoxi-fenil) -pirido [3, 2-d] pirinii dina (ejepplo 58) fue obtenida a partir 'de isocianato de 3-ol rí -feni 1 o y fue caracterizada por su espectro de rnasas como sigue: EM (m/z): 521 ([M+H]', 100).

Ejemplo 59 - síntesis de 2-amino-4 [ (N- -cl ore:-i enoxa -acetil ) -piperacin-1-il ] -6- ( 3, -dimetox? f ni 1 ) pi rido-I 3, 2-d] pirimidina A una solución de 2-acetamido-4- (pi peraci n-'i -i 1 ) - • - .3, adi metoxi feni 1 ) pir ido [ 3, 2-d] pi rimi di na (200 g, 0.5 minóles) en dioxano (15 ml) se agregó cloruro de p-cloro-tenox iacetilo (0./5 mmol). La mezcla de reacción fue íi.j.ií.i durante 16 horas a 50°C durante la lincho. 1, s solvr.nl es fueron evaporados in va cuo produciendo 2-uoeLuri?ido-4- [ (N-4-cloro-fenoxi-acet?l) piperacin-1-il J -6- ( 3, a-dip.otoxifenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina cruda co e; un nitei mediario. Este residuo crudo fue disuelto en una ir.ezcla de CH7C12 (10 ml ) y etóxido de sodio 0.2 N (10 ml) . La suspensión fue agitada durante 16 horas y neutralizada con HC] 5-6 N en alcohol isopropílico, produciendo 2-apuno--' - ( (1.-4 -cl oro-fenoxi -acetil) piperaci n-l -il ] -6 ¡ '3, 4- i m t o/ i -teni i i -pindó [3, 2-d] pir imidina corno el compuesto ianai. Este producto crudo fue purificado 'por cromatograi la er. capa fina preparativa sobre sílice, consistiendo la fase móvil de una mezcla de CH 0H/CH-C1- en un-s relación de '.0 : a , dando como resultado el compuesto dei título puro (98 na, rendimiento del 37%) el cual fue caract rizado pr su espectro ele masas como sigue: EM (m/z.) : 536 ([MH-?]4, 100).

Ea-rnpl o_ 60__ - síntesi s _de __ 2-arni tu.-4 [ (N-í ota:-- i -aeet i 1 ) -pi per cí n- 1 -i 1] -6- (3, 4-dimetoxi feni L ) -pi ?_ uio i 3 ,_ -<. \ j i ri i dina Se efectuó un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 59, pero usando cloruro de fenox i acet i lo en iuqa' de cloruro de p-cloro-fenoxi acetilo y o obtuvo corno lesuit dc, a través del intermediario de '"'-aeet ami e . orrespondiente, el compuesto del título puro ei cual fue caracte izado por su espectro de masas corno sigue1: EM a/t. : 50] ( [Mili] ', 100) .

Ejemplo 61 - síntesis de 3-amino-6-cloro-piridin-' ' -ca r o:•:ami cía A una suspensión de 6-cloro-3-ni t ro-pi i id i n- ": -carbenitrilo (9.2 g, 50 rnmol) en agua (LOO ml), se agregaron 20 ml de una solución acuosa de amoniaco al 25'',. i -i r.io/.ea.) fue agitada a temperatura ambiente durante ''f lijüit os. Entonces, se agregó en porciones en Na-S;.0| (50 q, a , 150 mmol) y la mezcla fue agitada a temperatu a ambiente durante otras 2 horas. Ei precipitado formad-) fue : eco ! oo-, ado por filtración, lavado dos veces con ? -.\ \ .- f> ¡a ? L; y entonces secado sobre P^O-.,, dando como resultadc el compuesto del título (7.0 g, rendimiento del 81'?.) corno un -'lido amarillento el cual fue caracterizado por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 172.1 ([MiH]", LOO).

Ejemp]o 62 - síntesis ele 3-amino-5-c1 oro-p r i d i n-/ -( a roexarpida Este compuesto fue sintetizado, usando procedimiento del ejemplo 61 pero con 5-c 1 oro- 3-n i t r i - i i -?-' ¡'boniTilu come un material m. i H , - i n e id tr ien'c le] 80° como ?n solido amarillento el cual l u L idí -erizado por su espectio de rnasas como sique: iH rp/ ' : 17 .1 ( [M+H]+, 100) .

Ejemplo 63 - síntesis de 7-cloro-pn a d< [ ;, _- , Una suspensión de 3-am?no-5-c Loi o-p L i i n-carLoxamida (3.43 g, 20 mmol) en ortoformiat _•> de inet i lo ' i x i ue - cunti o a reflujo durante 3 hora1 . ? oyr 'r il 'l ' a temperatura ambiente, #el pr- c i il a ; ii -reí i- otado por filtración y lavado con hexano. Ll orpuoste e± titulo fue obtenido cornea un solido laii'c -J . - , ren amiento del 94 a el cual tu cara i p ,.oo ¡> > e< , - t ro de masas co o sigue: EM ut?//) : 182.1 ? |MHl| , lu Ejemplo 64 - síntesis de 4 , 6-d?cloro-??r? d ; [ y 11 p i - i ir i iiia A ?na mezcla de 6-cl or c -p?> i ci [ 3, 2-- 1] p , - i ir - <! í- 'n (3.0 g, 16.5 mmol) y N, N-diisopropiletilamma . ir 1 , L ') mmol) en tolueno (150 ml ) , se agrego rOCl (4.7 ml, r c ir r i 1 La n jela de reacción resultante fue s ir- ' la i -lL? \ auraiite 1. '> horas. Después ae enfriar a t eu u' i arrbif-aa, ~ 1 solvente fue removido ba o pro- i n -edu i J J I r .siduo tue disuelto en dir lorometan (20 ml) v I io c - . agua fría hasta pll = 6-7. La fase orgánica fu-..- sooaua ;ol..r; MgS04, filtrada y concent ada bajo presión reducida para dar la 4 , 6-dicloro-pirido l 3, 2-d] pirimidina la cual no fue purificada sino usada como tal para roacoa ort-s a 11 < I orial es .

Ejemplo 65 - síntesis de '4-(piper cin- 1 - i l ) - G - '• ;-' al- '"Pi r i-^° 3,2-d] pirimidina A una solución de piperacina (7.0 g) en 1,4-dioxano (100 ml) se agregó una solución de 4,6-diclore-?? r [ 3, 2-cl] pi rimi dina cruda en 1 , 4-dioxano (50 mi) . Lu ¡Totola resultante fue agitada a temperatura ambiotuc durante 1 hora. Después de concentrar bajo presión : c.du. ida, el residuo fue purificado por cromatografía ; nsi autanea en ge! de sílice, siendo la f s móvi 1 una mot.j de metanol/diclorometano (en una reJaeión qu-s tluc.ua gradualmente de 1:10 a 1:5), dando como resultado el compuesto del título puro como un sólido amarillento (3.1 q , rendimiento del 76%) el cual fue carácter i i o pe: su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 250.1 ([MUÍ]', .100).

Ej emp 1 o 6_6 - síntesi s_ de_ 4 , 7 -dicl o ro-p i r i do j 3,2- ?.? : i ir. i dina Este compuesto fue sintetizado a partir de x c;l o ro-pi r ido [3, 2-d] pirimidin-4 ( 3H) ona usando o i p; OI. ( o i i er to menci nado en el ejemplo 64 Ej emplo 67 - síntesis de 7-cloro-4 - (piperac in- .' -i 1 ) -pi rido [ 3 ,2-d] pirimidina El compuesto del título fue sintetizado c - -n n" ¡ ¡-li i miento del 72 a partir de 4 , 7-dicloro-?i i i d- - ¡ 3, '' d] pi i idina por el procedimiento del ejemplo 65 y fur caraclerizado por su espectro de masas como sigue: EM Ejemplo 68 síntesis de 4-morfo Li no- 6-e 1 o i o-p i r i -Ja [ 3, 3-d] pirimidina El compuesto del título fue sintetizado ( on un rendimiento del 71o a partir de 4 , 6-dicloro-pir ido ¡3 , '. '-d]pirimidina y morfolina por el procedimiento del ejemplo 65, v fue caracterizado por su espectro ríe masas <. < u < :,j ue: EM ím/z): 251.1 ([M+H]', 100).

Ej emp l_o _69_ síntesis de 4- [ (N- 3-c 1 c r < > f - .n i > -car ainoil ) -piperacin-1-il] -7-cloro-pi ido [ 3, 2-d] pir í i d i n<i A una solución de 4- (piperacin-1-i 1 ) -7-cloro-p i r tdo [ "3, 2-d] pi rimidina (1.0 g, 4 mmol) en d i cío romet aru (=(' [• I i , se agregó isocianato de 3-clorofen Ll o (61 '> f-q, -'" purc i . La mezcla de reacción fue agitada a tempe i at a i ami.) i ente durante 1 hora. El solvente fue removido bajo p: ru-, i on reducida, dando como resultado el compuesto de-1 i nulo puro (1.6 g, rendimiento del 99o) como un sólido blanco el cual fue caracterizado por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 403.1 ( [M+H] \ 100). ' . Ejemplo 70 - síntesis de 4- [ (N-3-clorofenil-c rbarnoil) -piper cin-1-il] -6-cloro-pirido [3,2-djjoirimidína Este compuesto fue sintetizado a partir de 4- iµiµ : ac?n-1-?l) -6-cloro-pirido [ .3, 2-d] pirimidina (2.5 g, 10 itrnol) e isocianato de 3-clorofenilq (1.54 g, 10 mmo I ) usando el procedimiento del ejemplo 69, dando co o resultado el compuesto del título puro (4.0 g, 99°,) como un .-ó Líelo blanco el cual fue caracterizado por su espectro de rnasas como sigue: EM (rn/z): 403.1 ([M+H]+, 100).

Ejemplos 71 a 78 - síntesis de 4-¡(N-3-o1oroíenilcarbamoil) -piperacin-1-il] - 7-ar?l-??rido_[ 3 ,_2-dj -pj I! ida ñas A una solución de 4- [ (N-3-clorofen i ] carbap-oil ) -piper c?n-1-il] -7-cloro-pirido [3, 2-d] pirimidina (0.5 mmol) en dioxano (20 ml ) y agua (5 ml ) se agregó un ácido a r i 11.crónico apropiado (0.5 mmol), K2C0? (1.5 mmo 1 ) , y t ei ruéis (trifenilfosfin) paladio (O) (0.025 rnmol). La mezcla fue calentada a 95°C hasta gue desaparecieron lot materiales iniciales sobre cromatografía en capa fina. I, morola de reacción fue diluida con CH¿C12 (50 ml ) y lavada con solución -ie Na^CO;, 0.5 M (10 ml ) , y la fas-' ;r gán i c,-. fue .- nconr rada bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de ge] de sílice, siendo la fase móvil una mezcla de 'acetona/di el or omef no (en una relación que fluctúa gradualmente de 1 -A a 1:2), dando como resultado los siguientes compuestos puros: - la 4 [ (N-3-clorofenilcarbamoil) -piperacin-1-il ] -7- (3-cloro-4-metoxifenil) -pindó [3, 2-d] pirimidina (ejemplo '']) fue obtenida a partir ele ácido 3-cloro-4-mefoxi f en i 1 Lerór.ico (rendimiento del 81") como un sólido blanco eí cual fue caracterizado pe)r su espectro de rnasas come) sigue: XI (p/z) : 509.1 ( [M+H]', 100) , - la 4 [ (N-3-clorofenilcarbamoil ) -piperac?n-1 -il J -7- ;3, -dimetil fenil) pirido [3, 2-d] pir imidina (ejemplo 72) J ue obtenida a partir de ácido 3, -dimetilí en il borónice i r er?i?rn?ento dei 80%) como un sólido blanco el cual fue ca rae; erizado por su espectro de masas corno sigue: EM (m/a : 473.2 ( [M+H] 100) , - la 4- [ (N-3-clorotenilcarbamoil) -p?pe?ac?n-1 - 1 ! J - '- (3, 4-di clorofenil) -pirido [3, 2-d] pinmi cli na (e emp 1 o 13) lue obtenida a partir de áaido 3, -dicl orofenil borónico (rendimiento del 82") como un sólido blanco el cual Lue caracterizado por su espectro de masas c mo sigue: EH yx ¿ ) : 515.1 ([M+H]4, 100), - l a 4 [ (N- 3-clorofeni 1 carbamoil ) -pi peracin-1 -i ] J -"'- i 3- f 1 uoro- - eti 1.fenil ) -pi r ido [ 3, 2 -di piri mi d ina (e jempl o 74) tue obtenida a partir de ácido 3-f luoro-4-met ilfenií bcüiuco (rendimiento del 92'?-) como un sólido blanco el cual fue caracterizado por su espectro de masas como sigue: M (m/a : 477.1 ( [M+H] \ 100) , - la 4 [ (N-3-clorofenilcarbamoil) -piperacin-1 -il 1 -"' - ( 3-c 1 ero- -fl uoro-fenil) pirido [ 3, 2-el] p i r imi di na (ejompl o 75) l ae obtenida a partir de ácido 3-cloro-4-f luoro-fenil borónico (rendimiento del 86%) como un sólido blanco el cual fue caracterizado por su espectro de masas como sigue: v.M y./ : ) : 497.2 ( [M+H] \ 100) , - la 4 [ (N-3-clorofenilcarbamoií ) -piperae;ín-l -i.l ] - - ( , -metilendioxi fenil) pirido [ 3, 2-d] pirimidina (ejemplo 76 > lue obtenida a partir de ácido 3, -meti 1 end i oxi feni 1 - ei.ónioo (rendimiento del 87%) como un solado blanco el u ?A tue caracterizado por su espectro de masas como- .sigue: EM (m/z.) : 489.2 [M+H]4, 100) , - la 4 [ (N-3-clorofeni ] carbamoil ) -pi perae: i n-l -il ] -'- ( -cl oro- 4 -etoxi-fenil) -pirido [3,2-d] pirimidina (ejemplo //) rué obtenida a partir de ácido 3-cloro-4-eto:-:i fen i L be:ói?ico (rendimi nto del 81%) como un sólido blanco el . U.J 1. tue caracterizado por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 523.2 ([M+H]', 100), y - la [ (N-3-clorofeni] carbamoil ) -pi pe raci n- 1 -i 1 | - - ( 4-? I uoro-4 -e oxi- feni 1) -pir i do [3, 2-d] pa riirii d i na O j ornp 1 e; 'r'i í.-e -)btenicla a partir de ácido 3-fluor o-4 -et oxi feni 1 botón ico (rendimiento del 88 c, ) corno un sólido blanco o] euia 1 fue- caracterizado por su espectro do masas- co o i 'que: EM (rn/z) : 507.2.2 ([M+H]1, 100).

Ejemplos 79 a 84 - síntesis de 4- [ (N-3-clorofen i 1 ca rbamoil) -piperacin-1-il] -6-aril-pirido [3, 2-d] pi rimidi ña Se repitió el procedimiento de los ejemplos 71 a ?8, usando 4- [ (N-3-cloro-fenilcarbamoil-piperac i n-1 - i I. ] -G-- 1 o- . -pi r i ció [ 3, 2-d] pi rimidina co o el material inicial, para preparar los siguientes compuestos puros: - la 4- [ (N-3-clorofenilcarbamoil) piperacin-J -i] ] -?- [ r clcro-4-metoxifenil) pirido [ 3, 2-d] pirirnidina (e templo i -X se obtuvo a partir de ácido 3-cloro-4-mel oxa - f en i í bo: ónice (rendimiento del 86%) como un sólido bJari'O el i. ual tue caracterizado por su espectro de masa como sigue: SM (m/t) : 509.1 ( [M+H] ' , 100) , - 1 a 4 [ (N-3-clorofen i 1 carbamoi 1 ) -p i pe r ac i n- I -i '1 ] -0- ( 1, 'í-benzodioxan-6-il) -pirido [ 3, 2-d] pirimidina (ejemplo 'S ? so obtuvo a partir de ácido 1 , 4-benzodioxan-6-borónioo -' renenmienf o del 93?.) como un sólido blanco el cual fuo t ; . '. erizado por su espectro de masa co o sigue: EM (m/t) : l a 4- [ (M-3-clorofenilcarbamoil ) -paperac i n- - i 1 ] -G- (3, 4-d?rnet?] fenil-pa rielo [3, 2-d] pipmidiria (e jernple; H i ) se obtuve) a partir cié ácicio 3, 4-dirnetil I en i 1 boronieo (rendimiento 80%) como un sólido blanco el cual fue caratierizado por su espectro de masa como sigue: EM (m/z): 47 a" ([MtH]', 100), - la 4- [ (N-3-clorofenilcarbamo?l) piperací ri-"1 - i I j -ó- ?,3, 4-rnetilendioxi) fenil-pirido [ 3, 2-d] pirimidina (e j emp.lo ? ) c obtuvo a partir de ácido 3, 4-met , 1 endi ox i 1 oír, i bnrónico (rendimiento 92%) como un sólido blanco el cual Lue car cterizado por su espectro de masa como sigue: EM (m/ ) : 489.2 ( [M+H] \ 100) , - la 4- [ (N-3-clorofenilcarbamoil ) p?perae:in- 1 -i ] j -6- -- íoro-4-etoxifenil-pi ido [ 3, 2-dJ pirimidina (c j.:unpJ c >-' i . c obtuvo a partir de ácido 3-cloro-4-etox?feni 1 K on ice- (rendimiento 92%) como un sólido blanco el cu l lu- \¡: act.^rizado por su espectro de asa como sigue: i'.M ;m/,: < : 523.1 ( [M+H]', 100) , y - la 4- [ (N-3-clorofenilcarbamoil) piperacin-1 -i 1] -?- i 3, '-d Lclorofenil -pir ido [3, 2-d] pí rimidina (ejemplo 84) se oLu-uvo a partir de ácido 3, 4-diclorofenil Itorónioo (ren imiento 76%) como un sólido blanco el cual fue caracteri ado por su espectro de masa como sigue: EM ím/z): S ..1 ( [Mfl-1] (, 100) .

Ej_em?lo 85 - síntesis de 6-cloro-p? r i do [ 3, "-rí | - p i rim i d i n_-2 1H) -4 (3H) -diona T adición de trifosgeno (3.05 g, 10.14 rp ed) a .¡na solución de 6-c.loro-2-c.arbGxamido-3-arninc--pi.ridi no (3. c' g, 20.28 mmol) en dioxano seco (125 mi) bajo una atmósfera de N¿ dio caomo resultado la formación inmediat de un precipitado. La mezcla de reacción amarillo oscuro íue agitada bajo reflujo bajo una atmósfera de N_, durante 30 minutos. Tras enfriar, el solvente fue removido bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía instantánea sobre gel de sílice, sieuido la l s móvil una mezcla de CHjOH/CLLCa (una re i ación g a u l que vti -Je 5:95 a 15:95), dando corno resultado i compue tos dei '. i Lulo puro en polvo blanco (2.96 g, rendimiento 74%) eJ cual fue caracterizado por su espectro de masas co o sigue: EM (m/z): 198 ([M+H]', 100).

Ejemplo 86 - síntesis de 6- ( 3, 4-dimetoxi- feni 1 ) -pi ri d [3,2-d] pi imidin-2 (ÍH) -4- (3H) -diona Una suspensión de 6-cloro-pi rido [ 3, 2-d ] pi r im i in- { 1H¡ -4 ( H) -diona (300 mg, 1.52 mmol), K2C0< (840 inu, 6 iTrnol) y ácido 3, 4-dimetoxifenilborónico (360 mg, 1.98 mrno I i on l , 4 -d i oxario (22.5 mi) y agua (8 ml ) fue purgúela cor. nv. corriente de nitrógeno durante 15 minutos. Se agregó Tetracis (trifenilfosfin) paladio (0) (90 mg, /6 mrno 1 ) y la mezcla rué calentada por reflujo durante 24 horas, lia.--, <- > t -> i i ' , la m-,/cla de íeaci-ion fue filtrada. 11 ' idut •-calido fue recr i s tal a zado eie ácido acét u o -ali-Mite, -M i i z lavado sucesivamente con acido acético, ac tat d -• < Ir / éter ictilii o, y fina i monto serado, caiioo un e u1 f- el compuesto del titule; purq (2°7 mc, i et?-1 ??t > er ' \ J. í < ) el cual íue caracterizado por su espectro de masa rr ,tque: EM (m/z): 300 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 87 - síntesis de 2 , 4-a?cloro-G- ( , - li itet ífenil) -pindo [3, 2-dj pirimidma Se suspendió 6- ( 3, -d?metox?feni ]) -?? • i do i , - ti r .din-/ (111) -4 (311) -diona (2.3° g, 7.97 mpioJ ) -. n PO' i ' > y se agrego t rietila ma (3.1 mi, 21.H mino I i . 1 i i ' a marr n oscuro tue aaitada a' reflujo tu1 art /. - i j se d jó enfriar hasta temperarura ambiente, ha nave -a del P0C1 fue removido bajo presión reducida y ti t fue vertido en hielo/agua y r /t raiio ' -oí le ometano. El residuo e rudo fue pur i fi -ido p -i Mira -. grafía instant nea sobre gel eie sílice sieneio la i-?->( tovil una mezcla de n-hexane;/EtOAc en una reí jet ,n paOi X que va de 1.5:1 a 1:1, para áai el comí 'uest d». ' i II e (1.69 g, rendimiento clel 63 ) el cual se i u . • ri JOJ MI espectro de masas co o sigue: EM (m/z): 3 | {M * X , HK) i .

Ejemplo 88 - síntesis ae 2-mor f I i no- 1- 1 ' N- J- it't i 1 - feni] carbamoil-piperacin-1 -i 1] -6- (3, 4 -di meto:--, i feni "I ) -P i r i (Jo [ 3, 2-eJ] p i r Lmi dina Se suspendió 2-cloro-4- [ (N-3-met i 1 -feni.1 -ca ba oi 1 ) pi peracin-1-il ] -6- (3, 4-dimetoxifenil ) -pi rielo [ 3, 2 -djpi: i rn id i na (156 mg, 0.3 mmol) en 1,4 -di oxano (10 mi) y so uqreq-* morfoli.no (0.6 mmol). La mezcla de reae-o LCM fue u tentada a reflujo durante 4 horas, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se repartió entre d i c lorornot ano < una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El : o- iduo sólido de la fase orgánica fue purificada por: croma ografía sobre sílice de capa delgada preparati a us n o una mezerla de acetato de etilo y n-he.xane) (en un... :e Luo ion de 1:4) como la fase móvil, para dar un compne;:: ' o', t i tulo puro (21 mg, rendimiento del 12%,) el cual fue OIG K..erizado por su espectro de masas co o igue: EM •:•/.. : ? ( IMIHJ ', 100) .

Ejemplo 89- síntesis de 2-butoxi-4- [ (N-3-roet i 1 -fen I i e-artóame) L 1) piperaei n-l-il] -6- (3, 4 -dimetox i fenil ) -pi ru [ 3, - 1 pirimidina Se suspendieron 28 mg (0.7 mmol) de NaH al 60'-' en pese) en aceite mineral en tetrahidrofurano seco (5 i) bajo una itpiósfera de N->, seguido por la adición de n-but.ano- 1 ' r . v. ttpioi ') . Entonces, se agregó 2-cloro- [ (N- -s -m-t . '-i c_, i i ca rbarno i ]) piperaci n-l-il ] -6- ( 3, 4-dirnetox? leru i)-piri-J. [ 3, 2-d] pirimidina (149 mg, 0.29 mmol). La mezcla fue calentada a reflujo bajo N durante 2.5 horas y entonces se diluyó con agua. El producto crudo fue extraído cuatro veces de la mezcla de reacción con acetato de etilo. Los ett. tactos orgánicos fueron combinados, secados sobre MgS04 y evaporados hasta sequedad bajo presión reducida. La cromatografía en capa fina preparativa sobre sílice usando una mezcla 1:4 de n-hexano/acetato de etilo, como Eluyente dio el compuesto del título puro (148 mg, rendimiento del 93%) ei cual fue caracterizado por su espectro de masas co o sigue: EM (m/z): 557 ([M+H]', 100).

Ejemplo 90 - síntesis de 2-meto.\i-4- [ (N-3-metil-1 e nil carbarnoil) piperacin-1-il] -6- (3, -dimetoxi-fenil) pirido [3, 2-d] pirimidina Se suspendieron 24 mg (0.6 mmol) de NaH al 60% en peso NaH en aceite mineral en tetrahidrofurano seco (3 ml) loa jo una atmósfera de N2 seguido por la adición de metanol (0.4 mmol). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 15 minutos, y se le agregó 2-cloro-4- [ (N-3-metil-f eni J carbamoil ) piperacin-1-il] -6- (3, 4 -dimetoxi fenil ) -pirido Í3 , --.I] pirimí dina (104 mg, 0.2 mmol). La solución, fue calen l ada a reflujo bajo N; durante 1 hora y diluida con agua. El producto crudo fue extraído de la mezcla de reacción con acetato de etilo y la capa orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre MgS04 y evaporada hasta sequedad bajo presión reducida. La cromatografía en capa fina preparativa sobre sílice, usando una mezcla de n-hexano/acetato de etilo en una relación de 1:5 como eluyente, dio el compuesto del título puro (52 mg, rendimiento del 51%) el cual fue caracterizado por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 515 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 91- síntesis de 2- (p-tolilamino) -4- [ (N-3- etilfenilcarbamoil) -piperacin-1-il] -6- (3, 4-dimetoxifenil) -pirido[3.2-d] pirimidina Una suspensión blanca de 2-cloro-4- [ (N-3-metil-fenilcarbamoil) piperacin-l-il]-6- (3, 4 -dimetoxifenil) -pirido [3,2-d]pirimidina (104 mg, 0.2 mmol), K2C03 (64 mg, 0.46 mmol), y p-toluidina (46 mg, 0.43 mmol) en una mezcla de 1, 4-dioxano/t-BuOH 5:1 (2 ml) fue agitada a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 5 minutos. Posteriormente, se agregó tetracis (trifenilfosfin) paladio (0) (26 mg, 23 µmol) y la mezcla de reacción fue mezclada fue calentada a un reflujo bajo una atmósfera de N2 durante 48 horas. Tras el enfriamiento, la mezcla fue diluida con agua y extraída tres veces con acetato de etilo (se le agregó salmuera) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre Na2SO^, filtrados y evaporados bajo presión reducida. El residuo crudo fue purificado por cromatografía en columna sobre sílice usando una mezcla de acetato de etilo/n-hexano como la fase móvil (en una relación que fluctúa gradualmente de 1:1 a 3:1), dando como resultado el compuesto de título puro (30 mg, rendimiento del 25%) el cual fue caracterizado por su espectro de masas como sigue: EM (m/z) : 590 ( [M+H]+, 100) .

Ejemplo 92 - síntesis de 2- [ (3-cloro-4-fluoroanilino) -4- [ (N-3-metil-fenilcarbamoil) piperacin-l-il]-6-(3, 4 -dimetoxifenil-pirido [3,2-d] pirimidina Una suspensión de 2-cloro-4- [ (N-3-metil-fenilcarbamoil) piperacin-1-il] -6- (3, 4-dimetoxifenil) -pirido [3,2-d]pirimidina (106 mg, 0.20 mmol), K2C03 (62 mg, 0.45 mmol) y 3-cloro-4-fluoroanilina (60 mg 0.40 mmol) en una mezcla 5:1 de 1, 4-dioxano/t-BuOH (2 ml) fue purgada con nitrógeno durante 15 minutos. Posteriormente, se agregó tetracis (trifenilfosfin) paladio (0) (28 mg, 24 µmol) y la mezcla de reacción fue calentada a reflujo bajo una atmósfera de N2 durante 20 horas. Tras enfriar, la mezcla fue repartida entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica fue evaporada bajo presión reducida y el residuo crudo fue purificado por cromatografía instantánea sobre sílice, usando una mezcla de acetato de etilo/n-hexano como la fase móvil (en una relación que fluctúa gradualmente de 1:1 a 4:1), dando de este modo el compuesto del título puro (60 mg, rendimiento del 47%) el cual fue caracterizado por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 628 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 93- síntesis de 2 , 4-diamino-6- ( 4-hidroxi- 3-metox?fenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina Una suspensión de 2, 4-diamino-6-cloropirido [3, 2-d]pirimidina (378 mg, 1.93 mmol), K2C03 (1075 mg, 7.78 mmol) y 2-metoxi-4- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -fenol (599 mg, 2.32 mmol) en 1,4-dioxano (29 ml) y agua (6 ml) fue purgada con un flujo de nitrógeno durante 30 minutos. Entonces, se agregó tetracis (trifenilfosfin) paladio(O) (240 mg, 0.21 mmol) y se continuo purgando con N: durante 15 minutos. La mezcla de reacción fue entonces calentada a reflujo bajo una atmósfera de N2 durante 2 horas. Tras enfriar, la mezcla fue repartida entre CH2C12 y la salmuera y la fase orgánica fueron secadas sobre Na2S04, filtradas y evaporadas bajo presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía instantánea en gel de sílice con metanol al 10% y Et3N al 1% en CH2CI2 como fase móvil, dio el compuesto del título puro (375 mg, rendimiento del 69%) el cual fue caracterizado por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 284 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 94- síntesis de 2 , 4-diamino-6- ( 3-cloro-4-metoxifenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina Una suspensión de 2, -diamino-6-cloropirido [3, 2-d]pirimidina (464 mg, 2.37 mmol), K2C03 (1332 mg, 9.64 mmol), ácido 3-cloro-4-metoxifenil borónico (907 mg, 4.86 mmol) en 1,4-dioxano (35.5 ml) y agua (7 ml) fue purgada con un flujo de nitrógeno durante 15 minutos. Entonces, se agregó tetracis (trifenilfosfin) paladio (0) (278 mg, 0.24 mmol) y la mezcla de reacción fue calentada a reflujo bajo una atmósfera de N2 durante 4 horas. Tras enfriar, la mezcla fue repartida entre CH2C12 y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica fue secada sobre Na2S04, filtrada y evaporada bajo presión reducida. El residuo crudo fue purificado por cromatografía instantánea sobre gel de sílice, usando metanol y 1% de Et3N en CH2CI2 como eluyente, incrementando gradualmente las concentraciones de metanol de 5% a 10%, para dar el compuesto del título puro (277 mg, rendimiento del 39%) el cual fue caracterizado por su espectro de masas como sigue: EM (m/z) : 302 ( [M+H]+, 100) .

Ejemplo 95- síntesis de 2-amino-6- ( 4-hidroxi-3-metoxi-fenil) -pirido [3, 2-d] pirimidin- (3H) -ona Una suspensión de 2, 4-diamino-6- (4-hidroxi-3-metoxi ) -pirido [3, 2-d] pirimidina (268 mg, 0.95 mmol) en HCl acuoso a 6 M (7.6 ml ) fue sometida a reflujo durante 26 horas. La mezcla de reacción fría fue almacenada 4°C durante 16 horas. El precipitado amarillo obtenido fue filtrado, lavado con agua hasta un valor de pH neutro del filtrado y secado para dar 243 mg (rendimiento del 90%) del compuesto del título puro el cual fue caracterizado por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 285 ([M+H]+, 100) Ejemplo 96- síntesis de 2-amino-4- (N-morfolino) -6- (4-hidroxi-3-metoxi) -pirido [3, 2-d] pirimidina Una suspensión de 2-amino-6- (4-hidroxi-3-metoxifenil) -pirido [3, 2-d] pirimidin-4 (3H) ona (66 mg, 0.23 mmol), monohidrato de ácido de p-toluensulfónico (10 mg, 53 µmol), (NH4) S04 (11 mg, 83 µmol), 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexametil-disilazano (1.15 mmol) y morfolino (1.83 mmol) en tolueno (2 ml) fue sometido a reflujo durante 33 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se repartió entre acetato de etilo y salmuera/solución acuosa saturada de NaHC03. La capa acuosa fue extraída dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgS04, filtradas y evaporadas bajo presión reducida. El residuo crudo fue purificado por cromatografía en capa fina preparativa sobre sílice con MeOH al 5% y Et3N al 1% en CH2C12 como fase móvil para dar el compuesto del título puro (68 mg, rendimiento del 84%) el cual fue caracterizado por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 354 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 97- síntesis de 2-amino-4- (N-morfolino) - 6- ( 4 -etoxi-3-metoxifenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina En la suspensión amarilla de 2-amino-4- (N-morfolino) -6- (4-hidroxi-3-metoxifenil) pirido [3, 2-d] pirimidina (32 mg, 90 µmol), carbonato de potasio anhidro (30 mg, 0.22 mmol) y yodoetano (0.36 mmol) en acetona (2 ml) fue sometida a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 24 horas, se agregó una segunda alícuota de K2C03 y yodoetano y la reacción se dejó continuar durante otras 24 horas. Tras el enfriamiento, la mezcla de reacción fue repartida entre EtOAc y una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 5%. La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgS04, filtradas y evaporadas bajo presión reducida. La cromatografía en capa fina preparativa del residuo crudo sobre sílice, usando metanol al 5%, Et3N al 1% en CH2CI2 como fase móvil, dio el compuesto del título puro (26 mg, rendimiento del 76%) el cual fue caracterizado por su' espectro de masas como sigue: EM (m/z): 382 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 98- síntesis de 2-amino-4- (N-morfolino) -6- (4 -ciclopentiloxi-3-metoxifenil) -pirido [3,2-d] pirimidina Una solución anaranjado oscuro de 2-amino-4- (N-morfolino) -6- (4-hidroxi-3-metoxi-fenil) pirido [3, 2-d] pirimidina (68 mg, 0.19 mmol), carbonato de potasio anhidro (53 mg, 0.38 mmol) y yoduro de ciclopentilo (0.75 mmol) en dimetilformamida (4 ml) fue agitada a 60°C. Después de 24 horas, se agregó una segunda alícuota de yoduro de ciclopentilo y la reacción continuo durante otras 24 horas. Tras el enfriamiento, la reacción mezclada fue repartida entre acetato de etilo y salmuera/ solución acuosa de NaHC03 al 5% . La capa acuosa fue extraída dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgS04, filtradas y evaporadas sobre presión reducida. La cromatografía en capa fina preparativa del residuo crudo sobre sílice usando metanol al 5% en CH2CI2 como fase móvil, dio el compuesto del título puro (6 mg, rendimiento del 7%) el cual fue caracterizado por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 422 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 99- síntesis de 2-amino-4- (N-morfolino) -6- (4-isopropoxi-3-metoxi-fenil-pirido [3,2-d] pirimidina A una solución amarilla de 2-amino-4 (N-morfolino) 6- (3-metoxi-4-hidroxifenil) -pirido [3, 2-d]pirimidina (107 mg 0.30 mmol) en dimetilformamida seca (10 ml), se agregó NaH al 60% en peso en aceite mineral (0.93 mmol), dando como resultado una suspensión anaranjada. Entonces, se agregó, 2-yodopropano (6.02 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. La reacción mezclada fue repartida entre acetato de etilo y salmuera.

La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtro y evaporo bajo presión reducida. La cromatografía en capa fina preparativa de la residuo crudo sobre sílice, usando metanol al 5%, Et3N al 1% en CH2C12 como fase móvil, dio el compuesto del título (83 mg, 70%) el cual fue caracterizado por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 396 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 100- síntesis de 2-amino-4- (N-piperacin-1-il ) -6- (3-metoxi-4-hidroxi-fenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina Una suspensión de 2-amino-6- ( 4-hidroxi-3-metoxifenil) -pirido [3, 2-d] pirimidin-4 (3H) -ona (227 mg,.0.80 mmol), monohidrato de ácido de p-toluensulfónico (88 µmol), (NH4)2S04 (0.12 mmol), 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexametildisilazano (3.98 mmol) y piperacina (11.72 mmol) en tolueno (3 ml) fue mantenida a reflujo durante 24 horas. Tras el enfriamiento, la mezcla de reacción fue repartida entre acetato de etilo y solución acuosa de NaHC03 al 5%/salmuera. La capa acuosa fue extraída 3 veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgS04, filtradas y evaporadas bajo presión reducida. El residuo crudo fue purificado por cromatografía en capa fina preparativa sobre sílice usando metanol al 15%, Et3N al 1% en CH2CI2 como fase móvil, dando el compuesto del título (74 mg, rendimiento del 62%) el cual fue caracterizado por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 353 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 101- síntesis de 2-amino-4- [ (N-4-fluorofenil-carbamoil ) piperacin-1-il ] -6- ( 4-hidroxi-3-metoxifenil ) pirido [3, 2-d] pirimidina Una solución de isocianato de 4-fluorofenilo (0.39 mmol) en dimetilformamida (0.5 ml) fue agregada a una suspensión amarilla de 2-amino-4- (N-piperacin-1-il) -6- (4-hidroxi-3-metoxi) -pirido [3, 2-d] pirimidina (0.31 mmol) en dimetilformamida (2 ml) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente fue evaporado in vacuo. La cromatografía en capa fina preparativa del residuo crudo sobre sílice usando metanol al 5%, Et3N al 1% en CH2CI2 como fase móvil, dio el compuesto del título puro (100 mg, rendimiento de 66%) el cual fue caracterizado por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 490 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 102- síntesis de 2-amino-4- [ (N-4-fluoro-fenil-carbamoil-piperacin-1-il) -6- (4-etoxi-3-metoxifenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina Una suspensión de 2-amino-4- [ (N-4-fluoro-fenilcarbamoil) piperacin-1-il] -6- (4-hidroxi-3-metoxifenil) pirido [3, 2-d] pirimidina (0.13 mmol), carbonato de potasio anhidro (0.80 mmol) y yodoetano (1.23 mmol) en acetona (5 ml ) fue sometida a reflujo durante 24 horas. Tras enfriar, la mezcla de reacción fue repartida entre acetato de etilo y salmuera. La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgS04, filtradas y evaporadas bajo presión reducida. La cromatografía en capa fina preparativa del residuo sobre sílice usando metanol al 5% en CH2CI2 como fase móvil, dio el compuesto del título puro (15 mg, rendimiento del 22%) el cual fue caracterizado por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 518 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 103- síntesis de 2-amino-4- [ (N-4-fluoro-fenil-carbamoil) -piperacin-1-il] -6- (4-isopropoxi-3-metoxi-fenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina Una suspensión de 2-amino-4- [ (N-4-fluoro-fenilcarbamoil.) piperacin-1-il] -6- (4-hidroxi-3-metoxi fenil) pirido [3, 2-d] pirimidina (96 µmol), carbonato de potasio anhidro (0.22 mmol) y 2-yodopropano (0.96 mmol) en acetona (7 ml) fue sometida a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 20 horas. Entonces, se agregó otra alícuota de 2-yodopropano y la reacción se dejó continuar durante otras 24 horas. Tras el enfriamiento, la mezcla de reacción fue repartida entre acetato de etilo y salmuera y la capa acuosa fue extraída varias veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgS04, filtradas y evaporadas bajo presión reducida. La purificación del residuo crudo por cromatografía instantánea en gel de sílice, usando metanol al 10% en CH2Clj como fase móvil, dio el compuesto del título puro (20 mg, rendimiento del 39%) el cual fue caracterizado por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 532 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 104- síntesis de 2-amino-4- [ (N-3-metil-fenil-carbamoil) piperacin-1-il] -6- (4-hidroxi-3-metoxifenil ) pirido[3,2-d]piriptidina Se agregó isocianato de m-toluilo (0.55 mmol) a una suspensión de 2-amino-4- (N-piperacin-1-il ) -6- ( 4-hidrox?-3-metoxifenil) -pirido [3, 2-dJ pirimidina (0.55 mmol) en dimetilformamida (7 ml). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 20 minutos, y entonces i'tpart ida entre acetato de etilo y solución acuosa de NaHC03 al 5%. La capa acuosa fue extraída dos veces con acetato de etilo Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgS04, filtradas y evaporadas sobre presión reducida. La purificación de la residuo crudo por cromatografía en capa fina preparativa sobre gel de sílice usando metanol al 5%, Et3N al 1% en CH2C12 como Eluyente, dio el compuesto del título puro (123 mg, rendimiento de 46%) el cual fue caracterizado por su espectro de masas como igue: EM (m/z): 486 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 105 sinr.esas de 4 (4-metil -fenilpiperacin- l-?l)-6-(3, 4-d?metox?fen?l) -pindó [3,2-d] pirimidma A una suspensión de 4-cloro-6- (3, 4-dimetoxifenil ) -pindó [3, 2-d] pirimidina (0.597 mmol) en isopropanol (20 ml) se agregó 1- (4-met?l) feml-piperacma (1.2 mmol) . La mezcla de reacción fue calentada a 80°C durante 2 horas, después de lo cual la suspensión se convirtió en una solución amarilla. El solvente fue evaporado ín vacuo. El residuo fue disuelto en acetato de etilo y extraído con solución de NaOH (1 N) . Las capas orgánicas combinadas fueron evaporadas m vacuo y purificadas por cromatografía en columna por gel de sílice (siendo la fase móvil una mezcla de metanol y diclorometano en una relación gue fluctúa gradualmente de 1:99 a 2:98), dando como resultado el compuesto del titulo (191 mg, rendimiento del 73%) el cual fue caracterizado por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 442 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 106 síntesis de 4 (4-fluorofenil-piperacín l-i1) -6- (3, 4-d?metox?fen?l) -pindó [3,2-d] pirimidma Se efectuó el procedimiento del ejemplo 105 pero usando 1- ( 4-fluoro) fenil-piperacina como el material inicial, dando como resultado de este modo el compuesto del titulo puro el cual fue caracterizado por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 446 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 107- síntesis de 4- (N-piperacin-1-il) -6- (3, 4 -dimetoxifenil) -pirido [3,2-d] -pirimidina A una suspensión de 4-cloro-6- (3, 4-dimetoxifenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina (1.47 mmol) en isopropanol (50 ml) se agregó piperacina (1.2 mmol) . La mezcla de reacción fue calentada a 80°C durante 2 horas.

Los compuestos volátiles fueron evaporados in vacuo. El residuo crudo fue purificado por cromatografía instantánea de gel de sílice, siendo la fase móvil una mezcla de metanol/diclorometano con una solución acuosa de NH3 al 0.5% (en una relación que fluctúa gradualmente de 2:98 a 3:97), dando como resultado el compuesto del título = puro (351 mg, rendimiento del 68%) el cual fue caracterizado por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 352 ([M+H]+, 100).

Ejemplos 108 a 112 - síntesis de 4- (N-carbamoil-piperacin-1-il) -6- (3, 4-dimetoxifenil) pirido [3, 2-d] pirimidinas « A una solución de 4- (N-piperacin-1-il) -6- (3, 4-dimetoxifenil) -pirido [3, 2-d] -pirimidina (0.26 mmol) en dimetilformamida (20 ml) se agregó un isocianato apropiado (0.39 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Los solventes fueron evaporados in vacuo y el residuo crudo fue purificado por cromatografía instantánea sobre gel de sílice, siendo la fase móvil una mezcla de metanol y diclorometano en una relación que fluctúa gradualmente de 2:98 a 3:97, dando el compuesto del título puro en rendimientos del 65 a 80% dependiendo del isocianato relevante. Se produjeron los siguientes compuestos individuales de acuerdo a este procedimiento: la 4- [ (N-3-cloro-4-fluorofenilcarbamoil) -piperacin-1-il] -6- (3, 4-dimetoxi-fenil) -pirido [3, 2-d] -pirimidina (ejemplo 108) se obtuvo a partir de isocianato de 3-cloro-4-fluorofenilo se caracterizó por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 524 ([M+H]+, 100), - la 4- [ (N-2-tienil-carbamoil) -piperacin-1-il] -6- (3, 4-dimetoxifenil-pirido [3, 2-d] pirimidina (ejemplo 109) se obtuvo a partir de isocianato de 2-tienilo y se caracterizó por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 477 ([M+H]+, 100), - la 4- [ (N-2, 6-dicloro-piridil-carbamoil) -piperacin-1-il] -6- (3, 4-dimetoxifenil-pirido [3, 2-d] pirimidina (ejemplo 110) se obtuvo a partir de 2, 6-dicloro-4-isocianato-piridina y se caracterizó por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 541 ([M+H]+, 100), - la 4- [ (N-4-fluorofenilcarbamoil ) -piperacin-1-il] -6- (3, 4 -dimetoxifenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina (ejemplo 111) se obtuvo a partir de isocianato de 4-fluorofenilo y se caracterizó por su espectro de masas como sigue: EM (m/z) : 489 ( [M+H]+, 100) , y - la 4- [ (N-3-clorofenilcarbamoil) -piperacin-1- íl ] -6- ( 3, 4-d?metox?fenil) -p?r?do[3,2-d] pirimidina (ejemplo 112) se obtuvo a partir de isocianato de 3-clorofenilo y se caracterizó por su espectro de masas como sigue: EM (m/z) : 506 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 113- síntesis de 4- [ (N-4-clorofenox?-acet?l) -p?peracm-1-?l] -6 (3, 4-d?metox?fe l) pindo [3, 2-d] pirimidma A una solución de 4- (N-p?peracm-1-?l) -6- (3, 4-dimetoxifenil) -pindó [3, 2-d] -pirimidma (0.18 mmol) en dimetilformamida (20 ml) se agregó trietilamma (0.26 mmol) y cloruro de p-cloro-fenoxi acetilo (0.23 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas, y entonces extinguida con agua. La fase acuosa fue extraída con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas fueron evaporadas ín vacuo. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice, siendo la fase móvil una mezcla de metanol/diclorometano en una relación de 2:98, dando el compuesto del título puro (66 mg, rendimiento del 71%) el cual fue caracterizado por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 521 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 114 - síntesis de 6- (3-met?l-4-metoxifenil) -pirido [3, 2-d] p?r?m?dm-4 (3H) ona A una solución de 6-cloro-p?r?do [3, 2-d] pirimidm-4(3H)ona (1.94 mmol) en 1,4-d?oxano (40 ml ) y agua (20 ml ) se agregó ácido 4-metoxi-3-metilfenil borónico (2.33 mmol), carbonato de potasio (4.85 mmol) y tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.097 mmol). La mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 2 horas, enfriada a temperatura ambiente, y los solventes fueron evaporados in va cuo . El residuo fue adsorbido sobre sílice y purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (siendo la fase móvil una mezcla de metanol/diclorometano en una relación de 3:97), dando el compuesto del título como un polvo blanco puro (398 mg, rendimiento del 77%) el cual fue caracterizado por su espectro de masas como sigue: EM (m/z) : 268 ( [M+H]+, 100) .

Ejemplo 115 - síntesis de 4-cloro-6- (3-metil-4-metoxifenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina A una suspensión de 6- (3-metil-4-metoxifenil) -pirido [3, 2-d] pirimidin-4 (3H) ona (1.41 mmol) en tolueno (80 ml) se agregó oxicloruro de fósforo (4.23 mmol) y 2,6-lutidina (4.23 mmol). La mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 16 horas hasta que se obtuvo una solución negra. Después de evaporar hasta sequedad, el residuo fue redisuelto en acetato de etilo y extraído con solución saturada de bicarbonato de sodio. Las capas orgánicas combinadas fueron evaporadas in va cuo . El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (siendo la fase móvil una mezcla de acetato de etilo/hexano en una relación que fluctúa gradualmente de 2:8 a 3:7), dando como resultado el compuesto del título puro (300 mg, rendimiento del 74%) el cual fue caracterizado por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 287 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 116 - síntesis de 4- (piperacin-1-il) -6- (3-meti1-4-metoxifenil) -pirido [3, 2-d] p'irimidina A una suspensión de 4-cloro-6- (3-metil-4-metoxifenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina (0.99 mmol) en isopropanol (40 ml) se agregó piperacina (1.99 mmol). La mezcla de reacción fue calentada a 80°C durante 2 horas. Los solventes fueron evaporados in va cuo . El residuo crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice (siendo la fase móvil una mezcla de metanol y diclorometano con una solución acuosa de NH3 al 0.5% (en una relación que fluctúa gradualmente de 2:98 a 3:97), dando como resultado el compuesto del título puro (259 mg, rendimiento del 78%) el cual fue caracterizado por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 336 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 117 - síntesis de 4- [ (N-3-cloro-fenilcarbamoil) -piperacin-1-il] -6- ( 3-meti1-4-metoxifenil ) -pirido[3,2-d] pirimidina A una solución de 4- (N-piperacin-1-il ) -6- ( 3- metil- -metoxifenil) -pirido [ 3, 2-d] -pirimidina (0.25 mmol) en DMF (30 ml ) se agregó isocianato de 3-clorofenilo (0.38 mmol) . La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Los solventes fueron evaporados ín va cuo y el residuo crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice, siendo la fase móvil una mezcla de metanol y diclorometano en una relación que fluctúa gradualmente de 2:98 a 3:97, dando el compuesto del título puro (81 mg, rendimiento del 66%) el cual fue caracterizado por su espectro de masas como sigue: EM (m/z) : 490 ( [M+H]+, 100) .

Ejemplo 118 - síntesis de 4- [ (N-4-cloro-fenilcarbamoil) -piperacin-1-il] -6- (3-metil-4-metoxifenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina Se siguió el procedimiento del ejemplo 117, pero usando isocianato de 4-clorofenilo como el material inicial. El compuesto del título puro fue aislado con un rendimiento del 81% y fue caracterizado por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 490 ( [M+H]r+, 100).

Ejemplo 119 - síntesis de 4- [ (N-3-cloro-fenilcarbamoil) piperacin-1-il] -6- ( 3-metoxi-4-hidroxifenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina A una solución de 4- [ (N-3-cloro-fenilcarbamoil ) - piperacin-1-il] -6-cloro-pirido [ 3, 2-d] pirimidina (0.51 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) y agua (5 ml) se agregó 2-metoxi-4- (4,4,5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -fenol (0.51 mmol), carbonato de potasio (1.53 mmol) y tetracis (trifenil-fosfin) paladio (O) (0.02 mmol). La mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante dos horas, enfirada a temperatura ambiente y los solventes fueron evaporados in va cuo . El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (siendo la fase móvil una mezcla de acetona/diclorometano en una relación de 20:80), dando el compuesto del título como un polvo blanco puro (135 mg, rendimiento del 54 %) el cual fue caracterizado por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 492 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 120 - síntesis de 4- [ (N-3-cloro-fenilcarbarnoil) -piperacin-1-il] -6- (3-metoxi-4-etoxi-fenil) pirido [3, 2-d] pirimidina A una solución de 4- [ (N-4-cloro-fenilcarbamoil) -piperacin-l-il]-6- (3-metoxi-4-hidroxifenil-pirido [3, 2-d] -pirimidina (0.19 mmol) en dimetilformamida seca (15 ml) se agregó carbonato de potasio (0.19 mmol). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos bajo nitrógeno y entonces, se le agregó yoduro de etilo (0.19 mmol) . La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente fue evaporado in va cuo y el residuo fue purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice (siendo la fase móvil una mezcla de metanol/diclorometano en una relación de 2:98), dando el compuesto del título puro como un polvo blanco (67 mg, rendimiento del 68 %) el cual fue caracterizado por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 520 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 121 - síntesis de 4- [ (N-3-cloro-fenilcarbamoil) -piperacin-1-il] -6- (3-metoxi-4-isopropoxi-fenil-pirido [3, 2-d] pirimidina Se siguió el procedimiento del ejemplo 120, pero usando 2-yodopropano como el material inicial. Se aisló el compuesto del título puro y se caracterizó por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 533 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 122 - síntesis de 4- [ (N-3-clorofenil-acetil) -piperacin-l-il] -6-cloro pirido [3, 2-d] pirimidina Una suspensión de ácido 3-clorofenilacético (2 mmol) en cloruro de tionilo (10 ml) fue sometida a reflujo durante 1 hora. El exceso de cloruro de tionilo fue removido bajo presión reducida para producir el cloruro de ácido 3-cloro fenil acético crudo. Este residuo crudo fue redisuelto en diclorometano (10 ml) y esta solución fue agregada a una solución de 4- (piperacin-1-il) -6-cloro-pindó [ 3, 2-d] pirimidina (2 mmol) en diclorometano (10 ml).

La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Los solventes fueron removidos por evaporación in vacuo . El residuo crudo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice, siendo la fase móvil una mezcla de MeOH/diclorometano en una relación de 1:40, dando el compuesto del título puro (rendimiento del 60 %) como un sólido amarillento el cual fue caracterizado por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 403.1 ( [M+H]+, 100) .

Ejemplo 123 - síntesis de 4-morfolino-6- (3, 4-diclorofenil) -pirido [3,2-d] pirimidina ' La reacción de 4-morfolino-6-cloro-pirido [3, 2-d] pirimidina y ácido 3, 4-diclorofenilborónico dio el compuesto del título puro (rendimiento del 97%) como un sólido amarillento el cual fue caracterizado por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 361.2 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 124 - síntesis de 4-morfolino-6- (4-clorofenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina La reacción de 4-morfolino-6-cloro-pirido [3, 2-d] pirimidina y ácido 4-cloro-fenilborónico dio el compuesto del título puro (rendimiento del 92 %) como un sólido blanco el cual fue caracterizado por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 341.2 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 125 - síntesis de 4- [ (N-3-clorofenilacetil) -piperacin-1-il] -6- (3, 4-diclorofenil) pirido [3, 2-djpirimidina La reacción de 4- [ (N-3-clorofenilacetil) -piperacin-1-il] -6-cloro-pirido [3, 2-d] pirimidina y ácido 3, 4-diclorofenil borónico dio el compuesto del título puro (rendimiento del 86%) como un sólido amarillento el cual fue caracterizado por su espectro de masas como sigue: EM (m/z) : 512.2 ( [M+H]+, 100) .

Ejemplos 126 a 132 - síntesis de 2-amino-6-aril-pirido [3, 2-d] pirimidin- (3H) -onas A una suspensión desgasificada de 2-amino-6-cloro-pirido [3, 2-d]pirimidin-4 (3H) -ona (6 mmol), un ácido aril borónico apropiado (6.6 mmol) y carbonato de potasio (30 mmol) en una mezcla de dioxano (1,20 ml) y H20 (30 ml), se agregó una cantidad catalítica de tetracis- (trifenilfosfin) paladio (0) (0.9 g) . La mezcla fue sometida a reflujo durante 24 horas y después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue filtrada, el filtrado fue acidificado con HCl 5 N a pH 4 y el precipitado resultante fue filtrado, lavado sucesivamente con H0, etanol y dietiléter, y secado además bajo vacío para dar el compuesto deseado con un rendimiento de entre el 65 y 85%, dependiendo del ácido aril borónico relevante usado. Se sintetizaron los siguientes compuestos de acuerdo a este procedimiento: la 2-amino-6- ( 3-metoxi-4-metil-fenil ) pirido [3, 2-d] pirimidin-4 (3H) -ona (Ejemplo 126) fue obtenida a partir de ácido 3-metoxi-4-metilfenil borónico y se caracterizó por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 317 ([M+H]+, 100), la 2-amino-6- (3-cloro-4-etoxi-fenil) pirido- [3, 2-d] pirimidin-4 (3H) -ona (Ejemplo 127) fue obtenida a partir de ácido 3-cloro-4-etoxifenil borónico y se caracterizó por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 317 ([M+H]+, 100), la 2-amino-6- (3-etoxi-4-fluoro-fenil) pirido [3, 2-d] pirimidin-4 (3H) -ona (Ejemplo 128) fue obtenida a partir de ácido 3-etoxi-4-fluorofenil borónico y se caracterizó por su espectro de masas como sigue: EM (m/z) : 301 ([M+H]+, 100), la 2-amino-6- (3-metil-4-fluoro-fenil) pirido- [3, 2-d] pirimidin-4 (3H) -ona (Ejemplo 129) fue obtenida a partir de ácido 3-metil-4-fluorofenil borónico y se caracterizó por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 271 ([M+H]+, 100), la 2-amino-6- (3, -dicloro-fenil) pirido [3, 2-d] -pirimidin-4 (3H) -ona (Ejemplo 130) fue obtenida a partir de ácido 3, 4-diclorofenil borónico y se caracterizó por su espectro de masas como sigue: EM (m/z) : 307 ([M+H]', 100), la 2-amino-6- ( 3, 4- (metilendioxi) fenil) pirido- [3, 2-d] pirimidin-4 (3H) -ona (Ejemplo 131) fue obtenida de ácido 3, 4- (metilendioxi) fenil borónico y se caracterizó por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 283 ([M+H]', 100), y la 2-amino-6- ( 1 , 4-benzodioxano-fenil) pirido- [ 3, 2-d] pirimidin-4 (3H) -ona (Ejemplo 132) fue obtenido a partir de ácido 1, 4-benzodioxan-fenil borónico y se caracterizó por su espectro de masas como sigue: EM (m/z) : 297 ([M+H]+, 100).

Ejemplos 133 a 139 - síntesis de 2-acetamido-6-aril-pirido[3,2-d] pirimidin- (3H) -onas Se suspendió 2-amino-6-aril-pirido [ 3, 2-d] -pirimidin-4 ( 3H) -ona (2.0 g) en anhídrido acético (180 ml) y ácido acético (20 ml) y la mezcla fue sometida a reflujo durante 16 horas. La suspensión caliente fue filtrada y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida hasta que comenzó la cristalización. El precipitado fue filtrado para dar el compuesto del título crudo con un rendimiento que varía del 70 al 80%, dependiendo del sustituyente arilo en la posición 6 que esté presente en el material inicial. Se sintetizaron los siguientes compuestos de acuerdo a este procedimiento: la 2-acetamido-6- (3-metoxi-4-metil-fenil) -pirido [ 3, 2-d] pirimidin-4 (3H) -ona (Ejemplo 133) fue caracterizada por su espectro de masas como sigue: EM (m/z) : 325 ( [M+H]+, 100) , - la 2-acetamido-6- (3-cloro-4-etoxi-fenil) -pirido [3, 2-d]pirimidin-4 (3H) -ona (Ejemplo 134) fue caracterizada por su espectro de masas como sigue: EM (m/z) : 359 ( [M+H]+, 100) , la 2-acetamido-6- (3-etoxi-4-fluoro-fenil ) -pirido [ 3, 2-d] pirimidin- (3H) -ona (Ejemplo 135) fue caracterizada por su espectro de masas como sigue: EM (m/z) : 343 ( [M+H]+, 100) , la 2-acetamido-6- (3-metil-4-fluoro-fenil) -pirido [3, 2-d]pirimidin-4 (3H) -ona (Ejemplo • 136) fue caracterizada por su espectro de masas como sigue: EM (m/z) : 313 ( [M+H]+, 100) , la 2-acetamido-6 (3, 4-diclorofenil) pirido [3, 2-d] pirimidin-4 (3H) -ona (Ejemplo 137) fue caracterizada por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 349 ([M+H]+, 100), - la 2-acetamido-6- (3, 4- (metilendioxi) fenil) pirido [3, 2-d]pirimidin-4 (3H) -ona (Ejemplo 138) fue caracterizada por su espectro de masas como sigue: EM (m/z) : 325 ( [M+H]+, 100) , y la 2-acetamido-6- ( 1, 4-benzodioxan-fenil) -pirido [3, 2-d] pirimidin-4 (3H) -ona (Ejemplo 139) fue caracterizada por su espectro de masas como sigue: EM (m/z) : 338 ( [M+H]+, 100) .

Ejemplos 140 a 147 - síntesis de 2-acetamido-4- (1,2, 4-triazolil) -6-aril-pirido [3, 2-d] pirimidinas Una suspensión de 1, 2, 4-triazol (120 mmol) y oxicloruro de fósforo (36 mmol) en acetonitrilo seco (150 ml ) fue agregada a una suspensión, con agitación de una 2-acetamido-6-aril-pirido [3, 2-d] pirimidin-4 (3H) -ona (12 mmol) (obtenida en los Ejemplos 133 a 139) y trietilamina (36 mmol) en acetonitrilo seco (150 ml). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 70 horas y el precipitado amarillo formado fue filtrado, entonces lavado sucesivamente con etanol y éter, y secado adicionalmente sobre P205 en un .desecador al vacío para dar el compuesto del título puro. Los rendimientos variaron entre el 63% y 90%, dependiendo del sustituyente de 6-arilo que estuvo presente. Los siguientes compuestos fueron sintetizados de acuerdo a este procedimiento: - la 2-acetamido-4- (1, 2, 4-triazolil) -6- (3-metil-4-metoxifenil) pirido- [3, 2-d] pirimidina (Ejemplo 140) fue caracterizada por su espectro de masas como sigue: EM (m/z) : 376 ( [M+H]+, 100) , la 2-acetamido-4- (1, 2, 4-triazolil) -6- (3-cloro-4-metoxi-fenil) pirido- [3, 2-d] pirimidina (Ejemplo 141) fue caracterizada por su espectro de masas como sigue: EM (m/z) : 396 ( [M+H]+, 100) , la 2-acetamido-4- (1, 2, 4-triazolil) -6- ( 3-cloro-4-etoxi-fenil) pirido- [3, 2-d] pirimidina (Ejemplo 142) fue caracterizada por su espectro de masas como sigue: EM (m/z) : 411 ( [M+H]+, 100) , la 2-acetamido-4- (1,2, 4-triazolil) -6- (3-fluoro-4-etoxi-fenil) pirido- [3, 2-d] pirimidina (Ejemplo 143) fue caracterizada por su espectro de masas como sigue: EM (m/z) : 395 ( [M+H] \ 100) , la. 2-acetamido-4- (1,2, 4-triazolil) -6- (3-metil-4-fluoro-fenil) pirido- [3, 2-d] pirimidina (Ejemplo 144) fue caracterizada por su espectro de "masas como sigue: EM (m/z) : 365 ( [M+H]+, 100) , - la 2-acetamido-4-(l,2, 4-triazolil) -6- (3, 4-dicloro-fenil) pirido- [3, 2-d] pirimidina (Ejemplo 145) fue caracterizada por su espectro de masas como sigue: EM (m/z) : 400 ( [M+H]+, 100) , la 2-acetamido-4-(l,2, 4-triazolil ) -6- (3, 4- (metilendioxi) fenil) pirido [3, 2-d] pirimidina (Ejemplo 146) fue caracterizada por su espectro de masas como sigue: EM (m/z) : 377 ( [M+H]+, 100) , y la 2-acetamido-4- (1,2, 4-triazolil) -6- (1, 4-benzodioxan-fenil) pirido [3, 2-d] pirimidin-4 (3H) -ona (Ejemplo 147) fue caracterizada por su espectro de masas como sigue: EM (m/z) : 381 ( [M+H]+, 100) .

Ejemplos 148 a 155 - síntesis de 2-acetamido-4- (N-piperacin-l-il)-6-aril-pirido [3, 2-d] pirimidinas A una suspensión de 2-acetamido-4- (1, 2, 4-triazolil) -6-aril-pirido [3, 2-d] pirimidina (1.25 mmol; obtenida en los ejemplos 140 a 147) en dioxano (50 ml) se agregó piperacina (2.5 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante 16 horas a 50°C. El solvente fue evaporado y el residuo crudo fue purificado por cromatografía en capa fina preparativa sobre sílice, usando una mezcla de metanol/diclorometano en una relación de 20:80 como fase móvil, dando los compuestos del título crudos en rendimientos que varían entre el 30 y el 40%, dependiendo del sustituyente de 6-arilo que esté presente. Los siguientes compuestos se produjeron de acuerdo a este procedimiento: la 2-acetamido-4- (N-piperacin-1-il) -6- (3-metil-4-metoxi-fenil) pirido- [3, 2-d] pirimidina (Ejemplo 148) fue caracterizada por su espectro de masas como sigue: EM (m/z) : 394 ( [M+H]+, 100) , la 2-acetamido-4- (N-piperacin-1-il) -6- (3-cloro-4-metoxi-fenil) pirido- [3, 2-d] pirimidina (Ejemplo 149) fue caracterizada por su espectro de masas como sigue: EM (m/z) : 414 ( [M+H]+, 100) , la 2-acetamido-4- (N-piperacin-1-il) -6- (3-cloro-4-etoxi-fenil) pirido- [3, 2-d] pirimidina (Ejemplo 150) fue caracterizada por su espectro de masas como sigue: EM (m/z) : 428 ( [MH-H]+, 100) , - la 2-acetamido-4- (N-piperacin-1-il) -6- (3-fluoro-4-etoxi-fenil) pirido- [3, 2-d] pirimidina (Ejemplo 151) fue caracterizada por su espectro de masas como sigue: EM (m/z) : 412 ( [M+H]+, 100) , la 2-acetamido-4- (N-piperacin-1-il) -6- (3-metil-4-fluoro-fenil) pirido- [3, 2-d] pirimidina (Ejemplo 152) fue caracterizada por su espectro de masas como sigue: EM (m/z) : 382 ( [M+H]+, 100) , la 2-acetamido-4- (N-piperacin-1-il) -6- (3, 4-dicloro-fenil) pirido- [3, 2-d] pirimidina (Ejemplo 153) fue caracterizada por su espectro de masas como sigue: EM (m/z) : 418 ( [M+H]+, 100) , la 2-acetamido-4- (N-piperacin-1-il) -6- (3, 4- (metilendioxi) fenil) pirido [3, 2-d] pirimidina (Ejemplo 154) fue caracterizada por su espectro de masas como sigue: EM (m/z) : 393 ( [M+H]+ 100) , y la 2-acetamido-4- (N-piperacin-1-il) -6- (1, 4-benzodioxan-fenil) pirido [3, 2-d] pirimidina (Ejemplo 155) fue caracterizada por su espectro de masas como sigue: EM (m/z) : 407 ( [M+H]+, 100) .

Ejemplos 156 a 162 - síntesis de 2-acetamido-4- [ (N-3-cloro-fenil-carbamoil) -piperacin-1-il] -6-aril-pirido- [3, 2-d] pirimidinas y 2-amino-4-[ (N-3-cloro-fenilcarbamoil) -piperacin-1-il] -6-aril-pirido [3,2-d] pirimidinas A una solución de 2-acetamido-4- (piperacin-1-il) -6-aril-pirido [3, 2-d] pirimidina (0.5 mmol) en dimetilformamida (5 ml) se agregó isocianato de 3-clorofenilo (0.75 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante 16 horas a temperatura ambiente. El solvente fue removido in va cuo, dando una 2-acetamido-4- [ (N-3-cloro-fenil-carbamoil) -piperacin-1-il] -6-ari1-pirido [3, 2-d] pirimidina cruda como un intermediario. Este residuo crudo fue disuelto en una mezcla de CH2C12 (10 ml) y etóxido de sodio 0.2 N (10 ml). La suspensión fue agitada durante 16 horas y neutralizada con HCl 5-6 N en alcohol isopropílico, dando como resultado una 2-amino-4- [ (N-3-cloro-fenil-carbamoil) -piperacin-1-il] -6-aril-pirido [3, 2-d] pirimidina cruda como el producto final. Este producto crudo fue purificado por cromatografía en capa fina preparativa, consistiendo la fase móvil de mezclas CH30H/CH2C12 en una relación de 10:90, produciendo los compuestos del título puros, en rendimientos que varían del 20 al 40%, dependiendo del sustituyente de 6-arilo que esté presente. Los siguientes compuestos fueron sintetizados de acuerdo a este procedimiento (cada vez a través del intermediario correspondiente que tiene el grupo amino en la posición 2 protegido en forma de acetamido) : la 2-amino-4 [ (N-3-cloro-fenil-carbamoil) -piperacin-l-il]-6- (3-metil-4-metoxi-fenil) pirido- [3, 2-d] -pirimidina (Ejemplo 156) fue caracterizada por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 505 ( [M+H] \ 100), la 2-amino-4- [ (N-3-cloro-fenil-carbamoil) piperacin-1-il] -6- (3-cloro-4-metoxi-fenil) pirido- [3, 2-d] -pirimidina (Ejemplo 157) fue caracterizada por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 525 ([M+H]+, 100), la 2-amino-4- [ (N-3-cloro-fenil-carbamoil) piperacin-l-il]-6- (3-cloro-4-etoxi-fenil) pirido- [3,2-d] -pirimidina (Ejemplo 158) fue caracterizada por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 538 ([M+H]+, 100), - la 2-amino-4- [ (N-3-cloro-fenil-carbamoil) -piperacin-l-il]-6- (3-fluoro-4-etoxifenil) pirido-[3,2-d]-pirimidina (Ejemplo 159) fue caracterizada por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 523 ([M+H]+, 100), la 2-amino-4- [N-3-cloro-fenil-carbamoil) -piperacin-l-il]-6-(3, 4-diclorofenil) pirido [3,2-d] pirimidina (Ejemplo 160) fue caracterizada por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 528 ([M+H]+, 100), la 2-amino-4- [N-3-cloro-fenil-carbamoil) -piperacin-1-il] -6- (3, 4- (metilendioxi) fenil) pirido [ 3, 2-d] -pirimidina (Ejemplo 161) fue caracterizada por su espectro de masas como sigue: EM (m/z) : 505 ([M+H]+, 100), y la 2-amino-4- [ (N-3-cloro-fenil-carbamoil) -piperacin-1-il) -6- (1, 4-benzodioxan-fenil) pirido [3, 2-d]-pirimidina (Ejemplo 162) fue caracterizada por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 519 ([M+H]+, 100).

Ejemplos 163 a 165 - síntesis de 2-amino-4-morfolino-6-aril-pirido[3,2-d] pirimidinas A una suspensión de 2-acetamido-6-aril-pírido [3, 2-d] pirimidin-4 (3H) -ona (1 mmol) en tolueno (10 ml ) se agregó morfolina (4 mmol), ácido p-toluen sulfónico (0.1 mmol), sulfato de amonio (0.1 mmol) y 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (8 mmol). La mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 48 horas hasta que se formó una solución marrón. El solvente fue evaporado in va cuo y el residuo resultante crudo fue redisuelto en diclorometano y extraído sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y agua. La capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio y evaporadas in va cuo, dando como resultado una 2-amino-4-morfolino-6-aril-pirido [3, 2-d] pirimidina cruda como producto final. Este residuo crudo fue purificado por cromatografía en capa fina preparativa sobre sílice, usando una mezcla de metanol/diclorometano en una relación de 10:90 como fase móvil, dando el compuesto final puro con rendimientos entre el 20 y el 30%, dependiendo del sustituyente arilo en la posición 6 que esté presente. Los siguientes compuestos finales fueron sintetizados de acuerdo a este procedimiento (cada vez a través del intermediario correspondiente que tiene el grupo amino en la posición 2 protegido en forma de acetamido) : la 2-amino-4- (morfolino) -6- (3-metil-4-metoxi-fenil ) pirido [3, 2-d] pirimidina (Ejemplo 163) fue caracterizada por su espectro de masas como sigue: EM (m/z) : 352 ( [M+H]+ 100) , la 2-amino-4- (morfolino) -6- (3-cloro-4-metoxifenil) pirido [3, 2-d] pirimidina (Ejemplo 164) fue caracterizada por su espectro de masas como sigue: EM (m/z) : 372 ( [M+H]+, 100) , y - la 2-amino-4- (morfolino) -6- (1, 4-benzodioxan-fenil ) pirido [3, 2-d] pirimidina (Ejemplo 165) fue caracterizada por su espectro de masas como sigue: EM (m/z) : 366 ( [M+H]+ 100) .

Ejemplos 166 a 168 - síntesis de 2-amino-4-morfolino-6-aril-pirido [3, 2-d] pirimidinas A una suspensión de 2-acetamido-4- (1, 2, 4-triazolil) -6-aril-pirido [3, 2-d] pirimidina (0.5 mmol) en dioxano (5 ml) se agregó morfolina (1 mmol) . La mezcla de reacción fue agitada durante 16 horas a 50°C. El solvente fue evaporado in vacuo produciendo una 2-acetamido-4-morfolino-6-aril-pirido [3, 2-d] pirimidina como un producto intermedio. Este residuo crudo fue disuelto en una mezcla de CH2C12 (10 ml ) y etóxido de sodio 0.2 N (10 ml) . La suspensión fue agitada durante 16 horas y neutralizada con HCl 5-6 N en alcohol isopropílico, dando como resultado una 2-amino-4-morfolino-6-aril-pirido [3, 2-d] pirimidina cruda como producto final. Este producto crudo fue purificado por cromatografía en capa fina preparativa, consistiendo la fase móvil de una mezcla de CH3OH/CH2CI2 en una relación de 10:90, dando los compuestos del título puros, en rendimientos que varían del 20 al 40% dependiendo del sustituyente arilo en la posición 6 que esté presente. Los siguientes compuestos fueron sintetizados de acuerdo a este procedimiento (cada vez a través del intermediario correspondiente que tiene el grupo amino en la posición 2 protegido en forma de acetamido) : la 2-amino-4-morfolino-6- ( 3-f lu?ro-4-etoxi-foni I ) -pir ido [3, 2-d]pirimidina (ejemplo 66) fue caracterizada por su espectro de masas como sigue: EM (m/z) : 370 ( [M+H]+, 100) , la 2-amino-4-morfolino-6- ( 4-clorofeni 1) -pirido [ 3, 2-? 1] p i r imi dina (ejemplo 167) fue caracterizada por su espectro de masas como sigue: EM (m/z): 342 ([MtH] , 100), y ia 2-amino-4-morfolino-piperacin-l-il] -6- ( 3, 4-(met i "1 endioxi) fenil) pirido [3, 2-d] pi rimidina (ejemplo 168) t'.ie caracterizada por su espectro de masas corno sigue: EM IIT/ ') : 352 ( [M4H] 100) .

Ejemplos 169 - 173: Síntesis de análogos de 2- m_i_ru -6- (aril ) -pi ido [3,2-d] pirimidin-4 (3H) -ona Procedimiento general A una suspensión desgasificada de 2-amino-6-cl oro-pirido [3, 2-d]pirimidin-4 (3H) -ona (1.96 g, 10 mmol), un ácido fenil borónico apropiado (11 mmol) y carbonato de potasio (6.9 g, 50 mmol) en una mezcla de dioxano (180 ml ) y 11 (50 ml ) , se agregó una cantidad catalítica de retraéis (trifenilfosfin) paladio (0) (750 mg) . La suspensión fue sometida a reflujo durante 16 horas y finalmente se convirtió en una solución. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue filtrada. El filtrado J ue acidificado con HCl 5 N hasta pH 4 y el precipitado resultante fue filtrado. Este fue lavado sucesivamente con UyO, etanol, dietiléter y secado bajo vacío para producir el educto deseado. Los siguientes compuestos fueron sintetizados de acuerdo a este procedimiento: Ejemplo 169: 2-amino-6- (3-metil-4-f] uoro-fenil ) -piride [ , 2-d] pirimidin- ( 3H) -ona Obtenida a partir de ácido 3-metil-4-fluoro-terp Ihorónico con un rendimiento del 70%. EM (rn/z) : 27 i ([M+íi]', 100) Ejemplo 170 : 2 -amino- 6- (3, 4-d i c 1 or o-fenl] ) -piricio [ 3, 2-d] pirimidin-4 (3H) -ona Obtenida a partir de ácido 3, 4-diclorofen i ] boróuico con un rendimiento del 91%. EM (m/z) : 307, 309 Ej emplo 171 : 2-amino-6- (4- f luoro- feni 1_ ) -pi rielo [3,2-d] pirimidin- 4 (3H) -ona Obtenida a partir de ácido 4-fluorof enil borónico con un rendimiento del 78%. EM (m/z) : 257 ([M+H]4, 100) Ejemplo 172: 2-amino-6- ( 1 , 4-benzud?oxai i) pi r. ido- ix -^ ~ el] pirimidin- 4 (3H) -ona Obtenida a partir de ácido 1 , -benzodioxan-6-borónico con un rendimiento del 82%. EM (m/z) : 297 ( [M+H]+, 100) Ejemplo 173: 2-amino-6- (3, 4-metilendioxifenil ) -pir do [ 3, 2-dJ pirimidin- (3H) -ona Obtenida a partir de ácido 3, 4-meta lendioxa fena 1 hurón ico con un rendimiento del 71%. EM (m/z) : 283 100) Ejemplo 174 - 178: Síntesis de análogos de 2-acetamido-ß-(aril) -pirido [3, 2-d] pirimidin-4 (3H )_-ona Se suspendió 2-am?no-ß-ar?l -pirido [ 3, 2-d] -pir i rn i din-4 ( 311) -ona (10 mmol) en anhídrido acético (300 rcl) y la mezcla fue sometida a reflujo durante 2 horas hasta que se obtuvo uan solución clara. La solución fue concentrada bajo presión reducida hasta que comenzó la cristalización. El precipitado fue filtrado para dar el compuesto del título puro. Los siguientes compuestos fueron sintetizados de acuerdo a este procedimiento: Ejemplo 174: 2-acetamido-6- ( 3-metj - -fluoro-fon i 1 i -pirido [3, 2-d] pirimidin- (3H) -ona Obtenida a partir de 2-amino-6- ( 3-metil-4-fluoro-fenil ) -pirido [3, 2-d] pirimidin-4 (3H) -ona con un rendimiento dei biOO. EM (m/z): 313 ([M+H]', 100) Ejemplo 175: 2-acetam?do-6- (3, 4-dicloro-fenil) -pir Ldo [ 3, 2-d] pirimidin-4 (3H) -ona Obtenida a partir de 2-amino-6- ( 3, 4-dicloro-fen i 1 ) -pir i do [3, 2-d] pir imidin-4 (3H) -ona con un rendimiento deí 90%. EM (m/z): 349, 351 ([M+H]", 100) Ejemplo 176: 2-ae;etamido-6- (4-fluoro-feni 1 ) -pirido [3, 2-d] pirimidin-4 (3H) -ona Obtenida a partir de 2-amino-6- ( 4-f luoro-fenii ) -pi r.? do [ 3, 2-d] pir?midin-4 (3H) -ona con un rendimiento del 78%.

EM (m/z) : 299 ( [M+H] \ 100) Ej emplo 177: 2-acetamido-6- ( 1, 4 -benzodioxan) -pi r?d(,[ 3? , . -_d ]p?rim?idin-4 (3H) -ona Obtenida a partir de 2-amino-6-(l , 4-benzodioxan) -pirido [3, 2-d] pirimidin-4 (3H) -ona con un rendimiento del 68%. EM (m/z) : 339 ( [M+H]', 100) Ejemplo 178: 2-acetamido-6- (3, 4-metilendioxi-fen i 1 ) -pirielo [3, 2-d] pirimidin- 4 (3H) -ona Obtenida a partir de 2-am?ne)-6- (3, 4-rteti 1 endioxifenil) -pindó [3, 2-d] pipm?din-4 (3H) -ona con un retid n.iento del 74%. EM (m/z) : 325 ( [M+H] ' 100) Ejemplo 179: Síntesis de 2-amino-4- (morfolm) -6- a:nc1: 1l~4-fluoro-fenil)-p?r?do[3,2-d] pirimicla na A una suspensión cié 2-acetamido-6- ( 3-met i 1-4 -fluorofenil) -pirido [3, 2-d] pirimidin-4 (3H) -ona (312 mg, 1 mmol) en tolueno (10 ml ) se agregó morfolina (4 mm?l, 0.23 itd), acido p-toluen sulfónico (0.1 mmo], 19 mg) , sulfato de amona ( 15 mg, 0.1 mmol) y 1, i, 1 , 3, 3, 3-hexarnet íida silazano [ 2 ml, 8 rnrnol) . La mezcla de reacción fue sometida a tefluio durante 48 horas hasta que se formo una solución marión. Los solventes fueron evaporados i n vacuo, p rodnei rido -acetamido-4- (morfolin) -6- (4 -meti 1-3-f] uoro- tenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina . El residuo fue redisuelto en uan mezcla de diclorometano y etanol (en una relación de 80/20, 10 ml ) . Se agregó uan solución de etóxic) de sodio (solución 0.2 N) hasta pH 12 y la mezcla resultante fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. Los solventes fueron evaporados in va cuo . El residuo crudo fue purificado por CCF preparativa sobre sílice, usando una mezcla de metanol/diclorometano en una relación de 10:90 como fase móvil, produciendo 2-amino-4- (morfol in) -6- ( 3-metal -4-fluoro-fenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina pura (80 mg, 25 %) . EM (m/z) : 340 ( [M+H]+, 100) UV (MeOH, nm) : 211 , 278, 361 Ejemplos 180 -183: Síntesis de 2-acet,anudo- X ( 1_.2.4-triazolil) -6-aril-pirido [3, 2-d] pirimidina rocedimiento General Una suspensión de 1, 2, 4-triazol (345 mg, 5 mmol) y ü?icloruio de fósforo (0.11 ml, 1.25 rnrnol) en dcetonitrilo seco (10 ml) fue agirtada bajo una atmósfera eie nitrógeno durante 15 minutos. La suspensión fue agregada a ofia suspensión de 2-acetamido-6-ar il-pirid? [3, -d 1 p i ¡midin-4 (3H) -ona (1 mmol) y trietilamina (0.4 ml, 3 mmol) en acetonitrilo seco (10 ml ) . La mezcla resultante fue agitada a 50°C bajo nitrógeno durante 24 horas. Los solventes fueron evaporados in va cuo . El residuo crudo fue disuelto en diclorometano y extraído con una solución diluida de ácido clorhídrico (HCl 0.01 N) . Las capas orgánicas combinadas fueron evaporadas produciendo los compuestos del título, los cuales fueron usados para reacciones adicionales sin ninguna purificación adicional. Los siguientes compuestos se produjeron de acuerdo a este procedimiento: Ejemplo 180: 2-acetamido-4- ( 1 , 2 , 4-triazol?l) -6- ! , -dicloro-fenil) pirido [3, 2-d] pirimidina Obtenida a partir de 2-acetamido-6- (3, 4-dicloro-Leni ! i -pirido [3, 2-d] pirimidin-4 (3H) -ona con un rendimiento d l a EM (m/z): 400, 402 ([M+H]' 100) Ejemplo 181 : 2-acetamido-4- (1, 2, 4-triazol?l) -6-(4-fluoro-fenil-pirido[3,2-d] pirimidina Obtenida a partir de 2-acetamido-6- ( 4-fluoro-feni 1 ) -pi rido [3, 2-d] pirimidin-4 (3H) -ona con un rendimiento del 72%. EM (m/z) : 350 ( [M+H]', 100) Ejemplo 182: 2-acetamido-4- ( 1, 2, -tr íazolil ) -6-pL , -benzodioxan) -pirido [3,2-d] pirimidina Obtenida a partir de 2-acetami do-6- ( 1, 4 - bon z i otan) -pa rido [3, 2-d] piriira din- 4 ( 3H) -ona con un i ei id i ?t? i en to del 59 % . EM (m/z) : 390 ( [M+H]+, 100) Ejemplo 183: 2 -acetamido- 4- ( 1 , 2, 4- triazolil ) -6- (3,4 -metilendioxifenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina Obtenida a partir de 2-acetam?do-6- ( 3, 4-met 11 endioxifenil) -pirido [3, 2-d] pirimidin-4 ( 311) -ona con un rendimiento del 68%. EM (m/z) : 376 ( [M+H] , 100) Ejemplo 184 - Síntesis de 2-amino- - ( e rí cl m) -6- ( 'y 4 -(ii cloro fenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina A una suspensión de 2-acetamido-4- ( 1, 2, 4-tpazolil) -6- ( 3, 4 -diclorofenil) -pirido [3, 2-d] joirimidina (400 mg, 1 mmol) en dioxano (10 ml) se agregó morfolino (174 ¡ng, 2 mrnol) . La mezcla de reacción fue agitada durante la noche a 50 °C. Los solventes fueron evaporados in va cuo produci endo 2-acetamido-4- (morfolin) -6- (3, 4 -diclorofenil) -p i i do [ 3, 2-d] pi rimidina cruda . El residue) fue redi suelto en una mezcla de diclorometano y etanol (en una relacieón de 80/20, 10 ml). Se agregó uan solución de etóxido de sodio (solución de 0.2 N) hasta pH 12 y la mezcla resultante fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. Los solventes fueron evaporados in vacuo . El residuo crudo fue pur ¡t ¡cado por CCF preparativa sobre sílice, usando una ir.e.tcla de metanol/diclorometano en una relación ele 10:90 co o fase móvil, produciendo el compuesto del título puro (220 mg, 60 % ) . EM (m/z): 376, 378 ([M+H]', 100) UV (MeOH, nm) : 282, 365 Ejemplos 185 - 188: Síntesis de 2-acetamido-4- (N-pipearacin-1-il) -6- (aril) -pirido [ 3, 2-d] pirimidina A una suspensión de 2-acetamido-4- ( 1 , 2, 4-triazolil) -6-aril-pirido [ 3, 2-d] pirimidina (1 rnmol) en dioxano (20 ml ) se agregó piperacina (172 mg, 2 mmol) . La étel eie reacción fue agitada durante la ne)che a 50CC. Los ¿Oivtfices fueron evaporados in va cuo y el residuo eructe; fue purificado por CCF preparativa sobre sílice, usando uan me.tela de metanol/diclorometano en una relae:ión de 10:90 como fase móvil, produciendo los compuestos del título puros . Los siguientes compuestos fueron preparados de acuei o a este procedimiento: Ejemplo 185 - 2-acetamido-4- (N-piperaein-1-i 1) -6-pl - f 1 uorofen i 1 pi r i do [ 3 , 2-d] pi rimi d i na Obtenida a partir de 2-acetamido-4- ( 1, 2, 4-tpa tolil) -6- (4-fluorofenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina con un rendi iento del 68%.

EM (m/z) : 368 ( [M+H] ', ] 00) Ejemplo 186 - 2-acetamido-4- (N-piperaci n- Xi1 )_-6- ( 1, 4-benzodioxan) -pirido [3, 2-d] pirimidina Obtenida a partir de 2-acetamieio-4- ( 1 , 2 , 4- r ±atelil) -6- (1, -benzodioxan) -pirido [3, 2-d] pirimidina EM (m/z) : 407 ( [M+H]+, 100) Ejemplo 187: 2-acetamido-4- (N-piperacin-1-il ) -6- ( _ , 4 - m tílendioxifenil)- pirido [3, 2-d] pirimidina Obtenida a partir de 2-acetami do-4- (1, 2, 4-tr ;at 1 i 1) -6- (3, 4-metilendioxifenil ) pirido [3, 2-d] pir imidina EM (m/z) : 393 ( [M+H]+, 100) Ejemplo 188: 2-acetamido-4- (N-piperacin-1 -il ) -6- X , •! dicloro-fenil) -pirido [ 3, 2-d] pirimidina Obtenida a partir de 2-acetamido-4- (1, 2, 4-t r t : oTil ) -6- (3, 4-diclorofenil ) -pirido [ 3, 2-d] pirimidi na EM (m/z): 416, 418 ([M+H]\ 100) Ejemplo 189: Síntesis de 2-amino-4 - [ (N-4 -cloro-benc i 1 carbamoil ) -piperacin-1-il ] -6- (4-fluorofenil) pir i do-[ , -d] pirimidina A una solución de 2-acetamido-4- [ (N-piperacin-1- i ) -6- (4-fluorofenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina (367 mg, 1 iTi c 1 ) en DMF (10 ml ) se agregó isocianato de 4-cloro-Lienca Lo (201 mg, 1.2 mmol). La solución fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. Los solventes f?iore)n evape)rados in va cuo produciendo 2-ace tamieio-4- [ (N-4-cloro-bencil-carbamoil) -piperacin-1-il ] -6- (4-fluoro-fenií ) pirido- [ 3 , 2-dJ pirimidina . El residuo fue redisuelto en una mezcla de diclorometano y etanol (en una relación eie 80/20, 10 ml ) . Se agregó una solución de etoxido de sodio (solución 0.2 N) hasta pH 12 y la mezcla resultante fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. Los solventes fueron evaporados in va cuo . El residue) crudo fue purificado por CCF preparativa sobre sílice, usando ...na mezcla de metanol/diclorometano en una relación cié !0:90 como fase móvil, produciendo el compuesto del í t u I .; pu ro (780 mg , 58 ) . EM (m/z): 492, 494 ([MfH]', 100) UV (MeOH, nm) : 245, 350, 460, 560 Ejemplo 190: Síntesis de 2-amino-4- [N-aceti 1-pipe cin-1-il] -6- (3, 4-metilendioxifenil) -pirido [3,2-d] p LI in. i dina Este compuesto fue sintetizado de acuerdo al procedimiento del ejemplo 184, usando N-acetil-piperacina y -acor amido-4- (l,2,4-triazolil)-6-(3, -metilendioxifeni 1 ) -pt r ido [ 3, 2-d] pi rimidina como materiales iniciales. EM (m/z) : 393 ( [M+H]\ 100) Ejemplo 191 Síntesis de 2-amino-4- [N- (2-tiazolil) -amida) del ácido 2- (piperacin-1-il acét ico)] -6- , 4 - etilendioxifenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina Este compuesto fue preparado de acuerdo ai procedimiento del ejemplo 184, usando N- (2-t?azolil) -amida del acido 4- [2- (piperacin-1-il acético) y 2-acetamido-4- (] , 2, 4 -triazoÍil) -6- (3, 4-metilendioxifeni 1 ) -pi rido [ 3, 2-d] p i r i rr. i dina come.) materiales iniciales. EM (m/z) : 491 ( [M+H]', 100) Ejemplo 192 - Síntesis de 2-amino-4- [N- (2-furoil ape: acin-1-il ] -6- (3, 4-metilen-diox?fenil) -pi rído [3, 2-d ] piri idina Este compuesto fue obtenido usando pi O e dimtento del ejemplo 184, usando 2-furoi 1-piperacina y " -a c-. a i do- - ( 1 , 2, 4-tr iazoli] ) -6- (3, 4-meti leneii oxi fenil ) -pitido [3, 2-dj pirimidina como materiales iniciales. EM (m/z) : 445 ( [M+H] , 100) Ejemplo 193: Síntesis de 2-amino-4- [N- ( 4-cloro-f no -acetil) piperacin-1-il] -6- ( 3, 4-metilendioxifenil ) pa rido [3,2-d] pirimidina A una solución de 2-acetamido-4- (N-piperacin-1-i 1 ) -6- (3, 4 -metilendioxifenil) -pirido [3, 2-cd] pi rimidina (60 mg, 0.16 mmo] ) en pi rídina (5 mi) se agregó cloruro de 4-cloro-fenoxi acetilo (80 mg, 0.4 mmol). La solución fue agitada durante la noche a 50°C. Los solventes fueron evapo rados in vacuo, produciendo de este modo 2-acetamido-4- [N- (4-clorofenoxi-acetil) -piperacin-1-il] -6- (3, 4-metilen-ciioxi 1 enil) -pirido [ 3, 2-d] pirimidina . El residuo fue rod i sue 1 to cr. 5 ml de una mezcla de di clorornetano/e tañe) 1 pon .na relación en volumen de 80/20). Sc agregó una :-olue?cn de ete')xido ele sodio (solución de 0.2 N) hast pH 12 y La mezcla resultante fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. Los solventes fueron evaporados ín va cuo . El residuo crudo fue purificado por CCF preparativa sobre sílice, usando una mezcla de metanol/diclorometano en una relación en volumen de 10:90 como fase móvil, produciendo el compuesto del título puro (48 mg, 47 % ) . EM (m/z): 519, 521 ([M+H]+, 100) Ejemp_lo 194 __ - Síntesis de ___2-am?no-4 - [N-J 4 -e 1 : o l enoxi- cet.il ) -piperacin-1-il J -6- (3, 4-diciorofenií) -pitido [ 3, 2-d] pirimidina Este compuesto fue obtenido usando el pLex;edimiento descrito para la Síntesis del ejemplo 193, usando 2-acetamido-4- (N-piperacin-1-il ) -6- ( i , 4-d?cioro-ten ii ) -pindó [ 3, 2-dJ pirimidina como material inicial. EM (m/z): 542, 544 ( [M+H] v, 100) Ejemplo 195: Síntesis de 2-amino-4- [N- ( 4-c 1 Q o fenoxi-acetil) -piperacin-1-il] -6- ( 1, 4-benzodioxan) -pitido [ 3, 2-d] pirimidina Este compuesto fue obtenido usando el procedimiento descrito para la Síntesis del ejemplo 193, ^salido 2-ace nudo-4 (N-p?perac?n-1-? 1 ) -6- ( 1 , 4-ber?t.ocl?oxar?) - p i r id [ 3, 2-d] pirimidina como material inicial. EM (m/z; 532, 534 ( [M+H] ', 100) .

Ejemplo 196 - Síntesis de 2-amino-4- [N- ( S^rnet il-f e n i I -carbamoil ) -piperacin-1-il] -6- (3, 4-rnetileneti.e)xi f nil) -pi rielo [3,2-d] pirimidina A una solución de 2-acetamido-4- (N-piperacin-i-il ) -6- (3, -metilendioxifenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina ( 60 mg, 0.16 mmol) en DMF (5 ml) se agregó isocianato de rn-?.e>lile; (31 µl, 0.24 mmol). La solución fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. Los solventes fueron ovape 'ados in vacuo produciendo 2-acetamido-4- [N- ( 3-metil-f n i i -carbamoil ) -piperacin-1-il] -6- (3, -metilendioxifenil) -pi riele [ 3, 2-d] pirimidina . El residuo fue redisuelfo en uan mezcla de diclorometano y etanol (en una relación de 80/20, 5 mi; . Se agregó una solución de etóxido de sodio (solución 0.2 !J. hast pH 12 y la mezcla resultante fue agí r acia (iuiante la noche a temperatura ambiente. Los solventes fueron evaporados in va cuo . El residuo crudo fue purificado por CCF preparativa sobre sílice, usando una mezcla de rnetanol/diclorometano en una relación de 10:90 como fase moví] , produciendo el compuesto del título puro (32 mg, 43t). EM (m/z): 484 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 197: Síntesis de 2-amino-4- | - (3-metil-ten i .' -carbamoil) piperacin-1-il] -6- (3, 4-diclorofenil] pirido- [ 3 , 2-cl] pirimidina Este compuesto fue sintetizado de acuerdo al procedimiento del ejemplo 196, usando 2-acet,amido-4- ( N-??peracin-1-il) -6- (3, -diclorofenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina e-oirto <-.- } material inicial. EM (m/z): 507, 509 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 198: Síntesis de 2-amino-4- [_N- (3-meti1-1 eni 1 -carbamoil ) -piperacin-1-il ] -6- ( 1 , 4-benzodi oxan) pi i_do-[ "3, 2-(i] pirimidina Este compuesto fue sintetizado de acuerdo al procedimiento del ejemplo 196, usando 2-acetamido-4- (N- ; r-? in-l-il ) -6- (1, 4-benzodioxan) -pirido [3, 2-d] pirimidina como material inicial. EM (m/z): 498 ([M+H]', 100).

Ejemplo 199: Síntesis de 2-am?1i?-_4 - [N-acet11 -p i pe : -?:? n-l -il] -6- (1, 4 -benzodioxan) -pir i do [3, 2-d ] p i r i mi d i n Este compuesto fue sintetizado de acuerdo al rocedimiento del ejemplo 184, usando N-acetil -pi peracma y - cet anudo- - (1, 2, 4-triazol?l ) -6- (1 , 4-benzod?oxan) - ptr ido a -d] piri idina como materiales iniciales. EM (m/z) : 407 ( [M+H]+, 100) .

Ejemplo 200 Síntesis de 2-amino-4- [ N-acet. i 1-pipot acin-í-ilj -6- (3, 4-d?clorofem 1 ) pirido [3, 2 -d] pirimidina Este compuesto fue sintetizado de acuerdo al p ocedimiento del ejemplo 184, usando N-acetil -piperacina y 2-acefam?do-4- (1,2, 4-triazolil) -6- (3, -diclorofenil) pirido- [ 3 , 'r -d ] pipmtdina como materiales iniciales. EM (m/z): 416, , b i [ tH] ', 100) . Ejemplo 201: Síntesis de 2-am?no-4- | N- (2- ¡ i a -'.' i il ) -amida del ácido 2- (piperacin-1-iJ acéi ico)- G- (1,4 -benzodioxan) -pirido [3, 2-d] pinmidma Este compuesto fue preparado de acuerdo al procedimiento del ejemplo 184, usando 2- (ácido piperacin-1-n a. ético) -N- (2-tiazoiii ) -amida y 2-acetarnido-4- ( 1 , 2 , -t ' .n ol il ) -6- ( 3, -met?lendioxifeni 1 ) pirido [3, 2-d] piri midi na e cario materiales iniciales. EM (m/z) : 505 ( [M+H]', 100) Ejemplo 202: Síntesis ele 2-amino-4- [N- (/X 't -rt )-drida del ácido 2- (piperacin-1-il acético] -6-( 3 , 4 - el i cloro fenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina Este compuesto fue preparado de acuerdo- ron el prc...ed? mi en t.o del ejemplo 184, usando 2- (ácido piperacan-1- ?l ae-éti co) -N- (2-tiazolil) -amida y 2-acetami do-4- ( 1 , 2, 4 - ria olil) -6- (3, 4 -diclorofenil) -pirido [3, 2-dJ pirimidina como materiales iniciales. EM (m/z):514, 516 ([M+H]', 100).

Ejemplo 203-síntesis de 2-amino-4- [N- (2-furoil) -piperacin-1-il] -6- (1, 4-benzodioxan) -pirido [ 3, 2-d] pirimidina Este compuesto se obtuvo usando el procedimiento cieeL ejemplo 184, usando 2-furoil-piperacina y 2-acetamido--' - { '. X , 4-tra a zoli1) -6- ( 1 , 4-benzod?oxan) -pirido [ 3, 2-d] pir imi di na como materiales iniciales. EM (m/z): 459 ( |M)H | , 100) .

Ejemplo 204-síntesis de 2-amino-4- [N- (4- 1 uo rol n11 ) -piperacin-l-il]-6- ( 4-fluorofenil) -pirido | 3, 2-d ] -pi riiti dina A una solución de 2-acetap?ido-4- ( 1 , 2 , 4-t rt tp oiil) -6- (4-fluorofenil) -pindó [ 3, 2-d] pirimidina (367 rrej, 1 mmol) en dioxano (10 ml) se agregó l-(4-f1 u. ( • feni 1 ) p iperacina (360 mg, 2 mmol). La solución fue aq M a-l durante 16 horas a 60°C. Los solventes fueron evaporados m va cuo, produciendo 2-acetam?do-4- [N- (4-f 1 uc r -fenil ) -pi peracin-1-?l] -6- (4-fluoro-feni 1) -pir ido [ 3, -2-d ] p L r irnidina cruda. El residuo fue redisuelfo en 10 ml de una mezcla de diclorometano/etanol (en una relación en volumen de 80/20). Se agregó solución de etóxido de sodio ( '->: 1 u' ón 0.2 N) hasta pH 12 y la mezcla íesul tante fue agitada durante 16 horas a temperatura ambiente. Los ., I ventos fueron evaporados in va cuo . El residuo crudo fue p?p. ii icado por CCF preparativa sobre sílace, usando una p-e-ePi de metanol/diclorometano (relación en volumen de : )( i como una fase móvil, produciendo eí cc>m?ues; de I título puro (280 mg, 69%) el cual fue caracterizado corno sigue: - EM (m/z) : 419 ( [M+H] ', 100) ; y - UV (MeOH, nm) : 250, 345, 560.

Ejemplo 205- síntesis de 2-amino-4-[N- ( fenoxa -eti 1 ) -piperaein-l -il) ] -6- ( 4-fluorofenil) -pirido [3,2-d] piriiridina A una suspensión de 2-acetamido-4- (1 , 2, 4-r r ia zol i 1 ) -6- ( 4-fluorofenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina (367 q, 1 mmol) en dioxano (10 ml ) se agregó 1- (2-fenoxi-et ii ) -pipe- icina (412 mg, 2 mmol) . La solución fue agitada durant la noche a 60°C. Los solventes fueron evaporados in vacuo produciendo 2-acetamido-4- [N- (fenoxi-eti 1-piperacin-1-il) |-6- (4-fluoro-fenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina cruda. El residuo fue redisuelto en una mezcla de diclorometano y eianol (en una relación de 80/20, 10 ml ) . Se agregó una -olipicn de etóxido de sodio (solución 0.2 N) hasta pH 12 y la mezcla resultante fue agitada durante la noche a o-ir.j >c . atura ambiente. Los solventes fueron evaporados m tapüc. El residuo crudo fue purificado por CLAP preparativa sobre sílice, usando una mezcla de metanol/diclorometano en una relación de 10:90 como fase móvil, produciendo el compuesto del título puro (200 mg, 45%). EM (m/z): 445 (IMIHI', 100) UV (MeOH, nm) : 250, 345, 495, 580 Ej emplo 206: Síntesis de 2-amino- 4 - ( an11a no ) -6_- ( - f 1 uorofenil ) -pi rido [ 3, 2-d] pir imidina A una suspensión de 2-acetamido-4- (1 , 2, 4-f riazol i 1) 6- (4-tluorofenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina (367 mg, 1 mmol) en dioxano (20 ml) se agregó anilina (186 mg, 2 mmol). La sol ue: ion fue agitada durante la noche a 60°C. Los solventes fueron evaporados in vacuo produciendo 2-acetarnido-4-anilino- 6- (4-tíuoro-fenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina cruda. El residuo fue redisuelto en una mezcla de diclorometano y etano] (una relación de 80/20, 10 ml) . Se agregó una solución de etóxido de sodio (solución 0.2 N) hasta pH 12 y la mezcla resultante fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. Los -tientes fueron evaporados in vacuo. El residuo mudo fue purili-cado por CCF preparativa sobre sílice, usando una mezcla ele nietanol/diclorometano en una relación de 10:90 como fase óval, produciendo el compuesto clel título puro (160 mg, 50 %) . EM (m/z) : 332 ( [M+H]*, 100) UV (MeOH, nm) : 250, 350, 565 Ejemplo 207: Síntesis de 2-amino-4- [N- -cloro-feno/ti -acetil) -piperacin-1-il] -6- (4-fluorofenil ) -pirido-¡A X_ ~d ] pirimidina A una solución de 2-acetamido-4- (N-piperacin-1- LÍ) - - ( 4-f luorofenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina (367 rug, 1 itrnoi) en piridina (10 ml ) se agregó cloruro de 4-cloro-fenoxi acetilo (410 mg, 2 mmol). La solución fue agitada d-.i' -'e la noche a 50'"C. Los solventes fueron evaporados m va cuo produciendo 2-acetamido-4- [ (N-4-cloro-fenoxiacet.il )-piperacin-1-il] -6-(4-fluoro-fenil) -pirido [3, 2-d] pirimidin . Ei residuo fue redisuelto en una mezcla de dielorornetano y etancl (en una relación de 80/20, 10 ml). Se agregó una solución de etóxido de sodio (solución 0.2 N) hasta pH 12 y la mezcla resultante fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. Los solventes fueron evaporados in V CUO . El residuo crudo fue purificado por CCF preparativa --obr-' sílice, usando una mezcla de metanol/diclorometano en una relación de 10:90 como fase móvil, produciendo el CM ir puesto del título puro (250 mg, 50%). EM (m/z): 493, 495 ((Míhl1, 100) UV (CH30H, nm) : 245, 345, 465, 560 Ejemplo 208: Síntesis de 2-acetami do-6-cl oro-pa r i.(ii I 3,2-d] pirimidin-4 (3H) -ona Una suspensión de 2-amino-6-cloro-pirido [ 3, 2-d] pi ' MTP di n-4 (3H) -ona (1.96 g, 10 mmol) en anhídrido acet ico (200 mi) fue sometida a reflujo durante 2 horas lias', a que se obtuvo una solución clara. Los solventes fueron evaporados in vacuo hasta que comenzó la c i talización. El precipitado fue filtrado y secado bajo vacío produciendo el compuesto del título puro (2 g, 80%). EM (m/z): 239, 241 ([M+H]+, 100) Ejemplo 209: Síntesis de 2-amino-4 -morfolí no-6-c 1 re -pi r ido [ 3, 2-d] Pirimidina A una suspensión de 2-acetamido-6-cloro-pi •*• i do [3, 2-d] pi rimidin-4 (3H) -ona (2.38 g, 10 mmol) en dii aiK (100 ml ) se agregó diisopropiletilamina (5.3 mi, 30 mmoi) . La mezcla fue agitada durante 10 minutos a 80°C, después de lo cual se agregó oxicloruro de fósforo (1.4 ml, 15 m ol). Esta mezcla de reacción fue agitada durante 90 minutos a 80°C. Los solventes fueron evaporados in va cuo . El residuo fue redisuelto en diclorometano y extraído con aeµia. Las capas orgánicas combinadas fueron evaporadas has. un volumen de 50 rnl. Entonces, se agregó morfolino a <'< sng, 10 mmol) y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los solventes fueron evaporados in va cuo . El residuo fue redisuelto en una mezcla de d Lcicrometano y etanol (80/20, 100 ml). Se agregó una solución de etóxido de sodio (solución 0.2 N) hasta pH-11. La mezcla fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. Los solventes fueron evaporados i n va cuo . EL residuo fue redisuelto en diclorometano y lavado con agua. Las capas orgánicas combinadas fueron combinadas y ovnp. radas i n vacuo, produciendo el compuesto del título (1 g, 4t' )- EM (m/z): 266, 268 ( [M+H] f, 100) Ejemplo 210: Síntesis de 2-amino-4-morfol?no-6- ( 2 -b rc inio- fen i 1 ) -pi ricio [ 3, 2-d] pir irnídína Una solución de 2-amino-4-morío 1 i no-6-oloro-pirido [3 , 2-dJ pirimidina (265 mg, 1 mmol), carbonato de potasio (690 mg, 5 mmol), tetracis (trifeni] fosfi n ) pal adi o (0) (100 mg) en dioxano (10 ml) y agua (3 rnl) fue sometida a reflujo. A esta solución a reflujo se agregó) por goteo (con una velocidad de 0.25 ml/min) una solución de ácido 2-bromo-fenil borónico (220 mg, 1.1 mmol) en dioxano (2 mi). Una vez completa la adición, la mezcla de reacción fue '.-ornetida a reflujo durante otras 2 horas, fja mezcla de tcacción fue enfriada y los solventes evaporados i n va cuo . --'. { residuo fue redisuelto en diclorometano y extraído con agua. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na..SO., y el residuo crudo fue purificado por CCF preparativa sobre sílice, usando una mezcla de metanol/diclorometano en una .-elación de 10:90 como fase móvil, produciendo el compuesto del título puro (100 mg, 30%). EM (m/z): 386, 388 Ejemplo 211: Síntesis de 4- [N- (3-cloro-í_en Xi;arbamoil) -piperacin-1-il] -6- (3-metoxi- -c iciopropilmetoxi -fenil) -pirido [3,2-d] pirimidina Se siguió el procedimiento del ejemplo 120, pero usando bromuro de ciclopropilmetilo como material inicial. .-'I compuesto del título puro fue aislado y caracterizado por su espectro de masas como sigue: EM (m/z) : 560, 562 ( [M-tH] ', 100) .

Ejemplo 212- síntesis de __4 - [N 3_-cd oro-fenil carbamoil) -piperacin-1-il] -6- ( 3-hidroxi- -metoxifenil ) p id [ 3, 2-d 1 pirimidina A una solución de 4- [N- ( 3-clor o-fenil earba oil ) -pape: ucin-1-il] -6-cloro-pirido [ 3, 2-d] pirimidina ( 650 mg, "..bl mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) y agua (13 ml ) so agregó acetato de 2-metoxi-5- (4,4,5, 5-tetrame il-l, 3, 2-dioxaborol an-2-i 1 ) fenilo (470 mg, 1.61 mmol), carbonato de potasio (667 mg, 4.83 mmol) y tetracis ( trif enilfosfa n) paladio (0) (93 mg, 0.0805 mmol). La mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 3 horas, entonces enfriada a temperatura ambiente y los solventes fueron ados ?n va cuo . El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice, siendo la fase revi' una mezcla de acetona/di cl orometano (en una rel ea?n que fluct.ua de 20:80 a 30:70), produciendo el compuest.o d l titulo como un polvo blanco puro (513 mg, 63o). EM (rn/z): 506, 508 ( [M+H]', 100) .

Ejemplo 213-215: Síntesis de análogos de 4-[(N-3-.-:1oro-fenilcarbamoil) -piperacin-1-il] -6- ( 3-alcoxi-4-metoxi-teni 1 ) -pirido [3,2-d] pirimidina A una solución de 4- [N- (3-cloro-fenilcarbamoil) -yo p JC : n-l-il j -6- (3-hidroxi-4-metox?-fenil) -pirido [3, 2-d] -p.ri idina (LOO mg, 0.20 mmol) en DMF seca (10 ml ) se agregó car¡k nato de potasio (42 mg, 0.3 mmol) . Esta mezcla fue agit.ada a temperatura ambiente durante 30 minutos bajo nitrógeno y entonces, se agregó el haluro de alquilo apropiado (0.3 mmol). Después de agitar durante 5 horas, había aún ratei i :ü inicial y por lo tanto se agregó una cantidad adicional del haluro de alquilo (0.3 rnmol) y carbonato de potas- 1 o (0.3 mmol). La mezcla de reacción fue agitada i-i i ci cnaiment e a temperatura ambiente durante Ja noche. Los solventes fueron evaporados in vacuo y purificados, por cromatografía instantánea sobre gel de sílice, siendo la fase rtiovi] una mezcla de metanol/diclorometano (en una relae:ión que fluc úa cíe 2:98 a 3:97), produciendo el compuesto del título como compuestos blancos, en rendimientos que varían del 60t a ""'0t, dependiendo del haluro de alquilo usado. Los siguientes compuestos fueron sintetizados de acuerdo a este procedimiento: Ejemplo 213: 4- [N- (3-cloro-f enilcarbamoil ) p i pe r cin-] -il] -6- (3-e toxi - -me toxi -fenil) -pir ido [ 3, 2-d] p i ?_? p, i dina .

Este compuesto fue obtenido a partir eie yoduro de como material inicial. EM (m/z): 534, 536 ([M+H]', 100) Ejempl o 214: 4- [N- ( 3-cloro-f enilcarbamoi 1 ) i e: cin-1-il ] -6- ( 3-isopropox?- -me t oxi -fenil ) -pi r ido j 3, 2- | ptr rmidina Este compuesto fue obtenido a partir de yoduro de isopropilo como material inicial. EM (rn/z): 548, 550 ' [M-Hi] ', 100) .

Ejemplo 215: Síntesis de 4__- [N- ( 3-clor o-feni 1 carbamoil) -piperacin-1-il] -6- (3-ciclopropilmetoxi-4- etox i -fenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina Este compuesto fue obtenido a partir de bromuro fie c? 'lopropilmetilo como material inicial. EM (m/z): 560, \ X2 ( |M+H]+, 100) Ejemplo 216a- síntesis de 2-acetarnido- , 6-dicío ro-p?rído[3,2-d] pirimidina A una suspensión de 2-acetamido-6-cloro-pi i j do [3, 2-d] pirimidin-4 (3H) -ona (360 mg, 1.51 rnmol ) en dioxano (30 ml ) se agregó diisopropiletilamina (788 µl, 4.53 mmol) y POCIÍ (422 µl, 4.53 mmol). La reacción fue .,-ilert acia a ] 00''C durante la noche hasta que se obtuvo una solución negra. Los solventes fueron evaporados i n vacuo . El residuo crudo fue redisuelto en diclo ometano y fue extraído tres veces con agua enfriada con hielo. Las capas cu'qanicas combinadas fueron evaporadas in va cuo y usadas para reacciones adicionales sin ninguna purificae;i ón adicional. EM (m/z): 257, 259 ([M+H]', 100).

Ejemplos 216 b y 216 c- síntesis de 2-aceta?rtido- ( ) -3- (Boc-amino) pirrolidin] -6-cloro-pirido [ 3, 2-d] -pipma dina A una solución de 2-acetamido-4 , 6-dicloro-pi r i do [ 3, 2-d] pirimidina (el residuo crudo obtenido en el ejemplo 216a anterior) en dioxano (20 ml) se agregó (S)-3-(Boc-amino) pirrolidina (563 mg, 3.02 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiento durante 2 nota:-. La reacción fue diluida con agua y extraída con .M i o: ome no . Las capas orgánicas combinadas fueron evaporadas m va cuo . El residuo crudo fue purificado por oroma cografia instant nea en gel de sílice, siendo ia fase itov L 1 una mezcla de MeOH/CH;Ca en una relación de 4:96, produciendo eios compuestos puros, es decir: 2-acetamido-4- [ (S) -3- (Boc-amino) pirrolidmj -6-cl oro-pirido [ 3, 2-d] pirimidina (216 b) (210 mg); EM (rn/z) : 257, 259 ([MiH]', 100); y -2 -amino- 4- [ (S) -3- (Boc-amino) pirrolidinj -6-cloro-pi rido [ 3, 2-ci] pirimidina (216 c) (43 mg); EM (m/z): 257, 259 ([M+H]', 100) .

Ejemplo__217 - síntesis cíe _2-amino-4 - [ (S ) -3- (Boc-atn i no i p rrrol i ciin] -6-cloro-pi rido [3, 2-d] pir imid r na NHBoc A una solución de 2-acetamido-4- [ (S) -3- (Boc-dii-iiio > pirrolidin] -6-cloro-pir?do [3, 2-d] pirimidina en ?t etanol (10 ml) se agregó una solución de carbonato de potasio (360 mg) en agua (5 ml). La reacción fue calentada a 8ü"C durante 2 horas. La reacción fue enfriada, diluida coi": agua y extraída con diclorometano. Las capas orgánica • combinadas fueron evaporadas in vacuo y el residuo crudo fue purificado por cromatografía instantánea sobre sílice, siendo la fase móvil una mezcla ele acetona/CH2Cl2 (en una relación de 40:60), seguida por una mezcla de CH .OH/CH-Ca en una relación de 4:96, produciendo el compuesto ele] i Ltulo como un sólido blanco puro (133 mg, 71%) . EM (m/z) : 365, 367 ( [M+H]', 100) .

Ejemplo 218: Síntesis de 2-amino-4- [ (S) -3- (Boc-a ino) pirrolidin]-6-(3, 4-dimetoxifenil) -pirido [ 3, 2-d] -pi imidina A una solución de 2-amino-4- [ (S) -3- (Boc-ait.i no1 pirrolidin] -6-cloro-pirido [ 3, 2-d] pirimidina (100 rng, 0 X "! mmol) en 1,4-dioxano (20 ml ) y agua (7 ml) se agregó áe: ido 3, 4-climetoxifenil borónico (65 mg, 0.36 mmol ) , carbonato de potasio (114 mg , 0.82 rnmol) y tet raci s (trifenilfosfin) paladio ( 0) (16 mg, 0.014 mmol). Lja mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante tres horas, enfriada a temperatura ambiente y ios solventes tuetf.n evaporados in vacuo . El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice, siendo l a f a se iwóv L i una mezcla de CK¿OH/diclorometano (en una relación de 4:96), pr oduoi endo el compuesto ciel título co o un peal vo blan. -• puro (79 mg, 63%). EM (m/z): 467 ([M+H]', 100).

Ejemplo 219 síntesis de 2-amino-4- [ (S) -3- (arnino) pirrolidin] -6- (3, 4 -dimetoxifenil) -pirido [3,2-d] pirimidina A una solución de 2-amino-4- [ (S) -3- (Boc-amino) -pirroiidin] -6- (3, 4-dimetoxifenil) -pirido [3, 2-d J pirimidina (11.3 mg, 0.24 mmol) en diclorometano (10 ml) y ácieio .,r iluoroacét ico (4 ml) fue agitado a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los solventes fueron evaporados. La sal fue; redi suelta en agua y la solución se hizo alcalina (pH = 9i mediante la adición de una solución acuosa de amoniaco ai ' i ". . Los solventes fueron evaporados in va cuo y el residuo fue purificado por cromatografía instantánea cn gel cié sílice, siendo la fase móvil una mezcla de CH -OH/CHai -• en una relación de 4:96, con un contenido de 0.5u de una solución acuosa de amoniaco al 33%, produciendo el compuesto del título como un sólido puro (76 mg, 87") . EM [iv / X : 367 ( [M+H]', 100) .

Ejemplo 220- síntesis de 2-amino-4 - [3- ( S) -4-c 1 o o- feno i -acetil-amino) pirrol idin-1-il] -6- (3 L 4 -dimeto i -f n i 1 i -pi r i eo [ 3, 2-d] pl rími dina A una solución de 2-amino-4- [ (S) - 3- (amino) -p i rr ol idin] -6- (3, 4-dimetoxifenil ) -pirido [3, 2-d] pir imidina (76 ir-g, 0.21 mmol) en DMF (10 ml) se agregó tr iefilamina ' i >5 µL, 0.2/ mmol) y cloruro de p-cloro-fenoxi acetiio (51 n-ig, 0.25 mmol). La reacción fue agitada a 60°C durante 2 hora: . Los solventes fueron evaporados in va cuo y el rr;, Lduo crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice, siendo la fase móvil una mezcla de CHDCÍH CH-CI; en una relación de 4:96, produciendo el compuesto del título puro (87 mg, 78%). EM (m/z) : 535, 537 ( [M+Ill P 100) .

Ejemplo 221: Síntesis de 2-amino-4- [ 3- (S) -3-metil f e111 I carbamoil_ __ pirrolidin-1-?l] -6- (3, 4-dinie_t oxi fenil ) -?ii i do [ 3, 2-d] pi rimidina A una solución de 2-amino-4- [ (S) -.3- (amino) -pirrol idin] -6- (3, 4-dimetoxifenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina < a-i mg, 0.25 rnmol) en diclorometano (10 ml ) se agregó isocianato de m-tolilo (0.28 mmol, 35 µl). La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Los solventes fueron evaporados in va cuo y el residuo crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gei de síiice, siendo la fase móvil una mezcla de CH0H/CH?C] -. en una relación de 3:97, produciendo el compuesto del título puro !'?"' rp , 62%). EM (m/z): 500 ([M+H]', 100).

Ejemplo 222- síntesis de 2-a?rti.no-6- ( 3, 4-dimet exifenil) -pirido [ 3, 2-d] pirimidin-4 (3H) tiona Una suspensión de 2-amino-6- (3, 4-dimetoxifenil) -pirido [3, 2-d] pirimidin-4 (3H) ona (100 mg, 0.34 mmol) y pentasulfuro de fósforo (163 mg, 0.37 mmol) en piridina (10 ml) fue sometida a reflujo durante 4 horas. Los solventes fueron evaporados in va cuo . El residuo fue resuspendido en una pequeña cantidad de agua y filtrado, produciendo el compuesto del título el cual fue usado sin ninguna purificación adicional. EM (m/z): 315 ([M+H]", 100) .

Ejemplo 223- síntesis de 2-amino-4-tiometil-6- (3, 4 -dimetoxi fenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina El compuesto crudo obtenido en el ejemplo 222 fue disuelto en NaOH 1 N. Entonces, se agregó yoduro de metilo (18 µl, 0.29 mmol) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Entonces se agregó una cantidad adicional de yoduro de metilo (9 µl) y la reacción fue agitada durante otra hora a temperatura ambiente. Se formó un precipitado amarillo, el cual fue filtrado. El precipitado fue absorbido sobre sílice y purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice, siendo la fase móvil una mezcla de metanol/diclorometano (en una relación de 1:99), produciendo el compuesto del título puro (52 mg, 47%) . EM (m/z) : 329 ([M+H]+, 100) .

Ejemplo 224 - síntesis de 3-amino-6-cloro-piridin-2-carbonitrilo A una suspensión de 6-cloro-3-nitro-piridin-2-carbonitrilo (5.5 g, 30 mmol) en agua (100 ml ) , se agregó ácido acético (5.4 ml, 90 mmol) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 20 minutos. Entonces, se agrego Na2S2?4 (20 g, 86 %, 90 mmol) lentamente. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante otras 2 horas. El precipitado fue filtrado y lavado con agua fría (2 x 10 ml) . El precipitado fue secado sobre P205 produciendo el compuesto del título como un sólido amarillento (3.7 g, 80%) el cual fue caracterizado como sigue : - Rf = 0.64 (EtOAc/CHCl21:4) ; y - EM (m/z): 154, 156 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 225 - síntesis de 2, 4-d?am?no-6-cloro-pirido [3, 2-d] pirimidma Una mezcla que consiste de 3-am?no-6-cloro-p?r?dm-2-carbon?tr?lo (4.6 g, 30 mmol), clorhidrato de cloroformamidma (6.9 g, 60 mmol) y dimetilsulfona (12 g) fue calentado a 165°C durante 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó agua (500 ml).

La solución fue neutralizada con solución de NaOH al 30% hasta pH 9-10. El precipitado fue filtrado, lavado con agua, secado sobre P2O5, produciendo el compuesto del título como un sólido amarillo (4.0 g, 68 %) el cual fue caracterizado como sigue: - Rf = 0.40 (MeOH/CH2Cl2 1:9); y - EM (m/z): 196, 198 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 226 síntesis de 3-am?no-6-cloro-p?r?d?n-2-carboxam?da A una suspensión de 6-cloro-3-n?tro-p?r?dm-carbonitrilo (4 g, 22 mmol) en agua (40 ml ) se agregó una solución acuosa al 33% de amoniaco en agua (8.8 ml). Esta suspensión fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces, se agregó en porciones ditonito de sodio (21.8 g, 124 mmol). La mezcla resultante fue agitada durante otras dos horas a temperatura ambiente. El precipitado fue filtrado y lavado con una pequeña cantidad de agua, produciendo el compuesto (2.7 g, 72 %) . EM (m/z) : 172, 174 ([M+H]+, 100) Ejemplo 227 - síntesis de 2-am?no-6-cloro-p?r?do- [3, 2-d]p?r?m?d?n- (3H) ona Método A Una suspensión de 2, 4-d?ammo-6-cloro-p?r?do [ 3, 2-d]p?r?m?d?na (3.5 g, 17 mmol) en HCl 5N (150 ml ) fue sometida a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla fue neutralizada con una solución de NaOH al 30% hasta pH 6-7. El precipitado fue filtrado, lavado con agua, secado sobre P205, produciendo el compuesto del título como un sólido amarillo (3.2 g, 90 %) . Método B Una mezcla de 3-am?no-6-cloro-p?r?dm-2-carboxamida (2.4 g, 14 mmol), clorhidrato de cloro- formamidina (3.2 g, 28 mmol), dimetilsulfona (6 g) y sulfolano (0.8 ml) se calentó a 165°C durante 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó agua (600 ml) y el pH fue ajustado a 7-8 con solución de amoniaco al 25% en agua. El precipitado fue filtrado, lavado con agua y secado sobre P2O5, produciendo el compuesto del título como un sólido amarillo (2.7 g, 98%) el cual fue caracterizado como sigue: - Rf = 0.33 (MeOH/CH2Cl2 1:4); y - EM (m/z): 197, 199 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 228 - síntesis de 2-acetamido-6-cloro-pirido [3, 2-d] pirimidin-4 (3H) ona Una suspensión de 2-amino-6-cloro-pirido [ 3, 2-d] pirimidin-4 (3H) ona (3.2 g, 16 mmol) en anhídrido acético (20 ml) fue sometida a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado fue filtrado, lavado con dietil éter y secado bajo vacio produciendo el compuesto del título como un sólido amarillento (3.2 g, 85%) el cual fue caracterizado como sigue: - Rf = 0.75 (MeOH/CH2Cl2 1:4); y - EM (m/z): 238, 240 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 229 - síntesis de 2-acetamido-4-morfolino-6-cloro-pirido[3,2-d] pirimidina Una mezcla de 2-acetamido-6-cloro-pirido [3, 2-d]pirimidin-4 (3H)ona (2.4 g, 10 mmol), N,N-diisopropiletilamina (5.4 ml, 30 mmol) y POCl3 (2.8 ml, 30 mmol) en dioxano (100 ml), fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo fue redisuelto en diclorometano (200 ml) y extraído con agua fría hasta 6-7. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgS04, filtradas y concentradas bajo presión reducida para dar 2-acetamido-4, 6-dicloro-pirido [3, 2-d] pirimidina. Este residuo crudo fue disuelto en 1,4-dioxano (100 ml) y se le agregó morfolina (5 ml) . La mezcla de reacción resultante fue agitada a 50°C durante 1 hora. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo fue purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice, siendo la fase móvil una mezcla de MeOH/diclorometano (en una relación de 1:40), produciendo el compuesto del título como un sólido amarillento (1.6 g, 68 %) el cual fue caracterizado como sigue: - Rf = 0.82 (MeOH/CH2Cl2 1:19); y - EM (m/z): 308, 310 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 230 - síntesis de 2-amino-6-cloro-4-morfolino-pirido [3, 2-d] pirimidina Una suspensión de 2-acetamido-4-morfolino-6-cloro-pirido [3, 2-d] pirimidina (500 mg, 1.6 mmol) y . K2C03 (660 mg, 4.8 mmol) en MeOH (30 ml) y agua (10 ml) fue sometida a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla fue extraída con diclorometano (100 ml), lavada con agua y secada sobre MgS04. Después de la filtración y concentración, el residuo fue purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice, siendo la fase móvil una mezcla de MeOH/CH2Cl2 (en una relación 1:35) produciendo el compuesto del título como un solido amarillento (425 mg, 98 %) el cual está caracterizado como sigue: - Rf = 0.64 (MeOH/CH2Cl2 1:9); - UV (MeOH/H20) : 245, 330, y 455 nm; y - EM (m/z): 266, 268 ([M+H]+, 100) Ejemplos 231 a 246 - síntesis de análogos de 2-am?no-4-morfol?no-6-ar?l-p?r?do [3, 2-d] pirimidma y análogos de 2-am?no-4-morfol?no-6-heteroar?l-p?r?do [3, 2-d] pirimidina A una solución de 2-am?no-4-morfolmo-6-cloro-pirido [3, 2-d] pipmidma (53 mg, 0.2 mmol) en 1,4-d?oxano (15 ml) y agua (5 ml) se agregó un ácido aril o heteroaril boronico apropiado (0.2 mmol), carbonato de potasio (280 mg, 2 mmol) y tetracis (trifenilfosfín) paladio (0) (30 mg, 0.026 mmol). La mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 3 horas, enfriada a temperatura ambiente y los solventes fueron evaporados m va cuo . El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice, siendo la fase móvil una mezcla de CH3OH/d?clorometano, dando como resultado de este modo los compuestos deseados puros en los siguientes rendimientos: Ejemplo 231 - 2-am?no-4-morfol?no-6- (3, 4-d?cloro-fenil) -pindó [3, 2-d]p?r?m?dma se obtuvo a partir de acido 3,4-diclorofenilborónico como un sólido amarillento (79%) y fue caracterizada como sigue: - Rf = 0.55 (MeOH/CH2Cl2 1:9); - UV (MeOH/H20, nm) : 283.8, 365.9; y - EM (m/z): 376, 378 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 232 - 2-am?no-4-morfol?no-6- (2-furan) -pindó [3, 2-d]p?pm?d?na Se obtuvo a partir acido 2-furanboron?co como un solido amarillento (79 %) y fue caracterizado como sigue: - Rf = 0.36 (Me0H/CH2Cl21:9); - UV (MeOH/H20, nm) : 212.9, 290.9, 377.9; y - EM (m/z): 298 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 233 - 2-am no-4-morfol?no-6- (3-t?ofen) -pindó [ 3, 2-d] pirimidina se obtuvo a partir ácido 3-t?ofenboronico como un solido amarillento (73%) y fue caracterizado como sigue: - Rf = 0.50 (MeOH/CH2Cl2 1:9); - UV (MeOH/H20, nm)' : 215.3, 279.1, 362.5; y - EM (m/z): 314 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 234 - 2-am?no-4-morfol n-6- ( 4-p?r?d?n?l ) -pindo [3, 2-d]p?r?m?d?na Se obtuvo a partir ácido 4-p?r?dm borónico como un sólido amarillento (90%) y fue caracterizado como sigue: - Rf = 0.63 (MeOH/CH2Cl21:9); - UV (MeOH/H20, nm) : 214.1, 236.5, 280.3, 341, 356.6; y - EM (m/z) : 309 ( [M+H]+, 100) Ejemplo 235 - 2-am?no-4-morfol?n-6- (5-met?l-2-tienil) -pirido [3, 2-d] pirimidina Se obtuvo a partir de ácido 5-met?l-2-t?ofen boro co como un sólido amarillento (69 %) y fue caracterizado como sigue: - Rf = 0.60 (MeOH/CH2Cl2 1:9); - UV (MeOH/H20, nm) : 214.1, 298.1, 380.3; y - EM (m/z) : 328 ( [M+H]+, 100) .

Ejemplo 236 - 2-am?no-4-morfol?n-6- ( 6-metox?-2-p?pd?n?l)-p?r?do[3,2-d] pirimidma Se obtuvo a partir de ácido 6-metoxi-2-piridin borónico como un sólido amarillento (75 %) y fue caracterizado como sigue: - Rf = 0.44 (MeOH/CH2Cl2 1:9); - UV (MeOH/H20, nm) : 214.1, 283.8, 359.5; y - EM (m/z) : 339 ( [M+H]', 100) .

Ejemplo 237 - 2-amino-4-morfolino-6- (5-indolil) -pirido[3,2-d] pirimidina Se obtuvo a partir de ácido 5-indol borónico como un sólido amarillento (90%) y fue caracterizado como sigue: - Rf = 0.25 (MeOH/CH2Cl2 1:9); - UV (MeOH/H20, nm) : 216.5, 314.7, 422.5, 441.9; y - EM (m/z) : 347 ( [M+H]+, 100) .

Ejemplo 238 - 2-amino-4-morfolin-6- (2-tienil) -pirido [3, 2-d] pirimidina Se obtuvo a partir de ácido 2-tiofen borónico como un sólido amarillento (72%) y fue caracterizado como sigue: - Rf = 0.70 (MeOH/CH2Cl2 1:9); - UV (MeOH/H20, nm) : 214.1, 293.3, 377.9; y - EM (m/z) : 314 ( [M+H]+, 100) .

Ejemplo 239 - 2-amino-4-morfolino-6- ( 4-metil-2-tienil ) -pirido [3, 2-d] pirimidina Se obtuvo a partir de ácido 4-metil-2-tiofen borónico como un sólido amarillento (76 %) y fue caracterizado como sigue: - Rf = 0.45 (Me0H/CH2Cl21:9); - UV (MeOH/H20, nm) : 212.9, 298.1, 380.3; - EM (m/z): 328 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 240 - 2-amino-4-morfolino-6- ( 3-piridinil ) pirido [3, 2-d] pirimidina Se obtuvo a partir de ácido 3-piridin borónico como un sólido amarillento (90%) y fue caracterizado como sigue: - Rf = 0.55 (MeOH/CH2Cl2 1:9); - UV (MeOH/H20, nm) : 214.1, 247.1, 285, 363.5; y - EM (m/z): 309 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 241 - 2-amino-4-morfolin-6- (5-cloro-2-tienil) -pirido [3, 2-d] pirimidina Se obtuvo a partir de ácido 5-cloro-2-tiofen borónico como un sólido amarillento (29%) y fue caracterizado como sigue: - Rf = 0.65 (Me0H/CH2Cl2 1:9); - UV (MeOH/H20, nm) : 212.9, 298.1, 380.3; y - EM (m/z) : 348 ( [M+H]+, 100) .

Ejemplo 242 - 2-amino-4-morfolin-6- (3-cloro-4- fluorofenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina Se obtuvo a partir de ácido 3-cloro-4-fluorofenil borónico como un sólido amarillento (75%) y fue caracterizado como sigue: - Rf = 0.55 (MeOH/CH2Cl2 1:9); - UV (MeOH/H20, nm) : 345, 480, 560; y - EM (m/z): 360 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 243 - 2-amino-4-morfolino-6- (3, 4-difluorofenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina Se obtuvo a partir de ácido 3, 4-difluorofenil borónico como un sólido amarillento (75 %) y fue caracterizado como sigue: - Rf = 0.64 (MeOH/CH2Cl2 1:9); - UV (MeOH/H20, nm) : 345, 465, 560; y - EM (m/z) : 344 ( [M+H]+, 100) .

Ejemplo 244 - 2-amino-4-morfolino-6- ( 4-fluoro-3-metilfenil) -pirido [3,2-d] pirimidina Se obtuvo a partir de ácido 4-fluoro-3-metilfenil borónico como un sólido blanco (81 %) y fue caracterizado como sigue: - Rf = 0.60 (MeOH/CH2Cl2 1:9); - UV (MeOH/H20, nm) : 280.3, 365.9; y - EM (m/z): 340 ([M+H]+100).

Ejemplo 245 - 2-amino-4-morfolino-6- ( 4-fluorofenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina Se obtuvo a partir de ácido 4-fluorofenil borónico como un sólido blanco (85 %) y fue caracterizado como sigue: - Rf = 0.64 (MeOH/CH2Cl21:9); - UV (MeOH/H20, nm) : 250, 470, 560; y - EM (m/z): 326 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 246 - 2-amino-4-morfolino-6- [ 4- ( 3, 5-dimetilisoxazolil) ] -pirido [3, 2-d] pirimidina Se obtuvo a partir de ácido 3, 5-dimetilisoxazol-4-borónico como un sólido amarillento (62%) y -, fue caracterizado como sigue: - Rf 0.60 (MeOH/CH2Cl2 1:9); - UV (MeOH/H20, nm) : 214.1, 269.6, 356.6; y - EM (m/z): 327 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 247: Síntesis de 2-acetamido-4- (N-homopiperacin-1-il) -6-cloro-pirido [3, 2-d] pirimidina Este compuesto fue sintetizado a partir de homopiperacina de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 229, produciendo el compuesto del título puro como un sólido amarillento (49 %) el cual fue caracterizado como sigue: - Rf = 0.17 (MeOH/CH2Cl2 1:4); y - EM (m/z): 321 , 323 ([M+H]\ 100).

Ejemplo 248 - síntesis de 2-acetam?do-4- (N-3-metilfenilcarbamoil) -homop?perac?n-1-?l] -6-cloro-p?pdo[3, -2-d] pirimidina A una solución de 2-acetam?do-6-cloro-4- (N-homop?peracm-1-?l) -pindó [3, 2-d]p?r?m?dma (95 mg, 0.3 mmol) en diclorometano (10 ml) se agregó isocianato de m-tolilo (40 mg, 0.3 mmol). La solución fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Los solventes fueron evaporados m vacuo produciendo el compuesto del título crudo, el cual fue usado para una reacción adicional sin ninguna purificación. Ejemplo 249 - síntesis de 2-acetam?do-4- [ (N-3- metilfe lcarbamoil) -homop?peracm-1-?l] -6- ( 3, 4 -dimetox1-fe l) -pirido [3, 2-d] pirimidina A una solución cruda de 2-acetam?do-6-cloro-4- [N- ( 3-metilfenílcarbamoíl) -homop?peracm-1-?l] -pindo [3,2-d] -pirimidina (130 mg, 0.3 mmol) en dioxano (15 ml) y agua (5 ml) se agregó ácido 3, 4-d?metox?fen?l borónico (55 mg, 0.3 mmol), carbonato de potasio (280 mg, 2 mmol) y tetracis- (trifenilfosfm) paladio (0) (30 mg, 0.026 mmol). La mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 30 minutos. Los solventes fueron evaporados m vacuo. El residuo crudo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice, siendo la fase móvil una mezcla de MeOH/CH2Cl2 (en una relación de 1:40), produciendo el compuesto del título puro (126 mg, 78 %) . EM (m/z): 556 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 250 síntesis de 2-ammo-4- [ (N-3-metilfenilcarbamoil) -homop?peracm-l-?l] -6- (3, 4 -dimetoxi-fenil) -pirido [3, 2-d] pirimidma A una solución de 2-acetam?do-4- [ (N-3- metilfenílcarbamoil ) -homop?perac?n-1-?l ] -6- ( 3, 4-d?metox?- fenil ) -pindó [ 3, 2-d] pinmidina (110 mg, 0.24 mmol) y carbonato de potasio (83 mg, 0.6 mmol) en metanol (10 ml ) y agua (5 ml ) se calentó a 50°C durante 2 horas. Los solventes fueron evaporados ín vacuo y el residuo crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice, siendo la fase móvil una mezcla de MeOH/CH2Cl2 en una relación en volumen de 1:30, produciendo el compuesto del 10 título crudo (96 mg, 93%) el cual se caracterizó como sigue: - Rf = 0.55 (MeOH/CH2Cl2 1/9); - UV (MeOH/H20, nm) : 245, 490, 565; y - EM (m/z) : 514 ( [M+H]+, 100) . 15 Ejemplo 251 - síntesis de 2-acetam?do-4- [ (R) -3- Boc-am?nop?rrol?d?n-1-?l] -6-cloro pindo [3, 2-d] pirimidma Este compuesto fue preparado a partir de (R)-3- Boc-amino-p rrolidina de acuerdo al procedimiento del i b Ejemplo 229, produciendo el compuesto del título como un sólido amarillento (46%) el cual se caracterizó como sigue: - Rf = 0.55 (MeOH/CH2Cl2 1:9); y - EM (m/z): 407, 409 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 252 - síntesis de 2-amino-4- [ (R) -3-Boc-aminopirrolidin-1-il) ] -6- (3, 4-dimetoxifenil) -pirido [3, 2-d] -pirimidina Este compuesto fue sintetizado a partir del Ejemplo 251. En un primer paso, se efectuó un acoplamiento de Suzuki con ácido 3, 4-dimetoxifenil borónico (procedimiento general en los Ejemplos 231 a 246) . En un segundo paso, la hidrólisis alcalina del grupo acetilo (usando el procedimiento para la síntesis del Ejemplo 230) produjo el compuesto del título puro (81%) el cual se caracterizó como sigue: : - Rf = 0.54 (MeOH/CH2Cl2 1:9); - UV (MeOH/H20, nm) : 280, 470, 565; y - EM (m/z) : 467 ( [M+H]+, 100) .

Ejemplo 253 a 258 - síntesis de 2-amino-4-sustituido-6- (3, 4-dimetoxifenil) -pirido [3, 2-d] pirimidinas Una suspensión de 2-amino-6- (3, 4-dimetoxifenil) -pirido [3, 2-d]pirimidin-4 (3H) ona (298 mg, 1.0 mmol), 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexametildisilazano (1 ml, 4.7 mmol), una amina apropiada (4.0 mmol), ácido p-toluensulfónico (20 mg, 0.1 mmol) y sulfato de amonio (20 mg, 0.15 mmol) en piridina (5 ml) se sometió a reflujo durante 12 a 48 horas (dependiendo de la amina usada; la mezcla de reacción se volvió clara cuando se completó la reacción) . Los solventes fueron evaporados in va cuo, y el residuo fue purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice, siendo la fase móvil una mezcla de MeOH/diclorometano (en una relación en volumen de 1:20 a 1:30, dependiendo de la amina usada), dando como resultado los compuestos del título como sólidos amarillos en los siguientes rendimientos.

Ejemplo 253 - 2-amino-4- (etilendiamino-1-N-il) -6-(3, 4 -dimetoxifenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina Se obtuvo a partir de etilen diamina como un sólido amarillento (64%) el cual se caracterizó como sigue: - Rf = 0.25 (MeOH/CH2Cl2 1:4); y - EM (m/z): 341 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 254 - 2-am?no-4- ( 1 , 3-d?am?nopropan-l-N-íl] -6- (3, 4-d?metox?fe l )-p?r?do[3,2-d] pipmidma Se obtuvo a partir de 1, 3-d?am?nopropano como un sólido amarillento (68 %) el cual se caracterizó como sigue : - Rf = 0.28 (MeOH/CH2Cl2 1:4); y - EM (m/z): 355 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 255 - 2-ammo-4- ( [l-Boc-p?per?d?n-4-íl ) amino] -6- (3, 4-d?metox?fenil) -pindó [3, 2-d] pirimidina Se obtuvo a partir de 4-am?no-N-Boc-p?per?d?na como un sólido amarillento (92%) el cual se caracterizó como sigue: - Rf = 0.58 (MeOH/CH2Cl2 1:9); - UV (MeOH/H20, nm) : 250, 480, 565; y - EM (m/z) : 481 ( [M+H]+, 100) .

Ejemplo 256 - 2 , 4-d?ammo-6- (3, 4-d?metox?f enil ) - pirido [3, 2-d] pirimidina Se obtuvo a partir de cloruro de amonio como un sólido amarillento (56%) el cual se caracterizó como sigue: - Rf = 0.23 (MeOH/CH2Cl2 1:4); - UV (MeOH/H20, nm) : 245, 585; y - EM (m/z): 298 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 257 - 2-amino-4- [ (l-Boc-piperidin-3-il ) amino] -6- (3, 4 -dimetoxifenil) -pirido [3,2-d] pirimidina Se obtuvo a partir de 3-amino-N-Boc-piperidina como un sólido amarillento (70%) la cual fue caracterizada como sigue: - Rf= 0.60 (MeOH/CH2Cl2 1:9); - UV (MeOH/H20, nm) ; 250, 490, 565; y - EM (m/z): 481 ([M+H]+, 100). Ejemplo 258 - 2-ammo-4- [ (l-Cbz-p per?d?n-3-?lj amino] -6- (3, 4-d?metox?fenil) -p?r?do[3,2-d] pirimidma se sintetizó a partir de 3-am?no-l-benciloxicarbo l-piperidina, produciendo el compuesto del titulo (63 %) . EM (m/z): 515 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 259 Síntesis de 2-ammo-4- [ (R-3-am?nop?rrol?d?n-1-?l] -6- (3, 4-d?metox?-fenil ) -pirido [3, 2-d] pirimidina A una suspensión de 2-am?no-4- [ (R) -3-Boc-am?nop?rrol?d?n-1-?l] -6- (3, 4-d?-metox?fenil )p?pdo[3,2-d]- pirimidina (94 mg, 0.2 mmol) en dicloromethano (5 ml ) se agrego ácido trifluoroacético (2 ml). La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los solventes fueron removidos bajo presión reducida. El residuo fue extraído con cloroformo y lavado con solución de Na2C03 0.2 M. Las capas orgánicas combinadas fueron evaporadas m vacuo . El residuo crudo fue purificado por cromatografía instantánea sobre gel de sílice, siendo la fase móvil una mezcla de MeOH/CH2Cl2 en una relación en volumen de 2:3, produciendo el compuesto del título puro (70 mg, 96 %). EM (m/z): 367 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 260 - Síntesis de 2-am?no-4- [3- (R) -3-metilfenilcarbamoil) -p?rrol?dm-l-?l]-6- (3, 4-d?metox?fenil) pindó [ 3, 2-d] p r mid na A una solución de 2-am?no-4- [ (R) -3-Boc-am?no-p?rrol?d?n-1-?l) ] -6- (3, 4-d?metox?-fen?l) -p?r?do[3, 2-d]p?r?m?d?na (55 mg, 0.12 mmol) en diclorometano (5 ml) se agregó ácido trifluoroacético (2 ml). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los solventes fueron evaporados in vacuo. A una suspensión de este residuo crudo en diclorometano (5 ml) se agregó N, N-diisopropiletilamina (0.5 ml ) e isocianato de m-tolilo (16 µl). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los solventes fueron evaporados in vacuo. El residuo crudo fue purificado por cromatografía en gel de sílice, siendo la fase móvil una mezcla de MeOH/CH2Cl2 (en una relación de 1:20), 10 produciendo el compuesto del título puro (50 mg, 85%) la cual se caracteriza como sigue: - Rf = 0.42 (MeOH/CH2Cl2 1:9); - UV (MeOH/H20, nm) : 240, 470, 560; y - EM (m/z) : 500 ([M+H]+, 100). 15 Ejemplo 261 - Síntesis de 2-amino-4- [ (3-metil- fenilcarbamoil) -etilendiamin-1-N-il] -6- (3, 4-dimetoxifenil) - pirido [3, 2-d] pirimidina A una solución de 2-amino-4- (etilendiamin-1-N-il) -6- (3, 4-dimetoxifenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina (70 mg, 0.2 mmol) en diclorometano (10 ml) se agregó N,N-diisopropiletilamina (200 µl) e isocianato de m-tolilo (26 µl). La solución fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Los solventes fueron evaporados in vacuo . El residuo crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice, siendo la fase móvil una mezcla de Me0H/CH2Cl2, en una relación de 1:15, produciendo el compuesto del título puro (72 mg, 76%) el cual se caracterizó como sigue: - Rf = 0.32 (MeOH/CH2Cl2 1 :9); - UV (MeOH/H20, nm) : 250, 560; y - EM (m/z) : 474 ( [M+H]+, 100) .

Ejemplo 262 Síntesis de 2-amino-4- [ ( 3-metilfenilcarbamoil) -3-aminopropan-amino-l-N-il] -6- (3, 4-dimetoxifenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina Este compuesto fue obtenido a partir de 2-amino-4- (3-aminopropanamin-l-N-il) -6- (3, 4-dimetoxifenil) -pirido- [3 , 2-d] pirimidina e isocianato de m-tolilo (usando el procedimiento descrito para la Síntesis del ejemplo 261) con un rendimiento del 82% y se caracterizó como sigue? - Rf = 0.38 (MeOH/CH2Cl2 1:9); - UV (MeOH/H20, nm) : 250, 480, 560; y - EM (m/z): 488 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 263 Síntesis de 2-amino-4-H- (3-metilfenilcarbamoil) piperidin-4-il) amino] -6- (3, 4 -dimetoxifenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina Este compuesto fue obtenido a partir de 2-amino-4- ( l-Boc-piperidin-4-il-amino) -6- (3, 4-dimetoxifenil ) pirido-[3, 2-d] pirimidina como un sólido amarillento (82%) el cual se caracterizó como sigue: Rf = 0.40 (MeOH/CH2Cl2 1:9); UV (MeOH/H20, nm) : 250, 470, 560; y EM (m/z) : 514 ( [M+H]+, 100) .

Ejemplo 264 - Síntesis de 2-am?no-4- [ ( 3-met?lfen?lcarbamo?lp?per?d?n-3-?l) amino) -6- (3, 4-d?metox?-fenil] -pindó [3, 2-d] pinmidina Este compuesto fue sintetizado a partir de 2-am?no-4- ( 1-Boc-piperidm-3-ilamino) -6- (3, 4-d?metox?fenil) -pindó [ 3, 2-d] pirimidma por desprotección de Boc y acoplando con isocianato de m-tolilo (usando el procedimiento descrito para el ejemplo 260) , como un solido amarillento (88%) el cual fue caracterizado como sigue: - Rf = 0.32 (MeOH/CH2Cl2 1:9); - UV (MeOH/H20, nm) : 250, 370, 560; y - EM (m/z): 514 ( [M+H]+, 100) .

Ejemplo 265 Síntesis de 2-amino-4- [2- ( 4-clorofenoxi-acetil-etilendiamin-1-N-il] -6- (3, 4-dimetoxi-fenil) -pirido [3,2-d] pirimidina A una suspensión de 2-amino-4- (etilendiamin-1-N-il ) -6- ( 3, 4-dimetoxi-fenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina (50 mg, 0.15 mmol) en diclorometano (10 ml) se agregó DIPEA (200 µl) y cloruro de 4-cloro-fenoxi acetilo (30 mg, 0.15 mmol). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Los solventes fueron evaporados in va cuo . El residuo crudo fue purificado por cromatografía instantánea, siendo la fase móvil una mezcla de MeOH/CH2Cl2 (en una relación de 1:20), produciendo el compuesto del título puro (40 mg, 53%) el cual fue caracterizado como sigue: - Rf = 0.35 (MeOH/CH2Cl2 1:9); - UV (MeOH/H20, nm) : 250, 480, 560; y - EM (m/z): 509, 511 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 266 - Síntesis de 2-amino-4- [3-N- ( 4-clorofenoxi-acetil) -3-amino-propan-amin-l-N-il] -6- (3, 4-dimetoxifenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina Este compuesto fue sintetizado a partir de 2-amino-4- (3-aminopropanamin-l-N-il) -6- (3, 4-dimetoxifenil) -pirido [ 3, 2-d] pirimidina y cloruro de 4-clorofenoxiacetilo, usando el procedimiento descrito para la Síntesis del ejemplo 265, produciendo el compuesto del título puro (56%) el cual se caracterizó como sigue: - Rf = 0.36 (MeOH/CH2Cl2 1:9); - UV (MeOH/H20, nm) : 250, 560; y - EM (m/z): 523, 525 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 267 - Síntesis de 2-amino-4- [ ( 3- (R) 4-clorofenoxiacetil-amin) -pirrolidin-1-il] -6- (3, 4-dimetoxi-fenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina Este compuesto fue sintetizado a partir de 2-am?no-4- [ (3- (R) -Boc-am?nop?rrol?d?n-1-?l] -6- (3, 4-d?metox?-fenil ) -pindó [3, 2-d] pirimidma en dos pasos. El grupo Boc fue desprotegido (usando el procedimiento descrito para el ejemplo 259) y entonces, el grupo animo libre fue acoplado con cloruro de 4-clorofenox?acet?lo (usando el procedimiento descrito para el ejemplo 265), dando el compuesto del título puro (68 %) el cual fue caracterizado como sigue: - Rf = 0.30 (MeOH/CH2Cl2 1:9); - UV (MeOH/H20, nm) : 280, 470, 560; y - EM (m/z): 535, 537 ([M+H]+, 100).

Ejemplos 268 a 276 - Síntesis de 2-am?no-4-sust?tu?da-6- (3, 4-d?metox?fen?l-p?r?do [3,2-d] pirimidmas A una suspensión de 2-acetam?do-4- ( 1 , 2, 4-triazolil) -6- (3, 4-d?metox?fen?l) -pirido [3, 2-d] pirimidina (0.5 mmol) y N, N-diisopropiletilamma (3 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) se agregó una amina apropiada (1.5 mmol), La mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 2 horas. Los solventes fueron evaporados m va cuo y el residuo fue redisuelto en metanol (20 ml) . Se agregó una solución de K2CO3 (3 mmol) en agua (5 ml) y la mezcla de reacción resultante fue sometida a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla fue extraída con diclorometano (100 ml) . La fase orgánica fue lavada con solución de Na2C03 0.5 M y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice, siendo la fase móvil una mezcla de MeOH y diclorometano, dando de este modo como resultado los compuestos del título puros en los siguientes rendimientos.

Ejemplo 268 - 2-am?no-4- [ (isobutilamida de ácido 3-carboxilico) -piper?d?n-1-?11-6- ( 3, 4 -dimet0x1fenil) -pindo [3, 2-d] pirimidma Este compuesto fue obtenido partir de isobutilamida de ácido piperidin-3-carboxílico, como un sólido amarillento (60%) el cual fue caracterizado como sigue: - Rf = 0.25 (MeOH/CH2Cl2 1:9); - UV (MeOH/H20, nm) : 245, 560; y - EM (m/z) : 465 ([M+H]+, 100) .

Ejemplo 269 - 2-amino-4- (4-clorof enil-4-hidroxi-piperidin-1-il) -6- (3, 4-dimetoxifenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina Este compuesto fue obtenido a partir de 4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-piperidina, como un sólido blanco (58%) el cual fue caracterizado como sigue: - Rf = 0.42 (Me0H/CH2Cl2 1:9); - UV (MeOH/H20, nm) : 285, 365, 560; y - EM (m/z) : 492, 494 ([M+H]+ 100) .

Ejemplo 270 2-amino-4- [4- (N-2-feniletilacetamid-2-il)piperacin-l-il] -6- (3, 4 -dimetoxi fenil )-pirido[3,2-d]-pirimidina Este compuesto fue sintetizado a partir de N-(2-feniletil) -2-piperacin-l-il-acetamida como un sólido amarillento (54 %) el cual fue caracterizado como sigue: - Rf = 0.38 (MeOH/CH2Cl2 1:9); - UV (MeOH/H20, nm) : 245, 560; y - EM (m/z) : 528 ( [M+H]+, 100) .

Ejemplo 271 - 2-amino-4- [2- ( 4-bencilpiperacin-l-il) -2-oxo-etan-amino] -6- (3, 4-dimetoxifenil) -pirido[3,2-d]-pirimidina.

Este compuesto fue obtenido a partir de 2-amino-1- ( 4-bencilpiperacin-l-il) -etanona como un sólido amarillento (54%) el fue caracterizado como sigue: - Rf = 0.32 (MeOH/CH2Cl2 1:9); - UV (MeOH/H20, nm) : 265, 585; - EM (m/z) : 514 ( [M+H]+, 100) Ejemplo 272 - 2-amino-4- [3- (4-acetilpiperacin-l-il) -propan-3-on-l-il-amino] -6- (3, 4-dimetoxifenil] -pirido- [3 , 2-d] pirimidina Este compuesto fue obtenido a partir de l-(4-acetilpiperacin-1-il) -3-aminopropan-l-ona como un sólido amarillento (60 %) el cual fue caracterizado como sigue: - Rf = 0.30 (MeOH/CH2Cl2 1:9); - UV (MeOH/H20, nm) : 250, 505, 580; y - EM (m/z): 480 ([M+H]+, 100) Ej emplo 273 - 2-amino-4- (N-pirrolidinil-acetamid- 2-il-piperacin-l-il) -6- ( 3, 4 -dimetoxi fenil ) pirido [ 3 , 2 -dj pirimidina Este compuesto fue sintetizado a partir de 2- p?peracin-1-il-l-pirrolidin-l-il-etanona (rendimiento del 59%) como un como un sólido amarillento el cual fue 15 caracterizado como sigue: - Rf = 0.27 (MeOH/CH2Cl2 1 /9); - UV (MeOH/H20, nm) : 245, 580; y - EM (m/z) : 478 ( [M+H]+, 100) 20 Ejemplo 274: Síntesis de 2-amino-4- (N-piridinil- acetamid-2-il-piperacin-l-il) -6- (3, 4-dimetoxifenil-pirido- [3, 2-d] pirimidina ¿ b Este compuesto fue obtenido a partir de 2-piperacin-l-il-N-piridin-2-il-acetamida como un sólido amarillento (53 %) el cual fue caracterizado como sigue: - Rf = 0.33 (MeOH/CH2Cl2l :9); - UV (MeOH/H20, nm) : 245, 365, 560; y - EM (m/z) : 501 ( [M+H]+, 100) Ejemplo 275: 2-amino-4- [N- (piperacin) -acetil-morfolinol-6- (3, 4-dimetoxifenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina Este compuesto fue obtenido a partir de N-[2-(l-piperacin) -acetil ] -morfolino como un sólido amarillento (57%) el cual fue caracterizado como sigue: - Rf = 0.45 (MeOH/CH2Cl21:9); - UV (MeOH/H20, nm) : 275, 365; y - EM (m/z) : 494 ( [M+H]+, 100) Ejemplo 276: 2-amino-4- [2-amino-l- (4-metil-piperacin-1-il) -etanon] -6- (3, 4-dimetoxifenil-pirido [3,2-d] pirimidina Este compuesto fue obtenido a partir de 2-amino-1- ( 4-metilpiperacin-l-il) -etanona como un sólido amarillento (57%) el cual fue caracterizado como sigue: - Rf = 0.20 (MeOH/CH2Cl21:4); - UV (MeOH/H20, nm) : 270, 355, 495; - EM (m/z) : 438 ( [M+H]+, 100) Ejemplos 277 y 278 - Síntesis de análogos de 2- acetam?do-4-sustituida-6- (3, 4-d?metox?fen?l) -pindó [3, 2-d] pirimidina A una suspensión de 2-acetam?do-4- ( 1, 2 , 4-triazolil) -6- (3, 4-d?metox?fenil ) -pirido [3, 2-d] pirimidma (0.5 ptmol) y N, N-dnsopropiletilamma (3 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) se agregó una amina apropiada (1.5 mmol). La mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 2 horas. Los solventes fueron evaporados m vacuo y el residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice, siendo la fase móvil una mezcla de metanol y diclorometano (en una relación de 1:30) produciendo los compuestos finales puros como sigue: Ejemplo 277: 2-acetam?do-4- [ (N-p?r?dm-3-?l-acetamid) -2-?l-p?perac?n-l-?l] -6- (3, 4-d?metox?fenil ) pirido- [3, 2-d]p?r?m?d?na Este compuesto fue sintetizado a partir de 2-p?perac?n-l-?l-N-p?r?dm-3-?l-acetam?da como un sólido amarillento (40%) el cual fue caracterizado como sigue: - Rf=0.40 (MeOH/CH2Cl2 1:9); - UV (MeOH/H20, nm) : 245, 370; y - EM (m/z): 543 ([M+H]+, 100) Ejemplo 278: 2-acetamido-4- [ (N-metil-N-fenil-acetamid) -2-il-piperacin-l-il] -6- (3, 4-dimetoxifenil ) pirido- [3, 2-d] pirimidina Este compuesto fue sintetizado a partir de N-metil-N-fenil-2-piperacin-l-il-acetamida como un sólido amarillento (38%) el cual fue caracterizado como sigue: - Rf=0.45 (MeOH/CH2Cl2 1:9); - UV (MeOH/H20, nm) : 255, 360; y - EM (m/z): 556 ([M+H]+, 100) Ejemplo 279: Síntesis de 3-amino-6-cloro-piridin-2-carboxamida A una suspensión de 6-cloro-3-nitro-piridin-2-carbonitrilo (11.01 g, 60 mmol) en metanol (120 ml) , se agrego Níquel de Raney (3 g, lavado con metanol para remover el agua) y la mezcla fue agitada bajo una atmosfera de H2 a temperatura ambiente durante 4 horas. El catalizador fue removido por filtración, lavado con metanol (500 ml) . Ambos filtrados fueron combinados y entonces evaporados hasta sequedad. El residuo fue disuelto en diclorometano y la solución fue filtrada a través de una columna corta y ancha con gel de sílice (100 g) . La columna fue lavada adicionalmente con CH2Cl2/Me0H (200 ml, 4:1). El filtrado y el lavado fueron combinados y evaporados hasta un volumen pequeño. El precipitado formado fue filtrado para dar 3-ammo-6-cloro-p?r?dm-2-carboxam?da (8.1 g) . El filtrado final fue evaporado hasta sequedad y el residuo purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (30 g) . El compuesto fue evaluado con el siguiente sistema de solventes: CH2C12 (200 ml ) , CH2Cl2/Me0H 100:1 (200 ml ) . Las fracciones apropiadas fueron evaporadas m va cuo produciendo 1.15 g adicionales de 3-ammo-6-cloro-p?r?d?n-2-carboxam?da (rendimiento total: 9.25 g, es decir, 90%) la cual fue caracterizado como sigue: - P.f. 176-177°C; - UV (MeOH): 212 (3.76), 256 (4.14), 348 (3.76); y - Análisis elemental: calculado para C6H6C1N30 (171.6): C 42.00 H 3.52 N 24.49. Encontrado: C 42.42 H 3.54 H 24.11.

Ejemplo 280: Síntesis de 2-amino-6-cloro-pirido- [3, 2-d] pirimidin-4 (3H) -ona Una mezcla de 3-amino-6-cloro-piridin-2-carboxamida (5.1 g, 30 mmol), cloroformo-clorhidrato de amidina (6.99 g, 60 mmol), dimetilsulfona (24 g) y sulfolano (2.4 ml) fue calentada a 165°C durante 30 min. A la mezcla caliente se agregó agua (50 ml) . Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó lentamente por goteo una solución de hidróxido de amonio diluida hasta pH 7. El precipitado resultante fue filtrado, lavado con agua y secado durante la noche a 100°C para dar el compuesto del título puro (5.8 g, 98%). El compuesto obtenido fue usado para reacciones adicionales sin purificación adicional. P.f. >330°C; análisis elemental calculado para C7H5C1N40 (196.6): C 42.77 H 2.56 N 28.50. Encontrado: C 41.61 H 2.74 N 28.76.

Ejemplo 281: Síntesis de 2-acetamido-6-cloro-pirido [3, 2-d] pirimidin-4 (3H) -ona Una suspensión de 2-amino-6-cloro-pirido [3, 2-d] pirimidin-4 (3H) -ona (6.2 g, 31.54 mmol) en anhídrido acético (620 ml ) fue sometida a reflujo, agitación durante 4 horas. La mezcla caliente fue filtrada para remover el material insoluble y el filtrado fue evaporado hasta seguedad. Al residuo se agregó metanol (50 ml ) . El precipitado fue filtrado, lavado con metanol y secado produciendo el compuesto del titulo (5.3 g, 70%) el cual fue caracterizado como sigue: - P.f. 317-319°C; - UV (MeOH): 208 (4.13), 216 (sh 4.17), 280 (4.13) , 310 (sh 3.44) ; y - Análisis elemental: calculado para C9H7C1N402 (238.6): C 45.30 H 2.96 N 23.48. Encontrado: C 45.61 H 3.53 N 23.28.

Ejemplos 282 a 289- síntesis de 2-acetam?do-4-alcox?-6-cloro-p?r?do [3, 2-d] pirimidinas A una mezcla de 2-acetam?do-6-cloro-p?pdo [3, 2-d] p?r?m?dm-4 (3H) -ona (0.72 g, 3 mmol), tnfenilfosfina (1.18 g, 4,5 mmol), y el alcohol apropiado (4.5 mmol) en dioxano (50 ml) se agregó azodicarboxilato de dnsopropilo (0.91 g, 0.87 ml , 4.5 mmol). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 24-36 hr y entonces evaporada m vacuo . ^El residuo fue purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice. El compuesto fue eluido con los siguientes sistemas de solvente: CH2C12 (500 ml ) , CH2Cl2/AcOEt 5:1 (600 ml), CH2Cl2/AcOEt 4:1 (500 ml ) , CH2Cl2/AcOEt 1:1 (300 ml), CH2Cl2/MeOH 100:5 (500 ml). Las evaporaciones de las fracciones de producto dio la 4-alqu?lox?-2-ammo-6-clorop?pdo [3, 2-d] pinmidina deseada en rendimientos del 45-60%, dependiendo del alcohol usado. Se obtuvieron muestras analíticas por cristalización de la 2- amino-4-alcoxi-6-cloro-pirido [3, 2-d] pirimidina de acetato de etilo, dietiléter o metanol. La 2-acetamido-6-cloro-pirido [ 3, 2-d] pirimidin-4 (3H) -ona sin reaccionar (40 -a 20%) también fue aislada durante la cromatografía. Se sintetizaron los siguientes compuestos de acuerdo a este procedimiento general: Ejemplo 282: 2-acetamido-4-etoxi-6-cloro-pirido [3,2-d] pirimidina De etanol (210 mg, 4.5 mmol) para dar el compuesto del título puro (0.48 g, 60%) el cual fue caracterizado como sigue: - P.f. 233°C; - UV (MeOH): 237 (4.58), 266 (4.15), 274 (4.14), 321 (3.73) . - Calculado para C??HuClN402 (266.7): C 49.54 H 4.16 N 21.01. Encontrado: C 49.01 H 4.30 N 20.70.

Ejemplo 283: 2-acetamido-4-n-propoxi-6-cloro-pirido [3, 2-d] pirimidina De n-propanol (270 mg, 4.5 mmol) para dar el compuesto del título puro (0.42 g, 50%) el cual fue caracterizado como sigue: - P.f. 191°C; - UV (MeOH): 237 (4.58), 266 (4.15), 274 (4.14), 321 (3.73); y - Calculado para C12H13C1N402 (280.7): C 51.35 H 4.67 N 19.96. Encontrado: C 51.16 H 4.69 N 19.94.

Ejemplo 284: 2-acetamido-4-isopropoxi-6-cloro-pirido [3, 2-d] pirimidina De isopropanol (270 mg, 4.5 mmol) para dar el compuesto del título puro (0.479 g, 57%) el cual fue caracterizado como sigue: - P.f. 244°C; - UV (MeOH): 237 (4.59), 266 (4.15), 274 (4.15), 321 (3.73) ; - Calculado para C?2H?3ClN402 (280.7): C 51.35 H 4.67 N 19.96. Encontrado: C 51.30 H 4.71 N 20.05.

Ejemplo 285: 2-acetamido-4-n-butoxi-6-cloro-pirido [3, 2-d] pirimidina De n-butanol (270 mg, 4.5 mmol) para dar el compuesto del título puro (0.504 g, 57%) el cual fue caracterizado como sigue: - P.f. 158-159°C; - UV (MeOH): 237 (4.59), 266 (4.15), 274 (4.15), 321 (3.73); y - Calculado para C?3H?5ClN402 (294.7): C 52.98 H 5.13 N 19.01. Encontrado: C 52.11 H 5.16 N 18.68.

Ejemplo 286: 2-acetam?do-4-?sobutox?-6-cloro-pirido [3, 2-d] pirimidma De isobutanol (333 mg, 4.5 mmol) para producir el compuesto del título puro (0.46 g, 52%) el cual fue caracterizado como sigue: - P.f. 168°C; - UV (MeOH): 237 (4.59), 266 (4.16), 274 (4.15), 321 (3.75); - Calculado para C13H15C1N402 (294.7): C 52.98 H 5.13 N 19.01. Encontrado: C 52.87 H 5.16 N 19.07.

Ejemplo 287: 2-acetam?do-4-sec . butox?-6-cloro-pirido [3,2-d] pirimid a De sec-butanol (400 mg, 4.5 mmol) para producir el compuesto del título puro (0.442 g, 50%) el cual fue caracterizado como sigue: - P.f. 143-144°C; - UV (MeOH): 237 (4.56), 266 (4.13), 274 (4.18), 321 (3.71) ; y - Calculado para C?3H15ClN402 (294.7): C 52.98 H 5.13 N 19.01. Encontrado: C 52.85 H 5.13 N 18.92.

Ejemplo 288: 2-acetam?do-4-n-pentox?-6-cloro-p?pdo[3,2-d] pirimidina De n-pentanol (333 mg, 4.5 mmol) para producir el compuesto del título puro (0.37 g, 40%) el cual fue caracterizado como sigue: - P.f. 174°C; - UV (MeOH): 238 (4.60), 266 (4.13), 275 (4.13), 322 (3.72); y - Calculado para C?4H17ClN402 (308.8): C 54."46 H 5.55 N 18.15. Encontrado: C 54.47 H 5.66 N 18.14.

Ejemplo 289: 2-acetamido-4-benciloxi-6-cloro-pir?do[3,2-d] pirimidina De alcohol bencílico (486 mg, 4.5 mmol) y agitado durante 72 horas para dar el compuesto del título puro como un polvo amarillo (240 mg, 24 %) el cual fue caracterizado como sigue: - P.f. 199-200°C; - UV (MeOH): 207 (4.40), 237 (4.56), 265 (4.15), 274 (4.13), 322 (3.74); - Calculado para C?6H?3ClN402 (328.8): C 58.46 H 3.99 N 17.04. Encontrado: C 58.56 H 4.04 N 17.05.

Ejemplos 290 a 312- Síntesis de 2-amino-4-alcoxi-y 2-amino-4-benciloxi-6-( fluorofenil) pirido [3, 2-d] pirimidinas A una suspensión desgasificada de una 2-acetamido-4-alcoxi-6-cloro-pirido[3,2-d] pirimidina (0.5 mmol) , ácido 2-, 3-, o 4-fluorofenilborónico (80 mg, 0.57 mmol) y carbonato de potasio (2-4 mmol) en una mezcla de dioxano (7.3 ml) y agua (1.6 ml) se agregó tetracis- (trifenilfosf ) paladio (0) (29 mg, 0.025 mmol). La mezcla fue sometida a reflujo (temperatura del baño 120°C) durante 24 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente se agregó diclorometano (30 ml) y la mezcla fue lavada con una solución de salmuera. La capa orgánica fue separada, secada sobre Na2S04 y evaporada m vacuo . El material crudo resultante fue purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice. El compuesto fue eluido con los siguientes sistemas de solventes: CH2C12 (100 ml) , CH2Cl2/MeOH 100:1 (101 ml) , 100:2 (102 ml), 100:3 (103 ml) . La evaporación de las fracciones de producto dio 2-ammo-4-0-sust?tuyente-6- (fluorofe l) pirido- [3, 2-d]p?r?m?d?nas como cristales sólidos como rendimientos que varían del 70-85%. En algunos casos se detectaron derivados de 2-acetam?do correspondientes y también se aislaron como el componente de movimiento más rápido. Las muestras analíticas fueron preparadas por recristalización de éter o metanol. Se sintetizaron los siguientes compuestos de acuerdo a este procedimiento general: Ejemplo 290- 2-ammo-4-etox?-6- (o-fluorofenil ) -p?r?do[3,2-d] pirim dma De manera análoga al procedimiento general con acido 2-fluorofenilborónico (80 mg, 0.57 mmol) para producir el compuesto del titulo puro (0.657 g, 77%) el cual fue caracterizado como sigue: - P.f. 182°C; - UV (MeOH ) : 231 ( 4 . 47 ) , 284 ( 4 . 29 ) , 348 (3.89) ; y - Calculado para C15H?3FN40 ( 284 . 3 ) : C 63 . 37 H 4.61 N 19.41. Encontrado: C 62.70 H 4.65 N 19.41 Ejemplo 291: 2-ammo-4-etox?-6- (m-fluorofenil) -p?r?do[3,2-d] -pinmidina De manera análoga al procedimiento general con acido 3-fluorofenilboronico (80 mg, 0.57 mmol) para producir el compuesto del título puro (0.69 g, 81%) el cual fue caracterizado como sigue: - P.f. 174°C; - UV (MeOH): 234 (4.43), 292 (4.31), 352 (3.92); y - Calculado para C15H13FNa_0 (284.3): C 63.37 H 4.61 N 19.41. Encontrado: C 62.51 H 4.72 N 19.10 Ejemplo 292: 2-ammo-4-etox?-6- (p-fluorofenil ) pindo [3, 2-d] -pirimidina De manera análoga al procedimiento general con acido 4-fluorofenil borónico (80 mg, 0.57 mmol) para dar el compuesto del titulo puro (0.657 g, 77%) el cual fue caracterizado como sigue: - P.f. 188-189°C; - UV (MeOH) : 216 (4.48) , 234 (4.44) , 287 (4.34) , 354 (3.89) ; y - Calculado para C15H?3FN40 (284.3) : C 63.37 H 4.61 N 19.41. Encontrado: C 62.98 H 4.63 N 19.67 Ejemplo 293: 2-amino-4-n-propoxi-6- (o-fluoro-fenil) pirido [3, 2-d] pirimidina De manera análoga al procedimiento general con ácido 2-fluorofenil borónico (80 mg, 0.57 mmol) para producir el compuesto del título puro (0.698 g, 78%) el cual fue caracterizado como sigue: - P.f. 191°C; - UV (MeOH): 231 (4.49), 284 (4.30), 348 (3.90); - Calculado para C?5H?3FN40 (298.3): C 64.42 H 5.07 N 18.78. Encontrado: C 64.15 H 5.00 N 18.76.

Ejemplo 294: 2-amino-4-n-propoxi-6- (p-fluorofenil ) -pirido [3, 2-d] pirimidina De manera análoga al procedimiento general con ácido 4-fluorofenil borónico (80 mg, 0.57 mmol) para producir el compuesto del título puro (0.698 g, 78%) el cual fue caracterizado como sigue: - P.f. 185-186°C; - UV (MeOH) : 216 (4.50) , 233 (4.46) , 287 (4.35) , 353 (3.90) ; y - Calculado para d5H?3FN40 (298.3) : C 64.42 H 5.07 N 18.78. Encontrado: C 63.86 H 5.37 N 18.46.

Ejemplo 295: 2-amino-4-isopropoxi-6- (m-fluorofenil ) -pirido [3,2-d] pirimidina De manera análoga al procedimiento general con ácido 3-fluorofenil borónico (80 mg, 0.57 mmol) para producir el compuesto del título puro (0.698 g, 78%) el cual fue caracterizado como sigue: - P.f. 200-201°C; - UV (MeOH): 236 (4.38), 292 (4.29), 352 (3.91), - Calculado para C?6H?5FN40 (298.3): C 64.42 H 5.07 N 18.78. Encontrado: C 63.07 H 5.08 N 18.06 Ejemplo 296: 2-acetamido-4-isopropoxi-6- (p-fluorofenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina De manera análoga al procedimiento general con ácido 4-fluorofenil borónico (80 mg, 0.57 mmol) y aislado de la primera fracción de la cromatografía en columna para dar el compuesto del título puro (0.694 g, 68%) el cual fue caracterizado como sigue: - P.f. 196-197°C; - UV (MeOH) : 239 (4.39) , 257 (4.24), 286 (4.30), 334 (3.99) ; y - Calculado para C?8H1 FN402 (340.4) : C 63.52 H 5.03 N 16.46. Encontrado: C 62.65 H 4.73 N 16.40 Ejemplo 297: 2-amino-4-isopropoxi-6- (p-fluorofenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina De manera análoga al procedimiento general con ácido 4-fluorofenilborónico (80 mg, 0.57 mmol) y aislado de la segunda fracción de la cromatografía en columna para dar el compuesto del título puro (0.143 g, 16%) el cual fue caracterizado como sigue: - P.f. 191-192°C; - UV (MeOH) : 216 (4.50) , 233 (4.46), 287 (4.35), 353 (3.90) ; y - Calculado para C?6H?5FN40 (298.3) : C 64.42 H 5.07 N 18.78. Encontrado: C 64.25 H 5.16 N 18.68 Ejemplo 298: 2-amino-4-n-butox?-6- (o-fluoro-fenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina De manera análoga al procedimiento general con ácido 2-fluorofenil borónico (80 mg, 0.57 mmol) para dar el compuesto del título puro (0.75 g, 80%) el cual fue caracterizado como sigue: - P.f. 147-148°C; - UV (MeOH): 232 (4.42), 284 (4.28), 348 (3.88); y - Calculado para C17H?7FN40 (312.4) : C 65.37 H 5.49 N 17.94. Encontrado: C 64.55 H 5.56 N 17.62 Ejemplo 299: 2-amino-4-n-butox?-6- (m-f luoro- fenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina De manera análoga al procedimiento general con ácido 3-fluorofenil borónico (80 mg, 0.57 mmol) para dar el compuesto del título puro (0.61 g, 65%) el cual fue caracterizado como sigue: - P.f. 160-161°C; - UV (MeOH): 236 (4.38), 292 (4.29), 352 (3.91 ); - Calculado para C?7H?7FN40 (312.4): C 65.37 H 5.49 N 17.94. Encontrado: C 64.84 H 5.65 N 18.03 Ejemplo 300: 2-acetamido-4-n-butoxi-6- (p-fluorofenil) -pirido [3,2-d] pirimidina De manera análoga al procedimiento general con ácido 4-fluorofenil borónico (80 mg, 0.57 mmol) y aislado de la primera fracción de la cromatografía en columna para dar el compuesto del título puro (0.16 g, 15%) el cual fue caracterizado como sigue: - P.f. 170°C; - UV (MeOH): 225 (4.32), 239 (4.39), 257 (4.22), 288 (4.32), 334 (4.00); - Calculado para C?9H19FN4?2 (312.4): C 64.40 H 5.40 N 15.81. Encontrado: C 63.73 H 5.54 N 15.50 Ejemplo 301: 2-amino-4-n-butoxi-6- (p-fluoro-fenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina De manera análoga al procedimiento general con ácido 4-fluorofenil borónico (80 mg, 0.57 mmol) y aislado de la primera fracción de la cromatografía en columna para dar el compuesto del título puro (0.73 g, 78%) el cual fue caracterizado como sigue: - P.f. 172-173°C; - UV (MeOH): 218 (4.50), 234 (4.39), 288 (4.35), 352 (3.89); - Calculado para C?7H?7FN40 (312.4): C 65.37 H 5.49 N 17.94. Encontrado: C 64.84 H 5.65 N 18.03 Ejemplo 302: 2-amino-4-isobutoxi-6- (o-fluoro-fenil)-pirido[3,2-d] pirimidina De manera análoga al procedimiento general con ácido 2-fluorofenil borónico (80 mg, 0.57 mmol) para dar el compuesto del título puro (0.75 g, 78%) el cual fue caracterizado como sigue: - P.f. 165°C; - UV (MeOH): 232 (4.46), 284 (4.32), 348 (3.93); y - Calculado para C?7H?7FN0 (312.4): C 65.37 H 5.49 N 17.94. Encontrado: C 65.60 H 5.75 N 18.04 Ejemplo 303: 2-amino-4-isobutoxi-6- (m-fluoror fenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina De manera análoga al procedimiento general con ácido 3-fluorofenil borónico (80 mg, 0.57 mmol) para dar el compuesto del título puro (0.75 g, 78%) el cual; fue caracterizado como sigue: - P.f. 185°C; - UV (MeOH): 236 (4.39), 292 (4.31), 352 (3.93); - Calculado para C?7H?7FN40 (312.4): C 65.37 H 5.49 N 17.94. Encontrado: C 65.59 H 5.55 N 18.00 Ejemplo 304: 2-amino-4-isobutoxi-6- (p-fluoro-fenil ) -pirido [3, 2-d] pirimidina De manera análoga al procedimiento general con ácido 4-fluorofenilborónico (80 mg, 0.57 mmol) para dar el compuesto del título puro (0.806 g, 86%) el cual fue caracterizado como sigue: - P.f. 196°C; - UV (MeOH): 234 (4.40), 287 (4.34), 353 (3.89); y - Calculado para C?7H?7FN40 (312.4): C 65.37 H 5.49 N 17.94, Encontrado: C 64.94 H 5.42 N 17.90 Ejemplo 305: 2-amino-4-sec .butoxi-6- (o-fluorofenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina De manera análoga al procedimiento general con ácido 2-fluorofenilborónico (80 mg, 0.57 mmol) para dar el compuesto del título puro (0.693 g, 74%) el cual fue caracterizado como sigue: - P.f. 159°C; - UV (MeOH) : 233 (4.42), 284 (4.27) , 348 (3.89); y - Calculado para C?7H?7FN40 (312.4) : C 65.37 H 5.49 N 17.94. Encontrado: C 65.60 H 5.42 N 17.70 Ejemplo 306: 2-amino-4-sec.butoxi-6- (m-fluorofenil) -pirido [3,2-d] pirimidina De manera análoga al procedimiento general con ácido 3-fluorofenil borónico (80 mg, 0.57 mmol) para dar el compuesto del título puro (0.646 g, 69%) el cual fue caracterizado como sigue: - P.f. 158-159°C; - UV (MeOH): 237 (4.39), 292 (4.31 ), 352 (3.94); y - Calculado para C17H17FN40 (312.4): C 65.37 H 5.49 N 17.94. Encontrado: C 64.58'H 5.19 N 18.04 Ejemplo 307: 2-amino-4-sec .butoxi-6- (p-fluorofenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina De manera análoga al procedimiento general con ácido 4-fluorofenil borónico (80 mg, 0.57 mmol) para producir el compuesto del título puro (0.645 g, 69%) el cual fue caracterizado como sigue: - P.f. 148°C; - UV (MeOH) : 234 (4.37), 287 (4.31), 354 (3.87); y - Calculado para C?7H?7FN40 (312.4) : C 65.37 H 5.49 N 17.94. Encontrado: C 65.28 H 5.34 N 18.03 Ejemplo 308: 2-amino-4-n-pentiloxi-6- (o-fluorofenil) pirido [3, 2-d] pirimidina De manera análoga al procedimiento general con ácido 2-fluorofenil borónico (80 mg, 0.57 mmol) para dar 0.803 g (82%) el cual fue caracterizado como sigue: - P.f. 136-137°C; - UV (MeOH): 232 (4.43), 284 (4.28), 348 (3.89); y - Calculado para d8H19FN40 (326.4): C 66.24 H 5.87 N 17.17. Encontrado: C 65.83 H 5.62 N 17.14 Ejemplo 309: 2-amino-4-n-pentiloxi-6- (m-fluorofenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina De manera análoga al procedimiento general con ácido 3-fluorofenil borónico (80 mg, 0.57 mmol) para dar el compuesto del título puro (0.783 g, 80%) el cual fue caracterizado como sigue: - P.f. 142-143°C; - UV (MeOH): 236 (4.39), 292 (4.30), 351 (3.92); y - Calculado para C?8H19FN40 (326.4): C 66.24 H 5.87 N 17.17. Encontrado: C 65.36 H 5.72 N 16.52 Ejemplo 310: 2-amino-4-benciloxi-6- (o-fluoro-fenil)pirido[3,2-d] pirimidina De manera análoga al procedimiento general con ácido 2-fluorofenil borónico (80 mg, 0.57 mmol) para producir el compuesto del título puro (0.748 g, 72%) el cual fue caracterizado como sigue: - P.f. 200-202°C; - UV (MeOH): 208 (4.45), 232 (4.43), 285 (4..28), 350 (3.90); y - Calculado para C20H?5FN4O (346.4): C 69.36 H 4.37 N 16.18. Encontrado: C 69.16 H 4.59 N 16.30 Ejemplo 311: 2-amino-4-benciloxi-6- (m-fluorofenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina De manera análoga al procedimiento general con ácido 3-fluorofenil borónico (80 mg, 0.57 mmol) para dar el compuesto del título puro (0.717 g, 69%) el cual' fue caracterizado como sigue: - P.f. 199-200°C; - UV (MeOH): 208 (4.43), 235 (4.39), 292 (4.30), 352 (3.92); y - Cale, para C20H?5FN4O (346.4): C 69.36 H 4.37 N 16.18. Encontrado: C 69.07 H 4.44 N 15.60 Ejemplo 312: 2-amino-4-benciloxi-6- (p-fluorofenil) -pirido [3,2-d] pirimidina De manera análoga al procedimiento general con ácido 4-fluorofenil borónico (80 mg, 0.57 mmol) para dar el compuesto del título puro (0.81 g, 78%) el cual fue caracterizado como sigue: - P.f. 225°C; - UV (MeOH): 210 (4.46), 233 (4.43), 287 (4.35), 354 (3.92); y - Cale. Para C20H?5FN4O (346.4): C 69.36 H 4.37 N 16.18. Encontrado: C 69.16 H 4.59 N 16.30.

Ejemplo 313: Síntesis de 2-amino-4- (N-piperacin- 1-il) -6- (3, 4-dimetoxifenil) -pirido [3,2-d] pirimidina Una mezcla de 2-amino-6- ( 3, 4-dimetoxi-fenil ) -pirido [3, 2-d]pirimidin-4 (3H) -ona (722 mg, 2.42 mmol), 1 , 1 , 1 , 3, 3, 3-hexametildisilazano (2.6 ml, 12 mmol), piperacina (840 mg, 9.75 mmol), ácido p-toluensulfónico (60 mg, 0.32 mmol) y sulfato de amonio (47 mg, 0.36 mmol) en piridina (12 ml) se sometió a reflujo durante 2 días. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evaporó con gel de sílice. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice, siendo la fase móvil una mezcla de metanol y diclorometano (en una relación de 15:85, con 1% trietilamina), dando el compuesto del título puro (439 mg) . Una fracción impura se purificó adicionalmente por CCF preparativa sobre sílice eluyendo con MeOH al 20% y 1% de Et3N en CH2C12 para dar otros 140 mg del compuesto del título (rendimiento combinado: 579 mg, 65%) . EM (m/z) : 367 ( [M+H] +, 100) Ejemplos 314 a 318 - síntesis de 2-amino-4- (N-acil-piperacin-1-il) -6- (3, 4-dimetoxifenil) -pirido [3, 2-d] -pirimidinas A una suspensión del compuesto del Ejemplo 313 (36 mg, 98 µmol) en CH2C12 (2 ml) y trietilamina (15 µl) se agregó un cloruro de ácido apropiado (105 µmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 45 minutos. Los solventes se evaporaron in vacuo y el residuo se purificó por CCF preparativa sobre gel de sílice. La elución con MeOH al 5% en CH2C12 dio los compuestos del título puros en rendimientos que varían del 55 al 90%, dependiendo del cloruro de ácido usado.

Ejemplo 314 2-amino-4- [N- (ciclohexanoil) piperacin-l-?l]-6-(3, 4-dimetoxifenil) -pirido [3,2-d] pirimidina Este compuesto fue sintetizado usando cloruro de ciclohexancarbonilo. EM (m/z): 477 ([M+H]+, 100) Ejemplo 315: 2-amino-4- [N- (propionil ) -piperacin-l-il]-6-(3, 4 -dimetoxifenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina Este compuesto fue sintetizado usando cloruro de propio lo. EM (m/z): 423 ([M+H]+, 100) Ejemplo 316: 2-ammo-4- [N- (hexanoil) -p?peracm-1-íl] -6- (3, 4-d?metox?-fen?l) -pindó [3, 2-d]p?r?m?d?na Este compuesto fue sintetizado usando cloruro de hexanoilo. EM (m/z) : 465 ([M+H]+, 100) .

Ejemplo 317: 2-ammo-4- [N- (metoxiacetil) -piperac -l-?l]-6- (3, 4-d?metox?fen?l)p?r?do[3,2-d]p?r?m?d?na (4AZA2613) Este compuesto fue sintetizado usando cloruro de metoxiacetilo. EM (m/z): 439 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 318: 2-amino-4- [N- (metansulfonil) -piperacin-1-il] -6- (3, 4-dimetoxi-fenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina Este compuesto fue sintetizado usando cloruro de metansulfonilo. EM (m/z): 445 ([M+H]+, 100) Ejemplo 319 - ensayo de reacción de linfocitos mezclados Los derivados de pirido [3, 2-d] pirimidina fueron disueltos primero (10 mM) en dimetiisulfóxido (aquí posteriormente referido como DMSO) y diluidos adicionalmente en medio de cultivo antes de ser usados para los siguientes experimentos in vi tro . El medio de cultivo comercialmente disponible consistió de RPMI-1640 + 10% de suero de carnero fetal (FCS). Algunos derivados de pirido [3, 2-d] pirimidina descritos aquí fueron probados en el siguiente ensayo de reacción de linfocitos mezclados (MLR) . Se aislaron células mononucleares de sangre periférica (aquí posteriormente referidas como PBMC) de sangre periférica heparinizada por centrifugación en gradiente de densidad sobre el Lymphoprep (Nycpmed, Maorstua, Noruega) . Se usaron PBMC alogénicas o células B humanas transformadas con virus de Eppstein-Barr [comercialmente disponibles bajo el nombre comercial de RPM11788 (nombre ATCC CCL156) ] las cuales expresan fuertemente los antígenos B7-1 y B7-2 como células estimuladoras después de la irradiación con 30 Gy. La MLR se efectuó en pozos por triplicado. Después de 5 días de incubación a 37°C, se usó 1 µCi de [3H] -timidina para cada copa. Después de una incubación adicional de 16 horas, las células fueron cosechadas y contadas en un contador ß . La inhibición de la proliferación por un compuesto descrito en algunos ejemplos de la presente fue contabilizada como sigue usando la fórmula: 'i de inhibición = (cpm + fármacos) - (cpm de medio de cultivo) X 100 (cpm - fármacos) - (OD de medio de cultivo) donde cpm es el conteo de timidma por minuto. El ensayo MLR es considerado por aquellos expertos en la técnica como un análogo in vi tro del rechazo de trasplante puesto que se basa en el reconocimiento de antígenos de histocompatibilidad mayor alogénico sobre leucocitos estimuladores, respondiendo a los lmfocitos. El valor de la CI50 representa la concentración más baja del derivado de pirido [3, 2-d]p?r?m?d?na (expresada en µmol/1) que dio como resultado la supresión del 50% de la MLR. Los siguientes valores de CI50 en la prueba MLR se mencionan en la tabla 1 más adelante.

Ejemplo 320 - ensayo de TNF-a Las células mononucleares de sangre periférica (aquí referidas como PBMC) , en respuesta a la estimulación por lipopolisacárido (aquí posteriormente LPS) , una endotox a bacteriana gram negativa, produce varias quimocinas, en particular TNF-a humano. La inhibición de la activación de PBMC puede por lo tanto ser medida por el nivel de supresión de la producción TNF-a por PBMC en respuesta a la estimulación por LPS. La medición de la inhibición fue efectuada como sigue: las PBMC fueron aisladas de sangre periférica hepar izada por centrifugación en gradiente de densidad sobre Lymphoprep (comerclalmente disponible de Nycomed, Noruega) . Entonces se agregó LPS a la suspensión de PMBC en medio completo (106 células/ml) a una concentración final de 1 µg/ml. El derivado de ptepdina a ser probado fue agregado a diferentes concentraciones (0.1 µM, 1 µM y 10 µM) y las células fueron incubadas a 37 °C durante 72 horas en 5% de C02. Los sobrenadantes fueron recolectados, entonces las concentraciones de TNF-a fueron medidas con un anticuerpo anti-TNF-a respectivamente en un ELISA de emparedado (Dúo Set ELISA human TNFai comerclalmente disponible de R&D Systems, Reino Unido) . La lectura colorimetrica del ELISA fue medida por un lector de placas Multiskan RC (comerclalmente disponible de ThermoLabsystems, Finlandia) a 450 nm (longitud de onda de referencia: 690 nm) . El análisis de los datos se efectuó con el programa Ascent 2.6. (también de ThermoLabsystems, Finlandia) : se trazó una curva estándar (TNFa humana recombinante) y se determinó la cantidad (pg/ml) de cada muestra sobre la curva estándar. El % de supresión de la producción de TNFa humano por los derivados de pindó [3,2-d]p?r?m?dma de la invención se calculó usando la fórmula: ' de supresión = pg/ml en fármacos - pg/ml en medio de cultivo (pg/ml en medio de cultivo + LPS) -pg/ml en medio de cultivo Ejemplo 321 - ensayo de IL-1 ß Las células mononucleares de sangre periférica (aquí referidas como PBMC) , en respuesta a la estimulación por lipopolisacárido (LPS) , una endotoxina de bacteria gram negativa, produce varias quimocinas, en particular IL-1 ß humana. La inhibición de la activación de las PBMC puede por lo tanto ser medida por el nivel de supresión de la producción de IL-1 ß por PBMC " en respuesta a la estimulación por LPS. Esa medición de la inhibición fue efectuada como sigue: se aislaron PBMC de sangre periférica heparinizada por centrifugación en gradiente de densidad sobre Lymphoprep (comercialmente disponible de Nycomed, Noruega) . Entonces se agregó LPS a la suspensión de PMBC en medio completo (106 células/ml) a una concentración final de 1 µg/ml. El derivado de pteridina a ser probado fue agregado a diferentes concentraciones (0.1 µM, 1 µM y 10 µM) y las células fueron incubadas a 37°C durante 72 horas en 5% de C02. Los sobrenadantes fueron recolectados, entonces se midieron las concentraciones de IL-1 ß con anticuerpo anti-IL-1 ß en un ELISA de emparedado. La lectura colorimétrica de la ELISA fue medida por un lector de placas Multiskan RC (comercialmente disponible de ThermoLabsystems, Finlandia) a 450 nm (longitud de onda de referencia: 690 nm) . El análisis de los datos se efectuó con el programa Ascent 2.6. (también de ThermoLabsystems, Finlandia): se trazó una curva estándar (IL-1 ß humana recombinante) y se determinó la cantidad (pg/ml) de cada muestra sobre la curva estándar . El % de supresión de IL-1 ß humana por los derivados de pindó [3, 2-d] pipmidina de esta invención se calculó usando la fórmula: de supresión pg/ml en fármacos - pg/ml en medio de cultivo (pg/ml en medio de cultivo + LPS) -pg/ml en medio de cultivo Ejemplo 322 -Actividad biológica de los derivados de pindó [3, 2-d] pirimidina Algunos de los derivados de p?r?do[3,2-d]p?r?m?d?na que son descritos en los ejemplos anteriores han sido probados por actividades biológicas de acuerdo a las metodologías de los ejemplos 169 a 171. La nomenclatura detallada de esos derivados de pirido [ 3, 2-d] pirimidma se muestra en la siguiente tabla 1, la cual también muestra sus valores de CI5o (expresados en µM) en la prueba de MLR del Ejemplo 169 y en el ensayo de TNF-a del Ejemplo 170. Los valores de la CI5o encontrados en el ensayo de IL-1 del Ejemplo 171 fueron 6.9 µM para el derivado del Ejemplo 32, 7.9 µM para el derivado del Ejemplo 41, y 1.8 µM para el derivado del Ejemplo 42.

Tabla 1 10 15 20 ¿b 10 15 ¿0 25 263 2-amino-4- [1- ( 3-metilfenilcarbamoil . 0,07 0,5 piperidin-4-il) amino] -6- -dimetoxifenil) -pirido [3,2-d] pirimidina 264 2-amino-4- [ (3- 0,5 1,8 metilfeniIcarbamoiIpiperidin-3- il) amino) -6- (3, 4-dimetoxifenil] - pirido [3, 2-d] pirimidina 265 2-amino-4- [2- (4-clorofenoxi-acetil- 0,3 3,9 etilendiamin-1-N-il] -6- (3, 4- dimetoxifenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina 266 2-amino-4- [3-N- (4-clorofenoxi-acetil ) - 0,7 0,9 3-amino-propan-amin-l-N-il] -6- (3, 4- dimetoxifenii) -pirido [3, 2-d] pirimidina 267 2-ammo-4- [ (3- (R) - (4-clorofenoxi- 0,7 2,5 acetil-amino) -pirrolidin-l-il] -6- (3, 4- dimetoxifenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina 268 2-amino-4- [ (isobutilamida de ácido 3- 0,5 0,7 carboxílico) -piperidin-1-il] -6- (3, 4- dimetoxifenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina 69 2-amino-4- (4-clocloro-fenil-4- 3,1 hidroxipiperidin-1-il) -6- (3, - dimetoxifenil ) -pirido [3, 2-d] pirimidina 10 15 zO 25 Tabla 1 (fin) EJEMPLOS 323 a 356 - preparación de 2-acetamido- 4-arilamino-6- (3, 4-dimetoxi-fenil) pirido [3, 2-d] pirimidinas y 2-amino-4-arilamino-6- (3, 4-dimetoxifenil) pirido [3, 2-d] -pirimidinas Se repitió el procedimiento de los ejemplos 26 a 36, excepto por el uso de otras arilaminas (como se menciona más adelante para cada ejemplo) como materiales iniciales, y se logra un buen rendimiento en las siguientes 2-amino-4-arilamino-6- ( 3, 4-dimetoxi-fenil) pirido [3, 2-d] -pirimidinas, cada vez a través del intermediario correspondiente que tiene el grupo 2-amino protegido en forma de acetamido: - 2-amino-4- (2-bromoanilin) -6- (3, 4-dimeto'xifenil) pirido [3, 2-d] pirimidina (ejemplo 323) de 2-bromoanilina, 2-amino-4- (4-bromoanilino) -6- (3, 4-dimetoxi-fenil ) pirido [3, 2-d] pirimidina (ejemplo 324) a partir de 4-bromoanilina, 2-amino-4- (2-cloroanilino) -6- (3, 4-dimetoxi-fenil) pirido [3, 2-d] pirimidina (ejemplo 325) a partir de 2-cloroanilina, 2-amino-4- ( 3-cloroanilino) -6- (3, 4-dimetoxi-fenil ) pirido [3, 2-d] pirimidina (ejemplo 326) a partir de 3-cloroanilina, 2-amino-4- (4-cloroanilino) -6- (3, 4-dimetoxi-fenil ) pirido [3, 2-d] pirimidina (ejemplo 327) a partir de 4-cloroanilina, - 2-amino-4- (3-cloro-4-metoxianilino) -6- (3, 4-dimetoxi-fenil) pirido [3, 2-d] pirimidina (ejemplo 328) a partir de 3-cloro-4-metoxianilina, 2-amino-4- (5-cloro-2-metoxianilino) -6- (3,4-dimetoxi-fenil) pirido [3, 2-d] pirimidina (ejemplo 329) a partir de 5-cloro-2-metoxianilina, - 2-amino-4- (2, 3-dimetilanilino) -6- (3, 4-dimetoxi-fenil) pirido [3, 2-d] pirimidina (ejemplo 330) a partir de 2, 3-dimetilanilina, - 2-amino-4- (2, 4-dimetilanilino) -6- (3, 4-dimetoxi-fenil) pirido [3, 2-d] pirimidina (ejemplo 331) a partir de 2, 4-dimetilanilina, - 2-amino-4- (2, 5-dimetilanilino) -6- (3, 4-dimetoxi-fenil ) pirido [3, 2-d] pirimidina (ejemplo 332) a partir de 2, 5-dimetilanilina, - 2-amino-4- (2, 6-dimetilanilino) -6- (3, 4-dimetoxi- fenil ) pirido [ 3, 2-d] pirimidina (ejemplo 333) a partir de 2, 6-dimetilanilina, - 2-amino-4- (3, 4-dimetilanilino) -6- (3, 4-dimetoxi-fenil) pirido [3, 2-d] pirimidina (ejemplo 334) a partir de 3, 4-dimetilanilina, 2-amino-4- (2-fluoroanilino) -6- (3, 4-dimetoxi-fenil) pirido [3, 2-d] pirimidina (ejemplo 335) a partir de 2-fluoroanilina, - 2-amino-4 (3-fluoroanilino) -6 (3, 4-dimetoxifenil ) pirido [3, 2-d] pirimidina (ejemplo 336) a partir de 3-fluoroanilina, 2-amino-4- (4-fluoroanilino) -6- (3, 4-dimetoxi-fenil) pirido [3, 2-d] pirimidina (ejemplo 337) a partir de 4-fluoroanilina, - 2-amino-4- (3-fluoro-2-metoxianilino) -6- (3, 4-dimetoxi-fenil) pirido [3, 2-d] pirimidina (ejemplo 338) a partir de 3-fluoro-2-metoxianilina, 2-amino-4- ( 3-fluoro-4-metoxianilino) -6- (3, -dimetoxi-fenil ) pirido [3, 2-d] pirimidina (ejemplo 339) a partir de 3-fluoro-4-metoxianilina, 2-amino-4- (2-fluoro-4-metilanilino) -6- (3, 4-dimetoxi-fenil) pirido [3, 2-d] pirimidina (ejemplo 340) a partir de 2-fluoro-4-metilanilina, 2-amino-4- (2-fluoro-5-metilanilino) -6- (3,4-dimetoxi-fenil ) pirido [3, 2-d] pirimidina (ejemplo 341) a partir de 2-fluoro-5-metilanilina, 2-amino-4- (3-fluoro-2-metilanilino) -6- (3, 4-di-metoxifenil) pirido [3, 2-d] pirimidina (ejemplo 342) a partir de 3-fluoro-2-metilanilina, - 2-amino-4- (3-fluoro-4-metilanilino) -6- (3, 4-dimetoxi-fenil) pirido [3, 2-d] pirimidina (ejemplo 343) a partir de 3-fluoro-4-metilanilina, 2-amino-4- (4-fluoro-2-metilanilino) -6- (3, 4-dimetoxi-fenil) pirido [3, 2-d] pirimidina (ejemplo 344) a partir de 4-fluoro-2-metilanilina, 2-amino-4- (5-fluoro-2-metilanilino) -6- (3,4-dimetoxi-fenil ) pirido [3, 2-d] pirimidina (ejemplo 345) a partir de 5-fluoro-2-metilanilina, 2-amino-4- (2-fluoro-4-yodoanilino) -6-;(3, 4-dimetoxi-fenil) pirido [3, 2-d] pirimidina (ejemplo 346) a partir de 2-fluoro-4-yodoanilina, - 2-amino-4- (2-yodoanilino) -6- (3, 4-dimetoxifenil) pirido [ 3, 2-d] pirimidina (ejemplo 347) a partir de 2-yodoanilina, - 2-amino-4- (3-yodoanilino) -6- (3, 4-dimetoxifenil) pirido [3, 2-d] pirimidina (ejemplo 348) a partir de 3-yodoanilina, - 2-amino-4- ( 4-yodoanilino) -6- (3, 4-dimetoxifenil ) pirido [ 3, 2-d] pirimidina (ejemplo 349) a partir de 4-yodoanilina, 2-amino-4- (2-metoxi-5-metilanilino) -6- (3, 4-dimetoxi-fenil) pirido [ 3, 2-d] pirimidina (ejemplo 350) a partir de 2-metoxi-5-metilanilina, 2-amino-4- (4-metoxi-2-metilanilino) -6- (3, 4-dimetoxi-fenil) pirido [3, 2-d] pirimidina (ejemplo 351) a partir de 4-metoxi-2-metilanilina, 2-amino-4- (5-metoxi-2-metilanilino) -6- (3, 4-dimetoxi-fenil) pirido [3, 2-d] pirimidina (ejemplo 352) a partir de 5-metoxi-2-metilanilína, - 2-amino-4- (2-etoxianilino) -6 (3, 4-dimetoxifenil) pirido [3, 2-d]pirimidina (ejemplo 353) a partir de 2-etoxianilina (o-fenetidina) , 2-amino-4- (3-etoxianilino) -6- (3, 4-dimetoxi-fenil) pirido [3, 2-d] pirimidina (ejemplo 354) a partir de 3-etoxianilina (m-fenetidina) , 2-amino-4- (4-etoxianilino) -6- (3, 4-dimetoxi-fenil) pirido [3, 2-d] pirimidina (ejemplo 355) a partir de 4-etoxianilina (p-fenetidina) , y - 2-amino-4- (a-naftilamino) -6- (3, 4-dimetoxifenil ) pirido [3, 2-d] pirimidina (ejemplo 356) a partir de -naftilamina .

EJEMPLOS 357 a 367 - preparación de 2-acetamido-4-arilalquilamino-6- (3, 4-dimetoxifenil) pirido [3, 2-d]pirimidinas y 2-amino-4-arilalquilamino-6- (3, 4- dimetoxifenil ) pirido [3, 2- d] pirimidmas Se repitió el procedimiento de los ejemplos 26 a 36, excepto por el uso de otras arilalquilaminas (como se menciona más adelante para cada ejemplo) como materiales iniciales, y se logra un buen rendimiento de las siguientes 2-amino-4 -arlialquilamino-6- (3, 4-d?metox?-fenil) p?r?do[3,2-d] pinmidmas, cada vez a través del intermediario correspondiente que tiene el grupo 2-am?no protegido en forma de acetamido: - 2-am?no-4-benc?lammo-6- ( 3, 4-d?metox?fenil ) pindó [3, 2-d] pipmidma (ejemplo 357) a partir de bencilam a, 2-am?no-4- (2-metox?benc?lammo) -6- (3,4-dimetoxifenil) pindó [3, 2-d] pirimidma (ejemplo 358) a partir de 2-metox?benc?lam?na, 2-ammo-4- ( 3-metox?benc?lammo) -6- (3, 4-dimetoxifenil) pindó [3, 2-d] pirimidma (ejemplo 359) a partir de 3-metox?benc?lam?na, 2-am?no-4- ( 4-metox?benc?lammo) -6- (3, 4-dimetoxifenil) pindó [3, 2-d]p?r?m?dma (ejemplo 210) a partir de 4-metox?benc?lam?na, 2-am?no-4- (2-fluorobencilammo) -6- (3, 4-dimetoxifenil) pindó [3, 2-d] pinmidma (ejemplo 360) a partir de 2-fluorobencilamma, - 2-ammo-4- ( 3-fluorobencilammo) -6- ( 3, 4- dimetoxifenil) pirido [3, 2-d] pirimidina (ejemplo 361) a partir de 3-fluorobencilamina, 2-amino-4- (4~fluorobencilamino) -6- (3, 4-dimetoxifenil) pirido [3, 2-d] pirimidina (ejemplo 362) a partir de 4-fluorobencilamina, - 2-amino-4- (2-clorobencilamino) -6- (3, 4-dimetoxi-fenil ) pirido [3, 2-d] pirimidina (ejemplo 363) a partir de 2-clorobencilamina, - 2-amino-4- (3-clorobencilamino) -6- (3, 4-dimetoxi-fenil) pirido [3, 2-d] pirimidina (ejemplo 364) a partir de 3-clorobencilamina, - 2-amino-4- (4-clorobencilamino) -6- (3, 4-dimetoxi-fenil ) pirido [3, 2-d] pirimidina (ejemplo 365) a partir de 4-clorobencilamina, - 2-amino-4- (2-aminobencilamino) -6- (3, 4-dimetoxi-fenil ) pirido [3, 2-d] pirimidina (ejemplo 366) a partir de 2-aminobencilamina, 2-amino-4-difenilmetilamino-6- (3, 4-dimetoxi-fenil) pirido [3, 2-d] pirimidina (ejemplo 367) a partir de aminodifenilmetano, EJEMPLOS 368 a 378 - Preparación de 2-acetamido-4-alquilamino-6- (3, 4-dimetoxi-fenil] pirido [3, 2-d] pirimidinas y 2-amino-4-alquilamino-6- (3, 4-dimetoxifenil) pirido [3, 2-d] -pirimidinas Se repitió el procedimiento de los ejemplos 26 a 36, excepto por el uso de otras alquilaminas (como se menciona más adelante para cada ejemplo) como materiales iniciales, y se logra un buen rendimiento de las siguientes 2-amino-4 -alguilamino-6- (3, 4-dimetoxifenil ) pirido [ 3 , 2-d] -pirimidinas, cada vez a través del intermediario correspondiente que tiene el grupo 2-amino protegido en forma de acetamido: 2-amino-4- ( 1, 2-diaminopropil ) -6- (3, 4 -dimetoxi-fenil ) pirido [3, 2-d] pirimidina (ejemplo 368) a partir de 1, 2-diaminopropano, 2-amino-4- (1, 3-diaminopropil) -6- (3, 4-dimetoxi-fenil) pirido [3, 2-d] pirimidina (ejemplo 369) a partir de 1, 3-diaminopropano, - 2-amino-4- (1, 4-diaminobutil) -6- (3, 4-dimetoxi-fenil) pirido [3, 2-d] pirimidina (ejemplo 370) a partir de 1, 4-diaminobutano, 2-amino-4- (1, 5-diaminopentil) -6- (3, 4-dimetoxi-fenil ) pirido [3, 2-d] pirimidina (ejemplo 371) a partir de 1 , 5-diaminopentano, 2-amino-4- (1, 6-diaminohexil) -6- (3, 4-dimetoxi-fenil) pirido [3, 2-d] pirimidina (ejemplo 372) a partir de 1, 6-diaminohexano, 2-amino-4- (1, 2-diaminociclohexil ) -6- (3, 4-dimetoxifenil) pirido [3, 2-d] pirimidina (ejemplo 373) a partir de 1, 2-diaminociclohexano, 2-amino-4- (1, 7-diaminoheptil) -6- (3, 4-dimetoxi-fenil) pirído [3, 2-d] pirimidina (ejemplo 374) a partir de 1, 7-diaminoheptano, - 2-amino-4- (1, 8-diaminooctil) -6- (3, -dimetoxi-fenil) pirido [3, 2-d] pirimidina (ejemplo 375) a partir de 1, 8-diaminooctano, 2-amino-4- (1, 9-diaminononil ) -6- (3, 4-dimetoxi-fenil) pirido [3, 2-d] pirimidina (ejemplo 376) a partir de 1 , 9-diamiñononano, 2-amino-4- (1, 10-diaminodecil) -6- (3, -dimetoxi-fenil) pirido [3, 2-d] pirimidina (ejemplo 377) a partir de 1 , 10-diaminodecano, y - 2-amino-4- (1, 12-diaminododecil) -6- (3, 4-dimetoxi fenil) pirido [3, 2-d] pirimidina (ejemplo 378) a partir de 1,12-diaminododecano .

EJEMPLO 379 - actividad inhibidora de fosfodiesterasa-4 Se preparó un extracto de fosfodiesterasa-4 (PDE- 4) a partir de células U937 cultivadas, entonces las células fueron lisadas y homogenizadas . Después de la homogenización, el sobrenadante fue recolectado por centrifugación y cargado sobre una columna de Sephacril S-200. Las fracciones que se encontró contenían actividad de PDE-4 fueron usadas en el procedimiento de ensayo posterior. La actividad inhibidora de PDE-4 de algunos derivados de pirido [3, 2-d] pirimidina descritos en los ejemplos previos ha sido evaluada usando un método dé dos pasos, isotópico, como sigue. El derivado a ser probado (en DMSO al 1%) fue combinado con 0.2 µg de enzima de PDE-4 y preincubado durante 15 minutos a 25°C en un amortiguador que contenía Tris-HCl 50mM y MgCl2 5mM a pH 7.5. Entonces se agregó [3H]AMP cíclico + cAMP marcado radioactivamente para proporcionar una concentración final de 1.01 µM y se incubó durante 20 minutos a 25°C. La enzima PDE-4 activa hidroliza al [3H]AMP cíclico en 5'-[3H]AMP. La reacción terminó incubando la mezcla de reacción a 100°C. Se agregó veneno de serpiente de Crotal us a trox (10 µl de 10 mg/ml) durante 10 minutos a 37°C para hidrolizar adicionalmente 5'-[3H]AMP en [3H] adenosina por el_ efecto de la nucleotidasa contenida en el veneno de serpiente. La reacción fue entonces terminada por la adición de 200 µL de una resina de intercambio aniónico (AG1-X2) la cual se une a todos los nucleótidos cargados excepto la [3H] adenosina . La resina se dejó sedimentar durante 5 minutos y entonces se tomaron 50 µl de la fase acuosa y se combinaron con 0.2 ml de fluidos de destello. La radiactividad de la solución fue medida usando un contador de destellos en estado líquido.

La Tabla 2 muestra los valores de CI50 (expresados en µM) , o el porcentaje de inhibición a cierta concentración, de algunos derivados de los ejemplos previos que han sido probados en este ensayo. Tabla 2 Ejemplo Derivado PDE-4 (% de inhibición) 4- [ (N-3-clorofenilcarbamoil) - 49% @ 10 µM piperacin-1-il] -6- (3-cloro-4- etoxifenil) -pirido [3, 2- d] pirimidina 84 4- [ (N-3-clorofenilcarbamoii) - 22% @ 10 µM piperacin-1-il] -6- (3, 4- diclocloro-fenil) -pirido [3, 2- d] pirimidina 91 2- (p-tolilamino-4- [ (N-3-metil- 10 µM (CI50. fenilcarbamoil) -piperacin-1-il] - 6- (3, 4 -dimetoxifenil) -pirido [3,2- d] pirimidina 108 4- (N-3-cloro-4-fluoro- 59% @ 0,2 µM fenilcarbamoil-piperacin-1-il) -6- (3, 4-dimetoxífenil) -pirido [3,2- d] pirimidina 109 4- [N-2-tienil-carbamoil) - @ 0, 09 µM piperacin-1-il] -6- (3, 4- dimetoxifenil) -pirido [3,2- d] pirimidina emplo Derivado PDE-4 (% de inhibición) 112 4- [N-3-clorofenil-carbamoil) - 56% @ 0, 07 µM piperacin-1-il] -6-3, 4- dimetoxifenil) -pirido [3,2- djpirimidina 113 4- [ (N-4-clorofenoxi-acetil) - 77% @ 0, 4 µM piperacin-1 -il]-6-(3,4- dimetoxifenil ) -piridoí3,2- d] pirimidina 117 4- [ (N-3-cloro-fenilcarbamoil ) - 54% @ 10 µM piperacin-1-il] -6- ( 3-metil-4 - metoxifenil) -pirido [3,2- d] pirimidina 118 4-[ (N-4-cloro-fenilcarbamoii) 62% @ 10 µM piperacin-1-il] -6- ( 3-metil-4 - metoxifenil ) -pirido [3, 2- d] pirimidina 120 4-1 (N-3-cloro-fenilcarbamoii) - 67% @ 0, 8 µM piperacin-1-il] -6- (3-metoxi- 4-etoxifenil) -pirido [3,2- d] pirimidina Tabla 2 (fin) EJEMPLO 380 - Ensayo anti-HCV/ensayo de Replicón Células Huh-5-2 [una línea celular con un replicón de HCV persistente 13891 uc-ubi-neo/NS3-3' J b .1; replicón con luciferasa de luciérnaga-ubiquitina-proteína de fusión neomicin fosfotransferasa y EMCV-IRES derivado de poliproteína de HCV NS3-5B] fueron cultivadas en un medio RPMI (comercialmente disponible de Gibco) suplementado con 10% de suero de carnero fetal, L-glutamina 2 mM (comercialmente disponible de Life Technologies), lx de aminoácidos no esenciales (comercialmente disponibles de Life Technologies); 100 IU/ml de penicilina, 100 µg/ml de estreptomicina y 250 µg/ml de G418 (Geneticina, comerclalmente disponible de Life Technologies). Las células fueron sembradas a una densidad de 7,000 células por pozo en una placa de observación de 96 pozos (comerclalmente disponible de Packard) en un medio que contenía los mismos componentes que se describieron anteriormente, excepto el G418. Se dejó que las células se adhirieran y proliferaran durante 24 horas. En ese momento, el medio de cultivo fue removido y se agregaron diluciones en serie de los derivados de pindó [3, 2-d] pirimid a a ser probados en un medio de cultivo careciente de G418. Se incluyó Interferón-a 2a (500 Ul) como control positivo. Las placas fueron incubadas adicioanlmente a 37 °C y 5% de C02 durante 72 horas. La replicación del replicón de HCV en células Huh-5 dio como resultado una actividad de luciferasa en las células. La actividad de luciferasa fue medida agregando 50µl de 1 x amortiguador de lisis Glo (comercialente disponible de Promega) durante 15 minutos seguidos por 50 µl de reactivo de ensayo de Luciferasa Steady-Glo (comerclalmente disponible de Promega) . La actividad de la luciferasa fue medida con un luminómetro y la señal en cada pozo individual fue expresada como un porcentaje de los cultivos no tratados. Se trataron cultivos paralelos de células Huh-5-2, sembradas a una densidad de 7,000 células/pozo de placas de cultivo celular de 96 pozos clásicas (comercialmente disponibles de Becton-Dickinson) en una forma similar excepto que no se agregó amortiguador de lisis Glo o reactivo de Luciferasa Steady-Glo. En su lugar se midió la densidad de cultivo por medio del método MTS (comercialmente disponible de Promega) . Los resultados de la tabla 3 se expresaron por medio de los siguientes datos: - la concentración citostática al 50% (CC50) , es decir, la concentración que da como reusltado una inhibición del 50% del crecimiento celular, y - la concentración efectiva al 50% (CE50) , es decir, la concentración que protege al 50% de la monocapa celular del efecto citopático inducido por virus. La tabla 3 muestra los valores de CE50 y CC50 (expresados en µM, es decir, µmol /l) de uno puntos derivados probados en este ensayo.

Tabla 3

Claims (7)

REIVINDICACIONES 1. Derivado de pirido (3, 2 -dj irimidina que tiene la fórmula general : donde : Ri se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, ácido carboxílico, acilo, tioacilo, alcoxicarbonilo, aciloxi, carbonato, carbamato, alquilo de C?-7, arilo, amino, acetamido, amino protegido en N, (mono- o di) alquilamino de C?-7, (mono- o di) arilamino, (mono- o di) cicloalquilamino de C3-?0, (mono- o di) hidroxi alquilamino de C?-7, (mono- o di) alquil de C?- arilamino, mercapto alquilo de C?_7, alquilaxi de C?-7, y grupos de fórmula R6-NR7R?2, donde R6 es un enlace o alquileno de C?-3, donde R7 y R12 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7, arilo, arilalquilo, cicloalquilo de C3-?0 y heteroarilo, o donde R7 y R12 juntos forman un heterociclo, R2 es seleccionado del grupo que consiste de (mono- o di-) alquilamino de C?-?2; monoarilamino; diarilamino; (mono- o di-) cicloalquilamino de C3-?0; (mono- o di-) hidroxi alquilamino de C?-7; (mono- o di-) alquilarilamino de C?-4; (mono- o di-) aril alquilamino de C?-4; morfolinilo; mercapto alquilo de C?-7; alcoxi de C?-7, homopiperacinilo y piperacinilo, donde el homopiperacinilo o piperacinilo está opcionalmente sustituido en N con un sustituyente R5 seleccionado del grupo que consiste de formilo, acilo, tioacilo, amida, tioamida, sulfonilo, sulfinilo, carboxilato, tiocarboxilato, acilo sustituido con amino, alcoxialquilo, cicloalquilo-alquilo de C3.?0, cicloalquilo de C3.10, dialquilaminoalquilo, alquilo sustituido con heterociclo, alquilo sustituido con acilo, alquilo sustituido con tioacilo, alquilo sustituido con amido, alquilo sustituido con tioamido, alquilo sustituido con carboxilato, alquilo sustituido con tiocarboxilato, (acilo sustituido con amino) alquilo, heterocíclico, éster de ácido carboxílico, (ú-cianoalquilo, éster ?-carboxílico, halo alquilo de C?-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2.7, arilalquenilo, ariloxialquilo, arilalquilo y arilo, donde la porción arilo de cada uno de los radicales arilalquenilo, ariloxialquilo, arilalquilo y arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C?-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2.7, halo alquilo de C?-7, nitro, hidroxilo, sulfhidrilo, amino, alcoxi de C?-7, cicloalcoxi de C3-?0, ariloxi, arilalquiloxi, oxiheterocíclico, alquiloxi sustituido con heterocíclico, tio alquilo de C?.7/ tio cicloalquilo de C3_10, tioarilo, tio-heterocíclico, arilalquiltio, alquiltio sustituido con heterocíclico, formilo, carbamoilo, tiocarbamoilo, ureido, tioureido, sulfonamida, hidroxilamino, alcoxiamino, mercaptoamino, tioalquilamino, acilamino, tioacilamino, ciano, ácido carboxílico o esteres o tioésteres o haluros o anhídridos o amidas de los mismos, ácido tiocarboxílico o esteres o tioésteres o haluros o anhídridos o amidas de los mismos, alquilamino, cicloalquilamino, alquenilamino, cicloalquenilamino, alquinilamino, arilamino, arilalquil-amino, hidroxialquilamino, mercaptoalquilamino, amino heterocíclico, hidracino, alquilhidracino y fenilhidracino; R3 y R4 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, grupos heteroarilo y arilo, donde los grupos heteroarilo o arilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de halógeno, alquilo de C?- , alquenilo de C2.7, alquinilo de C2.7, halo alquilo de C?-7, nitro, hidroxilo, sulfhidrilo, amino, alcoxi de C?-7, cicloalcoxi de C3-10, ariloxi, arilalquiloxi, oxiheterocíclico, alquiloxi sustituido con heterocíclico, tioalquilo de C?-7, tiocicloalquilo de C3-?0, tioarilo, tio-heterocíclico, arilalquiltio, alquiltio sustituido con heterocíclico, formilo, carbamoilo, tiocarbamoilo, ureido, tioureido, sulfonamido, hidroxilamino, alcoxi-amino, mercaptoamino, tioalquilamino, acilamino, tioacilamino, ciano, ácido carboxílico o esteres o tioésteres o haluros o anhídridos o amidas del mismo, ácido tiocarboxílico o esteres o tioésteres o haluros o anhídridos o amidas de los mismos, alquilamino, cicloalquilamino, alquenilamino, cicloalquenilamino, alquinilamino, arilamino, arilalquilamino, hidroxialquilamino, mercaptoalquilamino, amino heterocíclico, hidracino, alquilhidracino y fenilhidracino, siempre que R3 y R no sean ambos hidrógeno, y además siempre que R sea hidrógeno cuando R2 sea monoarilamino, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una forma isomérica estereoquímica de los mismos o un N-óxido de los mismos o un solvato de los mismos. 2. Derivado de pirido (3 , 2-d) pirimidina según la reivindicación 1, donde R4 es hidrógeno. 3. Derivado de pirido (3 , 2-d) pirimidina según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde Ri no es hidrógeno. 4. Derivado de pirido (3, 2-djpirimidina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde Ri es amino o acetamido. 5. Derivado de pirido (3, 2-d) pirimidina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R3 es un grupo arilo sustituido. 6. Derivado de pirido (3 , 2-d) pirimidina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde R es hidrógeno . 7. Derivado de pirido (3 , 2-d) irimidina según la reivindicación 1, donde R2 es un grupo piperacin-1-ilo, estando el grupo finalmente sustituido en la posición 4 con un sustituyente R5 donde R5 es seleccionado del grupo que consiste de: - C0R8 donde R8 es seleccionado de hidrógeno; alquilo de C?-7; cicloalquilo de C3-?0; arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C?-7, ciano y alcoxi de C?- ; heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; arilalquilo; ariloxialquilo; arilalcoxialquilo; alcoxialquilo; arilalcoxi; ariloxi; arilalquenilo; alquilo sustituido con heterocíclico; alquilamino y alquilarilamino; - CSR9, donde R9 se selecciona del grupo que consiste de alquilamino y ariloxi; - S02R?o, donde Rio es seleccionado del grupo cjue consiste de arilo y arilalquilo; y - RU/ donde Rn es seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C?-7, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, alcoxialquilo, alquilo sustituido con heterocíclico, cicloalquilalquilo, heterocíclico, cicloalquilo de C3-?0, alquilaminoalquilo, ariloxialquilo, alcoxiarilo, ?-cianoalquilo, ?-carboxilatoalquilo y carboxamidoalquilo . 8. Derivado de pirido (3 , 2-d) pirimidina que tiene la fórmula general: donde : - Ri se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de C?-7, arilo, amino, acetamido, amino protegido en N, (mono- o di) alquilamino de C?-7, (mono- o di) alquil-arilamino de C?-4, alquiloxi de C?-7, y grupos de fórmula R6-NR7R?2, donde R6 es un enlace o alquileno de C?-3, donde R7 y Ri2 juntos forman un heterociclo, R2 es seleccionado del grupo cjue consiste de (mono- o di-) alquilamino de C?-?2; monoarilamino; diarilamino; (mono- o di-) alquilarilamino de C?-4; (mono- o di-) aril alquilamino de C?- ; morfolinilo; mercapto alquilo de CL-7; alcoxi de C?-7, homopiperacinilo y piperacinilo, donde el homopiperacinilo o piperacinilo está opcionalmente sustituido en N con un sustituyente R5 seleccionado del grupo que consiste de acilo, alquilo sustituido con heterocíclico, heterocíclico, ariloxialquilo, arilalquilo y arilo, donde la porción arilo de cada uno de los radicales arilalquenilo, ariloxialquilo, arilalquilo y arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C?-7; R3 y R4 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, grupos heteroarilo y arilo, donde los grupos arilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C?- , hidroxilo, alcoxi de C?_7, cicloalcoxi de C3-?0, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una forma isomérica estereoquímica de los mismos o un N-óxido de los mismos o un solvato de los mismos. 9. Derivado de pirido [3, 2-d] pirimidina seleccionado del grupo que consiste de: - 2-cloro-4- (4- [3-metilfenil) amino] carbonil] piperacin-1-il) -6- (3, 4-dimetoxifenil) pirido [3, 2-d] pirimidina 2-dimetilamino-4- (4- [3-metilfenil) amino] carbonil] piperacin-1-il) -6- (3 , 4-dimetoxifenil) pirido [3 , 2-d] pirimidina - 2- [ (N-hidroxietil) morfolino] -4- (4- [3-metil-fenil) amino] carbonil] piperacin-1-il) -6- (3 , 4 -dimetoxifenil) pirido [3,2-d] pirimidina 2- (l-metil-2-pirrolidino-etoxi) -4 (4- [3-metil-fenil) amino] carbonil] piperacin-1-il) -6- (3 , -dimetoxifenil) -pirido (3 , 2-d] pirimidina 2- (2-fenoxietoxi) -4- (4- [3-metilfenil) amino] carbonil] piperacin-1-il) -6- (3 , 4-dimetoxifenil) pirido [3 , 2-d] pirimidina 2-fenil-4- (4- [3-metilfenil) amino] carbonil] -piperacin-1-il) -6- (3, 4-dimetoxifenil) pirido [3, 2-djpirimidina 2-acetamido-4- (1, 2, 4-triazolil) -6- (3,4-dimetoxifenil) -pirido] 3, 2-d] pirimidina 2-amino-4- [4- (etoxicarbonil) piperidin-1-il] -6-(3 , 4 -dimetoxifenil) pirido [3, 2d] pirimidina - 2-amino-4- [3,4- (metilendioxi) anilina] -6- (3,4-dimetoxifenil) pirido [3 , 2d] pirimidina 2-amino-4- (N-metil-piperacino) -6- (3,4-dimetoxifenil) -pirido [3 , 2-d] pirimidina 2-amino-4 (tienil-2-metilamino) -6(3, 4-dimetoxi-fenil) -pirido [3, 2-d] piridimina- 2,4-diamina 2-amino-4- [4- (2-aminoetil) morfolino] -6- (3,4-dimetoxifenil) -pirido [3 , 2-d] pirimidina 2-amino-4- [2- ( minometil)piridino] -6- (3,4-dimetoxifenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina - 2, 4-diamino-6- (3, 4-dimetoxifenil) pirido [3, 2-d] pirimidina 2-amino-4- (4- { [ (3-metilfenil) amino] carbonil} piperacin-1-il) -6- (3 , 4 -dimetoxifenil) -pirido [3 , 2-d] pirimidina - 2 amino-4- [N- (2-tiazolil) -amida del ácido 2 - (piperacin-1-il) acético] -6- (3 , 4-dimetoxifenil) pirido [3 , 2-d] pirimidina - 2-morfolino-4 [ (N-3-metil-fenilcarbamoil-piperacin-1-il] -6- (3 , 4-dimetoxifenil) -pirido [3 , 2-d] pirimidina - 2-butoxi-4 [ (N-3-metil-fenilcarbamoil) piperacin-

1-il] -6- (3 , 4-dimetoxifenil) -pirido [3 , 2-d] pirimidina - 2-metoxi-4 [ (N-3-metil-fenilcarbamoil) iperacin-1-il] -6- (3, 4 -dimetoxifenil) -pirido (3,2-d] pirimidina 2- (p-tolilamino) -4- [ (N-3-metilfenilcarbamoil) -pipera-cin-1-il] -6- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -pirido [3 , 2-d] -pirimidina 2- [ (3-cloro-4-fluoro-anilino) -4- [ (N-3-metil-fenilcarbamoil) -piperacin-1-il] -6- (3 , 4-dimetoxifenil) pirido [3 , 2-d] pirimidina - 2, 4-diamino-6- (4-hidroxi-3-matoxifenil) pirido- [3 , 2-d] pirimidina 2, 4 -diamino-6- (3-cloro-4-metoxifenil) -pirido [3,2-d] pirimidina 2-amino-4- [ (N-4-fluoro-fenil-carbamoil) -piperacin-1-il] -6- (4 -hidroxi-3 -metoxi-fenil) -pirido [3 , 2-d] pirimidina - 4- (4 -metil-fenil-piperacin-1-il) -6 (3 , 4-dimetoxi fenil) -pirido [3 , 2-dJ irimidina 2-acetamido-4- (N-piperacin-1-il) -6- (1, 4-benzo-dioxan-fenil) pirido [3 , 2-d] pirimidina - 2-amino-4- (morfolino) -6(1, 4-benzodioxano-fenil) pirido [3 , 2-d] pirimidina - 2-acetamido-4- (1, 2 , 4-triazolil) -6- (3 , 4-dicloro-fenil) irido [3, 2-d] pirimidina - 2-acetamido-4- (1, 2, 4-triazolil) -6- (4-fluoro- fenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina 2-acetamido-4- (1,2, 4-triazolil) -6- (1, 4 -benzodioxan) -pirido [3 , 2-d] pirimidina - 2-acetamido-4- (1, 2, 4-triazolil) -6- (3, 4-metilen-dioxifenil) -pirido [3, 2d]pidmidina - 2-amino-4 [ (N-4-cloro-bencilcarbamoil) piperacin-1-il] -6- (4-fluorofenil) pirido [3 , 2-d] pirimidina 2 amino-4- [N- (2-tiazolil) -amida del ácido 2-(piperacin-1-il) acético] -6- (3 , 4 -metilendioxifenil) -pirido- [3,2-d] pirimidina -2-amino-4- [N- (3 -metil-fenil-carbamoil) piperacin-1-il] -6- (3 , 4-metilendioxifenil) -pirido (3 , 2-d] pirimidina 2-amino-4- [N- (3-metil-fenil-carbamoil) -piperacin-1-il] -6- (3, 4-diclorofenil) pirido [3,2-d] pirimidina - 2-amino-4- [N- (3-metil-fenil-carbamoil) -piperacin-1-il] -6- (1, 4 -benzodioxan) pirido [3, 2-d] pirimidina 2 amino-4- [N- (2-tiazolil) -amida del ácido 2-(piperacin-1-il) acético] -6- (1, 4 -benzodioxan) pirido [3 , 2-d] pirimidina 2 amino-4- [N- (2-tiazolil) -amida del ácido 2- (piperacin-1-il) acético] -6- (3, 4-diclorofenil) pirido [3,2-d] pirimidina 2-acetamido-4- [ (S) -3- (Boc-amino) pirrolidin] -6-cloro-pirido [3,2-d] piridi ina - 2-amino-4- [ (S) -3- (Boc-amino) pirrolidin] -6- cloro-pirido [3 , 2-d] pirimidina 2-amino-4- [ (S) -3- (Boc-amino) pirrolidin] -6-cloro-pirido(3, 2-d) pirimidina 2-amino-4- [ (S) -3- (Boc-amino) pirrolidin] -6-(3, 4-dimetoxifenil) -pirido [3, 2d] pirimidina 2-amino-4- [ (S) -3- (amino) pirrolidin] -6- (3,4-dimetoxifenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina 2-amino-4- [3- (S) -4-cloro-fenoxi-acetil-amino) -pirrolidin-1-il] -6- (3 , 4-dimetoxifenil) -pirido [3 , 2-d] pirimidina 2-amino-4- [3- (S) -3-metil fenil carbamoil pirrolidin-1-il] -6- (3 , 4-dimetoxifenil) -pirido (3 , 2-d] pirimidina 2-acetamido-4- [ (R) -3-Boc-aminopirrolidin-l-il] -6-cloro pirido [3, 2-d] pirimidina 2-amino-4-l (R) -3-Boc-aminopirrolidin-l-il) ] -6-(3 , 4-dimetoxifenil) -pirido [3 , 2-d] pirimidina - 2-amino-4- [ (l-Boc-piperidin-4-il) amino] -6- (3,4-dimetoxifenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina - 2-amino-4- [ (l-Boc-piperidin-3-il) amino] -6- (3 , 4-dimetoxifenil) -pirido [3 , 2d] pirimidina - 2-amino-4- [ (l-Cbz-piperidin-3-il) amino] -6- (3,4-dimetoxifenil) -pirido [3 , 2-d] pirimidina 2-amino-4- [ (R) -3-aminopirrolidín-l-il] -6- (3,4-dimetoxifenil) -pirido [3 , 2-d] pirimidina 2-amino-4- [3- (R) - (3-matilfenilcarbamoil) -pirrolidin-1-il] -6- (3, 4-dimetoxifenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina - 2-amino-4- [ (3-metilfenilcarbamoil) etilendiamin-1-N-il] -6- (3 , 4-dimetoxifenil) -pirido [3 , 2-d] pirimidina 2-amino-4- [ (3-metilfenilcarbamoil) -3-amino-propano-amino-1-N-il] -6- (3 , 4-dimetoxifenil) -pirido (3 , 2-d] -pirimidina 2-amino-4- [1- (3-metilfenilcarbamoil)piperidin-4-il) amino] -6- (3, 4-dimetoxifenil) -pirido [3 , 2-d] pirimidina 2-amino-4- [ (3-metilfenilcarbamoilpiperidin-3-il) amino) -6- (3 , 4-dimetoxifenil] -pirido [3 , 2-d] pirimidina - 2-amino-4 [2- (4-clorofenoxi-acetil-etilendiamin-1-N-il] -6- (3 , 4-dimetoxifenil) -pirido [3 , 2-d] pirimidina - 2-amino-4- [3-N- (4-clorofenoxi-acetil) -3-amino-propan-amin-1-N-il] -6- (3 , 4-dimetoxifenil) -pirido [3 , 2-d] pirimidina -2-amino-4- [ (3- (R) - (4 -clorofenoxiacetil-amino) -pirrolidin-1-il] -6- (3 , 4 -dimetoxifenil) -pirido [3 , 2-d] pirimidina 2-amino-4- [ (isobutilamida de ácido 3-carboxílico) -piperidin-1-il] -6- (3 , 4-dimetoxifenil) -pirido [3,2-d] pirimidina 2-amino-4- (4-clorofenil-4-hidroxipiperidin-l-il) -6- (3 , 4-dimetoxi-fenil) pirido [3 , 2-d] irimidina 2-amino-4- [4- (N-2-feniletilacetamid-2-il) piperacin-1-il] -6- (3 , 4dimetoxifenil) -pirido [3 , 2-d] pirimidina 2-amino-4- [3- (4-acetilpiperacin-l-il) -propan-3-ono-l-il-amino] -6- (3 , 4-dimetoxifenil) -pirido [3 , 2-d] pirimidina -2-amino-4 (N-pirrolidinil-acetamid-2-il-piperacin 1-il) -6- (3 , 4-dimetoxifenil) pirido [3 , 2-d] pirimidina 2-amino-4- (N-piridinilacetamid-2-il-piperacin-1-il) -6- (3, 4-dimetoxifenil) pirido (3, 2-d] pirimidina 2-amino-4- [N- (piperacino) -acetil-morfolino] -6- (3, 4-dimetoxifenil) -pirido [3 , 2-djpirimidina 2-amino-4- [2-amino-l- (4-metil-piperacin-l-il) -etanon] -6- (3 , 4 -dimetoxifenil) -pirido [3 , 2-d] pirimidina - 2-acetamido-4- [ (N-piridin-3-il-acetamid) -2-il-piperacin-l-i] ] -6- (3 , 4-dimetoxifenil) -pirido [3,2-d] pirimidina 2-acetamido-4- [ (N-metil-N-fenilacetamid) -2-il-piperacin-1-il] -6- (3, 4-dimetoxifenil) -pirido (3, 2-d] pirimidina 2-acetamido-4-benciloxi-6-cloro-pirido [3,2-d] pirimidina 2-amino-4-benciloxi-6- (o-fluorofenil) -pirido-[3 , 2-d] pirimidina - 2-amino-4-benciloxi-6- (m-fluorofenil) -pirido- [3 , 2-d] pirimidina 2-amino-4-benciloxi-6- (p-fluorofenil) -pirido- [3 , 2-d] pirimidina 2-amino-4- (1, 8-diaminooctil) -6- (3, 4-dimetoxi-fenil) pirido [3, 2-djpirimidina 2-amino-4- (1, 9-diaminononil) -6- (3 , 4-dimetoxi-fenil) pirido [3,2-d] pirimidina 2-amino-4- (1, 10-diaminodecil) -6- (3, 4-dimetoxi-fenil) pirido [3,2-d] pirimidina - 2-amino-4 (1, 12-diaminododecil) -6- (3, 4-dimetoxifenil) pirido [3, 2-d] pirimidina 2-acetamido-4- (1,2, 4-triazolil) -6- (3-metil-4-metoxifenil) pirido- [3 , 2-d] pirimidina 2-acetamido-4- (1,2, 4-triazolil) -6- (3-cloro-4-metoxi-fenil) pirido- [3, 2-d] pirimidina 2-acetamido-4- (1,2, 4-triazolil) -6- (3 -cloro-4-etoxi-fenil) pirido- [3, 2-d] pirimidina 2-acetamido-4- (1,2, 4-triazolil) -6- (3-fluoro-4-etoxi-fenil) pirido- [3 , 2-d] pirimidina - 2-acetamido-4- (1, 2 , 4-triazolil) -6- (3-metil-4-fluoro-fenil) pirido- [3 , 2-d] pirimidina - 2-acetamido-4- (1, 2 , 4-triazolil) -6- (3, 4-diclorofenil) pirido- [3 , 2-d] pirimidina 2-acetamido-4- (1,2, 4-triazolil) -6- (3,4-(metilendioxi) fenil) pirido [3, 2-d] pirimidina 2-acetamido-4- (1,2, 4-triazolil) -6- (1,4-benzodioxan-fenil) pirido [3, 2-d] pirimidin-4 (3H) ona. 10. Derivado de pirido [3, 2-d] pirimidina según la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste de: - 4- [ (2-fenoxietil) -piperacin-1-il] -6- (3, 4-dimetoxifenil) -pirido [3 , 2-d] pirimidina, 4- (4- [3-metilfenil) amino] carbonil] iperacin-1 il) -6- (3 , 4-dimetoxifenil) -pirido [3 , 2-d] pirimidina, 2-metil-4- (4- [3-metilfenil) amino] carbonil] piperacin-1-il) -6- (3,4-dimetoxifenil) -pirido [3, 2-djpirimidina, 2-dimetilamino-4- (4- [3-metilfenil) amino] carbonil] piperacin-1-il) -6- (3,4- dimetoxifenil)pirido [3, 2-dJ pirimidina, 2- [ (N-hidroxietil) morfolino] -4- (4- [3-metilfenil) amino] carbonil] piperacin-1-il) -6- (3, 4-dimetoxifenil) pirido [3, 2-d] pirimidina, 2- (l-metil-2-pirrolidin-etoxi) -4- (4- [3-metil-fenil) amino] carbonil] piperacin-1-il) -6- (3, 4-dimetoxifenil) pirido [3 , 2-d] pirimidina, 2- (2-fenoxietoxi) -4- (4- [3-metilfenil) amino] carbonil] piperacin-1-il) -6- (3 , 4-dimetoxifenil) pirido [3,2-dj pirimidina, 2-fenil-4- (4- [3-metilfenil) amino] carbonil] piperacin-1-il) -6- (3, 4-dimetoxi-fenil)pirido [3, 2-d] pirimidina, 2-amino-4-morfolino-6- (3 , 4-dimetoxifenil) -pirido [3 , 2-d] pirimidina,

2 -amino-4- isopropoxi- 6- (3 , 4 -dimetoxifenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina, 2-amino-4-fenoxietoxi-6- (3,4-dimetoxifenil) -pirido [3,2-d] pirimidina, - 2-amino-4- (4- [

3-metilf enil) amino] carbonil] piperacin- 1-il) -6- (3,

4 -dime toxi -fenil) -pirido [3 ,2-d] pirimidina, - 2-amino-4- [ (4-etil éster carboxílico) piperidin-1-il] -6- (3 , 4-dimetoxif enil) pirido [3 , 2-d] pirimidina, - 2-amino-4- (m-tolilamino) -6- (3 , 4-dimetoxif enil) -pirido [3, 2-d] pirimidina, - 2-amino-4-benzodioxolanilamino-6- (3, 4 -dimetoxifenil) -pirido [3 , 2-d] pirimidina, 2-amino-4- (m-bromofenilamino) -6- (3, 4 -dimetoxifenil) -pirido [3, 2-d] irimidina, - 2-amino-4- (4-metilpiperacin-l-il) -6- (3 , 4-dimetoxif enil) -pirido [3 , 2-d] pirimidina, 2-amino-4- (tien-2- ilmetil) amino- 6- (3, 4 -dimetoxifenil) -pirido [3, 2 -djpirimidina, 2-amino-4- (2 -N-morf olinoetil) amino- 6- (3, 4 -dime toxi -fenil) -pirido [3,2-d] pirimidina, 2-amino-4- (2, 2-dimetoxietil) amino-6- (3, 4 -dimetoxifenil) -pirido [3,2-d] pirimidina, 2-amino-4- (piridin-2-ilmetil)amino-6- (3, 4 -dimetoxifenil) -pirido [3,2-d] pirimidina, - 2-amino-4- (2-cloro-

5-metoxif enil) amino-

6- (3 , 4- dimetoxifenil) -pirido [3 , 2-d] irimidina, 2-amino-4- (4 -a inociclohexilamino) -6- (3, 4-dimetoxifenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina, 2 -N-morfoliniletoxi-4- (4- [3-metilfenil) amino] -carbonil] piperacin-1-il) -6-cloro-pirido [3, 2-d] pirimidina, y 2-cloro-4- (4- [3-metilfenil) amino] carbonil] -piperacin-1-il) -6- (3, 4-dimetoxifenil) -pirido [3, 2-d] pirimidina. 11. Composición farmacéutica que comprende uno o más soportes farmacéuticamente aceptables y un derivado de pirido (3, 2-d) pirimidina que tiene la fórmula general: donde : - Ri se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, ácido carboxílico, acilo, tioacilo, alcoxicarbonilo, aciloxi, carbonato, carbamato, alquilo de C?-7, arilo, amino, acetamido, amino protegido en N, (mono- o di) alquilamino de C?_7, (mono- o di) arilamino, (mono- o di) cicloalquilamino de C3-?0, (mono- o di) hidroxi alquilamino de C?-7, (mono- o di) alquil de C?-4 arilamino, mercapto alquilo de C?-7, alquilaxi de C?-7, y grupos de fórmula R6-NR7R?2, donde R6 es un enlace o alquileno de C?-3, donde R7 y R?2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7, arilo, arilalquilo, cicloalquilo de C3_?0 y heteroarilo, o donde R7 y Ri2 juntos forman un heterociclo, - R2 es seleccionado del grupo que consiste de (mono- o di-) alquilamino de C?-?2; monoarilamino; diarilamino; (mono- o di-) cicloalquilamino de C3-?0; (mono-o di-) hidroxi alquilamino de C?-7; (mono- o di-) alquilarilamino de C?-4; (mono- o di-) aril alquilamino de C?- ; morfolinilo; mercapto alquilo de C?- ; alcoxi de C?-7, homopiperacinilo y piperacinilo, donde el homopiperacinilo o piperacinilo está opcionalmente sustituido en N con un sustituyente R5 seleccionado del grupo que consiste de formilo, acilo, tioacilo, amida, tioamida, sulfonilo, sulfinilo, carboxilato, tiocarboxilato, acilo sustituido con amino, alcoxialquilo, cicloalquilo-alquilo de C3-?0, cicloalquilo de C3-?0, dialquilaminoalquilo, alquilo sustituido con heterociclo, alquilo sustituido con acilo, alquilo sustituido con tioacilo, alquilo sustituido con amido, alquilo sustituido con tioamido, alquilo sustituido con carboxilato, alquilo sustituido con tiocarboxilato, (acilo sustituido con amino) lquilo, heterocíclico, éster de ácido carboxílico, ?-cianoalquilo, éster Gú-carboxílico, halo alquilo de C?-7, alquenilo de C2.7, alquinilo de C2_7, arilalquenilo, ariloxialquilo, arilalquilo y arilo, donde la porción arilo de cada uno de los radicales arilalquenilo, ariloxialquilo, arilalquilo y arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C?- , alquenilo de C2_7/ alquinilo de C2-7, halo alquilo de C?_7, nitro, hidroxilo, sulfhidrilo, amino, alcoxi de C?-7, cicloalcoxi de C3_?0, ariloxi, arilalquiloxi, oxiheterocíclico, alquiloxi sustituido con heterocíclico, tio alquilo de C?-7, tio cicloalquilo de C3-?0, tioarilo, tio-heterocíclico, arilalquiltio, alquiltio sustituido con heterocíclico, formilo, carbamoilo, tiocarbamoilo, ureido, tioureido, sulfonamida, hidroxilamino, alcoxiamino, mercaptoamino, tioalquilamino, acilamino, tioacilamino, ciano, ácido carboxílico o esteres o tioésteres o haluros o anhídridos o amidas de los mismos, ácido tiocarboxílico o esteres o tioésteres o haluros o anhídridos o amidas de los mismos, alquilamino, cicloalquilamino, alquenilamino, cicloalquenilamino, alquinilamino, arilamino, arilalquilamino, hidroxialquilamino, mercaptoalquilamino, amino heterocíclico, hidracino, alquilhidracino y fenilhidracino; - R3 y R4 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, grupos heteroarilo y arilo, donde los grupos heteroarilo o arilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de halógeno, alquilo de C?-7, alquenilo de C2.7, alquinilo de C2.7, halo alquilo de C?-7, nitro, hidroxilo, sulfhidrilo, amino, alcoxi de C?-7, cicloalcoxi de C3-?0, ariloxi, arilalquiloxi, oxiheterocíclico, alquiloxi sustituido con heterocíclico, tioalquilo de C?-7, tiocicloalquilo de C3-?0, tioarilo, tioheterocíclico, arilalquiltio, alquiltio sustituido con heterocíclico, formilo, carbamoilo, tiocarbamoilo, ureido, tioureido, sulfonamido, hidroxilamino, alcoxi-amino, mercaptoamino, tioalquilamino, acilamino, tioacilamino, ciano, ácido carboxílico o esteres o tioésteres o haluros o anhídridos o amidas del mismo, ácido tiocarboxílico o esteres o tioésteres o haluros o anhídridos o amidas de los mismos, alquilamino, cicloalquilamino, alquenilamino, cicloalquenilamino, alquinilamino, arilamino, arilalquilamino, hidroxialquilamino, mercaptoalquilamino, amino heterocíclico, hidracino, alquilhidracino y fenilhidracino, siempre que R3 y R4 no sean ambos hidrógeno, y además siempre que R sea hidrógeno cuando R2 es monoarilamino, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una forma isomérica estereoquímica de los mismos o un N-óxido de los mismos o un solvato de los mismos. 12. Composición farmacéutica según la reivindicación 11, que comprende además uno o más fármacos biológicamente activos que son seleccionados del grupo que consiste de fármacos inmunosupresores y/o inmunomoduladores, fármacos antineoplásicos, inhibidores de fosfodiesterasa-4 y agentes antivirales. 13. Derivado de pirido (3, 2-djpirimidina para usarse en el tratamiento de una enfermedad mediada por la actividad de fosfodiesterasa-4 en un paciente. 14. Derivado de pirido (3, 2-djpirimidina según la reivindicación 13, donde la enfermedad es la disfunción eréctil.