MX2007005690A - Proceso para la sintesis de bromuro de rocuronio - Google Patents

Abstract

La invención comprende procesos para sintetizar bromuro de 1-[17ß-acetiloxi-3a-hidroxi-2ß-(4-morfolinil)-5a-androstan-16ß-il]-1-(2-propenil)pirrolidinio (bromuro de Rocuronio) e intermedios deél.

Description

PROCESO PARA LA SÍNTESIS DE BROMURO DE ROCURONIO Campo de la Invención La invención comprende procesos para sintetizar bromuro de 1- [17p-acetiloxí-3a-hidroxi-2p- (4-morfolinil) -5a-androstan-16p-il] -1- (2-propenil) pirrolidinio (bromuro de rocuronio) e intermedios de él .

Antecedentes de la Invención El bromuro de 1- [17ß- (acetiloxi) -3a-hidroxi-2p- (4-morfolinil) -5a-androstan-?ßß-??] -1- (2-propenil) pirrolidinio (bromuro de rocuronio) de la fórmula I, tiene la siguiente estructura: i con una fórmula de C32H53Br 204 y un peso molecular de 609, 70. El bromuro de rocuronio se usa como agente de bloqueo neuromuscular no despolarizador con inicio rápido a intermedio según la dosis y una duración intermedia. Actúa compitiendo por los receptores colinérgicos en la placa de extremo del motor. Esta acción es antagonizada por los inhibidores de acetilcolinesterasa, tales como neostigmina y edrofonio.

El bromuro de rocuronio de la fórmula I se comercializa con el nombre ZEMURON® y se provee como una solución estéril, no pirógena, isotónica que es transparente, incolora a amarilla/naranja, para la inyección intravenosa exclusivamente.

La preparación del bromuro de rocuronio se revela en las Patentes Estadounidenses N° 5.817.803 y 4.894.369 y en la publicación estadounidense N° 2005/0159398.

La Patente Estadounidense N° 4.894.369 ("patente ?369") revela la preparación de bromuro de Rocuronio a través de 2a, 3a-ß????-16ß- (1-pirrolidinil) -5a-androstan-17p-ol de la fórmula II: en donde R3 es C, N-CH3 o un enlace de C-C directo. El rendimiento es modesto (alrededor del 60% p/p de rendimiento) . La patente revela la reacción de 2a, 3a-epoxi-16p- (1-pirrolidinil) -3a-androstan-17p~ol con morfolina en la presencia de agua para dar 2ß- (4-morfolinil) -16ß- (1-pirrolidinil) -5a-androstan-3a, 17ß-diol . El paso se realiza durante un tiempo de la reacción detrás días después de lo cual los solventes se remueven mediante evaporación y el producto final se cristaliza desde acetona y luego mediante la recristalización desde metanol.

Luego, el 2ß- (4-morfolinil) -16ß- (1-pirrolidinil) -5a- (1-pirrolidinil) -5a-androstan-3a, 17ß^??1 reacciona con un reactivo de acetilación para obtener 2ß- (4-morfolinil) -16ß- (1-pirrolidinil) -5oc-androstan-3a-ol, . En este proceso de acetilación el producto se obtiene con bajos rendimientos del 48%, que comprende un proceso de purificar desde el diol de partida remanente, y el producto colateral diacetato, mediante cromatografía de columna y luego mediante la cristalización desde una mezcla de éter dietílico y n-hexano. Véase la patente ?369, columna 5, 11. 31-50 (ejemplo 7) .

Finalmente, el compuesto de amonio mono-cuaternario, bromuro de rocuronio, se prepara mediante la reacción del derivado de monoacetato y un gran exceso de bromuro de alilo (8,7 equivalentes) en un frasco de presión a temperatura ambiente durante 22 horas. Véase id. En columna 8, 11. 27-46 (ejemplo 23). El producto se purifica mediante cromatografía de columna sobre alúmina y las fracciones puras combinadas posteriormente se cristalizan desde diclorometano-éter dietilico para dar el bromuro de rocuronio puro.

La publicación estadounidense N° 2005/0159398 ("publicación 398") revela la preparación de un derivado de Rocuronio a través de un intermedio bis-acetilado . El compuesto bis-acetilado pasa por una reacción de des-acetilación selectiva para dar un producto mono-acetato, que se purifica adicionalmente mediante dos cristalizaciones para dar el producto deseado con rendimientos del 52%. Véase la publicación 398 , página 8, 112-115.

Cada paso de la purificación reduce el rendimiento, aumenta el costo de la producción y aumenta el tiempo de fabricación. Por lo tanto, los procesos que reducen el costo y el tiempo de fabricación, mientras simultáneamente aumentan el rendimiento del producto y la pureza es altamente deseable, También se desean procesos que simplifiquen el proceso de producción. El proceso de la presente invención enfrenta estos inconvenientes del arte previo .

Extracto de la invención Una realización de la invención comprende el compuesto VI aislado de la siguiente estructura: vi Otra realización de la presente invención comprende el compuesto VI cristalino.

Aún otra realización de la invención comprende un proceso para aumentar la relación isomérica del Compuesto VI al Compuesto Vl-a de la siguiente estructura: que comprende combinar un Compuesto VI de partida que contiene un 10% a un 40% de área mediante HPLC del Compuesto Vl-a con un solvente orgánico miscible con agua para obtener una suspensión; agitar la suspensión a una temperatura de 60°C a 80°C durante un tiempo suficiente para obtener una solución; agregar agua a la solución para formar una suspensión; y aislar el Compuesto VI de la mezcla; en donde el Compuesto VI aislado contiene no más del 3% de área mediante HPLC del Compuesto Vl-a.

Una realización de la invención comprende un proceso para preparar el bromuro de Rocuronio de la fórmula I (en adelante "Roe") preparando el Compuesto VI con menos del 10% de área mediante HPLC del Compuesto Vl-a mediante el proceso de la presente invención, y convirtiéndolo en bromuro de Rocuronio. La invención también comprende un proceso para preparar el Compuesto IV: que comprende formar una solución del Compuesto VI con menos del 10% del compuesto Vl-a, y un solvente orgánico miscible con agua optativamente combinado con un solvente orgánico inmiscible con agua; agregar por lo menos un agente reductor a la solución a una temperatura de -15 °C a 10 °C para obtener una mezcla; agitar la mezcla a una temperatura de 20°C a 24°C; y aislar el Compuesto VI de la mezcla que tiene una pureza de por lo menos un 85% de área mediante HPLC.

Una realización de la presente invención comprende un proceso para preparar Roe de la fórmula I preparando el compuesto IV que tiene una pureza de por lo menos el 85% de área mediante HPLC como se describió anteriormente, y convirtiéndolo en Roe de la fórmula I .

Otra realización de la invención comprende un proceso para preparar el Compuesto VII que comprende formar una suspensión del Compuesto IV, morfolina, y por lo menos un catalizador ácido; agitar la suspensión a una temperatura desde 100 °C hasta la temperatura de reflujo durante 24 horas a 48 horas; y aislar el Compuesto VII de la suspensión.

Aún otra realización de la presente invención comprende un proceso para preparar Roe de la fórmula I preparando el compuesto VII descrito anteriormente, y convirtiéndolo en Roe de la fórmula I.

Una realización de la invención comprende un proceso para preparar el Compuesto VIII que comprende el Compuesto VII, un solvente orgánico polar, y por lo menos un reactivo de acetilación con por lo menos una base para obtener una mezcla, y aislando el Compuesto VIII de la mezcla .

Otra realización de la invención comprende un proceso para preparar bromuro de rocuronio que comprende un proceso para preparar bromuro de rocuronio desde el compuesto VIII que comprende combinar el Compuesto VIII, un solvente orgánico aprótico polar, bromuro de alilo, y por lo menos una base inorgánica para obtener una mezcla; y aislar el bromuro de rocuronio .

El bromuro de rocuronio aislado puede purificarse mediante un proceso que comprende: disolver el bromuro de rocuronio aislado en por lo menos un solvente orgánico aprótico polar para formar una solución; agregar un agente de decoloración combinado optativamente con una base a la solución para formar una primera suspensión; filtrar la primera suspensión; agregar el filtrado resultante a un antisolvente; agitar vigorosamente para obtener una segunda suspensión; recuperar bromuro de Rocuronio sólido húmedo desde la segunda suspensión; y secar el bromuro de Rocuronio a una temperatura no superior a 35°C.

Aún otra realización de presente invención comprende un proceso para la preparación la sal de amonio cuaternario, Roe, de la fórmula I que comprende combinar un Compuesto VI de partida que contiene del 10% al 40% de área mediante HPLC del compuesto VI-a con una solvente orgánico miscible con agua para obtener una suspensión; agitar la suspensión a una temperatura de 60 °C a 80°C para obtener una solución; formar una suspensión agregando agua a la solución; aislar el Compuesto VI de la suspensión, en donde el Compuesto VI es menos del 3% de área mediante HPLC del Compuesto VI-a; formar una solución del Compuesto VI con menos del 3% del compuesto Vl-a, y por lo menos un solvente orgánico miscible con agua; agregar por lo menos un agente reductor a la solución a una temperatura de -15°C a 10 °C para obtener una mezcla; agitar la mezcla a una temperatura de 20 °C a 24 °C; aislar el Compuesto VI de la mezcla que tiene una pureza del 85% mediante HPLC, preferentemente del 90%; formar una suspensión del Compuesto IV, morfolina, y por lo menos un catalizador ácido; agitar la suspensión a una temperatura de 100 °C a la temperatura de reflujo durante por lo menos 24 horas a 48 horas; aislar el Compuesto VII de la suspensión; combinar el Compuesto VII, un solvente orgánico polar, y por lo menos un reactivo de acetilación con por lo menos una base para obtener una mezcla; aislar el Compuesto VIII de la mezcla; combinar el Compuesto VIII, un solvente orgánico aprótico polar, bromuro de alilo, y por lo menos una base inorgánica para obtener una mezcla; y aislar el bromuro de de rocuronio.

Breve Descripción de los Dibujos La Figura 1 ilustra el patrón de difracción de rayos X del 2a epoxi-?ßß- (1-pirrolidinil) -5a-androstan-17-ona, Compuesto VI.

La Figura 2 ilustra la curva de DSC para 2a, 3a-?????-16ß- ( 1-pirrolidinil) -5a-androstan-17-ona, Compuesto VI.

La Figura 3 ilustra la curva de TGA de 2a, 3a-epoxi-16P~ ( 1-pirrolidinil ) -5a-androstan-17-ona, Compuesto VI.

La Figura 4 ilustra el espectro de ¦"¦H-NMR de 2a, 3a-epoxi-16p- ( 1-pirrolidinil) -5a-androstan-17-ona, Compuesto VI .

La Figura 5 ilustra el espectro de 13C-NMR de 2a, 3a-epoxi-16 - ( 1-pirrolidinil) -5a-androstan-17-ona, Compuesto VI.

La Figura 6 ilustra el espectro de MS de 2a, 3a-ß????-16ß- (1-pirrolidinil) -5a-androstan-17-ona, Compuesto VI.

La Figura 7 ilustra el espectro de IR de 2a, 3a-?????-16ß- (1-pirrolidinil) -5a-androstan-17-ona, Compuesto VI.

Descripción Detallada de la invención La invención comprende el compuesto VI aislado de la siguiente estructura .

El compuesto aislado de la fórmula VI puede caracterizarse por datos seleccionados de: un espectro de 13C-NMR que tiene desplazamientos químicos de carbono a 218,3, 69, 53,9, 52,2, 51,9, 50,8, 47,5, 46,9, 38,1, 36,2, 34,4, 33,8, 31,9, 30,6, 28,9, 28, 26, 6, 23,2, 20, 23, 9 y 12,9 ppm un espectro de 13C-NMR que se ilustra sustancialmente en la Figura 5; un espectro de 1H-NMR que tiene desplazamientos químicos de hidrógeno a 3,17-3,09, 2,92, 2,79, 2,64, 2,1, 1,95-0,66, 0,9 y 0,75 ppm; un espectro de """H-NMR que se ilustra sustancialmente en la Figura 4; un espectro de masa (FAB(+), m/z) que tiene un pico de MH+ a 358,2; un espectro de masa que se ilustra sustancialmente en la Figura 7; un espectro de IR que tiene picos a 1736, 3452 y 1157 cm-1 y un espectro de IR que se ilustra sustancialmente en la Figura 8.

La invención también comprende el compuesto VI cristalino. El compuesto VI cristalino puede caracterizarse mediante picos de difracción de rayos X de polvo a 10,3, 14,8, 17,5, 18,4 y 19 grados dos theta, ±0,1 grados dos theta. El compuesto VI cristalino también puede caracterizarse mediante datos seleccionados de un grupo formado por picos de difracción de rayos X de polvo a 10, 9, 20,7, 22, 24,1, 25, 9 y 27 grados dos theta, ±0,1 grados dos theta; una difracción de rayos X de polvo ilustrado en la Figura 1; una pérdida de peso del 0,2% en peso, determinado mediante el análisis de TGA; una curva de TGA que se ilustra sustancialmente en la Figura 3; un DSC que tiene un pico endotérmico a 146°C; una curva de DSC ilustrada sustancialmente en la Figura 2 y por un punto de fusión de 155 °C.

La invención también comprende procesos para la síntesis de bromuro de rocuronio usando un proceso que aumenta los rendimientos mientras reduce el perfil de impurezas de los intermedios y el producto final. En parte, las impurezas se reducen cuando se deja que 2 equivalentes de moles de pirrolidina reaccionen con el Compuesto V, definido a continuación, para evitar la producción de productos colaterales indeseados y/o pasos de purificación innecesarios durante la síntesis del intermedio. Además, la recuperación del producto es mucho más fácil lo cual deriva en un producto que contiene solamente una pequeña cantidad de subproductos, tales como los compuestos de la Fórmula Vl-a y/o VI-c: Vl-a Vf-c Como se usa en la presente, el término "base" se refiere a una sustancia que acepta uno o más protones durante una reacción química. El término "base fuerte" se refiere a una sustancia que tiene una alta afinidad a H+ que incluye, en forma no taxativa, NaOH, NaHC03, Na2C03, KOH, KHC03, o K2C03.

Como se utiliza en la presente, el término "solvente húmedo", se refiere a un solvente que contiene un volumen del 1% al 7% de agua en el volumen total del solvente.

El proceso para la preparación del Compuesto VI que comprende combinar 2a, 3a-epoxi-5a~androstan-16p-ol-17-ona, Compuesto V, y pirrolidina en un solvente orgánico miscible con agua a una temperatura de 40°C a la temperatura de reflujo para obtener una mezcla; agitar la mezcla a una temperatura de 40°C a la temperatura de reflujo durante 30 minutos a una hora para obtener el Compuesto VI; y aislar el Compuesto VI.

El compuesto V se puede preparar mediante la reacción de una solución de 2a, 3a, 16a, 17a-bisepoxi-5a-androstan-17p-acetato (Compuesto III) con una solución acuosa de una base fuerte en un solvente orgánico miscible con agua a una temperatura de 40°C a reflujo. El solvente orgánico miscible con agua puede ser cualquiera de los descritos a continuación para la síntesis del Compuesto VI. Sin embargo, el solvente orgánico miscible con agua más preferido es metanol y la base más preferida es NaOH.

Alternativamente, el Compuesto V puede elaborarse in situ antes de la reacción con la pirrolidina. Por lo tanto, la reacción descrita anteriormente se puede realizar en secuencial en donde se deja reaccionar el 2a, 3a, 16a, 17a-bisepoxi-5a-androstan-17p-acetato (Compuesto III) con una solución acuosa de una base fuerte para dar el Compuesto V, que luego se deja reaccionar con la pirrolidina para da el Compuesto VI. Por lo tanto el Compuesto V se elabora sin aislamiento intermedio antes de la síntesis del Compuesto VI.

El Compuesto III se puede obtener, por ejemplo, de acuerdo con el proceso revelado por Buckett, W.R. "Pancuronium bromide and other steroidal neuromuscular blocking agents containing acetylcholine fragments", J.Med. Chem. , 1973, 16(10), pp. 1116-1124.

Preferentemente, el solvente orgánico miscible con agua es por lo menos un alcohol de C1-C5 recto o ramificado. Preferentemente, el alcohol de Ci-C5 es un alcohol de Ci-C3. Un alcohol de C1-C3 preferido es metanol, etanol o 2-propanol . Más preferentemente, el alcohol de Ci-C es metanol.

Preferentemente, la combinación de 2oc, 3a-epoxi-5a-androstan-16p-ol-17-ona, Compuesto V, y pirrolidina en un solvente orgánico miscible con agua se realiza a una temperatura de 40°C a 65°C, más preferentemnte de 60°C a 65°C.

La pirrolidina debe estar presente en una cantidad suficiente para dar el Compuesto VI sin dar grandes cantidades del Compuesto VI-c. Preferentemente, la pirrolidina está presente en una cantidad de 2 o menos equivalentes de moles por cada equivalente de mol del Compuesto III.

Preferentemente, la mezcla se agita a una temperatura de 40°C a 65°C, más preferentemente de 60°C a 65°C.

Preferentemente, la mezcla se agita durante 30 a 120 minutos. El Compuesto VI puede recuperarse mediante cualquier método conocido para el experto en el arte. Esos métodos incluyen, por ejemplo, agregar hielo-agua a la mezcla y filtrar el producto precipitado.

La reacción de la 2oc, 3a-epoxi-5a-androstan-16p-ol-17-ona, Compuesto V, y la pirrolidina generalmente produce una mezcla de isómeros Compuesto VI y Compuesto Vl-a: vi VI-a La invención también comprende un proceso para aumentar la relación isomérica del Compuesto VI sobre el Compuesto Vl-a que comprende combinar un Compuesto VI de partida que contiene un 10% a 40% de área mediante HPLC del Compuesto Vl-a con un solvente orgánico miscible con agua para obtener una suspensión; agitar la suspensión a una temperatura de 60°C a 80°C durante una cantidad suficiente de tiempo para obtener una solución; y aislar el Compuesto VI de la mezcla; en donde el Compuesto VI aislado contiene no más del 3% de área mediante HPLC del Compuesto Vl-a.

Generalmente, el Compuesto VI de partida puede contener del 10% al 40% de área mediante HPLC del Compuesto Vl-a. Preferentemente, el Compuesto VI de partida contiene del 15% al 30% de área mediante HPLC del Compuesto Vl-a. Más preferentemente, el Compuesto VI de partida contiene del 10% al 20% de área mediante HPLC del Compuesto Vl-a, más preferentemente el compuesto aislado de la fórmula VI contiene del 12% al 18% de área mediante HPLC del compuesto de la fórmula Vl-a.

Preferentemente, el Compuesto VI aislado contiene menos del 3% de área mediante HPLC del compuesto Vl-a, más preferentemente, menos del 2% de área mediante HPLC, más preferentemente menos del 1% de área mediante HPLC.

Preferentemente, el solvente orgánico miscible con agua es por lo menos un alcohol de Ci_ , más preferentemente, metanol, etanol, propanol, isopropanol o butanol. Prferentemente, el alcohol de C1-4 es metanol.

Preferentemente, la suspensión es agita a una temperatura de 50°C a 70°C.

Preferentemente, el agua se agrega gota a gota, más preferentemente, durante un periodo de 90 minutos.

Preferentemente, el agua se agrega mientras se mantiene la mezcla a una temperatura de 60 °C.

Preferentemente, el agua se agrega en una cantidad de 3 a 4 volúmenes del volumen del solvente orgánico miscible con agua, más preferentemente de 3 volúmenes del volumen del solvente orgánico miscible con agua.

Preferentemente, el compuesto VI que contiene menos del 3% de área mediante HPLC del compuesto Vl-a puede aislarse enfriando la mezcla formada después de agregar agua, a una temperatura de 5°C a 0 °C, y luego filtrar y secar. Preferentemente, la mezcla se enfria durante un periodo de 40 a 50 minutos.

La invención también comprende un proceso para preparar bromuro de Rocuronio de la fórmula I i preparando el Compuesto VI con menos del 3% de área mediante HPLC del Compuesto Vl-a que se describió anteriormente, y convirtiéndolo en bromuro de Rocuronio.

La invención también comprende un proceso para preparar Compuesto IV: que comprende formar una solución del Compuesto VI con menos del 3% del compuesto Vl-a y un solvente orgánico miscible con agua combinado optativamente con un solvente orgánico miscible con agua; agregar por lo menos un agente reductor a la solución a una temperatura de -15°C a 10°C para obtener una mezcla; agitar la mezcla a una temperatura de 20 °C a 24 °C; y aislar el Compuesto IV de la mezcla que tiene una pureza del 85% de área mediante HPLC, preferentemente por lo menos el 90% de área mediante HPLC. Optativamente, el Compuesto IV se puede obtener con una pureza del 97% de área mediante HPLC disolviendo el Compuesto IV aislado en metanol, agregando agua para promover la cristalización y recogiendo los cristales.

Como se ilustra en el ejemplo comparativo 27 a continuación, cuando se ejecuta el proceso para preparar el compuesto IV revelado en la Patente Estadounidense N° 4.894.369, se forman dos impurezas más polares principales. Estas impurezas se identificaron después de la reducción después de la reducción del grupo carbonilo, mediante NMR, MS y mediante análisis de XRD, que eran isómeros del monoepóxido de la fórmula IV deseado. El isómero 2a, 3 -epoxi-16a- (1-pirrolidinil) -17p-hidroxi-5a-androstano de la fórmula IV-a (denominado compuesto IV-a) que se obtiene con el 12% de área mediante HPLC, y el segundo isómero 2a, 3a-epoxi-16a- (1-pirrolidinil) -17a-hidroxi-5a-androstano de la fórmula IV-b (denominado compuesto Vl-b) que se obtiene con un 5% de área mediante HPLC. Además, la impureza IV-c (análogo dipirrolidino de la siguiente fórmula) se obtiene con no más del 4% de área mediante HPLC.

Además, el proceso revelado en la Patente Estadounidense ° 4.894.369 deriva en un producto con rendimientos moderados del 57% en peso. Sin embargo, el compuesto IV se obtiene mediante el proceso de la presente invención con un mucho mejor rendimiento, del 80%.

El Compuesto IV se obtiene del proceso precedente con una pureza del 85% al 100% de área mediante HPLC, más preferentemente, del 90% al 100% de área mediante HPLC, más preferentemente del 97% al 100% de área mediante HPLC.

Además, el compuesto IV preparado mediante el proceso precedente, contiene una impureza seleccionada del grupo formado por: el compuesto IV-a, el compuesto IV-b, IV-c y mezclas de ellos. Preferentemente, el compuesto IV-a está presente en una cantidad inferior al 2% de área mediante HPLC, más preferentemente, del 1% al 2% de área mediante HPLC. Preferentemente, el compuesto IV-b está presente en una cantidad inferior al 1% de área mediante HP1C. Además, se obtiene el compuesto IV que tiene menos del 2%, preferentemente menos del 0,5% de área mediante HPLC del compuesto IV-c de la siguiente fórmula IV-c Preferentemente, el compuesto VI usado como un material de partida es menos del 3% de área mediante HPLC del Compuesto Vl-a, por lo tanto el compuesto IV obtenido contiene menos del 2% de área mediante HPLC, más preferentemente, del 1% al 2% de área mediante HPLC del compuesto IV-a, menos del 1% de área mediante HPLC del compuesto IV-b, y menos del 2%, preferentemente menos del 0,5% del compuesto VI-c.

Preferentemente, el solvente orgánico miscible con agua es por lo menos un alcohol de C1-5. Preferentemente, el alcohol de C1-.5 recto o ramificado es un alcohol de C1-3. Más preferentemente, el alcohol de Ci_3 recto o ramificado es metanol, etanol o isopropanol. El alcohol de C1-3 más preferido es metanol. Cuando el solvente orgánico miscible con agua está presente en combinación con un solvente orgánico inmiscible con agua, un solvente orgánico miscible con agua es metanol y un solvente orgánico inmiscible con agua es cloruro de metileno.

Preferentemente, el agente reductor se agrega a una temperatura de 0°C a -5°C.

El agente reductor utilizado en la reacción es cualquier agente reductor capaz de reducir el carbonilo. El agente reductor es preferentemente, un complejo hidruro de metal, más preferentemente, un complejo hidruro de metal alcalino, más preferentemente, borohidruro de sodio, borohidruro de potasio, o trimetoxi borohidruro de sodio, y aún más preferentemente, borohidruro de sodio.

El Compuesto IV puede aislarse mediante cualquier método conocido para el experto en el arte. Esos métodos incluyen, en forma no taxativa, la concentración bajo vacio y optativamente el agregado de agua a la fase orgánica.

El Compuesto IV puede optativamente purificarse mediante un proceso que comprende: disolver el Compuesto IV en un solvente orgánico; extraer la solución al menos una vez con un ácido mineral; calentar la solución a reflujo para destilar 2/3 del solvente; agregar agua a la solución a una temperatura superior a la temperatura ambiente para formar una suspensión; enfriar la suspensión para inducir la precipitación de un sólido; recuperar el sólido desde la suspensión; y secar el sólido para obtener el Compuesto IV.

La invención comprende un proceso para preparar Roe de la fórmula I preparando el compuesto IV que tiene una pureza de por lo menos el 90% de área mediante HPLC que se describió anteriormente, preferentemente más del 95%, y convirtiéndolo en Roe de la fórmula I .

La invención también comprende un proceso para preparar el Compuesto VII que comprende formar una suspensión del Compuesto IV, morfolina, y por lo menos un catalizador ácido; agitar la suspensión a una temperatura de 100°C a reflujo durante 24 horas a 48 horas; y aislar el Compuesto VII de la suspensión.

El aislamiento del Compuesto VII revelado en la Patente Estadounidense N° 4.894.369, consiste en la evaporación de morfolina, que es muy inconveniente e insume tiempo. Además, la solución del Compuesto VII también requiere los procesos de cristalización t y recristalización, por lo tanto reduciendo el rendimiento y aumentando el costo de producción. Véase la patente ?369, columna 4, linea 47 a columna 5, linea 2 (ejemplos 3 y 4) . En cambio, el compuesto VII crudo de la presente invención se obtiene con altos rendimientos molares, preferentemente del 82% al 96%, mediante el proceso precedente evitando asi los pasos de elaboración. Más aún, el compuesto VII obtenido mediante el proceso de la invención tiene tiene una pureza del 77% al 98% mediante HPLC, más preferentemente, del 94% al 98% de área mediante HPLC, y por lo tanto se puede usar en la etapa siguiente sin nueva purificación.

Preferentemente, la morfolina está en una forma de una solución acuosa .

El catalizador ácido debe ser un compuesto capaz de aumentar la velocidad de reacción. Los catalizadores ácidos típicos incluyen, en forma no taxativa, ácidos minerales, ácidos orgánicos o ácidos de Lewis. Un ácido orgánico preferido es ácido p-tolueno sulfónico, ácido metano sulfónico, ácido tricloroacético, o ácido trifluoroacético . Preferentemente, el ácido mineral es ácido sulfúrico o ácido clorhídrico. Un ácido de Lewis preferido es A1C13, ZnCl2, BF3, SnCl4, TiCl4, AgC104, Zn(OAc)2, o FeCl3. Un ácido de Lewis más preferido es acetato de zinc o cloruro férrico. El catalizador más preferido es ácido p-tolueno sulfónico .

Preferentemente, la suspensión se agita a una temperatura de 100°C a 110°C.

Preferentemente, la suspensión se agita a una temperatura de 100°C a 110°C para obtener una solución.

Preferentemente, la solución se mantiene durante 20 a 50 horas, más preferentemente bajo agitación.

Optativamente, para aumentar la velocidad de la reacción, la suspensión se puede mantener bajo presión, preferentemente la presión del vapor del solvente. La presión es preferentemente de 0,5 a 1 Kg/cm2. Cuando la suspensión se mantiene bajo presión, la temperatura de la reacción aumenta a una temperatura de 113°C a 117°C.

Preferentemente, el compuesto VII se puede aislar mediante la precipitación desde una solución básica acuosa diluida fria y el secado en un horno de vacio, evitando asi el paso de la cristalización revelado en la Patente Estadounidense N° 4.894.369. Más preferentemente, la solución básica es de una base alcalina seleccionada del grupo formado por carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio. La base más preferida es carbonato de sodio.

El proceso para la preparación del compuesto VII, más preferentemente, del compuesto IV, se puede realizar en una escala industrial.

La presente invención también comprende un proceso para preparar Roe de la fórmula I preparando el compuesto VII descrito anteriormente, y convirtiéndolo en Roe de la fórmula I. Como se ilustra en el ejemplo comparativo 26 siguiente, la repetición del procedimiento revelado en la Patente Estadounidense N° 4.894.369, proporciona el compuesto VIII con una pureza del 81,56% de área mediante HPLC, que contiene el diol de partida, compuesto VII, en una cantidad del 5,16% de área mediante HPLC y la impureza de diacetato, compuesto IX, en una cantidad del 11,93% de área mediante HPLC.

Sin embargo, el proceso de la presente invención aplica el uso de una pequeña cantidad de una base y anhídrido como el reactivo de acetilación y por lo tanto, deriva en forma quimioselectiva en el compuesto VIII con mejores rendimientos y con una pureza del 90% al 99% de área mediante HPLC antes de la purificación. Después de la purificación mediante cristalización simple, el producto se obtiene con un rendimiento total del 70% y una pureza del 97% al 99% de área mediante HPLC, más preferentemente del 99% de área mediante HPLC, sin la necesidad de purificar cromatografía de columna .

La invención comprende un proceso para la preparación del Compuesto VIII que comprende mezclar el Compuesto VII, un solvente orgánico polar, y por lo menos un reactivo de acetilación con por lo menos una base para obtener una mezcla; y aislar el Compuesto VIII de la mezcla.

El Compuesto VII se puede obtener mediante al proceso de la presente invención o mediante otro proceso, tal como el revelado en la Patente Estadounidense N° 4.894.369, incorporada aquí como referencia .

El solvente orgánico aprótico polar incluye, en forma no taxativa, cetonas, ásteres, éteres, amidas, nitrometano, o hidrocarburos halogenados. Una cetona preferida es una cetona de C3-6- Una cetona de C3_6 preferida es acetona o metilisobutilcetona . Preferentemente, el éster es un éster de C4_ 6. Un éster de C-6 preferido es acetato de etilo o acetato de isobutilo. Un éter preferido es un éter cíclico de C3-4, más preferentemente, tetrahidrofurano (THF) . Una amida preferida es una amida de C3-4 , más preferentemente, N, N-dimetilformamida . Preferentemente, el hidrocarburo halogenado es hidrocarburo halogenado de x-2. Un hidrocarburo halogenado de C1-2 es diclorometano o dicloroetano . El solvente orgánico aprót'ico polar más preferido es diclorometano.

El reactivo de acetilacion incluye, en forma no taxativa, haluros de acetilo, ésteres halogenados, anhídridos, o ésteres. ün haluro de acetilo preferido es cloruro de acetilo. Un éster halogenado preferido es ACOCH2CCI3, o ACOCH2CF3. Preferentemente, el anhídrido puede ser anhídridos mezclados o anhídrido acético. Preferentemente, el éster es acetato de isopropenilo. El reactivo de acetilacion más preferido es cloruro de acetilo o anhídrido acético .

Generalmente, la base incluye una base orgánica o base inorgánica. Las bases orgánicas incluyen, en forma no taxativa, aminas alifáticas y aminas aromáticas. Preferentemente, la amina alifática es trietilamina, dietilisopropilamína, tri-n-propilamina o tributilamina . Preferentemente, la amina aromática es 4-dimetilaminopiridina . Las bases inorgánicas incluyen, en forma no taxativa, bases alcalinas y de aluminio. Preferentemente, la base alcalina es carbonato de sodio o bicarbonato de sodio. Una base de aluminio preferida es el óxido de aluminio.

La base más preferida es trietil amina, piridina o carbonato de sodio . Preferentemente, la mezcla se agita a una temperatura de 0°C a 60°C, más preferentemente, a una temperatura de 20°C a 24°C. Preferentemente, la mezcla se agita durante 12 horas a 48 horas, más preferentemente, la mezcla se agita durante 12 horas a 22 horas . El Compuesto VIII puede aislarse mediante cualquier método conocido para el experto en el arte. Esos métodos incluyen, en forma no taxativa, neutralizar la mezcla agregando una solución básica acuosa, separar la fase orgánica y acuosa, lavar la fase orgánica con agua, filtrar la fase orgánica, y concentrar la fase orgánica bajo vacio. El compuesto VIII aislado contiene una impureza seleccionada del grupo formado por: el compuesto VII: el compuesto IX y mezclas de ellos. Preferentemente, el compuesto VII está presente en el compuesto crudo VIII en una cantidad no mayor del 1,7% de área mediante HPLC, más preferentemente, del 0,2% al 1,24% de área mediante HPLC. Preferentemente, el compuesto IX está presente en una cantidad no mayor del 7%, más preferentemente, del 1% al 5,2% de área mediante HPLC.

Optativamente, el compuesto VIII aislado se puede purificar mediante la cristalización desde acetonitrilo húmedo y diclorometano, para dar el compuesto VIII que tiene una pureza del 90% al 99,9% de área mediante HPLC.

Preferentemente, el nivel del compuesto VII en el compuesto VIII se puede disminuir significativamente mediante el proceso de cristalización precedente. El compuesto VIII obtenido mediante el proceso de cristalización precedente contiene una impureza seleccionada del grupo formado por: el compuesto VII, el compuesto IX y mezclas de ellos. Preferentemente, el compuesto VII está presente en una cantidad no mayor del 0,3% de área mediante HPLC, más preferentemente del 0,1% al 0,3% de área mediante HPLC. Preferentemente, el compuesto IX está presente en una cantidad no mayor del 1% de área de área mediante HPLC, más preferentemente, no mayor del 0,5% de área mediante HPLC.

La realización de una segunda cristalización, que se describió anteriormente, deriva en el compuesto VIII que contiene una impureza seleccionada del grupo formado por: el compuesto VII, el compuesto IX y mezclas de ellos. Preferentemente, el compuesto VII está presente en una cantidad no mayor del 0,3% de área mediante HPLC, más preferentemente no mayor del 0,2% de área mediante HPLC. Preferentemente, el compuesto IX está presente en una cantidad no mayor del 0,3% de área mediante HPLC, más preferentemente del 0,1% al 0,3% de área mediante HPLC.

Preferentemente, el acetonitrilo húmedo contiene del 1% al 5% de agua en volumen, más preferentemente del 1% al 1,25% de agua en volumen .

El proceso para la preparación del compuesto VIII, más preferentemente del compuesto VII, se puede realizar en una escala industrial.

La invención comprende un proceso para la síntesis de bromuro de rocuronio (Compuesto I) , en donde la cantidad de productos colaterales se minimiza. Los productos colaterales incluyen compuestos tales como que se obtienen cuando se usa un gran exceso de bromuro de alilo.

El proceso de la invención tiene un rendimiento molar del 95% de bromuro de rocuronio, que se obtiene mediante la precipitación desde una mezcla de diclorometano y éter dietílico. La precipitación evita pasos de purificación complejos o que insumen tiempo .

El proceso para preparar el bromuro de rocuronio comprende combinar el Compuesto VIII, un solvente orgánico aprótico polar, bromuro de alilo, y por lo menos una base inorgánica para obtener una mezcla; y aislar el bromuro de rocuronio.

El Roe obtenido mediante el proceso precedente, tiene una pureza de por lo menos el 94% de área mediante HPLC, preferentemente del 99% al 100% de área mediante HPLC. El solvente orgánico aprótico polar incluye, en forma no taxativa, hidrocarburos halogenados, ésteres o cetonas . Un hidrocarburo halogenado preferido es un hidrocarburo halogenado de Ci-2, más preferen emente, diclorometano . Un éster preferido es un éster de C3-4, más preferentemente, acetato de etilo. Preferentemente, la cetona es una cetona de C3-4, más preferentemente acetona. El solvente orgánico aprótico polar más preferido es diclorometano.

La cantidad de bromuro de alilo debe ser suficiente para dar el producto deseado sin formar grandes cantidades de los productos colaterales indeseados. Preferentemente, el bromuro de alilo está presente en una cantidad de 1,3 a 3 equivalentes de moles por cada mol del compuesto VIII, más preferentemente en una cantidad de 2 equivalentes de moles por cada mol del compuesto VIII, en lugar de 8 equivalentes de moles como se utiliza en el proceso revelado en la Patente Estadounidense N° 4.894.369.

Preferentemente, la mezcla del compuesto VIII, el solvente orgánico aprótico polar y el bromuro de alilo tiene un bajo contenido de agua, más preferentemente, inferior al 0,1% de contenido de agua mediante Karl Fischer, aún más preferentemente, menos del 0,05% de contenido de agua, y más preferentemente, menos del 0,03% del contenido de agua. La presencia de la base orgánica inhibe la reacción competidora que provee productos colaterales indeseados, tales como Productos colaterales adicionales incluyen: E La presencia de bases inorgánicas permite una conversión más rápida en condiciones más moderadas, haciendo lenta la velocidad de las reacciones competidoras que producen subproductos tales como las estructuras A-E (véanse los esquemas precedentes) . La Estructura C es la forma protonada de Roc-1 y su presencia afecta el ensayo potenciométrico .

Optativamente, el compuesto VII, bromuro de alilo y el solvente orgánico aprótico polar se puede tratar por separado con una base inorgánica, antes de combinarlos. La base inorgánica incluye, en forma no taxativa, bases alcalina y de aluminio. Más preferentemente, la base alcalina es carbonato de sodio, bicarbonato de sodio o carbonato de potasio. Una base de aluminio más preferida es óxido de aluminio. La base orgánica más preferida es carbonato de sodio.

Preferentemente, la mezcla se agita a una temperatura de 15°C a 40°C, más preferentemente, a una temperatura de 35°C a 40°C.

Preferentemente, la mezcla se mantiene durante 20 horas a 24 horas, más preferentemente durante 22 horas a 24 horas.

El bromuro de rocuronio crudo se puede aislar mediante cualquier método conocido para los expertos en el arte. Esos métodos incluyen, en forma no taxativa, concentrar la mezcla de la reacción, disolver el residuo con diclorometano y filtrar las sales que se utilizan en la reacción, tales como carbonato de sodio .

El Roe crudo de la fórmula I obtenido mediante el proceso precedente, se puede purificar mediante un proceso que comprende disolver el bromuro de rocuronio crudo en por lo menos un solvente orgánico aprótico polar para formar una solución; agregar un agente de decoloración combinado optativamente con una base a la solución para formar una primera suspensión; filtrar la primera suspensión; agregar el filtrado resultante a un antisolvente; agitar vigorosamente para obtener una segunda suspensión; recuperar el bromuro de Rocuronio sólido desde la segunda suspensión; y secar el bromuro de Rocuronio húmedo a una temperatura no mayor de 35°C.

Preferentemente, antes de usar el agente de decoloración, el se remueve el exceso de bromuro de alilo desde el bromuro de Rocuronio crudo. El exceso de bromuro de alilo puede removerse del bromuro de Rocuronio crudo disolviendo el bromuro de rocuronio en por lo menos un solvente orgánico aprótico polar, y removiendo el solvente, preferentemente mediante evaporación, para obtener un residuo aceitoso. La disolución y la remoción del solvente se pueden repetir tantas veces como sea necesario remover el exceso de bromuro de alilo. El solvente orgánico aprótico polar incluye, en forma no taxativa, hidrocarburos halogenados, ésteres, o cetonas. Preferentemente, el hidrocarburo halogenado es diclorometano . Un éster preferido es acetato de etilo. Preferentemente, la cetona es acetona. Más preferentemente, el solvente orgánico aprótico polar es diclorometano .

El agente de decoloración incluye, en forma no taxativa, óxido de aluminio, carbón activado, o gel de sílice. Cuando el agente de decoloración no es básico entonces se puede usar una base en combinación con el agente de decoloración. Preferentemente, el agente de decoloración es óxido de aluminio. Preferentemente, la base es bicarbonato de sodio.

La mezcla del filtrado con el antisolvente se realiza mientra se agita vigorosamente. Las condiciones para agitar "vigorosamente" dependen del tamaño del recipiente de la reacción. En una escala pequeña, por ejemplo un matraz de 100 mi, 800-1000 ppm corresponde a agitar "vigorosamente". En una escala mayor, por ejemplo un matraz de 1000 L, un impulsor/agitador a 250 rpm en la presencia de deflectores se puede considerar agitar "vigorosamente". La agitación vigorosa permite obtener un producto que se puede secar a un contenido de solvente residual bajo.

Preferentemente, el antisolvente se selecciona de un grupo 5 formado por: éter, éster y hidrocarburo aromático y mezclas de ellos. Preferentemente, el éter preferido es éter dietilico o éter diisopropilico . Preferentemente, el éster es acetato de etilo. Un hidrocarburo aromático preferido es tolueno. Preferentemente, el solvente en el filtrado es diclorometano y el JQ antisolvente es éter dietilico. Generalmente, cuando el solvente es diclorometano y el antisolvente es éter dietilico, la reacción da del 112% al 118% p/p de bromuro de rocuronio.

Preferentemente, el bromuro de rocuronio se seca bajo vacio j<- durante por lo menos 5 dias a una temperatura no superior a 35°C.

El proceso para la preparación de Roe de la fórmula I, más preferentemente desde el compuesto VIII, se puede realizar en una escala industrial. 0 La presente invención también comprende un proceso para la preparación de la sal de amonio cuaternario, Roe, de la fórmula I 1 que comprende combinar un Compuesto VI de partida que contiene del 10% al 40% de área mediante HPLC del Compuesto Vl-a con un solvente orgánico miscible con agua para obtener una suspensión; agitar la suspensión a una temperatura de 60°C a 80°C para obtener una mezcla; agregar agua a la mezcla; aislar el Compuesto VI de la mezcla, en donde el Compuesto VI aislado con menos del 3% de área mediante HPLC del Compuesto Vl-a; formar una solución del Compuesto VI con menos del 3% del compuesto Vl-a y un solvente orgánico miscible con agua optativamente combinado con un solvente orgánico inmiscible con agua; agregar por lo menos un agente reductor a la solución a una temperatura de -15°C a 10°C para obtener una mezcla; agitar la mezcla a una temperatura de 20°C a 24 °C; aislar el Compuesto IV de la mezcla que tiene una pureza de por lo menos el 85% de área mediante HPLC; formar una suspensión del Compuesto IV, morfolina, y por lo menos un catalizador ácido; agitar la suspensión a una temperatura de 100°C a la temperatura de reflujo durante 24 horas a 48 horas; aislar el Compuesto VII de la suspensión; combinar el Compuesto VII, un solvente orgánico polar, y por lo menos un agente de acetilación con por lo menos una base para obtener una mezcla; aislar el Compuesto VII de la mezcla; combinar el Compuesto VII, un solvente orgánico aprótico polar, bromuro de alilo, y por lo menos una base inorgánica para obtener una mezcla; y aislar el bromuro de rocuronio. Si bien la presente invención se describe con respecto a ejemplos particulares y realizaciones preferidas, se entiende que la presente invención no se limita a estos ejemplos y realizaciones. La presente invención reivindicada en consecuencia incluye variaciones desde los ejemplos particulares y las realizaciones preferidas descritos aquí, como es evidente para un experto en el arte .

E emplos Análisis de difracción de rayos X de 2a, 3a-?????-16ß- (1-pirrolidinil) -5a-androstan-17-ona, Compuesto VI Se realizó la difracción de rayos X de polvo (PXRD) en un difractómetro de Rayos X ARL modelo X'TRA-030, goniómetro T-T, tubo de Cu, detector de estado sólido con enfriamiento de Peltier. El portamuestras era un portamuestras de aluminio estándar circular con una placa de cuarzo de fondo cero circular con una cavidad de 25 (diámetro) X 0,5 mm (profundidad). Parámetros de la exploración: Gama 2-40 grados dos theta, modo de exploración: exploración continua y velocidad de exploración: 3 grados/minuto .

Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC) La calorimetría de exploración diferencial se realizó en DSC 822e/7700, Mettler Toledo con peso de muestra: 3-5 mg. La velocidad de calentamiento: 10°C/minuto, y el número de orificios del crisol fue de 3. La corriente de N2 : la velocidad de flujo fue de 40 ml/minuto y la gama de exploración fue de 30°C-250°C.

Análisis Gravimétrico Térmico (TGA) El análisis gravimétrico térmico se realizó en un TGA/SDTA 851% Mettler Toledo y el peso de la muestra fue 7-15 mg. La velocidad de calentamiento fue 10°C/minuto, y la velocidad de flujo de la corriente de N2 fue: 50 ml/minuto. La gama de exploración fue 25°C-250°C.

Ejemplo 1: Preparación de la mezcla de 2a, 3a-epoxi-163- (1-pirrolidinil) -5a-androstan-17-ona, Compuesto VI, y 2a, 3a-epoxi- 16a- (1-pirrolidinil) -5a-androstan-17-ona, Compuesto VI-a A una solución de 2a, 3a, 16a, 17a-bisepoxi-5a-androstan-17p-ol acetato III (50 g, 144,32 mmol) en metanol (500 mL) se agregó una solución 4 N de hidróxido de sodio (40 mL, 9,525, 158,75 mmol) a 20°C-24°C y bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a reflujo (60°C-65°C) durante 30 minutos, y luego se enfrió a 40°C y se agregó pirrolidina (24 mL, 288,64 mmol). La mezcla de la reacción se calentó a reflujo ( 60°C-65°C) durante 30-45 minutos, luego se enfrió a temperatura ambiente y luego se agregó hielo-agua (500 mL) , para obtener una suspensión. La suspensión se agitó a 5°C durante 30 minutos y luego el sólido se filtró y se lavó con agua fria (2 x 200 mL) . El sólido húmedo se secó bajo vacio para dar 47 g del Compuesto VI como un polvo amarillo pálido que tiene una relación de Vl-a a VI de 18:82.

Ejemplo 2: Proceso de equilibrio para obtener 2a, 3a-epoxi-16p- (1-pirrolidinil) -5a-androstan-17-ona, Compuesto VI El compuesto secado del Ejemplo 1 (47 g) se suspendió en metanol (235 mL) y se refluyó (60°C-65°C) entre 20-30 minutos. Se agregó agua (715 mL) durante un periodo de 20 minutos, y la mezcla resultante se calentó a 65°C-70°C durante 30 minutos. La suspensión formada se enfrió a 0°C-5°C en un periodo de 30-40 minutos y la suspensión se agitó adicionalmente a esta temperatura durante 20 minutos. La suspensión se filtró y se lavó con agua (188 mL) . El sólido húmedo se secó bajo vacio para dar 43 g (120,26 mmol, 83% de rendimiento, pureza del 93% mediante HPLC, que tiene un punto de fusión de 146°C) del Compuesto VI como un sólido blanco, que tiene una relación de Vl-a a VI de 1,8:98,2. [a]D20 + 101,1 (c=l,0 en CHC13) .

Ejemplo 3: Preparación de 2a, 3a-epoxi-16 - (1-pirrolidinil) -5a-androstan-??ß-??, Compuesto IV Una suspensión de 1 g (2,8 mmol) del Compuesto VI en metanol (20 mL) se enfrió a -10 °C, y luego se agregó borohidruro de sodio (200 mg, 5,04 mmol) cuidadosamente en porciones, bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de la reacción heterogénea resultante se dejó reaccionar a 20°C-24°C y se agitó durante por lo menos 3 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con CH2CI2 y luego se agregó agua purificada a 20°C-22°C. La solución se agitó durante 10 minutos y luego las fases separaron. La fase orgánica se lavó con agua purificada y la solución se concentró bajo vacio para dar el Compuesto IV crudo deseado. El producto se secó en un horno de vacio a 40°C durante por lo menos 16 horas para dar 1 g (0,00278 mol) de un sólido blanco (99,3% de rendimiento) que contiene el producto IV 98,5% y el isómero IV-a 1,1% de área mediante HPLC. Punto de fusión: 171°C; [ ]D20 + 34, 0 (c=l,0 en CHCI3) . La estructura se confirmó mediante el análisis espectrométrico .

Los datos de la caracterización de 2a, 3a-epoxi-16a- (pirrolidin-1- il) -17p-hidroxi-5a-androstano del Compuesto IV-a ^-NMR (300 MHz, CDC13) C NMR (300 Hz, CDC13) : Los datos de la caracterización de: 2a, 3a-epoxi-16a- (pirrolidin- 1-il ) -17a-hidroxil-5a-androstan del Compuesto IV-b C24H41NO2 Masa Exacta: 375,31 Peso Molecular: 375,59 C, 76,75; H, 11,0; N, 3,73; 0, 8,52 1H-NMR (300 MHz, CDC13) C NMR (300 MHz, CDC13) Ejemplo 4: Preparación de 2a, 3a-ß????-16ß- ( 1-pirrolidinil) -5a-androstan-17 -ol, Compuesto IV El compuesto del título se preparó como un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3 y usando etanol como solvente; punto de fusión: 154, 5°C; [a]D20 + 29,5° (c=l,0 en CHC13) .

Ejemplo 5: Preparación de 2a, 3a-ß????-16ß- (1-pirrolidinil) -5a-androstan-17 -ol, Compuesto IV El compuesto del título se preparó como un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3 y usando isopropanol como solvente; punto de fusión: 158°C; [a]D20 + 33, 6° (C=1,0 en CHC13) .

Ejemplo 6: Preparación de 2ß- ( 4-morfolinil ) -16ß- (1-pirrolidinil) - 5a-androstan-3a, 17ß-???1, Compuesto VII Una suspensión de 2a, 3a-e????-16ß- (1-pirrolidinil) -5a-androstan-17ß-?1 (1,80 Kg, 5,006 mol) en una mezcla de morfolina (11,44 L) y agua purificada (1,144 L) se preparó a 20°C-24°C y bajo una atmósfera de N2. A la suspensión se agregó ácido p-toluenosulfónico (1,24 Kg, 6,508 mol) a 20°C-24°C y bajo una atmósfera de N2. La suspensión se agitó en la oscuridad y se calentó a reflujo ( 100 °C-110 °C) durante 4 horas. Después de 40 horas la mezcla de la reacción se enfrió a 20°C-24°C y se vertió en un segundo recipiente mantenido a 4 °C que contiene un 2% de una solución de carbonato de sodio (128 L) , mientras se agitaba vigorosamente. La suspensión resultante se agitó durante 1 hora a 4°C. El sólido obtenido se filtró bajo vacio, se lavó con agua purificada fria (100 L) y se secó en un horno de vacio a 40°C durante por lo menos 48 horas, para dar 2,07 Kg (4,49 mol) de un sólido blanco (89,7% rendimiento molar y pureza del 94,12% de área mediante HPLC) punto de fusión 225°C; [cc]D20 +82, 0° (c=l, 02 en CHC13) . El producto se pudo utilizar en la etapa siguiente sin nueva purificación.

El producto obtenido se cristalizó adicionalmente desde metanol luego se sometió al análisis de cristalografía de rayos X de solo cristal que confirmó la estereoquímica del producto. 0,42% de área mediante HPLC Impureza no identificada 5,16% de área mediante HPLC. Impurezas no identificadas 0,29% de área mediante HPLC.

Ejemplo 7: Preparación de 2ß- (4-morfolinil) -16ß- (1-pirrolidinil) -5a-androstan-3a, 17ß-???1, compuesto VII El compuesto del titulo se preparó como un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6 y utilizando ácido metanosulfónico como catalizador; punto de fusión 230°C.

Ejemplo 8: Preparación de 2ß- (4-morfolinil) -16ß- (1-pirrolidinil) -5a-androstan-3a, 17ß-???1, Compuesto VII El compuesto del titulo se preparó como un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6 y utilizando ácido sulfúrico como catalizador; punto de fusión 230°C; [ ]D20 +83, 8° (c=l,02 en CHCI3) . La pureza del producto crudo mediante HPLC del 97,36% de área. El producto crudo contenia las siguientes impurezas: 0.503 % a/a 0.15 %a/a 0.37 % a¾ Ejemplo 9: Preparación de 2ß- (4-morfolinil) -? ß-81-pirrolidinil) - Sot-androstan-Sa, 17ß-???1, Compuesto VII El compuesto del titulo se preparó como un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6 y utilizando ácido clorhídrico como catalizador; punto de fusión 226°C; [cc]D20 +81,3° (c=l,02 en CHC13) . La pureza del producto crudo mediante HPLC es del 94,23% de área. El producto crudo contenia las siguientes impurezas: 0.453%a/a 0.62 % a/a 0.50%a/a Ej emplo 10: Preparación de 2ß- (4-morfolinil)-163- (1-pirrolidinil) -5a-androstan-3a, 17ß-???1, Compuesto VII El compuesto del título se preparó como un sólido siguiendo los procedimientos del Ejemplo 6 y utilizando acetato de zinc como catalizador; punto de fusión 218 °C . La pureza del producto crudo mediante HPLC es del 77,42% de área. El producto crudo contenía las siguientes impurezas: 6.87 % a/a 0.92 % aa 0.47%.a/a y 0,82% de área mediante HPLC del material de partida.

Ejemplo 11 : Preparación de 2ß- (4-morfolinil) -16ß- (1- pirrolidinil) -5a-androstan-3a, 17ß-???1, Compuesto VII El compuesto del titulo se preparó como un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6 y utilizando cloruro férrico como catalizador; punto de fusión 216°C. La pureza del producto crudo mediante HPLC es del 89,0% de área. El producto crudo contenia las siguientes impurezas: 0.97 % a/a Y 0,76% de área mediante HPLC del material de partida.

Ejemplo 12 : Preparación de 2ß- ( -morfolinil) -16ß- (1-pirrolidinil) -5a-androstan-3a, 17ß-???1, Compuesto VII El compuesto del titulo se preparó como un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6 y utilizando las condiciones estándar y NaOH durante la elaboración; punto de 229°C; [a]D20 +83, 5° (c=l, 02 en CHC13) . La pureza del producto crudo mediante HPLC es del 97,17% de área. El producto crudo contenia las siguientes impurezas : 0 *10 % a/a Ejemplo 13 : Preparación de 2ß- ( 4-morfolinil) -16ß- (1-pirrolidinil) -5a-androstan-3a, 17ß-???1, Compuesto VII El compuesto del titulo se preparó como un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6 y utilizando las condiciones estándar; punto de fusión 225°C; [a]D20 +81,3° (c=l, 02 en CHC13) . La pureza del producto crudo mediante HPLC es del 94,45% de área. El producto crudo contenia las siguientes impurezas: 033% a/a 0.39% e/a y un 1,01% de área mediante HPLC del material de partida.

Ejemplo 14 : Preparación de 2ß- (4-morfolinil) -16ß- (1-pirrolidinil) -5a-androstan-3a, 17ß-???1 17-acetato, Compuesto VIII A una suspensión de 2ß- ( -morfolinil) -16ß- ( 1-pirrolidinil) -5a-androstan-3a, 17ß-???1 (2,067 Kg, 4,628 mol) en diclorometano (103,35 L) a 20°C-22°C, se agregó trietilamina (1,935 L, 13,883 mol) bajo una atmósfera de N2. La mezcla se agitó hasta la disolución completa. Se cargó anhídrido acético (0,875 L, 9,255 mol) lentamente bajo agitación continua y luego la mezcla de la reacción resultante se agitó durante 22 horas a una temperatura de 20°C-22°C. Luego se agregó un 5% de solución de Na2C03 (41,34 L) y la mezcla se agitó durante 5-10 minutos. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (2 x 41 L) a 15°C, se secó con Na2S04 anhidro (10 Kg) y se filtró bajo vacío para remover sales, que se enjuagaron con diclorometano (10 L) . El solvente se removió bajo vacío a una temperatura inferior a 20 °C hasta que se obtuvo un volumen final de 12 L. A la solución agitada concentrada a una temperatura máxima de 20 °C se agregó acetonitrilo húmedo (40 L) , luego se concentró bajo vacío a una temperatura inferior a 15°C, a un volumen total de 40 L de una suspensión. La suspensión resultante se enfrió a 0°C-5°C, se agitó durante 1 hora, se filtró bajo vacío y se lavó con acetonitrilo (3 L) . El producto húmedo deseado se disolvió en diclorometano (9:5 L) a 20°C-22°C, luego se agregó acetonitrilo (38 L) . El volumen se redujo bajo vacío a una temperatura inferior a 15°C a un volumen total de 39 L para dar una suspensión. La suspensión resultante se enfrió a 0°C-5°C y se agitó durante 1 hora. El sólido obtenido se filtró bajo vacío y el producto se lavó con acetonitrilo (3 L) . El producto crudo se secó en un horno de vacío a 40°C durante por lo menos 15 horas para dar 1,51 Kg de un sólido blanco (68,8% de rendimiento molar y una pureza del 99,9% mediante HPLC) ; punto de fusión 160°C; [a]D20 +55, 5 (c=l, 0 en CHC13) .

Ej emplo 15 : Preparación de 2ß~ (4-morfolinil) -16ß- (1- pirrolidinil) -5a-androstan-3a, 17ß-???1 17-acetato, Compuesto VIII El compuesto del título se preparó como un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 14 y utilizando cloruro de acetilo y trietilamina, punto defusión 155°C; [a]D20 +54, 3 (c=l, 0 en CHC13) . La pureza del producto purificado es del 97,48% de área mediante HPLC que contenía las impurezas: VII 1,24% de área mediante HPLC y IX 1,05% de área mediante HPLC.

Ej emplo 16 : Preparación de: 2ß- (4-morfolinil) -16ß- (1-pirrolidinil) -5a-androstan-3a, 17ß-???1 17-acetato, Compuesto VIII El compuesto del título se preparó como un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 14 y utilizando anhídrido acético y piridina; punto de fusión 147, 5°C; [oc]D20 +50, 7 (c=l,0 en CHC13) . La pureza del producto purificado es del 93,92% de área mediante HPLC que contiene las impurezas: VII 0,88% de área mediante HPLC y IX 5,19% de área mediante HPLC.

Ej emplo 17 : Preparación de 2ß- (4-morfolinil) -16ß- (1-pirrolidinil) -5a-androstan-3a, 17ß-???1 17-acetato, Compuesto VIII El compuesto del título se preparó como un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 14 y utilizando anhídrido acético y carbonato de sodio; punto de fusión 153, 5°C; [a] D20 +50, 9 (c=l, 0 en CHCI3) . La pureza del producto purificado es del 97,11% de área mediante HPLC que contiene las impurezas: VII 0,23% de área mediante HPLC y IX 2,64% de área mediante HPLC.

Ejemplo 18 : Preparación de 2ß~ ( 4-morfolinil) -16ß- (1-pirrolidinil) -5a-androstan-3 , 17p-diol 17-acetato, Compuesto VIII El procedimiento del ejemplo 13 se repitió utilizando acetato de etilo como solvente. El residuo obtenido, determinado mediante HPLC, era una mezcla del 25, 37% del Compuesto VIII deseado, 4,4% del Compuesto IX y del 49,26% del Compuesto VII.

Ej emplo 19 : Preparación de 2ß~ (4-morfolinil) -16ß- (1-pirrolidinil) -5a-androstan-3a, 17ß-???1 17-acetato, Compuesto VIII El procedimiento del ejemplo 13 se repitió utilizando acetato de isobutilo como solvente. El residuo obtenido, determinado mediante HPLC, era una mezcla del 23,74% del compuesto VIII deseado, del 11,52% del Compuesto IX y del 17,34% del Compuesto VII.

Ej emplo 20 : Preparación de 2ß- (4-morfolinil) -16ß- (1-pirrolidinil) -5a-androstan-3a, 17ß-???1 17 acetato, Compuesto VIII El procedimiento del ejemplo 13 se repitió utilizando metilisobutilcetona como solvente. El residuo obtenido, determinado mediante HPLC, era una mezcla del 35,0% del Compuesto VIII deseado, el 6,9% del Compuesto IX y el 17,0% del Compuesto VII.

Ejemplo 21: Preparación de 2ß- ( 4-morfolinll) -16ß- (1-pirrolidinil) -5a-androstan-3a, 17ß-???1 17-acetato, Compuesto VIII ?. El procedimiento del ejemplo 13 se repitió utilizando diclorometano como solvente y se agregó un 0,1% p/p de agua a propósito. Después de un tiempo de la reacción de 22 horas, el residuo obtenido era una mezcla del 90,54% del Compuesto VIII deseado, del 3,70% del compuesto IX y del 3,99% del Compuesto VII determinado mediante HPLC.

B. El procedimiento del ejemplo 13 se repitió utilizando diclorometano como solvente y se agregó un 0,5% p/p de agua a propósito. Después de un tiempo de la reacción de 22 horas, el residuo obtenido era una mezcla del 87,41% del Compuesto VIII deseado, del 2,26% del Compuesto IX y del 8,79% del Compuesto VII determinado mediante HPLC.

Los resultados se resumen en las siguientes tablas: Tabla 1. HPLC después de un tiempo de la reacción de 22 horas Tabla 2. HPLC después de un tiempo de la reacción de 41 horas Ejemplo 22: Preparación de 2ß- (4-morfolinil) -16ß- (4-morfolinil) - 16ß- (1-pirrolidinil) -5a-androstan-3a, 17ß-???1 17-acetato, Compuesto VIII El procedimiento del ejemplo 16 se repitió utilizando diclorometano como solvente y se agregó un 1% p/p de agua a propósito. Después de un tiempo de la reacción de 22 horas, el residuo obtenido era una mezcla del 88,8% del Compuesto VIII deseado, del 1,90% del Compuesto IX y del 7,77% del Compuesto VII determinado mediante HPLC. hidroxi-2- (4-morfolinil) -5a^??^5?3 -16ß-?] -1- (2-propenil) pirrolidinio, Compuesto I Una solución de 2ß~ (4-morfolinil) -16ß- (1-pirrolidinil) -5a-androstan-3a, 17ß-???1 17-acetato (10 g, 0,02 mol) en diclorometano (150 mi) se preparó a 20°C-22°C bajo una atmósfera de N2. Luego, 75 mL se destilaron a presión normal. Al mismo tiempo, se preparó una solución de bromuro de alilo (3,5 mL, 0,04 mol) en diclorometano (25 mi) y se mezcló con carbonato de sodio (5,2 g, 0,04 mol), luego se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La suspensión se filtró a través de un filtro de 0,45 µ?? y se agregó a la solución de 2ß- ( 4-morfolinil) -16ß- ( 1-pirrolidinil ) -5a-androstan-3 , 17ß-???1 17-acetato (10 g, 0,02 mol) en diclorometano . La reacción se vertió en un matraz de Schott ámbar, se purgó, se selló y se agitó durante 22 horas a 40°C. La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo vacio manteniendo la temperatura por debajo de 20°C. Se agregó diclorometano (50 mL) al matraz y luego se concentró bajo vacio manteniendo la temperatura por debajo de 20°C; este procedimiento se repitió dos veces. El residuo se disolvió a temperatura ambiente y una atmósfera de nitrógeno en diclorometano (111 mL) , se filtró a través de una membrana de 0,45 µp? y se agregó lentamente a éter dietilico (745 mL) con agitación continua.

La suspensión resultante se agitó durante 30 minutos y se filtró bajo una atmósfera de nitrógeno. El sólido obtenido se secó a 35°C durante 60 horas para dar 11,8 g (118% p/p, 94, 58% mol/mol, pureza del 99,4% mediante HPLC) que contiene la Impureza A 0,1%, Impureza B 0,1% de área mediante HPLC; Impureza E 0,1% de área mediante HPLC) de un sólido blancuzco, punto de fusión 209°C; [cc]D20 +29, 8° (0=1,0 en CHC13) .

Impureza A Impureza B Impureza E Ejemplo 24: Preparación de bromuro de 1- [ 17p-acetiloxi-3a-hidroxi-2 (4-morfolinil) -5a-androstan-16P-il] -1 (2-propenil) pirrolidinio, Compuesto I El compuesto del titulo se preparó como un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 14 y utilizando acetona como solvente de la reacción, punto de fusión 206°C; [a] D20 +29, 3° (c=l,0 en CHCI3) . La pureza del producto es del 99,5% de área mediante HPLC, que contiene la Impureza A 0,1% de área mediante HPLC; la Impureza B 0,1% de área mediante HPLC; e Impureza F 0,1% de área mediante HPLC.

Impureza F Ejemplo 25: Preparación de bromuro de 1- [17P-acetiloxi-3ot-hidroxi-2 - ( 4-morfolinil ) ~5a-androstan-16ß-il] -1 (2-propenil) pirrolidinio, Compuesto I, base in situ Un reactor de vidrio se cargó con 2ß- (4-morfolinil) -16ß- (1-pirrolidinil) -5a-androstan-3a, 17ß^??1 17-acetato, Compuesto VIII (8,65 Kg, 17,7 mol) y diclorometano (130 L) a 20°C-22°C bajo una atmósfera de N2. Luego, 40 L de diclorometano se destilaron a 32 °C-35 °C a presión normal y la solución se dejó alcanzar 20 °C-25°C. El volumen se reemplazó con 40 L de diclorometano y el mismo volumen se raspó a 32°C-35°C, la mezcla se enfrió a 20°C-25°C. Se agregó carbonato de sodio (8,65 Kg) en el reactor y la mezcla resultante se agitó durante 5 minutos. Luego se agregó bromuro de ¦ alilo (4,28 Kg) . La suspensión resultante se agitó durante 24 horas a 32°C-35°C. La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente (20°C-25°C) y se filtró bajo vacio para remover la sal que se enjuagó con diclorometano (8,65 L) . La mezcla del solvente se removió bajo vacio manteniendo la temperatura por debajo de 20°C. El producto aceitoso se disolvió con diclorometano (45 L) y se concentró bajo vacío manteniendo la temperatura por debajo de 20°C; este procedimiento se repitió dos veces. Una vez más el residuo se disolvió a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno en diclorometano (86,5 L) y se agregó óxido de aluminio (4,32 Kg) , la mezcla resultante se agitó a 20 °C-22 °C durante 30 minutos y luego se filtró. La solución se agregó lentamente a un reactor de vidrio que contiene éter dietílico (452 L) con agitación continua. La suspensión resultante se agitó durante 30 minutos y se filtró bajo una atmósfera de nitrógeno. El sólido obtenido se secó a 35°C durante por lo menos 5 días para dar 9,70 Kg (0,016 mol, 112,13% p/p de rendimiento, 89,88% rendimiento molar) de un sólido blancuzco, que tiene una pureza del 99,9% de área mediante HPLC, que contiene la Impureza A 0,1% de área mediante HPLC, y la Impureza B 0,1% de área mediante HPLC.

Ejemplo 26: Ejemplo Comparativo: Preparación de 2ß-(4-morfolinil) -16ß- (1-pirrolidinil) -5a-androstan-3a, 17ß-???1 17-acetato, Compuesto VIII, de acuerdo con el Ejemplo 7 de la Patente Estadounidense N° 4.894.369 Se agregó cloruro de acetilo (0,179 mL) a una solución del compuesto VII (1,0 g) en diclorometano (40 mL) y la reacción se dejó a un lado a temperatura ambiente durante 29 horas (el análisis de TLC se realizó durante el transcurso de la reacción) . El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se recogió en diclorometano (19,4 mL) . La solución se lavó con 5% de 5 solución de carbonato de sodio (20 mL) y agua (2x20 mL) , se secó ( a2S04) y se evaporó hasta secarse para dar una goma (1,18 g) . El producto crudo mostró un perfil de HPLC que contiene el compuesto VIII con una pureza del 81,56% de área, diol de partida, compuesto VII, en una cantidad del 5,16% de área y la Q impureza de diacetato, compuesto IX, en una cantidad del 11,93% de área.

Ej emplo 27 : Ej emplo comparativo : preparación de (2a, 3a, 5a, 16ß, 17ß) -2, 3-epoxi-16- (1-pirrolidinil) androstan-17-ol, 5 Compuesto IV de acuerdo con el Ejemplo 1 de la Patente Estadounidense N° 4.894.369 ? una suspensión del compuesto III (10 g) en metanol (100 mL) se agregó una solución de hidróxido de sodio (10 mL; 4N) a Q temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se calentó bajo reflujo durante 30 minutos. La mezcla de la reacción luego se enfrió a 40°C y se agregó pirrolidina (15 mL) . La mezcla de la reacción se calentó bajo reflujo durante 15 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a 10°C y luego se agregó borohidruro de sodio (2 g) . La mezcla de la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante dos horas. Se agregó agua (200 mL) y el sólido resultante se filtró y se lavó con agua (3x100 mL) . El 5 sólido se secó bajo vacio toda la noche para dar un producto blanco (9,6 g) que tiene una pureza de HPLC de: Compuesto IV (75,12% de área), Compuesto IV-a (11,62%) y Compuesto IV-b (4,89% de área) . 2Q La cristalización del producto crudo desde acetona (250 mL) dio 5,3 g de un sólido blanco que tiene una pureza de HPLC de: Compuesto IV (92,20% de área), Compuesto IV-a (2,13% de área) y Compuesto IV-b (0,82% de área). ^5 Compuesto 28: Preparación de 2g, 3a-epoxi-16p- (1-pirrolidinil) -5a- androstan-17 -ol, Compuesto IV Paso (a) : Síntesis del Compuesto VI g de 2a, 3a, 16a, 17a-bisepoxi-5a-androstan-17 -ol acetato (28,86 0 mmoles) se disolvieron en 100 mi de metanol a 20°C-22°C bajo agitación. Luego se agregaron 8 mi de hidróxido de sodio 4N (32 mmoles) . La mezcla luego se calentó a reflujo y se mantuvo a temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla luego se enfrió a 35°C y se agregaron 4,8 mi de pirrolidina (57,37 inmoles) . Luego, la mezcla se calentó a reflujo nuevamente y se mantuvo a reflujo durante 2 horas. La mezcla luego se enfrió a 30°C se vertió luego en un matraz que contenia 600 mi de agua fria (3°C-6°C) . El matraz de la reacción se lavó con 20 mi de metanol, que luego se vertió en el matraz en el cual se vertió la mezcla de la reacción. La mezcla luego se mantuvo con agitación a 3°C-6°C durante 40 minutos. El sólido resultante luego se recogió mediante filtración y se lavó con 40 mi de agua fria. El sólido luego se secó sobre el filtro con succión durante por lo menos 12 horas y el sólido húmedo se usó en el paso siguiente. Obtenido: 9,5 g de la mezcla de VI con Vl-a en una relación de 86:14.

Paso (b) : Equilibrio de isómero del Compuesto VI 9,5 g de la mezcla sólida húmeda de VI y Vl-a obtenida en el paso (a) se suspendieron en 47,5 mi de metanol (5 volúmenes), luego la mezcla se calentó a temperatura de reflujo y se mantuvo a reflujo durante 20 minutos. Luego durante un periodo de 90 minutos se agregaron lentamente 142,5 mi de agua (15 volúmenes), permitiendo que la temperatura de reflujo se elevara durante el agregado. Luego, la mezcla se mantuvo con agitación durante otros 30 minutos a temperatura de reflujo. Luego la mezcla se enfrió a 0°C-5°C durante un periodo de 45 minutos. El sólido luego se recogió mediante filtración y luego se lavó con 38 mi de agua. El sólido se mantuvo sobre el filtro bajo succión durante 12 horas y luego se usó en el paso siguiente. Obtenido: 8,8 g de VI en una relación isomérica enriquecida de 98,2:1,8.

Paso (c) : Reducción al Compuesto VI al Compuesto IV En un matraz, bajo una atmósfera de nitrógeno, carga de 8,8 g (relación isomérica enriquecida) , 88 mi de metanol (10 volúmenes) y 44 mi de diclorometano (5 volúmenes) . La mezcla se agitó luego a 20°C-25°C hasta que se logró la disolución completa. La solución resultante se enfrió a 0°C-5°C y luego se agregó 1,70 g de boro hidruro de sodio (45 moles) en porciones durante un periodo de 10 minutos. La mezcla resultante luego se calentó a 20°C-25°C durante un periodo de 90 minutos y se mantuvo con agitación durante otros 60 minutos.

Luego algunos de los solventes se destilaron bajo vacio a una temperatura interna menor o igual a 40°C, hasta que se logró un volumen residual de 79,2 mi. Luego se agregaron 35,2 mi de metanol a la mezcla. Luego los solventes se destilaron bajo vacio, hasta que se logró un volumen residual de 79,2 mi. La mezcla se calentó luego a 25°C y se agregaron 352 mi de agua desmineralizada bajo agitación durante un periodo de 1 hora. La suspensión resultante luego se enfrió a -2°C/+2°C durante un periodo de por lo menos 30 minutos, y la suspensión se mantuvo bajo agitación a esta temperatura durante otros 90 minutos. El sólido luego se recogió mediante filtración y la torta del filtro se lavó con 35 mi de agua desmineralizada. Después de secar (16 horas, 40°C, bajo vacio) se obtuvieron 8,3 g de IV (rendimiento 5 del 80,6%). Esta muestra mostró un 0,83% de IV-a; 0,49% de IV-b; 1,91% de IV-c; y desconocido 3,3%.

Paso (d) : Purificación final del Compuesto IV Bajo nitrógeno, 8,3 g de IV del paso (c) se cargaron en un matraz •^Q y se agregaron 104 mi de diclorometano . La mezcla luego se calentó a 30 °C hasta que se logró la disolución completa. Luego se agregaron 7,0 mi de 0,01M HC1 a la mezcla y la mezcla se agitó durante 30 minutos para completar la extracción. La capa acuosa se separó del sistema bifásico resultante y se descartó. La capa orgánica se lavó con 2,4 mi de 0,1M HC1 y la capa acuosa se separó y se descartó. La capa orgánica luego se lavó con 2,5 mi de agua, y la capa acuosa se separó y se descartó. La capa orgánica luego se calentó a temperatura de reflujo, y 71 mi de los solventes se destilaron desde la capa orgánica durante un periodo de 1 hora. Luego se agregaron 104 mi de metanol. La solución luego se calentó a temperatura de reflujo y se destilaron 59 mi de los solventes durante un periodo de 1 hora. Luego, mientras se mantenía la temperatura a 50°C, se agregaron 33 mi de agua desmineralizada durante un período de 15 minutos.

La mezcla no transparente resultante luego se enfrió a 25°C durante un periodo de 1 hora. La solución luego se enfrió a 0°C/-2°C durante un periodo de 1 hora y se mantuvo a esta temperatura durante 60 minutos. El sólido luego se recogió mediante filtración y se lavó con 33 mi de agua desmineralizada. Después de secar el producto durante 16 horas a 40°C bajo vacio, se obtuvieron 8,0g de IV puro (IV-a 0,10%; IV-b 0,10%; IV-c 0,58%) Rendimiento 78%.

El análisis de 2a, 3a-?????-16ß- (1-pirrolidinil) -5a-androstan-17-ona, Compuesto VI y de la mezcla de la reacción de equilibrio de 2a, 3a-epoxi-16a- (1-pirrolidinil) -5a-androstan-17-ona, Compuesto VI-a, y 2a, 3a-?????-16ß- (1-pirrolidinil) -5a-androstan-17-ona, Compuesto VI. Las condiciones de HPLC fueron las siguientes. La columna de empaquetado fue X Terra MS C18; 5 µp? x 4,6 mra catálogo N° 18600494 o equivalente. El eluyente A fue agua y el eluyente B fue metanol/NHaOH 100:1 (v/v) . La composición del eluyente fue A:B 20:80 (v/v). El tiempo de parada fue 20 minutos, la velocidad de flujo 0,8 mL/minuto, detector de radiación ultravioleta a 210 nm, la temperatura de la columna fue de 30 °C y el volumen de la inyección fue de 20 µ? .

El análisis de 2a, 3a-?????-16ß- (1-pirrolidinil) -5a-androstan-17p-ol, Compuesto IV se realizó con un empaquetado de columna X Terra S C18; 5 u , 250 mm x 4,6 mm catálogo N° 18600094 o equivalente. El eluyente A fue agua y el eluyente B fue metanol (NH40H, 28%) 100:1 (v/v) . La composición fue A: B 20:80 (v/v) . El tiempo de parada fue de 45 minutos, la velocidad de flujo fue 0,8 mL/minuto, el detector fue radiación ultravioleta a 210 nm, la temperatura de la columna fue de 30°C y el volumen de la inyección fue 10 µ? .

El análisis de 2ß- (4-morfolinil) -16ß- (1-pirrolidinil) -5a-androstan-3a, 17ß-???1, Compuesto VII se realizó con un empaquetado de columna X Terra MS C18; 5 um, 250 mm x 4,6 mm catálogo N° 18600494 o equivalente. El eluyente A fue agua y el eluyente B fue metanol/NH4OH 100:1 (v/v), la composición fue A:B 10:80 (v/v). El tiempo de parada fue 45 minutos, la velocidad de flujo fue 0,8 ml/minuto, el detector fue radiación ultravioleta a 210 nm, la temperatura de la columna fue de 30°C y el volumen de la inyección fue de 20 µ? .

El análisis de 2ß- (4-mo folinil) -16ß- (1-pirrolidinil) -5a-androstan-3a, 17ß-???1 17-acetato, Compuesto VIII se realizó con un empaquetado de columna Hypersil sílice; 5 µp?, 350 mm x 4,6 mm, catálogo N° 30005-254630 o equivalente. El eluyente A fue Tampón de hidróxido de tetrametilamonio, el eluyente B fue acetonitrilo y la composición fue A: B 25:75. El tiempo de parada fue de 20 minutos, la velocidad de flujo fue 1,0 mL/minuto, el detector fue radiación ultravioleta a 210 nm, la temperatura de la columna fue 30 °C y el volumen de la inyección fue 10 µ?.

El análisis del bromuro de rocuronio, Compuesto I, se realizó con un empaquetado de columna Hypersil sílice; 5 um, 250 mm x 4,6 mm, Catálogo N° 30005-254630 o equivalente. El eluyente A fue tampón de hidróxido de tetrametilamonio, 0, 05M, pH 7,4, el eluyente B fue acetonitrilo y la composición fue 10:90 A:B. El tiempo de parada fue de 25 minutos, la velocidad de flujo fue de 2,0 mL/minuto, el detector fue radiación ult aviolesta a 210 nm, la temperatura de la columna fue 30 °C, y el volumen de la inyección fue 5 µ? .

Ejemplo 29: Ejemplo de Referencia: Transformación del Compuesto VI en el Compuesto IV (Ejemplo 1 de la patente estadounidense N° 4.894.369) Una solución de hidróxido de sodio (150 mi; 4N) se agregó a una suspensión de (2a, 3a, 5a, 16ß, 17a) -2, 3, 16, 17-bisepoxi-androstan-17-ol acetato (150 g) en metanol (1,5 1) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 30 minutos. Cuando la solución se había enfriado a 40°C, se agregó pirrolidina (225 mi) y la solución se calentó bajo reflujo durante otros 15 minutos. La solución se enfrió a 10 °C por medio de un baño de hielo, y se agregó borohidruro de sodio (30 g) en porciones con agitación, manteniendo la temperatura por debajo de 20°C. La solución se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, luego se agregó agua (3 1) para precipitar el producto, que se filtró y se lavó con agua (3x 1 1) . Una solución del sólido crudo en diclorometano (1 1) se lavó neutra con agua (2x1 1) , se secó (Na2S04) y se evaporó hasta secarse. La cristalización del sólido blanco resultante desde acetona dio (2a, 3a, 5a, 16ß, 17ß) -2, 3-epoxi-16- (1-pirroidinil) -androstan-17-ol (85,2 g) , punto de fusión 156°C-160°C; [a] D20 +33, 6° (c 1, 05 en CHC13) .

Ejemplo 30: Ejemplo de Referencia: Transformación del Compuesto IV en el Compuesto VII (Ejemplo 3 de la patente estadounidense N° 4.894.369) Se agregó agua (50 mi) a una solución de (2a, 3a, 5a, 16ß, 17ß) 2, 3-epoxi-16- (1-pirrolidinil) -androstan-17-ol (85,2 g) en morfolina (500 mi) y la mezcla de la reacción se calentó a la temperatura de reflujo durante 3 dias. La evaporación de la mezcla de la reacción dio un producto crudo, que se cristalizó desde acetona. La recristalización desde metanol dio (2ß, 3a, 5a, 16ß, 17ß) -2- (4-morfolinil) -16- (1-pirrolidinil) -androstan-3, 17-diol (71,2 g) , punto de fusión 212 °C-219°C; [a]D20 =+87, 9° (c 1,02 en CHC13) .

Ejemplo 31: Ejemplo de Referencia: Transformación del Compuesto VII en el Compuesto VIII (Ejemplo 7 de la patente estadounidense N° 4.894.369) Se agregó cloruro de acetilo (9,63 mi) a una solución de (2ß, 3a, 5a, 16ß, 17ß) -2- (4-morfolinil) -16- (1-pirrolidinil) -androstan-3, 17-diol (53,5 g) en diclorometano (2,14 1) y la reacción se separó a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se recogió en diclorometano (500 mi) . La solución se lavó con 5% de solución de carbonato de sodio (500 mi) y agua (2x500 mi) , se secó (Na2S04) y se evaporó hasta secarse para dar una goma (59,9 g) , que se sometió a cromatografía sobre alúmina (tipo Fluka 5016A) (50g) . La cristalización del material, desde fracciones puras, desde éter dietílico-n-hexano dio (2ß,3a,5a,16ß,17ß)-2-(4-morfolinil) -16- (1-pirrolidinil) -androstan-3 , 17-diol 17-acetato (28,0 g) , punto de fusión 149°C-153°C. [ ]D20 = +54, 0° (c 1,03 en CHCI3) .

Ejemplo 32: Ejemplo de Referencia: Transformación del Compuesto VIII en el Compuesto I (Ejemplo 23 de la patente estadounidense N° 4.894.369) Bromuro de 2-propenilo (1,95 mi) se agregó a una solución de (2ß, 3a, 5a, 16ß, 17ß) -2- (4-morfolinil) -16 (1-pirrolidinil) -androstan-3, 17-diol 17-acetato (1,35 g) en diclorometano (27 mi) y la solución se selló en un frasco de presión a temperatura ambiente durante 22 horas. El solvente se removió bajo presión reducida con el mínimo de calentamiento y el sólido crudo (1,59 g) se sometió a cromatografía sobre alúmina (tipo Fluka 5016A) . Las fracciones puras se combinaron, se recogieron en diclorometano (15 mi) y se agregó éter dietílico (100 mi) para precipitar bromuro de 1- [ (2ß, 3a, 5a, 16ß, 17ß) -17-acetiloxi-3-hidroxi-2- (4-morfolinil) -androstan-16-il] -1- (2-propenil ) -pirrolidinio (1/14 g) , punto de fusión 161°C-169°C; [a]D20 =+18,7° (c 1,03 en CHCI3) .

Claims (111)

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para la preparación de la sal de amonio cuaternario, bromuro de Rocuronio, de la fórmula I vi que comprende : (a) combinar un Compuesto VI de partida que tiene del 10% al 40% de área mediante HPLC del Compuesto IV-a con un solvente orgánico miscible con agua para obtener una suspensión; (b) agitar la suspensión a una temperatura de 60°C a 80°C para obtener una mezclarle) agregar agua a la mezcla; (d) aislar el Compuesto VI de la mezcla, en donde el Compuesto VI aislado tiene menos del 3% de área mediante HPLC del Compuesto Vl-a; (e) formar una solución del Compuesto VI que tiene menos del 3% del compuesto Vl-a y un solvente orgánico miscible con agua optativamente combinado con un solvente orgánico miscible con agua; (f) agregar por lo menos un agente reductor a la solución a una temperatura de -15 °C a 10 °C para obtener una mezcla; (g) agitar la mezcla a una temperatura de 20°C a 24°C; (h) aislar el Compuesto IV de la mezcla que tiene una pureza de por lo menos el 85% de área mediante HPLC; (i) formar una suspensión del Compuesto IV, morfolina, y por lo menos un catalizador ácido; (j) agitar la suspensión a una temperatura de 100°C a reflujo durante 24 horas a 48 horas; (k) aislar el Compuesto VII de la suspensión; (1) combinar el Compuesto VII, un solvente orgánico polar, y por lo menos un reactivo de acetilación con por lo menos una base para obtener una mezcla; (m) aislar el Compuesto VIII de la mezcla; (n) combinar el Compuesto VIII, un solvente orgánico aprótico polar, bromuro de alilo, y por lo menos una base inorgánica para obtener una mezcla; (o) y aislar bromuro de rocuronio de la mezcla.

2. 2a, 3a-?????-1ßß- (1-pirrolidinil) -5a-androstan-17-ona aislada, compuesto VI, de la siguiente estructura: vi

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado por los datos seleccionados de: un espectro de 13C-NMR que tiene desplazamientos químicos de carbono a 218,3, 53,9, 52,2, 51,9, 50, 8, 47, 5, 46, 9, 38, 1, 36,2, 34, 4, 33, 8, 31, 9, 30, 6, 28, 9, 28, 26, 6, 23,2, 20, 13, 9 y 12,9 ppm; un espectro de 13C-NMR que se ilustra sustancialmente en la Figura 5; un espectro de "''H-NMR que tiene desplazamientos químicos de hidrógeno a 3,17-3,09, 2,92, 2,79, 2,64, 1,95-0,66, 0,9 y 0,75 ppm; un espectro de 2H-NMR que se ilustra sustancialmente en la Figura 4; un espectro de masa (FAB(+), m/z) que tiene un pico de MH+ a 358,2; un espectro de masa que se ilustra sustancialmente en la Figura 7; un espectro de radiación infrarroja que tiene picos a 1736, 3452 y 1157 era"1 y un espectro de radiación infrarroja que se ilustra sustancialmente en la Figura 8.

4. Una 2a, 3a-ß????-16ß- (1-pirrolidinil) -5a-androstan-17-ona cristalina, compuesto VI.

5. La 2a, 3a-ß????-16ß- (1-pirrolidinil) -5a-androstan-17-ona cristalina de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizada por picos de difracción de rayos X de polvo a 10,3, 14,8, 17,5, 18,4 y 19 grados dos theta, ± 0,1 grado dos theta.

6. La 2a, 3a-ß????-16ß- (1-pirrolidinil) -5a-androstan-17-ona cristalina de acuerdo con la reivindicación 4 o 5, también caracterizada por datos seleccionados del grupo formado por: picos de difracción de rayos X de polvo a 10,9, 20,7, 22, 24,1, 26,9 y 27 grados dos theta, ±0,1 grados dos theta; una difracción de rayos X de polvo que se ilustra sustancialmente en la Figura 1; una pérdida de peso del 0,2%, determinada mediante el análisis de TGA; una curva de TGA que se ilustra sustancialmente en la Figura 3; un DSC que tiene un primer pico endotérmico de 35°C a 122 °C y un segundo pico endotérmico a 146°C; una curva de DSC que se ilustra sustancialmente en la Figura 2 y un punto de fusión de 155°C.

7. ün proceso para aumentar la relación isomérica del Compuesto VI al Compuesto Vl-a que comprende: (a) combinar un compuesto VI de partida que contiene del 10% al 40% mediante HPLC del Compuesto Vl-a con un solvente orgánico miscible con agua para obtener una suspensión; (b) agitar la suspensión a una temperatura de 60°C a 80°C durante una cantidad de tiempo suficiente para obtener una solución; (c) agregar agua a la solución para formar una suspensión; y (d) aislar el Compuesto VI de la mezcla; en donde el Compuesto VI aislado contiene no más del 3% de área mediante HPLC del Compuesto Vl-a

8. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 7, en donde el compuesto VI de partida contiene del 15% al 30% de área mediante HPLC del compuesto Vl-a.

9. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 7 a 8, en donde el Compuesto VI de partida contiene del 10% al 20% de área mediante HPLC del compuesto Vl-a.

10. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 7 a 9, en donde el Compuesto VI de partida contiene del 12% al 18% de área mediante HPLC del Compuesto Vl-a.

11. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 7 a 10, en donde el Compuesto VI aislado contiene del 1% al 3% de área medíante HPLC del compuesto Vl-a.

12. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 7 a 11, en donde el Compuesto VI aislado contiene menos del 2% de área mediante HPLC del Compuesto Vl-a.

13. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 7 a 12, en donde el Compuesto VI aislado contiene menos del 1% de área mediante HPLC del Compuesto Vl-a.

14. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 7 a 13, en donde el solvente orgánico miscible con agua es un alcohol de Ci_ .

15. El proceso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el alcohol de Ci_4 es metanol, etanol, propanol, isopropanol o butanol y mezclas de ellos.

16. El proceso de acuerdo con la reivindicación 14 o 15, en donde el alcohol de Ci_4 es metanol.

17. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 7 a 16, en donde la suspensión del paso b, se agita a una 5 temperatura de 50°C a 70°C.

18. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 7 a 17, en donde el agua del paso c se agrega gota a gota a la mezcla. 10

19. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 7 a 18, en donde el agua se agrega mientras se mantiene la mezcla a una temperatura superior a 60°C. j<-

20. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 7 a 19, en donde el agua se agrega en una cantidad de 3 a 4 volúmenes del volumen del solvente orgánico miscible con agua.

21. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 7 a 20, en donde el compuesto aislado de la fórmula VI que tiene menos del 10% de área mediante HPLC del Compuesto VI-a se convierte en bromuro de Rocuronio.

22. Un proceso para preparar el Compuesto IV: que comprende : (a) formar una solución del Compuesto VI y un solvente orgánico miscible con agua combinado con un solvente orgánico inmiscible con agua; (b) agregar por lo menos un agente reductor a la solución a una temperatura de -15°C a 10°C para obtener una mezcla; (c) agitar la mezcla a una temperatura de 20°C a 24°C; y (d) aislar el Compuesto IV de la mezcla que tiene una pureza de por lo menos el 85% de área mediante HPLC.

23. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 22, en donde el solvente orgánico miscible con agua es metanol y el solvente orgánico miscible con agua es cloruro de metileno .

24. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 22 a 23, que también comprende purificar el Compuesto IV aislado mediante un proceso que comprende: disolver el Compuesto IV en un solvente orgánico; extraer la solución por lo menos una vez con un ácido mineral; calentar la solución a reflujo para destilar 2/3 del solvente; agregar agua a la solución a una temperatura superior a la temperatura ambiente para formar una suspensión; enfriar la suspensión para inducir la precipitación de un sólido; recuperar el sólido desde la suspensión; y secar el sólido para obtener el Compuesto IV.

25. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 22 a 24, en donde el compuesto IV aislada contiene una impureza seleccionada del grupo formado por el compuesto IV-a, IV-a el compuesto IV-b, el compuesto IV-c, y mezclas de ellos.

26. El proceso de acuerdo con la reivindicación 25, en donde le compuesto IV-a está presente en una cantidad inferior al 2% de área mediante HPLC.

27. El proceso de acuerdo con la reivindicación 25 o 26, en donde el compuesto IV-a está presente en una cantidad del 1% al 2% de área mediante HPLC.

28. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 27, en donde el compuesto IV-b está presente en una cantidad inferior al 1% de área mediante HPLC.

29. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 28, en donde el compuesto IV-c está presente en una cantidad inferior al 2% de área mediante HPLC.

30. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 7 a 29, en donde el compuesto VI usado como material de partida es con menos del 10% de área mediante HPLC , el compuesto Vl-a, y el compuesto IV obtenido contiene menos del 2% de área 5 mediante HPLC del compuesto Vl-a, menos del 1% de área mediante HPLC del compuesto IV-b, y contiene menos del 2% de área mediante HPLC del compuesto VI-c.

31. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 7 a 30, en donde el solvente orgánico miscible con agua en un Q alcohol de Ci_5 recto o ramificado.

32. El proceso de acuerdo con la reivindicación 31, en donde el alcohol de Ci _5 es un alcohol de Ci_3. ^

33. El proceso de acuerdo con la reivindicación 32, en donde el alcohol de C1-.3 es metanol, etanol o isopropanol.

34. El proceso de acuerdo con la reivindicación 32 o 33, en donde el alcohol de C1-3 es metanol. 0

35. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 22 a 34, en donde el agente reductor se agrega a una temperatura de 0° C a -5° C .

36. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 22 a 35, en donde el agente reductor es un complejo de hidruro de metal.

37. El proceso de acuerdo con la reivindicación 36, en donde el complejo de hidruro de metal es un complejo de hidruro de metal alcalino .

38. El proceso de acuerdo con la reivindicación 37, en donde el complejo de hidruro de metal alcalino es borohidruro de sodio, borohidruro de potasio o trimetoxi borohidruro de sodio.

39. El proceso de acuerdo con la reivindicación 38, en donde el complejo de hidruro de metal alcalino es borohidruro de sodio.

40. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 33 a 39, que también comprende convertir el compuesto IV que tiene una pureza de por lo menos el 85% de área mediante HPLC en bromuro de Rocuronio .

41. Un proceso para preparar el Compuesto VII Vil. que comprende : (a) formar una suspensión del Compuesto IV, morfolina, y por lo menos un catalizador ácido; (b) agitar la suspensión a una temperatura de 100°C a la temperatura de reflujo durante 24 horas a 48 horas; y (c) aislar el Compuesto VII de la suspensión.

42. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 41, en donde la morfolina está en forma de una solución acuosa .

43. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 41 a 42, en donde el catalizador se selecciona del grupo formado por ácido mineral, ácido orgánico y ácido de Lewis.

44. El proceso de acuerdo con la reivindicación 43, en donde el ácido orgánico es ácido p-tolueno sulfónico, ácido metano sulfónico, ácido tricloroacético o ácido trifluoroacético .

45. El proceso de acuerdo con la reivindicación 43 o 44, en donde el ácido mineral es ácido sulfúrico o ácido clorhídrico.

46. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 43 a 45, en donde el ácido de Lewis es A1C13, ZnCl2, BF3, SnCl4, TÍCI4, AgC104, Zn(OAc)2 o FeCl3.

47. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 43 a 46, en donde el ácido de Lewis es acetato de zinc o cloruro férrico .

48. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 41 a 47, en donde el catalizador es ácido p-tolueno sulfónico .

49. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 41 a 48, en donde la suspensión en el paso (j) de la reivindicación 1, y en el paso (b) de la reivindicación 41 se agita a una temperatura de 100 °C a 110 °C.

50. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 41 a 49, que también comprende convertir el compuesto VII en bromuro de Rocuronio.

51. Un proceso para la preparación del Compuesto VIII que comprende : (a) mezclar el Compuesto VII, un solvente orgánico polar, y por lo menos un reactivo de acetilación con por lo menos una base para obtener una mezcla; y (b) aislar el Compuesto VIII de la mezcla.

52. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 51, en donde el compuesto VIII aislado contiene una impureza seleccionada de un grupo formado por el compuesto VII, vn el compuesto IX, y mezclas de ellos.

53. El proceso de acuerdo con la reivindicación 51 o 52, en donde el compuesto VII está presente en una cantidad no mayor del 1,7% de área mediante HPLC.

54. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 51 a 53, en donde el compuesto VII está presente en una cantidad del 0,2% al 1,24% de área mediante HPLC.

55. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 51 a 54, en donde el compuesto IX está presente en una cantidad no mayor del 7% de área mediante HPLC.

56. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 51 a 55, en donde el compuesto IX está presente en una cantidad del 1% al 5,2% de área mediante HPLC.

57. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 51 a 56, en donde el Compuesto VII es obtiene mediante el proceso de acuerdo con la reivindicación 39 o mediante cualquier otro proceso .

58. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 51 a 57, en donde el solvente orgánico aprótico polar se selecciona del grupo formado por cetona, éster, éter, amida, nitrometano e hidrocarburo halogenado.

59. El proceso de acuerdo con la reivindicación 58, en donde la cetona es una cetona de €3-5.

60. El proceso de acuerdo con la reivindicación 59, en donde la cetona de C3-6 es acetona o metilisobutilcetona .

61. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 56 a 58, en donde el éster es un éster de C4-6-

62. El proceso de acuerdo con la reivindicación 61, en donde el éster de C4-6 es acetato de etilo o acetato de isobutilo.

63. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 58 a 62, en donde el éter es un éster cíclico de C3_4.

64. El proceso de acuerdo con la reivindicación 63, en donde el éter cíclico de C3-4 es tetrahidrofurano .

65. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 58 a 64, en donde la amida es una amida de C3-4.

66. El proceso de acuerdo con la reivindicación 65, en donde la amida de C3-4 es N, N-dimetilformamida .

67. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 58 a 66, en donde el hidrocarburo halogenado es un hidrocarburo halogenado de Ci-2.

68. El proceso de acuerdo con la reivindicación 67, en donde el hidrocarburo halogenado de C1-2 es diclorometano o dicloroetano .

69. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 51 a 68, en donde el solvente orgánico aprótico polar es diclorometano .

70. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 51 a 69, en donde el reactivo de acetilación se selecciona del grupo formado por haluro de acetilo, éster halogenado, anhídrido y éster.

71. El proceso de acuerdo con la reivindicación 70, en donde el haluro de acetilo es cloruro de acetilo.

72. El proceso de acuerdo con la reivindicación 70 o 71, en donde el éster halogenado es AcOCH2CCl3, o AcOCH2CF3.

73. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 70 a 72, en donde el anhídrido es anhídrido mezclado o anhídrido acético .

74. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 70 a 73, en donde el éster es acetato de isopropenilo .

75. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 61 a 74, en donde el reactivo de acetilación es cloruro de acetilo o anhídrido acético.

76. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 51 a 75, en donde la base es una base orgánica.

77. El proceso de acuerdo con la reivindicación 76, en donde la base orgánica se selecciona del grupo formado por amina alifática y amina aromática.

78. El proceso de acuerdo con la reivindicación 77, en donde la amina alifática es trietilamina, dietilisopropilamina, tri-n-propilamina o tributilamina.

79. El proceso de acuerdo con la reivindicación 77 o 78, en donde la amina aromática es 4-dimetilaminopiridina.

80. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 51 a 75, en donde la base es una base orgánica.

81. El proceso de acuerdo con la reivindicación 80, en donde la base inorgánica se selecciona del grupo formado por bases alcalina y de aluminio.

82. El proceso de acuerdo con la reivindicación 81, en donde la base alcalina es carbonato de sodio o bicarbonato de sodio.

83. El proceso de acuerdo con la reivindicación 81 u 82, en donde la base de aluminio es óxido de aluminio.

84. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 51 a 83, en donde la base es trietil amina, piridina o carbonato de sodio.

85. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 51 a 84, en donde la mezcla en el paso (I) de la reivindicación 1, y en el paso (a) de la reivindicación 51 se agita a una temperatura de 0°C a 60 °C.

86. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 51 a 85, en donde la mezcla en el paso (I) de la reivindicación 1 y en el paso (a) de la reivindicación 51 se agita durante 12 horas a 22 horas.

87. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 51 a 86, que también comprende purificar el compuesto VIII mediante la cristalización desde una mezcla de acetonitrilo húmedo y diclorometano, después aislarlo.

88. El proceso de acuerdo con la reivindicación 87, en donde el acetonitrilo húmedo contiene del 1% al 5% de agua en volumen.

89. El proceso de acuerdo con la reivindicación 87 u 88, en donde el acetonitrilo húmedo contiene del 1% al 1,25% de aqua en y volumen .

90. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 87 a 89, en donde el compuesto VIII contiene una impureza seleccionada de un grupo formado por: compuesto VII, compuesto IX y mezclas de ellos.

91. El proceso de acuerdo con la reivindicación 90, en donde el compuesto VII está presente en una cantidad no mayor del 0,3% de área mediante HPLC.

92. El proceso de acuerdo con la reivindicación 90 o 91, en donde el compuesto VII está presente en una cantidad del 0,1% al 0,3% de área mediante HPLC del compuesto VII.

93. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 90 a 92, en donde el compuesto IX está presente en una cantidad no mayor del 1% de área mediante HPLC. 9 .

El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 90 a 93, en donde el compuesto IX está presente en una cantidad del 0,5% de área mediante HPLC del compuesto IX.

95. Un proceso para preparar bromuro de rocuronio desde el compuesto VIII que comprende: (a) combinar el Compuesto VIII, un solvente orgánico aprótico polar, bromuro de alilo, y por lo menos una base inorgánica para obtener una mezcla; y (b) aislar bromuro de rocuronio de la mezcla.

95. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 95, en donde el solvente orgánico aprótico polar se selecciona del grupo formado por hidrocarburo halogenado, éster y cetona .

97. El proceso de acuerdo con la reivindicación 96, en donde el hidrocarburo halogenado es un hidrcarburo halogenado de C1-2.

98. El proceso de acuerdo con la reivindicación 97, en donde el hidrocarburo halogenado de C1-2 es diclorometano .

99. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 96 a 98, en donde el éster es acetato de etilo.

100. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 96 a 98, en donde la cetona es cetona de C3-4.

101. El proceso de acuerdo con la reivindicación 100, en donde la cetona de C3-4 es acetona.'

102. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 95 a 96, en donde el solvente orgánico aprótico polar es diclorometano .

103. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 95 a 102, e ndonde el bromuro de alilo está presente en una cantidad de 1,3 a 3 equivalentes de mol por cada mol del compuesto VIII.

104. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 95 a 103, en donde la mezcla obtenida en el paso (a) de la reivindicación 1, y en el paso (a) de la reivindicación 95, tiene un contenido de agua inferior al 0,1% determinado mediante Kart Fischer .

105. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 95 a 104, en donde la base inorgánica se selecciona del grupo formado por bases alcalina y de aluminio.

106. El proceso de acuerdo con la reivindicación 105, en donde la base alcalina es carbonato de sodio, bicarbonato de sodio o carbonato de potasio.

107. El proceso de acuerdo con la reivindicación 105 o 106, en donde la base de aluminio es óxido de aluminio.

108. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 95 a 104, en donde la base inorgánica es carbonato de sodio.

109. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 95 a 108, en donde la mezcla en el paso (a) de la reivindicación 1, y en el paso (b) de la reivindicación 93 es agita a una temperatura de 15°C a 40°C, antes de aislar bromuro de Rocuronio.

110. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 95 a 109, en donde la mezcla en el paso (b) se mantiene durante 20 horas a 24 horas, antes de aislar bromuro de Rocuronio .

111. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 95 a 109, en donde el Roe Crudo de la fórmula I se purifica mediante un proceso que comprende: a) disolver el bromuro de rocuronio crudo en un solvente orgánico aprótico polar para formar una solución; b) agregar un agente de decoloración otativamente combinado con una base a la solución para formar una primera suspensión; c) filtrar la primera suspensión; d) agregar el filtrado a un antisolvente y agitar vigorosamente para obtener una segunda suspensión; e) recuperar el sólido húmedo de bromuro de Rocuronio desde la segunda suspensión; y f) secar el bromuro de Rocuronio húmedo a una temperatura no mayor de 35°C.