MX2007004407A - Polimeros de amina reticulados. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona metodos y composiciones para el tratamiento de desbalance de iones. En particular, la invencion proporciona composiciones polimericas y farmaceuticas que comprenden polimeros de amina reticulados. Metodos de uso de las composiciones polimericas y farmaceuticas para beneficios terapeuticos y/o profilacticos son descritos aqui. Los ejemplos de estos metodos incluyen el tratamiento de enfermedades renales e hiperfosfatemia.

Description

POLÍMEROS DE AMINA RETICULADOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN [0001] En los pacientes con función normal del riñon, el balance de calcio y fósforo es mantenido a través de la interacción de la hormona paratiroidea (PTH) y calcitriol, un metabolito activo de la vitamina D. La PTH proporciona un mecanismo para controlar las concentraciones de calcio y fosfato extracelulares regulando la reabsorción intestinal, la excreción renal, y el intercambio de esos iones entre el fluido extracelular y el hueso. [0002] Con la insuficiencia renal progresiva, sin embargo, hay una mayor retención de fósforo por el fallo del riñon. Para reparar el balance de fósforo, una elevación compensatoria en los niveles de PTH es disparada, lo que aumenta la resorción renal de calcio, mientras disminuye la resorción tubular de fósforo. El efecto neto del hiperparatiroidismo compensatorio en este temprano estadio de la enfermedad renal es que los niveles de fósforo en el suero son mantenidos dentro de una gama normal .

[0003] La retención de fósforo como resultado de la capacidad disminuida del riñon enfermo para excretar el fosfato filtrado conduce a una disminución en el suero del calcio libre, lo que a su vez estimula la secreción de más PTH. Con cada reducción progresiva de la función del riñon, un nuevo estado estable es alcanzado en el cual el fosfato del suero es restituido a lo normal a costa de un alto nivel sostenido de PTH. El ciclo es repetido según declina la función renal hasta que el hiperparatiroidismo severo y sostenido esté presente; eventualmente el mecanismo compensatorio no es capaz de controlar el aumento de los niveles de fósforo en el suero. Una vez que la tasa de filtración glomerular ha disminuido a <20% de lo normal, se hace evidente la hiperfosfatemia manifiesta. En los pacientes con enfermedad renal en estado terminal (donde el mecanismo compensatorio mediado por la PTH no es ya efectivo) , el aumento del fosfato en el plasma resulta no solamente de la excreción disminuida sino también de los altos niveles continuos de PTH, los cuales adicionalmente exacerban el problema por la liberación de calcio y fosfato del hueso. [0004] Las manifestaciones clínicas de la hiperfosfatemia son variadas y tienen considerables riesgos de mortalidad. La hiperfosfatemia severa puede inducir hipocalcemia, lo que agrava el desbalance de los niveles de PTH adicionalmente por el aumento de la producción de esta hormona. La hiperfosfatemia inhibe la síntesis renal de calcitriol, lo que provoca una exacerbación de la condición de hipocalcemia. La ocurrencia de hiperfosfatemia severa con tetania y calcificaciones ectópicas es la manifestación más severa de la hiperfosfateomia .

La calcificación puede ocurrir en las articulaciones, tejidos blandos, pulmones, riñon, y conjuctiva. La calcificación de los tejidos blandos ha sido vinculada al riesgo cardiovascular, y la enfermedad cardiovascular es la causa de muerte en más del 45% de todos los pacientes con diálisis. La osteodistrofia renal con efectos en los huesos y músculos es común en los pacientes con enfermedad renal en estado terminal (ESRD) , así como con pruritis severa. El alto nivel de PTH asociado con la enfermedad renal severa y en desarrollo tiene acciones indirectas sobre el sistema nervioso periférico y central, y los tejidos del miocardio, creando además desórdenes tales como la hiperlipemia, retardo en el crecimiento muscular, arteriosclerosis, pérdida de hueso, e inmunodeficiencia. [0005] La prevención y el tratamiento de la hiperfosfatemia es logrado por una variedad de medios, incluyendo el control de la dieta en fósforo tomado, diálisis y aglutinantes de fosfato orales.

La diálisis, sin embargo, no elimina bien los iones fosfato del suero debido al lento equilibrio entre el fósforo intracelular y extracelular. Los tratamientos de selección se enfocan preferiblemente sobre una dieta controlada en fósforo y la administración de aglutinantes de fosfato tomados en las comidas. Una dieta baja en fósforo no es una opción a largo plazo, sin embargo, ya que la adaptabilidad del paciente al tratamiento es difícil y la toma de fósforo en la dieta diaria no puede ser disminuida por debajo de -1000 mg/día, sin restringir la toma de proteína aún más del l,2g/kg/día de proteína recomendada para los pacientes con hemodiálisis . [0006] Los aglutinantes de fosfato orales comprenden dos clases principales: sales de metales inorgánicos y resinas de polímeros, a menudo referidas como aglutinantes libres de metal. Ejemplos de la primera categoría incluyen compuestos tales como carbonato de aluminio, carbonato de calcio, acetato de calcio (PhosLo) , y carbonato de lantano (Fosrenol) . Mientras que las sales de aluminio y calcio han sido el tratamiento de selección durante años, estas producen iones de metal solubles que cruzan la membrana gastrointestinal y entran en el torrente sanguíneo, produciendo efectos tóxicos. Por ejemplo, ha sido demostrado que las sales de carbonato de aluminio están incluidas en casos de encefalopatía y aluminio osteopatia debido a la absorción por el hueso del aluminio. Los aglutinantes de calcio además generan gran cantidad de cationes de calcio solubles, cuya absorción puede provocar hipercalcemia . Adicionalmente, aunque el efecto causante no está completamente demostrado, el producto de alto calcio x fosfato ha sido considerado responsable de la calcificación de los tejidos blandos y de la enfermedad cardiovascular. El carbonato de lantano parece que produce menos absorción del metal, pero la acumulación de lantano en el hueso ha sido establecida y el efecto a largo plazo de tal acumulación en los humanos no está clara aún.

[0007] Los aglutinantes libres de metal incluyen resinas de intercambio iónico y resinas de polialilamina reticuladas. Resinas de intercambio iónico incluyen colestiramina, colestipol hidrocloruro, y Dowex. Estas resinas han sido propuestas como una alternativa a las sales de metal, pero su baja capacidad y su pérdida de sabor agradable han imposibilitado su amplio uso en la clínica. Las polialilaminas reticuladas, como el hidrocloruro de sevelamer (Renagel) , fue introducido como la próxima generación de las resinas aglutinantes de fosfato libres de metal. Sin embargo, las pruebas clínicas en fase 1 realizadas en voluntarios sanos indican que la capacidad de aglutinación in vivo del Renagel es mucho menor que lo anticipado a partir de los estudios in vi tro . Como consecuencia los pacientes ESRD aún necesitan una alta dosis de Renagel para cumplir los puntos finales clínicos, conduciendo a efectos adversos tal como incomodidades gastrointestinales y problemas con la adaptabilidad del paciente al tratamiento. [0008] Por consiguiente, existe una necesidad de desarrollar mejores terapias con aglutinantes de fosfato, con efectos colaterales reducidos para los pacientes con hiperfosfatemia.

BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN [0009] En un primer aspecto, la presente invención se relaciona con polímeros y composiciones poliméricas que comprenden mitades de aminas reticuladas. Los polímeros pueden ser polímeros de amina reticulados. Las composiciones poliméricas pueden comprender uno o más polímeros de amina reticulados. Varias realizaciones de la invención, que incluyen este aspecto de la invención, son descritos con más detalle como sigue. Generalmente, cada una de estas realizaciones puede ser usada en una combinación específica y en varias, y en cada permuta, con otros aspectos y realizaciones como se describió anteriormente o a continuación aquí . [0010] En una primera realización la invención es, consiste esencialmente de, o comprende un polímero de amina reticulado que comprende una amina de fórmula I donde cada n, independientemente, es igual a o mayor que 3; m es igual a o mayor que 1; y cada R1# independientemente, es H o alquil o aril opcionalmente sustituido o está unido a un Rl cercano para formar un grupo alicíclico, aromático, o heterocíclico opcionalmente sustituido; y la amina es reticulada con un agente de reticulación. Preferiblemente, cada n y cada m, independientemente, es 3 a 20, incluso más preferiblemente cada n y cada m, independientemente, es 3-10. En algunas realizaciones, m es igual a 1 o 2. Preferiblemente, cada Ri, independientemente, es H o un alquil inferior opcionalmente sustituido. Alquilos inferiores opcionalmente sustituidos preferidos incluyen alquil C2-6 no sustituido y alquil C2-6 sustituido con amina. Agentes de reticulación preferidos son el 1 , 3 -dicloropropano o la epiclorohidrina. Las proporciones molares preferidas del reticulante a la amina comprenden entre alrededor de 0,2 a alrededor de 10, más preferiblemente alrededor de 0,5 a alrededor de 5, y lo más preferiblemente alrededor de 0,5 a alrededor de 2. [0011] Una segunda realización de la invención es, consiste esencialmente de, o comprende un polímero de amina reticulado que comprende una amina de fórmula II donde p es 1, 2, 3, o 4; cada Ri, independientemente, es H o alquil o aril opcionalmente sustituido o está unido a un Ri cercano para formar un grupo alicíclico, aromático, o heterocíclico opcionalmente sustituido; R y R3, cada uno independientemente, son H o alquil o aril opcionalmente sustituido, con la condición de que cuando p=l, ambos R2 y R3 no son H y cuando p=2 , 3, o 4, R2 y R3 son H, alquil o -C (Ri) 2-R -N (Ri) 2, R siendo tanto un enlace o metileno; y la amina es reticulada con un agente de reticulación. En algunas realizaciones, R2 y R3, cada uno independientemente, puede ser una amina. Preferiblemente, cada Rx, independientemente, es H o un alquil inferior opcionalmente sustituido. Preferiblemente, cada R2 y R3, independientemente, es H o un alquil inferior opcionalmente sustituido. Alquilos inferiores opcionalmente sustituidos preferidos incluyen alquil C2-6 no sustituido y alquil C2_6 sustituido con amina.

Agentes de reticulación preferidos son el 1 , 3 -dicloropropano o la epiclorohidrina. Las proporciones molares preferidas del reticulante a la amina comprenden entre alrededor de 0,2 a alrededor de 10, más preferiblemente alrededor de 0,5 a alrededor de 5 , y lo más preferiblemente alrededor de 0,5 a alrededor de 2. [0012] Una tercera realización de la invención es, consiste esencialmente de, o comprende un polímero de amina reticulado que comprende una amina de fórmula III donde q es 0, 1, o 2 ; y cada Ri, independientemente, es H o alquil o aril opcionalmente sustituido o está unido a un Ri cercano para formar un grupo alicíclico, aromático, o heterocíclico opcionalmente sustituido; y la amina es reticulada con un agente de reticulación. Preferiblemente, cada Ri, independientemente, es H o un alquil inferior opcionalmente sustituido. Alquilos inferiores opcionalmente sustituidos preferidos incluyen alquil C2-6 no sustituido y alquil C2-6 sustituido con amina. Agentes de reticulación preferidos son el 1, 3 -dicloropropano o la epiclorohidrina.

Las proporciones molares preferidas del reticulante a la amina comprenden entre alrededor de 0,2 a alrededor de 10, más preferiblemente alrededor de 0,5 a alrededor de 5, y lo más preferiblemente alrededor de 0,5 a alrededor de 2. [0013] Una cuarta realización de la invención es, consiste esencialmente de, o comprende un polímero de amina reticulado que comprende una amina de fórmula IV donde cada n, independientemente, es igual a o mayor que 3; cada r, independientemente, es 0, 1, o 2; y cada Rlf independientemente, es H o alquil o aril opcionalmente sustituido o está unido a un R*_ cercano para formar un grupo alicíclico, aromático, o heterocíclico opcionalmente sustituido; y la amina es reticulada con un agente de reticulación. Preferiblemente, cada n, independientemente, es 3 a 20, incluso más preferiblemente cada n, independientemente, es 3-10. Preferiblemente, cada R1# independientemente, es H o un alquil inferior opcionalmente sustituido. Alquilos inferiores opcionalmente sustituidos preferidos incluyen alquil C2-6 no sustituido y alquil C2-6 sustituido con amina. Agentes de reticulación preferidos son el 1, 3 -dicloropropano o la epiclorohidrina. Las proporciones molares preferidas del reticulante a la amina comprenden entre alrededor de 0,2 a alrededor de 10, más preferiblemente alrededor de 0,5 a alrededor de 5, y lo más preferiblemente alrededor de 0,5 a alrededor de 2. [0014] Otra realización adicional de la invención es, consiste esencialmente de, o comprende un polímero de amina reticulado, donde dicho polímero comprende una amina de fórmula IV donde cada n, independientemente, es igual a o mayor que 3; cada r, independientemente, es 0, 1, o 2; y cada Rx, independientemente, es H o alquil o aril opcionalmente sustituido o está unido a un Ri cercano para formar un grupo alicíclico, aromático, o heterocíclico opcionalmente sustituido; y la amina es reticulada con un agente de reticulación. Preferiblemente, cada n, independientemente, es 3 a 20, incluso más preferiblemente cada n, independientemente, es 3-10. Preferiblemente, cada Ri, independientemente, es H o un alquil inferior opcionalmente sustituido. Alquilos inferiores opcionalmente sustituidos preferidos incluyen alquil C2-6 no sustituido y alquil C2-6 sustituido con amina. Agentes de reticulación preferidos son el 1, 3 -dicloropropano o la epiclorohidrina. Las proporciones molares preferidas del reticulante a la amina comprenden entre alrededor de 0,2 a alrededor de 10, más preferiblemente alrededor de 0,5 a alrededor de 5, y lo más preferiblemente alrededor de 0,5 a alrededor de 2. [0015] Una quinta realización de la invención es, consiste esencialmente de, o comprende un polímero de amina reticulado que comprende una amina de fórmula V donde cada n, independientemente, es igual a o mayor que 3 ; cada r, independientemente, es 0, 1, o 2; y cada Ri, independientemente, es H o alquil o aril opcionalmente sustituido o está unido a un Rx cercano para formar un grupo alicíclico, aromático, o heterocíclico opcionalmente sustituido; y la amina es reticulada con un agente de reticulación. Agentes de reticulación preferidos son el 1,3-dicloropropano o la epiclorohidrina. Las proporciones molares preferidas del reticulante a la amina comprenden entre alrededor de 0,2 a alrededor de 10, más preferiblemente alrededor de 0,5 a alrededor de 5, y lo más preferiblemente alrededor de 0,5 a alrededor de 2. [0016] Otra realización de la invención es, consiste esencialmente de, o comprende un polímero de amina reticulado que comprende una amina de fórmula VII con la condición de que dicha amina no sea un compuesto de fórmula V y no sea la amina siguiente de fórmula V donde cada n, independientemente, es igual a o mayor que 3 ; cada r, independientemente, es 0, 1, o 2; y cada Ri, independientemente, es H o alquil o aril opcionalmente sustituido o está unido a un Rx cercano para formar un grupo alicíclico, aromático, o heterocíclico opcionalmente sustituido; y la amina es reticulada con un agente de reticulación. Preferiblemente, cada n, independientemente, es 3 a 10, incluso más preferiblemente cada n, independientemente, es 6-10. Preferiblemente, cada Rl r independientemente, es H o un alquil inferior opcionalmente sustituido. Alquilos inferiores opcionalmente sustituidos preferidos incluyen alquil C2_6 no sustituido y alquil C2-6 sustituido con amina. Agentes de reticulación preferidos son el 1, 3 -dicloropropano o la epiclorohidrina. Las proporciones molares preferidas del reticulante a la amina comprenden entre alrededor de 0,2 a alrededor de 10, más preferiblemente alrededor de 0,5 a alrededor de 5, y lo más preferiblemente alrededor de 0,5 a alrededor de 2. [0017] Otra realización de la invención es, consiste esencialmente de, o comprende un polímero de amina reticulado que comprende una amina de fórmula VII con la condición de que dicha amina no sea un compuesto de fórmula V ' y no sea la amina siguiente de fórmula V donde cada n, independientemente, es igual a o mayor que 3 ; cada r, independientemente, es 0, 1, o 2; y cada Ri# independientemente, es H o alquil o aril opcionalmente sustituido o está unido a un R cercano para formar un grupo alicíclico, aromático, o heterocíclico opcionalmente sustituido; y la amina es reticulada con un agente de reticulación. Preferiblemente, cada n, independientemente, es 3 a 10, incluso más preferiblemente cada n, independientemente, es 6-10. Preferiblemente, cada Rx, independientemente, es H o un alquil inferior opcionalmente sustituido. Alquilos inferiores opcionalmente sustituidos preferidos incluyen alquil C2-ß no sustituido y alquil C2.6 sustituido con amina. Agentes de reticulación preferidos son el 1 , 3 -dicloropropano o la epiclorohidrina. Las proporciones molares preferidas del reticulante a la amina comprenden entre alrededor de 0,2 a alrededor de 10, más preferiblemente alrededor de 0,5 a alrededor de 5, y lo más preferiblemente alrededor de 0,5 a alrededor de 2. [0018] Otra realización de la invención es, consiste esencialmente de, o comprende un polímero de amina reticulado que comprende una amina de fórmula VII con la condición de que dicha amina no sea un compuesto de fórmula V no sea un compuesto de fórmula V ' y no sea la amina siguiente de fórmula V donde cada n, independientemente, es igual a o mayor que 3; cada r, independientemente, es 0, 1, o 2; y cada Ri, independientemente, es H o alquil o aril opcionalmente sustituido o está unido a un Ri cercano para formar un grupo alicíclico, aromático, o heterocíclico opcionalmente sustituido; y la amina es reticulada con un agente de reticulación. Preferiblemente, cada n, independientemente, es 3 a 10, incluso más preferiblemente cada n, independientemente, es 6-10. Preferiblemente, cada Ri, independientemente, es H o un alquil inferior opcionalmente sustituido. Alquilos inferiores opcionalmente sustituidos preferidos incluyen alquil C2-6 no sustituido y alquil C2-6 sustituido con amina. Agentes de reticulación preferidos son el 1 , 3 -dicloropropano o la epiclorohidrina. Las proporciones molares preferidas del reticulante a la amina comprenden entre alrededor de 0,2 a alrededor de 10, más preferiblemente alrededor de 0,5 a alrededor de 5, y lo más preferiblemente alrededor de 0,5 a alrededor de 2. [0019] Otra realización de la invención es un polímero de amina reticulado que comprende una amina de fórmula VII con la condición de que dicha amina no sea una amina de fórmula V donde cada n, independientemente, es igual a o mayor que 3 ; cada r, independientemente, es 0, 1, o 2; y cada Rx, independientemente, es H o alquil o aril opcionalmente sustituido o está unido a un Ri cercano para formar un grupo alicíclico, aromático, o heterocíclico opcionalmente sustituido; y la amina es reticulada con un agente de reticulación. Preferiblemente, cada n, independientemente, es 3 a 10, incluso más preferiblemente cada n, independientemente, es 6-10. Preferiblemente, cada Ri, independientemente, es H o un alquil inferior opcionalmente sustituido. Alquilos inferiores opcionalmente sustituidos preferidos incluyen alquil C2-6 no sustituido y alquil C2-6 sustituido con amina. Agentes de reticulación preferidos son el 1, 3 -dicloropropano o la epiclorohidrina. Las proporciones molares preferidas del reticulante a la amina comprenden entre alrededor de 0,2 a alrededor de 10, más preferiblemente alrededor de 0,5 a alrededor de 5, y lo más preferiblemente alrededor de 0,5 a alrededor de 2. [0020] Una realización preferida de la invención es, consiste esencialmente de, o comprende un polímero de amina reticulado que comprende una amina de fórmula VIII con la condición de que dicha amina no sea una amina de fórmula V donde cada n, independientemente, es igual a o mayor que 3 y cada Ri, independientemente, es H o alquil o aril opcionalmente sustituido o está unido a un R . cercano para formar un grupo alicíclico, aromático, o heterocíclico opcionalmente sustituido; y la amina es reticulada con un agente de reticulación. Preferiblemente, cada n, independientemente, es 3 a 10, incluso más preferiblemente cada n, independientemente, es 6-10. Diferentes "n" en la fórmula pueden ser lo mismo; diferentes "n" en la fórmula pueden ser diferentes; o algunas de las "n" en la fórmula pueden ser lo mismo y las otras pueden ser diferentes. Preferiblemente, cada Rx, independientemente, es H o un alquil inferior opcionalmente sustituido. Alquilos inferiores opcionalmente sustituidos preferidos incluyen alquil C2-6 no sustituido y alquil C2_e sustituido con amina. Agentes de reticulación preferidos son el 1 , 3 -dicloropropano o la epiclorohidrina. Las proporciones molares preferidas del reticulante a la amina comprenden entre alrededor de 0,2 a alrededor de 10, más preferiblemente alrededor de 0,5 a alrededor de 5, y lo más preferiblemente alrededor de 0,5 a alrededor de 2. [0021] Otra realización preferida de la invención es, consiste esencialmente de, o comprende un polímero de amina reticulado que comprende la siguiente amina de fórmula IX con la condición de que dicha amina no sea una amina de fórmula V donde cada n, independientemente, es igual a o mayor que 3 y cada Ri, independientemente, es H o alquil o aril opcionalmente sustituido o está unido a un Ri cercano para formar un grupo alicíclico, aromático, o heterocíclico opcionalmente sustituido; y la amina es reticulada con un agente de reticulación. Preferiblemente, cada n, independientemente, es 3 a 10, incluso más preferiblemente cada n, independientemente, es 6-10. Diferentes "n" en la fórmula pueden ser lo mismo; diferentes "n" en la fórmula pueden ser diferentes; o algunas de las "n" en la fórmula pueden ser lo mismo y las otras pueden ser diferentes. Preferiblemente, cada Ri, independientemente, es H o un alquil inferior opcionalmente sustituido. Alquilos inferiores opcionalmente sustituidos preferidos incluyen alquil C2-6 no sustituido y alquil C2-6 sustituido con amina. Agentes de reticulación preferidos son el 1 , 3 -dicloropropano o la epiclorohidrina. Las proporciones molares preferidas del reticulante a la amina comprenden entre alrededor de 0,2 a alrededor de 10, más preferiblemente alrededor de 0,5 a alrededor de 5 , y lo más preferiblemente alrededor de 0,5 a alrededor de 2. [0022] Otra realización preferida de la invención es, consiste esencialmente de, o comprende un polímero de amina reticulado que comprende la siguiente amina de fórmula X con la condición de que dicha amina no sea una amina de fórmula V donde cada n, independientemente, es igual a o mayor que 3 y cada Ri, independientemente, es H o alquil o aril opcionalmente sustituido o está unido a un R cercano para formar un grupo alicíclico, aromático, o heterocíclico opcionalmente sustituido; y la amina es reticulada con un agente de reticulación. Preferiblemente, cada n, independientemente, es 3 a 10, incluso más preferiblemente cada n, independientemente, es 6-10. Diferentes "n" en la fórmula pueden ser lo mismo; diferentes "n" en la fórmula pueden ser diferentes; o algunas de las "n" en la fórmula pueden ser lo mismo y las otras pueden ser diferentes. Preferiblemente, cada Rif independientemente, es H o un alquil inferior opcionalmente sustituido. Alquilos inferiores opcionalmente sustituidos preferidos incluyen alquil C2-6 no sustituido y alquil C2-6 sustituido con amina. Agentes de reticulación preferidos son el 1, 3 -dicloropropano o la epiclorohidrina. Las proporciones molares preferidas del reticulante a la amina comprenden entre alrededor de 0,2 a alrededor de 10, más preferiblemente alrededor de 0,5 alrededor de 5, y lo más preferiblemente alrededor de 0,5 a alrededor de 2. [0023] Otra realización preferida de la invención es, consiste esencialmente de, o comprende un polímero de amina reticulado que comprende la siguiente amina de fórmula V ' ' donde n' es igual a o mayor que 6 y la amina es reticulada con un agente de reticulación. Preferiblemente n' es 6-20, incluso más preferido es n' igual a 6-10, y lo más preferido es n' igual a 6-8. Agentes de reticulación preferidos son el 1, 3 -dicloropropano o la epiclorohidrina. Las proporciones molares preferidas del reticulante a la amina comprenden entre alrededor de 0,2 a alrededor de 10, más preferiblemente alrededor de 0,5 a alrededor de 5, y lo más preferiblemente alrededor de 0,5 a alrededor de 2.

[0024] En otro segundo aspecto, la invención proporciona métodos de tratar (por ejemplo, una condición de) un animal, incluyendo un ser humano. El método generalmente incluye administrar una cantidad efectiva de un polímero o una composición polimérica descrita aquí, tal como un polímero de amina reticulado o una composición que consiste esencialmente de, o que comprende un polímero de amina reticulado, en cada caso como se describe aquí. Cada una de las realizaciones de la invención puede ser usada en una combinación específica y en varias, y en cada permuta, con este aspecto de la invención. Además, este aspecto de la invención puede ser combinado con cada uno de los otros aspectos y realizaciones descritas anteriormente o a continuación aquí. [0025] En un tercer aspecto, la invención se relaciona con métodos que comprenden el uso de un polímero o una composición polimérica o una composición farmacéutica descrita aquí, tal como un polímero de amina reticulado o una composición que consiste esencialmente de, o que comprende un polímero de amina reticulado, en cada caso como se describió aquí, para la fabricación de un medicamento para su uso como un compuesto farmacéutico para tratar una condición de un animal, incluyendo un ser humano. Cada una de las realizaciones de la invención puede ser usada en una combinación específica y en varias, y en cada permuta, con este aspecto de la invención. Además, este aspecto de la invención puede ser combinado con cada uno de los otros aspectos y realizaciones descritas anteriormente o a continuación aquí. [0026] Otro cuarto aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende uno o más polímeros, tal como un polímero de amina reticulado, de la presente invención con al menos un portador farmacéuticamente aceptable. Los polímeros y/o las composiciones poliméricas descritas aquí tienen varias aplicaciones terapéuticas, y tales aplicaciones terapéuticas son consideradas con relación a cada aspecto de esta invención, incluyendo el primero, segundo, tercero o cuarto aspectos de esta invención. Por ejemplo, los polímeros de la invención tales como los polímeros de amina reticulados (así como las composiciones que comprenden el mismo) son útiles para eliminar el fosfato, del tracto gastrointestinal. Por consiguiente, los polímeros de la invención tal como los polímeros de amina reticulados (así como las composiciones que comprenden los mismos) pueden ser útiles para tratar condiciones tal como la hiperfosfatemia.

En algunas realizaciones, los polímeros de amina reticulados son usados en el tratamiento de (por ejemplo, condiciones que incluyen o resultan de) desórdenes de desbalance de fosfato y enfermedades renales. Cada una de las realizaciones de la invención puede ser usada en una combinación específica y en varias, y en cada permuta, con este aspecto de la invención. Además, este aspecto de la invención puede ser combinado con cada uno de los otros aspectos y realizaciones descritas anteriormente o a continuación aquí . [0027] En aún otro quinto aspecto de la invención, los polímeros de amina reticulados o composiciones que comprenden tales polímeros son útiles para eliminar otros solutos aniónicos, tal como iones cloruro, bicarbonato, y/o oxalato. De ahí, en una aproximación, este aspecto de la invención puede estar dirigido a métodos para eliminar solutos aniónicos, especialmente para eliminar solutos aniónicos tal como iones cloruro, bicarbonato, y/o oxalato. Los polímeros que eliminan los iones oxalato encuentran uso en el tratamiento de desórdenes por desbalance de oxalato. Los polímeros que eliminan los iones cloruro encuentran uso en el tratamiento de la acidosis, por ejemplo. En algunas realizaciones, los polímeros de amina reticulados son útiles para eliminar ácidos biliares y compuestos relacionados. [0028] La invención proporciona adicionalmente, en otro sexto aspecto, composiciones que contienen un polímero de enlace aniónico, tal como un polímero de enlace fosfato, y preferiblemente tal como cualquiera de los polímeros anteriores o cualquier otro polímero descrito aquí, incluyendo los polímeros de amina reticulados, donde el polímero está en forma de partículas y donde las partículas poliméricas son encerradas en una capa exterior. Cada una de las realizaciones de la invención puede ser usada en una combinación específica y en varias, y en cada permuta, con este aspecto de la invención. Además, este aspecto de la invención puede ser combinado con cada uno de los otros aspectos y realizaciones descritas anteriormente o a continuación aquí. [0029] En otro séptimo aspecto, la invención proprociona composiciones farmacéuticas. En una realización de este aspecto de la invención, la composición farmacéutica contiene un polímero de enlace aniónico, tal como un polímero de enlace fosfato, y preferiblemente tal como un polímero de la invención como se describe aquí, que incluye polímeros de amina reticulados, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones adicionales de este aspecto de la invención, la composición farmacéutica es una formulación líquida en la cual el polímero es dispersado en un vehículo líquido de agua y excipientes apropiados. En algunas realizaciones alternativas de este aspecto de la invención, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un polímero de enlace aniónico que enlaza un anión diana, preferiblemente un polímero de enlace fosfato, y uno o más excipientes farmacéuticos apropiados, donde la composición está en forma de una tableta masticable o que se desintegra en la boca. En algunas realizaciones dentro de esta realización la tableta masticable puede contener uno o más excipientes farmacéuticos seleccionados del grupo que consiste de sucrosa, manitol, xilitol, maltodextrina, fructosa, sorbitol, y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones dentro de esta realización, la tableta masticable puede ser producida por un proceso donde el polímero es pre- formulado con el excipiente para formar una solución sólida. En algunas realizaciones el anión diana del polímero es fosfato. En algunas realizaciones el polímero de enlace aniónico es mayor que alrededor del 50% del peso de la tableta. En algunas realizaciones, la tableta es de forma cilindrica con un diámetro de alrededor de 22 mm y una altura de alrededor de 4 mm y el polímero de enlace aniónico comprende más que alrededor de 1,6 gm del peso total de la tableta. En algunas de las tabletas masticables de la invención, los excipientes son seleccionados del grupo que consiste de agentes edulcorantes, aglutinantes, lubricantes, y desintegrantes. Opcionalmente, el polímero está presente como partículas de menos de alrededor de 40µm de diámetro medio. En algunas de estas realizaciones, el agente edulcorante es seleccionado del grupo que consiste de sucrosa, manitol, xilitol, maltodextrina, fructosa, y sorbitol, y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones alternativas adicionales de este aspecto de la invención, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un polímero de enlace aniónico que enlaza un anión diana, preferiblemente un polímero de enlace fosfato, y uno o más excipientes farmacéuticos apropiados, donde la composición no resulta en, o esencialmente no resulta en, o minimiza la extensión de, efectos colaterales indeseables, opcionalmente efectos colaterales relacionados con la hinchazón, por ejemplo después de ser administrado a un sujeto animal tal como un ser humano. Todavía en algunas realizaciones adicionales de este aspecto de la invención, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un polímero de enlace aniónico que enlaza un anión diana, preferiblemente un polímero de enlace fosfato, y uno o más excipientes farmacéuticos apropiados, donde la composición no resulta en, o esencialmente no resulta en, o minimiza la extensión de uno o más de la constipación, dispepsia, inflamación y combinaciones de las mismas, por ejemplo después de ser administrado a un sujeto animal tal como un ser humano. Cada una de las realizaciones de la invención puede ser usada en una combinación específica y en varias, y en cada permuta, con este aspecto de la invención. Además, este aspecto de la invención puede ser combinado con cada uno de los otros aspectos y realizaciones descritas anteriormente o a continuación aquí. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Polímeros de amina reticulados [0030] En un aspecto, la presente invención proporciona métodos de uso de composiciones que comprenden un polímero que contiene mitades de amina reticulados. Los polímeros, incluyendo homopolímeros y copolímeros, con unidades aminas reticuladas repetidas son referidos aquí como polímeros de amina reticulados. Las unidades aminas repetidas en el polímero pueden estar separadas por longitudes iguales o variables de las unidades de enlace repetidas (o intermedias). En algunas realizaciones, los polímeros comprenden unidades repetidas de una amina más la unidad de enlace intermedia. En otras realizaciones, unidades de amina múltiples están separadas por una o más unidades de enlace. [0031] En una primera realización la invención es un método de eliminación de fosfato del tracto gastrointestinal de un animal por la administración de una cantidad efectiva de un polímero de amina reticulado, donde dicho polímero comprende una amina de fórmula I donde cada n, independientemente, es igual a o mayor que 3; m es igual a o mayor que 1; y cada Rx, independientemente, es H o alquil o aril opcionalmente sustituido o está unido a un Rx cercano para formar un grupo alicíclico, aromático, o heterocíclico opcionalmente sustituido; y la amina es reticulada con un agente de reticulación. Preferiblemente, cada n y cada m, independientemente, es 3 a 20, incluso más preferiblemente cada n y cada m, independientemente, es 3-10. En algunas realizaciones, m es igual a 1 o 2. Preferiblemente, cada Rx, independientemente, es H o un alquil inferior opcionalmente sustituido. Alquilos inferiores opcionalmente sustituidos preferidos incluyen alquil C2.6 no sustituido y alquil C2-6 sustituido con amina. Agentes de reticulación preferidos son el 1 , 3 -dicloropropano o la epiclorohidrina. Las proporciones molares preferidas del reticulante a la amina comprenden entre alrededor de 0,2 a alrededor de 10, más preferiblemente alrededor de 0,5 a alrededor de 5 , y lo más preferiblemente alrededor de 0,5 a alrededor de 2. [0032] Aminas preferidas de la invención incluyen: n: 3, 4, o 5 Preferiblemente n es 3-20, más preferiblemente n es 3 a 15, y lo más preferiblemente n es 3-8. [0033] Una segunda realización de la invención es un método de eliminación de fosfato del tracto gastrointestinal de un sujeto animal por la administración de una cantidad efectiva de un polímero de amina reticulado, donde dicho polímero comprende una amina de fórmula II donde p es 1, 2, 3, or 4; cada Rx, independientemente, es H o alquil o aril opcionalmente sustituido o está unido a un Rx cercano para formar un grupo alicíclico, aromático, o heterocíclico opcionalmente sustituido; R2 y R3, cada independientemente, son H o alquil o aril opcionalmente sustituido, con la condición de que cuando p=l, ambos R2 y R3 no son H y cuando p=2 , 3, o 4, R2 y R3 son H, alquil o -C (Ri) 2-R4-N(R?) 2, R siendo tanto un enlace o metileno; y la amina es reticulada con un agente de reticulación. En algunas realizaciones, R2 y R3, cada uno independientemente, puede ser una amina. Preferiblemente, cada Rlf independientemente, es H o un alquil inferior opcionalmente sustituido. Preferiblemente, cada R2 y R3, independientemente, es H o un alquil inferior opcionalmente sustituido. Alquilos inferiores opcionalmente sustituidos preferidos incluyen alquil C2-6 no sustituido y alquil C2-6 sustituido con amina. Agentes de reticulación preferidos son el 1 , 3 -dicloropropano o la epiclorohidrina. Las proporciones molares preferidas del reticulante a la amina comprenden entre alrededor de 0,2 a alrededor de 10, más preferiblemente alrededor de 0,5 a alrededor de 5, y lo más preferiblemente alrededor de 0,5 a alrededor de 2. [0034] Aminas preferidas de la invención incluyen:

[0035] Una tercera realización de la invención es un método de eliminación de fosfato del tracto gastrointestinal de un animal por la administración de una cantidad efectiva de un polímero de amina reticulado, donde dicho polímero comprende una amina de fórmula III donde q es 0, 1, o 2 ; y cada Rlf independientemente, es H o alquil o aril opcionalmente sustituido o está unido a un Rx cercano para formar un grupo alicíclico, aromático, o heterocíclico opcionalmente sustituido, y la amina es reticulada con un agente de reticulación. Preferiblemente, cada Ri, independientemente, es H o un alquil inferior opcionalmente sustituido. Alquilos inferiores opcionalmente sustituidos preferidos incluyen alquil C2-6 no sustituido y alquil C2-6 sustituido con amina. Agentes de reticulación preferidos son el 1 , 3 -dicloropropano o la epiclorohidrina. Las proporciones molares preferidas del reticulante a la amina comprenden entre alrededor de 0,2 a alrededor de 10, más preferiblemente alrededor de 0,5 a alrededor de 5 , y lo más preferiblemente alrededor de 0,5 a alrededor de 2. [0036] Aminas preferidas de la invención incluyen:

[0037] Una cuarta realización de la invención es un método de eliminación de fosfato del tracto gastrointestinal de un animal por la administración de una cantidad efectiva de un polímero de amina reticulado, donde dicho polímero comprende una amina de fórmula IV donde cada n, independientemente, es igual a o mayor que 3 ; cada r, independientemente, es 0, 1, o 2; y cada R1# independientemente, es H o alquil o aril opcionalmente sustituido o está unido a un Rx cercano para formar un grupo alicíclico, aromático, o heterocíclico opcionalmente sustituido; y la amina es reticulada con un agente de reticulación. Preferiblemente, cada n, independientemente, es 3 a 20, incluso más preferiblemente cada n, independientemente, es 3-10. Preferiblemente, cada Rl t independientemente, es H o un alquil inferior opcionalmente sustituido. Alquilos inferiores opcionalmente sustituidos preferidos incluyen alquil C2-6 no sustituido y alquil C2-6 sustituido con amina. Agentes de reticulación preferidos son el 1, 3 -dicloropropano o la epiclorohidrina. Las proporciones molares preferidas del reticulante a la amina comprenden entre alrededor de 0,2 a alrededor de 10, más preferiblemente alrededor de 0,5 a alrededor de 5 , y lo más preferiblemente alrededor de 0,5 a alrededor de 2. [0038] Otra realización de la invención es un método de eliminación de fosfato del tracto gastrointestinal de un animal por la administración de una cantidad efectiva de un polímero de amina reticulado, donde dicho polímero comprende una amina de fórmula IV q=l, 2 o 3 donde cada n, independientemente, es igual a o mayor que 3 ; cada r, independientemente, es 0, 1, o 2; y cada Ri, independientemente, es H o alquil o aril opcionalmente sustituido o está unido a un R cercano para formar un grupo alicíclico, aromático, o heterocíclico opcionalmente sustituido; y la amina es reticulada con un agente de reticulación. Preferiblemente, cada n, independientemente, es 3 a 20, incluso más preferiblemente cada n, independientemente, es 3-10. Preferiblemente, cada Ri, independientemente, es H o un alquil inferior opcionalmente sustituido. Alquilos inferiores opcionalmente sustituidos preferidos incluyen alquil C2-6 no sustituido y alquil C2-6 sustituido con amina. Agentes de reticulación preferidos son el 1 , 3 -dicloropropano o la epiclorohidrina. Las proporciones molares preferidas del reticulante a la amina comprenden entre alrededor de 0,2 a alrededor de 10, más preferiblemente alrededor de 0,5 a alrededor de 5, y lo más preferiblemente alrededor de 0,5 a alrededor de 2. [0039] Una amina preferida de la invención incluye: Preferiblemente, cada n, independientemente, es 3 a 20, incluso más preferiblemente cada n, independientemente, es 3-10. [0040] Una quinta realización de la invención es un método de eliminación de fosfato del tracto gastrointestinal de un animal por la administración de una cantidad efectiva de un polímero de amina reticulado, donde dicho polímero comprende una amina de fórmula V donde cada n, independientemente, es igual a o mayor que 3 ; cada r, independientemente, es 0, 1, o 2; y cada R1# independientemente, es H o alquil o aril opcionalmente sustituido o está unido a un Rx cercano para formar un grupo alicíclico, aromático, o heterocíclico opcionalmente sustituido; y la amina es reticulada con un agente de reticulación. Agentes de reticulación preferidos son el 1, 3 -dicloropropano o la epiclorohidrina. Las proporciones molares preferidas del reticulante a la amina comprenden entre alrededor de 0,2 a alrededor de 10, más preferiblemente alrededor de 0,5 a alrededor de 5, y lo más preferiblemente alrededor de 0,5 a alrededor de 2. [0041] Aminas preferidas de la invención incluyen:

[0042] Otra realización de la invención es un método de eliminación de fosfato del tracto gastrointestinal de un animal por la administración de una cantidad efectiva de un polímero de amina reticulado que comprende una amina de fórmula VII con la condición de que dicha amina no sea un compuesto de fórmula V y no sea la siguiente amina de fórmula V donde cada n, independientemente, es igual a o mayor que 3 ,-cada r, independientemente, es 0, 1, o 2; y cada Ri, independientemente, es H o alquil o aril opcionalmente sustituido o está unido a un R*_ cercano para formar un grupo alicíclico, aromático, o heterocíclico opcionalmente sustituido; y la amina es reticulada con un agente de reticulación. Preferiblemente, cada n, independientemente, es 3 a 10, incluso más preferiblemente cada n, independientemente, es 6-10. Preferiblemente, cada Rl t independientemente, es H o un alquil inferior opcionalmente sustituido. Alquilos inferiores opcionalmente sustituidos preferidos incluyen alquil C2-6 no sustituido y alquil C2-6 sustituido con amina. Agentes de reticulación preferidos son el 1, 3 -dicloropropano o la epiclorohidrina. Las proporciones molares preferidas del reticulante a la amina comprenden entre alrededor de 0,2 a alrededor de 10, más preferiblemente alrededor de 0,5 a alrededor de 5, y lo más preferiblemente alrededor de 0,5 a alrededor de 2. [0043] Aún otra realización de la invención es un método de eliminación de fosfato del tracto gastrointestinal de un animal por la administración de una cantidad efectiva de un polímero de amina reticulado que comprende una amina de fórmula VII con la condición de que dicha amina no sea un compuesto de fórmula V ' y no sea la siguiente amina de fórmula V donde cada n, independientemente, es igual a o mayor que 3 ; cada r, independientemente, es 0, 1, o 2; y cada Rx, independientemente, es H o alquil o aril opcionalmente sustituido o está unido a un R cercano para formar un grupo alicíclico, aromático, o heterocíclico opcionalmente sustituido; y la amina es reticulada con un agente de reticulación. Preferiblemente, cada n, independientemente, es 3 a 10, incluso más preferiblemente cada n, independientemente, es 6-10. Preferiblemente, cada Ri, independientemente, es H o un alquil inferior opcionalmente sustituido. Alquilos inferiores opcionalmente sustituidos preferidos incluyen alquil C2-6 no sustituido y alquil C2-6 sustituido con amina. Agentes de reticulación preferidos son el 1, 3 -dicloropropano o la epiclorohidrina. Las proporciones molares preferidas del reticulante a la amina comprenden entre alrededor de 0,2 a alrededor de 10, más preferiblemente alrededor de 0,5 a alrededor de 5, y lo más preferiblemente alrededor de 0,5 a alrededor de 2. [0044] Otra realización de la invención es un método de eliminación de fosfato del tracto gastrointestinal de un animal por la administración de una cantidad efectiva de un polímero de amina reticulado que comprende una amina de fórmula VII con la condición de que dicha amina no sea un compuesto de fórmula V no sea un compuesto of fórmula V ' y no sea la siguiente amina de fórmula V donde cada n, independientemente, es igual a o mayor que 3; cada r, independientemente, es 0, 1, o 2; y cada Rlf independientemente, es H o alquil o aril opcionalmente sustituido o está unido a un Rx cercano para formar un grupo alicíclico, aromático, o heterocíclico opcionalmente sustituido; y la amina es reticulada con un agente de reticulación. Preferiblemente, cada n, independientemente, es 3 a 10, incluso más preferiblemente cada n, independientemente, es 6-10. Preferiblemente, cada Rx, independientemente, es H o un alquil inferior opcionalmente sustituido. Alquilos inferiores opcionalmente sustituidos preferidos incluyen alquil C2-6 no sustituido y alquil C2-6 sustituido con amina. Agentes de reticulación preferidos son el 1, 3 -dicloropropano o la epiclorohidrina. Las proporciones molares preferidas del reticulante a la amina comprenden entre alrededor de 0,2 a alrededor de 10, más preferiblemente alrededor de 0,5 a alrededor de 5, y lo más preferiblemente alrededor de 0,5 a alrededor de 2. [0045] Una realización de la invención es un método de eliminación de fosfato del tracto gastrointestinal de un animal por la administración de una cantidad efectiva de un polímero de amina reticulado que comprende una amina de fórmula VII con la condición de que dicha amina no sea una amina de fórmula V donde cada n, independientemente, es igual a o mayor que 3 ; cada r, independientemente, es 0, 1, o 2; y cada Rlf independientemente, es H o alquil o aril opcionalmente sustituido o está unido a un R*_ cercano para formar un grupo alicíclico, aromático, o heterocíclico opcionalmente sustituido; y la amina es reticulada con un agente de reticulación. Preferiblemente, cada n, independientemente, es 3 a 10, incluso más preferiblemente cada n, independientemente, es 6-10. Preferiblemente, cada Rx , independientemente, es H o un alquil inferior opcionalmente sustituido. Alquilos inferiores opcionalmente sustituidos preferidos incluyen alquil C2-6 no sustituido y alquil C2-6 sustituido con amina. Agentes de reticulación preferidos son el 1 , 3 -dicloropropano o la epiclorohidrina. Las proporciones molares preferidas del reticulante a la amina comprenden entre alrededor de 0,2 a alrededor de 10, más preferiblemente alrededor de 0,5 a alrededor de 5, y lo más preferido alrededor de 0,5 a alrededor de 2. [0046] Otro método de la invención es un método de eliminación de fosfato del tracto gastrointestinal de un animal por la administración de una cantidad efectiva de un polímero de amina reticulado que comprende una amina de fórmula VIII con la condición de que dicha amina no sea una amina de fórmula V donde cada n, independientemente, es igual a o mayor que 3 y cada Ri, independientemente, es H o alquil o aril opcionalmente sustituido o está unido a un Rl cercano para formar un groupo alicíclico, aromático, o heterocíclico opcionalmente sustituido; y la amina es reticulada con un agente de reticulación. Preferiblemente, cada n, independientemente, es 3 a 10, incluso más preferiblemente cada n, independientemente, es 6-10. Diferentes "n" en la fórmula pueden ser lo mismo; diferentes "n" en la fórmula pueden ser diferentes; o algunas de las "n" en la fórmula pueden ser lo mismo y las otras pueden ser diferentes. Preferiblemente, cada Rx, independientemente, es H o un alquil inferior opcionalmente sustituido. Alquilos inferiores opcionalmente sustituidos preferidos incluyen alquil C2-6 no sustituido y alquil C2-6 sustituido con amina. Agentes de reticulación preferidos son el 1, 3 -dicloropropano o la epiclorohidrina. Las proporciones molares preferidas del reticulante a la amina comprenden entre alrededor de 0,2 a alrededor de 10, más preferiblemente alrededor de 0,5 a alrededor de 5 , y lo más preferiblemente alrededor de 0,5 a alrededor de 2. [0047] Otro método de la invención es un método de eliminación de fosfato del tracto gastrointestinal de un animal por la administración de una cantidad efectiva de un polímero de amina reticulado que comprende la siguiente amina de fórmula IX con la condición de que dicha amina no sea una amina de fórmula V donde cada n, independientemente, es igual a o mayor que 3 y cada Ri, independientemente, es H o alquil o aril opcionalmente sustituido o está unido a un Rl cercano para formar un groupo alicíclico, aromático, o heterocíclico opcionalmente sustituido; y la amina es reticulada con un agente de reticulación. Preferiblemente, cada n, independientemente, es 3 a 10, incluso más preferiblemente cada n, independientemente, es 6-10. Diferentes "n" en la fórmula pueden ser lo mismo; diferentes "n" en la fórmula pueden ser diferentes; o algunas de las "n" en la fórmula pueden ser lo mismo y las otras pueden ser diferentes. Preferiblemente, cada R± , independientemente, es H o un alquil inferior opcionalmente sustituido. Alquilos inferiores opcionalmente sustituidos preferidos incluyen alquil C2-6 no sustituido y alquil C2-6 sustituido con amina. Agentes de reticulación preferidos son el 1 , 3 -dicloropropano o la epiclorohidrina. Las proporciones molares preferidas del reticulante a la amina comprenden entre alrededor de 0,2 a alrededor de 10, más preferiblemente alrededor de 0,5 a alrededor de 5 , y lo más preferiblemente alrededor de 0,5 a alrededor de 2. [0048] Aún otro método de la invención es un método de eliminación de fosfato del tracto gastrointestinal de un animal por la administración de una cantidad efectiva de un polímero de amina reticulado que comprende la siguiente amina de fórmula X con la condición de que dicha amina no sea una amina de fórmula V donde cada n, independientemente, es igual a o mayor que 3 y cada Rx, independientemente, es H o alquil o aril opcionalmente sustituido o está unido a un Rl cercano para formar un grupo alicíclico, aromático, o heterocíclico opcionalmente sustituido; y la amina es reticulada con un agente de reticulación. Preferiblemente, cada n, independientemente, es 3 a 10, incluso más preferiblemente cada n, independientemente, es 6-10. Diferentes "n" en la fórmula pueden ser lo mismo; diferentes "n" en la fórmula pueden ser diferentes; o algunas de las "n" en la fórmula pueden ser lo mismo y las otras pueden ser diferentes. Preferiblemente, cada Ri, independientemente, es H o un alquil inferior opcionalmente sustituido. Alquilos inferiores opcionalmente sustituidos preferidos incluyen alquil C2-e no sustituido y alquil C2-6 sustituido con amina. Agentes de reticulación preferidos son el 1 , 3 -dicloropropano o la epiclorohidrina. Las proporciones molares preferidas del reticulante a la amina comprenden entre alrededor de 0,2 a alrededor de 10, más preferiblemente alrededor de 0,5 a alrededor de 5, y lo más preferiblemente alrededor de 0,5 a alrededor de 2. [0049] Un método preferido de la invención es un método de eliminación de fosfato del tracto gastrointestinal de un animal por la administración de una cantidad efectiva de un polímero de amina reticulado que comprende la siguiente amina de fórmula V ' ' donde n' es igual a o mayor que 6 y la amina es reticulada con un agente de reticulación. Preferiblemente n' es 6-20, incluso más preferido es n' igual a 6-10, y lo más preferido es n' igual a 6-8. Agentes de reticulación preferidos son el 1 , 3 -dicloropropano o la epiclorohidrina. Las proporciones molares preferidas del reticulante a la amina comprenden entre alrededor de 0,2 a alrededor de 10, más preferiblemente alrededor de 0,5 a alrededor de 5, y lo más preferiblemente alrededor de 0,5 a alrededor de 2. [0050] En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones que comprenden un polímero que contiene mitades de aminas reticuladas. Estos polímeros, incluyendo homopolímeros y copolímeros, comprenden unidades de amina reticuladas repetidas. [0051] En una primera realización la invención es un polímero de amina reticulado, donde dicho polímero comprende una amina de fórmula I como se describió anteriormente. Una segunda realización de la invención es un polímero de amina reticulado, donde dicho polímero comprende una amina de fórmula II como se describió anteriormente. Una tercera realización de la invención es un polímero de amina reticulado, donde dicho polímero comprende una amina de fórmula III como se describió anteriormente. Una cuarta realización de la invención es un polímero de amina reticulado, donde dicho polímero comprende una amina de fórmula IV como se describió anteriormente. Una quinta realización de la invención es un polímero de amina reticulado, donde dicho polímero comprende una amina de fórmula V como se describió anteriormente. [0052] Los polímeros que comprenden una amina de Fórmula II han sido descritos anteriormente con p=l-4. En adición, en algunas de las realizaciones, las aminas de Fórmula II incluyen aminas donde p es mayor que 4. En varias realizaciones, p puede ser mayor que 8, mayor que 12, mayor que 16, o mayor que 20. En otras realizaciones, p puede ser menor que 25, menor que 20, menor que 15, o menor que 10. En las fórmulas descritas aquí, preferiblemente, cada n, independientemente, es 3 a 50, incluso más preferiblemente cada n, independientemente, es 6-20; y lo más preferiblemente cada n, independientemente, es 3-10. Se pretende además que en algunas realizaciones, cada n a través de la fórmula sea diferente; las diferentes n a través de la fórmula pueden ser lo mismo; y algunas de las n a través de la fórmula son lo mismo. Preferiblemente, cada Ri, independientemente, es H o alquil inferior opcionalmente sustituido. Alquilos inferiores opcionalmente sustituidos preferidos incluyen alquil C2-6 no sustituido y alquil C2-6 sustituido con amina. Preferiblemente, cada m, independientemente, es 1 a 20; aún más preferiblemente cada m, independientemente, es 2-15; y lo más preferiblemente cada m, independientemente, es 5 a 10. Preferiblemente, cada R2 y R3, independientemente, es H o un alquil inferior opcionalmente sustituido. Alquilos inferiores opcionalmente sustituidos preferidos incluyen alquil C2-6 no sustituido y alquil C2-6 sustituido con amina. [0053] Las aminas representadas por las fórmulas generales I-VI pueden ser sintetizadas por métodos bien conocidos en el arte. Estas técnicas de síntesis incluyen la conversión catalítica de los alcoholes, la aminación reductiva de compuestos carbonilos, las adiciones de Michael, y la hidrogenación de nitrilos (ver, por ejemplo, Karsten Eller y otros, Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry 2002 de Wiley-VCH Verlag GmbH & Co . KGaA) . Varios monómeros de amina cortos y/o amina más unidades de enlace intermedios están también comercialmente disponibles. [0054] En una realización, una amina útil en la presente invención, tetrametileno tetramina, descrita abajo, es sintetizada por hidrogenación catalítica del diaminomaleonitrilo (DAMN) comercialmente disponible: Catalizador

[0055] La polimerización puede ser llevada a cabo por métodos conocidos por aquellos del arte, ejemplos de los cuales son ilustrados en detalles en los ejemplos descritos aquí. Por ejemplo, la reacción de reticulación es llevada a cabo tanto en solución de masa (es decir usando la amina pura y los compuestos de reticulación puros) o en un medio dispersado. Cuando se usa un proceso en masa, los solventes son seleccionados de manera que los mismos co-disuelvan los reactivos y no interfieran con la reacción de reticulación de la amina. Solventes apropiados incluyen agua, alcoholes de bajo punto de ebullición (metanol, etanol, butanol), dimetilformamida, dimetiisulfóxido, acetona, metiletilcetona, y similares. [0056] Procesos en un medio dispersado incluyen la suspensión inversa, aerosoles y la suspensión directa, y similares. La fase continua puede ser seleccionada de solventes apolares tal como el tolueno, benceno, hidrocarburo, solventes halogenados, dióxido de carbono supercrítico, y similares.

Con un proceso de suspensión directa, puede ser usada agua, aunque las salmueras de sales son también útiles para "precipitar" la amina y los reactivos de reticulación en una fase separada por gotas, como se describe en la Patente US 5,414,068. [0057] Las proporciones molares del reticulante con relación a la amina controlan la extensión del material de gel formado así como su densidad de reticulación. Una proporción demasiado baja puede conducir a una reticulación incompleta y la formación de oligómeros solubles, mientras que una proporción demasiado alta puede producir una red extremadamente apretada con pocas propiedades de enlace. El componente amina puede ser tanto una o una combinación de varias aminas, y lo mismo se aplica al componente de reticulación. La optimización puede ser requerida para cualquier nueva combinación de aminas y reticulantes, ya que la funcionalidad de ambos puede influenciar la extensión de la formación de gel y las características de hinchazón. En algunas realizaciones, las proporciones molares del reticulante a la amina comprenden entre alrededor de 0,2 a alrededor de 10, preferiblemente alrededor de 0,5 a alrededor de 5, y lo más preferiblemente alrededor de 0,5 a alrededor de 2. [0058] La reacción de reticulación se lleva a cabo en un modo batch o semi continuo. En el último modo, tanto la amina o el reticulante es adicionado como la carga inicial y el co-reactivo es luego introducido durante un período de tiempo dado. En una realización, un prepolímero soluble es primero preparado adicionando el componente monómero de amina entero y luego adicionando de manera continua una fracción del reticulante, formando un sirope. El sirope es luego emulsionado como góticas en una fase continua de aceite y la fracción remanente del reticulante es adicionada para formar microesferas reticuladas. Cuando el reticulante es un compuesto de alquilhaluro, puede ser usada una base para purificar el ácido formado durante la reacción. Bases inorgánicas u orgánicas son apropiadas. El NaOH es preferido. La proporción del reticulante a la base está preferiblemente entre alrededor de 0.5 a alrededor de 2. [0059] Los polímeros de la invención son materiales reticulados, lo que significa que ellos no se disuelven en solventes, y, a lo máximo, se hinchan en los solventes. La proporción de hinchazón es expresada como la proporción en peso del gel hinchado en un buffer con relación al polímero reticulado seco. La proporción de hinchazón en un buffer isotónico fisiológico, representativo del medio de uso, es decir el tracto gastrointestinal, está típicamente en la gama de alrededor de 1,2 a alrededor de 100, preferiblemente alrededor de 2 a 20. [0060] Los polímeros descritos aquí exhiben propiedades de enlace de fosfato. La capacidad de enlace del fosfato es una medida de la cantidad de ion fosfato que un aglutinante de fosfato puede unir en una solución dada. Por ejemplo, las capacidades de enlace de los aglutinantes de fosfato pueden ser medidas in vi tro, por ejemplo, en agua o en solución salina, o in vivo, por ejemplo, a partir de la excesión urinaria, o ex vivo, por ejemplo usando líquidos extraídos por succión, por ejemplo, quimo obtenido de animales de laboratorio, pacientes o voluntarios. Las mediciones pueden ser hechas en una solución que contiene solamente ion fosfato, o al menos ningún otro soluto competitivo que compita con los iones fosfato para enlazar a la resina del polímero. En estos casos, un buffer de no interferencia podría ser usado. Alternativamente, pueden ser hechas mediciones en presencia de solutos competitivos, por ejemplo, otros iones o metabolitos, que compiten con los iones fosfato (el soluto diana) para enlazar a la resina. [0061] La capacidad de enlace del fosfato para un polímero puede ser calculado como V* (CiniC-Ceq) /P, expresada en mmol/gr, donde V es el volumen fijado de la solución usada, en L; Cinic es la concentración inicial del ion fosfato de la solución en mM; Ceq es la concentración de equilibrio del ion fosfato de la solución en mM, después de que un peso P, en gramos, de polímero es adicionado y permitido el equilibrio. [0062] La capacidad de enlace del fosfato puede oscilar desde alrededor de 0,5 mmol/gr a alrededor de 10 mmol/gr, preferiblemente desde alrededor de 2,5 mmol/gr a alrededor de 8 mmol /gr, y aún más preferiblemente desde alrededor de 3 mmol/gr a alrededor de 6 mmol/gr. Varias técnicas son conocidas en el arte para determinar la capacidad de enlace del fosfato. Ejemplos de técnicas apropiadas son descritos en la sección de ejemplos a continuación. [0063] Aminas que pueden ser usadas en la presente invención no están limitadas a, pero son típicamente aminas cortas que sirven como monómeros o partes de unidades monoméricas para las reacciones de polimerización. Ejemplos de aminas que son apropiadas para la síntesis de los polímeros de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, las aminas mostradas en la Tabla 1.

TABLA 1

[0064] Agentes de reticulación son típicamente compuestos que tienen al menos dos grupos funcionales que son seleccionados de un grupo halógeno, grupo carbonil, grupo epoxi, grupo éster, grupo ácido anhídrido, grupo haluro de ácido, grupo isocianato, grupo vinilo, y grupo cloroformato. El agente de reticulación puede estar unido a la estructura central de carbono o al nitrógeno colgante del polímero de amina. Ejemplos de reticulados que son apropiados para la síntesis de los polímeros de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, los reticulantes mostrados en la Tabla 2.

TABLA 2

[0065] Otros aspectos de la invención son un polímero de amina reticulado que comprende una amina de fórmula VI y métodos de usar el mismo; donde cada m, independientemente, es igual a o mayor que 3 y la amina es reticulada con un agente de reticulación. Composiciones Núcleo Capa [0066] Un aspecto de la invención son las composiciones núcleo-capa que comprenden un núcleo polimérico y una capa. En algunas realizaciones, el núcleo polimérico comprende los polímeros reticulados descritos aquí. El material de la capa puede estar químicamente sujetado al material del núcleo o físicamente recubierto. En el primer caso, la capa puede desarrollarse sobre el componente del núcleo a través de medios químicos, por ejemplo por: injerto químico del polímero de la capa al núcleo usando polimerización viva de los sitios activos sujetados sobre el polímero del núcleo; reacción interfacial, es decir, una reacción química localizada en la superficie de la partícula del núcleo, tal como la policondensación interfacial; y usando copolímeros en bloque como agentes colgantes durante la síntesis de la partícula del núcleo. [0067] La reacción interfacial y el uso de polímeros en bloque son técnicas preferidas cuando son usados métodos químicos. En el paso de reacción interfacial, típicamente, la periferia de la partícula del núcleo es químicamente modificada por la reacción de moléculas pequeñas o macromoléculas en la interface del núcleo. Por ejemplo, una amina que contiene una partícula de núcleo de enlace iónico es reaccionada con un polímero que contiene grupos reactivos amina tal como grupos epoxi, isocianato, esteres activados, haluros para formar una capa reticulada alrededor del núcleo. [0068] En otra realización, la capa es primero preparada usando la policondensación interfacial o coacervación por solvente para producir cápsulas. El interior de la cápsula es entonces rellenado con precursores formadores de núcleo para construir el núcleo dentro de la cápsula capa. [0069] En algunas realizaciones, usando la aproximación al copolímero en bloque, un copolímero en bloque amfifílico puede ser usado como un agente de suspensión para formar la partícula del núcleo en un proceso de formación de partículas en suspensión directo o inverso. Cuando un proceso en suspensión agua-en-aceite inverso es usado, entonces el copolímero en bloque comprende un primer bloque soluble en la fase de aceite continua y otro bloque hidrofílico contiene los grupos funcionales que pueden reaccionar con el polímero del núcleo. Cuando se adiciona a la fase acuosa, junto con el precursor formador de núcleo, y la fase aceite, el copolímero en bloque localiza la interface agua-en-aceite y actúa como un agente de suspensión. El bloque hidrofílico reacciona con el material del núcleo, o co-reacciona con los precursores formadores de núcleo. Después de que las partículas son aisladas de la fase aceite, los copolímeros en bloque forman una capa delgada covalentemente unida a la superficie del núcleo. La naturaleza química y longitud de los bloques pueden ser variadas para variar las características de permeación de las capas hacia los solutos de interés. [0070] Cuando el material de la capa es físicamente adsorbido sobre el material de núcleo, técnicas de microencapsulación bien conocidas tales como coacervación por solvente, revestimiento por rociado en lecho fluidizado, o procesos de multiemulsión pueden ser usadas. Un método preferido de microencapsulación es el revestimiento por rociado en lecho fluidizado en la configuración Wurster. Aún en otra realización, el material de capa actúa solamente de manera temporal retrasando el hinchamiento de la partícula del núcleo mientras está en la boca y el esófago, y opcionalmente se desintegra en el estómago o el duodeno. La capa es luego seleccionada para impedir el transporte de agua en la partícula del núcleo, creando una capa de gran hidrofobicidad y muy baja permeabilidad al agua líquida. [0071] En una realización el material de la capa está preferencialmente portando cargas negativas mientras está en el medio de uso. No estando limitado a ningún mecanismo de acción, ha sido observado que el material de la capa negativamente cargado recubierto sobre las microesferas de enlace aniónico mejora el enlace de los iones inorgánicos pequeños con una baja densidad de carga (tal como el fosfato) sobre los iones competitivos con mayor valencia o tamaño. Por ejemplo, ha sido observado que las partículas del núcleo del polímero de amina reticulado recubiertas con una capa polianiónica tienen una mayor capacidad de enlace de iones fosfato como fue medido en ambiente Gl sintético. Aniones competitivos tal como el citrato, ácidos de la bilis y ácidos grasos entre otros, tienen una menor afinidad relativa al núcleo de enlace aniónico posiblemente como resultado de su permeabilidad limitada a través de la capa. [0072] Materiales de capa preferidos son los polímeros que portan cargas negativas en la gama de pH típicamente encontrada en el intestino. Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a, polímeros que tienen grupos ácidos colgantes tal como carboxílico, sulfónico, hidrosulfónico, sulfámico, fosfórico, hidrofosfórico, fosfónico, hidrofosfónico, fosforamídico, fenólico, borónico y una combinación de los mismos. El polímero puede ser protonado o no protonado; en el último caso el anión acídico puede ser neutralizado con cationes farmacéuticamente aceptables tales como Na, K, Li , Ca, Mg, y NH4. [0073] En otra realización el polianión puede ser administrado como un precursor que finalmente activa como un polianión: por ejemplo algunas formas de éster lábil o formas anhídridas de los ácidos polisulfónicos o policarboxílicos son propensos a la hidrólisis en el ambiente acídico del estómago y pueden convertirse en los aniones activos. [0074] Los polímeros de la capa pueden ser lineales, ramificados, hiperramificados, segmentados (es decir polímero de estructura central dispuesto en secuencia de bloques contiguos de los cuales al menos uno contiene grupos ácidos colgantes) , tipo peine, en forma de estrella o reticulados en una red, red completamente y semi -interpenetrada (IPN) . Los polímeros de la capa están aleatorios o en bloque en la composición y unidos covalentemente o físicamente al material del núcleo. Ejemplos de tales polímeros de la capa acídicos incluyen, pero no están limitados a ácido poli (acrílico) , sulfonato de poli (estireno) , carboximetil celulosa, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, carragenan, alginato, o esteres de ácido poli (metacrílico) , copolímeros de ácido acrílico/maleico, polímeros de estireno/ácido maleico, copolímeros de ácido itacónico/acrílico, y copolímeros de ácido fumárico/acrílico. [0075] En algunas realizaciones preferidas los polímeros de la capa son seleccionados entre polímeros farmacéuticamente aceptables tal como Eudragit L100-55 y Eudragit LlOO (esteres de ácido metacrílico, Degussa/Roehm) , Carbopol 934 (ácido poliacrílico, Noveon) , C-A-P NF (ftalato de acetato de celulosa - Eastman) , Eastacryl (esteres de ácido metacrílico - Eastman) , Carragenan y Alginato (FMC Biopolímero) , Anycoat- P (Samsung Fine Chemicals - Ftalato HPMC) , o Aqualon (carboximetil celulosa - Hercules) , copolímeros metilviniléter/ácido maleico (Gantrez) , y estireno/ ácido maleico (SMA) . [0076] La capa puede ser recubierta por una variedad de métodos. En una realización, los materiales de la capa son adicionados en el paso de formulación de la droga como un excipiente activo; por ejemplo, el material de la capa puede ser incluido en una formulación sólida como un polvo, el cual es físicamente mezclado con el polímero de enlace fosfato y otros excipientes, opcionalmente granulados, y comprimidos para formar una tableta. Así, en algunas realizaciones, el material de la capa no necesita cubrir el material del núcleo en el producto de la droga. Por ejemplo, ha sido encontrado ventajoso adicionar el polímero de la capa acídico junto con el polímero del núcleo de enlace aniónico formulado en forma de una tableta, cápsula, gel, líquido, etc, pastilla, extruidos y el polímero de la capa puede entonces disolverse y distribuirse por sí mismo uniformemente como un recubrimiento en capa alrededor del núcleo mientras que el producto de la droga se equilibra en la boca, esófago o finalmente en el sitio de acción, es decir el tracto Gl . Sin pretender estar atado a una teoría, se tiene la hipótesis de que el material de enlace aniónico positivamente cargado tiene una fuerte afinidad al material de la capa polianiónico y así tiende a formar espontáneamente una estructura de núcleo-capa por neutralización de la carga. [0077] En algunas realizaciones, la capa es una capa delgada del polímero de la capa. La capa puede ser una capa molecular de polianión sobre la superficie de la partícula del núcleo. La proporción del peso con relación al núcleo puede estar entre alrededor de 0,0001% a alrededor de 30%, preferiblemente comprendida entre alrededor de 0,1% a alrededor de 5% [0078] Preferiblemente los polímeros de la capa tienen un peso molecular bajo mínimo de manera que los mismos no filtren libremente dentro del volumen de poro del núcleo ni eluyan de la superficie del núcleo. Preferiblemente el peso molecular del polímero acídico de la capa Mw es de alrededor de 1000 g/mol, más preferiblemente de alrededor de 5000 g/mol, y aún más preferiblemente de alrededor de 20,000 g/mol . [0079] La densidad de carga aniónica del material de la capa (como predominante en el medio de uso) está típicamente comprendida entre 0,5 mEq/gr a 22 mEq/gr, preferiblemente 2 mEq/gr a 15 mEq/gr. Si un proceso de recubrimiento es usado para formar la capa sobre las partículas del polímero como parte de la fabricación de la forma de dosificación, entonces los procedimientos conocidos por aquellos versados en el arte en la industria farmacéutica son aplicables. En una realización preferida, la capa es formada en un recubridor de lecho fluidizado (recubridor Wurster) . En una realización alterna, la capa es formada a través de la precipitación controlada o coascervación, donde las partículas del polímero están suspendidas en una solución del polímero, y las propiedades del solvente son cambiadas de manera de inducir la precipitación del polímero sobre o recubriendo las partículas del polímero. [0080] Procesos de recubrimiento apropiados incluyen los procedimientos típicamente usados en la industria farmacéutica. Típicamente, la selección del método de recubrimiento es dictada por un número de parámetros, que incluyen, pero no están limitados a la forma del material de la capa (masa, solución, emulsión, suspensión, fusión) así como la forma y naturaleza del material del núcleo (microesferas esféricas, forma irregular, etc.), y la cantidad de capa depositada. Tratamiento de los Desórdenes por Desbalance de Fosfato y Enfermedades Renales . [0081] El término "desorden por desbalace de fosfato" como es usado aquí se refiere a condiciones en las cuales el nivel de fósforo presente en el cuerpo es anormal. Un ejemplo de un desorden por desbalace de fosfato incluye la hiperfosfatemia. El término "hiperfosfatemia" como es usado aquí se refiere a una condición en la cual el elemento fósforo está presente en el cuerpo a un nivel elevado. Típicamente, un paciente es a menudo diagnosticado con hiperfosfatemia si el nivel de fosfato en sangre está, por ejemplo, por encima de alrededor de 4,5 miligramos por decilitro de sangre y/o el régimen de filtración glomerular es reducido a, por ejemplo, más de alrededor de 20%. [0082] Otras enfermedades que pueden ser tratadas con los métodos, composiciones, y kits de la presente invención incluyen hipocalcemia, hiperparatiroidismo, síntesis renal deprimida de calcitriol, tetania debida a la hipocalcemia, insuficiencia renal, y calcificación ectópica en tejidos blandos incluyendo calcificaciones en articulaciones, pulmones, riñon, conjuntiva, y tejidos del miocardio. Además, la presente invención puede ser usada para tratar pacientes con diálisis y ESRD, incluyendo el tratamiento profiláctico de cualquiera de las anteriores. [0083] Además, los polímeros descritos aquí pueden ser usados como un adjunto a otras terapias por ejemplo aquellas que emplean el control de la dieta de fósforo tomado, las sales de metal inorgánicas en la diálisis y/o otras resinas de polímero . [0084] Las composiciones de la presente invención son también útiles para eliminar el cloruro, bicarbonato, iones de hierro, oxalato, y los ácidos de la bilis del tracto gastrointestinal. Polímeros que eliminan iones oxalato encuentran uso en el tratamiento de los desórdenes por desbalance de oxalato, tales como oxalosis o hiperoxaluria que aumentan el riesgo de la formación de piedras en el riñon. Polímeros que eliminan iones cloruro encuentran uso en el tratamiento de la acidosis, acidez, enfermedad por reflujo ácido, estómago ácido o gastritis, por ejemplo. En algunas realizaciones, las composiciones de la presente invención son útiles para eliminar los ácidos grasos, bilirrubina, y compuestos relacionados. Algunas realizaciones pueden también enlazar y eliminar moléculas de alto peso molecular como proteínas, ácidos nucleicos, vitaminas o restos de células. [0085] La presente invención proporciona métodos, composiciones farmacéuticas, y kits para el tratamiento de animales. El término "animal" o "sujeto animal" como es usado aquí incluye seres humanos así como otros mamíferos. Una realización de la invención es un método de eliminar fosfato del tracto gastrointestinal de un animal por la administración de una cantidad efectiva de al menos uno de los polímeros de amina reticulados descritos aquí. [0086] El término "tratar" y sus equivalentes gramaticales como se usan aquí incluye lograr un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico. Por beneficio terapéutico se entiende la erradicación, mejora, o prevención de un desorden implícito que está siendo tratado. Por ejemplo, en un paciente con hiperfosfatemia, el beneficio terapéutico incluye la erradicación o mejora de la hiperfosfatemia implícita. Además, un beneficio terapéutico es alcanzado con la erradicación, mejora, o prevención de uno o más síntomas fisiológicos asociados con el desorden implícito tal como una mejoría observada en el paciente, a pesar de que el paciente pueda aún estar aquejado de un desorden implícito. Por ejemplo, la administración de polímeros de amina reticulados, descritos aquí, a un paciente que sufre de una insuficiencia renal y/o hiperfosfatemia proporciona beneficio terapéutico no solamente cuando el nivel de fosfato en el suero del paciente es disminuido sino también cuando una mejoría es observada en el paciente con respecto a otros desórdenes que acompañan el fallo renal y/o la hiperfosfatemia como la calcificación ectópica y la osteodistrofia renal . Para el beneficio profiláctico, por ejemplo, los polímeros de amina reticulados pueden ser administrados a un paciente con riesgo de desarrollar la hiperfosfatemia o a un paciente que reporta uno o más de los síntomas fisiológicos de la hiperfosfatemia, aún cuando un diagnóstico de hiperfosfatemia pueda no haber sido hecho. [0087] Las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen composiciones donde los polímeros de amina reticulados están presentes en una cantidad efectiva, es decir, en una cantidad efectiva para lograr beneficio profiláctico y/o terapéutico. La cantidad efectiva actual para una aplicación particular dependerá del paciente (por ejemplo, edad, peso) la condición que está siendo tratada; y la vía de administración. La determinación de una cantidad efectiva está dentro de las capacidades de aquellos versados en el arte, especialmente a la luz de lo aquí descrito. [0088] La cantidad efectiva para usar en seres humanos puede ser determinada a partir de modelos animales. Por ejemplo, una dosis para seres humanos puede ser formulada para lograr concentraciones en circulación y/o gastrointestinales que hayan sido encontradas efectivas en animales. [0089] Las dosificaciones de los polímeros de amina reticulados en animales dependerá de la enfermedad que está siendo tratada, la vía de administración, y las características físicas del animal que está siendo tratado. En algunas realizaciones, los niveles de dosificación de los polímeros de amina reticulados para usos terapéutico y/o profiláctico pueden estar desde alrededor de 1 gm/día a alrededor de 30 gm/día. Es preferido que estos polímeros sean administrados junto con las comidas. Los polímeros pueden ser administrados una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día. La gama de dosificación preferida es desde alrededor de 2 gm/día a alrededor de 20 gm/día y aún una gama de dosificación preferida es desde alrededor de 3 gm/día a alrededor de 7 gm/día. La dosis de los polímeros descrita aquí puede ser menor que alrededor de 50 gm/día, preferiblemente menor que alrededor de 40 gm/día, más preferiblemente menor que alrededor de gm/día, aún más preferiblemente menor que alrededor de 30 gm/día, aún más preferido menor que alrededor de 20 gm/día, y lo más preferido es menor que alrededor de 10 gm/día. [0090] Preferiblemente, los polímeros de amina reticulados usados para beneficio profiláctico y/o terapéutico pueden ser administrados solos o en forma de una composición farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas comprenden los polímeros de amina reticulados, uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, diluentes o excipientes, y opcionalmente agentes terapéuticos adicionales. Por ejemplo, los polímeros de amina reticulados de la presente invención pueden ser co-administrados con otros agentes farmacéuticos activos dependiendo de la condición que está siendo tratada. Ejemplos de agentes farmacéuticos que pueden ser coadministrados incluyen, pero no están limitados a, inhibidores de la bomba protónica, calcimiméticos (por ejemplo, cinacalcet), Vitamina D y análogos de la misma, y aglutinantes de fosfato. Ejemplos de aglutinantes de fosfato apropiados incluyen, pero no están limitados a, carbonato de aluminio, carbonato de calcio, acetato de calcio (PhosLo) , carbonato de lantano (Fosrenol) , y Renagel. Esta coadministración puede incluir la administración simultánea de dos agentes en la misma forma de dosificación, administración simultánea en formas de dosificación separadas, y administración separada. Por ejemplo, para el tratamiento de la hiperfosfatemia, los polímeros de amina reticulados pueden ser co-administrados con sales de calcio las cuales son usadas para tratar la hipocalcemia resultante de la hiperfosfatemia. La sal de calcio y el polímero pueden ser formulados juntos en la misma forma de dosificación y administrados simultáneamente. Alternativamente, la sal de calcio y el polímero pueden ser simultáneamente administrados, donde los agentes son presentados en formulación separada. En otra alternativa, la sal de calcio puede ser administrada justo a continuación del polímero, o viceversa. En el protocolo de administración separada, el polímero y la sal de calcio pueden ser administrados pocos minutos aparte, o pocas horas aparte, o pocos días aparte. [0091] El polímero puede ser administrado por inyección, de manera tópica, oralmente, transdérmicamente, o rectalmente. Preferiblemente, el polímero o la composición farmacéutica que comprende el polímero es administrado oralmente. La forma oral en la cual el polímero es administrado puede incluir polvo, tableta, cápsula, solución, o emulsión. La cantidad efectiva puede ser administrada en una dosis única o en una serie de dosis separadas por intervalos de tiempo apropiados, tal como horas. [0092] Las composiciones farmacéuticas para usar de acuerdo con la presente invención pueden ser formuladas de manera convencional usando uno o más portadores fisiológicamente aceptables comprendiendo excipientes y auxiliares los cuales facilitan el procesamiento de los compuestos activos en las preparaciones que pueden ser usadas farmacéuticamente. La formulación apropiada depende de la vía de administración seleccionada. Técnicas apropiadas para preparar composiciones farmacéuticas de las aminas son bien conocidas en el arte. [0093] En algunas realizaciones los polímeros de la invención son proporcionados como composiciones farmacéuticas en la forma de tabletas masticables. En adición al ingrediente activo, los siguientes tipos de excipientes son comúnmente usados : un agente edulcorante para proporcionar el sabor agradable necesario, más un aglutinante donde el primero es inadecuado para proporcionar suficiente dureza a la tableta; un lubricante para minimizar los efectos de fricción en la pared muerta y facilitar la expulsión de la tableta; y, en algunas formulaciones una pequeña cantidad de un desintegrante es adicionada para facilitar la masticación. En general los niveles de excipiente en las tabletas masticables disponibles actualmente están en el orden de 3-5 veces del ingrediente (s) activo (s) mientras que los agentes edulcorantes forman la masa de los ingredientes inactivos. [0094] La presente invención proporciona tabletas masticables que contienen un polímero o polímeros de la invención y uno o más excipientes farmacéuticos apropiados para la formulación de una tableta masticable. El polímero usado en las tabletas masticables de la invención preferiblemente tiene una proporción de hinchazón mientras transita la cavidad oral y el esófago menor que alrededor de 5, preferiblemente menor que alrededor de 4, más preferiblemente menor que alrededor de 3, más preferiblemente menor que alrededor de 2,5, y lo más preferido menor que alrededor de 2. En algunas realizaciones el polímero es un polímero de enlace aniónico tal como un polímero de enlace fosfato u oxalato; en una realización preferida, el polímero es polímero de enlace fosfato. La tableta que comprende el polímero, combinada con excipientes apropiados, proporciona propiedades organolépticas aceptables tal como buena sensación en la boca, sabor, y formación de una masa en los dientes, y al mismo tiempo no plantea el riesgo de obstruir el esófago después de masticarla y contactar con la saliva. [0095] En algunos aspectos de la invención, el (los) polímero (s) proporcionan propiedades mecánicas y térmicas que son usualmente realizadas por excipientes, disminuyendo así la cantidad de tales excipientes requeridos para la formulación. En algunas realizaciones el ingrediente activo (por ejemplo, el polímero, preferiblemente un polímero de enlace aniónico) constituye más de alrededor del 30%, más preferiblemente más de alrededor del 40%, aún más preferiblemente más de alrededor del 50%, y lo más preferido más alrededor del 60% en peso de la tableta masticable, el resto comprendiendo excipiente (s) apropiados. En algunas realizaciones el polímero, por ejemplo, un polímero de enlace aniónico, comprende alrededor de 0,6 gm a alrededor de 2,0 gm del peso total de la tableta, preferiblemente alrededor de 0,8 gm a alrededor de 1,6 gm. En algunas realizaciones el polímero, por ejemplo, un polímero de enlace aniónico, comprende más que alrededor de 0,8 gm de la tableta, preferiblemente más que alrededor de 1,2 gm de la tableta, y más preferiblemente más que alrededor de 1,6 gm de la tableta. El polímero es producido para tener un tamaño de partículas y fortaleza/friabilidad apropiados para proporcionar las mismas cualidades para las cuales los excipientes son a menudo usados, por ejemplo, dureza apropiada, buena sensación en la boca, compresibilidad, y similares. El tamaño de partículas para los polímeros usados en las tabletas masticables de la invención es menor que alrededor de 80, 70, 60, 50, 40, 30, o 20 micrones de diámetro medio. En realizaciones preferidas, el tamaño de partículas es menor que alrededor de 80, más preferiblemente menor que alrededor de 60, y lo más preferido menor que alrededor de 40 micrones. [0096] Los excipientes farmacéuticos útiles en las tabletas masticables de la invención incluyen un aglutinante, tal como celulosa microcristalina, sílice coloidal y combinaciones de los mismos (Prosolv 90), carbopol, providona y goma de xantano; un agente saborizante, tal como sucrosa, manitol, xilitol, maltodextrina, fructosa, o sorbitol; un lubricante, tal como estearato de magnesio, ácido esteárico, estearil fumarato de sodio y ácidos grasos de base vegetal; y, opcionalmente, un desintegrante, tal como sodio croscarmelosa, goma gellan, hidroxipropil éter de cellulose inferior sustituido, glicolato de almidón de sodio. Otros aditivos pueden incluir plastificantes, pigmentos, talco, y similares. Tales aditivos y otros ingredientes apropiados son bien conocidos en el arte; ver por ejemplo, Gennaro AR (ed) , Remington ' s Pharmaceutical Sciences , 20ma Edición. [0097] En algunas realizaciones la invención proporciona una composición farmacéutica formulada como una tableta masticable, que comprende un polímero descrito aquí y un excipiente apropiado. En algunas realizaciones la invención proporciona una composición farmacéutica formulada como una tableta masticable, que comprende un polímero descrito aquí, un rellenador, y un lubricante. En algunas realizaciones la invención proporciona una composición farmacéutica formulada como una tableta masticable, que comprende un polímero descrito aquí, un rellenador, y un lubricante, donde el rellenador es seleccionado del grupo que consiste de sucrosa, manitol, xilitol, maltodextrina, fructosa, y sorbitol, y donde el lubricante es una sal de ácido graso de magnesio, tal como estearato de magnesio.

[0098] La tableta puede ser de cualquier tamaño y forma compatible con la capacidad de masticación y la desintegración en la boca, preferiblemente de una forma cilindrica, con un diámetro de alrededor de 10 mm a alrededor de 40 mm y una altura de alrededor de 2 mm a alrededor de 10 mm, más preferiblemente un diámetro de alrededor de 22 mm y una altura de alrededor de 6 mm. [0099] En una realización, el polímero es pre-formulado con un excipiente de bajo peso molecular de alto Tg / alto punto de fusión tal como manitol, sorbosa, sucrosa para formar una solución sólida donde el polímero y el excipiente están íntimamente mezclados. Métodos de mezclar tal como la extrusión, secado por rociado, secado por enfriamiento, liofilización, o granulación en húmedo son útiles. La indicación del nivel de mezclado es dada por los métodos físicos conocidos tales como calorimetría por escaneo diferencial o análisis mecánico dinámico. [00100] Métodos de hacer tabletas masticables que contienen ingredientes farmacéuticos, incluyendo polímeros, son conocidos en el arte. Ver por ejemplo, Solicitud de Patente Europea No. EP373852A2 y Patente U.S. No. 6,475,510, y Remington's Pharmaceutical Sciences, los cuales son incorporados aquí como referencia en su totalidad. [00101] En algunas realizaciones los polímeros de la invención son proporcionados como composiciones farmacéuticas en la forma de formulaciones liquidas. En algunas realizaciones la composición farmacéutica contiene un polímero de enlace iónico dispersado en un excipiente líquido apropiado. Excipientes líquidos apropiados son conocidos en el arte; ver, por ejemplo, Remington ' s Pharmaceutical Sciences . [00102] Todas las publicaciones y solicitudes de patentes mencionadas en esta especificación son incorporadas aquí como referencia en la misma medida en que cada publicación individual o solicitud de patente fue específicamente e individualmente indicada para ser incorporada como referencia . [00103] Resultará evidente a cualquier persona versada en el arte que muchos cambios y modificaciones pueden ser hechas a las exposiciones presentadas aquí sin apartarse del espíritu y alcance de las reivindicaciones anexas.

EJEMPLOS Ejemplo 1: Bibliotecas de polímeros reticulados formados en un proceso de solución de masa y medición de la capacidad de enlace del fosfato Creación de las bibliotecas de Polímeros [00104] Los siguientes cinco ejemplos cada uno comprende una biblioteca que comprende hasta 24 polímeros reticulados. Los polímeros fueron preparados en reactores batch dispuestos en un formato de arreglo 4x6. Cada reactor tenía 350 microlitros o un volumen de 3 ml , fue agitado magnéticamente, y controlada la temperatura. En un procedimiento típico, amina, reticulantes, solventes y opcionalmente bases fueron dispensados roboticamente en cada reactor, opcionalmente bajo agitación. Los reactores fueron entonces sellados y calentados hasta la temperatura indicada durante 15 horas. La disposición del reactor fue entonces desmontada y tapones de polímeros reticulados transferidos a frascos de vidrio, molidos, lavados repetidamente con agua des- ionizada, y liofilizados. Las cinco bibliotecas son identificadas abajo en la Tabla 3 junto con las condiciones de reacción correspondientes usadas en su creación.

TABLA 3 Las mediciones de la capacidad de enlace del fosfato en un buffer de no interferencia. [00105] Las capacidades de enlace para el ion fosfato fueron también determinadas para cada uno de los polímeros de las bibliotecas. Una alícuota de resina seca de peso P(gr), fue mezclada bajo agitación suave con un volumen fijado ,V(L), de una solución de ion fosfato de concentración C?niC (mM) en buffer a pH 6,5. La solución puede ser referida como un buffer de no interferencia ya que no contiene otros solutos competitivos que compiten con los iones fosfato para enlazar la resina del polímero. Después del equilibrio de la resina, la solución fue decantada por centrifugación y el sobrenadante analizado para la concentración de fosfato residual por cromatografía iónica, Ceq(mM). La capacidad de enlace fue calculada como V* (CiniC-Ceq) /P, expresada en mmol/gr como se indicó en las tablas para los polímeros correspondientes . Resultados [00106] Las Tablas 4-8 proporcionan materiales y las cantidades usadas para la formación de los polímeros de cada una de las 5 bibliotecas, junto con las capacidades de enlace de fosfato medidas en un buffer de no interferencia para los polímeros formados. Las entradas corresponden al peso de las sustancias químicas usadas en cada reacción bien en mg, junto con la capacidad de enlace del fosfato del gel polímero obtenido (el blanco indica que ningún gel reticulado fue formado en esa reacción particular) .

Tabla 4 Biblioteca: Plac Fila Col 2 2 2 2 2 2 3 3 3 3 3 3 4 4 4 4 4 4 Tabla 5 Biblioteca: Placa 1 (ID:100277) Unidad: mg Ubrary: 100277) fila agu Tabla 6 Bibli fila Tabla 7 Biblioteca: placa 1 (ID: 100353) Unidad: mg l-lbrary: late i (iu: l Enlacefosfato fda Col (mmol/gr) Tabla 8 Biblioteca: Placa 1 (ID: 100384) Unidad: mg Ubrary: Platel (ID: 100384) Unir mg fil Col Ejemplo 2: Síntesis de microesferas de 1,3-Diaminopropano/epiclorohidrina reticuladas formadas en un proceso por suspensión.

[00107] Un recipiente de reacción de 3 litros fue usado, comprendiendo un frasco de fondo redondo de tres cuellos con cuatro bafles laterales. El frasco de reacción fue equipado con un baño de calentamiento de aceite, condensador de reflujo de agua fría, y agitador mecánico con una hélice de 3 pulgadas. A este recipiente de reacción fue introducida una solución de 1 , 3 -diaminopropano (90,2 g, 1,21 mol) disuelta en 90,2 g de agua, surfactante (sal de sodio de ácido dodecilbenceno sulfónico ramificado, 6,4 g disuelta en 100 g de agua) y 1 Kg de tolueno. Esta carga inicial fue agitada a 600 rpm durante 2 minutos y luego disminuida a 300 rpm durante 10 minutos antes que la epiclorohidrina fuera adicionada. La velocidad de 300 rpm fue mantenida durante todo el resto del experimento. La solución fue calentada a 80°C y también mantenida a esta temperatura durante todo el experimento . [00108] En un recipiente separado, una solución 40 % en masa de epiclorohidrina en tolueno fue preparada. Usando una bomba de jeringa, 1,2 equivalentes de epiclorohidrina (134,7 g, (1,45 mol)) fueron adicionados a la carga inicial del recipiente de reacción en un período superior a 3 horas. La reacción fue continuada por 2 horas adicionales antes de adicionar 0,75 equivalentes de hidróxido de sodio (36,5 g (0,91 mol)) en una solución 40 % en peso. La solución de hidróxido de sodio fue adicionada a la reacción por medio de una bomba de jeringa en un período superior a 2,5 horas. La reacción fue mantenida a 80°C por 8 horas adicionales. [00109] Después de este tiempo, las microesferas que fueron formadas fueron purificadas eliminando el tolueno, lavando con 1000 ml de acetona, seguido por metanol, una solución al % de NaOH (para eliminar el surfactante) , y luego dos veces más con agua des- ionizada . Las microesferas fueron secadas por congelación durante 3 días para dar un polvo fino blanco pesando 160 g (92 % rendimiento) y teniendo un diámetro medio de 93 µm. Ejemplo 3: Síntesis del polímero reticulado de 1,3-Diaminopropano/1, 3 -Dicloropropano

[00110] Usando agua como solvente, 1000 mg de B-SM-22-DA fueron mezclados con 1524 mg de X-Cl-3 y 2524 mg de agua en un frasco de centelleo de 20 mL. La reacción fue sometida a agitación magnética y mantenida a una temperatura de 80°C toda la noche, seguido de una temperatura de 90°C por dos horas adicionales. Una mezcla de reacción 34 % en peso (1716mg) fue purificada mediante 3 pasos de lavado en agua/centrifugación y dio 144,7 mg de polvo de polímero del presente ejemplo.

Ejemplo 4; Síntesis del polímero reticulado de 1,3-Diaminopropano/1, 3 -Dicloropropano

[00111] Usando agua como solvente, 2000 mg de B-SM-22-DA fueron mezclados con 3048 mg de X-Cl-3 y 5048 mg de agua en un frasco de centelleo de 20 mL. La reacción fue sometida a agitación magnética y mantenida a una temperatura de 80 °C toda la noche. [00112] 3597 mg de solución de NaOH al 30 % en peso en agua fue adicionada después de 3 horas de reacción para purificar el ácido formado durante la reacción como reticulante fue usado un alquilhaluro. Un 20,3 % en peso de la mezcla de reacción (2773,5 mg) fue purificado mediante 3 pasos de lavado en agua/centrifugación y dio 591,3 mg de polvo del polímero del presente ejemplo.

Ejemplo 5; Síntesis de microesferas reticuladas preparadas con 1, 3-Diaminopropano/l, 3 -dicloropropano usando una aproximación de prepolímero.

Preparación del pre-polímero

[00113] El recipiente de reacción usado fue un frasco de fondo redondo de dos cuellos de 250 mL, equipado con un condensador de reflujo de agua fría, agitador magnético, y se corrió sobre una atmósfera de argón. A este recipiente de reacción es introducida una solución de 1 , 3 -diaminopropano (31,15 g, 0,42 mol) disuelto en 30,15 g de agua. Esta carga inicial es agitada a 300 rpm. La solución fue calentada a 80°C y mantenida a esta temperatura durante todo el experimento. Usando una bomba de jeringa, 1 equivalente (47,47 g, 40,0 mL, 0,42 mol) de 1,3 dicloropropano (Aldrich 99%) fue adicionado en un período de 2 horas. La reacción fue continuada durante 2 horas adicionales antes de adicionar 10 % en mol (con respecto al 1, 3 -diaminopropano) de hidróxido de sodio (1,68 g (0,042 mol) de NaOH y compuesta hasta 40 % en peso con una solución de agua) . La solución de hidróxido de sodio fue adicionada a la reacción por medio de una pipeta en un período de 2 minutos. La reacción fue mantenida a 80°C por 4 horas adicionales. La solución a 80°C es viscosa y por enfriamiento a 25°C se convierte en un tapón sólido que es fácilmente soluble en agua. Purificación

[00114] Al tapón sólido es adicionada agua, lavando con 200 ml de agua y 200 mL de MeOH. Esto es entonces adicionado a un beaker de 1 L que contiene una solución 50/50 de MeOH/Isopropil alcohol. El polímero blanco precipita. Después de colocar la suspensión en una centrifuga, el líquido sobrenadante es eliminado. Este proceso es repetido usando isopropil alcohol dos veces más. El precipitado blanco es entonces secado bajo presión reducida a temperatura ambiente para eliminar el alcohol isopropílico. Peso del polímero aislado: Mn (GPC relativo al polietilenimina estándar) - 600. Síntesis de partículas reticuladas [00115] El pre-polímero blanco (8,7 g) fue colocado en un frasco con 1,3 g de sal de sodio de ácido dodecilbenceno sulfónico ramificado (30 % en peso solución en agua) y 34,8 g de tolueno. Esto dio una solución de polímero 20 % en peso suspendida en tolueno. El polímero fue molido a partículas de tamaño del micrón con un triturador mecánico (Marca: IKA. Modelo: Ultra-Turax T8) . 2,2 g de la suspensión resultante fueron cargados en un frasco de reacción de 10 mL equipado con un calentador, un agitador mecánico, y una bomba de jeringa. El frasco de reacción fue cargado con 3779 mg de tolueno adicionales. El frasco de reacción fue calentado a 80°C y el agitador fue encendido (500 RPM) . Después de 3 horas de agitación a esta temperatura, 112,2 mg (0,0012 mol) de epiclorhidrina fueron adicionados durante un período de 1,5 horas. Se permitió que la reacción procediera 2 horas adicionales antes de la adición de 224,4 mg (0,0056 mol) de hidróxido de sodio (en una solución de agua 40 % en peso) , el cual fue entregado en un período de 2 horas. La reacción fue dejada enfriar a temperatura ambiente y la agitación fue detenida. Las microesferas fueron purificadas eliminando el tolueno, lavando con metanol, y luego una solución de NaOH al 20% (para eliminar el surfactante) y dos veces más con agua des-ionizada . Las microesferas fueron secadas por congelación durante 3 días para dar un polvo blanco fino. La capacidad de enlace medida en un buffer de no interferencia fue 3,85 mmol/gr. Ejemplo 6: Síntesis de microesferas reticuladas de tamaño del micrón, con N,N' (tetra-3 -aminopropil) 1,4 diaminobutano / epiclorhidrina por medio de la suspensión inversa.

Materiales: Nombre N, N, N' , N' -Tetrakis (3 -aminopropil) -1,4- butanodiamina Fórmula Molecular Peso 316,53 Molecular Número CAS 120239-63-6 Nombre Epiclorohidrina; 1 -Cloro-2 , 3-epoxipropano (±) -2- (Clorometil) oxirano Fórmula Molecular Peso 92,52 Molecular Número CAS 106-89-8 Pureza >99 Nombre Tolueno Fórmula C7H8 Molecular Peso 92,14 Molecular Número CAS 108-88-3 Nombre Sal de sodio de ácido dodecilbencenosulfónico ramificado 30 % en agua. Fórmula Molecular Peso 348,48 Molecular Número CAS 25155-30-0 Método [00116] La siguiente solución base fue preparada: 2 equivalentes molares de HCl concentrado fueron adicionados a 1 equivalente molar de N, N, N' , N' -Tetrakis (3 -aminopropil) -1, 4-butanodiamina en un período de 2 horas. Agua y surfactante (sal de sodio de ácido dodecilbenceno sulfónico ramificado, % en peso en agua) fueron entonces adicionados a la solución de manera que la solución resultante alcanzara la siguiente composición en % en peso: N, N, N' , N' -Tetrakis (3-aminopropil) -1, 4-butanodiamina 41,8 % en peso, HCl 9,4 % en peso, agua 41,1 % en peso, surfactante (30 % en peso en agua) 7,7 % en peso. [00117] El siguiente es un ejemplo seleccionado de una reacción que fue conducida en un frasco de fondo redondo de tres cuellos de 3 litros, con cuatro bafles laterales, equipado con un baño de calentamiento de aceite, un termómetro para medir la temperatura de reacción interna, un condensador de reflujo de agua fría y agitador mecánico con una hélice de 1 pulgada. A este recipiente de reacción son introducidos 362,3 g de la solución base preparada y 1086 g de tolueno. Esta carga inicial es agitada a 600 rpm durante 2 minutos y luego disminuida a 240 rpm durante 10 minutos antes de la primera adición de epiclorohidrina. Esta velocidad es mantenida durante todo el experimento. La solución fue calentada a 80 °C y mantenida a esta temperatura durante todo el experimento. La reacción es purgada durante 20 minutos con nitrógeno antes de la adición de epiclorohidrina y como la reacción procede, una manta de nitrógeno es mantenida.

[00118] En un recipiente separado, una solución base 40 % en masa de epiclorhidrina en tolueno fue preparada. Usando una bomba de jeringa, 2,5 equivalentes molares de epiclorhidrina, en la solución base fueron adicionados en un período superior a 90 minutos. Seis horas después de adicionar la epiclorhidrina, la reacción fue terminada con la eliminación del calor y se deja enfriar con una purga de nitrógeno. [00119] Las microesferas fueron purificadas eliminando el tolueno, lavando con metanol y luego una solución de NaOH al 20% (para eliminar el surfactante) hasta que un pH de 11 fue alcanzado. Las microesferas fueron lavadas con metanol y luego se dejaron drenar. Las microesferas fueron entonces colocadas en un aparato soxhlet con una purga de nitrógeno y lavadas con agua des-ionizada durante 12 horas. Las microesferas fueron luego colocadas en un crisol, congeladas y secadas por congelación (usando un liofilizador) durante 3 días para dar un polvo blanco fino. [00120] Los métodos descritos en los ejemplos pueden ser usados, con o sin modificaciones, para sintetizar polímeros reticulados con otras aminas, tales como las aminas relacionadas en las Formulas V ' ' , VII, VIII, y IX.

Ejemplo 7: Capacidad de enlace en un modelo de digestión

[00121] Este procedimiento fue diseñado para simular las condiciones de uso de un polímero de enlace de fosfato en un tracto Gl y medir las características de enlace del polímero para el fosfato (soluto diana) en presencia de otros metabolitos (solutos competitivos) . Una comida líquida fue preparada y los polímeros de cada uno de los ejemplos 2, 3, o 4 fueron adicionados a la composición de la comida y la comida fue artificialmente digerida en presencia de pepsina y jugo pancreático. La secuencia de adición de enzimas y el perfil de pH fueron controlados de manera que el proceso de digestión fuera simulado por debajo del nivel de yeyuno. Una alícuota de la imitación de la comida digerida fue centrifugada y el sobrenadante ensayado para fosfato. El ensayo de enlace de fosfato fue como el que se describió anteriormente con un buffer de no interferencia, excepto que fue usado el líquido de imitación de la comida digerida. La capacidad de enlace en la digestión de la comida fue calculado como se indicó anteriormente y los resultados son reportados en la Tabla 9 abajo.

Tabla 9 Ejemplo 8: Recubrimiento de microesferas de poliamina de tamaño del micrón con una capa soluble en agua

[00122] Las reacciones fueron conducidas en un reactor de polimerización de 24 cavidades que usó frascos de 4 mL + barras de agitación. Un robot que manipula el líquido comercialmente disponible manejado por un software de Symyx Technologies fue usado para entregar los reactivos a los frascos. Un procedimiento de reacción típico es como sigue: en cada frasco de 4 mL son colocados 0,3 g del material de microesfera de poliamina del ejemplo 6. Agua es adicionada a las microesferas. Los agitadores son encendidos. Una solución de ácido poliacrílico 20 % en peso en agua fue preparada. La cantidad deseada de ácido poliacrílico fue adicionada usando un robot dispensador a los frascos de 4 mL los cuales estaban a temperatura ambiente. Las reacciones fueron conducidas de manera que las microesferas de tipo poliamina representan 12 % en peso del agua y del ácido poliacrílico adicionado. Después de la adición del ácido poliacrílico a la solución de microesfera de agua, la placa de reacción fue calentada a 85°C durante 12 horas. Las microesferas en los frascos de 4 mL fueron luego transferidas a un tubo de prueba de 8 mL y lavado con ~6 mL de agua des-ionizada para eliminar el exceso de ácido poliacrílico. El procedimiento de lavado con agua fue repetido otras 3 veces. Las microesferas fueron secadas por congelación durante 3 días para dar un polvo blanco fino. Las muestras fueron caracterizadas por la hinchazón, enlace fosfato y enlace citrato en una imitación del Gl sintético como se describió en el Ejemplo 7.

[00123] Los resultados son resumidos en las Tablas 10-13 Tabla 10 Tabla 11 Primera exploración de Poli (ácido acrílico-co ácido maleico) + Microesfera de Poli-amina. Muestra Microesfera ID de en Fosfato Citrato Hinchazó No, de la peso de BC BC (gH20/gGe A-4 Capa- 11,00 FR-26-52-1 A-4 0,00 1,59 0,26 2,17 Tabla 12 Segunda exploración de Poli (ácido acrílico-co ácido maleico) + Microesfera de Poli (amina) .

Tabla 13 Exploración de Poli (ácido acrílico) de diferentes pesos Moleculares + Microesfera de Poli -amina Microesf Fosfato Citrat Hinchaz Muest era de ID de % en BC o BC ón ra Poliamin la peso de (mmol/g (mmol/ (gH20/gG No. a ID Capa la capa ) g) el) FR-26- Capa- 1 52-1 A-5 0,10 1,91 0,37 2,49 FR-26- Capa- 2 52-1 A-5 0,28 1,84 0,37 2,54 2,56 2,52 2,49 2,56 2,49 2,41 2,44 2,54 2,42 2,42

[00124] Estos ejemplos muestran un aumento significativo en el enlace general cuando un polímero polianiónico es depositado como un material de capa sobre los controles (es decir sin presencia de capa) .

Ejemplo 9: Capacidad de enlace en aspirados ex-vivo

[00125] Usando un tubo colocado en el lumen del intestino delgado, a pacientes saludables se les da una comida de la misma composición que la que se preparó para la simulación de digestión en el Ejemplo 6 y alícuotas de quimo son entonces muestreadas . [00126] Los sujetos son intubados con un tubo doble de lumen polivinil con una bolsa pesada de mercurio unida al final del tubo para facilitar el movimiento del tubo en el intestino delgado. Usando la fluoroscopía en el lugar directamente, una abertura de aspiración del tubo de lumen doble es localizada en el estómago, y la otra abertura es en el Ligamento de Treitz (en la parte superior del yeyuno) .

[00127] Después de la colocación correcta del tubo, 550 mL de la comida de prueba licuada (suplementada con un marcador, polietileno glicol (PEG) - 2 g/550mL) es vertida en el estómago a través de la abertura gástrica a un régimen de 22 mL por minuto. Esto requiere aproximadamente 25 minutos para que toda la comida llegue al estómago, simulando la duración del tiempo requerido para comer comidas normales. [00128] El quimo yeyunal es aspirado del tubo cuyo lumen está localizado en el Ligamento de Treitz. Este fluido es recogido de manera continua durante intervalos de 30 minutos por un período de dos horas y media. Esto resulta en 5 especímenes que son mezcladas, medidas por volumen, y liofilizadas . [00129] Un ensayo de enlace de fosfato puede ser llevado a cabo en los aspirados ex-vivo. El procedimiento de enlace de fosfato puede ser similar al que se describió anteriormente con un buffer de no interferencia, excepto que el líquido aspirado ex-vivo es usado (después de la reconstitución del material secado por congelación en una cantidad apropiada de agua des-ionizada) . Las capacidades de enlace de fosfato en el aspirado ex-vivo pueden ser calculadas del mismo modo y se espera que sean similares a aquellas reportadas con los experimentos de simulación de comida.

Claims (18)

1. Reivindicaciones 1. Una composición polimérica que comprende un polímero de amina reticulado, donde dicho polímero comprende una amina de fórmula VII con la condición de que dicha amina no sea un compuesto de fórmula V y dicha amina no sea una amina de fórmula V donde cada n, independientemente, es igual a o mayor que 3 ; cada r, independientemente, es 0, 1, o 2; y cada R , independientemente, es H o alquil or aril opcionalmente sustituidos o está unido a un Rx cercano para formar un grupo alicíclico, aromático, o heterocíclico opcionalmente substituido; y la amina es reticulada con un agente de reticulación
2. 2. Una composición polimérica que comprende un polímero de amina reticulado, donde dicho polímero comprende una amina de fórmula VII con la condición de que dicha amina no sea un compuesto de fórmula V ' y dicha amina no sea una amina de fórmula V donde cada n, independientemente, es igual a o mayor que 3 ; cada r, independientemente, es 0, 1, o 2; y cada Ri, independientemente, es H o alquil or aril opcionalmente sustituidos o está unido a un Ri cercano para formar un grupo alicíclico, aromático, o heterocíclico opcionalmente substituido; y la amina es reticulada con un agente de reticulación.
3. 3. Una composición polimérica que comprende un polímero de amina reticulado, donde dicho polímero comprende una amina de fórmula VII con la condición de que dicha amina no sea una amina de fórmula V donde cada n, independientemente, es igual a o mayor que 3 ; cada r, independientemente, es 0, 1, o 2 ; y cada Rl t independientemente, es H o alquil or aril opcionalmente sustituidos o está unido a un Rx cercano para formar un grupo alicíclico, aromático, o heterocíclico opcionalmente substituido; y la amina es reticulada con un agente de reticulación .
4. 4. Una composición polimérica que comprende un polímero de amina reticulado, donde dicho polímero comprende una amina de la fórmula V ' ' donde n' es igual a o mayor que 6 y la amina es reticulada con un agente de reticulación.
5. 5. La composición polimérica de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4 donde dicho agente de reticulación es el 1 , 3 -dicloropropano o la epiclorohidrina.
6. 6. Una composición farmacéutica que comprende la composición polimérica de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4 y un portador farmacéuticamente aceptable.
7. 7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6 donde dicha composición es capaz de eliminar fosfato del tracto gastrointestinal .
8. 8. La composición farmacéutica de la reivindicación 6 donde dicha composición produce un beneficio terapéutico y/o profiláctico en un animal aquejado con un desorden de desbalance de fosfato.
9. 9. Un método de eliminación de fosfato de un animal que comprende administrar una cantidad efectiva de la composición polimérica de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4.
10. 10. El método de acuerdo con la reivindicación 9 donde dicho animal está aquejado con al menos una enfermedad seleccionada de hiperfosfatemia, hipocalcemia, hipertiroidismo, síntesis renal deprimida de calcitriol, tetania debida a la hipocalcemia, insuficiencia renal, calcificación ectópica en tejidos blandos, y ESRD.
11. 11. El método de acuerdo con la reivindicación 9 donde dicho animal es un ser humano.
12. 12. El método de acuerdo con la reivindicación 9 donde dicho polímero de amina reticulado tiene una capacidad de enlace de fosfato de alrededor de 1 a alrededor de 6 mmol/gr.
13. 13. El método de acuerdo con la reivindicación 9 donde dicho fosfato es eliminado del tracto gastrointestinal.
14. 14. El método de acuerdo con la reivindicación 9 donde dicha administración es oral .
15. 15. El método de acuerdo con la reivindicación 9 donde dicha composición polimérica es co-administrada con al menos un inhibidor de la bomba de protones, calcimimeticos, vitamina D y análogos de los mismos, o aglutinante de fosfato.
16. 16. El método de acuerdo con la reivindicación 15 donde el aglutinante de fosfato es al menos un carbonato de aluminio, carbonato de calcio, acetato de calcio, carbonato de lantano, o hidrocloruro de sevelamer.
17. 17. Una composición que comprende partículas núcleo-capa donde dichas partículas núcleo-capa comprenden la composición polimérica de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4 y un componente de capa polimérico.
18. 18. La composición de la reivindicación 17 donde dicho componente de capa polimérico comprende un polímero de la capa acídico.