MX2007004260A - Composiciones farmacéuticas con enmascaramiento de sabor - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para administración oral'para la preparación de una suspensión lista para uso que comprende partículas cubiertas comprendiendo una substancia activa que tiene un sabor desagradable y/o amargo, tal como claritromicina, y una base de suspensión que comprende una substancia osmóticamente activa capaz de proporcionar una alta osmolaridad a la mezcla de la base de suspensión con un medio de suspensión acuoso en la suspensión lista para uso. Dicha suspensión lista para uso mantiene su buen sabor durante un período prolongado de tiempo a través de aquellas condiciones osmóticas definidas.

Description

COMPOSICIONES FARMACEUTICAS CON ENMASCARAMIENTO DE SABOR CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para administración oral, que comprende una substancia activa, la cual tiene un sabor desagradable y/o amargo cuando se administran oralmente. Más particularmente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende partículas cubiertas con enmascaramiento de sabor que comprenden un antibiótico de macrólido, de preferencia claritromicina, el cual está en la forma de una suspensión que mantiene su buen sabor durante un período prolongado de tiempo a través de condiciones osmóticas definidas. Además, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar dicha composición.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La administración oral de substancias farmacéuticamente activas en formas sólidas convencionales, tales como tabletas o cápsulas, es por lo regular problemática en grupos de pacientes especiales quienes tienen dificultad para tragar dichas cormas sólidas enteras, por ejemplo, niños y pacientes de edad avanzada. Para estos pacientes, las formas de dosis adecuadas para fármacos pueden ser, por ejemplo, formas líquidas, por ejemplo, soluciones, suspensiones, jarabes o emulsiones, o formas sólidas alternativas tales como tabletas masticables, tabletas efervescentes o tabletas solubles. Estas formas de dosis usualmente no evitan un grado perceptible de exposición de la substancia activa a los brotes de sabor, lo cual es un gran problema cuando la substancia activa tiene un sabor desagradable y/o amargo. En tales casos, la substancia activa tiene ser enmascarada en el sabor, de manera que la forma de dosis se vuelve de buen sabor, reduciendo así el riesgo de que los pacientes se rehúsen a tomar el medicamento. Es un gran reto enmascarar el sabor de substancias activas extremadamente amargas, tales como macrólidos, por ejemplo, eritromicina o claritromicina, especialmente cuando están comprendidos en suspensiones. Las técnicas convencionales para enmascarar sabor, tal como la adición de edulcorantes, tales como azúcar, edulcorantes artificiales, aromas frutales, espesantes y aminoácidos, por lo general fallan al proporcionar, a la composición farmacéutica, un sabor aceptable. Es muy probable que la porción de la substancia activa en tales formas de dosis, la cual se disuelve en la saliva y/o en el líquido para administración, genere el sabor desagradable. Para superar este problema, es común influenciar la solubilidad de dicha substancia activa de tal manera que sólo una pequeña porción de dicha substancia, o aún nada de ella, se disolverá en una suspensión, o en la boca. Esto por lo regular se obtiene embebiendo la substancia activa de sabor amargo en un material de imbibición especial o cubriendo dichos fármacos. Sin embargo, estas técnicas presentan sus limitaciones y usualmente prueban ser efectivas solamente para fármacos moderadamente amargos. Las técnicas de imbibición y/o recubrimiento también pueden impactar adversamente la liberación deseada de la substancia activa hacia el tracto digestivo para lograr una buena biodisponibilidad . Para asegurar una biodisponibilidad suficiente de la substancia activa, se pueden utilizar cubiertas, por ejemplo, cubiertas de lípido y/o cera que retardan la disolución de la substancia activa durante un período corto de tiempo, o ligeramente retardan películas de polímero o similares. Sin embargo, estas cubiertas sólo pueden proporcionar un enmascaramiento de sabor satisfactorio si dichas suspensiones se administran justo después de su reconstitución, es decir, después de la dispersión en un medio acuoso. La solicitud de patente WO 93/12771 describe otra técnica para enmascarar sabor recubriendo las partículas del núcleo que comprenden, por ejemplo, claritromicina, con una capa de cubierta polimérica que comprende una fracción de prolamina derivada de proteínas de grano, preferiblemente zeína, y los plastificantes siendo preferiblemente ácidos grasos, en donde dicha capa de cubierta es relati amente gruesa. Otra técnica se describe en la Solicitud Internacional WO 00/76479 A1, en donde la substancia activa de sabor amargo es embebida en una matriz de enmascaramiento de sabor compuesta de una combinación de dos polímeros entéricos, es decir, un copolímero de ácido metacrílico y un polímero de ftalato, el cual está opcionalmente cubierto. La mayoría de las técnicas de enmascaramiento de sabor fallan al proporcionar un enmascaramiento de sabor satisfactorio en una suspensión que se requiere que mantenga su sabor agradable durante un período extendido de tiempo, por ejemplo, durante por lo menos 1 a 2 semanas como una suspensión reconstituida. Esto significa que el valor de pH en la suspensión se ajusta a un valor al cual el componente formador de película, por ejemplo, el polímero formador de película, comprendido en la cubierta de película, no es soluble. El valor de pH cambia después de la administración, y dependiendo del material de cubierta usado, la substancia activa será liberada ya sea hacia el estómago, en el caso de que la cubierta sea soluble en ácido, o hacia los intestinos, por ejemplo, el intestino delgado, en el caso de cubiertas entéricas de base soluble o gastro-resistentes. La solicitud Internacional WO 91/16043 describe la aplicación de una cubierta polimérica que es soluble sólo a un pH de 5 o más a una partícula de núcleo, y la adición de un compuesto ácido a la formulación para reducir o prevenir la disolución de la membrana de cubierta en la cavidad oral. Sin embargo, la proporción de dichas cubiertas de película es crítica: las cubiertas de película, las cuales son demasiado fuertes y/o gruesas, pueden retardar la velocidad de la liberación del fármaco en el tracto gastrointestinal a un grado que podría ser inaceptable para formulaciones de liberación inmediata convencionales. Otro problema es que las cubiertas de película antes mencionadas, por ejemplo, las cubiertas de polímero, nunca son completamente "a prueba de fuga", lo cual significa que aún con cubiertas de película intactas, una porción de la substancia activa siempre es liberada de las partículas cubiertas a través de difusión hacia la suspensión, lo cual aquí se denomina "derrame". Esto puede conducir a la sensación de un sabor amargo después de la ingestión.

Generalmente, el valor de pH del componente líquido de las composiciones farmacéuticas, tales como suspensiones, se ajusta a un valor que asegurará que la cubierta no se disolverá y/o grabará. Sin embargo, si la substancia activa con sabor enmascarado posee una buena solubilidad a esta escala de pH, a su vea, esto incrementará la difusión de la substancia activa de sabor desagradable y, de esta manera, ocasiona un derrame hacia la suspensión y/o en la boca después de administración oral. Además, las técnicas convencionales para preparar una forma de dosis líquida de buen sabor, que comprende un fármaco de sabor desagradable y/o amargo, puede involucrar métodos muy costosos y de preparación complicada. Por consiguiente, es un objeto de la presente invención es proporcionar una forma de dosis líquida, particularmente una suspensión, que comprende partículas cubiertas conteniendo una substancia farmacéuticamente activa de sabor desagradable y/o amargo, la cual es de buen sabor y que mantiene su buen sabor aún durante un período prolongado de tiempo después de ser reconstituida, por ejemplo, a través de la adición de agua. Además, dicha suspensión debe exhibir una biodisponibilidad satisfactoria, es decir, una rápida liberación de la substancia activa en el tracto gastro-intestinal después de administración oral.

BREVE DECSRIPCION DE LA INVENCION Los inventores de la presente sorprendentemente han encontrado que el sabor de la suspensión puede ser considerablemente mejorado ajusfando la osmolaridad dentro de la suspensión reconstituida, más específicamente, de la mezcla de la base de suspensión mezclada con un medio de suspensión acuoso, a un alto nivel de no menos de aproximadamente 2000 mosmol por kg del medio de suspensión, por ejemplo, por litro de agua, y manteniendo la osmolaridad dentro de la escala especificada. Esto puede lograrse agregando las substancias "osmóticamente activas" aquí descritas a la base de suspensión. La alta osmolaridad así obtenida cuando dicha base de suspensión se mezcla con un medio de suspensión acuoso presumiblemente reduce el derrame de la substancia activa de las partículas cubiertas suspendidas en la suspensión lista para uso después de la reconstitución, por ejemplo, con agua.

De esta manera, en un aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica para administración oral adecuada para la preparación de una suspensión lista para uso que comprende: a) partículas cubiertas que comprenden por lo menos una substancia farmacéuticamente activa teniendo un sabor desagradable y/o amargo y opcionalmente por lo menos un excipiente, y b) una base de suspensión que comprende por lo menos una substancia osmóticamente activa, la cual es capaz de proporcionar una alta osmolaridad a la mezcla de dicha base de suspensión con un medio de suspensión acuoso en la suspensión lista para uso, y c) opcionalmente por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde dicha alta osmolaridad es no menor que 2000 mosmol por kg del medio de suspensión. Preferiblemente, las partículas cubiertas tienen sabor enmascarado. Preferiblemente, el medio de suspensión acuoso es agua. Preferiblemente, la osmolaridad de la mezcla de la base de suspensión con un medio de suspensión acuoso es no menor que 2500 mosmol por kg del medio de suspensión, por ejemplo, por litro de agua. Preferiblemente, la osmolaridad de la mezcla de la base de suspensión con un medio de suspensión acuoso es de aproximadamente 2500 a aproximadamente 3500 mosmol por kg de medio de suspensión, por ejemplo, por litro de agua. Preferiblemente, la substancia osmóticamente activa se selecciona del grupo que consiste de sacarosa, eritritol, xilitol, sorbitol, maltodextrina , ciclodextrina, fosfato de potasio, fosfato de sodio, sulfato de sodio y cloruro de sodio, y sus mezclas. Muy preferiblemente, la substancia "osmóticamente activa" es sacarosa. Preferiblemente, dichas partículas cubiertas comprenden una cubierta funcional, más particularmente, una cubierta funcional que es semi-permeable. Preferiblemente, la cubierta es una cubierta entérica, es decir, una cubierta gastro-resistente. Las substancias activas comprendidas en las partículas cubiertas son preferiblemente antibióticos de macrólido, tales como, eritromicina y sus derivados, claritromicina, azitromicina o roxitrom ici na , muy preferiblemente claritromicina. La invención además proporciona una composición farmacéutica para administración oral en la forma de una suspensión lista para uso, como se describió anteriormente, la cual de preferencia está esencialmente libre de aditivos ácidos o básicos. En otro aspecto más, la invención proporciona un procedimiento para preparar una composición farmacéutica para administración oral, adecuada para la preparación de una suspensión lista para uso, el cual comprende los pasos de: a) mezclar partículas cubiertas que comprenden por lo menos una substancia farmacéuticamente activa teniendo un sabor desagradable y/o amargo y opcionalmente por lo menos un excipiente, con una base de suspensión comprendiendo por lo menos una substancia osmóticamente activa seleccionada del grupo que consiste de sacarosa, sorbitol, xilitol, eritritol', maltodextrina , ciclodextrina, fosfato de potasio, fosfato de sodio, sulfato de sodio y cloruro de sodio, y sus mezclas, y opcionalmente por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, para obtener una mezcla de suspensión seca, en donde la cantidad de substancia osmóticamente activa es suficiente para proporcionar una alta osmolaridad a la mezcla de dicha base de suspensión con un medio de suspensión acuoso en la suspensión lista para uso, y b) opcionalmente llenar un contenedor con la mezcla de suspensión obtenida en el paso a). En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar una suspensión lista para uso, que comprende los pasos de: a) mezclar partículas cubiertas que comprenden por lo menos una substancia farmacéuticamente activa teniendo un sabor desagradable y/o amargo y opcionalmente por lo menos un excipiente, con una base de suspensión que comprende por lo menos una substancia osmóticamente activa seleccionada del grupo que consiste de sacarosa, sorbitol, xilitol, eritritol, maltodextrina, ciclodextrina, fosfato de potasio, fosfato de sodio, sulfato de sodio y cloruro de sodio, y sus mezclas, y opcionalmente por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, para obtener una mezcla de suspensión seca, en donde la cantidad de substancia osmóticamente activa es suficiente para proporcionar una alta osmolaridad a la mezcla de dicha base de suspensión con un medio de suspensión acuoso en la suspensión lista para uso, y b) agregar agua a la mezcla de suspensión seca obtenida en el paso a) para formar una suspensión lista para uso, y c) opcionalmente llenar un contenedor con la suspensión lista para uso. La suspensión lista para uso de la invención es de sabor agradable durante por lo menos 1 semana, de preferencia al menos 2 semanas. Además, las composiciones farmacéuticas de la invención, por ejemplo, la suspensión lista para uso, muestran una liberación rápida y cuantitativamente suficiente de la substancia activa en las condiciones ambientales como las encontradas en el tracto gastrointestinal, lo cual significa una buena biodisponibilidad. Una ventaja adicional de las composiciones farmacéuticas de la invención es la omisión de componentes ácidos, los cuales ofrecen una mayor libertad de selección de aromatización, lo que significa que muchos aromas, de otra manera incompatibles con un sabor ácido, se pueden utilizar, por ejemplo, para las suspensiones de la invención. Además, tampoco hay necesidad de la adición de aditivos básicos (es decir, alcalinos) a la base de suspensión y/o la mezcla de suspensión seca en casos en donde se utilicen cubiertas de película, las cuales son solubles en un medio ácido, en las partículas cubiertas, dichos aditivos básicos haciendo más difícil la aromatización.

Finalmente, la suspensión de la invención puede ser preparada a través de un método de producción simple, evitando así métodos muy costosos y de preparación complicada para enmascarar el sabor de las composiciones de la técnica anterior.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra el efecto de la alta osmolaridad dentro de una suspensión lista para uso, según comparado con el efecto del valor de pH sólo en el derrame de clarítromicina a partir de las partículas cubiertas dentro de la suspensión lita para uso. La Figura 2 muestra el efecto de la presencia de diferentes substancias osmóticamente activas en el derrame de clarítromicina dentro de una suspensión.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION "Suspensión", como se utiliza aquí, significa, a menos que se indique otra cosa, una formulación líquida para administración oral, la cual comprende partículas cubiertas, por ejemplo, de sabor enmascarado, que comprenden por lo menos una substancia farmacéuticamente activa, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, y la cual se prepara disolviendo o suspendiendo una mezcla de suspensión seca como se describe aquí, por ejemplo, en la forma de un polvo seco, en un vehículo acuoso, denominado aquí como el "medio de suspensión", antes de usarse para administración oral. Preferiblemente, el medio de suspensión es agua. El término "base de suspensión", como se utiliza aquí, significa una mezcla seca de componentes que comprende, por ejemplo, por lo menos una substancia osmóticamente activa y opcionalmente por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, que por si mismo se puede mezclar con, por ejemplo partículas cubiertas con sabor enmascarado, que comprenden un ingrediente activo de sabor desagradable y/o amargo, para forma una "mezcla de suspensión seca". Dicha "mezcla de suspensión seca" subsecuentemente puede ser disuelta o suspendida en un medio de suspensión. El término "medio de suspensión", como se utiliza aquí, significa el medio que es agregado a una mezcla de suspensión seca para obtener la suspensión lista para uso, la cual subsecuentemente puede ser administrada al paciente. Preferiblemente, el medio de suspensión es acuoso, de preferencia agua. El término "suspensión reconstituida", como se utiliza aquí, se entiende que es sinónimo de la suspensión "lista para uso". Los términos "cubierta funcional" y "cubierta de película funcional", como se utiliza aquí, se entienden que incluyen cubiertas que son solubles a un valor de pH definido, es decir, que son solubles en un ambiente que tiene un valor de pH ácido, o neutro, o básico. Dichas cubiertas funcionales comprenden cubiertas entéricas o cubiertas gastro-resistentes, y además pueden tener propiedades de enmascaramiento de sabor. Dichas cubiertas funcionales pueden se semi-permeables, en donde el término "semi-permeable", como se utiliza aquí, se entiende que es selectivamente permeable, es decir, permite que ciertas moléculas pasen a través de la cubierta a través de difusión. El término "partículas", como se utiliza aquí, se refiere a substancias de flujo libre de cualquier forma, las cuales son más grandes que un polvo, tal como cristales, perlas (partículas lisas, redondas o esféricas), pellas, esferas y granulos. El término "sabor enmascarado", como se utiliza aquí, se refiere a cualquier substancia o partícula, o composición farmacéutica oral que comprende una substancia farmacéuticamente activa de sabor desagradable, la cual ha sido tratada para hacerla de buen sabor y/o que no libere substancialmente la substancia farmacéuticamente activa en la boca, sino que más bien, por ejemplo, en el estómago o el tracto intestinal. "Un sabor desagradable y/o amargo", como se utiliza aquí, significa que una mayoría de pacientes seres humanos juzgan que dicha composición farmacéutica o substancia activa comprendida ahí, tiene un sabor desagradable y/o amargo, y/o extremadamente amargo, después de la ingestión. Las partículas cubiertas, las cuales están comprendidas en la suspensión de la invención se puede preparar de acuerdo con métodos conocidos, por ejemplo, a través de técnicas de granulación convencionales o técnicas de extrusión y compactacion por rodillo, aplicando, por ejemplo, un mezclador de alto esfuerzo cortante, un mezclador compulsivo, por ejemplo, del tipo Diosna Mollet Gral, un compactador de rodillo, por ejemplo del tipo de Alexander Hutt, o un extrusor, por ejemplo, del tipo de Werner & Pfleiderer o Theyson, y subsecuentemente se puede cubrir. Alternativamente, dichas partículas pueden ser obtenidas aplicando técnicas de imbibición tales como compactacion por rodillo o extrusión bajo fusión. Dichas partículas comprenden por lo menos una substancia farmacéuticamente activa, la cual tiene un sabor desagradable y/o un sabor amargo. Dichas substancias activas incluye, pero no se limitan a, antibióticos tales como macrólidos, por ejemplo, eritrom icina , claritromicina , roxitromicina o azitromicina, fluoroquinolonas tales como ciprofloxacin o norfloxacin, cefalosporinas, por ejemplo, cefuroxima, ceftriaxona, o antibióticos tetracíclicos tales como cloranfenicol o clorpromazina, u otros agentes antibacterianos tales como penicilina o ampicilina, analgésicos, antihistamínicos, descongestionantes, fármacos anti-inflamatorios, hipnóticos, sedantes, tranquilizantes, vitaminas, enzimas, suplementos nutricionales, hormonas, y similares, incluyendo sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables. Aquellos con un sabor extremadamente amargo, tal como antibióticos de macrólido, en especial eritromicina y claritromicina, son particularmente adecuados para la presente invención. Por lo tanto, dicha substancia activa de preferencia es un antibiótico de macrólido, tal como, eritromicina o uno de sus derivados. Muy preferiblemente, la substancia activa es claritromicina. Dichas partículas opcionalmente además comprenden por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. El término "excipiente" como se utiliza aquí, se refiere a cualquier substancia que puede ser combinada con un ingrediente activo para preparar formas de dosis convenientes, incluyendo, por ejemplo, agentes humectantes, diluyentes, aglutinantes, lubricantes, agentes de desintegración, colorantes, saborizantes y edulcorantes, y otros como es conocido en la técnica. Los ejemplos de agentes humectantes son, por ejemplo, polímeros de bloque de polioxietileno-polioxipropileno, tal como Poloxamer. Los aglutinantes adecuados para usarse en la formulación de la invención incluyen, pero no se limitan a, gomas sintéticas, tales como hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona (povidona), carboximetilcelulosa, etilcelulosa y metilcelulosa , almidón, almidón pre-gelatinizado, almidón pre-gelatinizado, gelatina, azúcares (por ejemplo, melasas) y gomas naturales (por ejemplo, goma de acacia, alginato de sodio, goma de panwar). Preferiblemente, la povidona (especialmente, Povidone USP) se utiliza como el aglutinante. Las partículas mencionadas aquí pueden ser cubiertas con recubrimientos o cubiertas, de preferencia cubiertas funcionales, por ejemplo, cubiertas de película funcionales, que pueden ser solubles en un ambiente de valor de pH ácido, o neutro o básico. De preferencia dichas cubiertas, por ejemplo, cubiertas de película, empezarán a disolverse a un valor de pH de más de aproximadamente 4.5, por ejemplo, dichas cubiertas son cubiertas entéricas o gastro-resistentes. Alternativamente, dichas cubiertas, por ejemplo, cubiertas de película, pueden ser de un pH independiente. La operación cubierta puede ser realizada aplicando una mezcla de cubierta a las partículas a través de métodos convencionales, por ejemplo, rociando dicha mezcla de cubierta sobre las partículas. La cubierta, y secado opcional, de preferencia se efectúa en un revestidor de lecho de fluido, por ejemplo, del tipo de Glatt Wurster o Huttlin Coater. La mezcla de cubierta puede comprender un componente de cubierta disuelto, dispersado o suspendido en agua o en un solvente orgánico, y opcionalmente por lo menos un excipiente. Preferiblemente, el componente de cubierta es un componente formador de película funcional, de preferencia un componente formador de película entérico seleccionado del grupo que comprende ftalatos, tales como ftalatos de celulosa, por ejemplo, ftalatos de celulosa químicamente modificados, tal como ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, o acetato-succinato dehidropropilmetilcelulosa, o poli(met)acrilatos, por ejemplo, polímeros y copolímeros de metacrílato, tales como estos comercialmente disponibles bajo el nombre comercial de Eudragit®, fabricado y vendido por Rohm GMBH & Co KG, Darmstadt, Alemania. Ejemplos de dichos copolímeros de ácido metacrílico se describen en USP/NF como "Copolímero de Acido Metacrílico, Tipo A), tal como aquel comercialmente disponible bajo el nombre comercial de Eudragit®, L30 D55 (previamente también nombrado como Eudragit® L30 D), que es un copolímero de ácido metacrílico y acetato de etilo a una relación de 1 : 1. La cubierta de película funcional puede ser soluble a un valor de pH ácido, es decir, puede comprender un componente formador de película soluble a un valor de pH ácido, por ejemplo, polímeros tales como estos comercialmente disponibles bajo el nombre comercial de Eudragit® E y Eudragit® EPO. Opcionalmente, la mezcla de cubierta además puede comprender por lo menos un excipiente, por ejemplo, un plastificante, por ejemplo, citrato de trietilo. En una modalidad específica de la invención, se preparan partículas cubiertas de acuerdo con el siguiente método: Las partículas se produjeron a través de aglomeración por aspersión de claritromicina y poloxámero, por ejemplo, de acuerdo con el método descrito bajo el capítulo "Granuladotes de Lecho Fluidizado", en la Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Volumen 7, Eds., James Swarbrick, James C. Boylan, 1993, páginas 136 a 140. El tamaño de partícula medio para la cubierta puede variar de entre 200 y 400 pm, por ejemplo, de entre 250 y 350 pm, por ejemplo, de entre 280 y 320 pm, por ejemplo, de entre 290 y 310 pm, por ejemplo, puede ser aproximadamente 300 pm. Alternativamente, el tamaño de partícula medio para la cubierta puede ser de hasta aproximadamente 500 pm, por ejemplo, puede variar de entre 200 y 500 pm. La cubierta puede ser aplicada de acuerdo con métodos convencionales, por ejemplo, en un sistema de lecho de fluido, a partir de una dispersión acuosa. En el Cuadro 1, a continuación, se describe una composición típica de partículas cubiertas: CUADRO 1 La preparación de dichas partículas y su uso para la preparación de la suspensión de la invención se describen en los siguientes Ejemplos. Las partículas cubiertas utilizadas en las composiciones de la presente invención pueden comprender la substancia activa en cantidades farmacéuticamente aceptables, en donde dichas cantidades farmacéuticamente efectivas dependerán de la substancia activa usada. El término "farmacéuticamente efectiva", como se utiliza aquí, se entiende que incluye dosis de dicha substancia activa que proporciona un efecto farmacológico deseado.

Preferiblemente, dichas partículas cubiertas comprenden un macrólido, muy preferiblemente, claritromicina en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 60% p/p, tal como de aproximadamente 10% a aproximadamente 50% p/p, por ejemplo, alrededor de 15% a 45% p/p, tal como de aproximadamente 20% a aproximadamente 40% p/p con relación a la partícula cubierta. La suspensión de la invención puede ser preparada como sigue: las partículas cubiertas se mezclan con una base de suspensión comprendiendo por lo menos una substancia osmóticamente activa y opcionalmente por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, para formar una mezcla seca, es decir, la mezcla de suspensión seca. El término "substancia osmóticamente activa", como se utiliza aquí, se entiende que significa una substancia que se disocia en solución, por ejemplo, cuando se mezcla con un medio de suspensión acuoso, por ejemplo, con agua, para formar partículas osmóticamente activas. Las substancias osmóticamente activas utilizadas para la invención son farmacéuticamente aceptables. Preferiblemente, dicha substancia osmóticamente activa se caracteriza por ser capaz de reducir la difusión de las moléculas de la substancia activa a partir de las partículas cubiertas, teniendo una alta solubilidad, por ejemplo, en el agua, y siendo fisiológica, farmacológica y oralmente aceptable. Preferiblemente, dicha substancia osmóticamente activa puede comprender, por ejemplo, un polisacárido, por ejemplo, maltodextrina, o por ejemplo, un polisacárido cíclico, por ejemplo, una ciclodextrina tal como, por ejemplo, ?-ciclodextrina, un oligosacárido, un disacárido, por ejemplo, sacarosa, un monosacárido, por > ejemplo, fructosa o glucosa, un compuesto relacionado con carbohidrato tal como tetritol, por ejemplo, eritritol, un alcohol pentahídrico, por ejemplo, xilitol, o un alcohol hexahídrico, por ejemplo, sorbitol, o una sal inorgánica tal como fosfato de potasio, fosfato de sodio, sulfato de sodio o cloruro de sodio, o mezclas de los mismos. Muy preferiblemente, la substancia osmóticamente activa es sacarosa. Preferiblemente, dichas substancias osmóticamente activas están presentes en una cantidad de aproximadamente 6% a 100% p/p, por ejemplo, de 20% a 90% p/p, por ejemplo de 40% a 80% p/p, por ejemplo de 50% a 60% p/p, con relación al medio de suspensión. Preferiblemente, duchas substancias osmóticamente activas están presentes en una cantidad de aproximadamente 85% a aproximadamente 95% p/p, muy preferiblemente de aproximadamente 89% p/p con relación al medio de suspensión. Preferiblemente, dichas substancias osmóticamente activas pueden estar presentes en cantidades de aproximadamente 3% a aproximadamente 90%, por ejemplo de aproximadamente 15% a aproximadamente 80%, tal como de aproximadamente 20% a aproximadamente 70%, por ejemplo de aproximadamente 30% a aproximadamente 60%, tal como de aproximadamente 40% a aproximadamente 50% p/p con relación a la mezcla de suspensión seca. Muy preferiblemente, las substancias osmóticamente activas están presentes en cantidades de aproximadamente 70% a aproximadamente 80% p/p en el caso de carbohidratos, y de aproximadamente 3% a aproximadamente 30% en el caso de sales inorgánicas. Opcionalmente, la base resuspensión y/o la mezcla de suspensión seca además puede comprender por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable tal como: azúcares, por ejemplo, químicamente modificados, por ejemplo, incluyendo fructosa, glucosa, alcoholes de azúcar, edulcorantes, por ejemplo, nutritivos y artificiales, por ejemplo, sacarina de sodio, incluyendo aspartame, promotores de flujo, por ejemplo, incluyendo, dióxidos de silicio, por ejemplo, coloidal, tal como aerosils®, - aglutinantes, por ejemplo, polivinilpirrolidonas, celulosas, agentes saborizantes, tales como ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido cítrico, NaCI, sabores naturales y artificiales, conservadores, tal como sorbato de potasio, benzoato de sodio, pigmentos (colorantes) tales como Ti02, y - llenadores, agentes tensoactivos, substancias reguladoras de pH, u otros excipientes farmacéuticamente aceptables. La mezcla de suspensión seca, por ejemplo, en la forma de un polvo, entonces puede ser opcionalmente colocada como relleno en botellas o contenedores. La mezcla de suspensión seca puede ser suspendida o disuelta en un medio de suspensión. Preferiblemente, el medio de suspensión es acuoso, muy preferiblemente, agua. La suspensión reconstituida resultante, es decir, la suspensión lista para uso, puede ser opcionalmente colocada como relleno en contenedores, por ejemplo, botellas. La cantidad de substancia activa, incorporada en las partículas cubiertas presentes en la suspensión lista para uso puede ser de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% p/p, por ejemplo, de aproximadamente 2% a aproximadamente 15% p/p, tal como de aproximadamente 3% a aproximadamente 10% p/p, por ejemplo alrededor de 4% a 8% p/p con relación a la suspensión lista para uso. La suspensión lista para uso, más particularmente, la mezcla de la base de suspensión con el medio de suspensión acuoso, por ejemplo, con agua, muestra una alta osmolaridad de no menos de aproximadamente 2000 mosmol por kg del medio de suspensión, preferiblemente por litro de agua. La "alta osmolaridad", como se utiliza aquí, se entiende que significa una osmolaridad de más de 2000 mosmol por kg de medio de suspensión, por ejemplo por litro de agua. Preferiblemente, la osmolaridad de dicha mezcla de la base de suspensión con el medio de suspensión acuoso es no menor que 2200 mosmol, por ejemplo, más de aproximadamente 2300 mosmol, por ejemplo, más de aproximadamente 2400 mosmol por kg del medio de suspensión, por ejemplo, por litro de agua. Muy preferiblemente.

La osmolaridad es más de 2500 mosmol por kg del medio de suspensión, por ejemplo, por litro de agua. Preferiblemente, la osmolaridad de dicha mezcla de la base de suspensión con el medio de suspensión acuoso es de aproximadamente 2000 a aproximadamente 4000 mosmol, tal como de aproximadamente 2200 a aproximadamente 3800 mosmol, muy preferiblemente, de aproximadamente 2500 a aproximadamente 3500 mosmol por kg del medio de suspensión, por ejemplo, por litro de agua. Alternativamente, la osmolaridad puede ser de hasta 4500 mosmol por kg del medio de suspensión. El término "osmolaridad", como se utiliza aquí, se entiende que significa la concentración de partículas osmóticamente activas de una substancia osmóticamente activa, es decir, un soluto, por ejemplo, moléculas o iones de las mismas, en solución, es decir, en la fase líquida de una suspensión lista para uso, dicha fase líquida consistiendo esencialmente de la base de suspensión siendo mezclada, es decir, disuelta o dispersada, en el medio de suspensión como se describe aquí. La osmolaridad generalmente se expresa en moles de dicho soluto por kg del medio de solvente, por ejemplo, en el presente caso, por kg del medio de suspensión, preferiblemente por litro de agua. Una unidad de osmolaridad es 1 mosmol, indicando la cantidad de substancia que se disocia en solución para formar 1 mol de partículas osmóticamente activas. La osmolaridad puede ser medida de acuerdo con métodos conocidos, tales como aquellos que utilizan un medidor de osmolaridad de presión de vapor, un medidor de osmolaridad de depresión de punto de congelación, o un medidor de osmolaridad coloidal, de acuerdo con los métodos descritos en Physikalisch CEIME, Martin y otros, ed. H. Stricker, Wissenschaftliche Verlagsgesellsc aft, 1987. La osmolaridad también puede ser calculada de acuerdo con el siguiente esquema de cálculo: Osmolaridad [mosmol] = g de substancia disuelta en 1000 g de medio de solvente dividido entre el peso molecular de dicha substancia, el cociente resultante primer es multiplicado por el número de partículas en donde la substancia disuelta se disocia y después se multiplica por 1000. En la presente invención, la substancia disuelta significa todas las substancias que se disuelven en la fase líquida obtenida después de mezclar la base de suspensión con el medio de suspensión, por ejemplo, agua, es decir, comprende substancias osmóticamente activas, como se define aquí, y opcionalmente otras substancias disueltas, por ejemplo, como se deriva de los excipientes aquí descritos. Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas de la invención se proporcionan ya sea como una mezcla de suspensión seca que se usará para preparar suspensiones o dispersiones acuosas, o como suspensiones lista para uso. Sin embargo, se contempla dentro del alcance de la invención que la mezcla de suspensión seca también se puede utilizar para preparar otras formas de dosis tales como preparaciones masticables, tabletas solubles o tabletas efervescentes o similares, o pequeños sacos con una sola dosis. La suspensión lista para uso de la invención es de sabor agradable y mantiene su buen sabor aún durante un período prolongado de tiempo, es decir, durante por lo menos 1 semana, de preferencia por lo menos 2 semanas, por ejemplo, 4 semanas, después de su reconstitución con, por ejemplo, agua, preferiblemente, por ejemplo, durante toda la terapia. El grado de buen sabor de la suspensión puede medirse indirectamente determinando la cantidad de substancia activa, por ejemplo, de claritromicina, la cual se disuelve en la suspensión a temperatura ambiente de acuerdo con métodos conocidos, aplicando HPLC, por ejemplo, como se describe en European Pharmacopoea , 3a. edición, y Suplemento 2000. Dicha cantidad de substancia activa disuelta directamente se correlaciona con la amargura de la suspensión como se puede ver, por ejemplo, en WO 93/12771. Alternativamente, el buen sabor puede ser juzgado por especialistas entrenados en el sabor, por ejemplo, como se describe en la solicitud de patente antes mencionada. Sin pretender que quede limitado por teoría, los inventores creen que la mejora considerable del sabor, que se observa con las suspensiones de la invención, se debe a la alta osmolaridad del medio líquido que rodea las partículas suspendidas que parece conducir a una reducción en la difusión de la substancia activa hacia la mezcla de la base de suspensión con el medio de suspensión, es decir, a una reducción y/o eliminación de derrame de la substancia activa . Sorprendentemente los inventores han encontrado que la omisión de ciertos aditivos convencionales, tales como aditivos ácidos y/o básicos de las suspensiones de partículas cubiertas, por ejemplo, partículas con cubierta entérica, substancialmente puede mejorar el sabor de las suspensiones que comprenden dichas partículas, posiblemente debido a la difusión reducida. El alto nivel de osmolaridad dentro de la suspensión evita la necesidad de un ajuste del valor del pH de la suspensión agregando ácidos, bases y/o sales ácidas o básicas (dependiendo del tipo de cubierta funcional usada) para proteger a las cubiertas de enmascaramiento de sabor de la disolución. A pesar del hecho de que la cubierta en realidad es soluble al valor de pH de la suspensión, no se disuelve; otra vez sin pretender que esté limitado por teoría, se cree que esto se debe al hecho de que no hay iones disponibles para la formación de sal, lo cual es necesario para la disolución. Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas de la invención, como se describió anteriormente, también pueden estar esencialmente libres de aditivos ácidos o básicos, tales como ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido cítrico. La falta de aditivos ácidos o básicos en las composiciones farmacéuticas de la invención permite condiciones mucho mejores para la aromatización exitosa, según comparado con las composiciones convencionales que comprenden dichos aditivos.

Preferiblemente, la suspensión de la presente invención muestra una rápida disolución a un nivel de pH de 6.8, lo cual significa un 80% de la substancia activa se disuelve en 15 minutos, medido a través de la prueba de disolución de acuerdo con US Pharmacopoea USP 27 - NF 22 S2, 2004. Esto significa que la substancia activa es liberada en una cantidad suficiente a una velocidad aceptable en el tracto gastrointestinal, lo cual generalmente indica una bueno biodisponibilidad. El siguiente Cuadro 2 muestra cómo la osmolaridad puede ser ajustada utilizando mezclas de diferentes substancias osmóticamente activas como se mencionó antes (la osmolaridad se calcula como se describió antes): CUADRO 2 * Concentración relacionada con la solución ** Concentración relacionada con el medio de suspensión Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden utilizar como un medicamento. En un aspecto, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden utilizar en la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades infecciosas. En un aspecto más, la presente invención proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades infecciosas, especialmente enfermedades microbianas, tales como enfermedades bacterianas y enfermedades venéreas, y ciertas complicaciones de las mismas, en un ser humano o mamífero que no es un ser humano, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva, no tóxica de la substancia activa comprendida en la composición farmacéutica de la invención, a un ser humano o mamífero que no es un ser humano con la necesidad del mismo. Dicha substancia activa de preferencia es un macrólido, muy preferiblemente, claritrom icina . El término "terapéuticamente efectiva, como se usa aquí, se entiende que incluye cantidades de dicha substancia activa que proporcionan un efecto terapéutica deseable. En el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades infecciosas y ciertas complicaciones de las mismas, la suspensión de la invención puede comprender una cantidad farmacéuticamente efectiva de la substancia activa como se describe aquí, preferiblemente de claritromicina, en la escala de dosis usualmente utilizada para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades infecciosas. La suspensión de la invención es particularmente adecuada para pacientes quienes tienen dificultad al tragar, tales como niños y paciente de edad avanzada. La presente invención también proporciona un equipo de partes, que comprende: un componente a) que comprende partículas cubiertas que comprenden por lo menos una substancia farmacéuticamente activa que tiene un sabor desagradable y/o amargo y opcionalmente por lo menos un excipiente, y un componente b) que comprende una base de suspensión que comprende por lo menos una substancia osmóticamente activa que es capaz de proporcionar una alta osmolaridad a la mezcla de dicha base de suspensión con un medio de suspensión acuoso en la suspensión lista para uso, y opcionalmente, un componente c) que comprende por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, para administración separada, secuencial o simultánea. Dicho equipo de partes además puede comprender un componente d) que es un medio de suspensión acuoso, por ejemplo agua. Los componentes a), b), c) y d) pueden ser empacados en un solo contenedor o recipiente o en 2 o más contenedores separados. Cuando se almacenan en contenedores separados, los componentes a), b), c) y d) pueden ser mezclados antes de la administración. Los siguientes Ejemplos se proporcionan para ¡lustrar más la invención sin, sin embargo, limitar la invención.

Ejemplos Se produjeron partículas cubiertas a través de aglomeración por aspersión de la claritromicina y poloxámero. El tamaño medio de partícula para las cubiertas varía de entre 200 y 400 pm. La cubierta es aplicada en un sistema de lecho de fluido a partir de una dispersión acuosa. La composición de las partículas se puede ver en el Cuadro 1 : CUADRO 1 Las suspensiones de los Ejemplos 1 a 6 se prepararon como sigue: Las partículas cubiertas, como las del Cuadro 1, se mezclaron con los ingredientes listados más adelante en el Cuadro 3 o en el Cuadro 4, para formar una mezcla de suspensión seca, la cual se suspendió subsecuentemente a través de la adición de la cantidad radical de agua. La porción de substancia activa que se disolvió en la suspensión acuosa se determinó en momentos diferentes en tiempo a través de HPLC. La cantidad de dicha porción disuelta se correlaciona con el sabor amargo experimentado por lo pacientes después de haber ingerido dicha suspensión.

Ejemplos del Grupo A: La composición de la suspensión para los Ejemplos 1 a 4 se encuentra en el siguiente Cuadro 3: CUADRO 3 Los valores son cantidades en g.

* El sabor utilizado se mezcló con sabor de polvo de frutas, comercialmente disponible como 204264 H&R ** El ácido cítrico se disolvió en agua y se agregó para titular al valor de pH indicado deseado. El impacto de las condiciones osmóticas sobre la cubierta entérica, es decir, la cubierta de enmascaramiento de sabor de las partículas del Cuadro 1, se determinó midiendo la cantidad de claritromicina disuelta a temperatura ambiente. Esto es una medida de la estreches de dicha cubierta así como directamente una medida de la amargura de la suspensión. Los resultados se ven en la Figura 1, la cual muestra que la presencia de 2.4 g de sacarosa por 5 mi de suspensión drásticamente reduce el derrame de la claritromicina de las partículas cubiertas cuando se comparó con suspensiones sin sacarosa. La claritromicina memos disuelta significa menos sabor amargo de la suspensión, es decir significa que dicha suspensión es de buen sabor. Sorprendentemente, un valor de pH ácido sólo, el cual generalmente se cree que evita la disolución de la cubierta entérica, no evita, sin embargo, que la claritromicina se derrame hacia la suspensión. La presencia de una alta osmolaridad (ver Ejemplo 1), sin embargo, es suficiente para prevenir el derrame de la claritromicina sin considerar el valor de pH en la escala vista en la Figura 1.

Ejemplos del Grupo B La composición de la suspensión para los Ejemplos 5 a 7 se encuentra en el Cuadro 4 a continuación: CUADRO 4 Ejemplo 5 6 7 Los valores están en cantidades en g El impacto de las condiciones osmóticas sobre la cubierta entérica, es decir, la cubierta de enmascaramiento de sabor de las partículas del Cuadro 1 , otra vez se determinó midiendo la cantidad de claritromicina disuelta a temperatura ambiente; los resultados se ven en la Figura 2, la cual muestra que la adición de sacarosa o una mezcla de glucosa y fructosa evita que la claritromicina se derrame fuera de las partículas cubiertas. Esto se cree que se debe a la alta osmolaridad de las suspensiones correspondientes, más particularmente, de la mezcla de la base de suspensión con agua, que es más de 2500 mosmol por litro de agua.

Claims (27)

REIVINDICACIONES

1. - Una composición farmacéutica para administración oral adecuada para la preparación de una suspensión lista para uso, que comprende: a) partículas cubiertas que comprenden por lo menos una substancia farmacéuticamente activa teniendo un sabor desagradable y/o amargo y opcionalmente por lo menos un excipiente, y b) una base de suspensión que comprende por lo menos una substancia osmóticamente activa, la cual es capaz de proporcionar una alta osmolaridad a la mezcla de dicha base de suspensión con un medio de suspensión acuoso en la suspensión lista para uso, y c) opcionalmente por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde dicha alta osmolaridad es no menor que 2000 mosmol por kg del medio de suspensión.

2. - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde a las partículas cubiertas se les enmascara el sabor.

3. - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde dicha alta osmolaridad es no menor que 2500 mosmol por kg del medio de suspensión.

4. - La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la forma de un polvo seco.

5. - Una composición farmacéutica en la forma de una suspensión lista para uso, la cual se prepara suspendiendo la composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en un medio de suspensión acuoso.

6. - La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el medio de suspensión acuoso es agua.

7. - La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la substancia osmóticamente activa se selecciona del grupo que consiste de sacarosa, sorbitol, xilitol, eritritol, maltodextrina, ciclodextrina , fosfato de potasio, fosfato de sodio, sulfato de sodio y cloruro de sodio, y mezclas de los mismos.

8. - La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la cantidad de substancia osmóticamente activa es de aproximadamente 6% a aproximadamente 100% p/p con relación al medio de suspensión.

9. - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la cantidad de la substancia osmóticamente activa es de aproximadamente 85% a aproximadamente 95% p/p con relación al medio de suspensión. 10.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la cantidad de la substancia osmóticamente activa es de aproximadamente 89% p/p con relación al medio de suspensión. 11.- La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, en donde el medio de suspensión acuoso es agua y en donde la osmolaridad de la mezcla de la base de suspensión con agua es no menor que 2000 mosmol por litro. 12. - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la osmolaridad de la mezcla de la base de suspensión con agua es no menor que 2500 mosmol por litro. 13. - La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la cubierta de dichas partículas cubiertas es una cubierta funcional. 14. - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, en donde dicha cubierta funcional es una cubierta entérica. 15. - La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicha suspensión lista para uso es de buen sabor. 16.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la suspensión lista para uso mantiene su buen sabor durante por lo menos 2 semanas. 17. - La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la substancia farmacéuticamente activa que tiene un sabor desagradable y/o amargo es un antibiótico de macrólido. 18. - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17, en donde el antibiótico de macrólido es claritromicina. 19.- La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, la cual está esencialmente libre de un aditivo ácido y/o básico. 20. - Un método para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, el cual comprende los pasos de: a) mezclar partículas cubiertas con una base de suspensión comprendiendo por lo menos una substancia osmóticamente activa seleccionada del grupo que consiste de sacarosa, sorbitol, xilitol, eritritol, maltodextrina, ciclodextrina , fosfato de potasio, fosfato de sodio, sulfato de sodio y cloruro de sodio, y sus mezclas, y opcionalmente por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, para obtener una mezcla de suspensión seca, en donde la cantidad de substancia osmóticamente activa es suficiente para proporcionar una alta osmolaridad a la mezcla de dicha base de suspensión con un medio de suspensión acuoso en la suspensión lista para uso, y b) opcionalmente llenar un contenedor con la mezcla de suspensión obtenida en el paso a). 21. - Un método para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende los pasos de: a) mezclar partículas cubiertas con una base de suspensión que comprende por lo menos una substancia osmóticamente activa seleccionada del grupo que consiste de sacarosa, sorbitol, xilitol, eritritol, maltodextrina, ciclodextrina, fosfato de potasio, fosfato de sodio, sulfato de sodio y cloruro de sodio, y sus mezclas, y opcionalmente por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, para obtener una mezcla de suspensión seca, en donde la cantidad de substancia osmóticamente activa es suficiente para proporcionar una alta osmolaridad a la mezcla de dicha base de suspensión con un medio de suspensión acuoso en la suspensión lista para uso, y b) agregar agua a la mezcla de suspensión seca obtenida en el paso a) para formar una suspensión lista para uso, y c) opcionalmente llenar un contenedor con la suspensión lista para uso. 22 - Un método de acuerdo con las reivindicaciones 20 ó 21, en donde la substancia farmacéuticamente activa es claritromicina. 23. - Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para usarse como un medicamento. 24. - Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para usarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades infecciosas. 25.- Un método para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades infecciosas, el cual comprende administrar la composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 a un ser humano o mamífero que no es un ser humano con la necesidad del mismo. 26.- Un método de acuerdo con la reivindicación 25, en donde el mamífero ser humano es un niño o un paciente de edad avanzada. 27.- Un equipo de partes que comprende un componente a) y un componente b) y opcionalmente un componente c) como se definió en la reivindicación 1, para administración separada, secuencial o simultánea.