MX2007007361A - Tensoactivos polimerizables y su uso como comonomeros que forman dispositivos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere al uso de tensoactivos polimerizables como comonomeros en la formacion de dispositivos oftalmicos tales como lentes de contacto, lentes intraoculares, implantes corneales, etc.

Description

TENSOACTIVOS POLIMERIZABLES Y SU USO COMO COMONOMEROS QUE FORMAN DISPOSITIVOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención describe el uso de poloxámeros polimerizables y poloxaminas como comonómeros, en la formación de dispositivos poliméricos tales como lentes de contacto, lentes intraoculares, bio-filtros, etc. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los copolí eros de bloque de poloxámero son compuestos conocidos y están en general, disponibles bajo la marca comercial PLURONIC . Los poloxámeros tienen en general, la siguiente fórmula general: HO(C2H40)a(C3H60)b(C2H40)aH Los poloxámeros inverso también son copolímeros de bloque conocidos y en general, tienen la siguiente fórmula general : HO (C3H60) b (C2H40) a (C3H50) bH en donde a y b son de longitudes variantes. Los poloxámeros y poloxámeros inverso tienen grupos hidroxilo terminales finales que pueden ser funcionalizados. REF. :182984 Un ejemplo de un poloxámero funcionalizado terminal final es el poloxámero dimetacrilato (dimetacrilato Pluronic F-127), como se describe en la Solicitud de Patente Estadounidense No. 2003/0044468 por Cellesi et al. La Patente Estadounidense No. 6,517,933, describe copolímeros terminados de glicidilo de polietilenglicol y propilenglicol. Los poloxámeros y poloxámeros inverso, son tensoactivos con valores HLB variantes basados en los valores variantes de a y b, a representa el número de unidades poli (oxido de etileno) hidrofílicas (PEO), estando presentes en la molécula y b representa el número de unidades poli (óxido de propileno) hidrofóbicas (PPO), estando presentes en la molécula. Mientras los poloxámeros y poloxámeros inverso son considerados por ser moléculas difuncionales (basadas en los grupos hidroxilo terminales) , también están disponibles en una forma tetrafuncional conocida como poloxaminas, de nombre comercial TETRONIC . Por poloxaminas, las moléculas son copolímeros de bloque tetrafuncionales que terminan en grupos hidroxilo primarios y ligados por una diamina central. Las poloxaminas tienen la siguiente estructura general : HO(C2H40)B(C3H6?)b 3H6O)b(C2H4O)0H HO(C2H40)a(C3HfiO)b (CjH*0)b(C2H4?)aH Las poloxaminas inversa también son conocidas y tienen valores HLB variantes, basados en las relaciones relativas de a hasta b. Los poliéteres que están presentes en la superficie de sustratos, han sido ampliamente conocidos por inhibir la adhesión bacteriana y reducir la cantidad de deposición de lípidos y proteínas (superficie no incrustante) . En la presente invención, se han modificado químicamente el poloxámero y copolímeros de bloque de poloxamina (BASF Corp.) e incluyen formulaciones que forman dispositivos oftálmicos . Los dispositivos médicos tales como lentes oftálmicos pueden en general, ser subdivididos en dos clases principales, es decir, hidrogeles y no hidrogeles. Los no hidrogeles no absorben cantidades apreciables de agua, mientras los hidrogeles pueden absorber y retener agua en un estado en equilibrio. Los hidrogeles son ampliamente usados como materiales para lentes de contacto blandos. Se sabe que incrementando la hidrofilicidad de la superficie de los lentes de contacto, se mejora la humectabilidad de los lentes de contacto. Esto en cambio, está asociado con comodidad de uso mejorada de los lentes de contacto. Adicionalmente, la superficie de los lentes puede afectar la susceptibilidad total de los lentes a la deposición de proteínas y lípidos del fluido lagrimal durante el uso de los lentes. Los depósitos acumulados pueden causar incomodidad al ojo o aún inflamación. En el caso de lentes de contacto de uso prolongado (es decir, lentes usados sin remoción diaria de los lentes antes de dormir) , la superficie es especialmente importante, puesto que los lentes de contacto de uso prolongado, deben ser diseñados para altos estándares de comodidad y biocompatibilidad sobre un periodo de tiempo prolongado. Estas nuevas formulaciones que tienen el potencial para proporcionar calidades mejoradas de superficie, son todavía deseables en este campo de la técnica . BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Las Figuras la y Ib, son espectros de espectroscopia de fotoelectrón de rayos-X (XPS) , de un material de muestra preparado de conformidad con la invención. Las Figuras 2 hasta 5, muestran la región de fotoelectrón de Carbono ls (Cls) del espectro de XPS de un material de muestra preparado de conformidad con la invención. Las Figuras 6-8 muestran la transparencia óptica medida a 500 nm (4mm de amplitud de ranura) sobre un espectrofotómetro de UV-visible para lentes que contienen PLURONICS y TETRONICS tanto modificados como no modificados.

La Figura 9 muestra los efectos de agregar un tensoactivo funcionalizado a la formulación de lentes en el módulo o resistencia lagrimal de los lentes resultantes. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Comonómeros y Oligómeros Ejemplos de biomateriales usados en la presente invención se muestran en las Patentes Estadounidenses Nos. 5,908,906 por Kunzler et al.; 5,714557 por Kunzler et al. 5,710,302 por Kunzler et al.; 5,708,094 por Lai et al. 5,616,757 por Bambury et al.; 5,610,252 por Bambury et al. 5,512,205 por Lai; 5,449,729 por Lai; 5,387,662 por Kunzler et al . , y 5,310,779 por Lai; en las cuales, las patentes se incorporan por referencia como se expone ampliamente en este documento . Los materiales rígidos gas permeables (RGP) , típicamente comprende un sistema de polímero reticulado que contiene menos de 5% en peso de agua. Los materiales RGP empleados de conformidad con la presente invención, incluyen aquellos materiales mostrados en las Patentes Estadounidenses Nos. 4,826,936 por Ellis; 4,463,149 por Ellis; 4,604,479 por Ellis; 4,686,267 por Ellis et al.; 4,826,936 por Ellis 4,996,275 por Ellis et al.; 5,032,658 por Barón et al. 5,070,215 por Bambury et al.; 5,177,165 por Valint et al. 5,177,168 por Barón et al.; 5,219,965 por Valint et al. 5,336,797 por McGee y Valint; 5,358,995 por Lai et al. 5,364,918 por Valint et al.; 5,610,252 por Bambury et al.; 5,708,094 por Lai et al; y 5,981,669 por Valint et al. U.S. Pat. No. 5,346,976 por Ellis et al., muestran un método preferido para elaborar un material de RGP. La invención es aplicable a una amplia variedad de materiales poliméricos, ya sea rígidos o blandos. Los materiales poliméricos especialmente preferidos, son lentes que incluyen, lentes de contacto, lentes infraoculares afáquicos y fáquicos e implantes corneales, aunque todos los materiales poliméricos que incluyen biomateriales están contemplados por estar dentro del alcance de esta invención. Los hidrogeles comprenden sistemas poliméricos reticulados, hidratados, que contienen agua en un estado en equilibrio. Tales hidrogeles podrían ser hidrogeles de silicona, los cuales tienen mayor contenido de agua que aproximadamente cinco por ciento en peso y más comúnmente entre aproximadamente diez hasta aproximadamente ochenta por ciento en peso. Tales materiales son usualmente preparados polimerizando una mezcla que contiene al menos, un monómero que contiene siloxano y al menos un monómero hidrofílico. Las unidades monoméricas que contienen siloxano aplicables para uso en la formación de hidrogeles de silicona, son bien conocidas en la técnica y se proporcionan numerosos ejemplos en las Patentes Estadounidenses Nos.: 4,136,250; 4,153,641; 4,740,533; 5,034,461; 5,070,215; 5,260,000; 5,310,779; y 5,358,995. Sin embargo, el uso de monómeros que contienen siloxano que tienen ciertos grupos laterales fluorados, es decir, -(CF2)-H, se han encontrado por mejorar la compatibilidad entre unidades monoméricas que contienen siloxano e hidrofílicas, como se describe en las Patentes Estadounidenses Nos. 5,387,662 y 5,321,108. Tensoactivos Funcionalizados El poloxámero y/o poloxamina son funcionalizados para proporcionar la reactividad deseada en el extremo terminal de la molécula. La funcionalidad se puede variar y es determinada basada en el uso propuesto de los copolímeros de bloque que contienen PEO y PPO funcionalizados. Esto es, los copolímeros de bloque que contienen PEO y PPO, se hacen reaccionar para proporcionar la funcionalidad de extremo terminal que es complementaria con el dispositivo propuesto que forma mezcla de monómero. Por copolímeros de bloque, significa definir el poloxámero y/o poloxamina por tener dos o más bloques en su(s) es truc tura ( s ) polimérica ( s ) .

La selección del grupo de extremo funcional es determinada por el grupo funcional de la molécula reactiva en la mezcla monomérica. Por ejemplo, si la molécula reactiva contiene un grupo de ácido carboxílico, el glicidil metacrilato puede proporcionar un grupo de extremo metacrilato. Si la molécula reactiva contiene funcionalidad hidroxi o amino, el isocianato etilmetacrilato o cloruro de (met ) acriloi lo puede proporcionar un grupo de extremo metacrilato y vinil cloroformiato puede proporcionar un grupo de extremo vinilo. Una amplia variedad de combinaciones adecuadas de grupos de extremo etilénicamente insaturados y moléculas reactivas, será aparente para aquellos de habilidad ordinaria en la técnica. Por ejemplo, el grupo funcional puede comprender una porción seleccionada de amina, hidrazina, hidrazida, tiol (grupos nucleofílicos), ácido carboxílico, éster carboxílico, incluyendo éster imida, ortoéster, carbonato, isocianato, isotiocianato, aldehido, cetona, tiona, alquenilo, acrilato, metacrilato, acrilamida, sulfona, maleimida, disulfuro, yodo, epoxi, sulfonato, tiosul fonato , silano, alcoxilano, halosilano y fosforamidato. Ejemplos más específicos de estos grupos incluyen, éster o carbonilo succinimidilo, éster o carbonato imidazolilo, éster o carbonato benzotriazol, p-ni trofenilcarbonato , vinilsulfona , cloroet i 1 sul fona , vinilpiridina, piridil disulfuro, yodoacetamida , glioxal, diona, mesilato, tosilato y tresilato. También incluidos están otros derivados de ácidos carboxílicos activados, así como también derivados hidratos o protegidos de cualquiera de las porciones anteriores (por ejemplo, aldehido, hidrato, hemiacetal, acetal, hidrato de cetona, hemicetal, cetal, tiocetal, tioacetal) . Los grupos electrof ílicos preferidos incluyen succinimidilcarbonato , éster succinimidilo, maleimida, carbonato de benzotriazol, glicidil éter, imidazoil éster, p-nitrofenil carbonato, acrilato, tresilato, aldehido y disulfuro de ortopiridilo. Las secuencias de reacción mencionadas anteriormente, están propuestas para ser ilustrativas no limitantes. Los ejemplos de secuencias de reacción por las cuales los copolímeros de bloque que contienen PEO y PPO pueden ser de extremo funcionalizado, se proporcionan posteriormente: Bis-epóxido Dimetacrilato Diisocianato Pluronic F127 o Diisocianato Pluronic F127 Además, se proporciona en este documento, ciertos ejemplos ejemplares pero no limitantes, de reacciones para proporcionar términos funcionalizados para copolímeros de bloque que contienen PEO y PPO. Se entiende que uno de habilidad ordinaria en la técnica, podrá ser capaz de determinar otros métodos de reacción sin acoplarse en una cantidad indebida de experimentación. También se debe entender que cualquier molécula de copolímero de bloque particular, muestra solamente una longitud de cadena de una población polidispersa del material referenciado. Los copolímeros de bloque que contienen PEO y PPO, son actualmente preferidos. Uno de tal copolímero que puede ser usado con el método de la invención, es Pluronic® F127, un copolímero de bloque que tiene la estructura [ (óxido de polietileno) 99- (óxido de polipropileno) 66- (óxido de polietileno) 99] . Los grupos hidroxilo terminal del copolímero, son funcionalizados para permitir la reacción del copolímero con otro dispositivo que forma monómeros. Aditivos que Forman Dispositivo y Comonómeros La composición polimerizable puede, además, como sea necesario y dentro de los límites, sin perjudicar el propósito y efecto de la presente invención, contener varios aditivos tales como antioxidante, agente colorante, absorbedor ultravioleta y lubricante. En la presente invención, la composición polimerizable puede ser preparada usando, de conformidad con el uso final y similar, de los artículos poliméricos de forma resultante, uno o al menos dos de los comonómeros y oligómeros anteriores y tensoactivos funcionalizados: y, cuando la ocasión lo demanda, uno o más agentes de reticulación. En donde los artículos poliméricos son formados para por ejemplo, productos médicos en particular lentes de contacto, la composición polimerizable es adecuadamente preparada de uno o más de los compuestos de silicio, por ejemplo, siloxanil (met ) acrilato, siloxanil (met) acrilamida y oligómeros de silicio, para obtener lentes de contacto con alta permeabilidad de oxígeno. La mezcla de monómero de la presente invención, puede incluir constituyentes adicionales tales como, agentes de reticulación, agentes humectantes internos, unidades monoméricas hidrofílicas, agentes de endurecimiento, y otros constituyentes como es bien conocido en la técnica. Aunque no se requiera, composiciones dentro del alcance de la presente invención, pueden incluir agentes de endurecimiento, preferiblemente en cantidades de menos de aproximadamente 80 por ciento en peso, por ejemplo, desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 80 por ciento en peso, y más típicamente, desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 60 por ciento en peso. Ejemplos de agentes de endurecimiento adecuados se describen en la Patente Estadounidense No. 4,327,203. Estos agentes incluyen acrilato o metacrilatos de cicloalquilo, tales como: metilacrilato y metacrilato, t-butilciclohexilmetacrilato, isopropilciclopentilacrilato, t-pentilciclo-heptilmetacrilato, t-butilciclohexilacrilato, isohexilciclopentilacrilato y metilisopentilciclooctilacrilato. Ejemplos adicionales de agentes de endurecimiento adecuados se describen en la Patente Estadounidense No. 4,355,147. Esta referencia describe acrilatos o metacrilatos policíclicos, tales como: isobornilacrilato y metacrilato, diciclopentadienilacrilato y metacrilato, adamantilacrilato y metacrilato, e isopinocanfilacrilato y metacrilato. Ejemplos adicionales de agentes de endurecimiento se proporcionan en la Patente Estadounidense No. 5,270,418. Esta referencia describe alquilhidroxil cicloalquilacrilatos, metacrilatos, acrilamidas y metacrilamidas. Ejemplos representativos incluyen: 4-t-butil-2-hidroxiciclohexilmetacrilato (TBE) ; 4-t-butil-2-hidroxiciclopentilmetacrilato; metacriloxiamino-4-t-butil-2-hidroxiciclohexano; 6-isopentil-3-hidroxiciclohexilmetacrilato; y metacriloxiamino-2-isohexil-5-hidroxiciclopentano . También se pueden usar agentes humectantes internos para incrementar la humectabilidad de tales composiciones de hidrogel. Ejemplos de agentes humectantes internos adecuados incluyen, N-alquienoil trialquilsililaminatos como se describe en la Patente Estadounidense No. 4,652,622. Estos agentes pueden ser representados por la fórmula general : CH2 = C(E)C(0)N(H)CH(G) (CH2) qC (0) OSi (V) 3 en donde : E es hidrógeno o metilo, G es (CH2)rC(0)0Si (V3) o hidrógeno, V es metilo, etilo o propilo, q es un número entero de 1 a 15, r es un número entero de 1 a 10, q+r es un número entero de 1 a 15, posteriormente referido como NATA. Acriloxi y metacriloxi- , ácidos amino mono y dicarboxílicos, posteriormente NAA, imparten características humectantes deseables a la superficie a polímeros de polisiloxano, pero precipitan de las mezclas de monómeros que no contienen monómeros de siloxano antes que la polimerización se complete. El NAA puede ser modificado para formar trialquilsilil esteres, los cuales son más fácilmente incorporados en polímeros de polisiloxano. Los NATA preferidos son trimetilsilil-N-metacriloxiglutamato, trietilsilil-N-metacriloxiglutamato, trimetil-N-metacriloxi- 6-aminohexanoato, trimetilsilil-N-metacriloxiaminododecanoato, y bis-trimetil-silil-N-metacriloxiaspartato. Los agentes humectantes preferidos también incluyen ácidos acrílicos y metacrílicos, y derivados de los mismos. Típicamente, tales agentes humectantes comprenden menos de 5 por ciento en peso de la composición. Otros agentes humectantes internos preferidos incluyen, oxazolonas como se describe en la Patente Estadounidense No. 4,810,764, por Friends, et al., publicada el 7 de Marzo de 1989, contenidos de las cuales están incorporados por referencia en este documento. Estos agentes humectantes internos preferidos, específicamente incluyen 2-isopropenil-4, 4-dimetil-2-oxazolin-5-ona (IPDMO), 2-vinil-4, 4-dimetil-2-oxazolin-5-ona (VDMO) , ciclohexan espiro-4'-(2 ' isopropenil-2 ' -oxazol-5 ' -ona) (IPCO), ciclohexan-espiro-4'-(2'-vinil-2'-oxazol-5'-ona) (VCO), y 2- (1-propenil) -4, 4-dimetil-oxazol-5-ona (PDMO) . La preparación de tales oxazolonas se conoce en la técnica y se describe en las Patentes Estadounidenses Nos. 4,810,764. Estos agentes humectantes internos preferidos tienen dos características importantes las cuales los hacen agentes humectantes particularmente deseables: (1) son relativamente no polares y son compatibles con los monómeros hidrofóbicos (los polisiloxanos y los agentes de endurecimiento), y (2) son convertidos a ácidos amino altamente polares en hidrólisis media, los cuales imparten características humectantes sustanciales. Cuando se polimerizan en la presencia de otros componentes, se forma un copolímero. Estos agentes humectantes internos se polimerizan a través del doble enlace carbono-carbono con los extremos tapados de los monómeros de polisiloxano, y con los agentes humectantes para formar materiales copoliméricos, particularmente empleados en dispositivos biomédicos, especialmente lentes de contacto. Como se indica, las composiciones de hidrogel sujetas, incluyen unidades monoméricas hidrofílicas. Ejemplos de unidades monoméricas hidrofílicas apropiadas incluyen aquellas descritas en las Patentes Estadounidenses Nos. 4,259,467; 4,260,725; 4,440,918; 4,910,277; 4,954,587 4,990,582; 5,010,141; 5,079,319; 5,310,779; 5,321,108 5,358,995; 5,387,662; todas las cuales se incorporan en este documento por referencia. Ejemplos de monómeros hidrofílicos preferidos incluyen monómeros que contienen acrílico como vinilo, tales como monómeros que contienen acrílico, metacrílico, itacónico, estirílico, acrilamido, metacrilamido y vinilo hidrofílicos. Monómeros hidrofílicos preferidos pueden ser ya sea que contienen acrílico o vinilo. Tales monómeros hidrofílicos pueden ellos mismos, ser usados como agentes de reticulación. El término monómeros "que contienen vinilo" o "tipo vinilo", se refieren a monómeros que contienen el agrupamiento vinilo (CH2=CQH) , y son en general, altamente reactivos. Tales monómeros que contienen vinilo hidrofílicos, se conocen por polimerizar relativamente de manera fácil. Monómeros "que contienen acrílico" o "tipo acrílico", son aquellos monómeros que contienen el grupo acrílico representado por la fórmula: en donde X es preferiblemente hidrógeno o metilo y Y es preferiblemente -0--, --OQ--, --NH--, --NQ-y --NH(Q)--, en donde Q es típicamente un grupo alquilo o alquilo sustituido. Tales monómeros se conocen por polimerizar fácilmente . Monómeros que contienen vinilo hidrofílico preferidos, los cuales pueden ser incorporados en los hidrogeles de la presente invención incluyen, monómeros tales como N-vinillactamas (por ejemplo, N-vinilpirrolidona ( VP) ) , N-vinil-N-metilacetamida, N-vinil-N-etilacetamida, N-vinil-N-etilformamida, N-vinilformamida, con NVP siendo el más preferido . Monómeros que contienen acrílico hidrofílico preferido los cuales pueden ser incorporados en el hidrogel de la presente invención incluyen, monómeros hidrofílicos tales como N, N-dimetilacrilamida (DMA), 2-hidroxietilmetacrilato, glicerolmetacrilato, 2-hidroxietilmetacrilamida, ácido metacrílico y ácido acrílico, con DMA siendo el más preferido. Los monómeros hidrofílicos etilénicamente insaturados adecuados incluyen, polioxialquilenos etilénicamente insaturados, poliacrilamidas, polivinilpirrolidonas, alcoholes polivinílicos, poli (hidroxietilmetacrilato) o poli (HEMA) y N-alquil-N-vinilacetamida . Se puede proporcionar insaturación etilénica por grupos (meta) acrilato, (met) acrilamida, estirenilo, alquenilo, vinilcarbonato y vinilcarbamato. Los macromonómeros hidrofílicos preferidos incluyen, metoxipolioxietilen etacrilatos de pesos moleculares desde 200 hasta 10,000, más preferidos son metoxipolioxietilen metacrilatos de intervalo de peso molecular de 200 hasta 5,000 y más preferidos son metoxipolioxietilen metacrilatos de intervalo de peso molecular de 400 hasta 5,000. Los macromonómeros hidrofílicos preferidos adicionales incluyen, metacrilatos de poli (N-vinilpirrolidona) de pesos moleculares de 500 a 10,000. Más preferidos son poli (metacrilatos de N-vinilpirrolidona) de pesos moleculares de 500 a 5,000 y más preferidos son poli (N-vinilpirrolidona) metacrilatos de pesos moleculares de 1000 hasta 5,000. Otros macromonómeros hidrofílicos preferidos incluyen, poli (metacrilatos de N,N-dimetilacrilamida) de pesos moleculares de 500 hasta 10,000. Más preferidos son poli (metacrilatos de N,N-dimetilacrilamida) de pesos moleculares de 500 hasta 5,000 y más preferidos son poli (metacrilatos de N,N-dimetilacrilamida) de pesos moleculares de 1000 hasta 5,000. Los monómeros hidrofóbicos etilénicamente insaturados adecuados incluyen, (met) acrilatos de alquilo, (met ) acrilamidas de N-alquilo, vinilcarbonatos de alquilo, vinilcarbamatos de alquilo, (met ) acrilatos de fluoroalquilo, (met ) acrilamidas de N-fluoroalquilo, vinilcarbonatos de N-fluoroalquilo, vinilcarbamatos de N-fluoroalquilo, (met) acrilatos que contienen silicona, (met) acrilamidas, vinilcarbonatos, vinilcarbamatos, monómeros estirénicos [seleccionados del grupo que consiste de estireno, a-metilestireno, p-metilestireno, p-t-butilmonocloroestireno, y p-t-butildicloroestireno] y poli [ (met) acrilatos de oxipropileno] . Monómeros hidrofóbicos preferidos incluyen, metil metacrilato, dodecil metacrilato, octafluoropentil metacrilato, hexafluoroisopropil metacrilato, perfluorooctil metacrilato , metacrioiloxipropiltris ( trimetilsiloxi ) silano (TRIS) . Cuando se incorporan en la invención tanto un monómero que contiene vinilo como un monómero que contiene acrílico, se puede usar un agente de reticulación adicional que tiene un grupo polimerizable tanto vinilo como acrílico, tal como los reticuladores los cuales son el sujeto de la Patente Estadounidense No. 5,310,779, publicada el 10 de Mayor de 1999, contenido completo de la cual se incorpora por referencia en este documento. Tales reticuladores ayudan a proporcionar el copolímero resultante totalmente curable por UV. Sin embargo, el copolímero podría también ser curado solamente por calentamiento, o con un régimen de calor y UV combinado. Los iniciadores foto y/o térmicos, requeridos para curar el copolímero, se incluirán en la mezcla de monómero, como es bien sabido por aquellos expertos en la técnica. Otros agentes de reticulación los cuales pueden ser incorporados en el hidrogel que contiene silicona que incluye aquellos descritos previamente. Otras técnicas para incrementar la humectabilidad de composiciones también pueden ser usadas dentro del alcance de la presente invención, por ejemplo, técnicas de tratamiento de superficie de plasma, las cuales son bien conocidas en el arte. Composiciones de hidrogel particularmente preferidas comprenden, desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 50 por ciento en peso de poloxámeros y/o poloxaminas funcionalizadas, desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 30 por ciento en peso de poloxámeros y/o poloxaminas, y desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 4.9% en peso de poloxámeros y/o poloxaminas funcionalizadas. Una ventaja de usar menos de 5% de poloxámeros y/o poloxaminas funcionalizadas es que la transmisión óptica del dispositivo, tiende a disminuir a concentraciones superiores de poloxámeros y/o poloxaminas funcionalizadas. Las mezclas de monómeros empleadas en esta invención, pueden ser fácilmente curadas a formas deseadas por métodos convencionales tales como, polimerización por UV, o polimerización térmica, o combinaciones de los mismos, como se usa comúnmente en la polimerización de compuestos etilénicamente insaturados. Iniciadores de polimerización térmica de radical libre representativo, son peróxidos orgánicos tales como peróxido de acetilo, peróxido de lauroilo, peróxido de decanoilo, peróxido de estearoilo, peróxido de benzoilo, peroxipivalato de t-butilo, peroxidicarbonato y similares, empleados en una concentración de aproximadamente 0.01 hasta 1 por ciento en peso de la mezcla de monómero total. Iniciadores UV representativos son aquellos conocidos en el campo tales como, benzoin metiléter, benzoin etiléter, DAROCUR 1173, 1164, 2273, 1116, 2959, 3331 (EM Industries) e IGRACUR 651 y 184 (Ciba-Geigy) . La polimerización de los poloxámeros y/o poloxaminas de extremo funcionalizado con otros comonómeros, son realizados en general (con agentes de reticulación) , en la presencia de un diluyente. El producto de polimerización entonces estará en la forma de un gel. Si el diluyente es no acuoso, el diluyente debe ser removido del gel y recolocado con agua a través del uso de protocolos de extracción e hidratación, bien conocido por aquellos de habilidad ordinaria en la técnica. También es posible realizar la polimerización en la ausencia de diluyente, para producir un xerogel. Estos xerogeles pueden entonces, ser hidratados para formar los hidrogeles como es bien sabido en la técnica. Además de los iniciadores de polimerización mencionados anteriormente, el copolímero de la presente invención también puede incluir otros monómeros como será aparente por uno de habilidad ordinaria en la técnica. Por ejemplo, la mezcla de monómero puede incluir colorantes, o agentes absorbedores UV tales como aquellos conocidos en la técnica de lentes de contacto. La presente invención proporciona materiales los cuales pueden ser útilmente empleados para la fabricación de prótesis tales como válvulas cardíacas y lentes intraoculares, películas, dispositivos quirúrgicas, válvulas cardíacas, sustitutos de bazos, dispositivos intrauterinos, membranas y otras películas, diafragmas, implantes quirúrgicos, bazos sanguíneos, úteros artificiales, tejido de mama artificial y membranas propuestas para entrar en contacto con el fluido corporal fuera del cuerpo, por ejemplo, membranas para diálisis renal y máquinas para corazón/pulmón y similares, catéteres, protectores bucales, revestimientos para dentadura, dispositivos oftálmico y especialmente, lentes de contacto. Los polímeros de esta invención pueden ser formados en dispositivos oftálmicos por procesos de fusión por rotación (tales como aquellos descritos en las Patentes Estadounidenses Nos. 3,408,429 y 3,496,254), moldeo por fusión, corte por torno, o cualquier otro método conocido para elaborar los dispositivos. La polimerización se puede conducir ya sea en un moldeo giratorio, o un molde estacionario que corresponde a una forma deseada. El dispositivo oftálmico puede ser además, sometido a acabado mecánico, conforme la ocasión lo demande. La polimerización también se puede conducir en un molde o recipiente apropiado para formar botones, placas o varillas, las cuales pueden entonces, ser procesados (por ejemplo, cortados o pulidos vía torno o láseres) , para dar un dispositivo oftálmico que tiene una forma deseada. Cuando se usa en la formación de lentes de contacto de hidrogel (blandos) , se prefiere que los hidrogeles sujeto tengan contenidos de agua desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 90 por ciento en peso. Además, se prefiere que tales hidrogeles tengan un módulo desde aproximadamente 20 g/mm2 hasta aproximadamente 150 g/mm2, y más preferiblemente desde aproximadamente 30 g/mm2 hasta aproximadamente 100 g/mm2. Como una ilustración de la presente invención, se proporcionan posteriormente, varios ejemplos. Estos ejemplos sirven solamente para ilustrar además, ciertos aspectos de la invención y no deben ser construidos como limitantes de la invención.

EJEMPLOS Ejemplo 1. Síntesis de tensoactivos funcionalizados Se colocaron 6.00 g de PLURONIC F127 en un matraz de fondo redondo y se secó a fondo vía destilación azeotrópica de tolueno (100 ml) . El matraz de fondo redondo se ajustó entonces con un condensador a reflujo y la reacción se cubrió con manto con gas de Nitrógeno. Se agregó tetrahidrofurano anhidro (THF) (60 ml) al matraz y se agregó la reacción enfriada a 5°C con 15 equivalentes (basado en base a los grupos finales hidroxilo) de tiretilamina (TEA) (2.0 ml) . Se gotearon 1.4 ml de cloruro de metacrioilo (15 equivalentes) en la mezcla de reacción a través de un embudo de adición y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y después se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción entonces se calentó a 65°C por 3 horas. Se filtró la sal precipitada (TEA-HCl) de la mezcla de reacción y lo filtrado se concentró a un volumen de aproximadamente 355 ml y se precipitó en heptano frío. Dos precipitaciones adicionales se realizaron para reducir la cantidad de sal de TEA-HCl a menos de 0.2% en peso. El análisis de RMN del polímero final mostró más de 90% de conversión de los grupos finales de hidroxilo a los grupos finales metacrilados . Ejemplo 2. Síntesis de epóxidos tensoactivos Se colocaron 10.00 gramos de PLURONIC F38 (2.13E-03 mol) en matraz de fondo redondo y se secó a fondo vía destilación azeotrópica de tolueno y después se disolvió en 100 ml de THF. Se agregaron 10 equivalentes de NaH sólido en el matraz (0.51 gm; 2.13E-02 mol) . Después, se agregaron 1.67 ml de epiclorohidrina (2.13E-03 mol) a la mezcla de reacción y se mezcló bien y la mezcla de reacción se calentó a reflujo por 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se agregó una cucharada de sulfato de magnesio y gel se sílice para remover algo de agua. Se mezcló bien por 5 minutos y después se filtraron los insolubles. Lo filtrado se concentró a aproximadamente 30 ml de volumen final y el producto se precipitó en heptano y se aisló por filtración. La RMN confirmó la presencia de grupos epóxido en el término del polímero. Ejemplo 3. Purificación de tensoactivos funcionalizados Diferentes PLURONICS y TETRONICS, tienen que ser purificados por diferentes técnicas, dependiendo de su capacidad para precipitarse y su solubilidad en agua. La técnica de purificación usada para cada ejemplo se lista en la tabla siguiente: Tabla de PLURONICS y TETRONICS dimetacrilados -la columna de método se refiere al método que puede ser usado para purificar el tensoactivo funcionalizado resultante. Prec significa que el polímero puede ser disuelto en tetrahidrofurano (THF) y precipitado en hexano, con varias precipitaciones que conducen al producto puro (3x) . La diálisis del tensoactivo funcionalizado soluble en agua en peso molecular 500-1000 de corte de entubado de diálisis seguido por secado por congelamiento, es una técnica viable para purificación de todo el PLURONICS y TETRONICS soluble en agua. Centrífugo significa que el tensoactivo funcionalizado es agitado en agua y el tensoactivo funcionalizado insoluble en agua es entonces aislado por centrifugación y decantación de la capa acuosa superior. En la columna Soluble en agua, + significa que el tensoactivo funcionalizado es soluble en agua y - significa que es soluble en agua . 00 En los ejemplos anteriores, las abreviaturas usadas son descritas posteriormente, a menos que se especifique de otro modo, todos los números representan partes en peso: Tint = Tinte de visibilidad DAROCUR 1173 - iniciador UV Ácido vinal- auxiliares en humectación Nonanol - Diluyente V2D25 - Macrómonómero de Silicio M2D25 - Macromonómero de Silicio NVP- Crea Gel Hidrofílico TRIS-VC - Monómero de Silicio IMVT - tinte de visibilidad usado en lentes Glicerina - Diluyente EGDMA - Reticulador HEMA - Crea Gel Hidrofílico HEMA VC - Reticulador TBE - Incrementa la Resistencia al Rasgado Se prepararon varias formulaciones como se describe en los Ejemplos 4-13. Las formulaciones de muestra se fundieron entre moldes de polipropileno o preparadas como botones polimerizados que son después tornados para proporcionar los lentes muestreados.

Ejemplo 14. Análisis de Superficie de Muestras Pre y PostEsterilizadas La superficie de los lentes de contacto, preparadas de algunas de las formulaciones descritas como Ejemplos 4-14 en la tabla previa, se examinaron usando espectroscopia de fotoelectrón de rayos X (XPS) y Espectrometría de Masa de Ion Secundario (SIMS) . Los lentes se midieron tanto antes de la esterilización por autoclave y después de varios ciclos de esterilización. Como se muestra en la Figura la (superior) , el ensanchamiento del pico Cls en el espectro XPS (contribución de incremento de C-O) en las muestras etiquetadas con F127 al 3% antes de la esterilización, y F127-DM al 1% después de 2 ciclos de esterilización, demuestran la presencia de PLURONIC F127. Se puede ver también que, cuando se usa el F127 no polimerizable, la contribución de C-0 en el espectro Cls, se disminuye e invierte nuevamente al sustrato original . La Figura 1 b(fondo), muestra el pico de 59 Daltons en el espectro SIMS, que también puede ser usado para confirmar la presencia del PLURONIC funcionalizado en el material. Las claves adicionales que resultan de estos estudios se resumen abajo: 1) En el estado seco, el C-0 domina la porción de fotoelectrón de carbono ls del espectro para todos los lentes pre-esterilizados, mostrando que el PLURONIC o TETRONIC es detectado por XPS. 2) Cuando se usa el PLURONIC F127 no modificado como un aditivo, la carencia de contribución de C-0 en el espectro XPS, indica que F127 no está ampliamente presente después de la esterilización en autoclave. (El espectro se invierte nuevamente a la formulación de hidrogel original sin agregar F127) (Véase Figura la) . 3) Aún después de ciclos de esterilización múltiple (autoclaveado 2x) , el PLURONIC dimetacrilado (F127-DM) , esta todavía presente en la superficie de los lentes (confirmado por XPS y SIMS) . (Véase Figura la) . Ejemplo 15. Análisis de XPS de la familia completa de PLURONIC y TETRONICS en una formulación de lentes Los lentes de hidrogel que tienen el PLURONICS y TETRONICS modificados, incluidos en su formulación (descrito como ejemplos 6 de la tabla anterior), se analizaron usando XPS. Se analizaron tres secciones de tanto la superficie anterior (lado de los lentes que encara al aire) como la superficie posterior (lado de lentes en contacto con los ojos). Los resultados son resumidos en las Figuras 2 hasta 5, las cuales muestran la región de fotoelectrón de Carbono ls (Cls) del espectro XPS. El valor HLB para cada tensoactivo mostrado, se proporciona como el número entre paréntesis siguiente al rastro espectral particular. Las tendencias generales evidentes en la región Cls, son que el ensanchamiento del pico demuestra la presencia de PLURONIC/TETRONIC por la contribución mejorada de C-0. Como la relación HLB se disminuye, existe un incremento en la actividad superficial de los tensoactivos funcionalizados (concentración mayor) . De los datos examinados, como las relaciones HLB del PLURONIC o TETRONIC agregados se disminuyen, el contenido de nitrógeno es mayormente reducido (y ocasionalmente aún enmascarado) en la superficie con un incremento correspondiente en relaciones C/N. Tomados en conjunto, esto demuestra que la superficie es mayormente enriquecida con PLURONIC/TETRONIC (véase Figuras 2-5) . Ejemplo 16 - Estudio de Transparencia Óptica Usando una formulación para lentes de contacto de hidrogel, se notó que cuando se incorporan PLURONICS y TETRONICS no modificados en los lentes durante la polimerización, que después de la hidratación, los lentes podrían llegar a nublarse. Esto difiere de sus contrapartes metacriladas que mantienen la claridad óptica después de la hidratación. La transparencia óptica se midió a 500 nm (amplitud de división de 4nm) en un espectrofotómetro visible de UV para lentes que contienen tanto PLURONICS como TETRONICS modificados como no modificados y los resultados se muestran en las figuras 6 y 7. Se incorporaron PLURONICS y TETRONICS a 0.5%, 1.0%, 5.0% y 10% (porcentajes en peso). Como se muestra en las Figuras 6-8, en cada caso, las versiones metacriladas (barras oscuras) mantienen su claridad óptica, mientras los polímeros modificados causan rápidamente enturbamiento de los lentes (barras claras) . Ejemplo 17. Efecto de Agregar Tensoactivos Funcionalizados en Propiedades Mecánicas Para determinar si hubo un efecto de agregar un tensoactivo funcionalizado a la formulación de lentes en los módulos o resistencia al rasgado de los lentes resultantes, 5 lotes de lentes se proporcionaron para análisis. Estos incluyen un lote de control y cuatro lotes con 1% en peso de un tensoactivo funcionalizado agregado. (F127-DM; T904-TM; P12-DM; y L121-DM) . Se corrieron diez mediciones para cada lote para tanto resistencia al rasgado como módulo y los resultados se muestran posteriormente. Como se muestra en la Figura 9, dentro del error estadístico no hubo cambio real en el módulo o resistencia al rasgado de los lentes después de la adición de 1% en peso de tensoactivo funcionalizado. Las muestras anteriores están propuestas para ilustrar pero no limitar ciertas modalidades de la invención como se describe en las reivindicaciones adjuntas a esta. Por ejemplo, otros comonómeros que pueden ser agregados a las mezclas de comonómero de tensoactivo polimerizable, podrían ser obvios para uno de habilidad en la técnica. También, como los dispositivos oftálmicos adicionales son desarrollados, podría esperarse que los tensoactivos polimerizables también sean empleados en otros dispositivos oftálmicos. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (30)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Dispositivo oftálmico, caracterizado porque comprende : una mezcla de comonómero polimerizado que comprende al menos, un tensoactivo polimerizable seleccionado del grupo que consiste de poloxámeros que tienen al menos, un extremo terminal funcionalizado, poloxámeros inversos que tienen al menos, un extremo terminal funcionalizado, poloxaminas que tienen al menos, un extremo terminal funcionalizado, poloxaminas inversas que tienen al menos, un extremo terminal funcionalizado y mezclas de los mismos, en donde el tensoactivo polimerizable está presente en una mezcla de comonómero previo a la polimerización de al menos 10% en peso .

2. Dispositivo oftálmico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el dispositivo oftálmico es un lente de contacto.

3. Dispositivo oftálmico de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el lente de contacto es un lente de contacto rígido gas permeable.

4. Dispositivo oftálmico de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es un lente de contacto blando.

5. Dispositivo oftálmico de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es de contacto de hidrogel.

6. Dispositivo oftálmico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es un lente intraocular.

7. Dispositivo oftálmico de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque es un lente intraocular fáquico.

8. Dispositivo oftálmico de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque es un lente intraocular afáquico.

9. Dispositivo oftálmico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el dispositivo es un implante corneal .

10. Dispositivo oftálmico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende además como parte de la mezcla de comonómero, un compuesto de órgano silicio .

11. Dispositivo oftálmico de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el compuesto de silicio se selecciona del grupo que cosiste de siloxanil (met) acrilato, siloxanil (met) acrilamida, siloxinil vinilcarbamato, oligómeros de siloxano polimerizables y macromonómeros y mezclas de los mismos.

12. Dispositivo oftálmico de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque comprende además como parte de la mezcla de monómero, al menos un elemento seleccionado del grupo que consiste de agentes de reticulación, agentes humectantes internos, monómeros hidrofílicos y agentes de endurecimiento.

13. Dispositivo oftálmico de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque los monómeros hidrofílicos se seleccionan del grupo que consiste de monómeros que contienen acrílico, metacrílico, itacónico, estirenílico, acrilamido, metacrilamido y vinilo hidrofílicos, y mezclas de los mismos.

14. Dispositivo oftálmico de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque los monómeros hidrofílicos se seleccionan del grupo que consiste de monómeros que contienen el grupo acrílico representado por la fórmula : en donde X es preferiblemente hidrógeno o metilo y Y es preferiblemente -0--, --OQ--, --NH— , --NQ-y —NH(Q) — , en donde Q es típicamente un grupo alquilo o alquilo sustituido; y mezclas de los mismos.

15. Dispositivo oftálmico de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque los monómeros que contienen vinilo hidrofílico, se seleccionan del grupo que consiste de N-vinillactamas, N-vinilpirrolidona, N-vinil-N-metilacetamida, N-vinil-N-etilacetamida, N-vinil-N-etilformamida, N-vinilformamida y mezclas de los mismos.

16. Dispositivo oftálmico de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque los monómeros hidrofílicos se seleccionan del grupo que consiste de N,N-dimetilacrilamida, 2-hidroxietilmetacrilato, metacrilato de glicerol, 2-hidroxietilmetacrilamida, ácido metacrílico, ácido acrílico y mezclas de los mismos.

17. Dispositivo oftálmico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende como parte de la mezcla de comonómero, un monómero hidrofílico etilénicamente insaturado, seleccionado del grupo que consiste de polioxialquilenos etilénicamente insaturados, poliacrilamidas etilénicamente insaturadas, polivinilpirrolidonas etilénicamente insaturadas, alcoholes polivinílicos etilénicamente insaturados, poli (hidroxietilmetacrilato) etilénicamente insaturados, N-alquil-N-vinilacetamidas etilénicamente insaturadas y mezclas de los mismos.

18. Dispositivo oftálmico de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la insaturación etilénica se proporciona por un grupo seleccionado de grupos (met) acrilato, (met) acrilamida, estirenilo, alquenilo, vinilcarbonato, vinilcarbamato y mezclas de los mismos.

19. Dispositivo oftálmico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende monómeros hidrofóbicos.

20. Dispositivo oftálmico de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el monómero hidrofóbico se selecciona del grupo que consiste de (met) acrilatos de alquilo, (met) acrilamidas de N-alquilo, vinilcarbonatos de alquilo, vinilcarbamatos de alquilo, (met) acrilatos de fluoroalquilo, (met) acrilamidas de N-fluoroalquilo, vinilcarbonatos de N-fluoroalquilo, vinilcarbamatos de N-fluoroalquilo, (met) acrilatos que contienen silicona, (met) acrilamidas, vinilcarbonatos, vinilcarbamatos, monómeros estirénicos, tales como estireno, alfa-metilestireno, p-metilestireno, p-t-butilmonocloroestireno, y p-t-butildicloroestireno; (met) acrilatos de polioxipropileno, metilmetacrilato, dodecil metacrilato, octafluoropentil metacrilato, perfluorooctil metacrilato, metacrioiloxipropiltris ( trimetilsiloxi) silano (TRIS) y mezclas de los mismos.

21. Dispositivo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende iniciadores de polimerización térmica de radical libre, seleccionados del grupo que consiste de peróxidos orgánicos tales como peróxido de acetilo, peróxido de lauroilo, peróxido de decanoilo, peróxido de estearoilo, peróxido de benzoilo, peroxipivalato de t-butilo, peroxidicarbonato y mezclas de los mismos.

22. Dispositivo oftálmico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende un iniciador de UV.

23. Método para formar un dispositivo oftálmico caracterizado porque comprende: proporcionar una mezcla polimerizable que comprende una mezcla de comonómero que comprende al menos, un tensoactivo polimerizable seleccionado del grupo que consiste de poloxámeros que tienen al menos, un extremo terminal funcionalizado, poloxámeros inversos que tienen al menos, un extremo terminal funcionalizado, poloxaminas que tienen al menos, un extremo terminal funcionalizado, poloxaminas inversas que tienen al menos, un extremo terminal funcionalizado y mezclas de los mismos, en donde el tensoactivo polimerizable está presente en una mezcla de comonómero antes de la polimerización al menos de 10% en peso. someter la mezcla polimerizable a condiciones de polimerización; y, formar la mezcla polimerizable en la forma deseada del dispositivo oftálmico.

24. Método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la etapa de formado ocurre después de someter la mezcla polimerizable a condiciones de polimerización.

25. Método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la etapa de formado comprende corte, tornado, pulido y combinaciones de los mismos.

26. Método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque además comprende la etapa de colocar la mezcla polimerizable que comprende una mezcla de comonómero que comprende al menos, un tensoactivo polimerizable seleccionado del grupo que consiste de poloxámeros que tienen al menos un extremo terminal funcionalizado, poloxámeros inversos que tienen al menos un extremo terminal funcionalizado, poloxaminas que tienen al menos un extremo terminal funcionalizado, poloxaminas inversas que tienen al menos, un extremo terminal funcionalizado y mezclas de los mismos, en un molde antes de la etapa de someter la mezcla polimerizable a condiciones de polimerización.

27. Método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la etapa de polimerización se conduce en un molde seleccionado del grupo que consiste de moldes giratorios y moldes estacionarios.

28. Método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la etapa de polimerización se conduce en un molde o recipiente apropiado para formar botones, placas o varillas .

29. Método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque además comprende la etapa de hidratar la mezcla polimerizada.

30. Método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el dispositivo oftálmico formado se selecciona del grupo que consiste de lentes de contacto rígidos gas permeable, lentes de contacto blandos, lentes intraoculares, lentes intraoculares fáquicos, lentes intraoculares afáquicos e implantes corneales.