MX2007006816A

MX2007006816A - Derivados de fenilpiperazina con una combinacion de agonismo parcial del receptor de dopamina-d2 e inhibicion de la reabsorcion de serotonina.

Info

Publication number: MX2007006816A
Application number: MX2007006816A
Authority: MX
Inventors: Cornelis G Kruse; Jan-Willem Terpstra; Gustaaf J M Van Scharrenburg; Roelof W Feenstra; Axel Stoit; Maria L Pras-Raves; Andrew C Mccreary; Bernard J Van Vliet; Mayke B Hesselink
Original assignee: Solvay Pharm Bv
Priority date: 2004-12-08
Filing date: 2005-12-06
Publication date: 2007-07-24
Also published as: MX2007006818A; TW200634009A; ZA200704217B; CN101072560A; MX2007006815A; CN101119722A; CN101072559A; BRPI0518621A2; AR052147A1; BRPI0518862A2; CN101072558A; SA05260387B1; ZA200704219B; TW200634008A; TW200628457A; BRPI0518620A2; TW200626565A; MX2007006817A; SA05260391B1; AR052261A1

Abstract

La invencion se refiere a un grupo de derivados de fenilpiperazina con un doble modo de accion: inhibicion de la reabsorcion de serotonina y agonismo parcial de receptores de dopamina-D2; la invencion tambien se refiere al uso de un compuesto descrito en esta descripcion para la fabricacion de un medicamento que tiene un efecto beneficioso; los compuestos tienen la formula general (1): (ver formula (1)) donde los simbolos tienen los significados dados en la especificacion, y los tautomeros, estereoisomeros y N-oxidos de los mismos, como asi tambien las sales, hidratos y solvatos farmacologicamente aceptables de dichos compuestos de formula (1) y sus tautomeros, estereoisomeros y N-oxidos.

Description

DERIVADOS DE FENILPIPERAZINA CON UNA COMBINACIÓN DE AGONISMO PARCIAL DEL RECEPTOR DE DOPAMINA-D? E INHIBICIÓN DE LA REABSORCIÓN DE SEROTONINA MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a un grupo de nuevos derivados de fenilpiperazina con un doble modo de acción: inhibición de la reabsorción de serotonina y agonismo parcial de receptores de dopamina-D2. La invención también se refiere al uso de un compuesto descrito en esta descripción para la fabricación de un medicamento que tiene un efecto beneficioso. Un efecto beneficioso se describe en esta descripción o es aparente para una persona entendida en el arte a partir de la descripción y el conocimiento general comprendido en el arte. La invención también se refiere al uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad o condición. Más particularmente, la invención se refiere al uso de estos nuevos compuestos para el tratamiento de una enfermedad o condición descrita en esta descripción o aparente para una persona entendida en el arte a partir de la descripción y el conocimiento general comprendido en el arte. En las modalidades de la invención se usan compuestos específicos descritos en esta descripción para la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento de trastornos en los cuales están implicados receptores de dopamina-D2 y sitios de reabsorción de serotonina, o que pueden tratarse vía la manipulación de aquellos receptores objetivo. Compuestos con una acción doble de antagonistas de dopamina-D2 e inhibidores de reabsorción de serotonina se conocen de WO 00/023441 , WO 00/069424 y WO 01/014330. Esta combinación de actividades es útil para el tratamiento de esquizofrenia y otros trastornos psicóticos: posibilita un tratamiento más completo de todos los síntomas de la enfermedad (por ejemplo, síntomas positivos y síntomas negativos). El objeto de la presente invención fue proveer compuestos adicionales con una acción doble como antagonistas parciales de dopamina-D2 e inhibidores de reabsorción de serotonina. La invención se refiere a un grupo de nuevos compuestos de fórmula (1 ): donde: X = S u O, R es H, alquilo(C?-Cß), CF3, CH2CF3, OH u O-alquilo(C C6), R2 es H, alquilo(C?-C6), halógeno o ciano, R3 es H ó alqu¡lo(C-rC6), R4 es H, alquilo(C-?-C6), opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, T es una cadena de 2-7 átomos de carbono saturada o no saturada, donde un átomo de carbono puede estar reemplazado con un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo(C?-C3), CF3 ó CH2CF3, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, estando dicha cadena opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo(CrC3), halógeno, ciano, trifluorometilo, OCF3, SCF3, OCHF2 y nitro, Ar se selecciona entre los grupos: donde dicho grupo Ar además puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo(C?-C3), alcox C Cs), halógeno, ciano, trifluorometilo, OCF3, SCF3, OCHF2 y nitro, y en donde dichos grupos Ar que contienen un anillo de cinco miembros, el doble enlace en el anillo de cinco miembros puede estar saturado, y a los tautómeros, estereoisómeros y N-óxidos de los mismos, como así también a las sales, hidratos y solvatos farmacológicamente aceptables de dichos compuestos de fórmula (1 ) y sus tautómeros, estereoisómeros y N-óxidos. En los grupos "Ar", el punto representa el punto de unión del grupo "T". En la descripción de los sustituyentes, la abreviatura "alquilo(C-|. 3)" significa "metilo, etilo, n-propilo o isopropilo". Los profármacos de los compuestos arriba mencionados se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Los profármacos son agentes terapéuticos que son inactivos de por sí, pero que son transformados en uno o más metabolitos activos. Los profármacos son derivados biorreversibles de moléculas de fármacos, usados para superar algunas barreras que limitan la utilidad de la molécula del fármaco de origen. Estas barreras incluyen, pero no están limitadas a, solubilidad, permeabilidad, estabilidad, metabolismo presistémico y limitaciones del blanco (Medicinal Chemistry: Principies and Practice, 1994, Ed.: F. D. King, p. 215; J. Stella, "Prodrugs as therapeutics", Expert Opin. Ther. Patents, 14(3), 277-280, 2004; P. Ettmayer et al., "Lessons learned from marketed and investigational prodrugs", J. Med. Chem., 47, 2393-2404, 2004). Los profármacos, es decir los compuestos que al ser administrados a humanos por cualquier ruta conocida son metabolizados a compuestos que tienen la fórmula (1 ), pertenecen a la invención. Esto se refiere en particular a compuestos con grupos amino primarios o secundarios o hidroxi. Tales compuestos pueden hacerse reaccionar con ácidos orgánicos para proporcionar compuestos de fórmula (I) que presentan un grupo adicional que puede ser separado fácilmente después de la administración, por ejemplo, pero no estando limitado a, un grupo amidino, enamino, una base de Mannich, un derivado de hidroxil-metileno, un derivado de O-(aciloximetilencarbamato), carbamato, éster, amida o enaminona. Los N-óxidos de los compuestos arriba mencionados se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Las aminas terciarias pueden formar o no metabolitos de N-óxido. La medida en la cual tiene lugar la N-oxidación varía desde cantidades de trazas hasta una conversión casi cuantitativa. Los N-óxidos pueden ser más activos o menos activos que las aminas terciarias correspondientes. Mientras que los N-óxidos son reducidos fácilmente a sus aminas terciarias correspondientes mediante medios químicos, en el cuerpo humano esto ocurre en grados variables. Algunos N-óxidos sufren una conversión reductiva casi cuantitativa para formar las aminas terciarias correspondientes, en otros casos la conversión es meramente una reacción de trazas o aún completamente ausente. (M.H. Bickel: "The pharmacology and Biochemistry of N-oxides", Pharmacological Reviews, 21(4), 325 - 355, 1969). Se encontró que los compuestos de acuerdo con la invención muestran elevada afinidad para ambos, el receptor de dopamina D2 y el sitio de reabsorción de serotonina. Los compuestos muestran una actividad con grado variable de agonismo en los receptores de dopamína-D2. Todos los - - compuestos muestran actividad como inhibidores de la reabsorción de la serotonina, ya que potencian el comportamiento inducido por 5-HTP en ratones (B.L. Jacobs., 'An animal behaviour model for studying central serotonergic synapses', Life Sci., 1976, 19(6), 777-785). Contrariamente el uso de agonistas o antagonistas completos del receptor de dopamina-D2, el uso de agonistas parciales del receptor de dopa-mina-D2 ofrece una medicación dinámica que se autoajusta momento a momento al estado endógeno del paciente. De este modo, provee la modulación flexible deseada del sistema de dopamina y evita los numerosos efectos adversos causados, ya sea por el tratamiento que utiliza agonistas completos del receptor de dopamina-D2 tal como bromocriptina (alucinaciones, náusea, vómito, discinesia, hipotensión ortostática, somnolencia) o por el uso de antagonistas completos del receptor dopamina-D2 tal como haloperidol (embotamiento emocional, disforia, discinesia tardía). Debido a estos muchos efectos adversos, los agonistas y antagonistas completos han encontrado solamente un uso muy limitado en la terapia de trastornos depresivos y de ansiedad. Los agonistas parciales del receptor de dopamina-D2 no solo muestran una modulación flexible y un perfil de efecto secundario favorable, sino también tienen un perfil ansiolítico pronunciado en modelos animales relevantes (Drugs of the Future 2001 , 26(2): 128-132). Los agonistas parciales del receptor de dopamina-D2, de acuerdo con la presente invención, son compuestos que - al ser ensayados en un intervalo de concentraciones en la cual producen una respuesta- logran una activación en el ensayo funcional de acumulación de cAMP en células (descrito más abajo). Los agonistas parciales del receptor de dopamina-D2 actuarán como agonista en los casos en los cuales el tono sináptico endógeno de la dopamina es bajo, o en presencia de un antagonista completo del receptor de dopamina-D2, y actuarán como antagonista en los casos en los cuales el tono sináptico endógeno de la dopamina es elevado, o en presencia de un agonista completo del receptor de dopamina-D2. Igual que los agonistas completos, los agonistas parciales del receptor de dopamina-D2 son generalmente activos en sistemas sensibilizados. Inducen una vuelta contralateral en ratas con lesiones unilaterales con 6-hidroxi-dopamina (6-OHDA) en la substantia nigra pars compacta. En monos tití comunes tratados con MPTP producen una reversión potente y de larga duración de síntomas motrices (Drugs of the Future 2001 , 26(2): 128-132). Contrariamente a agonistas completos, sin embargo, los agonistas parciales de dopamina-D2 son substancialmente menos activos en sistemas no sensibilizados: difícilmente revierten la hipolocomoción inducida por reserpina en ratas. Para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central (CNS) que implican un sistema dopaminérgico sobreactivo se recomienda una preparación farmacéutica que combina actividad agonista parcial del receptor de dopamina-D2 con baja actividad funcional intrínseca y actividad inhibitoria de la reabsorción de serotonina. En caso de un trastorno que implica insuficiencia de dopamina, una preparación farmacéutica que combina actividad agonista parcial del receptor de dopamina-D2 con elevada actividad funcional - - intrínseca y actividad de reabsorción de serotonina de acuerdo con la invención tiene ventajas considerables. Los trastornos caracterizados por fluctuaciones dinámicas en la neurotransmisión de dopamina, tales como depresión bipolar y adicción, se beneficiarán particularmente del ajuste flexible del sistema de dopamina por los agonistas parciales del receptor de dopamina-D2 en la preparación farmacéutica. La combinación de esta actividad "estabilizadora de la neurotransmisión dopaminérgíca" con la actividad inhibitoria de la reabsorción de serotonina aumentará la eficacia antidepresiva y ansiolítica. Los compuestos pueden usarse para el tratamiento de afecciones o enfermedades del sistema nervioso central causadas por trastornos en los sistemas dopami-nérgicos y serotonérgicos, por ejemplo: agresión, trastornos de ansiedad, autismo, vértigo, depresión, trastornos de la cognición o memoria, enfermedad de Parkinson, y en particular esquizofrenia y otros trastornos psicótícos. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse mediante procedimientos estándar bien conocidos en el arte, por ejemplo mezclando un compuesto de la presente invención con un ácido adecuado, por ejemplo un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, o con un ácido orgánico.

Preparaciones farmacéuticas Los compuestos de la invención pueden ser llevados a formas adecuadas para la administración mediante procesos usuales, utilizando substancias auxiliares tales como materiales excipientes líquidos o sólidos. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse en forma entérica, oral, parenteral (intramuscular o intravenosa), rectal o local (tópica). Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse en la forma de soluciones, polvos, tabletas, cápsulas (incluyendo microcápsulas), ungüentos (cremas o geles) o supositorios. Excipientes adecuados para tales formulaciones son los rellenos y diluyentes líquidos o sólidos, solventes, emulsionantes, lubricantes, saborizantes, colorantes y/o sustancias buffer farmacéuticamente usuales. Substancias auxiliares usadas frecuentemente que pueden mencionarse son carbonato de magnesio, dióxido de titantio, lactosa, manitol y otros azúcares, talco, lactoproteína, gelatina, almidón, celulosa y sus derivados, aceites animales y vegetales tales como aceite de hígado de pescado, aceite de girasol, maní o sésamo, polietilenglicol y solventes tales como, por ejemplo, agua estéril y alcoholes mono- o polihídricos tales como glicerol. Los compuestos de la presente invención son administrados generalmente como composiciones farmacéuticas que son modalidades importantes y nuevas de la invención debido a la presencia de los compuestos, más particularmente los compuestos específicos descritos en esta descripción. Tipos de composiciones farmacéuticas que pueden usarse incluyen, pero no están limitados a, tabletas, tabletas masticables, cápsulas, soluciones, soluciones parenterales, supositorios, suspensiones y otros tipos descritos en esta descripción o aparentes para una persona entendida en el arte de esta descripción y el conocimiento general del arte. En modalidades de la invención, se provee un empaque o equipo farmacéutico que comprende uno o más contenedores llenados con uno o más de los ingredientes de una composición farmacéutica de la invención. Con tal contenedor (tales contenedores) pueden estar asociados varios materiales escritos, tales como instrucciones de uso o una nota en la forma exigida por una agencia gubernamental que regula la fabricación, el uso o la venta de productos farmacéuticos, nota que refleja la aprobación por la agencia de la fabricación, el uso o la venta para la administración humana o veterinaria.

Métodos farmacológicos Afinidad in vitro por receptores de dopamina- D? La afinidad de los compuestos por receptores de dopamina-D2 se determinó utilizando el ensayo de enlace del receptor descrito por: I. Créese, R. Schneider y S.H. Snyder: "[3H]-Spiroperidol labels dopamine receptors in rat pituitary and brain", Eur. J. Pharmacol., 46, 377 - 381 , 1977.

Afinidad in vitro por sitios de reabsorción de serotonina La afinidad de los compuestos por sitios de reabsorción de serotonina se determinó utilizando el ensayo de enlace de receptor descrito por E. Habert et al.: "Characterisation of [3H]-paroxetine binding to rat cortical membranes", Eur.J. Pharmacol., 118, 107-114, 1985.

- - Inhibición de la acumulación de [3H1-cAMP inducida por forscolina Se midió la actividad funcional in vitro en receptores de dopa-mina-D2, incluyendo la actividad instrínseca (e) de los compuestos de la invención determinando su capacidad para inhibir la acumulación de [3H]-cAMP inducida por forscolina. Se clonaron receptores de dopamina D2 humana en células CHO-K1 de línea celular de fibroblasto y se obtuvieron del Dr. grandy, Vollum Institute, Portland, Oregon, USA. Las células CHO se cultivaron en un medio de cultivo de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM), suplementado con suero de ternero fetal al 10% inactivado por calor, glutamina 2 mM, piruvato 1 mM, 5000 unidades/ml de penicilina, 5000 µg/ml de estreptomicina y 200 µg/ml de g-418 a 37°C en una atmósfera de 93% de aire/7% de C02. Para la incubación con compuestos de ensayo, se usaron cultivos confluentes culti-vados en placas de 24 cavidades. Como rutina se ensayó cada condición o sustancia por cuadruplicado. A las células se agregó 1 µCi de [3H]-adenina en 0.5 ml de medio/cavidad. Después de 2 horas, los cultivos se lavaron con 0.5 ml de PBS que contiene 1 mM del inhibidor de fosfodiesterasa isobutil-metilxantina (IBMX) y se incubaron durante 20 min con 0.5 ml de PBS que contiene IBMX 1 mM y forscolina con o sin compuesto de ensayo. Después de la aspiración, la reacción se detuvo con 1 ml de ácido tricloroacético al 5% (p/v). Los [3H]-ATP y [3H]-cAMP formados en el extracto celular se ensayaron según lo descrito por Solomon Y, Landos C, Rodbell M, 1974, A highiy selective adenylyl cyclase assay, Anal Biochem 58:541-548 y Weiss S, Sebben M, Bockaert JJ, 1985, Corticotropin-peptide regulation of intracellular cyclic AMP production in cortical neurons in primary culture, J Neurochem 45:869-874. 0.8 ml de extracto se pasaron sobre columnas de Dowex (50WX-4 200-400 de malla) y de óxido de aluminio, eluyendo con agua e imidazol 0.1 M (pH=7.5). Los eluídos se mezclaron con 7 ml de Insta-gel y se midió la radioactividad con un contador de centelleo en líquido. La conversión de [3H]-ATP en [3H]-cAMP se expresó como la relación porcentual de la radioactividad en la fracción de cAMP en comparación con la radioactividad combinada en ambas fracciones cAMP y ATP, y se restó la actividad base para corregir por actividad espontánea. Los compuestos de ensayo se obtuvieron como soluciones patrón 10 mM en DMSO al 100% y diluyendo en PBS/IBMX para obtener las concentraciones finales. Típicamente, los compuestos se utilizaron en concentraciones en el intervalo desde 10"10M hasta 10"5M. A partir de los datos de radioactividad determinados por cuadruplicado, se tomó el promedio como un estimado de los efectos, mediados por el receptor e inducidos por el fármaco, de una acumulación específica del segundo mensajero, expresados como porcentaje de los valores de control (acumulación de cAMP estimulada por forscolina, substrayendo la actividad base). Utilizando el programa de ajuste de curva no lineal INPLOT o el programa de ajuste Excel-add-in XL-Fit, los valores promedio se representaron gráficamente en función de la concentración (molar) de fármaco y se construyó una curva sigmoide (curva logística de cuatro parámetros). La conversión estimulada máxima inducida por forscolina se toma como valor máximo, y la inhibición máxima (usualmente a concentraciones del fármaco 10"6 M o 10"5 M) se toma como valor mínimo, y estos valores se consideraron como fijos durante el proceso de ajuste. De este modo, de varios experimentos se promedian las concentraciones del compuesto que causan el 50% de la inhibición máxima obtenida de la acumulación de cAMP inducida por forscolina (EC5o), y se presentan como pEC50 promedio ± error estándar de medición (SEM). La potencia antagonista se evalúa co-incubando células con una concentración fija de agonista y concentraciones específicas de antagonista. Los procedimientos de ajuste de curva son idénticos a los utilizados para estimar los valores EC50. Así se obtienen valores IC50, es decir la concentración capaz de lograr el 50% del antagonismo máximo que puede lograrse con este compuesto. Los valores IC50 son corregidos utilizando una ecuación de Cheng-Prussoff, efectuando la corrección por la concentración de agonista y los valores EC50 obtenidos en el mismo experimento. Por lo tanto, K = IC50/(1 + [agonista]/EC50, agonista). El valor pA2 correspondiente es -log (Kb). El ajuste de la curva concentración-respuesta permite estimar valores pEC50 y el efecto máximo lograble (actividad intrínseca o eficacia (e)). Un agonista completo del receptor tiene e = 1 , un antagonista completo del receptor tiene e = 0, y un agonista parcial del receptor tiene una actividad intrínseca intermedia.

- - Dosificación La afinidad de los compuestos de la invención por receptores de dopamina-D2 y sitios de reabsorción de serotonina se determinó según lo descrito previamente. A partir de la afinidad de enlace medida para un compuesto dado de fórmula (1 ), puede estimarse una dosis efectiva mínima teórica. A una concentración del compuesto igual a dos veces el valor K, medido, 100% de los receptores serán ocupados probablemente por el compuesto. Convirtiendo esta concentración a mg de compuesto por kg de paciente proporciona una dosis efectiva mínima teórica, asumiendo una biodisponibilidad ideal. Consideraciones farmacocinéticas, farmacodinámicas y otras pueden modificar la dosis efectivamente administrada a un valor mayor o menor. La dosificación administrada convenientemente es de 0.001 - 1000 mg/kg, preferentemente 0J-100 mg/kg de peso corporal del paciente.

Tratamiento El término "tratamiento", según lo usado en esta descripción, se refiere a cualquier tratamiento de una condición o enfermedad de un mamífero, preferentemente humano, e incluye: (1 ) prevenir que la enfermedad o condición ocurra en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad, pero ésta no ha sido diagnosticada todavía, (2) inhibir la enfermedad o condición, es decir, detener su desarrollo, (3) aliviar la enfermedad o condición, es decir, causar una regresión de la condición, o (4) aliviar las - - condiciones causadas por la enfermedad, es decir, detener los síntomas de la enfermedad.

Materiales y métodos Se registraron espectros de resonancia nuclear magnética (NMR) de 1H y 13C con un instrumento Bruker Avance DRX600 (600 MHz), un instrumento Varian UN400 (400 MHz) o un instrumento Varian VXR200 (200 MHz) utilizando el DMSO-D6 o CDCI3 como solventes con tetrametilsilano como estándar interno. Los desplazamientos químicos se dan en ppm (escala ü) con respecto a tetrametilsilano. Las formas de los picos en los espectros de NMR se indican con los símbolos "q" (cuarteto), "dq" (cuarteto doble), "t" (triplete), "dt" (triplete doble), "d" (doblete), "dd" (doblete doble), "s" (singlete), "bs" (singlete amplio) y "m" (multiplete). La cromatografía ultrarrápida (Flash chromatography) se realizó utilizando gel de sílice 60 (0.040-0.063 mm, Merck). La cromatografía de columna se realizó utilizando gel de sílice 60 (0.063-0.200 mm, Merck). Los espectros de masa se registraron con un instrumento Micromass QTOF-2 con software de aplicación MassLynx para la adquisición y reconstrucción de los datos. Se midió la masa exacta del ion cuasimolecular [M+H]+. Los puntos de fusión se registraron con un aparato de puntos de fusión Büchi B-545. Los rendimientos se refieren a productos puros aislados. La preparación de los compuestos que tienen la fórmula (I) será descrita ahora con mayor detalle en los ejemplos siguientes.

- - EJEMPLOS El átomo de H de la porción N-H de las aminas l-H a X-H puede ser reemplazado por Q por dos vías químicas diferentes, A y B, que llevan eventualmente a los compuestos de la invención enumerados en el cuadro 1 (vea abajo).

Método A: Los compuestos se prepararon vía la síntesis representada en el esquema A1 : una amina (de la fig. 1 ) se hizo reaccionar con Q-X (X = grupo saliente como, por ejemplo, Cl, Br, I) en, por ejemplo, acetonitrilo o butironi-trilo, actuando Et(/-Pr)2N como una base, en algunos casos se agregó Kl (o Nal). En vez de Et(/'-Pr)2N puede usarse Et3N.

ESQUEMA A1 EJEMPLO 1 ESQUEMA A2 Etapa i: ESQUEMA A2 A una suspensión de 0.6 g (2.35 mmol) del clorhidrato de piperazina l-H.HCI en 100 ml de acetonitrilo se agregaron 0.77 g (2.35 mmol) del yoduro, 0.71 g (4.7 mmol) de Nal y 1.39 ml (8 mmol) de DIPEA. La mezcla se hirvió a reflujo durante 20 horas y se concentró in vacuo. El residuo se tomó en CH2CI2 y la mezcla resultante se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El agente de secado se separó por filtración y el solvente por concentración ¡n vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna ultrarrápida (Si02, eluyente CH2CI2/MeOH/NH4OH 960/37.5/2.5). Las fracciones que contienen el producto se concentraron in vacuo, dejando un residuo que se agitó en éter díisopropílíco. El material sólido se recolectó por - - filtración, proporcionando 0.79 g (81 %) del compuesto 9. P.f.: 228-230 °C.

Método B: Los compuestos se prepararon vía la síntesis representada en el esquema B1 : una amina (de la fig. 1 ) se alquiló mediante una alquilación reductiva. Q-OH se oxidó al aldehido correspondiente Q'-CHO, después de lo cual se realizó una alquilación reductiva. THF y DCE son solventes adecuados para este tipo de reacción.

ESQUEMA B1 EJEMPLO 2 Se llevó a cabo la oxidación Swern de acuerdo con la literatura: Anthony J. Mancuso, Daniel Swern; Synthesis, (1981 ) 165-184.

ESQUEMA B2 Q56-OH Compuesto 128 Etapa i: Una solución de cloruro de oxalilo (0.45 ml, 5.2 mmol) en 15 ml de DCM se coloca en un matraz de fondo redondo de 3 bocas equipado con un termómetro y dos embudos de goteo con ecualizador de presión que contienen, respectivamente, dimetiisulfóxido (0.74 ml, 10.4 mmol) en 3 ml de DCM, y el 3-(6-cloro-indazo-1-il)-propanol Q56-OH (1.0 g, 4.7 mmol) en 5 ml de DCM bajo atmósfera de N2. El dimetil sulfóxido se agrega a la solución agitada de cloruro de oxalilo a -50°C hasta -60°C. La mezcla de reacción se agita durante 2 minutos y se agrega el alcohol dentro de 5 minutos; se continúa con la agitación durante unos 15 minutos adicionales. Se agrega trietilamina (3.3 ml, 23.73 mmol) y la mezcla de reacción se agita durante 15 minutos y luego se deja calentar a temperatura ambiente. Se agrega agua y la capa acuosa se reextrae con DCM adicional. La capa orgánica se lava con - - HCI 0.3 N, NaHCO3 al 5%, solución saturada de NaCI y se seca con Na2S04. La solución filtrada se evapora proporcionando el aldehido correspondiente.

ESQUEMA B2 Etapa ii: El producto crudo que contiene el aldehido (de la etapa i) se agrega a una solución agitada de 3-metil-7-piperazin-1 -il-3H-benzooxazol-2-ona.2HCI (V.2HCI) (0.57 g, 2.44 mmol) y trietilamina (0.76 ml, 5.38 mmol) en 100 ml de DCE. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora y se agrega NaBH(OAc)3 (0.83 g, 3.91 mmol). La mezcla se agita durante unas 8 horas adicionales. Se agrega agua y la fracción resultante se extrae con DCM (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se evaporaron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (eluyente: MeOH al 1 .5% en DCM - MeOH al 2% en DCM), para proporcionar 128 en la forma de un sólido cristalino con un rendimiento de un 58%. Punto de fusión: 1 18-120 °C.

CUADRO 1 Ejemplos de compuestos de la invención A continuación se indican las estructuras de la parte de fenilpiperazina de los compuestos de fórmula (1 ), denominada aquí "aminas", - - y de los grupos "Q". En la columna "método", se indica el método general (A o B), y en el caso del método A, la próxima columna índica el grupo saliente - - 10 - - - - - - - - - - - NMR** , compuesto 59 (d, . ppm) 3 36 (t, amplio, Ph-N(CH2CH2)2N-) NMR** , compuesto 135 (d, ppm) 3 29 (t, amplio, Ph-N(CH CH2)2N-) **) CDCIj/cf-DMSO = 1/4 Las partes de fenilpiperazina de los compuestos de fórmula (1 ) utilizadas en estos métodos se indican como l-H a IX-H, donde el punto sobre el átomo de N es el punto de unión para el grupo Q: - - I IX Las síntesis de las piperazinas l-H, lll-H y V-H se describen en W097/36893.

Síntesis de la amina ll-H: ESQUEMA ií La síntesis de los materiales de partida ha sido descrita (patente DE487014).

- - Esquema II, etapa i: Se suspendieron 30 g (0J4 mol) del material de partida en 600 ml de MeOH. Luego se agregó una pequeña cantidad de níquel Raney y luego se inició la hidrogenación (presión atmosférica, temperatura ambiente). Después de 24 horas se absorbieron 7.2 litros de hidrógeno (cantidad teórica 9.4 litros). A la mezcla de reacción se agregaron 150 ml de THF y otra pequeña cantidad de níquel Raney. Después de una hora, la mezcla de reacción se filtró sobre HyFlo, el residuo se lavó con THF. El filtrado se concentró in vacuo, proporcionando 25.2 g (98%) de la anilina correspondiente.

Esquema II, etapa ii: Se suspendieron 24.2 g (131.2 mmol) de la anilina de la etapa previa y 25.8 g (144.3 mmol) de bis(2-cloroetil)amina en 675 ml de clorobenceno. Bajo agitación, 25 ml del solvente se separaron por destilación con ayuda de un aparato Dean-Stark. Después de retirar el aparato Dean-Stark, la mezcla de reacción se dejó hervir a reflujo durante 48 horas. Una vez que la mezcla de reacción alcanzó temperatura ambiente, la mezcla se decantó y el residuo se lavó dos veces con Et20. Luego se agregaron 400 ml de MeOH, después de lo cual la mezcla se calentó hasta que se había disuelto casi el total del residuo. Luego se agregaron 200 ml de sílice, después de lo cual el total se concentró in vacuo. Luego el residuo se colocó en la parte superior de una columna de cromatografía ultrarrápida utilizando - - DMA 0.75 como eluyente. Después de la separación del solvente, se aisló un residuo que se suspendió en aproximadamente 100 ml de acetonitrilo y se agitó durante 4 horas. Filtración y secado proporcionaron 17 g de la piperazina ll-H deseada en la forma de una base libre.

Síntesis de la amina IV-H: ESQUEMA IV El tolueno usado en este experimento se desgasificó durante tres horas previo al uso. Se colocaron 1.48 g (1.61 mmol) de Pd2(dba)3 y 3.02 g (4.85 mmol) de BINAP en 400 ml de tolueno, luego la mezcla se agitó y se calentó a 105°C durante 0.5 horas, después de lo cual la mezcla se dejó alcanzar temperatura ambiente. Subsecuentemente se agregó a la mezcla de reacción: 27.

Esquema IV, etapa i: Se suspendieron 20.5 g (81.3 mmol) de díbromofenol y 20 g de carbonato de potasio en 400 ml de acetona, después de lo cual se agregaron 15.7 ml de bromuro de bencilo. La mezcla de reacción se hirvió a reflujo durante 24 horas. Después de que la mezcla alcanzó temperatura ambiente, se concentró in vacuo. Subsecuentemente se agregaron agua y CH2CI2. La capa orgánica se filtró con un filtro que repele agua, el filtrado seco se concentró in vacuo, después de lo cual se disolvió nuevamente en 200 ml de acetonitrilo. Subsecuentemente, se agregaron 15 ml de piperidína y luego la temperatura se elevó a 60°C durante una hora. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se agregó CH2CI2. La solución obtenida se lavó con: HCl 1 N (3x), agua, NaOH 2 N, y nuevamente agua. La capa orgánica se filtró con un filtro que repele agua, el filtrado seco se concentró in vacuo, proporcionando 27.6 g (99%) del fenol bencilado correspondiente.

Esquema IV, etapa ii: Se mezclan 6 g (80.7 mmol) del compuesto bencilado (etapa i) disueltos en 50 ml de tolueno, 9.2 g (80.7 mmol) de la (a,a')-dimetilpiperazina y 10.08 g (104.9 mmol) de terf.butóxido de sodio. La mezcla resultante se calentó a 105°C durante 20 horas, después de lo cual se dejó alcanzar temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con CH2CI2, luego se filtró sobre HyFlo y se concentró ¡n vacuo. El residuo se colocó en la parte superior de una columna de cromatografía ultrarrápida (Si02) utilizando DMA 0J25. Las - - fracciones combinadas que contienen el producto proporcionaron después de la concentración in vacuo 7.7 g (26%) de la fenilpiperazina casi pura.

Esquema IV, etapa iii: Esta etapa se realizó en forma análoga al procedimiento descrito en la etapa ii previa (esquema IV). En este caso se utilizó bencilamina en la reacción de Buchwaid. Rendimiento: 88%.

Esquema IV, etapa iv: Se agregaron a gotas 7 ml (98 mmol) de cloruro de acetilo a 70 ml de etanol absoluto enfriado, se continuó con la agitación durante 15 minutos. La solución obtenida se agregó a una solución de 1 1.5 g (28.7 mmol) del producto dibencilado de la etapa iii en 250 ml de metanol. Subsecuentemente se agregaron 1 .5 g de Pd/C (10%), después de lo cual la mezcla de reacción se hidrogenó durante 24 horas. La mezcla se filtró sobre HyFlo, el filtrado se concentró in vacuo. El residuo que contiene la sal con HCl del aminofenol se utilizó directamente en la etapa v.

Esquema IV, etapa v: El residuo (28.7 mmol) obtenido en la etapa iv, 52 ml de DIPEA (298 mmol) y 20.9 g (129 mmol) de CDI se agregaron a 750 ml de THF, después de lo cual la mezcla se hirvió a reflujo durante 20 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente, la - - mezcla se concentró in vacuo, al residuo se agregaron CH2CI2 y NaHC03 al 5%, y la masa total se agitó durante una hora. Se extrajo con CH2CI2 (3x), la fracción acuosa se concentró y se extrajo nuevamente (CH2CI2, 3x). Las fracciones orgánicas combinadas se concentraron ¡n vacuo, el residuo contenía una cantidad considerable de imidazol. El total se disolvió en 120 ml de acetonitrilo, después de lo cual se permitió que la solución alcanzara temperatura ambiente. El precipitado formado se filtró, proporcionando piperazina IV casi pura.

Síntesis de la amina V-H: ESQUEMA V Esquema V, etapas i, ií y iii: La síntesis de V-H se describió en W097/36893. Las etapas i, ii y iii se realizaron en forma análoga a las etapas i, ií y iii del esquema VI.

- - Síntesis de la amina Vl-H: ESQUEMA VI Esquema VI, etapa i: Se suspendieron 3.8 g, (15 mmol) de la piperazina ll-H con agitación en 5.48 ml (31.5 mmol) de DIPEA y la mezcla se llevó a — 40°C. Se agregó a gotas durante 100 minutos una solución de 3J4 g (14.4 mmol, 0.96 equiv.) de Boc-anhidrido en 30 ml de CH2CI2. Se continuó con la agitación a -40°C (1 hora), luego a -30°C (2 horas) y se permitió que la mezcla de reacción alcanzara temperatura ambiente (16 horas). Luego se agregaron agua y algo de MeOH, después de lo cual se extrajo con CH2CI2. Las fracciones orgánicas combinadas se filtraron con un filtro que repele agua, el filtrado seco se mezcló con 50 ml de sílice, después de lo cual la masa total se concentró in vacuo. Luego se colocó el residuo en la parte superior de una columna cromatográfica seca (S¡02), utilizando CH2CI2/MeOH (98/2) como eluyente. La parte de la columna que contiene el producto se cortó, y el producto se separó del material de columna por lavado con CH2CI2/MeOH (98/2), proporcionando 3.55 g (67%) del N-Boc II deseado.

- - Esquema VI, etapa ii: Se suspendieron 4.5 g (12.7 mmol) de N-Boc II conjuntamente con 5.8 g (3.3 equiv.) de carbonato de potasio en 100 ml de acetona. La mezcla de reacción se enfrió con agitación a -10°C, después de lo cual se agregaron a gotas 0.87 ml (14 mmol, 1.1 equiv.) de yoduro de metilo. Después de 15 minutos se permitió que la mezcla de reacción alcanzara temperatura ambiente y se continuó agitando durante 14 horas. Subsecuentemente, la mezcla de reacción se concentró in vacuo, el residuo se mezcló con agua y CH2CI2. La capa acuosa se separó y se extrajo dos veces con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se filtraron con un filtro que repele agua, el filtrado seco se concentró in vacuo, proporcionando 4.5 g (98%) del N-Boc II N'-metilado correspondiente.

Esquema VI, etapa iii: Con agitación a -10°C, se agregaron a gotas 5 ml de cloruro de acetilo (70.4 mmol, 5.8 equiv.) a 65 ml de etanol. Esta solución se agregó a 4.5 g (12.2 mmol) del N-Boc II N'-metilado aislado en la etapa ii. La mezcla resultante se agitó durante 3 horas a 55°C, luego se permitió que la mezcla de reacción alcanzara temperatura ambiente y se continuó con agitación durante 14 horas. Subsecuentemente, la mezcla se concentró in vacuo, después de lo cual el residuo se suspendió en éter diisopropílíco y se agitó durante 2 horas. El precipitado se aisló por filtración, proporcionando 3.6 g (97%) de la piperazina Vl-H. HCl.

Síntesis de la amina Vll-H: ESQUEMA Vil Esquema Vil, etapa i: Esta etapa se realizó análogamente a la etapa i del esquema IV. Después de la purificación cromatográfica se aisló un aceite que contiene el producto bencilado con un rendimiento de 88%. El aceite se solidificó con reposo.

Esquema Vil, etapa ii: Esta etapa se realizó análogamente a la etapa ii del esquema IV. En esta reacción de Buchwaid se utilizó la boc-piperazina. Rendimiento después de la purificación cromatográfica: 44% en la forma de un aceite marrón.

- - Esquema Vil, etapa iii: Esta etapa se realizó en forma análoga al procedimiento descrito en la etapa ii previa (esquema Vil). En este caso se utilizó bencilamina en la reacción de Buchwaid. Rendimiento después de la purificación croma-tográfica: 73% en la forma de un aceite marrón.

Esquema Vil, etapa iv: Se suspendieron 11.91 g (24.3 mmol) del producto dibencilado aislado en la etapa iii previa (esquema Vil) en una mezcla de 110 ml de etanol, 72 ml de agua y 11 ml de ácido acético. Bajo agitación se agregaron 0.5 g de Pd(OH)2/C y se inició la hidrogenación durante 6 días. Después de un día y después de 3 días se agregó una pequeña cantidad adicional de Pd(OH)2/C. La mezcla de reacción se filtró sobre HyFlo, el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se trató con tolueno y se concentró in vacuo, este procedimiento se repitió dejando 7.9 g (88%) de un jarabe oscuro que contiene el amino fenol.

Esquema Vil, etapa v: Esta etapa (cierre del anillo con CDI) se realizó en forma análoga a la etapa v en el esquema IV. El producto crudo obtenido después de la elaboración se cromatografió (columna ultrarrápida, Si02, eluyente DCM/MeOH 97/3), proporcionando 7.6 g de una espuma marrón impura. Una segunda cromatografía (columna ultrarrápida, Si02, eluyente EtOAc/éter de - - petróleo 1/2) proporcionó 3.3 g (42%) de la espuma marrón pura que contiene la benzoxazolinonpiperazina protegida en N con Boc.

Esquema Vil, etapa vi: Esta etapa de metilación se realizó en forma análoga al procedimiento descrito en la etapa ii (esquema VI). Rendimiento: 98% de una espuma marrón con 97% de pureza.

Esquema Vil, etapa vii: Esta etapa de desprotección se realizó en forma análoga al procedimiento descrito en la etapa iii (esquema VI). Rendimiento: 94% de un sólido rosado liviano de 98% de pureza, que contiene el producto VII-H.HCI.

Síntesis de la amina Vlll-H: ESQUEMA VIII Vlll-H Esquema VIII, etapa i: La síntesis del material de partida se describió en EP0189612. Se suspendieron 4.91 g (32.7 mmol) de la anilina en 75 ml de - - HBr/agua al 48%, enfriando durante el agregado a -5°C. Subsecuentemente se agregaron a gotas durante 15 minutos 2.27 g (33 mmol) de nitrito de sodio disueltos en 4 ml de agua. Se continuó con agitación a 0°C durante 15 minutos. Subsecuentemente, la mezcla de reacción se agregó, de una sola vez, a una solución a 0°C de 2.42 g (16.9 mmol) de CuBr en 20 ml de HBr/agua al 48%. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se calentó a 85°C durante una hora, después de lo cual se permitió que alcanzara temperatura ambiente y se continuó con la agitación durante 14 horas. A la mezcla se agregaron éter dietílico y agua, después de sacudir se aisló la capa orgánica que se lavó con agua. La capa orgánica, conjuntamente con algo de sílice, se concentró in vacuo y el residuo se colocó en la parte superior de una columna cromatográfica ultrarrápida (Si02) utilizando Et20/éter de petróleo (1/1 ) y luego Et20 puro como eluyente. Las fracciones combinadas que contienen el producto proporcionaron después de la concentración in vacuo 3.3 g (47%) del producto bromado deseado correspondiente.

Esquema VIII, etapa ii: Esta etapa se llevó a cabo de modo idéntico a la etapa ii del esquema VI. Rendimiento: 92% del bromo-compuesto metilado correspondiente.

- - Esquema VIII, etapa iii: En el orden siguiente se agregaron a 225 ml de tolueno que se habían desgasificado durante 4 horas previo al uso, 6.82 g (29.9 mmol) del bromo-compuesto metilado, 4.03 g (35.9 mmol) de la dimetilpiperazina, 13.6 g (41.9 mmol) de Cs2C03, 1.42 g (2.99 mmol) de X-Phos (vea Huang et al., J. Am. Chem. Soc..125(2003)6653 ) y 0.55 g (0.6 mmol) de Pd2(dba)3. Con agitación y bajo una atmósfera de nitrógeno se elevó la temperatura a 100°C durante 20 horas, después de lo cual se permitió a la masa de reacción que alcanzara temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con CH2CI2, luego se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se colocó en la parte superior de una columna de cromatografía ultrarrápida (Si02) utilizando DMA 0.25. Las fracciones combinadas que contienen el producto proporcionaron después de la concentración ¡n vacuo 0.73 g (9%) de la piperazína pura deseada Vlll-H.

Síntesis de la amina IX-H: ESQUEMA IX - - Esquema IX, etapas i, ii y ¡ii: La síntesis de l-H se describió en W097/36893. Las etapas i, ii y n en forma análoga a las etapas i, ii y iii del esquema VI. A continuación se dan las diferentes estructuras de Q1 a Q64: - - En estas fórmulas de "Q", el punto representa la unión a la parte de fenilpiperazina de los compuestos de fórmula (1 ).

Síntesis de Q1-6: ESQUEMA 1-6 Todos los materiales de partida (fenoles y alquinos) se prepararon de acuerdo con procedimientos descritos en la literatura: Alquinos: Davison, Edwin C; Fox, Martin E.; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 ; 12(2002) 1494-1514. Yu, Ming; Alonso-Alicia, M.; Bioorg. Med. Chem.; 11 (2003)2802-2822. Fenoles: Buchan; McCombie; J. Chem. Soc; 137 (1931 ) 144. Finger et al; J. Amer. Chem. Soc; 81 (1959) 94, 95, 97. Berg; Newbery; J. Chem. Soc; (1949) 642-645.

- - Esquema 1 -6, etapa i: R=CN, n=2 Una solución bajo agitación del alcohol sililado (3.35 g, 10 mmol) en 20 ml de THF seco se enfrió a -70°C. n-BuLi 2.5 M (4.8 ml, 12 mmol) se agregó lentamente a gotas a una velocidad tal de mantener la temperatura por debajo de -65°C. La solución se dejó calentar hasta -20°C y se continuó con la agitación durante 1 hora, durante la cual el color de la solución cambió de amarillo claro a amarillo oscuro. La solución se enfría nuevamente a -70°C y se agrega lentamente a gotas durante 10 minutos una solución de cloruro de tert-butildimetilsililo (1.66 g, 1 1 mmol) en 15 ml de THF seco. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se continuó con la agitación durante 20 h. La mezcla de reacción se apagó mediante el agregado de NH CI saturado y se extrajo 2x con Et20. Las capas combinadas de Et20 se lavaron con NaHC03 al 5% (1x) y H20 (1x) y se secaron (Na2S0 ). La fracción de Et20 se concentró bajo presión reducida y el residuo se cromatografió (Si02) usando como eluyente DMA/éter de petróleo 1/5, para proporcionar 3.35 g (75%) del alquino sililado en la forma de un aceite incoloro.

Esquema 1 -6, etapa ii: Una mezcla de 4-ciano-2-yodofenol (1 .23 g, 5 mmol), alquino sililado (de la etapa i) (2.18 g, 5 mmol), LiCl (0.21 g, 5 mmol) y Na2C03 (2.38 g, 22.5 mmol) en 20 ml de DMF se desgasificó haciendo burbujear nitrógeno a - - través de la solución durante 2 h. A la mezcla de reacción se agregó Pd(OAc)2 (50 mg, 0.20 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 7 horas a 100°C. Se agregaron H20 y hexano y la mezcla se filtró sobre HyFlo. Después de la separación de la capa de hexano, la capa acuosa se extrajo con hexano (1x). Las capas de hexano combinadas se lavaron con H20 (1x) y salmuera (1 x). La fracción de hexano se evaporó parcialmente bajo presión reducida, se agregaron 8 g de gel de sílice y se continuó con agitación durante 15 minutos. La sílice se separa por filtración y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se cromatografió (Si02) utilizando como eluyente Et20/éter de petróleo 1/9, para proporcionar 0.93 g (35%) del derivado de benzofurano en la forma de un aceite amarillo claro.

Esquema 1-6, etapa iii: Una mezcla del compuesto ciclizado (29.58 g, 52.17 mmol), KF.2H20 (14.73 g, 156.51 mmol), cloruro de benciltrietilamonio (14.26 g, 62.60 mmol) en 450 ml de CH3CN se hirvió a reflujo durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el CH3CN se lavó 2x con hexano. La fracción de CH3CN se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se agregó H20 y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 (1x) y salmuera (1x), respectivamente. La capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró in vacuo. El residuo se sometió a cromatografía de columna (Si02, eluyente: EtOAc/éter de petróleo 1 :3 -> EtOAc/éter de petróleo 1 :1 ) para proporcionar 9.20 g (82%) del acohol Q3-OH en la forma de - - un aceite amarillo.

Esquema 1-6, etapa iv: Se disolvieron PPh3 (14.38 g, 54.84 mmol) e imidazol (3.73 g, 54.84 mmol) en 160 ml de CH2CI2. Se agregó yodo (13.92 g, 54.84 mmol) y la suspensión resultante se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se agregó a gotas una solución del alcohol obtenido en la etapa iii (9.07 g, 42.19 mmol) en 70 ml de CH2CI2 y la mezcla de reacción se agitó durante 20 h a temperatura ambiente. Se agregó agua, y después de la separación se lavó la capa de H20 con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron, respectivamente, con solución de NaHS03 al 5% (1x) y H2O (1x) y se secaron sobre Na2S04. El agente de secado se separó por filtración y el solvente por concentración in vacuo. El residuo se cromatografió (Si02) usando como eluyente CH2CI2, para proporcionar 12.9 g (94%) del yoduro de Q3-I en la forma de un aceite espeso que cristaliza durante el reposo.

Síntesis de Q7-9: ESQUEMA 7-9 El 5-bromobenzotiofeno se preparó de acuerdo con: Leclerc, V.; Beaurain, N.; Pharm. Pharmacol. Commun., 6(2000)61-66.

Esquema 7-9, etapa i: Se agregó sodio metálico (4.5 g, 195.9 mmol) en trozos a 260 ml de EtOH absoluto. Se agregó el éster malónico (116 ml, 779 mmol) y la mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. El 5-bromobenzotiofeno (29.5 g, 97.2 mmol) se agregó en la forma de una suspensión en 125 ml de alcohol absoluto y se continuó con la agitación hirviendo a reflujo durante 18 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida, después de lo cual se agregaron al residuo 250 ml de H20 y 15 g de NH4CI.

- - La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2x) y las capas orgánicas combinadas se secaron (filtro que repelente agua) y el filtrado se concentró in vacuo (mediante una bomba de aceite, 8 mbar). El residuo se cromatografió (Si02) con CH2CI2/éter de petróleo 3/2 para proporcionar 23.9 g (64%) del di-éster.

Esquema 7-9, etapa ii: Esta etapa se llevó a cabo en forma análoga a la etapa ii del esquema 51.

Esquema 7-9, etapa iii: Esta etapa se llevó a cabo en forma análoga a la etapa iii dei esquema 51.

Esquema 7-9, etapa iv: Esta etapa se llevó a cabo en forma análoga a la etapa iii del esquema 10-12.

Esquema 7-9, etapa v: Esta etapa se llevó a cabo en forma análoga a la etapa v del esquema 10-12.

Esquema 7-9, etapa vi: Esta etapa se llevó a cabo en forma análoga a la etapa iv del - - esquema 1-6. Los derivados de Q7 y Q8 se prepararon análogamente a los procedimientos arriba descritos.

Síntesis de Q10-12: ESQUEMA 10-12 so a> c uneo H » ?3C ^ 1M Todos los reactivos estaban comercialmente disponibles. El 5- bromobenzotiofeno se preparó de acuerdo con Badger et al., J. Chem. Soc, (1957) 2624, 2628.

Esquema 10-12, etapa i: A una mezcla agitada de 5-bromobenzotiofeno (22.5 g, 105.6 mmol) y el cloruro ácido (17.4 ml, 141.3 mmol) en 135 ml de benceno a 0°C se agregó SnCI (43.1 ml, 368 mmol) durante 2 h. Se continuó con la - - agitación durante 4 horas a la misma temperatura. La mezcla de reacción se virtió en una mezcla de 95 ml de HCl concentrado (36-38%) en hielo. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con H20 (3x), NaOH 1 N (1x), NaHC03 al 5% y H20 (2x). La fracción de EtOAc se secó (MgS0 ). El agente de secado se separó por filtración y el solvente por evaporación bajo presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de 950 ml de MeOH y se cromatografió con Et2O/éter de petróleo 1/1 como eluyente para proporcionar 23.3 g (68%) del benzotiofeno acilado.

Esquema 10-12, etapa ii: A una mezcla agitada del benzotiofeno acilado (23.3 g, 71.3 mmol) y NaOH pulverizado (23 g, 575 mmol) en 285 ml de dietilenglicol, se agregó hidrato de hidrazina (23 ml, 474 mmol). Se continuó con la agitación durante 2 horas a 145°C, después de lo cual se necesitó agitación adicional durante 2 horas a 180°C para completar la conversión. La mezcla de reacción se virtió sobre hielo y se acidificó con HCl concentrado (36-38%). La capa acuosa se extrajo con Et20 y la capa orgánica se lavó con H20 (3x) y salmuera (1x) y se secó (MgS04). El agente de secado se separó por filtración y el solvente por evaporación bajo presión reducida, proporcionando 19.7 g (93%) del ácido.

- - Esquema 10-12, etapa iii: A -5°C, se agregaron a gotas durante 30 minutos 29 ml de cloruro de tionilo a 250 ml de MeOH. La mezcla se agitó durante 15 minutos, durante los cuales la temperatura se mantuvo entre -10°C y -5°C. El ácido (19.7 g, 65.9 mmol) se agregó de una sola vez a la solución enfriada. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, después de lo cual se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 20 h adicionales. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se cromatografió (Si02) con CH2CI2 como eluyente, para proporcionar 20.6 g (100%) del éster metílico.

Esquema 10-12, etapa iv: Una mezcla del éster metílico (20.6 g, 65.8 mmol) y cianuro de zinc (4.64 g, 39.5 mmol) en 85 ml de DMF seco se desgasificó haciendo burbujear nitrógeno a través de la solución durante 1 h. Bajo atmósfera de nitrógeno se agregó paladio tetrakis, Pd(PPh3)4, (3.8 g, 3.29 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 90°C. La mezcla de reacción se diluyó con 200 ml de tolueno y se filtró a través de una almohadilla de HyFlo. La capa orgánica se lavó con NaHC03 al 5% (2x) y salmuera (1 x). La capa orgánica se secó (MgS04). El agente de secado se separó por filtración y el solvente por evaporación bajo presión reducida. El residuo se cromatografió (Si02) usando CH2CI2/éter de petróleo 3/2 -> CH2CI2 como eluyente, para proporcionar 15.6 (92%) del 5-cianobenzotiofeno.

- - Esquema 10-12, etapa v: A una solución bajo agitación del 5-cianobenzotiofeno (15.6 g, 60.2 mmol) en 250 ml de EtOH al 96% a 15°C se agregó borohidruro de sodio (22.8 g, 602 mmol) de una sola vez. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. Se agregó H20 y la capa acuosa se extrajo con Et20 (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1x). La fracción de Et20 se secó (MgS04). El agente de secado se separó por filtración y el solvente por evaporación bajo presión reducida. El residuo se cromatografió (Si02) con Et20/CH2CI2 1/9 como eluyente para proporcionar 9.2 g (66%) del alcohol Q12-OH.

Esquema 10-12, etapa vi: Esta etapa se realizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Esquema 1-6, etapa iii. Se prepararon Q10-OH y Q11 -OH en forma similar usando las etapas i, ii, iii y v, respectivamente.

- - Síntesis de Q13-20: ESQUEMA 13-20 Todos los materiales de partida estaban comercialmente disponibles.

Esquema 13-20, etapa i: A una solución bajo agitación de 3-nitro-p-toluenonitrilo (16.58 g, 102.3 mmol) en 55 ml de DMF se agregó dimetilacetato de DMF (15.24 g, 128J mmol). La mezcla de reacción viró a rojo oscuro y se agitó a 110°C durante 3 h. El solvente se separó bajo presión reducida y el residuo se tomó en una mezcla de 300 ml de EtOH y 300 ml de ácido acético. La mezcla de reacción se calentó a 60°C y se agregó porciones polvo de hierro (33 g, 594 mmol). La mezcla de reacción se hirvió a reflujo durante 2 horas y se filtró sobre una almohadilla de HyFlo. Se agregó Et20 al filtrado y la capa acida se extrajo con Et20 (1x). La fracción de Et20 se concentró in vacuo. El residuo se cromatografió (Si02) con CH2CI2 como eluyente, para proporcionar 7.02 g - - (48%) de un sólido que contiene el 6-cianoindol.

Esquema 13-20, etapa ii: A una suspensión bajo agitación de NaH (60%) (1 J3 g, 25.96 mmol) en 60 ml de DMF bajo atmósfera de nitrógeno se agregó en porciones 6-cianoindol de la etapa i (3.51 g, 24.72 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se agregó a gotas a -5°C el 1 -(dimetil-tert.butilsilil)-3-bromopropano (6.30 ml, 27.29 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Se agregaron 400 ml de H20 y 400 ml de Et20. La capa de Et20 se separó y la capa acuosa se extrajo 1 x con Et2O. Las capas de Et20 combinadas se concentraron in vacuo. El residuo se cromatografió (Si02) utilizando como eluyente CH2CI2/éter de petróleo 3/1 , para proporcionar 5.50 g (71 %) en la forma de un aceite amarillo claro.

Esquema 13-20, etapa iii: Esta etapa se realizó en forma análoga a la etapa iii del esquema 1-6 y proporcionó Q19-OH.

Esquema 13-20, etapa iv: La conversión de los alcoholes resultantes en los yodo-derivados correspondientes se realizó en forma análoga al procedimiento descrito para el esquema 1-6, etapa iv. El derivado de 6-ciano-indol Q20-OH se preparó de acuerdo con - - el procedimiento descrito anteriormente. El indol, 6-fluoroindol y 6-cloroindol estaban comercialmente disponibles y se convirtieron en los derivados de indol Q13-18-OH de acuerdo con los procedimientos dados previamente.

Síntesis de Q21 : ESQUEMA 21 Esquema 21 , etapa i: A una suspensión agitada de NaH (55%) (0.48 g, 20 mmol) en 20 ml de NMP a temperatura ambiente se agregó a gotas una solución de benzimidazol (1 J8 g, 10 mmol) en 20 ml de NMP. La mezcla de reacción viró a rojo claro y se observó formación de hidrógeno. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos se agregó a gotas 3-clorobromopropano (1.08 ml, 11 mmol) en 10 ml de NMP. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después de lo cual la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 2 h. Después de una agitación adicional a temperatura ambiente durante 72 h, se agregaron H2O y EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1x) y se secaron - - (MgS04). El agente de secado se separó por filtración y el solvente por evaporación bajo presión reducida, para proporcionar 2.9 g de Q21-CI (150%, todavía está presente NMP) en la forma de un aceite. Este producto se utilizó en las reacciones de copulación con aminas.

Síntesis de 022-23: ESQUEMA 22-23 Todos los reactivos estaban comercialmente disponibles.

Esquema 22-23, etapa i: A una solución bajo agitación de 2.4-difluronitrobenceno (8 g, 50.3 mmol) en 100 ml de CH3CN se agregaron 4-aminobutanol (5.61 ml, 60.4 mmol) y DIPEA (20.9 ml, 120.7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida y se agregó CH2CI2 al residuo. La fracción de CH2CI2 se lavó con H20 (2x), se secó (mediante un filtro que repele agua) y el filtrado se evaporó bajo - - presión reducida. El residuo se cromatografió (Si02) tomando como eluyente Et2O, para proporcionar 9.68 g (84%) del producto amino-alquilado.

Esquema 22-23, etapa ii: 5 A una solución del producto amino-alquilado (de la etapa i) (9.68 g, 42.5 mmol) en 250 ml de EtOH (96%) se agregó 1 g de Pd/C al 10%, después de lo cual la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente (1 atm) durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de HyFlo y el filtrado negro se concentró in vacuo bajo presión reducida para I O proporcionar 8.42 g (100%) de la anilina correspondiente.

Esquema 22-23, etapa iii: Una mezcla de la anilina (de la etapa ii) (8.42 g, 42.5 mmol) en 25 ml de ácido fórmico (96%) se hirvió a reflujo durante 2.5 horas, después de 15 lo cual se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se agregó agua y después de enfriar se agregaron a la mezcla de reacción 50 ml de NaOH al 50%. Después de agitar durante 2 horas, la capa acuosa se extrajo con CH2CI2. La fracción de CH2CI2 se secó (mediante un filtro que repele agua) y se concentró in vacuo bajo presión reducida. El residuo se cromatografió (Si02) con 0 CH2CI2/MeOH 9:1 como eluyente para proporcionar 8J g (92%) del benzimidazol.

- - Esquema 22-23, etapa iv: La conversión de los alcoholes resultantes en los yodo-derivados correspondientes se realizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el esquema 1 -6, etapa iv. En este caso se utilizó trifenilfosfina sobre soporte sólido. Se preparó Q22-OH vía el mismo procedimiento arriba descrito.

Síntesis de Q24: ESQUEMA 24 Todos los reactivos estaban comercialmente disponibles.

Esquema 24, etapa i: Una suspensión de tetrahidrato de borato de sodio (32.5 g, 21 1 .2 mmol) en 195 ml de ácido acético se calentó hasta que la temperatura de la mezcla de reacción fue mayor a 50°C. Manteniendo la temperatura de reacción a este valor, se agregó en porciones durante 1 h 2-cloro-4-cianoani- - - lina (5.93 g, 38.9 mmol). Se continuó con la agitación y el calentamiento durante 2 horas sobre un baño de aceite a 62°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se virtió en 1 L de agua con hielo. La capa acuosa se extrajo con Et20 (3x). Las capas orgánicas combi-nadas se lavaron con H20 (2x) y se secaron (MgS0 ). El agente de secado se separó por filtración y el solvente por evaporación bajo presión reducida. El residuo se cromatografió (Si02) con Et20/éter de petróleo 1/3 como eluyente, para proporcionar 5.27 g (74%) del producto oxidado.

Esquema 24, etapa ii: Una solución agitada de 2-cloro-4-cianonitrobenzeno de la etapa i (2.48 g, 13.6 mmol) en 12 ml de DMF se enfrió en hielo. Se agregó 4-aminobutanol (5.50 ml, 59.3 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente, después de lo cual se continuó con la agitación a temperatura ambiente durante 72 h. Se agregó H20 y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 (3x), se secaron (mediante un filtro que repele agua) y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se cromatografió con Et20/éter de petróleo 4:1 como eluyente, para proporcionar 2.6 g (49%) del producto amino-alquilado.

Esquema 24, etapa iii: La preparación se efectuó de acuerdo con la etapa ii del esquema 22-23.

Esquema 24, etapa iv: La preparación se efectuó de acuerdo con la etapa iii del esquema 22-23.

Esquema 24, etapa v: La preparación se efectuó de acuerdo con la etapa iv del esquema 22-23.

Síntesis de Q25-28: ESQUEMA 25-28 Todos los reactivos estaban comercialmente disponibles.

Esquema 25-28, etapa i: A una solución agitada de 3-nitro-p-toluenonitrilo (8J g, 50 mmol) en 30 ml de DMF se agregó dimetilacetato de DMF (13.3 ml, 100 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 120°C durante 3 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se tomó en CH2CI2. La fracción de CH2CI2 se lavó con H20 (2x), se secó (mediante un filtro que repele agua). El agente de secado se separó por filtración y el solvente por evaporación bajo presión reducida, proporcionando 10.6 g (98%) del aducto.

Esquema 25-28, etapa ii: A una emulsión agitada del aducto (de la etapa i) (6 g, 27.6 mmol) en 175 ml de Et20 se agregaron 8J g de NH CI y 29 g de granulos de zinc (malla 40). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregaron 100 ml de THF para disolver el material de partida. Después de una agitación adicional durante 6 horas, la mezcla de reacción se filtró sobre una almohadilla de HyFlo. La mitad del filtrado resultante se usó en la etapa siguiente.

Esquema 25-28, etapa iii: Al filtrado de la etapa ii anterior se agregaron 2-bromoetanol (7.9 ml, 1 12 mmol), Aliquat (0.6 g, 10 mol%) y 90 ml de NaOH al 10%.

La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h.

Después de la separación de las capas, la capa acuosa se extrajo con Et20 (1 x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 (4x) y se secaron (MgS04). El agente de secado se separó por filtración y el solvente por evaporación bajo presión reducida (mediante una bomba de aceite). El residuo se cromatografió (Si02, eluyente: CH2CI2 -> CH2CI2/Et20 4.J ), para proporcionar 1 g (36%) del alcohol Q27-OH correspondiente.

Esquema 25-28, etapa iv: La conversión de los alcoholes resultantes en los yodo-derivados correspondientes se realizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el esquema 1 -6, etapa iv. Se prepararon Q25-OH, Q26-OH y Q28-OH en forma análoga al procedimiento arriba descrito.

Síntesis de Q29: ESQUEMA 29 El alcohol naftilpropílico se preparó de acuerdo con: Searles, J.Amer.Chem.Soc, 73(1951 ) 124.

- - Esquema 29, etapa i: La conversión del alcohole resultante en el yodo-derivado correspondiente se realizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el esquema 1-6, etapa iv.

Síntesis de Q30: ESQUEMA 30 Se preparó 2-cloro-7-yodo-naftaleno de acuerdo con la literatura (Beattie; Whitmore; J. Chem. Soc. 1934, 50.51.52).

Esquema 30, etapa i: A un matraz de fondo redondo de 100 ml de capacidad se agregaron bajo atmósfera de nitrógeno 2-cloro-7-yodo-naftaleno (11 mmol, 3.60 g), alil-tributilestaño (13 mmol, 4.30 g, 3.96 ml), tetrakis(tr¡fenilfosfin)paladio(0) (0.55 mmol, 0.635 g) y 10 ml de benceno desgasificado. La mezcla se calentó a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno y después de 20 horas se agregó otra porción de tetrakis(trifenilfosf?n)paladio(0) - - (0.55 mmol, 0.635 g). La mezcla se calentó nuevamente a reflujo durante 20 horas, después de lo cual se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se virtió en 70 ml de una solución de KF al 10%. Después de agitar durante 30 min a temperatura ambiente, la suspensión se filtró sobre Hyflo Supercel®. El filtrado se lavó con agua, salmuera y se secó (Na2S04). La cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente tolueno/éter de petróleo 1/9) proporcionó 2-alil-7-cloro-naftaleno casi puro (1.80 g, 80%).

Esquema 30, etapa ii: A un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 ml de capacidad se agregaron bajo atmósfera de nitrógeno 2-alil-7-cloro-naftaleno (1.80 g, 8.9 mmol) y 12 ml de THF seco. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se agregó a gotas durante aproximadamente 20 minutos borano-THF (3.05 mmol, 3.05 ml de borano 1.0 M en THF). Después del agregado, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas. Luego se agregó a la solución una solución de NaOH 3.0 N (2.65 mmol, 0.89 ml) y la mezcla se enfrió en un baño de agua agregando a gotas agua oxigenada al 30% (10.62 mmol, 1.1 ml) a una velocidad tal que la temperatura no excediera 30°C. Después del agregado la mezcla se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. Se agregaron agua y éter dietílico y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo nuevamente con éter etílico y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera y se secaron (Na2S04).

El agente de secado se separó por filtración y el solvente por evaporación in vacuo. La cromatografía de columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: metanol/diclorometano 1/99) proporcionó 3-(7-cloro-naftalen-2-il)-propan-1 -ol (0.79 g, 40%) de Q30-OH.

Esquema 30, etapa iii: La conversión del alcohol resultante en el yodo-derivado correspondiente se realizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el esquema 79-84, etapa iii, proporcionando Q30-I.

Síntesis de Q31 : ESQUEMA 31 Q31-I El fluorbromonaftaleno se preparó de acuerdo con: Adcock.W. et al., Aust.J. Chem., 23(1970)1921 -1937.

Esquema 31 , etapa i: A una suspensión agitada de virutas de magnesio (0.49 g, 20 mmol) y 0J ml de 1 .2-dibromoetano en 20 ml de THF se agregó de una sola vez el fluoronaftaleno (0.45 g, 2 mmol). Después del inicio de la reacción - - de grignard se agregó lentamente a gotas una solución de fluoronaftaleno (4.06 g, 18 mmol) en 25 ml de THF. Durante el agregado la temperatura se elevó a 40° C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas hasta la desaparición total del magnesio. Se agregó a gotas a - 10° C una solución recientemente preparada de LiCl y CuCN en THF, lo que resultó en una solución verde oscura. A la misma temperatura se agregó a gotas una solución de bromuro de alilo (1.9 ml, 22 mmol) en 15 ml de THF. Una vez completado el agregado, la mezcla de reacción se agitó a -10 - 0o C durante 30 minutos. El color verde desapareció y se continuó con la agitación a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se virtió en 200 ml de NH CI saturado y se extrajo con CH2CI2 (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (MgS0 ). El agente de secado se separó por filtración y el solvente por evaporación bajo presión reducida. El residuo se cromatografió (Si02) tomando como eluyente éter de petróleo, para proporcionar 1.65 g (44%) del alil-fluoronaftaleno correspondiente.

Esquema 31 , etapa ii: A una solución enfriada bajo agitación de alil-fluoronaftaleno (1.65 g, 8.8 mmol) en 10 ml de THF a - 5o C se agregaron lentamente a gotas 3.05 ml del complejo borano. THF 1.0 M. Después de agitar durante 20 minutos a la misma temperatura y agitar adicionalmente a temperatura ambiente se agregó de una sola vez yodo (2.11 g, 8.6 mmol). Se agregaron lentamente a gotas 3J ml de una solución 2.7 M recientemente preparada de - - sodio metálico en MeOH (reacción exotérmica), después de lo cual la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 h. Se agregaron 75 ml NaHS03 y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (3x). La capa orgánica se lavó con salmuera (1 x) y se secó (MgS04). El agente de secado se separó por filtración y el solvente por evaporación bajo presión reducida. El residuo se cromatografió (Si02) tomando como eluyente éter de petróleo, para proporcionar 1.25 g (46%) del yoduro de Q31-I en la forma de un sólido blanco.

Síntesis de 032-39, Q41-42: ESQUEMA 32-39, 41-42 Esquema 32-39, 41-42, etapa i: Una mezcla de pellas de KOH (140 g, 2.5 mol) y 10 ml de H20 en un crisol de níquel se calentó a 250°C con un mechero Bunsen y agitando con un agitador de acero inoxidable. Se retira la llama y se agrega al líquido claro en 3 porciones la sal sódica del ácido 7-amino-2-naftalensulfónico - - (0.245 mol, 60.0 g). El líquido claro cambia a una pasta espesa negra que nuevamente se calienta fuertemente con un mechero Bunsen. A aproximadamente 280°C se desarrolla gas y la temperatura de la mezcla se eleva rápidamente a 310-320°C. Esta temperatura se mantuvo durante 8 minutos, después de lo cual la mezcla se dejó enfriar a aproximadamente 200°C. La pasta negra espesa se transfirió cuidadosamente a un vaso de precipitados de 3 litros llenado con hielo. El producto de 2 operaciones se combinó y se neutralizó con HCl concentrado enfriando con un baño de hielo-sal. La suspensión se filtró y el sólido negro se lavó con 4 porciones de 500 ml de HCl 1.0 N y se descartó. El filtrado claro, marrón obtenido se enfrió en un baño hielo-sal y se agregaron pellas de KOH hasta obtener una suspensión liviana. Después de agregar una solución saturada de NH OAc, el sólido gris verdoso pricipita completamente y se recolectó por filtración para obtener 7-amino-naftalen-2-ol (27.9 g, 36%) después de secar al aire.

Esquema 32-39, 41-42, etapa ii: Se suspende 7-amino-naftalen-2-ol (0J69 mol, 27.0 g) en 750 ml de DCM y se agregó TEA (0J 69 mol, 17.2 g, 23.6 ml). La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente, después de lo cual se enfrió a -5°C en un baño de hielo-sal. Se agregó durante un período de 2.5 horas a -5 - 0°C una solución de cloruro de p-tosilo (0J 7 mol, 32.4 g) en 250 ml de DCM. La mezcla se agitó durante 10 minutos a -5 - 0°C y luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. A la mezcla se agregó 1 L - - de H20 y la suspensión resultante se filtró sobre Hyflo Super Cel® y el filtrado se transfirió a un embudo de separación. Después de extraer la capa orgánica, la capa acuosa se extrajo nuevamente con DCM (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) y se concentraron in vacuo para proporcionar 51.5 g de un aceite negro que se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente acetato de etilo/éter de petróleo 1/1 ), para proporcionar toluen-4-sulfonato de 7-amino-naftalen-2-ilo (12.1 g, 23%).

Esquema 32-39, 41 -42, etapa iii: A un matraz de fondo redondo de tres bocas de 500 ml de capacidad fabricado de PFA se agregaron 100 g de complejo piridina/HF (30:70% p/v) y se enfrió a -10°C con un baño de hielo/EtOH. El toluen-4-sulfonato de 7-aminonaftalen-2-ilo (38.6 mmol, 12J g) se agregó en una porción y la mezcla se agitó durante 10 minutos, después de lo cual se obtuvo una solución púrpura clara. Esta solución se enfrió a <-30 °C en un baño de enfriamiento con hielo seco y se agregó en una porción nitrito de sodio (42.5 mmol, 2.93 g, secado por calentamiento a 140°C durante 3 días). El baño con hielo seco se reemplazó con baño de hielo normal y la mezcla se agitó a 0°C durante 20 minutos, después de lo cual se calentó a 55-60°C sobre un baño de aceite (se observó desarrollo de nitrógeno). Después de 1.5 horas cesó el desarrollo de nitrógeno y la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se virtió en un gran vaso de precipitados llenado con hielo. La mezcla se transfirió a un embudo de separación y se extrajo 3 veces con DCM. Las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera y se secaron (Na2S04). La concentración in vacuo proporcionó 10.4 g de un aceite rojo que se purificó mediante cromatografía de columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente acetato de etilo/éter de petróleo 1/4), para proporcionar toluen-4-sulfonato de 7-fluoro-naftalen-2-ilo (7J g, 58%).

Esquema 32-39, 41-42, etapa iv: A un matraz de fondo redondo de 500 ml protegido con un tubo de CaCI2 se agregaron toluen-4-sulfonato de 7-fluoro-naftalen-2-ilo (22.4 mmol, 7J g) y 200 ml de MeOH. La suspensión se calentó hasta obtener una solución clara y luego se enfrió a temperatura ambiente en un baño de agua para proporcionar una suspensión fina. A la mezcla se agregó magnesio (179 mmol, 4.36 g) y luego se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La suspensión marrón se enfrió en un baño de hielo-EtOH, se acidificó con HCl 6 N y luego se concentró in vacuo. La mezcla se transfirió a un embudo de separación y se extrajo 3 veces con éter etílico. Los extractos orgánicos se reunieron, se lavaron con salmuera y se secaron (Na2S0 ). El agente de secado se separó por filtración y el solvente por evaporación in vacuo. La cromatografía de columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente diclorometano) proporcionó 7-fluoro-naftalen-2-ol impuro (4.69 g) en la forma de un sólido casi blanco. Este sólido se disolvió en DCM y se extrajo 3 veces con solución de NaOH 2 N. Los extractos básicos se combinaron y se - - acidificaron con HCl 3 N enfriando con un baño de hielo. De la solución precipitaron cristales blancos que se recolectaron por filtración y se secaron al aire para proporcionar 7-fluoro-naftalen-2-ol puro (3J6 g, 87%). 5 Esquema 38-45, 47-48, etapa v: A una suspensión bajo agitación a -5°C de 0.97 g (6 mmol) de 2-hidroxi-7-fluoronaftaleno, 2.83 g (10.8 mmol) de trifenilfosfina y 1 J 1 ml (12.6 mmol) de 3-bromo-1 -propanol en 30 ml de tolueno, se agregó a gotas una solución de 2J 3 ml (10.8 mmol) de DIAD en 5 ml de tolueno. Se permitió i o que la mezcla de reacción alcanzara temperatura ambiente, y luego se siguió con agitación durante la noche. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se tomó en 30 ml de éter dietílico. La mezcla se filtró, el filtrado se concentró in vacuo y el residuo se sometió a cromatografía de columna ultrarrápida (Si02, eluyente: CH2CI2/éter de petróleo 1/5). Rendimiento 1 .28 g 15 (75%) de Q37-Br. Se sintetizó Q32 como Q32-I, los derivados Q33-36, Q38-39 y Q41-42 se prepararon de un modo similar a los procedimientos arriba descritos (como bromuros).

- - Síntesis de Q40, Q43: ESQUEMA 40, 43 Esquema 40, 43, etapa i: Una mezcla de 7-fluoro-2-naftol (vea Esquema 32-39, 41-42, etapa iv) (0.62 g, 3.82 mmol), el alqueno (1.11 ml, 9.56 mmol) y K2C03 (1.58 g, 11.5 mmol) en 35 ml de CH3CN se hirvió a reflujo durante 3 horas, después de lo cual se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se tomó en H20 y Et20 y se extrajo con Et20 (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 (1x) y salmuera (1x), después de lo cual se secaron (Na2S04). El agente de secado se separó por filtración y el solvente por evaporación bajo presión reducida. El residuo se cromatografió (Si02) utilizando como eluyente CH2CI2/éter de petróleo 1/5, para proporcionar 0.56 g (58%) del derivado de fluoronaftol Q43-CI en la forma de un aceite incoloro.

Síntesis de Q44: ESQUEMA 44 Esquema 44, etapa i: Para el fluornaftol, vea Esquema 32-39, 41 -42, etapa iv. Esta reacción de Mitsunobu se realizó en forma análoga a la etapa v del esquema 32-39, 41 -42.

Esquema 44, etapa ii: Esta etapa puede realizarse en forma similar a la etapa iii del esquema 1 -6, y proporcionó Q44-OH.

Esquema 44, etapa iii: Se oxidó Q44-OH siguiendo el procedimiento de la etapa i del esquema B2. El producto Q'44-C=0 se usó en la alquilación reductiva de aminas.

Síntesis de Q45-50: ESQUEMA 45-50 Ug Cl 0 El ácido y los reactivos de partida estaban comercialmente disponibles. El CI-C4-MgBr se preparó de acuerdo con: C.R. Hebd, Seances Acad. Ser. C, 268 (1969)1152-1154.

Esquema 45-50, etapa i: 5 A una solución del ácido (25 g, 148.8 mmol) en 140 ml de benceno se agregaron 0.07 ml de DMF, y luego se agregó de una sola vez cloruro de oxalilo. En la mezcla de reacción se observó formación inmediata de espuma. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y el solvente se separó por evaporación bajo presión reducida. 0 Al residuo se agregó acetonitrilo para co-evaporación y nuevamente se separó por evaporación bajo presión reducida para proporcionar 27.75 g (100%).

- - Esquema 45-50, etapa ii: Se suspendió AICI3 (27.8 g, 208 mmol) en 200 ml de 1.2-dicloroetano. La mezcla se enfrió bajo atmósfera de nitrógeno a 0-5°C y se agregó a gotas durante 1 hora una solución del cloruro de ácido (27.75 g, 148.8 mmol) en 140 ml de 1.2-dicloroetano. El baño de enfriamiento se retiró y después de agitar durante 30 minutos se continuó con la agitación durante 2 horas a 70°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se virtió en una mezcla de hielo y 330 ml de HCl concentrado (36-38%). La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 y la capa orgánica resultante se lavó con H20 (2x), NaHC03 al 5% y salmuera. La capa orgánica se secó (MgS04). El agente de secado se separó por filtración y el solvente por evaporación bajo presión reducida, proporcionando 19.02 g (85%).

Esquema 45-50, etapa iii: A una solución enfriada de bromuro de ciclopropilmagnesio 0.5 M en THF (100 ml, 50 mmol) a 15°C se agregó una solución de la cetona (5.3 g, 35.3 mmol) en 40 ml de THF. La mezcla de reacción se hirvió a reflujo durante 2 horas con agitación, después de lo cual se enfrió en un baño de hielo. Se agregaron a gotas 50 ml de NH4CI saturado y la capa acuosa se extrajo con Et20. El Et20 se lavó con salmuera (1x), se secó (MgS0 ) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 85 ml de ácido acético y se agregaron 62 ml de una solución de HBr al 20%. La mezcla de reacción se agitó durante 20 h. Se agregó H20 y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se lavó adicionalmente con H20 (1 x) y NaHC03 al 5% (1 x). La capa orgánica se secó (mediante un filtro que repele agua) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cromatografió con CH2CI2/éter de petróleo 2.5/97.5 como eluyente, para proporcionar 4.44 g (49%) del indeno Q49-Br.

Esquema 45-50, etapa iv: La preparación se efectuó de acuerdo con el procedimiento descrito para la etapa iii, proporcionando Q50-CI. Los derivados de Q45, Q46, Q47 y Q48 se prepararon análogamente al procedimiento arriba descrito.

Síntesis de Q51 : ESQUEMA 51 Los materiales de partida estaban comercialmente disponibles.

- - Esquema 51 , etapa i: Una mezcla del reactivo de grignard (90ml, 90 mmol) y Cul (18 mg, 0.02 mmol) se agitó durante 15 minutos, después de lo cual se enfrió en un baño de hielo. Durante 90 min se agregó una solución del di-éster (18.9 ml, 96.7 mmol) en 25 ml de THF y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h. Se agregaron a gotas 100 ml de NH CI saturado y la capa acuosa se extrajo con Et20. La fracción de Et20 se lavó con salmuera (1x) y se secó (MgS04). El agente de secado se separó por filtración y el solvente por evaporación bajo presión reducida. El residuo se cromatografió con CH2CI2/éter de petróleo 1/1 como eluyente, para proporcionar 26.17 g (98%) del aducto.

Esquema 51 , etapa ii: A una solución agitada del aducto (26.17 g, 88.4 mmol) en 222 ml de EtOH se agregaron 265 ml de NaOH al 10%. La mezcal de reacción se hirvió a reflujo durante 3 horas y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se enfrió en hielo y se acidificó con HCl concentrado (36-38%). La capa acuosa se extrajo con EtOAc. La fracción de EtOAc se lavó con salmuera (1x) y se secó (MgS04). El agente de secado se separó por filtración y el solvente por evaporación bajo presión reducida, proporcionando 20.9 g (99%) del di-ácido.

Esquema 51 , etapa iii: Una mezcla del di-ácido (20.9 g, 87, 1 mmol) y Cu20 (0.62 g, 4.34 mmol) en 600 ml de CH3CN se hirvió a reflujo durante 16 h. El solvente se separó por evaporación bajo presión reducida y se agregaron 125 ml de HCl 3N al residuo. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. La fracción de EtOAc se lavó con salmuera (1x) y se secó (MgS0 ). El agente de secado se separó por filtración y el solvente por evaporación bajo presión reducida, proporcionando 16.9 g (99%) del producto descarboxilado.

Esquema 51 , etapa iv: La preparación se efectuó de acuerdo con la etapa i del esquema 45-50.

Esquema 51 , etapa v: La preparación se efectuó de acuerdo con la etapa ii del esquema 45-50.

Esquema 51 , etapa vi: La preparación se efectuó de acuerdo con la etapa iii del esquema 45-50, proporcionando Q51 -CI.

Síntesis de Q52-53: ESQUEMA 52-53 Compuesto 125.HCl Esquema 52-53, etapa i: A un vaso de precipitados de 3 litros de capacidad se agregaron ácido 2-amino-5-fluoro-benzoico (64 mmol, 10 g), 100 ml de H20 y 110 ml de HCl concentrado y la suspensión se enfrió a 0°C en un baño de hielo/acetona. A la mezcla se agregó a gotas una solución de nitrito de sodio (64 mmol, 4.44 g) en 68 ml de H20 manteniendo la temperatura por debajo de 3°C. Una vez completado el agregado, la solución marrón se agregó en porciones durante 20 minutos, bajo corriente de dióxido de azufre, a 760 ml de H20 saturados con dióxido de azufre, enfriados a 0-5°C con un baño de hielo. Una vez completado el agregado, se retiró el baño de hielo y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente, manteniendo la corriente de dióxido de azufre. Después de 1 hora se suspendió la alimentación de dióxido de azufre y la solución se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche. A la solución obtenida de color amarillo oscuro se agregaron 620 ml de HCl concentrado y después de enfriar la mezcla se separó un precipitado amarillo que se recolectó sobre un embudo Buchner enfriado. El sólido se suspendió en una solución de 2 ml de HCl concentrado y 200 ml de H20 y la mezcla se calentó a reflujo. Después de un tiempo se disolvió el sólido y se obtuvo una solución clara. Después de 1.5 horas de reflujo cristalizó un sólido marrón/naranja y la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró a aproximadamente 50 ml in vacuo. El sólido se recolectó y se secó al aire para proporcionar 5-fluoro-1.2-dihidro-indazol-3-ona (5.05 g, 52%).

Esquema 52-53, etapa ii: Se suspendió 5-fluoro-1.2-dihidro-indazol-3-ona (32 mmol, 5.05 g) en 30 ml de piridina y bajo enfriamiento con un baño de hielo se agregó a gotas formiato de cloroetilo (64 mmol, 6.94 g, 6.09 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró in vacuo para proporcionar un aceite rojo oscuro que cristaliza después del agregado de agua. El sólido se filtró y se secó en aire para proporcionar el uretano correspondiente (5.52 g, 77%).

Esquema 52-53, etapa iii: A 20 ml de tolueno se agregó bajo atmósfera de nitrógeno el derivado de uretano (de la etapa ii) (0.45 g, 2 mmol), 3-bromopropanol (0.18 ml, 2J mmol), Bu3P (0.40 g, 2 mmol) y ADDP (0.5 g, 2 mmol). Después del agregado de ADDP la solución se clarificó. La mezcla de reacción se calentó a 85°C durante 20 horas y se enfrió a temperatura ambiente.

Se agregaron NaOH 2 N y EtOAc y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x).

Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 2 N (1 x), H20 (1 x) y salmuera (1x), después de lo cual el EtOAc se secó (Na2S0 ) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cromatografió con CH2CI2/MeOH 99:1 como eluyente para proporcionar 0.22 g (32%) de la indazol-3-ona alquilada.

Esquema 52-53, etapa iv: Esta etapa se realizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el esquema A2, etapa i.

Esquema 52-53, etapa v: Una mezcla de carbamato de etilo (0.38 g, 0.79 mmol) y K2C03 (0.38 g, 2.74 mmol) en 21 ml de MeOH/DME/H20 (5/1/1 ) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se purificó utilizando una columna SCX (columna de intercambio iónico) con NH3/MeOH 1 N como eluyente, para separar el producto de la columna mediante lavado. El eluído se evaporó bajo presión reducida y el residuo se hirvió a reflujo en 20 ml de CH3CN. La suspensión se filtró mediante succión para proporcionar 0.28 g (86%) del producto desprotegido en la forma de un sólido de color naranja claro que contiene el compuesto 125, que luego se transformó en su sal mono HCl (AcCI/MeOH), 125-HCI. El análogo Q53 puede sintetizarse también según lo arriba descrito. Los compuestos 48, 49 y 124 se prepararon en forma análoga al procedimiento arriba indicado.

Síntesis de Q54-59: ESQUEMA 54-59 3. X - Br ' i ,X - I Los indazoles se prepararon de acuerdo con Christoph Rüchardt, Volkert Hassemann; Liebigs Ann. Chem.; (1980) 908-927.

- - Esquema 54-59, etapa i: 56; R=CI, n=3: Bajo atmósfera de N2 se suspendió NaH (55%) (2J4 g, 49.15 mmol) en 70 ml de DMF seco. A temperatura ambiente se agregó 6-cloro-indazol (7.5 g, 49.15 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora antes de enfriar con un baño de hielo y se agregó a gotas (3-bromo-propoxi)-tert-butil-dimetil-silano (11.4 ml, 49.15 mmol). Después de agitar durante unos 15 minutos adicionales, la mezcla se dejó alcanzar temperatura ambiente y se continuó con agitación durante otras 8 horas. Subsecuentemente, la mezcla se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en DCM, luego se lavó la capa orgánica con agua (3x). La capa orgánica se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (Si02, eluyente: éter de petróleo/éter dietílico 5/1 --> 4/1 ) para proporcionar el indazol N1 -sustituido con un rendimiento de 61 %.

Esquema 54-59, etapa ii: A una solución agitada de KF.2H20 (4.3 g, 45.24 mmol) y cloruro de benciltrietilamonio (7.6 g, 33.18 mmol) en 300 ml de acetonitrilo se agregó el indazol N1-sustituído (de la etapa i) (9.8 g, 30.16 mmol). La mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante 8 horas. El solvente se evaporó y se agregó DCM al residuo. La capa orgánica se lavó con agua (3x). La capa orgánica se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (eluyente: éter dietílico - 1 % de MeOH en éter dietílico) para proporcionar el 3-(indazol-1-il)-propanol con rendimiento del 95%. Los otros indazolilalcoholes se prepararon en forma análoga. En la etapa ii puede usarse cloruro de tetrabutilamonio en THF en vez de la combinación KF.2H20/cloruro de benciltrietilamonio.

Síntesis de Q60: Se sintetizó Q60-Br en forma análoga a la síntesis representada en el Esquema 52-53, utilizando bromoetanol en la etapa iii de Mitsunobu.

Sintesis de Q61 -62. Se sintetizaron Q61-I y Q62-I análogamente a la síntesis representada en el esquema 13-20, etapas ii, iii y iv.

Sintesis de Q63: Se sintetizó Q63-I según lo representado en el esquema 63: ESQUEMA 63 Esquema 63, etapa i: A través de una suspensión que contiene el fluorobromonaf-taleno (0.90 g, 4 mmol), trifenilfosina (0.21 g, 0.8 mmol), diclorobis(trifenilfosfin)paladio (0.28 g, 0.4 mmol) en 15 ml de Et3N se burbujeó nitrógeno durante 1 hora. Se agregó 3-butin-1-ol (0.42 g, 0.45 ml, 6 mmol) y la mezcla se calentó a 40-50°C sobre un baño de aceite. Después de agitar durante 15 minutos a esta temperatura se agregó Cul (0J 5 g, 0.8 mmol) y la mezcla se calentó a 70°C y se agitó durante 48 horas. La suspensión negra resultante se dejó alcanzar temperatura ambiente y se agregaron éter dietílico y agua. Las fracciones se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera y se secaron (Na2S0 ). Después de separar el agente de secado por filtración y el solvente por concentración in vacuo, el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (Si02, eluyente: DCM) proporcionando Q63-OH, 4-(2-fluoro-naftalen-7-il)-3-butin-1-ol (0.30 g, 1.46 mmol).

Esquema 63, etapa ii: La conversión del alcohol de la etapa i en el yodo-derivado correspondiente se realizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el esquema 1-6, etapa iv, proporcionando Q63-I.

- - Síntesis de Q64: ESQUEMA 64 Esquema 64, etapa i: Una solución de Rojo-Al (4.47 ml de una solución 3.4 M en tolueno) en 25 ml de éter dietílico seco se enfrió en un baño de hielo bajo nitrógeno y se agregó a gotas una solución de Q63-OH (1.90 g, 9.5 mmol) en 40 ml de éter dietílico (seco). Una vez completado el agregado, la mezcla resultante se agitó durante 10 min a 0°C y luego se dejó alcanzar temperatura ambiente y se agitó durante unas 2.5 horas adicionales. La mezcla de reacción se enfrió nuevamente en un baño de hielo y se apagó por el agregado cuidadoso de 50 ml de H2S04 3.6 M. La mezcla de reacción se extrajo tres veces con éter dietílico. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron (Na2S04). Después de separar el agente de secado por filtración y el solvente por concentración in vacuo, el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (Si02, eluyente: DCM) proporcionando 1 J 7 g de Q64-OH, 4-(2-fluoro-naftalen-7-¡l)-3-buten-1-ol - - (5.8 mmol).

Esquema 64, etapa ii: Se agregan 5 ml de ácido clorhídrico concentrado a una solución de Q64-OH (1 J 7 g, 5.8 mmol) en 5 ml de THF. La mezcla se agita durante 4.5 horas a temperatura ambiente y luego se agregan otros 2 ml de ácido clorhídrico concentrado y 2 ml de THF. Después de otros 30 minutos se agregan éter dietílico y agua y las fracciones resultantes se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera y se secaron (Na2S04). Después de separar el agente de secado por filtración y el solvente por concentración in vacuo, el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (Si02, eluyente: DCM) proporcionando 1.03 g de Q64-CI (4.67 mmol). Los compuestos específicos cuya síntesis se describe previamente tienen la intención de ilustrar la invención adicionalmente con mayor detalle, y por lo tanto no debe considerarse que restringen el alcance de la invención de cualquier modo. Otras modalidades de la invención serán aparentes para los entendidos en el arte a partir de la consideración de la descripción y la práctica de la invención descrita en esta descripción. Por lo tanto, la descripción y los ejemplos deben ser considerados solamente como ilustración, indicándose el verdadero alcance y el espíritu de la invención mediante las reivindicaciones.

Abreviaturas AcCI cloruro de acetilo ADDP 1 J '-(azodicarbonil)dipiperidina CDI carbonildiimidazol Dba vea Huang et al., J. Am. Chem. So DCE dicloroetano DCM diclorometano DIAD diazodicarboxilato de diisopropilo DIPE éter diisopropílico DIPEA diisopropiletilamina CH2CI2(ml) MeOH(ml) NH4OH(ml) DMA 0.125 980 18.75 1 .25 DMA 0.187 970 28.13 1 .87 DMA 0.25 960 37.5 2.5 DMA 0.50 920 75.0 5.0 DMA 0.75 880 1 12.5 7.5 DMA 1.00 840 150.0 10.0 DMAP 4-dimetilaminopiridina DME dimetoxietano DMF N, N-dimetilformamida - - EtOH etanol MeOH metanol MTBE éter metil(tert.)butílico NMP N-metilpirrolidona PA éter de petróleo TBAB bromuro de tetrabutilamonio TBAC cloruro de tetrabutilamonio TBAF fluoruro de tetrabutilamonio THF tetrahidrofurano XPHOS vea Huanq et al., J. Am.Chei EJEMPLO Formulación del compuesto 56 usado en estudios animales Para administración oral (p.o.): a la cantidad deseada (0.5-5 mg) del compuesto sólido 56 en un tubo de vidrio, se agregaron algunas perlas de vidrio y el sólido se trituró mediante agitación con formación de vórtice durante 2 minutos. Después de agregar 1 ml de una solución de 1 % de metilcelulosa en agua y 2% (v/v) de Poloxamer 188 (Lutrol F68), el compuesto se suspendió agitando durante 10 minutos con formación de vórtice. El pH se ajustó a 7 con unas pocas gotas de NaOH acuoso (0.1 N). Las partículas remanentes de la suspensión se suspendieron adicionalmente mediante el uso de un baño ultrasónico.

- - Para administración intraperitoneal (i.p.): a la cantidad deseada (0.5-15 mg) del compuesto sólido 56 en un tubo de vidrio, se agregaron algunas perlas de vidrio y el sólido se trituró mediante agitación con formación de vórtice durante 2 minutos. Después del agregado de 1 ml de una solución de 1% de metilcelulosa y 5% de manitol en agua, el compuesto se suspendió agitando durante 10 minutos con formación de vórtice. Finalmente el pH se ajustó a 7.

EJEMPLO Resultados de ensayos farmacológicos CUADRO 2 Afinidades tn vitro y actividad funcional de compuestos de la invención El cuadro 2 siguiente muestra los datos de afinidad obtenidos para el receptor de dopamina-D2 y la reabsorción de serotonina de acuerdo con los protocolos dados previamente. Actividad funcional medida in vitro en receptores clonados de dopamina D2, humana mediante la acumulación de cAMP radiomarcado (potencia: pEC50, actividad intrínseca e) - - CUADRO 2

Claims

- - NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Compuestos de la fórmula general (1 ): donde: X = S u O, R-, es H, alquilo(C?-C6), CF3, CH2CF3, OH u 0-alquilo(d-C6), R2 es H, alquilo(C?-C6), halógeno o ciano, R3 es H ó alqu¡lo(C?-C6), R4 es H, alquilo(CrC6), opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, T es una cadena de 2-7 átomos de carbono saturada o no saturada, donde un átomo de carbono puede estar reemplazado con un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo(C-?-C3), CF3 ó CH2CF3, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, la cadena está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo(CrC3), alcoxi(C C3), halógeno, ciano, trifluorometilo, OCF3, SCF3, OCHF2 y nitro, Ar se selecciona entre los grupos: donde dicho grupo Ar además puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo(CrC3), alcoxi(C?-C3), halógeno, ciano, trifluorometilo, OCF3, SCF3, OCHF2 y nitro, y donde en dichos grupos Ar que contienen un anillo de cinco miembros, el doble enlace en el anillo de cinco miembros puede estar saturado, y los tautómeros, estereoisómeros y N-óxidos de los mismos, como así también las sales, hidratos y solvatos farmacológicamente aceptables de dichos compuestos de fórmula (1 ) y sus tautómeros, estereoisómeros y N-óxidos. 2.- Los compuestos de fórmula (1 ) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque la parte de fenilpiperazina de la molécula se selecciona del grupo formado por:

V VI il VIII IX fórmulas en las cuales el punto representa la unión "T" de la fórmula (1 ) y donde la segunda parte de la molécula, representada por los símbolos -T-Ar - - en la fórmula (1), se selecciona del grupo formado por: fórmulas en las cuales el punto representa la unión a la parte de fenilpiperazina de los compuestos de fórmula (1 ), y los tautómeros, estereoisómeros y N-óxidos de los mismos, como así también las sales, hidratos y solvatos farmacológicamente aceptables de dichos compuestos de fórmula (1 ) y sus tautómeros, estereoisómeros y N-óxidos.

3.- Una composición farmacéutica que comprende, además de un excipiente farmacéuticamente aceptable y/o al menos una sustancia auxiliar farmacéuticamente aceptable, como ingrediente activo una cantidad farmacológicamente activa de al menos un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal del mismo.

4.- Un método para preparar una composición de la reivindicación 3, caracterizado además porque al menos un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal del mismo, se lleva a una forma adecuada para la administración.

5.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , para la preparación de una composición farmacéutica útil para el tratamiento de trastornos del Sistema Nervioso Central.

6.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 5, en donde los trastornos son agresión, trastornos de ansiedad, autismo, vértigo, depresión, alteraciones de la cognición o memoria, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia y otros trastornos psicóticos.

7.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 5, en donde el trastorno es depresión.

8.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 5, en donde los trastornos son esquizofrenia y otros trastornos psicóticos.

9.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 5, en donde el trastorno es la enfermedad de Parkinson.