MX2007006032A - Antagonistas de gaba-esteroide y su uso para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. - Google Patents
Antagonistas de gaba-esteroide y su uso para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.Info
- Publication number
- MX2007006032A MX2007006032A MX2007006032A MX2007006032A MX2007006032A MX 2007006032 A MX2007006032 A MX 2007006032A MX 2007006032 A MX2007006032 A MX 2007006032A MX 2007006032 A MX2007006032 A MX 2007006032A MX 2007006032 A MX2007006032 A MX 2007006032A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- pregnan
- gaba
- diol
- receptor
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 24
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 238
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 claims abstract description 120
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 117
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 33
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 24
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 89
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 claims description 83
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 claims description 83
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 48
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 46
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 claims description 7
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 claims description 7
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 37
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 abstract description 22
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 abstract description 14
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 7
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 101
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 49
- AURFZBICLPNKBZ-SYBPFIFISA-N brexanolone Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1 AURFZBICLPNKBZ-SYBPFIFISA-N 0.000 description 24
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 22
- -1 steroid compounds Chemical class 0.000 description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 18
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 17
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 17
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 16
- 230000008859 change Effects 0.000 description 15
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 15
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- 238000011161 development Methods 0.000 description 10
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 10
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 10
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 10
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 9
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 9
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 9
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 9
- 230000006870 function Effects 0.000 description 9
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 9
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000269370 Xenopus <genus> Species 0.000 description 8
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 8
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 7
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 7
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 6
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 6
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 6
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 6
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 6
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 6
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 5
- YWYQTGBBEZQBGO-UHFFFAOYSA-N UC1011 Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(O)C)C1(C)CC2 YWYQTGBBEZQBGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 5
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 5
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 5
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- 241000269368 Xenopus laevis Species 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 4
- 210000005257 cortical tissue Anatomy 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 4
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 4
- AURFZBICLPNKBZ-FZCSVUEKSA-N 3beta-hydroxy-5alpha-pregnan-20-one Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1 AURFZBICLPNKBZ-FZCSVUEKSA-N 0.000 description 3
- VTBHBNXGFPTBJL-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-1-sulfanylidene-2,6,7-trioxa-1$l^{5}-phosphabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1OP2(=S)OCC1(C(C)(C)C)CO2 VTBHBNXGFPTBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000011045 Chloride Channels Human genes 0.000 description 3
- 108010062745 Chloride Channels Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- AURFZBICLPNKBZ-UHFFFAOYSA-N Pregnanolone Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)C1(C)CC2 AURFZBICLPNKBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000027030 Premenstrual dysphoric disease Diseases 0.000 description 3
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 3
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 3
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 206010021654 increased appetite Diseases 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 description 3
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000003867 tiredness Effects 0.000 description 3
- 208000016255 tiredness Diseases 0.000 description 3
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003483 4 aminobutyric acid A receptor stimulating agent Substances 0.000 description 2
- JWMFYGXQPXQEEM-NUNROCCHSA-N 5β-pregnane Chemical compound C([C@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](CC)[C@@]2(C)CC1 JWMFYGXQPXQEEM-NUNROCCHSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 2
- 208000037158 Partial Epilepsies Diseases 0.000 description 2
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 description 2
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000003109 amnesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 2
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 2
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 2
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 201000007186 focal epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000005032 impulse control Effects 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 2
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEBZORSAHLSRQW-PECKBWEZSA-N (3r,5s,8s,9s,10s,13r,14s,17s)-17-ethyl-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](CC)[C@@]2(C)CC1 CEBZORSAHLSRQW-PECKBWEZSA-N 0.000 description 1
- CEBZORSAHLSRQW-AHUZIMQLSA-N (3r,8s,9s,10s,13r,14s,17s)-17-ethyl-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol Chemical compound C1CC2C[C@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 CEBZORSAHLSRQW-AHUZIMQLSA-N 0.000 description 1
- CEBZORSAHLSRQW-KGUJKMRHSA-N (3s,8s,9s,10s,13r,14s,17s)-17-ethyl-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol Chemical compound C1CC2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 CEBZORSAHLSRQW-KGUJKMRHSA-N 0.000 description 1
- YPEARZUTWVZHIZ-SRJHXTLLSA-N 1-[(8r,9s,10s,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanol Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(O)C)[C@@]1(C)CC2 YPEARZUTWVZHIZ-SRJHXTLLSA-N 0.000 description 1
- RSRDWHPVTMQUGZ-OZIWPBGVSA-N 1-[(8r,9s,10s,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanone Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RSRDWHPVTMQUGZ-OZIWPBGVSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AURFZBICLPNKBZ-YZRLXODZSA-N 3alpha-hydroxy-5beta-pregnan-20-one Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1 AURFZBICLPNKBZ-YZRLXODZSA-N 0.000 description 1
- QUKZBUCPOSYYFO-KYQPOWKGSA-N 5alpha-Androstan-17beta-ol Chemical compound C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 QUKZBUCPOSYYFO-KYQPOWKGSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 206010009696 Clumsiness Diseases 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N Deoxycorticosterone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027951 Mood swings Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000007684 Occupational Stress Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- YWYQTGBBEZQBGO-BERLURQNSA-N Pregnanediol Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](O)C)[C@@]2(C)CC1 YWYQTGBBEZQBGO-BERLURQNSA-N 0.000 description 1
- ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N Pregnenolone Natural products O=C(C)[C@@H]1[C@@]2(C)[C@H]([C@H]3[C@@H]([C@]4(C)C(=CC3)C[C@@H](O)CC4)CC2)CC1 ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000003179 convulsant agent Substances 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N de-oxy corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- 229940119740 deoxycorticosterone Drugs 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 229950007402 eltanolone Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008587 neuronal excitability Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000002394 ovarian follicle Anatomy 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 description 1
- 230000032696 parturition Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- ORNBQBCIOKFOEO-QGVNFLHTSA-N pregnenolone Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 ORNBQBCIOKFOEO-QGVNFLHTSA-N 0.000 description 1
- 229960000249 pregnenolone Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000001739 rebound effect Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002469 receptor inverse agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007391 self-medication Methods 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003515 testosterones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Se presentan compuestos que exhiben accion bloqueadora de 3a-hidroxi-5a/??-esteroide sin antagonismo y solamente con bajo antagonismo contra el receptor (A) del acido gamma-aminobutirico (GABA-A), y compuestos que exhiben antagonismos parcial contra dicho receptor. Se sugieren metodos para la prevencion, tratamiento y/o alivio del diversos trastornos del SNC, asi como composiciones farmaceuticas para dicho uso.
Description
ANTAGONISTAS DE GABA-ESTEROIDE Y SU USO PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere al tratamiento, alivio o prevención de trastornos del sistema nervioso central (SNC) relacionados con y/o inducidos por GABA-esteroide, y en particular compuestos esteroides específicos para este propósito, su uso para la fabricación de productos farmacéuticos para dicho tratamiento, así como a métodos para el tratamiento que implican su uso.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los metabolitos de las hormonas sexuales y del estrés pregnelonona, progesterona, desoxicorticosterona, cortisona y cortisol, conocidos como pregnanolonas, así como los metabolitos de testosterona, androstendiona y deshidroepiandrosterona, han sido todos el tema de varios estudios, que esclarecen por lo menos parcialmente su participación en el sistema de señal neurológico en mamíferos . Los esteroides que inducen síntomas y trastornos del SNC de interés en la presente solicitud tienen todos
una similitud estructural en el sentido que comprenden un grupo 3a-hidroxi, una estructura base de esteroide 5 - o 5ß-pregnano, y un grupo cetona o hidroxi en la posición 17, 20 ó 21. Los esteroides que comprenden 3a-hidroxi-5a/ß-pregnan-20-ona/ol o 3a-hidroxi-5c./ß-androstan-17-ona/ol han demostrado ser incrementadores específicos importantes del receptor (A) de ácido gamma-aminobutírico (GABA-A) . Estos se unen al receptor GABA-A y actúan incrementando el efecto de GABA en términos de la frecuencia de abertura del receptor GABA-A y su duración de abertura. El efecto es similar a los efectos tanto de benzodiazepinas como de barbituratos. Sin embargo, dichos compuestos esteroides tienen un sitio de unión separado de aquel de ambos de dichos compuestos. Los ejemplos de dichos esteroides incrementadores de GABA y su número de conformidad con el Registro de Chemical Abstracts/Academia de Ciencias de Chicago (CAS) se suministran en la tabla 1. La nomenclatura de esteroides no es completamente consistente, y por lo tanto a través de toda esta solicitud se utilizará la nomenclatura desarrollada por la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (IUPAC).
TABLA 1 Nomenclatura de GABA-esteroides
rNúmero CAS no encontrado
Algunos de estos esteroides han demostrado tener la capacidad para inducir anestesia a una dosis farmacológica elevada. Estos también se pueden utilizar como agentes anti-epilépticos, o como agentes soporíferos. Algunos de estos compuestos han demostrado poseer efectos ansiolíticos en experimentos en animales. Sin embargo, para alcanzar estos efectos, se requieren concentraciones elevadas o dosis altas. De manera adicional, estos aparecen como efectos agudos.
Con respecto a sus efectos directos sobre el SNC, como se mencionó anteriormente, estos compuestos son similares a las benzodiazepinas y barbituratos. Sin embargo, estos también tienen efectos adversos similares a los normalmente asociados con las benzodiazepinas y barbituratos. Los efectos adversos de los esteroides de 3a-hidroxi-pregnan-20-ona endógenos o los esteroides de 3a-hidroxi-androstano son la base para los efectos negativos inducidos pos estos esteroides. Debido a que los esteroides de 3a-hidroxi-pregnano y los esteroides de 3a-hidroxi-androstano son producidos en forma endógena y son metabolitos de las hormonas esteroides, algunas de éstas esenciales para la vida, su producción no puede interrumpirse fácilmente. Estos esteroides se producen en cantidades elevadas durante varios días a semanas durante la fase lútea del ciclo menstrual, es decir, después de la liberación de un óvulo desde un folículo ovárico maduro, durante el embarazo y durante el estrés. Estos también se producen dentro del cerebro.
Enfermedades ocasionadas P°r 3a-hidroxi-esteroides Los trastornos que son ocasionados por la acción de 3oí-hidroxi-5oí-esteroides o 3a-hidroxi-5ß-esteroides producidos en forma endógena sobre el receptor GABA-A están
bien caracterizados y entendidos. También se sabe que los 3a-h?drox?-5a/ß-estero?des pueden inducir tolerancia hacia sí mismos y a otras sustancias similares después de la exposición, y que los síntomas de cese repentino (withdrawal) se presentan al suspender los 3 -h?drox?-5a/ß-esteroides . En resumen, generalmente se sabe que los 3a-h?drox?-5oí/ß-estero?des ocasionan trastornos del sistema nervioso central a través de los tres mecanismos posibles antes descritos: a) acción directa, b) inducción de tolerancia, y c) efecto de cese repentino. Estos mecanismos serán discutidos con mayor detalle más adelante.
a) Acción directa Está establecido que los 3a-h?drox?-5a/ß-esferoides pueden ocasionar directamente inhibición de funciones del sistema nervioso central. Los ejemplos de síntomas ocasionados por la acción directa de los 3a-h?drox?-5a/ß-estero?des son sedación, cansancio, alteración de la memoria, alteración del aprendizaje, alteración de la función motora, torpeza, apetito incrementado y antojos por comida, estados de ánimo negativos como tensión, irritabilidad y depresión, los cuales son los síntomas cardinales en el trastorno disfórico premenstrual, síndrome premenstrual y el empeoramiento de epilepsia de tipo Pequeño Mal. Los ejemplos de esta acción directa también se
pueden dividir en efectos sedantes y anestésicos; alteración de la función motora; efectos sobre la función cognitiva, memoria y aprendizaje, empeoramiento de epilepsia de Pequeño Mal; síntomas premenstruales; cambios del estado de ánimo; inducción de ansiedad en animales de prueba; hiperfagia y apetito incrementado; antojos por comida etc.
b) Tolerancia La exposición continua y prolongada a los 3a-hidroxi-5a/ß-esteroides ocasiona mal funcionamiento del sistema del receptor GABA-A. Se desarrolla una tolerancia y esta tolerancia es el paso inicial en un proceso que finalmente conduce a sensibilidad al estrés, dificultades para concentrarse, y pérdida de control de impulso y depresión. También se ha descubierto que la acción de los 3a-hidroxi-5a/ß-esteroides es un factor, el cual refuerza la dependencia de fármacos. Esto ha sido el foco de investigación exhaustiva. Los siguientes temas hasta hoy en día han sido el asunto principal de investigación: regulación negativa y función de GABA disminuida después de secreción a largo plazo de cantidades elevadas de 3a-hidroxi-5a/ß-esteroides; sensibilidad reducida a benzodiazepina y 3a-hidroxi-5a-esteroides en PMS; e inducción de dependencia.
c) Síntomas de cese repentino Una exposición continua pero breve a 3a-hidroxi-5a/ß-esteroides da como resultado un efecto de cese repentino cuando finaliza la exposición. Este fenómeno ocurre por ejemplo en forma natural, durante la menstruación cuando se interrumpe la producción de 3a-hidroxi-5a/ß-esteroides por parte del cuerpo lúteo del ovario. Este fenómeno de cese repentino también se presenta después del alumbramiento (post-parto) cuando se interrumpe la producción de 3a-hidroxi-5a/ß-esteroides por parte de la placenta. El mismo fenómeno también se observa cuando termina un período de estrés, por ejemplo cuando se interrumpe el estrés relacionado al trabajo durante los fines de semana. Como una respuesta al estrés, las glándulas adrenales producen 3a-hidroxi-5a/ß-esteroides . Cuando se interrumpe esta producción, se pueden presentar los síntomas de cese repentino. Los ejemplos de condiciones que son influenciadas por este fenómeno de cese repentino son epilepsia parcial en casos en los que el paciente tiene un foco epiléptico en la corteza cerebral en el cual ocurre un empeoramiento en el período de remoción (withdrawal) durante la menstruación. Este fenómeno es llamado "epilepsia catamenial". Otros ejemplos son migraña relacionada con la menstruación, migraña relacionada con el estrés, y cambios
en el estado de ánimo post-parto. Se inducen síntomas y condiciones similares durante el tratamiento con hormonas esteroides, tales como las utilizadas en anticonceptivos orales, terapia de reemplazo de hormona post-menopáusico, tratamiento con esteroides para enfermedades inflamatorias y durante la ingesta de esteroides anabólicos/androgénicos . Los mecanismos son similares en la inducción de efectos directos, desarrollo de tolerancia y de cese repentino.
Trastornos ocasionados por sobre-estimulación de ácido gamma-aminobutírico (GABA) Se sabe que en algunas situaciones la estimulación elevada por parte de GABA mismo inhibe el aprendizaje y la función de memoria. Una sobreproducción de GABA puede empeorar la función de aprendizaje y memoria a corto plazo. Esto es clínicamente importante en especial en personas de edad avanzada. En dicha situación, un antagonismo del efecto de GABA podría ser benéfico, y potencialmente útil en el tratamiento de alteración de la memoria. Sin embargo, si el antagonismo de GABA es muy fuerte, éste puede ser peligroso para el paciente, por ejemplo, ocasionando convulsiones. Por lo tanto es de interés encontrar antagonistas específicos que bloqueen selectivamente las condiciones inducidas por GABA-esteroide y antagonistas que también afecten el flujo de cloruro
activado por GABA en el receptor GABA-A, pero que sean inherentemente incapaces de bloquear totalmente al receptor GABA-A. Los inventores de la presente invención han encontrado en forma sorpresiva sustancias que antagonizan principalmente el propio efecto de GABA y otros que afectan principalmente la acción de GABA-esteroide sobre el receptor GABA-A. Es importante distinguir entre estos efectos, ya que un antagonismo de la acción de GABA-esteroide es indicado en otras situaciones en vez de un antagonismo directo parcial del propio efecto de GABA. Actualmente, el tratamiento de enfermedad de Alzheimer (AD) y dificultad cognitiva ligera (MCI) en su gran mayoría no está concretado, sin terapias preventivas o curativas. El hecho que los agonistas del receptor GABA-A como GABA-esteroides, benzodiazepinas y alcohol sean amnésicos, y que los receptores de GABA-A en áreas del cerebro más afectadas por AD, resaltan al receptor GABA-A como un objetivo terapéutico potencial en AD y MCI. En contraste con los agonistas de receptor GABA-A amnésicos, los agonistas o antagonistas inversos pueden atenuar la función de los receptores GABA-A. Los antagonistas de GABA-esteroide y GABA han demostrado mejorar el desempeño en modelos animales de aprendizaje y memoria. Por desgracia, los ligandos no selectivos y totalmente bloqueadores
también inducen convulsiones. Por lo tanto, existe la necesidad respecto a bloqueadores parciales y selectivos (Maubach, K., GABA-A receptor subtype selective cognition enhancers, Curr . Druq Targets CNS Neurol Disord., 2003 (2) 233-239) . Los incrementadores de cognición actuales en el mercado tienen efectos adversos prominentes con eficacia mínima y existe una necesidad respecto a sustancias nuevas, lo cual es el tema de la presente invención.
Técnica antecedente Hasta donde es sabido por los inventores de la presente solicitud, no se han reportado anteriormente sustancias esferoidales que inhiban en forma selectiva la acción de GABA-esteroide o que inhiban principalmente la acción de GABA sobre el receptor GABA-A. La técnica antecedente únicamente describe una acción general sobre todos los efectos de GABA-esteroide . Ppnce y Simmons (Neuropharmacology, vol. 32, no. 1, pp . 59-63, 1993) utilizaron un modelo basado en fracciones de membrana de cerebro intacto de rata de genero masculino. En esta sub-fracción de homogenizado de cerebro intacto, los autores utilizan la unión de una benzodiazepina, 3H-flumtrazepam, como un modelo para el efecto de esteroide y cambio de conformación del receptor GABA-A. Esta prueba ha sido sugerida como un indicador de
modulación alostérica del receptor GABA-A. Sin embargo, la relación entre el cambio en la unión de flunitrazepam (FNZ) y el cambio en el flujo de cloruro en la estimulación de GABA es incierta y no se puede considerar un cambio en la unión como prueba de un cambio en el flujo de cloruro a través del receptor de GABA, ni como una prueba de un cambio en la función del receptor GABA-A. El cambio en el flujo de cloruro es el efecto importante. La pregunta central, es decir, si existe o no una relación entre el cambio en la unión a FNZ y la excitabilidad neuronal, es incluso menos claro y dichas conclusiones no pueden ser deducidas a partir solamente de los resultados sobre la unión de FNZ . Un cambio en las propiedades de unión a FNZ o la ausencia de dicho cambio en las propiedades de unión no implica un cambio o la ausencia de un cambio en la actividad neuronal o en el flujo en cloruro mediado por GABA-A. También es bien sabido que el receptor GABA-A contiene varias sub-unidades que se pueden combinar en múltiples maneras. Como un aspecto interesante, algunas combinaciones carecen de sitio de reconocimiento de esteroide. También se sabe que el efecto de esteroides sobre la unión de una sustancia convulsivante TBPS (t-butilbiciclo-fosforotionato) difiere en regiones cerebrales diferentes. Además, se sabe que la unión de TBPS varía con
el ciclo del estro en ratas de género femenino lo que indica un cambio de efecto relacionado con la producción de hormona ovárica. Desde luego, estos cambios relacionados con el ciclo del estro no pueden ser notados en ratas del género masculino, como las utilizadas en los estudios de Prince y Simmons ( supra ) . Las patentes E.U.A Nos. 5,232,917 (Bolger et al . ) y E.U.A. No. 5,939,545 (Upasani et al . ) describen un número de 3a-hidroxi-esteroides . Ambas patentes se refieren a la modulación agonista del receptor GABA-A. En otras palabras, estas patentes se enfocan sobre el efecto tipo benzodiazepina de los 3a-hidroxi-5a/ß-esteroides . Todos los esteroides que son moduladores del receptor GABA-A tienen la característica común de una estructura 3a-hidroxi. Los 3ß-hidroxi-esteroides mencionados en estos documentos se utilizan únicamente como controles, con el fin de demostrar que los 3 -hidroxi-esteroides son específicos. Los esteroides con una estructura solamente 3ß-hidroxi, nunca han demostrado poseer un efecto modulador del receptor GABA-A. En todos los casos en los que se nota un efecto modulador del receptor GABA-A efectivo, el esteroide tiene un grupo 3a-hidroxi. El documento WO 99/45931 (Backstrom y Wang) describe el efecto antagonista de un esteroide particular, en especifico 3ß-hidroxi-5 -pregnan-20-ona pero no menciona
nada acerca de otros 3ß-h?drox?-estero?des . El efecto antagonista de 3ß-OH-5a-pregnan-20-ona contra 3a-OH-5a/ß-pregnan-20-ona fue descrito por primera vez por Wang et al. (Wang M.D., Backstrom T. y Landgren S. (2000) The mhibitory effects of allopregnanolone and pregnanolone on the population spike, evoked in the rat hippocampal CAÍ stratum pyramidale m vitro, can be blocked selectively by epiallopregnanolone . Acta Physiol Scand 169, 333-341) . En dicho artículo, se muestra un efecto antagonista dependiente de la dosis de 3ß-OH-5a-pregnan-20-ona sobre dos de los 3a-0H-5 /ß-estero?des . El documento WO 03/059357 (Backstrom et al.) describe el uso de esferoides de pregnano en el tratamiento de trastornos del SNC. Este documento no menciona la posibilidad de inhibir en forma selectiva los efectos de GABA-esteroide o la acción sobre GABA mismo. Que los 3ß-estero?des también pueden tener efecto sobre el propio efecto de GABA fue descrito por Wang et al. (M±ngde Wang, Ye un He, Lawrence N. Eisenman , Chpstopher Fields, Chun-Mm Zeng, José Mathews, Ann Benz, Tao Fu, Epk Zorumski , Joe Henry Steinbach, Douglas F. Covey, Charles F. Zorumski , y Steven Mennerick . 3beta-Hydroxypregnane Steroids Are Pregnenolone Sulfate-Like GABAA Receptor Antagonista . The Journal of Neuroscience , 1 de mayo de 2002, 22 ( 9) : 3366-3375) . En este artículo, los autores
muestran que cuando la estimulación máxima de los receptores GABA-A se efectúa con GABA, algunos esteroides de 3ß-hidroxi-pregnano tienen capacidad para inhibir el propio efecto de GABA. Pero no se descubrió que algunos 3ß-hidroxi-esteroides puedan inhibir principalmente los efectos de GABA-esteroide sobre el flujo de cloruro controlado por GABA y que otros esteroides también puedan inhibir el propio efecto de GABA. Sigue siendo un desafío encontrar antagonistas específicos de la acción de 3a-hidroxi-pregnan-esteroide que tengan efectos inhibidores bajos de GABA, y encontrar antagonistas parciales de la acción de GABA cuyos compuestos sean fisiológicamente seguros y apropiados para uso farmacéutico, y que adicionalmente se puedan aplicar en dosis fisiológicamente aceptables. Un objetivo de la presente invención por lo tanto, es identificar dichos bloqueadores específicos para antagonismo de GABA-esteroide y antagonismo parcial hacia GABA mismo y hacer disponibles productos farmacéuticos y métodos novedosos para el tratamiento, alivio o prevención de trastornos del SNC inducidos por esteroide y/o relacionados con esteroide. Los objetivos adicionales, las soluciones asociadas y sus ventajas serán evidentes para un experto en la técnica después que se familiarice con la descripción,
los ejemplos y las reivindicaciones.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Los inventores de la presente invención han descubierto que los compuestos esferoides que poseen un donador de hidrógeno en la posición 3ß, en forma de un grupo hidroxi, y que además tienen un grupo hidroxi en la posición 20 funcionan en forma sorpresiva como bloqueadores eficientes de la acción de 3a-h?drox?-pregnan-estero?de pero son muy poco activos contra GABA mismo. Por lo tanto, estos tienen utilidad como sustancias terapéuticas para la prevención y/o tratamiento de trastornos del SNC inducidos por esteroide o relacionados con esferoide. Además, los inventores de la presente invención han descubierto en forma sorpresiva que los esferoides de pregnano con un grupo acetato en la posición 3, o en la posición 3, 20 y 21 pueden inhibir parcialmente el propio efecto de GABA sobre el flujo de cloruro mediado por GABA. Por lo tanto, estos tienen utilidad como sustancias terapéuticas, por ejemplo, para la prevención y/o tratamiento de trastornos en los que está sobre-estimulada la función de GABA por sí misma, tal como es el caso en la enfermedad de Alzheimer. Los inventores de la presente solicitud presentan
cuatro (4) compuestos que exhiben bajo antagonismo contra la acción de GABA, pero con efecto significativo contra la acción de 3a-h?drox?-5oí/ß-estero?des (GABA-esteroides) para uso en la prevención y/o tratamiento de trastornos de] SNC relacionados con esteroide o inducidos por esteroide, y para la fabricación de productos farmacéuticos para este propósito, en específico 5a-pregnan-3ß, 20ß-d?ol, 5ß-pregnan-3ß, 20a-d?ol, 5 -pregnan-3ß, 20a-d?ol, 5ß-pregnan-3ß,20ß-d?ol (véase tabla 2).
TABLA 2 Lista de 3ß-hidroxi-5ot/ß-pregnan-esteroides con antagonismo contra el flujo de cloruro mediado por GABA incrementado por 3a-hidroxi-5a-pregnan-20-ona pero con bajo antagonismo para GABA evaluados en la presente invención
*Las sustancias se obtienen a partir de Steraloids Inc . , E . U . A, y a partir de Sigma Chemicals Co .
Además , los inventores de la presente invención presentan diez ( 10 ) compuestos que exhiben antagonismo parcial contra la acción de GABA para uso en la prevención
y/o tratamiento de trastornos debidos a la sobre-estimulación por parte de GABA y trastornos del SNC inducidos por la mismo, y para la fabricación de productos farmacéuticos para este propósito, en específico acetato de 5 -pregnan-3ß-OL-20-ONA; 5ß-PREGNAN-3ß-OL-20-ONA; 5ß-PREGNAN-3ß,21-DIOL-20-ONA; 3-ACETATO de 5a-PREGNAN-3ß, 20ß-DIOL; 3-ACETATO de 5ß-PREGNAN-3ß, 20ß-DIOL; 3-ACETATO de 5o¡-PREGNAN-3ß,20a-DIOL; DIACETATO de 5a-PREGNAN-3ß, 20ß-DIOL; DIACETATO de 5ß-PREGNAN-3ß, 20a-DIOL; DIACETATO de 5ß-PREGNAN-3ß,20ß-DIOL; 21-ACETATO de 5ß-PREGNAN-3ß, 21-DIOL-20-ONA (véase tabla 3) . Un aspecto de la presente invención es el uso terapéutico de los compuestos anteriores como sustancias bloqueadoras contra la acción de 3a-hidroxi-pregnan-esteroide y acción de GABA. Además, estas sustancias actualmente son sugeridas para la fabricación de productos farmacéuticos para el tratamiento de muchos trastornos del SNC inducidos por esteroide o relacionados con esteroide específicos y para uso en métodos de tratamiento, de conformidad con las reivindicaciones anexas, las cuales se incorporan en la presente invención para referencia.
TABLA 3
Lista de 3ß-hidroxi-5a/ß-pregnan-esteroides con antagonismo
para GABA elevado evaluados en la presente invención
''Las sustancias se obtienen a partir de Steraloids Inc., E.U.A, y partir de Sigma Chemicals Co .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La invención se describe con mayor detalle en la
siguiente descripción y ejemplos, con referencia a las
tablas incorporadas en la descripción, y las figuras
anexas, en las cuales
La figura 1 muestra una relación entre la
inhibición de flujo máximo de cloruro mediado por GABA
(GABA 30 µM) y la inhibición del flujo de cloruro mediado por GABA incrementado por 3a-hidroxi-5a-pregnan-20-ona en receptores GABA-A recombinantes (al, ß2, ?2L) expresados en ovocitos de Xenopus lavies . Las etiquetas de los puntos de datos se marcan con los números del producto, mientras que la numeración correlacionada con el nombre completo se muestra en las tablas 2 y 3. La cruz negra (X) resalta al antagonista esteroide que inhibe la respuesta de GABA (3 µM) incrementada por 3a-hidroxi-5oí-pregnan-20-ona (3 µM) . Los puntos negros (•) resaltan al antagonista esteroide que inhibe tanto la respuesta directa de GABA (30 µM) como la respuesta de GABA incrementada por 3a-hidroxi-5a-pregnan-20-ona . La figura 2 muestra la relación entre la inhibición del incremento por 3a-hidroxi-5a-pregnan-20-ona del flujo de cloruro mediado por GABA en receptores GABA-A recombinantes (al, ß2, ?2L) expresados en ovocitos de Xenopus lavies y la inhibición de absorción de cloruro mediada por GABA incrementada por 3a-hidroxi-5a-pregnan-20-ona en micro-vesículas corticales provenientes de corteza de rata del género masculino. Los puntos de datos están marcados con los nombres del producto, y los nombres completos de muestran en las tablas 2 y 3.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Antes de describir la presente invención, se entiende que la terminología empleada en la presente solicitud se utiliza con el propósito de describir modalidades particulares únicamente y no pretende ser limitativa, debido a que el campo de la presente invención queda limitado únicamente por las reivindicaciones anexas y equivalentes de las mismas. En particular, se debe indicar que, tal co o se utiliza en esta descripción y en las reivindicaciones anexas, las formas en singular "un", "uno" y "el (la)" también incluyen los referentes en plural a menos que el contexto claramente dicte lo contrario. En la siguiente descripción, los términos
"relacionado con esteroide" e "inducido por esteroide" tal como en "trastornos relacionados con esteroide" pretenden abarcar los tres posibles mecanismos mediante los cuales los esteroides actúan sobre el sistema nervioso central: acción directa, b) inducción de tolerancia, y c) efecto de cese repentino. Los ejemplos de dichos trastornos se suministraron anteriormente, pero estos pretenden ilustrar cada mecanismo, y no se deben considerar como limitativos de la invención. El término "bloqueador" pretende definir un
efecto en el cual en este caso se evita que los 3a-h?d?ox -5a/ß-estero?des actúen sobre el receptor GABA-A. Se entiende que "bloqueador" es un efecto completamente diferente que el pretendido por "modulación" o "represión" o términos similares, los cuales sugieren que una acción aún se sigue presentando, pero en un grado menor o a una velocidad más lenta. Con el término "antagonista" se quiere decir una sustancia que impide que otra sustancia, un agonista, induzca su efecto. En esta solicitud, los términos antagonista y bloqueador se utilizan en forma simultánea. El término "composición farmacéutica" se ut-liza en su sentido más amplio, abarcando todas las composiciones farmacéuticamente aplicables que contienen por lo menos una sustancia activa, y vehículos, coadyuvantes, constituyentes, etc, opcionales. El término "composición farmacéutica" también abarca una composición que comprende la sustancia activa en forma de derivado o un profármaco, tal como sales, sulfatos y esteres farmacéuticamente aceptables. La fabricación de composiciones farmacéuticas para vías de administración diferentes cae dentro de las habilidades de un experto en la técnica en química galénica . Los términos "administración" y "modo de administración" así como "vía de administración" también se
utilizan en su sentido más amplio. La composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar en un número de maneras que dependen en su mayoría de que un modo de administración local, tópico o sistémico sea o no el más apropiado para la condición a ser tratada. Estos diferentes modos de administración son por ejemplo tópico (por ejemplo, sobre la piel), local (incluyendo oftálmica y a varias membranas mucosas tales, por ejemplo el suministro por vía vaginal y rectal), oral o parenteral y pulmonar, incluyendo las vías aéreas superiores e inferiores. La preparación de dichas composiciones y formulaciones generalmente es conocida por los expertos en las técnicas farmacéutica y de formulación y se puede aplicar a la formulación de la composición de la presente invención. Los inventores de la presente invención han demostrado en forma sorpresiva que dosis farmacéuticamente adecuadas y prácticamente aplicables de esteroides que tienen un donador de hidrógeno en la posición 3ß y un grupo hidroxi en la posición 20 pueden inhibir la acción de los 3a-hidroxi-5a/ß-esteroides in vi tro, pero tienen efecto antagonista muy bajo sobre el efecto por GABA mismo. Por lo tanto éstos bloquean el desarrollo de los efectos negativos de los 3a-hidroxi-5a/ß-esteroides pero tienen efectos mínimos sobre la propia acción de GABA. Se ha tratado tanto
el mecanismo de acción de los 3a-hidroxi-5a/ß-esteroides en el desarrollo de trastornos del SNC como el mecanismo de acción de esteroides de 3ß-hidroxi-5a/ß-pregnano o 3ß-sulfato-5a/d5-pregnano/pregneno en sus interacciones con 3a-hidroxi-5a/ß-esteroides . Los ejemplos de dichos ejemplos se suministran en la tabla 2. Además, los inventores de la presente invención han demostrado en forma sorpresiva que dosis farmacéuticamente apropiadas y prácticamente aplicables de esteroides que tienen un grupo acetato en la posición 3 y/o en las posiciones 3, 20 y 21 pueden inhibir parcialmente el propio efecto de GABA sobre el flujo de cloruro mediado por GABA. Por lo tanto, estos esteroides tienen utilidad, como sustancias terapéuticas para la prevención y/o tratamiento de trastornos en los que la función de GABA misma está sobre-estimulada tal como en enfermedad de Alzheimer. Los ejemplos de dichos compuestos se suministran en la tabla 3. La presente invención se refiere a todos los esteroides que tienen un donador de hidrógeno en la posición 3ß, en particular un grupo hidroxi o sulfato y que además tienen un grupo hidroxi en la posición 20. En este caso ejemplificados por los esteroides de 3ß-hidroxi-pregnan-20-ol descritos en la tabla 2. Los inventores de la presente invención han demostrado que estos esteroides son antagonistas y pueden antagonizar el efecto de los
esteroides de 3a-h?drox?-5a/ß-pregnano pero tienen poco efecto contra los propios efectos de GABA en el sistema nervioso central (SNC). De manera sorpresiva, el tratamiento simultáneo con esferoides de 3a-h?drox?-pregnano y esferoides de 3ß-h?drox?-pregnano mencionados en la tabla 2, inhibe el flujo de cloruro a través del receptor GABA-A expresado en forma recombinante en ovocito de Xenopus lavies inducido por el 3a-h?drox?-pregnan-esteroide pero tienen poco efecto sobre el flujo de cloruro inducido por GABA solo. Una ventaja de la invención es que los esferoides de 3ß-h?drox?-5a/ß-pregnan-20-ol, en particular 5a-PREGNAN-3ß,20ß-DIOL, 5ß-PREGNAN-3ß,20a-DIOL, 5a-PREGNAN-3ß, 20a-DIOL, 5ß-PREGNAN-3ß, 20ß-DIOL antagonizan en forma eficiente el efecto de modulación del receptor GABA-A de los 3a-h?drox?-5a/ß-pregnan-estero?des pero en un grado bajo influye en la activación de GABA del receptor GABA-A. Una ventaja particular es que este bloqueo se logra a concentraciones farmacológicamente y fisiológicamente apropiadas. El nuevo y sorpresivo hallazgo detrás de la presente invención es que, por lo tanto, es posible bloquear selectivamente el incremento de la corriente activada por GABA mediante esferoides de 3a-h?drox?-5a/ß-pregnano administrando esferoides de 3ß-h?drox?-5a/ß-
pregnan-20-ol en cantidades farmacéuticamente y fisiológicamente aceptables sin ningún efecto, o solamente con efectos diminutos sobre el efecto de GABA. Otro descubrimiento nuevo y sorpresivo en la presente invención es que los esteroides de 3ß-hidroxi-5a/ß-pregnano con un grupo o grupos acetato en las posiciones 3, 20 y 21, en particular ACETATO de 5a-PREGNAN-3ß-OL-20-ONA; 3-ACETATO de 5a-PREGNAN-3ß, 20ß-DIOL; 3-ACETATO de 5ß-PREGNAN-3ß , 20ß-DIOL; 3-ACETATO de 5a-PREGNAN-3ß,20a-DIOL; DIACETATO de 5a-PREGNAN-3ß, 20ß-DIOL; DIACETATO de 5ß-PREGNAN-3ß,20a-DIOL; DIACETATO de 5ß-PREGNAN-3ß, 20ß-DIOL; 21-ACETATO de 5ß-PREGNAN-3ß, 21-DIOL-20-ONA; y algunos 3ß-5ß-esteroides en particular 5ß-PREGNAN-3ß-OL-20-ONA, y 5ß-PREGNAN-3ß,21-DIOL-20-ONA, pueden inhibir parcialmente la respuesta directa de GABA sobre el receptor GABA-A. Una ventaja particular es que este bloqueo se logra a concentraciones farmacológicamente y fisiológicamente apropiadas . El receptor GABA-A es un canal de cloruro y el receptor GABA-A ejerce su acción cambiando la afluencia de cloruro a través del canal. Es bien sabido en la técnica que la actividad neuronal en el cerebro se reduce cuando el receptor GABA-A se abre y fluye una cantidad grande de cloruro al interior de la célula. También es bien sabido que existe una relación entre la cantidad de cloruro que se
mueve al interior y el efecto clínico de un fármaco activo del receptor GABA-A. Las benzodiazepinas, barbituratos y en cierto grado el alcohol, ejercen su acción a través de este mecanismo. Sin embargo, esto también explica los efectos adversos de estos fármacos. Un problema con el receptor GABA-A es que éste tiene su acción en la mayoría de partes del cerebro. Por lo tanto, los bloqueadores totales de la acción de GABA son peligrosos y pueden ocasionar síntomas sicóticos y convulsiones. Cuando se van a antagonizar las acciones del esteroide de 3a-hidroxi-5a/ß-pregnano, se desea utilizar sustancias que antagonicen específicamente los efectos del esteroide de 3a-hidroxi-5a/ß-pregnano y que no antagonicen el propio efecto de GABA. Sin embargo, en situaciones cuando la causa del trastorno es una sobre-activación general del sistema de GABA debido a la acción de GABA por sí mismo, se prefiere un antagonista más general que actúe contra el propio efecto de GABA. Pero si estos antagonistas generales bloquean totalmente al receptor GABA-A estos son peligrosos. Por lo tanto se prefieren antagonistas parciales como el descrito en la presente invención. Como se discutió anteriormente, existe un número de síntomas y condiciones que están relacionados con los esteroides de 3a-hidroxi-5a/ß-pregnano, y en las cuales el
bloqueo del efecto del esteroide de 3a-hidroxi-5a/ß-pregnano podría ser un tratamiento de la condición en cuestión. Los inventores de la presente invención actualmente hacen disponibles sustancias y métodos para dicho bloqueo. Además, existen condiciones que están relacionadas con una sobre-estimulación general del sistema GABA-A y en las cuales un bloqueador parcial del efecto de GABA podría ser un tratamiento para dichas condiciones. Los inventores de la presente invención actualmente hacen disponibles sustancias y métodos para dicho bloqueo parcial del efecto de GABA. En el trabajo experimental reportado por Prince y Simmons ( supra ) se utiliza una prueba de unión a ligando indirecta. Sin embargo, al estudiar solamente la unión a FNZ, no se puede suponer que se va a observar el mismo efecto en una actividad neuronal in vivo . Esto no es reclamado por Prince y Simmons en su artículo. Ellos únicamente discuten las implicaciones para los sitios de unión de esteroides y si estos sitios son o no los mismos. Esto no es una discusión novedosa y la posibilidad de varios sitios de unión para esteroides ha sido indicada en publicaciones anteriores. La única conclusión deducida por ellos y las posibles conclusiones que se puedan obtener su diseño y modelo experimental es que el esteroide cambia la
unión de FNZ en forma diferente y tiene algunas interacciones sobre la unión a FNZ. No se pueden extraer conclusiones de efectos sobre la actividad neuronal o sobre implicaciones clínicas a partir de los resultados de Prince y Simmons. Los inventores de la presente han demostrado en forma sorpresiva que dosis farmacéuticamente apropiadas y utilizables de esteroides de 3ß-hidroxi-5a/ß-pregnan-20-ol, y en particular 5a-PREGNAN-3ß, 20ß-DIOL, 5ß-PREGNAN-3ß, 20a-DIOL, 5a-PREGNAN-3ß, 20a-DIOL; y 5ß-PREGNAN-3ß , 20ß-DIOL son bloqueadores selectivos de la acción de 3a-hidroxi-5a/ß-esteroides, bloqueando por lo tanto el desarrollo de los efectos negativos de los 3a-hidroxi-5a/ß-esteroides pero tienen efectos pequeños sobre la inhibición de GABA. Los inventores también han demostrado en forma sorpresiva que dosis farmacéuticamente apropiadas y prácticamente utilizables de esteroides de 3ß-hidroxi-5a/ß-pregnano con un grupo o grupos acetato en la posición 3, 20 o 21, y en particular ACETATO de 5a-PREGNAN-3ß-OL-20-ONA; 3-ACETATO de 5a-PREGNAN-3ß,20ß-DIOL; 3-ACETATO de 5ß-PREGNAN-3ß, 20ß-DIOL; 3-ACETATO de 5a-PREGNAN-3ß , 20a-DIOL; DIACETATO de 5a-PREGNAN-3ß, 20ß-DIOL; DIACETATO de 5ß-PREGNAN-3ß, 20a-DIOL; DIACETATO de 5ß-PREGNAN-3ß, 20ß-DIOL; 21-ACETATO de 5ß-PREGNAN-3ß,21-DIOL-20-ONA; y algunos 3ß-5ß-esteroides en particular 5ß-PREGNAN-3ß-OL-20-ONA, y 5ß-PREGNAN-3ß, 21-
DIOL-20-ONA son bloqueadores parciales del efecto de GABA. Los inventores han determinado tanto los mecanismos de acción detrás de los trastornos ocasionados por 3a-h?drox?-5a/ß-estero?des como por GABA mismo. Está bien establecido en la técnica que los 3a-h?drox?-5a/ß-esteroides ocasionan trastornos del SNC a través de tres posibles mecanismos: a) acción directa, b) inducción de tolerancia, y c) efecto de cese repentino. Además, está bien establecido que una sobre-estimulación global con GABA con el tiempo puede destruir la función del sistema GABA-A y entre las funciones que se deterioran están la memoria y las capacidades de aprendizaje, como se sabe que ocurre por ejemplo, en la enfermedad de Alzheimer. En comparación con invenciones previamente descritas, por ejemplo Bolger et a l . , patente E.U.A. No. 5,232,917 y Upasam et al., patente E.U.A. No. 5,939,545 no describen que cualquier esteroide de 3ß-h?drox?-5a/ß-pregnano sea un modulador del receptor GABA-A ni tampoco en las patentes o en su publicación científica correspondiente (Lan N.C., Gee K.W., Bolger M.B. y Chen J.S. (1991), Differential responses of expressed recombmant human gamma-aminobutyric acidA receptors to neurosteroids . Journal of Neurochemistry . 57(5): 1818-1821). Por consiguiente, como un aspecto general de la invención, los inventores hacen disponibles compuestos
químicos que puedan bloquear la acción de los esteroides de 3a-hidroxi-pregnano sobre el receptor GABA-A pero no el efecto de GABA así como antagonistas parciales sobre la acción de GABA. Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende un corapuesto que pueda bloquear la acción de los esteroides de 3a-hidroxi-pregnano sobre el receptor GABA-A de humano, o un bloqueador parcial del efecto de GABA. De preferencia, dicho corapuesto (tabla 2, 3) está presente en forma de una sal apropiada y farmacéuticamente aceptable, más preferido, una sal de sodio . Otro aspecto de la presente invención es un método general para el tratamiento y/o prevención de trastornos del SNC relacionados con esteroide en pacientes humanos, en los cuales se administra a dicho paciente por lo menos un compuesto que pueda bloquear la acción de los esteroides de 3a-hidroxi-pregnano sobre el receptor GABA-A de humano. De preferencia, dicho compuesto tiene un donador de hidrógeno en la posición 3ß en forraa de un grupo que se elige entre un grupo hidroxi y un grupo sulfato y un grupo hidroxi en la posición 20. Más preferido, dicho compuesto se elige de entre las sustancias dadas en la tabla 2. Además, se describe un método general para el tratamiento y/o prevención de trastornos del SNC en pacientes humanos
relacionados con sobre-estimulación general de los receptores GABA-A, en el cual se administra a dicho paciente por lo menos un compuesto que pueda bloquear parcialmente la acción de GABA sobre el receptor GABA-A de humano. El compuesto más preferido se encuentra entre los compuestos listados en la tabla 3. De preferencia, dicho compuesto se utiliza en forma de una sal apropiada y farmacéuticamente aceptable, raás preferido una sa L de sodio . De conformidad con la presente invención, dicho por lo raenos un compuesto se administra a través de una de las siguientes vías de administración: por vía intravenosa, nasal, por vía rectal, intra-vaginal, percutánea, y oral. De conformidad con una modalidad preferida, dicho por lo menos un esteroide se administra por vía intravenosa. De conformidad con otra modalidad preferida, dicho por lo menos un esteroide se administra por vía nasal. La administración por vía nasal en particular es una alternativa prometedora, ya que ésta ofrece los beneficios de facilidad y posibilidad de autoadministración por parte del paciente. La autoadministración tiene la ventaja de permitir que el paciente ajuste la dosis o la frecuencia de medicamento de conformidad, ya sea de conformidad con una evaluación subjetiva de su condición, o de conformidad con un programa
prescrito por el médico encargado. La frase "programa prescrito por el médico encargado" incluye la alternativa en la cual el paciente hace una evaluación subjetiva de su condición de él o ella, ya sea sin ayuda o con ayuda mediante un cuestionario o un rango o escala, o utilizando un algoritmo o un programa de computadora, que indique la siguiente dosis apropiada. La administración por vía percutánea, utilizando las sustancias formuladas como una crema, un gel, y un ungüento o en forma de parches medicinales adhesivos de liberación lenta, es otra forma posible de administración, igualmente apropiada para auto-medicación. Las ventajas de la auto-administración enumeradas anteriormente también se aplican a la administración por vía percutánea, con la ventaja adicional de que la administración se puede interrumpir fácilmente si se desea o si fuera necesario, por ejemplo, retirando el parche medicinal. En cualquiera de estas u otras vías de administración, la formulación de la composición se puede adaptar o ajustar de conformidad con procedimientos farmacológicos normales, que comprenden al producto farmacéutico efectivo en una forma química, apropiada para la vía elegida, junto con coadyuvantes y vehículos apropiados, utilizados convencionalmente y bien conocidos por el experto en la técnica.
Los coadyuvantes y vehículos convencionalmente utilizados para administración por vía oral son, por ejemplo, materiales de relleno o agentes para suspensión, tales como dióxido de titanio, anhídrido de lactosa, sílice, sílice coloidal, metilcelulosa, estearato de magnesio, celulosa micro-cristalina y similares. Los coadyuvantes y vehículos utilizados en forma convencional para administración por vía intravenosa son por ejemplo, agua estéril para inyecciones (WFl por sus siglas en inglés) , reguladores de pH estériles (por ejemplo, para amortiguar la solución a pH 7.4), solución de albúmina, soluciones de lípido y similares. Los coadyuvantes y vehículos utilizados en forma convencional para administración por vía transdérmica son por ejemplo, vaselina, parafina líquida, glicerol, agua y similares . La dosis naturalmente puede variar dependiendo del modo de administración, la condición particular a ser tratada o el efecto deseado, género, edad, peso y salud del paciente, así como posiblemente de otros factores, evaluados por el médico encargado. De conformidad con la presente invención, cuando se administra dicho por lo menos un esteroide por vía intravenosa, un intervalo apropiado es el de aproximadamente 0.2 a 200 mg por kg de peso corporal, de preferencia 0.2 a 2; 2 a 10, 10 a 20; 20 a 40; 40 a 80;
80 a 120; 120-160; y 160 a 200 mg por kg de peso corporal. Los estudios preliminares en animales indican que un intervalo preferido para administración por vía intravenosa es de 20 a 100 mg por kg de peso corporal aproximadamente. Los intervalos de dosis correspondientes para otros modos de administración pueden ser calculados fácilmente por el experto en la técnica, y - si fuera necesario - verificados a través de pruebas en animales no inventivas o a través de estudios pre-clínicos o clínicos. Una modalidad de la presente invención es un método para el tratamiento de trastornos del SNC relacionados con esteroide o inducidos por esteroide, en particular síndrome pre-menstrual, en el cual se evita el desarrollo de tolerancia y se previene la regulación negativa del receptor GABA-A mediante administración de por lo menos una sustancia de conformidad con la invención. Este tratamiento puede conservar la sensibilidad del sistema GABA-A e inhibir el desarrollo de un estado menos sensible durante la fase lútea. Se ha demostrado en ratas que existe un cambio del receptor GABA-A durante el tratamiento crónico con progesterona. Se establece el tratamiento con esteroides de 3ß-hidroxi-5a/ß-pregnano o esteroides de 3ß-sulfato-5a/d5-pregnano/pregneno de conformidad con la presente invención pare evitar el desarrollo de tolerancia, y por lo tanto para impedir el
efecto de cese repentino cuando se retira el 3a-hidroxi-5a/ß-esteroide. Un desarrollo de tolerancia reduce la sensibilidad respecto a sustancias que incrrementan GABA-A producidas en forma endógena tales como 3a-hidroxi-5a-pregnan-20-ona o benzodiazepinas. Cuando el fármaco se retira rápidamente, como al final de la fase lútea en el ciclo menstrual se presenta un efecto de rebote después de la remoción de los esteroides de 3a-hidroxi-5a-pregnano . Dicha situación se encuentra en humanos con incremento en migraña y ataques epilépticos durante la menstruación poco después del final en la producción y remoción de los esteroides . Por consiguiente, otra modalidad de la presente invención es un método para el tratamiento o prevención del desarrollo de tolerancia y/o síntomas de cese repentino, mediante administración de por lo menos una sustancia de conformidad con la invención. La presente invención también se refiere a un método para el tratamiento y/o prevención de trastornos del estado de ánimo relacionados con esteroide o inducidos por esteroide en pacientes humanos descritos anteriormente, de conformidad con cuyo método se administra a dicho paciente por lo menos un esteroide de 3ß-hidroxi-5a/ß-pregnan-20-ol . De preferencia dicho corapuesto esteroide se elige entre los
esteroides mencionados en la tabla 2. De manera más preferida, dicho compuesto se utiliza en forma de una sal apropiada y farmacéuticamente aceptable, más preferido una sal de sodio. Las vías de administración apropiadas son por ejemplo las siguientes: por vía intravenosa, nasal, por vía rectal, intra-vaginal, percutánea y oral. Sin embargo, para el tratamiento de muchos trastornos del SNC y para los usos como un anti-anestésico, se prefiere que el compuesto o compuestos efectivos se administre (n) por vía intravenosa. Las dosis apropiadas de conformidad con la invención, en administración por vía intravenosa, son dosis en el intervalo de aproximadamente 0.2 hasta aproximadamente 200 mg por kg de peso corporal, de preferencia 0.2 a 2; 2 a 10, 10 a 20; 20 a 40; 40 a 80; 80 a 120; 120-160; y 160 a 200 mg por kg de peso corporal, y más preferido desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 100 mg/kg. Como se describió anteriormente, la formulación de la composición se puede adaptar o ajustar de conformidad con procedimientos farmacológicos normales. Además, la dosis puede variar en forma natural dependiendo del modo de administración, la condición particular a ser tratada o el efecto deseado, el género, edad, peso y salud del paciente,
así como posiblemente otros factores, evaluados por el médico encargado. Además, la presente invención abarca métodos para el tratamiento y/o prevención de trastornos del SNC relacionados con esteroide o inducidos por esteroide en pacientes humanos, de conformidad con cuyo método se administra (n) a dicho paciente uno o más esteroides de 3ß-hidroxi-5a/ß-pregnan-20-ol (véase tabla 2) en una dosis farmacéuticamente y fisiológicamente aceptable. De preferencia, dicho compuesto esteroide se elige de entre los esteroides en la tabla 2. Más preferido, dicho compuesto se utiliza en forma de una sal apropiada y farmacéuticamente aceptable, más preferido una sal de sodio . Los ejemplos de síntomas y condiciones ocasionadas por la acción directa de 3a-hidroxi-5a/ß-esteroides son sedación, cansancio, alteración de la memoria, alteración del aprendizaje, alteración de la función motora, torpeza, apetito incrementado y antojos por comida, estados de ánimo negativos como tensión, irritabilidad y depresión, los cuales son los síntomas cardinales en el síndrome premenstrual y el empeoramiento de epilepsia de tipo Pequeño Mal. Las condiciones y síntomas ocasionados por el desarrollo de tolerancia después de exposición de tiempo
prolongado (días) a 3a-hidroxi-5a/ß-esteroides son, por ejemplo, sensibilidad al estrés, dificultades para concentrarse, tensión o dificultades para concentrarse relacionadas con el ciclo menstrual, trastornos del sueño, cansancio, pérdida del control de impulso y depresión. Los 3a-hidroxi-5a/ß-esteroides también refuerzan la dependencia a fármacos. De conformidad con la presente invención, estas condiciones o síntomas se pueden prevenir, aliviar o tratar mediante la administración de por lo menos un esteroide de 3ß-hidroxi-5a/ß-pregnan-20-ol al paciente. De preferencia, dicho compuesto esteroide se elige entre los esteroides en la tabla 2. Más preferido, dicho compuesto se utiliza en forma de una sal apropiada y farmacéuticamente aceptable, más preferido una sal de sodio. Una exposición continua pero breve a 3a-hidroxi- 5a/ß-esteroides produce un efecto de cese repentino cuando se termina la exposición. Este fenómeno ocurre durante la menstruación cuando se interrumpe la producción de 3a-hidroxi-5a/ß-esteroides por parte del cuerpo lúteo del ovario. Este fenómeno de remoción también se presenta después de dar a luz (post-parto) cuando se interrumpe la producción de 3a-hidroxi-5a/ß-esteroides por parte de la placenta. También se observa el mismo fenómeno cuando concluye un período de tensión y se interrumpen los 3a-hidroxi-5a/ß-esteroides producidos por las adrenales
durante el estrés. Los ejemplos de condiciones que son influenciadas por este fenómeno de cese repentino/abstinencia son epilepsia parcial en casos en los que el paciente tiene un foco epiléptico en la corteza cerebral en donde ocurre un empeoramiento en el período de remoción durante la menstruación. Este fenómeno se llama "epilepsia catamemal". Otros ejemplos son migraña relacionada con la menstruación y migraña relacionada con tensión y cambios en el estado de ánimo post-parto. Los síntomas de cese repentino son un signo de una tolerancia desarrollada anteriormente. Los ejemplos de dichos trastornos, que se cree están relacionados con esferoides o inducidos por esferoides, incluyen los siguientes: epilepsia, epilepsia dependiente del ciclo de menstruación, depresión, depresión relacionada con el estrés, migraña, cansancio y en particular cansancio relacionado con el estrés, síndrome premenstrual, trastorno disfórico premenstrual, cambios de estado de ánimo vinculados con el ciclo menstrual, cambios en la memoria vinculados con el ciclo menstrual, cambios en la memoria relacionados con el estrés, dificultades para concentrarse vinculadas con el ciclo menstrual, trastornos del sueño y cansancio vinculados con el ciclo menstrual. Existen fuertes indicaciones que también la obesidad y el apetito incrementado, así corao algunas formas de
alteraciones del equilibrio, abuso de alcohol y de sustancias están relacionadas con esteroides o son inducidas por esteroides. La presente invención, por lo tanto, ofrece sustancias y métodos para el tratamiento, alivio o prevención de estas condiciones. Una modalidad preferida de la invención, que trata un problema que aflige a numerosas mujeres, es un método para el tratamiento y/o prevención de efectos secundarios de la terapia post-menopáusica en pacientes humanas, de conformidad con cuyo método se administra a dicha paciente por lo menos un esteroide de 3ß-hidroxi-5a/ß-pregnan-20-ol . De preferencia, dicho compuesto esteroide se elige entre los esteroides mencionados en la tabla 2. Más preferido, dicho compuesto se utiliza en forma de una sal apropiada y farmacéuticamente aceptable, más preferido aún una sal de sodio. Otra modalidad preferida de la invención es el tratamiento y/o prevención de efectos secundarios de los anticonceptivos orales en pacientes humanos, en cuyo tratamiento se administra a dicho paciente por lo menos un esteroide de 3ß-hidroxi-5a/ß-pregnan-20-ol . De preferencia dicho compuesto esteroidal se elige de entre los esteroides en la tabla 2. De manera más preferida dicho compuesto se utiliza en forma de una sal farmacéuticamente aceptable y apropiada, más preferido una sal de sodio.
En esta solicitud, se prefiere, que la composición efectiva de dicho por lo raenos uno de los esteroides de 3ß-hidroxi-5a/ß-pregnano o esteroides de 3ß-sulfato-5a/d5-pregnano/pregneno antes ejemplificados se administra (n) junto (s) con el anticonceptivo oral, tomado por el paciente. Las administraciones por vía nasal y percutánea también son vías de administración apropiadas. Una modalidad particular de la presente invención por lo tanto es una composición farmacéutica que comprende un anticonceptivo oral y una dosis terapéuticamente apropiada de por lo menos un compuesto químico que pueda bloquear la acción de los esteroides de 3a-hidroxi-pregnano en el receptor GABA-A de humano, en la cual dicho (s) compuesto (s) tiene (n) un donador de hidrógeno en la posición 3ß en forma de un grupo que se elige de entre los grupos hidroxi y sulfato y un grupo hidroxi en la posición 20. De preferencia, dicho compuesto se elige de entre los esteroides en la tabla 2. De manera más preferida, dicho compuesto se utiliza en forma de una sal apropiada y farmacéuticamente aceptable, más preferido una sal de sodio . Además, dentro del campo de la modalidad anterior, la dosis del compuesto químico que puede bloquear la acción de los esteroides de 3a-hidroxi-pregnano en el receptor GABA-A de huraano de preferencia se ajusta hasta
los niveles de los esteroides endógenos durante el período de estrés o menstrual. De conformidad con la invención, se puede incluir un compuesto que pueda bloquear la acción de los esteroides de 3a-hidroxi-pregnano en el receptor GABA-A de humano en un anticonceptivo oral tanto con el fin de aliviar o eliminar los efectos secundarios de los anticonceptivos orales, o con el fin de aliviar o eliminar cualquier efecto no deseado de los cambios periódicos en los esteroides endógenos. En general, la presente invención abarca el uso de esteroide de 3ß-hidroxi-5a/ß-pregnan-20-ol y en particular los esteroides mencionados en la tabla 2, ya sea solos o en combinación, para la fabricación de un producto farmacéutico para el tratamiento o prevención de cualquiera de los trastornos relacionados con o inducidos por esteroide de 3a-hidroxi-5a/ß-pregnano descritos en la descripción, y en especial uno o varios de los siguientes trastornos: epilepsia, epilepsia dependiente del ciclo menstrual, depresión, depresión relacionada con estrés, migraña, cansancio y en particular cansancio relacionado con estrés, síndrome premenstrual, trastornos disfórico premenstrual, cambios en estado de ánimo vinculados con el ciclo menstrual, cambios en la memoria vinculados con el ciclo menstrual, cambios en la memoria relacionados con estrés, dificultades en la concentración vinculadas con el
ciclo menstrual, trastornos del sueño y cansancio vinculados con el ciclo menstrual. De preferencia, dicho compuesto se utiliza en forma de una sal apropiada y farmacéuticamente aceptable, más preferido una sal de sodio. Otra modalidad preferida de la invención es un método de tratamiento y/o prevención de trastornos ocasionados por sobre-estiraulación de ácido gamma-aminobutírico (GABA) mediante el uso de esferoides de 3ß-h?drox?-5a/ß-pregnano con grupo o grupos acetato en las posiciones 3, 20 y 21 y algunos esferoides de 3ß-h?drox?-5ß-pregnano . Se sabe que en algunas situaciones la estimulación elevada del receptor GABA-A por parte de GABA mismo inhibe el aprendizaje y la función de memoria. Una sobre-estimulación del sistema del receptor GABA-A puede empeorar el aprendizaje y la función de memoria a corto plazo y esto es clínicamente importante en especial en personas de edad avanzada. En dicha situación, un antagonisrao del efecto de GABA podría ser benéfico y se puede utilizar como tratamiento de alteración de la memoria. Sin embargo, si el antagonismo de GABA es muy fuerte este puede ser peligroso y puede ocasionar convulsiones. Por lo tanto, se prefieren antagonistas que antagonicen parcialmente los cambios inducidos por GABA en
el receptor GABA-A pero que no bloqueen totalmente al receptor GABA-A. Además, la presente invención abarca métodos para el tratamiento y/o prevención de trastornos del SNC en pacientes humanos inducidos por sobre-estimulación general del sistema de receptor GABA-A, de conformidad con cuyo método se administran uno o más esteroides de 3ß-hidroxi-5a/ß-pregnano con grupo o grupos acetato en las posiciones 3, 20 y 21 y algunos esteroides de 3ß-hidroxi-5ß-pregnano (véase tabla 3) en una dosis farmacéuticamente y fisiológicamente aceptable a dicho paciente. De preferencia dicho compuesto esteroidal se elige de entre los esteroides ACETATO de 5a-PREGNAN-3ß-OL-20-ONA; 3-ACETATO de 5a-PREGNAN-3ß, 20ß-DIOL; 3-ACETATO de 5ß-PREGNAN-3ß,20ß-DIOL; 3-ACETATO 5a-PREGNAN-3ß, 20a-DIOL; DIACETATO de 5a-PREGNAN-3ß, 20ß-DIOL; DIACETATO DE 5ß-PREGNAN-3ß,20a-DIOL; DIACETATO de 5ß-PREGNAN-3ß, 20ß-DIOL; 21-ACETATO de 5ß-PREGNAN-3ß, 21-DIOL-20-ONA, 5ß-PREGNAN-3ß-OL-20-ONA, y 5ß-PREGNAN-3ß, 21-DIOL-20-ONA como se enumera en la tabla 3. De manera más preferida dicho compuesto se utiliza en forma de una sal apropiada y farmacéuticamente aceptable, más preferido una sal sódica. Una ventaja particular es que este bloqueo se logra a concentraciones farmacológicamente y fisiológicamente apropiadas. Los ejemplos de dichos trastornos, que se cree están relacionados con o son inducidos por una sobre-
estimulación del sistema GABA-A, incluyen enfermedad de Alzheimer (AD) y dificultad cognitiva ligera (MCI) especialmente en las personas de edad avanzada. La presente invención ofrece por lo tanto sustancias y métodos para el tratamiento, alivio o prevención de estas condiciones.
EJEMPLOS
La presente invención se basa en experimentos in vi tro, efectuados para confirmar la especificidad en los efectos desviados sobre el bloqueo del flujo de cloruro mediado por GABA incrementado por esteroide de 3a-hidroxi-5a/ß-pregnano y el efecto bloqueador sobre la respuesta del propio efecto de GABA. Los resultados provenientes de las pruebas in vi tro en receptores GABA-A recombinantes expresados en la superficie de ovocitos de Xenopus laevi s se confirman en pruebas utilizando tejido cortical proveniente de ratas de género masculino efectuadas por los inventores .
Estudios de flujo de cloruro en receptores GABA-A recombinantes (ocl, ß2, ?2L) expresados en ovocitos de Xenopus laevis utilizando métodos de pincharaiento con voltaje El receptor GABA-A utilizado para evaluar los
esferoides en la presente invención se expresa en forma recombinante en ovocitos de Xenopus laevis . Los ovocitos tienen una capacidad grande para expresar proteínas para la membrana de superficie a partir de ARNm inyectado dentro del ovocito. El receptor contiene cinco proteínas de tres tipos diferentes y el ARNm para los subtipos de receptor al, ß2, ?2L se expresan en la presente situación de prueba. Estos subtipos del receptor GABA-A son los más comunes en el sistema nervioso central. Estos receptores GABA-A contienen dos proteínas al, dos proteínas ß2 y una proteina ?. Después de 48 horas de incubación los receptores GABA-A se montan en la membrana y se comportan m vi tro en una manera similar a la del receptor m si tu . Por lo tanto, este sistema de modelo es considerado por los expertos en la técnica corao un buen sistema de prueba m vi tro para fármacos activos del receptor GABA-A. El flujo de cloruro a través del canal de cloruro es un resultado de la actividad de GABA sobre el receptor GABA-A y los moduladores de receptor GABA-A tales como los esferoides de 3a-h?drox?-5a/ß-pregnano pueden incrementar la efectividad de GABA. El flujo de cloruro a través del receptor se mide como la corriente inducida por el flujo con una técnica de pinchamiento con voltaje. Se pueden desarrollar curvas de dosis-respuesta de los agonistas y antagonistas y la corriente depende de la activación del receptor de GABA-A
obtenida después de la interacción entre dosis diferentes de agonistas y antagonistas. Mediante normalización de los datos contra una corriente precisa, en el estudio presente 2 µA, se pueden comparar los resultados provenientes de ovocitos diferentes y mediante normalización del cambio de corriente contra una dosis específica, en este caso 10 µM, se pueden comparar las diferentes sustancias de prueba. El incremento inducido por 3a-hidroxi-5a-pregnan-20-ona del flujo de cloruro mediado por GABA se fija en 1 y se obtiene mediante súper-fusión de los ovocitos que expresan al receptor GABA-A con 3µM de GABA + 3µM de 3a-hidroxi-5a-pregnan-20-ona en un baño in vi tro . El flujo de cloruro de mide como la corriente inducida por el flujo de cloruro a través de los receptores GABA-A. El flujo de cloruro inducido por GABA se fija en 1 y se obtiene mediante súper-fusión de los ovocitos que expresan al receptor GABA-A in vi tro con 30 µM de GABA. Se compara el efecto inhibidor sobre el incremento inducido por 3a-hidroxi-5a-pregnan-20-ona del flujo de cloruro mediado por GABA mediante los esteroides UC evaluados con el efecto inhibidor de los mismos esteroides UC sobre la activación de GABA del receptor GABA-A. Los resultados se muestran en la figura 1 y en la tabla 4. En la figura 1 están los esteroides UC con bajo antagonismo de GABA resaltados con una X mientras que los esteroides UC con antagonismo parcial de GABA se
resaltan con un punto negro (•) . La figura 1 muestra una relación entre las inhibiciones de flujo de cloruro máximo mediado por GABA
(GABA 30 µM) , ejes X, y la inhibición del flujo de cloruro mediado por GABA incrementado por 3a-hidroxi-5a-pregnan-20-ona, eje de las Y, en los receptores GABA-A recombinantes
(al, ß2, ?2L) expresados en ovocitos de Xenopus laevis . En la figura los resultados se normalizan con respecto a las corrientes de control activadas por GABA 30 M o GABA 3 µM + 3a-hidroxi-5a-pregnan-20-ona 3 µM. La corriente de control en ausencia de antagonistas de esteroide se normaliza a 0. Cada antagonista de esteroide se evalúa a 10 µM. Las cruces negras (X) resaltan los esteroides que exhiben baja inhibición de GABA pero que inhiben significativamente la respuesta mediada por GABA incrementada por 3a-hidroxi-5a-pregnan-20-ona . El punto negro (•) señala los antagonistas de esteroide que inhiben tanto la respuesta directa de GABA
(30 µM) como la respuesta de GABA incrementada por 3a-hidroxi-5a-pregnan-20-ona . Las etiquetas de los puntos de datos se marcan con los nombres del producto, mientras que la numeración del nombre completo de las diferentes sustancias se muestra en la tabla 2 y en la tabla 3. La tabla 4 provee un sumario del efecto antagonista del esteroide UC evaluado sobre el flujo de
cloruro estimulado con 3 µM de GABA + 3µM de 3a-h?drox?-5a-pregnan-20-ona así como sobre el flujo de cloruro estimulado por 30 µM de GABA. Para el antagonismo se evalúan los esferoides de 3ß-h?drox?-5a/ß-pregnan-20-hidrox y los esferoides de 3ß-h?drox?-5a/ß-pregnano con grupo o grupos acetato en las posiciones 3, 20 y 21 y algunos esferoides de 3ß-h?drox?-5ß-pregnano mostrados en las tablas 2 y 3. Algunos de los esferoides, ( 5a, -PREGNAN-3ß-OL-20-ONA, UC1010; 5a-PREGNAN-3ß , 20ß-DIOL, UC1011; ACETATO de 5a-PREGNAN-3ß-OL-20-ONA, UC1012; 5ß-PREGNAN-3ß,20a-DIOL, UC1013; 5ß-PREGNAN-3ß-OL-20-ONA, UC1014; 5ß-PREGNAN-3ß,21-DIOL-20-ONA, UC1015) han sido descritos previamente en las solicitudes de patente WO 99/45931 y WO 03/059357 y se incluyen en la presente únicamente por cuestiones de totalidad. Actualmente se ha descubierto que algunos de los esferoides descritos en el documento WO 03/059357 tienen efectos adicionales, específicamente tienen ba o antagonismo contra GABA mismo (5a-PREGNAN-3ß,20ß-DIOL, UC1011; 5ß-PREGNAN-3ß, 20a-DIOL, UC1013) mientras que actualmente se ha descubierto que otros tienen un antagonismo parcial contra el efecto de GABA (ACETATO de 5a-PREGNAN-3ß-OL-20-ONA, UC1012; 5ß-PREGNAN-3ß-OL-20-ONA, UC1014; 5ß-PREGNAN-3ß,21-DIOL-20-ONA, UC1015).
TABLA 4
Antagonismo promedio normalizado -1 de sustancias UC, 10
µM, contra la corriente de cloruro estimulada por 3a- idroxi-5 -pregnan-20-ona + GABA o GABA solo a través del
receptor GABA-A de rata expresado en ovocitos de Xenopus
laevis como al , ß2 , ?2L
Código UC Inhibición promedio Inhibición promedio normalizada-1 de normalizada-1 de 3a-hidroxi-5a- GABA pregnan-20-ona GABA solo 3a-hidroxi-5a-pregnan- ,00 ,00 20-ona UC1010 -,37 -,26 UC1011 -,21 -,17 UC1012 -,42 -,37 UC1013 -,30 -,23 UC1014 -,45 -,39 UC1015 -,43 -,40 UC1019 -,36 -,17 UC1020 -,41 -,10 UC1021 -,34 -,44 UC1022 -,40 -,27 UC1023 -,42 -,32 UC1024 -,36 -,59 UC1025 -,43 -,41 UC1026 -,30 -,45 UC1030 -,45 -,31
Los estudios sobre la inhibición por 3a-hidrox?-5a-pregnan-20-ona se efectúan en presencia de 3µM de GABA + 3 µM de 3a-hidroxi-5a-pregnan-20-ona . Los estudios sobre antagonismo de GABA se efectúan con la dosis de 100 µM de GABA. La corriente en los registros se normaliza contra una estimulación de 2 µAmperios y el efecto promedio mostrado en la tabla se normalizan -1 contra 3 µM de 3a-hidroxi-5a-pregnan-20-ona y 100 µM de GABA, respectivamente. Número de células registradas n = 3-10.
Estudio de horaogenizado de tejido cortical Algunos de los esteroides (véase figura 2) investigados en el modelo de ovocito de Xenopus también son evaluados por los inventores de la presente invención respecto a la capacidad para inhibir el efecto de esteroides de 3a-hidroxi-5a/ß-pregnano en un modelo de absorción de cloruro de receptor GABA-A. Los receptores de GABA-A utilizados en los experimentos de absorción de cloruro se recolectan a partir de tejido cortical de rata, el cual es una parte representativa del cerebro para medición de los efectos del receptor GABA-A. Debido a que los resultados con las dos técnicas son muy similares se puede suponer, con un alto grado de confianza, que los resultados logrados en este modelo se pueden confirmar en mamíferos superiores y en pacientes
humanos . En estos estudios, el tejido cortical proveniente de ratas de género masculino maduras se homogeniza en solución reguladora. Como resultado de este procedimiento se forma una suspensión de vesículas pequeñas, dichas vesículas tienen receptores GABA-A sobre su superficie. Cuando se agrega cloruro radioactivo a esta suspensión, una cierta cantidad entra a las vesículas. Esta cantidad está relaciona con qué tan abierto está el receptor GABA-A. Los fármacos que abren al receptor pueden incrementar la cantidad de cloruro en las vesículas con relación a la dosis del fármaco. En forma similar, los fármacos que cierran al receptor GABA-A pueden reducir la cantidad de cloruro que se mueve al interior de las vesículas. El cloruro marcado fuera de las vesículas se lava y se separa del cloruro que se encuentra en el interior. La cantidad de cloruro marcado en forma radioactiva dentro de las vesículas se mide, después de esto, en un contador de centelleo de fluido y se dibuja una curva. En cada experimento, se utiliza un control de dosis crecientes de GABA para asegurar que la muestra de tejido esté trabajando en forma apropiada. Se utiliza un segundo control en el que se construye una curva completa de dosis respuesta con 3a-hidroxi-5a-pregnano-20-ona + 10 µM de GABA.
La figura 2 muestra la relación entre la inhibición del incremento por 3a-hidroxi-5a-pregnan-20-ona del flujo de cloruro mediado por GABA en receptores GABA-A recombinantes (al, ß2, ?2L) expresados en ovocitos de Xenopus la evi s y la inhibición de la absorción de cloruro mediada por GABA incrementada por 3a-hidroxi-5a-pregnan-20-ona en micro-vesículas corticales provenientes de corteza de rata de género masculino. Los datos en los ejes X y Y se dan como el valor normalizado -1 para mostrar el efecto inhibidor por parte de sustancias separadas. El efecto de 3µM de GABA + 3 µM de 3a-hidroxi-5a-pregnan-20-ona se fija en 0 para los datos de ovocito. Cada esteroide se analiza a 10 µM . Los datos en la prueba de absorción de cloruro se normalizan contra el efecto de 10 µM de GABA + 1 µM de 3a-hidroxi-5a-pregnan-20-ona el cual se fija como = 0. Cada esteroide se analiza a 30 µM . Las etiquetas de los puntos son los números de producto, mientras que el nombre completo de las sustancias diferentes se muestra en las tablas 2 y 3. La línea de regresión para la relación produce inhibición normalizada -1 de 3a-hidroxi-5a-pregnan-20-ona en ovocito = -0.04 + 0.96* Absorción de cloruro normalizada -1 en micro-vesículas corticales. Coeficiente de correlación de Pearson r = 0.90; p<0.002. Los dos diferentes métodos para mostrar las propiedades inhibidoras de los
esteroides UC producen resultados altamente correlacionados. Los resultados indican que las diferencias en los efectos de esteroide son reales. El receptor GABA-A utilizado para evaluar los esteroides en la presente invención se expresa en forma recombinante en ovocitos de Xenopus la evi es . Los ovocitos tienen una capacidad grande para expresar proteínas para las membranas a partir de ARNm inyectado dentro del ovocito. El receptor contiene 3 proteínas diferentes y el ARNm para los subtipos de receptor al, ß2, ?2L se expresan en la presente situación de prueba. Estos subtipos del receptor GABA-A son los más comunes en el sistema nervioso central. Estos receptores GABA-A se comportan m vi tro en una manera similar a la del receptor m si t u y por lo tanto es considerado por los expertos en la técnica como un sistema de prueba m vi tro adecuado para fármacos activos para receptor GABA-A. El flujo de cloruro a través del canal de cloruro es un resultado de la actividad de GABA sobre el receptor GABA-A y la efectividad de GABA se puede incrementar medrante moduladores de receptor de GABA-A como los esteroides de 3a-h?drox?-5a/ß-pregnano . La corriente creada por el flujo de cloruro a través del receptor se mide con una técnica de pinchamiento con voltaje. Se pueden desarrollar curvas dosis-respuesta y mediante
normalización de los datos contra una corriente precisa, en el estudio presente 2 µA, se pueden comparar los resultados provenientes de diferentes ovocitos y mediante normalización contra una dosis específica, en este caso lOµM, se pueden comparar las diferentes sustancias de prueba. El efecto inhibidor sobre el incremento inducido por 3a-hidroxi-5a-pregnan-20-ona del flujo de cloruro mediado por GABA utilizando los esteroides UC evaluados se compara con el efecto inhibidor de los mismos esteroides UC sobre la activación de GABA del receptor GABA-A. Los resultados se muestran con diferentes etiquetas en la figura 1. Los inventores de la presente invención también han demostrado que algunos de los esteroides (véase figura 2) investigados en el modelo de ovocito de Xenopus inhiben el efecto de los esteroides de 3a-hidroxi-5a/ß-pregnano en un modelo de receptor GABA-A de absorción de cloruro. Los receptores GABA-A utilizados en los experimentos de absorción de cloruro se recolectan a partir de tejido cortical de rata, el cual es una parte representativa del cerebro para medición de los efectos del receptor GABA-A. Se puede suponer, con un alto grado de confianza, que los resultados logrados en este modelo se pueden confirmar en mamíferos superiores y en pacientes humanos. Aunque la invención se ha descrito con referencia
a sus modalidades preferidas, lo cual constituye el mejor modo actualmente conocido por los inventores, se debe entender que se pueden hacer diversos cambios y modificaciones como serán evidentes para el experto en la técnica sin alejarse del campo de la invención el cual queda establecido en las reivindicaciones anexas a la presente invención.
Claims (6)
1.- Un método para el tratamiento y/o alivio de un trastorno del SNC, en el cual está implicado el receptor (A) del acido gamma-aminobutírico (GABA-A), caracterizado porque el efecto sobre el receptor GABA-A se controla mediante el uso de cualquiera de una primera sustancia que inhibe la acción del 3a-h?drox?-5a/ß-estero?de sustancialmente sin efecto antagonista sobre la acción de GABA sobre el receptor, o una segunda sustancia que antagoniza la acción de GABA sobre el receptor.
2. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicha primera sustancia se elige de entre 5a-PREGNAN-3ß, 20ß-DIOL; 5ß-PREGNAN-3ß,20a-DIOL; 5a-PREGNAN-3ß, 20a-DIOL; y 5ß-PREGNAN-3ß,20ß-DIOL.
3.- El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque dicha primera sustancia se elige de entre 5a-PREGNAN-3ß, 20a-DIOL y 5ß- PREGNAN-3ß, 20ß-DIOL.
4. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicha segunda sustancia se elige entre ACETATO DE 5a-PREGNAN-3ß-OL-20-ONA; 5ß-PREGNAN-3ß-OL-20-ONA; 5ß-PREGNAN-3ß , 21-DIOL-20-ONA; 3-ACETATO de 5a-PREGNAN-3ß, 20ß-DIOL; 3-ACETATO de 5ß-PREGNAN-3ß,20ß-DIOL; 3-ACETATO de 5a-PREGNAN-3ß, 20a-DIOL; DIACETATO de 5a-PREGNAN-3ß, 20ß-DIOL; DIACETATO de 5ß-PREGNAN-3ß,20a-DIOL; DIACETATO de 5ß-PREGNAN-3ß, 20ß-DIOL; y 21-ACETATO de 5ß-PREGNAN-3ß , 21-DIOL-20-ONA.
5.- El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque dicha segunda sustancia se elige entre 5ß-PREGNAN-3ß, 21-DIOL-20-ONA y 5ß-PREGNAN-3ß-OL-20-ONA.
6.- 5ß-PREGNAN-3ß,20ß-DIOL para uso como un medicamento . 1 . - 5ß-PREGNAN-3ß,20ß-DIOL para uso como un medicamento para la prevención, tratamiento y/o alivio de trastornos del SNC ocasionados por la acción de 3a-hidroxi-5a/ß-esteroides, dicho tratamiento sustancialmente está sin efecto antagonístico sobre el receptor GABA-A. 8.- Una sustancia que se elige entre ACETATO de 5a-PREGNAN-3ß-OL-20-ONA; 5ß-PREGNAN-3ß, 21-DIOL-20-ONA; 3-ACETATO de 5a-PREGNAN-3ß, 20ß-DIOL; 3-ACETATO de 5ß-PREGNAN-3ß,20ß-DIOL; 3-ACETATO de 5a-PREGNAN-3ß, 20a-DIOL; DIACETATO de 5a-PREGNAN-3ß, 20ß-DIOL; DIACETATO de 5ß-PREGNAN-3ß, 20a-DIOL; DIACETATO de 5ß-PREGNAN-3ß, 20ß-DIOL; y 21-ACETATO de 5ß-PREGNAN-3ß, 21-DIOL-20-ONA para uso como un medicamento. 9.- Una sustancia que se elige entre ACETATO de 5a-PREGNAN-3ß-OL-20-ONA; 5ß-PREGNAN-3ß , 21-DIOL-20-ONA; 3-ACETATO de 5a-PREGNAN-3ß , 20ß-DIOL; 3-ACETATO de 5ß-PREGNAN-3ß,20ß-DIOL; 3-ACETATO de 5a-PREGNAN-3ß, 20a-DIOL; DIACETATO de 5a-PREGNAN-3ß,20ß-DIOL; DIACETATO de 5ß-PREGNAN-3ß, 20a-DIOL; DIACETATO de 5ß-PREGNAN-3ß , 20ß-DIOL; y 21-ACETATO de 5ß-PREGNAN-3ß, 21-DIOL-20-ONA para uso como un medicamento para la prevención, tratamiento y/o alivio de trastornos del SNC ocasionados por sobre-estimulación del receptor GABA-A. 10.- El uso de una sustancia que se elige entre 5a-PREGNAN-3ß,20ß-DIOL; 5ß-PREGNAN-3ß, 20a-DIOL; 5a-PREGNAN-3ß,20a-DIOL; y 5ß-PREGNAN-3ß , 20ß-DIOL para la fabricación de un medicamento para la prevención, tratamiento y/o alivio de un trastorno del SNC ocasionado por la acción de un 3a-hidroxi-5a/ß-esteroide sobre el receptor GABA-A, dicho tratamiento está sustancialmente sin efecto antagonista sobre el receptor GABA-A. 11.- El uso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque dicha sustancia es 5a-PREGNAN-3ß, 20a-DIOL. 12.- El uso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque dicha sustancia es 5ß-PREGNAN-3ß, 20ß-DIOL. 13.- El uso de una sustancia que se elige entre ACETATO de 5a-PREGNAN-3ß-OL-20-ONA; 5ß-PREGNAN-3ß-OL-20-ONA; 5ß-PREGNAN-3ß, 21-DIOL-20-ONA; 3-ACETATO de 5a-PREGNAN-3ß,20ß-DIOL; 3-ACETATO de 5ß-PREGNAN-3ß, 20ß-DIOL; 3-ACETATO de 5a-PREGNAN-3ß,20a-DIOL; DIACETATO de 5a-PREGNAN-3ß, 20ß-DIOL; DIACETATO de 5ß-PREGNAN-3ß, 20a-DIOL; DIACETATO de 5ß-PREGNAN-3ß,20ß-DIOL; y 21-ACETATO de 5ß-PREGNAN-3ß, 21-DIOL-20-ONA para la fabricación de un medicamento para la prevención, tratamiento y/o alivio de trastornos del SNC ocasionados por sobre-estimulación del receptor GABA-A. 14.- El uso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la sustancia es 5ß-PREGNAN-3ß, 21-DIOL-20-ONA; y 5ß-PREGNAN-3ß-OL-20-ONA .
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62951104P | 2004-11-18 | 2004-11-18 | |
| PCT/SE2005/001671 WO2006054938A1 (en) | 2004-11-18 | 2005-11-07 | Gaba-steroid antagonists and their use for the treatment of cns disorders |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MX2007006032A true MX2007006032A (es) | 2007-10-17 |
Family
ID=36407411
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MX2007006032A MX2007006032A (es) | 2004-11-18 | 2005-11-07 | Antagonistas de gaba-esteroide y su uso para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8114860B2 (es) |
| EP (1) | EP1812009B1 (es) |
| JP (1) | JP4914368B2 (es) |
| CN (1) | CN101076340B (es) |
| AU (1) | AU2005307151B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0518359A2 (es) |
| CA (1) | CA2585359C (es) |
| DK (1) | DK1812009T3 (es) |
| ES (1) | ES2423493T3 (es) |
| MX (1) | MX2007006032A (es) |
| WO (1) | WO2006054938A1 (es) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2005307151B2 (en) | 2004-11-18 | 2011-10-20 | Umecrine Ab | Gaba-steroid antagonists and their use for the treatment of CNS disorders |
| SI2097437T1 (sl) | 2006-11-21 | 2015-10-30 | Umecrine Cognition Ab | Uporaba pregnanskih in androstanskih steroidov za izdelavo farmacevtskega sestavka za zdravljenje obolenj ožs-ja |
| CN101585862B (zh) * | 2008-05-20 | 2014-12-17 | 梅克芳股份公司 | 甾族化合物 |
| US20110086828A1 (en) * | 2009-10-07 | 2011-04-14 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Treatment of alcohol abuse and alcoholism using modulators of neurosteroid binding sites on gabaa receptors |
| JP5687287B2 (ja) | 2010-01-14 | 2015-03-18 | ウメクライン ムード エービー | 改善された保存性及び溶解特性を有する３−ベータ−ヒドロキシ−５−アルファ−プレグナン−２０−オンを含有する薬学的組成物 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4614499A (en) * | 1985-04-29 | 1986-09-30 | Universite Laval | Simulator for use as a neurosurgical aid in determining potential paths for the implantation of probes through the human body |
| CA2321728C (en) | 1998-03-11 | 2008-12-09 | Torbjorn Backstrom | Epiallopregnanolone in the treatment of cns disorders |
| US20030125311A1 (en) * | 2000-03-17 | 2003-07-03 | Etienne-Emile Baulieu | Compounds capable of binding with the cytoskeleton |
| FR2806303B1 (fr) | 2000-03-17 | 2002-09-27 | Inst Nat Sante Rech Med | Composes capables de se lier a des proteines constituantes ou associees aux elements du cytosquelette et leurs applications pour la fabrication de medicaments |
| SE0104423D0 (sv) * | 2001-12-27 | 2001-12-27 | Umecrine Ab | Pregnane steroids and their use in the treatment of CNS disorders |
| AU2005307151B2 (en) * | 2004-11-18 | 2011-10-20 | Umecrine Ab | Gaba-steroid antagonists and their use for the treatment of CNS disorders |
-
2005
- 2005-11-07 AU AU2005307151A patent/AU2005307151B2/en not_active Ceased
- 2005-11-07 CA CA2585359A patent/CA2585359C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-11-07 US US11/791,160 patent/US8114860B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-11-07 MX MX2007006032A patent/MX2007006032A/es active IP Right Grant
- 2005-11-07 DK DK05801885.4T patent/DK1812009T3/da active
- 2005-11-07 BR BRPI0518359-6A patent/BRPI0518359A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-11-07 JP JP2007542970A patent/JP4914368B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-11-07 WO PCT/SE2005/001671 patent/WO2006054938A1/en not_active Ceased
- 2005-11-07 EP EP05801885.4A patent/EP1812009B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-11-07 ES ES05801885T patent/ES2423493T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-11-07 CN CN2005800394888A patent/CN101076340B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-02-13 US US13/372,389 patent/US8372824B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2585359C (en) | 2013-01-08 |
| CN101076340B (zh) | 2011-01-12 |
| CN101076340A (zh) | 2007-11-21 |
| EP1812009A1 (en) | 2007-08-01 |
| US20080070876A1 (en) | 2008-03-20 |
| AU2005307151B2 (en) | 2011-10-20 |
| JP4914368B2 (ja) | 2012-04-11 |
| EP1812009A4 (en) | 2010-08-11 |
| ES2423493T3 (es) | 2013-09-20 |
| JP2008525317A (ja) | 2008-07-17 |
| EP1812009B1 (en) | 2013-05-15 |
| WO2006054938A1 (en) | 2006-05-26 |
| CA2585359A1 (en) | 2006-05-26 |
| US20120142657A1 (en) | 2012-06-07 |
| BRPI0518359A2 (pt) | 2008-11-18 |
| AU2005307151A1 (en) | 2006-05-26 |
| DK1812009T3 (da) | 2013-08-05 |
| US8372824B2 (en) | 2013-02-12 |
| US8114860B2 (en) | 2012-02-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5289281B2 (ja) | Ｃｎｓ疾患の治療において使用するためのプレグナンステロイド | |
| WO2009142594A1 (en) | The use of 3beta-ethenyl, methyl, 3alpha-hydroxy-steroids for the treatment of cns disorders | |
| US8372824B2 (en) | GABA-steroid antagonists and their use for the treatment of CNS disorders | |
| Claman | Glucocorticosteroids II: the clinical responses | |
| RU2413516C2 (ru) | Гамк-стероидные антагонисты и их применение в лечении нарушений цнс | |
| US11026953B2 (en) | 3-beta-hydroxy-5-alpha-pregnan-20-one for use in treatment of essential tremor | |
| JP2022159475A (ja) | 医学的治療における使用のための３－β－ヒドロキシ－５－α－プレグナン－２０－オン |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Grant or registration |