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MX2007003623A - Compuestos sulfonamida. - Google Patents

Compuestos sulfonamida.

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Publication number
MX2007003623A
MX2007003623A MX2007003623A MX2007003623A MX2007003623A MX 2007003623 A MX2007003623 A MX 2007003623A MX 2007003623 A MX2007003623 A MX 2007003623A MX 2007003623 A MX2007003623 A MX 2007003623A MX 2007003623 A MX2007003623 A MX 2007003623A
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MX
Mexico
Prior art keywords
phenyl
alkyl
sulfonylamino
chloro
benzo
Prior art date
Application number
MX2007003623A
Other languages
English (en)
Inventor
Victor K Phuong
Michael H Rabinowitz
Brett Allison
Marna C W Pippel
Hariharan Venkatesan
Original Assignee
Johnson & Johnson
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Johnson & Johnson filed Critical Johnson & Johnson
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Abstract

Ciertos compuestos de sulfonamida son inhibidores de CCKllCCK2 duales Utiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por CCKIICCK2.

Description

COMPUESTOS SULFONAMIDA CAMPO DE LA INVENCIÓN Mediante la presente invención se proporcionan compuestos que son moduladores receptores duales CCQ1/CCQ2. Más en particular, se proporciona por medio de la presente invención sulfonamidas que son antagonistas receptores duales CCQ1/CCQ2 útiles para el tratamiento de estados de enfermedad mediados por la actividad del receptor de CCQ1/CCQ2.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con ligandos receptores de colecistoquinina (CCQ). La invención también se relaciona con métodos para preparar tales ligandos y con compuestos que son intermediarios útiles en tales métodos. La invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden dichos ligandos y con métodos para preparar dichas composiciones farmacéuticas. Las gastrinas y las colecistoquininas son neuropéptidos relacionados estructuralmente que existen en el tejido gastrointestinal, gastrinomas y, en el caso de las colecistoquininas, el sistema nervioso central (J.H. Walsh, Gastrointestinal Hormones, L.R. Johnson, ed. Raven Press, Nueva York, 1994, p. 1 ). Las acciones de CCQ son mediadas por sos receptores acoplados a proteínas G: CCQ-1 (anteriormente CCQ-A) y CCQ-2 (anteriormente CCQ/gastrina). Estos receptores de CCQ se expresan a través del sistema gastrointestinal y en diferentes partes del sistema nervioso central incluyendo la corteza, el estriato el hipotálamo, el hipocampo, el bulbo olfatorio, las neuronas aferentes vagales, en diferentes nervios entéricos, y en el tracto genital. Varias formas de gastrina se encuentran incluyendo especies de 34, 17 y 14 aminoácidos siendo el fragmento activo mínimo el tetrapéptido terminal C (TrpMetAspPhe-NH2), el cual se reporta en la literatura que posee actividad farmacológica total (H. J. Tracy y R. A. Gregory, Nature (Londres), 1964, 204:935-938). Se ha dedicado bastante esfuerzo a la síntesis de análogos de este tetrapéptido (y el derivado protegido por N Boc-TrpMetAspPhe-NH2) en un intento por entender la relación entre la estructura y la actividad. La colecistoquinina natural es un péptido de 33 aminoácidos (CCQ-33) cuyos 5 aminoácidos terminales C son idénticos a los de la gastrina. También se encuentra de manera natural el octapéptido terminal C (CCQ-8) de CCQ-33. Una revisión de receptores de CCQ, ligandos y de las actividades de los mismos se puede encontrar en P. de Tullio et al. (Exp. Opin. Invest. Drugs, 2000, 9(1 ):129-146).
La gastrina y la colecistoquinina son reguladores clave de la función gastrointestinal. Además, la colecistoquinina es un neurotransmisor en el cerebro. La gastrina es uno de los tres estimulantes primarios de la secreción acida gástrica. Además de la estimulación aguda del ácido gástrico, la gastrina tiene un efecto trófico en la mucosa gastrointestinal y es implicada como una hormona trófica de varios adenocarcinomas, incluyendo pancreático, colorrectal, esofageal y pulmón de células pequeñas. La colecistoquinina estimula la motilidad intestinal, la contracción de la vesícula biliar, y la secreción de la enzima biliar y pancreática, y se sabe que posee acciones tróficas en el páncreas aumentando con ello, entre otras cosas, la producción de la enzima pancreática. La colecistoquinina también inhibe el vaciado gástrico y tiene varios efectos en el sistema nervioso central, incluyendo la regulación del apetito y el dolor. La CCQ regula la motilidad Gl y específicamente la motilidad de intestinos y colónica. La CCQ promueve la síntesis de proteína y el crecimiento celular, especialmente en el sistema Gl y en el páncreas. La CCQ está involucrada en la mediación de la saciedad después de un alimento. La CCQ es un neuromodulador y neurotransmisor importante involucrado en la ansiedad y el desorden del pánico. La CCQ modula la liberación de dopamina. También se sabe que la CCQ antagoniza la analgesia inducida por morfina y beta-endorfina y la acción en la nocicepción. La gastrina actúa en la CCQ2 (conocida de otra manera como receptores de gastrina/CCQ-B) mientras que la colecistoquinina tanto en los receptores de CCQ2 como de CCQ1 (conocidos de otra manera como receptores de colecistoquinina/CCQ-A). Los compuestos que se unen a colecistoquinina y/o receptores de gastrina son importantes debido a su uso farmacéutico potencial como antagonistas en los receptores de colecistoquinina y/o gastrina. Un antagonista receptor de gastrina selectivo aún no se ha comercializado. Sin embargo, actualmente varios están experimentando una evaluación clínica. Esta en desarrollo la JB95008 (gastrazol) por The James Black Foundation y Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development LLC para el tratamiento potencial de cáncer pancreático avanzado (adenocarcinoma pancreático), y actualmente está en pruebas clínicas de Fase II. ML Laboratories y Panos están desarrollando L-365,260 (Colycade), que está en pruebas clínicas de Fase II para el dolor. Otras indicaciones potenciales incluyen desórdenes alimenticios y cáncer. YF-476 (anteriormente YM-220), en desarrollo conjunto por Yamanouchi y Ferring Research Instiutute, está en pruebas clínicas de Fase I para la enfermedad de reflujo gastro-esofageal (GERD). Zeria Pharmaceutical está investigando Z-360, en pruebas de Fase I, un derivado de 1 ,5-benzodiazepina diaponible oralmente (WO-09825911 ), como un tratamiento potencial para úlceras gastroduodenales y reflujo-esofagitis. CR 2945 (itriglumide), un derivado de ácido antranílico, ha sido investigado por Rotta en pruebas de Fase I para desórdenes de ansiedad, cáncer (particularmente cáncer del colon) y úlcera péptica. Gastrimmune, la vacuna antigastrina de Aphton Corporation, que trabaja por neutralización química de la hormona, está experimentando pruebas clínicas de etapa final para indicaciones de cáncer, en particular, tumores pancreáticos y gástricos. Además de las indicaciones descritas anteriormente, los antagonistas de gastrina (CCQ2) se han propuesto para los siguientes trastornos relacionados con la gastrina: úlceras gastrointestinales, esófago de Barrett, hiperplasia celular antral G, anemia perniciosa, síndrome de Zollinger-Ellison, y otras condiciones en las cuales es deseable menor actividad de gastrina o menor secreción de ácido. Los receptores de colecistoquinina (CCQ1 ) han demostrado mediar la contracción de la vesícula biliar estimulada por colecistoquinina, la secreción de enzima pancreática, la saciedad, la inhibición del vaciado gástrico y la regulación de la peristalsis, indicando un papel clave en la respuesta gastrointestinal fisiológica integrada a un alimento. Además, existe evidencia de que los receptores de colecistoquinina median una acción mitogénica de colecistoquinina en algunos adenocarcinomas. Consecuentemente, los antagonistas receptores de colecistoquinína selectivos, por ejemplo, tarazepide, devazepide (Merck), lorglumide (Rotta), 2-NAP (JBF), dexloxiglumide (Rotta), y lintitript (Sanofi) han sido examinados en la clínica para aplicaciones potenciales, entre otras cosas, síndrome del intestino irritable, constipación crónica, dispepsia no ulcerosa, pancreatitis aguda y crónica, enfermedad biliar y cáncer pancreático. Asimismo, Kaken Pharmaceuticals y Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals están esperando en registro en Japón de loxiglumide, un antagonista receptor de CCQ-1 para el tratamiento de cánceres Gl y pancretitis. Loxiglumide es el racemato de dexloxiglumide. Un número de agonistas de receptores CCQ-1 están bajo investigación preclínica. Glaxo Smith Kline, Inc. está investigando las 1 ,5-benzodiaepinas GW 5823, GW 7854, GW 7178 y GW 8573, para el tratamiento enfermedad de gallstone, enfermedad gastrointestinal y obesidad.
Asimismo, Pfizer está investigando el agonista del receptor de CCQ-1 , PD 170292, para la obesidad. Funciones adicionales de los receptores de colecistoquinina incluyen la regulación del apetito y el metabolismo, indicando aplicaciones terapéuticas potenciales en el tratamiento de trastornos tales como obesidad y anorexia nerviosa. Otros usos posibles son en la potenciación de analgesia opiada (por ejemplo morfina) y en el tratamiento de cánceres, especialmente del páncreas. Además, se ha afirmado que los ligandos para los receptores de colecístoquinina/gastrina en el cerebro poseen actividad ansiolítica, y se esperaría que los antagonistas receptores de gastrina actuaran como agentes neurológicos hacia el alivio de la ansiedad y neurosis y psicosis relacionadas. Se espera que los compuestos no selectivos que actúan como antagonistas tanto de CCQ-1 como de CCQ-2 ofrezcan las aplicaciones terapéuticas potenciales combinadas, los antagonistas selectivos descritos líneas arriba con la ventaja de una acción sincronizada garantizada en comparación con el uso de una combinación de dos compuestos selectivos.
Estos antagonistas de los receptores de CCQ "duales" o "mezclados" son importantes debido a su aplicación farmacéutica potencial para tratamientos de trastornos en donde están implicados los efectos estimulados de la colecistoquinina y la gastrina. Por lo tanto, una combinación de la inhibición del número de relajaciones esfintéricas esofageales menores transitorias, reportadas como bajo control de los receptores de CCQ-1 (Boulant, J. et al. Gut, 1997, 40:575-581 ), junto con la inhibición la secreción de ácido gástrico y del crecimiento de la mucosa gástrica mediados por el receptor de CCQ-2 podría esperarse que fuese valiosa para el tratamiento de la enfermedad del reflujo gastrointestinal. Similarmente, el antagonismo concurrente de la inhibición del vaciado gástrico, mediado por el receptor de la CCQ-1 , estimulada por colecistoquinína junto con la inhibición de las relajaciones esfintéricas esofageales inferiores transitorias, la secreción de ácido gástrico y el crecimiento de la mucosa gástrica también podría esperarse que sea valiosa para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales o de reflujo gastroesofageal. Además de ha se ha establecido la hipótesis de que los antagonistas duales receptores de CCQ-1/CCQ-2, tales como los descritos por Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. (Tabuchi, S., et al. Chem Pharm. Bull. 2000, 48(1 ): 1-15), será más eficaz para el tratamiento de pancreatitis que un antagonista del receptor de CCQ-1 solo como consecuencia de la inhibición de secreción de ácido inducida por la liberación de enzima pancreática así como por la liberación de enzima pancreática estimulada por colecistoquinina. Las características y ventajas de la invención son evidentes para alguien con experiencia normal en la técnica. Con base en esta descripción, incluyendo la breve descripción de la invención, la descripción detallada, los antecedentes, los ejemplos, y las reivindicaciones, alguien con experiencia normal en la técnica será capaz de hacer modificaciones y adaptaciones a varias condiciones y usos. Las descripciones descritas en la presente se incorporan como referencia en su totalidad. En la presente se describe una serie de compuestos con la capacidad de modular la actividad de los receptores de CCQ1 y CCQ2.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención está conformada por un compuesto de sulfonamida de fórmula (I): en donde: X es un alquilo de C-?-2 o una ligadura; R1 se selecciona del grupo que consiste de a) naftilo, fenilo, dicho fenilo opcionalmente fusionado a dos átomos de carbono adyacentes a Rf, Rf es una porción de hidrocarburo de 3 a 5 miembros con 0 a 1 enlaces saturados con 0, 1 o 2 miembros con 2 átomos de carbono que es un carbonilo, b) Ar6-, en donde Ar6 es un heteroarilo de 6 miembros que tiene carbono como punto de unión, con 1 ó 2 miembros de heteroátomos que son - N= y opcionalmente benzo o pirido fusionado, c) Ar5-, en donde Ar5 es un heteroarilo de 5 miembros que tiene carbono como punto de unión, con 1 miembro de heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, S, >NH, y >N-alquilo de C-?- , con 0 ó 1 miembros de heteroátomo adicional que es -N= y opcionalmente benzo o pirido fusionado, d) Ar6"6-, en donde Ar6"6 es fenilo que tiene el punto de unión y fusionado a un heteroarilo de 6 miembros con 1 ó 2 miembros de heteroátomos que son -N=, e) Ar6"5-, en donde Ar6"5 es fenilo o piridilo que tiene un punto de unión y fusionado a un heteroarilo de 5 miembros con 1 miembro de heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, S, >NH, y >N-alquilo de C?-4, con 0 ó 1 miembros de heteroátomo adicional que es -N=, en donde cada uno de a) a e) se substituye con 0, 1 , 2, ó 3 de Rq, Rq se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de C?-4, hidroxí, fluoro, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, nitro, ciano, aminoalquilo de C-?-4, alquilo de C?- -amino-alquilo de C1- , di alquilo de C?-4- amino-alquilo de C?-4, HO-alquilo de C-?- , alquilo de C?-4-O-alquilo de C?- , HS-alquilo de C?-4, alquilo de C^-S-alquilo de C-?-4, alcoxi de C1-4, y alquilo de Ci.
R2 se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo de C?- , alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3-7, y cicloalquenilo de C3-7; Ra se selecciona, independientemente del grupo que consiste de alquilo de C-?-6, alquenilo de C2-6, cicloalquilo de C3-6, fenilo, furanilo, tiofenilo, bencilo, pirrol-1-ilo, -OH, -O-alquilo de C-?-6, -O-cicloalquilo de C3-6, -O-fenílo, -O-bencilo, -SH, -S-alquilo de Ci-ß, -S-cicloalquilo de C3-6, -S-fenilo, -S-bencilo, ciano, nitro, -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz son independientemente -H, alquilo de C?-4, o cicloalquilo de C?-6-alquilo de C1-4), -(C=O)-alquilo de C?-6, -SCF3, halo, trifluorometilo, -OCF3, y -COO-alquilo de C?-4, -COOH, o alternativamente, dos Ra adyacentes, pueden junto con los carbonos de unión formar un anillo fusionado seleccionado del grupo que consiste de fenilo, piridilo, y pirímidilo; alternativamente, R2 y uno de Ra pueden tomarse conjuntamente como -CH2- o >C=O para formar un anillo fusionado al fenilo; Rb se selecciona del grupo que consiste de 2,4-difluoro, 2,6-difluoro, o alternativamente, dos substituyentes Rb adyacentes en las posiciones 2- y 3- pueden reunirse para formar un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros del grupo que consiste de oxazol, tiazol, tiadiazol, [1 ,3]dioxol, y pirazina; Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?- , perhalo-alquilo de C?-4, mono- o di-haloalquilo de C?- , amino-alquilo de C1.4, alquilo de C?- ,-amino-alquilo de C?- , di-alquilo de C?. -amino-alquilo de C?.4, HO-alquilo de C?-4, HS-alquilo de C-?-4, alquilo de C1- -S-alquilo de C1- , alquilo de C0-2-COO-alquilo de C - , -alquilo de C0-2-COOH, y -alquilo de Co^-CONÍR5)^; -COO-alquilo de C0-2-anilloA, y -COO-alquilo de Rs y R1 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -H, alquilo de C?-4, cicloalquilo de C?- -alquilo de C?-4, fenilo, fenilo substituido con halo, bencilo, bencilo sustituido con halo, O alternativamente, Rs y Rl juntos con su nitrógeno de unión forman pirrolidina, piperidina, o morfina; AnilloA se selecciona del grupo que consiste de i) un heteroarilo de 6 miembros con carbono como punto de unión y con 1 ó 2 miembros de heteroátomos que son -N=; ii) un heteroarilo de 5 miembros con carbono como punto de unión, con 1 miembro de heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, S, >NH, y >N-alquilo de C?-4, y con 0 ó 1 miembros de heteroátomo que es -N=; y iii) un heterociclo no aromático de 5 ó 6 miembros con un carbono o nitrógeno como punto de unión, con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, S, y N, con 0 ó 1 dobles ligaduras, con 0 ó 1 miembros de carbono reemplazados por un carbonilo, y opcíonalmente substituido con -alquilo de C-?-4, -OH, o halo; Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-4, -OH, -O-alquílo de C-?.4, perhaloalquilo de C?- , o di-haloalquilo de C?- , amino-alquilo de C?-4, alquilo de C?-4-amino-alquilo de C1-4, di-alquilo de C?-4-amino-alquilo de C?- , HS-alquilo de C?- , alquilo de C1-4-S-alquilo de C?- , y fenilo opcionalmente substituido; o dos Rd juntos pueden ser =O en donde al menos un Rc se selecciona del grupo que consiste de -COO-alquilo de C1-4, -COO-anilloA, -COOH, -CON(Rs)R', y -COO-alquilo de C?-2-CON(Rs)R'; alternativamente, un Rc se selecciona del grupo que consiste de -COO-alquilo de C?-4, -COO-anilloA, -COOH, -CON(Rs)R', y -COO-alquilo de C^-CON^R*; alternativamente, un Rc y un Rd pueden reunirse para formar una doble ligadura; y enantiómeros, diaestereómeros, hidratos, solvatos y sales, esteres y amidas farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las formas isoméricas de los compuestos de fórmula (I), y de sus sales, esteres y amidas farmacéuticamente aceptables están contempladas en la presente invención, y la mención en la presente a una de tales formas isoméricas significa que se refiere a al menos una de tales formas isoméricas. Alguien con experiencia normal en la técnica reconocerá que los compuestos de conformidad con la presente invención pueden existir, por ejemplo en una sola forma isomérica en donde otros compuestos pueden existir en forma de una mezcla regioisomérica o estereoisomérica.
La presente invención proporciona métodos de tratamiento o prevención de enfermedades y condiciones mediadas por los receptores de CCQ-1 y CCQ-2. La invención también comprende composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y métodos de uso de tales composiciones en el tratamiento o prevención de estados de enfermedad mediados por la actividad del antagonistas del receptor dual de CCQ1/CCQ2. Características y ventajas adicionales de la invención serán evidentes a partir de la descripción detallada y de los ejemplos líneas abajo, y de las reivindicaciones anexas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos particulares preferidos de la invención incluyen un compuesto de Fórmula (I), o un enantiómero, diastereómero, hidrato, solvato del mismo, o una sal, amida o éster del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R1, R2, Ra, Rb, Rc, y Rd tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente y equivalentes de los mismos, o al menos uno de las siguientes asignaciones y equivalentes de los mismos. Tales asignaciones pueden usarse en donde sea apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o modalidades definidas en la presente: Preferentemente, X es un alquilo de C1-2 o una ligadura; Preferentemente, R1 se selecciona del grupo que consiste de a) fenilo, naftilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1 ,2,3 ó 4-¡lo, opcionalmente 5,6,7,8 ó 9 oxo sustituido, 5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1 ,2,3 ó 4 ilo, opcionalmente 5,6,7, u 8 oxo sustituido. b) piridilo, pirazínilo, pirimidilo, piridazinilo, quinolin-2,3 ó 4-ilo, isoquinolin-1 ,3 o 4-ilo, quinazolin-2 ó 4-¡lo, quinoxalin-2 ó 3-ilo, naftiridinilo, c) furanilo, tiofenilo, 1-(H ó alquilo de C1- )pirrolilo, oxazoilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, benzofuran-2 ó 3-¡lo, benzotiofén-2 ó 3-ilo, 1-(H ó alquilo de C?-4)-1 H-indol-2 ó 3-ilo, 1-(H ó alquilo de C?- )-1 H-bencimidazol-2-ilo, benzooxazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, 1 H-pirrolopiridin-2 ó 3-ilo, d) quinolin-5,6,7 u 8-ilo, ¡soquinolin-5,6,7 u 8-ilo, quinazolin-5,6,7 u 8-ilo, quinoxalin-5,6,7 u 8-ilo, y e) benzofuran-4,5,6 ó 7-ilo, benzotiofen-4,5,6 ó 7-ilo, 1-(H ó alquilo de C?-4)-1 H-indol-4,5,6 ó 7-ilo, 1-(H ó alquilo de C?- )-1 H-bencimidazol-4,5,6 o 7-ilo, benzooxazol-4,5,6 o 7-ilo, benzotiazol-4,5,6 ó 7-ilo, 1 H-pirrolopiuridin-4,5,6 ó 7-ilo, en donde cada uno de a) a e) está substituido con 0, 1 , 2, ó 3 de Rq. Más preferentemente, R se selecciona del grupo que consiste de fenilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-ilo opcionalmente 5,6,7,8 ó 9 oxo sustituido, naftilo, piridilo, furanilo, tiofenilo, y benzotiofenilo, en donde cada miembro está sustituido con 0, 1 , 2, ó 3 de Rq. R1 específicos se seleccionan del grupo que consiste de fenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4- clorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,4,6-triclorofenilo, 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenílo, 3,4-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, 3-bromo-4-clorofenilo, 3-bromo-4-fluorofenilo, 4-cloro-3-yodofenilo, 2-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-dimetilaminofenilo, 2-metilsulfanilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 4-thfluorometilfenilo, 4-nitrofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, naftilo, tiofen-3-ilo, 5-bromotiofen-3-ilo, y benzotiofen-3-ilo. Preferentemente, Rf se selecciona del grupo que consiste de -CH2CH2CH2-, CH CH2CH2CH2-, CH2CH2CH2CH2CH2- y -(C=O) CH2CH2CH2-. Preferentemente Rq se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, t-butilo, hidroxí, fluoro, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, nitro, ciano, aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, hidroximetilo, metoximetilo, metilsulfanilo, metilsulfanilmetilo, metoxi, etoxi, mercaptometilo, y mercaptoetilo. Más preferentemente, Rq se selecciona del grupo que consiste de metilo, fluoro, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, nitro, y ciano. Preferentemente, R2 se selecciona del grupo que consiste de -H, metilo, etilo, i-propilo, t-butilo, alilo, propargilo, ciclopropilo, ciclohexílo, y ciclopentenilo. Preferentemente, R2 y uno de Ra se reúnen como -CH2- o >C=O para formar un anillo fusionado al fenilo. Más pfreferentenente, R2 es -H o metilo.
Preferentemente, cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, i-propilo, etenilo, propenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo, furanilo, tiofenilo, pirrol-1-ilo, bencilo, metoxi, etoxi, propoxi, ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopentoxi, fenoxi, benzoxi, mercapto, metilsulfanilo, etiisulfanilo, t-butil-sulfanilo, ciclopropilsulfanilo, fenilsulfanilo, nitro, ciano, amino, dimetilamino, (ciclohexilmetil)amino, acetilo, -SCF3, yodo, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, -OCF3, y metoxicarbonilo. Preferentemente, existe un Ra. Más preferentemente, existe un Ra posicionado en el anillo para con respecto al substituyente de amida. Preferentemente, existen dos substituyentes Ra. Preferentemente, cuando se reúnen dos Ra junto con los carbonos de unión para formar un anillo fusionado, el anillo fusionado es fenilo. Más preferentemente, cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de metilo, i-propilo, etenilo, 2-propenilo, ciclopropilo, fenilo, tiofenilo, metoxi, etoxi, propoxi, i-propoxi, nitro, ciano, dimetilamino, (ciclohexilmetil)amino, acetilo, fluoro, cloro, bromo, yodo, - CF3, y fenilo fusionado. Preferentemente, dos Rb son 2,6-difluoro o 2,4-difluoro. Preferentemente, se reúnen dos substituyents Rb en las posiciones 2 y 3 con el anillo de unión de benceno para formar benzotiazol, benzotiadíazol, o quinoxalina.
Preferentemente, Rc se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, ¡-propilo, hidroximetilo, metoximetilo, dimetilaminometilo, metiisulfanilmetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, carboxi, carboximetilo, carbamoilo, carbamoilmetilo, dimetilcarbamoilo, piperidina-1 -carbonilo, 5-metil-2-oxo-[1 ,3]dioxo-4-il-metoxicarbonilo, 3-piridílmetoxicarbonilo, 3-clorobencilcarbamoilo, 4-fluorobencilcarbamoilo, bencilcarbamoilo, fenilcarbamoilo, dimetilcarbamoilmetoxicarbonilo, y 2-morfilin-4-iletoxicarbonilo. Más preferentemente, Rc se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, hidroximetilo, metoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, carboxi, carboximetilo, carbamoilo, y carbamoilmetilo. Preferentemente, el carbono al cual están unidos los grupos Rc es en la configuración (S). Preferentemente, Rd se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, --propilo, hidroxi, hidroximetilo, metoximetilo, dimetilaminometilo, fenilo, 4-clorofenílo, y metiisulfanilmetilo. Preferentemente, dos Rd juntos forman =O. Más preferentemente, Rd se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, fenilo, e hidroxi. Los compuestos de fórmula (I) comprenden compuestos que satisfacen cualquiera de las combinaciones de definiciones dadas en la presente y equivalentes de los mismos.
Se entienden que algunos compuestos mencionados en la presente son quirales y/o que tienen centros isoméricos geométricos, por ejemplo isómeros E- y Z-. La presente invención abarca todos esos isómeros ópticos, incluyendo diaestereómeros y mezclas racémicas, atropisómeros, e isómeros geométricos, y mezclas de los mismos, que poseen la actividad que caracteriza a los compuestos de la presente invención. Además, ciertos compuestos mencionados en la presente pueden existir en formas solvatadas así como no solvatadas. Se entiende que la presente invención incluye todas esas formas solvatadas y no solvatadas que poseen la actividad que caracteriza a los compuestos de la presente invención. Los compuestos de conformidad con la presente invención que han sido modificados para ser detectables por alguna técnica analítica también están dentro del alcance de esta invención. Los compuestos de la presente invención pueden marcarse con elementos radioactivos tales como 125l, 18F, 11C, 64Cu, 3H, 14C, y similares para uso en ia formación de imágenes o para tratamiento radioactivo de pacientes. Un ejemplo de tales compuestos es un compuesto marcado isotópicamente, tal como un compuesto marcado isotópicamente por 18F que puede usarse como una sonda en técnicas de detección y/o formación de imágenes, tales como tomografía de emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés) y tomografía computahzada de emisión de fotón simple (SPECT, por sus siglas en inglés). Preferentemente, los compuestos de la presente invención marcados con 18F o 11C se pueden usar como sonda molecular de tomografía de emisión de positrones (PET) para estudiar trastornos mediados por CCQ. Alternativamente, los compuestos de la presente invención marcados con 1 C pueden usarse en estudios de cinética de reacción. Los compuestos descritos en la presente pueden reaccionar con un reactivo funcionalizado apropiado usando química convencional para proporcionar compuestos radiomarcados. Los compuestos preferidos de la presente invención se seleccionan del grupo que consiste de: propionico; 175 Ester 2-morfolin-4-il-etilico del ácido (S)-2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4- sulfonilamino)-4,5-dicloro-benzoilamino]-3-(3-bromo-4-fluoro-fenil)- propiónico; 176 Ester dimetildimetilcarbamoilmetílico del ácido (S)-2-[2- (Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4,5-dicloro-benzoilamino]-3-(3- bromo-4-fluoro-fenil)-propiónico; Los compuestos como se describen anteriormente pueden elaborarse para procesos dentro de la experiencia de la técnica y/o que se describen en los esquemas y ejemplos siguientes. Para obtener los varios compuestos en la presente, se pueden emplear los materiales de partida que portan los substituyentes finalmente deseados a través del esquema de reacción con o sin protección según sea apropiado. Esto puede lograrse por medio de grupos protectores convencionales, tales como aquellos descritos en "Protective Groups in Organic Chemistry", ed. J. F. W. McOmíe, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a. ed., John Wiley & Sons, 1999. Los grupos protectores pueden removerse en una etapa subsiguiente conveniente empleando los métodos conocidos de la técnica. Alternativamente, puede ser necesario emplear, en lugar del substituyente finalmente deseado, un grupo adecuado que puede ser llevado a través del esquema de reacción y reemplazado según sea necesario con el substituyente deseado. Tales compuestos, precursores, o profármacos también están dentro del alcance de la invención. Las reacciones pueden realizarse entre el punto de fusión y la temperatura de reflujo del solvente, y preferentemente entre 0°C y la temperatura de reflujo del solvente. Los compuestos de la Fórmula (I) pueden prepararse mediante varios esquemas de reacción. Las personas con experiencia en la técnica reconocerán que ciertos compuestos se producen con más ventaja por medio de un esquema en comparación con otro.
CUADRO DE ACRONIMOS ESQUEMA A <D Con referencia al esquema A, un ácido aminobenzoico disponible comercialmente A1 reacciona con trifosgeno y base de H?nig para producir especies de anhídrido isatoico benzofusiionado del gene A2. Varios anhídridos isatoicos A2 están disponibles comercialmente. Una amina es acilada con el anhídrido isatoico para producir una benzamida A5. La benzamida A5 también puede obtenerse de ácido antranílíco A3 comercialmente disponible a través de acoplamiento de péptidos con aminas A7. La benzamida A5 puede obtenerse adicionalmente de ácido nitrobenzoico A4 comercialmente disponible a través de acoplamiento de péptidos con aminas A7, seguido por la reducción del grupo nitro. La benzamida A5 es sulfonilada con un cloruro de arilo sulfonilo A6 para producir compuestos de aril sulfonamida (I).
ESQUEMA B Con referencia al esquema B, antranilato de metilo B1 es sulfonílado con sulfonamida B2. el éster metílico (o cualquier otro éster alquílico) es hidrolizado al ácido B3. El ácido B3 experimenta acoplamiento péptido con la amina A7 bajo condiciones estándares para producir compuestos de la fórmula (I).
ESQUEMA C Con referencia al esquema C, el fenol C1 es acilado con cloruro de tionocarbonilo produciendo un tiocarbamato. El tionocarbamato se isomeriza por calentamiento para tiocarbamato C3, en donde se obtienen buenos rendimientos con calentamiento a 240°C durante aproximadamente 45 minutos. Finalmente, el tíocarbamato se saponifica al tiol correspondiente e inmediatamente después se oxida al cloruro de sulfonilo A6. Adicionalmente, algunos cloruros de sulfonilo pueden estar comercialmente disponibles. Las aminas de la fórmula A7 pueden disponerse comercialmente o pueden prepararse de acuerdo con métodos descritos en los esquemas D-l.
ESQUEMA D Con referencia al esquema D, un ácido carboxílico o derivado del tipo D1 (en donde X' es OH, O-alquilo de C?- , un grupo protector, o un auxiliar quiral) es alquilado de manera simple o múltiple con un haluro activado que contiene el grupo Rd y subsiguientemente es convertido a una amina D3 por métodos bien conocidos en la técnica. En donde X' sea un auxiliar quiral, y en donde los substituyentes Rd difieren entre sí, se obtienen productos particulares no racémicos.
ESQUEMA E Con referencia al esquema E, una amina del tipo E1 se convierte a E3 vía alquilación con un electrófilo que contiene Rd, seguido por la remoción de X", si fuera necesario. X" está ausente o es un grupo protector o un auxiliar quiral. El grupo amina "N=PG" puede ser una amina libre, o una amina adecuadamente protegida tal como una amina protegida por Boc u otro carbamato, o una imina tal como la derivada de benzofenona. En el caso en el que X" es un grupo quiral director, también puede producirse E2 y E3 no racémicos. En donde Rc-X" sea un éster t-butílico, la alquilación puede realizarse en presencia de un catalizador quiral para producir E2 y E3 no racémico. Una modalidad particular se describe en el Ejemplo 174. Preferentemente, dicha alquilación se realiza en presencia de bromuro de O-alil-N-(9-antracenilmetil)-cinconidinio, a temperatura reducida, y con una base adecuada tal como CsOH- H2O. Alternativamente, el alqueno E4 es convertido directamente a E3 vía la adición de los grupos Rd y amoniaco o un equivalente de amoniaco a través de la doble ligadura. Alternativamente, el alqueno E4 es convertido en una forma similar a alcohol E5, y subsiguientemente a una amina E3 usando métodos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica.
ESQUEMA F R 1<" '"^^CHO F1 F2 Con referencia al Esquema F, R se introduce a un aldehido insaturado (F1 ) por la adición 1 ,4 para proporcionar F2. Después, un aldehido de fórmula F2 es aminado electrolíticamente para formar un amino aldehido F3. La oxidación y funcíonalización del aldehido produce un derivado de ácido carboxílico tal como F4, en donde Y es OH, O-alquilo de C?-4, o N(Ry)(R2). Un análogo de ácido carboxílico de fórmula F4 puede reducirse subsiguientemente al alcohol primario correspondiente F5.
ESQUEMA G G8 G7 Con referencia al Esquema G, un derivado de ácido carboxílíco tal como un haluro ácido G1 en donde Hal es preferentemente cloruro, reacciona con un isonitrilo para proporcionar oxazol G2. El oxazol es hidrolizado entonces a una amino cetona de fórmula G3, en donde X es un enlace. G3 a su vez, es modificada vía la adición de Rd al carbonilo para formar G4, o reducirse a G6 (en donde X en un enlace) usando métodos bien conocidos en la técnica. Alternativamente, la reducción de una cetona de tipo G3 a un alcohol de tipo G6 se realiza después de que una ceto amina G3 se acopla a la porción antranílíca como se describe en los esquemas A y B. Una amina de tipo G5, o un análogo protegido con nitrógeno se condensa con un aldehido adecuado (en donde X es alquilo de C?-2 o un enlace) para formar un amino alcohol G6. Un alqueno G7 puede prepararse por deshidratación de amina G6 ó por condensación de un aldehido con una amina derivada, o un análogo protegido con nitrógeno, del tipo G8 (preferentemente, en donde G8 es un iluro fosforoso).
ESQUEMA H H4 H5 Con referencia al esquema H, la alquílación simple o múltiple de un derivado de ácido carboxílico H1 proporciona H2, el cual es convertido a amina H3 usando métodos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. El substituyente X' es como se definió líneas arriba. Alternativamente, el derivado de ácido carboxílico H1 es aminado para proporcionar la amina H4 usando métodos bien conocidos en la técnica. La conversión de H4 al derivado de aminoácido H5 proporciona los compuestos de la Fórmula (I) en donde Y se definió anteriormente. Cuando X' sea un auxiliar quiral, pueden obtenerse ciertos productos no racémicos.
ESQUEMA I I4 15 16 ' Con referencia al Esquema I, la alquilación de un derivado de ácido 2-amino malónico protegido 12 con un cloruro de alquilo u otro agente de alquilación 11 , en presencia de una base tal como NaOEt, proporciona 15 diaésteres 15. La hidrólisis y la descarboxilación usando métodos estándares proporciona los aminoácidos 14. La desacetilación con una enzima adecuada, tal como acilasa del Asperigillus genus, permite la separación de 15 e 16 no racémicos. El material deseado puede procesarse adicionalmente de acuerdo con los esquemas anteriores para proporcionar compuestos de la Fórmula (I). 20 Una modalidad particular se muestra en el Ejemplo 1 del intermediario. Una resolución enzimática se realiza preferentemente con las siguientes condiciones: en agua, a un pH de aproximadamente 8, en presencia de CoCI2 y a 40°C. Preferentemente, el enantiómero "L" (16) se obtiene en más de 90% ee. Más preferentemente, el enantiómero "L" (16) se obtiene en más de 95% ee. Aún con más preferencia el enantiómero "L" (16) se obtiene en más de 99% ee. Los compuestos de la Fórmula (I) pueden convertirse a sus sales correspondientes usando métodos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Por ejemplo, las aminas de Fórmula (I) pueden tratarse con ácido trifluoroacético, HCl, o ácido cítrico en un solvente tal como MeOH para proporcionar las formas de sales correspondientes. Los ácidos de Fórmula (I) pueden tratarse con NaOH o KOH para proporcionar las formas de sales correspondientes. Los compuestos preparados de conformidad con los esquemas descritos anteriormente pueden obtenerse como enantiómeros simples, diaestereómeros. o regioisómeros, o como mezclas racémicas o mezclas de enantiómeros, diaestereómeros, o regioisómeros. En donde se obtengan las mezclas regioisoméricas o diaestereoméricas, se pueden separar isómeros usando métodos convencionales tales como cromatografía o cristalización. En donde se obtengan mezclas de enantiómeros racémicos (1 :1 ) y no racémicos (que no es 1 :1 ), pueden separarse enantiómeros simples usando métodos de separación convencionales conocidos para alguien con experiencia en la técnica. Los métodos de separación particularmente útiles pueden incluir cromatografía quiral, recristalización, resolución, formación de sales de diaestereoméricas, o derivación en aductos diaestereoméricos seguidos por separación.
La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de la presente invención. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son fácilmente convertibles ¡n vivo al compuesto requerido. Por lo tanto, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" abarcará el tratamiento de los varios trastornos descritos con un compuesto de Fórmula (I) o con un compuesto que se convierte a un compuesto de la Fórmula (I) ¡n vivo después de administrar a un paciente. Los procedimiento convencionales para la selección y preparación e derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985; Beaumont; Webster, R.; Gardner, I.; Dack, K. Curr. Drug. Metab. 2003, 4, 461-485; Mízen, L; Burton, G. Pharm. Biotechnol. 1998, 11 , 345-365. Además de los profármacos, la invención proporciona las sales, esteres, amidas, y otras formas protegidas o derivadas de los compuestos descritos. Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de la presente invención son aquellas que son farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, las sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables pueden incluir también el uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, ya sean farmacéuticamente aceptables o no se incluyen dentro del ámbito de la presente invención. Las sales, esteres, y amidas farmacéuticamente aceptables de compuestos de conformidad con la presente invención se refieren a aquellas formas de sales, esteres, y de amidas de los compuestos de la presente invención que serían evidentes para el químico farmacéutico, es decir, aquellas que no son tóxicas y que afectarían favorablemente las propiedades farmacocinéticas de dichos compuestos de la presente invención. Aquellos compuestos que tienen propiedades farmacocinéticas favorables serían evidentes para el químico farmacéutico, es decir, aquellos que no son tóxicos y que poseen tales propiedades farmacocinéticas para proporcionan suficiente palatabilidad, absorción, distribución, metabolismo y excreción. Otros factores, más prácticos en naturaleza, que también son importantes en la selección, son el costo de las materias primas, facilidad de cristalización, rendimiento, estabilidad, higroscopicidad y fluidez de la droga másica resultante. Ejemplos de ácidos que pueden usarse en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen los siguientes ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos adiados, ácido adípico, ácido algíníco, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido bórico, ácido (+)-alcanfóhco, ácido alcanforsulfónico, ácido (+)-(1 S)-alcanfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido ciclohexanosulfámico, ácido dodecilsulfóníco, ácido etano-1 ,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucorónico, ácido L-glutámico, ácido a-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido yodhídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno-1 ,5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmí?tíco, ácido pamoico, ácido perclórico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido sacárico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico, ácido undecilénico, y ácido valérico. Los compuestos de la presente invención que contienen protones ácidos pueden convertirse a sus formas de sales metálicas no tóxicas o de adición de amina terapéuticamente activas por tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sales básicas apropiadas comprenden, por ejemplo, sales de amonio; las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos (por ejemplo, sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio, que pueden prepararse por tratamiento con, por ejemplo, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, hidróxido de zinc, o hidróxido de sodio); y sales de amina hechas con bases orgánicas (por ejemplo, aminas alifáticas y aromáticas primarias, secundarias y terciarias tales como L-arginina, benetamina, benzatina, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, dimetilamina, dipropilamina, diisopropilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilamina, etiléndiamina, isopropilamina, N-metil-glucamina, hidrabramina, 1 H-imídazol, L-lisína, morfolina, 4-(2-hidroxietil)- morfolina, metilamina, piperidina, piperazina, propilamina, pirrolidina, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, pirídina, quinuclidina, quinolina, isoquinolina, aminas secundarias, tietanolamina, trimetilamina, trietilamina, N-metil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-1 ,3-propanodiol, y trometamina). Véase, por ejemplo, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1 -19, y Handbook of Pharmaceutical Salts, Propertions, Selection, and Use; Stahl. P.H.. Wermuth, C.G., Eds.; Wiley-VCH y VHCA: Zurich, 2002, que se incorporan aquí como referencia. Los esteres y amidas farmacéuticamente aceptables son aquellas que están dentro de una relación de beneficio/riesgo razonable, efectivas farmacológicamente y adecuadas para el contacto con los tejidos de pacientes sin toxicidad indebida, irritación, o respuesta alérgica. Las amidas representativas farmacéuticamente aceptables de la invención incluyen aquellas derivadas de amoniaco, aminas primarias de alquilo de C-?-6 y aminas secundarias de di(alquilo de C-?-6). Las aminas secundarias incluyen porciones de anillos heterocíclicos o heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros que contienen al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente entre 1 y 2 heteroátomos adicionales. Las amidas preferidas se derivan de amoniaco, aminas primarias de alquilo de d-3, y aminas de di(alquilo de C1-2). Los esteres farmacéuticamente representativos de la invención incluyen alquilo de C?-7, cicloalquilo de C6-7, fenilo, fenilo substituido, y esteres de fenil alquilo de C?-6. Los esteres preferidos incluyen esteres metílicos. Además, ejemplos de esteres adecuados incluyen esteres en los que uno o más substituyentes carboxilo se reemplazan con p-metoxibenciloxi-carbonilo, 2,4,6-trímetilbenciloxi-carbonilo, 9-antriloxicarbonilo, CH3SCH2COO-, tetrahidrofur-2-iloxicarbonilo, tetrahidropiran-2-iloxi-carbonilo, fur-2-iloxicarbonilo, benzoilmetoxi-carbonilo, p-nitrobenciloxi-carbonilo, 4-piridilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloro-etoxícarbonilo, 2,2,2-tribromoetoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, t-amiloxi-carbonilo.
Difenilmetoxicarbonilo, trifenilmetoxicarbonílo, adamantiloxi-carbonilo, 2-benciloxifeniloxicarbonilo, 4-metiltiofeniloxicarbonilo, o tetrahidropiran-2-iloxicarbonilo. Los compuestos de la presente invención son antagonistas CCQ1/CCQ2 duales. Un antagonista CCQ1/CCQ2 dual es útil en métodos para tratar un trastorno mediado por el receptor de CCQ1 ó CCQ2. Los compuestos de la presente invención pueden por lo tanto ser útiles en métodos para tratar o prevenir el dolor, la dependencia de drogas, la ansiedad, ataque de pánico, trastornos pancreáticos, trastornos de secreción, trastornos de motilidad gastrointestinal, enfermedad de intestino funcional, cólico biliar, cáncer, trastornos de alimentación (incluyendo, por ejemplo, anorexia), enfermedades de reflujo (incluyendo, por ejemplo, enfermedad de reflujo esofageal y enfermedad de reflujo no erosivo), úlceras gastroduodenales, esofagitis del reflujo, úlceras pépticas, esófago de Barret, hiperplasia de células G, anemia perniciosa y síndrome de Zollinger-Ellison. El cáncer incluye, por ejemplo, cáncer del páncreas, adenocarcinoma pancreático, tumores pancreáticos, y tumores gástricos.
Particularmente, los antagonistas de CCQ1/CCQ2 duales son útiles en métodos para tratamiento o prevención de adenocarcinoma pacreático, dolor, enfermedad de reflujo gastro-esofageal, enfermedad de reflujo no erosivo, anorexia, pancreartitis, úlceras gastroduodenales, esofagitis de reflujo, ansiedad, cáncer del colon, úlceras pépticas, tumores pancreáticos y tumores gástricos. Dichos métodos de tratamiento y prevención comprenden la etapa de administrar a un mamífero que padece de ello de una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la presente invención. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en composiciones farmacéuticas para tratar pacientes (humanos y otros mamíferos) con trastornos mediados por los receptores de CCQ1 y CCQ2. por lo tanto, la invención comprende composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Una composición de la invención puede incluir además al menos algún otro agente terapéutico (por ejemplo, una combinación de formulación o combinación de agentes activos formulados en forma diferente para uso en un de método de terapia de combinación). La presente invención también comprende métodos de uso o preparación o de formulación de tales composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas pueden prepararse usando excipientes farmacéuticos convencionales y técnicas de composición conocidas por aquellos con experiencia en la técnica de preparación de formas de dosificación. Se anticipa que los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral, parenteral, rectal, tópica, u ocular, o por inhalación. Las preparaciones pueden diseñarse para proporcionar liberación lenta del ingrediente activo. La preparación puede estar en forma de tabletas, cápsulas, saquitos, frascos, polvos, granulos, comprimidos, polvos para reconstitución, preparaciones líquidas, o supositorios. Preferentemente, los compuestos pueden administrarse por infusión intravenosa o administración tópica, pero más preferentemente por administración oral. Para administración oral, los compuestos de la invención puede proporcionarse en forma de tabletas o cápsulas, o como una solución, emulsión, o suspensión. Las tabletas para uso oral pueden incluir el ingrediente mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como diluyentes inertes, agentes de desintegración, agentes ligantes, agentes lubricantes, agentes suavizantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y conservadores. Los rellenos inertes adecuados incluyen carbonado de sodio y de calcio, fosfato de sodio y de calcio, lactosa, almidón, azúcar, glucosa, metil celulosa, estearato de magnesio, manitol, sorbitol, y similares; los excipientes orales líquidos típicos incluyen etanol, glicerol, agua y similares. Almidón, polivinil-pirrolidona, glicolato de almidón sódico, celulosa microcristalina, y ácido algínico son agentes desintegradores adecuados. Los agentes ligantes pueden incluir almidón y gelatina. El agente lubricante, si está presente, será generalmente estearatop de magnesio, ácido esteárico o talco. Si se desea, las tabletas pueden recubrirse con un material tal como monoestearato de glicerol o diestearato de glicerol para retrasar la absorción en el tracto gastrointestinal, o puede recubrirse con un recubrimiento entérico. Las cápsulas para uso oral incliuyen cápsulas de gelatina dura en las cuales el ingredientye activo se mezcla con un diluyente sólido, semisólido, o líquido, y cápsulas de gelatina suave en donde el ingrediente activo se mezcla con agua, un aceite tal como aceite de maní o aceite de oliva, parafina líquida, una mezcla de mono o diglicéridos de ácidos grasos de cadena corta, polietilén glicol 400, o propilénglicol. Los líquidos para administración oral pueder ser suspensiones, soluciones, emulsiones o jarabes o pueden estar presentes como un producto seco para reconstitución con agua u otros vehículos adecuados antes del uso, Las composiciones de dicho líquido pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, sorbitol, metil celulosa, alginato de sodio, gelatina, hidroximetilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de magnesio y similares); vehículos no acuosos, que incluyen aceites (por ejemplo, aceite de almendras o aceite de coco fraccionado), propilénglicol, alcohol etílico o agua; conservadores (por ejemplo, p-hidrobenzoato metilo o propilo o ácido sórbico); agentes humectantes tales como lecitina; y, si es necesario, agentes saborizantes o de coloración. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse también por rutas no orales. Las composiciones pueden formularse para administración rectal tal como un supositorio. Para uso parenteral, incluyendo vía intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, o subcutánea, los compuestos de la invención se proporciuonarán en general en soluciones acuosas estériles o suspensiones, amortiuguadas con una solución tampón a un pH apropiado e isotonicidad o en un aceite parenteralmente aceptable. Los vehículos acuosos aceptables incluyen solución de Ringer y cloruro de sodio isotónico, Tales formas estarán presente en dosis unitarias tales como ampollas o dispositivos de inyección desechables, en formas de dosis múltiples tales como frascos de los cuales puede extraerse la dosis apropiada, o en una forma sólida o pre concentrado que puede usarse para preparar una formulación inyectable. Otro modo de administración de los compuestos de la invención puede utilizar una formulación de parche para efectuar el suministro transdérmico. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse por inhalación, vía las rutas nasal u oral usando una formulación de spray que consiste del compuesto de la invención y un soporte adecuado. Se conocen los métodos en la técnica para determinar dosis efectivas para propósitos terapéuticos (tratamiento) y profiláctico (preventivo) para las composiciones farmacéuticas o las combinaciones de drogas de la presente invención, ya sea que estén formuladas o no en la misma composición. El nivel de dosis específica requerido para cualquier paciente particular dependerá de varios factores, incluyendo severidad de la condición que es tratada, la vía de administración, y el peso del paciente. Para propósitos terapéuticos, "dosis efectiva" se refiere a la cantidad de cada compuesto activo o agente farmacéutico, solos o en combinación que provocan la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal, o humano que está siendo visto por un investigador, veterinario, doctos médico, o otro clínico, que incluye alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que está siendo tratado. Para propósitos profilácticos (es decir, prevención o inhibición del inicio o avance de un trastorno), el término "dosis efectiva" o "cantidad efectiva" se refiere a la cantidad de cada compuesto activo o agente farmacéutico, solo o en combinación, que inhibe en un sujeto el principio o avance de un trastorno que está siento visto por un investigador, veterinario, doctor médico, u otro clínico, cuyo retraso del trastorno es mediado, el menos en parte por la modulación de los receptores de CCQ1 y CCQ2. Los métodos de terapia de combinación incluyen coadministración de una formulación simple que contiene todos los agentes activos; esencialmente administración contemporánea de más de una formulación; y administración de dos o más agentes activos formulados separadamente. Se anticipa que la dosis diaria (ya sea administrada como una sola dosis o como dosis divididas) estarán en el rango de 0.01 a 1000 mg por día, en forma más normal de 1 a 500 mg por día, y de manera mucho más normal de 10 a 200 mg por día. Expresado como una dosificación por unidad de peso corporal, una dosis típica se esperará que esté entre 0.0001 mg/kg y 15 mg/kg, especialmente 0.01 mg/kg y 7 mg/kg, y más especialmente entre 0.15 mg/kg y 2.5 mg/kg. Preferentemente, las dosis orales varían de aproximadamente 0.05 a 200 mg/kg diarios, tomados ejn 1 a 4 dosis separadas. Algunos compuestos de la invención pueden dosificarse oralmente en el rango de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 50 mg/día, otros pueden dosificarse en 0.05 a aproximadamente 20 mg/día, incluso otros pueden dosificarse en 0.1 a aproximadamente 10 mg/día. Las dosis de infusión pueden variar de aproximadamente a 1000 µg/kg/min de inhibidor, mezclados con un portador farmacéutico a una concentración de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 10% de droga al vehículo.
EJEMPLOS Con el fin de ¡lustrar la invención, se incluyen los siguientes ejemplos. Estos ejemplos no limitan la invención. Solamente pretenden sugerir un método para practicar la invención. Aquellos con experiencia en la técnica pueden encontrar otros métodos para practicar la invención, que son obvios para ellos. Sin embargo, esos métodos se consideran que están dentro del alcance de la presente invención. Se realizó HPLC preparativa de fase inversa en un instrumento Gilson®, usando una columna YMC-Pack ODS-A, 5 µm, 74x30 mm, con una velocidad de flujo de10 ml/min, y detección en ? 220 y 254 nm. El gradiente fue de 20 a 99% acetonitrilo/agua/0.05% de TFA durante 20 minutos. Para HPLC analítica de fase inversa, se utilizó un Hewlet Packard 1100, con una columna Agilent ZORBAX® C8, 5 µm, 4.6x150 mm, una velocidad de flujo de 1 ml/min, y una detección en ? 220 y 254 nm. El gradiente fue de 1 a 99% de acetonitrilo/agua/0.05% de TFA surante 8 min. Se obtuvieron espectros de masa en un Agilent Serie 1100 MSD uaado ionización de electroaspersión (ESI, por sus siglas en inglés) en modos positivo o negativo según se indica. La masa calculada (Caled) corresponde a la masa exacta. Se obtuvieron espectros de RMN en un espectrómetro Brucker modelo DPX 400 (400 MHz) o DPX500 (500 Mhz). El formato de los datos de H RMN son: desplazamiento químico en ppm hasta el campo de la referencia del tetrametilsilano (multiplicidad, constante de acoplamiento J en Hz, integración). Se realizó cromatografía en fase normal usando cartuchos Isco® RediSep™ de 4, 12, 40 ó 120 g a presión media. Se realizaron análisis elementales por medio de NuMega Resonance Labs, Inc., San Diego, California. Cuando las soluciones estuvieron "concentradas" se concentraron bajo presión reducida usando un evaporador rotatorio.
EJEMPLO 1 (±)-2-(Benzori.2.51tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-N-f2-(4-cloro-fenil)- propill-benzamida A. Éster metílico del ácido 2-(Benzo[1 ,2,51tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-clorobenzoico. A una solución de 2-amino-4-clorobenzoato de metilo (7.0 g, 37.7 mol) en DCM (75 ml) a temperatura ambiente (rt, por sus siglas en inglés) se agregó 4-clorosulfonil-2,1 ,3-benzotiadiazol (9.45 g, 39.6 mmol), piridina (9.1 ml, 112 mmol) y DMAP (0.23 G 1.88 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, se vertió en HCl 1 N (200 ml), y se extrajo con DCM (2x100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (NasSO ) y se concentraron. El residuo crudo se purificó por cromatografía flash (hexanos/EtOAc) para proporcionar la sulfonamida principal como un sólido bronceado (11.65 g, 80%). MS (ESI-): masa calculada para C? H10CIN3O4S2, 383.8; m/z encontrado, 382 [M-H]". 1H RMN (400 MHz, CDCI3); 11.38 (s, 1 H), 8.40 (dd, J=7.2, 1.2, 1 H), 8.24 (dd, J=8.8, 1.2, 1H), 7.8 (d, J=8.4, 1 H), 7.76 (d, J=2.0, 1H), 7.74 (dd, J=8.8, 7.2, 1 H), 6.94 (dd, J=8.4, 2.0, 1 H), 3.92 (s, 3H). Análisis calculado para C14H?0CIN3O4S2, C, 43.81 ; H, 2.63, N, 10.95. Encontrado, C, 44.19; H, 3.00, N, 1 1 .23.
EL Ácido 2-(Benzo[1 ,2,51tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-clorobenzoico. A una suspensión agitada de Éster metílico del ácido 2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-clorobenzoico (2.0 g, 5.2 mol) en THF (12 ml) a temperatura ambiente se agregó LiOH (2 M en agua, 10 ml). La mezcla naranja resultante se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, después se vertió en HCl 0.5 N (150 ml) provocando precipitación del ácido benzoico deseado. Después de agitar la mezcla varios minutos hasta la precipitación completa, el producto se recolectó por filtración por succión y se secó con aire para dar el ácido como un sólido bronceado (1.87 g, 97%). MS (ESI-): masa calculada para C13H8CIN3O4S2, 369.8; m/z encontrado, 368 [M-H]*. 1H RMN (400 MHz, CDCI3); 11.22 (s, 1 H), 8.43 (dd, J=7.2, 1.0, 1 H), 8.26 (dd, J=8.8, 1.0, 1 H), 7.90 (d, J=8.8, 1 H), 7.8 (d, J=2.0, 1 H), 7.75 (dd, J=8.8, 7.2, 1 H), 6.99 (dd, J=8.8, 2.0, 1 H). Análisis calculado para C?3H8CIN3O4S2, C, 42.22; H, 2.18, N, 11.36. Encontrado, C, 41.92; H, 2.50, N, 11.38. C. (±)-2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-N-[2-(4-cloro-fenil)-propil]-benzamida. A una solución de ácido 2-(benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-clorobenzoico (0.030 g, 0.081 mmol) en una mezcla de THF (0.12 ml) y DMF (0.60) a atemperatura ambiente se agregó piridina (0.020 ml, 0.25 mmol) seguido por HATU (0.062 g, 0.17 mmol).
La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora en un agitador. Se agregó hidrocloruro de (±)-2-(4-clorofenil)-propilamina (0.035 g, 0.17 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (base de HÜnig; 0.030 ml, 0.17 mmol) (La base de Hünig puede omitirse cuando se usa la base libre de la amina). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Se agregó TFA (0.050 ml) para apagar la reacción. La mezcla se diluyó con DMF (1 ml) y la amida producto se obtuvo por purificación de la mezcla resultante por HPLC preparativa de fase inversa La amida principal se obtuvo como un sólido (27 mg, 64%). HPLC: Rt= 10.10 min. MS (ESI-): masa calculada para C22H?8CI2N4O3S, 520.02; m/z encontrado, 519/521 [M-H]". 1H RMN (500 MHz, CDCI3); 11.53 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.35 (dd, J=7.0, 1.0, 1 H), 8.22 (dd, J=8.8, 1.0, 1 H), 7.71 (dd, J=8.8, 7.0, 1 H), 7.70 (d, J=2.0, 1 H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.16-7.09 (m, 2H), 6.95 (dd, J=8.4, 1 H), 6.88 (dd, J=8.4, 2.0, 1 H), 5.79-5.74 (br m, 1 H), 3.76-3.68 (m, 1 H), 3.33-3.25 (m, 1 H), 3.05-2.95 (m, 1 H), 1.31 (d, J=7.0, 3H).
EJEMPLO 2 Ácido (S)-2-"2-(Benzo"1 ,2,51tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo- benzoilamino1-3-(3,4-dicloro-fenil)-propiónico A. Hidrocloruro de éster metílico del ácido 2-amino-3-(3.4-dicloro-feniP-propiónico. A una solución agitada de ácido (S)-2-ter-butoxicarbonilamina-3-(3,4-dicloro-fenil)-prop¡ónico (0.67 g, 2.00 mmol) en MeOH (13 ml) a 0°C se agregó SOCI3 (0.29 ml, 4.00 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar y se calentó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se concentró para proporcionar el producto como un sólido blando (0.56 g, 99%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); 8.66 (br s, 2H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.26 (dd, J=8.2, 1.9, 1 H), 4.37 (br s, 1 H), 3.72 (s, 3H), 3.18-3.14 (m, 2H). B. Éster metílico del ácido (S)-2-(2-amino-4-yodo-benzoilamino)-3- (3,4-dicloro-fenil)-propiónico. Una solución de ácido 4-yodo-2-nitrobenzoico (0.35 g, 1.20 mmol) disuelto en SOCI2 (5 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se concentró y el líquido resultante se disolvió en DMF (5 ml). Se agregaron DMAP (161 mg, 1.32 mmol) y hidrocloruro de éster metílico del ácido 2-amino-3-(3,4-dicloro-fenil)-propiónico (0.37 g, 1.32 mmol) y la solución se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4), y se concentraron para proporcionar el producto crudo como un aceite amarillo. El aceite se purificó por cromatografía flash (hexanos/EtOAc) para dar el producto como un aceite incoloro (50%, 313 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); 7.59 (d, J=8.1 , 2H), 7.37 (d, J=8.2, 1 H), 7.28 (d, J=2.0, 1 H), 7.18 (d, J=8.0, 1 H), 7.04 (dd, J=8.2, 2.0, 1 H), 6.49 (d, J=7.4, 1 H), 5.10-5.04 (m, 1 H), 3.81 (s, 3H), 3.33-3.17 (m, 2H).
C. Éster metílico del ácido (S)-2-(2-am¡no-4-vodo-benzoilamino)-3-(3,4-dicloro-fenil)-propiónico. Se disolvió éster metílico del ácido (S)-2-(2-amino-4-yodo-benzoilamino)-3-(3,4-dicloro-fenil)-propiónico (3.13 mg, 0.60 mmol) en 1 :1 de EtOAc/DCM (6 ml) y SnCI2- 2H2O (0.68 g, 2.99 mmol). La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y después se agregó NaHC?3 acuoso saturado (10 ml.). La emzcla se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea y se enjuagó con agua copiosa y DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO ), y se concentró para proporcionar el producto deseado como un aceite incoloro (187 mg, 63%). MS (ESI-); masa calculada para C17H?5CI2IN2O3, 593.1 ; m/z encontrado, 492 [M-H]', 531 [M+K]. 1H RMN (400 MHz, CDCI3); 7.36 (dd, J=8.2, 1 H), 7.22 (d, J=1.9, 1 H), 7.09-7.07 (m, 1 H), 6.99-6.94 (m, 3H), 6.48 (dd, J=7.1 , 1 H), 4.98 (q, J=5.6, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.25-3.11 (m, 2H).
D. Éster metílico del ácido (S)-2-[2-(Benzon .2.51tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-vodo-benzoilamino1-3-(3,4-dicloro-fenil)-propióníco. A una solución de éster metílico del ácido (S)-2-(2-amino-4-yodo-benzoilamino)-3-(3,4-dicloro-fenil)-propiónico (39 mg, 0.079 mmol) en DCN (1 ml) se agregó 4-clorosulfonil-2,1 ,3-benzotiadiazol (37 mg, 0.158 mmol) y piridina (30 µl, 0'.0371 mmol). La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, después se agregó resina ths(2-aminoetil)amina unida por polímero. La mezcla resultante se agitó durante 2 horas, y la rtesina se removió por filtración y se enjuagó con DCM. La resina de TBD metil poliestireno se agregó después y la mezcla se agitó durante 2 h. El líquido se drenó y la resina se lavó con DCM (3x). Se agregó una solución de 10% de TFA en DCM (3 ml) a la resina y la mezcla se agitó durante 1.5 h. La resina se removió por filtración, se lavó con 10% de TFA en DCM y el filtrado se concentró para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (55 mg, 99%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3); 11.10 (s, 1 H), 8.36 (dd, J=7.0, 0.8, 1 H), 8.24 (dd, J=8.8, 0.8, 1 H), 8.02 (d, J=1.5, 1 H), 7.75 (dd, J=8.8, 7.1 , 1 H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.16 (d, J=2.0, 1 H), 6.96 (d, J=8.3, 1 H), 6.92 (dd, J=8.2, 2.0, 1 H), 6.67 (d, J=7.3, 1 H), 4.96 (q, J=5J, 1 H), 3.83 (s, 3H), 3.20-3.12 (m, 2H). E. Ácido (S)-2-[2-(Benzo[1 ,2,51tiad¡azol-4-sulfonilamino)-4-vodo-benzo¡lamino"-3-(3,4-dicloro-fenil)-propiónico. A éster metílico del ácido (S)-2- [2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoilamino]-3-(3,4-dicloro-fenil)-propiónico (55 mg, 0.079 mmol) en 2:1 de agua/THF (3 ml) se agregó LiOH- 2H2O (7 mg, 0.158 mmol). La solución amarilla se agitó durante 2 horas y después se agregó HCl acuoso al 20% (2 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas se combinado, se secaron (MgSO ) y se concentraron pata dar el producto deseado como un sólido blanco (41 mg, 76%). HPLC: Rt = 9J7 min. MS (ESI-): masa calculada para C22H?5CI2IN4O5S2, 677.3; m/z encontrado, 676 [M-H]". 1H RMN (400 MHz, CDCI3); 11.22 (s, 1 H), 8.33 (d, J=7.0, 1 H), 8.12 (d, J=8.8, 1 H), 7.98 (d, J=0.8, 1 H), 7J0 (dd, J=8.6, 7.3, 1 H), 7.33 (d, J=8.2, 1 H), 7.22 (d, J=8.2, 1 H), 7.02 (d, j=8.2, 1.6, 1 H), 6.93 (d, J=8.3, 1 H), 6J3 (d, J=7.3, 1 H), 4.99 (q, J=6.3, 1 H), 3.31 (dd, J=14.2, 5.7, 1 H), 3.2 (dd, J=14.2, 5.7).
EJEMPLO 3 Ácido 2-"2-(Benzo"1,2,5ltiadiazol-4-sulfonilamino)-4,5-dicloro- benzoilamino]-3-fenil-propiónico A. Éster monometílico del ácido 4,5-dicloroftálico. A una suspensión agitada de anhídrido 4,5-dicloroftálico (15.0 g, 69.1 mmol) en MeOH (1 L) se agregó NaOMe (5.40 g, 100 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 12 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró hasta un volumen de aproximadamente 100 ml, y después se vertió en HCl 0.5 N (1 L) provocando la precipitación del producto. El polvo blanco resultante se recolectó por filtración por succión, se lavó con agua, y se secó a vacío para dar 17.1 g (99.5%) del éster monometílíco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3); 8.02 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 3.94 (s, 3H). B. 2-Amino-4,5-diclorobenzoato de metilo. Una suspensión de éster monometílico del ácido 4,5-dicloroftálico (17 g, 69 mmol) en SOCI2 (100 ml) se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla resultante se enfrió y se concentró para dar un aceite amarillo. El aceite formó un azeótropo con tolueno (5x5 ml), dejando un cloruro ácido como un líquido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3); 7.96 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 3.95 (s, 3H). El cloruro ácido crudo se agitó en acetona seca (400 ml) a 0°C como una solución de NaN3 (18.0 g, 277 mol) en agua (120 ml) se agregó por goteo, manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. Después de que se terminó la adición, la mezcla de reacción naranja se agitó 1 h a 0CC. La mezcla se concentró sin calentamiento. El residuo se dividió entre agua y DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar la azida de acilo cruda como un sólido bronceado. 1H RMN indicó que el éster metílico de azida de acilo se contaminó con otros 3 componentes menores no identificados. 1H RMN (400 MHz, CDCI3); 7.87 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 3.94 (s, 3H). El sólido bronceado crudo se suspendió en una mezcla de ácido acético (240 ml) y agua (120 ml) y se calentó a reflujo por 1 h. ocurrió una rápida evolución de gas. La suspensión se concentró, y el sólido resultante se recolectó por filtración por succión y se lavó con agua. El sólido crudo se agitó en tolueno y se filtró. El filtrado se concentró para obtener un sólido blanco (9.10 g, aprox. 54%, 91 % de pureza por 1H RMN). El aminobenzoato se usó sin purificación adicional. H RMN (400 MHz, CDCI3); 7.92 (s, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 5.77 (br s, 2H), 3.87 (s, 3H). C. Ácido 2-amino-4,5-diclorobenzoico. Se disolvió 2-amino-4,5-diclorobenzoato de metilo (2.1 g, 9.41 mmol) en THF (15 ml) y se agregó agua (30 ml). Se agregó LiOH (0J9 g, 18.8 mol) y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. El producto se precipitó por adición de HCl acuoso al 10% (30 ml) y se separó por filtración por succión. El sólido blanco se secó a vacío (1.6 g, 81 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.78 (s, 1 H), 7.01 (s, 1 H). D. Anhídrido 3,4-dicloroisatoico. Se disolvió ácido 2-amino-4,5-diclorobenzoico (1.5 g, 7.28 mmol) en 1 :1 de DCM/THF (20 ml) y se enfrió a 0°C. se agregó fosgeno (20% en tolueno, 5.4 ml, 8.00 mmol) y base de Hünig (2.54 ml, 14.6 mmol) y la reacción se agitó durante toda la noche y se calentó lentamente a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con DCM (3x) y EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO ), y se concentraron para proporcionar el producto como un sólido blanco (1.6 g, 92%). HPLC: Rt = 8.10 min. MS (ESI-): masa calculada para C8H3CI2NO3, 232.0; m/z encontrado, 231 [M-H]". 1H RMN (400 MHz, DMSO-de); 11.95 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.32 (s, 1 H).
E. Éster metílico del ácido 2-(2-amino-4,5-dicloro-benzoilamino1-3-fenil-propiónico. Se disolvió anhídrido 3,4-dicloroisatoico (147 g, 0.634 mmol) en DMF (2 ml). Se agregaron hidrocloruro de éster metílico de (L)-fenilalanina (159 mg, 0.697 mmol) y DMAP (85 mg, 0.697 mmol) y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se apagó con agua y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (MgSO ), se fitraron y concentraron para proporcionar el producto crudo. El sólido crudo se purificó por cromatografía flash (hexanos/EtOAc) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (150 mg, 68%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3); 7.27-7.21 (m, 5H), 7.07-7.05 (m, 2H), 6.30 (d, J=7.2, 1 H), 5.44 (br s, 2H), 4.95-4.90 (m, 1 H), 3.71 (s, 3H), 3.22-3.09 (m, 2H). F. Ácido 2-[2-(Benzo[1 ,2,51tiadiazol-4-sulfonilamino)-4,5-dicloro-benzoilaminol-3-fenil-propiónico. Este compuesto se preparó a partir del éster metílico del ácido 2-(2-amino-4,5-dicloro-benzoilamino]-3-fenil-propiónico y de cloruro de benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonílo como en el Ejemplo 2, Partes D y E. HPLC: Rt = 10.10 min. MS (ESI-): masa calculada para C22H16CI2N405S2, 551.4; m/z encontrada, 550 [M-H]". 1H RMN (400 MHz, CDCI3); 11.11 (s, 1 H), 8.33 (dd, J=7.1 , 0.9, 1 H), 8.20 (dd, J=8.8, 0.8, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.70 (dd, J=8.8, 7.1 , 1 H), 7.28 (m, 3H), 7.20 (s, 1 H), 7.13 (dd, J=7.4, 1.7, 1 H), 6.42 (d, J=7.5, 1 H), 5.00 (dd, J=13.3, 6.0, 1 H), 3.32 (dd, J=14.1 , 5.7, 1 H), 3.23 (dd, J=14.1 , 6.1 , 1 H).
EJEMPLO 4 Ácido (S)-2-*2-(Benzo"1 ,2,51tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo- benzoilamino"-3-(3,4-bromo-fenil)-propiónico A. Glicinamida de (1 R,2R)-Pseudoefedrina hidratada. A un matraz de fondo redondo de tres cuellos secado en flama se agregó (1 R.2R)-(-)-pseudoefedrina (10 g, 60.5 mmol), hidrocloruro de éster metílico de glicina (9.9 g, 78.7 mmol), y THF (90 ml). La mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente y se agregó t-butóxido de litio (6.8 g, 84.7 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó agua (1590 ml) y se removió el THF al vacío. La fase acuosa se extrajo con DCM (3x). Las capas combinadas se secaron (K2C?3), se filtraron, y concentraron. Se agregó THF caliente (50 ml) para disolver el residuo y agregó agua (2 ml). La mezcla se dejó en reposo durante toda la noche. Se formó un sólido blanco y se recuperó por filtración por succión. El producto se lavó con Et2O y se secó (10.2 g, 70%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3; relación de 1 :1 de rotámetros); 7.42-7.28 (m, 5H), 4.65-4.52 (m, 1.5H), 3.95-3.83 (m, 0.5H), 3.71 (d, J=15.6, 0.5H), 3.45 (d, J=16.9, 1.7, 1 H), 3.37 (d, J=17.0, 0.5H), 2.97 (s, 1.5H), 2.79 (s, 1.5H), 1.85 (br s, 3H), 1.09 (d, J=6.8, 1.5H), 0.99 (d, J=6.8, 1.5H). B. 2-Amino-3-(3-bromo-fenil)-N-((2R)-hidroxi-(1 R)-metil-2-fenil-etil)-N-metil-propionamida. Se cargó un matraz secado en flama con LiCl (100 mg, 2.44 mmol). El matraz se lavó con descargas de N2 y se agregó glicinamida de (1 R,2R)-pseudoefedrina hidratada (1.0 g, 4.17 mmol). Los reactivos sólidos se disolvieron en THF (20 ml), se enfriaron a 0°C, y se agregó bis(trimetilsilil)amida de itio (LHMDS; 1 M en THF, 13.3 ml, 13.3 mmol). La solución amarilla brillante se agitó durante 1 hora y después se agregó bromuro de 3-bromo bencilo (1.25, 5.00 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h a 0°C y se agregó HCl 1 M (200 ml). La solución se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con HCl 1 M (3x). Todas las capas acuosas se combinaron, se enfriaron a 0°C, y se basificaron hasta un pH de 14 con NaOH acuoso al 14%. Las capas acuosas se extrajeron con DCN (4x). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (K2CO3), se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía flash (DCM/MeOH) para proporcionar el producto como un aceite incoloro (232 mg, 14%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3); 8.39 (br s, 1 H), 8.17 (br s, 2H), 7.30-7.16 (m, 7H), 7.08-6.97 (m, 2H), 4.88-4.81 (m, 1 H), 4.25 (d, J=9J, 1 H), 3.16-3.13 (m, 1 H), 2.96-2.89 (m, 1 H), 2.16 (s, 3H), 0.48 (d, J=6.9, 3H).
C. Ácido (S)-3-(3-bromo-fenil)-2-ter-butoxicarbonilamino-propiónico. Una suspensión de 2-amino-3-(3-bromo-fenil)-N-((2R)-hidroxi-(1 R)-metil-2-fenil-etil)-N-metil-propionamida (232 mg, 0.593 mmol) en NaOH 1 M (1.2 ml) y agua (1.2 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas y después se enfrió a temperatura ambiente, con lo cual la solución transparente se enturbió. Se agregó agua (10 ml) y la solución se extrajo con DCM (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua. Las capas acuosas se volvieron a extraer con DCM, después se combinaron y se concentraron hasta aprox. 5 ml. E agregaron NaHCO3 (100 mg, 1.19 mmol) y dioxano (10 ml). La mezcla se enfrió a 0°C y se agregó bicarbonato de di-ter-butilo (0.24 ml, 1.02 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche y se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Se agregó agua (20 ml) y la solución se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con NaHCO3 acuoso al 2%. Las capas acuosas combinadas se acidificaron hasta un pH de 3.5 con ácido cítrico acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron (Na2SO ) y se concentraron para proporcionar el producto como un aceite transparente e incoloro (38 mg, 17%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3; relación de 1.7:1 de rotámetros); 7.40-7.33 (m, 3.2H), 7.12-7.20 (m, 3.2H), 6.69 (d, J=6.8, 0.6H), 5.00 (d, J=7.8, 1 H), 4.62-5.54 (m, 1 H), 4.48-4.34 (m, 0.6H), 3.26-3.12 (m, 1.6H), 3.10-2.84 (m, 1.6H), 1.43 (s, 9H), 1.29 (s, 5.4H). D. Hidrocloruro de éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-(3-bromo-fenil)-propiónico. Se trató ácido (S)-3-(3-bromo-fenil)-2-ter- butoxicarbonilamino-propiónico como en el Ejemplo 2, Parte A, para dar un sólido blanco. MS (ESI+): masa calculada para C?0H?2BrNO2, 258.1 ; m/z encontrada, 259 [M+H]+. E. Ácido (S)-2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoilamino]-3-(3,4-bromo-fenil)-propiónico. Se acopló ácido 2-benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonamino)-4-yodo-benzoico a hidrocloruro de éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-(3-bromo-fenil)-propiónico como en el Ejemplo 1 , Parte C. El éster metílico se hidrolizó como en el Ejemplo 2, parte E, para obtener el compuesto principal. HPLC: Rj = 9.91 min. MS (ESI-): masa calculada para C22H16BrlN4O5S2, 687.3; m/z encontrado, 686 [M-H]". 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); 13.05 (s, 1 H), 11.77 (s, 1 H), 9.03 (d, J=7.8, 1 H), 8.45-8.35 (m, 2H), 7.92-7.86 (m, 1 H), 7.82 (d, J=1.5, 1 H), 7.53-7.51 (br m, 1 H), 7.47-7.38 (m, 2H), 7.36-7.34 (m, 1 H), 7.31-7.19 (m, 2H), 4.65-4.54 (m, 1 H), 3.19 (dd, J=14.0, 4.7, 1 H), 3.00 (dd, J=13.7, 10.8 1 H).
EJEMPLO 5 2-(Benzof1,2,51tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo-N-f2-(3,4-dicloro-fenil)- propill-benzamida A. 2-(3,4-Dicloro-fenil)propionitrilo. A una solución a -78°C de (3,4-dicloro-fenil)acetonitrilo (5.0 g, 26.9 mmol) en THF (60 ml) se agregó LHDMS (1 M en THF, 28.2 ml, 28.2 mmol). La solución naranja rojiza se agitó a -78°C durante 1 h y se agregó Mel (1.76 ml, 28.2 mmol). La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se diluyó con HCl 1 M (20 ml) y se extrajo con Et2O (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron para proporcionar un aceite café oscuro. El producto crudo se purificó por cromatografía flash (hexanos/EtOAc) para proporcionar un aceite incoloro (5.0 g, 93%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3); 7.52-7.42 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 1 H), 3.88 (q, J=7.3, 1 H), 1.64 (d, J=7.3, 13H). B. Hidrocloruro de 2-(3-dicloro-fenil)propilamina. Se disolvió 2-(3,4-Dicloro-fenil)propionitrilo (5.0 g, 25.0 mmol) en THF (80 ml). Se agregó BH3 THF (1 M en THF, 27.5 ml, 27.5 mmol) y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se agregó EtOH (10 ml), la mezcla se agitó durante 20 min., y se agregó HCl en Et2O (2M, 12.5 ml). Después de agitar por 1 hora, se agregó agua, provocando la precipitación del producto. El producto se recolectó por filtración por succión y se secó (4.2 g, 70%). MS (ESI+): masa calculada para C9HnCI2N, 204.1 ; m/z encontrado, 205 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD); 7.45-7.42 (m, 2H), 7.17-7.15 (m, 1 H), 3.05-3.02 (m, 2H), 2.98-2.96 (m, 1 H), 1.24 (d, J=6.5, 3H). C. 2-Amino-4-bromo-N-[2-(3,4-dicloro-fenil)-propil]benzamida. El compuesto principal (68 mg, 27%) se preparó del ácido 4-bromo-2-nitrobenzoico como en el ejemplo 2, Partes B y O MS (ESI-): masa calculada para C16H15BrCI2N2O, 402.1 ; m/z encontrado, 401 [M-H]"; 440 [M+K]". 1H RMN (400 MHz, CDCI3); 7.39 (d, J=8.2, 1 H), 7.33 (d. J=2.0, 1 H), 7.07 (dd, J=8.3, 2.0, 1 H), 6.95 (d, J=8.4, 1 H), 6.82 (d. J=1.8, 1 H), 6.69 (dd, J=2.0 1 H), 5.98-5.96 (br m, 1 H), 5.58 (br s, 2H), 3J0-3.65 (m, 1 H), 3.38-3.31 (m, 1 H), 3.04 (sext, J=6.8, 1 H), 1.30 (d, J=7.0, 3H). D. 2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo-N-[2-(3,4-dicloro-fenil)-propil]-benzamida. El compuesto principal (45 mg, 99%) se preparó como en el Ejemplo 2, Parte D. HPLC: Rt = 11.06 min. MS (ESI-): masa calculada para C22H17Br2CI2N O3S2, 600.3; m/z encontrado, 599 [M-H]". 1H RMN (400 MHz, CDCI3); 11.47 (s, 1 H), 8.36 (dd, J=7.0, 0.9, 1 H), 8.23 (dd, J=8.8, 0.9 1 H), 7.86 (d, J=1.8, 1 H), 7J2 (dd, J=8.8, 7.1 , 1 H), 7.40 (d, J=8.2, 1 H), 7.29 (d, J=2.0, 1 H), 7.05 (ddd, J=7.6, 5.6, 2.0, 2H), 6.93 (d, J=8.4, 1 H), 5.85 (br m, 1 H), 3.68 (td, J=13.2, 6.4, 1 H), 3.31 (ddd, J=13.8, 8.7, 5.4, 1 H), 3.00 (m, 1 H), 1.31 (d, J=7.0, 3H).
EJEMPLO 6 2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-[2,2-bis-(4-cloro-fenil)-etil]-4-cloro-benzamida A. 2,2-bis-(4-cloro-fenil)-acetamida. Una suspensión de ácido 2,2-bis-(4-cloro-fenil)-acético (0.50 g, 1.8 mmol) en SOCI2 (5 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se concen tro, y el residuo formó un azeótropo con tolueno (3x): El cloruro de ácido crudo se agitó en DCM (10 ml) a temperatura ambiente y se trató con NH3 (0.5 M en dioxano, 14 ml, 7.5 mmol). Después de 1 h, la mezcla de reacción se concentró, y el residuo se diluyó con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con DCM (3x). Los orgánicos combinados se secaron (Na2SO ) y se concentraron para proporcionar la amida como un sólido blanco (0.50 g, 100%). La amida se usó sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.35-7.28 (m, 4h), 7.23-7.17 (m, 4H), 5.69 (br s, 1H), 5.53 (br s, 1 H), 4.87 (s, 1 H). B. 2,2-bis-(4-cloro-fenil)-etilamina. A una solución de 2,2-bis-(4-cloro-fenil)-acetamida (0.50 g, 1.8 mmol) en THF (10 ml) a temperatura ambiente se agregó BH3 THF (1.0 M en THF, 4.5 ml, 4.5 mmol). La solución se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió en un baño de hielo, y el BH3 en exceso se apagó por la adición cuidadosa de 10 ml de MeOH. Se agregó HCl (2.0 M en MeOH, 5 ml), y la mezcla resultante se calentó a reflujo por 1 h. Después de enfriar, la mezcla se concentró, y el residuo se dividió entre HCl 1 N y Et2O. La capa acuosa acida se basificó con NaOH 10 N y se extrajo con Et2O (3x). Los extractos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron para proporcionar la amina deseada (181 mg, 38%). La amina se usó sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.30-7.26 (m, 4h), 7.23-7.17 (m, 4H), 7.18-7.12 (m, 4h), 3.94 (t, J =7.5, 1 H), 3.338 (d, J = 7.6, 2H), 1.06 (br s, 2H). C. 2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-[2,2-bis-(4-cloro-fenil)-etil]-4-cloro-benzamida. Se acopló ácido 2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-clorobenzoico con 2,2-bis-(4-cloro-fenil)-etilamina como en el Ejemplo 1 , Parte C. HPLC: Rt 0 11.40 mín. MS (ESI-): masa calculada para C27H19CI3N4O3S2, 616.00; m/z encontrado, 615/617 [M-H] 1H RMN (400;MHz, CDCI3): 11.49 (s, 1 H), 8.36 (dd, J = 7.1 , 1.0, 1 H), 8.23 (dd, J = 8.8, 1.0, 1 H), 7J2 (dd, J = 8.8, 7.0, 1 H), 7.68 (d, J = 1.8, 1 H), 7.34-7.30 (m, 4H), 7.18-7.13 (m, 4H), 6.89 (d, J =8.4, 1h), 6.86 (dd, J = 8.4, 1.8, 1 H), 5.87 (br t, J = 5.6, 1H), 4.24 (t, J = 8.0, 1 H), 3.95 (dd, J = 7.9, 5.9, 2H).
EJEMPLO 7 2-(BenzoF1,2,51tiad¡azol-4-sulfonilamino)-4-cloro-N-r2-(4-cloro-fenil)-2- metil-propill-benzamida A. 2-(4-Cloro-fenil)-isobutiramida. Se preparó a partir de ácido 2-(4-cloro-fenil)-2-metil propiónico (0.50 g, 2.5 mmol), como en el Ejemplo 6, Etapa A (0.45 g, 92%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.34 (s, 4H), 5.26 (br s, 1 H), 5.15 (br s, 1 H), 1.57 (s, 6H) B. 2-(4-Cloro-fenil)-2-metil-propilamina. Se preparó a partir de 2-(4-cloro-fenil)-isobutiramida (0.45 g, 2.3 mmol), como en el Ejemplo 6, Etapa B (310 mg, 73%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.32-7.24 (m, 4H), 2.78 (s, 2H), 1.29 (s, 6H), 0.97 (br s, 2H). C. 2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-N-[2-(4-cloro-fenil)-2-metil-propil]-benzamida. Se acopló ácido 2-(benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-clorobenzoico con 2-(4-Cloro-fenil)-2-metil-propilamina como en el Ejemplo 1 , Parte C. HPLC: Rt = 11.08 MIN. MS (ESI-): masa calculada para C23H2oCI2N4O3S2, 534, 04; m/z encontrado, 533/535 [m-H]. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.53 (s, 1 H), 8.35 (dd, J = 7.0, 1.0, 1 H) 8.22 (dd, J = 8.8, 1.0, 1 H), 7,71 (dd, J = 8.8, 7.0, 1 H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 2H), 6_89 (d, J = 8.3, 1 H), 6.86 (dd, J = 8.4, 1.8, 1 H), 5.58-5.52 (m, 1 H), 3.56 (d, J = 6.1 , 2H), 1.36 (s, 6H).
EJEMPLO 8 Éster metílico del Ácido (S)-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-2-r4-cloro-2- (quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzoilamino1-propiónico A. O-quinoxalin-5-il éster del ácido dietiltiocarbámico. Una mezcla de 5-hidroxiquinoxalina (2.13 g, 14.6 mmol), K2CO3 finamente dividido (4.0 g, 29 mmol), y DMF (50 ml) se agitó a 23°C durante 1 h. Se agregó después cloruro de dietiltiocarbamoilo sólido (2.43 g, 16.1 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 2 h, después se diluyó con agua (159 ml) y se extrajo con Et2O (2x100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), después se secó y se concentró hatsa obtener iun aceite anaranjado viscoso, el cual se usó sin purificación adicional (3.63 g, 95%). MS (ESI+): masa calculada para C13H15N3OS, 261.1 ; m/z encontrado; 262 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 8.85-8.65 (m, 2H), 7.96 (dd, J = 8.5, 1.1 , 1 H), 7.71 (t, J = 7.9, 1 H), 7.46 (dd, J = 7.6, 1.2, 1 H), 3.87 (q, J = 7.1 , 2H), 3.78 (q, J = 7.1 , 2H), 1.38 (t, J = 7.1 , 3H), 1.28 (t, J = 7.1 , 3H). 13C RMN (125 Mhz, CDCI3): 186.6, 149.4, 144.9, 144.5, 143.4 137.0, 128.9, 127.0, 123.1 , 48.2, 44.5, 13.1 , 11.5. B. S-quinoxalin-5-il éster del ácido dietiltiocarbámíco. Se calentó O-quinoxalin-5-il éster del ácido dietiltiocarbámico puro (0.52 g, 2.0 mmol) a 240°C durante 1 h. El aceite café resultante se cromatografió (EtOAc/hexanos), proporcionando un aceite amarillo pálido (0.49 g, 94%). MS (ESI+): masa calculada para C?3H15N3OS, 261.1 ; m/z encontrado; 262 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 8.93 (d, J = 1.8, 1 H), 8.87 (d, J = 1.8 1 H), 8.18 (dd, J =8.4, 1.2 = 1 H), 8.13 (dd, J = 7.3, 1.2, 1 H), 7.81 (dd, J =7.3, 1.0, 1 H), 3.61 (br s, 2H), 3.43 (br s 2H), 1.38 (br s, 3H), 1.16 (br s, 3H). C. Cloruro de quinoxalin-5-sulfonilo. Una solución de S-quinoxalin-5-il éster del ácido dietiltiocarbámico (3.20 g, 12.3 mmol), KOH (6.89 g, 123 mmol) y MeOH (100 ml) se calentó a reflujo durante 16 h. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se agregó ácido acético (7 ml). La mezcla se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2x100 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), después se secaron y concentraron hasta obtener un sólido bronceado (1.90 g). Una parte de este tiol (0.22 g, 1.4 mmol) se combinó con DCM (50 ml), ácido fórmico (25 ml), y agua (25 ml), y la mezcla bifásica resultante se enfrió a 0°C. Se burbujeó cloro a través de la mezcla con agitación rápida durante 5 min. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, y se recuperó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con DCM (50 ml) y salmuera (50 ml), y después se secó. La solución se concentró para dar el compuesto principal como un sólido cristalino amarillo claro (0.28 g, 86%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 9.17 (d, J = 1.8, 1 H), 9.07 (d, J = 1.8 1 H), 8.60 (dd, J = 7.5, 1.4 1 H), 8.53 (dd, J = 8.4, 1.4, 1 H), 7.96 (dd, J = 8.6, 0.8, 1 H), 13C RMN (125 MHz, CDCI3): 146.9, 146.8, 143.7, 140.4, 139.0, 138.4, 132.4, 128.8. D. Éster metílico del ácido 4-cloro-2-(quinoxalin-5-sulfonilaminobenzoico. Una solución de 2-amino-4-clorobenzoato de metilo (0.33 g, 1.8 mmol), cloruro de quinoxalin-5-sulfonilo (0.40 g 1.8 mmol), pihdina (0J1 ml, 8.8 mmol), y DCM (10 ml) se agitó a temperatura ambiente por 16 h. Se agregó EtOAc (75 ml) y la solución se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (50 ml), después se secó y se concentró. La purificación cromatográfica de este residuo (EtOAc/hexanos) dio el compuesto principal como un sólido blanco (0.60 mg, 90%). MS (ESI+): masa calculada para C16H12CIN304S, 377.0; m/z encontrado; 378 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1 .44 (s, 1 H), 8.97 (d, J = 1.8 1 H), 8.95 (d, J = 1.8, 1 H), 8.61 (dd, J = 7.4, 1.4, 1 H), 8.33 (dd, j = 8.5, 1.4, 1 H), 7.89 (dd, J = 8.4, 1.0 1 H), 7.84 (d, J = 2.0 1 H), 7.77 (d, J = 8.6, 1 H), 6.89 (dd, j 0 8.6, 2.0, 1 H, 3.90 (s, 3H).
E. Ácido 4-cloro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico. Una solución de LiOH- H2O (0.32 g, 7J mmol) en agua (5 ml) se agregó a una solución de éster metílico del ácido 4-cloro-2-(quinoxalin-5-sulfonilaminobenzoico (0.58 g, 1.5 mmol) y THF (10 ml). La mezcla bifásica se agitó rápidamente a temperatura ambiente por 16 h, después se ajustó a un pH de 5 con HCl 1 M. El precipitado resultante se recolectó por filtración para dar el ácido como un sólido blanco (0.51 g, 92%). MS (ESI+): masa calculada para C?5H10N3O4S, 363.0; m/z encontrado; 364 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de): 14.20 (br s, 1 H), 11.73 (s, 1 H), 9.12 (d, J = 1.6 1 H), 9.00 (d, J = 1.5, 1 H), 8.65 (d, J = 7.3, 1 H), 8.42 (d, J =8.3, 1 H), 8.06 (t, J = 7.8 1 H), 7.80 (d, j = 8.5, 1 H), 7.63 (d, J = 2.0, 1 H), 7.07 (dd, J = 8.4, 1.9, 1 H). F. Hidrocloruro del éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-propiónico. Se trato ácido (S)-2-ter-butoxicarbonilamino-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-propiónico como en el Ejemplo 2, Parte A. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.02 (d, J = 3.6 1 H), 6J9 (d, J = 3.6, 1 H), 4.35 (t, J = 5.9, 1 H), 3.87 (s, 3H), 3.42 (d, J = 5.7, 2H). G. Éster metílico del ácido (S)-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-2-[ 4-cloro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzoilamino]-propiónico. Se acopló ácido 4-cloro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico con hidrocloruro del éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-(5-bromo-tíofen-2-il)-propíónico como en el Ejemplo 1 , Parte C. HPLC: Rt: 10.34 min. MS (ESI+): masa calculada para C23H?8BrCIN4O5S2, 607.96; m/z encontrado; 607/609 [M-H]". 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 11.31 (s, 1 H), 8.94 (d, J = 1.8, 1 H), 8.91 (d, J = 1.8 1 H), 8.59 (dd, J = 7.4, 1.4, 1 H), 8.32 (dd, J = 8.4, 1.3, 1 H), 7.89 (dd, J =8.4, 7.4, 1 H), 7.80 (d, J = 2.0, 1 H), 7.27 (d, J = 8.4, 1 H), 6.69 (dd, J = 8.4, 2.0, 1 H), 6.86 (d, J = 3J, 1 H), 6.57 (br d, J = 6.8, 1 H) 6.48 (d, J = 3.6, 1 H), 4.92 (dt, J = 7.0, 4.6, 1 H), 3.83 (s, 3H), 3.40 (d, J = 4.6, 2H).
EJEMPLO 9 Ácido (S)-2-f4-cloro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzoilamino1-3- naftalen-2-il-propiónico A. Hidrodloruro del éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-naftalen-2-il-propiónico. Se trató ácido (S)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-3-naftalen-2-il-propiónico como en el Ejemplo 2, Parte A para dar un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.91-7.82 (m, 3H), 7.75 (br, s 1 H), 7.54-7.47 (m 2H), 7.47 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.4, 1.7, 1 H), 4.43 (dd, J = 7.7, 6.0, 1 H), 3.82 (s, 3H), 3.45 (dd, J = 14.4, 5.9, 1 H), 3.32 (dd, J = 14.4, 7.7, 1 H). B. Éster metílico del ácido (S)-3-naftalen-2-il-2-[4-cloro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzoilamino]-propiónico. Se acopló ácido 4- cloro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzoico con éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-naftalen-2-il-propiónico como en el Ejemplo 1 , Parte C. C. Ácido (S)-2-[4-cloro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzoilamino]-3-naftalen-2-¡l-propiónico. Se hidrolizó éster metílico del ácido (S)-3-naftalen-2-¡l-2-[4-cloro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzoilamino]-propiónico como en el Ejemplo 2, parte E, para dar el ácido principal como un sólido. HPLC: Rt: 9.60 min. MS (ESI-): masa calculada para C28H2?CIN4O5S, 560.09; m/z encontrado; 559 [M-H]". 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8.66 (d, J = 1.8, 1 H), 8.58 (d, J = 1.7 1 H), 8.51 (dd, J = 7.4, 1.3, 1 H), 8.26 (dd, J = 8.5, 1.3, 1 H), 7.90 (dd, J = 8.4, 7.4, 1 H), 7.85-7.73 (m 3H), 7.70 (br s, 1 H), 7.67 (d, J = 2.0, 1 H), 7.47-7.38 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.5, 1 H) 6.89 (dd, J = 8.5, 2.0, 1 H), 4.97-4.85 (m, 1 H), 3.46 (dd, J = 13.9, 4.8, 1 H), 3.19 (dd, J = 13.9, 9.8 1 H).
EJEMPLO 10 (±)-4-Cloro-N-f2-(3,4-dicloro-fenil)-prop¡n-2-(2,4-difluoro- bencenosulfonilamino)-benzamida A. Éster metílico del ácido 4-cloro-2-(2,4-difluoro-bencenosulfonilamino)-benzoico. A una solución de 4-cloroantranilato de metilo (0.50 g, 2.7 mmol) y píridina (0.87 ml. 10.8 mmol) en DCM (10 ml) a temperatura ambiente se agregó cloruro de 2,4-difluorobencenosulfonilo (0.64 g, 3.0 mmol). La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, se vertió en HCl 1 N, y se extrajo con DCM (3x). Los extractos combinados se secaron (Na2SO ) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash (EtOAc/hexanos) para dar 0.69 g (70%) de la sulfonamida deseada como un sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): (s, 1 H), 8.07-8.00 (m, 1 H), 7.91 (d, J = 8.6, 1 H), 7.64 (d, J = 2.0, 1 H), 7.04-6.98 (m, 1 H), 7.2 (dd, J = 8.6, 2.0, 1 H), 6.93-6.86 (m, 1 h), 3.94 (s, 3H).
B. Ácido 4-cloro-2-(2,4-difluoro-bencenosulfonilamino)-benzoico. El compuesto principal (0.65 g, 98%) se preparó del éster metílico del ácido 4-cloro-2-(2,4-difluoro-bencenosulfonilamino)-benzoico como en el Ejemplo 1 , Parte B. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 8.08-8.02 (m, 1 H), 7.98 (d, J = 8.5, 1 H), 7.60 (d, J = 2.0, 1 H), 7.20-7.14 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 8.5, 2.1 , 1 H). C. (±)-4-Cloro-N-[2-(3,4-dicloro-fenil)-propil]-2-(2,4-difluorobencenosulfonilamino)-benzamida. Se acopló ácido 4-cloro-2-(2,4-difluoro-bencenosulfonilamino)-benzoico con hidrocloruro de (±)-2-(3,4-dicloro-fenil)-propilamina como en el Ejemplo 1 , Parte C. HPLC: Rt: 12.04 min. MS (ESI-) masa calculada para C22H-?7CI3FN2O3S2, 532.00; m/z encontrado; 531/533 [M-H]". 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.41 (s, 1 H), 8.00 (ddd, J = 8.6, 8:6, 6.0, 1 H), 7.61 (d, J = 2.0, 1 H), 7.42 (d, J = 8.2, 1 H), 7.32 (d, J = 2.1 , 1 H), 7.11 (d, J = 8.4, 1 H), 7.08 (dd, J = 8.2, 2.1 1 H) 7.03-6.97 (m, 1 H), 6.97 (dd, J = 8.4, 2.0, 1 H), 6.92 -6.86 (m, 1 H), 6.02-5.95 (br m, 1 H), 3J6-3.68 (m, 1 H), 3.41-3.31 (m, 1 H), 3.11-3.01 (m, 1 H), 1.32 (d, J = 7.0, 3H).
EJEMPLO 11 (S)-2-(Benzo[1,2,51tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-N-ri-carbamoil-2-(4-cloro- fenil)-etill-4,5-dicloro-benzamida El compuesto principal (3 mg, 20%) se preparó del ácido (S)-2- [2-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4,5-dicloro-benzoilamino]-3-(4-cloro-fenil)-propiónico y NH3 (0.5 M en dioxano) como en el ejemplo 1, Parte C. HPLC: Rt = 10.08 min. MS (ESI-): masa calculada para C22H16CI3N50 S22, 582.97; m/z encontrado; 582/584 [M-H]".1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.34 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 7.1, 1.0, 1H), 8.24 (dd, J = 8.8, 1.0, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.8, 7.1, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H) 7.24-7.20 (m, 2H), 6.48 (br, d, J = 6.9, 1H), 5.47 (br s, 1H), 5.41 (br, s, 1H), 4.68 (ddd, J = 8.6, 7.0, 5.0, 1H), 3.18 (dd, J = 13.7, 4.9, 1H), 3.01 (dd, J = 13.6, 8.6, 1H).
EJEMPLO 12 (±)-2-(Benzof1.2.51tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-r2-(4-cloro-fenil)-1- hidroximetil-etin-4-metil-benzamida A. Éster metílico del ácido 2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-metilbenzoico. El compuesto principal (1.22 g, 53%) se preparó de cloruro de benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilo y éster metílico del ácido 2-amino-4-metil-benzoico como en el Ejemplo 10, Parte A. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 11.28 (s, 1 H), 8.36 (dd, J = 7.1 , 1.0 1 H), 8.19 (dd, J = 8.8, 1.0, 1 H), 7.73 (d, J = 8.1 , 1 H), 7.68 (dd, J = 8.8, 7.1 , 1 H), 7.51 (br s, 1 H), 6.77 (dd, J = 8.1 , 0.9, 1 H), 3.89 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). B. Ácido 2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-metilbenzoico. Una solución de éster metílico del ácido 2-(benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-metilbenzoico (1.22 g, 3.36 mmol) en 3:1 de THF/agua (10 ml) se trató con LiOH H2O (1.41 g, 33.6 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se acidificó con HCl 1 N, y el precipitado resultante se recolectó por filtración, lavando con agua. Al secar con aire se obtuvo el ácido principal como un sólido bronceado (0.89 g, 2.5 mmol, 74%). H RMN (500 MHz, CDCI3): 11.16 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 7.0, 1.0 1H), 8.22 (dd, J = 8.8, 1.0, 1H), 7.84 (d, J = 8.1, 1H), 7.71 (dd, J = 8.8, 7.1, 1 H), 7.56 (br s, 1 H), 6.83 (br, d, J = 8.4, 1 H), 2.32 (s, 3H). C. (±)-2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-[2-(4-cloro-fenil)-1-hidroximetil-etil]-4-metil-benzamida. Se acopló ácido 2-(benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-metil-benzoico con (±)-2-amino-3-(4-cloro-fenil)-propan-1-ol como en el Ejemplo 1, Parte C. HPLC: R? = 9.31 min. MS (ESI-): masa calculada para C23H2?CIN O4S2, 516.07; m/z encontrado; 515 [M-H]".1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.52 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 7.0, 1.0, 1H), 8.19 (dd, J = 8.8, 1.0, 1H), 7.68 (dd, J = 8.8, 7.0, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H) 7.21-7.17 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.0, 1H), 6.75 (d, J = 8.0, 1H), 6.28 (br, d, J = 7.4, 1H), 4.32-4.23 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 10.8, 3.6, 1H), 3.65 (dd, J = 10.8, 4.5, 1H), 2.91 (d, J = 7.4, 2H), 2.758brs, 1H), 2.27 (s, 3H).
EJEMPLO 13 r6-bromo-1,3-dioxo-2-(2-fenil-propil)-2,3-dihidro-1 H-iso¡ndol-4-¡n-amida del ácido (S)-benzof1 ,2,51tiadiazol-4-sulfónico A. 4,5-Dibromo-2-fluorato de Metilo. Se agitó 2-fluorato de metilo puro (20 g, 158 mmol) en un matraz redondo de tres cuellos de 500 ml equipado con un agitador mecánico, adicionándose cuidadosamente AIC3 (45.0 g, 337 mmol) en varias porciones. Se observó una exoterma moderada. Se adicionó después Br2 (54.0 g, 339 mmol) vía un embudo durante 30 min. La mezcla espesa resultante se agitó durante 30 min. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se trató lentamente con hielo triturado. La mezcla resultante se extrajo con Et2O (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con Na2S2?3 acuoso al 10%, se secó (MgSO4), y se concentró para dar un sólido amarillo. El producto crudo se purificó por cromatografían flash (Et2O/hexanos) para proporcionar 26.19 g (58%) del dibromofluorato deseado como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.18 (s, 1 H), 3.90 (s, 3H). B. Ácido 4,5-dibromo-2-furoico. A una suspensión de 4,5-dibromo-2-fluorato de metilo (26.19 g, 92.2 mmol) en THF (60 ml) a temperatura ambiente se agregó LiOH (3M en agua, 60 ml, 180 mmol). La mezcla bifásica se agitó por 4 h. La mezcla se vertió en HCl 1 N (500 ml) y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO ) y se concentraron para proporcionar 24.59 g (99%) del ácido como un sólido color mate. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.30 (s, 1 H). C. Ácido 4-bromo-2-furoico. Se disolvió ácido 4,5-dibromo-2-furoico (24.51 g, 90.8 mmol) en una mezcla de agua (280 ml) y NH4OH acuoso (NH3 al 33; 80 ml) y se enfrió en un baño de hielo. La mezcla se agitó rápidamente agregándose polvo de zinc (6.23 g, 95.3 mmol) en porciones manteniendo al mismo tiempo la temperatura interna por debajo de 7°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min. El análisis de HPLC de una alícuota de la mezcla de reacción indicó cierto material de partida remanente. Una porción adicional de polvo de zinc (0.5 g, 7.6 mmol) se agregó y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 min. El análisis de HPLC de una alícuota indicó solo una traza de material de partida así como formación de una pequeña cantidad de ácido 2-furoico de la sobre reducción. La m ezcla se acidificó hasta un pH de 1 con HCl concentrado provocando precipitación del producto. La mezcla se enfrió a 10°C, y el producto se recuperó por filtración por succión, se lavó con agua, y se secó con aire para dar 8.0 g (4%) del ácido deseado. Podría obtenerse producto adicional por la extracción de filtrado con DCM y recristalizacíón del extracto crudo del agua. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.76 (d, J = 0.8, 1 H), 7.14 (d, J = 0.8, 1H). D. 4-Bromo-furan-2-carbonil-azida. Una suspensión de ácido 4-bromo-2-furoico (1.87 g, 9.8 mmol) se calentó a reflujo en SOCI3 (5 ml) durante 1 h. La mezcla se concentró, y el residuo formó azeótropo con tolueno (3x). El cloruro ácido crudo se agitó en acetona (15 ml) a 0°C, y se agregó por goteo mediante pipeta una solución de NaN3 (702 mg, 10.8 mmol) en agua (5 ml). La mezcña se agitó por 1 h a 0°C, después se concentró con calentamiento externo. El residuo se diluyó con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO ) y se concen traron son calentamiento para dar 1.85 g (87%) de la azida de acilo como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.65 (d, J = 0.9, 1 H), 7.26 (d, J = 0.9, 1 H). E. Ácido (S)-E-3-(2-fenil-propilcarbamoil)-acrílico. A una solución de anhídrido maleico (765 mg, 7.8 mmol) en ácido acético (20 ml) a temperatura ambiente se agregó (S)-2-fenilpropilamina. La mezcla se agitó durante toda la noche y después se concentró parcialmente. Se adicionó agua (50 ml) provocando precipitación del ácido producto. El sólido blanco se recolectó por filtración por succión, se lavó con agua, y se secó para prpporcíonar 1.44 g (79%) del ácido puro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.38-7.32 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 1 H), 7.24-7.20 (m, 2H), 6.68 (br m, 1 H), 6.29 (d, J = 12.7, 1 H), 6.18 (d, J = 12.7, 1 H), 3.78-3.69 (m, 1 H), 3.47-3.38 (m, 1 H), 3.11-3.00 (m, 1 H), 1.33 (d, J = 7.0, 3H). F. (S)-N-2-Fenilpropil maleimida. Una mezcla de ácido (S)-E-3-(2-fenil-propilcarbamoil)-acrílico (1.44 g, 6.2 mmol), NaOAc (305 mg, 3J mmol), y Ac2O (6 ml) se calentó a 120°C durante 5 h. La mezcla se concentró, y el residuo se agitó vigorosamente con NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla resultante se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO ) y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía flash (EtOAc/hexanos) para dar 340 mg (26%) de la maleimida deseada como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.32-7.26 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 3H), 6.60 (s, 2H), 3.70 (dd, j = 13.7, 8.2 1 H), 3.61 (dd, J = 13.7, 7.8 1 H), 3.23 (app. Sexteto, J = 7.7, 1 H), 1.26 (d, J = 7.0, 3H). G. Éster terbutílico del ácido (S)-[6-bromo-1 ,3-díoxo-2-(2-fenil-propil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-4-il]-carbámico. Una solución de 4-B romo-fu ran-2-carbonil-azida (444 mg, 2.06 mmol) y (S)-N-2-Fenilpropil maleimida (340 mg, 1.58 mmol) en ter-butanol desgasificado (3 ml) se calentó bajo N2 a 70°C duraqnte 24 h. La solución rojo oscura resultante se concentró, y el residuo se adsorbió sobre SiO2 y se purificó por cromatografía flash (EtOAc/hexanos) para dar una espuma amarillo pálido (160 mg, 22%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.72 (d, J = 1.3, 1 H), 8.69 (br s, 1 H), 751 (d, J = 1.5, 1 H), 7.33-7.18 (m, 5h), 3.81 (dd, J 0 13.6, 7.8, 1 H), 3.73 (dd, J = 13.6, 8.1 , 1 H), 3.36-3.24 (m 1 H), 1.54 (s, 9H), 1.26 (d, j = 7.0, 3H).
H. (S)-4-Amino-6-bromo-2-(2-fenil-propil)-isoindol-1 ,3-diona. Éster terbutílico del ácido (S)-[6-bromo-1 ,3-dioxo-2-(2-fenil-propil)-2,3-dihídro-1 H-isoindol-4-il]-carbámico (160 mg, 0.35 mmol) se agitó en una mezcla de DCM (2 ml) y TFA (1 ml) durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró, y el residuo se diluyó con NaHCO3acuoso saturado y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar un aceite amarillo. La purificación por cromatografía flash (EtOAc/hexanos) dio 110 mg (87%) de la amina deseada como una espuma amarilla. 1H RMN 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.31-7.23 (m, 4H), 7.22-7.17 (m, 2H), 6.81 (d, J = 1.5, 1 H), 5.19 (br s, 2H), 3.78 (dd, J =13.6, 7.6, 1 H), 3.71 (dd, J = 13.6, 8.2, 1 H), 3.30 (app sexteto, Japp = 7.5, 1 h), 1.29 (d, J = 7.0, 3H). I. [6-bromo-1 ,3-dioxo-2-(2-fenil-propil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-4-il]-amida del ácido (S)-benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfónico. Una mezcla de (S)-4-Amino-6-bromo-2-(2-fenil-propil)-isoindol-1 ,3-diona (30 mg, 0.08 mmol) y cloruro de benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilo (150 mg, 0.64 mmol) se calentó a 170°C formando una fusión y se agitó por 2 h. La mezcla se dejó enfriar, y el residuo solidificado se disolvió en EtOAc y la solución se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, se secó (Na2SO4) y se concentró. La purificación por romatografía flash (EtOAc/hexanos) dio la sulfonamida deseada como un sólido bronceado (30 mg, 64%). HPLC: Rt = 11.01 min. MS (ESI-): masa calculada para C23H?7BrN4O4S2, 555.09; m/z encontrado; 555/557 [M-H]". 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 9.59 (br s, 1 H), 8.39 (dd, J = 7.0, 1.0, 1 H), 8.27 (dd, J = 8.8, 1.0, 1H), 8.08 (dd, J = 1.4, 1H), 7.75 (dd, J = 8.8, 7.1, 1H), 7.47 (d, J = 1.3, 1H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.21-7.17 (m , 3H) 3.78 (dd, J = 13.6, 8.1, 1H), 3.68 (dd, J = 13.6, 7.81, 1H), 3.26 (sexteto, J = 7.4, 1h), 1.26 (d, J = 3H).
EJEMPLO 14 Ácido (R)-2-f2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4,5-dicloro- benzoilamino1-3-(4-cloro-fenil)-propiónico A. Éster metílico del ácido 2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4,5-dicloro-benzoico. El compuesto principal (0.95 g, 50%) se preparó a partir del 2-amino-4-clorobenzoato de metilo y 4-clorosulfonil-2,1,3-benzotiadiazol como en el Ejemplo 1, Parte A (sin DMAP).1H RMN (500 MHz, CDCI3): 11.21 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 7.1, 1.01H), 8.25 (dd, J = 8.8, 1.0, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.8, 7.1, 1H), 3.93 (s, 3H). B. Ácido 2-(benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4,5-dicloro-benzoico. A una solución de éster metílico del ácido 2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4- sulfonilamino)-4,5-dicloro-benzoico (0.95 g, 2.3 mmol) en THF (21 ml) y agua (7 ml) se agregó LiOH H2O (0.38 g, 9.1 mmol). La mezcla bifásica se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se acidificó con HCl concentrado y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO ) y se concentraron para proporcionar 0.80 g (88%) del ácido puro como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 11.07 (s, 1 H), 8.41 (dd, J = 7.0, 1.0 1 H), 8.27 (dd, J = 8.8, 1.0, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7J5 (dd, J = 8.8, 7.0, 1 H). C. Ácido (R)-2-[2-(benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4,5-dicloro-benzoilamino]-3-(4-cloro-fenil)-propiónico. Se trató ácido (R)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-3-(4-cloro-fenil)-propiónico como en el Ejemplo 2, Parte A, para producir hidrocloruro del éster metílico del ácido (R)-2-amino-3-(4-cloro-fenil)-propiónico como un sólido blanco. Esta sal se acopló entonces con ácido 2-(benzo[1 ,2,5]tiadíazol-4-sulfonilamino)-4,5-dicloro-benzoico como en el Ejemplo 1 Parte O El éster metílico resultante se hidrolizó como en el Ejemplo 2, Parte E, para dar el compuesto principal. HPLC: Rt = 10.35 min. MS (ESI-): masa calculada para C22H15CI3N4O5S2, 583.95; m/z encontrado; 583/585 [M-H]". 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 11.07 (s, 1 H), 8.34 (d, J = 7.1 , 1 H), 8.23 (d, J = 8.8, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7J4-7J0 (m, 1 H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.24 (s, 1 H), 7.07 (d, J = 8.3, 2H), 6.38 (d, J = 7.4, 1 H), 5.00-4.97 (m, 1 H), 3.30 (dd, J = 14.1 , 5.9, 1 H), 3.21 (dd, J = 14.1 , 5.9, 1 H).
EJEMPLO 15 Acido (R)-3-(4-cloro-fenil)-2-r4-yodo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)- benzoilaminol-propiónico A. Ácido 4-yodo-2-nitro-benzoico. En un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 1 L equipado con un termómetro interno, un condensador de reflujo, y un embudo de adición, se disolvió Bu4N+MnO4" (124 g, 343 mmol) en piridina (200 ml). La solución se calentó a 60°C, y después se retiró la fuente de calentamiento. Una solución de 4-yodo-2-nitrotolueno (43.0 g, 163 mmol) en piridina (60 ml) se agregó a través del embudo de adición durante 2 h. La temperatura de reacción se mantuvo a 60°C ajustando la velocidad de adición. Cuando terminó la adición, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La solución se concentró, se diluyó con EtOAc (300 ml) y agua (200 ml), y se agitó a temperatura ambiente por 30 min. El sólido café precipitado se separó por filtración y se lavó con AtOAc. La capa orgánica transparente se lavóm con H2SO acuoso al 5% (200 ml) y salmuera (200 ml), se secó (MgSO ), y se concentró para dar un aceite café viscoso. El producto crudo se dislvió en EtOAc (200 ml) y entonces se agregó una solución de KOH (9.1 g, 163 mmol) en MeOH (aprox. 30 ml) por goteo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h, y el sólido precipitado se recolectó por filtración y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró y la precipitación se repitió con KOH en MeOH. Las dos recolecciones se combinaron y se disolvieron en agua (aprox. 250 ml) y se acidificó con HCl concentrado hasta un pH < 2. El sólido blanco precipitadon se recolectó por filtración y se secaron a vacío para dar el producto deseado (40 g. 136 mmol, 83%, >98%, pureza por HPLC). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8.13 (d, J = 1.6 1 H), 8.01(dd, J = 8.1 , 1.6 1 H), 7.50 (d, J = 8.1 , 1 H). B. Ácido 2-amino-4-yodo-benzoico. Se disolvió ácido 4-yodo-2-nitro-benzoico (20 g, 68 mol, 1.0 equiv.) en 200 ml de EtOAc y después se agregó SnCI2- 2H2O (46 g, 204 mmol, 3.0 equiv.) en tres porciones. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 h. Se aregó cuidadosamente NaHCO3 acuoso saturado para ajustar la mezcla a un pH = 9. El sólido precipitado se removió por filtración a través de tierra diatomácea, lavando con agua. La capa acuosa en el filtrado se separó y se acidificó con HCl concentrado hasta un pH = 2. El sólido precipitado se recolectó por filtración y se secó para dar el compuesto princpal como un sólido blanco (19 g, 68 mmol, 100%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 7.56 (d, J = 8.5 1 H), 7.08 (s, 1 H), 6.99 (d, J = 8.5, 1 H), 5.71 (br s, 2H).
C. Ácido 4-yodo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzoico. Una mezcla de Ácido 2-amino-4-yodo-benzoico (10 g, 38 mmol, 1.0 equiv.) y cloruro de quinoxaline-5-sulfonilo (8J g, 38 mmol) en 100 ml de agua se basificó con Na2CO3 acuoso saturado, para ajustar el pH a 8.0. Al avanzar la reacción, el pH se mantuvo en 8.0±0.2 agregando Na2CO3 acuoso saturado. Después de 3 h no se observaron cambios de pH adicionales. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por otras 16 h. Se agregó HCl concentrado para ajustar el pH <2. El sólido precipitado se recolectó por filtración, se lavó y se secó para dar el compuesto principal como un sólido blanco (17 g, 37.4 mmol, 98%). MS (ESI+): masa calculada para Ci5H10IN3?5S, 455.0; m/z encontrado; 456 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSOd6): 14.0 (br s, 1 H), 11.6 (s, 1 H), 9.10 (d, j = 1.5, 1 H), 9.97 (d, j = 1.5, 1 H), 8.60 (d, J = 7.4, 1H), 8.42 (d, J = 8.4, 1 H), 8.06 (t, J = 7.5, 1 H), 7.95 (d, J = 1.2, 1 H), 7.51 (d, J = 8.3, 1 H), 7.37 (dd, J = 8.3, 1.2, 1 H). D. Ácido (R)-3-(4-cloro-fenil)-2-[4-yodo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamíno)-benzoilamino]-propiónico. Se trató ácido (R)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-3-(4-cloro-fenil)-propiónico como en el Ejemplo 2, Parte A, para producir hidrocloruro del éster metílico del ácido (R)-2-amino-3-(4-cloro-fenil)-propiónico como un sólido blanco. Esta sal se acopló entonces con ácido 4-yodo-2(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzoico como en el Ejemplo 1 Parte C. El éster metílico resultante se hidrolizó como en el Ejemplo 2, Parte E. HPLC: Rt = 9J4 min. MS (ESI-): masa calculada para C24H18CIIN O5S, 635.97; m/z encontrado; 635/637 [M-H]". 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 10.93 (d, J = 12.8, 1 H), 8.99 (d, J = 1.6, 1 H), 8.92 (s, 1 H), 8.54 (d, J = 7.4, 1 H), 8.31 (d, J = 8.5, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.90-7.87 (m, 1 H), 7.30-7.22 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.4, 2H), 6.84 (d, J = 8.2, 1 H), 6.29 (d, J = 7.9, 1 H), 4.93-4.80 (m, 1 H), 3.24 (dd, J = 14.3, 5.8, 1 H), 3.16 (dd, J = 14.2, 5.9, 1 H).
EJEMPLO 16 (±)-2-(BTnzori.2.51tiadiazol-4-sulfonilamino)-5-cloro-N-r2-(3,4-dicloro- fenil)-prop¡n-benzamida A. Éster metílico del ácido 2-(benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-5-cloro-benzoico. El compuesto principal (1.56 g, 75%) se preparó a partir del cloruro de benzo[1 ,2,5]tiadíazol-4-sulfonilo y éster metílico del ácido 2-amino-4-cloro-benzoico como en el Ejemplo 1 , Parte A. HPLC: RT = 10.77 min. MS (ESI+): masa calculada para C14H?0CIN3O4S2, 382.98; m/z encontrado; 406 [M+Na]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 11.16 (s, 1 H), 8.35 (dd, J = 7.0, 1.0, 1 H), 8.22 (dd, J = 8.8, 1.0, 1 H), 7.82 (d, J = 2.5, 1 H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 9.0, 2.5, 1 H), 3.92 (s, 3H). B. Ácido 2-(benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-5-cloro-benzoico. Se agregó LiOH- H2O (0.68 g, 16.2 mmol) a una solución agitada de éster metílico del ácido 2-(benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonílamino)-5-cloro-benzoico (1.56 g, 4.06 mmol) en THF (15 ml) y agua (5 ml). Después de 18 h la mezcla se acidificó hasta un pH de aprox. 2 con HCl concentrado, se diluyó con agua, y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO ), y se concentraron para proporcionar el compuesto principal (1.50 g, 100%). HPLC: Rt: 9.48 min. MS (ESI-): masa calculada para C13H8CIN3O4S2, 368.96; m/z encontrado; 368/370 [M-H]". 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 10.07 (s, 1 H), 8.38 (dd, J = 7.0, 1.0, 1 H), 8.24 (dd, J = 8.8, 1.0, 1 H), 7.92 (d, J = 2.5, 1 H), 7.75 (d, J = 9.0, 1 H), 7.71-7.69 (m, 1 H), 7.40 (dd, J = 9.0, 2.6, 1 H). C. (±)-2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-5-cloro-N-[2-(3,4-dicloro-fenil)-propil]-benzamida. El compuesto procipal se preparó a partir de ácido 2-(benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-5-cloro-benzoico e hidrocloruro de (±)-2-(3,4-dicloro-fenil)-propilamina como en el Ejemplo 1 , Parte C. HPLC: Rt: 11.76 min. MS (ESI-): masa calculada para C22H?7CI3N403S2, 553.98; m/z encontrado; 553/555 [M-H]". 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.05 (s, 1 H), 8.30 (dd, J = 7.0, 1.0, 1 H), 8.21 (d, 8.0, 1 H), 7.70-7.66 (m, 1 H), 7.65-7.63 (m, 1 H), 7.41 (d, J = 8.2, 1 H), 7.29 (dd, J = 4.6, 2.1 , 2H), 7.05 (dd, J = 9.6, 2.1 , 2H), 5.80 (s, 1 H), 3.67-3.60 (m, 1 H), 3.32-3.26 (m, 1 H), 3.02-2.97 (m, 1 H), 1.30 (d, J = 7.0, 3H).
EJEMPLO 17 Ácido (R)-2-F2-(2,6-difluoro-bencenosulfon¡lamino)-4-yodo-benzoilamino*|- 3-fenil)-propiónico A. Ácido 2-(2,6-difluoro-bencenosulfonilamino)-4-yodo-benzoico.
Se sulfoniló ácido 2-amino-4-yodo-benzoíco con cloruro de 2,5-difluorobencenosulfonilo como en el Ejemplo 1 , Parte A. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 8.05 (d, J = 1.6 1 H), 7.72 (d, J = 8.4, 1 H), 7.68-7.60 (m, 1 H), 7.48 (dd, J = 8.4, 1.6, 1 H) 7.16-7.09 (m, 2H). B. Ácido (R)-2-[2-(2,6-difluoro-bencenosulfonilamino)-4-yodo-benzoilamino]-3-fenil)-propiónico. Se trató ácido (R)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-3-fenil-propíónico como en el Ejemplo 2, Parte A, para producir hidroclorurop del éster metílico del ácido (R)-2-amino-3-fenil- propiónico como un sólido blanco. Este éster se acopló con ácido 2-(2,6-difluoro-bencenosulfonilamino)-4-yodo-benzoico como en el Ejemplo 1 , Parte C. El éster metílico resultante se hidrolizó como en el Ejemplo 2, Parte E, para dar el compuesto principal. HPLC: RT: 9.27 min. MS (ESI-): masa calculada para C22H17F2IN2O5S, 585.99; m/z encontrado; 584/586 [M-H]". 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 11.32 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.50-7.46 (m, 4H), 7.16-7.15 (m, 2H), 7.00-6.96 (m, 3H), 6.51 (d, J = 7.6, 1 H), 5.07-5.03 (m, 1 H), 3.34 (dd, J = 14.0, 5.6, 1 H), 3.25 (dd, J = 14.3, 5.3, 1 H).
EJEMPL0 18 Ester metílico del Ácido (±)-2-r4-cloro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)- benzoilamino1-3-(3,4-dicloro-fenil)-3-oxo-propiónico A. Éster metílico del ácido 5-(3,4-dicloro-fenil)-oxazol-4-carboxílico. Una solución de isocianoacetato de metilo (5.0 g, 50.0 mmol), cloruro de 3,4-diclorobenzoilo (10.6 g, 50.0 mmol), y Et3N (20.9 ml, 150 mmol) se agitó en THF (20 ml) durante 48 h a temperatura ambiente. La solución se concentró, se diliuyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó (MgSO4), y se concentró para dar un sólido. El sólido se lavó con hexanos y se recolectó por filtración para proporcionar 8J g (64%) del producto deseado. HPLC: Rt = 9.68 min. MS (ESI+): masa calculada para CnH7CI2NO3, 270.98; m/z encontrado; 272/274 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.29 (d, J = 2.1 , 1 H), 8.03 (dd, J = 8.5, 2.1 , 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 8.5, 1 H), 3.98 (s, 3H). B. Hidrocloruro del éster metílico del ácido (±)-2-amino-3-(3,4-dicloro-fenil)-3-oxo-propiónico. Una suspensión de éster metílico del ácido 5-(3,4-dicloro-fenil)-oxazol-4-carboxílico (1.5 g, 5.51 mmol), HCl 3N (10 ml), y MeOH (15 ml) se calentó a 50°C por 4 h. La mezcla se concentró, se diluyó con agua, y se lavó con Et2O. La capa acuosa se concen tro y se agregó Et2O, provocando la precipitación de un sólido blanco. El precipitado se recolectó por filtración para proporcionar 1.0 g (63%) del producto deseado como una mezcla aparente 10:1 de ceto-enol tautómeros. MS (ESI+): masa calculada para C10H9CI2NO3, 261.00; m/z encontrado; 262/264 [M+H]+. Tautómero principal: H RMN (500 MHz, CDCI3): 8.32 (d, J = 2.1 , 1 H), 8.09 (dd, J = 2.1 , 1 H), 8.09 (dd, J = 8.4, 2.1 , 1 H), 7J9 (d, J = 8.5, 1 H), 3.80 (s, 1 H). Tautómero principal: 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 8.19 (d, J = 2.0, 1 H), 7.96 (dd, J = 8.4, 2.1 , 1 H), 7.76 (d, J = 8.4, 1 H), 6.18 (s, 1 H). C. Éster metílico del Ácido (±)-2-[4-cloro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzoilamino]-3-(3,4-dicloro-fenil)-3-oxo-propiónico. Ácido 4-cloro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzoico se acopló a hídrocloruro del éster metílico del ácido (±)-2-amino-3-(3,4-dicloro-fenil)-3-oxo-propiónico como en el Ejemplo 1 , Parte C. HPLC: Rt = 10.65 min. MS (ESI+): masa calculada para C25H17CI3N4O6S, 605.99; m/z encontrado; 607/609 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 11.23 (s, 1 H), 8.88 (d, J = 1.8, 1 H), 8.85 (d, J = 1.8, 1 H), 8.58 (dd, J = 7.4, 1.4, 1 H), 8.32 (dd, J = 8.5, 1.4, 1 H) 8.24 (d, 2.1. 1 H), 8.3 (dd, J = 8.4, 2.1 , 1 H), 7.89-7.86 (m, 1 H), 7.79 (d, J = 2.0, 1 H), 7.69 (d, J = 8.4, 1 H) 7.45 (d, J = 8.5, 1 H), 7.30 (d, J = 6.9, 1 H), 6. 97 (dd, J = 8.4, 2.0, 1 H), 6.19 (d, J = 6.9, 1 H), 3.78 (s, 3H).
EJEMPLO 19 Ácido 2-[2-(Benzof1,2,51tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-benzoilamino1- 3-(3,4-dicloro-fenil)-3-hidroxi-propiónico A. Se preparó éster metílico del ácido 2-[2-(benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-benzoilamino]-3-(3,4-dicloro-fenil)-3-oxo-propiónico como en el Ejemplo 18, substituyendo ácido 2-(benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-benzoico en la Parte C. SZe trató una suspensión del éster metílico (34 mg, 0.055 mmol) en EtOH (0.6 ml) con NH4CI (59 mg, 1.11 mmol), agua (0.2 ml), y NaBH4 (10 mg, 0.277 mmol). La suspensión homogénea amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con DCM (3x). Lass capas orgánicas se secaron (MgSO4) y se concentraron para proporcionar el producto crudo. El producto crudo se disolvió en DMF (aprox. 1 ml) y se purificó por HPLC de fase inversa preparativa para proporiconar el producto deseado como un sólido blanco como una mezcla 9:1 de diaestereoisómeros (11 mg, 33%). HPLC: RT = 10.16 min (diaestereómero principal) y 10.26 min (diaestereómero principa) MS (ESI-): masa calculada para C22H?5CI3N O6S2, 601.9; m/z encontrado; 601 [M-H]". 1H RMN (400 MHz, CDCI3): Diaestereómero principal: 11.41 (s, 1 H), 8.33 (d, J = 6.9, 1 H), 8.18 (d, J = 8.8, 1 H), 7.73-7.68 (m, 1 H) 7.58 (br s, 1 H) 7.44 (br s, 1 H), 7.38-7.34 (m, 1 H), 7.23-7.16 (m, 2H), 7.03 (br d, J = 6.6, 1 H), 6.83 (br d, J = 7.9, 1 H) 5.83 (br d, J = 3.9, 1 H), 5.16-5.09 (br m, 1 H), Diaestereómero principal: 11.01 (s, 1 H), 8.29 (d, J = 6.9, 1 H), 8.14 (d, J = 9.4, 1 H), 7.70-7.76 (m, 1 H), 7.53-7.49 (br m, 2H), 7.34-7.30 (m, 1 H), 7.18-7.10 (m, 2H), 7.02-7.00 (m, 1 H), 6.82-6.78 (m, 1 H), 5.61-5.56 (br m, 1 H), 5.06-5.02 (br m, 1 H).
EJEMPLO 20 2-(Benzori,2,51tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo-N-metil-N-fenetil- benzamida A. Ácido 4-bromo-2-nitrobenzoico. Una mezcla de 4-bromo-2-nitrotolueno (5.0 g, 23 mmol), KMnO4 (10.9 g, 69 mmol), y agua (250 ml) se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea, se lavó con agua. El filtrado básico se acidificó a un pH de aprox. 1 con HCl concentardo y se extrajo con EtOAc (3x300 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron para proporcionar el ácido benzoico deseado (1.22 g, 22%). MS (ESI-): masa calculada para C7H4BrNO , 244.9; m/z encontrado; 244 [M-H]". 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8.07 (d, J = 1.9, 1 H), 7.85 (dd, J = 8.2, 1.9 1 H), 7.65 (d, J = 8.2, 1 H). B. 2-amino-4-bromobenzoato de metilo. A una solución agitada de ácido 4-bromo-2-nitrobenzoico (3.81 g, 15 mol) en DMF (30 ml) a 0°C se agregó 1 ,8-díazabicicloundecano (DBU; 10.3 ml, 75 mmol) seguido por Mel (4.67 ml, 75 mmol). La mezcla se agitó durante 15 minutos a 0°C, después se calentó a la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2x), se secaron (MgSO ), y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash (hexanos/EtOAc) para dar 4-bromo-2-nitrobenzoato de metilo como un sólido amarillo pálido (3.52 g, 90%). A una solución del nitrobenzoato (3.52 g, 13.5 mmol) en 1 :1 de EtOAc/DCM (30 ml) a temperatura ambiente se agregó SnCI2- 2H2O (15.27 g, 67 mmol). Después de 18 horas, la mezcla se concentró, se diluyó con NaHCO3 acuoso saturado, y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron para proporcionar el aminobenzoato deseado como un sólido blanco (2.89 g, 93%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.70 (d, J = 8.6, 1 H), 6.84 (d, J = 8.2, 1.9 1 H), 6.75 (dd, J = 8.6, 1.9, 1 H), 5.78 (br s, 2H), 3.86 (s, 3H). C. Éster metílico de ácido 2-(benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo-benzoico. El compuesto principal (3.95 g, 75%) se preparó a partir del 2-amino-4-bromobenzoato de metilo y de 4-clorosulfonil-2,1 ,3-benzotiadiazol como en el Ejemplo 1 , Parte A. MS (ESI-): masa calculada para C? H10BrN3O4S2, 426.09; m/z encontrado; 426 [M-H]". 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.34 (br s, 1 H), 8.40 (dd, J = 7.1 , 0.9, 1 H), 8.24 (dd, J = 8.8, 0.9, 1 H), 7.92 (d, J = 1.8, 1 H), 7.74 (dd, J = 8.8, 7.0, 1 H) 7.72 (d, J = 8.05 1 H), 7.10 (dd, J = 8.5, 1.8, 1 H), 3.92 (s, 1 H).
D. Ácido 2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromobenzoico. El compuesto principal (2J9 g, 98%) se preparó como en el Ejemplo 1 , Parte B. H RMN (500 MHz, CDCI3): 11.14 (br s, 1 H), 8.42 (dd, J = 7.2, 1.1 , 1 H), 8.26 (dd, J = 8.8, 1.1 , 1 H), 7.98 (d, J = 1.6 1 H), 7.82 (d, J = 8.5, 1 H), 7J5 (dd, J = 8.8, 7.2, 1 H), 7.16 (dd, J = 8.5, 1.6, 1 H). E. 2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo-N-metil-N-fenetil-benzamida. Se acopló ácido 2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromobenzoico con N-metilfenetilamina como en el Ejemplo 1 , Parte C. HPLC: Rt = 9.90 min MS (ESI-): masa calculada para C22H19BrN403S2, 530.01 ; m/z encontrado; 529/531 [M-H]'. 1H RMN (400 MHz, CDCI3; Ensanchamiento rotamérico): 8.95-8.80 (br s, 0.6H) 8.57-8.43 (br s, 0.4H), 8.27 (dd, J = 7.0, 0.9, 1 H), 8.23 (br d, J = 8.8, 1 H) 7.80-7.64 (m, 2H), 7.37-6.85 (br m, 6H), 6J3-6.62 (m, 0.6H), 6.55-6.40 (br m, 0.4H), 3.68-3.35 (br m, 1.3 H), 3.35-3.07 (br m, OJH), 3.07-2.25 (br m, 5H).
EJEMPLO 21 2-(Benzo[1,2,51t¡adiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo-N-[2-(4-cloro-fenil)- propill-benzamida Este compuesto se preparó como en el Ejemplo 5, Partes C y D substituyendo 4-cloro-ß-metil fenetilamina en la Parte C. HPLC: RT: 10.82 min. MS (ESI-): masa calculada para C22H?8BrCIN4O3S2, 565.9; m/z encontrado; 565 [M-H]". 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.49 (s, 1 H), 8.34 (dd, J = 7.0, 0.6, 1 H), 8.22 (dd, J = 8.8, 0.7, 1 H), 7.86 (d, J = 1.7, 1 H), 7.72 (dd, J = 8.4, 1.8, 1 H) 6.88 (d, J = 8.4, 1 H), 5.82-5.79 (br m, 1H), 3.72 (td, J = 13.1 , 6.4, 1 H), 3.30 (ddd, J =13.7, 8.9, 5.2, 1 H), 3.03-2-98 (m, 1 H), 1.30 (d, J = 7.0, 3.H).
EJEMPLO 22 2-(Benzof1,2,5ltiadiazol-4-sulfonilamino)-N-[2-(4-cloro-fenil)-1-metil-et¡n- 4-trifluorometil-benzamida Este compuesto se preparó como en el Ejemplo 3, Partes A y B, y Ejemplo 5, Parte D. HPLC (fase inversa): Rt: 11.00 min. MS (ESI-): masa calculada para C23H18CIF3N O3S2, 555.0; m/z encontrado, 554 [M-H]". 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.25 (s, 1 H), 8.37 (dd, J=7.0, 0.8, 1 H), 8.23 (dd, J=8.8 0.9, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.72 (dd, J= 8.8, 7.1 , 1H), 7.30-7.28 (m, 3H), 7.20 (d, J= 8.2, 1 H), 7.13 (d, J=8.3, 2H), 5.95 (d, J=7.9, 1 H), 4.40-4.35 (m, 1 H), 2.84 (ddd, J=20.7, 13.6, 6.5, 2H), 1.21 (d, J=6J, 3H).
EJEMPLO 23 2-(Benzotiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo-N-r2-(4-cloro-fenil)-1-metil-etil1- benzamida Este compuesto se preparó como en el Ejemplo 5, Partes C y D, substituyendo hidrocloruro de 4-cloro-ß-metil denetilamina en la Parte C. HPLC (fase inversa): RT: 10.62 min. MS (ESI-): masa calculada para C23H19BrCIN3?3S2, 564.9; m/z encontrado, 564 [M-H]". 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.19 (s, 1 H), 9.16 (s, 1 H), 8.93 (d, J=4.1 , 1 H), 8.20 (dd, J= 17.0, 7.3, 2H), 7.91-7.89 (m, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.60-7.56 (m, 1 H), 7.11 (d, J= 7.6, 2H), 7.04 (s, 1 H), 5.79-5.82 (m, 1 H), 4.37-4.34 (m, 1 H), 2.78-2.73 (m, 1 H), 2.89-2.86 (m, 1 H), 1.17 (d, J=6.1 , 3H).
EJEMPLO 24 4-Bromo-N-í2-(4-cloro-fenil)-propin-2-(2.6-difluoro- bencenosulfonilamino)-benzamida Este compuesto se preparó como en el Ejemplo 5, Partes C y D, substituyendo hidrocloruro de 4-cloro-ß-metil denetilamina en la Parte C. HPLC (fase inversa): RT: 10.85 min. MS (ESI-): masa calculada para C22H18BrCIF2N2O3S, 543.8; m/z encontrado, 543 [M-H]". 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.59 (s, 1 H), 7.85 (d, J=1.7, 1 H), 7.52-7.44 (m, 1 H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 2H), 7.13-7.10 (m, 1 H), 7.05-6.96 (m, 1 H), 6.14-6.12 (m, 1 H), 3.73 (td, J= 13.1 , 6.4, 1 H), 3.38 (ddd, J=13.8, 8.8, 5.3, 1 H), 3.07 (m, 1 H), 1.31 (d, J=6.98, 3H).
EJEMPLO 25 Ácido 2-f2-(Benzof112,51tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo- benzoilam¡no]-3-fenil-propiónico Este compuesto se preparó como en el Ejemplo 2, Partes B-E, substituyendo ácido 4-bromo-2-nitrobenzoico e hidrocloruro de éster metílico de (L)-fenetilalanina en la Parte B. HPLC (fase inversa): Rt: 9.55 min. MS (ESI-): masa calculada para C22H-?7BrN O6S2, 561.4; m/z encontrado, 560 [M-H]\ H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.35 (s, 1H), 8.35 (dd, J=7.1, 0.9, 1H), 8.20 (dd, J=8.8, 0.9, 1H), 7.89 (d, J=1.7, 1H), 7.71 (dd, J=8.8, 7.1, 1H), 7.31-7.26 (m, 3H), 7.14-7.11 (m, 2H), 7.06-7.04 (m, 1H), 7.03-6.98 (m, 1H), 6.34 (d, J= 7.3, 1H), 5.01 (dd, J=13.1, 5.8, 1H), 3.32 (dd, J=14.1, 5.8, 1H), 3.24 (dd, J=14.1,5.8, 1H).
EJEMPLO 26 Ácido 2-f2-(Benzori,2,51tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-trifluorometil- benzoilaminol-3-fenil-propiónico Este compuesto se preparó como en el Ejemplo 3, Partes C-F, substituyendo ácido 2-amino-4-trifluoro-benzoico en la Parte B. HPLC (fase inversa): Rt: 9.70 min. MS (ESI-): masa calculada para C23H17F3N4?5S2, 550.5; m/z encontrado, 550 [M-H]". 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.21 (s, 1 H), 8.36 (dd, J=7.1 , 1.0), 8.19 (dd, J=8.8, 0.9, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.70 (dd, J=8.8, 7.1 , 1 H), 7.29 (m, 4H), 7.15 (dt, J=7.3, 1.3, 3H), 6.44 (d, J= 7.4, 1 H), 5.04 (dd, J=13.2, 5.8, 1 H), 3.35 (dd, J=14.2, 5.7, 1 H), 3.26 (dd, J=14.1 , 5.9, 1 H).
EJEMPLO 27 Ácido 2-f4-vodo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzoilamino1-3-fenil- propiónico Este compuesto se preparó como en el Ejemplo 2, Partes B-E, substituyendo hidrocloruro de éster metílico de (L)-fenetilalanina en la Parte B. HPLC (fase inversa): RT: 9.33 min. MS (ESI-): masa calculada para C24H19IN4O5S, 602.4; m/z encontrado, 601 [M-H]". 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.00 (s, 1 H), 8.99 (d, J=1.7, 1 H), 8.89 (d, J=1.7, 1 H), 8.54 (dd, J=7.4, 1.3, 1 H), 8.30 (dd, J=8.5, 1.3, 1 H), 8.13 (d, J=1.5, 1 H), 7.87 (dd, J=8.4, 7.5, 1 H), 7.29 (m, 2H), 7.11 (dd, J=7.3, 2.0, 1H), 6.80 (d, J= 8.3, 1 H), 6.24 (d, J=7.4, 1 H), 4.92 (dd, J=13.4, 5.9, 1 H), 3.26 (dd, J=14.1 , 5.8, 1 H), 3.19 (dd, J=14.1 , 6.0, 1H).
EJEMPLO 28 Ácido 2-[2-(Benzotiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoilaminol-3-fenil- propiónico Este compuesto se preparó como en el Ejemplo 2, Partes B-E, substituyendo hidrocloruro de éster metílico de (L)-fenetilalanina, en la Parte B, cloruro de benzotiadiazol-4-sulfonilo en la Parte D. HPLC (fase inversa): RT: 9.42 min. MS (ESI-): masa calculada para C23H?8IN3O5S2, 607.4; m/z encontrado, 606 [M-H]". 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.01 (s, 1 H), 9.20 (s, 1 H), 8.23 (d, J=7.6, 1 H), 8.17 (d, J=8.2, 1 H), 6.85 (d, J= 8.2, 1 H), 6.47 (d, J=6.8, 1 H), 5.04 (dd, J=12.7, 6.0, 1 H), 3.33 (dd, J=14.2, 5.5, 1 H), 3.35 (dd, J=14.0, 6.0, 1 H).
EJEMPLO 29 Acido 2-f4,5-dicloro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzoilamino1-3-fenil- propiónico Este compuesto se preparó como en el Ejemplo 3, substituyendo cloruro de quinoxalin-5-sulfonilo en la Parte F. HPLC: RT: 9.46 min. MS (ESI-): masa calculada para C24H?8CI2N4O5S, 545.4; m/z encontrado, 544 [M-H]". 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 10.90 (s, 1 H), 8.99 (d, J=1.2, 1 H), 8.90 (d, J=1.0, 1 H), 8.52 (dd, J=7.3, 0.9, 1 H), 8.30 (dd, J=8.5, 0.8, 1 H), 7.86 (m, 2H), 7.28 (m, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.12 (dd, J=7.6, 1 ,8, 2H), 6.36 (d, J= 7.4, 1 H), 4.90 (dd, J=13.5, 6.1 , 1 H), 3.25 (dd, J=14.0, 5.6, 1H), 3.17 (dd, J=14.0, 6.3, 1H).
EJEMPLO 30 4-Bromo-N-r2-(3,4-dicloro-fenil)-prop¡n-2-(2.6-d¡fluoro- bencenosulfonilamino)-benzamida Este compuesto se preparó como en el Ejemplo 5, substituyendo cloruro de 2,6-difluorobencenosulfonilo en la Parte D. HPLC: Rt: 11.05 min. MS (ESI-): masa calculada para C22H17CI2F2N2O3S, 578.3; m/z encontrado, 577 [M-H]". 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.58 (s, 1 H), 7.88 (d, J=1.8, 1 H), 7.54-7.46 (m, 1 H), 7.41 (d, J=8.3, 1 H), 7.32 (d, J=2.1 , 1 H), 7.15-7.12 (m, 1 H), 7.10-7.05 (m, 1 H), 7.02-6.96 (m, 2H), 6.07 (br m, 1 H), 373 (td, J=13.1 , 6.4, 1 H), 3.38 (ddd, J= 13.8, 8.7, 5.5, 1 H), 3.12-3.01 (m, 1 H), 1.32 (d, J=7.0, 3H).
EJEMPLO 31 2-(Benzori ,2151tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo-N-(2-fenil-propil)° benzamida Este compuesto se preparó como en el Ejemplo 5, Partes C y D substituyendo hidrocloruro de (±)-ß-metilfenetilamina en la Parte O HPLC: Rt: 10.17 min. MS (ESI-): masa calculada para C22H19BrN4O3S2, 531.5; m/z encontrado, 530 [M-H]". 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.51 (s, 1 H), 8.32 (dd, J=7.0, 0.8, 1 H), 8.20 (dd, J=8.8, 0.8, 1 H), 7.83 (d, J=1.8, 1 H), 7.70 (dd, J=8.8, 7.1 , 1 H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.26-7.18 (m, 3H), 7.00 (dd, J=8.4, 1.8, 1 H), 6.85 (d, J=8.4, 1 H), 5.90 (br m, 1 H), 3.77-3.70 (m, 1 H), 3.30 (ddd, J= 13.6, 9.0, 4.9, 1 H), 3.04-2.96 (m, 1 H), 1.32 (d, J=7.0, 3H).
EJEMPLO 32 Ácido 3-(3,4-dicloro-fenil)-2-[2-(2,6-difluoro-bencenosulfonilamino)-4- yodo-benzoilaminol-propiónico Este compuesto se preparó como en el Ejemplo 2, substituyendo cloruro de 2,6-difluoro-bencenosulfonilo, en la Parte D. HPLC: RT: 9.94 min. MS (ESI-): masa calculada para C22H15CI2F2IN2O5S, 655.2; m/z encontrado, 654 [M-H]". 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.29 (s, 1 H), 8.05 (d, J=1.4, 1 H), 7.53-7.45 (m, 1 H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.27-7.26 (m, 1 H), 7.07-6.96 (m, 3H), 6.77 (d, J=7.3, 1 H), 5.00 (q, J= 6.0, 1 H), 3.32 (dd, J=14.2, 5.7, 1 H), 3.19 (dd, J=14.2, 6.2, 1 H).
EJEMPLO 33 Ácido 2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoilamino]- 3-(4-cloro-fenil)-propiónico Este compuesto se preparó como en el Ejemplo 2, substituyendo ácido (S)-2-ter-butoxicarbonilamino-3-(4-cloro-fenil)-propiónico en la Parte A. HPLC: Rt: 9.72 min. MS (ESI-): masa calculada para C22H16CIIN4O5S2, 642.9; m/z encontrado, 642 [M-H]". 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.31 (s, 1 H), 8.37 (dd, J= 6.9, 0.6, 1 H), 8.22 (d, J=8.8, 1 H), 7.73 (dd, J=8.8, 7.1 , 1 H), 7.33-7.19 (m, 3H), 7.05 (d, J=8.4, 2H), 6.88 (d, J=8.3, 1 H), 6.40 (d, J=7.3, 1 H), 4.99 (q, J= 5.7, 1 H), 3.30 (dd, J=14.2, 5.6), 3.21 (dd, J=14.3, 5.4, 1 H).
EJEMPLO 34 Ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-f2-(2.6-difluoro-bencenosulfonilamino)-4-yodo- benzoilaminol-propiónico Este compuesto se preparó como en el Ejemplo 2, substituyendo ácido (S)-2-ter-butoxicarbonilamino-3-(4-cloro-fenil)-propiónico en la Parte A y cloruro de 2,6-dífluoro-bencenosulfonilo, en la Parte D. HPLC: RT: 9.71 min. MS (ESI-): masa calculada para C22H?6CIF2IN2O5S, 620.8; m/z encontrado, 620 [M-H]". 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.33 (s, 1 H), 8.06 (d, J= 1.4, 1 H), 7.53-7.46 (m, 1 H), 7.36 (dd, J=8.3, 1.4, 1 H), 7.27-7.25 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.4, 2H), 7.05-6.96 (m, 2H), 6.72 (d, J=7.4, 1 H), 6.32 (br s, 1 H), 4.99 (q, J= 6.0, 1 H), 3.31 (dd, J=14.2, 5.7, 1 H), 3.19 (dd, J=14.2, 6.2, 1 H).
EJEMPLO 35 (S)-2-(Benzof112,5ltiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo-N-(2-fenil-propil)- benzamida Este compuesto se preparó como en el Ejemplo 5, Partes C y D substituyendo hidrocloruro de (R)-ß-metil fenetilamina en la Parte C. HPLC: Rt: 11.06 min. MS (ESI-): masa calculada para C22H19BrN4O3S2, 531.5; m/z encontrado, 530 [M-H]".1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.43 (s, 1H), 8.33 (dd, J=7.1, 0.9, 1H), 8.21 (dd, J=8.8, 0.9, 1H), 7.84 (d, J=1.8, 1H), 7.70 (dd, J=8.8, 7.1, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 2H), 7.00 (dd, J=8.4, 1.8, 1H), 6.84 (d, J=8.4, 1H), 5.85 (br m, 1H), 4.50 (br s, 1H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.30 (ddd, J= 13.7, 9.10, 4.9, 1H), 3.06-2.95 (m, 1H), 1.33 (d, J=7.0, 3H).
EJEMPLO 36 (R)-2-(Benzof1 ,2,5ltiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo-N-(2-fenil-propil)- benzamida Este compuesto se preparó como en el Ejemplo 5, Partes C y D substituyendo hidrocloruro de (S)-ß-metil fenetilamina en la Parte C. HPLC: Rt: 11.05 min. MS (ESI-): masa calculada para C22H19BrN4O3S2, 531.5; m/z encontrado, 530 [M-H]". 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.41 (s, 1 H), 8.33 (dd, J=7.1 , 0.9, 1 H), 8.21 (dd, J=8.8, 0.9, 1 H), 7.84 (d, J=1.8, 1 H), 7.70 (dd, J=8.8, 7.1 , 1 H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 1 H), 7.20-7.18 (m, 2H), 7.01 (dd, J=8.4, 1.8, 1 H), 6.83 (d, J=8.4, 1 H), 5.86 (br m, 1 H), 4.68 (br s, 1 H), 3.72-3.78 (m, 1 H), 3.30 (ddd, J= 13.6, 9.1 , 4.9, 1 H), 3.04-2.95 (m, 1 H), 1.33 (d, J=7.0, 3H).
EJEMPLO 37 (S)-4-bromo-2-(2,6-difluoro-bencenosulfonilamino)-N-(2-fenil-propil)° benzamida Este compuesto se preparó como en el Ejemplo 5, Partes C y D substituyendo hidrocloruro de (R)-ß-metil fenetilamina en la Parte C. HPLC: Rt: 11.11 min. MS (ESI-): masa calculada para C22H19BrN2O3S, 509.4; m/z encontrado, 508 [M-H]\ 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.44 (s, 1H), 7.86 (d, J=1.8, 1 H), 7.53-7.45 (m, 1 H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 3H), 7.10 (dd, J=8.4, 1.8, 1H), 7.01-6.95 (m, 3H), 6.06-6.04 (br m, 1 H), 5.50 (br s, 1 H), 3.84-3.77 (m, 1 H), 3.40-3.33 (m, 1 H), 3.13-3.02 (m, 1 H), 1.34 (d, J=7.0, 3H).
EJEMPLO 38 (R)-4-bromo-2-(2,6-difluoro-bencenosulfonilamino)-N-(2-fenil-propil)- benzamida; Este compuesto se preparó como en el Ejemplo 5, Partes C y D substituyendo hidrocloruro de (S)-ß-metil fenetilamina en la Parte C. HPLC: Rt: 11.11 min. MS (ESI-): masa calculada para C22H19BrF2N2O3S, 509.4; m/z encontrado, 508 [M-H]". 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.49 (s, 1 H), 7.86 (d, J=1.8, 1 H), 7.45-7.52 (m, 1 H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 3H), 7.10 (dd, J=8.4, 1.8, 1 H), 7.01-6.96 (m, 3H), 6.05 (br m, 1 H), 5.21 (br s, 1 H), 3.84-3.77 (m, 1 H), 3.37 (ddd, J= 13.7, 9.1 , 5.0, 1 H), 3.08-3.04 (m, 1 H), 1.34 (d, J=7.0, 3H).
EJEMPLO 39 2-(Benzo[1,2,51tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-í2-(3,4-dicloro-fen¡l)-propip-4- yodo-benzamida Este compuesto se preparó como en el Ejemplo 5, substituyendo ácido 4-yodo-2-nitrobenzoico en la Parte C. HPLC: Rt: 1 .97 mín. MS (ESI-): masa calculada para C22H?7CI2IN403S2, 647.3; m/z encontrado, 646 [M-H]".1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.40 (s, 1H), 8.34 (dd, J=7.0, 0.9, 1H), 8.23 (dd, J=8.8, 0.9, 1H), 8.04 (d, J=1.6, 1H), 7.73 (dd, J=8.8, 7.1, 1H), 7.39 (d, J=8.2, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.04 (dd, J=8.3, 2.1, 1H), 6.77 (d, J=8.3, 1H), 5.92-5.90 (br m, 1H), 3.71-3.64 (m, 1H), 3.30 (ddd, J=13.7, 8.6, 5.4, 1H), 3.04-2.98 (m, 1H), 1.30 (d, J=7.0, 3H).
EJEMPLO 40 N-^S^-dicloro-feniíypropin^-vodo^-tquinoxalin-d-sulfonilamino)- benzamida Este compuesto se preparó como en el Ejemplo 5, substituyendo cloruro de quinoxalín-5-sulfonilo en la Parte D. HPLC: Rt: 9.46 min. MS (ESI-): masa calculada para C24H19CI2IN4O3S, 641.3; m/z encontrado, 640 [M-H]'.1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.13 (s, 1H), 9.01 (d, J=1.7, 1H), 8.95 (d, J=1.7, 1H), 8.54 (dd, J=7.4, 1.3, 1H), 8.33 (dd, J=8.5, 1.3, 1H), 8.03 (d, J=1.6, 1H), 7.89 (dd, J=8.4, 7.5, 1H), 7.38 (d, J=8.23, 1H), 7.28 (d, J=2.0, 1H), 7.23 (dd, J=8.2, 1.6, 1H), 7.03 (dd, J=8.3, 2.1, 1H), 6.77 (d, J= 8.3, 1H), 5.96-5.94 (br m, 1H), 3.60-3.56 (m, 1H), 3.29 (ddd, J=13.7, 8.5, 5.5, 1H), 3.01-2.95 (m, 1H), 1.29(d, J=7.0, 1H).
EJEMPLO 41 Ácido 2-[4-bromo-2-(2,6-difluoro-bencenosulfonilamino)-benzoilamino1-3- (2,4-dicloro-fenil)-propiónico A. Ácido 2-(2,6-difluoro-bencenosulfonilamino)-4-bromo-benzoico. Se sulfoniló 2-amino-4-bromobenzoato de metilo con cloruro de 2,6-difluorobencenosulfonilo y se hidrolizó como en el Ejemplo 1 , Parte B. H RMN (400 MHz, acetona-de): 11.65 (s, 1 H), 8.02 (d, J=8.5, 1 H), 7.93 (d, J=1.8, 1 H), 7.74-7.82 (m, 1 H), 7.38 (dd, J=8.5, 1.9, 1 H), 7.28-7.23 (m, 2H). B. Ácido 2-[4-bromo-2-(2,6-difluoro-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-3-(2,4-dicloro-feníl)-propiónico. Se trató ácido (S)-2-amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propióníco como en el Ejemplo 2, Parte A, para producir hidrocloruro de éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propiónico como un sólido blanco. Este éster se acopló con ácido 4-bromo-2-(2,6-difluoro.bencenosulfonilamino)-benzoico como en el Ejemplo 1 , Parte C. El éster metílico resultante se hidrolizó como en el Ejemplo 2, Parte E, para proporcionar el compuesto principal. HPLC: Rt: 10.26 min. MS (ESI-): masa calculada para C22H16BrCI2F2N2O5S, 608.2; m/z encontrado, 607 [M-H]". 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.36 (s, 1 H), 7.87 (d, J=1.8, 1 H), 7.52-7.44 (m, 1 H), 7.39 (d, J=1.6, 1 H), 7.27-7.25 (m, 1 H), 7.25-7.22 (m, 1 H), 7.18-7.15 (m, 1 H), 6.97 (t, J= 8.7, 2H), 6.79 (d, J=7J, 1 H), 5.05-5.00 (m, 1 H), 3.50 (dd, J=14.2, 5.5, 1 H), 3.29 (dd, J=14.2, 8.1 , 1 H).
EJEMPLO 42 N-f2-(3,4-dicloro-fenil)-prop¡n-2-(2,6-difluoro-bencenosulfonilamino)-4- yodo-benzamida Este compuesto se preparó a partir de ácido 2-(2,6-difluoro-bencenosulfonilamino)-4-yodo-benzoico y 2-(3,4-dicloro-fenil)-propilamina como en el Ejemplo 1 , Parte C. HPLC: Rt: 11.98 min. MS (ESI-): masa calculada para C22H17CI2F2IN2O3S, 625.3; m/z encontrado, 624 [M-H]". H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.63 (s, 1 H), 8.02 (d, J=1.5, 1 H), 7.54-7.45 (m, 1 H), 7.39 (d, J=8.2, 1 H), 7.34 (br m, 1 H), 7.32 (d, J=1.8, 1 H), 7.09 (dd, J=8.3, 2.1 , 1 H), 7.02-6.94 (m, 3H), 6.34-6.32 (br m, 1 H), 3J4-3.65 (m, 1 H), 3.40 (ddd, J=13J, 8.5, 5.6, 1 H), 3.14-3.04 (m, 1 H), 1.30 (d, J=7.0, 3H).
EJEMPLO 43 4-Cloro-N-r2-(2.4-dicloro-fenil)-propin-2-(2,6-difluoro- bencenosulfonilamino)-benzamida A. Ácido 2-(2,6-difluoro-bencenosulfonilamino)-4-cloro-benzoico. Se sulfoniló 2-amino-4-clorobenzoato de metilo con cloruro de 2,6-difluorobencenosulfonilo y se hidrolizó como en el Ejemplo 1 , Partes A y B. B. 4-Cloro-N-[2-(2,4-dicloro-fenil)-propil]-2-(2,6.difluoro-bencenosulfonilamino)-benzamida. El compuesto principal se preparó a partir de ácido 2-(2,6-difluoro-bencenosulfonilamino)-4-cloro-benzoico e hidrocloruro de 2-(2,4-dicloro-fenil)-propilamina (preparado como en el Ejemplo 5, substituyendo 2,4-diclorofenil-acetonitrilo en la Parte A) como en el Ejemplo 1 , Parte C. HPLC: Rt: 11.20 min. MS (ESI-): masa calculada para C22H17CI3F2N2O3S, 533.8; m/z encontrado, 533 [M-H]". 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.62 (s, 1 H), 7.73 (d, J=1.9, 1 H), 7.52-7.45 (m, 1 H), 7.40 (d, J=1.8, 1 H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.18 (d, J=8.5, 1 H), 7.01-6.96 (m, 3H), 6.05 (br m, 1 H), 3.76-3.70 (m, 1 H), 3.68-3.57 (m, 1 H), 3.57-3.49 (m, 1 H), 1.32 (d, J=6.8, 3H). EJEMPLO 44 4-Cloro-2-(2.6-difluoro-bencenosulfonilamino)-N-[2-(4-nitro-fenil)-prop¡n- benzamida Este compuesto se preparó a partir de ácido 4-cloro-2-(2,6-difluoro-bencenosulfonílamino)-benzoico e hidrocloruro de 2-(4-nitro-fenil)-propilamina (preparado como en el Ejemplo 5, substituyendo 4-nitrofenil-acetonitrilo en la Parte A) como en el Ejemplo 1 , Parte C. HPLC: Rt: 10.37 min. MS (ESI-): masa calculada para C22H?8CI3F2N3O5S, 509.9; m/z encontrado, 509 [M-H]". 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.63 (s, 1 H), 8.18 (d, J=8.69, 1H), 7.69 (d, J=1J, 1H), 7.56-7.46 (m, 1H), 7.42 (d, J=8.6, 2H), 7.15 (d, J=8.5, 1H), 7.02-6.94 (m, 1H), 6.19-6.17 (br m, 1H), 3J9-3J0 (m, 1H), 3.57-3.49 (m, 1 H), 3.33-3.23 (m, 1 H), 1.38 (d, J=6.9, 3H).
EJEMPLO 45 4-Cloro-2-(2,6-difluoro-bencenosulfonilamino)-N-[2-(4-trifluorometil-fenil)- propil-benzamida Este compuesto se preparó a partir de ácido 4-cloro-2-(2,6-difluoro-bencenosulfonilamino)-benzoíco e hidrocloruro de 2-(4-trifluoro-fenil)-propilamina (preparado como en el Ejemplo 5, substituyendo 4-trifluorofenil-acetonitrilo en la Parte A) como en el Ejemplo 1, Parte C. HPLC: RT: 10.93 min. MS (ESI-): masa calculada para C23H?8CIF5N2O3S, 532.9; m/z encontrado, 532 [M-H]'. H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.64 (s, 1H), 7.72 (d, J=2.0, 1H), 7.61 (d, J=8.1, 2H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.36 (d, J=8.1, 2H), 7.10 (d, J=8.5, 1H), 7.01-6.94 (m, 3H), 6.02 (br m, 1H), 3.83-3.74 (m, 1H), 3.45 (ddd, J=13.8, 8.7, 5.4, 1H), 3.23-3.13 (m, 1H), 1.36 (d, J=7.0, 1H).
EJEMPLO 46 Ácido 2-r4-Cloro-2-(2,6-difluoro-bencenosulfonilamino)-benzoilamino1°3- (2,4-dicloro-fenil)-propiónico Se trató ácido (R)-2-amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propiónico como en el Ejemplo 2, Parte A, para producir hidrocloruro de éster metílico del ácido (R)-2-amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propiónico como un sólido blanco. Este éster se acopló con ácido 4-cloro-2-(2,6-difluoro-bencenosulfonilamino)-benzoico como en el Ejemplo 1 , Parte C. El éster metílico resultante se hidrolizó como en el Ejemplo 2, Parte E, para dar el compuesto principal. HPLC: RT: 10.20 min. MS (ESI-): masa calculada para C22H15CI3F2N2O5S, 563.8; m/z encontrado, 563 [M-H]". 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.56 (d, J=8.1 , 1 H), 7.82 (d, J=8.6, 1 H), 7.77-771 (m, 1 H), 7.70 (d, J=2.0, 1 H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.31 (dd, J=8.3, 2.1 1 H), 7.22-7.14 (m, 3H), 5.08-5.00 (m, 1 H), 3.34-3.21 (m, 1 H).
EJEMPLO 47 N-[2-(2,4-dicloro-fen¡l)-prop¡n-2-(2,6-difluoro-bencenosulfonilamino)-4- yodo-benzamida Este compuesto se preparó a partir de ácido 2-(2,6-difluoro-bencenosulfonilamino)-4-yodo-benzoico e hidrocloruro de 2-(4-dicloro-fenil)-propilamina (preparado como en el Ejemplo 5, substituyendo 2,4-dicloro-fenil-acetonitrilo en la Parte A) como en el Ejemplo 1 , Parte C. HPLC: RT: 1 1.10 min. MS (ESI-): masa calculada para C22H17CI2F2IN2O3S, 625.3; m/z encontrado, 624 [M-H]". H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.51 (s, 1 H), 8.06 (d, J=1.6, 1 H), 7.52-7.45 (m, 1 H), 7.39 (d, J=1.8, 1 H), 7.35 (dd, J=8.3, 1.6, 1 H), 7.27 (d, J=1.9, 2H), 7.04-6.93 (m, 3H), 6.09 (br m, 1 H), 377-3.69 (m, 1 H), 3.69-3.58 (m, 1 H), 3.57-3.47 (m, 1 H), 1.31 (d, J=6.8, 3H).
EJEMPLO 48 2-(2,6-Difluoro-bencenosulfonilamino)-4-yodo-N-f2-(4-nitro-fenil)-propill- benzamida Este compuesto se preparó a partir de ácido 2-(2,6-difluoro-bencenosulfonilamino)-4-yodo-benzoico e hidrocloruro de 2-(4-nitro-fenil)-propilamina (preparado como en el Ejemplo 5, substituyendo 4-nitro-fenil-acetonitrilo en la Parte A) como en el Ejemplo 1 , Parte C. HPLC: RT: 10.30 min. MS (ESI-): masa calculada para C22H-?8F2IN3O5S, 601.4; m/z encontrado, 600 [M-H]". 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.19 (d, J=87, 2H), 8.05 (d, J=1.5, 1 H), 7.56-7.46 (m, 1 H), 7.41 (d, J=8.3, 1 H), 6.13 (br m, 1 H), 3.74 (td, J=12.9, 6.3, 1 H), 3.51 (ddd, J=14.0, 8.5, 5.9, 1 H), 3.26 (m, 1 H), 1.38 (d, J=7.0, 3H).
EJEMPLO 49 2-(BenzoM .2,51tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-N-((2S.1R)-2-hidroxi-1- metil-2-fenil-etil)-benzamida Se acopló ácido 2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-clorobenzoico con (1S,2R)-(+)norefedrina como en el Ejemplo 1 , Parte C. HPLC: Rt: 10.13 min. MS (ESI-): masa calculada para C22H19CIN404S2, 502.05; m/z encontrado, 501 [M-H]". 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.69 (s, 1 H), 8.37 (dd, J=7.0, 1.0, 1 H), 8.22 (dd, J=8.8, 1.0, 1 H), 7.73 (d, J=2.0, 1 H), 7.72 (dd, J=8.8, 7.0, 1 H), 7.41-7.29 (m, 5H), 7.24 (d, J=8.4, 1 H), 6.93 (dd, J=8.4, 2.0, 1 H), 6.28 (br d, J=8.3, 1 H), 4.98 (d, J=3.0, 1 H), 4.45 (ddq, J=8.3, 6.9, 3.0, 1 H), 2.60 (br s, 1 H), 1.05 (d, J=6.9, 3H).
EJEMPLO 50 2-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilam¡no)-4-cloro-N-indan-2-il-benzamida Se acopló ácido 2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-clorobenzoico con 2-aminoindano como en el Ejemplo 1 , Parte C. HPLC: RT: 10.24 min. MS (ESI-): masa calculada para C22H17CIN4O3S2, 484.04; m/z encontrado, 483 [M-H]". 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.64 (s, 1 H), 8.37 (dd, J=7.0, 1.0, 1 H), 8.23 (dd, J=8.8, 1.0, 1 H), 7.72 (dd, J=8.8, 7.0, 1 H), 7.72 (d, J=2.0, 1 H), 7.28-7.19 (m, 4H), 7.14 (d, J=8.4, 1 H), 6.89 (dd, J=8.4, 2.0, 1 H), 6.12 (br d, J=7.5, 1 H), 4.87-4.80 (m, 1 H), 3.41 (dd, J=16.3, 7.0, 2H), 2.83 (dd, J=16.3, 3.9, 2H).
EJEMPLO 51 Hidrocloruro de 2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-N- (piridin-2-il-etil)-benzamida Se acopló ácido 2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-clorobenzoico con N-metil-2-piridin-2-etilamina como en el Ejemplo 1 , Parte C. La sal de hidrocloruro se separó como un sólido blanco después de concentración repetida a partir de HCl metanólico. HPLC: Rt: 7.10 min. MS (ESI-): masa calculada para C2?H?8CIN5O3S2, 487.05; m/z encontrado, 486 [M-H]". 1H RMN (500 MHz, CD3OD): ensanchamiento rotaméríco 8.79 (br d, J=47, 1 H), 8.61-8.52 (br m, 1 H), 8.33 (br d, J=8.8, 1H), 8.24-8.16 (br m, 1 H), 8.16-8.10 (br m, 1 H), 7.98-7.90 (br m, 1 H), 7.82-775 (br m, 1 H), 7.23-7.15 (br m, 1 H), 7.00-6.90 (br m, 1 H), 3.95-3.83 (br m, 2H), 3.49-3.38 (br m, 2H), 2.92 (br s, 3H).
EJEMPLO 52 (±)-2-(Benzori.2.51tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-N-r2-(4-cloro-fen¡p-1- hidroximetil-etill-benzamida Se acopló ácido 2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-clorobenzoico con (±)-2-amino-3-(4-cloro-fenil)-propan-1-ol como en el Ejemplo 1 , Parte C. HPLC: Rt: 9.71 min. MS (ESI-): masa calculada para C22H18CI2N4O4S2, 536.01 ; m/z encontrado, 535/537 [M-H]". 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 11.57 (s, 1 H), 8.38 (br d, J=6.2, 1 H), 8.22 (br d, J=8.4 1 H), 771 (br m, 2H), 7.35-7.10 (br m, 5H), 6.92 (br d, J=6.0, 1 H), 6.30 (br m, 1 H), 4.36-4.27 (br m, 1 H), 376-3.62 (br m, 2H), 2.98-2.85 (br m, 2H), 1.92 (br s, 1 H).
EJEMPLO 53 (±)-2-(Benzori,2,51tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo-N-r2-(4-cloro-fenil)- 1-metil-etill-benzamida Se acopló ácido 2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromobenzoico con (±)-2-(4-cloro-fenil)-1 -metilamina como en el Ejemplo 1 , Parte C. HPLC: Rt: 10.50 min. MS (ESI-): masa calculada para C22H?8BrCIN403S2, 563.97; m/z encontrado, 563/565 [M-H]". 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.61 (s, 1 H), 8.37 (dd, J=7.0, 1.2, 1 H), 8.22 (dd, J=8.8 1 H), 7.88 (d, J=1.8, 1 H), 7.72 (dd, J=8.8, 7.0, 1 H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.13-7.05 (m, 2H), 7.07 (dd, J=8.4, 1.8, 1H), 7.01 (d, J=8.4, 1 H), 5.74 (br d, J=7.8, 1H), 4.40-4.28 (m, 1 H), 2.88 (dd, J=13.6, 5.6, 1 H), 2.75 (dd, J=13.6, 7.1 , 1 H), 1.17 (d, J=67, 3H).
EJEMPLO 54 (±)-2-(Benzof1,2,51tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-r2-(4-cloro-fenil)-propiil1-4- metil-benzamida Se acopló ácido 2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-metil-benzoico con (±)-2-(4-cloro-fenil)-propilamina como en el Ejemplo 1 , Parte C. HPLC: Rt: 10.22 min. MS (ESI-): masa calculada para C23H21CIN403S2, 500.07; m/z encontrado, 499 [M-H]". 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.48 (s, 1 H), 8.31 (dd, J=7.0, 1.0, 1 H), 8.18 (dd, J=8.8 1 H), 7.67 (dd, J=8.8, 7.0 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 2H), 6.90 (d, J=8.0, 1 H), 6.71 (d, J=8.0, 1 H), 575-570 (m, 1 H), 373-3.64 (m, 1 H), 3.30-3.21 (m, 1 H), 3.05-2.94 (m, 1 H), 2.26 (s, 3H), 1.30 (d, J=7.0, 3H).
EJEMPLO 55 2-(Benzori.2.51tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-N-r(1S.2R)-2-(4-cloro- fenil)-2-hidroxi-1-metil-et¡ll-benzamida A. (R)-4-Bencil-3-propionil-oxazolidin-2-ona. A una solución de (R)-4-bencil-oxasolidin-2-ona (3.0 g, 16.9 mmol) en THF (100 ml) a -78°C se agregó n-BuLi (2.5M de hexanos, 7.1 ml, 17.8 mmol) en goteo rápido mediante jeringa. La solución se agitó durante 20 minutos a -78°C. Se agregó cloruro de propionilo (1.6 ml, 18.4 mmol) rápidamente mediante jeringa. La solución de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante toda la noche, después de apagó por la adición de NH CI acuoso saturado. La mezcla se concentró, se diluyó con agua, y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO ) y se concentraron para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía flash (EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto principal como un sólido blanco (3.70 g, 94%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.36-7.25 (m, 1 H), 7.23-7.19 (m, 2H), 471-4.64 (m, 1 H), 4.20 (dd, J=9.1 , 7.5, 1 H), 4.17 (dd, J=9.1 , 3.1 , 1 H), 3.31 (dd, J=13.4, 3.3 1 H), 2.99 (dq, J=17.9, 7.4 1 H), 2.93 (dq, J=17.9, 7.3, 1 H), 2.77 (dd, J=13.4, 9.6, 1 H), 1.21 (t, J=7.3, 3H). B. (R)-4-Bencil-3-[(2R,3R)-3-(4-cloro-fenil)-3-hidroxi-2-metil-propionil]-oxazolidin-2-ona. A una solución de (R)-4-Bencil-3-propionil-oxazolidin-2-ona (1.0 g, 4.3 mmol) en DCM seco (10 ml) a 0°C bajo atmósfera inerte se adicionó n-Bu2BOTf (1.32, 5.2 mmol) seguido por Et3N (0.78 ml, 5.6 mml) ambos por goteo vía jeringa manteniendo al mismo tiempo la temperatura interna por debajo de 4°C. Después de 30 min. a 0°C, la mezcla se enfrió a 65°C, y se agregó por goteo por jeringa una solución de p-clorobenzaldehído (661 mg, 47 mmol) en DCM (2 ml). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a 65°C, después se dejó calentar a 0°C lentamente y se mantuvo a 0°C pro 1 h. La reacción se apagó por la adición de 3:1 de MeOH/solución tampón de fosfato de pH 7 (20 ml). Una solución 2:1 de MeOH/H2O2 al 30% (15 ml) se agregó con cuidado mediante pipeta manteniendo al mismo tiempo la temperatura interna or debajo de 10°C. Después de terminar la adición, la mezcla se concentró, y el residuo se vertió en agua y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía flash (0 a 30% de EtO en 1 :1 hexanos/DCM) para proporcionar el aducto de aldol como una espuma blanca (1.32 g, 82%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.37-7.26 (m, 7H), 7.23-7.17 (m, 2H), 5.12-5.08 (m, 1 H), 4.69-4.62 (m, 1 H), 4.22-4.13 (m, 2H), 4.03 (dq, J=7.0, 3.6, 1 H), 3.25 (dd, J=13.4, 3.3 1 H), 3.20 (d, J=2.5, 1 H), 2.79 (dd, J=13.4, 9.4, 1 H), 1.18 (d, J=7.0, 3H). C. Ácido (2R,3R)-3-(4-cloro-fenil)-3-hidroxi-2-metil-propiónico. Una solución de (4R)-4-bencil-3-[(2R,3R)-3-(4-cloro-fenil)-3-hidroxi-2-metil-propionil]oxazolidin-2-ona (1.32 g, 3.53 mmol) en 4:1 THF/agua (20 ml) se enfrió a 0°C y se trató con H2O2 acuoso al 30% (1.5 ml, 13.2 mmol) y LiOH (1 M en agua, 5.6 ml, 5.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 0°C, y después se agregó una solución de Na2SO3 (1.76 g, 14 mmol) en agua (10 ml). La mezcla se concentró a una temperatura mayor de 30°C. La capa acuosa se extrajo con DCM (3x), después se acidificó con HCl concentrado y se extrajo con EtOAc (4x). Las capas de EtOAc combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar el ácido crudo, el cual se usó sin purificación adicional (0.76 g, cuantificado). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.36-7.32 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H), 5.16 (d, J=3.9, 1H), 2.81 (dq, J=7.2, 3.9, 1 H), 1.15 (d, J=7.2, 3H). D. Ácido (2R,3R)-3-(ter-butil-dimetil-s¡lilox¡)-3-(4-cloro-fen¡l)-2-metil-propiónico. Una solución de ácido (2R,3R)-3-(4-cloro-fenil)-3-hidroxi-2-metil-propiónico (0.76 g, 3.5 mmol) en DCM (20 ml) se enfrió a 0°C y se trató con 2,6-lutidina (1.24 ml, 10.6 mmol) y trifluorometanosulfonato de ter-butildimetilsililo (1.9 ml, 8.27 mmol). La solución de reacción se agitó a 0°C durante 30 min., después se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó 1 h. La reacción se apagó con HCl 1 M y la mezcla se extrajo con DCM (3x). Las capas combinadas se secaron (Na2SO ) y se concentraron para dar el éster bis-sililado. El silil éster se agitó en MeOH (10 ml) a temperatura ambiente y se trató con K2CO3 acuoso al 5% (5 ml). La mezcla se agitó 3 h, después se concentró, se diluyó con HCl 1 N, y se extrajo con DCM (4x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO ) y se concentraron para dar el ácido crudo, el cual se usó sin purificación adicional (1.06 g, 91 %). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.32-7.27 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 2H), 5.01 (d, J=5.3, 1 H), 2.70 (dq, J=7.2, 5.6, 1 H), 1.11 (d, J=6.8, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.03 (s, 3H), -0.18 (s, 3H). E. Éster ter-butílico del ácido (1 R,2S)-[2-(ter-butil-dimetil-sililoxi)-2-(4-cloro-fenil)-2-metil-etil carbámico. A una solución de ácido (2R,3R)-3-(ter-butil-dimetil-sililoxi)-3-(4-cloro-fenil)-2-metil-propiónico (0.93 g, 2.8 mmol) en THF (30 ml) a 0°C se agregó Et3N (0.438 ml, 3.1 mmol) seguido por cloroformato de etilo (0.30 ml, 3.1 mmol). La solución se agitó durante 1 h a 0°C, y se aregó una solución de NaN3 (552 mg, 8.5 mmol) en agua (10 ml). La solución de reacción se agitó durante 4 h. con calentamiento a la temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con Et2O (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron para proporcionar la azida de acilo cruda. Se calentó una mezcla de la azida de acilo, ter-butanol (10 ml), y tolueno (20 ml) a reflujo durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía flash (EtOAc/hexanos) para proporcionar el producto deseado como un aceite incoloro (354 mg, 31 %). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.28 (s, 4H), 4.90 (br s, 1 H), 4.60 (br d, J=8.0, 1 H), 377-3.65 (m, 1 H), 1.46 (s, 9H), 0.94 (s, 9H), 0.88 (d, J=6.8, 3H), 0.06 (s, 3H), -0.13 (s, 3H). F. Hidrocloruro de (1 R,2S)-2-amino-1-(4-cloro-fenil)-propan-1-ol. Una solución de éster ter-butílico del ácido (1 R,2S)-[2-(ter-butil-dimetil-sililoxi)-2-(4-cloro-fenil)-2-metil-etil carbámico (354 mg, 0.88 mmol) en MeOH (10 ml) aq temperatra ambiente se trató con HCl (4M en dioxano, 3 ml). Después de 1 h, la mezcla se concentró para proporcionar la amina deseada como la sal de hidrocloruro (200 mg, cuantificado). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.43-7.37 (m, 4H), 4.91 (d, J=3.4, 1 H), 3.50 (dq, J=6.8, 3.5, 1 H), 1.07 (d, J=6.8, 3H). G. 2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-N-[(1 S,2R)-2- (4-cloro-fenil)-2-hidroxi-1-metil-etil]-benzamida. Se acopló ácido 2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-clorobenzoico con hidrocloruro de (1 R,2S)-2-amino-1-(4-cloro-fenil)-propan-1-ol como en el Ejemplo 1 , Parte C. HPLC: Rt: 10.17 min. MS (ESI-): masa calculada para C22H?8CI2N404S2, 536.01 ; m/z encontrado, 535/537 [M-H]". 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.64 (s, 1 H), 8.39 (dd, J=7.0, 1.0, 1 H), 8.23 (dd, J=8.8, 1.0, 1 H), 7.73 (dd, J=8.8, 7.0, 1 H), 7.72 (d, J=2.0, 1 H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.24 (d, J=8.5, 1 H), 6.95 (dd, J=8.4, 2.0, 1 H), 6.22 (br d, J=8.1 , 1 H), 4.97 (d, J=2.9, 1 H), 4.42 (ddq, J=8.3, 7.0, 2.9, 1 H), 1.04 (d, J=6.9, 3H).
EJEMPLO 56 Ácido (2S,3R)-2-r2-(Benzop,2,51tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro- benzoilamino*|-3-(3,4-dicloro-fenil)-butírico A. Alcohol 3,4-diclorocinamílico. A una suspensión agitada de ácido 3,4-diclorocinámico (25.39 g, 117 mmol) en THF (117 ml) a temperatura ambiente se agregó Et3N (16.7 ml, 120 mmol). La mezcla resultante se enfrió en un baño de hielo y se trató con cloroformato de etilo (11.5 ml, 120 mmol) manteniendo al mismo tiempo la temperatura interna por debajo de 10°C. La suspensión espesa resultante se agitó rápidamente por 1 h en un baño de hielo. La mezcla se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado, lavando con THF. El filtrado se concentró para dar el carbonato mezclado. El carbonato crudo se agitó en MeOH (71 ml) a temperatura ambiente agregando NaBH4 (16.82 g, 445 mmol) por partes manteniendo al mismo tiempo la temperatura interna por debajo de 45°C. La mezcla se agitó durante toda la noche. La mezcla se concentró, se diluyó con DCM, y se lavó con NaOH 1 N (2x). La capa orgánica se secó (Na2SO ) y se concentró para dar un sólido blanco, el cual se recristalizó (EtOAc/hexanos) para dar 3 cepas del alcohol cinamílico deseado totalizando 15.9 g (67%, 96% de pureza por 1H RMN). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.46 (d, J=2.1 , 1 H), 7.38 (d, J=8.3, 1 H), 7.20 (dd, J=8.4, 2.1 , 1 H), 6.54 (dt, J=15.9, 1.5, 1 H), 6.36 (dt, J=15.9, 5.3, 1 H), 4.34 (ddd, J=5.8, 5.3, 1.5, 1 H), 1.51 (t, J=5.8, 1 H). B. (2S-trans)-[3-(3,4-Dicloro-fenil)-oxiranil]-metanol. A una suspensión de mallas moleculares de 4 A en polvo (3.2 g) en DCM (144.ml) se agregó Ti(O-iPr)4 (0.864 ml, 2.93 mmol), tartrato de (+)-L-diisopropilo (0.924 ml, 4.39 mmol), y t-BuOOH (5.5 M en decano, 10.8 ml, 59.4 mmol). La mezcla se enfrTó a -20°C agitada durante 1 hora. Se agregó vía cánula una solución de alcohol 3,4-diclorocinamílico (6.0 g, 29.5 mmol) en DCM (30 ml). Después de 18 horas a -20°C, la reacción se apagó por la adición de NaOH acuoso al 10% y salmuera (10%, 4 ml). El baño de enfriamiento se retiró, y después de agitar durante 20 minutos, se agregó Et2= (30 ml) seguido por MgSO4 (8 g) y tierra diatomácea (8 g). La mezcla se agitó rápidamente durante 15 minutos, después se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea, lavando con Et2O en exceso. El filtrado se concentró, y el epóxido deseado se cristalizó a partir del residuo amarillo con una mezcla caliente de DCM/hexanos para dar 4.22 g (65%) de cristales amarillo pálido. Se determinó que el epóxido era >95% ee por análisis de 1H RMN para ambos derivados R-y S- de éster de Mosher. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.42 (d, J=8.3, 1 H), 7.37 (d, J=2.0, 1 H), 7.13 (dd, J=8.3, 2.0, 1 H), 4.04 (dd, J=12.9, 2.2, 1 H), 3.91 (d, J=2.0, 1 H), 3.82 (dd, J=12.9, 3.4, 1 H), 3.18-3.11 (m, 1 H), 1.80 (br s, 1 H). C. (2R,3R)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-butano-1 ,2-diol. A una suspensión de CuCN (5.20 g, 58.1 mmol) en Et2O se3co (300 ml) bajo atmósfera inerte a -78°C se agregó MeLi (1.6 M en Et2O, 73 ml, 117 mmol). Se formó un precipitado amarillo, y la mezcla se agitó hasta homogeneidad (1 h). Se agregó por goteo vía cánula una solución de (2S-trans)-[3-(3,4-Dicloro-fenil)-oxiranil]-metanol (4.22 g, 19.3 mmol) en Et2O (80 ml) durante 40 min. La mezcla se agitó durante 1 h a -78°C, después se dejó calentar hasta 0°C durante 2 h. La reacción se apagó por la adición cuidadosa de NH4CI acuoso saturado (160 ml) ocasionando una vigorosa evolución de gas y la precipitación de un sólido blanco y amarillo. Se agregó NH4OH (3% de NH3, 20 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 1 min. La mezcla bifásica se separó, y la capa acuosa se extrajo con Et2O (3x). Las capas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash (EtOAc/hexanos) para dar el diol como un líquido viscoso incoloro (3.40 g, 75%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.40 (d, J=8.3, 1 H), 7.36 (d, J=2.1 , 1 H), 7.10 (dd, J=8.4, 2.2, 1 H), 3.81-371 (m, 2H), 3.57-3.47 (m, 1 H), 2.84 (quint, J=7.2, 1 H), 3.18-3.11 (m, 1 H), 1.96 (br s, 1 H), 1.89 (br s, 1 H), 1.26 (d, J=7.1 , 3H). D. (2R,3R)-1-(ter-Butil-dimetil-sililoxi)-3-(3,4-dicloro-fenil)-butan-2-ol. A una solución agitada de (2R,3R)-3-(3,4-dicloro-feníl)-butano-1 ,2-diol (3.20 g, 13.6 mmol) e imidazol (1.39 g, 20.4 mmol) en DCM (28 ml) a temperatura ambiente se agregó cloruro de ter-butilmetilsililo (TBSCI; 2.15 g, 14.3 mmol). La solución se agitó durante 1 h, después se apagó por la adición de NH CI acuoso saturado (100 ml). La mezcla se agitó durante 5 min., las capas se separaron, y las capa acuosa se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO ) y se concentraron para dar un líquido amarillo viscoso. El producto se purificó por cromatografía flash (EtOAc/hexanos) para dar 4.52 g (95%) del producto deseado como un líquido viscoso incoloro. H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.37 (d, J=8.3, 1 H), 7.36 (d, J=2.1 , 1 H), 7.10 (dd, J=8.2, 2.1 , 1 H), 375-3.68 (m, 1 H), 3.65 (dd, J=9.9, 3.8, 1 H), 3.45 (dd, J=9.9, 7.1 , 1 H), 2.81 (quint, J=7.0, 1 H), 2.37 (d, J=4.0, 1 H), 1.25 (d, J=7.2, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.07 (s, 3H), 0.06 (s, 3H). E. (2R,3R)-1-(ter-Butil-dimetil-sililoxi)-3-(3,4-dicloro-fenil)-2-metanosulfoniloxí-butano. A una solución de (2R,3R)-1-(ter-Butil-dimetil-sililoxi)-3-(3,4-dicloro-fenil)-butan-2-ol (4.63 g, 13.2 mmol) en DCM (44 ml) a 0°C se agregó Et3N (4.6 ml, 33.0 mmol), DMAP (81.0 mg, 0.7 mmol), y MsCI (2.2 ml, 28.4 mmol). La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se apagó con agua (100 ml) y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar un aceite anaranjado. El producto se purificó or cromatografía flash (Et2O/hexanos) para dar 4.99 g (88%) del producto deseado como un líquido incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.39 (d, J=8.3, 1 H), 7.35 (d, J=2.1 , 1 H), 7.12 (dd, J=8.2, 2.1 , 1 H), 375-3.68 (m, 1 H), 3.65 (dd, J=9.9, 3.8, 1 H), 3.45 (dd, J=8.3, 2.1 , 1 H), 472-4.69 (m, 1 H), 3.71 (dd, J=11.4, 5.7, 1 H), 3.64 (dd, J=11.4, 4.3, 1 H), 3.24-3.18 (m, 1 H), 2.81 (s, 3H), 1.36 (d, J=7.2, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.06 (s, 3H), 0.06 (s, 3H). F. (2R,3R)-3-(3,4-dicloro-fenil)-2-metanosulfoniloxi-butano-1 -ol. A una solución de (2R,3R)-1-(ter-Butil-dimetil-sililoxi)-3-(3,4-dicloro-fenil)-2-metanosulfoniloxi-butano (4.99 g, 11.7 mmol) en THF (117 ml9 a 0°C se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF; 1.0 M en THF, 23.4 ml). La solución se agitó a 0°C durante 15 min., después de diluyó con HCl 1 N (100 ml) y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar un aceite amarillo. El producto se purificó por cromatografía flash (EtOAc/Hexanos) para dar 3.45 g (94%) del producto deseado. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.41 (d, J=8.0, 1 H), 7.35 (d, J=2.0, 1 H), 7.12 (dd, J=8.2, 2.4, 1 H), 4.82-478 (m, 1 H), 3.88-3.84 (m, 1 H), 374-3.69 (m, 1 H), 3.17 (q, J=7.1 , 1 H), 2.78 (s, 3H), 1.98 (br s, 1 H), 1.36 (d, J=7.2, 3H). G. Éster metílico del ácido (2R,3R)-3-(3,4-dicloro-fenil)-2-metanosulfoniloxi-butírico. Se preparó reactivo de Jones mezclando óxido de cromo (VI) (2.87 g, 28.7 mmol), ácido sulfúrico (2.44 ml), y agua (9.5 ml) durante 10 minutos. La solución se usó directamente, y se agregó por goteo a una solución de (2R,3R)-3-(3,4-dicloro-fenil)-2-metanosulfoniloxi-butano-1-ol (1.50 g, 4.79 mmol) en acetona (100 ml). Después de 4 h., se agregó isopropanol (9 ml) y la mezcla se concentró. Se adicionó agua y la capa acuosa se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), y se concentraron para obtener el ácido crudo. A una solución de ácido (2R,3R)-3-(3,4-dicloro-fenil)-2- metanosulfoniloxi-butírico (1.57 g, 4.80 mmol) en DMF (20 ml) se agregó KHCO3 (1.44 g, 14.4 mmol) y Mel (0.90 ml, 14.4 mmol). Después de 12 h, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2x), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron. El producto se purificó por cromatografía flash para dar 1.13 g (69% en 2 etapas) del producto deseado. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.38 (d, J=8.3, 1 H), 7.31 (d, J=2.1 , 1 H), 7.08 (dd, J=8.3, 2.1 , 1 H), 5.14 (d, J=47, 1 H), 3.73 (s, 3H), 3.47-3.43 (m, 1 H), 3.07 (s, 3H), 1.43 (d, J=7.2, 3H). H. Éster metílico del ácido (2S,3R)-2-azido-3-(3,4-dicloro-fenil)-butírico. A una solución de éster metílico del ácido (2R,3R)-3-(3,4-dicloro-fenil)-2-metanosulfoniloxi-butírico (0.70 g, 2.05 mmol) en DMF (10 ml) se agregó NaN3 (0.27 g, 4.10 mmol). La reacción se calentó a 55°C durante toda la noche. La mezcla se apagó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua (2x), se secó (MgSO ), y se concentró. El producto se purificó por cromatografía flash para dar 0.42 g (71 %) de producto. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.39 (d, J=8.3, 1 H), 7.35 (d, J=2.1 , 1 H), 7.10 (dd, J=8.3, 2.1 , 1 H), 3.96 (d, J=6.4, 1 H), 3.71 (s, 1 H), 3.29 (m, 1 H), 1.33 (d, J=7.0, 3H). I. Éster metílico del ácido (2S,3R)-2-amino-3-(3,4-dicloro-fenil)-butírico. A una solución de éster metílico del ácido (2S,3R)-2-azido-3-(3,4-dicloro-fenil)- butírico (0.42 g, 1.46 mmol) en EtOAc (30 ml) se agregó catalizador de Lindlar. La mezcla se hidrogenó a 239 Pa (50 psi). Después de 16 h, la mezcla de reacción se filtró a través de S¡O2 y se concentró para dar 0.28 g (74%) del producto deseado. H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.39 (d, J=8.3, 1H), 7.35 (d, J=2.1, 1H), 7.10 (dd, J=8.3, 2.1, 1H), 3.96 (d, J=6.4, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.31-3.27 (m, 1H), 1.33 (d, J=7.0, 3H). J. Ácido (2S,3R)-2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-benzoilamino]-3-(3,4-dicloro-fenil)-butírico. Se acopló ácido 2-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-clorobenzoico con éster metílico del ácido (2S,3R)-2-amino-3-(3,4-dícloro-fenil)-butírico como en el Ejemplo 1, Parte C. HPLC: Rt: 10.22 min. MS (ESI-): masa calculada para C23H?7CI3N4O5S2, 597.97; m/z encontrado, 597/599 [M-H]". H RMN (500 MHz, CDCI3): 11.26 (s, 1H), 8.36 (dd, J=7.0, 1.0, 1H), 8.21 (dd, J=8.8, 1.0, 1H), 773-770 (m, 2H), 7.37 (d, J=8.3, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.23 (d, J=6.4, 1H), 7.04 (dd, J=8.2, 2.0, 1H), 6.96 (dd, J=8.4, 1H), 6.44 (d, J=8.6, 1H), 4.97-4.94 (m, 1H), 3.38-3.36 (m, 1H), 1.46 (d, J=7.2, 3H).
EJEMPLO 57 ±)-2-(Benzori,2,51tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-N-r2-(3,4-dicloro- fenil)-propip-benzamida El compuesto principal se preparó a partir de ácido 2-(benzo[1,2,5]tíadiazol-4-sulfonilamino)-4-clorobenzoico e hídrocloruro de (±)-2-(3,4-dicloro-fenil)-propilamina como en el Ejemplo 1, Parte C. HPLC: RT: 11.97 min. MS (ESI-): masa calculada para C22H?7CI3N4O3S2, 553.98; m/z encontrado, 553/555/557 [M-H]".1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.51 (s, 1H), 8.36 (dd, J=7.0, 1.1, 1H), 8.22 (dd, J=8.8, 1.0, 1H), 774-770 (m, 2H), 7.40 (d, J=8.2, 1H), 7.29 (d, J=2.1, 1H), 7.04 (dd, J=8.3, 2.1, 1H), 7.01-6.99 (m, 1H), 6.89 (d, J=8.4, 2.0, 1H), 5.81 (s, 1H), 374-3.67 (m, 1H), 3.34-3.28 (m, 1 H), 3.06-2.98 (m, 1 H), 1.30 (d, J=7.0, 3H).
EJEMPLO 58 (±)-2-(Benzori.2.51tiadiazol-4-sulfonilamino)-4,5-dicloro-N-r2-(3.4-dicloro- fenil)-prop¡p-benzamida El compuesto principal se preparó a partir de ácido 2-(benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4,5-diclorobenzoico e hidrocloruro de (±)-2-(3,4-dicloro-fenil)-propilamína como en el Ejemplo 1 , Parte C. HPLC: RT: 12.51 min. MS (ESI-): masa calculada para C22H16CI4N4O3S2, 587.94; m/z encontrado, 587/589/591 [M-H]". 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 11.22 (s, 1 H), 8.35 (d, J=7.0, 1 H), 8.24 (d, J=8.8, 1.0, 1 H), 7.89 (s, 1H), 774-771 (m, 1 H), 7.41 (d, J=8.2, 1 H), 7.29 (d, J=2.0, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.05 (dd, J=8.2, 2.0, 1 H), 5.79 (s, 1 H), 3.69-3.63 (m, 1 H), 3.34-3.29 (m, 1 H), 3.03-2.99 (m, 1 H), 1.31 (d, J=7.0, 3H).
EJEMPLO 59 (±)-4-Cloro-N-[2-(3,4-dicloro-fenil)-propin-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)- benzamida El compuesto principal se preparó a partir de ácido 4-cloro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzoico e hidrocloruro de (±)-2-(3,4-dicloro-fenil)-propilamina como en el Ejemplo 1 , Parte O HPLC: RT: 1078 min. MS (ESI+): masa calculada para C24H-?9CI3N4O3S, 548.02; m/z encontrado, 551/553 [M+H]+, m/z encontrado, 571/575 [M+Naf. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.21 (s, 1 H), 9.04 (d, J=17, 1 H), 8.96 (d, J=17, 1 H), 8.57 (dd, J=7.3, 1.3, 1 H), 8.33 (dd, J=8.5, 1.2, 1 H), 7.91-7.87 (m, 1 H), 7.71 (d, J=1.9, 1 H), 7.39 (d, J=8.2, 1 H), 7.29 (d, J=2.0, 1 H), 7.04 (dd, J=8.2, 1 H), 6.99 (d, J=8.4, 1 H), 6.88 (dd, J=8.4, 2.0 1 H), 5.82 (s, 1 H), 370-3.63 (m, 1 H), 3.33-3.26 (m, 1 H), 3.02-2.98 (m, 1 H), 1.30 (d, J=7.0, 3H).
EJEMPLO 60 Ácido (R)-3-(3,4-dicloro-fenil)-2-|[4-vodo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)- benzoilaminol-propiónico Se trató ácido (R)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-3-(3,4-dicloro-fenil)-propiónico como en el Ejemplo 2, Parte A, para producir hidrocloruro de éster metílico del ácido (R)-2-amino-3-(3,4-dicloro-fenil)-propiónico como un sólido blanco. Éste éster de acopló a 4-yodo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzoico como en el Ejemplo 1 , Parte C. El éster metílico resultante se hidrolizó como en el Ejemplo 2, Parte E, para dar el compuesto principal. HPLC: Rt: 10.06 min. MS (ESI-): masa calculada para C2 H17CI2IN405S, 669.93; m/z encontrado, 669/671 [M-H]". 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 10.85 (s, 1 H), 9.00 (d, J=1.8, 1 H), 8.92 (d, J=17, 1 H), 8.54 (dd, J=7.4, 1.2, 1 H), 8.33-8.31 (m, 1 H), 8.07 (d, J=1.5, 1 H), 7.91-7.87 (m, 1 H), 7.47-7.22 (m, 3H), 6.98 (dd, J=8.2, 2.0, 1 H), 6.87 (d, J=8.3, 1 H), 6.37 (d, J=77, 1 H), 4.92-4.88 (m, 1 H), 3.23 (dd, J=14.2, 5.9, 1 H), 3.14 (dd, J=14.1 , 6.1 , 1 H).
EJEMPLO 61 (±)-N-f2-(3,4-dicloro-fenil)-propill-4-vodo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)- benzamida El compuesto principal se preparó a partir de ácido 4-yodo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzoico e hidrocloruro de (±)-2-(3,4-dicloro-fenil)-propilamina como en el Ejemplo 1, Parte C. HPLC: RT: 10.97 min. MS (ESI+): masa calculada para C24H19CI2IN O3S, 639.96; m/z encontrado, 641/643 [M+H]+, m/z encontrado, 663/665 [M+Na]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.07 (s, 1H), 9.03 (d, J=1.8, 1H), 8.95 (d, J=1.8, 1H), 8.56 (dd, J=7.4, 1.4, 1H), 8.33 (dd, J=8.5, 1.4, 1H), 8.05 (d, J=1.6, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.39 (d, J=8.2, 1H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.02 (dd, J=8.3, 2.1, 1H), 6.75 (d, J=8.2, 1H), 5.81 (s, 1H), 3.68-3.61 (m, 1H), 3.31-3.24 (m, 1H), 3.00-2.95 (m, 1H), 1.29 (d, J=7.0, 3H).
EJEMPLO 62 Ácido (R)-2-r2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-5-cloro- benzoilamino1-3-(4-cloro-fenil)-propiónico Se trató ácido (R)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-3-(4-cloro-fenil)-propiónico como en el Ejemplo 2, Parte A, para producir éster metílico del ácido (R)-2-amino-3-(4-cloro-fenil)-propiónico como un sólido blanco. Éste éster de acopló con 2-(benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-5-cloro-benzoico como en el Ejemplo 1 , Parte C. El éster metílico resultante se hidrolizó como en el Ejemplo 2, Parte E, para dar el compuesto principal. HPLC: RT: 10.28 min. MS (ESI-): masa calculada para C22H16CI2N O5S2, 549.99; m/z encontrado, 549/551 [M-H]". H RMN (500 MHz, CDCI3): 10.92 (s, 1 H), 8.30 (d, J=7.0, 1 H), 8.19 (d, J=8.8, 1 H), 770-7.66 (m, 1 H), 7.64 (d, J=9.0, 1 H), 7.31-7.26 (m, 3H), 7.14 (d, J=2.3, 1 H), 7.08 (d, J=8.3, 2H), 6.38 (d, J=7.3, 1 H), 5.00-4.96 (m, 1 H), 3.29 (dd, J=14.3, 5.7, 1 H), 3.20 (dd, J=14.2, 5.8, 1 H).
EJEMPLO 63 Ácido (S)-2-f4-cloro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzoilamino1-3-(3- ciano-fenil)-propiónico Se trató ácido (S)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-3-(3-ciano-fenil)-propiónico como en el Ejemplo 2, Parte A, para producir hidrocloruro de éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-(3-ciano-fenil)-propiónico como un sólido blanco. Éste éster de acopló a ácido 4-cloro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzoico como en el Ejemplo 1 , Parte C. El éster metílico resultante se hidrolizó como en el Ejemplo 2, Parte E, para dar el compuesto principal. HPLC: Rt: 8.94 min. MS (ESI-): masa calculada para C25H18CIN5O5S, 535.07; m/z encontrado, 534/536 [M-H]". 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 11.01 (s, 1 H), 9.03 (d, J=17, 1 H), 8.94 (d, J=17, 1 H), 8.57 (d, J=7.4, 1 H), 8.33 (d, J=8.5, 1 H), 7.90 (t, 7.5, 1 H), 7.74 (d, J=1.9, 1 H), 7.57-7.55 (m, 1 H), 7.47-7.41 (m, 3H), 7.12 (d, J=8.4, 1H), 6.93 (dd, J=5.6, 1.9, 1 H), 6.40 (d, J=7.3, 1 H), 5.02-4.98 (m, 1 H), 3.36 (dd, J=14.1 , 6.0, 1 H), 3.25 (dd, J=14.2, 5.6, 1 H).
EJEMPLO 64 Ácido (S)-3-r4-cloro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)- benzoilamino1-4-(3,4- dicloro-feniQ-butírico Se trató ácido (S)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(3,4-dicloro-fenil)-butírico como en el Ejemplo 2, Parte A, para producir hidrocloruro de éster metílico del ácido (S)-3-amino-4-(3,4-dicloro-fenil)-butírico como un sólido blanco. Éste éster de acopló a ácido 4-cloro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzoico como en el Ejemplo 1 , Parte O El éster metílico resultante se hidrolizó como en el Ejemplo 2, Parte E. HPLC: RT: 9.78 min. MS (ESI-): masa calculada para C25H?9CI3N O5S, 592.01 ; m/z encontrado, 593/595 [M-H]". 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 8.97 (d, J=1.8, 1H), 8.93 (d, J=1.8, 1 H), 8.55 (dd, J=7.4, 1.3, 1 H), 8.33 (dd, J=8.5, 1.3, 1 H), 7.97-7.94 (m, 1 H), 7.69 (d, J=2.0, 1 H), 7.42 (d, J=8.2, 1 H), 7.38-7.36 (m, 2H), 7.16 (dd, J=8.2, 2.0, 1 H), 6.97 (dd, J=8.6, 2.0, 1 H), 4.56-4.50 (m, 1 H), 2.90 (dd, J=137, 6.1 , 1 H), 2.81 (dd, J=137, 7.7, 1 H), 2.54 (dd, J=15.9, 6.2, 1 H), 2.45 (dd, J=15.9, 7.4, 1 H).
EJEMPLO 65 Éster metílico del ácido (S)-3-(Benzo[b]tiofen-3-il-2-[4-cloro-2-(quinoxaline-5- sulfonilamino)-benzoilamino*l-propiónico Se trató ácido 3-Benzo[b]tiofen-3-il-2-(ter-butoxícarbonilamino)-propiónico como en el Ejemplo 2, Parte A, para producir hidrocloruro de éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-benzo[b]tíofen-3-il-propiónico como un sólido blanco. Este éster se acopló a ácido 4-cloro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzoico como en el Ejemplo 1 , Parte C, para dar el compuesto principal. HPLC: Rt 10.33 min. MS (ESI-): masa calculada para C27H2?CIN405S2, 580.06; m/z encontrado, 597/581 [M-H]". 1H RMN (400;MHz, CDCI3): 11.35 (s, 1 H), 8.94 (d, J, = 1.8, 1 H), 8.85 (d, J = 1.88, 1 H), 8.58 (dd, J = 7.3, 1.4, 1 H), 8.31 (dd, J = 8.5, 1.3, 1 H), 7.90-7.86 (m, 2H), 7.77 (d, J = 2.0, 1 H), 772-770 (m, 1 H) 7.37-7.26 (m, 2H), 7.09 (s, 1 H), 7.00 (d, J = 8.4, 1 H), 6.83 (dd, J = 8.4, 2.0, 1 H), 6.45 (d, J = 7.1 , 1 H), 5.09-5.05 (m, 1 H), 3.77 (s, 3H), 3.53 (dd, J = 14.7, 5.8, 1 H), 3.45 (dd, J = 14.8, 5.2, 1 H).
EJEMPLO 66 Ácido (S)-3-Benzofb1tiofen-3-il-2-f4-cloro-2-(quinoxaline-5-sulfonilamino)- benzoilamino]-propiónico Se hidrolizó éster metílico del ácido 3-benzo[b]tiofen-3-il-2-[4-cloro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamíno)-benzoilamino]-propiónico como en el Ejemplo 2, Parte E. HPLC: Rt 9.67 min. MS (ESI-): masa calculada para C26H?9CIN4O5S2, 566.05; m/z encontrado, 565/567 [M-H]". H RMN (500;MHz, CDCI3): 11.09 (s, 1 H), 8.96 (d, J, = 1.8, 1 H), 8.84 (d, J = 1.8, 1 H), 8.54 (dd, J = 7.4, 1.3, 1 H), 8.28 (dd, J = 8.5, 1.3, 1 H), 7.87-7.84 (m, 2H), 775-774 (m, 2H) 7.36-7.33 (m, 2H), 7.21 (s, 1 H), 6.89 (d, J = 8.4, 1 H), 6.80 (dd, J = 8.4, 2.0, 1 H), 6.35 (d, J = 7.2, 1 H), 5.06 (m, 1 H), 3.58 (dd, J = 15_0, 5.5,1 H), 3.47 (dd, J = 15.0, 6.0, 1 H).
EJEMPLO 67 Éster metílico del ácido (S)-2-[2-(Benzo[1,2,5ltiadiazol-4-sulfonilamino)- 4,5-dicloro-benzoilamino]-3-(4-cloro-fenil)-propiónico Se trató ácido 3(S)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-3-(4-cloro-fenil)-propiónico como en el Ejemplo 2, Parte A, para producir hidrocloruro de éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-(4-cloro-fenil)-propiónico como un sólido blanco. Este éster se acopló a ácido 2-(benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4,5-dicloro-benzoico como en el Ejemplo 1 , Parte C, para dar el compuesto principal. HPLC: RT 11.61 min. MS (ESI-): masa calculada para C23H17CI3N4O5S2, 597.97; m/z encontrado, 597/599 [M-H]'. 1H RMN (500;MHz, CDCI3): 11.20 (s, 1 H), 8.36 (d, J, = 6.3, 1 H), 8.23 (d, J = 8.7, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.74-771 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 3H) 6.98 (d, J = 8.3, 2H), 6.38 (d, J = 7.3, 1 H), 4.96-4.92 (m, 1 H), 3.28 (s, 3H), 3.23-3.14 (m, 2H).
EJEMPLO 68 Ácido (S)-2-[2-(Benzo[1,2,51tiadiazol-4-sulfonilamino)-4,5-dicloro- benzoilamino1-3-(4-cloro-fenil)-propiónico Se hidrolizó éster metílico del ácido (S)-2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4,5-dícloro-benzoilamino]-3-(4-cloro-fenil)-propión¡co como en el Ejemplo 2, Parte E, para dar el compuesto principal. HPLC: Rt 10.34 min. MS (ESI-): masa calculada para C22H15CI3N4O5S2, 583.95; m/z encontrado, 583/585 [M-H]'. 1H RMN (500;MHz, CDCI3): 11.07 (s, 1 H), 8.34 (d, J, = 7.9, 1 H), 8.22 (d, J = 8.8, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 774-771 (m, 1 H), 7.28-7.24 (m, 3H) 7.07 (d, J = 8.2, 2H), 6.38 (d, J = 7.2, 1 H), 5.01-4.97 (m, 1 H), 3.30 (dd, J = 14.2, 5.7 1 H), 3.21(dd, J = 14.2, 5.8, 1 H). Los ejemplos 69-93 se prepararon como de describió en los ejemplos anteriores. Para cada compuesto se obtuvieron datos analíticos satisfactorios.
EJEMPLO 69 Éster metílico del ácido (R)-2-[4-cloro-2-(2,4-difluoro- bencenosulfonilamino)- benzoilamino"|-3-(4-cloro-fenil)-propiónico MS (ESI-1 ): masa calculada para C23H?8CI2F2N2O5S, 542.03; m/z encontrado, 541/543 [M-H]".
EJEMPLO 70 2-(Benzof1,2,51tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-N-r2-(2,4-dicloro-fenil)- etill-benzamida MS (ESI-1 ): masa calculada para C21H15CI3N4O3S2, 539.97; m/z encontrado, 539/541 [M-H]".
EJEMPLO 71 Éster metílico del ácido (SR)-2-r4-cloro-2-(2.4-difluoro- bencenosulfonilamino)- benzoilamino1-3-(4-cloro-fenil)-propiónico MS (ESI-1 ): masa calculada para C22H18C?2F2N5O5S, 542.03; m/z encontrado, 541/543 [M-H]'.
EJEMPLO 72 2-(Benzori ,2,51tiadiazol-4-sulfonilam¡no)-N-r2-(214-dicloro-fenil)-prop¡n-4- yodo-benzamida MS (ESI-1 ): masa calculada para C22H18CIIN4O3S2, 611.96; M/Z encontrado 611/613 [M-H]".
EJEMPLO 73 (R^-fBenzoH ^.Sltiadiazo -sulfonMamino -cloro-N-t?-hidroxi-l-metil- 2,2-difenil-etil)-benzamida; MS (ESI-): masa calculada para C28H23CIN4O S2, 578.08; m/z encontrado, 577/579 [M-H].
EJEMPLO 74 (S)-2-(Benzof1,2,51tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-N-(2-hidroxi-1-metil-2.2- difenil-etil)-benzamida MS (ESI-): masa calculada para C28H23CIN 04S2, 578.08; m/z encontrado, 577/579 [M-H]".
EJEMPLO 75 2-(Benzori .2.51tiad¡azol-4-sulfonilamino)-N-r2-(2.4-dicloro-fenil)-etin- benzamida MS (ESI-): masa calculada para C21H16CI2N4O3S2, 506.00; m/z encontrado, 505/507 [M-H]".
EJEMPLO 76 Acido (S)-2-f2-(Benzof1 ,2,51tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro- benzoilaminol-3-(4-cloro-fenil)-propiónico MS (ESI-): masa calculada para C22H16CIFN O5S2, 534.02; m/z encontrado, 533/535 [M-H].
EJEMPLO 77 Ácido (S)-2-[2-(Benzoí1,2,51tiadiazol-4-sulfonilan-?ino)-4-cloro- benzoilamino~|-3-tiofen-3-il-propiónico; MS (ESI-): masa calculada para C20H15CIN4O5S3, 521.99; m/z encontrado, 521/523 [M-H]".
EJEMPLO 78 Acido (S)-3-(3-cloro-fenil)-2-f4-cloro-2-(quinoxaline-5-sulfonilamino)- benzoilaminol-propiónico MS (ESI-): masa calculada para C24H15CI2N4O5S, 544.04; m/z encontrado, 543/545 [M-H]".
EJEMPLO 79 Ácido (S)-2- f4-yodo-2-(qu¡noxaline-5-sulfonilamino)-benzoilamino1-3-p- tolil-propiónico; MS (ESI-): masa calculada para C25H21IN4O5S, 616.03; m/z encontrado, 615 [M-H].
EJEMPLO 80 N-r2-(4-bromo-fenil)-etin-4-cloro-2-(2,6-difluoro-bencenosulfonilamino)- benzamida; MS (ESI-): masa calculada para C21H16BrCIFN2O3S, 527.97; m/z encontrado, 527/529 [M-H]".
EJEMPLO 81 2-(Benzori,2,51tiadiazol-4-sulfonilamino)-6-cloro-N-r2-(3,4-dicloro-fenil)- propil]-benzamida; MS (ESI-): masa calculada para C22H17CI3N O3S2, 553.98; m/z encontrado, 553/555 [M-H]'.
EJEMPLO 82 Acido (R)-3- f4-cloro-2-(quinoxaline-5-sulfonilamino)-benzoilamino1-4- (3,4-dicloro-fenil)-butírico; MS (ESI-): masa calculada para C25H19CI3N4O5S, 592.01 ; m/z encontrado, 591/593 [M-H]".
EJEMPLO 83 Acido (S)-2-[2-(Benzo[1,2,5ltiadiazol-4-sulfonilamino)-5-cloro- benzoilamino1-3-(4-cloro-fenil)-propiónico MS (ESI-): masa calculada para C25H16CI2N4O5S2, 549.99; m/z encontrado, 549/551 [M-H]".
EJEMPLO 84 Acido (S)-2-f4-cloro-2-(quinoxaline-5-sulfonilamino)-benzoilamino1-3-(3-nitro-fenil)-propiónico; MS (ESI-): masa calculada para C24H18CIN5O7S, 555.06; m/z encontrado, 554/556 [M-H]".
EJEMPLO 85 Ácido (S)-2-[4-cloro-2-(quinoxaline-5-sulfonilamino)-benzoilamino1-3-(3.4- difluoro-fenil)-propiónico MS (ESI-): masa calculada para C24H17CIF2N4O5S, 546.06; m/z encontrado, 545/547 [M-H]".
EJEMPLO 86 Ácido (S)-2-[4-cloro-2-(quinoxaline-5-sulfonilamino)-benzoilamino1-3-(4- ciano-feniD-propiónico MS (ESI-): masa calculada para C25H?8CIN5O5S, 535.07; m/z encontrado, 534/536 [M-H]".
EJEMPLO 87 Ácido (S)-2-[4-cloro-2-(quinoxaline-5-sulfonilamino)-benzoilamino -3- tiofen-3-il-propi?nico MS (ESI-): masa calculada para C22H17CIN O5S2, 516.03; m/z encontrado, 515/517 [M-H]'.
EJEMPLO 88 Éster metilico del ácido (S)-4-(4-cloro-fenil)-3-[4-cloro-2-(quinoxaline-5- sulfonilamino)-benzoilamino1-butírico MS (ESI+): masa calculada para C26H22CI2N4O5S, 572.07; m/z encontrado, 573/575[M+H]+, 595/597 [M+Na]+.
EJEMPLO 89 Ácido (S)-4-(4-cloro-fenil)-3-[4-cloro-2-(quinoxaline-5-sulfonilamino)- benzoilamino'l-butírico MS (ESI-): masa calculada para C25H2oCI2N4O5S, 558.05; m/z encontrado, 557/559 [M-H]".
EJEMPLO 90 Ácido (S)-3-(4-cloro-fenil)-3-[4-yodo-2-(quinoxaline-5-sulfonilamino)- benzoilaminol-propiónico MS (ESI-): masa calculada para C24H18CIIN4O5S, 635.9; m/z encontrado, 635/637 [M-H]".
EJEMPLO 91 Acido (S)-2-f2-(Benzori ,2,51tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo- benzoilaminol-3-(3-bromo-4-cloro-fenil)-propiónico HPLC: Rt 10.22 min. MS (ESI-): masa calculada para C22H16BrCIIN4O5S2, 721.77; m/z encontrado, 719/721 [M-H]". 1H RMN (500;MHz, CDCI3): 11.09 (s, 1H), 8.94 (d, J, = 1.8, 1H), 8.85 (d, J = 1.88, 1H), 8.58 (dd, J = 7.3, 1.4, 1H), 8.31 (d, J = 7.0, 1H), 8.19 (d, J = 8.8, 1H), 8.02 (s, 1H) 7.71 (dd, J = 8.7, 7.1, 1H), 7.39 (d, J = 1.7, 1H), 7.34 (d, J = 8.2, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 8.2, 1.5, 1H), 6.89 (d, J = 8.3, 1H), 6.50 (br s, 1H), 4.95 (q, J = 5.8, 1H), 3.32-3.13 (m, 2H).
EJEMPLO 92 Ácido (S)-2-[2-(Benzof 112,51tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo- benzoilamino"|-3-(4-cloro-3-vodo-fenil)-propiónico; HPLC: Rt 10.24 min. MS (ESI-): masa calculada para C22H15CII2N4O5S2, 768.77; m/z encontrado, 767/769 [M-H]". 1H RMN (400;MHz, CDCI3): 11.16 (s, 1 H), 8.35(d, J = 6.9, 1 H), 8.22 (d, J = 8.8, 1 H), 8.10-8.06 (m, 1 H) 7.73 (dd, J = 8.6, 7.3, 1H), 7.65-7.63 (m, 1 H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.10-7.05 (m, 1 H), 6.92 (d, J = 8.3, 1 H), 6.43 (d, J=7.2, 1 H), 4.95 (q, J = 5.5, 1 H), 3.30-3.12 (m, 2H).
EJEMPLO 93 Ácido (S)-2-[2-(Benzof1 ,2,51tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo- benzoilamino1-3-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-propiónico; HPLC: Rt 10.22 min. MS (ESI-): masa calculada para C22H?6BrCIIN4O5S2, 721.77; m/z encontrado, 719/721 [M-H]". 1H RMN (500;MHz, CDCI3): 11.09 (s, 1 H), 8.94 (d, J, = 1.8, 1 H), 8.85 (d, J = 1.88, 1 H), 8.58 (dd, J = 7.3, 1.4, 1H), 8.31 (d, J = 7.0, 1H), 8.19 (d, J = 8.8, 1 H), 8.02 (s, 1 H) 7.71 (dd, J = 8.7, 7.1 , 1 H), 7.39 (d, J = 17, 1 H), 7.34 (d, J = 8.2, 1 H), 7.31-7.25 (m, 1 H), 7.02 (dd, J = 8.2, 1.5, 1H), 6.89 (d, J = 8.3, 1H), 6.50 (br s, 1 H), 4.95 (q, J = 5.8, 1 H), 3.32-3.13 (m, 2H).
EJEMPLO 94 Ácido (S)-2-[2-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoilaminol-3.3- bis-(4-cloro-fenil)-propiónico A. Éster metílico del ácido (S)-2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoilamino]-3,3-bis-(4-cloro-fenil)-propiónico. El compuesto principal (49 mg, 84%) se preparó de ácido 2-(benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoico (Ejemplo 101 , Parte D) y éster metílico del ácido (S)-2-amino-3,3-bis-(4-cloro-fenil)-propiónico (Ejemplo 106, Parte H) como en el Ejemplo 1 , Parte C. 1H RMN (500;MHz, CDCI3): 11.16 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 7.0, 1.4, 1 H), 8.23 (dd, J = 8.8, 1.0, 1H), 8.03 (d, J = 1.6, 1 H), 7.72 (dd, J = 8.8, 7.1 , 1H), 7.32-7,27 (m, 4H), 7.24 (dd, J = 8.2, 1.6, 1 H), 7.21-7.15 (m, 1 H), 6.71 (d, J = 8.3, 1 H), 6.22 (br d, J = 8.8, 1 H), 5.48 (t, J = 8.5, 1 H), 4.48 (d, J=8.3, 1 H), 3.62 (s, 2H). B. Ácido (S)-2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoilamino]-3,3-bis-(4-cloro-fenil)-propiónico. Una mezcla de Éster metílico del ácido (S)-2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo- benzoilamino]-3,3-bis-(4-cloro-fenil)-propiónico (49 mg, 0.064 mmol), THF (2 ml), y LiOH (1 M, 1 ml) se agitó vigorosamente durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se acidificó con HCl concentrado (4 gotas), se diluyó con THF a 3.5 ml, y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar 37 mg (77%) del ácido como un sólido blanco. HPLC: Rt 10.62 min. MS (ESI-): masa calculada para C28H19Cl2lN4O5S2, 753.42; m/z encontrado, 751/753 [M-H]". 1H RMN (500;MHz, MeOD): 8.32 (dd, J = 7.1 , 0.9, 1 H), 8.24 (dd, J = 8.8, 0.8, 1 H), 7.95 (d, J = 1.5, 1 H), 7.76 (dd, J = 8.8, 7.1 , 1 H), 7.38-7.21 (m, 9H), 6.72 (d, J = 8.3, 1 H), 5.37 (d, J = 11.5, 1 H), 4.50 (d, J = 11.5, 1H).
EJEMPLO 95 Acido (S)-2-[2-(Benzo[1,2,51tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoilamino1-3- (4-cloro-fenil)-3-metil-butírico A. Éster metílico del ácido (S)-2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoilamino]-3-(4-cloro-fenil)-3-metil-butírico. El compuesto principal (61 mg, 90%) se preparó del ácido 2-(benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoico (Ejemplo 101 , Parte D) y éster metílico del ácido (S)-2-amino-3--(4-cloro-fenil)-3-metil butírico (Ejemplo 107, Parte F) como en el Ejemplo 94, Parte A. 1H RMN (500;MHz, CDCI3): 11.26 (s, 1 H), 8.36 (dd, J = 7.0, 1.0, 1 H), 8.21 (dd, J = 8.8, 1.0, 1 H), 8.07 (d, J = 1.6, 1 H), 7.72 (dd, J = 8.8, 7.1 , 1 H), 7.35-7,25 (m, 5H), 6.89 (d, J = 8.3, 1 H), 6.32 (br d, J = 9.2, 1 H), 4.97 (d, J = 9.0, 1 H), 3.64 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.40 (s, 3H). B. Ácido (S)-2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoilamino]-3-(4-cloro-fenil)-3-metíl-butírico. El compuesto principal (22 mg, 37%) se preparó como en el Ejemplo 94, Parte B, junto con 27 mg (44%) del éster metílico inicial. HPLC: Rt 10.30 min. MS (ESI-): masa calculada para C24H20CIIN4O5S2, 670.93; m/z encontrado, 669/671 [M-H]". 1H RMN (500;MHz, MeOD): 8.27 (dd, J = 7.1 , 0.7, 1 H), 8.23 (dd, J = 8.8, 0.7, 1 H), 7.96 (d, J = 1.5, 1 H), 775(dd, J = 8.8, 7.1 , 1 H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 8.2, 1.6, 1 H),7.29-7.27 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.2, 1 H), 4.94 (d, J = 8.2, 1 H), 4.94 (s, 1 H), 1.48 (s, 3H), 1.41 (s, 3H). Los compuestos en los Ejemplos 96-98 pueden prepararse usando métodos análogos a los descritos en los ejemplos anteriores y subsiguientes.
EJEMPLO 96 Ácido 2-[2-(Benzo[1,2,51t¡adiazol-4-sulfon¡lamino)-4-yodo-benzoilamino1- 3-(4-cloro-fenil)-2-metil-propiónico; EJEMPLO 97 Acido 2-f2-(Benzo[1 ,2,51tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoilamino1- 3-(3-bromo-fenil)-propiónico EJEMPLO 98 Acido 2-r2-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-vodo-benzoilamino1- 3-(4-cloro-fenil)-3-hidroxi-propiónico EJEMPLO 99 2-(Benzof1,2,51tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-r(2S.1R)-2-(4-cloro-fenil)-2- hidroxi-1-metil-etil)-4-yodo-benzamida A. 4-(S)-Bencil-3-[(2R,3R)]-3-(4-cloro-fenil)-3-hidroxi-2-metil-propionil]-oxazolidin-2-ona. El compuesto principal (1.32 g, 80%) se preparó de la 4-(S)-bencil-3-propionil-oxazolidin-2-ona y 4-clorobenzaldehído como en el Ejemplo 55, Parte B. 1H RMN (400;MHz, CDCI3): 7.37-7.26 (m, 7H), 7.23-7.17 (m, 2H),.5.12-5.08 (m, 1 H), 4.69-4.62 (m, 1 H), 4.22-4.13 (m, 2H), 4.03 (dq, J = 7.0, 3.6, 1 H), 3.25 (dd, J = 13.4, 3.3, 1 H), 3.20 (d, J = 2.5, 1 H), 2.79 (dd, J=13.4, 9.4, 1 H), 1.18 (d, J=7.0, 3H). B. Ácido (2R,3R)-3-(4-cloro-fenil)-3-hidroxi-2-metil-propiónico. El compuesto principal se preparó como en el Ejemplo 55, Parte C. 1H RMN (400;MHz, CDCI3): 7.36-7.32 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H),.5.16 (dq, J = 3.9, 1 H), 2.81 (dq, J=7.2, 3.9, 1 H), 1.15 (d, J=7.2, 3H). C. Ácido (2R,3R)-3-(4-cloro-fenil)-3-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-2-metil-propiónico. El compuesto principal se preparó como en el Ejemplo 55, Parte D. La purificación por cromatografía flash (EtOAc/hexanos) dio 1 .06 g (91 %) del ácido situado deseado como un aceite incoloro. 1H RMN (400;MHz, CDCI3): 7.32-7.27 (m, 2), 7.27-7.22 (m, 2H),.5.01 (d, J = 5.3, 1 H), 2.70 (dq, J=7.2, 5.6, 1 H), 1.11 (d, J=7.2, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.03 (s, 3H), -0.18 (s, 3H). D. Éster ter-butílico del ácido (1 R,2S)-[2-(4-cloro-fenil)-3-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-1-metil-etil]-carbámíco. El compuesto principal (354 mg, 31 %) se preparó como en el Ejemplo 55, Parte E. 1H RMN (400;MHz, CDCI3; ensanchamiento rotamérico): 7.28 (s, 4H), 4.90 (br s, 1 H),.4.60 (br d, J = 8.0, 1 H), 377-3.65 (m, 1 H), 1.46 (s, 9H), 0.94 (s, 9H), 0.88 (d, J=6.8, 3H), 0.06 (s, 3H), -0.13 (s, 3H). E. Sal hidrocloruro de (1 R,2S)-2-amino-1-(4-cloro-fenil)-propan-1-ol. El compuesto principal (195 mg, 100%) se preparó como en el Ejemplo 55, Parte F. MS (ESI+): masa calculada para C9H 2BrNO, 229.01 ; m/z encontrado, 230, 232 [M+H]+. 1H RMN (400;MHz, CD3OD): 7.43-7.37 (m, 4H), 4.91 (d, J=3.4, 1 H),.3.50 (dq, J = 6.8, 3.5, 1 H), 1.07 (d, J=6.8, 3H). F. 2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-[(2S,1 R)-2-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-1-metil-etil)-4-yodo-benzamida. El compuesto principal se obtuvo de ácido 2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodobenzoico (Ejemplo 101 , Parte D) y sal hidrocloruro de (1 R,2S)-2-amino-1-(4-cloro-fenil)-propan-1-ol como en el Ejemplo 1 , Parte C. HPLC: Rt 10.13 min. MS (ESI-): masa calculada para C22H18CIIN4O4S2, 628.89; m/z encontrado, 627/629 [M-H]". 1H RMN (500;MHz, CDCI3): 11.49 (s, 1 H), 8.37 (dd, J = 7.0, 0.8, 1 H), 8.23 (dd, J = 8.8, 0.8, 1 H), 8.07 (d, J = 1.5, 1 H), 7.73 (dd, J = 8.8, 7.1 , 1 H), 7.37-7.27 (m, 5H), 6.98 (d, J = 8.3, 1 H), 6.20 (d, J = 8.1 , 1 H), 4.95 (d, J = 2.7, 1 H), 4.42-4.38 (m, 1 H), 2.65 (s, 1 H), 1.03 (d, L=6.9, 1 H).
EJEMPLO 100 2-(Benzo[1 ,2,5]t¡ad¡azol-4-sulfonilamino)-N-r2-(3.4-dicloro-fenil)-2-hidroxi- 1 -metil-etil)-4-yodo-benzamida El compuesto principal se preparó usando método descritos en los ejemplos anteriores y subsiguientes.
EJEMPLO 101 2-(Benzop.2.5ltiadiazol-4-sulfonilamino)-N-r(2S.1R)-2-(3-bromo-fenil)-2- hidroxi-1-metil-etil"|-4-vodo-benzamida A. Ácido 4-yodo nitrobenzoico. Se calentaron a reflujo 4-yodo-2-nitrotolueno (9.0 g, 34.2 mmol), KMnO (22.0 g, 139 mmol) y agua (340 ml) durante 5 h. La solución café resultante se filtró a través de una almohadilla de tierras diatomáceas, lavando con agua. El filtrado básico se acidificó con HCl concentrado. Los sólidos resultantes se recolectaron por filtración por succión y se secaron para obtener 1.86 g del ácido. El licor madre se extrajo con DCM (3x), y los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar 0.16 g adicionales de ácido benzoico. Rendimiento total = 2.02 g (20%). 1H RMN (400;MHz, CD3OD): 8.13 (d, J = 1.6, 1 H), 8.01 (dd, J = 8.1 , 1.6, 1 H), 7.50 (d, J = 8.1 , 1 H).
B. 2-Amino-yodobenzoato de metilo. El compuesto principal (1.87 g, 91 %) se preparó como en el Ejemplo 20, Parte B. 1H RMN (500;MHz, CDCI3): 7.52 (d, J = 8.5, 1 H), 7.07 (d, J = 1.6, 1 H), 6.96 (dd, J = 8.5, 1.6, 1 H), 5.72 (br s, 2H), 3.86 (s, 3H). C. Éster metílico del ácido 2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoico. El compuesto principal (1.87 g, 68%) se preparó como en el Ejemplo 20, Parte C (sin DMAP). MS (ESI-): masa calculada para C14H10IN3O4S2, 474.92; m/z encontrado, 474 [M-H]". 1H RMN (400;MHz, CDCI3): 11.26 (br s, 1 H), 8.40 (dd, J = 7.0, 1.0, 1 H), 8.24 (dd, J = 8.8, 1.0, 1 H), 8.12 (d, J = 1.5, 1 H), 774 (dd, J = 8.8, 7.1 , 1 H), 7.53 (d, J = 8.5, 1 H), 7.32 (dd, J = 8.5, 1.5, 1 H), 3.91 (s, 3H). D. Ácido 2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoico. El compuesto principal (1.24 g, 68%) se preparó como en el Ejemplo 20, Parte D. 1H RMN (500;MHz, CDCI3): 11.03 (br s, 1 H), 8.34 (dd, J = 7.2, 1.1 , 1 H), 8.19 (dd, J = 8.8, 1.1 , 1 H), 8.09 (d, J = 1.6, 1 H), 7.69 (dd, J = 8.8, 7.2, 1 H), 7.56 (d, J = 8.5, 1 H), 7.30 (dd, J = 8.5, 1.6, 1 H). E. 2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-[(2S,1 R)-2-(3-bromo-fenil)-2-hidroxi-1-metil-etil]-4-yodo-benzamida. Se acopló ácido 2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoico con sal hídrocloruro de (1S,2R)-2-amino-1-(3-bromo-fenil)-propan-1-ol (Ejemplo 108, Parte E) como en el Ejemplo 1 , Parte C (11 mg, 16%). HPLC: Rt 10.19 min. MS (ESI-): masa calculada para C22H?8BrlN O4S2, 673.34; m/z encontrado, 671/673 [M-H]". 1H RMN (500;MHz, CDCI3): 11.45 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 7.0, 1 H), 8.23 (d, J = 8.8, 1H), 8.08 (d, J = 1.5, 1H), 7.73 (dd, J = 8.8, 7.1, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 8.2, 1.5, 1H), 7.31-7.21 (m, 3H), 6.99 (d, J = 8.3, 1H), 6.19 (d, J = 8.6, 1H), 4.95-4.94 (m, 1H), 4.44-4.40 (m, 1H), 2.60 (s, 1H), 1.03(d, J=6.9, 1H). Los compuestos en los Ejemplos 102-105 pueden prepararse usando los métodos análogos a aquellos descritos en los ejemplos anteriores y subsiguientes.
EJEMPLO 102 Ácido 2-[2-(Benzori,2.51tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoilamino1- S- ^-dicloro-feniíyS-hidroxi-propiónico EJEMPLO 103 Ácido 2-[2-(Benzoí1,2,51tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoilamino1- 3-(3-bromo-fenil)-butírico EJEMPLO 104 2-(Benzof1,2,51tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-f2-(3-bromo-fenil)-prop¡n-4- yodo-benzamida EJEMPLO 105 Ácido 2-f2-(Benzori,2.51tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoilamino1- 3-(3,4-dicloro-fenil)-acrílico EJEMPLO 106 Ácido 2-[2-(Benzori.2,51t¡adiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-benzoilamino]- 3.3-bis-(4-cloro-fenil)-propiónico A. Ácido 3, 3-bis (4-cloro-fenil). propiónico. A una suspensión de ácido 4-clorocinámico (10.0 g, 54 mmol) en clorobenceno (75 ml) a 0°C se agregó AICI3 (12.0 g, 90 mmol) en 4 porciones. La mezcla se agitó por 10 min. a 0°C, después se calentó a 40°C y se agitó por 1 hora. Se agregó con cuidado hielo triturado (75 g), seguido por agua (75 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO ) y se concentraron para proporcionar al ácido crudo como un sólido bronceado. La recristalización de EtOH proporcionó 7.81 g (48%) del ácido deseado como un sólido amarillo pálido). 1H RMN (400;MHz, CDCI3): 7.31-7.22 (m, 4H), 7.14-7.07 (m, 4H), 4.47 (t, J = 8.0, 1 H), 3.03 (d, J=7.9, 2H). B. 4-(S)-Bencil-3-[3,3-bis-(4-cloro-fenil)-propionil]-oxazolidin-2-ona. Una suspensión de ácido 3,3-bis-(4-cloro-fenil)-propiónico (3.0 g, 10.2 mmol) en SOCI2 (10 ml) se calentó a reflujo por 30 min. La mezcla se enfrió y se concentró, y el residuo formó azeótropo con tolueno (3x) para dar el cloruro ácido como un líquido amarillo. 1H RMN (400;MHz, CDCI3): 7.32-7.26 (m, 4H), 7.15-7.10 (m, 4H), 4.55 (t, J = 7.8, 1 H), 3.57 (d, J=7.8, 2H). A una solución de 4-(S)-bencil-oxalidin-2-ona (1.65 g, 9.3 mmol) en THF (46 ml) a -78°C se agregó n-BuLi (1.6 M en hexanos, 6.1 ml, 9.8 mmol). Después de agitar 20 min a -78°C, se agregó rápidamente mediante cánula una solución de ácido clorhídrico (10.2 mmol) en THF (7ml). La mezcla se agitó durante toda la noche con calentamiento lento hasta la temperatura ambiente y se apagó por la adición de NH CI acuoso saturado. La mezcla se concentró, y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con DCM (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash (EtOAc/hexanos) para dar 3.83 g (91 % de la imida de acilo principal como un sólido blanco. 1H RMN (400;MHz, CDCI3): 7.33-7.25 (m, 7H), 7.25-7.19 (m, 4H), 7.10-7.05 (m, 2H), 4.66 (t, J = 77, 1 H), 4.62-4.54 (m, 1 H), 4.18-4.10 (m, 2H), 3.76 (dd, J = 17.0, 7.4, 1 H), 3.65 (dd, J = 17.0, 8.0, 1H), 3.10 (dd, J = 13.5, 3.3, 1 H), 2.64 (dd, J = 13.4, 9.4, 1 H). C. Azida de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo. A una solución de cloruro de triisopropilbencenosulfonilo (6.94 g, 22.9 mmol) en acetona (115 ML) A 0°C se agregó una solución de NaN3 (1.64 g 25.2 mmol) en agua (10 ml). La mezcla se agitó durante 30 min. a 0°C y después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla se concentró, se diluyó con agua, y se extrajo con DCM (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO ) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash (EtOAc/hexanos) para proporcionar 6.71 g (95%) de la azida de sulfonilo como un sólido blanco. 1H RMN (400;MHz, CDCI3): 7.22 (s, 2H), 4.05 (sept, J = 6.7, 2H), 2.93 (sept, J = 6.9, 1 H), 1.29 (d, J = 6.8, 12H), 1.27 (d, J = 6.9, 6H). D. 3-[2-(S)-Azido-3,3-bis-(4-cloro-fenil)-propil]-4-(S)-bencil-oxzolidi-2-ona. Una solución de 4-(S)-bencil-3-[3,3-bis-(4-cloro-fenil)-propionil]-ocalidin-2-ona (2.0 g, 4.4 mmol) en THF (25 ml) se enfrió a -78°C y se agragó vía cánula a una solución de bis(trimetilsilil)amida potásica (0.5 M en tolueno, 9.7 ml, 4.8 mmol) en THF (15 ml) a -78°C. Después de 30 min. a -78°C, una solución de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonil azida (1.77 g, 5.7 mmol) en THF (15 ml) se enfrió a -78°C u se agregó vía cánula. Después de 1 min., la reacción se apagó por adición de AcOH (1.2 ml), 21 mmol). El baño de enfriamiento se removió, y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash (EtOAc/hexanos) para proporcionar 1.58 (72%) de la azida deseada como una espuma blanca. 1H RMN (400;MHz, CDCI3): 7.38-7.15 (m, 13H), 5.94 (d, J = 11.0, 1 H), 4.50 (d, J = 11.0, 1 H), 4.34-4.25 (m, 1 H), 4.08 (dd, J = 9.2 2.4, 1 H), 3.76 (dd, J = 8.8, 8.1 , 1 H), 3.22 (dd, J = 13.5, 3.3, 1 H), 277 (dd, J = 13.5, 9.5, 1 H). E. Ácido (S)-2-Azido-3,3-bis-(4-cloro-fenil)-propiónioco. A una solución de 3-[2-(S)-Azido-3,3-bis-(4-cloro-fenil)-propil]-4-(S)-bencil-oxzolidi-2-ona (1.53 g, 3.1 mmol) en 3:1 de THF/agua (60 ml) a 0°C se agregó H2O2 acuoso al 30 (1.4 ml, 12.3 mmol), y LiOH- H2O (259 mg, 6.2 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h a 0°C. Se agregó Na2SO4 (2.52 g, 20 mmol), y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 0°C, después se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 1 h. La mezcla se concentró sin calentamiento externo, y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con DCM (3x). La capa acuosa se acidificó con HCl concentrado y se extrajo con EtOAc (4x). Los extractos combinados de EtOAc se secaron (Na2SO ) y se concentró para proporcionar el azidoácido deseado como un sólido incoloro (0.98 g, 94%). 1H RMN (500;MHz, CDCI3): 7.33-7.24 (m, 6H), 7.21-7.18 (m, 1 H), 4.52 (d, J = 8.3, 1 H), 4.49 (d, J = 8.3, 1 H). F. Ácido (S)-2-amino-3,3-bis-(4-cloro-fenil)-propiónico. Ácido (S)-2-Azido-3,3-bis-(4-cloro-fenil)-propiónico (0.98 g, 2.9 mmol), catalizador rde Lindlars (307 mg, 5% molar de Pd), e EtOAc (29 ml) se colocó en una botella Parr de 500 ml. La botella se presurizó con 345 Kpa (50 psi) de H2 y se agitó durante toda la noche en un aparato agitador Parr. La mezcla se diluyó con MeOH, y el catalizador se removió por filtración a través de tierra diatomácea. Enjuagando con MeOH. El filtrado se concentró para proporcionar 0.90 g(100%) del aminoácido deseado como un sólido blanco. MS (ESI-): masa calculada para C15H13CI2NO2, 309; m/z encontrado, 308 [M-H]'. 1H RMN (400;MHz, CD3OD): 7.41-7.22 (m, 8H), 4.46 (d, J=9.1 , 1 H) (m, 1 H), 4.26 (d, J=9.1 , 1 H). G. Éster metílico del ácido (s)-2-ter-Butoxicarbonilamino-3,3-bis- (4-cloro-fenil)-propiónico. A una solución de (S)-2-amino-3,3-bis-(4-cloro-fenil)-propiónico (0.90 g, 2.9 mmol) en MeOH (20 ml) a temperatura ambiente se agregó SOCI2 (2 ml) cuidadosamente con pipeta. La mezcla se dejó en reposo durante 1 h a temperatura ambiente y después se concentró. 1H RMN indicó solo conversión parcial al éster metílico. Una mezcla de éster metílico crudo, Boc2O (0.77 g, 3.52 mmol), y NaOH 1 M (10 ml) se agitó rápidamente durante 2 h. La mezcla de reacción se extrajo con DCM (3x), y los extractos combhinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash (EtOAc(hexanos) para proporcionar 0.24 g (19%) del éster metílico de N-Boc. MS (ESI+): masa calculada para C2?H23Cl2NO , 423.10; m/z encontrado, 446 [M+Na]+. H RMN (400;MHz, CDCI3): 7.38-7.10 (m, 1 H), 5.10-5.00 (br m, 1 H), 4.81 (br d, J = 9.3, 1 H), 4.34 (br d, J = 8.4, 1 H), 3.54 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
H. Éster metílico del ácido (S)-2-amino-3,3-bis-(4-cloro-fenil)-propiónico. A una solución de éster metílico del ácido (S)-2-terbutoxicarbonilamino-3,3-bis-(4-cloro-fenil)-propiónico (0.23 g, 0.54 mmol) en DCM (3 ml) a temperatura ambiente se agregó TFA (1 ML). Después de 2 h, la mezcla se concentró, se diluyó con agua, y se extrajo con DCM (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO ) y se concentraron para proporcionar 100 mg (57%) de la amina como un aceite viscoso bronceado. MS (ESI+): masa calculada para C16Hi5CI2NO2, 323.05; m/z encontrado, 324 [M+Na]+. 1H RMN (500;MHz, CDCI3): 7.32-7.19 (m, 8H), 4.26 (d, J = 8.0, 1 H), 4.15 (app q, J = 7.4, 1 H), 3.57 (s, 3H), 1.46 (br d, J = 6.6, 2H). I. Éster metílico del ácido (S)-2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-benzoilamino]-3,3-bis-(4-cloro-fenil)-propiónico. El compuesto principal (48) mg, 94%) se obtuvo de éster metílico del ácido 2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-clorobenzoico y Éster metílico del ácido (S)-2-amino-3,3-bis-(4-cloro-fenil)-propiónico como en el Ejemplo 1. 1H RMN (500; MHz, CDCI3): 11.28 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 7.0, 1 H), 8.22 (dd, J = 8.8, 1 H), 7.72 (dd, J = 8.8, 7.1 , 1H), 7.68 (d, J = 1.9, 1H), 7.32-7.28 (m, 4H), 7.20-7.15 (m, 4H), 6.96 (d, J = 8.5, 1 H), 6.87 (dd, J = 8.4, 2.0, 1 H), 6.21 (br d, J = 8.8, 1 H), 5.50 (t, J=8.5, 1 H), 4.48 (d, J=8.3, 1 H), 3.63 (s, 3H). J. Ácido 2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-benzoilamino]-3,3-bis-(4-cloro-fenil)-propiónico. El compuesto principalm (35 mg, 74%) se preparó como en el Ejemplo 94, Parte B. HPLC: RT 10.54 min. MS (ESI-): masa calculada para C28H?9CI3N O5S2, 661.96; m/z encontrado, 659/661 [M-H]". 1H RMN (500;MHz, MeOD): 8.36-8.34 (m, 1 H), 8.26-8.23 (m, 1 H), 779-775 (m, 1 H), 7.62-7.61 (m, 1H), 7.39-7.26 (m, 8H), 7.00-6.98 (m, 1 H), 6.88-6.86 (m, 1 H) 5.41-5.38 (m, 1H), 4.53-4.50 (m, 1H).
EJEMPLO 107 Acido 2-'2-(Benzof1,2,5ltiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-benzoilaminol-3-(4- cloro-fenil)-3-metil-butírico; A. Ácido 3-(4-cloro-fenil)-3-metil-butírico. El compuesto principal se preparó de ácido 3-metil-2-butenoico como en el Ejemplo 106, Parte A. La recristalización de EtOH/hexanos dio 9.80 (84%) del ácido deseado como un sólido blanco. H RMN (500;MHz, CDCI3): 7.30-7.25 (m, 4H), 2.63 (s, 2H), 1.43 (s, 6H). B. (S)-4-Bencil-3-[3-(4-cloro-fenil)-3-metil-butiril]-oxazolidin-2-ona. El compuesto principal (3.72 g, 78%) se preparó como en el Ejemplo 106, Parte B. 1H RMN (400;MHz, CDCI3): 7.38-7.22 (m, 7H), 7.15-7.09 (m, 2H), 4.52-4.45 (m, 1 H), 4.09-3.97 (m, 1 H), 3.33 (d, J=16.0, 1 H), 3.12 (dd, J = 13.4, 3.3, 1 H), 2.55 (dd, J = 13.4, 9.8, 1 H), 1.50 (s, 3H), 1.49 (s, 3H). C. 3-[2-(S)-Azido-3-(4-cloro-fenil)-3-metil-butiril]-4-(S)-bencil-oxzolidi-2-ona. El compuesto principal (1.60 g, 72%) se preparó como en el Ejemplo 106, Parte D. 1H RMN (400;MHz, CDCI3): 7.38-7.25 (m, 7H), 7.19-7.14 (m, 2H), 5.64 (s, 1 H), 4.27-4.19 (m, 1 H), 4.03 (dd, J = 9.0, 2.0, 1 H), 3.66 (ddd, J = 8.9, 7.6, 1 H), 3.22 (dd, J = 13.4, 3.2, 1 H), 2.73 (dd, J = 13.4, 9.6, 1 H), 1.55 (s, 3H), 1.53 (s, 3H). D. Ácido (S)-2-Azido-3-(4-cloro-fenil)-3-metil-butírico. El compuesto principal (0.89 g, 99%) se preparó como en el Ejemplo 106, Parte E. H RMN (400;MHz, CDCI3): 7.35-7.29 (m, 4H), 4.18 (s, 1 H), 1.48 (s, 6H). E. Éster metílico del ácido (S)-2-Azido-3-(4-cloro-fenil)-3-metil-butírico. Una mezcla de ácido (S)-2-Azido-3-(4-cloro-fenil)-3-metil-butírico (0.89 g, 3.5 mmol), KHCO3 en polvo (780 mg, 7.8 mmol), Mel (0.44 ml, 7.1 mmol), y DMF (7ml) se agitó rápidamente a temperatura ambiente durante la noche, La mezcla se vertió en agua y se extrajo con Et2O (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (4x), se secaron (MgSO ), y se concentraron para proporcionar 0.90 g (96%) del éster metílico deseado como un líquido incoloro. 1H RMN (400;MHz, CDCI3): 7.34-7.28 (m, 4H), 4.10 (s, 1 H), 3.64 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.43 (s, 3H). F. Éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-(4-cloro-fenil)-3-metil-butírico. El copmpuesto principal se preparó como en el Ejemplo 106, Parte F. El residuo crudo se purificó por cromatografía flash (EtOAc/hexanos) para dar la azida inicial (0.39 g, 43%) y la amina deseada como un aceite incoloro (0.39 g) 48%). MS (ESI+): masa calculada para C12H16CINO2, 241.09; m/z encontrado, 242 [M+H]+. 1H RMN (400;MHz, CDCI3): 7.29 (br s, 4H), 3.60 (s, 1 H), 3.59 (s, 1 H), 1.38 (s, 1 H), 1.37 (s, 3H). G. Ácido 2-f2-(Benzo[1 ,2,5]tiad¡azol-4-sulfonilamino)-4-cloro-benzoilamino]-3-(4-cloro-fenil)-3-metil-butírico. El compuesto principal (57 mg, 97%) se obtuvo de ácido 2-(benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-clorobenzoico (37 mg, 0.1 mmol) y éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-(4-cloro-fenil)-3-metil-butírico (0.048 g, 0.20 mmol) como en el ejemplo 1 , Parte C. H. Ácido 2-[2-(Benzop ?2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-benzoilaminol-3-(4-cloro-fenil)-3-metil-butírico. El compuesto principal (21 mg, 38%) se preparó como en el Ejemplo 94, parte B.
EJEMPL0 108 2-(Benzori.2,51tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-r(2S.1R)-2-(3-bromo-fenil)-2-hidroxi- 1-metil-etil1|-4-cloro-benzamida A. 4-(S)-bencil-3-K2R,3R)-3-(3-bromo-fen¡l)-3-hidroxi-2-metil-propionip-oxazolidin-2-ona. El compuesto principal (273 g, 76%) se preparó de 4-(S)-bencil-3-propionil-oxalidin-2-ona y 3-bromobenzaldehído como en el Ejemplo 55, Parte B. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7:59-7.56 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1 H), 7.37-7,28 (m, 4H), 7.25-7.18 (m, 3H), 5.11 (app t, J = 2.8, 1 H), 4.73-4.64 (m, 1 H), 4.22-4.16 (m, 2H), 4.02 (dq, J = 7.0, 3.3, 1 H), 3.27 (d, J = 2.6, 1 H), 3,25 (dd, J = 13.4, 3.4, 1 H), 2.80 (dd, J = 13.4, 9.4, 1 H), 1.18 (d, J = 7.0, 3H) B. Ácido (2R,3R)-3-(3-Bromo-fen¡0-3-hidroxi-2-metil-propiónico. El compuesto principal (1.54 g, 91 %) se preparó como en el Ejemplo 55, Parte C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.56-7.52 (m, 1 H), 7.45-7.39 (m, 1 H), 7.31-7,26 (m, 1 H), 7.23 (dd, J = 7.7, 7.7, 1 H), 5.17 (d, J = 3.6, 1 H), 2.83 (dq, J = 7.2, 3.6, 1 H), 1.15 (d, J = 7.2, 3H). C. Ácido (2R,3R)-3-(3-Bromo-feniO-3-(ter-butil-dimetil-silanoxi)-2-metil-propiónico. El compuesto principal (1.88 g, 85%) se preparó como en el Ejemplo 55, parte D. (ESI-): masa calculada para C?6H25BrO3SI, 372.08; m/z encontrado, 371 , 373 [M-H]'. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.48-7.45 (m, 1 H), 7.42-7.37 -(m, 1 H), 7.27-7,23 <m, 1 H), 7.19 (dd, J = 7.8, 7.8, 1 H), 5.03 (d, J = 5.0, 1 H), 2.73 (dq, J = 7.2, 4.8, 1 H), 1.11 (d , J = 7.2, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 3H), -0.16 (s, 3H). D. Éster ter-butílico del ácido (1 R,2SH2-(3-Bromo-fenin-2-(ter-butil-dimetil-silanoxi)-1-metil-etil]-carbámico. El compuesto principal (0.71 g, 32%) se preparó como en el Ejemplo 55, Parte E. MS (ESI+): masa calculada para C20H3 BrNO3SI, 443.15; m/z encontrado, 466, 468 [M+Na]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3; ensanchamiento rotamérico): 7.53-7.49 (m, 1 H), 7.38-7.34 (m, 1 H), 7.31-7.26 (m, 1 H), 7.18 (dd, J = 7.8, 7.7, 1 H), 4.90 (br s, 1 H), 4.61 (br d, J = 8.4, 1 H), 3.80-3.69 (m, 1 H), 1.46 (s, 9H), 0.95 (s, 9H),0.89 (d, J = 6.0, 3H), 0.06 (s, 3H), -0.11 (s, 3H) E. Sal hidrocloruro de (1S,2R)-2-amino-1-(3-bromo-fenil)-propan-1-ol. A una solución de éster ter-butílico del ácido (1 R,2S)-[2-(3-Bromo-fenil)-2-(ter-butil-dimetil-silanoxi)-1-metil-etil]-carbámico (0.71 g, 1.6 mmol) en MeOH (10 ml) se agregó HCl 4M en dioxano (3 ml). Después de 1 h, la mezcla se diluyó con salmuera básica (se preparó por disolución de una cantidad de NaOH en salmuera), y se extrajo con DCM (4x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO ) y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa. La sal de TFA así obtenida se diluyó con salmuela básica y se extrajo con DCM (4x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO ) y se concentraron. El residuo se diluyó con MeOH y se trató con HCl 4M en dioxano. La mezcla se concentró para proporcionar la sal de HCl deseada. MS (ESI+): masa calculada para C9H?2BrNO, 229.01 ; m/z encontrado, 230, 232 [M+H]+. <1>H RMN (400 MHz, CDCI3; base libre): 7.53-7.50 (m, 1 H), 7.43-7.38 (m, 1 H), 7.27-7.24 (m, 1 H), 7.21 (dd, J = 7.7, 7.6, 1 H), 4.53 (d, J = 4.0, 1 H), 3.30-3.18 (m, 1 H), 0.93 (d, J = 6.5, 3H). F. 2-(Benzo[1 ,2,51tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-r(2S.1 R)-2-(3-bromo-fenil)-2-hidroxi-1-metil-etil1-4-cloro-benzamida. El compuesto principal (7 mg, 12%) se obtuvo de ácido 2(benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4- clorobenzoico y sal hidrocloruro de (1S,2R)-2-amino-1-(3-bromo-fenil)-propan-1-ol como en el Ejemplo 1 , Parte C. HPLC: Rt= 10.08 min. MS (ESI-): masa calculada para C22H18BrCIN4O4S2, 581.89; m/z encontrado, 579/581 [M-H]". 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 11.58,(S, 1 H), 8.38 (dd, J = 7.0, 0.9, 1 H), 8.22 (dd, J = 8.8, 0.9, 1 H), 7.74-7 '71 (m, 2H), 7.55-7.53 (m, 1 H), 7.47-7.43 (m, 1 H), 7.31-7.22 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 8.4, 2.0, 1 H), 6.19-(d, J = 8.5, 1 H), 4.95 (d, J = 2.7, 1 H), 4.48-4.39 (m, 1 H), 2.61 (s, 1 H), 1.04 (d, J = 6.9, 3H). Los compuestos en los Ejemplos 109-114 pueden prepararse usando métodos análogos a los descritos en los ejemplos anteriores y subsiguientes.
EJEMPLO 109 Ácido 2-f2-(Benzooxazol-4-sulfonilamino)-4,5-dicloro-benzoilaminol-3-(4-cloro- fenil)-propiónico EJEMPLO 110 Ácido 2-f2-(Benzooxazol-4-sulfonilamino)-4-vodo-benzoilaminol-3-(3.4-dicloro- fenil)-propiónico EJEMPL0 111 Ácido 2-[2-(Benzori.31dioxol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoilamino1-3- (3,4-dicloro-fenil)-propiónico EJEMPLO 112 -(Benzof1.31d¡oxo-4-sulfonilamino)-4-cloro-N-[2-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-1-metil- etill- benzamida EJEMPLO 113 Éster 5-metil-2-oxo-"1,31dioxo-4-ilmetílico del ácido 2-[2-(Benzo[1,2,5ltiadiazol-4- sulfonilamino)-4,5-dicloro-benzoilamino1-3-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-propiónico EJEMPLO 114 Ester piridin-3-ilmetílico del ácido 2-[2-(Benzof1,2,51tiadiazol-4-sulfonilamino)- 4,5-dicloro-benzoilamino1-3-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-propiónico EJEMPLO 115 Ácido (R)-2-[2-(Benzo[1,2,51tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-vodo-benzoilaminol-3- (3-bromo-fenil)-propiónico Se preparó Ácido (R)-2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoilamino]-3-(3-bromo-fenil)-propiónico como en el Ejemplo 4, substituyendo (1 S, 2S)-pseudoefedrina glícinamida hidratada en la Parte A. HPLC: Rt = 9.93 min.MS (ESI-): masa calculada para C22H16BrlN4O5S2, 687.33; m/z encontrado, 685/687 [M-H]". 1H RMN (4O0 MHz, CDCI3): 11.23 (s, 1 H), 8.33 (dd, J = 7.1 , 0.8, 1 H), 8.15 (dd, J = 8.8, 0.8, 1 H), 8.01 (d, J = 1.5, 1 H), 7.70 (dd, J = 8.8, 7.1 , 1 H), 7.37-7.35 (m, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.-23 (dd, J = 8.3, 1.5, 1 H), 7.1-6-7.06 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.3, 1 H), 6.66 (d, J = 7.4, 1 H), 4.99 (q, J = 6.1 , 1 H), 3.36-3.17 (m, 2H).
EJEMPLO 116 Ester metílico del ácido (2R.3R)-3-(3,4-dicloro-fenil)-2-[2-(2,6-difluoro- bencenosulfonilamino)-4-yodo-benzoilamino]-butirico Se acopló ácido 2-(2,6-difluoro-bencenosulfonilamino)-4-yodo-benzoico a éster metílico del ácido (2S,3R)-2-amino-3-(3,4-dicloro-fenil)-butírico como en el Ejemplo 1 , Parte C, para obtener el compuesto principal. HPLC: Rt = 12.39 min. MS (ESI+):masa calculada para C24H19CI2F2IN2O5S, 683.29; m/z encontrado, 683/685 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.29 (s, 1 H), 8.11 (d, J = 1.6, 1 H), 7.52-7.47 (m, 1 H), 7.42 (dd, J = 8.3, 1.6, 1 H), 7.37 (d, J = 13.9, 1 H), 7.4 (d, J = 2.1 , 2H), 7.11 (d, J = 8.3, 1 H), 7.02-6.98 {m, 3H), 6.65 (d, J = 8.3, 1 H), 4.95-4.91 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.31 (quin, J = 7.2, 1 H), 1.43'(d, J = 7.2, 3H).
EJEMPLO 117 Ácido (S)-2-[2-(Benzof1.2,5]tiad¡azol-4-sulfonilamino)-4-cloro-benzoilaminol-3- (3,4-dicloro-fenil)-propiónico Se acopló ácido 2-(benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-benzoico a hidrocloruro de éster metílico del ácido (S)-2amino-3-(3,4-dicloro-fenil)-propiónico como en el Ejemplo 1 , Parte C. El éster resultante se hidrolizó como en el Ejemplo 2, Parte E, para obtener el compuesto principal. HPLC: RT = 10.98 min. MS (ESI-): masa calculada para C22H?5C|3N4O5S2, 585.87; m/z encontrado, 583/585 [M-H]'. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 11.35 (S, 1 H), 8.36 (dd, J = 7.0, 0.8, 1H), 8.21 (dd, J = 8.8, 0.8, 1 H), 774-7.69 (m, 1 H), 7.34 (d, J = 8.2, 1 H), 7.21 (d, J = 2.0, 1 H), 7.15 (d, J = 8.4, 1 H), 6.97 (dd, J = 8.2, 2.0, 1 H), 6.93 (dd, J = 8.4, 2.0, 1 H), 6.44 (d, J = 7.0, 1 H), 4.95-5.00 (m, 1 H), 3.32-3.16 (m, 2H).
EJEMPLO 118 Ácido (R)-2-[2-(Benzo'1,2,51tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-benzoilamino1-3- (3.4-dicloro-fenil)-propiónico; Se acopló ácido 2-(benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-benzoico a hidrocloruro de éster metílico del ácido (R)-2amino-3-(3,4-dicloro-fenil)-propiónico como en el Ejemplo 1 , Parte C. El éster resultante se hidrolizó como en el Ejemplo 2, Parte E, para obtener el compuesto principal. HPLC: RT = 10.97 min. MS (ESI-): masa calculada para C22H?5CI3N4?5S2, 585.87; m/z encontrado, 583/585 [M-H]". 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 11.36 (s, 1 H), 8.36 (dd, J = 7.0, 0.8, 1 H), 8.21 (dd, J = 8.8, 0.6, 1 H), 774-770 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.2, 1 H), 7.21 (d, J = 1.9, 1 H), 7.15 (d, J = 8.4, 1 H), 6.97 (dd, J = 8.2, 2.0, 1 H), 6.93 (dd, J = 8.4, 2.0, 1 H), 6.44(d, J = 7.0, 1 H), 4.98 (q, J = 5.7, 1 H), 3.32- 3.15 (m, 2H).
EJEMPLO 119 Ácido (S)-2-[4-cloro-2-(2.6-difluoro-bencenosulfonilamino)-benzoilamino1-3-(3,4- difluoro-fenil)-propiónico Se acopló ácido 2-(2,6-difluoro-bencenosulfonilamino)-4-yodo-benzoico a hidrocloruro de éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-(3,4-dicloro-fenil)-propi?nico como en el Ejemplo 1 , Parte C, El éster metílico resultante se hidrolizó como en el Ejemplo 2, Parte E, para obtener el compuesto principal. HPLC: Rt = 11.00 min. MS (ESI-): masa calculada para C22H15CI3F2N205S2, 563.79; m/z encontrado, 561/563 [M-H]'. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 11.45 (s, 1 H), 7.75 (d, 1.9, 1H), 7.56-7.45 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.2, 1H), 7,29- 7.25 (m, 2H), 7.05-6.97 (m, 4H), 6.62 (d, J = 7.0, 1 H), 5.03 (q, J = 5.5, 1 H), 3.39-3.17 (m, 2H).
EJEMPLO 120 Ácido (R)-2-f4-cloro-2-(2,6-difluoro-bencenosulfonilamino)-benzoilaminol-3-(3.4- difluoro-fenil)-propiónico Se acopló ácido 2-(2,6-difluoro-bencenosulfonilamino)-4-yodo-benzoico a hidrocloruro de éster metílico del ácido (R)-2-amino-3-(3,4-dicloro-fenil)-propiónico como en el Ejemplo 1 , Parte C, El éster metílico resultante se hidrolizó como en el Ejemplo 2, Parte E, para obtener el compuesto principal. HPLC: Rt = 11.00 min. MS (ESI-): masa calculada para C22H15CI3F2N2?5S, 563.79; m/z encontrado, 561/563 [M-H]". 1H RMN (500 MHz, COCI3): 11.45 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 1.9, 1 H), 7.53-7.44 (m, 1 H), 7.36 (d, J = 8.2, 1 H), 7.31 -7.25 (m, 2H), 7.06-6.96 (m, 4H), 6.61 (d, J = 6.9, 1 H), 5.03 (d, J = 5.6, 1 H), 3.38-3.17 (m, 2H).
EJEMPLO 121 Ácido anti-2-f2-(Benzof1,2,5]tiad¡azol-4-sulfonilamino)-4-cloro-benzoilamino]-3- (3,4-dicloro-fenil)-3-hidroxi-propiónico; Una solución de éster metílico del acido 2-[2- (benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-benzoilamino]-3-(3,4-dicloro-fenil)-3-oxo-propiónico (35 mg, 0.057 mmol) en THF (2 ml) se enfrió hasta -78°C y se agregó tri-sec-butilborohidruro de litio (L-selectruro; 1 M en THF, 86 µL, 0.086 mmol). La mezcla se agitó a -78°C durante 1 h y se adicionó agua (0.1 ml), EtOH (0.1 ml), 15% NaOH (0.1 ml), y H2O2 al 30% (0.1 ml) y la solución se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con Na2S2O3 y agua y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas combinadas se lavaron con salmuera, se secó (MgSO ), y se concentró. El producto crudo se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar éster metílico del ácido 2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-benzoilamino]-3-(3,4-dicloro-fenil)-3-hidroxi-propiónico como un diaestereómero simple (20 mg, 57%). El éster metílico se hidrolizó como en el Ejemplo 2 Parte E, para proporcionar el compuesto principal (73%). HPLC: Rt = 9.51 min. MS (ESI-): masa calculada para C22H15CI3N4?5S2, 601.87: m/z encontrado, 599/601 [M-H]". H RMN (400 MHz, CDCI3); 11.31 (s, 1 H), 8.34 (dd, J = 7.0, 0.6, 1 H), 8.19 (dd = J = 8.8, 0.6, 1 H), 7.71 (dd, J = 8.8, 7.1 , 1 H), 7.64 (d, J = 1.7, 1 H), 7.43 (d, J = 1.7, 1 H), 7.36 (d, J = 8.3, 1H), 7.23 (d, J = 8.5, 1 H), 7.18 (dd, J = 8.3, 1.8, 1H), 7.01 (d, J = 7.3, 1 H), 6.86 (dd, J = 8.4, 1.9, 1 H) 5.37 (d, J = 37, 1 H), 5.10 (dd, J = 7.3, 3.9, 1 H).
EJEMPLO 122 Ester metílico del ácido (S)-2-f2-(Benzo[1,2,5ltiadiazol-4-sulfonilamino)-4-vodo- benzoilaminol-3-(3-bromo-4-cloro-fenil)-propiónico Se acopló ácido 2-(benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoico a hidrocloruro de éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-(3-bromo-4-cloro-fenil)-propióníco como en el Ejemplo 1 , Parte C, para obtener el compuesto principal. HPLC: RT = 10.85 min. MS (ESI+): masa calculada para C23H17BrCIIN4O5S2, 735.80: m/z encontrado, 735/737 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3); 11.31 (s, 1 H), 8.36 (d, J = 7.1 , 1 H), 8.22 (d, J = 8.7, 1 H), 8.08 (d, j = 1.4, 1 H), 7.72 (dd, J = 8.8, 1 H), 7.36-7.28 (m, 3H), 6.29-6.90 (m, 2H), 6.46 (d, J = 7.1 , 1 H), 4.93 (q, J = 5.5, 1 H), 3.82 (s, 3H), 3.23-3.10 (m, 2H).
EJEMPLO 123 Éster metílico del ácido (S)-2-f2-(Benzof1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo- benzoilaminol-3-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-propiónico Se acopló ácido 2-(benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoico a hidrocloruro de éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-propiónico como en el Ejemplo 1 , Parte C, para obtener el compuesto principal. HPLC: RT = 10.57 min. MS (ESI+): masa calculada para C23H17BrFN4O5S2, 719.34: m/z encontrado, 719/721 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3); 11.31 (s, 1 H), 8.36 (dd, J = 7.0, 0.7, 1 H), 8.22 (dd = J = 8.8, 0.7, 1 H), 8.08 (d, J = 1.5, 1 H), 7.72 (dd, J = 8.8, 7.1 , 1 H), 7.32 (dd, J = 8.2, 1.5, 1 H), 7.23 (dd, J = 6.5, 2.1 , 1 H), 7.06-6.99 (m, 1 H), 6.98 (m, 2H), 6.46 (d, J = 6.9 1 H), 4.93 (q, J = 5.5, 1 H), 3.82 (s, 3H), 3.25-3.08 (m, 2H).
EJEMPLO 124 Ester metílico del ácido (S)-3-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-2-[4-yodo-2-(quinoxaline- 5-sulfonilamino)-benzoilamino1-propiónico Se acopló ácido 4-yodo-2-(quinoxaline-5-sulfonilamino)-benzoico a hidrocloruro de éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-propiónico como en el Ejemplo 1 , Parte C, para obtener el compuesto principal. HPLC: RT = 10.30 min. MS (ESI+): masa calculada para C25H19BrFIN4?5S, 713.32: m/z encontrado, 713/715 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3); 11.09 (s, 1 H), 8.99 (d, J = 1.7, 1 H), 8.92 (d, = J = 1.7, 1 H), 8.58 (dd, J = 7.3, 1.3, 1 H), 8.33 (dd, J = 8.5, 1.3, 1 H), 8.09 (d, J = 1.5, 1 H), 7.90 (dd, J = 8.3, 7.5, 1 H), 7.30 (dd„ J = 8.2, 1.5, 1 H), 7.25-7.23 (m, 1 H), 7.05-6.98 (m, 2H), 6.43 (d, J = 7.1 1 H), 4.90 (q, J = 5.5, 1 H), 3.81 (s, 3H), 3.20-3.08 (m, 2H).
EJEMPLO 125 Éster metílico del ácido (S)-3-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-2-[2-(2,6-difluoro- bencenosulfon¡lamino)-4-vodo-benzoilamino*|-propiónico Se acopló ácido 2-(2,6-difluoro-bencenosulfonilamino)-4-yodo-benzoico a hidrocloruro de éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-(3-bromo-4.fluoro-fenil)-propiónico como en el Ejemplo 1 , Parte C, para obtener el compuesto principal. HPLC: Rt = 10.54 min. MS (ESI+): masa calculada para C23H17BrF3IN4O5S, 697.26: m/z encontrado, 697/699 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3); 1 1 .37 (s, 1 H), 8.1 1 (d, J = 1 .4, 1 H), 7.55-7.44 (m, 1 H), 7.40 (dd, J = 8.3, 1 .4, 1 H), 7.27-7.26 (m, 1 H), 7.09-7.04 (m, 2H), 7.02-6.99 (m, 3H), 6.63 (d, J = 6.8, 1 H), 4.98 (q, J = 5.6, 1 H), 3.81 (s, 3H), 3.27-3.13 (m, 2H).
EJEMPLO 126 Ácido (S)-3-(3-bromo-4-fluoro-fen¡l)-2-[4-yodo-2-(quinoxaline-5-sulfon¡lamino)- benzoilamino]-propiónico Se hídrolizó éster metílico del ácido (S)-3-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-2-[4-yodo-2-(quinoxaline-5-sulfonilamino)-benzoilamino]-propiónico como en el Ejemplo 2, Parte E, para obtener el compuesto principal. HPLC: RT = 9.68 min. MS (ESI+): masa calculada para C2 H17BrFIN4O5S, 699.29: m/z encontrado, 697/699 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3); 10.86 (s, 1 H), 9.00 (d, J = 1.7, 1 H), 8.91 (d, J = 1.7, 1 H), 8.53 (dd, J = 7.4, 1.2, 1 H), 8.31 (d, J = 8.5, 1.1 , 1 H), 8.08 (d, J = 1.4, 1 H), 7.88 (dd, J = 8.3, 7.6, 1 H), 7.33 (dd, J = 6.3, 1.8, 1 H), 7.28 (dd, J = 8.3, 1.5, 1 H), 7.08-6.98 (m-2H), 6.86 (d, J = 8.2, 1 H), 6.35 (d, J = 7.5, 1 H), 4.89 (d, J = 5.9, 1 H), 3.30-3.07 (m-2H).
EJEMPLO 127 Ácido (S)-3-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-2-í2-(2,6-difluoro-bencenosulfonilamino)-4- yodo-benzoilaminol-propiónico Se hidrolizó éster metílico del ácido (S)-3-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-2-[2-(2,6-dífluoro-bencenosulfonilamino)-4-yodo-benzoilamino]-propiónico como en el Ejemplo 2, Parte E, para obtener el compuesto principal. HPLC: RT = 9.93 min. MS (ESI+): masa calculada para C22H15BrF3IN2O5S, 683.23: m/z encontrado, 681/683 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3); 1 1 .27 (s, 1 H), 8.07 (d, J = 1.4, 1 H), 7.54-7.44 (m, 1 H), 7.38 (dd, J = 8.3, 1 .4, 1 H), 7.35 (dd, J = 6.4, 1.9, 1 H), 6.96-7.13 (m, 5H), 6.63 (d, J = 6.9, 1 H), 5.00 (q, J = 5.7, 1 H), 3.39-3.14 (m-2H).
EJEMPLO 128 (S)-2-(Benzof1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-N-[1-(3-cloro- bencilcarbamo¡l)-2-(3,4-dicloro-feniil)-et¡ll-benzamida A. Éster metílico del ácido (S)-2-r2-(BenzoM .2,51tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-benzoilamino]-3-(3,4-dicloro-feniil)-propiónico. A una solución de ácido 2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-clorobenzoico (300 mg, 0.81 mmol) en 1 :4 THF/DMF (5 ml) se adicionó a temperatura ambiente piridina (0.196 ml, 2.4 mmol) seguido por HATU (616 mg,. 1.6 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h, y se aregó hidrocloruro de éster metílico de (S)-3,4-diclorofenilalanina (461 mg, 1.6 mmol) y base de Hünig (0.282 ml, 1.6 mmol). Después de 18 h, la mezcla se vertió en HC1 1 N y se extrajo con EtOAc (4x). Los extractos orgánicos se lavaron con agua (3x), se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar el éster metílico crudo, el cual se usó sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCI3); 11.48 (br s, 1 H), 8.38 (dd, J = 7.0, 1.0 1 H), 8.23 (dd, J = 8.8, 1.0, 1 H), 7.73 (dd, J = 8.8, 7.1 , 1H), 7.73 (d, J = 1.8, 1 H), 7.34 (d, J = 8.2, 1 H), 7.19 (d, J = 8.4, 1 H), 7.14 (d, J = 2.0, 1 H), 6.96 (dd, J = 8.4, 2.0, 1 H), 6.90 (dd, J = 8.2, 2.0, 1 H), 6.48 (br d, J = 7.1 , 1 H), 5.00-4.93 (m, 1 H), 3.82 (s, 3H), 3.22 (dd, J = 14.1 , 5.9, 1 H), 3.16 (dd, J = 14.0, 5.1 , 1 H). B. Ácido (S)-2-f2-(BenzoM .2,51tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-benzoilamino]-3-(3,4-dicloro-feniil)-propiónico. Una mezcla de éster metílico del ácido (S)-2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-benzoilamino]-3-(3,4-dicloro-feniil)-propiónico (0.81 mmol), THF (10 ml), y LiOH (2M en agua, 5 ml) se agitó vigorosamente durante toda la noche. La mezcla se vertió en agua, se acidificó a un pH de 1 con HCl concentrado y se extrajo con EtOAc (4x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S0 ) y se concentraron para proporcionar el ácido deseado como un sólido bronceado. El ácido se purificó por HPLC preparativa inversa para proporcionar 0.44 g (94%, 2 etapas) de ácido como un sólido blanco. HPLC: Rt = 10.08 min. MS (ESI+): masa calculada para C22H?5CI3IN S5O2 583.95: m/z encontrado, 583 [M-H]". 1H RMN (400 MHz, CD3OD); 8.34 (dd, J = 7.0, 1.0 1 H), 8.25 (dd, J = 8.8, 1.0, 1 H), 7.77 (dd, J = 8.8, 7.0, 1 H), 7.66 (d, J = 2.0, 1 H), 7.45-7.37 (m, 3H), 7.18 (dd, J = 8.2, 2.0, 1 H), 6.99 (dd, J = 8.5, 2.1 , 1 H), 4.75 (dd, J = 9.3, 5.2, 1 H), 3.28 (dd, J = 14.0. 5.1 , 1 H), 3.03 (dd, J = 14.0, 9.4, 1 H). C. (S)-2-(Benzoí1.2.51tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-N-f 1 -(3-cloro-bencilcarbamoil)-2-(3,4-dicloro-feniil)-etin-benzamida. El compuesto principal (29 mg, 48%) se obtuvo de ácido (S)-2-[2-(benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-benzoilamino]-3-(3,4-dicloro-feniil)-propiónico y 3-clorobencilamina como en el Ejemplo 1 , parte C. HPLC: RT = 10.95 mín. MS (ESI-): masa calculada para C29H2?CI4N5O S2 709.45: m/z encontrado, 706/708 [M-H]". 1H RMN (500 MHz, CDCI3); 11.55 (s, 1 H), 8.39 (dd, J = 7.0, 0.9, 1 H), 8.22 (dd, J = 8.8, 0.8, 1 H), 7.73 (dd, J = 8.8, 7.1 , 1 H), 770 (d, J = 2.0, 1 H), 7.28-7.30 (m, 3H), 7.16 (d, J = 0.5, 1 H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.96 (dd, J = 8.5, 2.0, 1 H), 6.88-6.81 (m, 1 H), 5.87-5.80 (m, 1 H), 470-4.61 (m, 1 H), 4.49-4.41 (m, 1 H), 4.34-4.26 (m, 1H), 3.17-3.09 (m, 1 H), 3.06-2.96 (m, 1 H).
EJEMPLO 129 (S)-2-(Benzof1.2,5ltiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-N-ri-bencilcarbamoil-2-(3.4- dicloro-feniil)-etin-benzamida El compuesto principal (19 mg, 33%) se obtuvo de ácido (S)-2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-benzoilamino]-3-(3,4-dicloro-fenil)propiónico y bencil amina como en el Ejemplo 1 , Parte C. HPLC: Rt = 10.73 min. MS (ESI-): masa calculada para C29H22CI3N5O4S2 675.01 : m/z encontrado, 672/674 [M-H]\ 1H RMN (500 MHz, CDCI3); 11.59 (s, 1 H), 8.38 (dd, J = 7.1 , 0.7, 1 H), 8.20 (d, J = 8.8, 1 H), 774-771 (m, 2H), 7.37-7.25 (m, 5H), 7.13-7.11 (m, 2H), 7.03-6.98 (m, 1 H), 6.96-6.87 (m, 2H), 579-571 (m, 1 H), 4.66-4.61 (m, 1 H), 4.50-4.45 (m, 1 H), 4.33-4.29 (m, 1 H), 3.14-3.10 (m, 1 H), 3.00-2.96 (m, 1 H).
EJEMPLO 130 (S)-2-(Benzof1,2,51tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-N-r2-(3,4-d¡cloro-fenil)-1-(4- fluoro-bencilcarbamoil)-etil]-benzamida El compuesto principal (27 mg, 46%) se obtuvo de ácido (S)-2-[2- (benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-benzoilamino]-3-(3,4-dicloro-feniil)-propiónico y 4-fluorobencilamina como en el Ejemplo 1 , parte C. HPLC: Rt = 10.66 min. MS (ESI-): masa calculada para C29H21CI3N5O4S2693.00: m/z encontrado, 690/692 [M-H]". 1H RMN (500 MHz, CDCI3); 11.55 (s, 1 H), 8.38 (dd, J = 7.0, 0.8, 1 H), 8.21 (dd, J = 8.8, 0.6, 1 H), 7.72 (dd, J = 8.8, 7.1 , 1 H), 7.68 (d, J = 1.9, 1 H), 7.35-7.32 (m, 1 H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.12-7.07 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 5H), 6.94 (dd, J = 8.4, 1.9, 1 H), 6.88-6.81 (m, 1 H), 579-5.72 (m, 1 H), 4.67-4.59 (m, 1H), 4.47-4.40 (m, 1H), 4.29-4.25 (m, 1 H), 3.15-3.11 (m, 1 H), 3.00-2.96 (m, 1 H).
EJEMPLO 131 Ácido (S)-2-[2-(Benzo[1.2,51tiad¡azol-4-sulfonilamino)-4-bromo-benzoilamino1-3- (3,4-dicloro-fenil)-propiónico A. Ácido 4-bromo-2-nitrobenzoico. El compuesto principal (1.22 g, 22%) se preparó como en el Ejemplo 20, Parte A. MS (ESI-): masa calculada para C7H4BrNO4, 244.93: m/z encontrado, 244 [M-H]'. 1H RMN (400 MHz, CD3OD); 8.07 (d, J = 1.9, 1 H), 7.85 (dd, J = 8.2, 1.9, 1 H), 7.65 (d, J = 8.2, 1H). B. 2-amino-4-benzoato de metilo. El compuesto principal (2.89 g, 93%) se preparó como en el Ejemplo 20, Parte B. 1H RMN (400 MHz, CDCI3); 7.70 (d, J = 8.6, 1 H), 6.48 (d, J = 1.9, 1 H), 6.75 (dd, J = 8.6, 1.9, 1 H), 5.78 (br s, 2H), 3.86 (s, 3H). C. Éster metílico del ácido 2-(Benzo[1 l2,51tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo-benzoico. El compuesto principal (3.95 g, 75%) se preparó como en el Ejemplo 20, Parte C (sin DMAP). MS (ESI-): masa calculada para. C14H10BrN3O4S2, 429.93; m/z encontrado, 426 [M-H]". 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.34 (br s, 1 H), 8.40 (dd, J = 7.0, 0.9, 1 H), 8.24 (dd, J = 8.8, 0.9, 1 H), 7.92 (d, J = 1.8, 1 H), 774 (dd, J = 8.8, 7.0, 1 H), 7.72 (d, J = 8.5, 1 H), 7.10 (dd, J = 8.5, 1.8, 1 H), 3.92 (s, 3H). D. Ácido 2-(Benzo[1 ,2,51tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo-benzoico. El compuesto principal (2.76 g, 97%) se preparó como en el Ejemplo 20, Parte D. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 11.14 (br S, 1 H), 8.42 (dd, J = 7.2, 1.1 , 1 H), 8.26 (dd, J = 8.8, 1.1 , 1 H), 7.98 (d, J = 1.6, 1 H), 7.82 (d, J = 8.5, 1 H), 7.75 (dd, J = 8.8, 7.2, 1 H), 7.16 (dd, J = 8.5, 1.6, 1 H). E. Éster metílico del ácido (S)-2-r2-(Benzo[1 ,2.5]tiadiazol-4-sulfonilam¡no)-4-bromo-benzoilam¡no]-3-(3,4-d¡cloro-fen¡l)-propión¡co. El compuesto principal (61 mg, 95%) se preparó del ácido 2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromobenzoico e hidrocloruro de éster metílico del ácido (S)-3,4-diclorofenilalanina como en el Ejemplo 1 , Parte C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.43 (brs, 1 H), 8.38 (dd, J = 7.D, 1.0, 1 H), 8.23 (dd, J = 8.8, 1.0, 1 H), 7.90 (t, J = 1.0, 1 H), 7.73 {dd, J = 8.8, 7.0, 1 H), 7.35 (d, J = 8.2, 1 H), 7.14 (d, J = 2.0, 1 H), 7.11 (d, J = 1.0, 2H), 6.89 (dd, J = 8.2, 2.1 , 1 H), -6.48 (br d, J = 7.1 , 1 H), 5.00-4.92 (m, 1 H), 3.82 (s, 3H), 3.22 (dd, J = 14.0, 5.8, 1 H), 3.16 (dd, J = 14.0, 5.1 , 1 H). F. Ácido (S)-2-í2-(Benzo[1 ,2,51tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo-benzoilamino]-3-(3,4-dicloro-fenil)-propiónico. El compuesto principal (43 g, 72%) se preparó como en el Ejemplo 94, Parte B. HPLC: Rt = 10.14 min. MS (ESI-): masa calculada para: C22H15BrCI2N4O5S2, 630.32; m/z encontrado, -627/629 [M-H]" 1H RMN (500 MHz, MeOD): 8.32 (dd, J = 7.0, 0.8, 1 H), 8.24 (dd, J = 8.8, 0.9, 1 H), 7.81 (d, J = 1.8, 1 H), 7.76 (dd, J = 8.8, 7.1 , 1 H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.4, 1 H), 7.1 9-7.13 (m, 2H), 476-4.70 (m, 1 H), 3.29-3.24 (m, 1 H), 3.02 (dd, J = 14.0, 9.4, 1 H).
EJEMPLO 132 Ácido (S)-3-(3,4-dicloro-fenil)-2-[4-vodo-2-(quinoxaline-5-sulfonilamino)- benzoilaminol-propiónico Se acopló ácido 4-yodo-2-(quinoxaline-5-sulfonilamino)-benzoico con hidrocloruro de éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-(3,4-dicloro-fenil)-propiónico como en el Ejemplo 1 , Parte C. El éster metílico resultante se hidrolizó como en el Ejemplo 2, Parte E, para obtener el compuesto principal. HPLC: Rt= 10.05 min. MS (ESI-): masa calculada para, C24H17CI2IN405S, 671.29; m/z encontrado, 669/671 [M-H]". 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 10.86 (s, 1 H), 9.01 (d, J = 1.6, 1 H), 8.92 (d, J = 1.6, 1 H), 8:55 (dd, J = 7.3, 1.0, 1 H), 8.32 (dd, J = 8.5, 1.0, 1 H), 8.08 (d, J = 1.3, 1 H), 7.91-7.88 (m, 1 H), 7.34 (d, J = 8.2, 1 H), 7.30-7.24 (m, 2H), 6.98 (dd, J = 8.2, 1.9, 1 H), 6.88 (d, J = 8.2, 1 H), 6.38 (d, J = 7.3, 1 H), 4.90 (q, J = 5.9, 1 H), 3.28-3.12 (m, 2H).
EJEMPLO 133 Ácido (S)-2-í2-(Benzof1,2,5ltiad¡azol-4-sulfon¡lamino)-4-vodo-benzoilamino]-3- (2,4-dicloro-fenil)-propi?nico Se trató ácido (S)-2-ter-butoxicarbonilamino-3-(2,4-dicloro-fenil-propiónico como en el Ejemplo 2, Parte A para producir hidrocloruro de éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-(2,4-dicloro-fenil)-propiónico como un sólido blanco. Este éster se acopló a ácido 2-(benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoíco como en el Ejemplo 1 , Parte C. El éster metílico resultante se hidrolizó como en el Ejemplo 1 , parte E, para dar el compuesto principal. HPLC: Rt = 10.19 min. MS (ESI-): masa calculada para, C22H15CI2IN405S2, 677.32; m/z encontrado, 675/677 [M-H]". 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 11.16 (s, 1 H), 8.34 (d, J = 7.1 , 1 H), 8.21 (d, J = 8.8, 1 H), 8.07-8.05 (m, 1 H), 7.71 (dd, J = 8.8, 7.1 , 1 H), 7.40-7.39 (m, 1 H), 7.32-7.26 (m, 1 H), 7.24-7.-22 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.3, 1 H), 6.53 (d, J = 7.5, 1 H), 5.02-4.95 (m, 1 H), 3.53-3.44 (m, 1 H), 3.34-3.24 (m, 1 H).
EJEMPLO 134 Ácido (S)-2-[2-(Benzof1.2,5]tiad¡azol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoilaminol-3- (2.4-dicloro-5-fluoro-fenil)-propiónico El compuesto principal se preparó como en el Ejemplo 4, substituyendo bromuro de 2,4-dicloro-5-fluorobencilo en la Parte B. HPLC: Rt = 10.21 min. MS (ESI-): masa calculada para, C22H?4CI2FIN4O5S2, 695.31 ; m/z encontrado, 693/695 [M-H]". 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): 11.75 (s, 1 H), 9.07 (d, J = 7.9, 1 H), 8.42-8.40 (m, 2H), 7.88 (t, J = 7.9, 1 H), 7.83- 7.81 (m, 2H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.38-7.36 (m, 1 H), 4.68-4.65 (m, 1 H), 3.40-3.20 (m, 1 H), 3.14-3.08 (m, 1 H).
EJEMPLO 135 Ácido (S)-2-f2-(Benzof1,2.5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-vodo-benzoilamino1-3- (3-yodo-fenil)-propi?nico El compuesto principal se preparó como en el Ejemplo 4, substituyendo bromuro de 3-yodobencilo en la Parte B. HPLC: RT = 1-0.03 min. MS (ESI-): masa calculada para, C22H16l2N4O5S2, 734.33; m/z encontrado, 733 [M-H]". 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 11.76 (s, 1 H), 9.01 (d, J = 7.9, 1 H), 8.42-8.40 (m, 2H), 7.88 (t, J = 7.9, 1 H), 7.82 (d, J = 1.5, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 7.9, 1 H), 7.43 (d, J = 8.2, 1 H), 7.36 (d, J = 8.3, 1 H), 7.29 (d, J = 7.6, 1 H), 7.08 (t, J = 7.7, 1 H), 4.-59-4.54 (m, 1 H), 3.18-3.13 (m, 1 H), 2.99- 2.93 (m, 1 H).
EJEMPLO 136 Éster metílico del ácido (S)-2-[2-(Benzo[1,2,51tiad¡azol-4-sulfonilam¡no)-4-yodo- benzoilamino1-3-(4-cloro-3-vodo-fenil)-propiónico Se acopló ácido 2-(benzo[1 ,2,5]tiadíazol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoico a hidrocloruro de éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-(4-cloro-3-yodo-fenil)-propiónico como en el Ejemplo 1 , Parte C, para obtener el compuesto principal. HPLC: RT = 10.87 min. MS (ESI+): masa calculada para, C23H17CII2N4O5S2, 782.80; m/z encontrado, 783/785 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.31 (s, 1 H), 8.37 (dd, J = 7.0, 0.9, 1 H), 8.23 (dd, J = 8.8, 0.9, 1 H), 8.09 (d, J = 1.5, 1 H), 7.73 (dd, J = 8.8, 7.1 , 1 H), 7.55 (d, J = 2.0, 1 H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.00-6.94 (m,2H), 6.46 (d, J = 7.1 , 1 H), 4.97-4.91 (m, 1 H), 3.62 (s, 3H), 3.21- 3.10 (m, 2H).
EJEMPLO 137 Éster metílico del ácido (S)-3-(4-cloro-3-yodo-fenil)-2-[4-yodo-2-(quinoxaline-5- sulfonilamino)-benzoilaminol-propiónico Se acopló ácido 4-yodo-2-(quinoxaline-5-sulfonilamino)-benzoico a hidrocloruro de éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-(4-cloro-3-yodo-fenil)-propiónico como en el Ejemplo 1 , Parte C, para obtener el compuesto principal. HPLC: R7 = 10.61 min. MS (ESI+): masa calculada para, C25H19CII2N4O5S, 776.77; m/z encontrado, 777/779 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.09 (s, 1 H), 9.01-8.98 (m, 1 H), 8.95-8.92 (m, 1 H), 8.58 (d, J = 7.3, 1 H), 8.34 (d, J = 8.5, 1 H), 8.11 (d, J = 1.5, 1 H), 7.94-7.88 (m, 1 H), 7.57 (d, J = 1.9, 1 H), 7.36-7.26 (m, 2H), 7.00-6.94 (m, 2H), 6.42 (d, J = 6.3, 1 H), 4.95-4.88 (m, 1 H), 3.81 (s, 3H), 3.20- 3.07 (m, 2H).
EJEMPLO 138 Ácido (S)-3-(4-cloro-3-vodo-fenil)-2-[4-yodo-2-(quinoxaline-5-sulfonilamino)- benzoilaminol-propiónico Se hidrolizó éster metílico del ácido (S)-3-(4-cloro-3-yodo-fenil)- 2-[4-yodo-2-(quinoxaline-5-sulfonilamino)-benzoilam¡no]-propiónico como en el Ejemplo 2, Parte E para obtener el compuesto principal. HPLC: RT = 10.01 min. MS (ESI-): masa calculada para, C2 H?7CII2N4O5S2, 762.74; m/z encontrado, 761/763 [M-H]". 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 10.92 (s, 1 H), 8.99 (d, J = 1.7, 1 H), 8.92 (d, J = 1.6, 1 H), 8.56-8:52 (m, 1 H), 8.33-8.29 (m, 1 H), 8.10 (d, J = 1.3, 1 H), 7.88 (m, 1 H), 7.62 (d, J = 1.8, 1 H), 7.35-7,25 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 1 H), 6.89 (d, J = 8.2, 1 H), 6.31 (d, J = 7.3, 1 H), 4.92-4.86 (m, 1 H), 3.24- 3.08 (m, 2H).
EJEMPLO 139 (S)-2-(BenzoH,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-N-[2-(3.4-dicloro-fenil)-1- fenilcarbamoil-etill-benzamida El compuesto principal (25 mg, 45%) se preparó del ácido (S)-2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-benzoilamino-3-(3,4-dicloro-fenil)-propíónico y anilina como en el Ejemplo 1 , Parte C. HPLC: RT = 10.81 min. MS (ESI-): masa calculada para, C28H2oCI3N5O4S2, 660.98; m/z found, 658/660 [M-H]". 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.54 (s, 1 H), 8.39 (dd, J = 7.1 , 1.0, 1 H), 8.19 (dd, J = 8.8, 0.8, 1 H), 775-7.67 (m, 2H), 7.67-7.62 (m, 1 H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 4H), 7.26-7.23 (m, 1 H), 7.11-7.09 (m, 1 H), 6.96-6.90 (m, 2H), 4.84-477 (m, 1 H), 3:23-3.10 (m, 2H).
EJEMPLO 140 (S)-2-(Benzof1,2,51tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-N-p-(3,4-d¡cloro-bencil)-2- oxo-2-piperidin-1-il-et¡n-benzam¡da El compuesto principal (37 mg, 66%) se preparó del ácido (S)-2- (Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-benzoilamino-3-(3,4-dicloro-feníl)-propiónico y piperidina como en el Ejemplo 1 , Parte C. HPLC: RT = 11.00 min. MS (ESI-): masa calculada para, C27H24CI3N5O4S2, 653.00; m/z encontrado, 650/652 [M-H] 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 11.70 (m, 1 H), 8.38-(d, J = 7.0, 1 H), 8.21 (d, J = 8.8, 1 H), 7.72 (dd, J = 8.8, 7.1 , 1 H), 7.69 (d, J = 1.9, 1 H), 7.35 (d, J = 8.2, 1 H), 7.28-7.25 (m, 1 H), 7.22 (d, J = 1.9, 1 H), 7.13 (d, J = 7.4, 1 H), 6.99 (dd, J = 8.2, 1.9, 1 H), 6.92 (dd, J = 8.4, 1.9, 1 H), 5.26-5.21 (m, 1 H), 3.62-3.49 (m, 2H), 3.43-3.35 (m, 1 H), 3.26-3.19(m, 1 H), 3.08-2.95 (m, 2H), 170-1.46 (m, 5H), 1.33-1 ,23 (m, 1 H).
EJEMPLO 141 Acido (S)-2-[2-(BenzoH ^.Sltiadiazol^-sulfonilamino .S- dicloro-benzoilamino]-3-(3,4- dicloro-fenil)-propiónico El compuestod el título fue preparado como en el ejemplo 1 , sustituyendo clorhidrato del éster metílico del ácido 2-amino-3-(3,4-dícloro-fenil)-propiónico (preparado como en el ejemplo Ejemplo 2, parte A) y ácido 2-(benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4,5-dicloro-benzoico en parte C. HPLC: Rt = 10.48 min. MS (ESI-): masa calculada para C22H14CI4N4O5S2, -620.31 ; m/z encontrada, 617/619/621 [M-H]-. 1H NMR (400 MHz, acetona-d6): 11.-64 (s, 1 H), 853 (s, 2H), 8.46 (d, J = 7.0, 1 H), 8.29 (d, J = 8.7, 1 H), 7.89 (dd, J = 8.8, 7.1 , 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 1.8, 1 H), 7.49 (d, J = 8.2, 1 H), 7.34 (dd, J = 8.2, 1.8, 1 H), 5.00-4.94 (m, 1 H), 3.40-3.36 (m, 1 H), 3.25-3.17 (m, 1 H).
EJEMPLO 142 Ester metílico del ácido (S)-2-r2-(Benzof1.2.51tiadiazol-4- sulfonilamino)-4-bromo-benzoilamino3-3-(3-bromo-4-cloro-fenil)- propiónico El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 4, sustituyendo bromuro de 3-bromo-4-clorobencilo en la parte B, sustituyendo ácido 2-(benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo-benzoico en parte E, y eliminando el paso de hidrólisis de LiOH en la parte E. HPLC: RT = 10.67 min. MS (ESI-): masa calculada para C23H17Br2CIN4O5S2, 688.80; m/z encontrado, 687/689+[M-H] 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 11.42 (s, 1 H), 8.36 (dd, J = 7.0, 0.9, 1 H), 8.25 (dd, J = 8.8.-0.9, 1 H), 7.-88 (d, J = 1.7, 1 H), 7.73 (dd, J = 8.8, 7.1 , 1 H), 7.35-7.32 (m, 1 H), 7.18-7.05 (m,-2H), 6.96 (dd, J = 8.2, 2.0, 1H), 6.57 (d, J = 7.0, 1 H), 4.97-4.92 (m, 1 H), 3.82 (s, 3H), 3,25-3.09 (m, 2H).
EJEMPLO 143 Ester metílico del ácido (S)-2-[2-(Benzo[1 ,2,51tiadiazol-4- sulfonilamino)-4-bromo-benzoilaminol-3-(3- bromo-4-fluoro-fenil)- propiónico A. Ácido 2-acetilamino-3-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-acrílico. Una mezcla de 3-bromo-4- fluorobenzaldehído (50.0 g, 0.25 moles), N-acetilglicina (26.2 g, 0.22 moles), NaOAc (13.8 g, 0.56 moles), y Ac2O (52 ml) se calentó a 130°C por 10 h en un matraz equipado con un condensador de reflujo. El precipitado resultante se recolectó por filtración, se lavó con agua, y se suspendió en AcOH (250 ml). Esta mezcla se calentó a 100°C por 1 h en un matraz equipado con un a condensador de reflujo y luego se enfrió a 0°C. Los sólidos se recolectaron por filtración, lavando con agua, para dar el producto como un sólido amarillo (53.5 g, 76%). MS (ESI-): masa calculada para CnH9BrFNO3, 301.0; m/z encontrado, 299.9 [M- H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.80 (br s, 1 H), 9.52 (br s, 1 H), 7.93 (dd, J =-6.9, 1.9, 1 H), 7.66 (ddd, J = 8.4, 4.8, 1.9, 1 H), 7.42 (t, J = 8.7, 1 H), 7.19 (S, 1 H), 1.98 (S, 3H). B. Ácido (S)-2-acetilamino-3-l3-bromo-4-fluoro-fenil)-propiónico. Una mezcla de bis(1 ,5-ciclooctadien)rodio(l) trifluorometansulfonato (0.11 g, 0.18 mmoles) y (R)-N-difenilfosfino-N-metil-1-{S)-2-difenilfosfino)ferrocenil]etilamina [(R)-metil BoPhoz; 70 mg, 0.15 mmoles] en MeOH (15O ml) bajo N2 fue agitada por 30 min. Ácido 2-acetilamino-3-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-acrílico (4.5 g, 15 mmoles) se añadió, y la mezcla se agitó bajo H2 (2.81 kg/cm2) en un aparato Parr por 18 h. La mezcla se concentró para dar el compuesto del título como un aceite anaranjado (4.5 g, 100%). MS (ESI-): masa calculada para CnHnBrFNO3, 303.0; m/z encontrado, 301.-8 [M-H]-. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7:50 (dd, J = 6.7, 2.1 , 1 H), 7.24 (ddd, J = 8.4, 4.7, 2.2, 1 H), 7.13 (t, J = 8.6, 1 H), 4.-65 (dd, J = 9.0, 5.2, 1 H), 3.19 (dd, J = 14.0, 5.2, 1 H), 2.93 (dd, J = 14.0, 9.0, 1 H), 1.93 (s, 3H). O Clorhidrato de 3-bromo-4-fluoro-fenilalanina. Una suspensión de ácido (S)-2-acetilamino-3-{3-bromo-4-fluoro-fenil)-propiónico (2.5 g, 8.2 mmoles) en HCl (6.0 M en agua, 5.0 ml) se calentó a 100°C por 2 h y luego calentó a 0°C. el sólido resultante se recolectó por filtración para dar la fenilalanina de título como un sólido café claro (2.1 g, 86%).
MS (ESI+): masa calculada para C9H9BrFNO2, 261.0; m/z encontrado, 261.8 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, D2O): 7.50 (dd, J = 6.6, 2.1 , 1 H), 7.21 (ddd, J = 8.4, 4.7, 2.2, 1 H), 7.14 (t, J = 8.7, 1 H), 3.90 (dd, J = 7.7, 5.5, 1 H), 3.16 (dd, J = 14.7, 5.4, 1 H), 3.04 (dd, J = 14.7, 7.7, 1 H). D. clorhidrato de éster metílico de 3-Bromo-4-fluoro-L-fenilalanina. Clorhidrato de 3-bromo-4-fluoro-L- fenilalanina se convirtió al éster metílico como se describe en el ejemplo 2, parte A. E. Éster metílico del ácido (S)-2-2-(Benzo[1.2,51tiadiazol-4-sulfon¡lam¡no)-4-bromo-benzo¡lamino]-3-(3-brorno-4-fluoro-fenil)-propiónico. El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 1 , sustituyendo clorhidrato del éster metílico de 3-bromo-4-fluoro-L-fenilalanína y ácido 2-(benzo[1 ,2,5]-tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo-benzoico en la parte C. HPLC: Rt= 10.39 min. MS (ESI-): masa calculada para C23H17Br2FN4O5S2, 672.34; m/z encontrado, 671 [M-H]-. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 11.42 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 7.1 , 1 H), 8.22 (d, J = 8.8, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 775-771 (m, 1 H), 7.27-7.25 (m, 1 H), 7.11 (q, J = 8.4, 2H), 7.09-6.94 (m, 2H), 6.56 (d, J = 7.0, 1 H), 4.94 (q, J = 5.8, 1 H), 3.82 (s, 3H), 3.25-3.11 (m, 2H).
EJEMPLO 144 Ácido (Z)-2-r2-(Benzof1.S.SItiadiazol^-sulfonilamino^.S- dicloro-benzoilamino]-3-(3,4-dicloro-fenil)-acrílico A una solución de éster metílico del ácido 2-[2-(benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-benzoilamino]-3-(3,4-dicloro-fenil)-3-hidroxi-propiónico (42 mg, 0.068 mmoles) en DCM (1.5 ml) se añadió Et3N (38µl, 0.273 mmoles) y la mezcla se enfrió a 0°C. MsCI (8 µl, 0.102 mmoles) se añadió y la mezcla se entibió a temperatura ambiente y se agitó por 1.5 h. la mezcla se calentó a 50°C, se trató con DMAP catalítico y se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron para proveer éster metílico del ácido 2-[2-(benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonílamino)-4,5-dicloro-benzoilamino]-3-(3,4-dicloro-fenil)-acrílico. El producto crudo se hidrolizó como en el ejemplo 2, Parte E, para proveer el compuesto del título (25% para dos pasos). HPLC: RT = 9.97 min. MS (ESI-): masa calculada para C22H?5CI3N405S2, 618.30; m/z encontrado, 581/583 [M-H]". 1H RMN (400 MHz, acetona-d6): 11.82 (s, 1 H), 9.37 (d, J = 5.1 , 1 H), 8.48 (d, J = 7.1 , 1 H), 8.34 (dd, J = 8.8, 0.9, 1 H), 7.96-7.86 (m, 2H), 7.82-7.75 (m, 2H), 7.64-7.55(m, 3H), 7.11 (dd, J = 8.5, 2.0, 1 H).
EJEMPLO 145 Acido (S)-2-(2-(Benzof 1.2.51tiadiazol-4-sulfonilamino)-4- cloro-benzoilamino1-3-(3-bromo-4-cloro-fenil)-propiónico Se preparó ácido (S)-2-{2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-benzoilamino]-3-(3-bromo-4-cloro-fenil)-propiónico a partir de clorhidrato del éster metílico de 3-bromo-4-cloro-L-fenilalanina y ácido 2-(benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-benzoico como en el ejemplo 1 , Parte C. La hidrólisis del éster metílico como en el ejemplo 2, Parte E, proporcionó el compuesto del título. HPLC: RT = 10.07 min. MS (ESI-): masa calculada para C22H?5BrCI2N4O5S2, 630.32; m/z encontrado, 629/631 [M-H]". 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.35 (S, 1 H), 8.36 (d, J = 7.0, 1 H), 8.20 (d, J = 8.8, 1 H), 776-7.-69 (m, 2H), 7.41 (d, J = 1.7, 1 H), 7.36 (d, J = 8.2, 1 H), 7.17 (d, J = 8.5, 1 H), 7.05 (dd, J = 8.2, 1.8, 1 H), 6.91 (dd, J = 8.4, 1.8, 1 H), 6.53 (d, J = 7.1 , 1 H), 5.04-4.95 (m, 1 H), 3.36-3.15 (m, 2H).
EJEMPLO 146 Acido (S)-3-(3-Bromo-4-cloro-fenil)-2-r4-cloro-2-(quinoxalin- 5-sulfonilamino)-benzoilamino1-propiónico Se preparó ácido (S)-3-(3-Bromo-4-cloro-fenil)-2-[4-cloro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzoilamino]-propiónico a partir de clorhidrato de éster metílico de 3-bromo-4-cloro-L-fenilalanina y ácido 4-cloro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzoico como en el ejemplo 1 , Parte O La hidrólisis del éster metílico como en el ejemplo 2, Parte E, porporcionó el compuesto del título. HPLC: Rt = 9.80 min. MS (ESI-): masa calculada para C24H17BrCI2N4O5S, 624.29; m/z encontrado, 621/623/625 [M-H]". 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.04 (s, 1 H), 8.98 (d, J = 1.6, 1 H), 8.90 (d, J = 1.6, 1 H), 8.54 (dd, J = 7.3, 1.0, 1 H), 8.28 (dd, J = 8.4, 0.9, 1 H), 7.91-7.86 (m, 1 H), 7.71 (d, J = 1.9, 1 H), 7.43 (d, J = 1.8, 1 H), 7.33 (d, J = 8.2, 1 H), 7.13 (d, J = 8.4, 1 H), 7.05 {dd, J = 8.2, 1.9, 1 H), 6.86 (dd, J = 8.4, 1.9, 1 H), 6.53 (d, J = 7.5, 1 H), 4.91 (q, J = 6.2, 1 H), 3.34-3.09 (m, 2H).
EJEMPLO 147 Acido (S)-2-r2-(Benzo[1 ,2,51tiadiazol-4-sulfonilamino)-4,5- dicloro-benzoilaminol-3-(3-bromo-4-cloro-fenil)-propiónico Se preparó ácido (S)-2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4,5-dicloro-benzoilamino]-3-(3-bromo-4-cloro-fenil)-propiónico a partir de clorhidrato de éster metílico de 3-bromo-4-cloro-L-fenilalanina y ácido 4-cloro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzoico como en el ejemplo 1 , Parte C. La hidrólisis del éster metílico como en el ejemplo 2, Parte E, proporcionó el compuesto del título. HPLC: Rt = 10.43 min. MS (ESI-): masa calculada para C22H14BrCI3N4O5S2, 664.76; m/z encontrado, 661/663/665-[M-H]\ 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.12 (s, 1 H), 8.34 (d, J = 7.0, 1 H), 8.19 (d, J = 8.8, 1 H), 777 (s, 1 H), 7.71 (dd, J = 8.6, 7.2, 1 H), 7.43 (d, J = 1.7, 1 H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 8.2, 1.6, 1 H), 6.78 (d, J = 7.3, 1 H), 4.97 (q, J = 6.3, 1 H), 3.32-3.14 (m, 2H).
EJEMPLO 148 Acido (S)-3-(3-Bromo-4-cloro-fenil)-2-r4.5-dicloro-2- (quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzoilamino]-propiónico Se preparó acido (S)-3-(3-Bromo-4-cloro-fenil)-2-[4,5-dicloro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzoilamino]-propiónico a partir de clorhidrato de éster metílico de 3-bromo-4-cloro-L-fenilalanina y ácido 4,5-dicloro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzoico (preparado a partir de cloruro de quinoxalin-5-sulfonilo como en el ejemplo 14, Parte A) como en el ejemplo 1 , Parte C. La hidrólisis del éster metílico como en el ejemplo 2, Parte E, proporcionó el compuesto del título. HPLC: Rt= 10.21 min. MS (ESI-): masa calculada para C2 H16BrCI3N4O5S, 658.74; m/z encontrado, 655/657/659 [M-H]". H RMN (400 MHz, CDCI3): 10.83 (s, 1 H), 8.98 (d, J = 1.8, 1 H), 8.92 (d, J = 1.7, 1 H), 8:52 (dd, J = 7.3, 1.2, 1 H), 8.30 (dd, J = 8.5, 1.3, 1 H), 7.88 (d, J = 7.5, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.43-7.42 (m, 1 H), 7.37-7.34 (m, 1 H), 7.07-7.02 (m, 1 H), 6.47 (d, J = 7.6, 1 H), 4.91-4.85 (m, 1 H), 3.24-3.09 (m, 2H).
EJEMPLO 149 Ester metílico del ácido (S)-2-[2-(BenzoM ,2.51tiadiazol-4- sulfonilamino)-4-cloro-benzoilamino1-3-(3-bromo-4-fluoro-fenil)- propiónico El compuesto del título se preparó a partir clorhidrato de éster metílico de 3-bromo-4-fluoro-L-fenilalanina y ácido 2-(benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-benzoico como en el ejemplo 1 , Parte C. HPLC: Rt= 10.36 min. MS (ESI-): masa calculada para C23H17BrCIFN4O5S2, 627.89; m/z encontrado, 625/627 [M-H]-. 1H RMN (400 MHz1 CDCI3): 11.46 (s, 1 H), 8.37 (dd, J = 7.0, 0.8, 1 H), 8.22 (dd, J = 8.8, 0.9, 1 H), 775-7.68 (m, 2H), 7.32-7.14 (m, 2H), 7.09-6.88 (m, 3H), 6.53 (d, J = 6.8, 1 H), 4.98-4.90 (m, 1 H), 3.82 (s, 3H), 3.24-3.10 (m, 2H).
EJEMPLO 150 Ester metílico de ácido (S)-2-r2-(BenzoM,2,51tiadiazol-4- sulfonilamino)-4,5-dicloro-benzoilamino1-3-(3-bromo-4-fluoro-fenil)- propiónico El compuesto del título se preparó a partir de clorhidrato de éster metílico de 3-bromo-4-fluoro-L-fenilalanina y ácido 2-(benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4,5-dicloro-benzoico como en el ejemplo 1 , Parte C. HPLC: Rt = 10.74 min. MS (ESI-): masa calculada para C23H16BrCI2FN4O5S2, 662.34; m/z encontrado, 659/661 [M-H]-. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 11.16 (s, 1 H), 8.36 (dd, J = 7.1 , 0.8, 1 H), 8.24 (dd, J = 8.8, 0.8, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.74 (dd, J = 8.8, 7.1 , 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.30-7.27 (m, 1 H), 7.06 (t, J = 8.3, 1 H), 7.03-6.98 (m, 1 H), 6:53 (d, J = 7.1 , 1 H), 4.93 (q, J = 5.8, 1 H), 3.22 (s, 3H), 3,24-3.11 (m, 2-H).
EJEMPLO 151 Ester metílico de ácido (S)-3-(3-Bromo-4-fluoro-fenil)-2-r4-bromo-2- (quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzoilamino1-propiónico El compuesto del título se preparó a partir clorhidrato de éster metílico de 3-bromo-4-fluoro-L-fenilalanina y ácido 4-bromo-2-(quinoxalin-5--sulfonilamino)-benzoico (ejemplo 8, Partes A-E, sustituyendo el éster metílico de ácido 2-amino-4-bromo-benzoico en Parte D) como en el ejemplo 1 , Parte C. HPLC: Rt= 10.11 min. MS-(ESI-): masa calculada para C25H19Br2FN4O5S, 666.31 ; m/z encontrado, 665/667 [M-H]-. 1H NMR (400 MHz, CDCI3):11.19 (s, 1 H), 8.98 (d, J = 1.5, 1 H), 8.92 (d, J = 1.4, 1 H), 8.58 (d, J = 7.3, 1 H), 8.33 (d, J = 8.5, 1 H), 7.94-7.86 (m, -2H), 7.25 (d, J = 1.9, 1 H), 7.12-6.92 (m, 4H),6.45 (d, J = 7.1 , 1 H), 4.92 (q, J = 5.7, 1 H), 3.81 (s, 3H), 3.22-3.09 (m, 2H).
EJEMPLO 152 Ester metílico de ácido (S)-3-(3-Bromo-4-fluoro-fenil)-2-f4-cloro-2- (quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzoilamino1-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de clorhidrato de éster metílico de 3-bromo-4-fluoro-L-fenilalanina y ácido 4-cloro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzoico como en el ejemplo 1 , Parte C. HPLC: Rt = 10.09 min. MS (ESI-): masa calculada para C25H?9BrCIFN405S, 621.86; m/z encontrado, 619/621 [M-H]". 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.24 (s, 1 H), 8.98 (d, J = 1.6, 1 H), 8.92 (d, J = 1.6, 1 H), 8.58 (dd, J = 7.3, 1.1 , 1 H), 8.33 (dd, J = 8.5, 1.1 , 1 H), 7.92-7.86 (m, 1 H), 7.76 (d, J = 1.9, 1 H), 7.28-7.25 (m, 1 H), 7.19 (d, J = 8.4, 1 H), 7.06-6.94 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 8.4, 1.9, 1 H), 6.48 (d, J = 7.2, 1 H), 4.92 (q, J = 5.7, 1 H), 3.81 (s, 3H), 3.22-3.09 (m, 2H).
EJEMPLO 153 Ester metílico de ácido (S)-3-(3-Bromo-4-fluoro-fenil)-2-r4,5-dicloro-2- (quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzoilamino1-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de clorhidrato de éster metílico de 3-bromo-4-fluoro-L-fenilalanina y ácido 4,5-dicloro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzoico (preparado a partir de cloruro de quinoxalin-5-sulfonilo como en el ejemplo 14, Parte A) como en el ejemplo 1 , Parte C. HPLC: Rt = 10.50 min. MS (ESI-): masa calculada para C25H18BrCI2FN405S, 656.31 ; m/z encontrado, 653/655/657 [M-H]-. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): 10.99 (s, 1 H), 8.96 (d, J = 1.7, 1 H), 8.93 (d, J = 1.7, 1 H), 8.55 (dd, J = 7.3, 1.1 , 1 H), 8.33 (dd, J = 8.5, 1.1 , 1 H), 7.91 -7.85 (m, 2H), 7.31-7.22 (m, 2H), 7.07-6.94 (m, 2H), 6.52 (d, J = 7.3, 1 H), 4.89 (q, J = 5.8, 1 H), 3.81 (s, 3H), 3.21-3.08 (m, 2H).
EJEMPLO 154 Ester metílico de ácido (S)-2-f2-(Benzo[1 ,2,51tiadiazol-4-sulfonilamino)-4- yodo-benzoilamino)-3-(3,4- dicloro-feniQ-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de clorhidrato de éster metílico de ácido 2-amino-3-(3,4-dicloro-fenil)-propiónico (preparado como en el ejemplo 2, Parte A) y ácido 2-(benzo[1 , 2, 5]tiadiazol-4-sulfonilamino ^-yodo-benzoico como en el ejemplo 1 , Parte O HPLC: Rt = 10.50 min. MS (ESI-): masa calculada para C22H15CI3N4O5S2; 691.35; m/z encontrado, 689/691 [M-H]": 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.34 (s, 1 H), 8.36 (dd, J = 7.1 , 0.9, 1 H), 8.23 (dd, J = 8.8, 0.9, 1 H), 8.08 (d, J = 1.5, 1 H), 7.73 (dd, J = 8.8, 7.1 , 1 H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.14 (d, J = 2.0, 1 H), 6.95 (d, J = 8.3, 1 H), 6.90 (dd, J = 8.2, 2.0, 1 H), 6.53 (d, J = 7.0, 1 H), 4.94 (q, J = 5.6, 1 H), 3.82 (s, 3H), 3.25-3.10 (m, 2H).
EJEMPLO 155 Acido (S)-3-(3-bromo-4-cloro-fenil)-2-r4-bromo-2-(quinoxalin-5- sulfonilamino)-benzoilamino1-propiónico Se preparó el compuesto de título a partir de clorhidrato de éster metílico de 3-bromo-4-cloro-L-fenilalanina y ácido 4-bromo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzoico (ejemplo 8, partes A-E, sustituyendo éster metílico de ácido 2-amino-4-bromo-benzoico en la parte D) como en el ejemplo 1 , parte C, seguido por hidrólisis del éster metílico resultante como en el ejemplo 2, parte E. HPLC: Rt = 9.86 min. MS (ESI-): masa calculada para C22Hi5CI3N4O5S2, 668.74; m/z encontrado, 665/667/669 [M+H]", 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.01 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 8.92 (s, 1 H), 8.55 (d, J = 7.2, 1 H), 8.30 (d, J = 8.4, 1 H), 7.94-7.85 (m, 2H), 7.42 (s, 1 H), 7.34 (d, J = 8.1 , 1 H), 7.10-6.99 (m, 3H), 6.43 (d, J = 7.0, 1 H), 4.95-4.87 (m, 1 H), 3.29-3.10 (m, 2H).
EJEMPLO 156 Acido (S)-2-f2-(benzo[1,2,51tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro- benzoilaminol-3-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-propiónico Se preparó el compuesto de título a partir de clorhidrato de éster metílico de 3-bromo-4-fluoro-L-fenilalanina y ácido 2-(benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-benzoico como en el ejemplo 1 , parte C, seguido por hidrólisis del éster metílico resultante como en el ejemplo 2, parte D. HPLC: Rt = 9.72 min. MS (ESI-): masa calculada para C22H?5BrCIFN4O5S2, 623.87; m/z encontrado, 611/613 [M-H]", 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.36 (s, 1 H), 8.34 (d, J = 6.9, 1 H), 8.16 (d, J = 87, 1 H), 7.74-7.67 (m, 1 H), 7.66-7.63 (m, 1 H), 7.38-7.32 (m, 1 H), 7.20-7.15 (m, 1 H), 7.12-7.05 (m, 1 H), 7.05-6.98 (m, 1 H), 6.91-6.84 (m, 1 H), 6.68 (d, J = 6.7, 1 H), 6.09 (s, 2H), 5.04-4.94 (m, 1H), 3.35-3.15 (m, 2H).
EJEMPLO 157 Acido (S)-2-[2-(benzof1 ,2,51tiadiazol-4-sulfonilamino)-4,5-dicloro- benzoilamínol-3-(3-bromo-4-fluoro-fenil9-propiónico Se preparó el compuesto de título a partir de clorhidrato de este metílico de 3-bromo-4-fluoro-L-fenilalanina y ácido 2-(benzo[1 ,2,5]triadiazol-4-sulfonilamino)-4,5-dicloro-benzoico como en el ejemplo 1 , parte C, seguido por hidrólisis del éster metílico resultante como en el ejemplo 2, parte E. HPLC: Rt = 10.10 min. MS (ESI-): masa calculada para C22H14BrCI2FN4O5S2, 648.31 ; m/z encontrado, 645/647/649 [M+H]", 1H RMN (400 MHz, acetona-de): 11.58 (s, 1 H), 8.47-8.42 (m, 1 H), 8.34-8.20 (m, 2H), 7.92-7.85 (m, 1 H), 7.85-7.80 (m, 1 H), 775-770 (m, 1 H), 7.67-7.60 (m, 1 H), 7.42-7.35 (m, 1 H), 7.25-7.18 (m, 1 H), 4.96-4.87 (m, 1 H), 3.40-3.32 (m, 1 H), 3.20-3.10 (m, 1 H).
EJEMPLO 158 Acido (S)-3-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-2-r4-bromo-2-(quinoxalin-5- sulfonilamino)-benzoilaminol-propiónico Se preparó el compuesto de título a partir de clorhidrato de éster metílico de 3-bromo-4-fluoro-L-fenilalanina y ácido 4-bromo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzoico (ejemplo 8, partes A-E, sustituyendo éster metílico de ácido 2-amino-4-bromo-benzoico en la parte D) como en el ejemplo 1 , parte C, seguido por hidrólisis del éster metílico resultante como en el ejemplo 2, parte E. HPLC: Rt = 9.52 min. MS (ESI-): masa calculada para C24H17Br2FN4O5S, 652.29; m/z encontrado, 649/651/653 [M+H]", 1H RMN (400 MHz, acetona-de): 11.64 (s, 1 H), 8.99-8.93 (m, 2H), 8.62-8.57 (m, 1 H), 8.37- 8.31 (m, 1 H), 8.07-7.98 (m, 2H), 7.94-7.90 (m, 1 H), 7.65-7.59 (m, 1 H), 7.51- 7.45 (m, 1 H), 7.41-7.34 (m, 1 H), 7.23-7.16 (m, 1 H), 7.14-7.08 (m, 1 H), 5.00-4.90 (m, 1 H), 3.37-3.29 (m, 1 H), 3.18-3.09 (m, 1 H).
EJEMPLO 159 Acido (S)-3-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-2-r4-bromo-2-(quinoxalin-5- sulfonilamino)-benzoilaminol-propiónico Se preparó el compuesto de título a partir de clorhidrato de éster metílico de 3-bromo-4-fluoro-L-fenilalanina y ácido 4-bromo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzoico como el ejemplo 1 , parte C, seguido por hidrólisis del éster metílico resultante como en el ejemplo 2, parte E. HPLC: Rt = 9.46 min. MS (ESI-): masa calculada para C2 H17BrCIFN4O5S, 607.84; m/z encontrado, 605/607/ [M+H]", 1H RMN (400 MHz, acetona-d6): 11.66 (s, 1 H), 8.99-8.93 (m, 2H), 8.63-8.57 (m, 1 H), 8.37-8.31 (m, 1 H), 8.02-7.97 (m, 2H), 778-7.75 (m, 1 H), 7.65-7.60 (m, 1 H), 7.58-7.53 (m, 1 H), 7.41-7.34 (m, 1 H), 7.24-7.17 (m, 1 H), 6.97 (dd, J = 8.3, 1.6, 1 H), 5.00-4.92 (m, 1 H), 3.37-3.28 (m, 1 H), 3.18-3.10 (m, 1 H).
EJEMPLO 160 Ácido (S)-3-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-2-[4.5-dicloro-2-(quinoxaline-5- sulfonilaminol-benzoilaminol-propiónico El compuesto principal se preparó del hidrocloruro de éster metílico de 3-bromo-4-fluoro-L-fenilalanina y del ácido 4,5-dicloro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzoico (preparado del cloruro de quinoxalin-5-sulfonilo como en el Ejemplo 14, Parte A) como en el Ejemplo 1 , Parte C seguido por hidrólisis del éster metílico resultante como en el Ejemplo 2, Parte E. HPLC: Rt = 9.91 min. MS (ESI-): masa calculada para, C24Hi6BrCI2FN4O5S, 642.58; m/z encontrado, 639/641/643 [M-H]". 1H RMN (400 MHz, acetona-d6): 11.49 (s, 1 H), 9.00-8.93 (m, 2H), 8.62-8.57 (m, 1 H), 8.37-8.32 (m, 1 H), 8.20-8.12 (m, 1 H), 8.05-7.97 (m, 1 H), 10 7.93-7.88 (m, 1 H), 773-7.67 (m, 1 H), 7.65-7.61 (m, 1 H), 7.41-7.33 (m, 1 H), 7.25-7.15 (m, 1 H), 5.00-4.90 (m, 1 H), 3.38-3.28 (m, 1 H), 3.18-3.10 (m, 1 H).
EJEMPLO 161 Acido (S)-2-[2-(Benzo[1,2,51tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo-benzoilaminol-3- (3-bromo-4-cloro-fenil)-propiónico El compuesto principal se preparó del hidrocloruro de éster metílico de 3-bromo-4-cloro-L-fenilalanina y del ácido 2-(benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo-benzoico como en el Ejemplo 1 , Parte C seguido por hidrólisis del éster metílico resultante como en el Ejemplo 2, Parte E. HPLC: Rt = 10.05 min. MS (ESI-): masa calculada para, C22H15Br2CIN4O5S2, 674.77; m/z encontrado, 673/675 [M-H]". 1H RMN (400 MHz, acetona- d6): 11.77 (s, 1 H), 8.46-8.42 (m, 1 H), 8.34-8.29 (m, 1 H), 8.19-8.13 (m, 1 H), 7.93-7.87 (m, 1 H), 7.87-7.82 (m, 1H), 773-7.69 (m, 1 H), 7.54-7.46 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 1 H), 7.17-7.12 (m, 1 H), 4.97-4.88 (m, 1 H), 3.40-3.32 (m, 1 H), 3.22-3.14 (m, 1 H).
EJEMPLO 162 Ácido (S)-2-[2-(Benzo[1,2,51tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo- benzoilaminol-3-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-propiónico El compuesto principal se preparó del hidrocloruro de éster metílico de 3-bromo-4-fluoro-L-fenilalanina y del ácido 2-(benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo-benzoico como en el Ejemplo 1 , Parte C seguido por hidrólisis del éster metílico resultante como en el Ejemplo 2, Parte E. HPLC: Rt = 9.75 min. MS (ESI-): masa calculada para, C22H15Br2FN O5S2, 658.32; m/z encontrado, 655/657/659 [M-H]". 1H RMN (400 MHz, acetona-d6): 11 76 (s, 1 H), 8.46-8.41 (m, 1 H), 8.32-8.27 (m, 1 H), 8.1-6-8.09 (m, 1 H), 7.93-7.82 (m, 2H), 7.66-7.60 (m, 1 H), 7.53-7.47 (m, 1 H), 7.41-7.34 (m, 1 H), 7.24-7.1 1 (m, 2H), 4.95-4.86 (m, 1 H), 3.39-3.31 (m, 1 H), 3.21-3.12 (m, 1 H).
EJEMPLO 163 Éster etílico del ácido (S)-2-[2-(Benzof1,2,51tiadiazol-4-sulfonilamino)-4.5- dicloro-benzoilamino1-3-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-propiónico El compuesto principal se preparó del hidrocloruro de éster metílico de 3-bromo-4-fluoro-L-fenilalanina y del ácido 2-(benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4,5-DICLORO-benzoico como en el Ejemplo 1 , Parte C. HPLC: Rt = 10.96 min. MS (ESI-): masa calculada para, C22H15CI3N4O5S2, 676.36; m/z encontrado, 673/675 [M-H]". 1H RMN (400 MHz, COCI3): 11 .20 (s, 1 H), 8.36 (dd, J = 7.0, 0.8, 1 H), 8.23 (dd, J = 8.8, 0.9, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.73 (dd, J = 8.8, 7.1 , 1 H), 7.34 (s, 1 H)1 7.29 (dd, J = 6.5, 1.9, 1 H), 7.07-6.99 (m, 2H),-6.59 (d, J = 7.0, 1 H), 4.89 (q, J = 5.8, 1 H), 4.27 (q, J = 7.1 , 2H), 3.17 (d, J = 5.8, 1 H), 1.33 (t, J = 7.2, 3H).
EJEMPLO 164 Ácido 2-f2-(Benzori,2,51tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoilaminol- 3-(3-bromo-4-cloro-fenil)-propiónico Ejemplo 165 Ácido 2-í2-(Benzo[1,2,51tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoilamino1- 3-(4-cloro-3-yodo-fenil)-propiónico EJEMPLO 166 Ácido 2-f2-(Benzoí1,2,51tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoilamino1- 3-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-propiónico EJEMPLO 167 Ácido 2-f2-(Benzo[1,2,51tiad¡azol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoilamino1- 3,3-bis-(4-cloro-fenil)-propiónico EJEMPLO 168 Ácido 2-[2-(BenzoH.2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoilamino1-3-(4- cloro-fenil)-3-metil-butírico EJEMPLO 169 2-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilam¡no)-N-r2-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-1-metil- etill-4-yodo-benzamida EJEMPLO 170 2-(Benzo[1,2.51tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-r2-(3-bromo-fenil)-2-hidroxi-1-metil- etil]-4-yodo-benzamida EJEMPL0 171 Ácido 2-f2-(Benzof 1.2.51t¡adiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-benzoilamino1-3.3-bis- (4-cloro-fenil)-propiónico; EJEMPLO 172 Ácido 2-í2-(Benzo[1,2,5ltiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-benzoilaminol-3-(4- cloro-fenil)-3-metil-butirico EJEMPLO 173 2-(Benzo[1.2.5ltiadiazol-4-sulfonilamino)-N-f2-(3-bromo-fenil)-2-hidroxi-1-metil- etill-4-cloro-benzamida EJEMPLO 174 Ester ter-butílico del ácido (S)-2-r2-(Benzo[1,2,5]tiad¡azol-4-sulfonilam¡no)-4,5- dicloro-benzoilamino1-3-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-propiónico A. Éster ter-butílico del ácido (S)-2-(benzhidriliden-amino)-3-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-propiónico. A un matraz secado en flama se agregó éster butílico del ácido (benxhidriliden-amino)-acético (250 mg, 0.846 mmol), bromuro de O-alil-N-(9-antracenilmetil)-cinconidinio (51 mg, 0.085 mmol), y DCM (5 ml). El matraz se enfrió a -55°C y Cs OH- H2O (1.4 g, 8.46 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min., se trató con bromuro de 3-bromo-4-fluorobencilo (1.1 g 4.23 mmol), y se agitó a -55°C durante toda la noche. La mezcla se diluyó con Et2= (5 ml) y agua (10 ml), se calentó hasta temperatura ambiente, y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna para proporcional el compuesto principal (300 mg, 74% er= 97:3). MS (ESI+): masa calculada para C26H25BrFNO2, 482.4; m/z encontrado, 483.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.59-7.54 (m, 2H), 7.41- 7.20 (m, 7H), 7.02-6.91 (m, 2H), 6.72 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.11-4.07 (m, 1 H), 3.19-3.08 (m, 2H), 1.45 (s, 9H). B. Éster ter-butílico del ácido (S)-2-amino-3-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-propiónico. Una solución de éster ter-butílico del ácido (S)-2-(benzhidriliden-amino)-3-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-propiónico (300 mg, 0.622 mmol) en THF (3 ml) se trató con 10% de ácido cítrico (3 ml). La mezcla se agitó durante toda la noche, se diluyó con agua, y se extrajo con Et2O (2x). La capa acuosa se basificó a un pH=10 con K2CO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO ) y se concentraron para dar el compuesto principal (247 mg, 64%). MS (ESI+): masa calculada para C?3H17BrFNO2, 318.18; m/z encontrado, 262.2 [M-t-Bu] +. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.42 (dd, J = 6.6, 2.1 Hz, 1 H), 7.16-7.1 1 (m, 1 H), 7.08-7.02 (m, 1 H), 3.56 (dd, J = 7.3, 5.9 Hz, 1 H), 2.-85- 2.78 (m, 1 H), 2.99-2.92 (m, 1 H), 1 .43 (m, 9H).
EJEMPLO 175 Ester 2-morfolin-4-il-etílico del ácido (S)-2-r2-(Benzo[1,2,51tiadiazol-4- sulfonilamino)-4,5-dicloro-benzoilam¡nol-3-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-propiónico EJEMPL0 176 Ester dimetildimetilcarbamoilmetílico del ácido (S)-2-f2-(Benzo[1,2.5ltiadiazol-4- sulfonilamino)-4,5-dicloro-benzoilamino1-3-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-propiónico INTERMEDIARIO 1 Preparación de 3-bromo-4-cloro-L-fenilalanina A. Cloruro de 3-bromo-4-clorobencilo. A una solución de alcohol 3-bromo-4-clorobencílico (9.6 g, 43 mmol) en CH2CI2 (100 ml) se agregó Ph3P (17.1 g, 1.15 mmol) CCI4 (6.3 ml, 65 mmol). Después de 18 h, la solución se lavó con salmuera (3 x 100 ml) y se pasó a través de una columna corta de gel de silice para obtener el producto como un aceite incoloro (9.14 g, 88%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.65 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7,27 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1 H), 4.51 (s, 3H). B. 3-Brortto-4-cloro-L-fenilalanina. A una solución de éster dietílico del ácido 2-acetilamino-malónico (15.1 g, 70 mmol) y cloruro de 3-bromo-4-clorobencilo (16.7 g, 70 mmol) en EtOH (110 ml) se agregó una solución de NaOEt (20% en EtOH, 28.7 ml, 73 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h en un matraz equipado con un condensador de reflujo, después se trató con dietil-éster del ácido 2-acetilamino-malónico (3.0 g, 14 mmol) y NaOEt (20% en EtOH, 2.0 ml, 5.1 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h adicionales. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se trató con agua (200 ml). El precipitado blanco resultante se recolectó por filtración con agua, y se suspendió en una mezcla de agua (60 ml) y EtOH (60 ml). Esta mezcla se calentó a reflujo en un matraz equipado con un condensador de reflujo. Una solución de KOH (3.3 g, 59 mmol) en agua (10 ml) se agregó por goteo. Después de 2 horas de reflujo, se agregó por goteo más KOH (5.9 g, 105 mmol) en agua (20 ml), y la mezcla se calentó a reflujo por 3 h. La mezcla se enfrió a 0°C y se diluyó con agua (120 ml), y se trató con HCl acuoso al 50% hasta un pH de aproximadamente 1. El precipitado blanco resultante se recolectó por filtración y se lavó con HCl 0.1 M. El sólido se suspendió en agua (80 ml) y se trató con KOH acuoso 2M hasta un pH de aprox. 8.0. La solución se filtró. El filtrado se calentó a 40°C, se trató con Acylasa "Amano" (0.19 g, Amano Enzyme Inc. Japan) y CoCI2 (10 mg) y KOH acuoso 2M se agregó para mantener el pH de la solución a 8.0. Después de 4 días a 40°C, se agregó HCl 2M hasta un pH = 1. la suspensión se filtró y el filtrado se concentró hasta 20 ml. El pH se ajustó a 6 con KOH 2.0M. La mezcla se mantuvo a 0°C durante toda la noche y el sólido se recolectó por filtración para obtener el compuesto principal como un sólido bronceado ligero (7.67 g, 40% global). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d3): 7.66 (br s, 1 H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8.2, Hz, 1 H), 3.39 (dd, J = 7.1 , 5.3 Hz, 1 H), 3.08 (dd, J = 14.2, 4.6 Hz, 1 H) 2.86 (dd, J = 14.0, 7.7 Hz, 1 H). Para determinar la relación enantiomérica, el producto se transforma al éster metílico correspondiente (SOCI2, MeOH, rt) y después a la amida de Mosher (cloruro de ácido de Mosher, iPr2Net, CH2CI2). El análisis de los datos de 1H-RMN de la amida muestra que el produicto es un enantiómero sencillo (e.e. > 99.5%).
C- El producto de la etapa B se puede usar para preparar compuestos de la invención de acuerdo a los métodos descritos en los ejemplos anteriores.
Métodos de Ensayo A. Ensayos de Unión 1.Desarrollo de Ensayos CCQ1 y Generación de datos Cultivo celular Células CHO-K que esperimentaron transfección estable con el receptor de CCQ1 se desarrollaron en DMEM suplementado con L-glutamina (2 mM), penicilina (50 unidades/ml) y estreptomicina (50µg/ml). Las células se cultivaron bajo selección continua de G418 (2 mM) y se cosecharon usando un raspador de células de caucho. Las células CHO K1 se subcultivaron un máximo de diez veces antes de volverse a sembrar a partir de los licores madre originales.
Preparación de membrana. Se prepararon membranas a partir de células CHO-K1 transfectadas estables. Se descongelaron pastillas de células (-40°C) en 14 ml de solución tampón A (10 mM HEPES, 130 mM NaCI, 4.7 mM KCl, 5 mM MgCI, 1 mM EGTA Y 15.4 mg/100 ml bacitracin a pH de 7.2), adaptado de Harper et al. (Br. J. Pharmacol. 1996, 118:1717-1726). Las pastillas descongeladas se homopgeneizaron usnado un Polytron PT-10 (7X 1 s). Los homogeneizados se centrifugaron durante 5 min a 1500 rpm (600 x G), y las pastillas resultantes se descartaron. Los suplementos se volvieron a centrifugar con el fin de recolectar las pastillas de membrabas receptoras (25 min 15,000 rpm; 39,800 Xg), que se volvieron a suspender en solución tampón A.
Condiciones de incubación Todos los ensayos se llevaron a cabo en placas de 96 receptáculos (placas de filtros GF/B millipore) usando solución tampón A, con 0.3 µM PD-134,308, para las diluciones. El ligante receptor de CCQ-2 se incluyó para eliminar la contribución de este subtipo de recptor a la unión. Para la determinación del número de células óptimas se incubaron los experimentos 20 pM [125I]-BH-CCQ-8S (50 µL 60 pM de solución) con un rango de concentraciones de células de (2.5 x 105 a 125 x 105 células /receptáculo) en un volumen total de 150 µL. El enlace total de [125I]-BH-CCQ-8S se determinó en presencia de 15 µL de solución tampón A. El enlace no específico de [125I]-BH-CCQ-8S se determinó en presencia de 15 µL de 100 µM 2-naftalenosulfonil L-aspartil-(2-fenetil)amida (2-NAP; ver R.A. Huí et al. Br. J. Pharmacol 1993, 108:734-740), un antagonistya selectivo de receptor de CCQ-1 que está estructuralmente relacionado con el radioenlace [125I]-BH-CCQ-8S. La preparación del ensayo se incubó por 1 h a 21 ±3 °C, y después el ensayo se terminó por filtración rápida de la preparación bajo presión reducida. Los filtros cargados se lavaron tres veces usando PBS sin diluir (100 µL), y después los residuos se transfirieron a 5 ml de tubos de cintilación. La radioactividad ligada se determinó usando un contador gamma (tiempo de conteo = 1 min). De estos experimentos se eligió una concentración de células de 1 pastilla en 40 ml de solución tampón (2.5 x 106 células/ML) para uso en otros ensayos (más adelante). Para validar a concentraciñón de radio enlace y el tiempo de incubaci'ón para el ensayo, se llevaron a cabo también estudios de enlace cinético y saturación (ver M.F. Morton, The Pharmacological Characterización of Cholecystokinin Receptors en the Human Gastrointestinal Tract. Tesis de doctirado Universidad de Londres, 2000), La afinidad de los compuestos novedosos se estimó mediante preparaciones de membranas de incubación con 15 µL de ligante de competencia (0.1-pM-1 mM) durante 60 min a 21+ 3 °C. El ensayo se terminó después de acuerdo con el procedimiento mencionado anteriormente. 2. Desarrollo de Ensayo de CCQ2 y Generación de datos. Se identificaron Proteínas Zinc Fnger (ZFP) para el gen CCQ2R por Sangamo Biosciences. El dominio de ZFP se fusionó con el dominio de activación del virus simplex del herpes VP16, y la proteñína de fusión se clonó subsiguientemente en el vector de expresión de mamífero pcADN3 (invitrogen, San Diego, Ca). Se crearon líneas celulares Tet-inducibles quen expresan la región de codificación del vector ZFP, usando la línea celular T- REx-293™ (Invitrogen). Después de 2 semanas de selección en medio de cultivo conteniendo 400 mg/mL-Zeocin (Invitrogen), se aislaron sesenta clones estables resistentes a drogas y se analizaron para determinar las expresiones de ZFP así como la inducción de CCQ2R al adicionar doxiciclica al medio de cultivo. La línea celular con el constructo de CCQ2R ZFP más apropiado se usó en todos los ensayos adicionales y se denominó línea celular HEKZFP.
Cultivo Celular Las células HEKZFP se desarrollaron en DMEM suplementado con L-glutamina (2 mM), penicilina (50 unidades/ ml) y estreptomicina (50 µg/ml) y 19% de FBS (v/v). Las células HEKZFP se trataron con 2 mM de doxiciclina (Sigma-Aldrich, MO; EUA) durante 2 días para desenmascarar la expresión regulada por tet de las proteínas zinc finger selectivas receptoras de CCQ2 y se cosecharon usando un rascador de células de caucho.
Preparación de Membranas Se prepararon membranas de las células HEKZFP después de la inducción. Se descongelaron pastillas de cúlulas congeladas (-40°C) en 14 ml de solución tampón A (10 mM HEPES, 130 mM NaCI, 4.7 mM KCl, 5 mM MgCI, 1 mM EGTA y 15.4 mg/100ml de bacitracin a un pH de 7.2), adaptado de E.A. Harper et al. (Br J. Pharmacol. (1996) 118 (7):1717-1726). Las pastillas descongeladas se homogeneizaron usando un Polytron PT-10 (7 x 1 s). Los homogeneizados se centriofugaron por 5 min a 1500 rpm (600 x g), y las pastillas resultantes se desecharon. Los sobrenadantes se volvieron a centrifugar con el fin de recolectar las pastillas de membrana receptora (25 min 15,000 rpm; 39,800 X g), que se volvieron a suspender en solución tampón A. Condiciones de incubación Todos los ensayos se realizaron se llevaron a cabo en placas de 96 receptáculos (placas de filtros GF/B millipore) usando solución tampón A. Para el númro óptimo de experimentos de determinación de células óptimas, las concentraciones de cúlas variaron de 2.5 x 105 a 12.5 x 105 células/receptáculo incubadas con 20 pM [ 25I]-BH-CCQ-8S (50 µL 60 pM de solución) en un volumen total de 150 µL. El enlace total de [125I]-BH-CCQ-8S se determinó en presencia de 15 µL de solución tampón A. El enlace no específico de [125I]-BH-CCQ-8S se determinó en presencia de 15 µL de 10 µM YF476, un antagonista selectivo de receptor de CCQ-2 que está estructuralmente relacionado con el radioenlace [125I]-BH-CCQ-8S. La preparación del ensayo se incubó por 1 h a 21 ±3 °C, y después el ensayo se terminó por filtración rápida de la preparación bajo presión reducida. Los filtros cargados se lavaron tres veces usando PBS sin diluir (100 µL), y después se agregó 100µL de fluido de cintilción a la placa filtrante. La radioactividad ligada se determinó usando un Topcount (Packard BioScience, Meriden, CT) con tiempo de conteo de 1 min. De estos experimentos se eligió una concentración de células de 1 pastilla en 15 ml de solución tampón ara uso en otros ensayos. Para validar la concentraciñón de radio enlace y el tiempo de incubación para el ensayo, se llevaron a cabo también estudios de enlace cinético y saturación (ver M.F. Morton, The Pharmacological Characterización of Cholecystokinin Receptors en the Human Gastrointestinal Tract. Tesis de doctirado Universidad de Londres, 2000), La afinidad de los compuestos novedosos se estimó mediante preparaciones de membranas de incubación con 15 µL de ligante de competencia (0.1-pM-1 mM) durante 60 min a 21 ± 3 °C. El ensayo se terminó después de acuerdo con el procedimiento mencionado anteriormente. 3. Análisis de datos para Ensayos de Enlace CCQ1 y CCQ2 Los valores pKi se determinaron usando la ecuaci'ón de Y.C.
Cheng y W. H. Prusoff (Biochem Parmacol., 1973, 22(23):3099 3108): IC50 K¡ = - 1 + ÍU KKDD Para superar los problemas asociados con el análisis de datos asistido por computadora de los compuestos con baja afinidad, los datos obtenidos en el presente estudio se ponderaron de acuerdo con un método descrito por Morton. Brevemente, 100% y 0% se enlace específico se definió independientemente usando enlace total y enlace en presencia de una alta concentración de antagonista de referencia, 2-NAP. Los datos para los compuestos probados se presentan en el Cuadro 1.
CUADRO 1 B. Ensayo de Músculo Corpeal Gástrico de Conejillos de Indias Se midió la contracciónn del músculo mediodo por el eceptor de CCQ2 en un ensayo de tira muscular de músculo corpeal gástrico e conejillos de indias de conformidad con los métodos descritos por Roberts et al. (S.P. Roberts, E.A. Harper, G.F. Watt, V. P. Gerskowitch, R.A. Hull, N.P. Shankley, y J.W. Black, Br. J. Pharmacol, 1996, 118(7):1779-1789). Brevemente, las tiras de músculo se disecaron y suspendieron en baños de órganos de tejidos aislados para el registro de contracciones musculares isotónicas. Los baños, cqiue cotnienen solución de Krebs-Henselet, se mntuvieron a 24°C y se les hizo pasar gas continuamente con 95% de O2 y 5% de CO2. Los receptores de CCQ1 que se sabe que están presente en este ensayo se bloquearon usando una contracción selectiva de un antagonista de receptor de CCQ1 (por ejemplo, 2-Nap). La efectividad de los compuestos de prueba se evaluó midiendo su efectio en las curvas de respuesta de conecntración contráctile obtenidas usando un reemplazo bien caracterizad para la horma gastrina (pentagastrina). El compuesto principal del Ejemplo 2 se comporta como un antagonista en este ensayo con un valor de pKb de 8.8.

Claims (33)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula (I): en donde: X es un alquilo de C-?-2 o una ligadura; R1 se selecciona del grupo que consiste de a) naftilo, fenilo, dicho fenilo opcionalmente fusionado a dos átomos de carbono adyacentes a Rf, Rf es una porción de hidrocarburo de 3 a 5 miembros con 0 a 1 enlaces saturados con 0, 1 o 2 miembros con 2 átomos de carbono que es un carbonilo, b) Ar6-, en donde Ar6 es un heteroarilo de 6 miembros que tiene carbono como punto de unión, con 1 ó 2 miembros de heteroátomos que son -N= y opcionalmente benzo o pirido fusionado, c) Ar5-, en donde Ar5 es un heteroarilo de 5 miembros que tiene carbono como punto de unión, con 1 miembro de heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, S, >NH, y >N-alquilo de C1-4, con 0 ó 1 miembros de heteroátomo adicional que es -N= y opcionalmente benzo o pirido fusionado, d) Ar6"6-, en donde Ar6"6 es fenilo que tiene el punto de unión y fusionado a un heteroarilo de 6 miembros con 1 ó 2 miembros de heteroátomos que son -N=, e) Ar6"5-, en donde Ar6"5 es fenilo o piridilo que tiene un punto de unión y fusionado a un heteroarilo de 5 miembros con 1 miembro de heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, S, >NH, y >N-alquilo de C?- , con 0 ó 1 miembros de heteroátomo adicional que es -N=, en donde cada uno de a) a e) se substituye con 0, 1 , 2, ó 3 de Rq, Rq se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de C?- , hidroxi, fluoro, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, nitro, ciano, aminoalquilo de C1- , alquilo de C -4-amino-alquilo de C?-4, di alquilo de C?- -amino-alquilo de C?-4, HO-alquilo de C?-4, alquilo de C1-4-O-alquilo de C?- , HS-alquilo de C-?- , alquilo de C?-4-S-alquilo de C?- , alcoxi de C?-4, y alquilo de C?- -S; R2 se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo de C?-4, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3-7, y cicloalquenilo de C3-7; Ra se selecciona, independientemente del grupo que consiste de alquilo de C-?-6, alquenilo de C2-6, cicloalquilo de C3-6, fenilo, furanilo, tiofenilo, bencilo, pirrol-1-ilo, -OH, -O-alquilo de C1-6, -O-cicloalquilo de C3.6, -O-fenilo, -O-bencilo, -SH, -S-alquilo de d-6, -S-cicloalquilo de C3-6, -S-fenilo, -S-bencílo, ciano, nitro, -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz son independientemente -H, alquilo de C1-4, o cicloalquilo de C?-6-alquilo de C?-4), -(C=O)-alquilo de C?.6, -SCF3, halo, trifluorometilo, -OCF3, y -COO-alquilo de C?- , -COOH, o alternativamente, dos Ra adyacentes, pueden junto con los carbonos de unión formar un anillo fusionado seleccionado del grupo que consiste de fenilo, piridilo, y pirimidilo; alternativamente, R2 y uno de Ra pueden tomarse conjuntamente como -CH2-o >C=O para formar un anillo fusionado al fenilo; Rb se selecciona del grupo que consiste de 2,4-difluoro, 2,6-difluoro, o alternativamente, dos substituyentes Rb adyacentes en las posiciones 2- y 3- pueden reunirse para formar un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros del grupo que consiste de oxazol, tiazol, tiadiazol, [1 ,3]dioxol, y pirazina; Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?-4, perhalo-alquilo de C?-4, mono- o di-haloalquilo de C?- , amino-alquilo de C?-4, alquilo de C-?- , -amino-alquilo de C-?-4, di-alquilo de C?-4-amino-alquilo de C1- , HO-alquilo de C-?- , HS-alquilo de C1- , alquilo de C1- -S-alquilo de C1-4, alquilo de Co-2-COO-alquilo de C1- , -alquilo de C0-2-COOH, y -alquilo de C0.2-CON(R5)R'; -COO-alquilo de C0-2-anilloA, y -COO-alquilo de C^-CON^R'; Rs y R( se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -H, alquilo de C-?- , cicloalquilo de C?-4-alquilo de C?- , fenílo, fenilo substituido con halo, bencilo, bencilo sustituido con halo, O alternativamente, Rs y R* juntos con su nitrógeno de unión forman pirrolidina, piperidina, o morfina; AnilloA se selecciona del grupo que consiste de i) un heteroarilo de 6 miembros con carbono como punto de unión y con 1 ó 2 miembros de heteroátomos que son -N=; ii) un heteroarilo de 5 miembros con carbono como punto de unión, con 1 miembro de heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, S, >NH, y >N-alquilo de C?- , y con 0 ó 1 miembros de heteroátomo que es -N=; y iii) un heterociclo no aromático de 5 ó 6 miembros con un carbono o nitrógeno como punto de unión, con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, S, y N, con 0 ó 1 dobles ligaduras, con 0 ó 1 miembros de carbono reemplazados por un carbonilo, y opcionalmente substituido con -alquilo de
C-?-4, -OH, o halo; Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?- , -OH, -O-alquilo de C - , perhaloalquilo de C?-4, o di-haloalquilo de C?-4, amino-alquilo de C?- , alquilo de C1-4-amino-alquilo de C?-4, di-alquilo de C?. -am¡no-alqu¡lo de C?- , HS-alquilo de C?-4, alquilo de C?-4-S-alquilo de C1- , y fenilo opcionalmente substituido; o dos Rd juntos pueden ser =O en donde al menos un Rc se selecciona del grupo que consiste de -COO-alquilo de C1-4, -COO-anilloA, -COOH, -CON(Rs)R', y -COO-alquilo de C^-CONÍR^R1; alternativamente, un Rc se selecciona del grupo que consiste de -COO-alquilo de C- , -COO-anilloA, -COOH, -CON(Rs)R', y -COO-alquilo de C?-2-CON(R8)Rt; alternativamente, un Rc y un Rd pueden reunirse para formar una doble ligadura; y enantiómeros, diaestereómeros, hidratos, solvatos y sales, esteres y amidas farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es un aligadura.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste de: a) fenilo, naftilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1 ,2,3 ó 4-ilo, opcionalmente 5,6,7,8 ó 9 oxo sustituido, 5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1 ,2,3 ó 4 ilo, opcionalmente 5,6,7, u 8 oxo sustituido; b) piridilo, pirazinilo, pirimidilo, piridazinilo, quinolin-2,3 ó 4-ilo, isoquinolin-1 ,3 o 4-ilo, quinazolin-2 ó 4-ilo, quinoxalin-2 ó 3-ilo, naftiridinilo, c) furanilo, tiofenilo, 1-(H ó alquilo de
4)pirrolilo, oxazoilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, benzofuran-2 ó 3-ilo, benzotiofén-2 ó 3-ilo, 1-(H ó alquilo de C1-4)-1 H-indol-2 ó 3-ilo, 1-(H ó alquilo de C?- )-1 H-bencimidazol-2-ilo, benzooxazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, 1 H-pirrolopiridin-2 ó 3-¡lo, d) quinolin-5,6,7 u 8-ilo, isoquinolin-5,6,7 u 8-ilo, quinazolin-5,6,7 u 8-ilo, quinoxalin-5,6,7 u 8-ilo, y e) benzofuran-4,5,6 ó 7-ilo, benzotiofen-4,5,6 ó 7-ilo, 1-(H ó alquilo de C?- )-1 H-indol-4,5,6 ó 7-ilo, 1-(H ó alquilo de C?. )-1 H-bencimidazol-4,5,6 o 7-ilo, benzooxazol-4,5,6 o 7-ilo, benzotiazol-4,5,6 ó 7-ilo, 1H-pirrolopiuridin-4,5,6 ó 7-ilo, en donde cada uno de a) a e) está substituido con 0, 1 , 2, ó 3 de Rq. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-ilo opcionalmente 5,6,7,8 ó 9 oxo sustituido, naftilo, piridilo, furanilo, tiofenilo, y benzotiofenilo, en donde cada miembro está sustituido con 0, 1 , 2, ó 3 de Rq.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 2-clorofenílo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,4,6-triclorofenilo, 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3,4-dífluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, 3-bromo-4-clorofenilo, 3-bromo-4-fluorofenilo, 4-cloro-3-yodofenilo, 2-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-dimetilaminofenilo, 2-metilsulfanilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 4- trifluorometilfenilo, 4-nitrofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, naftilo, tiofen-3-ilo, 5-bromotiofen-3-ilo, y benzotiofen-3-ilo.
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Rf se selecciona del grupo que consiste de -CH2CH2CH2-, CH2CH2CH CH2-, CH2CH2CH2CH2CH2- y -(C=O) CH2CH2CH2-.
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Rq se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, t-butilo, hidroxi, fluoro, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, nitro, ciano, aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, hidroximetilo, metoximetilo, metiisulfanilo, metiisulfanilmetilo, metoxi, etoxi, mercaptometilo, y mercaptoetilo.
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Rq se selecciona del grupo que consiste de metilo, fluoro, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, nitro, y ciano.
9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 se selecciona del grupo que consiste de -H, metilo, etilo, i-propilo, t-butilo, alilo, propargilo, ciclopropilo, ciciohexilo, y ciclopentenilo.
10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque, R2 y uno de Ra se reúnen como -CH2- o >C=O para formar un anillo fusionado al fenilo.
11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es -H o metilo.
12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, i-propilo, etenilo, propenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo, furanilo, tiofenilo, pirrol-1-ilo, bencilo, metoxi, etoxi, propoxi, ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopentoxi, fenoxi, benzoxi, mercapto, metiisulfanilo, etiisulfanilo, t-butil-sulfanilo, ciclopropilsulfanilo, fenilsulfanilo, nitro, ciano, amino, dimetilamino, (ciclohexilmetil)amino, acetilo, -SCF3, yodo, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, -OCF3, y metoxicarbonilo.
13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque, existe un Ra.
14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque existe un Ra posicionado en el anillo para con respecto al substituyente de amida.
15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se reúnen dos Ra junto con los carbonos de unión para formar un anillo fusionado, el anillo fusionado es fenilo.
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque existen dos substituyentes Ra.
17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de metilo, i-propilo, etenilo, 2-propenilo, ciclopropilo, fenilo, tiofenilo, metoxi, etoxi, propoxi, i-propoxi, nitro, ciano, dimetilamino, (ciclohexilmetil)amino, acetilo, fluoro, cloro, bromo, yodo, -CF3, y fenilo fusionado.
18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Rb son 2,6-dífluoro o 2,4-difluoro.
19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dos substituyents Rb en las posiciones 2 y 3 con el anillo de unión de benceno forman benzotiazol, benzotiadiazol, o quinoxalina.
20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque, Rc se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, i-propilo, hidroxímetilo, metoximetilo, dimetilaminometilo, metiisulfanilmetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, carboxi, carboximetilo, carbamoilo, carbamoilmetilo, dimetilcarbamoilo, piperidina-1 -carbonilo, 5-metil-2-oxo-[1 ,3]dioxo-4-il-metoxicarbonilo, 3-piridilmetoxicarbonilo, 3-clorobencílcarbamoilo, 4-fluorobencilcarbamoilo, bencilcarbamoilo, fenilcarbamoilo, dimetilcarbamoilmetoxicarbonilo, y 2-morfilin-4-iletoxicarbonilo.
21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el carbono al cual están unidos los grupos Rc es en la configuración (S).
22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Rd se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, --propilo, hidroxi, hidroximetilo, metoximetilo, dimetilaminometilo, fenilo, 4-clorofenilo, y metiisulfanilmetilo.
23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dos Rd juntos forman =0.
24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Rd se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, fenílo, e hidroxi.
25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de adición amino.
26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de adición acida.
27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste de hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactiobionato, y laurilsulfonato.
28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, amonio cuaternario, tetrametil amonio, metilamonio, trimetilamonio, y etilamonio.
29.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: (±)-2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-N-[2-(4-cloro-fenil)-propil]-benzamida; Ácido (S)-2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoilamino]-3-(3,4-dicloro-fenil)-propiónico; Ácido 2-[2- (Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4,5-dicloro-benzoilamino]-3-fenil-propiónico; Ácido (S)-2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoilamino]-3-(3,4-bromo-fenil)-propiónico; 2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo-N-[2-(3,4-dicloro-fenil)-propil]-benzamida; 2- (Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-[2,2-bis-(4-cloro-fenil)-etil]-4-cloro-benzamida; 2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-N-[2-(4-cloro-fenil)-2-metil-propil]-benzamida; Éster metílico del Ácido (S)-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-2-[ 4-cloro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzoilamino]-propiónico; Ácido (S)-2-[4-cloro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)- benzoilamino]-3-naftalen-2-il-propiónico; (±)-4-Cloro-N-[2-(3,4-dicloro-fenil)-propil]-2-(2,4-difluorobencenosulfonilamino)-benzamida; (S)-2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamíno)-4-N-[1-carbamoil-2-(4-cloro-fenil)-etil]-4,5-dicloro-benzamida; (±)-2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-[2-(4-cloro-fenil)-1 -hidroximetil-etil]-4-metil-benzamida; [6-bromo-1 ,3-dioxo-2-(2-fenil-propil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-4-il]-amida del ácido (S)-benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfónico; Ácido (R)-2-[ 2-(benzo[1 ,2,5]tíadiazol-4-sulfonilamino)-4,5-d¡cloro-benzoilamino]-3-(4-cloro- fenil)-propiónico; Ácido (R)-3-(4-cloro-fenil)-2-[ 4-yodo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzoilamino]-propiónico; (±)-2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-5-cloro-N-[2-(3,4-dicloro-fenil)-propil]-benzamida; Ácido (R)-2-[ 2-(2,6-difluoro-bencenosulfonilamino)-4-yodo-benzoilamino]-3-fenil)-propiónico; Éster metílico del Ácido (±)-2-[ 4-cloro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzoilamino]-3-(3,4-dicloro-fenil)-3-oxo-propiónico; Ácido 2-[ 2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-benzoilamino]-3-(3,4-dicloro-fenil)-3-hidroxi-propiónico; 2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo-N-metil-N-fenetil-benzamida; 2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo-N-[2-(4-cloro-fenil)-propil]-benzamida; 2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-[2-(4-cloro-fenil)-1-metil-etil]-4-trifluorometil-benzamida; 2-(Benzotiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo-N-[2-(4-cloro-fenil)-1-metil-etil]-benzamida; 4-Bromo-N-[2-(4-cloro-fenil)-propil]-2-(2,6-difluoro-bencenosulfonilamino)-benzamida; Ácido 2-[ 2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo-benzoilamino]-3-fenil-propiónico; Ácido 2-[ 2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamíno)-4-trifluoromet¡l-benzoilamino]-3-fenil-propiónico; Ácido 2-[ 4-yodo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzoilamino]-3-fenil-propiónico; Ácido 2-[2-(Benzotiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoilamino]-3-fenil-propiónico: Ácido 2-[4,5-dicloro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzoilamino]-3-fenil-propiónico; 4-Bromo-N-[2-(3,4-dicloro-fenil)-propil]-2-(2,6-difluoro-bencenosulfonilamino)-benzamida; 2- (Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo-N-(2-fenil-propil)- benzamida; Ácido 3-(3,4-dicloro-fenil)-2-[2-(2,6-difluoro-bencenosulfonilamino)-4-yodo- benzoilamino]-propiónico; Ácido 2-[ 2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoilamino]-3-(4-cloro-fenil)-propiónico; Ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-[2-(2,6-difluoro-bencenosulfonilamino)-4-yodo-benzoilamino]-propiónico; (S)-2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo-N-(2-fenil-propil)-benzamida; (R)-2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo-N-(2-fenil-propil)-benzamida; (S)-4-bromo-2-(2,6-difluoro-bencenosulfonilamino)-N-(2-fenil-propil)-benzamida; (R)-4-bromo-2-(2,6-difluoro-bencenosulfonilamino)-N-(2-fenil-propil)-benzamida; 2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-[2-(3,4-dicloro-fenil)-propil]-4-yodo-benzamida; N-[2-(3,4-dicloro-fenil)-propil]-4-yodo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzamida; Ácido 2-[4-bromo-2-(2,6-difluoro-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-3-(2,4-dicloro-fenil)-propiónico; N-[2- (3,4-dicloro-fenil)-propil]-2-(2,6-difluoro-bencenosulfonilamino)-4-yodo-benzamida; 4-Cloro-N-[2-(2,4-dicloro-fenil)-propil]-2-(2,6-difluoro-bencenosulfonilamíno)-benzamida; 4-Cloro-2-(2,6-difluoro-bencenosulfonilamino)-N-[2-(4-nitro-fenil)-propil]-benzamida; 4-Cloro-2-(2,6-difluoro-bencenosulfonilamino)-N-[2-(4-trifluorometil-feníl)-prop¡l]-benzamida; Ácido 2-[4-Cloro-2-(2,6-difluoro-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-3-(2,4-dicloro-fenil)-propiónico; N-[2-(2,4-dicloro-fenil)-prop¡l]-2-(2,6-difluoro-bencenosulfonilamino)-4-yodo-benzamida; 2-(2,6-Difluoro-bencenosulfonilamino)-4-yodo-N-[2-(4-nitro-fenil)-propil]-benzamida; 2- (Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-N-((2S,1 R)-2-hidroxi-1-metil-2-fenil-etil)-benzamida; 2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-N-indan-2-il-benzamida; Hidrocloruro de 2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4- sulfonilamino)-4-cloro-N-(piridin-2-il-etil)-benzamida; (±)-2- (Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-N-[2-(4-cloro-fenil)-1-hidroximetil-etil]-benzamida; (±)-2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo-N-[2-(4-cloro-fenil)-1 -metil-etil]-benzamida; (±)-2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-[2-(4-cloro-fenil)-propil]-4-metil-benzamida; 2- (Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-N-[(1 S,2R)-2-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-1 -metil-etil]-benzamida; Ácido (2S,3R)-2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-benzoílamino]-3-(3,4-dicloro-fenil)-butírico; (±)-2- (Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-N-[2-(3,4-dicloro-fenil)-propil]-benzamida; (±)-2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4,5-dicloro-N-[2-(3,4-dicloro-fenil)-propil]-benzamida; (±)-4-Cloro-N-[2-(3,4-dicloro-fenil)-propil]-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzamida; Ácido (R)-3-(3,4-dicloro-fenil)-2-[4-yodo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzoilamino]-propiónico; (±)-N-[2-(3,4-dicloro-fenil)-propil]-4-yodo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzamida; Ácido (R)-2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-5-cloro-benzoilamino]-3-(4-cloro-fenil)-propiónico; Ácido (S)-2-[4-cloro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzoilamino]-3-(3-ciano-fenil)-propiónico; Ácido (S)-3-[4-cloro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)- benzoilamino]-4-(3,4-dicloro-fenil)-butírico; Éster metílico del ácido (S)-3-(Benzo[b]tiofen-3-il-2-[4-cloro-2-(quinoxaline-5-sulfonilamino)-benzoilaminoj-propiónico; Ácido (S)-3-Benzo[b]tiofen-3-il-2-[4-cloro-2-(quinoxaline-5-sulfonilamino)-benzoilamino]-propiónico; Éster metílico del ácido (S)-2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4,5-dicloro-benzoilamino]-3-(4-cloro-fenil)-propiónico; Ácido (S)-2-[2- (Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4,5-dicloro-benzoilamino]-3-(4-cloro-fenil)-propiónico; Éster metílico del ácido (R)-2-[4-cloro-2-(2,4-difluoro-bencenosulfonilamino)- benzoilamino]-3-(4-cloro-fenil)-propióníco; 2- (Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-N-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-benzamida; Éster metílico del ácido (SR)-2-[4-cloro-2-(2,4-difluoro-bencenosulfonilamino)- benzoilamino]-3-(4-cloro-fenil)-propiónico; 2- (Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-[2-(2,4-dicloro-fenil)-propil]-4-yodo-benzamida; (R)-2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonílamino)-4-cloro-N-(2-hidroxi-1-metil-2,2-difenil-etil)-benzamida; (S)-2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-N-(2-hidroxi-1 -metil-2,2-difenil-etil)-benzamida; 2- (Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-benzamida; Ácido (S)-2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-benzoilamíno]-3-(4-cloro-fenil)-propiónico; Ácido (S)-2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-benzoilamino]-3-tiofen-3-il-propiónico; Ácido (S)-3-(3-cloro-fenil)-2-[4-cloro-2-(quinoxaline-5-sulfonilamino)-benzoilamino]-propiónico; Ácido (S)-2- [4-yodo-2-(quinoxaline-5-sulfonilamino)-benzoilamino]-3-p-tolil-propiónico; N-[2-(4-bromo-fenil)-etil]-4-cloro-2-(2,6-difluoro-bencenosulfonilamino)-benzamida; 2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-6-cloro-N-[2-(3,4-dicloro-fenil)-propil]-benzamida; Ácido (R)-3-[4-cloro-2-(quinoxaline-5-sulfonilamino)-benzoílamino]-4-(3,4-d¡cloro-fenil)-butírico; Ácido (S)-2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-5-cloro-benzoilamino]-3-(4-cloro-fenil)-propiónico; Ácido (S)-2- [4-cloro-2-(quinoxaline-5-sulfonilamino)-benzoilamino]-3-(3-nitro-fenil)-propiónico; Ácido (S)-2- [4- cloro-2-(quinoxaline-5-sulfonilamino)-benzoilamino]-3-(3,4-difluoro-fenil)-propiónico; Ácido (S)-2- [4-cloro-2-(quinoxaline-5-sulfonilamino)-benzoilamino]-3-(4-ciano-fenil)-propiónico; Ácido (S)-2- [4-cloro-2-(quinoxaline-5-sulfonilamino)-benzoilamino]-3-tiofen-3-il-propiónico; Éster metílico del ácido (S)-4-(4-cloro-fenil)-3-[4-cloro-2-(quinoxaline-5-sulfonilamino)-benzoilamino]-butírico; Ácido (S)-4-(4-cloro-fenil)-3-[4-cloro-2-(quinoxaline-5-sulfonilamino)-benzoilamino]-butírico; Ácido (S)-3-(4-cloro-fenil)-3-[4-yodo-2-(quinoxaline-5-sulfonilamino)-benzoilamino]-propiónico; Ácido (S)-2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoilamino]-3-(3-bromo-4-cloro-fenil)-propiónico; Ácido (S)-2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoilamino]-3-(4-cloro-3-yodo-fenil)-propiónico; Ácido (S)-2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoilamino]-3-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-propiónico; Ácido (S)-2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoilamino]-3,3-bis-(4-cloro-fenil)-propiónico; Ácido (S)-2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamíno)-4-yodo-benzoilamino]-3-(4-cloro-fenil)-3-metil-butírico; Ácido 2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tíadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoilamino]-3-(4-cloro-fenil)-2-metil-propiónico; Ácido 2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoilamino]-3-(3-bromo-fenil)-propiónico; Ácido 2-[2- (Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoilamino]-3-(4-cloro-fenil)-3-hidroxi-propióníco; 2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-[(2S,1 R)-2-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-1-metil-etil)-4-yodo-benzamida; 2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-[2-(3,4-dicloro-fenil)-2-hidroxi-1-metil-etil)-4-yodo-benzamida; 2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-[(2S, 1 R)-2-(3-bromo- fenil)-2-hidroxi-1-metil-etil]-4-yodo-benzamida; Ácido 2-[2- (Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoilamino]-3-(3,4-dicloro-fenil)-3-hidroxi-propiónico; Ácido 2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoilamino]-3-(3-bromo-fenil)-butírico; 2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-[2-(3-bromo-fenil)-propil]-4-yodo-benzamida; Ácido 2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoílamino]-3-(3,4-dicloro-fenil)-acrílico; Ácido 2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-benzoilamino]-3,3-bis-(4-cloro-fenil)-propiónico; Ácido 2-[2- (Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-benzoilam¡no]-3-(4-cloro-fenil)-3-metil-butírico; 2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamíno)-N-[(2S,1 R)-2-(3-bromo-fenil)-2-hidroxi-1 -metil-etil]-4-cloro-benzamida; Ácido 2-[2- (Benzooxazol-4-sulfonilamino)-4,5-dicloro-benzoilamino]-3-(4-cloro-fenil)-propiónico; Ácido 2-[2-(Benzooxazol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoilamino]-3-(3,4-dicloro-fenil)-propiónico; Ácido 2-[2-(Benzo[1 ,3]dioxol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoilamino]-3-(3,4-dicloro-fenil)-propiónico; 2-(Benzo[1 ,3]dioxo-4-sulfonilamino)-4-cloro-N-[2-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-1-metil-etil]- benzamida; Éster 5-metil-2-oxo-[1 ,3]dioxo-4-ilmetílico del ácido 2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4,5-dicloro-benzoilamino]-3-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-propiónico; Éster pirídin-3-ilmetílico del ácido 2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4,5-dicloro-benzoilamino]-3-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-propiónico; Ácido (R)-2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoilamino]-3-(3-bromo-fenil)-propiónico; Éster metílico del ácido (2R,3R)-3-(3,4-dicloro-fenil)-2-[2-(2,6-difluoro-bencenosulfonilamino)-4-yodo-benzoilamino]-butíríco; Ácido (S)-2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-benzoilamino]-3-(3,4-dicloro-fenil)-propiónico; Ácido (R)-2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-benzoilamino]-3-(3,4-dicloro-fenil)-propiónico; Ácido (S)-2- [4-cloro-2-(2,6-difluoro-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-3-(3,4-difluoro-fenil)-propiónico; Ácido (R)-2- [4-cloro-2-(2,6-difluoro-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-3-(3,4-difluoro-fenil)-propiónico; Ácido anti-2-[2- (Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-benzoilamino]-3-(3,4-dicloro-fenil)-3-hidroxí-propiónico; Éster metílico del ácido (S)-2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoilamino]-3-(3-bromo-4-cloro-fenil)-propiónico; Éster metílico del ácido (S)-2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoilamino]-3-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-propiónico; Éster metílico del ácido (S)-3-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-2-[4-yodo-2-(quinoxaline-5-sulfonilamino)-benzoilamino]-propiónico; Éster metílico del ácido (S)-3-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-2-[2-(2,6-difluoro-bencenosulfonilamino)-4-yodo-benzoilamino]-propiónico; Ácido (S)-3-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-2-[4-yodo-2-(quinoxaline-5-sulfonilamino)-benzoilamino]-propiónico; Ácido (S)-3-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-2-[2-(2,6-difluoro-bencenosulfonilamino)-4-yodo-benzoilamino]-propiónico; (S)-2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-N-[1-(3-cloro-bencilcarbamoil)-2-(3,4-dicloro-feniil)-etil]-benzamida; (S)-2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-N-[1 -bencilcarbamoil-2-(3,4-dicloro-feniil)-etil]-benzamida; (S)-2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-N-[2-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-etil]-benzamida; Ácido (S)-2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo-benzoilamino]- 3-(3,4-dicloro-fenil)-propiónico; Ácido (S)-3-(3,4-dicloro-fenil)-2-[4-yodo-2-(quinoxaline-5-sulfonilamino)-benzoilamino]-propiónico; Ácido (S)-2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoilamino]-3-(2,4-dicloro-fenil)-propiónico; Ácido (S)-2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoilamino]-3-(2,4-dicloro-5-fluoro-fenil)-propiónico; Ácido (S)-2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoilamino]-3-(3-yodo-fenil)-propiónico; Éster metílico del ácido (S)-2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoilamino]-3-(4-cloro-3-yodo-fenil)-propiónico; Éster metílico del ácido (S)-3-(4-cloro-3-yodo-fenil)-2-[4-yodo-2-(quinoxaline-5-sulfonilamino)-benzoilamino]-propiónico; Ácido (S)-3-(4-cloro-3-yodo-fenil)-2-[4-yodo-2-(quinoxaline-5-sulfonilamino)-benzoilamino]-propiónico; (S)-2- (Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-N-[2-(3,4-dicloro-fenil)-1-fenilcarbamoil-etil]-benzamida; (S)-2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-N-[1 -(3,4-dicloro-bencil)-2-oxo-2-piperidin-1 -il-etil]-benzamida; Ácido (S)-2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4,5-dicloro-benzoilamino]-3-(3,4-dicloro-fenil)-propiónico; Éster metílico del ácido (S)-2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo-benzoilamino]-3-(3-bromo-4-cloro-fenil)-propiónico; Éster metílico del ácido (S)-2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadíazol-4-sulfonilamino)-4-bromo-benzoilamino]-3-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-propiónico; Ácido (Z)-2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadíazol-4-sulfonilamino)-4,5-dicloro-benzoílamino]-3-(3,4-dicloro-fenil)-acrílico; Ácido (S)-2-[2- (Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-benzoilamino]-3-(3-bromo-4-cloro-fenil)-propiónico; Ácido (S)-3-(3-bromo-4-cloro-fenil)-2-[4-cloro-2- (quinoxaline-5-sulfonilamino)-benzoilamino]-propiónico; Ácido (S)-2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4,5-dicloro-benzoilamino]-3-(3-bromo-4-cloro-fenil)-propiónico; Ácido (S)-3-(3-bromo-4-cloro-fenil)-2-[4,5-dicloro-2-(quinoxaline-5-sulfonilamino)-benzoilamino]-propíónico; Éster metílico del ácido (S)-2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-benzoilamino]-3-(3-bromo-4-cloro-fenil)-propiónico; Éster metílico del ácido (S)-2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4,5-dicloro-benzoilamino]-3-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-propiónico; Éster metílico del ácido (S)-3-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-2-[4-bromo-2-(quinoxaline-5-sulfonilamino)-benzoilamino]-propiónico; Éster metílico del ácido (S)-3-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-2-[4-cloro-2-(quinoxaline-5-sulfonilamino)-benzoilamino]-propiónico; Éster metílico del ácido (S)-3-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-2-[4,5-dicloro-2-(quinoxaline-5-sulfonilamino)-benzoilamino]-propíónico; Éster metílico del ácido (S)-2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoilamino]-3-(3,4-dicloro-fenil)-propiónico; Ácido (S)-3-(3-bromo-4-cloro-fenil)-2-[4-bromo-2- (quinoxaline-5-sulfonilamino)-benzoilamino]-propiónico; Ácido (S)-2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-benzoilamino]-3-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-propiónico; Ácido (S)-2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4,5-dicloro-benzoilamino]-3-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-propiónico; Ácido (S)-3-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-2-[4-bromo-2-(quinoxaline-5-sulfonilamino)-benzoilamino]-propiónico; Ácido (S)-3-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-2-[4-cloro-2-(quinoxaline-5-sulfonilamino)-benzoilamino]-propiónico; Ácido (S)-3-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-2-[4,5-dicloro-2-(quinoxaline-5-sulfonilamino)-benzoilamino]- propiónico; Ácido (S)-2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo-benzoilamino]-3-(3-bromo-4-cloro-fenil)-propiónico; Ácido (S)-2-[2- (Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo-benzoilamino]-3-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-propiónico; Éster etílico del ácido (S)-2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4,5-dicloro-benzo¡lamino]-3-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-propiónico; Ácido 2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoilamino]-3-(3-bromo-4-cloro-fenil)-propiónico; Ácido 2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoilamino]-3-(4-cloro-3-yodo-fenil)-propiónico; Ácido 2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoilamino]-3-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-propiónico; Ácido 2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoilamino]-3,3-bis-(4-cloro-fenil)-propiónico; Ácido 2-[2- (Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodo-benzoilamino]-3-(4-cloro-fenil)-3-metil-butírico; 2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-[2-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-1 -metil-etil]-4-yodo-benzamida; 2-(Benzo[1 ,2,5]tiadíazol-4-sulfonilamino)-N-[2-(3-bromo-fenil)-2-hidroxi-1 -metil-etil]-4-yodo-benzamida; Ácido 2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-benzoilamino]-3,3-bis-(4-cloro-fenil)-propiónico; Ácido 2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cloro-benzoilamino]-3-(4-cloro-fenil)-3-metil-butírico; 2- (Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-[2-(3-bromo-fenil)-2-hidroxi-1-metil-etil]-4-cloro-benzamida; Éster ter-butílico del ácido (S)-2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4,5-d¡cloro-benzoilamino]-3-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-propiónico; Éster 2-morfolin-4-il-etílico del ácido (S)-2-[2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4,5-dicloro-benzoilamino]-3-(3-bromo- 4-fluoro-fenil)-propiónico; Éster dimetildimetilcarbamoilmetílico del ácido (S)-2- [2-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4,5-dicloro-benzoilamino]-3-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-propiónico.
30.- Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la fórmula (I): en donde: X es un alquilo de C?-2 o una ligadura; R1 se selecciona del grupo que consiste de a) naftilo, fenilo, dicho fenilo opcionalmente fusionado a dos átomos de carbono adyacentes a Rf, Rf es una porción de hidrocarburo de 3 a 5 miembros con 0 a 1 enlaces saturados con 0, 1 o 2 miembros con 2 átomos de carbono que es un carbonilo, b) Ar6-, en donde Ar6 es un heteroarilo de 6 miembros que tiene carbono como punto de unión, con 1 ó 2 miembros de heteroátomos que son -N= y opcionalmente benzo o pirido fusionado, c) Ar5-, en donde Ar5 es un heteroarilo de 5 miembros que tiene carbono como punto de unión, con 1 miembro de heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, S, >NH, y >N-alquilo de C1- , con 0 ó 1 miembros de heteroátomo adicional que es -N= y opcionalmente benzo o pirido fusionado, d) Ar6"6-, en donde Ar6"6 es fenilo que tiene el punto de unión y fusionado a un heteroarilo de 6 miembros con 1 ó 2 miembros de heteroátomos que son -N=, e) Ar6"5-, en donde Ar6"5 es fenilo o piridilo que tiene un punto de unión y fusionado a un heteroarilo de 5 miembros con 1 miembro de heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, S, >NH, y >N-alquilo de C-?-4, con 0 ó 1 miembros de heteroátomo adicional que es -N=, en donde cada uno de a) a e) se substituye con 0, 1 , 2, ó 3 de Rq, Rq se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de C?-4, hidroxi, fluoro, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, nitro, ciano, aminoalquilo de C?-4, alquilo de C?.4-amino-alquilo de C -4, di alquilo de C1-4-amino-alquilo de C-?- , HO-alquilo de C?- , alquilo de C1-4-O-alquilo de C1- , HS-alquilo de C-?-4, alquilo de C?-4-S-alquilo de C-?- , alcoxi de C1-4, y alquilo de C?-4-S; R2 se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo de C1.4, alquenílo de C2-6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3- , y cicloalquenilo de C3.7; Ra se selecciona, independientemente del grupo que consiste de alquilo de alquenilo de C2-6, cicloalquilo de C3-6, fenilo, furanilo, tiofenilo, bencilo, pirrol-1-ilo, -OH, -O-alquilo de d-ß, -O-cicloalquilo de C3-6, -O-fenilo, -O-bencilo, -SH, -S-alquilo de C-?-6, -S-cicloalquilo de C3-6, -S-fenilo, -S-bencilo, ciano, nitro, -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz son independientemente -H, alquilo de C1-4, o cicloalquilo de C-?.6-alquilo de C?-4), -(C=0)-alquilo de C?-6, -SCF3, halo, trifluorometilo, -OCF3, y -COO-alquilo de C-?-4, -COOH, o alternativamente, dos Ra adyacentes, pueden junto con los carbonos de unión formar un anillo fusionado seleccionado del grupo que consiste de fenilo, piridilo, y pirimidilo; alternativamente, R2 y uno de Ra pueden tomarse conjuntamente como -CH2- o >C=0 para formar un anillo fusionado al fenilo; Rb se selecciona del grupo que consiste de 2,4-difluoro, 2,6-difluoro, o alternativamente, dos substituyentes Rb adyacentes en las posiciones 2- y 3- pueden reunirse para formar un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros del grupo que consiste de oxazol, tiazol, tiadiazol, [1 ,3]dioxol, y pirazina; Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?- , perhalo-alquilo de C?-4, mono- o di-haloalquilo de C?- , amino-alquilo de C?-4, alquilo de C?.4, -amino-alquilo de C?- , di-alquilo de C?-4-amino-alquilo de C1- , HO-alquilo de C?-4, HS-alquilo de C?-4, alquilo de C?-4-S-alquilo de C1- , alquilo de Co-2-COO-alquilo de C?-4, -alquilo de C0-2-COOH, y -alquilo de C0.2-CONÍR5)^; -COO-alquilo de C0-2-anilloA, y -COO-alquilo de C1-2-CON(Rs)R'; Rs y R1 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -H, alquilo de C?-4, cicloalquilo de C1-4-alquilo de C1-4, fenilo, fenilo substituido con halo, bencilo, bencilo sustituido con halo, O alternativamente, Rs y R* juntos con su nitrógeno de unión forman pirrolidina, piperidina, o morfina; AnilloA se selecciona del grupo que consiste de i) un heteroarilo de 6 miembros con carbono como punto de unión y con 1 ó 2 miembros de heteroátomos que son -N=; ii) un heteroarilo de 5 miembros con carbono como punto de unión, con 1 miembro de heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, S, >NH, y >N-alquilo de C1-4, y con 0 ó 1 miembros de heteroátomo que es -N=; y ¡ii) un heterociclo no aromático de 5 ó 6 miembros con un carbono o nitrógeno como punto de unión, con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, S, y N, con 0 ó 1 dobles ligaduras, con 0 ó 1 miembros de carbono reemplazados por un carbonilo, y opcionalmente substituido con -alquilo de C?-4, -OH, o halo; Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?- , -OH, -O-alquilo de C?- , perhaloalquilo de C1-4, o di-haloalquilo de C1-4, amino-alquilo de C?- , alquilo de d.4-amino-alquilo de C?- , di-alquilo de C1- -amino-alquilo de C?.4, HS-alquilo de C-?-4, alquilo de C1-4-S-alquilo de C?-4, y fenilo opcionalmente substituido; o dos Rd juntos pueden ser =0 en donde al menos un Rc se selecciona del grupo que consiste de -COO-alquilo de d.4, -COO-anilloA, -COOH, -CON(Rs)Rl, y -COO-alquilo de C?-2-CON(Rs)R'; alternativamente, un Rc se selecciona del grupo que consiste de -COO-alquilo de d.4) -COO-anilloA, -COOH, -CON(Rs)Rl, y -COO-alquilo de -?-CONÍR^R1; alternativamente, un Rc y un Rd pueden reunirse para formar una doble ligadura; y enantiómeros, diaestereómeros, hidratos, solvatos y sales, esteres y amidas farmacéuticamente aceptables de los mismos.
31.- El uso de al menos un compuesto de fórmula (I): en donde: X es un alquilo de C?-2 o una ligadura; R1 se selecciona del grupo que consiste de a) naftilo, fenilo, dicho fenilo opcionalmente fusionado a dos átomos de carbono adyacentes a Rf, Rf es una porción de hidrocarburo de 3 a 5 miembros con 0 a 1 enlaces saturados con 0, 1 o 2 miembros con 2 átomos de carbono que es un carbonilo, b) Ar6-, en donde Ar6 es un heteroarilo de 6 miembros que tiene carbono como punto de unión, con 1 ó 2 miembros de heteroátomos que son -N= y opcionalmente benzo o pirido fusionado, c) Ar5-, en donde Ar5 es un heteroarilo de 5 miembros que tiene carbono como punto de unión, con 1 miembro de heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, S, >NH, y >N-alquilo de d- , con 0 ó 1 miembros de heteroátomo adicional que es -N= y opcionalmente benzo o pirido fusionado, d) Ar6"6-, en donde Ar6"6 es fenilo que tiene el punto de unión y fusionado a un heteroarilo de 6 miembros con 1 ó 2 miembros de heteroátomos que son -N=, e) Ar6"5-, en donde Ar6"5 es fenilo o piridilo que tiene un punto de unión y fusionado a un heteroarilo de 5 miembros con 1 miembro de heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, S, >NH, y >N-alquilo de C?-4, con 0 ó 1 miembros de heteroátomo adicional que es -N=, en donde cada uno de a) a e) se substituye con 0, 1 , 2, ó 3 de Rq, Rq se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de C?-4, hidroxi, fluoro, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, nitro, ciano, aminoalquilo de d-4, alquilo de C?-4-amino-alquilo de C?-4, di alquilo de C?- -amino-alquilo de C?.4, HO-alquilo de d-4, alquilo de C?-4-0-alquilo de C?-4, HS-alquilo de C1-4, alquilo de C?-4-S-alquilo de d-4, alcoxi de C?- , y alquilo de C?-4-S; R2 se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo de d-4, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3-7, y cicloalquenilo de C3- ; Ra se selecciona, independientemente del grupo que consiste de alquilo de d-6, alquenilo de C2-6, cicloalquilo de C3-6, fenilo, furanilo, tiofenilo, bencilo, pirrol-1-ilo, -OH, -O-alquilo de C?.6) -O-cicloalquilo de C3-6, -O-fenilo, -O-bencilo, -SH, -S-alquilo de d-6, -S-cicloalquilo de C3-6, -S-fenilo, -S-bencilo, ciano, nitro, -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz son independientemente -H, alquilo de C1-4, o cicloalquilo de C1-6-alquilo de C?-4), -(C=0)-alquilo de C?.6, -SCF3, halo, trifluorometilo, -OCF3, y -COO-alquilo de C1- , -COOH, o alternativamente, dos Ra adyacentes, pueden junto con los carbonos de unión formar un anillo fusionado seleccionado del grupo que consiste de fenilo, piridilo, y pirimidilo; alternativamente, R2 y uno de Ra pueden tomarse conjuntamente como -CH2-o >C=0 para formar un anillo fusionado al fenilo; Rb se selecciona del grupo que consiste de 2,4-difluoro, 2,6-difluoro, o alternativamente, dos substituyentes Rb adyacentes en las posiciones 2- y 3- pueden reunirse para formar un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros del grupo que consiste de oxazol, tiazol, tiadiazol, [1 ,3]dioxol, y pirazina; Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-4, perhalo-alquilo de C?- , mono- o di-haloalquilo de C?- , amino-alquilo de C?-4, alquilo de C?- ,-amino-alquilo de d-4, di-alquilo de C1-4-amino-alquilo de C-?- , HO-alquilo de C?-4, HS-alquilo de C?-4, alquilo de C?-4-S-alquilo de C?- , alquilo de Co-2-COO-alquilo de C1- , -alquilo de Co-2-COOH, y -alquilo de C0-2-CON(R5)Rl; -COO-alquilo de C0-2-anilloA, y -COO-alquilo de d-z-CONíR^R1; Rs y Rl se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -H, alquilo de C?-4, cicloalquilo de C?-4-alquilo de C?- , fenilo, fenilo substituido con halo, bencilo, bencilo sustituido con halo, O alternativamente, Rs y Rl juntos con su nitrógeno de unión forman pirrolidina, piperidina, o morfina; AnilloA se selecciona del grupo que consiste de i) un heteroarilo de 6 miembros con carbono como punto de unión y con 1 ó 2 miembros de heteroátomos que son -N=; ii) un heteroarilo de 5 miembros con carbono como punto de unión, con 1 miembro de heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, S, >NH, y >N-alquilo de C1- , y con 0 ó 1 miembros de heteroátomo que es -N=; y iii) un heterociclo no aromático de 5 ó 6 miembros con un carbono o nitrógeno como punto de unión, con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, S, y N, con 0 ó 1 dobles ligaduras, con 0 ó 1 miembros de carbono reemplazados por un carbonilo, y opcionalmente substituido con -alquilo de C1-4, -OH, o halo; Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de d-4, -OH, -O-alquilo de C?- , perhaloalquilo de C1.4, o di-haloalquilo de C?-4, amino-alquilo de d- , alquilo de d.4-am¡no-alquilo de d.4, di-alquilo de C?-4-amino-alquilo de C?-4, HS-alquilo de d.4, alquilo de C?-4-S-alquilo de C?- , y fenilo opcionalmente substituido; o dos Rd juntos pueden ser =0 en donde al menos un Rc se selecciona del grupo que consiste de -COO-alquilo de C1-4, -COO-anilloA, -COOH, -CON(Rs)Rl, y -COO-alquilo de C?-2-CON(Rs)Rl; alternativamente, un Rc se selecciona del grupo que consiste de -COO-alquilo de C1-4, -COO-anilloA, -COOH, -CON(Rs)Rl, y -COO-alquilo de d^-CON^R1; alternativamente, un Rc y un Rd pueden reunirse para formar una doble ligadura; y enantiómeros, diaestereómeros, hidratos, solvatos y sales, esteres y amidas farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento o prevención del dolor, la dependencia de drogas, la ansiedad, ataque de pánico, esquizofrenia, trastornos pancreáticos, trastornos de secreción, trastornos de motilidad gastrointestinal, enfermedad de intestino funcional, cólico biliar, cáncer, trastornos de alimentación enfermedades de reflujo, úlceras gastroduodenales, esofagitis del reflujo, úlceras pépticas, esófago de Barret, hiperplasia de células G, anemia perniciosa y síndrome de Zollinger-Ellison en mamíferos.
32.- El uso de al menos un compuesto de fórmula (I): en donde: X es un alquilo de d-2 o una ligadura; R1 se selecciona del grupo que consiste de a) naftilo, fenilo, dicho fenilo opcionalmente fusionado a dos átomos de carbono adyacentes a Rf, Rf es una porción de hidrocarburo de 3 a 5 miembros con 0 a 1 enlaces saturados con 0, 1 o 2 miembros con 2 átomos de carbono que es un carbonilo, b) Ar6-, en donde Ar6 es un heteroarilo de 6 miembros que tiene carbono como punto de unión, con 1 ó 2 miembros de heteroátomos que son -N= y opcionalmente benzo o pirido fusionado, c) Ar5-, en donde Ar5 es un heteroarilo de 5 miembros que tiene carbono como punto de unión, con 1 miembro de heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, S, >NH, y >N-alquilo de C?- , con 0 ó 1 miembros de heteroátomo adicional que es -N= y opcionalmente benzo o pirido fusionado, d) Ar6"6-, en donde Ar6"6 es fenilo que tiene el punto de unión y fusionado a un heteroarilo de 6 miembros con 1 ó 2 miembros de heteroátomos que son -N=, e) Ar6"5-, en donde Ar6"5 es fenilo o piridilo que tiene un punto de unión y fusionado a un heteroarilo de 5 miembros con 1 miembro de heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, S, >NH, y >N-alquilo de d.4, con 0 ó 1 miembros de heteroátomo adicional que es -N=, en donde cada uno de a) a e) se substituye con 0, 1 , 2, ó 3 de Rq, Rq se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de C?.4, hidroxi, fluoro, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, nitro, ciano, aminoalquilo de d-4, alquilo de C?-4-amino-alquilo de C?-4, di alquilo de C?- -amino-alquilo de d-4, HO-alquilo de C -4, alquilo de C1.4-O-alquilo de d- , HS-alquilo de C?-4, alquilo de C1- -S-alquilo de d-4, alcoxi de C?-4, y alquilo de C?- -S; R2 se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo de C?-4, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3-7, y cicloalquenilo de C3-7; Ra se selecciona, independientemente del grupo que consiste de alquilo de d-6, alquenilo de C2-6, cicloalquilo de C3-6, fenilo, furanilo, tiofenilo, bencilo, pirrol-1-ilo, -OH, -O-alquilo de C1-6, -O-cicloalquilo de C3-6, -O-fenilo, -O-bencilo, -SH, -S-alquilo de d-6, -S-cicloalquilo de C3-6, -S-fenilo, -S-bencilo, ciano, nitro, -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz son independientemente -H, alquilo de C?-4, o cicloalquilo de d.6-alquilo de d.4), -(C=0)-alquilo de C1-6, -SCF3, halo, trifluorometilo, -OCF3, y -COO-alquilo de C1.4, -COOH, o alternativamente, dos Ra adyacentes, pueden junto con los carbonos de unión formar un anillo fusionado seleccionado del grupo que consiste de fenilo, piridilo, y pirimidilo; alternativamente, R2 y uno de Ra pueden tomarse conjuntamente como -CH2-o >C=0 para formar un anillo fusionado al fenilo; Rb se selecciona del grupo que consiste de 2,4-difluoro, 2,6-difluoro, o alternativamente, dos substituyentes Rb adyacentes en las posiciones 2- y 3- pueden reunirse para formar un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros del grupo que consiste de oxazol, tiazol, tiadiazol, [1 ,3]dioxol, y pirazina; Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?.4, perhalo-alquilo de d- , mono- o di-haloalquilo de d. , amino-alquilo de C1.4, alquilo de C1-4. -amino-alquilo de C1.4, di-alquilo de C?.4-amino-alquilo de C-?-4. HO-alquilo de C1.4, HS-alquilo de C1-4, alquilo de C?.4-S-alquilo de d.4) alquilo de Co-2-COO-alquilo de C1.4, -alquilo de C0-2-COOH, y -alquilo de C0.2-CON(R5)R'; -COO-alquilo de C0-2-anilloA, y -COO-alquilo de d. CONíR^R1; Rs y R* se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -H, alquilo de C1.4, cicloalquilo de C?.4-alquilo de C1.4, fenilo, fenilo substituido con halo, bencilo, bencilo sustituido con halo, O alternativamente, Rs y R' juntos con su nitrógeno de unión forman pirrolidina, piperidina, o morfina; AnilloA se selecciona del grupo que consiste de i) un heteroarilo de 6 miembros con carbono como punto de unión y con 1 ó 2 miembros de heteroátomos que son -N=; ii) un heteroarilo de 5 miembros con carbono como punto de unión, con 1 miembro de heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, S, >NH, y >N-alquilo de C1-4, y con 0 ó 1 miembros de heteroátomo que es -N=; y iii) un heterociclo no aromático de 5 ó 6 miembros con un carbono o nitrógeno como punto de unión, con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, S, y N, con 0 ó 1 dobles ligaduras, con 0 ó 1 miembros de carbono reemplazados por un carbonilo, y opcionalmente substituido con -alquilo de C-?-4, -OH, o halo; Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1.4, -OH, -O-alquilo de C1.4, perhaloalquilo de C?-4, o di-haloalquilo de C1.4, amino-alquilo de C1.4, alquilo de C?- -am¡no-alquilo de C1-4, di-alquilo de C1-4-amino-alquilo de C?.4, HS-alquilo de C?.4, alquilo de C?.4-S-alquilo de C?.4, y fenilo opcionalmente substituido; o dos Rd juntos pueden ser =0 en donde al menos un Rc se selecciona del grupo que consiste de -COO-alquilo de C?- , -COO-anilloA, -COOH, -CON(Rs)R', y -COO-alquilo de C?-2-CON(Rs)R'; alternativamente, un Rc se selecciona del grupo que consiste de -COO-alquilo de C?-4, -COO-anilloA, -COOH, -CON(Rs)Rl, y -COO-alquilo de d-2-CON(Rs)Rt; alternativamente, un Rc y un Rd pueden reunirse para formar una doble ligadura; y enantiómeros, diaestereómeros, hidratos, solvatos y sales, esteres y amidas farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento o prevención de adenocarcinoma pancreático, dolor, enfermedad de reflujo gastro-esofageal, enfermedad de reflujo no erosivo, anorexia, pancreatitis, úlceras gastroduodenales, esofsgitis de reflujo, ansiedad, cáncer del colon, úlceras pépticas, tumores pancreáticos y tumores gástricos en mamíferos.
33. El uso de al menos un compuesto de la fórmula (I): ( en donde: X es un alquilo de C?-2 o una ligadura; R1 se selecciona del grupo que consiste de a) naftilo, fenilo, dicho fenilo opcionalmente fusionado a dos átomos de carbono adyacentes a Rf, Rf es una porción de hidrocarburo de 3 a 5 miembros con 0 a 1 enlaces saturados con 0, 1 o 2 miembros con 2 átomos de carbono que es un carbonilo, b) Ar6-, en donde Ar6 es un heteroarilo de 6 miembros que tiene carbono como punto de unión, con 1 ó 2 miembros de heteroátomos que son -N= y opcionalmente benzo o pirido fusionado, c) Ar5-, en donde Ar5 es un heteroarilo de 5 miembros que tiene carbono como punto de unión, con 1 miembro de heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, S, >NH, y >N-alquilo de C?- , con 0 ó 1 miembros de heteroátomo adicional que es -N= y opcionalmente benzo o pirido fusionado, d) Ar6"6-, en donde Ar6"6 es fenilo que tiene el punto de unión y fusionado a un heteroarilo de 6 miembros con 1 ó 2 miembros de heteroátomos que son -N=, e) Ar6"5-, en donde Ar6"5 es fenilo o piridilo que tiene un punto de unión y fusionado a un heteroarilo de 5 miembros con 1 miembro de heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, S, >NH, y >N-alquilo de C?- , con 0 ó 1 miembros de heteroátomo adicional que es -N=, en donde cada uno de a) a e) se substituye con 0, 1 , 2, ó 3 de Rq, Rq se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de C?- , hidroxi, fluoro, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, nitro, ciano, aminoalquilo de d- , alquilo de C1- -amino-alquilo de C1- , di alquilo de C?.4-amino-alqu¡lo de C?-4, HO-alquilo de C1-4, alquilo de C1-4-0-alquilo de C?- , HS-alquilo de C?-4, alquilo de C1- -S-alquilo de C1-4, alcoxi de C?-4, y alquilo de C1.4-S; R2 se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo de C-?-4, alquenilo de C2.6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3- , y cicloalquenilo de C3-7; Ra se selecciona, independientemente del grupo que consiste de alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, cicloalquilo de C3-6, fenilo, furanilo, tiofenilo, bencilo, pirrol-1-ilo, -OH, -O-alquilo de d-6, -O-cicloalquilo de C3-6, -O-fenilo, -O-bencilo, -SH, -S-alquilo de d-6, -S-cicloalquilo de C3-6, -S-fenilo, -S-bencilo, ciano, nitro, -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz son independientemente -H, alquilo de C1.4, o cicloalquilo de d.6-alqu¡lo de C1.4), -(C=0)-alquilo de d.6l -SCF3, halo, trifluorometilo, -OCF3, y -COO-alquilo de d.4, -COOH, o alternativamente, dos Ra adyacentes, pueden junto con los carbonos de unión formar un anillo fusionado seleccionado del grupo que consiste de fenilo, piridilo, y pirimidilo; alternativamente, R2 y uno de Ra pueden tomarse conjuntamente como -CH2-o >C=0 para formar un anillo fusionado al fenilo; R se selecciona del grupo que consiste de 2,4-difluoro, 2,6-difluoro, o alternativamente, dos substituyentes Rb adyacentes en las posiciones 2- y 3- pueden reunirse para formar un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros del grupo que consiste de oxazol, tiazol, tiadiazol, [1 ,3]dioxol, y pirazina; Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de d-4, perhalo-alquilo de C1.4, mono- o di-haloalquilo de C1.4, amino-alquilo de d.4, alquilo de d. , -amino-alquilo de C1- , di-alquilo de C?. -amino-alquilo de C1.4, HO-alquilo de C?.4, HS-alquilo de d- , alquilo de d. -S-alquilo de C1.4, alquilo de C0.2-COO-alquilo de C1-4, -alquilo de C0-2-COOH, y -alquilo de C0-2-CON(R5)R'; -COO-alquilo de C0-2-anilloA, y -COO-alquilo de C^-CONÍR5)^; Rs y R1 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -H, alquilo de C1-4, cicloalquilo de C- -alquilo de d-4, fenilo, fenilo substituido con halo, bencilo, bencilo sustituido con halo, O alternativamente, Rs y Rl juntos con su nitrógeno de unión forman pirrolidina, piperidina, o morfina; AnilloA se selecciona del grupo que consiste de i) un heteroarilo de 6 miembros con carbono como punto de unión y con 1 ó 2 miembros de heteroátomos que son -N=; ii) un heteroarilo de 5 miembros con carbono como punto de unión, con 1 miembro de heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, S, >NH, y >N-alquilo de d-4, y con 0 ó 1 miembros de heteroátomo que es -N=; y iii) un heterociclo no aromático de 5 ó 6 miembros con un carbono o nitrógeno como punto de unión, con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, S, y N, con 0 ó 1 dobles ligaduras, con 0 ó 1 miembros de carbono reemplazados por un carbonilo, y opcionalmente substituido con -alquilo de d-4, -OH, o halo; Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de d.4, -OH, -O-alquilo de C1-4, perhaloalquilo de d-4, o di-haloalquilo de C1.4, amino-alquilo de C1.4, alquilo de C- -amino-alquilo de C1.4, di-alquilo de C- -amino-alquilo de C1.4, HS-alquilo de C- , alquilo de d.4-S-alqu¡lo de C?- , y fenilo opcionalmente substituido; o dos Rd juntos pueden ser =0 en donde al menos un Rc se selecciona del grupo que consiste de -COO-alquilo de C1.4, -COO-anilloA, -COOH, -CONfR^R1, y -COO-alquilo de C?.2-CON(Rs)Rl; alternativamente, un Rc se selecciona del grupo que consiste de -COO-alquilo de CM| -COO-anilloA, -COOH, -CONÍR^R1, y -COO-alquilo de C?-2-C0N(Rs)Rt; alternativamente, un Rc y un Rd pueden reunirse para formar una doble ligadura; y enantiómeros, diaestereómeros, hidratos, solvatos y sales, esteres y amidas farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento o prevención de pancreatitis, enfermedad de reflujo no erosivo, o enfermedad de reflujo gastroesofageal en mamíferos.
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