MX2007006555A

MX2007006555A - Inhibidores de c-kit de bencimidazolilo n-sustituido y genoteca combinatoria de bencimidazol

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Publication number: MX2007006555A
Application number: MXMX/A/2007/006555A
Authority: MX
Inventors: Neil Anthony Pegg; Andrew Philip Crew; Radoslaw Laufer; Smith Colin Peter Sambrook; Yingchuan Sun; Matthew Cox; Jonathan Williams; Robin David Wilkes
Original assignee: Matthew Cox; Andrew Philip Crew; Radoslaw Laufer; Osi Pharmaceuticals Inc; Neil Anthony Pegg; Smith Colin Peter Sambrook; Yingchuan Sun; Robin David Wilkes; Jonathan Williams
Priority date: 2004-12-01
Filing date: 2007-05-31
Publication date: 2008-02-01

Abstract

Los compuestos representados por la fórmula (I) (ver fórmula (I)) o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptables de los mismos actúan como inhibidores de c-kit y sonútiles en el tratamiento de tumores;las genotecas combinatoriales conformadas por compuestos representados por la fórmula (II) (ver fórmula (II)) sonútiles para proveer compuestos para analizar tales compuestos terapéuticamenteútiles.

Description

INHIBIDORES DE C-KIT DE BENCIMIDAZOLILO N-SUSTITUIDOS Y GENOTECA COMBINATORIA DE BENCIMIDAZOL ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos bencimidazolílo N-sustituidos. En particular, la presente invención se refiere a compuestos becimidazolilo N-sutituidos que son inhibidores de proto-oncogen c-Kit (también conocido como KIT, CD-117, receptor del factor de célula madre, receptor del factor de crecimiento de mastocitos). También la presente invención se refiere a compuestos bencimidazolilo (N1 -sustituido) que son inhibidores de c-Kit. Se tiene la hipótesis que el proto-oncogen c-Kit es importante en embriogéneisis, melanogénesis, hematopoyesis, y la patogénesis de mastocitosis, tumores gastrointestinales y otros tumores sólidos, así como ciertas leucemias, incluyendo AML. En consecuencia, es deseable desarrollar compuestos novedosos que son inhibidores del receptor c-Kit. Muchos de los regímenes de tratamiento actuales para trastornos hiperproliferatívos (cáncer) utilizan compuestos que inhiben la síntesis de ADN. Dicho mecanismo del compuesto de operación es tóxico para las células, particularmente para las células tumorosas que se dividen rápidamente. De este modo, su amplia toxicidad puede ser un problema para el paciente en cuestión. Sin embargo, otros métodos para agentes anti- cancerígenos que actúan de manera diferente a través de la inhibición de la síntesis de ADN se han explorado para tratar de incrementar la selectividad de la acción anti-cancerígena y reducir de esta manera efectos secundarios adversos. Se sabe que una célula puede llegar a ser cancerosa en virtud de la transformación de una porción de su ADN en un oncogen (es decir, un gen que, en activación, lleva a la formación de células tumorosas malignas). Muchos oncogenes codifican proteínas que son proteínas tirosina cinasas aberrantes capaces de provocar transformación celular. A través de una ruta diferente, la sobreexpresión de una tirosina cinasa proto-oncogénica normal puede también resultar en trastornos proliferativos, a veces resultando en un fenotipo maligno. Alternativamente, la co-expresión de un receptor tirosina cinasa y su ligando cognado dentro del mismo tipo celular también puede llevar a transformación maligna. Los receptores tirosina cinasas son enzimas grandes que se extienden sobre la membrana celular y poseen i) un dominio de unión extracelular para factores de crecimiento tales como ligando KIT (también conocido como factor de células madre (SCF), factor Steel (SLF) o factor de crecimiento de mastocitos (MGF)), ii) un dominio transmembrana, y iii) una porción intracelular que funciona como una cinasa para residuos tirosina específicos fosforilados en proteínas. La unión del ligando KIT a tirosina cinasa KIT resulta en la homodimerización del receptor, la activación de la actividad de tirosina cinasa KIT, y la posterior fosforilación de una variedad de sustratos de proteína, muchos de los cuales son efectores de transducción de señal ¡ntracelular. Estos casos pueden llevar a proliferación celular incrementada o promover la supervivencia celular incrementada. Con algunas receptores cinasas, se puede presentar la heterodimerización del receptor. Se sabe que dichas cinasas con expresadas de manera aberrante frecuentemente en cánceres humanos comunes tales como cáncer de mama, cánceres de cabeza y cuello, cáncer gastrointestinal tal como cáncer de colon, de recto o de estomago, leucemia y cáncer de ovario, bronquial, de pulmón o pancreático, la expresión de KIT cinasa ha sido documentada en una amplia variedad de malignidades humanas tales como mastocitosis/leucemia de mastocitos, tumores estomales gastrointestinales (GIST), carcimona de pulmón de célula pequeña (SCLC), linfoma de células asesinas naturales sinonasales/linfocitos T, cáncer testicular (seminoma), carcinoma de tiroides, melamoma maligno, carcioma de ovario, carcinoma cístico adenoide, leucemia mielogenosa aguda (AML), carcinoma de mama, leucemia linfoblástica aguda de linfocito T prediátrica, angiosarcoma, linfoma de célula grande anaplásica, carcinoma endometríal y carcinoma de próstata. La actividad de cinasa de KIT se ha implicado en la patofisiología de varios de estos tumores, y tumores adicionales, incluyendo carcinoma de mama, SCLC, GIST, tumores de célula germinal, leucemia de mastocitos, neuroblastoma, AML, melanoma y carcinoma de ovario. Se ha hecho referencia a diversos mecanismos de activación de KIT en células tumorosas, incluyendo mutaciones de activación, activación autocrina y paracrina del receptor cinasa a través de su ligando, perdida de actividad de proteína-tirosina fosfatasa, y activación cruzada por otras cinasas. Los mecanismos de transformación iniciados por las mutaciones de activación se piensa incluyen formación de dímeros y actividad incrementada intrínseca del dominio cinasa, ambas de las cuales resultan en la activación de cinasa independiente del ligando constitutivo, y posiblemente especificidad del sustrato alterada. Más de treinta mutaciones de activación de la proteína KIT se han asociado con tumores altamente malignos en los seres humanos. En consecuencia, se ha reconocido que inhibidores de receptores tirosina cinasas son útiles como inhibidores selectivos del crecimiento de células cancerosas de mamífero. Por ejemplo, Gleevec™ (también conocido como imatinib mesilato, o ST1571 ), un inhibidor de tirosina cinasa de 2-fenilpirimidina que inhibe la actividad de cinasa del producto génico de fusión BCR-ABL, recientemente se aprobó por la administración de alimentos y fármacos de Estados Unidos para el tratamiento de CML. Gleevec™, además de la inhibición de BCR-ABL cinasa, también inhibe la KIT cinasa y PDGF receptor cinasa, aunque no es efectivo contra todas las isoformas mutantes de la KIT cinasa. El crecimiento estimulado por el ligando Kit de células de leucemia humana MO7e se inhibe por Gleevec™, que también induce apóptosis bajo estas condiciones. Por el contrario, el crecimiento estimulado por GM-CSF de células de leucemia humana MO7e no se afecta por Gleevec™. Además, en recientes estudios clínicos que usan Gleevec™ para tratar pacientes con GIST, una enfermedad en donde está involucrada KIT cinasa en la transformación de las células, muchos de los pacientes muestran una marcada mejoría. Estos estudios demuestran como los inhibidores de KIT cinasa pueden tratar tumores cuyo crecimiento es dependiente de la actividad de KIT cinasa. Otros inhibidores de cinasa muestran selectividad de cinasa aún mayor. Por ejemplo, el compuesto 4-anilinoquinazolina Tarceva™ inhibe únicamente EGF receptor cinasa con alta potencia, aunque puede inhibdir la trasducción de señal de otros receptores cinasas, probablemente en virtud del hecho de que estos receptores heterodímerizan con el receptor EGF. Aunque compuestos anti-cancerígenos tales como aquellos descritos anteriormente hacen una contribución significante a la técnica, existe una necesidad continua de compuestos farmacéuticos anti-cancerígenos y es deseable desarrollar nuevos compuestos con una selectividad o potencia mucho mejor o con toxicidad o efectos secundarios reducidos. La patente de E.U.A. Nos. 5,990,146 y 6,218,388 describe bencimidazoles para inhibir la proliferación celular mediada por proteína tirosina cinasa. La patente de E.U.A. No. 6,348,032 describe un método para inhibiir células neoplásicas con derivados de bencimidazol. La publicación de patente internacional No. WO 01/21634 describe derivados de bencimidazol y genotecas combinatorias de los mismos. La publicación de patente internacional No. WO 01/57020 describe inhibidores de indol y bencimidazol de factor Xa. La publicación de patente internacional No. WO 00/15222 describe inhibidores de piridina fusionados de cGMP fosfodiesterasa. La publicación de patente internacional describe No. WO 01/12600 describe inhibidores del factor Xa. La publicación de patente internacional No. WO 97/12613 describe un método para el tratamiento y prevención de la inflamación y aterosclerosis. La patente de E.U.A. No 6,316,474 describe antagonistas NMDA/NR2b de 2-bencil y 2-heteroaril bencimidazol. La patente de E.U.A. No 6,479,508 describe inhibidores de polimerasa virales. La patente de E.U.A. No 6,444,617 describe derivados de diamida de ácido dicarboxílico heterociclo fusionado o sus sales, herbicidas y uso de los mismos. La patente de E.U.A. Nos. 6,087,380, 6,414,008 y 6,469,039 describe heterociclos bicíclicos disustituidos. La patente de E.U.A. No. 5,118,688 describe derivados de tetrahidropiridonquinolona. La patente de E.U.A. No. 4,975,435 describe ciertos derivados de 1 H-pirrolo[3,4-b]quinolin-1-ona-9-amino-2,3-dihidro útiles para el tratamiento de la ansiedad. La patente de E.U.A. No. 6,548,524 describe ácidos heteroaril hidroxámicos bicíclicos orto-sulfonamido. La patente de E.U.A. No. 6,348,474 describe compuestos sulfonamida. La patente de E.U.A. Nos. 5,972,980 y 6,001 ,866 describen un método para el tratamiento y prevención de inflamación y aterosclerosis. La patente de E.U.A. No 5,814,651 describe catecol diéteres como inhibidores selectivos de PDEIV. La patente de E.U.A No 6,329,383 describe compuestos ácido 2-amino-5-pirimidina acético. La patente de E.U.A No. 5,688,809 describe derivados 5-heteroarilindol. La solicitud de patente Europea No. EP 0 846 689 describe compuestos bencimidazol. La publicación de patente internacional No. WO 00/59888 describe N-becimidazolilmetil- y N-indolilmetil-benzamidas y su uso como moduladores de CRF. La publicación de patente internacional No. WO 02/069965 describe derivados de bencimidazol como agentes terapéuticos. La publicación de patente internacional No. WO 02/30886 describe inhibidores heterocíclicos de angiogénesis. La patente de E.U.A. No. 6,162,804 describe inhibidores de tirosina cinasa. La patente de E.U.A No. 6,465,484 describe inhibidores de angiogénesis. La publicación de patente internacional No. WO 00/12089 describe inhibidores de angiogénesis novedosos. La publicación de patente alemana No. DE 2244908 describe membranas poliméricas selectivamente permeables. La solicitud de patente Europea No. EP 0 706 795 describe compuestos catecol diéter como inhibidores de liberación TNF. La publicación de patente internacional No WO 02/076960 describe procedimientos mediados por metal de transición. La publicación de patente internacional No. WO 02/059118 describe procedimientos para N-oxialquIación de carboxamidas. La publicación de patente internacional No. WO 02/04425 describe inhibidores de polimerasa virales. La publicación de patente internacional No. WO 02/083143 describe antagonistas CXCR3. La publicación de patente internacional No. WO 01/57019 describe inhibidores de indolona y bencimidazolona de factor Xa. La solicitud de patente Europea No. EP 1 085 372 describe material fotográfico que tiene reproducción de color mejorada. La publicación de patente internacional No. WO 01/14342 describe derivados de bencimidazol aminocarbonil-sustituidos. La publicación de patente internacional No WO 00/76501 describe antagonistas del receptor IL-8. De esta manera, es deseable desarrollar compuestos que exhiban inhibición de Kit con el fin de tratar la oncología. Además, dichos compuestos pueden ser activos en otras cinasas tal como, por ejemplo, GIST, FLT3, R-PTKs hematopoyético, PDGFR-beta o KDR para añadir eficacia en leucemias de mastocitos, cáncer de pulmón de célula pequeña (SCLC), mastocitosis, leucemias, trastornos mielodisplásicos, o enfermedades dependientes angiogénicas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Compuestos representados por la fórmula (I): (D o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable o su N-óxido, son útiles en el tratamiento de tumores. Las genotecas combinatorias compuestas de compuestos representados por la fórmula (I) o compuestos bencimidazol representados por la fórmula (II): (p) son útiles para proveer compuestos para analizar dichos compuestos útiles terapéuticamente.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula (I): O) o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable, en donde R1 y R2 son independientemente I U-li.llUk.Ji.lll alquilo de C0-8 opcionalmente sustituido con un sustituyente heterociclilo, alquilo de C0-8 opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes independientes halo, -CONR11R12, -NR13CONR11R12, -NR13CO2R11, -S(O)0- 2NR11R12, -NR11S(O)0-2R12, CN, OH o arilo opcionalmente sustituidos; -alquilo C0-8-cicloalquilo C3-8, -alquilo C0-8-O-alquilo Co-ß, -alquilo C0-8-N(alquilo Co-ßXalquilo Co-ß), -alquilo C0-8-S(O)o-2-alquilo Co-ß; o heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes independientes alquilo de C0-8> ciclilo o ciclilo sustituidos; o R1 y R2, tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterocíclico, opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes independientes alquilo de C0-ß, -alquilo C0-8-O-alquilo C0-ß, -alquilo Co-ß-arilo, o grupos -alquilo Co-ß-heteroarilo, con la condición de que el grupo heterocíclíco formado no sea piperazina; R3 es un grupo arilo o hetarilo, opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes independientes alquilo de C0-8, alquilo Co-a-ciclilo, halo, OH, -NR31s(O)0-2R32, -S(O)0-2NR31R32, -NR31COR32, -NR31CONR32R33, -CONR31R32, S(O)0-2R31, -O-arilo, -O-hetarilo, NO2, CN, CF3, OCF3, OCHF2; R11, R12, R13, R31, R32, y R33 son cada uno independientemente alquilo de C0-ß opcionalmente sustituido con un sustituyente heterociclilo, alquilo de C0-ß opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes independientes halo, -CON(alquilo Co-ßXalquilo Co-ß), -N(alquilo C0- 8)CON(alquilo Co-ßXalquilo C0-8), -N(alquilo C0-8)CO2(alquilo C0-8), S(O)0- 2N(alquilo C0-ß)(alquilo C0-ß), -NR11S(O)o-2(alquilo Co-8), CN, OH, o arilo opcionalmente sustituidos; -alquilo Co-ß-cicloalquilo C3-8, -alquilo C0-ß-O-alquilo Co-ß, -alquilo C0-8-N(alquilo Co-ßXalquilo Co-ß), -alquilo C0-ß-S(O)o-2-alquilo C0-ß; o heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-4 independientes alquilo de C0-8> ciclilo, o ciclilo sustituidos; y con la condición de que R3 no es un grupo tetrazolilo, 5-pirimidinilo, o 4-bifenilo. En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula (I), o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable, en donde R3 es un grupo arilo opcionalmente sustituido, y las otras variables son como se describió anteriormente para la fórmula (I). En una modalidad de este aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula (I), o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable, en donde R3 es un grupo arilo opcionalmente sustituido, R1 es heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes independientes alquilo de C0-ß, ciclilo, o ciclilo sustituidos, y las otras variables son como se describió anteriormente para la fórmula (I).

En otra modalidad de este aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula (I), o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable, en donde R3 es un grupo arilo opcionalmente sustituido, R1 es alquilo de C0-ß opcionalmente sustituido con un sustituyente heterociclilo, o R1 es alquilo de C0-ß opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes independientes halo, -CONR11R12, -NR 3CONR11R12, -NR13CO2R11, -S(O)0-2NR11R12, -NR11S(O)0-2R12, CN, OH o arilo opcionalmente sustituidos, y otras variables son como se definió anteriormente para la fórmula (I). En aún otra modalidad de este aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula (I), o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable, en donde R3 es un grupo arilo opcionalmente sustituido, R1 es -alquilo C0-ß-N(alquilo Co-ßXalquilo C0-ß); y las otras variables son como se describió anteriormente para la fórmula (I). En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula (I), o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable, en donde R3 es un grupo hetarilo opcionalmente sustituido, y las otras variables son como se describió anteriormente para la fórmula (I). En una modalidad de este segundo aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto representado pro la fórmula (I), o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable, en donde R3 es un grupo hetarilo opcionalmente sustituido, R1 es heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes independientes alquilo de Co-ß, ciclilo, o ciclilo sustituidos, y las otras variables son como se describió anteriormente para la fórmula (I). En otra modalidad de este segundo aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula (I), o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable, en donde R3 es un grupo hetarilo opcionalmente sustituido, R1 es alquilo de C0-ß opcionalmente sustituido con un sustituyente heterociclilo, o R1 es alquilo de C0-ß opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes independientes halo, -CONR11R12, -NR 3CONR11R12, -NR13C02R11, -S(O)o-2NR11R12, -NR11S(O)0-2R12, CN, OH o arilo opcionalmente sustituidos; y las otras variables son como se describió anteriormente para la fórmula (I). En aún otra modalidad de este segundo aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula (I), o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable, en donde R3 es un grupo hetarilo opcionalmente sustituido, R1 es alquilo Co-8-N(alquilo C0-ßXalquilo Co-ß); y las otras variables son como se describió anteriormente para la fórmula (I). Los compuestos de la presente invención incluyen 1-(4,-ciano-1 ,1'-bifenil-3-il)-N-piridin-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-(piridin-3-ilmetil)-1 -(3-tien-3-ilfenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, l-ÍS'-cloro^'-fiuoro-l .r-bifenil-S-i -N-Ípiridin-S-ilmeti - H-bencimidazol-5-carboxamida, 1-(3'-ciano-1 ,1'-bifenil-3-il)-N-(pipclin-3-ilmetil)-1 H-bencimidazol- 5-carboxamida, l-ÍS'-nitro-l.r-bifenil-S-i -N-Ípiridin-S-ilmeti -IH-bencimidazol-d-carboxamida, 1-(2,-nitro-1,1'-bifenil-3-il)-N-(piridin-3-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida, 0 su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la presente invención también incluyen 1-[3 acet¡lam¡no)-1,1 D¡fenil-3-il]-N-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-carboxamida, 1 -(3'-cloro-4'-fluoro-1 , 1 '-bifenil-3-il)-N-metil-1 H-bencimidazol-5 carboxamida, 1-(1,1'-bifenil-3-il)-N-metil-1H-bencimidazol-5-carboxamida, N-metil-1 -(2"-fenoxi-1 , 1 "-bifenil-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-metil-1 -{3'-[(metilsulfonil)amino]-1 , 1 '-bifenil-3-ilJ-l H-bencimidazol-5-carboxamida, 1-(1,1'-bifen¡l-3-íl)-N-metil-1H-bencim¡dazol-5-carboxamida, N-metil-1-(4'-metil-1,1'-bifenil-3-il)-1H-bencimidazol-5-carboxamida, 1-(3'-fluoro-1,r-bifenil-3-il)-N-metil-1H-bencimidazol-5-carboxamida, N-metil-l- -ímetilsulfoni -l.r-bifenil-S-ilj-IH-bencimidazol-d- carboxamida, 0 su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable. Además, los compuestos de la presente invención incluyen: N-(piridin-3-ilmetil)-1-[3-(1 H-pirrol-2-il)fenil]-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-(piridin-3-¡lmet¡l)-1-(3-piridin-3-ilfenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 1-[3-(1-bencil-1 H-pirazol-4-il)fenil]-N-(piridin-3-ilmetil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-(piridin-3-ilmetil)-1-[3-(1 H-pirrol-3-il)fenil]-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 1 -[3-(1 -metil-1 H-p¡rrol-2-il)fenil]-N-(piridin-3-ilmetil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-(piridin-3-ilmetil)-1 -[3-(1 ,3-tiazol-2-il)fenil]-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 1-[3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil]-N-tetrahidro-2H-piran-4-il-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-tetrahidro-2H-piran-4-¡l-1-(3-tien-3-ilfenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-tetrahidro-2H-piran-4-il-1 -(3-pirrol-2-ilfenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-(1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil)-1 -[3-(1 H-pirrol-1-il)feníl]-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 0 su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable. Además, los compuestos de la presente invención también incluyen N-metil-1 -(3-tien-3 -ilfenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-metil-1 -[3-(1 H-pirrol-2-il)fenil]-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-etil-1 -(3-tien-3-ilfenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-etil-1 -[3-(1 H-pirrol-2-il)fenil]-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-metil-1-(3-piridin-3-ilfenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 1-[3-(1 ,3-benzodioxol-5-il)fenil]-N-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 1 -[3-(2,3-dihidro-1 -benzofuran-5-il)fenil]-N-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 1 -[3-(5-clorotien-2-il)fenil]-N-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-metil-1 -(3-tien-2-ilfenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 1 -(3-tien-3-ilfenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-(terc-butil)-1-(3-tien-3-ilfenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 1 -[3-(3,5 -dimetilisoxazol-4-il)fenil]-N-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 1 -[3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil]-N-etil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-metil-1 -[3-(2-naftil)fenil]-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 1 -[3-( 1 -benzotien-2-il)fenil]-N-metil-1 H-bencimidazol-5- carboxamida, N-(piridin-3-ilmetil)-1-[3-(1 H-pirrol-1-il)fenil]-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la presente invención también incluyen N-[2-(dimetilamino)etil]-1-(3-tien-3-ilfenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-[2-(dimetilamino)etil]-1-[3-(3,5-dimetil¡soxazol-4-il)fenil]-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-[2-(dimetilamino)etil]-1 -(3-pirrol-2-ilfenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable. De esta manera, los compuestos de la presente invención incluyen 1-(4'-ciano-1 ,1'-bifenil-3-il)-N-piridin-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-(piridin-3-ilmetil)-1 -(3-tien-3-ilfenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-(piridin-3-ilmetil)-1 -[3-(1 H-pirrol-2-il)fenil]-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, l-ÍS'-cloro^'-fluoro-l .r-bifenil-S-i -N-Ípiridin-S-ilmeti -I H-bencimidazol-5-carboxamida, l-ÍS'-ciano-l .l '-bifenil-S-i -N-Ípiridin-S-ilmeti -I H-bencimidazol- -carboxamida, l-ÍS'-nitro-l .r-bifenil-S-i -N-Ípiridin-S-ilmeti -I H-bencimidazol-d-carboxamida, N-(piridin-3-ilmetil)-1-(3-piridin-3-ilfenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 1-[3-(1-bencil-1 H-pirazol-4-il)fenil]-N-(piridin-3-ilmetil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-(p¡ridin-3-¡lmetil)-1 -[3-(1 H-pirrol-3-il)fenil]-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 1-[3-(1-metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]-N-(Piridin-3-ilmetil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 1-(2'-nitro-1 ,1 '-bifenil-3-il)-N-(piridin-3-ilmetil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-(piridin-3-ilmetil)-1-[3-(1 ,3-tiazol-2-il)fenil]-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-metil-1 -(3-tien-3-ilfenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-metil-1-[3-(1 H-pirrol-2-il)fenil]-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-etil-1 -(3-tien-3-ilfeníl)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-etil-1-[3-(1 H-pirrol-2-il)fenil]-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-metil-1 -(3-piridin-3-ilfenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-[2-(dimetilamino)etil]-1-(3-tien-3-ilfenil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida, 1-[3'-(acetilamino)-1 ,1'-bifenil-3-il]-N-metil-1 H-bencimidazol-5- carboxamida, 1 -(3'-cloro-4'-fluoro-1 , 1 '-bifenil-3-il)-N-metíl-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 1 -[3-(1 ,3-benzodioxol-5-il)fenil]-N-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 1-(1 ,1 '-bifenil-3-il)-N-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-metil-1-(2,-fenoxi-1 ,1 '-bifenil-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 1-[3-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)fenil]-N-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-metil-1-{3'-[(metilsulfonil)amino]-1 ,r-bifenil-3-il}-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 1 -[3-(5-clorotien-2-il)fenil]-N-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-metil-1-(3-tien-2-ilfenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, l-íl .l '-bifenil-S-i -N-metil-I H-bencimidazol-d-carboxamida, N-metil-1 -(4'-metil-1 ,1 '-bifenil-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 1 -(3'-fluoro-1 , 1 '-bifenil-S-i -N-metil-l H-bencimidazol-5-carboxamida, 1 -(3-tien-3-ilfenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-(terc-butil)-1-(3-tien-3-ilfenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 1-[3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil]-N-metil-1 H-bencimidazol-5- carboxamida, 1-[3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil]-N-etil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-[2-(dimetilamino)etil]-1-[3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil]-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 1-[3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil]-N-tetrahidro-2H-piran-4-il-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-tetrahidro-2H-piran-4-il-1-(3-tien-3-ilfenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-tetrahidro-2H-piran-4-il-1 -(3-pirrol-2-ilfenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-metil-1 -[3-(2-naftil)fenil]-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-metil-1 -[4'-(metilsulfonil)-1 , 1 '-bifenil-3-il]-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 1-[3-(1-benzotien-2-il)fenil]-N-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-[2-(dimetilamino)etil]-1-(3-pirrol-2-ilfenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-(piridin-3-ilmetil)-1-[3-(1 H-pirrol-1-il)fenil]-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-(1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil)-1 -[3-(1 H-pirrol-1 -il)fenil]-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también se refiere a una genoteca combinatoria que comprende por lo menos tres compuestos representados por la fórmula (II): o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptables, en donde R1 y R2 son independientemente alquilo de C0-8 opcionalmente sustituido con un sustituyente heterociclilo, alquilo de Co-ß opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes independientes halo, -CONR11R12, -NR13CONR11R12, -NR13C02R11, -S(O)0- 2NR11R12, -NR11S(O)0-2R12, CN, OH o arilo opcionalmente sustituidos; -alquilo C0-8-cicloalquilo C3-8, -alquilo C0-8-O-alquilo C0-8, -alquilo C0-8-N(alquilo Co-ßXalquilo C0-ß), -alquilo C0-8-S(O)0-2-alquilo C0-ß; o heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes independientes alquilo de Co-ß, ciclilo o ciclilo sustituidos; o R1 y R2 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterocíclico, opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes l UJJiii.illk-iiii-l independientes alquilo de C0-ß, -alquilo C0-ß-O-alquilo C0-ß, -alquilo Co-ß-arilo, o grupos -alquilo C0-ß-heteroarilo; R3 es un grupo arilo o hetarilo, opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes independientes alquilo de C0-ß, alquilo Co-ß-ciclilo, halo, OH, -NR31S(O)0-2R32, -S(O)0-2NR31R32, -NR31COR32, -NR31CONR32R33, -CONR31R32, S(O)0-2R31, -O-arilo, -O-hetarilo, NO2, CN, CF3, OCF3, OCHF2; R11, R12, R13, R31, R32, y R33 son cada uno independientemente alquilo de C0-ß opcionalmente sustituido con un sustituyente heterociclilo, alquilo de C0-ß opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes independientes halo, -CON(alquilo C0-ßXalquilo Co-ß), -N(alquilo C0- ß)CON(alquilo C0-ßXalquilo C0-8), -N(alquilo C0-8)CO2(alqu¡lo C0-8), S(O)0- 2N(alquilo Co-ßXalquilo C0-ß), -NR11S(O)0.2(alquilo C0-8), CN, OH, o arilo opcionalmente sustituidos; -alquilo C0-8-cicloalquilo C3-8, -alquilo C0-8-O-alquilo C0-ß, -alquilo C0-8-N(alquilo Co-ßXalquilo Co-ß), -alquilo C0-8-S(O)0-2-alqu¡lo C0-ß; o heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes independientes alquilo de C0-ß, ciclilo, o ciclilo sustituidos. La presente invención también se refiere a un procedimiento para formar una genoteca combinatoria que comprende por lo menos tres compuestos representados por la fórmula (II): (ID o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable, en donde R1 y R2 son independientemente alquilo de C0-8 opcionalmente sustituido con un sustituyente heterociclilo, alquilo de C0-ß opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes independientes halo, -CONR11R12, -NR13CONR11R12, -NR13CO2R11, -S(O)0-2NR11R12, -NR11S(O)0-2R12, CN, OH o arilo opcionalmente sustituidos; -alquilo C0-8-cicloalquilo C3-8) -alquilo C0-ß-O-alquilo C0-ß, -alquilo C0-8-N(alquilo Co-ßXalquilo Co-ß), -alquilo Co-ß-S(O)0-2-alqu¡lo Co-ß; o heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes independientes alquilo de C0-8, ciclilo o ciclilo sustituidos; o R1 y R2, tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterocíclico, opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes independientes alquilo de C0-ß, -alquilo C0-ß-O-alquilo C0-ß, -alquilo Co-ß-arilo, o grupos -alquilo C0-ß-heteroarilo; R3 es un grupo arilo o hetarilo, opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes independientes alquilo de Co-ß, alquilo Co-ß-ciclilo, halo, OH, -NR31S(O)0.2R32, -S(O)0.2NR31R32, -NR31COR32, -NR31CONR32R33, -CONR31R32, S(O)0-2R31, -O-arilo, -O-hetarilo, NO2, CN, CF3, OCF3, OCHF2; R11, R12, R13, R31, R32, y R33 son cada uno independientemente alquilo de C0-ß opcionalmente sustituido con un sustituyente heterociclilo, alquilo de C0-ß opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes independientes halo, -CON(alquilo Co-ßXalquilo Co-ß), -N(alquilo C0. 8)CON(alquilo C0-ßXalquilo C0-ß), -N(alquilo Co-8)CO2(alquilo C0-ß), S(O)0- 2N(alquilo C0-ß)(alquilo C0-8), -NR11S(O)0-2(alquilo C0-8), CN, OH, o arilo opcionalmente sustituidos; -alquilo C0-ß-cicloalquilo C3-8, -alquilo Co-ß-O-alquilo Co-ß, -alquilo Co-ß-N(alquilo Co-ßXalquilo C0-ß), -alquilo C0-8-S(O)o-2-alquilo C0-ß; o heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes independientes alquilo de C0-ß, ciclilo, o ciclilo sustituidos. Como se usa aquí, a menos que se indique de otra manera, "alquilo" así como otros grupos que tiene el prefijo "alq" tales como, por ejemplo, alcoxi, alcanilo, alquenilo, alquinilo, y lo similar, significa cadenas de carbono que pueden ser lineales o ramificadas o sus combinaciones.

Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- y tere-butilo, pentilo, hexilo, heptilo y lo similar. "Alquenilo", "alquinilo" y otros términos similares incluyen cadenas de carbono que tienen por lo menos un enlace carbono-carbono insaturado. Como se usa aquí, "alquilo de C0- " se usa para referirse a un alquilo que tiene 0-4 carbonos - esto es, 0, 1 , 2, 3 ó 4 carbonos en una configuración recta o ramificada. Un alquilo que no tiene carbono es hidrógeno cuando el alquilo es un grupo terminal. Un alquilo que no tiene carbono es un enlace directo cuando el alquilo es un grupo con puente (que conecta). Los términos "cicloalquilo", "anillo carbocíclico", "cíclico", o "ciclilo" significan de 3-10 carbociclos de anillo mono o policíclicos aromáticos, parcialmente aromáticos o no aromáticos que no contienen heteroátomos, e incluyen carbociclos mono-, bi-, y tricíclicos saturados, así como sistemas fusionados o con puentes. Dichos sistemas de anillo fusionados pueden incluir un anillo que está parcialmente o totalmente insaturado, tal como un anillo de benceno, para formar sistemas de anillo fusionados, tales como carbociclos benzofusionados. Cicloalquilo incluye dichos sistemas de anillo fusionados como sistemas de anillo espirofusionados. Ejemplos de anillos cicloalquilo y carbocíclico incluyen cicloalquilo de C3.8 tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y decahidronaftaleno, adamantano, indanilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftaleno y lo similar. El término "halógeno" incluye átomos de flúor, cloro, bromo y yodo.

El término "carbamoilo" a menos que se especifique de otra manera significa -C(O)-NH- o -NH-C(O)-. El término "arilo" es bien conocido para los químicos. Los grupos arilo preferidos son fenilo y naftilo. El término "hetarilo" es bien conocido para químicos. El término incluye anillos heteroarilo de 5- o 6- miembros que contienen 1-4 heteroátomos elegidos de oxigeno, azufre, y nitrógeno en donde el oxigeno y azufre no está uno a continuación del otro. Ejemplos de dichos anillos heteroarilo son furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, y triazinilo. El término "hetarilo" incluye anillos hetarilo con sistemas de anillo carbocíclico fusionados que están parcialmente o totalmente insaturados, tales como un anillo benceno, para formar un hetarilo benzofusionado. Por ejemplo, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzofurano, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, y lo similar. A menos que se establezca de otra manera, los términos "anillo heterocíclico", "heterociclo", "heterocíclico" y "heterociclilo" son equivalentes, y se definen como para cíclico pero también contiene uno o más átomos elegidos independientemente de N, O, y S (y óxidos de N y S), siempre y cuando dichos derivados exhiban valencias apropiadas y estables y excluyan radicales que contienen enlaces O-O, S(O)n-S(O)n, S(O)n-O donde n = 0-2. Los términos incluyen anillos saturados de 4-8 miembros que contienen uno o dos heteroátomos elegidos de oxígeno, azufre, y nitrógeno. Ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen azetidina, oxetano, tetrahidrofurano, tetra h id ro pira no, oxepano, oxocano, tietano, tiazolidina, oxazolidina, oxazetidina, pirazolidina, isoxazolidina, isotíazolidina, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano, tiepano, tiocano, azetidina, pirrolidina, piperidina, azepano, azocano, [1 ,3]dioxano, oxazolidina, piperazina, homopiperazina, morfolina, tiomorfolina, y lo similar. Otros ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen las formas oxidadas de anillos que contienen azufre. Así, tetrahidrotiofeno-1-óxído, tetrahidrotiofeno-1 ,1 -dióxido, tiomorfolino-1 -óxido, tiomorfolino-1 ,1-dióxido, tetrahidrotiopirano-1 -óxido, tetrahidrotiopiran-1 ,1 -dióxido, tiazolidina-1-óxido, y tiazolidina-1 ,1 -dióxido también se consideran por ser anillos heterocíclicos. El término "heterocíclico" también incluye sistemas de anillo fusionados, que incluyen sistemas fusionados het-het, y pueden incluir un anillo carbocíclico que está parcialmente o totalmente insaturado, tal como un anillo de benceno, para formar heterociclos benzofusionados. Por ejemplo, 3,4-dihidro-1 ,4-benzodioxina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina y lo similar. Los compuestos descritos aquí pueden contener uno o más centro asimétricos y pueden de esta manera dar origen a diastereómeros e isómeros ópticos. La presente invención incluye todos los diastereómeros posibles así como sus mezclas racémicas, sus enantiómeros resueltos puros sustancialmente, todos los isómeros geométricos posibles, y sus sales farmacéuticamente aceptables. La fórmula I anterior se muestra sin una estereoquímica definitiva en ciertas posiciones. La presente invención incluye todos los estereoisómeros de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables. Además, las mezclas de estereoisómeros así como estereosiómeros específicos aislados también se incluyen. Durante el curso de los procedimientos sintéticos usados para preparar dichos compuestos, o usados en los procedimientos de racemización o epimerización conocidos por aquellos expertos en la técnica, los productos de dichos procedimientos pueden ser una mezcla de estereoisómeros. La invención también incluye una composición farmacéutica que está comprendida de un compuesto de fórmula I en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, la composición está comprendida de un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva no tóxica de un compuesto de la fórmula I como se describió anteriormente (o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable). Además, dentro de esta modalidad preferida, la invención incluye una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades mediante la inhibición de una quinasa c-Kit, que puede ser una de tipo silvestre o forma mutante de la proteína, que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva terapéuticamente no tóxica del compuesto de la fórmula I como se describió anteriormente (o su sal o N-óxido farmacéuticamente efectiva). Los compuestos y composiciones de la presente invención son efectivos para el tratamiento de mamíferos tales como, por ejemplo, humanos. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Cuando el compuesto de la presente invención es ácido, su sal correspondiente se puede preparar convenientemente a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables, que incluyen bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de dichas bases inorgánicas incluyen aluminio, calcio, cobre (ico y oso), férrico, ferroso, litio, magnesio, manganeso (ico y oso), potasio, sodio, zinc y las sales similares. Particularmente preferidas son las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, así como aminas cíclicas y aminas sustituidas tales como aminas sustituidas de origen natural y sintetizadas. Otras bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables a partir de las cuales las sales se pueden formar incluyen resinas de intercambio iónico tales como, por ejemplo, arginina, betaina, cafeína, colina, N'.N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosalina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, y lo similar. Cuando el compuesto de la presente invención es básico, su sal correspondiente se puede preparar convenientemente a partir de dichos ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, que incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos. Dichos ácidos incluyen, por ejemplo, ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maléico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamóico, pentoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico y lo similar. Particularmente preferidos son los ácidos cítrico, clorhídrico, maléico, fosfórico, sulfúrico, metanosulfónico, y tartárico. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un compuesto representado por la fórmula I (o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable) como un ingrediente activo, un portador farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros ingredientes o adyuvantes terapéuticos. Las composiciones incluyen composiciones adecuadas para administración oral, rectal, tópica, y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, e intravenosa), aunque la vía más adecuada en cualquier caso dado dependerá del huésped particular, y la naturaleza y severidad de las condiciones para las cuales el ingrediente activo será administrado. Las composiciones farmacéuticas se pueden presentar convenientemente en forma de dosificación unitaria y se preparan mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia. En la práctica, los compuestos representados por la fórmula I, o sus sales o N-óxidos farmacéuticamente aceptables, de esta invención se pueden combinar como el ingrediente activo en mezcla íntima con un portador farmacéutico de acuerdo a las técnicas de formación de compuestos farmacéuticas convencionales. El portador puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Por ejemplo, oral o parenteral (incluyendo intravenosa). De esta manera, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden presentar como unidades discretas adecuadas para administración oral tales como cápsulas, obleas o tabletas cada una conteniendo una cantidad predeterminada del ingrediente activo. Además, las composiciones se pueden presentar como un polvo, como granulos, como una solución, como una suspensión en un líquido acuoso, como un líquido no acuoso, como una emulsión aceite en agua, o como una emulsión líquida agua en aceite. Además de las formas de dosificación comunes expuestas anteriormente, el compuesto representado por la fórmula I, o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable, también se puede administrar por medios de liberación controlada y/o dispositivos de suministro. Las composiciones se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos de farmacia. En general, dichos métodos incluyen una etapa que consiste en llevar en asociación el ingrediente activo con el portador que constituye uno o más ingredientes necesarios. En general, las composiciones se preparan al mezclar uniformemente e íntimamente del ingrediente activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos. El producto entonces puede ser convenientemente conformado en la presentación deseada.

De esta manera, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden incluir un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable de fórmula I. Los compuestos de fórmula I, o sus sales o N-óxidos farmacéuticamente aceptables, también se pueden incluir en composiciones farmacéuticas en combinación con uno o más compuestos terapéuticamente activos diferentes. Las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen una formulación liposomal farmacéuticamente aceptable que contiene un compuesto de fórmula I o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable. El portador farmacéutico empleado puede ser, por ejemplo, un sólido, líquido o gas. Ejemplos de portadores sólidos incluyen lactosa, térra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio, y ácido esteárico. Ejemplos de portadores líquidos incluyen jarabe de azúcar, aceite de cacahuate, aceite de olivo, y agua. Ejemplos de portadores gaseosos incluyen dióxido de carbono y nitrógeno. En la preparación de composiciones para forma de dosificación oral, se puede emplear cualquier medio farmacéutico conveniente. Por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes, y lo similar se pueden usar para formar preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, elíxires y soluciones, aunque portadores tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes de desintegración, y lo similar se pueden usar para formar preparaciones sólidas orales tales como polvos, cápsulas y tabletas. Debido a su fácil administración, las tabletas y cápsulas son preferidas para unidades de dosificación oral con la cual se emplean portadores farmacéuticos. Opcionalmente, las tabletas se pueden recubrir mediante técnicas acuosas o no acuosas estándar. Una tableta que contiene la composición de esta invención se puede preparar mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes o adyuvantes adicionales. Las tabletas comprimidas se pueden preparar mediante compresión, en una máquina adecuada, el ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como polvo o granulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, agente activo superficial, o agente de dispersión y otros excipientes. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio, agentes de granulación y desintegración, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico, agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden ser no recubiertas o pueden ser recubiertas mediante técnicas conocidas para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y proveer de esta manera una acción sostenida durante un tiempo largo. Por ejemplo, un material de retardo de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo se puede usar. En cápsulas de gelatina dura, el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín. En cápsulas de gelatina suave, el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio aceitoso, por ejemplo, aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva. Las tabletas moldeadas se pueden elaborar mediante el moldeo en una maquina adecuada, una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Cada tableta preferiblemente contiene de aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 5 g del ingrediente activo y cada oblea o cápsula preferiblemente contiene de aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 5 g del ingrediente activo. Por ejemplo, una formulación propuesta para la administración oral a humanos puede contener de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 5 g del agente activo, compuesta con una cantidad apropiada y conveniente de material portador, que puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de la composición total. Formas de dosificación unitaria generalmente contendrán de entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2 g del ingrediente activo, típicamente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg, o 1000 mg. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para administración parenteral se pueden preparar como soluciones o suspensiones de los compuestos activos en agua. Un agente tensioactivo adecuado también se puede incluir tal como, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol, glicoles de polietileno líquidos, y sus mezclas en aceites. Además, un conservador se puede incluir para prevenir el crecimiento dañino de microorganismos. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles. Además, las composiciones pueden estar en la forma de polvos estériles para la preparación extemporánea de dichas soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma inyectable final debe ser estéril y debe ser efectivamente fluida para una fácil capacidad de inyección. Las composiciones farmacéuticas deben ser estables bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento; de esta manera, preferiblemente deberán ser preservadas contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El portador puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, y polietilenglicol líquido), aceites vegetales y sus mezclas adecuadas. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar en una forma adecuada para uso tópico tal como, por ejemplo, un aerosol, crema, ungüento, loción, capa fina de polvo, o lo similar. Además, las composiciones pueden estar en una forma adecuada para uso en dispositivos transdérmicos. Estas formulaciones se pueden preparar, utilizando un compuesto representado por la fórmula I de esta invención, o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable, vía métodos de procesamiento convencionales. Como un ejemplo, una crema o ungüento se prepara al mezclar material hidrófilo y agua, junto con aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 10% en peso del compuesto, para producir una crema o ungüento que tiene una consistencia deseada. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar en una forma adecuada para administración rectal en donde el portador es un sólido. Es preferible que la mezcla forme supositorios de dosis unitaria. Los portadores adecuados incluyen mantequilla de cacao, y otros materiales comúnmente usados en la técnica. Los supositorios se pueden formar convenientemente primero al mezclar la composición con portador(es) suavizado(s) o fundido(s) seguido por enfriamiento y conformado en moldes. Además de los ingredientes portadores anteriormente mencionados, las formulaciones farmacéuticas descritas anteriormente pueden incluir, según sea apropiado, uno o más ingredientes portadores adicionales tales como diluyentes, reguladores de pH, agentes saborizantes, aglutinantes, agentes activos superficiales, espesantes, lubricantes, conservadores (incluyendo anti-oxidantes) y lo similar. Además, se pueden incluir otros adyuvantes para producir la formulación isotónica con la sangre del receptor propuesto. Las composiciones que contienen un compuesto descrito por la fórmula I, o sus sales o N-óxidos farmacéuticamente aceptables, también se pueden preparar en forma de polvo o de concentrado líquido. En general, los niveles de dosificación en el orden de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 750 mg/kg del peso del cuerpo por día son útiles en el tratamiento de las condiciones indicadas anteriormente, o alternativamente de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 75 g por paciente por día. Por ejemplo, cáncer de mama, cánceres de cabeza y cuello, y cáncer gastrointestinal tal como cáncer de colon, de recto o de estómago se pueden tratar efectivamente mediante la administración de aproximadamente 0.01 a 500 mg del compuesto por kilogramo de peso del cuerpo por día, o alternativamente aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 50 g por paciente por día. De manera similar, leucemia, cáncer ovárico, bronquial, de pulmón y pancreático se pueden tratar efectivamente mediante la administración de aproximadamente 0.01 a 500 mg del compuesto por kilogramo del peso del cuerpo por día, o alternativamente de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 50 g por paciente por día. La mastocitosis/leucemia de células madre, tumores estromales gastrointestinales (GIST), carcinoma de pulmón de célula pequeña (SCLC), cáncer de colon, linfoma de linfocitos T/célula asesina natural sinonasal, cáncer testicular (seminoma), carcinoma de tiroides, melanoma maligno, carcinoma ovárico, carcinoma cístico de adenoide, leucemia mielógena aguda (AML), carcinoma de mama, leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T pediátrica, angiosarcoma, linfoma de célula grande anaplásica, carcinoma endometrial, y carcinoma de próstata se pueden tratar efectivamente mediante la administración de aproximadamente 0.01 a 500 mg del compuesto por kilogramo de peso del cuerpo por día, o alternativamente de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 50 g por paciente por día. Se entiende, sin embargo, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la edad, peso del cuerpo, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, vía de administración, velocidad de excreción, combinación de fármaco y la severidad de la enfermedad particular sometida a terapia. Los compuestos de la presente invención, o sus sales o N-óxidos farmacéuticamente aceptables, también se pueden administrar efectivamente junto con otros compuestos terapéuticos contra el cáncer. Por ejemplo, agentes citotóxicos y agentes inhibidores de angiogénesis pueden ser coagentes ventajosos con los compuestos de la presente invención. En consecuencia, la presente invención incluye composiciones que comprenden los compuestos representados por la fórmula I, o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable, y un agente citotóxico o un agente inhibidor de angiogénesis. Las cantidades de cada uno pueden ser terapéuticamente efectivas de manera individual - en cuyo caso los efectos aditivos pueden superar cánceres resistentes al tratamiento mediante mono-terapia. Las cantidades de cualquiera pueden ser también sub-terapéuticas - para minimizar efectos adversos, particularmente en pacientes sensibles. Se entiende que el tratamiento de cáncer depende del tipo de cáncer. Por ejemplo, el cáncer de pulmón se trata de manera diferente como una terapia de primera línea a diferencia del tratamiento del cáncer de colon o cáncer de mama. Aún dentro del cáncer de pulmón, por ejemplo, la terapia de primera línea, es diferente de la terapia de segunda línea, que a su vez es diferente de la terapia de tercera línea. Los pacientes diagnosticados nuevamente se pueden tratar con regímenes que contienen cisplatino. Cuando fallan, se mueven a una terapia de segunda línea tal como un taxano. Finalmente, si ésta falla, pueden obtener un inhibidor de tirosina quinasa EGFR como una terapia de tercera línea. Además, el procedimiento de aprobación reguladora difiere de país a país. En consecuencia, los regímenes de tratamiento aceptados pueden diferir de país a país. No obstante, los compuestos de la presente invención, o sus sales o N-óxidos farmacéuticamente aceptables, se pueden co-administrar benéficamente junto con o en combinación con otros compuestos terapéuticos contra el cáncer. Los otros compuestos mencionados incluyen, por ejemplo, una variedad de agentes citotóxicos (alquiladores, inhibidores de topoisomerasa de ADN, antimetabolitos, aglutinantes de tubulina); inhibidores de angiogénesis, y otras formas diferentes de terapias que incluyen inhibidores de quinasa tales como Tarceva, anticuerpos monoclonales, y vacunas para el cáncer. Otros compuestos mencionados que pueden ser co-administrados benéficamente con los compuestos de la presente invención incluyen doxorrubicina, vincristina, cisplatino, carboplatino, gemcitabina y los taxanos. De esta manera, las composiciones de la presente invención incluyen un compuesto de acuerdo con la fórmula I, o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable, y un agente anti-neoplásico, anti-tumor, anti-angiogénico, o quimioterapéutico.

Los compuestos de la presente invención, o sus sales o N-óxidos farmacéuticamente aceptables, también pueden ser administrados efectivamente juntos con otros compuestos terapéuticos, además de la terapia contra el cáncer. Por ejemplo, los agentes terapéuticos efectivos para aliviar efectos secundarios adversos pueden ser co-agentes convenientes con los compuestos de la presente invención.

I. Ensayo para la inhibición de c-Kit en células intactas La capacidad de los compuestos para inhibir la actividad de tirosina quinasa de c-Kit se determina en un ensayo ELISA basado en células usando la línea celular H526 (ATCC # CRL-5811 ), que originalmente se deriva de un cáncer de pulmón de célula pequeña de humano. El ensayo determina la capacidad de los compuestos para bloquear la fosforilación de tirosina estimulada por el ligando de la proteína del receptor c-Kit de tipo silvestre que se expresa endógenamente en células H526. Las células se pre-incuban con compuestos en varias concentraciones antes de la adición del factor de células madre (SCF), el ligando para la tirosina quinasa del receptor c-Kit. Los usados celulares entonces se preparan y la proteína c-Kit se captura en una placa de ELISA de 96 pozos revestida con anticuerpo c-Kit. El contenido de fosfotirosina de la proteína del receptor entonces se monitorea mediante la cuantificación del grado de unión de un anticuerpo que reconoce solamente los residuos de tirosina fosforilada dentro de la proteína capturada. El anticuerpo usado tiene una enzima reportera (por ejemplo, peroxidasa de rábano picante, HPR) unida covalentemente, tal que la unión del anticuerpo a c-Kit fosforilado se puede determinar cuantitativamente mediante la incubación con un sustrato de HRP apropiado. Los reactivos de almacenamiento usados son los siguientes: Regulador de pH de lisis celular Tris-HCI 50 mM, pH 7.4 NaCI 150 mM 10% de glicerol 1 % de Tritón X-100 EDTA 0.5 mM leupeptina 1 µg/ml aprotinina 1 µg/ml ortovanadato de sodio 1 mM Anticuerpo anti c-Kit Ab-3 anti c-Kit 0.5 µg/ml (Lab Vision, catálogo #MS289P1 ) en bicarbonato de sodio 50 mM, pH 9.

Placas de ensayo ELISA Placas de ensayo ELISA se preparan mediante la adición de 100 µl de anticuerpo anti c-Kit a cada pozo de una placa Microlite-2 de 96 pozos (Dynex, catálogo #7417), seguido por la incubación a 37°C durante 2h. Los I HJ I .U, pozos entonces se lavan dos veces con 300 µl de regulador de pH de lavado.

Regulador de pH de lavado de placa PBS que contiene Tween-20 0.5% (PBST) Medio de ensayo celular RPMI con BSA 0.1 % PY20-HRP pY20-HRP 25 ng/ml (Calbiochem, catálogo #525320) en PBS, que contiene Tween-20 0.5%, BSA 5%, ortovanadato de sodio 1 mM.

Sustrato HRP Reactivo de detección quimioluminiscente (Pierce, catalogo #37075) Protocolo de ensayo Cultivos de células H526, que crecen en RPMI con 10% de suero de cabra fetal, se colectan mediante centrifugación, se lavan dos veces con PBS, y se suspenden en medio de ensayo celular. Las células entonces se distribuyen en una placa de 96 pozos de fondo V a 7.5 x 104 células por pozo en 100 µl de medio de ensayo celular. Las diluciones del compuesto se preparan a partir de reservas de DMSO 100 mM mediante dilución en el medio de ensayo celular, la concentración final de DMSO en el ensayo es de 0.1 %. A pozos de incubación del compuesto, se añaden 50 µl del compuesto de prueba (los compuestos se analizan en concentraciones entre 0.1 nM y 100 µM); a pozos de control 5 positivo y negativo, se añaden 50 µl de medio de ensayo celular que contiene DMSO 0.1 %. Las células entonces se incuban con compuesto a 37°C durante 3 h. Entonces se añade SCF (Sistemas R&D, catálogo #255-SC-010) a fin de estimular el receptor Kit e induce su fosforilación de tirosina. Entonces, se añaden 10 µl de una solución 1.6 µg/ml de SCF en medio de ensayo celular a todos los pozos aparte de los pozos de control negativo, y las células se incuban por 15 minutos adicionales a 37°C. Después de la adición de PBS enfriado con hielo, la placa se configura a 1000 rpm durante 5 minutos, el medio se remueve por aspiración, y las pellas celulares son usadas mediante la adición de 120 µl de regulador de pH de lisis celular enfriado con hielo por pozo. La placa se mantiene en hielo durante 20 minutos y 100 µl de usados celulares de cada pozo entonces se transfieren a los pozos de una placa de ensayo ELISA y se incuban a 4°C durante 16 h. Después de la incubación de los usados celulares en la placa de ELISA, los pozos se lavan 4 veces con 300 µl de regulador de pH de lavado, entonces se añaden 100 µl del anticuerpo de detección de fosfotirosina pY20- HRP a cada pozo y la placa se incuba a temperatura ambiente durante 2 h. Los pozos entonces se lavan 4 veces con 300 µl de regulador de pH de lavado. Entonces, se añaden 50 µl del sustrato HRP quimioluminiscente a cada pozo para cuantificacíón luminométrica de la cantidad de conjugado de HRP-antifosfotirosina a la placa. La comparación de las señales de ensayo obtenidas en presencia del compuesto con aquellas de los controles positivo y negativo (las células se incuban en la presencia o ausencia de SCF, sin adición de compuesto), permite que el grado de inhibición de fosforilación de tirosina del receptor c-Kit se determine sobre un intervalo de concentraciones de compuesto. Estos valores de inhibición se ajustan a una curva de dosis sigmoidal- inhibición de la respuesta para determinar los valores IC50 (es decir, la concentración del compuesto que inhibe la fosforilación de tirosina inducida por SCF de la proteína c-Kit un 50%).

II. Ensayo de banco de cinasa c-Kit activada El ADNc que codifica el dominio de tirosina cinasa c-Kit se aisla de células K562 y se clona en un vector de expresión de baculovirus para la expresión de proteína en células de insectos como una proteína de fusión con GST (Glutationa S-Tranferasa). Después de la purificación, la enzima se incuba con ATP para generar una tirosina fosforilada, forma activada de la enzima, que se usa en los ensayos de cinasa para determinar la capacidad de los compuestos para inhibir la fosforilación de un sustrato exógeno mediante el dominio de tirosina cinasa c-Kit.

Fosforilación de proteína c-Kit Los reactivos usados son los siguientes: Regulador de pH de columna HEPES 50 mM pH 7.4 NaCI 125 mM glicerol 10% BSA 1 mg/ml DTT 2mm NaVO3 200 µM Regulador de pH de fosforilación HEPES 50mM pH 7.4 NaCI 125mM MgCI2 24 mM MnCI2 1 mM glicerol 1 % NavO3 200 µM DTT 2 mM ATP 2 mM Se incuban 75 µl de proteína tirosina cinasa GST-Kit purificada (aproximadamente 150 µg) con 225 µl de regulador de pH de fosforilación durante 1 h a 30°C. En un cuarto frió, una columna de desalación (por ejemplo, columna PD-10 Pharmacia) se equilibra usando 25 ml de regulador de pH de columna. La proteína fosforilada se aplica a la columna seguido por regulador de pH de columna suficiente para igualar 2.5 ml total (en este caso 2.2 ml). La proteína Kit fosforilada entonces se eluye con 3.5 ml de regulador de pH de columna, y se colecta en un tubo que contiene 3.5 ml de glicerol (concentración final de 50% de glicerol). Después del mezclado, las alícuotas se almacenan a -20°C ó -70°C. La actividad de cinasa se determina en un ensayo basado en ELISA que mide la capacidad de c-Kit para fosforilar un sustrato exógeno (poli Glu:Tyr) en residuos de tirosina en la presencia de ATP. La fosfoliración del sustrato se monitorea mediante la cuantificación del grado de unión de un anticuerpo que reconoce solamente los residuos de tirosína fosforilados dentro del sustrato después de la incubación con c-Kit. El anticuerpo usado tiene una enzima reportera (por ejemplo, peroxidasa de rábano picante, HRP) unida covalentemente, tal que la unión del anticuerpo al sustrato fosforilado se puede determinar cuantitativamente mediante la incubación con un sustrato HRP apropiado (por ejemplo, ABTS).

Los reactivos de muestra usados son como sigue Solución madre PGT 13.3 µg/ml: Se añaden 66.7 µl de PGT 10 mg/ml a PBS 50 ml. Regulador de pH de lavado 1X: regulador de pH de lavado 20X diluido (KPL #50-63-00) a 1X con H2O.

Regulador de pH de ensayo: Hepes 50 mM, pH 4 NaCI 125 mM MgCI2 24 mM MnCI2 1 mM Glicerol 1 % Vanadato 200 µM - se añade inmediatamente antes del uso DTT 2 mM - se añade inmediatamente antes del uso Regulador de pH de ensayo + ATP: se añaden 5.8 µl de ATP 75 mM a 12 ml de regulador de pH de ensayo. GST-c-Kit (TK) activado: se diluye 1 :500 en regulador de pH de ensayo.

Regulador de pH de bloque: PBS conteniendo Tween-20 0.5%, BSA 3% Vanadato 200 µM - se añade inmediatamente antes del uso PY20-HRP: Se añaden 6.2 µl de una solución madre de pY20-HRP 100 µg/ml a 10 ml de regulador de pH de bloque Sustrato ABTS: KPL 3 50-66-06, se usa como se provee.

Protocolo de ensayo Cada pozo de una placa micro-valoración immulon-4 de 94 pozos se reviste con 75 µl de solución madre PGT 13.3 µg/ml, se incuba toda la noche a 37°C y se lava una vez con regulador de pH de lavado 1X 250 µl. A los pozos de control negativo, se añaden 50 µl de regulador de pH de ensayo (sin ATP), todos los otros pozos contienen regulador de pH de ensayo 50 µl + ATP. A pozos de control negativo y positivo, se añaden 10 µl de DMSO 5%, los otros pozos contienen 10 µl de compuestos de prueba (en concentraciones entre 10 nM y 100 µm) disueltos en DMSO 5%. Se añaden 30 µl de GST-c-Kit activado para iniciar el ensayo, que se incuba a temperatura ambiente durante 30 minutos, y después se detiene mediante la adición de 50 µl/pozo de EDTA 0.5M. La placa se lava 3X con regulador de pH de lavado 1X, y después 75 µl de un conjugado fosfo-tirosina-anticuerpo específico-HRP (por ejemplo, pY20-HRP, Calbiochem) en regulador de pH de bloque se añaden. La placa se incuba a temperatura ambiente durante 2h, y después se lava 3X con regulador de pH de lavado 1X. Después se añaden 100 µl de sustrato de ABTS, la placa se incuba a temperatura ambiente durante 30 minutos, y la reacción se detiene mediante la adición de 100 µl de SDS 1 %. La reacción se cuantifica por la medición de OD a 405/490 nM en un lector de placa de micro-valoración. La comparación de las señales de ensayo obtenidas en la presencia del compuesto con aquellas de los controles (en la presencia y ausencia de ATP, sin la adición de compuesto), permite que el grado de inhibición de actividad de cinasa se determine sobre un intervalo de concentraciones de compuesto. Estos valores de inhibición se ajustan a una curva de dosis sigmoidal-inhibición de respuesta para determinar los valores IC50 (es decir, la concentración de compuesto que inhibe la actividad de proteína de tirosina cinasa c-Kit un 50%). Los ejemplos de esta invención o reducen el nivel de fosforilación de tirosina inducida por SCF de Kit en células H526 intactas según se determina en el ensayo I con valores IC50 entre 10 µM y 0.4 nM, o reducen la capacidad de Kit para fosforilar poly(Glu:Tyr) en ensayo II por al menos 50% en concentraciones de compuesto 10 µM.

Parte experimental Los ejemplos de la presente invención se preparan de acuerdo a los siguientes procedimientos mediante los métodos ilustrados en los siguientes esquemas. Los solventes, temperaturas, presión y otras condiciones de reacción apropiadas se pueden seleccionar fácilmente por un experto en la técnica. De manera similar, los materiales de inicio adecuados se pueden obtener comercialmente o se preparan fácilmente por un experto en la técnica.

ESQUEMA 1 IV En el esquema 1 , se pueden producir diarilaminas (lll) a partir de la condensación de nitrobencenos (I, X=F, OMs, OTs) con anilinas sustituidas (II). El acoplamiento de las anilinas (II) también se puede lograr donde X=l, Br, Cl, OTf mediante la utilización de condiciones de tipo Buchwald-Hartwig mediado por Pd(0) (tal como aquellas condiciones descritas en J. Organic. Chem., (1996), 61(21 ), 7740) o con catalizadores Cu(l) y la base (por ejemplo, K2CO3). La reducción de lll para proporcionar la fenilendiaminas (IV) se pueden lograr usando por ejemplo, hidrógeno en presencia de un catalizador de metal de transición adecuado (paladio, platino, rutenio, níquel), fierro, zinc o estaño bajo condiciones acidas, con hidrosulfito de sodio o con dihidrato de cloruro de estaño (II). La ciclización de IV a los bencimidazoles (V) se puede realizar mediante la reacción con un ácido carboxílico correspondiente, haluro ácido, anhídrido ácido o un ortoformiato (por ejemplo, (MeO)3CH)) y un ácido tal como ácido fórmico o p-toluenosulfónico. Bajo ciertas condiciones usadas para reducir lll, por ejemplo, polvo de fierro en ácido fórmico, la conversión a los bencimidazoles V se puede lograr en un recipiente. También, mediante la inclusión de ortoformiato de trimetilo en una mezcla de hidrogenación con lll, permite la conversión directa a V. El esquema 2 posterior muestra que la formación de N-arilbencimidazoles (V) también se pueda realizar vía el procedimiento resumido, con lo cual los bencimidazoles N1 H (VIII) se pueden arilar bajo condiciones mediadas por Pd(0) media como se describe en J. Am. Chem. Sic, (2000), 122, 7600. La separación de los regioisómeros resultantes se puede realizar por un número de medios conocidos por aquellos expertos en la técnica incluyendo, pero sin limitarse a, medios cromatográficos o a través de cristalización de un solvente adecuado. Los bencimidazoles (VIII) se pueden producir a partir de la cirstalización de las anuidas (Vil) con ácidos tales como, pero sin limitarse a, ácido acético, p-toluenosulfónico, clorhídrico, sulfúrico o fosfórico. A su vez las anuidas (Vil) se pueden preparar mediante la reacción o o-fenilendiaminas con haluros o anhídridos ácidos o con ácidos carboxílicos en presencia de reactivos de acoplamiento apropiados conocidos por aquellos expertos en la técnica tales como, pero sin limitarse a, EDC, DCC, HOAt, HOBt, HATU, TBTU o CDI incluyendo versiones soportadas con sólidos de estos reactivos de fase de solución. Donde R3 = H, compuestos tales como Vil se pueden preparar mediante la formilación de VI con formiatos de alquilo (por ejemplo, formiato de metilo). En el procedimiento descrito, la conversión de VI a Vil también puede conducir a la conversión parcial o completa a VIII.

ESQUEMA 2 Vil Las funcionalidades R1 y R2, se pueden incluir en las moléculas objetivo a través de la elección apropiada de materiales de inicio, por ejemplo, del tipo I, II, VI y IX. Cuando la funcionalidad final no es disponible directamente a través de este procedimiento, o cuando dicha funcionalidad se puede comprometer durante la química subsecuente para construir la molécula final, las funcionalidades alternas se pueden usar y subsecuentemente transformar en la funcionalidad deseada final por los métodos, y en puntos en la secuencia, fácilmente determinados por un experto en la técnica. Por ejemplo, una lista no exhaustiva de dicha transformación incluye las conversiones OMe ? OH (BBr3), NH2?CI (NaNO2, CuCI), Br?CN (Pd2(dba)3, Zn(CN)2, DPPF), Me ? CO2H (KMnO4), CO2H?CO2Me (MeOH, H2SO4), OH?Oalquilo (haluro de alquilo, base), CO2H?CONR'R" (EDC, HOAt, DIPEA, HNR'R"), Br?CO2Me (Pd2(dba)3, DPPF, CO(g), MeOH), Br?CO2H (tBuLi, CO2), Ar-H?Ar-Br (NBS), CN?CO2H (H2SO4 conc.), Br?NR'R" (Pd2(dba)3, DPPF, HNR'R"). Ejemplos de la preparación de las moléculas objetivo reclamadas se muestran posteriormente en los esquemas 3 y 4.

ESQUEMA 3 XI La condensación de 3-benciloxianilina con ácido 4-fluoro-3-nitrobenzoíco ocurre a través del calentamiento en etanol para proporcionar X que se puede reducir vía hidrogenación catalítica sobre Pd/C 10% en etanol para proporcionar la fenilendiamina (XI). La ciclización de XI al becimidazol (XII) se realiza mediante el calentamiento con un exceso de trimetilortoformiato. El acoplamiento mediado por 1 ,1 '-carbonildiimidazol con 3-piridinilmetilamina proporciona amida XIII que se puede convertir a su triflato con anhídrido tríflico en la presencia de una base. Este triflato entonces se somete a acoplamiento mediado por Pd(0) con ácido 4-cianofenilborónico para proporcionar XV.

ESQUEMA 4 En el esquema 4 se forma bencimidazol XIX mediante un procedimiento de reducción-ciclización en un solo recipiente usando fierro en ácido fórmico en la presencia de trimetilortoformiato. Este derivado de bromo entonces se puede acoplar con ácidos arilborónicos en la presencia de catalizadores Pd(0) como se describió anteriormente para generar moléculas de biarilo intermedias tales como XX que a su vez se pueden acoplar con aminas tales como 2-(N,N-dimetilamino)etilamina en la presencia de reactivos tales como EDC y HOBt para proveer las moléculas objetivo reclamadas tales como un XXI.

Definiciones EDC= clorhidrato de dimetilaminopropilcarbodiimida de etilo, HOAt = 1-hidroxiazabenzotriazol, HOBt = 1-hidroxibenzotriazol, CDI = 1 ,1 '-carbonildiimidazol, TBTU = tetrafluoroborato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil uronio, HATU = hexafluorofosfato de azabenzotriazolil-N.N.N'.N'-tetrametiluronio, DIPEA = diisopropiletilamina, TEA = trietilamina, DMF= N,N-dimetilformamida, NMP = N-metilpirrolidinona, DCM = diclorometano, DMAP = 4-dimetilaminopiridina, TFA = ácido trifluoroacético, Boc= t-butoxicarbonilo, Fmoc = fluorenilmetiloxicarbonilo, DMSO = dimetilsulfóxido, AcOH = ácido acético, OMs = OSO2Me, OTs = OSO2-(4-Me)Ph, OTf = OSO2CF3, DPPF = Pd2(dba)3, NBS = N-bromosuccinimida, HCl (ac) = ácido clorhídrico acuoso, DMA = N,N-dimetilacetamida, MeOH = metanol, EtOH = etanol, HOAC = ácido acético, EtOAc = acetato de etilo, THF = tetrahidrofurano, hplc = cromatografía líquida de alta resolución, PS-TFP = resina de tetrafluorofenol soportada con poliestireno, PS-HOBt = resina de 1-hidroxibenzotriazol soportada con poliestireno, DIC = 1 ,3-diisopropilcarbodiimida, IMS = alcohol metílico industrial, NMM = morfolina de N-metilo, Pd/C = paladio sobre carbón, Pd(PPh3)4 = tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), Cs2CO3 = carbonato de cesio, Pd2(dba)3 = tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), BINAP = 1 ,1 '-binaftilo, Pd(OAc)2 = acetato de paladio (II), K2CO3 = carbonato de potasio, MeCN = acetonitrilo, DCC = 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida, HPLC = cromatografía líquida de alta resolución, rt o r.t. = temperatura ambiente, MTP = placa de micro-valoración, min = minuto(s), h = hora(s), d = día(s).

Procedimientos generales para la preparación de bencimidazoles N-sustituidos a) Acido 4-fluoro-3-nitrobenzoico (25.58 g, 138 mmol) y una anilina (138 mmol) se disuelven en etanol (400 ml) y la mezcla se calienta a reflujo bajo atmósfera de N2 durante 16 h. En el enfriamiento a temperatura ambiente el precipitado amarillo/naranja resultante se aisla medíante filtración y se lava con metanol para proveer el ácido 4-anilino-3-nitrobenzoico, por ejemplo ácido 4-{[3-bromofenil]amino}-3-nitrobenzoico. b) Este intermedio crudo entonces se disuelve en ácido acético (366 ml) y ortoformiato de trimetilo (232 ml) y polvo de fierro (<10 mieras, 21.5 g, 384 mmol) se añaden causando una exoterma modesta. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2 durante 16h, después del cual el fierro en exceso y los óxidos asociados se remueven mediante filtración y se lavan con CH2CI2. El filtrado se concentra y el material resultante se tritura con metanol para proporcionar el ácido N-arilbencimidazol carboxílico, por ejemplo, ácido 1-(3-bromofenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 7.61 (dd, 1 H, J = 8.4, 8.4 Hz), 7.71 (dd, 1 H, J = 8.4, 8.4 Hz), 7.73-7.78 (m, 2H), 7.96 (dd, 1 H, J = 8.8, 1.6 Hz), 8.00 (dd, 1 H, J = 1.6, 1.6 Hz), 8.33 (d, 1 H, J = 0.8 Hz) y 8.74 (s, 1 H); MS (ES+): m/z 317 [Br79MH+], 319 [Br81 MH+]. c) Una mezcla del ácido N-arilbencimidazol carboxílico (19.7 mmol), EDC (5.64 g, 29.5 mmol) y DMAP (0.24 g, 1.97 mmol) en DMF (100 ml) se trata con 3-aminometilpiridina (3.19 g, 29.5 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16h. El DMF entonces se remueve in vacuo y el residuo se disuelve en DCM (150 ml) y la solución resultante se lava con agua (3 x 50 ml). La fase orgánica se seca (MgSO4) y se concentra in vacuo y al producto crudo se analiza por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH/DCM 1-10%. El material entonces así asilado se purifica adicionalmente mediante cristalización para proporcionar la N-arilbencimidazol carboxamida, por ejemplo 1-(3-bromofenil)-N-piridin-3-ilmetil-1 H-bencimidazol- 5-carboxamida. 1H RMN (1 :1 DMSO-d6: CDCI3, 400 MHz): d 4.64 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 7.29 (dd, 1 H, J = 7.8, 4.8 Hz), 7.51-7.60 (m, 3H), 7.65 (ddd, 1 H, J = 7.5, 1.7.7, 1.7 Hz), 7.75 (dd, 1 H, J = 1.7, 1.7 Hz), 7.78 (ddd, 1 H, J = 7.9, 1.8, 1.8 Hz), 7.99 (dd, 1 H, J = 8.6, 1.5 Hz), 8.29 (s, 1 H), 8.46 (d, 1 H, J = 1.2 Hz), 8.49 (dd, 1 H, J = 4.8, 1.4 Hz), 8.65 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 8.85 (t, 1 H, J = 5.8 Hz); MS (ES+): m/z 407 [Br79MH+], 409 [Br81 MH+]. De manera alternativa: a) Acido 4-fluoro-3-nitrobenzoico (21.6 mmol) y una anilina (43.2 mmol) en 15 ml de etanol se agitan a reflujo bajo argón durante 5h resultando en la formación de un precipitado naranja. Después de 12h la mezcla de reacción heterogénea se vierte en 50 ml de HCl 1 N (ac) y se diluye con 100 ml de agua. La solución se agita durante 20 minutos y después el precipitado se filtra para producir el ácido 4-anilino-3-nitrobenzoico, por ejemplo ácido 4-{[3- (benciloxi)fenil]amino}-3-nitrobenzoico. b) Una solución del ácido 4-anilino-3-nitrobenzoico (20.1 mmol) en THF (100 ml) se carga con Pd/C 10% (500 mg) y el matraz de reacción se evacúa y subsecuentemente se carga con H2 (g) tres veces. La mezcla se agita vigorosamente durante 12h después de lo cual se filtra a través de tierras diatomáceas y el filtrado se concentra in vacuo para proporcionar el ácido 3-amino-4-anilinobenzoico deseado: por ejemplo, ácido 3-amino-4-[(3-hidroxifenil)amino]benzoico. c) Una solución del ácido 3-amino-4-anilinobenzoico (20.1 mmol) en ácido fórmico (40 ml) se carga con trimetilortoformiato (2.4 ml, 22.0 mmol) y se calienta a reflujo durante 3 h después de lo cual se deja enfriar a temperatura ambiente y se agita durante 12h. La mezcla de reacción entonces se vierte en 150 ml de H2O y se agita durante 20 min produciendo un precipitado que se aisla mediante filtración para proporcionar el ácido 1-aril-1 H-bencimidazol-5-carboxílico: por ejemplo, ácido 1-(3-hidroxifenil)-1 H- bencimidazol-5-carboxílico. d) Una solución del ácido 1-aril-1 H-becimidazol-5-carboxílico (0.39 mmol) en DMF (5 ml) se trata con DCI (95 mg, 0.58 mmol) y se agita durante 15 minutos resultando en la formación de un precipitado blanco. Una amina primaria o secundaria (0.78 mmol) entonces se añade y la mezcla se agita toda la noche antes de verterse en 75 ml de H2O y cualquier sólido subsecuentemente formado, se aisla por filtración para proporcionar 1-aril-N-(sustituido)-1 H-becimidazol-5-carboxamida. Cuando el producto deseado no precipita de la solución de reacción o durante el tratamiento, se aisla mediante la adición de agua, la extracción en el solvente orgánico (típicamente EtOAc), el secado y concentración de los extractos, y el residuo entonces se purifica mediante HPLC preparativa o mediante cromatografía de fase normal sobre gel de sílice.

EJEMPLO R1 l-^'-ciano-l .l'-bifenil-S-iiyN-piridin-S-ilmetiHH-bencimidazol-S- carboxamida Un matraz que contiene una mezcla de 1-(3-bromofenil)-N-piridin-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida (preparada de acuerdo a los procedimientos generales descritos anteriormente, 80 mg, 0.20 mmol) y ácido 4-cianofenilborónico (57 mg, 0.39 mmol) se evacúan y se rellenan con N2 (2x).

A esto se añade Pd(PPh3) (34 mg, 0.029 mmol) en una porción con exposición mínima al aire. El matraz se evacúa nuevamente y se rellena con N2 (3x). Las soluciones desgasificadas de DME:EtOH (4:1 v/v, 2 ml) y Na2CO3 ac (2M, 0.6 ml) se añade vía una jeringa y la solución se agita bajo N2 durante 10 min a temperatura ambiente y después a 85°C durante 19h. La reacción entonces se enfría a temperatura ambiente, se filtra y se purifica usando el sistema de purificación de HPLC dirigida a masa Waters. La recristalización adicional de acetonitrilo produce 1-(4'-ciano-1 ,1 ,-bifenil-3-il)-N-piridin-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida como un sólido blanco (18.5 mg, 22% de rendimiento). MS (ES+): m/z 430 (100) [ H+]. 1H RMN (400 MHzm, CD3OD): d 8.66 (s, 1 H), 8.61 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.45 (dd, J = 4.8 Hz, 1.2 Hz, 1 H), 8.34 (dd, J =1.0 Hz, 0.4 Hz, 1 H), 7.99 (t, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.88-7.86 (m, 3H), 7.86-7.82 (m, 4H), 7.80 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.74 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.43 (dd, J = 8.4 Hz, 5.2 Hz, 1 H), 7.67 (s, 2H). Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo al procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo R1 utilizando los derivados de ácido borónico apropiados.

EJEMPLO R2 N-(p¡ridin-3-ilmetil)-1-(3-tien-3-ilfenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxam¡da MS (ES+): m/z 411 [MH+].

EJEMPLO R3 N-(pir¡din-3-ilmetil)-1-r3-(1H-pirrol-2-il)fen¡ll-1H-bencim¡dazol-5- carboxamida MS (ES+): m/z 394 (100) [MH+].

EJEMPLO R4 I^S'-cloro^'-fluoro-l .l'-bifenil-S-i -N-tpiridin-S-ilmetiQ-IH-bencimidazol- 5-carboxamída MS (ES+): m/z 457 (100) [MH+].

EJEMPLO R5 l-tS'-ciano-l .l'-bifenil-S-il N-tpiridin-S-ilmetiQ-IH-bencimidazol-d- carboxamida MS (ES+): m/z 430 (100) [MH+].

EJEMPLO R6 l-O'-Nitro-l.r-bifenil-S-iD-N-fpiridm-S-ilmetiD-IH-bencimidazol-S- carboxamida MS (ES+): m/z 449 (100) [MH+].

EJEMPLO R7 N-(piridin-3-ilmetil)-1-(3-piridin-3-ilfenil)-1H-benc¡m¡dazol-5-carboxamida MS (ES+): m/z 406 (100) [MH+].

EJEMPLO R8 1-[3-(1-bencil-1H-pirazol-4-¡l)fenill-N-(piridin-3-ilmetil)-1 H-bencimidazol-5- carboxamida MS (ES+): m/z 485 (100) [MH+].

EJEMPLO R9 N-(piridin-3-ilmetil)-1 -f3-(1 H-pirrol-3-infenill-l H-bencimidazol-5- carboxamida Se añade gota a gota t-BuLi (1.7M, 0.60 ml, 1.0 mmol) a una solución de 3-bromo-1 -triisopropilsilanil-1 H-pirrol (144 mg, 0.476 mmol) en THF (2 ml) a -78°C. La mezcla de reacción se agita durante 40 minutos a esa temperatura antes de que se añada rápidamente B(OMe)3 (0.27 ml, 2.38 mmol) a ésta. La reacción se agita durante 19 minutos a -78°C y después se remueve el baño de enfriamiento. Después de alcanzar la temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida para proporcionar el intermedio de boro crudo como un sólido blanco al cual se añade 1 -(3-bromofenil)-N-piridin-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida (86 mg), DME (3.5 ml), Na2CO3 ac. 2M (1.0 ml). La mezcla se purga al pasar una corriente lenta de N2. Se añade rápidamente Pd(PPh3)4 (56 mg, 0.048 mmol) con exposición mínima al aire. La mezcla se purga nuevamente al pasar una corriente lenta de N2 antes de que se caliente a reflujo durante 18h bajo N2 y entonces se enfría a temperatura ambiente, se filtra a través de Celite, se concentra bajo presión reducida y se purifica mediante cromatografía de columna (SiO2, MeOH 0 a 9% en CH2CI2). El material se recristaliza (CH3CN) para proveer el compuesto del titulo como un sólido blanco. MS (ES+): m/z 394.44 (100) [MH+].

EJEMPLO R10 1-r3-(1-metil-1H-pirrol-2-il)fenill-N-(piridin-3-¡lmetil)-1H-bencimidazol-5- carboxamida Una mezcla de 1-(3-bromofenil)-N-piridin-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida (85 mg, 0.209 mmol), Pd(PPh3)2CI2 (28 mg, 0.040 mmol) y Ag2O (45 mg, 0.196 mmol) se añade en una porción a un matraz cargado con 1 -metil-2-tributilestanil-l H-pirrol (0.391 g, 1.06 mmol). El matraz se evacúa y se vuelve a rellenar con N2 (2x) y después se carga con DMF anhidro (3.0 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos la mezcla de reacción se calienta a 90°C bajo N2 durante 2 días. Después, la reacción se enfría a temperatura ambiente y se trata con KF ac. 1 M (3 ml) y se agita toda la noche a temperatura ambiente. Después se filtra a través de Celite (usando MeOH para enjuagar la Celite) y se purifica mediante MDPS para proveer el producto como un sólido blanco. MS (ES+): m/z 408.46 (100) [MH+].

EJEMPLO R11 1-(2,-nitro-1 ,1,-bifenil-3-il)-N-(piridin-3-ilmetil)-1H-bencimidazol-5- carboxamida Se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo R1 utilizando ácido 2-nitrofenilborónico MS (ES+): m/z 450 (100) [MH+].

EJEMPLO R12 N-(pir¡din-3-ilmetil)-1-r3-(1 ,3-tiazol-2-il)fenin-1 H-bencimidazol-5- carboxamida Un matraz que contiene una mezcla de 1-(3-bromofenil)-N-piridin-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida (80 mg, 0.196 mmol, 4049-79-2), Pd(PPh3)2CI2 (16 mg, 0.0196 mmol) y Ag2O (45 mg, 0.196 mmol) se evacúa y se vuelve a llenar con N2 (2x) y se carga con DMF anhidro (0.5 ml). Se añade 2-tributilestananiltiazol (367 mg, 0.306 mmol) se añade vía una jeringa de un recipiente que más tarde se enjuaga con dos porciones de DMF (2x0.75 ml), cada porción se añade a la mezcla de reacción. Después de la agitación a temperatura ambiente durante 5 minutos la mezcla de reacción se calienta a 100°C bajo N2 durante 12h. Posteriormente, la reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con MeOH a -50 ml, se trata con KF ac. 1 M (4 ml) y se agita toda la noche a temperatura ambiente. Después se filtra a través de Celite (usando MeOH para enjuagar el Celite) y se purifica mediante TLC preparativa (DCM:MeOH 9:1 ) para obtener el material crudo que se purifica mediante MDPS para proveer el producto como un sólido blanco. MS (ES+): m/z 412.31 (100) [MH+].

EJEMPLO R13 N-metil-1-(3-tien-3-ilfenil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida MS (ES+): m/z 334.1 (100%) [MH+].

EJEMPLO R14 N-metil-1-f3-(1 H-pirrol-2-il)fen¡n-1H-bencimidazol-5-carboxam¡da MS (ES+): m/z 317.2 (100%) [MH+].

EJEMPLO R15 N-etil-1-(3-tien-3-ilfenil)-1H-bencimidazol-5 carboxamida MS (ES+): m/z 348.1 (100%) [MH+].

EJEMPLO R16 N-etil-1-f3-(1H-pirrol-2-il)fen¡n-1H-bencimidazol-5-carboxamida MS (ES+): m/z 331.2 (100%) [MH+].

EJEMPLO R17 N-metil-1-(3-pir¡din-3-ilfenil)-1H-bencimidazol-5 carboxamida MS (ES+): m/z 329.2 (100%) [MH+].

EJEMPLO R18 N-r2-(dimetilamino)et¡n-1-(3-tien-3-ilfenil)-1H-bencimidazol-5- carboxamida MS (ES+): m/z 391.2 (100%) [MH+].

EJEMPLO R19 1-f3'-(acetilamino)-1 ,1'-bifenil-3-in-N-metil-1 H-bencimidazol-5- carboxamida MS (ES+): m/z 385.1 (100%) [MH+].

EJEMPLO R20 1-r3'-cloro-4'-fluoro-1.1'-bifenil-3-¡n-N-metil-1H-bencim¡dazol-5- carboxamida MS (ES+): m/z 380.1 (100%) [MH+].

EJEMPLO R21 -r3-(1 ,3-benzodioxol-5-il)fen¡p-N-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida MS (ES+): m/z 372.1 (100%) [MH+].

EJEMPLO R22 1-(1 ,1 '-bifenil-3-il)-N-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida MS (ES+): m/z 404.2 (100%) [MH+].

EJEMPLO R23 N-metil-1-(2'-fenoxi-1,1'-bifenil-3-il)-1H-bencimidazol-5-carboxamida MS (ES+): m/z 420.1 (100%) [MH+].

EJEMPLO R24 1-f3-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)fenin-N-metil-1H-bencimidazol-5- carboxamida MS (ES+): m/z 370.1 (100%) [MH+].

EJEMPLO R25 N-metil-1^3W(metilsulfonil)amino1-1 '-bifenil-3-il1-1H-bencimidazol-5- carboxamida MS (ES+): m/z 421.1 (100%) [MH+].

EJEMPLO R26 1-í3-(5-clorotien-2-il)fen¡n-N-metil-1H-bencimidazol-5-carboxamida MS (ES+): m/z 367.9 (100%) [MH+].

EJEMPLO R27 N-metil-1-(3-tien-2-ilfenil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida A una solución de 1-(3-bromofenil)-N-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida (20 mg, 0.06 mmol) y ácido tiofen-2-borónico (9.0 mg, 0.073 mmol) en DMF anhidro (0.6 ml) se añade Pd(PPh3)4 (3.5 mg, 0.003 mmol) seguido por una solución de Na2CO3 (19 mg, 0.18 mmol) en agua (0.16 ml).

La reacción se irradia en el microondas durante 10 minutos (200W, 150°C).

Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se filtra a través de Celite y se lava con EtOAc (15 ml). La capa orgánica combinada se lava con solución acuosa saturada de NaHCO3 (10 ml) seguido por solución salina acuosa saturada (3 x 10 ml), se seca (MgSO4) y se evapora a sequedad. El producto crudo se purifica mediante extracción de fase sólida (Isolute SAX, seguido por Isolute SCX), proporcionando N-metil-1-(3-tien-2-ilfenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida como un sólido blancuzco; 1H RMN (400 MHzm, MeOH-d4): d 8.57 (s, 1 H), 8.27 (d, J = 2Hz, 1 H), 7.89-7.86 (m, 2H), 7.78 (d, J = 7.8Hz, 1 H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.52-7.54 (m, 2H), 7.45 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 3.5Hz, 1.5Hz, 1 H), 2.97 (s, 3H); MS (ES+): m/z 333.9 (100%) [MH+].

EJEMPLO R28 1-(1.1'-bifenil-3-il)-N-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida MS (ES+): m/z 327.9 (100%) [MH+].

EJEMPLO R29 N-metil-1-(4'-metil-1,1'-bifenil-3-il)-1H-bencimidazol-5-carboxamida MS (ES+): m/z 342.0 (100%) [MH+].

EJEMPLO R30 -(3'-fluoro-1 ,1 '-bifenil-3-il)-N-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida MS (ES+): m/z 345.9 (100%) [MH+].

EJEMPLO R31 1-(3-tien-3-ilfenil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida MS (ES+): m/z 320.0 (100%) [MH+]. unüiiii .! !!. L.i.

EJEMPLO R32 N-(terc-butil)-1-(3-tien-3-ilfenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida MS (ES+): m/z 376.1 (100%) [MH+].

EJEMPLO R33 1-f3-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-il)fenil1-N-metil-1 H-benc¡midazol-5- carboxamida MS (ES+): m/z 347.2 (100%) [MH+].

EJEMPLO R34 -[3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenin-N-etil-1H-bencimidazol-5-carboxamida MS (ES+): m/z 361.2 (100%) [MH+].

EJEMPLO R35 N-r2-(dimetilam¡no)etill-1-r3-(3,5-dimet¡lisoxazol-4-il)fen¡n-1 H- bencimidazol-5-carboxamida MS (ES+): m/z 404.2 (100%) [MH+].

EJEMPLO R36 1-r3-(3,5-d¡metilisoxazol-4-il)fenill-N-tetrahidro-2H-piran-4-il-1H- bencimidazol-5-carboxamida MS (ES+): m/z 417.2 (100%) [MH+].

EJEMPLO R37 N-tetrahidro-2H-piran-4-il-1-(3-tien-3-ilfenil)-1 H-bencimidazol-5- carboxamida MS (ES+): m/z 404.1 (100%) [MH+].

EJEMPLO R38 N-tetrahidro-2H-piran-4-il-1-(3-pirrol-2-ilfenil)-1 H-bencimidazol-5- carboxamida MS (ES+): m/z 387.2 (100%) [MH+].

EJEMPLO R39 N-metil-1 -r3-(2-naftil)fen¡n-1 H-bencimidazol-5-carboxamida MS (ES+): m/z 378.1 (100%) [MH+].

EJEMPLO R40 N-metil-1 -r4'-(metilsulfonil)-1 ,1 -bifenil-3-¡n-1 H-bencimidazol-5- carboxamida MS (ES+): m/z 406.1 (100%) [MH+].

EJEMPLO R41 -f3-(1-benzotien-2-il)fenin-N-metil-1H-bencimidazol-5-carboxamida MS (ES+): m/z 383.9 (100%) [MH+].

EJEMPLO R42 N-[2-(dimetilamino)etill-1-(3-pirrol-2-ilfenil)-1 H-bencimidazol-5- carboxamida MS (ES+): m/z 374.2 (100%) [MH+].

EJEMPLO R43 N-(piridin-3-ilmetil)-1-r3-(1 H-pirrol-1-il)fen¡n-1H-bencimidazol-5- carboxamida MS (ES+): m/z 394.4 (100%) [MH+].

EJEMPLO R44 N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-1-f3-(1H-pirrol-1-il)fenin-1H-bencimidazol-5- carboxamida MS (ES+): m/z 437.4 (100%) [MH+].

Genoteca combinatoria y procedimiento Los ejemplos de la genoteca combinatoria de la presente invención se preparan de acuerdo a loa métodos de sinstesis de fase de solución asistida con polímero (resina "captura y libera") ilustrados en los siguientes esquemas. Los solventes, temperaturas, presiones y otras condiciones de reacción apropiadas se pueden seleccionar fácilmente por un experto ordinario en la técnica. De manera similar, los materiales de inicio adecuados se pueden obtener comercialmente o preparar fácilmente por un experto en la técnica.

ESQUEMA C1 IIII .II iiá ;, h . i En el esquema C1 , bencimidazol-5-carboxamidas N-sustituidas (IV) se pueden producir a partir de la unión de ácidos bencimidazol-5-carboxílicos N1 -sustituidos (II) a resinas de tetrafluorofenol soportadas por poliestireno disponiles comercialmente (PS-TFP) (Salvino, J. W. et al. J. Comb. Chem. 2000, 2, 691-697) mediante el uso de reactivos de condensación convencionales. DIC con DMAP es la combinación de reactivo de acoplamiento preferida. Otros reactivos soportados por polímero que proveen esteres activos estables, tales como 1-hidroxibenzotriazol soportado por polímero (PS-HOBt) y nitrofenoles soportados por polímero, son resinas alternativas que se podrían usar en lugar de PS-TFP. La carga de resina típicamente se estima por el incremento de peso, aunque también se puede emplear 19F RMN para proveer una determinación más exacta de la eficiencia de carga. Las cargas típicamente de >80% se pueden lograr. Estos esteres activados unidos a resina son relativamente estables y se pueden almacenar en el refrigerador bajo una atmósfera inerte. La reacción del ácido bencimidazol carboxílico soportado por polímero (II) con cantidades limitantes de aminas primarias y secundarias típicamente asegura un producto de reacción único limpio, los bencimidazoles deseados (IV). La efectividad de liberación del producto es dependiente de la nucleofilicidad de la amina y como un resultado de las reacciones de división se pueden correr sobre tiempos de reacción extendidos. Los ácidos bencimidazoles (II) requeridos como bloques de construcción para el procedimiento se pueden preparar mediante un número de métodos, incluyendo pero sin limitarse a aquellos descritos anteriormente en los esquemas 1 , 2 y 3, así como los esquemas descritos posteriormente. Ejemplos de la preparación de miembros representativos de las genotecas objetivo usando el procedimiento descrito se muestran posteriormente en los esquemas C4 a C7.

ESQUEMA C4 4-pirazolil-anilina se puede calentar con ácido 4-fluoro-3- nitrobenzoico en 2-metoxietanol para proporcionar (XIII) que se somete a ciclización reductora usando Pd/C 10% en trietilamina con ácido fórmico para proporcionar el bencimidazol (XIV). La carga mediada por DIC/CMAP del ácido bencimidazol carboxílico resultante (XIV) en PS-TFP proporciona el ácido bencimidazol soportado, que se divide con un intervalo de aminas para proveer las bencimidazol carboxamidas correspondientes. El ejemplo mostrado provee bencimidazol (XV) mediante el uso de N,N-dimetiletilendiamina como la amina de división.

ESQUEMA C5 La condensación de 3-bromoanilina con ácido 4-fluoro-3-nitrobenzoico ocurre a través del calentamiento con NMM en 2-metoxietanol para proporcionar (XVI) que puede reaccionar mediante un procedimiento de reducción-ciclización en un solo recipiente, usando fierro/ácido acético en IMS seguido por ácido fórmico, para proporcionar el bencimidazol (XVII). La carga mediada por DIC/DMAP del ácido bencimidazol carboxílico (XVII) resultante en PS-TFP proporciona el ácido bencimidazol soportado, que puede ser dividido con un intervalo de aminas para proporcionar las bencimidazol carboxamidas correspondientes. El ejemplo mostrado provee bencimidazol (XVIII) mediante el uso de isonipecotamida como la amina de división.

Los bromo bencimidazoles intermedios tales como (XVII) se pueden transformar adicionalmente mediante una variedad de procedimientos de acoplamiento catalizados por metal para proveer por ejemplo ácidos biaril, aril-heteroaril o arilamina bencimidazol carboxílicos, ejemplos de los cuales se muestran en los esquemas 6 & 7. Mientras las arilaciones catalizadas con metal proceden efectivamente en los ácidos bencimidazol, los esteres metílicos de bencimidazol correspondientes son preferidos para aminaciones catalizadas con metal. Los ácidos bencimidazol carboxílicos derivados se pueden cargar en PS-TFP y dividir subsecuentemente con un intervalo de aminas para proveer las bencimidazol carboxamidas correspondientes. En los ejemplos mostrados, la división de los ácidos unidos a resinas respectivos con 4-aminotetrahidropirano proporciona bencimidazol (XX) o con etilamina proporcionando bencimidazoles (XXIV) y (XXVI).

ESQUEMA C6 ESQUEMA C7 Procedimientos generales para la preparación de ácidos bencimidazol-5-carboxílicos N1 -sustituidos a) Acido 4-fluoro-3-nitrobenzoico (0.27 mol), una anilina (0.32 mol) y NMM (32.5 ml) en 2-metoxietanol (750 ml) se agitan a reflujo bajo argón durante 24 h. La suspensión se concentra bajo presión reducida y el 'v IGFI ?W ' residuo se sónica con HCl 1 M (ac) durante 1.5 h. El sólido naranja resultante se aisla por filtración, se lava con agua, se seca, después se sónica con t-butil metil éter, se aisla mediante filtración y se seca. Cuando sea necesario, el producto se purifica adicionalmente mediante recristalización para producir el ácido 4-anilino-3-nitrobenzoico: por ejemplo, ácido 4-(3-bromofenil amino)-3-nitrobenzoico. (En algunos casos, por ejemplo con anilinas heteroaromáticas, el NMM se puede omitir de la mezcla de reacción). b) A una solución agitada del ácido 4-anilino-3-nitrobenzoico (0.099 mol) en IMS (o etanol) (300 ml) se añade polvo de fierro (33.2 g, 0.594 mol) y ácido acético glacial (300 ml). La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 3h, después se concentra a sequedad bajo presión reducida. Se añade ácido fórmico (300 ml) y la mezcla de reacción se calienta a reflujo toda la noche. La mezcla de reacción se vierte en hielo y se diluye con agua (hasta 2000 ml) y se agita durante 30 minutos. La mezcla gelatinosa resultante se filtra y el residuo se lava con agua. El producto crudo se suspende en agua y se basifica con hidróxido de sodio acuoso 2M (a pH 10-12) y después se añade MeOH (500 ml) y DMF (100 ml). La suspensión se filtra a través de Celite y se añade carbón de leña de decoloración a la solución y la suspensión se filtra nuevamente a través de Celite. El filtrado se concentra in vacuo y el residuo sólido resultante se suspende en agua y se acidifica con ácido clorhídrico acuoso 2M (a pH 2-3). La mezcla se sónica durante 1.5 horas. El precipitado resultante se elimina por filtración, se lava con agua y se seca para proporcionar el ácido 1-aril-1 H-bencimidazol-5-carboxílico deseado: por ejemplo, ácido 1-(3-bromofenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.9 (br. s), 8.74 (s, 1 H), 8.33 (d, 1 H, J = 0.8 Hz), 8.00 (dd, 1 H, J = 1.6, 1.6 Hz), 7.96 (dd, 1 H, J = 8.8, 1.6 Hz), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.71 (dd, 1 H, J = 8.4, 8.4 Hz) y 7.61 (dd, IH, J = 8.4, 8.4 Hz); MS (ES+): m/z 317.1/319.1 [MH+; Br79/81] a R, 3.22 min.; p.f. 289-290°C. De manera alternativa, una solución agitada del ácido 4-anilino-3-nitrobenzoico (5.5 g, 0.017 mol), trietilamina (16 ml) y Pd 10% en carbón (0.2 g) se calienta a 60°C antes de añadir gota a gota ácido fórmico (10 ml). La solución resultante se agita a reflujo durante 20 horas bajo nitrógeno. La mezcla caliente se filtra a través de una almohadilla de Celite, y la torta se lava con DMF caliente y EtOH. El filtrado se concentra bajo presión reducida, el residuo se tritura con agua, se aisla mediante filtración, se sónica con MeCN, se lava con t-butil metil éter y se seca para proporcionar el ácido 1-aril-1 H-bencimidazol-5-carboxílico deseado (en algunos casos, se requiere la purificación cromatográfica de columna del producto deseado): por ejemplo, ácido 1 -(4-pirazol-1 -il-fenil)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.80 (br. s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.62 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.81 (m, 1 H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.60 (m, IH); MS (ES+): m/z 305.2 [MH+] a R, 2.89 min.; p.f. 278-279°C. c) Ácidos 1 -(aril/heteroaril-fenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxílicos Un matraz de tipo Schlen de 250 ml se carga con el ácido 1-bromofenil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (3.0 g, 9.45 mmol), un ácido aril/heteroaril borónico (1.5 g, 11.71 mmol), Pd(PPh3) (0.55 g, 5 % mol) y DMF (90 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos bajo nitrógeno, antes de que se añada una solución de carbonato de sodio (4.8 g) en agua (12 ml) bajo nitrógeno. La mezcla se calienta a reflujo durante 24 horas y se filtra estando aún caliente a través de Celite. Después la Celita se lava dos veces con DMF caliente, el filtrado combinado se concentra in vacuo. El residuo resultante se disuelve en agua y se acidifica (a pH 4) con HCl 1 M (ac). El precipitado resultante se elimina por filtración, se lava con agua y se seca. Este producto crudo se sónica con acetonitrilo, se filtra, se lava con t-butil metil éter y se seca para proporcionar el ácido 1-aril/heteroaril-fenil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico deseado: por ejemplo, ácido 1 -(3-tiofen-3-il-fenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico: 1H RMN 400 MHz, d6-DMSO): d 12.84 (br. s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.78-7.60 (m, 5H); MS (ES+): m/z 321.2 (100%) [MH+] a R, 3.31 min.; p.f. 274-275°C. d) Ácidos 1-(amin-il-fenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxílicos a. Se añade gota a gota cloruro de tionilo (10 ml, 0.137 mol) a una suspensión agitada del ácido 1-bromofenil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (20 g, 0.063 mol) en MeOH (200 ml) a 0-5°C. La reacción se agita a reflujo durante 18h y después se concentra bajo presión reducida. El residuo sólido se tritura con agua fría, se basifica con solución acuosa de hidróxido de amonio y se extrae con DCM. El extracto se lava con agua, solución salina acuosa, se seca sobre MgSO y se concentra in vacuo para proporcionar el éster metílico del ácido 1-bromofenil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico correspondiente: por ejemplo, éster metílico del ácido 1-(4-bromofenil)-1 H-bencimidazol carboxílico. b. Aminación catalizada con paladio: Una mezcla de éster metílico del ácido 1-bromofenil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (5.0 g, 0.0151 mol), la amina (2.0 g, 0.0227 mol), Cs2CO3 (8.6 g, 0.0264 mol), Pd2(dba)3 (0.28 g, 0.3 mmol, 2% mol) y BINAP (0.56 g, 0.91 mmol, 6% mol) en dioxano (100 ml) se agita a 90°C durante 64 h. La mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae varias veces con EtOAc. Los extractos combinados se lavan con agua, solución salina acuosa, se secan sobre MgSO y se concentran in vacuo para proporcionar producto éster metílico del ácido l-(amino-il-fenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico crudo, que se purifica mediante cromatografía instantánea: por ejemplo, éster metílico del ácido 1-(4-morfolin-4-il-fenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico. (Pd(OAc)2 (2% mol) y tolueno, en lugar de Pd2(dba)3 y dioxano respectivamente, también se puede emplear para esta reacción). c. o Aminación catalizada con cobre: Una mezcla del éster metílico del ácido 1-bromofenil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (3.0 g, 9.0 mmol), la amina (1.63 g, 13.5 mmol), K2CO3 (2.49 g, 18.0 mmol), yoduro de cobre (I) (0.171 g, 0.9 mmol) y L-prolina (0.21 g, 1.8 mmol) en DMSO (40 ml) se agita a 90°C durante 63 horas. La mezcla enfriada se divide entre 5% de solución de cloruro de amonio acuosa y EtOAc. La capa orgánica se separa, y la fase acuosa se vuelve a extraer con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavan con solución salina acuosa, se secan sobre MgS04 y se concentran in vacuo para proporcionar el producto éster metílico del ácido 1-(amino-il-fenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, que se purifica mediante cromatografía instantánea, por ejemplo, éster metílico del ácido 1-[4-(3-metil-bencilamino)-fenil}-1 H-bencimidazol-5-carboxílico. d. Una mezcla del éster metílico del ácido 1-(amin-1 l-fenil)-1 H-bencimídazol-5-carboxílico (3.0 g, 8.9 mmol) e hidróxido de litio (0.64 g, 26.7 mmol) en THF/agua 2:1 (30 ml) se agita a 60°C durante 5h y después se concentra bajo presión reducida. El residuo se diluye con agua y se acidifica con ácido clorhídrico acuoso al 5%. El sólido resultante se elimina por filtración, se lava con agua y se seca para producir el ácido l-(amino-il-fenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico: por ejemplo, ácido 1-(4-morfolin-4-il-fenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico; 1H RMN (DMSO-d6, 250 MHz): d 12.85 (br. s, IH), 8.58 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.74 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.37 (t, J = 4.3 Hz, 4H); MS (ES+): m/z 322.2 [MH+] (100%) a Rt 2.86 min.; p.f. 269- 270°C. Y por ejemplo, ácido 1-[4-(3-metil-bencilamino)-fenil]-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.80 (br. s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.27-7.17 (m, 3H), 7.06 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.67 (br. t, NH), 4.30 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H); MS (ES+): m/z 357.2 [MH+] (100%) a Rt 3.69 min.; p.f. 217-218°C. e. De manera alternativa, para la preparación de ácidos solubles en agua el siguiente procedimiento modificado se prefiere: después de la remoción del solvente orgánico de la mezcla de reacción, resina de intercambio iónico Amberlyst IR 120 (excedente) se añade en porciones a una solución acuosa agitada del residuo hasta que la solución alcance un pH de 6. La mezcla se filtra y la resina se lava con MeOH. Los filtrados combinados se concentran a sequedad bajo presión reducida y el agua residual se remueve mediante co-destilación con tolueno. El residuo aceitoso crudo se sónica y después se agita en MeCN toda la noche para proporcionar típicamente un material cristalino que se elimina por filtración, se lava con MeCN y se seca in vacuo para producir el ácido 1-(amino-il-fenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico deseado. Lo anterior describe los procedimientos varios para formar los bloques de construcción para el uso en el procedimiento general para hacer una genoteca combinatoria de bencimidazoles a partir de los bloques de construcción.

Procedimientos generales para la preparación de bencimidazol-5-carboxamidas N1 -sustituidas Un matraz que contiene una mezcla de PS-TFP (1.32 mmol/g, 350 mg, 0.462 mmol), el ácido N1 sustituido-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (222 mg, 0.693 mmol) y DMAP (33 mg, 0.277 mmol) se cargan con DMF (ca. 10 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añade DIC (262 mg, 2.079 mmol) y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 días. La reacción de filtra y la resina se lava con DMF (35 ml), THF (15 ml) y DCM (15 ml) antes de que se seque en un horno de vacío durante la noche. Una porción del ácido 1 H-bencimidazol-5-carboxílico N1 sustituido unido a polímero (86 mg, 0.075 mmol) se trata con una solución de la amina (300 µl; 0.2 mol/ml; ca. 0.9 eq.) en DMF (1 ml) durante días a temperatura ambiente. La reacción se filtra, la resina se lava con DMF (0.9 ml). El filtrado se concentra in vacuo para producir la bencimidazol-5- carboxamida N1 -sustituida deseada: por ejemplo, N-metil-1 -(3-tien-3-ilfenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1H RMN (500 MHz, d6-DMSO): d 8.75 (s, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.85 (m, 2H), 7.7 (m, 5H), 2.85 (d, 3H); MS (ES+): m/z 334.1 (100%) [MH<+>]; Rt 3.40 min. Cuando la división de la resina falla para proveer el producto amida deseado con la pureza >85% requerida (como se determina mediante la detección por UV a 220 nm), el compuesto se purifica ya sea por UV o HPLC dirigido por masa.

Detalles de síntesis automatizada La resina (0.075 mmol) se suministra al número requerido de pozos de un MPT de 96 pozos usando ya sea un dispensador de resina Titán™ o un Argoscoop™, y DMF (0.7 ml) se añade a cada pozo usando un manipulador líquido (por ejemplo, Tecan Génesis™). Después, se añaden 300 µl de cada amina (de soluciones madre de aminas a 0.2 mmol/ml) a los pozos apropiados usando un manipulador líquido (por ejemplo, Tecan Génesis™). El MTP de 96 pozos se sella en caliente y se agita a temperatura ambiente por 3 días. El líquido entonces se aspira de la resina usando un manipulador líquido equipado con sondas de filtro (por ejemplo, Zinser Analytic LISSY™) y la resina se lava con DMF (900 µl). Para análisis de LC/MS, 20 µl de esta solución se toman y se diluyen con MeOH (80 µl). Finalmente, el volumen de las soluciones de reacción se seca usando Genevac™. Una porción (15-20%) de la genoteca se analiza mediante 1H RMN, usando o una sonda convencional (espectrómetro Varían Mercury 400 que opera a 400 MHz o un espectrómetro Bruker AMX2 que opera a 500 MHz) o una sonda de flujo (muestras de inyección de flujo se corren en un sistema Bruker BEST que comprende el espectrómetro Bruker AMX2 500, un automuestrador Gilson 215, una línea de transferencia calentada y una sonda Bruker F1-SEI NMR 4 mm. El sistema BEST se controla mediante software XWINNMR V2.6).

Detalles de purificación Purificación dirigida por masa El sistema de purificación dirigido por masa consiste de un espectrómetro de masas LC Micromass PlatForm, una bomba Waters 600 HPLC, un administrador de reactivos Waters, un automuestrador Waters 2700, un detector Waters 996 PDA, un colector II de fracción Waters y columnas Waters Xterra Prep MS C18 (19 x 50 mm). Los compuestos se eluyen con gradientes variables agua/acetonitrilo + 0.1 % ácido fórmico que se corren sobre un periodo de 8 minutos. El caudal es de 20 ml/min. El sistema se controla mediante un sofware MassLynx y FractionLynx V3.5.

Purificación dirigida por UV La purificación dirigida por UV se lleva a cabo en un sistema Biotage Parallex Flex de 4 canales equipado con 4 columnas Waters Xterra Prep MS C18 (19 x 50 mm). Los compuestos se eluyen usando un gradiente agua/acetonitrilo + 0.1 % de ácido fórmico con un tiempo de ciclo de 10 min y un caudal de 20 ml/min. La detección con UV es en 220 nm y 254 nm. El sistema se controla mediante un software Biotage parallex Flex V2.9.

Monómeros de genoteca Las aminas (R1 R2NH) usadas para todos los subconjuntos de la genoteca son: 1. (aminometil)ciclopropano 2. 2-(2-aminoetil)piridina 3. 2-(aminometil)piridina 4. 4-(2-aminoetil)morfolina 5. tetrahidrofurfurilamina 6. veratrilamina 7. 1-(2-aminoetil)-2-imidazolona 8. 5-amino-2-metoxifenol 9. alcohol 3-aminobencilico 10. 4-amino-m-cresol 11. 5-cloro-2-metilbencilamina 12. 2-(aminometil)-5-metilpirazina 13. 3-(2-aminoetil)piridina 14. Clorhidrato de 4-(tr¡fluorometil)piperidina . 3-picolilmetilamina 16. 1-(3-aminopropil)imidazol 17. 1 -(3-aminopropil)-2-pirrolidinona 18. isopropilamina 19. 2-metilbencilamina 20. 3-metilbencilamina 21. 3-fluorobencilamina 22. 4-fluorobencilamina 23. N,N-dimetil-1 ,3-propanodiamina 24. 4-(3-aminopropil)morfolina 25. DL-1-amino-2-propanol 26. ciclopropilamina 27. 2-metoxietilamina 28. histamina 29. piperonilamina 30. 1-fenilpiperazina 31. 4-piperazinoacetofenona 32. 1-(2-piridil)piperazina 33. 4-hidroxi-4-fenilpiperidina 34. Clorhidrato de 4-acetil-4-fenilpiperidina . 1-(3-metoxifenil)piperazina 36. 1-(4-metoxifenil)piperazina 37. 1-metilpiperazina 38. 1-(2-metoxifenil)piperazina 39. 1-(2-hidroxietil)piperazina 40. 1 -(2,4-dimetoxifenil)piperazina 41. 1-piperazinapropanol 42. 1-(2-morfolinoetil)piperazina 43. 1-(4-hidroxifenil)piperazina 44. 1-(2-furoil)piperiazina 45. 1-etilpiperazina 46. 1-acetilpiperazina 47. 2-piperazin-1 -il-1 -pirrolidin-1 -etanona 48. N,N-dimetiletílendiamina 49. 4-bencilpiperidina 50. Clorhidrato de 4-ciano-fenilpíperidina 51. 1 -(2-dimetilaminoetil)piperazina 52. 4-bencil-4-hidroxip¡peridina 53. 1-(4-piridil)piperazina 54. N-(3-hidroxifenil)piperazina 55. N-(2-hidroxifenil)piperazina 56. 1-(2-cianofenil)piperazina 57. 4-(hidrox¡metil)piperidina tmpntGiü&i¡ 58. 4-hidroxipiperidina 59. 4-piperidinopiperidina 60. 4-(1-pirrolidino)piperidina 61. isonipecotamida 62. piperidina 63. N,N-dietilnipecotamida 64. 3-piperidinametanol 65. 3-hidroxipiperidina 66. 4-piperazinoindol 67. 1-(2-pirazinil)piperazina 68. 4-(aminometil)piridina 69. 4-(trifluorometoxi)bencilamina 70. 4-metoxibencilamina 71. 4-clorobencilamina 72. 1-(tetrahidro-2-furoil)piperazina 73. 1 -(2-(6-metilpiridil)piperazina 74. 1-(4-cianofenil)piperazina 75. 3-cloro-4-metilbencilamina 76. pirrolidina 77. dietilamina 78. 4-piperazinoindol 79. 1 ,2,3,6-tetrahidropiridina 80. 2-(2-metilaminoetil)piridina tlHU Uill i l II, iilc 81. 1 -metil-4-(metílamino)piperidina 82. 1 -(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina 83. N,N,N'-trimetiletilendiamina 84. 2,6-dimetilmorfolina 85. 8-aza-1 ,4-dioxaspiro[4.5]decano(4-piperidona etilen cetal) 86. N-(4-aminofenil)-N-metilacetamida 87. 2-(4-aminofenil)etanol 88. 3-fluoro-P-anisidina 89. p-toluidina 90. 3,4-etilenodioxianilina 91. 1-acetil-6-aminoindol 92. 4-fluoroanilina 93. 3-fluoro-4-metilanilina 94. p-anisidina 95. 3-cloro-4-fluoroanilina 96. m-anisidina 97. 3,4-difluoroanilina 98. 3-metoxibencilamina 99. 4-metilbencilamina 100. 3-cloro-4-metilanilina 101. 3-(trifluorometil)bencilamina 102. 2-clorobencilamina 103. 3,5-dimetoxibencilamina HlllliUll tltli 104. 2-fluorobencilamina 105. 3-(trifluorometoxi)bencilamina 106. 4-aminoacetanilida 107. 3-amino-o-cresol 108. N1-(4-amino-2-metilfenil)acetamida 109. 1 -(2-piperidinoetil)piperazina 110. 1-morfolin-4-il-2-piperazin-1-il-etanona 111. 1 -(4-piridilmetil)piperazina 112. N,N-dimetil-2-piperazin-1-il-acetamida 113. 1-(3-dimetilaminopropil)piperazina 114. 1-(3-morfolinopropil)piperazina 115. 1 -(3-pirrolidinopropil)piperazina 116. 1-(2-etoxietil)piperazina 117. 1 -piridin-2-ilmetilpiperazina 118. (4-fluorofenil)piperazin-1 -ilmetanona 119. (3-fluorofenil)piperazin-1 -ilmetanona 120. alcohol 2-aminobencílico 121. 4-aminotetrahidropirano 122. etilamina 123. metilamina 124. bencilamina 125. ciclohexanometilamina 126. 3-(aminometil)piridina 127. butilamina 128. 2-piperidinaetanol 129. morfolina 130. 1-(3-metoxifenil)piperazina 131. n-metilciclohexilamina 132. 2,4-dimetoxianilina Subconjunto de genoteca A: fenilos funcionalizados simples en R3 Bloques de construcción de ácido bencimidazol-5-carboxílico Las anilinas (R3NH2) usadas para instalar R3: A. anilina B. 3-bromoanilina C. 4-bromoanilina D. 3'-aminoacetofenona E. 3'-aminoacetanilida F. 4'-Aminoacetanilida G. 3-aminobenzoato de metilo H. 4-aminobenzoato de metilo CUADRO 1 Una genoteca combinatoria se tabula en el cuadro 1 posterior -subconjunto A, formado por el procedimiento de la presente invención. Los datos se presentan en un formato [M+H]+ (Rt).

BI TÍ?TTT ll.littl_H.IU iiUiíiatMii. ii Total = # de compuestos preparados de cada bloque de construcción de ácido bencimidazol-5- carboxílico lü i ll <l? i I, Subconjunto de genoteca B: biarilos de anilinas comercialmente disponibles Bloques de construcción de ácido becimidazol-5-carboxílico Anilinas (R3NH2) usadas para instalar R3: I. 5-(3-aminofenil)tetrazol J. 3-(1 H-pirazol-1 -il)anilina K. 4-(1 H-pirazol-1-il)anilina L. 4-(1 ,2,3-tiadiazol-4-il)anilina CUADRO 2 Una genoteca combiatorial se tabula en el cuadro 2 posterior -subconjunto B, formado por el procedimiento de la presente invención. Los datos están presentados en un formato [M+H]+ (Rt). lUlUilll.UtlI Total = # de compuestos preparados de cada bloque de construcción de ácido bencimidazol-5- carboxílico Subconjunto de genoteca B1 : biarilos de la reacción Suzuki de ácidos borónicos con ácidos bencimidazol carboxílicos derivados de bromoanilina. Bloques de construcción de ácido bencimidazol-5-carboxílico Los ácidos borónicos R3 usados con ácido 3-bromofenil bencimidazol-5-carboxílico incluyen: M. Acido tiofeno-3-borónico O. Acido 1-(t-butoxicarbonil)-2-pirrol borónico* P. 4,4,5,5,-tetrametil-2-(1 H-pirazol-4-il)-1 ,3,2-dioxoborolano Q. Acido 3,5-dimetilisoxazol-4-borónico R. Acido piridina-3-borónico Los ácidos borónicos R3 usados con ácido 4-bromofenil bencimidazol-5-carboxílico incluyen: N'. Acido tiofen-2-borónico O'. Acido 1-(t-butoxicarbonil)-2-pirrol borónico* P'. 4,4,5,5-tetrametil-2-(1 H-pirazol-4-il)-1 ,3,2-dioxaborolano Q'. Acido 3,5-dimetilisoxazol-4-borónico R'. Acido piridina-3-borónico. * Con el ácido 1-(t-butoxicarbonil)-2-pirrol borónico, el grupo protegido Boc en el nitrógeno de pirrólo se remueve durante la reacción y procedimiento para proporcionar el ácido bencimidazol-5-carboxílico deseado. Los bloques de construcción del ácido bencimidazol-5-carboxílico no protegido resultante se cargan subsecuentemente en PS-TFP y se usa para el procedimiento resumido, sin necesidad adicional para la protección del N del pirrólo.

CUADRO 3 Una genoteca combinatoria se tabula en el cuadro 3 posterior -subconjunto B1 , formado por el procedimiento de la presente invención. Los datos están presentados en un formato [M+H]+ (Rt).

Total = # de compuestos preparados de cada bloque de construcción de ácido bencimidazol-5-carboxílico Subconjunto de qenoteca C: arilaminas de reacciones de aminación de aminas R4R5NH enlistadas con ácidos bencimidazol carboxílicos derivados de bromoanilina.

Bloques de construcción de ácido bencimidazol-5-carboxílico llli i llá, ]! ,!! . i ; Aminas R4R5NH usadas con ácido 3-bromofenil bencimidazol-5-carboxílico incluyen: S. Morfolina U. 3-clorobencilamina - no hay ejemplos V. 3-(aminometil)piridina W. 2,6-dimetilanilina - no hay ejemplos Aminas R4R5NH usadas con ácido 3-bromofenil bencimidazol-5-carboxílico incluyen: S'. Morfolina T. 3-metilbencilamina U'. 3-clorobencilamina - no hay ejemplos V. 3-(aminometil)piridina W. 2,6-dimetilanilina - no hay ejemplos CUADRO 4 Una genoteca combinatoria se tabula en el cuadro 4 posterior -subconjunto C, formado por el procedimiento de la presente invención. Los datos están presentados en un formato [M+H]+ (Rt).

Total = # de compuestos preparados de cada bloque de construcción de ácido bencimidazol-5-carboxílico En consecuencia, la presente invención incluye una gentoteca combinatoria que comprende por lo menos tres bencimidazoles formados por la reacción: en donde: en donde R1 y R2 son independientemente alquilo de C0-8 opcionalmente sustituido con un sustituyente heterociclilo, alquilo de C0-8 opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes independientes halo, -CONR11R12, -NR13CONR11R12, -NR13CO2R11, -S(O)0- 2NR11R12, -NR11S(O)0-2R12, CN, OH o arilo opcionalmente sustituidos; -alquilo C0-8-cicloalquilo C3-8, -alquilo C0-8-O-alquilo C0-8, -alquilo C0-8-N(alquilo Co-ßKalquilo Co-ß). -alquilo C0-8-S(O)o-2-alquilo C0-8; o heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes independientes alquilo de C0-8, ciclilo o ciclilo sustituidos; o R1 y R2, tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterocíclico, opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes independientes alquilo de C0-8, -alquilo C0-8-O-alquilo C0-8, -alquilo Co-ß-arilo, o grupos -alquilo C0-8-heteroarilo; R3 es un grupo arilo o hetarilo, opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes independientes alquilo de Co-ß, alquilo Co-ß-ciclilo, halo, OH, -NR31s(O)0-2R32, -S(O)o-2NR31R32, -NR31COR32, -NR31CONR32R33, -CONR31R32, S(O)0-2R31, -O-arilo, -O-hetarilo, NO2, CN, CF3, OCF3, OCHF2; R11, R12, R 3, R31, R32, y R33 son cada uno independientemente alquilo de C0-8 opcionalmente sustituido con un sustituyente heterociclilo, alquilo de C0-ß opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes independientes halo, -CON(alquilo C0-8)(alquilo Co-ß), -N(alquilo C0- 8)CON(alquilo Co-8)(alquilo C0-8), -N(alquilo C0-8)CO2(alquilo C0.8), S(O)0- 2N(alquilo C0-8)(alquilo C0-8), -NR11S(O)0-2(alquilo C0-8), CN, OH, o arilo opcionalmente sustituidos; -alquilo C0-8-cicloalquilo C3-8, -alquilo C0-8-O-alquilo C0-8, -alquilo C0-8-N(alquilo C0-8)(alquilo Co-ß), -alquilo C0-8-S(O)0-2-alquilo C0-ß; o heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes independientes alquilo de C0-8, ciclilo, o ciclilo sustituidos. La presente invención incluye una genoteca combinatoria que comprende por lo menos tres becimidazoles formados a partir de la reacción de un ácido bencimidazol carboxílico soportado con polímero con una amina seleccionada de (aminometil)ciclopropano; 2-(2-aminoetil)piridina; 2-(aminometil)piridina; 4-(2-aminoetil)morfolina; tetrahidrofurfurilamina; veratrilamina; 1-(2-aminoetil)-2-imidazolona; 5-amino-2-metoxifenol; alcohol 3-aminobencilico; 4-amino- m-cresol; 5-cloro-2-metilbencilamina; 2-(aminoetil)-5-metilpirazina; 3-(2-aminoetil)piridina; 4-(trifluorometil)piperidina; 3-picolilmetilamina; 1-(3- aminopropil)imidazol; 1-(3-aminopropil)-2-pirrolidinona; isopropilamina; 2-metilbencilamina; 3-metilbencilamina; 3-fluorobencilamina; 4-fluorobencilamina; N,N-dimetil-1 ,3-propanodiamina; 4-(3- aminopropil)morfolina; DL-1-amino-2-propanol; ciclopropilamina; 2-metoxíetilamina; histamina; piperonilamina; 1-fenilpiperazina; 4-piperazinoacetofenona; 1-(2-piridil)piperazina; 4-hidroxi-4-fenilpiperidina; 4-acetil-4-fenilpiperidina; 1-(3-metoxifenil)piperazina; 1-(4-metoxifenil)piperazina; 1-metilpiperazina; 1-(2-metoxifenil)piperazina; 1-(2-hidroxietil)piperazina; 1-(2,4-dimetoxifenil)piperazina; 1-piperazinapropanol; 1-(2-morfolinoetil)piperazina; 1-(4-hidroxifenil)piperazina; 1-(2-furoil)piperazina; 1-etilpiperazina; 1-acetilpiperazina; 2-piperazin-1-il-1-pirrolidin-1-iletanone; N,N-dimetiletilendiamina; 4-bencilpiperidina; clorhidrato de 4-ciano-4-fenilpiperidina; 1-(2-dimetilaminoetil)piperazina; 4-bencil-4-hidroxipiperidina; 1-(4-piridil)piperazina; N-(3-hidroxifenil)piperazina; N-(2-hidroxifenil)piperazina; 1-(2-cianofenil)piperazina; 4-(hidroximetil)piperidina; 4-hidroxipiperidina; 4-piperidinopiperidina; 4-(1-pirolidino)piperidina; isonipecotamida; piperidina; N,N-dietilnipecotamida; 3-piperidinametanol; 3-hidroxipiperídina; 4-piperazinoindol; 1-(2-pirazinil)piperazina; 4-(aminometil)piridina; 4-(trifluorometoxi)bencilamina; 4-metoxibencilamina; 4-clorobencilamina; 1-(tetrahidro-2-furoil)piperazina; 1 -(2-(6-metilpiridil))piperazina; 1 -(4-cianofenil)piperazina; 3-cloro-4-metilbencilamina; pirrolidina; dietilamina; 4-piperazinoindol; 1 ,2,3,6-tetrahidropiridina; 2-(2-metilaminoetil)piridina; 1-metil-4-(metilamino)piperidina; 1-(2-Pirrolidinilmetil)pirrolidina; N,N,N'-trimetiletilendiamina; 2,6-dimetilmorfolina; 8-aza-1 ,4-dioxaspiro[4.5]decano(4-piperidona etileno cetal); N-(4-aminofenil)-N-metilacetamida; 2-(4-aminofenil)etanol; 3-fluoro-P-anisidina; p-toluidina; 3,4-etilenedioxianilina; 1- acetil-6-aminoindolina; 4-fluoroanilina; 3-fluoro-4-metilanilina; p-anisidina; 3-cloro-4-fluoroanilina; m-anisidina; 3,4-difluoroanilina; 3-metoxibencilamina; 4-metilbencilamina; 3-cloro-4-metilanilina; 3-(trifluorometil)bencilamina; 2-clorobencilamina; 3,5-dimetoxibencilamina; 2-fluorobencilamina; 3-(trifluorometoxi)bencilamina; 4-aminoacetanilida; 3-amino-o-cresol; N1-(4-amino-2- metilfenil)acetamida; 1-(2-piperidinoetil)piperazina; 1-morfolin-4-il-2-piperazin-1 -il-etanona; 1 -(4-piridilmetil)piperazina; N,N-dimetil-2-piperazin-1 -il-acetamida; 1 -(3-dimetilaminopropil)piperazina; 1 -(3-morfolinopropil)piperazina; 1 -(3-pirrolidinopropil)piperazina; 1 -(2-etoxietil)piperazina; 1 -piridin-2-ilmetilpiperazina; (4-fluorofenil)piperazin-1 -ilmetanona; (3 -fluorofenil)piperazin-1 -ilmetanona; alcohol 2-aminobencilico; 4-aminotetrahidropirano; etilamina; metilamina; bencilamina; ciclohexanometilamina; 3-(aminometil)piridina; butilamina; 2-piperidinaetanol; morfolina; 1-(3-metoxifenil)piperazina; n-metilciclohexilamina; o 2,4-dimetoxianilina. La presente invención incluye una genoteca combinatoria que comprende por lo menos tres bencimidazoles formados a partir de la reacción Suzuki de un ácido borónico con un ácido N-bromofenil bencimidazol carboxílico: para formar un ácido N-fenil bencimidazol carboxílico sustituido R3, en donde R3 es un grupo arilo o hetarilo, opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes independientes alquilo de C0-8, alquilo C0-8-ciclilo, halo, OH, - NR31s(O)0-2R32, -S(O)0-2NR31R32, -NR31COR32, -NR31CONR32R33, -CONR31R32, S(O)0-2R31, -O-arilo, -O-hetarilo, NO2, CN, CF3, OCF3, OCHF2; R31, R32, y R33 son cada uno independientemente alquilo de C0-8 opcionalmente sustituido con un sustituyente heterociclilo, alquilo de Co-ß opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes independientes halo, -CON(alquilo C0-ß)(alquilo Co-ß). -N(alquilo C0- 8)CON(alquilo C0-8)(alqu¡lo C0-8), -N(alquilo C0-8)CO2(alquílo C0-8), S(O)0. 2N(alquilo C0-8)(alquilo C0-ß), -NR11S(O)0-2(alquilo Co-8), CN, OH, o arilo opcionalmente sustituidos; -alquilo Co-ß-cicloalquilo C3-8, -alquilo Co-ß-O-alquilo C0-8, -alquilo C0-ß-N(alquilo Co-ßKalquilo Co-ß), -alquilo C0-ß-S(O)o-2-alquilo C0-ß; o heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes independientes alquilo de C0-ß, ciclilo, o ciclilo sustituidos; seguido por la reacción del ácido N-fenil bencimidazol carboxílico R3 sustituido con una amina seleccionada de (aminometil)ciclopropano; 2-(2-aminoetil)piridina; 2-(aminometil)piridina; 4-(2-aminoetil)morfolina; tetrahidrofurfurilamina; veratrilamina; 1-(2-aminoetil)-2-imidazolona; 5-amino- 2-metoxifenol; alcohol 3-aminobencílico; 4-amino-m-cresol; 5-cloro-2-metilbencilamina; 2-(aminoetil)-5-metilpirazina; 3-(2-aminoetil)piridina; 4-(trifluorometil)piperidina; 3-picolilmetilamina; 1-(3-aminopropil)imidazol; 1-(3-aminopropil)-2-pirrolidinona; isopropilamina; 2-metilbencilamina; 3-metilbencilamina; 3-fluorobencilamina; 4-fluorobencilamina; N,N-dimetil-1 ,3-propanodiamina; 4-(3-aminopropil)morfolina; DL-1 -amino-2-propanol; ciclopropilamina; 2-metoxietilamina; histamina; piperonilamína; 1-fenilpiperazina; 4-piperazinoacetofenona; 1-(2-piridil)p¡perazina; 4-hidroxi-4-fenilpiperidina; 4-acetil-4- fenilpiperidina; 1-(3-metoxifenil)piperazina; 1-(4-metoxifenil)piperazina; 1-metilpiperazina; 1-(2-metoxifenil)piperazina; 1-(2-hidroxietil)piperazina; 1-(2,4- dimetoxifenil)piperazina; 1-piperazinapropanol; 1-(2-morfolinoetil)piperazina; 1 -(4-hidroxifenil)piperazina; 1 -(2-furoil)piperazina; 1-etilpiperazina; 1-acetilpiperazina; 2-piperazin-1-il-1-pirrolidin-1-iletanone; N,N-dimetiletilendiamina; 4-bencilpiperidina; clorhidrato de 4-ciano-4-fenilpiperidina; 1-(2-dimetilaminoetil)piperazina; 4-bencil-4-hidroxipiperidina; 1-(4-piridil)piperazina; N-(3-hidroxifenil)piperazina; N-(2-hidroxífenil)piperazina; 1-(2-cianofenil)piperazina; 4-(hidroximetil)piperidina; 4-hidroxipiperidína; 4-piperidinopiperidina; 4-(1-pirrolidino)piperidina; isonipecotamida; piperidina; N,N-dietilnipecotamida; 3-piperidinametanol; 3-hidroxipiperidina; 4-piperazinoindol; 1-(2-pirazinil)piperazina; 4-(aminometil)piridina; 4-(trifluorometoxi)bencilamina; 4-metoxibencilamina; 4-clorobencilamina; 1-(tetrahidro-2-furoil)piperazina; 1 -(2-(6-metilpiridil))piperaz¡na; 1 -(4-cianofenil)piperazina; 3-cloro-4-metilbencilamina; pirrolidina; dietilamina; 4- piperazinoindol; 1 ,2,3,6-tetrahidropiridina; 2-(2-metilaminoetil)piridina; 1 -metil-4-(metilamino)piperidina; 1-(2-Pirrolidinilmetil)pirrolidina; N,N,N'-trimetiletilendiamina; 2,6-dimetilmorfolina; 8-aza-1 ,4-dioxaspiro[4.5]decano(4-piperidona etileno cetal); N-(4-aminofenil)-N-metilacetamida; 2-(4-aminofenil)etanol; 3-fluoro-P-anisidina; p-toluidina; 3,4-etilenedioxianilina; 1-acetil-6-aminoindolina; 4-fluoroanilina; 3-fluoro-4-metilanilina; p-anisidina; 3-cloro-4-fluoroanilina; m-anisidina; 3,4-difluoroanilina; 3-metoxibencilamina; 4-metilbencilamina; 3-cloro-4-metilanilina; 3-(trifluorometil)bencilamina; 2-clorobencilamina; 3,5-dimetoxibencilamina; 2-fluorobencilamina; 3-(trifluorometoxi)bencilamina; 4-aminoacetanilida; 3-amino-o-cresol; N1-(4-amino-2- metilfenil)acetamída; 1-(2-piperidinoetil)piperazina; 1-morfolin-4-il-2-piperazin-1-il-etanona; 1-(4-piridilmetil)piperazina; N,N-dimetil-2-piperazin-1-il-acetamida; 1-(3-dimetilaminopropil)piperazina; 1-(3-morfolinopropil)piperazina; 1 -(3-pirrolidinopropil)piperazina; 1 -(2-etoxietil)piperazina; 1 -piridin-2-ilmetilpiperazina; (4-fluorofenil)piperazin-1 -ilmetanona; (3 -fluorofenil)piperazin-1 -ilmetanona; alcohol 2-aminobencílico; 4-aminotetrahidropirano; etilamina; metilamina; bencilamina; ciclohexanometilamina; 3-(aminometil)piridina; butilamina; 2-piperidinaetanol; morfolina; 1-(3-metoxifenil)piperazina; n-metilciclohexilamina; o 2,4- dimetoxianilina. El ácido borónico usado en la presente invención incluye ácido tiofeno-3-borónico; ácido 1-(t-butoxicarbonil)-2-pirrol borónico; 4,4,5,5-tetrametil-2-(1 H-pirazol-4-il)-1 ,3,2-dioxaborolano; ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-borónico; ácido piridina-3-borónico, ácido tiofen-2-borónico; ácido 1-(t- butoxicarbonil)-2-pirrol borónico; ácido 4,4,5,5-tetrametil-2-(1 H-pirazol-4-il)-1 ,3,2-dioxaborolano; ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-borónico; y ácido piridina-3-borónico. La presente invención incluye una genoteca combinatoria que comprende por lo menos tres bencimidazoles formados a partir de la aminación de un ácido N-bromofenil bencimidazol carboxílico, reemplazando de esta manera el bromo con una amina, en donde la amina incluye morfolina, 3-clorobencilamina, 3-(aminometil)piridina, y 2,6-dimetilanilina.

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Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto representado por la fórmula (I) (i) o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R1 y R2 son independientemente alquilo de Co-ß opcionalmente sustituido con un sustituyente heterociclilo, alquilo de C0-ß opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes independientes halo, -CONR11R12, -NR13CONR11R12, -NR13CO2R11, -S(O)0-2NR11R12, -NR11S(O)0.2R12, CN, OH o arilo opcionalmente sustituidos; -alquilo Co-ß-cicloalquilo C3-8, -alquilo C0-ß-O-alquilo C0-ß, -alquilo C0.8-N(alquilo C0-ß)(alquilo C0-ß), -alquilo C0-8-S(O)0-2-alqu¡lo C0-ß; o heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes independientes alquilo de C0-ß, ciclilo o ciclilo sustituidos; o R1 y R2, tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterocíclico, opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes independientes alquilo de C0-ß, -alquilo C0-ß-O-alquilo C0-ß, -alquilo Co-ß-arilo, o grupos -alquilo C0-ß-heteroarilo, con la condición de que el grupo heterocíclico formado no sea piperazina; R3 es un grupo arilo o hetarilo, opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes independientes alquilo de C0-8, alquilo Co-ß-ciclilo, halo, OH, -NR31s(O)0-2R32, -S(O)o- NR31R32, -NR31COR32, -NR31CONR32R33, -CONR31R32, S(O)0-2R31, -O-arilo, -O-hetarilo, NO2, CN, CF3, OCF3, OCHF2; R11, R12, R13, R31, R32, y R33 son cada uno independientemente alquilo de C0-ß opcionalmente sustituido con un sustituyente heterociclilo, alquilo de C0-ß opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes independientes halo, -CON(alquilo Co-ßXalquilo Co-ß), -N(alquilo Co-ß)CON(alquilo C0-ß)(alquilo C0-8), -N(alquilo C0-8)CO2(alquilo C0-8), S(O)0-2N(alquilo Co-ßXalquilo C0-8), -NR 1S(O)0-2(alquilo Co-ß), CN, OH, o arilo opcionalmente sustituidos; -alquilo Co-8-cicloalquilo C3-8, -alquilo C0-ß-O-alquilo C0-8, -alquilo Co-ß-N(alquilo Co-ß)(alquilo Co-ß), -alquilo C0-ß-S(O)o-2-alquilo C0-ß; o heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes independientes alquilo de C0-ß, ciclilo, o ciclilo sustituidos; y con la condición de que R3 no es un grupo tetrazolilo, 5-pirimidinilo, o 4-bifenilo.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable, caracterizado además porque R3 es un grupo arilo opcionalmente sustituido con 1-4 sustityentes independientes alquilo de C0-ß, alquilo Co-ß-ciclilo, halo, OH, -NR31s(O)0.2R32, -S(O)0.2NR31R32, -NR31COR32, -NR31CONR32R33, -CONR31R32, S(O)0.2R31, -O-arilo, -O-hetarilo, NO2, CN, CF3, OCF3, u OCHF2.

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable, caracterizado además porque R1 es un heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes independientes alquilo de C0-8, ciclilo, o ciclililo sustituido.

4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable, caracterizado además porque R1 es alquilo de C0-ß opcionalmente sustituido con un sustituyente heterociclilo, o R1 es alquilo de C0-ß opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes independientes halo, -CONR11R12, -NR13CONR11R12, -NR13CO2R11, -S(O)0. 2NR11R12, -NR11S(O)0.2R12, CN, OH o arilo opcionalmente sustituido.

5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable, caracterizado además porque R1 es -alquilo Co-ß-N(alquilo C0-ßXalquilo C0-ß)-

6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable, caracterizado además porque R3 es hetarilo, opcionalmente sustituido con 1-4 sustityentes independientes alquilo de Co-ß, alquilo C-ß-ciclilo, halo, OH, -NR31S(O)0- R32, -S(O)0-2NR31R32, -NR31COR32, -NR31CONR32R33, -CONR31R32, S(O)o-2R31, -O-arilo, -O-hetarilo, NO2, CN, CF3, OCF3, u OCHF2.

7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable, caracterizado además porque R1 es heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes independientes alquilo de Co-ß, ciclilo, o ciclililo sustituido.

8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable, caracterizado además porque R1 es alquilo de C0-ß opcionalmente sustituido con un sustituyente heterociclilo, o R1 es alquilo de C0-ß opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes independientes halo, -CONR11R12, -NR13CONR11R12, -NR13CO2R11, -S(O)0-2NR11R12, -NR11S(O)0-2R12, CN, OH o arilo opcionalmente sustituido.

9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable, caracterizado además porque R1 es -alquilo C0-ß-N(alquilo C0-8)(alquilo C0-ß).

10.- Una composición, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable, y un portador farmacéuticamente aceptable.

11.- Una composición, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable, y un agente anti-neoplásico, anti-tumoroso, anti-angiogénico o quimioterapéutico.

12.- Una composición, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable, y un agente terapéutico, cancerígeno, citotóxico.

13.- Una composición, caracterizado porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable, y un agente terapéutico cancerígeno que inhibe angiogénesis.

14.- Un compuesto, caracterizado porque consta de 1-(4'-ciano-1 , 1 '-bifenil-3-il)-N-piridin-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5- carboxamida, N-(piridin-3-ilmetil)-1 -(3-tien-3-ilfenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-(piridin-3-ilmetil)-1-[3-(1 H-pirrol-2-il)ilfenil]-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 1-(3'-cloro-4'-f?uoro-1 ,1'-bifenil-3-il)-N-(piridin-3-ilmetil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 1-(3'-ciano-1 ,1 '-bifenil-3-il)-N-(piridin-3-ilmetil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 1-(3'-nitro-1 ,1 '-bifenil-3-il)-N-(piridin-3-ilmetil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-(piridin-3-ilmetil)-1 -(3-piridin-3-ilfenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 1-[3-(1-bencil-1 H-pirazol-4-il)fenil]-N-(piridin-3-ilmetil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-(piridin-3-ilmetil)-1 -[3-(1 H-pirrol-3-il)fenil]-1 H-bencimidazol-5- carboxamida, 1-[3-(1-metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]-N-(piridin-3-ilmetil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 1-(2'n¡tro-1 ,1'bifenil-3-il)-N-(piridin-3-ilmetil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-(piridin-3-ilmetil)-1 -[3-(1 ,3-tiazol-2-il)fenil]-1 H-bencimidazol-5- carboxamida, N-metil-1-(3-tien-3 -ilfenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-metil-1-[3-(1 H-pirrol-2-il)fenil]-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-etil-1 -(3-tien-3-ilfenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-etil-1-[3-(1 H-pirrol-2-il)fenil]-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-metil-1 -(3-piridin-3-ilfenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-[2- (dimetilamino)etil]-1 -(3-tien-3-ilfenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 1 -[3'-(acetilamino)-1 ,1 '-bifenil-3-il]-N-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 1-(3'-cloro-4'-fluoro-1 ,1'-bifenil-3-il)-N-met¡l-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 1-[3-(1 ,3-benzodioxol-5-il)fenil]-N-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 1-(1 ,1 '-bifenil-3-il)-N-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-metil-1 -(2'-fenoxi-1 ,1 '- bifenil-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 1 -[3-(2,3-dihidro-1 -benzofuran-5-il)fenil]-N-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-metil-1 -{3'- [(metilsulfonil)amino]-1 ,1'-bifenil-3-il}-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 1 -[3-(5-clorotien-2-il)fenil]-N-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-metil-1 -(3-tien-2-ilfenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 1-(1 ,1 '-bifenil-3-il)-N-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-metil-1-(4'-metil-1 ,1 '-bifenil-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 1-(3'-fluoro-1 ,1'-bifenil-3-il)-N-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 1 -(3-tien-3-ilfenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-(terc-butil)-1 -(3-tien-3-ilfenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 1-[3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil]-N-metil-1 H-benc¡midazol-5-carboxamida, 1-[3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil]-N-etil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-[2-(dimetilamino)etil]-1-[3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil]-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 1 -[3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil]-N-tetrahidro-2H-piran-4-il-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-tetrahidro-2H-piran-4-il-1 -(3-tien-3-ilfenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-tetrahidro-2H-piran-4-il-1 -(3-pirrol-2-ilfenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-metil-1 -[3-(2-naftil)fenil]-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-metil-1 -[4'-(metilsulfonil)-1 , 1 '-bifenil-3-il]-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 1 -[3-(1 -benzotien-2-il)fenil]-N-metíl-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-[2-(dimetilamino)etil]-1 -(3-pirrol-2-ilfenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-(piridin-3-ilmetil)-1-[3-(1 H-pirrol-1-il)fenil]-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-(1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil)-1-[3-(1 H-pirrol-1-il)fenil]-1 H-bencimidazol-5-carboxamída, o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable.

15.- Un compuesto, caracterizado porque consta de 1-(4'-ciano-1 ,1 '-bifenil-3-il)-N-piridin-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-(piridin-3-ilmetil)-1 -(3-tien-3-ilfenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 1 -(3'-cloro-4'-fiuoro-1 ,1 '-bifenil-3-il)-N-(piridin-3-ilmetil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 1-(3'-ciano-1 ,1'-bifenil-3-il)-N-(piridin-3-¡lmetil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 1 -(3'-nitro-1 ,1'-bifenil-3-il)-N-(piridin-3-ilmetil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 1-(2'-nitro-1 , 1 '-bifenil-S-i -N-Ípiridin-S-ilmetil)-! H-bencimidazol-5-carboxamida, o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable.

16.- Un compuesto, caracterizado porque consta de 1-[3'-(acetilamino)-l , 1 '-bifenil-3-ilj-N-metil-l H-bencimidazol-5-carboxamida, 1 -(3'-cloro-4'-fluoro-1 ,1'-bifenil-3-il)-N-metil-1 H-bencimidazol-5 -carboxamida, 1-(1 ,1'-bifenil-3-il)-N-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-metil-1-(2'-fenoxi-1 ,1'-bifenil-3-il)-1H-bencimidazol-5-carboxamida, N-metíl-1-{3'- [(metilsulfonil)amino]-1 ,1'-bifenil-3-il}-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 1 -(1 ,1'-bifenil-3-il)-N-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-metil-1 -(4'-metil-1 , 1 '-bifenil-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 1-(3'-fluoro-1 ,1'-bifenil-3-il)-N-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-metil-1-[4'-(metilsulfonil)-1 , 1 '-bifenil-3-il]-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable.

17.- Un compuesto, caracterizado porque consta de N-(piridin-3-ilmetil)-1-[3-(1 H-pirrol-2-il)fenil]-1 H-bencimidazol-5- carboxamida, N-(piridin-3-¡lmetil)-1 -(3-piridin-3-ilfenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 1 -[3-(1 -bencil-1 H-pirazol-4-il)fenil]-N-(piridin-3-ilmetil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamída, N- (piridin-3-ilmetil)-1-[3-(1 H-pirrol-3-il)fenil]-1 H-bencimidazol-5- carboxamida, 1-[3-(1-metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]-N-(piridin-3-ilmetil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-(piridin-3-ilmetil)-1-[3-(1 ,3-t¡azol-2-il)fen¡l]-1 H-bencimidazol-5-carboxamída, 1 -[3-(3,5-dimetilisoxazol-4-¡l)fen¡l]-N-tetrahidro-2H-piran-4-il-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-tetrahidro-2H-piran-4-il-1-(3-tien-3-ilfenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-tetrahidro-2H-piran-4-il-1 -(3-pirrol-2-ilfenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-(1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil)-1-[3-(1 H-pirrol-1-il)fenil]-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable.

18.- Un compuesto, caracterizado porque consta de N-metil-1-(3-tien-3 -ilfenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-metil-1-[3-(1 H-pirrol-2-il)fenil]-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-etil-1 -(3-tien-3-ilfenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-etil-1-[3-(1 H-pirrol-2-il)fenil]-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-metil-1 -(3-piridin-3-ilfenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamída, 1-[3-(1 ,3-benzodioxol-5-il)fenil]-N-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 1-[3-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)fenil]-N-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 1 -[3-(5-clorotien-2-il)fenil]-N-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-metil-1 -(3-tien-2-ilfenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 1 -(3-tien-3-ilfenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-(terc-butil)-1 -(3-tien-3-ilfenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 1-[3-(3,5 -dimetilisoxazol-4-il)fenil]-N-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 1 -[3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil]-N-etil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-metil-1 -[3-(2-naftil)fenil]-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 1 -[3-( 1 -benzotien-2-il)fenil]-N-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-(piridin-3- ilmetil)-1-[3-(1 H-pirrol-1-il)fenil]-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable.

19.- Un compuesto, caracterizado además porque consta de N- [2-(dimetilamino)etil]-1-(3-tien-3-ilfenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-[2-(dimetilamino)etil]-1-[3-(3,5-dimetílisoxazol-4-il)fenil]-1 H- bencimidazol-5-carboxamida, N-[2-(dimetilamino)etil]-1 -(3-pirrol-2-ilfenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable.

20.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , en la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de trastorno hiperproliferativo.

21.- El uso como se reclama en la reivindicación 20, en donde el medicamento está adaptado adicionalmente para ser admínistrable con un agente anti-neoplásico, anti-tumoroso, anti-angiogénico o quimioterapéutico.

22.- El uso como se reclama en la reivindicación 20, en donde el trastorno hiperproliferativo es cáncer de mama, cáncer de cabeza, o cáncer de cuello.

23.- El uso como se reclama en la reivindicación 20, en donde el trastorno hiperproliferativo es cáncer gastrointestinal.

24.- El uso como se reclama en la reivindicación 20, en donde el trastorno hiperproliferativo es leucemia.

25.- El uso como se reclama en la reivindicación 20, en donde el trastorno hiperproliferativo es cáncer de ovario, de bronquios, de pulmón o de páncreas.

26.- El uso como se reclama en la reivindicación 20, en donde el trastorno hiperproliferativo es cáncer de pulmón o de colon de célula pequeña.

27.- El uso como se reclama en la reivindicación 20, en donde el trastorno hiperproliferativo es linfoma de células asesinas naturales sinonasales/linfocitos T, cáncer testicular (seminoma), carcinoma de tiroides, melamoma maligno, carcioma de ovario, carcinoma cístico adenoide, leucemia mielogenosa aguda (AML), carcinoma de mama, leucemia linfoblástica aguda de linfocito T prediátrica, angiosarcoma, linfoma de célula grande anaplásica, carcinoma endometrial y carcinoma de próstata.

28.- Una gentoteca combinatoria, caracterizada porque comprende por lo menos tres bencimidazoles formados por la reacción: en donde: R1 y R2 son independientemente alquilo de C0-8 opcionalmente sustituido con un sustituyente heterociclilo, alquilo de C0-ß opcionalmente sustituido con 1 -6 sustituyentes independientes halo, -CONR11R12, -NR13CONR11R12, -NR13CO2R11, -S(O)0. NR11R12, -NR11S(O)o-2R12, CN, OH o arilo opcionalmente sustituidos; -alquilo C0-8-cicloalquilo C3.ß, -alquilo C0.8-O-alquilo Co-ß, -alquilo C0-8-N(alquilo Co-ßXalquilo C0-ß), -alquilo C0-ß-S(O)0-2-alquilo C0.8; o heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes independientes alquilo de C0-8, ciclilo o ciclilo sustituidos; o R1 y R2, tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterocíclico, opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes independientes alquilo de Co-ß, -alquilo Co-ß-O-alquilo C0-ß, -alquilo Co-ß-arilo, o grupos -alquilo Co-ß-heteroarilo; R3 es un grupo arilo o hetarilo, opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes independientes alquilo de C0-ß, alquilo Co-ß-ciclilo, halo, OH, -NR31s(O)0-2R32, -S(O)0-2NR3 R32, -NR3 COR32, -NR31CONR32R33, -CONR31R32, S(O)0-2R31, -O-arilo, -O-hetarilo, NO2, CN, CF3, OCF3, OCHF2; R11, R12, R13, R31, R32, y R33 son cada uno independientemente alquilo de C0-ß opcionalmente sustituido con un sustituyente heterociclilo, alquilo de C0-8 opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes independientes halo, -CON(alquilo C0-8)(alquilo Co-ß), -N(alquilo C0-ß)CON(alquilo Co-ßXalquilo C0-ß), -N(alquilo C0-8)CO2(alquilo Co-ß), S(O)0.2N(alquilo C0-8Xalquilo C0-8), -NR11S(O)0.2(alquilo C0-8), CN, OH, o arilo opcionalmente sustituidos; -alquilo Co-ß-cicloalquilo C3.8, -alquilo Co-ß-O-alquilo Co-ß, -alquilo C0.8-N(alquilo C0-8)(alquilo C0.8), -alquilo C0.8-S(O)0-2-alquilo C0-ß; o heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes independientes alquilo de Co-ß, ciclilo, o ciclilo sustituidos.

29.- Una genoteca combinatoria, caracterizada porque comprende por lo menos tres becimidazoles formados a partir de la reacción de un ácido bencimidazol carboxílico soportado con polímero con una amina seleccionada de (aminometil)ciclopropano; 2-(2-aminoetil)piridina; 2-(aminometil)piridina; 4-(2-aminoetil)morfolina; tetrahidrofurfurilamina; veratrilamina; 1-(2-aminoetil)-2-imidazolona; 5-amino-2-metoxifenol; alcohol 3-aminobencilico; 4-amino- m-cresol; 5-cloro-2-metilbencilamina; 2-(aminoetil)-5-metilpirazína; 3-(2-aminoetil)piridina; 4-(trifluorometil)piperidina; 3-picolilmetilamina; 1-(3- aminopropil)imidazol; 1-(3-aminopropil)-2-pirrolidinona; isopropilamina; 2-metilbencilamina; 3-metilbencilamina; 3-fluorobencilamina; 4-fluorobencilamina; N,N-dimetil-1 ,3-propanodiamina; 4-(3-aminopropil)morfolina; DL-1-amino-2-propanol; ciclopropilamina; 2-metoxietilamina; histamína; piperonilamina; 1-fenilpiperazina; 4-piperazinoacetofenona; 1-(2-piridil)piperazina; 4-hidroxi-4-fenilpiperidina; 4-acetil-4-fenilpiperidina; 1-(3-metoxifenil)piperazina; 1-(4-metoxifenil)piperazina; 1-metilpiperazina; 1-(2-metoxifenil)piperazina; 1-(2-hidroxietil)piperazina; 1-(2,4-dimetoxifenil)piperazina; 1-piperazinapropanol; 1-(2-morfolinoetil)piperazina; 1-(4-hidroxifenil)piperazina; 1-(2-furoil)piperazina; 1-etilpiperazina; 1-acetilpiperazina; 2-piperazin-1-il-1-pirrolidin-1-iletanone; N,N-dimetiletilendiamina; 4-bencilpiperidina; clorhidrato de 4-ciano-4-fenilpiperidina; 1-(2-dimetilaminoetil)piperazina; 4-bencil-4-hidroxipiperidina; 1-(4-piridil)piperazina; N-(3-hidroxifenil)piperazina; N-(2-hidroxifenil)piperazina; 1-(2-cianofenil)piperazina; 4-(hidroximetil)piperidina; 4-hidroxipiperidina; 4- piperidinopiperidina; 4-(1-pirolidino)piperid¡na; isonipecotamida; piperidina; N,N-dietilnipecotamida; 3-piperidínametanol; 3-hidroxípiperidina; 4-piperazinoindol; 1-(2-pirazinil)piperazina; 4-(aminometil)piridina; 4-(trifluorometoxi)bencilamina; 4-metoxibencilamina; 4-clorobencilamina; 1-(tetrahidro-2-furoil)piperazina; 1-(2-(6-metilpiridil))piperaz¡na; 1-(4-cíanofenil)piperazina; 3-cloro-4-metilbencilamina; pirrolidina; dietilamina; 4-piperazinoindol; 1 ,2,3,6-tetrahidropiridina; 2-(2-metilaminoetil)piridina; 1 -metil-4-(metilamino)piperidina; 1-(2-Pirrolid¡nilmet¡l)p¡rrolidina; N,N,N'-trimetiletilendiamina; 2,6-dimetilmorfolina; 8-aza-1 ,4-dioxaspiro[4.5]decano(4-piperidona etileno cetal); N-(4-aminofenil)-N-metilacetamida; 2-(4-aminofenil)etanol; 3-fluoro-P-anisidina; p-toluidina; 3,4-etilenedioxianilína; 1-acetil-6-aminoindolina; 4-fluoroanilina; 3-fluoro-4-metilaníl¡na; p-anisidina; 3-cloro-4-fluoroanilina; m-anisidina; 3,4-difluoroanilina; 3-metoxíbencilamina; 4-metilbencilamina; 3-cloro-4-metilanilina; 3-(trifluorometil)bencilamina; 2-clorobencilamina; 3,5-dimetoxibencilamina; 2-fluorobencilamina; 3-(trifluorometoxi)bencilamina; 4-aminoacetanilida; 3-amino-o-cresol; N1-(4-amino-2- metilfenil)acetamida; 1-(2-piperidinoetil)píperaz¡na; 1-morfolin-4-il-2-piperazin-1 -il-etanona; 1 -(4-piridilmetíl)piperazina; N,N-dimetil-2-piperazin-1 -il-acetamida; 1-(3-dimetilaminopropil)piperazina; 1-(3-morfolinopropil)piperazina; 1-(3-pirrolidinopropil)piperazina; 1-(2-etoxietil)piperazina; 1-piridin-2-ilmetilpiperazina; (4-fluorofenil)piperazin-1 -ilmetanona; (3 -fluorofenil)piperazin-1-ilmetanona; alcohol 2-aminobencilico; 4-aminotetrahidropirano; etilamina; metilamina; bencilamina; ciclohexanometilamina; 3-(aminometil)piridina; butilamina; 2-piperidinaetanol; morfolina; 1-(3-metoxifenil)piperazina; n-metilciclohexilamina; o 2,4-dimetoxianilina.

30.- Una genoteca combinatoria, caracterizada porque comprende por lo menos tres bencimidazoles formados a partir de la reacción Suzuki de un ácido borónico con un ácido N-bromofenil bencimidazol carboxílico: para formar un ácido N-fenil bencimidazol carboxílico sustituido R3, en donde R3 es un grupo arilo o hetarilo, opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes independientes alquilo de Co-ß, alquilo Co-ß-ciclilo, halo, OH, -NR31s(O)0-2R32, -S(O)0-2NR31R32, -NR31COR32, -NR31CONR32R33, -CONR31R32, S(O)0.2R31, -O-arilo, -O-hetarilo, NO2, CN, CF3, OCF3, OCHF2; R31, R32, y R33 son cada uno independientemente alquilo de C0.8 opcionalmente sustituido con un sustituyente heterociclilo, alquilo de C0-8 opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes independientes halo, -CON(alquilo C0-ßXalquilo Co-ß), -N(alquilo C0-ß)CON(alquilo C0-8)(alquilo C0-8), -N(alquilo C0-ß)CO2(alquilo C0.8), S(O)0-2N(alquilo C0-ß)(alquilo C0-8), -NR 1S(O)0.2(alquilo C0.8), CN, OH, o arilo opcionalmente sustituido; -alquilo Co-ß-cicloalquilo C3-8, -alquilo C0-8-O-alquilo Co-8, -alquilo C0.8-N(alqu¡lo Co-ß)(alquilo C0-ß), -alquilo C0-8-S(O)0-2-alquilo C0-8; 0 heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes independientes alquilo de Co-ß, ciclilo, o ciclilo sustituidos; seguido por la reacción del ácido N-fenil bencimidazol carboxílico R3 sustituido con una amina seleccionada de (aminometil)ciclopropano; 2-(2-aminoetil)piridina; 2-(aminometil)piridina; 4-(2-aminoetil)morfolina; tetrahidrofurfurilamina; veratrilamina; 1-(2-aminoetil)-2-imidazolona; 5-amino-2-metoxifenol; alcohol 3-aminobencílico; 4-amino-m-cresol; 5-cloro-2-metilbenc¡lamina; 2-(aminoetil)-5-metilpirazina; 3-(2-aminoetil)piridina; 4-(trifluorometil)piperidina; 3-picolilmetilamina; 1-(3-aminopropil)imidazol; 1-(3-aminopropil)-2-pirrolidinona; isopropilamina; 2-metilbencilamina; 3-metilbencilamina; 3-fluorobencilamina; 4-fluorobencilamina; N,N-dimetil-1 ,3-propanodiamina; 4-(3-aminopropil)morfolina; DL-1-amino-2-propanol; ciclopropilamina; 2-metoxietilamina; histamina; piperonilamina; 1-fenilpiperazina; 4-piperazinoacetofenona; 1-(2-piridil)piperazina; 4-hidroxi-4-fenilpiperidina; 4-acetil-4- fenilpiperidina; 1-(3-metoxifenil)piperazina; 1-(4-metoxifenil)piperazina; 1-metilpiperazina; 1-(2-metoxifenil)piperazina; 1-(2-hidroxietil)piperazina; 1-(2,4- dimetoxifenil)piperazina; 1-piperazinapropanol; 1-(2-morfolinoetil)piperazina; 1 -(4-hidroxifenil)piperazina; 1 -(2-furoil)piperazina; 1 -etilpiperazina; 1 -acetilpiperazina; 2-piperazin-1 -il-1 -pirrolidin-1 -iletanone; N,N-dimetiletilend¡amina; 4-bencilpiperidina; clorhidrato de 4-ciano-4-fenilpiperidina; 1-(2-dimetilaminoetil)piperazina; 4-bencil-4-hidroxipiperidina; 1-(4-piridil)piperazina; N-(3-hidroxifenil)piperazina; N-(2-hidroxifenil)piperazina; 1-(2-cianofenil)piperazina; 4-(hidroximetil)piperidina; 4-hidroxipiperidina; 4- piperidinopiperidina; 4-(1-pirrolidino)piperidina; isonipecotamida; piperidina; N,N-dietilnipecotamida; 3-piperidinametanol; 3-hidroxipiperidina; 4-piperazinoindol; 1-(2-pirazinil)piperazina; 4-(amínometil)piridina; 4-(trifluorometoxi)bencilamina; 4-metoxibencilamina; 4-clorobencilamina; 1-(tetrahidro-2-furoil)piperazina; 1-(2-(6-metilpiridil))piperazina; 1-(4-cianofenil)piperazina; 3-cloro-4-metilbencilamina; pirrolidina; dietilamina; 4-piperazinoindol; 1 ,2,3,6-tetrahidropiridina; 2-(2-metilaminoetil)piridina; 1-metil-4-(metilamino)piperidina; 1-(2-Pirrolidinilmetil)pirrolidina; N,N,N'-trimetiletilendiamina; 2,6-dimetilmorfolina; 8-aza-1 ,4-dioxaspiro[4.5]decano(4-piperidona etileno cetal); N-(4-aminofenil)-N-metilacetamida; 2-(4-aminofenil)etanol; 3-fluoro-P-anisidina; p-toluidina; 3,4-etilenedioxianilina; 1-acetil-6-aminoindolina; 4-fluoroanilina; 3-fluoro-4-metilanilina; p-anisidina; 3-cloro-4-fluoroanilina; m-anisidina; 3,4-difluoroanilina; 3-metoxibencilamina; 4-metilbencilamina; 3-cloro-4-metilanilina; 3-(trifluorometil)bencilamina; 2-clorobencilamina; 3,5-dimetoxibencilamina; 2-fluorobencilamina; 3-(trifluorometoxi)bencilamina; 4-aminoacetanilida; 3-amino-o-cresol; N1-(4-amino-2- metilfenil)acetamida; 1-(2-piperidinoetil)piperazina; 1-morfolin-4-il-2-piperazin-1 -il-etanona; 1 -(4-piridilmetil)piperazina; N,N-dimetil-2-piperazin-1 -il-acetamida; 1-(3-dimetilaminopropil)piperazina; 1-(3-morfolinopropil)piperazina; 1-(3-pirrolidinopropil)piperazina; 1-(2-etoxietil)piperazina; 1-pihdin-2-ilmetilpiperazina; (4-fluorofenil)piperazin-1 -ilmetanona; (3 -fluorofenil)piperazin-1 -ilmetanona; alcohol 2-aminobencílico; 4-aminotetrahidropirano; etilamina; metilamina; bencilamina; ciclohexanometilamina; 3-(aminometil)piridina; butilamina; 2-piperidinaetanol; morfolina; 1-(3-metoxifenil)piperazina; n-metilciclohexilamina; o 2,4- dimetoxianilina.

31.- La genoteca de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada además porque el ácido borónico es ácido tiofeno-3-borónico; ácido 1-(t-butoxicarbonil)-2-pirrol borónico; 4,4,5,5-tetrametil-2-(1 H-pirazol-4-il)-1 ,3,2-dioxaborolano; ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-borónico; ácido piridina-3-borónico, ácido tiofen-2-boróníco; ácido 1-(t-butoxicarbonil)-2-pirrol borónico; ácido 4,4,5,5-tetrametil-2-(1 H-pirazol-4-il)-1 ,3,2-dioxaborolano; ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-borónico; o ácido piridina-3-borónico.

32.- Una genoteca combinatoria, caracterizada porque comprende por lo menos tres bencimidazoles formados a partir de la aminación de un ácido N-bromofenil bencimidazol carboxílico, reemplazando de esta manera el bromo con una amina, en donde la amina incluye morfolina, 3-clorobencilamina, 3-(aminometil)piridina, y 2,6-dimetilanilina.