MX2007004464A

MX2007004464A - Pirazolobenzodiazepinas disustituidas utiles como inhibidores para cdk2 y angiogenesis, y para el tratamiento de cancer de mama, colon, pulmon y prostata.

Info

Publication number: MX2007004464A
Application number: MX2007004464A
Authority: MX
Inventors: Jin-Jun Liu; Kin-Chun Luk; Zhuming Zhang; Peter Michael Wovkulich; Kshitij Chhabilbhai Thakkar; Giacomo Pizzolato; Yi Ren
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2004-10-13
Filing date: 2005-10-04
Publication date: 2007-05-07
Also published as: DE602005007623D1; EP1802625A1; ES2308551T3; IL182423A0; TWI309652B; BRPI0518152A; CA2582985A1; ZA200702973B; CN101899049A; PT1802625E; WO2006040036A1; AR051326A1; JP2008515939A; EP1802625B1; PL1802625T3; HRP20080429T3; KR100858262B1; KR20070054243A; HK1108284A1; ATE398619T1

Abstract

La presente invencion proporciona compuestos de la formula (ver formula) en la que R1, R2, R3 y R4 tienen los significados definidos en la descripcion. La invencion proporciona tambien sintesis para la obtencion de tales compuestos y composiciones farmaceuticas que los contienen. La invencion proporciona ademas metodos para inhibir quinasas, en particular la CDK2, para inhibir la angiogenesis y para tratar el cancer, en particular el cancer de mama, de colon, de prostata y de pulmon.

Description

PIRAZOLOBENZODIAZEPINAS DISUSTITUIDAS ÚTILES COMO INHIBIDORES PARA CDK2 Y ANGIOGENESIS, Y PARA EL TRATAMIENTO DE CÁNCER DE MAMA, COLON, PULMÓN Y PRÓSTATA Descripción de la invención La presente invención se refiere a pirazolobenzodiazepinas disustituidas que inhiben la angiogénesis y/o la actividad de las quinasas. Estos compuestos son útiles para el tratamiento de tumores cancerosos, en especial el cáncer de mama, de colon, de pulmón o de próstata. La angiogénesis es la generación de nuevos vasos sanguíneos en un tejido o en órgano. En condiciones fisiológicas normales, las personas humanas y los animales experimentan una la angiogénesis únicamente en situaciones muy específicas y excepcionales. Por ejemplo, se observa la angiogénesis normalmente en el caso de curación de una herida, en el desarrollo fetal y embrionario y en la formación del cuerpo lúteo, el endometrio y la placenta. Los vasos sanguíneos capilares se componente de células endoteliales y pericitos, envueltas por la membrana basal. la angiogénesis empieza con la erosión de la membrana basal por acción de las enzimas liberadas por las células endoteliales y los leucocitos. Entonces, las células endoteliales, que forran la el lumen de los vasos sanguíneos, penetran a través de la membrana basal. Los estimulantes angiogénicos inducen No. Ref. : 181210 la migración de las células endoteliales a través de la membrana basal erosionada. Las células migrantes forman un "brote" a partir del vaso sanguíneo original, en el que las células endoteliales experimentan mitosis y proliferan. Los brotes endoteliales se fusionan entre sí para formar bucles capilares, creando un nuevo vaso sanguíneo. La angiogénesis descontrolada es una característica del cáncer. En 1971, el Dr . Judah Folkman propuso que el crecimiento de los tumores depende de la angiogénesis. Véase, p.ej. Folkman, New England Journal of Medicine 285 , 1182-86 (1971) . Según el Dr . Folkman, un tumor solo puede crecer y adquirir un cierto tamaño si existe un crecimiento de vasos sanguíneos adicionales que nutran el tumor. Expresada de la forma más sencilla posible, su propuesta dice que "una vez ha tenido lugar el "agarre" del tumor, cualquier incremento de la población de células tumorales debe ir precedido por un crecimiento de nuevos capilares que converjan hacia el tumor." Se entiende normalmente por "agarre" la fase prevascular del crecimiento tumoral, en la que la población de células tumorales está ocupando un volumen de unos pocos milímetros cúbicos y no excede de unos pocos millones de células, pudiendo ya sobrevivir gracias al sistema microvascular del hospedante. La expansión del volumen tumoral más allá de esta fase requiere la inducción de nuevos vasos sanguíneos capilares. Por ejemplo, la micrometástasis pulmonar de los ratones en fase prevascular temprana sería indetectable, a menos que se dispusiera de una microscopía de alta resolución para examinar las secciones histológicas. Ya en el año 1945, Algire y col., J. Nat. Cáncer Inst., 6 , 73-85 (1945) , pusieron de manifiesto que la velocidad de crecimiento de los tumores implantados en cámaras subcutáneas transparentes en ratones es lenta y lineal antes de la neovascularización, mientras que se convierte en rápida y casi exponencial después de la neovascularización. En 1966, el Dr. Folkman publicó artículos describiendo el crecimiento de tumores en órganos perfusionados aislados, en los que los vasos sanguíneos no proliferan, indicando que se limitan a 1-2 mm3, pero que se expanden con rapidez hasta alcanzar >1000 veces este volumen cuando se trasplantan a ratones y reciben el riego de la neovascularización. Véase, p.ej. Folkman y col., Anals of Surgery 164, 491-502 (1966). El crecimiento tumoral en la córnea avascular progresa lentamente y con velocidad lineal, pero cambia a un crecimiento exponencial después de la neovascularización. Véase, p.ej. Gimbrone, Jr . y col., J. Nat. Cáncer Inst., 52 , 421-27 (1974)). Los tumores suspendidos en el fluido acuoso de la cámara anterior del ojo del conejo permanecen viables, avasculares y con un tamaño limitado a <1 mm3. Una vez se implantan en el lecho vascular del iris, se convierten en neovascularizados y crecen rápidamente, alcanzando en dos semanas un volumen 16.000 mayor que su volumen original. Véase, p.ej. Gimbrone, Jr . y col., J. Exp. Med. 136, 261-76.

Cuando se implantan los tumores en la membrana corioalantoica del embrión de polluelo, crecen lentamente durante la fase avascular de >72 horas, pero su diámetro medio no supera los 0.93 + 0.29 mm. La expansión tumoral rápida tiene lugar en el plazo de 24 horas después del inicio de la neovascularización y, en el día 1 - , los tumores vascularizados alcanzan un diámetro medio de 8.0 + 2.5 mm. Véase, p.ej. Knighton, British J. Cáncer 3_5, 347-56 (1977). Los moldes vasculares de metástasis en el hígado del conejo presentan heterogeneidad de tamaño de metástasis, pero muestran un punto de inflexión relativamente uniforme para el tamaño cuando disponen de vascularización. Los tumores son por lo general avasculares hasta 1 mm de diámetro, pero más allá de este diámetro suelen disponer de neovascularización. Véase, p.ej. Lien y col., Surgery 68, 334-40 (1970). En los ratones transgénicos, que desarrollan carcinomas en las células beta de los ojillos del páncreas, los ojillos hiperplásicos prevasculares tienen un tamaño limitado a <1 mm. Cuando alcanzan una edad de 6-7 semanas, el 4-10% de los ojillos se convierten en neovascularizados y a partir de estos ojillos se forman tumores vascularizados grandes, cuyo tamaño es 1.000 veces mayor que el volumen de los ojillos prevascularizados . Véase, p.ej. Folkman y col., Nature 339 , 58-61 (1989) . Se ha constatado que pueden tratarse los tumores para inhibir la angiogénesis, esto es mejor que inhibir la proliferación de las células tumorales propiamente las. Por ejemplo, Kim y col., Nature 362, 841044 (1993), describe que un anticuerpo específico contra el VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) reduce la densidad microvascular y produce una inhibición "significativa o dramática" del crecimiento de tres tumores humanos que se basan en el VEGF como mediador único de la angiogénesis de los mismos (en ratones sin pelo) . El anticuerpo no inhibe el crecimiento de las células tumorales "in vitro". Además, Hori y col., Cáncer Resp. 5_1, 6180-84 (1991), describe que el anticuerpo monoclonal anti-bFGF produce una inhibición del 70% en el crecimiento de un tumor de ratón, que depende de la secreción de bFGF como su único mediador de la angiogénesis. El anticuerpo no inhibe el crecimiento de las células tumorales "in vitro". Se ha observado también que la inyección intraperitoneal del bFGF facilita el crecimiento de un tumor primario y su metástasis estimulando el crecimiento de las células endoteliales capilares en el tumor. Las células tumorales propiamente las carecen de receptores para el bFGF y el bFGF no es un mitógeno para las células tumorales "in vitro". Véase, p.ej. Gross y col., Proc. Am. Assoc. Cáncer Res. 31, 79 (1990) . Un inhibidor específico de la angiogénesis (AGM-1470) inhibe el crecimiento tumoral y la metástasis "in vivo", pero es menos activo para inhibir la proliferación de las células tumorales "in vitro" . Inhibe la proliferación de células endoteliales vasculares de modo semimáximo en una concentración inferior en 4 logaritmos a la que inhibe la proliferación de células tumorales. Véase, p.ej. Ingber y col., Nature 48, 555-57 (1990). Existen además indicios clínicos indirectos de que el crecimiento tumoral es dependiente de la angiogénesis. Por ejemplo, los retinoblastomas humanos que son metastásicos de los vitreos se desarrollan en forma de espiroides avasculares cuyo tamaño está restringido a <1 mm3 a pesar de que son viables e incorporan timidina-H3 (cuando se extraen de un ojo desnucleado y se analizan "in vitro") . El carcinoma de ovario envía metástasis a la membrana peritoneal en forma de minúsculas semillas blancas avasculares (1-3 mm3). Estos implantes raramente no alcanzan un volumen grande hasta que uno o varios de ellos disponen de neovascularización. La intensidad de la neovascularización en el cáncer de mama (véase, p.ej. Weidner y col., New Eng. J. of Med. 324, 1-8 (1991); Weidner y col., J. Nat. Cáncer Inst. 84, 1875-87 (1992)) y en el cáncer de próstata (Weidner y col., Am. J. Pathol. 143 (2), 401-09 (1993)) guarda una relación muy directa con el riesgo de una metástasis futura. La metástasis a partir de un melanoma cutáneo humano es rara antes de la neovascularización. El inicio de la neovascularización conduce a un regruesamiento de la lesión y a un mayor riesgo de metástasis. Véase, p.ej. Srivastava y col., Am. J. Pathol. 133, 419-23 (1988). En el cáncer de vejiga, el nivel urinario de una proteína angiogénica, el bFGF, es un indicador del estado y de la extensión de la enfermedad más sensible que la citología. Véase, p.ej. Nguyen y col., J. Nat. Cáncer, Inst. 8_5, 241-42 (1993). La angiogénesis se ha asociado con un gran número de tipos diferentes del cáncer, incluidos los tumores sólidos y los tumores de origen sanguíneo. Los tumores sólidos, con los que se ha asociado la angiogénesis, incluyen, pero no se limitan a: rabdomiosarcomas, retinoblastoma, sarcoma de Ewing, neuroblastoma y osteosarcoma. Se ha asociado también la angiogénesis con el cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón y cáncer de colon. Se ha asociado también la angiogénesis con tumores de origen sanguíneo, por ejemplo las leucemias, linfomas, mielomas múltiples y muchas de las diversas enfermedades neoplásicas agudas o crónicas de la médula ósea, en las que tiene lugar una proliferación no restringida de los leucocitos, habitualmente acompañada de anemia, trastornos de coagulación de la sangre y aumento del tamaño de los nodulos linfáticos, del hígado y del bazo. Se cree además que la angiogénesis desempeña un papel importante en las anormalidades de la médula ósea, que dan lugar a la leucemia y a tumores de tipo linfoma y a enfermedades de mieloma múltiple. Una de las enfermedades angiogénicas más frecuentes en la infancia es el hemangioma. Un hemangioma es un tumor compuesto por vasos sanguíneos de formación reciente. En la mayoría de los casos, los tumores son benignos y retroceden sin intervención. En muchos casos graves, los tumores progresan hasta formar cavernas grandes e infiltraciones, creando complicaciones clínicas. Las formas sistémicas de los hemangiomas, las hemangiomatosis, presentan un índice de mortalidad elevado. Existen hemangiomas resistentes a las terapias y que no pueden tratarse con las terapias habituales . Por ello, es evidente que la angiogénesis desempeña un papel importante en la metástasis del cáncer. Si se consigue reprimir o eliminar esta actividad angiogénica, entonces el tumor, aunque esté presente, no crecería. En un estado patológico, la prevención de la angiogénesis podría evitar el daño causado por la invasión del nuevo sistema microvascular . Las terapias dirigidas a controlar los procesos angiogénicos podrían conducir a la supresión o mitigación de estas enfermedades . Se han investigado como agentes terapéuticos diversos grupos de compuestos que inhiben la angiogénesis. Son, por ejemplo, la talidomida y los análogos de talidomida (USP 6,235,756 (The Children's Medical Center Corporation); 6,420,414 (The Children's Medical Center Corporation); 6,476,052 (Celgene Corporation)); las quinolinonas (USP 6,774,237 (Chiron Corporation)); las proteasas de serina y las calicreínas (USP 6,544,947 (EntreMed Inc.)); los análogos y antagonistas del VEGF (USP 6,783,953 (Janssen Pharmaceutica N.V.); 6,777,534 (Children's Medical Center Corporation)); los péptidos y proteínas que fijan la Angiostatin™ o Endostatin™ (USP 6,201,104 (EntreMed Inc.)); los polipéptidos similares a la catepsina V (USP 6,783,969 (Nuvelo Inc.)); otros péptidos antiangiogénicos (USP 6,774,211 (Abbott Laboratories); las 4-anilino-quinazolinas (WO 2002/092578, WO 2002/092577, WO 2002/016352, WO 2001/032651, WO 2000/047212 (Astrazeneca) ) ; las ftalazinas (WO 2004/033042 (Novartis), WO 2003/022282 (Novartis), WO 2002/012227 (Astrazeneca), WO 2001/010859 (Bayer), WO 98/35958 (Novartis)); los isotiazoles (WO 99/62890 (Pfizer)); y las indolinonas (WO 2001/037820, WO 2000/008202, WO 98/50356, WO 96/40116 (Sugen Inc.)). Diversos artículos de revisión describen el uso de inhibidores de la angiogénesis como agentes terapéuticos. Entre estos artículos se incluyen los de Mazitschek y col., Current Opinión in Chemical Biology 8(4), 432-441 (2004); Underiner y col., Current Medicinal Chemistry 11(6): 731-745 (2004); Manley y col., Biochimica et Biophysica Acta 1697 (1-2), 17-27 (2004); Alessi y col., Biochimica et Biophysica Acta, 1654(1) , 39-49 (2004); Tortora y col., Current Pharmaceutical Design, 10(1), 11-26 (2004). La proliferación celular descontrolada es otra característica del cáncer. Las células tumorales cancerosas provocan normalmente algún tipo de daño en los genes que regulan directa o indirectamente el ciclo de la división celular . Las quinasas dependientes de la ciclina (CDK) son enzimas que son críticas en el control del ciclo celular. Véase, p.ej. Coleman y col., Annual Reports in Medicinal Chemistry 32- 171-179 (1997) . Estas enzimas regulan las transiciones entre las diferentes fases del ciclo celular, por ejemplo la progresión de la fase Gi a la fase S (el período de síntesis activa del DNA) o la progresión de la fase G a la fase M, en la que tiene lugar una mitosis y una división celular activa. Véase, p.ej. los artículos dedicados a esta tema que aparecieron en Science 274 , 1643-1677 (6 de diciembre de 1996) . Las CDK se componen de una subunidad catalítica de CDK y de una subunidad ciclina reguladora. La subunidad ciclina es el regulador clave de la actividad de las CDK, cada CDK interacciona con un subgrupo específico de ciclinas: p.ej. la ciclina A (CDKl, CDK2 ) . Los diferentes pares de quinasa/ciclina regulan la progresión a través de estadios específicos del ciclo celular. Véase, p.ej. Coleman, lugar citado. Las aberraciones del sistema de control del ciclo celular están implicadas en el crecimiento descontrolado de las células cancerosas. Véase, p.ej. Kamb, Trends in Genetics 11, 136-140 (1995); y Coleman, lugar citado. Se han observado además cambios en la expresión de o en las CDK que codifican genes o en sus reguladores en un gran número de tumores . Véase, p.ej. Webster, Exp. Opin. Invest. Drugs 1_, 865-887 (1998) y las referencias que se citan en este artículo. Existe, por tanto, un amplio de cuerpo de bibliografía técnica que valida el uso de compuestos que inhiben las CDK en su condición de agentes terapéuticos antiproliferantes. Véase p.ej. la patente U.S. n2 5,621,082; EP 0 666 270 A2 ; WO 97/16447; y las referencias citadas en Coleman, lugar citado, en particular la referencia ns 10. Por ello es deseable identificar los inhibidores químicos de la actividad de la quinasa CDK. Es deseable, en particular, identificar los compuestos de moléculas pequeñas que puedan sintetizarse con facilidad y sean eficaces para inhibir una o varias CDK o complejos de CDK/ciclina, para tratar uno o varios tipos de tumores. Se han estudiado y siguen investigándose diversos grupos de compuestos que inhiben las quinasas dependientes de la ciclina en calidad de agentes terapéuticos. Son, por ejemplo, los análogos de flavopiridol (USP 5,733,920 (Mitotix) ; WO 98/1344 (Bristol-Myers Squibb); WO 97/42949 (Bristol-Meyers Squibb)); los derivados de purina (WO 98/05335 (CV Therapeutics); WO 97/20842 (CNRS) ) ; las acridonas y las benzotiadiazinas (WO 98/49146 A2 (US Dept . of Health and Human Services)); y los antisentidos (USP 5,821,234 (Stanford University) ) . Se han descrito además ciertas dihidropirazolobenzodiazepinas N,N-sustituidas en un artículo dedicado a los compuestos que actúan sobre el SNC. Véase, M. A. Berghot, Arch. Pharm. 325, 285-289 (1992) . Continúa habiendo demanda de compuestos de moléculas pequeñas, de síntesis fácil, para el tratamiento de uno o varios tipos de tumores, en particular a través de la regulación de la angiogénesis y/o de las CDK. La presente invención se refiere a nuevas pirazolobenzodiazepinas 7 , 8-disustituidas y a sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. Los compuestos de la invención son inhibidores de la angiogénesis y/o de las quinasas, por ejemplo de las quinasas dependientes de ciclina (CDK), en particular de la CDK2. Estos compuestos y las sales y esteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos son agentes antiproliferantes útiles para el tratamiento o control de los trastornos de proliferación celular, en particular del cáncer. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contiene tales compuestos y a métodos para el tratamiento y/o prevención del cáncer, en particular para el tratamiento o control de tumores sólidos. Los compuestos de la invención son útiles en especial para el tratamiento o control de tumores de mama, de colon, de pulmón o de próstata. La invención se refiere además a nuevos productos intermedios útiles para la obtención de las pirazolobenzodiazepinas 7 , 8-disustituidas, por ejemplo las de la fórmula IV descrita a continuación. La presente invención proporciona en particular compuestos de la fórmula IV IV en la que R1 es alquilo, alcoxi, halógeno, COOH, COO-alquilo, CN, C(0)N(R6)2 u (OCH2CH2)nOCH3; R2 es alquilo, halógeno, alquilo sustituido por halógeno, OH, alcoxi, alcoxi sustituido por halógeno, fenilo, 0(CH2)n" C N N(R6)2, (OCH2CH2)nOCH3, O (CH2) mNR7Rß o C N es un heterociclo de 6 miembros opcionalmente sustituido por alquilo o C(0)OR ; o bien R1 y R2 juntos forman un anillo heterocíclico de 5 miembros; R3 es hidrógeno o alquilo; R4 es hidrógeno, halógeno, CN, N02, alquilo o alcoxi; cada R6 con independencia de su aparición es hidrógeno o alquilo; R7 y R8 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 6 miembros que está opcionalmente sustituido por alquilo; cada n con independencia de su aparición es 1, 2 ó 3; y m es 2 , 3 ó 4 ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. La presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen uno o varios de los compuestos ya descritos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los métodos para la fabricación de estas composiciones forman también parte de la invención. La presente invención se refiere también a métodos para la utilización de los compuestos de la invención. Los compuestos de la invención son inhibidores de la angiogénesis y/o de las quinasas. La invención se refiere, pues, a un método para la inhibición de la angiogénesis. La invención se refiere además a un método para la inhibición de las quinasas. La invención se refiere también a un método para el tratamiento del cáncer, en especial los cánceres de mama, de colon, de pulmón o de próstata mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula IV o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente que tenga cáncer. En un aspecto, la presente invención proporciona 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-3-meti1-pirazolo [3,4-b] [1, 4] benzodiazepinas 7 , 8-disustituidas y composiciones farmacéuticas que las contienen. En un segundo aspecto, la presente invención proporciona métodos para la síntesis de los compuestos de la presente invención y de productos intermedios valiosos para utilizar en la síntesis. Los compuestos de la presente invención son inhibidores de la angiogénesis. Por lo tanto, en un tercer aspecto, la presente invención proporciona un método para inhibir la angiogénesis, que consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. Los compuestos de la presente invención son además inhibidores de quinasas, por ejemplo de la CDK2. Por consiguiente, en un cuarto aspecto, la invención proporciona un método para inhibir la actividad de las quinasas, que consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. En un quinto aspecto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento o control del cáncer que consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. En particular, la invención proporciona métodos para el tratamiento del cáncer de mama, de próstata, de colon o de pulmón. Tal como se emplean en esta descripción, los términos siguientes tendrán las definiciones que se indican. Las definiciones siguientes se aplican con independencia de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación. Cabe señalar que, tal como se emplean en la descripción y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "una", "el" o "la" abarcan también las formas plurales, a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. "Alquilo" significa un hidrocarburo alifático saturado, de cadena lineal o ramificada, sustituido o sin sustituir, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, con preferencia de 1 a 4. Los grupos alquilo típicos incluyen al metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, 2-butilo, pentilo, hexilo y similares. "Alcoxi" significa un grupo hidrocarburo hidroxilado de cadena lineal o ramificada, en el que la porción "alquilo" es un grupo alquilo ya definido antes y el grupo está unido a la molécula mediante un átomo de oxígeno. Los grupos alcoxi típicos incluyen al metoxi, etoxi, propiloxi, i-propiloxi, n-butiloxi, 2-butiloxi, tert-butiloxi , n-pentiloxi, n-hexiloxi y similares. "Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Los halógenos preferidos son el flúor y el cloro. "Heteroátomo" significa un átomo elegido entre N o y S.

"Heterociclo de 6 miembros" significa un grupo hidrocarburo no aromático, total o parcialmente saturado, de 6 miembros, de contiene de uno a tres heteroátomos, de los cuales por lo menos uno es nitrógeno. Los ejemplos de heterociclos de 6 miembros incluyen la piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina y similares. "Anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros" significa un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos. Los ejemplos de anillos carbocíclicos incluyen al pentilo, hexilo y similares. Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen a los dioxanos, dioxolanos, pirrolidinas, imidazolidinas y similares. "IC50" significa la concentración de una pirazolobenzodiazepina concreta que se requiere para inhibir en un 50% la actividad específica medida [la IC50 puede determinarse, entre otros, del modo descrito en el siguiente ejemplo A] . "IC90" significa la concentración de una pirazolobenzodiazepina concreta que se requiere para inhibir en un 90% la actividad específica medida.

"Farmacéuticamente aceptable", por ejemplo vehículo, excipiente, etc. farmacéuticamente aceptable significa que es farmacológicamente aceptable y sustancialmente no tóxico para el sujeto al que se administra un compuesto concreto. "Sal farmacéuticamente aceptable" significa las sales convencionales de adición de ácido o de adición de base, que conservan la eficacia y las propiedades biológicas de los compuestos de la fórmula IV y se forman partiendo de ácidos inorgánicos u orgánicos idóneos no tóxicos y de bases inorgánicas u orgánicas. Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico y las derivadas de ácidos orgánicos, tales como el ácido p-toluenosulfónico, el ácido salicílico, el ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico y similares. Los ejemplos de sales de adición de base incluyen las derivadas de hidróxidos de amonio, potasio, sodio y amonio cuaternario, por ejemplo, el hidróxido de tetrametilamonio . "Fenilo" significa un grupo funcional que es un anillo bencénico al que se ha quitado un átomo de hidrógeno. Los grupos fenilo de la presente invención pueden estar sin sustituir o sustituidos, por ejemplo, por alquilo, alcoxi, halógeno, CN, N(R6)2, N02, etc. "Sustituido", por ejemplo en alquilo sustituido, significa que la sustitución puede tener lugar en una o en varias posiciones y, a menos que se indique lo contrario, que los sustituyentes de cada lugar de sustitución se eligen con independencia entre las opciones especificadas. "Cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de por lo menos un compuesto de la fórmula IV o de una sal, un éster o un metabolito farmacéuticamente aceptables, que inhibe de modo significativo la proliferación de una célula tumoral, incluidas las líneas de células tumorales humanas o que inhibe de modo significativo la angiogénesis de vasos sanguíneos que abastecen al tumor o a su metástasis. La presente invención proporciona compuestos de la fórmula IV IV en la que R1 es alquilo, alcoxi, halógeno, COOOH, COO-alquilo, CN, C(0)N(R6)2 u (OCH2CH2) n0CH3 ; R2 es alquilo, halógeno, alquilo sustituido por halógeno, OH, alcoxi, alcoxi sustituido por halógeno, fenilo, 6 7 8 0(CH2)n— C N N (R 6 ) 2 , (OCH2CH2 ) nOCH3 , O tCHa J aNR o Vn ^ C N v— , es un heterociclo de 6 miembros opcionalmente sustituido por alquilo o C(0)OR6; o R1 y R2 juntos forman un anillo heterocíclico de 5 miembros ; R3 es hidrógeno o alquilo; R4 es hidrógeno, halógeno, CN, N02, alquilo o alcoxi; cada R6 con independencia de su aparición es hidrógeno o alquilo; R7 y R8 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo o bien R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 6 miembros que está opcionalmente sustituido por alquilo; cada n con independencia de su aparición es 1, 2 ó 3; y m es 2, 3 ó 4; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad, la invención proporciona OCH^—C N compuestos de la fórmula IV en la que R2 es Dentro de esta modalidad, los compuestos preferidos incluyen aquellos, en los que R1 es halógeno o ciano. En otra modalidad, la invención proporciona compuestos de la fórmula IV, en la que R2 es 0 (CH2)mNR7R8. En tales compuestos, R7 y R8 con independencia entre sí pueden ser hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un heterociclo de 6 miembros. Por ejemplo, NR7R8 puede formar un anillo de morfolina o de piperazina. Dentro de esta modalidad, los compuestos preferidos son aquellos, en los que R7 y R8 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 6 miembros y R1 es halógeno o ciano. Los ejemplos de tales compuestos incluyen: 5- (2-clorofenil)-l,2-dihidro-7-fluor-8- (3-(4-morfolinil) propoxi) ) -3-metil-pirazolo [3,4-b] [1, 4] benzodiazepina; 7-bromo-5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-8- (3- (4-morfolinil) propoxi ) ) -3-metil-pirazolo [3,4-b] [1, 4] benzodiazepina; 5- (2-clorofenil)-7-ciano-l,2-dihidro-8-(3- (4-morfolinil) propoxi) ) -3-metil-pirazolo [3,4-b] [1, 4] benzodiazepina; y 5- (2-clorofenil) -7-ciano-l, 2-dihidro-8- (2- (4-metil-l-piperazinil) etoxi) -3-metil-pirazolo [3,4-b] [1, 4] benzodiazepina. Son también preferidos los compuestos, en los que R7 y R8 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo y R1 es halógeno o ciano. Un ejemplo de este tipo de compuestos es la 5- (2-clorofenil) -7-ciano-l, 2-dihidro-8- (2- (2-metoxietil)metilamino) -etoxi) -3-metil-pirazolo [3, 4-b] [1, 4] benzodiazepina. En otra modalidad, la invención proporciona compuestos de la fórmula IV, en la que R2 es N(R6) en el que cada R6 con independencia de su aparición es hidrógeno o alquilo. Dentro de esta modalidad son preferidos los compuestos en los que R1 es halógeno o un grupo ciano, por ejemplo, el compuesto 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-7-fluor-8-N,N-dimetilamino-3-metil-pirazolo [3 , 4-b] benzodiazepina . En otra modalidad, la invención proporciona compuestos de la fórmula IV, en la que R2 es halógeno, alquilo o alquilo sustituido por halógeno. Dentro de esta modalidad, los compuestos preferidos son aquellos, en los que R1 es halógeno, alquilo o alcoxi. Los ejemplos de tales compuestos incluyen: 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-3 , 7 , 8-trimetil-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina ,• 8-cloro-5- (2-clorofenil) -1 , 2-dihidro-7-metoxi-3-metil-pirazolo [3 , 4-b] [1 , 4 ] benzodiazepina; 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-8-fluor-7-metoxi-3-metil-pirazolo [3 , 4-b] [1 , 4] benzodiazepina; 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-7-metoxi-3-metil-8-trifluormetil-pirazolo [3 , 4-b] [1 , 4] benzodiazepina; y 8-cloro-5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-3 , 7-dimetil-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina. En otra modalidad, la invención proporciona compuestos de la fórmula IV, en la que R2 es hidroxi, alcoxi o alcoxi sustituido por halógeno. Los compuestos preferidos dentro de esta modalidad son aquellos, en los que R1 es alquilo, ciano, NH2C(0) u 0(CH2)nOCH3. Los ejemplos de tales compuestos incluyen: 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-8-metoxi-7-metoxietoxi-3-metil-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina; 5- (2-clorofenil) -7-ciano-l, 2-dihidro-8-metoxi-3-metil-pirazolo [3 , 4-b] [1 , 4] benzodiazepina; y 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-3 , 7-dimetil-8-metoxi-pirazolo [3 , 4-b] [1 , 4] benzodiazepina . Los compuestos preferidos dentro de este grupo son aquellos, en los que R1 es halógeno. Los ejemplos de tales compuestos incluyen: 7-cloro-5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-8-metoxi-3-metil-pirazolo [3 , 4-b] [1 , 4] benzodiazepina; 7-bromo-5- (2-clorofenil) -1 , 2-dihidro-8-metoxi-3-meti1-pirazolo[3,4-b] [1,4] benzodiazepina; 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-7-fluor-8-metoxi-3-metil-pirazolo [3 , 4-b] [1 , 4 ] benzodiazepina ; 5- (2-clorofenil) -1 , 2-dihidro-7-fluor-8-etoxi-3-metil-pirazolo [3 , 4-b] [1 , 4] benzodiazepina; y 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-7-fluor-8- (1-metiletoxi) -3-metil-pirazolo [3 , 4-b] [1 , 4] benzodiazepina . Son también preferidos dentro de este grupo aquellos compuestos, en los que R1 es alcoxi. Los ejemplos de tales compuestos incluyen: 5- (2-clorofenil) -1 , 2-dihidro-7 , 8-dimetoxi-3-metil-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina; 1, 2-dihidro-3 , 7-dimetil-8-metoxi-5-fenil-pirazolo [3,4-b] [1, 4] benzodiazepina; 1 , 2-dihidro-7 , 8-dimetoxi-5- (2-metoxifenil) -3-metil-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina; 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-7-metoxi-8- (1-metiletoxi) -3-metil-pirazolo [3 , 4-b] [1 , 4] benzodiazepina; y 5- (2-clorofenil) -1 , 2-dihidro-8-metoxi-7- (1-metiletoxi) -3-metil-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina. En otra modalidad, la invención proporciona compuestos de la fórmula IV, en la que R2 es fenilo. Los compuestos preferidos incluyen aquellos, en los que R1 es alcoxi, por ejemplo, el compuesto 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-7-metoxi- 3-metil-8-fenil-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina . En otra modalidad, la invención proporciona compuestos de la fórmula IV, en la que R2 es (OCH2CH2)nOCH3. Los compuestos preferidos dentro de esta modalidad son aquellos, en los que R1 es halógeno, alcoxi o ciano. Los ejemplos de tales compuestos incluyen: 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-7-metoxi-8-metoxietoxi-3-metil-pirazolo [3, 4-b] [1, 4] benzodiazepina; 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-7-fluor-8-metoxietoxi-3-metil-pirazolo [3, 4-b] [1, 4] benzodiazepina; 5- (2-clorofenil) -7-ciano-1, 2-dihidro-8-metoxietoxi-3-metil-pirazolo [3 , 4-b] [1 , 4] benzodiazepina; y 5- (2-clorofenil) -7-ciano-l, 2-dihidro-8- (2- (2-metoxietoxi) etoxi) -3-metil-pirazolo [3,4-b] [1, 4] benzodiazepina. En otra modalidad, la invención proporciona compuestos de la fórmula IV, en la que R1 y R2 forman, juntos, un anillo dioxolano. Un ejemplo de tal compuesto es la 5- (2-clorofenil) -8, 10-dihidro-7-metil-1, 3-dioxolo [4,5-h]pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina . En otra modalidad, la invención proporciona compuestos de la fórmula IV, en la que R1 es halógeno. Dentro de esta modalidad, los compuestos preferidos son aquellos, en los que R2 es halógeno; hidroxi; N(R6)2; O (CH2) mNR7R8 , p.ej. en el que NR7R8 forma un anillo de morfolina; alcoxi, p.ej. metoxi o etoxi ; o En otra modalidad, la invención proporciona compuestos de la fórmula IV, en la que R1 es (OCH2CH2) nOCH3. Dentro de esta modalidad, los compuestos preferidos son aquellos, en los que R2 es alcoxi . En otra modalidad, la invención proporciona compuestos de la fórmula IV, en la que R1 es NH2C(0) . Dentro de esta modalidad, los compuestos preferidos son aquellos, en los que R2 es alcoxi . En otra modalidad, la invención proporciona compuestos de la fórmula IV, en la que R1 es alquilo. Dentro de esta modalidad, los compuestos preferidos son aquellos, en los que R2 es alcoxi, halógeno, alquilo o alquilo sustituido por halógeno . En otra modalidad, la invención proporciona compuestos de la fórmula IV, en la que R1 es alcoxi . Dentro de esta modalidad, los compuestos preferidos son aquellos, en los que R2 es alcoxi; halógeno, p.ej. cloro; fenilo; u (OCH2CH2) nOCH3, en el que n es 1 ó 2. En otra modalidad, la invención proporciona compuestos de la fórmula IV, en la que R1 es ciano. Dentro de esta modalidad, los compuestos preferidos son aquellos, en los que R2 es hidroxi; alcoxi; 0 (CH2) mNR7R8 , en particular en el que NR7R8 forma un anillo de morfolina; 0(CH2)—C N (OCH2CH2)nOCH3; o ^-^ en el que n es 1 ó 2 y m es 2. En otra modalidad, la invención proporciona compuestos de la fórmula IV, en la que R3 es hidrógeno, es decir, compuestos de la fórmula XXII. Los ejemplos de tales compuestos incluyen: 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-7-flúor-8-metoxi-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina; 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-8-metoxi-7-metil-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina; y 5- (2-clorofenil) -1 , 2-dihidro-7-ciano-8-metoxi-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina. En otra modalidad más, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula IV ya definida antes, en la que: R4 es orto-cloro; y R1, R2 y R3 tienen los significados definidos anteriormente . En otra modalidad más, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula IV ya definida antes, en la que: R3 es metilo; R4 es orto-cloro; y R1 y R2 tienen los significados definidos anteriormente. En otra modalidad más, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula IV ya definida antes, en la que: R1 es halógeno o -CN R3 es metilo; R4 es orto-cloro; y R2 tiene el significado definido anteriormente.

La presente invención proporciona métodos para la síntesis de pirazolobenzodiazepinas disustituidas. Los procesos idóneos para la síntesis de los compuestos de la invención son describen en los ejemplos. En general, los coppuestos de la invención pueden obtenerse con arreglo a los esquemas de síntesis que se presentan a continuación.

Los siguientes esquemas de síntesis proporcionan dos métodos generales para la obtención de coppuestos de la invención, es decir, de compuestos de la fórmula IV. En el método A, ilustrado en los esquemas 1 y 2, se convierte una benzodiazepina de la fórmula I en un coppuesto de la fórmula IV.

IV Esquema de reacción 1 En el método del esquema de reacción 1 se convierte la lactama I en la correspondiente tiolactama II con arreglo a procedimientos ya conocidos de la técnica (WO 2000/064900; Scheibye, S. y col., Bulletin des Sociétés Chimiques Belges, 87, 229-38 (1978); Jesberger, M. y col., Synthesis, 1929-1958 (2003)). Se hace reaccionar la tiolactama II con el dimetil-acetal de la N,N-dimetil-acetamida, con preferencia a una temperatura elevada, por ejemplo, entre 60 y 130°C, para formar el producto intermedio III, que por reacción con la hidrazina forma el derivado pirazol IV.

VI IV Esquema de reacción 2 En el método del esquema de reacción 2, que es una variación del esquema de reacción 1, se convierte la lactama I en el éter de 0-metilo V, ya sea por métodos conocidos de la técnica (Walser, A.; y col., Chemistry of Heterocyclic Compounds, Chichester, Gran Bretaña, vol. 50, 431-543 (1991); Walser, A.; y col., Chemistry of Heterocyclic Compounds, Chichester, Gran Bretaña, vol. 5_0, 545-629 (1991); Walser, A.; y col., Chemistry of Heterocyclic Compounds, Chichester, Gran Bretaña, vol. 50, 631-848 (1991); Walser, A.; y col., Chemistry of Heterocyclic Compounds, Chichester, Gran Bretaña, vol. 50, 849-946 (1991); Archer, G. A.; y col., Chemical Reviews 68, 747-84 (1968); Sternbach, L. H. y col., Journal of Organic Chemistry 27, 3788-96 (1962); patente U.S. 3,681,341), ya sea por reacción con oxicloruro de fósforo y posterior reacción con metóxido sódico. Por reacción del éter V con dimetil-acetal de la N,N-dimetil-acetamida se obtiene el producto intermedio VI, que por reacción con la hidrazina forma el derivado pirazol IV. Los métodos para la obtención de los compuestos de la fórmula I son ya bien conocidos por la bibliografía técnica de la benzodiazepina (Walser, A.; y col., Chemistry of Heterocyclic Compounds, Chichester, Gran Bretaña, vol. 50: 431-543 (1991); Walser, A.; y col., Chemistry of Heterocyclic Compounds, Chichester, Gran Bretaña, vol. 50, 545-629 (1991); Walser, A.; y col., Chemistry of Heterocyclic Compounds, Chichester, Gran Bretaña, vol. 50, 631-848 (1991); Walser, A.; y col., Chemistry of Heterocyclic Compounds, Chichester, Gran Bretaña, vol. 5_0, 849-946 (1991) ; Archer, G. A.; y col., Chemical Reviews, 6_8, 747-84 (1968); Sternbach, L. H. y col., Journal of Organic Chemistry, 27, 3788-96 (1962)) .

Esquema de reacción 3 Para aquellos ejemplos de compuestos de la fórmula I, cuyo modelo de sustitución no se haya descrito previamente, la obtención se rige por el método descrito en el esquema de reacción 3, en el que por condensación de un derivado de anilina VII con un aldehido VIII en presencia de un ácido de Lewis, con arreglo al método descrito por Toyoda, T. y col., Tetrahedron Letters 2_1, 173-6 (1980) , se genera un aminoalcohol IX.

Los coppuestos de la fórmula VIII son productos comerciales. Los coppuestos de la fórmula VIII son productos comerciales o son compuestos conocidos que se preparan partiendo de materiales comerciales por procedimientos ya conocidos de la técnica. Los coppuestos de la fórmula VII, exceptuados los coppuestos de las fórmulas Vllgg, Vllkk, VIIü y VIIjj, son productos comerciales. Los coppuestos de las fórmulas Vllgg y VEIkk pueden obtenerse, por ejepplo, por el método descrito en FR1573745. Los coppuestos VIIü y VIIjj se obtienen con arreglo al siguiente método, que se describe con ocasión del compuesto Vllii. Se agita vigorosamente una mezcla de 7.34 g (0.0347 moles) de l-metoxi-4-nitro-2-isopropoxibenceno y 15 g de níquel Raney en 80 ml de tetrahidrofurano-etanol (1:1) con una presión de hidrógeno de 50 psi durante 4 horas. Después se filtra la mezcla a través de Celite y se concentra a presión reducida, obteniéndose 4.57 g de la 3-metoxi-4-isopropoxianilina, se que epplea directamente en el paso siguiente. El coppuesto VIIjj puede obtenerse de modo similar partiendo del 2-metoxi-4-nitro-l-isopropoxibenceno, que puede obtenerse partiendo de materiales comerciales aplicando el procedimiento de Castello y col., Tetrahedron Letters 26, 2489-92 (1985) . La oxidación del corrpuesto IX para obtener la correspondiente amino-cetona X puede efectuarse por métodos ya conocidos de la técnica (véase, p.ej. las referencias de Walser mencionadas antes; Sugasawa, T.; y col., Journal of Heterocyclic Chemistry, 16(3), 445-8 (1979); y Leroux, F. y col., Journal of Organic Chemistry, 68, 4693-4699 (2003)). La derivatización de X con un equivalente de glicina se lleva a cabo por reacción del coppuesto X con bromuro de bromoacetilo y posterior reacción ya sea con amoníaco para obtener el cortpuesto XII, ya sea con azida sódica y posterior reducción a amina para obtener el compuesto XII, que seguidamente se somete a ciclación para obtener la lactama I (véase, p.ej. las referencias de Walser mencionadas antes) .

IV Esquema de reacción 4 Como alternativa, los derivados pirazol de la fórmula IV pueden obtenerse por el B del esquema de reacción 4. Se hace reaccionar el producto intermedio X con el derivado amino-cloro-pirazol XIII para formar el compuesto intermedio XXV. La eliminación del grupo alilo de XIV se realiza por el método general de Taniguchi, T. y col., Tetrahedron Letters 39, 4679-4682 (1998) , en el que el producto intermedio XIV reacciona con hidruro de diisobutilaluminio y un catalizador de níquel para obtener el derivado pirazol IV. El derivado amino-cloro-pirazol XIII se obtiene según los métodos de los esquemas de reacción 5 y 6.

XV XVI XVII XVlll Xlll Esquema de reacción 5 xix xx xiii Esquema de reacción 6 En el esquema de reacción 5 se hace reaccionar el 2-ciano-3-etoxi-2-butenoato de etilo con la 2-propenil-hidrazina para obtener el producto intermedio pirazol XV. Puede obtenerse el 2-ciano-3-etoxi-2-butenoato de etilo partiendo de materiales comerciales por el método descrito en la patente U.S. n2 2,824,121. Se convierte el aminoéster XV en el correspondiente derivado clorado XVI por diazotación y reacción con un cloruro en presencia de sales de cobre. Por hidrólisis del éster en condiciones básicas se obtiene el producto intermedio ácido pirazol XVII. Se hace reaccionar el ácido XVII con cloroformiato de metilo y después con una azida para obtener el producto intermedio carbonil-azida de pirazol XVIII, que por calentamiento y purificación proporciona el derivado amino-cloro-pirazol XIII. Como alternativa, el derivado amino-cloro-pirazol XIII puede obtenerse por alilación del nitropirazol XIX (formándose el compuesto XX) y posterior reducción del grupo nitro a amino (esquema de reacción 6) . Las sustituciones adicionales de R1 y R2 pueden obtenerse cuando R1 o R2 es un grupo funcional que puede sufrir una transformación ulterior. Por ejemplo, en los casos en los que R1 y R2 son flúor, es posible la monosustitución por reacción de un alcohol o amina en presencia de una base. Estas reacciones se ilustran en los esquemas de reacción 7, 8 y 9.

Esquema de reacción 7 Puede recurrirse a esta reacción para convertir los compuestos del tipo (2-amino-4 , 5-difluorfenil) - (2-clorofenil) -metanona (Xmm) en compuestos de tipo (2-amino-5-fluor-4-metoxifenil) - (2-clorofenil) -metanona (Xa) y (2-amino-5-fluor-4- (3- (4-morfolinil) propoxi) fenil) - (2-clorofenil) -metanona (Xi) .

Esquema de reacción 8 Puede recurrirse a esta reacción para convertir compuestos del tipo 5- (2-clorofenil) -7, 8-difluor-1, 3-dihidro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-ona (I m) en compuestos del tipo 5- (2-clorofenil) -1, 3-dihidro-7-fluor-8-metoxi-2H-l , 4-benzodiazepin-2-ona (la) y 5- (2-clorofenil) -7-ciano-l, 3-dihidro-8-metoxi-2H-l, 4-benzodiazepin-2-ona (Ib).

Esquema de reacción 9 Puede recurrirse a esta reacción para convertir compuestos del tipo 5- (2-clorofenil) -1, 3-dihidro-7 , 8-difluor-2H-1, 4-benzodiazepina-2-tiona (Ilmm) en compuestos del tipo 5- (2-clorofenil) -1, 3-dihidro-7-fluor-8-metoxi-2H-l , 4-benzodiazepina-2-tiona (lia), 5- (2-clorofenil) -1 , 3-dihidro-7-fluor-8-metoxietoxi-2H-l , 4-benzodiazepina-2-tiona (Ilf), 5-(2-clorofenil) -1, 3-dihidro-8-etoxi-7-fluor-2H-l, 4-benzodiazepina-2-tiona (Ilg) y 5- (2-clorofenil) -1, 3-dihidro-7-fluor-8- (1-metiletoxi) -2H-1, 4-benzodiazepina-2-tiona (Ilh) . En los compuestos, en los que R2 es un grupo metoxi, el producto intermedio podrá desmetilarse para obtener el correspondiente derivado hidroxi, que puede alquilarse a continuación. Esto se describe en el esquema de reacción 10.

Esquema de reacción 10 Puede aplicarse esta reacción, por ejepplo, para convertir compuestos del tipo 7-bromo-5-(2-clorofenil)-l,3-dihidro-8-metoxi-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (Id) en coppuestos del tipo 7-brsmo-5- (2-clorofenil) -1, 3-dihidro-8- (3- (4-morfolinil)propoxi) ) -2H-1, 4-benzodiazepin-2-ona (Ij), 7-bromo-5- (2-clorofenil) -1, 3-dihidro-8-metoxietoxi-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (Inn), 7-bromo-5- (2-clorofenil) -1, 3-dihidro-8- (2- (2-metoxietoxi) etoxi) -2H-1, 4-benzodiazepin-2-ona (loo) y 7-bromo-5- (2-clorofenil) -1, 3-dihidro-8-hidroxi-2H-l, 4-benzodiazepin-2-ona (Ipp) . Puede recurrirse también a esta reacción para convertir un coppuesto de la fórmula 5- (2-clorofenil) -7-ciano-l, 3-dihidro-8-metoxi-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (Ib) en compuestos del tipo 5- (2-clorofenil) -7-ciano-l, 3-dihidro-8- (3- (4-morfolinil)propoxi) ) -2H-1, 4-benzodiazepin-2-ona (Ik) , 5- (2-clorofenil) -7-ciano-l, 3-dihidro-8- (2- ( (2-metoxietil) etilamino) -etoxi) -2H-1, 4-benzodiazepin-2-ona (Iv) , 5- (2-clorofenil) -7-ciano-l, 3-dihidro-8-hidroxi-2H-l, 4-benzodiazepin-2-ona Iqq) , 5- (2-clorofenil)-7-ciano-l, 3-dihidro-8- (l-t-butoxicarbonil-4-piperidinil) etoxi-2H-l, 4-benzodiazepin-2-ona (Irr) y 8- (2-cloroetoxi) -5- (2-clorofenil) -7-ciano-l, 3-dihidro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-ona (Iss) .

Los coppuestos de la fórmula IV, en la que R1 es CN o C(0)N(R6)2 pueden convertirse en coppuestos en los que R1 es COOH o COO-alquilo mediante métodos ya conocidos de la técnica, por ejepplo, los descritos en la patente U.S. 6,440,959. Para aquellos compuestos de la fórmula IV, en la que R3 es H (coppuestos de la fórmula XXII) , los compuestos pueden obtenerse con arreglo al método general descrito en el esquema de reacción 11.

XXII Esquema de reacción 11 Este proceso se ha descrito previamente para aquellos compuestos en los que R2 es H en la patente U.S. de propiedad compartida n2 6,440,959. Se hace reaccionar la tiolactama II con el dietil-acetal de la dimetilformamida para obtener el producto intermedio XXI, que se trata seguidamente con hidrazina para obtener la pirazolobenzodiazepina XXII. Los ejemplos específicos de esta reacción podrán encontrarse en los siguientes ejemplos de 90 a 92, .

Tabla de sustituciones Los compuestos de la fórmula XIV XIV en la que R1 es alquilo, alcoxi, halógeno, COOH, COO-alquilo, CN, C(0)N(R6)2 u (OCH2CH2)nOCH3; R2 es alquilo, halógeno, alquilo sustituido por halógeno, OH, alcoxi, alcoxi sustituido por halógeno, fenilo, N ( R6 ) 2 , ( OCH2CH2 ) nOCH3 , O Í CH^ ^R U C N A es un heterociclo de 6 miembros opcionalmente sustituido por alquilo o C(0)0R6; o R1 y R2 juntos forman un anillo heterocíclico de 5 miembros ; R4 es hidrógeno, halógeno, CN, N02, alquilo o alcoxi; cada R6 con independencia de su aparición es hidrógeno o alquilo; R7 y R8 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 6 miembros que está opcionalmente sustituido por alquilo; cada n con independencia de su aparición es 1, 2 ó 3; y m es 2 , 3 ó 4 son compuestos nuevos, útiles como productos intermedios para la obtención de compuestos de la fórmula IV. En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula XIV. En otra modalidad, la presente invención proporciona los siguientes compuestos concretos de la fórmula XIV: 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-3 , 7 , 8-trimetil-1- (2-propenil) -pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina; 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-7-fluor-8-metoxi-3-metil-l-(2-propeni1) -pirazolo [3 , 4-b] [1,4] benzodiazepina; 5- (2 -clorofenil) -1, 2-dihidro-7 , 8-dimetoxi-3-metil-1- (2-propenil) -pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina; 8-cloro-5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-7-metoxi-3-metil-l-(2-propenil) -pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina; 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-8-metoxi-3 , 7-dimetil-l- (2-propenil) -pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina; 1, 2-dihidro-7, 8-dimetoxi-5- (2-metoxifenil) -3-metil-l- (2-propenil) -pirazolo [3 , 4-b] [1,4] benzodiazepina; 5- (2-clorofenil) -8, 10-dihidro-7-metil-l, 3-dioxolo[4, 5-h] pirazolo [3 , 4-b] [1, 4 ] benzodiazepina; 7-cloro-5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-8-metoxi-3-metil-l- (2-propenil) -pirazolo [3 , 4-b] [1 , 4] benzodiazepina; - (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-8-fluor-7-metoxi-3-metil-1-(2-propeni1) -pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina; 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-7-metoxi-3-metil-l- (2-propenil) -8-trifluormetil-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina; 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-7-metoxi-3-metil-8-fenil-l- (2-propenil) -pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina; 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-7-metoxi-8-metoxietoxi-3-metil-1- (2-propeni1) -pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina; 8-cloro-5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-3 , 7-dimetil-l- (2-propenil) -pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina; 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-7-metoxi-8- (1-metiletoxi) -3-metil-l- (2-propenil) -pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina; 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-8-metoxi-7- (1-metiletoxi) -3-metil-l- (2-propenil) -pirazolo[3 , 4-b] [1 , 4] benzodiazepina; y 5- (2-clorofenil) -1 , 2-dihidro-8-metoxi-7-metoxietoxi-3-metil-1- (2-propenil) -pirazolo [3 , 4-b] [1,4] benzodiazepina . La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que contienen por lo menos un compuesto de la presente invención, p.ej. un compuesto de la fórmula IV o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse por vía oral, por ejemplo, en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Las composiciones pueden administrarse también por vía rectal, por ejemplo, en forma de supositorios o parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones inyectables. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención contienen uno o varios compuestos de la fórmula IV y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las composiciones pueden fabricarse de modo ya conocido en la técnica, por ejemplo, mediante procesos de mezclado, encapsulado, disolución, granulación, emulsionado, recubrimiento, grageado o liofilización. Estas composiciones farmacéuticas pueden formularse con excipientes inorgánicos u orgánicos terapéuticamente inertes. La lactosa, el almidón de maíz o derivados del mismo, el talco, el ácido esteárico o sus sales pueden utilizarse como excipientes para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los excipientes idóneos para las cápsulas de gelatina blanda incluyen a los aceites vegetales, ceras y grasas. En función de la naturaleza de la sustancia activa, por lo general no se requiere el uso de excipientes en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los excipientes idóneos para la fabricación de soluciones y jarabes son el agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido y glucosa. Los excipientes idóneos para las inyecciones son el agua, los alcoholes, polioles, glicerina, aceites vegetales, fosfolípidos y tensioactivos. Los excipientes idóneos para los supositorios son los aceites naturales e hidrogenados, las ceras, las grasas y los polioles semilíquidos . Las composiciones farmacéuticas pueden contener además agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes edulcorantes, agentes colorantes, agentes aromáticos, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de recubrimiento y antioxidantes . Pueden contener además otras sustancias terapéuticamente valiosas, incluidos los ingredientes activos adicionales, distintos a los de la fórmula IV. Tal como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la fórmula IV y sus sales farmacéuticamente aceptables y las composiciones que contienen estos compuestos son útiles para el tratamiento o control de trastornos de proliferación celular, en particular los trastornos oncológicos. Estos compuestos y las formulaciones que contienen los compuestos son útiles en particular para el tratamiento o control de tumores sólidos, por ejemplo, tumores de mama, de próstata, de pulmón o de colon. Una cantidad o dosificación terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula IV puede variar dentro de amplios límites y deberá ajustarse a las peculiaridades concretas de cada caso particular. En general, en el caso de la administración oral o parenteral a humanos adultos que pesen 70 Kg, puede ser idónea una dosificación diaria de 10 mg a 10.000 mg, con preferencia de 200 mg a 1.000 mg, aunque el límite superior podrá rebasarse si se considera indicado. La dosificación diaria puede administrarse en forma de dosis única o dividirse en varias subdosis o, para la administración parenteral, podrá dispensarse en forma de infusión continua. Los ejemplos siguientes se presentan con el fin de facilitar la comprensión de la presente invención, pero en modo alguno se pretende limitar con ellos su alcance. Ejemplos : En general: en los ejemplos, las temperaturas se indican en grados centígrados. En cuanto a los datos de los espectros de masas, los valores se indican en forma de ion MH+/Z obtenidos en modo positivo, electrospray, las mediciones se realizan en un espectrómetro de masas del tipo Micromass Platform II. Cuando se dice que un ejemplo se realiza de modo similar al descrito en otro ejemplo, las condiciones son las mismas que las indicadas en el ejemplo original, excepto que en algunos casos se emplean cantidades distintas de los materiales. Cuando se emplea una cantidad diferentes de un material de partida, los demás ingredientes empleados en el ejemplo en cuestión tendrán una cantidad que guarda la misma proporción con el material de partida que en el ejemplo original . Obtención de productos intermedios aminobenzofenona X (esquema de reacción 3) Ejemplo 1 Obtención de la (2-amino-5-fluor-4-metoxifenil) - (2-clorofenil) -metanona (Xa) Se añade por goteo una solución de 2.0 g (0.0142 moles) de 4-fluor-3-metoxi-anilina en 20 ml de diclorometano a 2.24 g (0.0142 moles) de diclorofenilborano en 20 ml de diclorometano entre -20 y -30°C, después se añaden 3.59 g (0.0355 moles) de trietilamina en 10 ml de diclorometano. Se agita la mezcla durante 30 minutos; a continuación se añade 2.0 g (0.0142 moles) de 2-clorobenzaldehído en 30 ml de diclorometano. Se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Con agitación rápida se añaden a la mezcla reaccionante 100 ml de agua fría, después 150 ml de salmuera. Se separa la capa de diclorometano, se seca con sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. Se agita el residuo (4.5 g, en forma de aceite marrón) a temperatura ambiente durante 1 hora con 10 ml de éter de dietilo y 30 ml de hidróxido sódico 2 M. Se extrae la mezcla reaccionante con acetato de etilo y se seca la fase acetato de etilo con sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida, obteniéndose 3.6 g del correspondiente aminoalcohol IXa (R1 = F, R2 = OCH3, R4 = Cl) , que se utiliza directamente en el paso siguiente . Se disuelve el aminoalcohol (3.6 g) obtenido en la reacción previa en 60 de diclorometano y se agita con 6.09 g (0.071 moles) de dióxido de manganeso. Pasadas cuatro horas se filtra la mezcla y se concentra a presión reducida, obteniéndose 4.2 g de la cetona en bruto (2-amino-5-fluor-4-metoxifenil) - (2-clorofenil) -metanona (Xa), en forma de aceite marrón. Se purifica la cetona en bruto por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos, de este modo se obtienen 2.03 g de la ( 2-amino-5-fluor-4-metoxifenil) - (2-clorofenil) -metanona (Xa). MH+/Z = 280. Ejemplo 2 Obtención de la (2-amino-5-bromo-4-metoxifenil) - (2-clorofenil) -metanona (Xd) Se obtiene la ( 2 -amino- 5-bromo-4-metoxi fenil) - (2-clorofenil) -metanona (Xd) por reacción del 2-clorobenzaldehído con 0, 086 moles de la 4-bromo-3-metoxi-anilina de modo similar al descrito en el ejemplo 1. MH+/Z = 340. Ej emplo 3 Obtención de la ( 2-amino-4 , 5-dimetilfenil ) - ( 2 -clorofenil) -metanona (Xw) Se obtiene la (2-amino-4 , 5-dimetilfenil) - (2-clorofenil) -metanona (Xw) por reacción del 2-clorobenzaldehído con 0.123 moles de la 3 , 4-dimetil-anilina de modo similar al descrito en el ejemplo 1. Ejemplo 4 Obtención de la (2-amino-4, 5-dimetoxifenil) - (2-clorofenil) -metanona (Xx) Se obtiene la (2-amino-4 , 5-dimetoxifenil) - (2-clorofenil) -metanona (Xx) por reacción de 2-clorobenzaldehído con 0.0196 moles de la 3 , 4-dimetoxi-anilina de modo similar al descrito en el ejemplo 1. MH+/Z = 292. Ejemplo 5 Obtención de la (2-amino-4-cloro-5-metoxifenil) - (2-clorofenil) -metanona (Xy) Se obtiene la (2-amino-4-cloro-5-metoxifenil) - (2-clorofenil) -metanona (Xy) por reacción del 2-clorobenzaldehído con 0.019 moles de la 3-cloro-4-metoxi-anilina de modo similar al descrito en el ejemplo 1. MH+/Z = 296. Ejemplo 6 Obtención de la (2-amino-4-metoxi-5-metilfenil) - (2-clorofenil) -metanona (Xz) Se obtiene la (2-amino-4-metoxi-5-metilfenil) - ( 2 -clorof enil ) -metanona (Xz) por reacción del 2-clorobenzaldehído con 0.0226 moles de la 3 -metoxi -4 -metil -añil ina de modo similar al descrito en el ejepplo 1. MH+/Z = 276. Ej emplo 7 Obtención de la ( 2-amino-4 , 5 -dimetoxi fenil ) - ( 2 -metoxifenil) -metanona (Xaa) Se obtiene la (2-amino-4, 5-dimetoxifenil) - (2-metoxifenil) -metanona (Xaa) por reacción del 2-metoxibenzaldehído con 0.0196 moles de la 3 , 4-dimetoxi-anilina de modo similar al descrito en el ejemplo 1. MH+/Z = 288. Ejemplo 8 Obtención de la ( 6-amino-l, 3-benzodioxol-5-il) - (2-clorofenil) -metanona (Xbb) Se obtiene la (6-amino-l,3-benzodioxol-5-il)- (2-clorofenil)-metanona (Xbb) por reacción del 2-clorobenzaldehído con 0.020 moles de la 3,4-metilendioxi-anilina de modo similar al descrito en el ejepplo 1. MH+/Z = 276. Ejemplo 9 Obtención de la (2-amino-5-cloro-4-metoxifenil) - (2-clorofenil) -metanona (Xcc) Se obtiene la (2-amino-5-cloro-4-metoxifenil) - (2-clorofenil) -metanona (Xcc) por reacción del 2-clorobenzaldehído con 0.019 moles de la 3-metoxi-4-cloro-anilina de modo similar al descrito en el ejemplo 1. MH+/Z = 296. Ejemplo 10 Obtención de la (2-amino-4-fluor-5-metoxifenil) - (2-clorofenil) -metanona (Xdd) Se obtiene la (2-amino-4-fluor-5-metoxifenil) - (2-clorofenil) -metanona (Xdd) por reacción del 2-clorobenzaldehído con 0.0223 moles de la 3-fluor-4-metoxi-anilina de modo similar al descrito en el ejemplo 1. MH+/Z = 280. Ejemplo 11 Obtención de la (2-amino-5-metoxi-4-trifluormetilfenil) - (2-clorofenil) -metanona (Xee) Se obtiene la (2-amino-5-metoxi-4-trifluormetilfenil) -(2-clorofenil) -metanona (Xee) por reacción del 2-clorobenzaldehído con 0.0263 moles de la 4-metoxi-3-trifluormetil-anilina de modo similar al descrito en el ejemplo 1. MH+/Z = 330. Ejemplo 12 Obtención de la (2-amino-5-metoxi-4-fenilfenil) - (2-clorofenil) -metanona (Xff) Se obtiene la (2-amino-5-metoxi-4-fenilfenil) - (2-clorofenil) -metanona (Xff) por reacción del 2-clorobenzaldehído con 0.0226 moles de la 4-metoxi-3-fenil-anilina de manera similar a la descrita en el ejemplo 1.

MH+/Z = 338. Ejemplo 13 Obtención de (2-amino-5-metoxi-4- (2-metoxietoxi) fenil) - (2-clorofenil) -metanona (Xgg) Se obtiene la (2-amino-5-metoxi-4- (2-metoxietoxi) fenil) • (2-clorofenil) -metanona (Xgg) por reacción del 2-clorobenzaldehído con 0.0296 moles de la 4-metoxi-3- (2-metoxietoxi) -anilina de modo similar al descrito en el ejemplo 1. MH+/Z = 336. Ejemplo 14 Obtención de la (2-amino-4-cloro-5-metilfenil) - (2-clorofenil) -metanona (Xhh) Se obtiene la (2-amino-4-cloro-5-metilfenil) - (2-clorofenil) -metanona (Xhh) por reacción del 2-clorobenzaldehído con 0.0318 moles de la 3-cloro-4-metil-anilina de modo similar al descrito en el ejemplo 1. MH+/Z = 280. Ejemplo 15 Obtención de (2-amino-5-metoxi-4- (1-metiletoxi) fenil) -(2-clorofenil) -metanona (Xii) Se obtiene la (2-amino-5-metoxi-4- (1-metiletoxi) fenil) -(2-clorofenil) -metanona (Xii) por reacción del 2-clorobenzaldehído con 0.0252 moles de la 3-isopropoxi-4-metoxi-anilina de modo similar al descrito en el ejemplo 1 MH+/Z = 320. Ejemplo 16 Obtención de (2-amino-4-metoxi-5- (1-metiletoxi) fenil) -(2-clorofenil) -metanona (Xjj) Se obtiene la (2-amino-4-metoxi-5- (1-metiletoxi ) fenil) - (2-clorofenil) -metanona (Xjj) por reacción del 2-clorobenzaldehído con 0.0267 moles de la 4-isopropoxi-3-metoxi-anilina de modo similar al descrito en el ejemplo 1 MH+/Z = 320. Ejemplo 17 Obtención de (2-amino-4-metoxi-5- ( 2-metoxietoxi ) fenil) - (2-clorofenil) -metanona (Xkk) Se obtiene la (2-amino-4-metoxi-5- (2-metoxietoxi) fenil) - (2-clorofenil) -metanona (Xkk) por reacción del 2-clorobenzaldehído con 0.0242 moles de la 3-metoxi-4- (2-metoxietoxi) -anilina de modo similar al descrito en el ejemplo 1. MH+/Z = 336. Ejemplo 18 Obtención de (2-amino-4, 5-difluorfenil) - (2-clorofenil) -metanona (Xmm) Se obtiene la (2-amino-4, 5-difluorfenil) - (2-clorofenil) -metanona (Xmm) por reacción del 2-clorobenzaldehído con 0.30 moles de 3 , 4-difluor-anilina de modo similar al descrito en el ejemplo 1. MH+/Z = 268. Ejemplo 19 Obtención de la (2-amino-5-fluor-4-metoxifenil) - (2-clorofenil) -metanona (Xa) partiendo de la (2-amino-4 , 5-difluorfenil) - (2-clorofenil) -metanona (Xmm) Se mantiene en ebullición a reflujo en atmósfera de gas inerte durante 80 minutos una solución de 2.01 g (0.0075 moles) de la (2-amino-4, 5-difluorfenil) - (2-clorofenil) -metanona (Xmm), 24 ml de metanol y 2.08 ml de una solución de metóxido sódico al 25%. Después se enfría la mezcla, se recoge en acetato de etilo y se lava dos veces con salmuera. Se seca el extracto en acetato de etilo con sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida, obteniéndose 2.04 g de la aminobenzofenona (2-amino-5-fluor-4-metoxifenil) - (2-clorofenil) -metanona (Xa), en forma de sólido cristalino amarillo. MH+/Z = 280. Ejemplo 20 Obtención de la (2-amino-5-fluor-4- (3- (4-morfolinil) propoxi ) fenil) - (2-clorofenil) -metanona (Xi) Se agita a temperatura ambiente durante 4 horas una mezcla de 1.4 g (0.035 moles) de hidruro sódico del 60%, 25 ml de dioxano, 2.68 g (0.01 moles) de (2-amino-4 , 5-difluorfenil) - (2-clorofenil) -metanona (Xmm) y 2.23 g (0.016 moles) de 4-morfolinapropanol . Se interrumpe la reacción con la adición de 50 ml de agua. Se extrae la mezcla con acetato de etilo y se lava el extracto con agua, se seca con sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. Se tritura el residuo con hexano y después se recristaliza en hexano-acetato de etilo, obteniéndose 2.55 g de la (2-amino-5-fluor-4- (3- (4-morfolinil) propoxi) fenil) - (2-clorofenil) -metanona (Xi). MH+/Z = 393. Obtención de lactamas I partiendo de aminobenzofenonas X (esquema de reacción 3) Ejemplo 21 Obtención de la 7-bromo-5- (2-clorofenil) -1 , 3-dihidro-8-metoxi-2H-l, 4-benzodiazepin-2-ona (Id) Se añade una solución de 3.5 ml (0.04 moles) de bromuro de bromoacetilo en 3.5 ml de diclorometano a una solución enfriada (0°C) de 11.8 g (0.035 moles) de (2-amino-5-bromo-4-metoxifenil) - (2-clorofenil) -metanona (Xd) , 2.94 ml de piridina y 350 ml de diclorometano durante 30 minutos. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora más y seguidamente se reparte entre agua y diclorometano. Se lava la fase diclorometano con una solución saturada de sulfato de cobre, se seca con sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida, obteniéndose 16.5 g de la bromoacetil-anilida Xld. Se disuelve la bromoacetanilida (Xld) en bruto, obtenida en el paso anterior (16.5 g, 0.0357 moles) en 250 ml de tetrahidrofurano y 80 ml de metanol. Se enfría la mezcla a -78°C y se le añaden 35 ml de amoníaco destilado. Se agita la mezcla durante 1.5 horas; después se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas más, durante este tiempo se deja que se evapore el exceso de amoníaco. Se concentra la mezcla a presión reducida y se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se lava la fase acetato de etilo sucesivamente con agua y después con salmuera, se seca con sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida, obteniéndose 13.6 g de la amino-anilida Xlld en bruto. Se suspende el compuesto Xlld en bruto obtenido en la reacción previa en 375 ml de etanol, se mantiene en ebullición a reflujo durante 24 horas y después se enfría. Se recoge el producto por filtración, obteniéndose 9.2 g de la 7-bromo-5- (2-clorofenil) -1, 3-dihidro-8-metoxi-2H-l, 4-benzodiazepin-2-ona (Id). MH+/Z = 379. Ejemplo 22 Obtención de la 5- (2-clorofenil) -1, 3-dihidro-7-fluor-8-metoxi-2H-l, 4-benzodiazepin-2-ona (la) Se obtiene la 5- (2-clorofenil) -1, 3-dihidro-7-fluor-8-metoxi-2H-l , 4-benzodiazepin-2-ona (la) por reacción de 0.125 moles de la (2-amino-5-fluor-4-metoxifenil) - (2-clorofenil) -metanona (Xa) con bromuro de bromoacetilo del modo descrito en el ejemplo 21. MH+/Z = 319. Ejemplo 23 Obtención de la 5- (2-clorofenil) -1, 3-dihidro-7-fluor-8-(3- (4-morfolinil) propoxi) ) -2H-1 , 4-benzodiazepin-2-ona (Ii ) Se obtiene la 5- (2-clorofenil) -1 , 3-dihidro-7-fluor-8- (3- (4-morfolinil) propoxi) ) -2H-1, 4-benzodiazepin-2-ona (Ii) por reacción de 0.0062 moles de (2-amino-5-fluor-4- (3- (4-morfolinil) propoxi) fenil) - (2-clorofenil) -metanona (Xi) con bromuro de bromoacetilo del modo descrito en el ejemplo 21. MH+/Z = 432. Ejemplo 24 Obtención de la 5- (2-clorofenil) -1 , 3-dihidro-8-metoxi-7-metil-2H-l, 4-benzodiazepin-2-ona (Iz) Se obtiene la 5- (2-clorofenil) -1, 3-dihidro-8-metoxi-7-metil-2H-l, 4-benzodiazepin-2-ona (Iz) por reacción de 0.13 moles de (2-amino-4-metoxi-5-metilfenil) - (2-clorofenil) -metanona (Xz) con bromuro de bromoacetilo del modo descrito en el ejemplo 21. Ejemplo 25 Obtención de la 5- (2-clorofenil) -7 , 8-difluor-1, 3-dihidro-2H-l , 4-benzodiazepin-2-ona (Imm) Se obtiene la 5- (2-clorofenil) -7 , 8-difluor-1, 3-dihidro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-ona (Imm) por reacción de 0,019 moles de (2-amino-4 , 5-difluorfenil) - (2-clorofenil) -metanona (Xmm) con bromuro de bromoacetilo del modo descrito en el ejemplo 21. MH+/Z = 307. Conversión de lactamas (esquema de reacción 8) Ejemplo 26 Conversión de la 5- (2-clorofenil) -7,8-difluor-l,3-dihidro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-ona (Imm) en la 5- (2-clorofenil) -1, 3-dihidro-7-flúor-8-metoxi-2H-1 , 4-benzodiazepin-2-ona (la) Dentro de un reactor sellado se calienta en un microondas a 100 aC durante 40 minutos una mezcla de 0.10 g (0.00033 moles) de la 5- (2-clorofenil) -7 , 8-difluor-1, 3-dihidro-2H-l , 4-benzodiazepin-2-ona (Imm) , 2 ml de metanol y 0.03 g de hidruro sódico. Después se enfría la mezcla, se diluye con acetato de etilo y se lava sucesivamente con agua y con salmuera. Se seca la mezcla con sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida, obteniéndose 0.103 g de la 5- (2-clorofenil) -1, 3-dihidro-7-fluor-8-metoxi-2H-1, 4-benzodiazepin-2-ona (la), en forma de sólido blanco. MH+/Z = 319. Ejemplo 27 Conversión de la 5- (2-clorofenil) -7 , 8-difluor-1, 3-dihidro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-ona (Imm) en la 5- (2-clorofenil) -8-N,N-dimetilamino-l , 3-dihidro-7-fluor-2H-l, 4-benzodiazepin-2-ona (II) En un microondas se calienta a 1502C durante 30 minutos una mezcla de 0.9201 g (0.003 moles) de 5- (2-clorofenil) -7 , 8-difluor-1 , 3-dihidro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-ona (Imm) y 3 ml de una solución 2.0 M de dimetilamina en tetrahidrofurano. Se enfría la mezcla y después se concentra a presión reducida. Se tritura el residuo con acetato de etilo-hexano, obteniéndose 0.63 g de la 5- (2-clorofenil) -8-N,N-dimetilamino-1, 3-dihidro-7-fluor-2H-l, 4-benzodiazepin-2-ona (II), en forma de sólido amarillo. MH+/Z = 332.

Conversión de lactamas (esquema de reacción 10) Ejemplo 28 Conversión de la 7-bromo-5- (2-clorofenil) -1, 3-dihidro-8-metoxi-2H-l, 4-benzodiazepin-2-ona (Id) en la 7-bromo-5- (2-clorofenil) -1, 3-dihidro-8- (3- (4-morfolinil) propoxi) ) -2H-1, 4-benzodiazepin-2-ona (Ij) Se agita durante una noche una solución de 1.00 g (0.0263 moles) de 7-bromo-5- (2-clorofenil) -1 , 3-dihidro-8-metoxi-2H-l , 4-benzodiazepin-2-ona (Id) en 85 ml de 1,2-dicloroetano junto con 1.053 g (0.0079 moles) de tricloruro de aluminio. Se añade otro 1.00 g de tricloruro de aluminio y se agita la mezcla durante una noche, pasado este tiempo se vierte la mezcla sobre agua-hielo. Se extrae la mezcla con diclorometano-metanol, se lava la fase orgánica dos veces con agua y después se seca con sulfato sódico anhidro. Se concentra la solución a presión reducida, obteniéndose 0.700 g de la 7-bromo-5- (2-clorofenil) -1, 3-dihidro-8-hidroxi-2H-1, 4-benzodiazepin-2-ona (Ipp) (MH+/Z = 465), que tiene una pureza suficiente para poder utilizarse en el paso siguiente. Se agita a 50°C, en atmósfera de argón, durante 73 horas una mezcla de 1.8281 g (0.005 moles) de 7-bromo-5- (2-clorofenil) -1, 3-dihidro-8-hidroxi-2H-l, 4-benzodiazepin-2-ona (Ipp) del paso anterior, 0.636 g de carbonato sódico, 0.9818 g (0.006 moles) de 4- (3-cloropropil) -morfolina y 50 ml de dimetilformamida. Después se enfría la mezcla y se reparte entre acetato de etilo y una solución saturada de bicarbonato sódico. Se extrae de nuevo la fase acuosa con acetato de etilo. Se lavan las fases acetato de etilo sucesivamente con una solución saturada de bicarbonato sódico, agua, salmuera y después se secan con sulfato sódico anhidro, se filtran y se concentran a presión reducida, obteniéndose la 7-bromo-5- (2-clorofenil) -1, 3-dihidro-8- (3- (4-morfolinil) propoxi) ) -2H-1, 4-benzodiazepin-2-ona (Ij) en bruto. Se obtiene la 7-bromo-5-(2-clorofenil) -1, 3-dihidro-8- (3- (4-morfolinil) propoxi) ) -2H-1, 4-benzodiazepin-2-ona (Ij) pura (1.721 g) por cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-metanol (90:10). MH+/Z = 492. Ejemplo 29 Conversión de la 5- (2-clorofenil) -7-ciano-l , 3-dihidro-8-metoxi-2H-l, 4-benzodiazepin-2-ona (Ib) en la 5- (2-clorofenil) -7-ciano-l, 3-dihidro-8- (3- (4-morfolinil) propoxi) ) -2H-1, 4-benzodiazepin-2-ona (Ik) Se agita a 422C durante 8 horas una solución de 1.2 g (0.0037 moles) de 5- (2-clorofenil) -7-ciano-l, 3-dihidro-8-metoxi-2H-l, 4-benzodiazepin-2-ona (Ib, obtenida en el ejemplo 30) en 100 ml de 1, 2-dicloroetano junto con 2.5 g (0.0187 moles) de tricloruro de aluminio, pasado este tiempo se añaden otros 2.5 g de tricloruro de aluminio. Se continúan el calentamiento y la agitación durante 48 horas más, paso este tiempo se añaden otros 2.5 g de tricloruro de aluminio.

Después de 6 horas se enfría la mezcla y se vierte sobre agua-hielo. Se extrae la fase acuosa con diclorometano-metanol-tetrahidrofurano (80:10:10) y se lava el extracto con agua, se seca con sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida, obteniéndose 1.6 g de la 5- (2-clorofenil) -7-ciano-l, 3-dihidro-8-hidroxi-2H-l, 4-benzodiazepin-2-ona en bruto (Iqq). Mediante purificación por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-metanol (90:10) se obtienen 1.17 g de la 5- (2-clorofenil) -7-ciano-1 , 3-dihidro-8-hidroxi-2H-1, 4-benzodiazepin-2-ona (Iqq) (MH+/Z = 312) que tiene una pureza suficiente para poder utilizarse en el paso siguiente. Se agita a 50°C en atmósfera de argón durante 24 horas una mezcla de 0.322 g (0.00103 moles) de 5- (2-clorofenil) -7-ciano-1, 3-dihidro-8-hidroxi-2H-l, 4-benzodiazepin-2-ona (Iqq) , 6 ml de dimetilformamida, 0.132 g (0.00124 moles) de carbonato sódico y 0.2028 g (0.00124 moles) de 4- (3-cloropropil) -morfolina. Después se enfría la mezcla y se reparte entre acetato de etilo y agua. Se extrae de nuevo la fase acuosa con acetato de etilo y después se secan los extractos de acetato de etilo con sulfato sódico anhidro, se filtran y se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con acetonitrilo-metanol (90:10), de este modo se obtienen 0.199 g de la 5- (2-clorofenil) -7-ciano-l , 3-dihidro-8- (3- (4-morfolinil) propoxi) ) -2H-1, 4-benzodiazepin-2-ona (Ik). MH+/Z = 439. Ejemplo 30 Conversión de la 7-bromo-5- (2-clorofenil) -1, 3-dihidro-8-metoxi-2H-l, 4-benzodiazepin-2-ona Id) en la 5-(2-clorofenil) -7-ciano-l, 3-dihidro-8-metoxi-2H-1, 4-benzodiazepin-2-ona (Ib) Se obtiene la 5- (2-clorofenil) -7-ciano-l , 3-dihidro-8-metoxi-2H-l, 4-benzodiazepin-2-ona (Ib) partiendo de la 7-bromo-5- (2-clorofenil) -1, 3-dihidro-8-metoxi-2H-l, 4-benzodiazepin-2-ona (Id) por reacción con cianuro de cinc en presencia de un catalizador de paladio (tetrakistrifenilfosfina-paladio) en condiciones similares a las descritas por Tschaen y col., Synthetic Communications 2? , 887-90 (1994). Se calienta a 110°C en atmósfera de argón durante 24 horas una mezcla de 0.9491 g (0.0025 moles) de la 7-bromo-5- (2-clorofenil) -1, 3-dihidro-8-metoxi-2H-1 , 4-benzodiazepin-2-ona (Id), 0.176 g (0.0015 moles) de cianuro de cinc, 4 ml de dimetilformamida y 0.289 g (0.00025 moles) de tetrakistrifenil-fosfina-paladio . Después se enfría la mezcla, se recoge en acetato de etilo y se lava con una solución 0.2 M de carbonato sódico. Se extrae de nuevo la fase acuosa con acetato de etilo y se lavan las fases acetato de etilo con agua, se secan con sulfato sódico anhidro, se filtran y se concentran a presión reducida. Se cromatografía el residuo a través de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano (4:1), de este modo se obtienen 0.620 g de la 5-(2-clorofenil) -7-ciano-1, 3-dihidro-8-metoxi-2H-1 , 4-benzodiazepin-2-ona (Ib). MH+/Z = 326. Ejemplo 31 Conversión de la 7-bromo-5- (2-clorofenil) -1, 3-dihidro-8-metoxietoxi-2H-l, 4-benzodiazepin-2-ona (Inn) en la 5- (2-clorofenil) -7-ciano-l, 3-dihidro-8-metoxietoxi-2H-l, 4-benzodiazepin-2-ona (Im) Se obtiene la 5- (2-clorofenil) -7-ciano-l , 3-dihidro-8-metoxietoxi-2H-l , 4-benzodiazepin-2-ona (Im) por reacción de 0.001 moles de la 7-bromo-5- (2-clorofenil) -1, 3-dihidro-8-meto?ietoxi-2H-l, 4-benzodiazepin-2-ona (Inn) con cianuro de cinc, en presencia de tetrakistrifenil-fosfina-paladio de modo similar al descrito en el ejemplo 30. MH+/Z = 370.

Ejemplo 32 Conversión de la 7-bromo-5- (2-clorofenil) -1 , 3-dihidro-8-(2- (2-metoxietoxi) etoxi) -2H-1 , 4-benzodiazepin-2-ona (loo) en la 5- (2-clorofenil) -7-ciano-l, 3-dihidro-8- (2- (2-metoxietoxi ) etoxi ) -2H-1 , 4-benzodiazepin-2-ona ( In) Se obtiene la 5 - ( 2 - c 1 o r o f en i 1 ) - 7 - c i ano - 1 , 3 -dihidro-8- (2- (2-metoxietoxi) etoxi) -2H-1, 4 -ben z o d i a z ep i n - 2 - ona (In) por reacción de 0.0017 moles de la 7 - br orno - 5 - ( 2 - c 1 o r o f en i 1 ) - 1 , 3 -dihidro-8- (2- (2-metoxietoxi) etoxi) -2H-1, 4 -ben z o d i a z ep i n - 2 - ona (loo) con cianuro de cinc, en presencia de t e t r ak i s t r i f eni 1 - f o s f ina -pa 1 adi o de modo similar al descrito en el ejemplo 30. MH+ / Z = 414. E j emp lo 33 Ob t ene ion de la 7 - bromo -5- (2-clorofenil) - 1, 3 - dihi dr o - 8 --metoxietoxi-2H-l , 4-benzodiazepin- 2- ona ( Inn ) partiendo de la 7 -bromo- 5 - ( 2 -clorofenil) -1, 3-dihidro-8-hidroxi-2H-l, 4 ben z odi a z ep i n - 2 - ona (Ipp) A una mezcla agitada de 0.300 g (0.00082 moles) de la 7-bromo-5- (2 -clorof enil) -1, 3 -dihidro- 8 -hidroxi -2H-1, 4-benzodiazepin-2-ona (Ipp) , obtenida en el ejemplo 28, 60 ml de tetrahidrofurano, 0.070 ml de 2-metoxi-etanol y 0.2586 g de trifenil-fosfina se le añaden 0.194 ml (0.00099 moles) de azodicarboxilato de diisopropilo. Se agita la mezcla durante una noche; después se añaden otros 0.2586 g de trifenilfosfina, 0.070 ml de 2-metoxi-etanol y 0.194 ml de azodicarboxilato de diisopropilo. Se agita la mezcla durante una hora más y después se concentra a presión reducida. Se cromatografía el residuo a través de gel de sílice eluyendo con diclorometano-metanol (98:2), de este modo se obtienen 0,212 g de la 7 -bromo- 5 - ( 2 -clorofenil)-l,3-dihidro- 8 - me t oxi etoxi- 2 H- 1,4-benzodiazepin- 2 -ona (Inn) . MH+/Z = 423. Ejemplo 34 Obtención de la 7 -bromo- 5 - ( 2 -clorof eni 1 ) - 1 , 3 -dihidro-8- (2- (2- metoxietoxi) etoxi) -2H-1 , 4-benzodiazepin- 2 -ona (loo) partiendo de la 7-bromo-5- (2-clorofenil) -1, 3-dihidro-8-hidroxi-2H-l, 4-benz odiazepin-2 -ona (Ipp) Se obtiene la 7-bromo-5- (2-clorofenil) -1, 3-dihidro-8- (2-(2-metoxietoxi) etoxi) -2H-1, 4-benzodiazepin-2-ona (loo) por reacción de 0.00238 moles de la 7-bromo-5- (2-clorofenil) -1, 3-dihidro-8-hidroxi-2H-l, 4-benzodiazepin-2-ona (Ipp) con 2- (2-metoxietoxi) -etanol de modo similar al descrito en el ejemplo 33. MH+/Z = 467. Ejemplo 35 Obtención de la 8- (2-cloroetoxi) -5- (2-clorofenil) -7-ciano-1, 3-dihidro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-ona (Iss) partiendo de la 5- (2-clorofenil) -7-ciano-l, 3-dihidro-8-hidroxi-2H-l, 4-benzodiazepin-2-ona (Iqq) Se obtiene la 8- (2-cloroetoxi) -5- (2-clorofenil) -7-ciano- 1, 3-dihidro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-ona (Iss) por reacción de 0.0031 moles de la 5- (2-clorofenil) -7-ciano-l, 3-dihidro-8-hidroxi-2H-l, 4-benzodiazepin-2-ona (Iqq) con 2-cloroetanol de modo similar al descrito en el ejemplo 33. MH+/Z = 374. Ejemplo 36 Obtención de la 5- (2-clorofenil) -7-ciano-l, 3-dihidro-8- (2- ( (2-metoxietil) metilamino) -etoxi) -2H-1 , 4-benzodiazepin-2-ona (Iv) En un baño de aceite a 83°C y en atmósfera de argón se calienta durante 20 horas una mezcla de 1.2 g (0.0032 moles) de la 8- (2-cloroetoxi) -5- (2-clorofenil) -7-ciano-l, 3-dihidro- 2H-1 , 4-benzodiazepin-2-ona (Iss, obtenida en el ejemplo 35), 2.85 g (0.032 moles) de 2- ( (2-metoxietil) metilamino) -etanol , ml de tetrahidrofurano y 4.8 g (0.032 moles) de yoduro sódico. Se enfría la mezcla y seguidamente se reparte entre acetato de etilo y una solución 0.6 M de bicarbonato sódico.

Se lava la fase acetato de etilo con salmuera, se seca con sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. Se cromatografía el residuo a través de gel de sílice, eluyendo con acetonitrilo-metanol (80:20), de este modo se obtienen 0.233 g de la 5- (2-clorofenil) -7-ciano-l, 3-dihidro-8- (2- ( ( 2-metoxietil) metilamino) -etoxi) -2H-1, 4-benzodiazepin-2-ona (Iv). MH+/Z = 427. Ejemplo 37 Obtención de la 5- (2-clorofenil) -7-ciano-l, 3-dihidro-8-(2- ( (2- (4-metil-l-piperazinil) etoxi) ) -2H-1, 4-benzodiazepin-2-ona (It) Se obtiene la 5- (2-clorofenil) -7-ciano-l , 3-dihidro-8- (2- ( (2- (4-metil-l-piperazinil) etoxi) ) -2H-1, 4-benzodiazepin-2-ona (It) por reacción de 0.00414 moles de 8- (2-cloroetoxi) -5- (2-clorofenil) -7-ciano-1, 3-dihidro-2H-1 , 4-benzodiazepin-2-ona (Iss) con N-metil-piperazina de modo similar al descrito en el ejemplo 36. Formación de tiolactamas (II) partiendo de lactamas (I) (esquema de reacción 1) Ejemplo 38 Obtención de la 7-bromo-5- (2-clorofenil) -1, 3-dihidro-8-metoxi-2H-l, 4-benzodiazepina-2-tiona (lid) Se calienta a 85 SC durante 1 hora una mezcla de 2.0 g (0.0053 moles) de la 7-bromo-5- (2-clorofenil) -1, 3-dihidro-8-metoxi-2H-l , 4-benzodiazepin-2-ona (Id), 200 ml de 1,2-dimetoxietano y 2.13 g (0.0053 moles) del reactivo de Lawesson (el 2 , 4-bis (4-metoxifenil) -2 , 4-disulfuro de 1,3,2,4-ditiadifosfetano) , a continuación se enfría y se vierte sobre una solución de bicarbonato sódico enfriada con hielo. Se extrae la mezcla dos veces con acetato de etilo-metanol (9:1) y se lavan las fases orgánicas sucesivamente con agua y salmuera. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan con sulfato sódico anhidro, se filtran y se concentran a presión reducida. Por trituración del residuo con acetato de etilo se obtienen 1,7 g de la 7-bromo-5- (2-clorofenil) -1, 3-dihidro-8-metoxi-2H-l, 4-benzodiazepina-2-tiona (lid). MH+/Z = 395.

Ejemplo 39 Obtención de la 5- (2-clorofenil) -1, 3-dihidro-7-fluor-8- metoxi-2H-l , 4-benzodiazepina-2-tiona ( lia) Se obtiene la 5- (2-clorofenil) -1, 3-dihidro-7-fluor-8-metoxi-2H-l , 4-benzodiazepina-2-tiona (Ha) por reacción de 0.0284 moles de la 5- (2-clorofenil) -1, 3-dihidro-7-fluor-8-metoxi-2H-l , 4-benzodiazepin-2-ona (la) con el reactivo de Lawesson de modo similar al descrito en el ejemplo 38. MH+/Z = 335. Ejemplo 40 Obtención de la 5- (2-clorofenil) -7-ciano-l, 3-dihidro-8-metoxi-2H-l, 4-benzodiazepina-2-tiona (Ilb) Se obtiene la 5- (2-clorofenil) -7-ciano-l , 3-dihidro-8-metoxi-2H-l , 4-benzodiazepina-2-tiona (Ilb) por reacción de 0.0019 moles de la 5- (2-clorofenil) -7-ciano-l, 3-dihidro-8-metoxi-2H-l, 4-benzodiazepin-2-ona (Ib) con el reactivo de Lawesson de modo similar al descrito en el ejemplo 38. MH+/Z = 342. Ejemplo 41 Obtención de la 5- (2-clorofenil) -1, 3-dihidro-7-fluor-8- (3- (4-morfolinil) propoxi) ) -2H-1, 4-benzodiazepina-2-tiona (Ili) Se obtiene la 5- (2-clorofenil) -1 , 3-dihidro-7-fluor-8- (3- (4-morfolinil) propoxi) ) -2H-1, 4-benzodiazepina-2-tiona (Ili) por reacción de 0.0053 moles de la 5- (2-clorofenil) -1 , 3-dihidro-7-fluor-8- (3- (4-morfolinil) propoxi) ) -2H-1, 4-benzodiazepin-2-ona (lactama Ii) con el reactivo de Lawesson de modo similar al descrito en el ejemplo 38. MH+/Z = 448. Ejemplo 42 Obtención de la 7-bromo-5- (2-clorofenil) -1, 3-dihidro-8-(3- (4-morfolinil) propoxi) ) -2H-1, 4-benzodiazepina-2-tiona Se obtiene la 7-bromo-5- (2-clorofenil) -1, 3-dihidro-8- (3- (4 -morf olinil) propoxi) ) -2H-1, 4 -benzodiazepina- 2- tiona (IIj ) por reacción de 0.0011 moles de la 7-bromo-5- (2-clorofenil) -l,3-dihidro-8- (3- (4-morfolinil) propoxi) )-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (Ij) con el reactivo de Lawesson de modo similar al descrito en el ejemplo 38. MH+/Z = 508. Ejemplo 43 Obtención de la 5- (2-clorof enil) -7-ciano-l, 3-dihidro-8-(3- (4 -morf olinil) propoxi ) ) -2H-1, 4-benzodiazepina-2-tiona (Hk) Se obtiene la 5- (2-clorofenil)-7-ciano-l,3-dihidro-8-(3- (4-morfolinil) propoxi) ) -2H-l,4-benzodiazepina-2-tiona (Ik) por reacción de 0.00057 moles de la 5- (2-clorofenil)-7-ciano-l, 3-dihidro-8- (3- (4-morf olinil) propoxi )) -2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (Ik) con el reactivo de Lawesson de modo similar al descrito en el ejepplo 38. MH+/Z = 455. Ejepplo 44 Obtención de la 5- (2-clorofenil)-8-N,N-dimetilamino-l,3-dihidro-7-fluor-2H-l, 4-benzodiazepina-2-tiona (III) Se obtiene la 5-(2-clorofenil)-8-N,N-dimetila?nino-l,3-dihidro-7-fluor-2H-l,4-benzodiazepina-2-tiona (III) por reacción de 0.006 moles de la 5-(2-clorofenil)-8-N,N-dimetilamino-l,3-dihidro-7-fluor-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (II) con el reactivo de Lawesson de modo similar al descrito en el ejepplo 38. MH+/Z = 348. Ej emplo 45 Obtención de la 5- (2-clorofenil) -7-ciano-l, 3-dihidro-8-metoxietoxi-2H-l, 4-benzodiazepina-2-tiona (Ilm) Se obtiene la 5- (2-clorofenil) -7-ciano-l, 3-dihidro-8-metoxietoxi-2H-l, 4-benzodiazepina-2-tiona (Ilm) por reacción de 0.00081 moles de la 5- (2-clorofenil) -7-ciano-l, 3-dihidro-8-metoxieto?i-2H-l, 4-benzodiazepin-2-ona (Im) con el reactivo de Lawesson de modo similar al descrito en el ejemplo 38. MH+/Z = 386. Ejemplo 46 Obtención de la 5- (2-clorofenil) -7-ciano-l, 3-dihidro-8-(2- (2-metoxietoxi) etoxi) -2H-1, 4-benzodiazepina-2-tiona (Un) Se obtiene la 5- (2-clorofenil) -7-ciano-l, 3-dihidro-8- (2-(2-metoxietoxi) etoxi) -2H-1, 4-benzodiazepina-2-tiona (Un) por reacción de 0,00089 moles de la 5- (2-clorofenil) -7-ciano-l, 3-dihidro-8- (2- (2-metoxietoxi) etoxi) -2H-1, 4-benzodiazepin-2-ona (lactama In) con el reactivo de Lawesson de modo similar al descrito en el ejemplo 38. MH+/Z = 430. Ejemplo 47 Obtención de la 5- (2-clorofenil) -7-ciano-l, 3-dihidro-8-(2- ( (2- (4-metil-l-piperazinil) etoxi) ) -2H-1 , 4-benzodiazepina-2-tiona (Ilt) Se obtiene la 5- (2-clorofenil) -7-ciano-l, 3-dihidro-8- (2-( (2- (4-metil-l-piperazinil) etoxi) ) -2H-1, 4-benzodiazepina-2-tiona (Ilt) por reacción de 0.00069 moles de la 5- (2-clorofenil) -7-ciano-l, 3-dihidro-8- (2- ( (2- (4-metil-l-piperazinil) etoxi) ) -2H-1, 4-benzodiazepin-2-ona (It) con el reactivo de Lawesson de modo similar al descrito en el ejemplo 38. Ejemplo 48 Obtención de la 5- (2-clorofenil) -7-ciano-l, 3-dihidro-8-(2- ( ( 2-metoxietil) metilamino) -etoxi) -2H-1, 4-benzodiazepina-2-tiona (IIv) Se obtiene la 5- (2-clorofenil) -7-ciano-l, 3-dihidro-8- (2-( (2-metoxietil) metilamino) -etoxi) -2H-1, 4-benzodiazepina-2-tiona (IIv) por reacción de 0.00052 moles de la 5- (2-clorofenil) -7-ciano-l, 3-dihidro-8- (2- ( (2-metoxietil ) metilamino) -etoxi ) -2H-1 , 4-benzodiazepin-2-ona ( Iv) con el reactivo de Lawesson de modo similar al descrito en el ejemplo 38. MH+/Z = 443. Ejemplo 49 Obtención de la 5- (2-clorofenil) -1 , 3-dihidro-7 , 8-dimetil-2H-l, 4-benzodiazepina-2-tiona (IIw) Se obtiene la 5- (2-clorofenil) -1, 3-dihidro-7 , 8-dimetil-2H-1 , 4-benzodiazepina-2-tiona (IIw) por reacción de 0.0006 moles de la 5- (2-clorofenil) -1 , 3-dihidro-7 , 8-dimetil-2H-l , 4-benzodiazepin-2-ona (Iw) con el reactivo de Lawesson de modo similar al descrito en el ejemplo 38. MH+/Z = 315.

Ejemplo 50 Obtención de la 5- (2-clorofenil) -1, 3-dihidro-8-metoxi-7-metil-2H-l, 4-benzodiazepina-2-tiona (IIz) Se obtiene la 5- (2-clorofenil) -1, 3-dihidro-8-metoxi-7-metil-2H-l, 4-benzodiazepina-2-tiona (IIz) por reacción de 0,0064 moles de la 5- (2-clorofenil) -1, 3-dihidro-8-metoxi-7-metil-2H-l , 4-benzodiazepin-2-ona (Iz) con el reactivo de Lawesson de modo similar al descrito en el ejemplo 38. MH+/Z = 331. Ejemplo 51 Obtención de la 5- (2-clorofenil) -1, 3-dihidro-7 , 8-difluor-2H-l, 4-benzodiazepina-2-tiona (Ilmm) Se obtiene la 5- (2-clorofenil) -1, 3-dihidro-7 , 8-difluor- 2H-1, 4-benzodiazepina-2-tiona (Ilmm) por reacción de 0,003 moles de la 5- (2-clorofenil) -1, 3-dihidro-7 , 8-difluor-2H-l , 4-benzodiazepin-2-ona (Imm) con el reactivo de Lawesson de modo similar al descrito en el ejemplo 38. MH+/Z = 332.

Conversión de tiolactamas (esquema de reacción 9) Ejemplo 52 Obtención de la 5- (2-clorofenil) -1 , 3-dihidro-7-fluor-8-metoxietoxi-2H-l, 4-benzodiazepina-2-tiona (Ilf) Dentro de un microondas se calienta en un matraz a 120°C durante 30 minutos una mezcla de 1.0 g (0.0031 moles) de la - (2-clorofenil) -1, 3-dihidro-7, 8-difluor-2H-l, 4-benzodiazepina-2-tiona (Ilmm), 0.372 g de hidruro sódico y 20 ml de 2-metoxietanol, se enfría y después se diluye con acetato de etilo. Se lava la mezcla sucesivamente con agua y salmuera, se seca con sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. Se tritura el residuo con acetato de etilo, obteniéndose 0.74 g de la 5- (2-clorofenil) - 1, 3-dihidro-7-fluor-8-metoxietoxi-2H-l, 4-benzodiazepina-2-tiona (Ilf), en forma de sólido blanco, que se utiliza seguidamente para obtener la 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-7-fluor-8-metoxietoxi-3-metil-pirazolo [3,4-b] [1, 4] benzodiazepina (IVf) con arreglo al método descrito en el ejemplo 58 sin más purificación. MH+/Z = 379. Ejemplo 53 Obtención de la 5- (2-clorofenil) -1, 3-dihidro-8-etoxi-7-fluor-2H-l, 4-benzodiazepina-2-tiona (Ilg) Se mantiene en ebullición a reflujo durante 24 horas una mezcla de 0.5 g (0.00155 moles) de la 5-(2-clorofeniU-l, 3 -dihidro- 7 ,8-difluor-2H-l,4-benzodiazepina-2 - tiona (Ilmm), 10 ml de etanol y 0.62 g de hidruro sódico del 60%. Se enfría la mezcla, se diluye con acetato de etilo y se lava sucesivamente con agua y salmuera. Se seca el extracto en acetato de etilo con sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida, obteniéndose 0.52 g de la 5- (2-clorofenil) -1, 3 -dihidro- 8 -etoxi -7 - f luor-2H-1 , 4 -benzodiazepina-2 - t iona (Ilg), en forma de sólido amarillo. MH+/Z = 349.

Ejemplo 54 Obtención de la 5- (2-clorofenil) -1 , 3-dihidro-7-fluor-8- (1-metiletoxi) -2H-1 , 4-benzodiazepina-2-tiona (Ilh) Se mantiene en ebullición a reflujo durante 5 horas una mezcla de 1.0 g (0.0031 moles) de la 5- (2-clorofenil) -1 , 3-dihidro-7 , 8-difluor-2H-l, 4-benzodiazepina-2-tiona (Ilmm), 10 ml de isopropanol y 0.62 g de hidruro sódico del 60%. Se enfría la mezcla, se diluye con acetato de etilo y se lava sucesivamente con agua y salmuera. Se seca el extracto en acetato de etilo con sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida, obteniéndose 1.2 g de un residuo que se tritura con hexano y acetato de etilo, obteniéndose 0.76 g de la 5- (2-clorofenil) -1, 3-dihidro-7-fluor-8- (1-metiletoxi) -2H-1, 4-benzodiazepina-2-tiona (Ilh) , en forma de sólido blanco. MH+/Z = 363. Obtención de pirazolobenzodiazepinas IV partiendo de tiolactamas II (esquema de reacción 2).

IV Ejemplo 55 Obtención de la 7-bromo-5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-8-metoxi-3-metil-pirazolo [3, 4-b] [1, 4] benzodiazepina (IVd) Se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas y después a 110°C durante 5 horas una mezcla de 1.8 g (0.00455 moles) de la 7-bromo-5- (2-clorofenil) -1, 3-dihidro-8-metoxi-2H-1 , 4-benzodiazepina-2-tiona (lid), 2.26 ml de 1 , 1-dimetoxi-N,N-dimetil-etanamina y 20 ml de dimetilformamida. Se enfría la mezcla y se concentra a presión reducida. Se agita el producto intermedio en bruto Illd con una solución de 0.713 ml de hidrazina anhidra, 9 ml de metanol y 24 ml de diclorometano durante 26 horas y seguidamente se reparte entre acetato de etilo y agua. Se lava la fase acetato de etilo con agua, se seca con sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. Por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo se obtienen 0.690 g de la 7-bromo-5- (2-clorofenil) -1 , 2-dihidro-8-metoxi-3-metil-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina (IVd). Por recristalización en diclorometano se obtiene la 7-bromo-5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-8-metoxi-3-metil-pirazolo [3,4-b] [1,4] benzodiazepina cristalina (IVd) , p.f. 210-211°C. MH+/Z = 417. Ejemplo 56 Obtención de la 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-7-fluor-8-metoxi-3-metil-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina (IVa) Se obtiene la 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-7-fluor-8-metoxi-3-metil-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina (IVa) por reacción de 0.0224 moles de la 5- (2-clorofenil) -1, 3-dihidro-7-fluor-8-metoxi-2H-l , 4-benzodiazepina-2-tiona (lia) con 1,1-dimetoxi-N,N-dimetil-etanamina y después hidrazina de modo similar al descrito en el ejemplo 55. MH+/Z = 357. Ejemplo 57 Obtención de la 5- (2-clorofenil) -7-ciano-l , 2-dihidro-8-metoxi-3-metil-pirazolo [3 , 4-b] [1 , 4] benzodiazepina (IVb) llb Hlb I b Se obtiene la 5- (2-clorofenil) -7-ciano-l, 2-dihidro-8-metoxi-3-metil-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina (IVb) por reacción de 0.0016 moles de la 5- (2-clorofenil) -7-ciano-l , 3-dihidro-8-metoxi-2H-l, 4-benzodiazepina-2-tiona (Ilb) con 1,1-dimetoxi-N,N-dimetil-etanamina y después hidrazina de modo similar al descrito en el ejemplo 55. MH+/Z = 364. Ejemplo 58 Obtención de 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-7-fluor-8-metoxietoxi-3-metil-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina (IVf) Se obtiene la 5- (2-clorofenil) -1 , 2-dihidro-7-fluor-8-metoxietoxi-3-metil-pirazolo [3, 4-b] [1, 4] benzodiazepina (IVf) por reacción de 0.0026 moles de la 5- (2-clorofenil) -1, 3-dihidro-7-fluor-8-metoxietoxi-2H-l , 4-benzodiazepina-2-tiona (Ilf) con 1, l-dimetoxi-N,N-dimetil-etanamina y después hidrazina de modo similar al descrito en el ejemplo 55. MH+/Z = 401. Ejemplo 59 Obtención de la 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-7-fluor-8-etoxi-3-metil-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina (IVg) Se obtiene la 5- (2-clorofenil)-l,2-dihidro-7-fluor-8-etoxi-3-metil-pirazolo[3, 4-b] [1,4]benzodiazepina (IVg) por reacción de 0.0016 moles de la 5- (2-clorofenil) -l,3-dihidro-8-etoxi-7-fluor-2H-l,4-benzodiazepina-2-tiona (Ilg) con l,l-ó^metoxi-N,N-dimetil-etanamina y después hidrazina de modo similar al descrito en el ejemplo 55. MH+/Z = 371. Ejemplo 60 Obtención de 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-7-fluor-8- (1-metiletoxi) -3-metil-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina (IVh) IVh Se obtiene la 5- ( 2 -clorofenil ) -1 , 2 -dihidro-7 -flúor- 8- ( 1-met i letoxi ) -3 -metil-pirazolo [3,4-b] [ 1 , 4 ] benzodiazepina (IVh) por reacción de 0.00198 moles de la 5- ( 2 -clorofenil ) -1 , 3 -dihidro-7- f luor-8-( 1-meti letoxi) -2H-1, 4-benzodiazepina-2-tiona (Hh) con 1 , 1-dimetoxi-N, N-dimet i 1-etanamina y después hidrazina de modo similar al descrito en el ejemplo 55. MH+/Z = 385. Ejemplo 61 Obtención de la 5 -( 2 -clorofenil )- 1 , 2 -dihidro- 7 -fluor-8- (3- (4 -morfolinil )propoxi) ) -3 -meti 1-pirazolo [ 3 , 4-b] [ 1 , 4 ] benzodiazepina (IVi) Se obtiene la 5 - ( 2 -clorofeni 1 ) - 1 , 2 -dihidro-7 -fluor-8- (3- ( 4 -mor f olini l)propoxi) ) -3 -meti 1-pirazolo [ 3 , 4-b] [ 1 , 4 ] benzodiazepina (IVi) por reacción de 0.0045 moles de la 5 - ( 2 -clorofeni 1 ) - 1 , 3 -dihidro-7 -fluor-8- (3- (4-morfolinil)propoxi) ) -2H-1, 4-benzodiazepina-2 - tiona (tiolactama Ili) con 1,1-dimetoxi-N, N-dimet i 1-etanamina y después hidrazina de modo similar al descrito en el ejemplo 55. MH+/Z = 470. Ejemplo 62 Obtención de la 7 -bromo- 5 - ( 2 -clorofeni 1 ) - 1 , 2 -dihidro-8- (3- ( 4 -morfolinil )propoxi) ) -3 -metil-pirazolo [ 3 , 4 -b ] [ 1 , 4 ] benzodiazepina (IVj) Se obtiene la 7 -bromo- 5 - ( 2 -clorofeni 1 ) - 1 , 2 -dihidro-8- (3- ( 4 -morfolinil )propoxi) ) -3 -metil-pirazolo [ 3 , 4 -b ] [ 1 , 4 ] benzodiazepina ( IVj ) por reacción de 0.0011 moles de la 7 -bromo- 5- ( 2-clorofenil ) -1 , 3 -dihidro-8- (3- (4-morfolinil)propoxi) ) -2H-1, 4-benzodiazepina-2 -tiona (IIj) con 1 , 1 -dimetoxi -N , N-dimetil -etanamina y después hidrazina de modo similar al descrito en el ejemplo 55. MH+/Z = 530. Ejemplo 63 Obtención de la 5 - ( 2 -clorofeni 1 ) -7 -ciano- 1 , 2 -dihidro-8- (3- (4 -mor folini l)propoxi) )-3-metil-pirazolo [ 3 , 4 -b ] [ 1 , 4 ] benzodiazepina (IVk) IVk Se obtiene la 5 - ( 2 -clorofeni 1 ) -7 -ciano- 1 , 2 -dihidro-8- (3- ( 4 -morfolinil (propoxi) ) -3 -metil-pirazolo [ 3 , 4 -b ] [ 1 , 4 ] benzodiazepina (IVk) por reacción de 0.00054 moles de la 5- ( 2 -clorofeni 1 ) -7 -ciano- 1 , 3 -dihidro-8- (3- (4-morfolinil)propoxi) ) -2H-1, 4-benzodiazepina-2 - tiona (tiolactama Ilk) con 1,1-dimetoxi-N, N-dimetil-etanamina y después hidrazina de modo similar al descrito en el ejemplo 55. MH+/Z = 477.

Ejemplo 64 Obtención de la 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-7-fluor-8-N, -dimetilamino-3-metil-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina (IV1) Se obtiene la 5 - ( 2 -c lorofeni 1 ) - 1 , 2 -dihidro-7 -fluor-8-N, N-dimet i lamino -3 -meti 1-pirazolo [3 , 4 -b] [ 1 , 4 ] benzodiazepina (IVl) por reacción de 0.00187 moles de la 5 - ( 2 -clorofenil ) - 8 - , N-dimeti lamino- 1 , 3 -dihidro- 7- fluor-2H-l, 4 -benzodiazepina-2 -tiona ( III ) con 1 , 1 -dimetoxi -N , N-dimet i 1-etanamina y después hidrazina de modo similar al descrito en el ejemplo 55. MH+/Z = 370. Ejemplo 65 Obtención de la 5 - ( 2 -clorof eni 1 ) -7 -ciano- 1 , 2 -dihidro- 8 -metoxietoxi -3 -metil-pirazolo [3,4-b ] [ 1 , 4 ] benzodiazepina (IVm) IVm Se obtiene la 5 -( 2 -clorofenil ) -7 -ciano- 1 , 2 -dihidro- 8 -metoxietoxi -3 -meti 1-pirazolo [3 , 4 -b] [ 1 , 4 ] benzodiazepina (IVm) por reacción de 0.00048 moles de la 5 -( 2 -clorofeni 1 ) -7 -ciano- 1 , 3 -dihidro- 8 -metoxietoxi -2H- 1 , 4 -benzodiazepina-2 - tiona (Ilm) con 1 , 1-dimetoxi-N, N-dimet il-etanamina y después hidrazina de modo similar al descrito en el ejemplo 55. MH+/Z = 408.

Ejemplo 66 Obtención de la 5 - ( 2 -clorof eni 1 ) - 7 -ciano- 1 , 2 dihidro-8- ( 2 - ( 2 -metoxietoxi ) etoxi ) -3-metil-pirazolo [ 3 , 4-b] [ 1 , 4 ] benzodiazepina (IVn) IVn Se obtiene la 5- ( 2 -clorofenil ) -7 -ciano-1 , 2 -dihidro-8- (2- (2-metoxietoxi) etoxi) -3 -metil-pirazolo [ 3 , 4-b] [ 1 , 4 ] benzodiazepina (IVn) por reacción de 0.00067 moles de la 5- ( 2 -clorofenil ) -7 -ciano- 1 , 3 -dihidro-8-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-2H-l,4-benzodiazepina-2 -tiona (Un) con 1 , 1-dimetoxi -N, N-dimetil-etanamina y después hidrazina de modo similar al descrito en el ejemplo 55. MH+/Z = 452.

Ejemplo 67 Obtención de 5- (2-clorofenil) -7-ciano-l, 2 dihidro-8- (2- ( 4 -met il - 1 -piperaz ini 1 ) etoxi ) -3 -meti 1-pirazolo [ 3 , 4-b] [ 1 , 4 ] benzodiazepina (IVt) Se obtiene la 5 - ( 2 -clorofeni 1 ) -7 -ciano- 1 , 2 -dihidro-8- (2- ( 4 -meti 1-1-piperazinil) etoxi) -3-metil-pirazolo [ 3 , 4-b] [ 1 , 4 ] benzodiazepina (IVt) por reacción de 0.00062 moles de la 5 - ( 2 -clorofeni 1 ) -7 -ciano- 1 , 3 -dihidro-8-(2-((2-(4-metil-l-piperazinil) etoxi) ) -2H-1 , 4-benzodiazepina-2 - tiona (Ilt) con 1 , 1-dimetoxi -N , N-dimet i 1 - etanamina y después hidrazina de modo similar al descrito en el ejemplo 55. MH+/Z = 476.

Ejemplo 68 Obtención de la 5- (2-clorofenil) -7-ciano-l, 2-dihidro-8- (2- ( (2-metoxietil) metilamino) -etoxi) -3-metil-pirazolo [3,4-b] [1, 4] benzodiazepina (IVv) IVv Se obtiene la 5 -( 2 -clorofenil ) -7 -ciano- 1 , 2 -dihidro-8- (2- ( (2 -metoxieti 1 ) meti lamino ) -etoxi) - 3 -meti 1 -pirazolo [ 3 , 4 -b] [ 1 , 4 ] benzodiazepina (IVv) por reacción de 0.0005 moles de la 5- ( 2 -clorofeni 1 ) -7 -ciano-1, 3-dihidro-8- (2- ( (2 -metoxieti 1 ) etilamino ) -etoxi ) -2H- 1 , 4-benzodiazepina-2 -tiona (IIv) con 1,1-dimetoxi -N , N-dimet i 1 - etanamina y después hidrazina de modo similar al descrito en el ejemplo 55. MH+/Z = 465.

Ejemplo 69 Obtención de la 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-3, 7, 8- trimetil-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina (IVw) IVw Se obtiene la 5 - ( 2 - c loro f eni 1 ) - 1 , 2 -dihi dro-3 , 7 , 8-trimetil-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4]benzodiazepina (IVw) por reacción de 0.0005 moles de la 5-(2-clorofenil) -1, 3-dihidro-7, 8-dimetil-2H-l, 4-benzodi a z epina- 2 - t i ona (IIw) con 1 , 1 -dime t oxi -N , N- dime t i 1 - etanamina y después hidrazina de modo similar al descrito en el ejemplo 55. MH+/Z = 337.

Ejemplo 70 Obtención de 5- (2-clorof enil) -1, 2-dihidro-3 , 7-dimetil-8-metoxi-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina (IVz) Se obtiene la 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-3 , 7-dimetil-8-metoxi-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina (IVz) por reacción de 0.0005 moles de la 5- (2-clorofenil) -1, 3-dihidro-8-metoxi-7-metil-2H-l, 4-benzodiazepina-2-tiona (IIz) con 1,1-dimetoxi-N, N-dimetil-etanamina y después hidrazina de modo similar al descrito en el ejemplo 55. MH+/Z = 353. Obtención de la pirazolobenzodiazepina IV partiendo de lactama I (esquema de reacción 2) vi Ejemplo 71 Obtención de la 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-7-fluor-8-metoxi-3-metil-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina (IVa) IVa A una mezcla de 3.0 g (0.0094 moles) de 5- (2-clorofenil) -1, 3 -dihidro-7-flúor-8-metoxi-2H-1, 4-benzodiazepin-2-ona (la), 11,8 ml de etil-diisopropil-amina, 4.62 g de 1, 2 , 4-triazol y 45 ml de tetrahidrofurano se le añaden a 0aC 1.575 ml de oxicloruro de fósforo. Pasados 20 minutos se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 60 minutos más. Después se añaden a la mezcla reaccionante 17 ml de una solución 4.37 M de metóxido sódico en metanol. Se agita durante 2 horas, se añaden otros 5 ml de solución de metóxido sódico y se agita la mezcla durante una noche. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y agua. Se lava la fase acetato de etilo sucesivamente con agua y salmuera, se seca con sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida, obteniéndose 3.2 g de la 5- (2-clorofenil) -7-fluor-2 , 8-dimetoxi-3H-l , 4-benzodiazepina (producto intermedio Va), que tiene una pureza suficiente para poder utilizarse en el paso siguiente. Se calienta a HOoC durante 24 horas una mezcla de 3.0 g del producto intermedio Va preparado según el párrafo anterior, 30 ml de dimetilformamida y 13.2 ml de 1 , 1-dimetoxi -N, -dimet i 1-etanamina y después se enfría. Se concentra la mezcla a presión reducida, obteniéndose el producto intermedio Vía en bruto, que se utiliza directamente en el paso siguiente. Se disuelve el residuo en 48 ml de diclorometano y 15 ml de metanol y se hace reaccionar con 1.41 ml de hidrazina anhidra durante 30 horas. Se reparte la mezcla entre agua y acetato de etilo. Se extrae de nuevo la fase acuosa con acetato de etilo y se lavan las fases acetato de etilo con agua, se secan con sulfato sódico anhidro, se filtran y se concentran a presión reducida. Se cromatografía el residuo a través de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexano (8:1), de este modo se obtienen 2.05 g de la 5 - ( 2 -c lorofeni 1 ) - 1 , 2 -dihidro-7 - f luor- 8 -metoxi -3 -meti 1 -pirazolo [ 3 , 4 -b] [ 1 , 4 ] benzodiazepina (IVa) . Se cristaliza este material en hexano-diclorometano , obteniéndose el compuesto IVa, en forma de sólido amarillo, p.f. = 217-218°C. MH+/Z = 357. Obtención de pirazolobenzodiazepinas IV partiendo de las aminobenzofenonas X con pirazol XIII (esquema de reacción 4) Ejemplo 72 Obtención de la 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-3 , 7 , 8-trimetil-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina (IVw) IV En un tubo sellado se calienta a 170°C durante 90 minutos una mezcla de 3.0 g (0.0116 moles) de la (2-amino-4, 5-dimetilfenil) - (2-clorofenil) -metanona (Xw) , 2.0 g (0.0116 moles) de 4-amino-5-cloro-3-metil-l- (2-propenil) -lH-pirazol (XIII), 2.21 g (0.0116 moles) de ácido p-toluenosulfónico monohidratado y 40 ml de isopropanol. Se concentra la mezcla a presión reducida, se diluye el residuo con acetato de etilo y después se lava dos veces con una solución saturada de bicarbonato sódico. Los lavados acuosos se reextraen con acetato de etilo, se reúnen las fases acetato de etilo, se secan con sulfato sódico anhidro, se filtran y se concentran a presión reducida. Por trituración del residuo con hexano se obtiene el producto intermedio 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-3,7, 8-trimetil-l- (2-propenil) -pirazolo [3,4-b] [1, 4] benzodiazepina (XIVw) , en forma de sólido amarillo. Por purificación de los líquidos filtrados por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-diclorometano (1:1) se obtiene una cantidad adicional del compuesto XIVw, que se reúne con el material obtenido antes, obteniéndose un total de 2.7 g de XIVw, en forma de sólido amarillo, que se utiliza directamente en el paso siguiente. A una solución de 2.7 g (0.00716 moles) de la 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-3 , 7 , 8-trimetil-l- (2-propenil) -pirazolo [3, 4-b] [1,4] benzodiazepina (XIVw) , 0.155 g (0.00029 moles) de cloruro de 1 , 3-bis (difenilfosfino) ropano-níquel (II) y 140 ml de tetrahidrofurano anhidro se le añaden a - 40°C 43 ml de una solución ÍM de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno. Se agita la mezcla a 0°C durante 6 horas y se interrumpe la reacción por adición cuidadosa de agua-hielo. Se extrae la mezcla dos veces con acetato de etilo. Se reúnen los extractos en acetato de etilo, se secan con sulfato sódico anhidro, se filtran y se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-diclorometano (1:1), de este modo se obtienen 1.5 g de la 5-(2-clorofenil)-l,2-dihidro-3,7,8-trimetil-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina (IVw) , en forma de sólido anaranjado. MH+/Z = 337. Ejemplo 73 Obtención de la 5- (2-clorofenil) -1 , 2-dihidro-7-fluor-8-metoxi-3-metil-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina (IVa) IVa Se obtiene la 5- (2-clorofenil) -1 , 2-dihidro-7-fluor-8-metoxi-3-metil-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina (IVa) por reacción de 0.0014 moles de la (2-amino-5-fluor-4-metoxifenil) - (2-clorofenil) -metanona (Xa) con 4-amino-5-cloro-3-metil-l- (2-propenil) -lH-pirazol (XIII) y posterior desalquilación del producto intermedio, la 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-7-fluor-8-metoxi-3-metil-l- (2-propenil) -pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina (XlVa) con hidruro de diisobutilaluminio de modo similar al descrito en el ejemplo 72. MH+/Z = 357. Ejemplo 74 Obtención de la 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-7 , 8- dimetoxi-3 -metil-pirazolo [ 3 , 4-b] [ 1 , 4 ] benzodiazepina ( IVx) Se obtiene la 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-7 , 8-dimetoxi-3-metil-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina (IVx) por reacción de 0.00093 moles de la (2-amino-4, 5-dimetoxifenil) - (2-clorofenil) -metanona (Xx) con 4-amino-5-cloro-3-metil-l- (2-propenil) -lH-pirazol (XIII) y posterior desalquilación del producto intermedio, la 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-7 , 8-dimetoxi-3-metil-l- (2-propenil) -pirazolo [3,4-b] [1, 4] benzodiazepina (XIVx) con hidruro de diisobutilaluminio de modo similar al descrito en el ejemplo 72. MH+/Z = 369. Ejemplo 75 Obtención de la 8-cloro-5- (2-clorofenil) -1 , 2-dihidro-7-metoxi-3-metil-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina (IVy) IVy Se obtiene la 8-cloro-5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-7-metoxi-3-metil-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina (IVy) por reacción de 0.0012 moles de la (2-amino-4-cloro-5-metoxifenil) - (2-clorofenil) -metanona (Xy) con 4-amino-5-cloro-3-metil-l- (2-propenil) -lH-pirazol (XIII) y posterior desalquilación del producto intermedio, la 8-cloro-5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-7-metoxi-3-metil-l- (2-propenil) -pirazolo [3 , 4-b] [1 , 4] benzodiazepina (XlVy) con hidruro de diisobutilaluminio de modo similar al descrito en el ejemplo 72. MH+/Z = 373. Ejemplo 76 Obtención de la 5 -(2-clorofenil) -1, 2-dihidro-8-metoxi- 3 , 7-dimetil-pirazolo [3 , 4--b] [1 , 4 ] benzodiazepina ( IVz ) IVz IVe Se obtiene la 5-(2-clorofenil)-l,2-dihidro-8-metoxi-3,7-dimetil-pirazolo[3,4-b] [1,4]benzodiazepina (IVz) por reacción de 0.0012 moles de la (2-amino-4-metoxi-5-metilfenil)-(2-clorofenil) -metanona (Xz) con 4-amino-5-cloro-3-metil-l- (2-propenil)-lH-pirazol (XIII) y posterior desalquilación del producto intermedio, la 5- (2-clorofenil) -1,2-dihidro-8-metoxi-3 , 7-dimetil-l- (2-propenil) -pirazolo [3 , 4-b] [1,4]benzodiazepina (XIVz) , con hidruro de diisobutilaluminio de modo similar al descrito en el ejemplo 72. MH+/Z = 353.

Además se aisla también de la reacción de desalquilación un 0.4% de la 1, 2-dihidro-3, 7-dimetil-8-metoxi-5-fenil-pirazolo[3,4-b] [1,4]benzodiazepina (IVe) . MH+/Z = 319. Ejemplo 77 Obtención de la 1, 2-dihidro-7, 8-dimetoxi-5- (2-metoxifenil) -3-metil-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina IVaa Se obtiene la 1 , 2 -dihidro-7 , 8-dimetoxi - 5 - ( 2 -metoxifenil) -3 -metil-pirazolo [3,4-b] [ 1 , 4 ] benzodiazepina (IVaa) por reacción de 0.0023 moles de la ( 2 -amino-4 , 5 -dimetoxi feni 1 ) - ( 2 -metoxi feni 1 ) -metanona (Xaa) con 4 -amino- 5 -cloro-3 -metil-1- ( 2 -propenil )- lH-pirazol (XIII) y posterior desalquilación del producto intermedio, la 1,2-dihidro-7,8 -dimetoxi- 5 - ( 2 -metoxi fenil) -3-metil-l- ( 2 -propenil) -pirazolo [3 , 4-b] [1, 4]benzodiazepina (XlVaa) , con hidruro de diisobutilaluminio de modo similar al descrito en el ejemplo 72. MH+/Z = 365. Ejemplo 78 Obtención de la 5- (2-clorofenil) -8, 10-dihidro-7-metil-1, 3-dioxolo [4, 5-h]pirazolo [3, 4-b] [1, 4] benzodiazepina (IVbb) Se obtiene la 5- (2-clorofenil) -8, 10-dihidro-7-metil-l, 3-dioxolo [4, 5-h]pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina (IVbb) por reacción de 0.0023 moles de la (6-amino-l, 3-benzodioxol-5-il) - (2-clorofenil) -metanona (Xbb) con 4-amino-5-cloro-3-metil-1- (2-propenil) -lH-pirazol (XIII) y posterior desalquilación del producto intermedio, la 5- (2-clorofenil) -8, 10-dihidro-7-metil-l, 3-dioxolo-l- (2-propenil) -[4,5-h]pirazolo [3 , 4-b] [1 , 4] benzodiazepina (XlVbb) , con hidruro de diisobutilaluminio de modo similar al descrito en el ejemplo 72. MH+/Z = 353. Ejemplo 79 Obtención de la 7-cloro-5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-8-metoxi-3-metil-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina (IVcc) IVcc Se obtiene la 7-cloro-5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-8-metoxi-3-metil-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina (IVcc) por reacción de 0.0023 moles de la (2-amino-5-cloro-4-metoxifenil) - (2-clorofenil) -metanona (Xcc) con 4-amino-5-cloro-3-metil-l- (2-propenil) -lH-pirazol (XIII) y posterior desalquilación del producto intermedio, la 7-cloro-5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-8-metoxi-3-metil-l- (2-propenil) -pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina (XIVcc) con hidruro de diisobutilaluminio de modo similar al descrito en el ejemplo 72. MH+/Z = 373. Ejemplo 80 Obtención de la 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-8-fluor-7-metoxi-3-metil-pirazolo [3 , 4-b] [1 , 4] benzodiazepina (IVdd) Se obtiene la 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-8-fluor-7-metoxi-3-metil-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina (IVdd) por reacción de 0.0023 moles de la (2-amino-4-fluor-5-metoxifenil) - (2-clorofenil) -metanona (Xdd) con 4-amino-5-cloro-3-metil-l- (2-propenil) -lH-pirazol (XIII) y posterior desalquilación del producto intermedio, la 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-8-fluor-7-metoxi-3-metil-l- (2-propenil) -pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina (XlVdd) con hidruro de diisobutilaluminio de modo similar al descrito en el ejemplo 72. MH+/Z = 357. Ejemplo 81 Obtención de la 5- (2-clorof enil) -1, 2-dihidro-7-metoxi-3-metil-8-trif luormetil-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina IVee Se obtiene la 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-7-metoxi-3-metil-8-trif luormetil-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina (IVee) por reacción de 0.0023 moles de la (2-amino-5-metoxi-4-trif luormetilf enil) - (2-clorof enil) -metanona (Xee) con 4-amino-5-cloro-3-metil-l- (2-propenil) -lH-pirazol (XIII) y posterior desalquilación del producto intermedio, la 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-7 -metoxi - 3 -meti 1- 1 - ( 2 -propenil) -8-tri f luormet i 1-pirazolo [3 , 4 -b] [ 1 , 4 ] benzodiazepina (XlVee) con hidruro de diisobutilaluminio de modo similar al descrito en el ejemplo 72. MH+/Z = 407. Ejemplo 82 Obtención de la 5- (2-clorof enil) -1, 2-dihidro-7-metoxi-3-metil-8-fenil-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina (IVff) IVff Se obtiene la 5- (2-clorofenil) -1 , 2-dihidro-7-metoxi-3-metil-8-fenil-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina (IVff) por reacción de 0.0023 moles de la (2-amino-5-metoxi-4-fenilfenil) - (2-clorofenil) -metanona (Xff) con 4-amino-5-cloro-3-metil-l- (2-propenil) -lH-pirazol (XIII) y posterior desalquilación del producto intermedio, la 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-7-metoxi-3-metil-8-fenil-l- (2-propenil) -pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina (XlVff) con hidruro de diisobutilaluminio de modo similar al descrito en el ejemplo 72. MH+/Z = 415. Ejemplo 83 Obtención de la 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-7-metoxi-8-metoxietoxi-3-metil-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina (IVgg) ivgg Se obtiene la 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-7-metoxi-8-metoxietoxi-3-metil-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina (IVgg) por reacción de 0.0023 moles de la (2-amino-5-metoxi-4- (2-metoxietoxi) fenil) - (2-clorofenil) -metanona (Xgg) con 4-amino-5-cloro-3-metil-l- (2-propenil) -lH-pirazol (XIII) y posterior desalquilación del producto intermedio, la 5- (2-clorofenil) -1 , 2-dihidro-7-metoxi-8-metoxietoxi-3-metil-1- (2-propenil) -pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina (XlVgg) , con hidruro de diisobutilaluminio de modo similar al descrito en el ejemplo 72. MH+/Z = 413. Ejemplo 84 Obtención de la 8-cloro-5- (2-clorofenil) -1 , 2-dihidro-3 , 7-dimetil-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina (IVhh) IVhh Se obtiene la 8-cloro-5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-3 , 7-dimetil-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina (IVhh) por reacción de 0.0023 moles de la (2-amino-4-cloro-5-metilfenil) - (2-clorofenil) -metanona (Xhh) con 4-amino-5-cloro-3-metil-l- (2-propenil) -lH-pirazol (XIII) y posterior desalquilación del producto intermedio, la 8-cloro-5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-3 , 7-dimetil-l- (2-propenil) -pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina (XlVhh) , con hidruro de diisobutilaluminio de modo similar al descrito en el ejemplo 72. MH+/Z = 357. Ejemplo 85 Obtención de la 5- (2-clorofenil) -1 , 2-dihidro-7-metoxi-8-(1-metiletoxi) -3-metil-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina IVii Se obtiene la 5- (2-clorof enil) -1 , 2-dihidro-7-metoxi-8- (1-metiletoxi) -3 -metil-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina (IVii) por reacción de 0.0023 moles de la (2-amino-5-metoxi-4 - ( 1-met i letoxi) fenil) - (2-clorofenil) -metanona (Xii ) con 4 -amino- 5 -cloro-3 -metil-1- (2 -propenil) -lH-pirazol (XIII) y posterior desalquilación del producto intermedio, la 5 - ( 2 -clorof eni 1 ) - 1 , 2 -dihidro-7 -metoxi -8- ( 1-met i le tox i ) -3 -metil-1- (2-propenil) -pirazolo [3 , 4-b] [1,4] benzodiazepina (XlVii) , con hidruro de diisobutilaluminio de modo similar al descrito en el ejemplo 72. MH+/Z = 397. Ejemplo 86 Obtención de la 5- (2-clorof enil) -1, 2-dihidro-8-metoxi-7- (1-metiletoxi) -3-metil-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina (ivjj) Se obtiene la 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-8-metoxi-7-(1-metiletoxi) -3-metil-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina (IVjj) por reacción de 0.0023 moles de la (2-amino-4-metoxi-5- (1-metiletoxi) fenil) - (2-clorofenil) -metanona (Xjj) con 4-amino-5-cloro-3-metil-l- (2-propenil) -lH-pirazol (XIII) y posterior desalquilación del producto intermedio, la 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-8-metoxi-7- (1-metiletoxi) -3-metil-1-(2-propenil) -pirazolo [3, 4-b] [1, 4] benzodiazepina (XIVjj), con hidruro de diisobutilaluminio de modo similar al descrito en el ejemplo 72. MH+/Z = 397. Ejemplo 87 Obtención de la 5- (2-clorofenil) -1 , 2-dihidro-8-metoxi-7-metoxietoxi-3-metil-pirazolo [3 , 4-b] [1 , 4] benzodiazepina (IVkk) Se obtiene la 5-(2-clorofenil)-l,2-dihidro-8-metoxi-7-metoxietoxi-3-metil-pirazolo[3,4-b] [1,4] benzodiazepina (IVkk) por reacción de 0.0014 moles de la (2-amino-4-metoxi-5- (2-metoxietoxi) fenil) - (2 -clorofenil) -metanona (Xkk) con 4-amino-5-cloro-3-metil-1- ( 2 -propenil ) -lH-pirazol (XIII) y posterior desalquilación del producto intermedio, la 5-(2-clorofenil)-l/2-dihidro-8-metoxi-7-metoxietoxi-3-metil-l- (2-propenil) -pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina (XlVkk) , con hidruro de diisobutilaluminio de modo similar al descrito en el ejepplo 72. MH+/Z = 413. Ejemplo 88 Obtención del 4-amino-5-cloro-3-metil-l- (2-propenil) -1H-pirazol (XIII) , método 1 (esquema de reacción 5) XV XVI XVlll Xlll XVII Paso 1: Obtención de 5-amino-3-metil-l- (2-propenil) -1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (XV) A una solución de 10.3 g (0.056 moles) de 2-ciano-3-etoxi-2-butenoato de etilo en 250 ml de metanol se le añaden 8.9 g (0.0616 moles) de diclorhidrato de alilhidrazina y 39 ml de trietilamina. Se mantiene la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo a 80°C durante 3 horas y después se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:1), de este modo se obtienen 6.7 g del 5-amino-3-metil-l- (2-propenil) -lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (XV), en forma de aceite amarillo. Paso 2: Obtención del 5-cloro-3-metil-l- (2-propenil) -1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (XVI) A una solución de 6.7 g (0.032 moles) de 5-amino-3-metil-1- (2-propenil) -lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (XV) en 30 ml de ácido clorhídrico concentrado se le añaden 8.6 g (0.064 moles) de cloruro de cobre (II). Se enfría la mezcla a 0°C y se le añaden en porciones durante 20 minutos 2.65 g (0.038 moles) de nitrito sódico. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y después a 40°C durante 2 horas. Se diluye la mezcla con 50 ml de agua y se extrae dos veces con cloroformo. Se secan los extractos clorofórmicos con sulfato sódico anhidro, se filtran y se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:4), de este modo se obtienen 5,0 g del 5-cloro-3-metil-l- (2-propenil) -lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (XVI), en forma de aceite ligeramente amarillo. Paso 3: Obtención del ácido 5-cloro-3-metil-l- (2-propenil) -lH-pirazol-4-carboxílico (XVII) A una solución de 5.0 g (0.0249 moles) de 5-cloro-3-metil-1- (2-propenil) -lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (XVI) en 40 ml de tetrahidrofurano-agua-metanol (3:1:1) se le añaden 5 ml de una solución 10 M de hidróxido sódico. Se calienta la mezcla a 65°C durante 4 horas y después se concentra a presión reducida hasta un volumen menor. Se ajusta el pH a 1-2 por adición de ácido clorhídrico. Se recoge el producto por filtración, se lava con agua y se seca, obteniéndose 4.7 g del ácido 5-cloro-3-metil-l- (2-propenil) -lH-pirazol-4-carboxílico (XVII) en forma de sólido marrón . Paso 4: Obtención de la 5-cloro-3-metil-l- (2-propenil) -lH-pirazol-4-carbonil-azida (XVIII) A una solución de 6.0 g (0.030 moles) del ácido 5-cloro-3-metil-l- (2-propenil) -lH-pirazol-4-carboxílico (XVII), 4.2 ml (0.030 moles) de trietilamina y 100 ml de acetona se le añaden a -10°C 2.9 ml (0.030 moles) de cloroformiato de etilo. Pasados 30 minutos se añaden 5.8 g (0.090 moles) de azida sódica en 50 ml de agua. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y después se concentra a presión reducida hasta aprox. la mitad del volumen original. Se extrae la mezcla dos veces con cloroformo y se secan los extractos con sulfato sódico anhidro, se filtran y se concentran a presión reducida, obteniéndose 4.7 g de la 5-cloro-3-metil-l- (2-propenil) -lH-pirazol-4-carbonil-azida (XVIII), en forma de sólido blanco. Paso 5: Obtención del 4-amino-5-cloro-3-metil-l- (2-propenil) -lH-pirazol (XIII) Se calienta a 100 SC durante 1 hora una solución de 12.3 g (0.0545 moles) de la 5-cloro-3-metil-l- (2-propenil) -1H-pirazol-4-carbonil-azida (XVIII) en 120 ml de tolueno. Se añaden 20 ml de ácido clorhídrico y se calienta la mezcla a 110°C durante 2 horas y después se enfría. Se concentra la mezcla a presión reducida y se agita a temperatura ambiente con 50 ml de diclorometano y 10 ml de trietilamina. Se filtra la mezcla y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:1) , de este modo se obtienen 6.0 g del 4 -amino- 5 -cloro- 3 -met il- 1- ( 2 -propeni 1 ) -lH-pirazol (XIII) en forma de aceite anaranjado. EM MH+/Z = 172. Este material tiene una pureza suficiente para poderse utilizar en las reacciones ulteriores.

Ejemplo 89 Obtención del 4-amino-5-cloro-3-metil-l- (2-propenil) -1H-pirazol (XIII) , método 2 (esquema de reacción 6) XIX XX Xlll Paso 1: Obtención del 5-cloro-3-metil-4-nitro-l- (2-propenil) -lH-pirazol (XX) A una solución de 5.0 g (0.031 moles) del 5-cloro-3-metil-4-nitro-lH-pirazol en 100 ml de tetrahidrofurano anhidro se le añaden en atmósfera de argón 0.37 g (0.0464 moles) de hidruro de litio. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos. Seguidamente se le añaden 5.6 g (0.0464 moles) de bromuro de alilo y se calienta la mezcla a 80°C durante 10 horas. Se enfría la mezcla, se vierte sobre hielo y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases acetato de etilo, se secan con sulfato sódico anhidro, se filtran y se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:2), de este modo se obtienen, como componente más polar, 1.36 g del 3-cloro-5-metil-4-nitro-1- (2-propenil) -lH-pirazol, en forma de aceite incoloro y, como componente menos polar, 0.5 g del 5-cloro-3-metil-4-nitro-l- (2- propenil) -lH-pirazol (XX) , en forma de aceite incoloro. Paso 2 : Reducción del compuesto XX para obtener el 4-amino-5-cloro-3 -metil-l- ( 2-propenil ) -lH-pirazol (XIII ) Se agita a tepperatura ambiente durante 1 hora una mezcla de 0.5 g (0.00248 moles) de 5-cloro-3-metil-4-nitro-l- (2-propenil) -lH-pirazol (XX) , 1.6 g (0.0198 moles) de cloruro amónico, 1.6 g de cinc en polvo, ml de metanol y 20 ml de agua. Se filtra la mezcla y se extrae el líquido filtrado con acetato de etilo. Se seca la fase acetato de etilo con sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. Por purificación del residuo mediante cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexano (1 : 1) se obtienen 0.10 g del 4-amino-5-cloro-3-metil-l- (2-propenil) -lH-pirazol (XIII) , que es idéntico al material obtenido en el anterior ejepplo 88 (método 1) . Ej emplo 90 Obtención de la 5- ( 2 -clorof enil ) -1 , 2 -dihidro-7- f luor-8-metoxi-pirazolo [ 3 , 4-b] [ 1 , 4 ] benzodiazepina (XXIIa) A una solución de 0.64 g (0.0019 moles) de 5- (2-clorofenil) -1, 3-dihidro-7-fluor-8-metoxi-2H-l, 4-benzodiazepina-2-tiona (lia) en 5 ml de diclorometano se le añaden 5 ml (0.029 moles) de 1, l-dietoxi-N,N-dimetil-metanamina. Se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente, después se concentra a presión reducida. Se agita el residuo, que contiene el producto intermedio XXIa, con una mezcla de 18 ml de diclorometano, 5.5 ml de metanol y 0.3 ml de hidrazina durante 6 horas y seguidamente se reparte entre diclorometano y agua. Se lava la fase diclorometano dos veces con agua, se seca con sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. Se purifica el producto por cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano (4:1), de este modo se obtienen 0.500 g de la 5- (2-clorofenil) -1 , 2-dihidro-7-fluor-8-metoxi-pirazolo [3 , 4-b] [1 , 4] benzodiazepina (XXIIa) . Por recristalización en diclorometano-acetato de etilo se obtiene el compuesto XXIIa en forma de sólido ligeramente rojo, p.f. = 242-243°C.

Ejemplo 91 Obtención de la 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-8-metoxi-7-metil-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina (XXIIz) llz XXIz Se obtiene la 5 - ( 2 -clorofenil ) - 1 , 2 -dihidro-8-metoxi-7 -metil-pirazolo [3, 4-b] [1,4] benzodiazepina (XXIIz) por reacción de 0.003 moles de la 5- (2-clorofenil) -1, 3 -dihidro- 8 -metoxi -7 -metÍ1-2H- 1 , 4-benzodiazepina-2 -tiona (IIz) con 1 , 1-dietoxi-N, N-dimetil-metanamina y después hidrazina de modo similar al descrito en el ejemplo 90. Por recristalización en acetato de eti lo-metanol se obtiene la 5 -( 2 -clorofenil )- 1 , 2 -dihidro- 8 -metoxi -7 -metil-pirazolo [ 3 , 4-b] [ 1 , 4 ] benzodiazepina en forma de sólido ligeramente rojo, p.f. = 275-276°C. Ejemplo 92 Obtención de la 5- (2-clorofenil) -1 , 2-dihidro-7-ciano-8-metoxi-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina (XXIIb) XXIIb Se obtiene la 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-7-ciano-8-metoxi-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina (XXIIb) por reacción de 0.00096 moles de la 5- (2-clorofenil) -7-ciano-l, 3-dihidro-8-metoxi-2H-l, 4-benzodiazepina-2-tiona (Ilb) con 1,1-dietoxi-N,N-dimetil-metanamina y después hidrazina de manera similar a la descrita en el ejemplo anterior. Por recristalización en acetato de etilo se obtiene la 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-7-ciano-8-metoxi-pirazolo [3,4-b] [1 , 4] benzodiazepina (XXIIb) en forma de sólido ligeramente rojo, p.f. = 288-290°C.

Ejemplo 93 Formulación de tabletas Elem. Ingredientes mg/tableta 1 compuesto 1 * 5 25 100 250 500 750 2 lactosa anhidra 103 83 35 19 38 57 3 croscarmelosa sódica 6 6 8 16 32 48 4 Povidone K30 5 5 6 12 24 36 estearato magnésico 1 1 1 3 6 9 peso total 120 120 150 300 600 900 * El compuesto 1 representa un compuesto de la invención. Procedimiento de fabricación Se mezclan los elementos 1, 2 y 3 durante 15 minutos en una mezcladora idónea. Se granula la mezcla seca del paso 1 con una solución de Povidone K30 al 20 % (elemento 4) . Se seca a 502C el granulado del paso 2. Se pasa el granulado del paso 3 por un molino idóneo . Se añade el elemento 5 al granulado molido del paso 4 y se mezclan durante 3 minutos. Se comprime el granulado del paso 5 en una prensa idónea.

Ejemplo 94 Formulación de cápsulas Elem. Ingredientes mg/cápsula 1 compuesto 1 * 5 25 100 250 500 2 lactosa anhidra 159 123 148 -- -- 3 almidón de maíz 25 35 40 35 70 4 talco 10 15 10 12 24 estearato magnésico 1 2 2 3 6 peso total envasado 200 200 300 300 600 * El coppuesto 1 representa un compuesto de la invención. Procedimiento de fabricación Se mezclan los 1, 2 y 3 en una mezcladora idónea durante 15 minutos. Se añaden los elementos 4 & 5 y se mezclan durante 3 minutos. Se envasa en cápsulas idóneas. Ejemplo 95 Fabricación de emulsión/solución inyectable Elemento Ingrediente mg/ml compuesto 1 * 1 mg 2 PEG 400 10-50 mg 3 lecitina 20-50 mg 4 aceite de soja 1-5 mg glicerina 8-12 mg 6 agua, cantidad sufic. hasta 1 ml * El compuesto 1 representa un compuesto de la invención. Procedimiento de fabricación Se disuelve el elemento 1 en el elemento 2. Se añaden los elementos 3, 4 y 5 al elemento 6 y se mezclan para formar una dispersión, después se homogeneíza. Se añade la solución del paso 1 a la mezcla del paso 2 y se homogeneíza hasta que la dispersión sea traslúcida. Se filtra en condiciones estériles en un filtro de 0,2 µm y se envasa en viales. Ejemplo 96 Fabricación de una solución/emulsión inyectable Elemento Ingrediente mg/ml 1 compuesto 1 * 1 mg 2 glucofurol 10-50 mg 3 lecitina 20-50 mg 4 aceite de soja 1-5 mg 5 glicerina 8-12 mg 6 agua, cantidad sufic. hasta 1 ml * El compuesto 1 representa un compuesto de la invención. Procedimiento de fabricación: Se disuelve el elemento 1 en el elemento 2. Se añaden los elementos 3, 4 y 5 al elemento 6 y se mezclan hasta formar una dispersión, después se homogeneíza.

Se añade la solución del paso de 1 a la mezcla del paso 2 y se homogeneíza hasta que la dispersión sea traslúcida. Se filtra en condiciones estériles a través de un filtro de 0.2 µm y se envasa en viales . A continuación se demuestran las actividades antiangiogénicas y antiproliferantes de los compuestos de la invención. Estos efectos indican que los compuestos de interés son útiles para inhibir la angiogénesis y para el tratamiento del cáncer, en particular de tumores sólidos tales como el cáncer de mama o de colon. Ejemplo 97 Ensayo de CDK2 en placa flash Para determinar la inhibición de la actividad de la CDK2 se recubre proteína de retinoblastoma (Rb) recombinante purificada sobre los 96 hoyos de placas FlashPlates (New England Nuclear, Boston, MA) . El Rb es un sustrato natural para la fosforilación por acción de la CDK2 (Herwig y Strauss, Eur. J. Biochem., vol. 246 (1997), pp. 581-601 y las referencias que allí se citan) . Se purifican parcialmente los complejos de ciclina E/CDK2 recombinantes activos humanos partiendo de extractos de células de insectos. La ciclina E/CDK2 activa se añade a las FlashPlates recubiertas con Rb junto con ATP-P33 y diluciones de los compuestos a ensayar. Se incuban las placas a temperatura ambiente durante 25 minutos con agitación, después se lavan y se realiza el recuento en un contador de centelleo Topcount (Packard Instrument Co. , Downers Grove, IL) .

Se comprueban las diluciones de los compuestos de ensayo por duplicado en cada uno de los ensayos. Se determina el porcentaje de inhibición de la fosforilación de Rb , que es un índice de la inhibición de la actividad de la CDK2 , con arreglo a la fórmula siguiente: 100 x 1 " compuesto ensayo - no específico l_ total - no especifico —I en la que "compuesto ensayo" significa los recuentos promedio por minuto de los duplicados ensayados, "no específico" significa los recuentos promedio por minuto cuando no se añade ciclina E/CDK2 y "total" significa los recuentos promedio por minuto cuando no se añade compuesto.

Los compuestos de la presente invención tienen valores IC50 de la CDK2 inferiores a 10 µM , con preferencia inferiores a 1 µM .

Los valores IC5o de la KDR de los compuestos representativos se recogen en la siguiente tabla I .

Tabla I Inhibición de la CDK2 Ejemplo 98 KDR & FGFr Para determinar la inhibición de la KDR y FGFR, se realizan ensayos de quinasas recurriendo a un ensayo HTRF (Homogeneous Time Resolved Fluorescence) . Este ensayo ha sido descrito por A. J. Kolb y col., Drug Discovery Today, 1998, 3(7), p. 333. Antes de la reacción de la quinasa se activa la KDR marcada con EEE recombinante en presencia de un tampón de activación (50 mM HEPES, pH 7.4, 1 mM DTT, 10% de glicerina, 150 mM NaCl, 0.1 mM EDTA, 26 mM MgCl2 y 4 mM ATP) . Se incuba la enzima a 4°C durante 1 hora. Los ensayos de actividad de quinasas se realizan en placas de polipropileno de 96 hoyos (Falcon) con un volumen total de 90 µl en cada hoyo. Cada hoyo contiene sustrato de KDR 1 µM (biotina-EEEEYFELVAKKKK) , KDR activada 1 nM y un compuesto de ensayo con una de las 8 concentraciones de ensayo, que van de 100 µM a 128 pM (serie de diluciones 1:5) . Se realiza el ensayo de actividad de la quinasa en presencia de 100 mM HEPES, pH 7.4 , 1 mM DTT, 0.1 mM Na2V0 , 25 mM MgCl2, 50 mM NaCl (a partir de la solución patrón de KDR) , 1% de DMSO (del compuesto) , 0.3 mM ATP (en una concentración Km) y 0.02% de BSA. La mezcla reaccionante se incuba a 37 °C durante 30 minutos. Para interrumpir la reacción de la KDR se transfieren 72 µl de mezcla reaccionante a una placa STOP que contiene 18 µl de tampón de revelado (20 mM EDTA, 50 mM HEPES, pH 7.4, 0.02% de BSA, 10 nM anticuerpo anti-pY marcado con Eu (conc. final = 2 nM) y 100 nM estreptavidina (conc. final = 20 nM) ) . Una vez efectuada la mezcla se transfieren 35 µl de solución a hoyos duplicados de una placa negra de 384 hoyos (Costar) y se lee en un lector Wallac Víctor 5 en las longitudes de onda de 615/665 nm . Se lleva a cabo el ensayo de actividad de la FGFR del modo recién descrito para el ensayo de actividad de la KDR con las diferencias siguientes. Se activa la enzima FGFR marcada con GST a temperatura ambiente durante 1 hora en el siguiente tampón de activación: 100 mM HEPES, pH 7.4, 50 mM NaCl, 20 mM MgCl2 y 4 mM ATP. El ensayo de actividad de la quinasa se lleva a cabo con un sustrato 1 µM (biotina-EEEEYFELV) , 1.5 nM FGFR activada y el compuesto a ensayar en presencia de 100 mM HEPES, 1 mM DTT, 0.4 mM MgCl2, 0.4 mM MnCl2, 50 mM NaCl, 1% de DMSO, 10 µM ATP ( Km = 8.5 µM para la FGFR), 0.1 mM Na2V04 y 0.02% BSA, en un volumen total de 90 µl . El resto del ensayo se efectúa de igual manera que en el ensayo de la KDR. Los valores IC50 de los compuestos se determinan partiendo de grupos de duplicados de datos y se calculan empleando el programa Excel y datos de ajuste de la ecuación Y= [ (a-b) / { 1+ (X/c ) d] +b, en la que a y b son las actividades de las enzimas en ausencia de compuesto de ensayo inhibidor y en presencia de una cantidad infinita de compuesto inhibidor, respectivamente, c es la IC50 y d es la constante de Hill de la respuesta al compuesto. El valor IC50 es la concentración de compuesto de ensayo que reduce en un 50% la actividad de la enzima en las condiciones de ensayo . Los compuestos de la presente invención valores de IC50 de la KDR inferiores a 10 µM, con preferencia inferiores a 1 µM, con mayor preferencia inferiores a 0.5 µM o valores IC50 de la FGFR inferiores a 10 µM, con preferencia inferiores a 1 µM . Con mayor preferencia, los compuestos de la invención tienen valores IC50 de la KDR inferiores a 1 µM y valores IC50 de la FGFR inferiores a 1 µM . Los valores IC50 de la KDR de los compuestos representativos se recogen en la siguiente tabla II y los valores IC50 de la FGFR de los compuestos representativos se recogen en la siguiente tabla III. Tabla II Inhibición de la KDR Tabla III Inhibición de la FGFR Ejemplo 99 MDA-MB-435, SW480 y HCT-116 La línea de carcinoma de mama epitelial negativo de receptor de estrógeno (MDA-MB-435) se adquiere de la American Type Cell Culture Collection (ATCC; Rockville, MD) y se cultiva en un medio recomendado por la ATCC. Para analizar el efecto de los compuestos de ensayo en el crecimiento de estas células, se disponen las células en los hoyos a razón de 2000 por hoyo en una placa de cultivo de tejido de 96 hoyos y se incuban a 372C durante una noche con un 5% de C02. Al día siguiente se disuelven los compuestos a ensayar en sulfóxido de dimetilo (DMSO) del 100%, obteniéndose una solución patrón mM. Se diluye cada compuesto con medio estéril hasta 1 mM en una cantidad suficiente, obteniéndose una concentración final de 120 µM. A continuación se diluyen los compuestos en series en un medio que tiene un 1.2% de DMSO. Se traslada a las placas de 96 hoyos un cuarto del volumen final de los compuestos diluidos. Los compuestos se ensayan por duplicado. Se añade el DMSO a una hilera de "células de control" de tal manera que la concentración final de DMSO en cada hoyo sea del 0.3%. Los hoyos que no contienen células actúan como "blanco" . Los hoyos a los que no se añade inhibidor actúan como "controles sin inhibidor" . Se vuelven las placas al incubador y 5 días después de la adición del compuesto a ensayar se analizan del modo que se describe a continuación.

Se añade a cada hoyo el bromuro de 3- (4, 5-dimetiltiazol-2-il) -2, 5-difenil-2H-tetrazolio (azul de tiazolilo; MTT), obteniéndose una concentración final de 1 mg/ml . Se incuban las placas a 37°C durante 3 horas. Se centrifugan las placas a 1000 rpm durante 5 minutos antes de la aspiración del medio que contiene el MTT. Se separa el medio que contiene MTT y se añaden a cada hoyo 100 µl de etanol del 100% para disolver el metabolito formazano resultante. Para asegurarse de la disolución ha sido completa, se agitan las placas a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se leen las absorbancias en un lector de placas de microvaloración (Molecular Dynamics) en una longitud de onda 570 nm, tomándose la de 650 nm como referencia. Se calcula el porcentaje de inhibición restando la absorbancia de los hoyos del blanco (sin células) de la de todos los hoyos, después se resta de 1.00 la división de la absorbancia media del duplicado de cada compuesto por el promedio de los controles. Las concentraciones inhibidoras (IC50) se determinan partiendo de la regresión lineal de la curva del logaritmo de la concentración frente al porcentaje de inhibición. Los compuestos de la presente invención tienen valores de inhibición IC50 de la MDA-MB-435 inferiores a 20 µM, con preferencia inferiores a 2 µM. El valor IC50 de la inhibición en el ensayo basado en células MDA-MB-435 para la 5- (2-clorofenil) -1, 3-dihidro-7 , 8-dimetil-2H-l, 4-benzodiazepin-2-ona (Iw) es de 0.950 µM. La línea SW480 de carcinoma de colon y la línea HCT-116 de carcinoma de colon se adquieren también de la ATCC y se ensayan con arreglo al mismo método descrito anteriormente para el ensayo basado en las células MDA-MB-435 con las modificaciones siguientes. Se deposita la línea celular SW480 en placas a razón de 1000 células por hoyo y se analiza al cabo de 6 días de la adición del compuesto a ensayar. Se deposita la línea celular HCT-116 en placas a razón de 1000 células por hoyo y se analiza al cabo de 4 días de la adición del compuesto a ensayar. Los compuestos de la presente invención tienen valores de IC50 de la SW480 inferiores a 20 µM, con preferencia inferiores a 2 µM. El valor de inhibición IC50 en el ensayo basado en las SW480 (colon) para la 5- (2-clorofenil) -1, 3-dihidro-7 , 8-dimetil-2H-l, 4-benzodiazepin-2-ona (Iw) es de 0.950 µM. Los compuestos de la presente invención valores IC5o de la HCT-116 inferiores a 20 µM, con preferencia inferiores a 2 µM. Los valores de inhibición IC50 en el ensayo basado en las células HCT-116 (colon) para los compuestos representativos se recogen en la siguiente tabla IV. Tabla IV Ensayo de actividad antiproliferante de HCT 116 (colon) Ejemplo 100 Ensayos de proliferación de HUVEC estimulada por VEGF y FGF Se evalúa la actividad antiproliferante de los compuestos a ensayar de esta invención en ensayos basados en células mediante el ensayo BrdU utilizando un kit BrdU (Roche Biochemicals 1-647-229). Se cultivan células endoteliales de vena umbilical humana (= HUVEC, Clonetics CC-2519) en un medio EGM-2 (Clonetics CC-3162) y se siembran a razón de 10000 células por hoyo, en un volumen de 200 µl de medio EGM-2 (Clonetics CC-3162) en placas de 96 hoyos de fondo plano (Costar 3595) durante una noche. Pasadas 24 horas de cultivo a 37°C con un 5% de C02, se quita el medio de incubación lentamente, por aspiración, y se lava el contenido de cada hoyo con 300 µl de EBM-2 precalentado (Clonetics CC-3156) que contienen 50 µg por ml de gentamicina y 50 ng por ml de anfotercina-B (Clonetics CC-4083). A continuación se aspira de nuevo el medio restante y se sustituye por 160 µl por hoyo de medio de inanición de suero (EBM-2 suplementado con 1% FBS inactivado por calor (Clonetics CC-4102), 50 µg por ml de gentamicina y 50 ng por ml de anfotercina-B (Clonetics CC-4083), 10 unidades por ml de heparina de Wyeth-Ayerst (NDC0641-0391-25) y 2 mM L-glutamina (GIBCO 25030-081). Después de la inanición de las células en suero durante 24 horas se añaden a los hoyos adecuados 20 µl de compuesto a ensayar en una concentración de ensayo 10X en medio de inanición de suero con 2.5% de DMSO. Los hoyos de control contienen 20 µl de medio de inanición de suero con 2.5% de DMSO. Se vuelven las placas al incubador durante 2 horas. Después de preincubar las células con los compuestos de ensayo durante 2 horas se añaden 20 µl de factores de crecimiento en una concentración de ensayo de 10X diluida en medio de inanición de suero, el FGF a razón de 50 ng por ml o el VEGF (R&D systems 293-VE) a razón de 200 ng por ml . La concentración final del FGF en el ensayo es de 5 ng por ml y la concentración final del VEGF en el ensayo es de 20 ng por ml . Los hoyos de control, sin factor de crecimiento, tienen 20 µl de medio de inanición de suero por hoyo con la misma cantidad de BSA que los hoyos con factores de crecimiento. Se vuelven las placas al incubador durante 22 horas más. BrdU ELISA Después de 24 horas de exposición a los coppuestos de ensayo, se marcan las células con BrdU (Roche Biochemicals 1-647-229) , añadiendo 20 µl por hoyo de reactivo de marcado de BrdU que se ha diluido (1:100) en medio de inanición de suero. Se vuelven las placas al incubador durante 4 horas. Se quita el medio de marcado drenando el medio sobre servilletas de papel. Se fijan las células y se desnaturaliza el DNA añadiendo 200 µl de solución de fijación / desnaturalización a cada hoyo e incubando a tepperatura ambiente durante 45 minutos. La solución de fijación / desnaturalización se drena en servilletas de papel y se añaden a cada hoyo 100 µl de anti-BrdU-POD y se incuban los hoyos a tepperatura ambiente durante 2 horas. Se quita la solución de anticuerpo y se lava cada hoyo 3 - 4 veces con 300 µl de PBS. Se añaden a cada hoyo 100 µl de la solución de sustrato y se incuban los hoyos a tepperatura ambiente durante 5 - 8 minutos. Se interrumpe la reacción añadiendo 100 µl de ácido fosfórico 1 M a cada hoyo. Se leen las placas a 450 nm utilizando como longitud de onda de referencia los 650 nm. Se calcula el porcentaje de inhibición de cada compuesto de ensayo restando la absorbancia de los hoyos del blanco (sin células) de la de todos los hoyos, después restando de 1 la división de la absorbancia de los duplicados de cada ensayo por el promedio de los controles 1. El resultado final se multiplica por 100 (% de inhibición = (1 -absorbancia promedio del duplicado de ensayo/promedio de control) x 100) . El valor IC50 es la concentración de compuesto de ensayo que inhibe en un 50% el marcado del BrdU y es un índice de la inhibición de la proliferación celular. El valor IC50 se determina a partir de la regresión lineal de una curva del logaritmo de la concentración frente al porcentaje de inhibición. Los coppuestos de la presente invención tienen valores IC50 en el ensayo de las HUVEC estimuladas con el VEGF inferiores a 10 µM, con preferencia inferiores a 1 µM o en el ensayo de las HUVEC estimuladas con el FGF tienen valores IC50 inferiores a 10 µM, con preferencia inferiores a 1 µM- Con mayor preferencia, los coppuestos de la invención tienen valores IC50 en el ensayo de las HUVEC estimuladas con el VEGF inferiores a 1 µM y en el ensayo de las HUVEC estimuladas con el FGF tienen valores IC50 inferiores a 1 µM. Los valores IC50 de los coppuestos representativos en el ensayo de las HUVEC estimuladas con el VEGF se recogen en la tabla V y los valores IC50 de los compuestos representativos en el ensayo de las HUVEC estimuladas con el PGF se recogen en la siguiente tabla VI.

Tabla V Ensayo de actividad antiproliferante de células estimuladas con VEGF Tabla VI Ensayo de actividad antiproliferante de células estimuladas con FGF Ejemplo 101 H460a La línea celular H460a se adquiere de la ATCC (Rockville, MD) y se cultiva en el medio recomendado por la ATCC. Para estudiar el efecto de los compuestos de ensayo sobre el crecimiento de estas células, se recubre con ellas una placa de cultivo de tejido de 96 hoyos a razón de 150 células por hoyo y se incuban a 372C durante una noche con un 5% de C02. Al día siguiente se disuelven los compuestos a ensayar en sulfóxido de dimetilo (DMSO) del 100%, obteniéndose una solución patrón 10 mM. Se diluye cada compuesto con medio estéril hasta 1 mM en una cantidad suficiente para obtener una concentración final de 120 µM. Los compuestos se diluyen en series en un medio con un 1.2% de DMSO. A continuación se diluyen los compuestos en series en un medio que tiene un 1.2% de DMSO. Se traslada a las placas de 96 hoyos un cuarto del volumen final de los compuestos diluidos. Los compuestos se ensayan por duplicado. Se añade el DMSO a una hilera de "células de control" de tal manera que la concentración final de DMSO en cada hoyo sea del 0.3%. Los hoyos que no contienen células actúan como "blanco" . Los hoyos a los que no se añade inhibidor actúan como "controles sin inhibidor". Se vuelven las placas al incubador y 5 días después de la adición del compuesto a ensayar se analizan del modo que se describe a continuación.

Se añade a cada hoyo el bromuro de 3- (4 , 5-dimetiltiazol-2-il) -2 , 5-difenil-2H-tetrazolio (azul de tiazolilo; MTT), obteniéndose una concentración final de 1 mg/ml. Se incuban las placas a 37°C durante 3 horas. Se centrifugan las placas a 1000 rpm durante 5 minutos antes de la aspiración del medio que contiene el MTT. Se separa el medio que contiene MTT y se añaden a cada hoyo 100 µl de etanol del 100% para disolver el metabolito formazano resultante. Para asegurarse de la disolución ha sido completa, se agitan las placas a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se leen las absorbancias en un lector de placas de microvaloración (Molecular Dynamics) en una longitud de onda 570 nm, tomándose la de 650 nm como referencia. Se calcula el porcentaje de inhibición restando la absorbancia de los hoyos del blanco (sin células) de la de todos los hoyos, después se resta de 1.00 la división de la absorbancia media del duplicado de cada compuesto por el promedio de los controles . Las concentraciones inhibidoras (IC50) se determinan partiendo de la regresión lineal de la curva del logaritmo de la concentración frente al porcentaje de inhibición. Los compuestos de la presente invención tienen valores de inhibición IC50 de la H460a inferiores a 20 µM, con preferencia inferiores a 2 µM . El valor IC50 de la inhibición en el ensayo basados en células H460a para los compuestos representativos se recogen en la siguiente tabla VII. Los valores IC90 de los compuestos representativos en el ensayo de las H460a se recogen en la siguiente tabla VII.

Tabla VII Ensayo de actividad antiproliferante de las H460a Tal como se ha indicado anteriormente, los compuestos de la invención tienen actividad antiangiogénica y, como tales, son útiles para la inhibición de la angiogénesis en un individuo. La angiogénesis se ha asociado con el cáncer. En particular, los tumores solamente pueden crecer y alcanzar un cierto tamaño si hay nuevos vasos sanguíneos que los abastecen y los nutren. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento del cáncer porque inhiben el crecimiento de tales vasos sanguíneos nuevos. La presente invención proporciona, pues, un método para inhibir la angiogénesis en un paciente, el método consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz, es decir, una cantidad inhibidora de la angiogénesis, de un compuesto de la fórmula IV. Además de su actividad antiangiogénica, los compuestos de la invención son inhibidores de varias quinasas, por ejemplo la CDK2 , KDR y FGFr. la inhibición de estas quinasas afecta la proliferación de las células tumorales. Por ello, la presente invención proporciona también métodos de inhibir el crecimiento de los tumores gracias a la inhibición directa de las quinasas. La presente invención proporciona un método para el tratamiento del cáncer que consiste en administrar a un paciente afectado de cáncer una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En particular, la presente invención proporciona un método para el tratamiento del cáncer de mama que consiste en administrar a una paciente de cáncer de mama una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención proporciona además un método para el tratamiento del cáncer de próstata que consiste en administrar a un paciente con cáncer de próstata una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención proporciona además un método para el tratamiento del cáncer de colon que consiste en administrar a un paciente con cáncer de colon una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención proporciona un método para el tratamiento del cáncer de pulmón que consiste en administrar a un paciente con cáncer de pulmón una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención se ha ilustrado mediante la referencia a formas de ejecución específicas y preferidas, por lo que los expertos en la materia sabrán comprender que se pueden introducir variaciones y modificaciones mediante la experimentación rutinaria y la puesta en práctica de la invención. Por consiguiente, la invención no se pretende limitar la invención con la descripción que antecede, sino que se define mediante las reivindicaciones que siguen y sus equivalentes . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecedente se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto de la fórmula IV
IV caracterizado porque R1 es alquilo, alcoxi, halógeno, COOH, COO-alquilo, CN, C(0)N(R5)2 u (OCH2CH2)nOCH3; R2 es alquilo, halógeno, alquilo sustituido por halógeno, OH, alcoxi, alcoxi sustituido por halógeno, fenilo, 0(CH2)— C N N(R6)2, (OCH2CH2)nOCH3, 0(CH2)mNR7R8 O
C N es un heterociclo de 6 miembros opcionalmente sustituido por alquilo o C(0)OR6; o bien R1 y R2 juntos forman un anillo heterocíclico de 5 miembros;
R3 es hidrógeno o alquilo; R4 es hidrógeno, halógeno, CN, N02, alquilo o alcoxi; cada R6 con independencia de su aparición es hidrógeno o alquilo; R7 y R8 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 6 miembros que está opcionalmente sustituido por alquilo; cada n con independencia de su aparición es 1, 2 ó 3; y m es 2, 3 ó 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es °(CH2)n XN 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Rl es halógeno. 4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rl es ciano.
5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es O (CH2 ) mNR7R8.
6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R7 y R8 junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterociclo de 6 miembros.
7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque Rl es halógeno.
8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque es elegido entre 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-7-fluor-8- (3- (4-morfolinil) propoxi) ) -3-metil-pirazolo [3,4-b] [1, 4] benzodiazepina y 7-bromo-5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-8- (3- (4-morfolinil) propoxi) ) -3-metil-pirazolo [3,4-b] [1, 4] benzodiazepina.
9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque Rl es ciano.
10. Compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque es elegido entre: 5- (2-clorofenil) -7-ciano-l , 2-dihidro-8- (3- (4-morfolinil) propoxi) ) -3-metil-pirazolo [3,4-b] [1 , 4] benzodiazepina y 5- (2-clorofenil) -7-ciano-l, 2-dihidro-8- (2- (4-metil-l-piperazinil) etoxi) -3-metil-pirazolo [3,4-b] [1 , 4] benzodiazepina .
11. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R7 y R8 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo.
12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque Rl es halógeno.
13. Compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque Rl es ciano.
14. Compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque es 5- (2-clorofenil) -7-ciano-l, 2-dihidro-8- (2- ( (2-metoxietil)metilamino) -etoxi) -3-metil-pirazolo [3,4-b] [1, 4] benzodiazepina.
15. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es N(R6)2.
16. Compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque Rl es halógeno.
17. Compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque es 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-7-fluor-8-N,N-dimetilamino-3-metil-pirazolo [3,4-b] [1, 4] benzodiazepina.
18. Compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque Rl es ciano.
19. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es halógeno, alquilo o alquilo sustituido por halógeno.
20. Compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque Rl es alquilo.
21. Compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque es elegido entre: 8-cloro-5- (2-clorofenil) -1 , 2-dihidro-3 , 7-dimetil-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina y 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-3 , 7 , 8-trimetil-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4 ] benzodiazepina .
22. Compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque Rl es halógeno.
23. Compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque Rl es alcoxi.
24. Compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque es elegido entre: 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-8-fluor-7-metoxi-3-metil-pirazolo [3 , 4-b] [1 , 4] benzodiazepina; 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-7-metoxi-3-metil-8-trifluormetil-pirazolo [3 , 4-b] [1 , 4] benzodiazepina; y 8-cloro-5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-7-metoxi-3-metil-pirazolo [ 3 , 4-b] [1,4] benzodiazepina .
25. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es hidroxi, alcoxi o alcoxi sustituido por halógeno.
26. Compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque Rl es halógeno.
27. Compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque es elegido entre: 7-cloro-5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-8-metoxi-3-metil-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina ,• 7-bromo-5- (2-clorofenil) -1 , 2-dihidro-8-metoxi-3-metil-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4 ] benzodiazepina; 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-7-flúor-8-metoxi-3-metil-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina; 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-7-fluor-8-etoxi-3-metil-pirazolo [3, 4-b] [1 , 4] benzodiazepina; y 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-7-fluor-8- (1-metiletoxi) -3-metil-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4 ] benzodiazepina .
28. Compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque es 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-7-fluor- 8-metoxi-3-metil-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4 ] benzodiazepina .
29. Compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque Rl es alcoxi.
30. Compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque es elegido entre 5- (2-clorofenil) -1 , 2-dihidro-7 , 8-dimetoxi-3-metil-pirazolo [3,4-b] [1, 4] benzodiazepina; 1 , 2-dihidro-3 , 7-dimetil-8-metoxi-5-fenil-pirazolo [3,4-b] [1, 4] benzodiazepina ; 1 , 2-dihidro-7 , 8-dimetoxi-5- (2-metoxifenil) -3-metil-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina; 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-7-metoxi-8- (1-metiletoxi ) -3-metil-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina; y 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-8-metoxi-7- (1-metiletoxi) -3-metil-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina .
31. Compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque Rl es alquilo.
32. Compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque es 5- (2-clorofenil) -1 , 2-dihidro-3 , 7-dimetil-8-metoxi-pirazolo [3 , 4-b] [1 , 4] benzodiazepina .
33. Compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque Rl es 0(CH2)nOCH3.
34. Compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque es 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-8-metoxi-7-metoxietoxi-3-metil-pirazolo [3,4-b] [1,4] benzodiazepina .
35. Compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque Rl es ciano.
36. Compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque es 5- (2-clorofenil) -7-ciano-l, 2-dihidro- 8-metoxi-3-metil-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina.
37. Compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque Rl es NH2C(0) .
38. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es fenilo.
39. Compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque Rl es alcoxi.
40. Compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque es 5- (2-clorofenil) -1 , 2-dihidro-7-metoxi-3-metil-8-fenil-pirazolo [3 , 4-b] [1 , 4] benzodiazepina .
41. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es (OCH2CH2 ) nOCH3.
42. Compuesto de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque Rl es halógeno.
43. Compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque es 5- (2-clorofenil)-l,2 -dihidro -7 - flúor-8 -metoxi etoxi -3 -metil-pirazolo [3, 4-b] [l,4]benzodiazepina.
44. Compuesto de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque Rl es alcoxi.
45. Compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque es 5- (2-clorofenil) -1, 2 -dihidro-7 -metoxi- 8 -metoxietoxi - 3 -meti l-pirazolo[3,4-b] [ 1 , 4 ] benzodiazepina .
46. Compuesto de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque Rl es ciano.
47. Compuesto de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque es elegido entre : 5-(2-clorofenil)-7-ciano-l,2-dihidro-8-metoxietoxi-3 -meti 1-pirazolo [3 , 4 -b] [ 1 , 4 ] benzodiazepina y 5- (2-cloro fenil) -7 -ciano- 1 ,2-dihidro-8- (2- (2-metoxietoxi) etoxi) -3 -meti 1-pirazolo [3 , 4-b] [ 1 , 4 ] benzodiazepina .
48. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rl y R2 forman, juntos, un anillo dioxolano.
49. Compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque es 5- (2-clorofenil) -8, 10-dihidro-7 -metil-1 , 3 -di oxolo [4,5-h]pirazolo [3 , 4-b] [1, 4]benzodiazepina.
50. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es hidrógeno.
51. Compuesto de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque es elegido entre : 5- ( 2 -clorofenil ) -1, 2 -dihidro- 7- flúor- 8 -metoxi -pirazolo [ 3 , 4-b] [ 1 , 4 ] benzodiazepina ; 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-8-metoxi-7 -meti 1-pirazolo [ 3 , 4-b] [ 1 , 4 ] benzodiazepina ; y 5- ( 2 -clorofenil ) -1, 2 -dihidro -7 -ciano- 8 -metoxi -pirazolo[3,4-b] [1,4] benzodiazepina .
52. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I1 en la que R1 es alquilo, alcoxi, halógeno, COOH, COO-alquilo, CN, C(0)N(R6)2 u (OCH2CH2)nOCH3; R2 es alquilo, halógeno, alquilo sustituido por halógeno, OH, alcoxi, alcoxi sustituido por halógeno, fenilo, 0(CH2)n—C N N(R6)2, (OCH2CH2)nOCH3, 0 (CH2 ) ,„NR7R8 o C N XX es un heterociclo de 6 miembros opcionalmente sustituido por alquilo o C(0)OR5; o bien R1 y R2 juntos forman un anillo heterocíclico de 5 miembros ; R3 es hidrógeno o alquilo; R4 es hidrógeno, halógeno, CN, N0 , alquilo o alcoxi ; cada R6 con independencia de su aparición es hidrógeno o alquilo; R7 y R8 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 6 miembros que está opcionalmente sustituido por alquilo; cada n con independencia de su aparición es 1 , 2 ó 3 ; y m es 2 , 3 ó 4 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
53. Método para inhibir la angiogénesis en un paciente que tenga un tumor, caracterizado porque consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula IV en la que R1 es alquilo, alcoxi, halógeno, COOH, COO-alquilo, CN, C(0)N(R6)2 u (OCH2CH2)nOCH3; R2 es alquilo, halógeno, alquilo sustituido por halógeno, OH, alcoxi, alcoxi sustituido por halógeno, fenilo, 0(CH2)n—C^N N ( R6 ) 2 , ( OCH2CH2 ) nOCH3 , 0 ( CH2 ) mNR7R8 o C N A es un heterociclo de 6 miembros opcionalmente sustituido por alquilo o C(0)OR6; o bien R1 y R2 juntos forman un anillo heterocíclico de 5 miembros; RJ es hidrógeno o alquilo; R es hidrógeno, halógeno, CN, N02, alquilo o alcoxi; cada R6 con independencia de su aparición es hidrógeno o alquilo; R7 y R8 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 6 miembros que está opcionalmente sustituido por alquilo; cada n con independencia de su aparición es 1, 2 ó 3 ; y m es 2 , 3 ó 4 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
54. Método para el tratamiento del cáncer de mama en una paciente, caracterizado porque consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula IV en la que Rx es alquilo, alcoxi, halógeno, COOH, COO-alquilo, CN, C(0)N(Rb)2 u (OCH2CH2)nOCH3; R2 es alquilo, halógeno, alquilo sustituido por halógeno, OH, alcoxi, alcoxi sustituido por halógeno, fenilo, 0(CH2)— C _ N N ( R6 ) 2 , ( OCH2CH2 ) nOCH3 , O ( CH2 ) p>NR7R8 o C N es un heterociclo de 6 miembros opcionalmente sustituido por alquilo o C(0)0R6; o bien R1 y R2 juntos forman un anillo heterocíclico de 5 miembros; R3 es hidrógeno o alquilo; R4 es hidrógeno, halógeno, CN, NO2, alquilo o alcoxi; cada R6 con independencia de su aparición es hidrógeno o alquilo; R7 y R8 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 6 miembros que está opcionalmente sustituido por alquilo; cada n con independencia de su aparición es 1, 2 ó 3; y m es 2, 3 ó 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
55. Método para el tratamiento del cáncer de próstata en un paciente, caracterizado porque consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula IV en la que R es alquilo, alcoxi, halógeno, COOH, COO-alquilo, CN, C(0)N(R )2 u (OCH2CH2) nOCH3 ; R2 es alquilo, halógeno, alquilo sustituido por halógeno, OH, alcoxi, alcoxi sustituido por halógeno, fenilo, 0(CH2)n- -C N N(R6)2, (OCH2CH2)nOCH3, 0(CH2) R7R8 O C N ^-^ es un heterociclo de 6 miembros opcionalmente sustituido por alquilo o C(0)OR6; o bien R1 y R2 juntos forman un anillo heterocíclico de 5 miembros; R3 es hidrógeno o alquilo; R4 es hidrógeno, halógeno, CN, N02, alquilo o alcoxi; cada R6 con independencia de su aparición es hidrógeno o alquilo; R7 y R8 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 6 miembros que está opcionalmente sustituido por a 1 qu i 1 o ; cada n con independencia de su aparición es 1, 2 ó 3 ; y m es 2 , 3 ó 4 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
56. Método para el tratamiento del cáncer de colon en un paciente, caracterizado porque consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula IV en la que R1 es alquilo, alcoxi, halógeno, COOH, COO-alquilo, CN, C(0)N(R6)2 u (OCH2CH2)nOCH3; R2 es alquilo, halógeno, alquilo sustituido por halógeno, OH, alcoxi, alcoxi sustituido por halógeno, fenilo, O(CH,)n— C N XX N ( R6 ) 2 , ( OCH2CH2 ) nOCH3 , O Í CH^ mNRV o A~ C N v— X es un heterociclo de 6 miembros opcionalmente sustituido por alquilo o C(0)OR6; o bien R1 y R2 juntos forman un anillo heterocíclico de 5 miembros; R3 es hidrógeno o alquilo; R4 es hidrógeno, halógeno, CN, N02, alquilo o alcoxi; cada R6 con independencia de su aparición es hidrógeno o alquilo; R7 y R8 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 6 miembros que está opcionalmente sustituido por alquilo; cada n con independencia de su aparición es 1, 2 ó 3 ; y m es 2 , 3 ó 4 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
57. Método para el tratamiento del cáncer de pulmón en un paciente, caracterizado porque consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula IV en la que R1 es alquilo, alcoxi, halógeno, COOH, COO-alquilo, CN, C(0)N(R6)2 u (OCH2CH2)nOCH3; R2 es alquilo, halógeno, alquilo sustituido por halógeno, OH, alcoxi, alcoxi sustituido por halógeno, fenilo, fi 7 B 0(CH,)— C N N ( R6 ) 2 , ( OCH2CH2 ) nOCH3 , O Í CHs J ^R^8 o ^ Cv N / es un heterociclo de 6 miembros opcionalmente sustituido por alquilo o C(0)OR6; o bien R1 y R2 juntos forman un anillo heterocíclico de 5 miembros; R3 es hidrógeno o alquilo; R4 es hidrógeno, halógeno, CN, N02, alquilo o alcoxi; cada R6 con independencia de su aparición es hidrógeno o alquilo; R7 y R8 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 6 miembros que está opcionalmente sustituido por alquilo; cada n con independencia de su aparición es 1, 2 ó 3 ; y m es 2 , 3 ó 4 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
58. Proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula IV caracterizado porque R1 es alquilo, alcoxi, halógeno, COOH, COO-alquilo, CN, C(0)N(R6)2 u (OCH2CH2)nOCH3; R2 es alquilo, halógeno, alquilo sustituido por halógeno, OH, alcoxi, alcoxi sustituido por halógeno, fenilo, N(R6)2, (OCH2CH2)nOCH3, 0(CH )mNR7R8 o 0(CH.)„—C^N C es un heterociclo de 6 miembros opcionalmente sustituido por alquilo o C(0)OR6; o bien R1 y R2 juntos forman un anillo heterocíclico de 5 miembros; R3 es hidrógeno o alquilo; R4 es hidrógeno, halógeno, CN, N02, alquilo o alcoxi; cada R6 con independencia de su aparición es hidrógeno o alquilo; R7 y R8 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman -un heterociclo de 6 miembros que está opcionalmente sustituido por alquilo; cada n con independencia de su aparición es 1, 2 ó 3; y m es 2, 3 ó 4; el proceso consiste en: (a) convertir una lactama de benzodiazepina de la fórmula I en una tiolactama de la fórmula II (b) hacer reaccionar la tiolactama de la II con el dimetil-acetal de la N,N-dimetil-acetamida para obtener un compuesto de la fórmula III lll ; y (c) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula III con hidrazina para obtener un compuesto de la fórmula IV.
59. Proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula IV caracterizado porque R1 es alquilo, alcoxi, halógeno, COOH, COO-alquilo, CN, C(0)N(Rb)2 u (OCH2CH2)nOCH3; R2 es alquilo, halógeno, alquilo sustituido por halógeno, OH, alcoxi, alcoxi sustituido por halógeno, fenilo, 0(CH2)n— ( N(R6)2, (OCH2CH2)nOCH3, OÍCH^m R o C N es un heterociclo de 6 miembros opcionalmente sustituido por alquilo o C(0)0R6; o bien R1 y R2 juntos forman un anillo heterocíclico de 5 miembros ; R3 es hidrógeno o alquilo; R4 es hidrógeno, halógeno, CN, N02 , alquilo o alcoxi ; cada R6 con independencia de su aparición es hidrógeno o alquilo; R7 y R8 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 6 miembros que está opcionalmente sustituido por alquilo; cada n con independencia de su aparición es 1, 2 ó 3; y m es 2 , 3 ó 4 ; el proceso consiste en: (a) convertir una lactama de benzodiazepina de la fórmula I I en el correspondiente éster de 0-metilo de la fórmula V (b) hacer reaccionar el éter de la fórmula V con el dimetil-acetal de la N,N-dimetil-acetamida para formar un compuesto de la fórmula VI VI ; y (c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VI con hidrazina para formar un compuesto de la fórmula IV.
60. Proceso de obtención un compuesto de la fórmula IV caracterizado porque R1 es alquilo, alcoxi, halógeno, COOH, COO-alquilo, CN, C(0)N(R6)2 u (OCH2CH2) nOCH3 ; R2 es alquilo, halógeno, alquilo sustituido por halógeno, OH, alcoxi, alcoxi sustituido por halógeno, fenilo, oíay-c N N(R6) , (OCH2CH2)nOCH3, 0 {CH2) mNR7Ra es un heterociclo de 6 miembros opcionalmente sustituido por alquilo o C(0)OR6; o bien R1 y R2 juntos forman un anillo heterocíclico de 5 miembros ; R3 es hidrógeno o alquilo; R4 es hidrógeno, halógeno, CN, N02, alquilo o alcoxi; cada R6 con independencia de su aparición es hidrógeno o alquilo; R7 y R8 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 6 miembros que está opcionalmente sustituido por alquile- cada n con independencia de su aparición es 1, 2 ó 3 ; y m es 2 , 3 ó 4 ; el proceso consiste en: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula X con un derivado amino-cloro-pirazol de la fórmula XIII Xlll para obtener un compuesto de la fórmula XIV XIV ; y (b) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula XIV en presencia de hidruro de diisobutil-aluminio y de un catalizador de níquel para producir un compuesto de la fórmula IV.
61. Compuesto de la fórmula XIV XIV caracterizado porque R1 es alquilo, alcoxi, halógeno, COOH, COO-alquilo, CN, C(0)N(R6)2 u (OCH2CH2)nOCH3; R2 es alquilo, halógeno, alquilo sustituido por halógeno, OH, alcoxi, alcoxi sustituido por halógeno, fenilo, O(CH2)n— C N N ( R6 ) 2 , ( OCH2CH2 ) nOCH3 , 0 ( CH2 ) mNR7R8 o ^-^ C N YY es un heterociclo de 6 miembros opcionalmente sustituido por alquilo o C (0) OR6 ; o bien R1 y R2 juntos forman un anillo heterocíclico de 5 miembros ; R4 es hidrógeno, halógeno, CN, N02, alquilo o alcoxi; cada R6 con independencia de su aparición es hidrógeno o alquilo; R7 y R8 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 6 miembros que está opcionalmente sustituido por alquilo; cada n con independencia de su aparición es 1, 2 ó 3; y m es 2 , 3 ó 4.
62. Compuesto de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque eselegido entre: 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-3, 7, 8-trimetil-l- (2-propenil) -pirazolo [3 , 4-b] [1 , 4] benzodiazepina; 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-7-fluor-8-metoxi-3-metil-l-(2-propenil) -pirazolo [3 , 4-b] [1 , 4] benzodiazepina; 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-7 , 8-dimetoxi-3-metil-l- (2-propenil) -pirazolo [3 , 4-b] [1 , 4] benzodiazepina; 8-cloro-5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-7-metoxi-3-metil-l-(2-propenil) -pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina; 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-8-metoxi-3 , 7-dimetil-1- (2-propenil) -pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina; 1, 2-dihidro-7 , 8-dimetoxi-5- (2-metoxifenil) -3-metil-l- (2-propenil) -pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina; 5- (2-clorofenil) -8, 10-dihidro-7-metil-l, 3-dioxolo [4, 5-h] pirazolo [3 , 4-b] [1 , 4] benzodiazepina; y 7-cloro-5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-8-metoxi-3-metil-1-(2-propenil) -pirazolo [3 , 4-b] [1,4] benzodiazepina .
63. Compuesto de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque es elegido entre: 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-8-fluor-7-metoxi-3-metil-l- (2-propenil) -pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina; 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-7-metoxi-3-metil-l- (2-propenil) -8-trifluormetil-pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina; 5- (2 -clorofenil) -1, 2-dihidro-7-metoxi-3-metil-8-fenil-1- (2-propenil) -pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina; 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-7-metoxi-8-metoxietoxi-3-metil-1- (2-propenil) -pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina; 8-cloro-5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-3 , 7-dimetil-l- (2-propenil) -pirazolo [3, 4-b] [1, 4 ] benzodiazepina; 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-7-metoxi-8- (1-metiletoxi) -3-metil-l- (2-propenil) -pirazolo [3 , 4-b] [1, 4 ] benzodiazepina; 5- (2-clorofenil) -1, 2-dihidro-8-metoxi-7- ( 1-metiletoxi) -3-metil-l- (2-propenil) -pirazolo [3 , 4-b] [1, 4] benzodiazepina; y 5- (2-clorofenil) -1 , 2-dihidro-8-metoxi-7-metoxietoxi-3-metil-1- (2-propenil) -pirazolo [3 , 4-b] [1,4] benzodiazepina .
64. Compuesto de la fórmula IV de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es orto-cloro; y R1, R2 y R3 tienen los significados definidos en la reivindicación 1.
65. Compuesto de la fórmula IV de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es metilo; R4 es orto-cloro; y R1 y R2 tienen los significados definidos en la reivindicación 1.
66. Compuesto de la fórmula IV de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es halógeno o -CN R3 es metilo; R4 es orto-cloro; y R2 tiene el significado definido en la reivindicación 1.
67. Compuesto de la fórmula IV de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque es para el tratamiento del cáncer, en particular el cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de colon y cáncer de pulmón.
68. Uso de un compuesto de la fórmula IV de conformidad con la reivindicación 1 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento del cáncer, en particular del cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de colon y cáncer de pulmón.
69. Composición farmacéutica caracterizada porque contiene un compuesto de la fórmula IV de conformidad con la reivindicación 1 junto con adyuvantes farmacéuticamente aceptables .
70. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 69 caracterizada porque es para el tratamiento del cáncer, en particular del cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de colon y cáncer de pulmón.
71. Compuesto de la fórmula IV de conformidad con la reivindicación caracterizado porque se obtiene por un proceso según una cualquiera de las reivindicaciones de 58 a 60.