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MX2007004490A - Composiciones que contienen piperacilina, tazobactam y un acido aminocarboxilico en un diluyente de lactato de sodio. - Google Patents

Composiciones que contienen piperacilina, tazobactam y un acido aminocarboxilico en un diluyente de lactato de sodio.

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MX2007004490A
MX2007004490A MX2007004490A MX2007004490A MX2007004490A MX 2007004490 A MX2007004490 A MX 2007004490A MX 2007004490 A MX2007004490 A MX 2007004490A MX 2007004490 A MX2007004490 A MX 2007004490A MX 2007004490 A MX2007004490 A MX 2007004490A
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MX
Mexico
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pharmaceutical composition
composition according
tazobactam
piperacillin
acid
Prior art date
Application number
MX2007004490A
Other languages
English (en)
Inventor
Jonathan Marc Cohen
Syed M Shah
Mahdi Fawzi
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
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Abstract

La invencion suministra una composicion farmaceutica que comprende piperacilina, tazobactam, un acido aminocarboxilico y un amortiguador en un diluyente de lactato de sodio. La invencion ademas se relaciona con un metodo para tratar una infeccion bacteriana y una condicion LR en un humano que comprende administrar a dicho humano una cantidad efectiva de una composicion farmaceutica que comprende piperacilina, tazobactam, un acido aminocarboxilico y un amortiguador en un diluyente de lactato de sodio.

Description

COMPOSICIONES QUE CONTIENEN PIPERACILINA, TAZOBACTAM Y UN ACIDO AMINOCARBOXILICO EN UN DILUYENTE DE LACTATO DE SODIO CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende piperacilina, tazobactam, un ácido aminocarboxílico y un amortiguador en un diluyente de lactato de sodio. La invención se relaciona además con un método para tratar una infección bacteriana y una condición LR en un humano que comprende administrar a dicho humano una cantidad efectiva de una composición farmacéutica que comprende piperacilina, tazobactam, un ácido aminocarboxílico y un amortiguador en un diluyente de lactato de sodio.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Zosyn® es un producto antibiótico comercializado que contiene una composición farmacéutica que comprende piperacilina sodio y tazobactam sodio. Como se lista en la etiqueta, Zosyn® es incompatible con la solución de Ringer lactada. Subsiste la necesidad de una composición farmacéutica que solucione la incompatibilidad del Zosyn® con la solución de Ringer lactada.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención suministra una composición farmacéutica que comprende piperacilina, tazobactam, un ácido aminocarboxílico y un amortiguador en un diluyente de lactato de sodio. La invención suministra además un método para tratar una infección bacteriana y una condición LR en un humano que comprende administrar a dicho humano una cantidad efectiva de una composición farmacéutica que comprende piperacilina, tazobactam, un ácido aminocarboxílico y un amortiguador en un diluyente de lactato de sodio. En algunas modalidades de la invención, un ácido aminocarboxílicos preferiblemente EDTA. En algunas modalidades de la invención, el amortiguador es ácido cítrico, preferiblemente citrato de sodio. En modalidades adicionales de la invención, el diluyente de lactato de sodio es solución de Ringer lactada. En algunas modalidades de la invención, el diluyente de lactato de sodio es solución de Hartmann.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las composiciones farmacéuticas de la invención tienen la ventaja sobre las composiciones farmacéuticas comercializadas de piperacilina-tazobactam en donde una solución por infusión de piperacilina-tazobactam en una solución de lactato de sodio, en particular solución de Ringer lactada o solución de Hartmann demuestra compatibilidad al tener conteos de partícula de no más de 6000 partículas > 10 µm y no más de 600 partículas > 25 µm y una potencia química mayor del 90% de la concentración inicial. La compatibilidad por ejemplo con la solución de Ringer lactada se puede lograr al amortiguar las composiciones farmacéuticas de la invención con un amortiguador, por ejemplo, citrato para mantener el rango de pH adecuado de aproximadamente 6.0 a aproximadamente 7.5 en la presencia de un ácido aminocarboxílico o sal de éste. Un pH preferido es aproximadamente 6.5. En una modalidad de la invención el ácido aminocarboxílico es EDTA en la forma de dihidrato de edetato de sodio. Opcionalmente el ácido aminocarboxílico se puede agregar en una configuración hospitalaria antes de la administración a un paciente o puede ser premezclado en una composición farmacéutica lista para utilizar. En particular, en una configuración hospitalaria, las composiciones de piperacilina-tazobactam de la invención en la presencia de un amortiguador y un ácido aminocarboxílico pueden ser ventajosamente agregada a un paciente humano por vía de una conexión de sitio "Y" en una línea intravenosa. Una conexión de sitio "Y" es una practica común que permite agregar medicamentos adicionales mientras una infusión terapéutica está en progreso. Las siguientes definiciones se utilizan a lo largo de la solicitud. "Condición LR" significa cualquier condición que busca el uso de un diluyente de lactato de sodio que incluye solución de Ringer lactada o solución de Hartmann u otra solución de lactato de sodio similar. Las condiciones LR típicas no limitantes incluyen quemaduras, reemplazo de déficit de fluido, trauma, sustitutos de sangre, hemorragia, infecciones y similares. Opcionalmente, la solución de Hartmann puede reemplazar la de Ringer lactada. "Tratar" se refiere a reversar, alivio de síntomas o inhibir el progreso de una infección bacteriana. "Diluyente" significa el fluido para la administración a un paciente, tal como administración por vía parenteral (por ejemplo, subcutánea, intravenosa, inyección de bolo, intramuscular, o intraarterial). Los diluyentes particulares son un diluyente de lactato de sodio más preferiblemente la solución de Ringer o la solución de Hartmann lactada. Típicamente, el diluyente de lactato de sodio se agrega mediante infusión intravenosa. Típicamente la solución de Ringer lactada se utiliza en los Estados Unidos, y la solución de Hartmann se utiliza en Europa.
"Administrar" significa un proceso de tratamiento en donde una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de la invención se suministra a un paciente humano. "Infección bacteriana" es la proliferación de un patógeno bacteriano originado por bacterias Gram positivas y/o Gram negativas. "Cantidad efectiva" es una cantidad de una composición farmacéutica de la invención, donde mediante la administración es capaz de reducir o prevenir la proliferación de bacterias o reducir los síntomas de la infección bacteriana. "HPLC" significa cromatografía líquida de alta presión. El término "ácido aminocarboxílico" preferiblemente incluye: ácido etilenodiaminotetraacético (EDTA) y sus sales, por ejemplo, sal de calcio disodio de ácido etilenodiaminotetraacético, (preferiblemente como el hidrato), EDTA de dicalcio; sal de diamonio de ácido etilenodiaminotetraacético, (preferiblemente como el hidrato); sal de dipotasio de ácido etilenodiaminotetraacético, (preferiblemente como el dihidrato); sal de disodio de ácido etilenodiaminotetraacético, (preferiblemente como el dihidrato y, si desea, como la forma anhidra); sal de tetrasodio de ácido etilenodiaminotetraacético, (preferiblemente como el hidrato); sal de tripotasio de ácido etilenodiaminotetraacético (preferiblemente como el hidrato); sal de trisodio de ácido etilenodiaminotetraacético (preferiblemente como el hidrato); y sal de disodio de ácido etilenodiaminotetraacético, USP (preferiblemente como el dihidrato). Otros "ácidos aminocarboxílicos" incluyen: por ejemplo, el ácido dietilenotriaminopentaacético (DTPA), el ácido hidroxietilenodiaminotriacético (HEDTA), el ácido nitrilotriacético (NTA), el ácido O,O'-bis(2-aminoetil)etilenglicol-N,N,N',N'-tetraacético (EGTA), el ácido trans-1 ,2-diaminociclohexano-N,N,N',N'-tetraacético (CyDTA) o una sal farmacéuticamente aceptable de éste (normalmente como una sal de sodio). "Antibióticos aminoglicósidos" son seleccionados de amicacina y tobramicina. Los términos Infusión de Compuesto de Lactato de Sodio, Solución de Ringer Lactada Europea, y Solución de Hartmann se utilizan intercambiablemente.
La piperacilina sodio es la forma preferida de piperacilina en las composiciones de la presente invención. El ácido libre de piperacilina es una fuente posible de piperacilina ara uso en la elaboración de la composiciones de la presente invención. El ácido libre se puede convertir a la sal de sodio durante el proceso de formulación. La piperacilina sodio se deriva de la D(-)-a-aminobenzilpenicilina. El nombre químico de piperacilina sodio es (2S, 5R, 6R)-6-[(R)-2-(4-etil-2,3-dioxo-1- piperazinocarboxamido)-2-fenilacetamido]-5 3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo(3.2.0) heptano-2-carboxilato de sodio, con una fórmula química de C23H26N5O7SNa y un peso molecular de 539.6. El tazobactam sodio es la forma preferida de tazobactam en las composiciones de la presente invención. El ácido libre de tazobactam es una fuente posible de tazobactam para uso en la elaboración de las composiciones de la presente invención. El ácido libre se puede convertir en la sal de sodio durante el proceso de formar las composiciones farmacéuticas de la invención El tazobactam sodio, un derivado del núcleo de penicilina, es una sulfona de ácido penicilánico. Su nombre químico es (2S,3S,5R)-3-metil-7-oxo-3-(1 H-1 ,2,3-triazol-1-ilmetil)-4-tia-1-azabiciclo-(3,2,0)heptano-2-carboxilato-4,4-dióxido de sodio. La fórmula química para el tazobactam sodio es C10H11N NaOsS y el peso molecular es 322.3. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden amortiguar con citrato u otros amortiguadores adecuados para mantener el pH en el rango preferido de aproximadamente 6.0 a aproximadamente 7.5. El citrato es el amortiguador preferido porque éste puede mantener el pH de la solución sin una degradación significativa de la droga. La adición de un amortiguador es deseada para controlar el pH y mejorar la estabilidad. Preferiblemente, una cantidad adecuada de citrato de sodio utilizada para amortiguar la formulación, controla el pH para estabilidad máxima sin catalizar o degradar significativamente la droga, o causar dolor al paciente luego de la infusión. El dihidrato de citrato de sodio es la forma preferida del amortiguador utilizado en la presente invención. Como se utiliza aquí citrato es ácido cítrico o sus sales, preferiblemente citrato de sodio. El citrato de sodio está disponible como citrato de trisodio anhidroso, dihidrato de citrato de trisodio, y pentahidrato de citrato de trisodio. El dihidrato de citrato de sodio también es conocido como dihidrato de citrato de trisodio y es preferido. La forma preferida es dehidrato de citrato de trisodio. Existen varias formas de hidratación del citrato de sodio monobásico y dibásico que pueden reemplazar el citrato de trisodio, en todo o en parte. Las composiciones farmacéuticas típicas de la invención incluyen los siguientes rangos: Piperacilina en el rango de aproximadamente 8 mg/ml a aproximadamente 500 mg/ml; más preferiblemente aproximadamente 12 mg/ml a aproximadamente 300 mg/ml; Tazobactam en el rango de aproximadamente 0.1 mg/ml a aproximadamente 125 mg/ml; más preferiblemente aproximadamente 1.5 mg/ml a aproximadamente 75 mg/ml; Citrato en el rango de aproximadamente 0.25 mg/ml a aproximadamente 25 mg/ml; más preferiblemente 0.6 mg/ml a aproximadamente 15 mg/ml; Un ácido aminocarboxílico en el rango de aproximadamente 0.002 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml; más preferiblemente aproximadamente 0.003 a aproximadamente 1 mg/ml; Opcionalmente agregado a las composiciones farmacéuticas de la invención es la dextrosa en el rango de aproximadamente 5 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml. Opcionalmente agregado a las composiciones farmacéuticas de la invención están los aminoglicósidos en el rango de aproximadamente 0.1 mg/ml a aproximadamente 75 mg/ml.
MÉTODOS EXPERIMENTALES Determinación de Piperacilina, y Tazobactam en composiciones farmacéuticas típicas de la invención.
Una composición farmacéutica típica de la invención, que tiene 3000 mg/frasco de piperacilina, 375 mg de Tazobactam, 150 mg de citrato y 0.75 ml de EDTA se reconstituyó con 15 ml de agua estéril para inyección. La solución resultante se transfirió a un recipiente flexible que contiene 250 ml de Solución de Ringer Lactada, USP (Farmacopeia de los Estados Unidos). El recipiente se mezcló con inversiones suaves que forman la solución de la droga y se muestreó inmediatamente para análisis químico. El recipiente fue luego almacenado a temperatura ambiente durante 24 horas y se re-muestreó. Éste ensayo se desarrolló en duplicado. El análisis químico se llevó a cabo de acuerdo con el siguiente método analítico. El procedimiento analítico se resume como sigue: 1) Alícuotas de 4 ml de la solución de droga se sacan y se transfieren a un recipiente volumétrico de 250 ml. 2) El recipiente es llenado, qs. a 250 ml con solvente de dilución (25% acetonitrilo/75% agua, v/v) 3) La mezcla se desarrolla utilizando inversiones suaves del recipiente. 4) Las alícuotas son luego tomadas para análisis HPLC. 5) El método utiliza además un flujo ¡socrático de una fase móvil que contiene 25% acatonitrilo/75% agua, v/v. 6) La columna recomendada es una Phenomenex, Luna 3 micron Fenil-Hexil 130 X 4.6 mm. 7) El detector de absorbancia de UV se ajusta a 210 nM. 8) Los ajustes fueron hechos en los cálculos para compensar las sobremaduraciones de volumen en el recipiente de Ringer Lactado (268 ml se encontraron presentes). Un resumen de los datos del análisis HPLC se suministra como Tabla I Tabla I a) Una investigación concluyó que la causa del resultado mayor del esperado de piperacilina y tazobactam se debió a un error de pipeteado. Un resumen de los datos de análisis HPLC desarrollado sobre una fórmula de piperacilina/tazobactam sin un amortiguador o un ácido aminocarboxílico usando el procedimiento analítico para las muestras 1 y 2 se suministra en la Tabla II.
Tabla La compatibilidad de los productos de frasco de piperacilina/tazobactam que contienen un ácido aminocarboxílico y un amortiguador se evaluó en la presencia del compuesto de lactato de sodio para determinar la compatibilidad hasta 24 horas de almacenamiento a temperatura ambiente. Las muestras mezcladas fueron también ensayadas en cuanto a compatibilidad después de ser almacenadas durante una semana bajo condiciones refrigeradas (2 a 8°C). Para éstas mezclas, la concentración ensayada se basó en el volumen comercialmente disponible (250 ml) de solución de Ringer lactada. Se desarrolló ensayo adicional el cual confirmó que las soluciones de mezcla preparadas utilizando productos de frasco de piperacilina-tazobactam reconstituidos que contienen un ácido aminocarboxílico y un amortiguador que había sido almacenado durante no menos de 48 horas a condiciones refrigeradas (2 a 8°C) en el frasco antes de mezcla, demostró tener una compatibilidad equivalente en éste diluyente. Utilizando los procedimientos de ensayo anteriores, las muestras de cada uno de los productos de frasco de piperacilina-tazobactam que contienen un ácido aminocarboxílico y una concentración de amortiguador fueron ensayas inmediatamente (T=0 horas) después de ser mezcladas en el diluyente. Las muestras restantes fueron almacenadas a condiciones de laboratorio ambiente (aproximadamente 20°C) y ensayas de nuevo 24 horas (T=24 horas) más tarde. Un conjunto de mezclas fueron ensayadas después de 1 semana bajo condiciones refrigeradas (2 a 8°C). En todos los puntos de tiempo, los ensayos conducidos incluyeron la apariencia visual y la descripción, utilizando los procedimientos descritos en la USP <788>/Ph. Eur. Capítulo 2.9.19, Materia Particulada (Conteo de partículas de oscurecimiento de luz), y mediante potencia química de HPLC para Piperacilina y Tazobactam. Se determinó que todas las muestras ensayadas eran claras y estaban libres de partículas mediante inspección visual. Todos los conteos de partículas, fueron de menos del USP/Ph. Eur. Criterio de aceptación de no más de 6000 partículas >10 µm y no más de 600 partículas >25 µm. Como se determinó mediante HPLC, la potencia química fue mayor de 90% de la concentración inicial. Los datos en éstos estudios demostraron que los productos de frasco de piperacilina-tazobactam que contienen un ácido amino carboxílico y un amortiguador son compatibles con el compuesto lactato de sodio, durante hasta 24 horas como se almacena a temperatura ambiente durante hasta 1 semana, cuando se almacena a condiciones refrigeradas (2 a 8°C) y que las diluciones de mezcla se pueden preparar con el producto reconstituido almacenado a condiciones refrigeradas (2 a 8°C) en un frasco durante hasta 48 horas. Varios ensayos estándares fueron desarrollados para evaluar la compatibilidad química y física de los productos de frasco de piperacilina-tazobactam que contienen un ácido aminocarboxílico y un amortiguador con un diluyente de lactato de sodio. El primer ensayo se condujo para determinar si los productos de frasco de piperacilina-tazobactam que contiene un ácido aminocarboxílico y un amortiguador son compatibles en mezcla con un diluyente de lactato de sodio durante hasta 24 horas de almacenamiento a temperatura ambiente. Las mezclas también fueron ensayas después de ser mantenidas durante 1 semana bajo condiciones refrigeradas (2 a 8°C). Las concentraciones altas (16 mg/ml, piperacilina, 2 mg/ml, tazobactam) y bajas (8 mg/ml, piperacilina, 1 mg/ml, tazobactam) de productos de frasco piperacilína-tazobactam que contienen un ácido aminocarboxílico y un amortiguador se prepararon como mezclas con éste diluyente. Ellas estaban basadas en una bolsa de 259 mL. En otro ensayo estándar, el diluyente de lactato de sodio se evaluó en cuanto a su compatibilidad con los productos de frasco de piperacilina-tazobactam que contienen un ácido aminocarboxílico y un amortiguador como mezclas que fueron preparadas utilizando el producto de droga reconstituido que había sido almacenado durante no menos de 48 horas a condiciones refrigeradas (2 a 8°C) antes de la mezcla. Éstas mezclas fueron ensayas utilizando las concentraciones altas y bajas descritas anteriormente. Las siguientes tandas de productos de frasco de piperacilina-tazobactam que contiene un ácido aminocarboxílico y un amortiguador se utilizaron en los procedimientos de ensayo de compatibilidad: a. 4.5g/frasco, Tanda A9MY/1 , elaborado por Wyeth. b. 2.25 g/frasco, Tanda A9N3/1 , elaborado por Wyeth. El diluyente de lactato de sodio utilizado fue una infusión de Compuesto de Lactato de Sodio, recipientes de 500 mL, Lote 05E10D, elaborado por MacoPharma, Fecha de Expiración 05/2007 Reconstitución del Frasco y Preparación de Mezcla del Compuesto Lactato de Sodio Cada uno de productos de frasco de piperacilina-tazobactam que contiene un ácido aminocarboxílico y un amortiguador fueron reconstituidos a 5 ml de diluyente por gramo de piperacilina. Se utilizó lactato de sodio para reconstituir los frascos y subsecuentemente se prepararon las soluciones de mezcla. Las mezclas fueron preparadas para representar dos fortalezas del frasco, los productos de frasco de piperacilina-tazobactam más bajos y más altos que contienen un ácido aminocarboxílico y las fortalezas del frasco de amortiguador (2.25g y 4.5g, respectivamente). Las concentraciones de mezclas resultantes evaluadas fueron tabuladas en la Tabla lll. Para un diluyente de lactato de sodio, se utilizó un volumen de 250 mL para preparar tanto la concentración de mezcla más baja como más alta. Procedimiento de ensayo de mezcla En éste estudio, las muestras de cada uno de los productos de frasco de piperacilina-tazobactam que contiene un ácido aminocarboxílico y una concentración de amortiguador fueron ensayadas inmediatamente (T=0 horas) después de ser mezcladas en el diluyente de solución de Ringer lactada. Las muestras restantes fueron almacenadas a condiciones de laboratorio ambiente (aproximadamente 20°C) y ensayadas a las 24 horas (T=24 horas). Un conjunto de muestras de mezcla también fue ensayado después de ser almacenadas bajo condiciones refrigeradas (2 a 8°C) durante 1 semana.
Métodos de Ensayo Analítico Los siguientes métodos de ensayo fueron utilizados para analizar las muestras: Ensayo HPLC para Piperacilina y Tazobactam Observación visual en cuanto Apariencia y Descripción USP <788>/Ph. Eur. Capítulo 2.9.19 Materia Particulada (Método de oscurecimiento de luz para conteo de partículas sub-visibles) Criterios de Aceptación Todas las muestras eran visualmente claras y cumplieron con la especificación USP/Ph. Eur. Habitual para partículas subvisibles a T=0 horas, T=24 horas, y T=1 semana bajo condiciones refrigeradas (2 a 8°C) (si aplica). Para el ensayo HPLC, todas las muestras después de T=24 horas (o T= 1 semana bajo condiciones refrigeradas (2 a 8°C) no fueron de menos de 90% de la concentración inicial (T=0 hora) tanto para piperacilina como para tazobactam. Los conteos de partículas no cambiaron como una función del tiempo.
Las potencias no cambiaron substancialmente. No se vieron cambios en ninguno de los atributos del producto durante un periodo de 24 horas. Apariencia y Descripción En los estudios, se determinó mediante inspección visual que las muestras ensayadas eran claras y estaban libres de partículas. No hubo diferencias observadas en el diluyente con los productos de frasco de piperacilina-tazobactam que contienen un ácido aminocarboxílico y un amortiguador durante un periodo de ensayo de mezcla de 24 horas.
Materia Particulada Sub-Visible Todos los conteos de partículas sub-visibles fueron aceptables, indicando la no formación significativa de partículas. Todos los conteos de partículas, tanto en T=0 horas y T=24 horas estuvieron bien bajo los criterios de aceptación del USP/Ph. Eur. en menos de 6000 partículas >10 µm y menos de 600 partículas >25 µm. No hubo diferencias observadas en los varios diluyentes con los productos de frasco de piperacilina-tazobactam que contienen un ácido aminocarboxílico y un amortiguador durante el periodo de ensayo de mezcla de 24 horas. Los resultados están presentes en la Tabla IV. Potencia En los ensayos, todos los datos de potencia química HPLC para piperacilina y tazobactam cumplen con los criterios de aceptación de no menos de 90% de la concentración inicial y permanecieron sin cambio durante un periodo de ensayo de mezcla de 24 horas. Estabilidad física aceptable (es decir Apariencia y Descripción de Partículas Sub-Visibles) y estabilidad de potencia para mezclas preparadas en los diluyentes, cuando se almacenan a condiciones ambiente (aproximadamente 20°C) durante hasta 24 horas después de preparación de la mezcla: Infusión Intravenosa de Lactato de Sodio Estabilidad física aceptable (es decir Apariencia y Descripción de Partículas Sub-Visibles) y estabilidad de potencia para mezclas preparadas en el mismo diluyente, pero con producto reconstituido almacenado a condiciones refrigeradas (2 a 8°C) durante hasta 48 horas. Además, éstas mezclas demostraron compatibilidad cuando se almacenan a condiciones ambiente (aproximadamente 20°C) durante hasta 24 horas después de la preparación de la mezcla.
Tabla lll Concentraciones de Mezcla Utilizadas Para Determinar la Compatibilidad de los Productos de Frasco de Piperacilina-Tazobactam que Contienen Un Ácido Aminocarboxílico y un Amortiguador Con Diluyentes Intravenosos de Ringer Lactado Tabla IV 1 No más de 6000 2 No más de 600 3 No más 90% de la inicial Estudios adicionales Se desarrollaron estudios adicionales para evaluar la compatibilidad química y física de las mezclas de los productos de frasco de piperacilina-tazobactam que contienen un ácido aminocarboxílico y un amortiguador con el fluido intravenoso de la inyección de Ringer Lactado-USP. La compatibilidad de los productos de frasco de piperacilina-tazobactam que contienen un ácido amínocarboxílico y un amortiguador fueron evaluados con la inyección de Ringer Lactada-USP para determinar si tales soluciones de mezcla son compatibles hasta 24 horas en almacenamiento a temperatura ambiente. Para la inyección de Ringer Lactada, la concentración ensaya estaba basada en el volumen disponible (250 ml) de ésta solución que coincide más cercanamente con los volúmenes descritos en el producto comercial habitual (50 - 150 ml). Se desarrollo un estudio adicional que confirmó que las soluciones de mezclas preparas utilizando el producto de droga reconstituido que había sido almacenado durante no menos de 48 horas a condiciones refrigeradas (2 a 8°C) en el frasco antes de mezcla, demostraron tener una compatibilidad equivalente a la del diluyente. Las muestras de cada uno de los productos de frasco de piperacilina-tazobactam que contienen un ácido aminocarboxílico y un amortiguador fueron ensayadas inmediatamente (T=0 hora) después de ser mezclada en el diluyente. Las muestras restantes son almacenadas a condiciones de laboratorio ambiente (aproximadamente 20°C) y ensayas de nuevo 24 horas más tarde (T=24 horas). En el estudio preliminar, las mezcla fueron también ensayas después de 4 horas (T=4 horas) de almacenamiento a condiciones de laboratorio ambiente (aproximadamente 20°C). En todos los puntos de tiempo, los ensayos conducidos incluyeron apariencia visual y descripción, USP <788> / Ph. Eur. Capítulo 2.9.19 Materia Particulada (Conteos de Partículas de oscurecimiento de luz), y potencia química HPLC para Piperacilina y Tazobactam. En los estudios, se determinó mediante inspección visual que todas las mezclas ensayadas eran claras y estaban libres de partículas. Todos los conteos de partículas, estuvieron bien bajo los criterios de aceptación del USP/Ph. Eur. de no más de 6000 partículas >10 µm y no más de 600 partículas >25 µm. De manera similar, todos los datos de potencia química HPLC cumplieron los criterios de aceptación de no menos de 90% de la concentración inicial. Los datos en estos estudios demostraron que los productos de piperacilina-tazobactam que contienen un ácido aminocarboxílico y un amortiguador son una mezcla compatible con la solución de Ringer lactada ensayada durante hasta 24 horas cuando se almacenan a temperatura ambiente, que las diluciones de mezcla pueden ser preparadas con producto reconstituido almacenado a acondiciones refrigeradas (2 a 8°C) en el frasco por hasta 48 horas, y la reconstitución de los productos de piperacilina-tazobactam que contienen un ácido aminocarboxílico y una forma de dosis liofilizada de amortiguador con varios diluyentes preservados no tuvieron impacto en la compatibilidad y estabilidad de la mezcla subsecuente preparada con solución salina.
Estudio del Ringer Lactado Las concentraciones altas y bajas de los productos de piperacilina-tazobactam que contienen un ácido aminocarboxílico y un amortiguador fueron preparadas como mezclas en diluyente de Ringer Lactado. Se determinó la compatibilidad hasta 24 horas de almacenamiento a temperatura ambiente de los productos de piperacilina-tazobactam que contienen un ácido aminocarboxílico y un amortiguador en la inyección de Ringer Lactada-USP. Las concentraciones altas y bajas de los productos de piperacilina-tazobactam que contienen un ácido aminocarboxílico y un amortiguador fueron preparadas como mezclas en el diluyente y la inyección de Ringer Lactada, se colocan en una bolsa de 250 mL. Tiempo de Mantenimiento del producto reconstituido antes del estudio de mezcla. En éste estudio, los diluyentes fueron evaluados en cuanto a la compatibilidad con los productos de piperacilina-tazobactam que contienen un ácido aminocarboxílico y un amortiguador y fueron también preparados en las concentraciones de mezcla más alta y más baja. Sin embargo, en éste estudio las mezclas fueron preparadas utilizando producto de droga reconstituido que había sido almacenado durante no menos de 48 horas a condiciones refrigeradas (2 a 8°C) antes de mezclar.
MATERIALES Y MÉTODOS Materiales Las siguientes tandas de productos de frasco de piperacilina-tazobactam que contienen un ácido aminocarboxílico y un amortiguador fueron utilizadas en los estudios de compatibilidad: a. 4.5 g/frasco, Tanda A93374, elaborado por Wyeth, en Sep 8 2004. b. 2.25 g/frasco, Tanda A87605, elaborado por Wyeth, en Jul 6 2004. c. 40.5 g/frasco, Tanda A98715, elaborado por Wyeth, en Sep 17 2004. Los siguientes lotes de diluyentes intravenosos fueron utilizados en uno o más de los estudios de compatibilidad. Inyección de Ringer Lactada, USP, recipientes de 250 mL, Lote J4J577, elaborado por B. Braun, Fecha de Expiración 01/06 Métodos Reconstitución de Frasco y Preparación de Mezcla Cada uno de los productos de piperacilina-tazobactam que contienen un ácido aminocarboxílico y un amortiguador fueron reconstituidos a 5 ml de diluyente por gramo de piperacilina. Las mezclas para los estudios fueron preparadas con diluyente para representar los productos de frasco de piperacilina-tazobactam más bajos y más altos que contienen unas concentraciones de frasco de ácido aminocarboxílico y amortiguador (2.25g y 4.5g, respectivamente). Las concentraciones de la mezcla resultante evaluadas en cada uno de los estudios están tabuladas en las Tablas V-X. Para la Inyección de Ringer Lactada, se utilizó un volumen de 250 mL para preparar tanto la concentración en mezcla más baja como más alta, en razón a que éste es el recipiente de volumen más pequeño disponible. Para la Inyección de Ringer Lactada-USP, las concentraciones bajas y altas se prepararon con base en las concentraciones de frasco de piperacilina-tazobactam más bajas y más altas (respectivamente) disueltas en 250 mL de éste diluyente. Procedimiento de Ensayo de Mezcla En el Estudio Preliminar de Ringer Lactado, las muestras de cada uno de los productos de frasco de piperacilina-tazobactam que contienen un ácido aminocarboxílico y una concentración de amortiguador fueron ensayadas inmediatamente (T=0 horas) después de ser mezcladas en el diluyente. El resto de las muestras fueron almacenadas a condiciones ambiente de laboratorio (aproximadamente 20°C) y ensayadas a las 4 horas (T=4 horas) y 24 horas (T=24 horas). Métodos de Ensayo Analítico Los siguientes métodos de ensayo fueron utilizados para analizar las muestras en éstos estudios de compatibilidad: Ensayo HPLC para Piperacilina y Tazobactam Observación Visual de la Apariencia y Descripción USP <788>/Ph. Eur. Capítulo 2.9.19 Materia en Partícula (Método de oscurecimiento de luz para conteos de partículas sub-visibles) Criterios de Aceptación Todas las mezclas deben ser visualmente claras y cumplir con la especificación USP/Ph. Eur habitual para partículas subvisibles a T=0 hora, T=4 horas (si es aplicable) y T=24 horas. Para el ensayo HPLC, todas las muestras después de T=24 horas no deben ser de menos del 90% de la concentración inicial (T=0 hora) tanto para la piperacilina como el tazobactam.
RESULTADOS El USP <788/Ph. Eur. Capítulo 2.9.19 y los datos de ensayo del HPLC obtenidos para cada diluyente en cada uno de los estudios se suministran en las Tablas V a X. Los criterios de aceptación fueron cumplidos en todos los estudios.
Los conteos de partículas no cambiaron como una función del tiempo en cada solución en la gráfica. Las potencias no fueron cambiadas substancialmente. DISCUSIÓN No se vieron cambios en ninguno de los atributos del producto durante un periodo de 24 horas. Los resultados de estos estudios indican que tienen una estabilidad aceptable. Apariencia y Descripción En todos los cuatro estudios, se determinó mediante inspección visual que las muestras ensayadas eran claras y estaban libres de las partículas. No hubo diferencias observadas en el diluyente con los productos de frasco de piperacilina-tazobactam que contiene un ácido aminocarboxílico y un amortiguador durante un periodo de ensayo de mezcla de 24 horas.
Materia en Partícula Sub-Visible En todos los cuatro estudios, los conteos de partículas sub-visibles fueron aceptables, indicando la no formación significativa de partículas. Todos los conteos de partículas, tanto el T=0 hora, T=4 horas (donde sea aplicable), y T=24 horas estuvieron bien bajo los criterios de aceptación del USP/Ph. Eur. de no más de 6000 partículas > 10 µm y no más de 600 partículas >25µm. No se observaron diferencias en los varios diluyentes con los productos de frasco de piperacilina-tazobactam que contiene un ácido aminocarboxílico y un amortiguador durante el periodo de ensayo de mezcla de 24 horas.
Potencia En los estudios, los datos de potencia química de HPLC para Piperacilina y Tazobactam cumplieron los criterios de aceptación de no menos del 90% de la concentración inicial y permanecieron sin cambio durante el periodo de ensayo de mezcla de 24 horas.
Estabilidad física aceptable (es decir Apariencia y Descripción de las partículas Sub-Visibles) y estabilidad de potencia para las mezclas preparadas en el diluyente de Inyección de Ringer Lactado, USP, cuando son almacenadas a condiciones ambiente (aproximadamente 20°C) durante hasta 24 horas después de la preparación de la mezcla.
Estabilidad física aceptable (es decir Apariencia y Descripción de las partículas Sub-Visibles) y estabilidad de potencia para las mezclas preparadas en este mismo diluyente, pero con un producto reconstituido almacenado a condiciones refrigeradas (2 a 8°C) durante hasta 48 horas. Además, estás mezclas demostraron compatibilidad cuando se almacenaron a condiciones ambiente (aproximadamente 20°C) durante hasta 24 horas después de la preparación de la mezcla. Estabilidad física aceptable (es decir Apariencia y Descripción de las partículas Sub-Visibles) y estabilidad de potencia para piperacilina-tazobactam reconstituido con cada uno de los siguientes diluyentes preservados y luego diluidos adicionalmente en 0.9% de Inyección de Cloruro de Sodio USP. Además, éstas mezclas demostraron compatibilidad cuando se almacenaron a condiciones ambiente (aproximadamente 20°C) durante hasta 24 horas después de la preparación de la mezcla. Los datos también demuestran que el producto es compatible con la Inyección de Ringer Lactada, USP.
Tabla V Tabla VI 1 No más de 6000 2 No más de 600 3 No menos de 90% del inicial Tabla Vil 1 No más de 6000 2 No más de 600 3 No menos de 90% del inicial Tabla VIII 1 No más de 6000 2 No más de 600 3 No menos de 90% del inicial Tabla IX Resultados para el Estudio de Ringer Lactado Europeo del concentrado Refrigerado 1 No más de 6000 2 No más de 600 3 No menos de 90% del inicial Tabla X Resultados del Estudio del Ringer Lactado Europeo 1 Semana Refrigerado 1 No más de 6000 2 No más de 600 3 No menos de 90% del inicial

Claims (22)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende piperacilina, tazobactam, un ácido aminocarboxílico y un amortiguador en un diluyente de lactato de sodio.
2. La composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde el diluyente de lactato de sodio es solución de Ringer lactada.
3. La composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde el diluyente de lactato de sodio es solución de Hartmann.
4. La composición farmacéutica de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde el amortiguador es ácido cítrico o una sal de este.
5. La composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 4, en donde el amortiguador es citrato de sodio.
6. La composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 4 o la reivindicación 5 en la cual el citrato está en el rango de aproximadamente 0.25 mg/ml a aproximadamente 25 mg/ml.
7. La composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 4 o la reivindicación 5 en la cual el citrato está en el rango de aproximadamente 0.6 mg/ml a aproximadamente 15 mg/ml.
8. La composición farmacéutica de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en donde el pH es aproximadamente 6.5.
9. La composición farmacéutica de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el ácido aminocarboxílico es EDTA o una sal de este.
10. La composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 9, en donde la sal de EDTA se selecciona de sal de calcio disodio, sal de dicalcio, sal de diamonio, sal de dipotasio, sal de disodio, sal de tetrasodio, sal de tripotasio, y sal de trisodio.
11. La composición farmacéutica de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el ácido aminocarboxílico se selecciona de ácido dietilenotriaminopentaacético (DTPA), ácido hidroxietilenodiaminotriacético (HEDTA), ácido nitrilotriacético (NTA), ácido O.O'-bis^-aminoeti etilenglicol-N.N.N'.N'-tetraacético (EGTA), y ácido trans-1 ,2-diam¡nociclohexano-N,N,N',N'-tetraacético (CyDTA) o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
12. La composición farmacéutica de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , en la cual el ácido aminocarboxílico está presente en el rango de aproximadamente 0.002 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml.
13. La composición farmacéutica de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , en la cual el ácido aminocarboxílico está presente en el rango de aproximadamente 0.003 a aproximadamente 1 mg/ml.
14. La composición farmacéutica de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde la piperacilina está presente en el rango de aproximadamente 8 mg/ml a aproximadamente 500 mg/ml.
15. La composición farmacéutica de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde la piperacilina está presente en el rango de aproximadamente 12 mg/ml a aproximadamente 300 mg/ml.
16. La composición farmacéutica de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde el tazobactam está presente en el rango de aproximadamente 0.1 mg/ml a aproximadamente 125 mg/ml.
17. La composición farmacéutica de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde el tazobactam está presente en el rango de aproximadamente 1.5 mg/ml a aproximadamente 75 mg/ml.
18. La composición farmacéutica de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, que comprende además un aminoglicósido.
19. La composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 18, en donde el aminoglicósido es amicacina.
20. La composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 18, en donde el aminoglicósido es tobramicina.
21. La composición farmacéutica de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, en la cual el aminoglicósido está presente en el rango de aproximadamente 0.1 mg/ml a aproximadamente 75 mg/ml.
22. Un método para tratar una infección bacteriana y una condición LR en un humano que comprende administrar a dicho humano una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21.
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