MX2007003503A - Uso de epotilonas en el tratamiento de metastasis en hueso y tumores en hueso o canceres. - Google Patents
Uso de epotilonas en el tratamiento de metastasis en hueso y tumores en hueso o canceres.Info
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Abstract
La presente invencion se refiere al uso en el tratamiento de metastasis en hueso y tumores de cancer en hueco, mas en particular para tratar, prevenir o aliviar las metastasis en hueso en un paciente de cancer.
Description
USO DE EPOTILONAS EN EL TRATAMIENTO DE METÁSTASIS EN HUESO
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al uso de epotilonas en el tratamiento de metástasis en hueso y tumores o tipos de cáncer en hueso, más en particular para tratar, prevenir o aliviar las metástasis en hueso en un paciente de cáncer.
Las epotilonas representan una nueva clase de agentes citotóxicos estabilizantes de microtúbulos (véase Gerth, K. et al., J. Antibiot., 1996, 49, 560-3; o Hoefle et al., Angew. Chem.
[Applied Chem.], 1996, 108, 1671-1673). Dichos agentes citotóxicos antimitóticos, bloquean el huso mitótico de una célula proliferativa uniéndose al péptido del huso tubulina, y causando de esa manera la apoptosis (K. H. Altmann, Curr. Opin. Chem. Biol., 2001, 5, 424-431).
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Recientemente se ha descubierto que los productos naturales epotilona A y B así como algunos de sus derivados sintéticos son interesantes en relación con el tratamiento del cáncer, y se ha realizado mucho trabajo sobre su síntesis (K. Nicolaou et al., Angew. Chem., 1998, 110, 2120-2153) y la síntesis de estructuras modificadas. WO 99/07692, WO 99/02514, WO 99/67252, y WO 2004/014919 revelan derivados de epotilona, sus síntesis y uso farmacéutico. WO 00/66589 se refiere a la síntesis y uso farmacéutico de derivados de epotilona con un alquenil-, alquinil-éter, o un éter cíclico que contiene sustituyentes en la posición 6(10) del anillo macrocíclico. WO 00/49021 revela derivados de epotilona con un sustituyente halógeno en la posición 16(3) y su síntesis. WO 00/71521 revela un método para la síntesis de epotilonas olefínícas.
WO 98/25929 se refiere a la fabricación de bibliotecas de análogos de epotilona. WO 99/43320 menciona, de una manera muy general, el uso de epotilonas para el tratamiento de cáncer. WO 03/074053 describe el uso de epotilonas y análogos de epotilona en el tratamiento de enfermedades del cerebro que se asocian con procesos proliferativos. WO 04/050089 describe el uso de conjugados de epotilonas y derivados de epotilona
(como efectores) con sacáridos apropiados como derivados sacáridos (como unidades de reconocimiento) en el tratamiento de procesos proliferativos o que se asocian con la angiogénesis.
WO 2004/012735 describe el uso de conjugados de epotilonas y derivados de epotilona (como efectores) con biomoléculas apropiadas (como unidades de reconocimiento) en el tratamiento de procesos proliferativos o que se asocian con la angiogénesis. WO 03/007924 describe la combinación de epotilonas con un bifosfonato, un compuesto de platino o un compuesto vasculostático para usar como terapia de combinación en el tratamiento, entre otras, de metástasis en hueso. Sin embargo, ninguna de dichas publicaciones describe el uso de epotilonas como monoterapia para el tratamiento de metástasis en hueso o tumores en hueso. De hecho, en general en el arte anterior no se revela ni sugiere que cantidades efectivas para uso farmacéutico de una epotilona disminuyan directamente procesos proliferativos benignos o malignos en huesos. Por lo tanto, el problema técnico que subyace a la presente invención consiste en proveer compuestos para la fabricación de medicamentos para utilizar en el tratamiento de metástasis en hueso y tumores o tipos de cáncer en hueso. La solución a dicho problema técnico se consigue usando epotilonas según se describe más adelante para la fabricación de dichos medicamentos. Ahora se ha descubierto inesperadamente que ciertas epotilonas pueden inhibir las metástasis en hueso y el crecimiento de tumores o tipos de cáncer en hueso, y de esa manera muestran un efecto beneficioso en el tratamiento de enfermedades malignas que producen metástasis en los huesos. Por lo tanto, la presente invención proporciona el uso de una epotilona
en la fabricación de medicamentos para utilizar como un inhibidor de las metástasis en hueso y crecimiento tumoral en huesos y por lo tanto es útil para el tratamiento de enfermedades malignas que producen metástasis en los huesos. La invención también proporciona un método para inhibir metástasis en hueso y crecimiento tumoral en huesos en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de una epotilona. La invención también se refiere a métodos para tratar metástasis en hueso mediante administración oral, parenteral, rectal, o local, preferiblemente por inhalación, intravenosa, o intraperitoneal, aún más preferiblemente intravenosa, de una epotilona.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN En una forma de realización en particular de la presente invención, el medicamento que contiene la epotilona se utiliza para tratar, prevenir, o aliviar las metástasis en hueso. Las metástasis en hueso a causa de cáncer en cualquier lugar del cuerpo, por ejemplo, cáncer de próstata, cáncer de mamas, cáncer de pulmón, melanoma, cáncer pancreático, cáncer colorrectal, cáncer de ovarios y cáncer en el cerebro. En particular, el medicamento es para tratar, prevenir o aliviar los síntomas de las metástasis en hueso, más en particular en el tratamiento de metástasis en hueso en pacientes con cáncer, aún más en particular en el tratamiento de pacientes con cáncer de mamas o próstata. El medicamento también se puede utilizar para impedir o aliviar los síntomas de dolor que se asocian con las metástasis en hueso y el riesgo de fracturas patológicas e hipercalcemia. En otra forma de realización en particular de la presente invención, el medicamento que contiene la epotilona se utiliza para tratar, prevenir, o aliviar tumores primarios o tipos de cáncer en hueso, que incluyen tumores benignos y tumores malignos como p.ej. osteosarcoma, condrosarcoma, tumor de Ewing, tumor de hueso de células gigantes, y cordoma. Para los propósitos de la presente invención, una epotilona se define como una molécula
cíclica con un anillo de 16 miembros y diferentes sustituyentes y actividad farmacéutica como agente citostático que se une a la tubulina (Asnes et al., Ana/.ß/oc ?em.1979, 98,64-73; Job et al., Cellular Pharmacol. 1993, I (Supl. I),S7-S10; Lichtner et al., PNAS 2001 , 98, 11743-11748). Una epotilona también incluye conjugados de epotilona como p.ej. aquellos que se describen en WO 04/050089 y WO 2004/012735 que se incorporan aquí como referencia. El grupo preferido de epotilonas es aquel donde la molécula de epotilona contiene una unidad lactona o lactama. Las epotilonas preferidas para utilizar en la presente invención son compuestos con la fórmula general:
donde: R1a, R1b son cada uno en forma independiente hidrógeno, alquilo C C10, arilo, aralquilo, o forman juntos un grupo -(CH2)m- donde m es entre 2 y 5; R2a, R2b son cada uno en forma independiente hidrógeno, alquilo C C^, arilo, aralquilo, o forman juntos un grupo -(CH2)„- donde n es entre 2 y 5, o son alquenilo C2-C10 o alquinilo C2-C10; R3 es hidrógeno, alquilo CrC^, arilo, aralquilo; R4a, R b son cada uno en forma independiente hidrógeno, alquilo CrC^, arilo, aralquilo, o forman juntos un grupo -(CH2)P- donde p es entre 2 y 5; R5 es hidrógeno, alquilo CrC™, arilo, aralquilo, C02H, C02alquilo, CH2OH, CH2Oalquilo, CH2Oacilo, CN, CH2NH2, CH2N(alquilo, acilo),^, o CH2Hal;
R6, R7 son cada uno hidrógeno, o forman juntos una unión adicional, o forman juntos una función epoxi; G es O o CH2; D-E juntos son un grupo -H2C-CH2-, -HC=CH-, -C=C-, -CH(OH)-CH(OH)-, -CH(OH)-CH2-, -CH2-CH(OH)-, -CH2-O-, -O-CH2- A 0 CH-CH de manera tal que si G es O entonces D-E no puede ser CH2-0; o D-E-G juntos son un grupo H2C-CH=CH W es un grupo C(=X)R8, o es un radical aromático o heteroaromático bi- o tricíclico; X es O, o dos grupos OR20, o un grupo alquilendioxi C2-C10 (que puede ser de cadena lineal o ramificada), o H y el grupo OR9, o un grupo CR10R11; RB es hidrógeno, alquilo C C 0, arilo, aralquilo, halógeno, CN; R9 es hidrógeno o un grupo protector PGX; R10, R11 son cada uno en forma independiente hidrógeno, alquilo C1-C20, arilo, aralquilo, o junto con el carbono del metileno forman un anillo carbocíclico de entre 5 y 7 miembros; Z es O o H y el grupo OR12; R12 es hidrógeno o un grupo protector PGZ; A-Y es un grupo 0-C(=0), 0-CH2, CH2-C(=0), NR21-C(=0), NR21-S02; R20 es un grupo alquilo C Ca; R21 es hidrógeno, o alquilo C1-C10; PGX, PGZ es alquilo CrC?o, cicloalquilo C4-C , que puede contener uno o más átomos de oxígeno en el anillo, arilo, aralquilo, acilo C -C2o, aroílo, alquilsulfonilo CrC20, ariisulfonilo, tri(alquil C1-C20)sililo, di(alquil CrC20) arilsililo, (alquil C1-C2o)d¡arilsililo, o tri(aralquil)sililo; como un único estereoisómero o una mezcla de diferentes estereoisómeros, y/o como una sal de los mismos aceptable para uso farmacéutico.
Formas de realización preferidas Según se usa aquí, el término "cantidad efectiva para uso terapéutico" se refiere a aquella cantidad de un compuesto de la invención que, cuando se administra a un individuo que la necesita, es suficiente para efectuar el tratamiento de metástasis en hueso, según se define más adelante. La cantidad que constituye una "cantidad efectiva para uso terapéutico" variará dependiendo del compuesto, de la enfermedad y de su gravedad, y de la edad del humano que se va a tratar, pero alguien con una experiencia normal en el arte la puede determinar de manera rutinaria en base a su propio conocimiento y al presente documento.
Según se usa aquí, "tratar" o "tratamiento" se refiere al tratamiento de metástasis en hueso y/o tumores o tipos de cáncer en hueso en un individuo; e incluye:
(i) prevenir la recurrencia de la enfermedad en un individuo, en particular, cuando dicho individuo necesita tratamiento adicional con medicamentos luego de una anterior terapia quirúrgica o con medicamentos;
(ii) inhibir la enfermedad, es decir, detener su desarrollo; o
(iii) aliviar la enfermedad, es decir, causar la regresión de la enfermedad.
Según se usa aqui, el término "alquilo" se refiere un grupos alquilo de cadena lineal o ramificada, p.ej., metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, f-butilo, n-pentilo, neopentilo, heptilo, o decilo. Los grupos alquilo pueden estar perfluorados o sustituidos con entre uno y cinco sustituyentes que se seleccionan entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi CrC , o arilo C6-C12 (que puede estar sustituido con entre un y tres átomos de halógeno). Según se usa aquí, el término "alquenilo" se refiere a un radical monovalente o divalente de cadena lineal o ramificada, que contiene por lo menos una doble unión y con entre dos y diez átomos de carbono, por ejemplo, etenilo, prop-2-en-1-ilo, but-1-enilo, pent-1-enilo, penta-1 ,4-dienilo, etcétera.
Según se usa aquí, el término "alquinilo" se refiere a un radical monovalente o divalente, sustituido o no sustituido, de cadena lineal o ramificada, que contiene por lo menos una triple unión y entre dos y diez átomos de carbono, por ejemplo, etinilo, prop-1-inilo, but-1-ínilo, pent-1-inilo, pent-3-inilo, etcétera. El alquenilo y los grupos alquenilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes que se seleccionan entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi, -C02H, -C02Alquilo, -NH2, -N02, -N3, -CN, acilo C1-C20, o aciloxi C?-C20. Según se usa aquí, el término "arilo" se refiere a una unidad aromática carbocíclica o heterocíclica que contiene entre cinco y 14 átomos en el anillo, por ejemplo, fenilo, naftilo, furilo, tienilo, piridilo, pirazolilo, pirimidinilo, oxazolilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolilo, o tiazolilo. Los grupos arilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes que se seleccionan entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi, -C02H, -C02alquilo, -NH2, alquil-NH2, alquil-tiolanilo C C?o, -N02, -N3, -CN, alquilo C?-C20, acilo C?-C20, o aciloxi C C2o. Los heteroátomos pueden estar oxidados, si esto no causa la pérdida del carácter aromático, por ejemplo, una unidad piridina puede estar oxidada para dar una piridina N-óxido. Según se usa aquí, el término "aralquilo" se refiere a un grupo que puede contener hasta 14 átomos en el anillo arílico (se prefiere entre cinco y diez) y entre uno y ocho átomos de carbono en la cadena alquílica (se prefiere entre uno y cuatro), por ejemplo, bencilo, feniletilo, naftilmetilo, naftiletilo, furilmetilo, tieniletilo, o piridilpropilo. Los anillos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes que se seleccionan entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi, -C02H, -C02Alquilo, -NH2, -N02, -N3, -CN, alquilo CfC20, acilo C C?o, o aciloxi C C?o. Los grupos protectores PG pueden ser unidades sililo sustituidas con alquilo y/o arilo; alquilo C C2o, cicloalquilo C4-C , que puede contener un átomo de oxígeno en el anillo, arilo, aralquilo, acilo CrC20, aroílo, alquil- o ariisulfonilo. Se prefieren los grupos que se pueden eliminar fácilmente de las moléculas, por ejemplo, metoximetilo, metoxietilo, polietilenglicol, etoxietilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, trimetilsililo, trietilsililo, f-butildimetilsililo, tribencilsililo,
triisopropilsililo, bencilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo, así como alquilsulfonilo o ariisulfonilo. Los grupos acilo preferidos son formilo, acetilo, propionilo, pivaloilo, butirilo, o benzoílo, todos los cuales pueden estar sustituidos con una o más unidades amino y/o hidroxi. Un grupo preferido son los compuestos con la fórmula general que se dio antes, donde A-Y es 0-C(=0); D-E es H2C-CH2; G es CH2; Z es O; R1a, R1b son ambos alquilo 0,-0,0 o forman juntos un grupo -(CH2)P- donde p es entre 2 y 3; R2a, R2b son cada uno en forma independiente hidrógeno, alquilo C C^, alquenilo C2-C10, o alquinilo C2-C10; R3 es hidrógeno; R4a, R4 son cada uno en forma independiente hidrógeno o alquilo C C^; R5 es alquilo C^C^.
Otro grupo preferido son los compuestos con la fórmula general que se dio antes, donde R2a, R2b son cada uno en forma independiente hidrógeno, alquenilo C2-C10 o alquinílo C2-C10; R6, R7 forman una función epoxi o forman juntos una unión adicional; W es un radical 2-metil-benzotiazol-5-ilo o un radical 2-metil-benzoxazol-5-ilo o un radical quinolina-7-ilo. De este grupo, un subgrupo preferido son los compuestos que se seleccionan entre los siguientes: (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S)-4,8-dihidroxi-16-(2-metil-benzoxazol-5-il)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-en-1-il)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona;
(1 S/R,3S,7S, 10R, 11 R, 12S, 16R/S)-7, 11 -dihidroxi-10-(prop-2-en-1 -il)-3-(2-metil-benzoxazol-5-¡l)-8,8, 12,16-tetrametil-4, 17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S)-4,8-dih¡droxi-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-en-1-il)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona;
(1 S/R,3S,7S, 10R, 11 R, 12S, 16R/S)-7, 11 -dihidroxi-10-(prop-2-en-1 -il)-3-(2-metil-benzotiazol-5-¡l)-8,8,12,16-tetrametil -4,17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S)-4,8-dihidroxi-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-1-oxa-9,13-dimetil-5,5-(1 ,3-trimetilen)-7-(prop-2-en-1-il)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona;
(1 S/R,3S,7S, 10R, 11 R, 12S, 16R/S)-7, 11 -dihidroxi-10-(prop-2-en-1 -il)-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-12,16-dimetil-8,8-(1 ,3-trimetilen)-4,17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-díona;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S)-4,8-dihidroxi-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-in-1- il)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona;
(1 S/R,3S,7S, 10R, 11 R, 12S, 16R/S)-7, 11 -dihidroxi-10-(prop-2-in-1 -il)-3-(2-metil-benzotiazol- 5-¡l)-8,8, 12,16-tetrametil -4,17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S)-4,8-dihidroxi-16-(quinolin-7-il)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-en-1 -il)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona;
(1 S/R,3S,7S, 10R, 11 R, 12S, 16R/S)-7, 11 -dihidroxi-10-(prop-2-en-1 -il)-3-(quinolin-7-il)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona;
(1 S,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -dihidroxi-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-10-(prop-2-en-1 -il)-8,8,12,16-tetrametil-4, 17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S)-4,8-dihidroxi-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-1-aza-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-en-1-il)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona; y
(1 S/R,3S,7S, 10R, 11 R, 12S, 16R/S)-7, 11 -dihidroxi-10-(prop-2-en-1 -il)-3-(2-metil-benzotiazol- 5-il)-8,8, 12,16-tetrametil -4-aza-17-oxabiciclo [14.1.0]heptadecano-5,9-diona.
Otro grupo preferido de compuestos tiene la fórmula general que se dio antes, donde R2a,
R2 son cada uno en forma independiente hidrógeno, o alquilo CrC10; R6, R7 forman una función epoxi, o forman una unión adicional; W es un grupo C(=X)R8; X es un grupo CR10R11; R8 es hidrógeno, halógeno, alquilo CrC10; R10, R11 son hidrógeno/2-metil-tiazol-4-ilo, hidrógeno/2-piridilo, hidrógeno/2-metilamina-tiazol-4-ilo, o hidrógeno/2-metilsulfanil-tiazol-4-ilo. De este grupo, un subgrupo preferido son los compuestos que se seleccionan entre los siguientes: (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(1-metil-2- (2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oxa-
,5,9, 13-tetrametil-7-etil ciclohexadec-13-eno-2,6-diona;
(1 S/R,3S(E),7S, 10R, 11 R, 12S, 16R S)-7, 11 -dihidroxi-10- etil-3-(1 -metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,12,16- tetrametil-4,17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(1-metil-2- (2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oxa-5,5-(1,3-trimetilen)-9,13-dimetil- 7-etil ciclohexadec-13-eno-2,6-diona;
(1 S/R,3S(E),7S, 10R, 11 R, 12S, 16R/S)-7, 11 -dihidrox¡-10- etil-3-(1 -metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8-(1 ,3-trimetilen)-12,16-dimetil-4,17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona;
(4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(1 -metil-2- (2-metil-4-tiazolil)etenil)-1 -oxa-5,5,9, 13-tetrametil-7- propil-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona;
(1 S/R,3S(E),7S, 10R, 11 R, 12S, 16R/S)-7, 11 -dihidroxi-10- propil-3-(1 -metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,12,16- tetrametil-4,17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroxi-16-(1-fluor-2- (2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oxa-5,5,7,9, 13-pentametil ciclohexadec-13-eno-2,6-diona;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-dihidroxi-3-(1- fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,10,12,16-pentametil -4,17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroxi-16-(1-fluor-2- (2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7-etil ciclohexadec-13-eno-2,6-diona;
(1 S/R,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R/S)-7, 11 -dihidroxi-3-(1 - fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8, 12,16-tetrametil- 10-etil-4, 17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroxi-16-(1-fluor-2- (2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oxa-5,5- (1 ,3-trimetilen)- 7,9,13-trimetil ciclohexadec-13-eno-2,6-diona;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R S)-7,11-dihidroxi-3-(1- fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8-(1 ,3-trimetilen)- 10,12,16-trimetil-4,17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-d¡hidroxi-16-(1-fluor-2- (2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oxa-5,5-(1 ,3-trimetilen)-9,13-dimetil- 7-etil ciclohexadec-13-eno-2,6-diona;
(1 S/R,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R S)-7, 11 -dihidroxi-3-(1 - fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8-(1 ,3-trimetilen)- 12,16-dimetil- 10-etil-4, 17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano -5,9-diona;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroxi-16-(1-cloro-2- (2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oxa- 5,5,7,9, 13-pentametil ciclohexadec-13-eno-2,6-diona;
(1 S/R,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R/S)-7, 11 -dihidroxi-3-(1 - cloro-2-(2-metil-4-tiazolil)eten¡l)-8,8,10,12,16-pentametil- 4,17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroxi-16-(1-cloro-2- (2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7-etil ciclohexadec-13-eno-2,6-diona;
(1 S/R,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R/S)-7, 11 -dihidroxi-3-(1 - cloro-2-(2-metil-4-tiazol¡l)etenil)-8,8, 12,16-tetrametil- 10-etil-4,17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroxi-16-(1-cloro-2- (2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oxa-5,5,9, 13-tetrametil-7- propil-cíclohexadec-13-eno-2,6-díona;
(1 S/R,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R/S)-7, 11 -dihidroxi-3-(1 - cloro-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)- 8,8, 12,16-tetrametil- 10-propil-4,17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(1-metil-2- (2-piridil)etenil)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7-propil-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-d¡hidroxi-10- propil-3-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-8,8, 12,16-tetrametil- 4,17-dioxabicíclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona;
(4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(1 -metil-2- (2-píridil)etenil)-1 -oxa-5,5-(1 ,3-trimetilen)-9,13-dimetil- 7-etil ciclohexadec-13-eno-2,6-diona;
(1 S/R,3S(E),7S, 10R, 11 R, 12S, 16R/S)-7, 11 -dihidroxi-10- etil-3-(1 -metil-2-(2-p¡ridil)etenil)-
8,8-(1 ,3-trimetilen)- 12,16-dimetíl-4,17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(1 -metil-2- (2-piridil)etenil)-1-oxa-5,5-(1 ,3-trimetilen)-7,9,13- trimetil ciclohexadec-13-eno-2,6-diona;
(1 S/R,3S(E),7S, 10R, 11 R, 12S, 16R/S)-7, 11 -dihidroxi-3-(1 - metil-2-(2-piridil)etenil)-8,8-(1 ,3-trimetilen)-10,12,16- trimetil-4,17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona;
(4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(1 -metil-2- (2-piridil)etenil)-1 -oxa-5,5,9, 13-tetrametil-7-propil- ciclohexadec-13-eno-2,6-diona;
(1 S/R,3S(E),7S, 10R, 11 R, 12S, 16R/S)-7, 11 -dihidroxi-10- propil-3-(1 -metil-2-(2-piridil)etenil)-8,8, 12,16-tetrametil- 4,17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroxi-16-(1-fluor-2- (2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oxa-5,5- (1,3-trimetilen)-7,9,13-trimetil ciclohexadec-13-eno-2,6-diona;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-dihidroxi-3-(1- fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8-(1,3-trimetilen)- 10,12,16-dimetil-4,17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroxi-16-(1-cloro-2- (2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7-etil ciclohexadec-13-eno-2,6-diona;
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-dihidroxi-3-(1- cloro-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8, 12,16-tetrametil- 10-etil-4, 17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona;
(4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S(Z))-4,8-dihidroxi-16-(1 -fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-1 -oxa-5,5,9, 13-tetrametil-7-etil ciclohexadec-13-eno-2,6-diona; y
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-dih¡droxi-3-(1- fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)- 8,8, 12,16-tetrametil- 10-etil-4,17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona.
Otro grupo preferido son los compuestos con la fórmula general que se dio antes, donde R2a, R2b son cada uno en forma independiente hidrógeno, alquenilo C2-C10 o alquinílo C2-C10; R6, R7
forman una función epoxi o forman juntos una unión adicional; W es un grupo C(=X)R8; X es un grupo CR10R11; R8 es hidrógeno, halógeno, alquilo C C^; R10, R11 son hidrógeno/2-metiltiazol-4-il o hidrógeno/2-piridilo. De este grupo, un subgrupo preferido son los compuestos que se seleccionan entre los siguientes: (4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(1 -metil-2- (2-piridil)etenil)-1 -oxa-5,5,9, 13-tetrametil-7-(prop-2-in-1 - il)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona;
(1 S/R,3S(E),7S, 10R, 11 R, 12S, 16R/S)-7, 11 -dihidroxi-10- (prop-2-in-1 -il)-3-(2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16- tetrametil-4,17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona;
(4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(1 -metil-2- (2-piridil)etenil)-1 -oxa-5,5,9, 13-tetrametil-7-(prop-2-en-1- il)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona;
(1 S/R,3S(E),7S, 10R, 11 R, 12S, 16R/S)-7, 11 -dihidroxi-10- (prop-2-en-1 -il)-3-(1 -metil-2-(2-piridil)etenil)-8, 8,12,16- tetrametil-4,17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona;
(4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(1 -metil-2- (2-piridil)etenil)-1 -oxa-5,5,9, 13-tetrametil-7-(but-3-in-1- il)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona;
(1 S/R,3S(E),7S, 10R, 11 R, 12S, 16R/S)-7, 11 -dihidroxi-10- (but-3-in-1 -il)-3-(1 -metil-2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16- tetrametil-4,17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona;
(1 S/R,3S(E),7S, 10R, 11 R, 12S, 16R/S)-7, 11 -dihidroxi-10- (but-3-en-1 -il)-3-(1 -metil-2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16- tetrametil-4,17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona;
(1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroxi-10- (but-3-en-1-il)-3-(2-(2-pihdil)etenil)- 8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona;
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroxi-16-(1-fluor-2- (2-metiltiazol-4-il)etenil)-1-oxa-5,5,9, 13-tetrametil-7- (prop-2-in-1 - il)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona;
(1 S/R,3S(Z),7S, 10R, 11 R, 12S, 16R/S)-7, 11 -dihidroxi-10- (prop-2-in-1 -il)-3-(1 -fluor-2-(2-metiltiazol-4-il)etenil)- 8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano- 5,9-diona;
(4SJR,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroxi-16-(1-fluor-2- (2-metiltiazol-4-il)etenil)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7- (prop-2-en-1-il)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona; y
(1S/R,3S(Z),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroxi-10- (prop-2-en-1-il)-3-(1-fluor-2-(2-metiltiazol-4-il)etenil)- 8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano- 5,9-diona.
También se prefiere el compuesto natural epotilona B y los compuestos con la fórmula general que se dio antes donde A-Y es NR21-C=0. La síntesis de los compuestos de la lista anterior se describe en las solicitudes de patente internacional WO 99/07692, WO 00/49021, WO 03/041068, WO 03/041063, WO 00/66589, WO 04/050089 y WO 2004/012735 que se incorporan aquí como referencia. Para el uso de acuerdo con la invención, los compuestos se pueden formular utilizando métodos conocidos en el arte. Las composiciones para aplicación oral, rectal, parenteral o local se pueden preparar en la forma de tabletas, cápsulas, granulados, supositorios, implantes, soluciones inyectables estériles acuosas o al aceite, suspensiones o emulsiones, aerosoles, ungüentos, cremas, o geles, preparados de liberación retardada o implantes de liberación retardada. Los compuestos se pueden administrar también mediante sistemas de dosificación implantables. De esa manera, el(los) compuesto(s) con actividad farmacéutica se puede(n) mezclar con coadyuvantes conocidos en el arte, como p.ej. goma arábiga, talco, almidón, manitol, metilcelulosa, lactosa, tensioactivos como p.ej. Tween® o Myrj®, estearato de magnesio, vehículos acuosos o no acuosos, derivados de parafina, agentes humectantes, agentes dispersantes, emulsionantes, conservantes, y saborizantes. Los compuestos se pueden utilizar en la forma de sus clatratos de -, ß-, o ?-ciclodextrina o de a-, ß-, o ?-ciclodextrinas sustituidas, o en la forma de una composición en liposomas, en particular una composición en liposomas que comprende un lípido derivatizado con
polietilenglicol(PEG). La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos con actividad farmacéutica de la lista anterior, y su uso para el tratamiento y en los métodos de acuerdo con la presente invención. Preferiblemente, una unidad de dosis de dichas composiciones contiene aproximadamente 0,01-100mg del(de los) compuesto(s) con actividad farmacéutica. La dosificación para el uso de acuerdo con la invención para un humano es de aproximadamente 0,01-100mg por día; una dosificación preferida es de aproximadamente 0,02-70mg por día; una dosificación más preferida es de aproximadamente 0,04-40mg por día. Los compuestos de la presente invención han demostrado resultados positivos en modelos animales de metástasis en hueso. Se puede probar la utilidad de los compuestos de la presente invención a través de pruebas clínicas, donde se administran los compuestos a pacientes humanos con metástasis en huesos y el punto final determina si los compuestos tienen algún efecto sobre las metástasis en hueso. Los efectos beneficiosos de las epotilonas para reducir los eventos relacionados con el esqueleto (SREs) en pacientes de cáncer con historial de enfermedad metastásica de huesos, se pueden determinar también directamente a través de los resultados de dichos estudios o en base a los cambios en el diseño del estudio que conoce una persona con experiencia en el arte. Los SREs se definen como eventos de fractura patológica de hueso, eventos de compresión de médula espinal, cirugía de huesos, terapia de radiación en huesos y un cambio de terapia antineoplástica para tratar el dolor en hueso. La presente invención se ilustrará adicionalmente mediante los siguientes ejemplos. Ejemplo 1 - Inhibición de metástasis en hueso usando una epotilona (modelo de metástasis en hueso) Modelo: Cáncer de mamas humano MDA MB 231, inyectado a ratones atímicos NMRI de manera intracardíaca
Compuesto de prueba: 7,11-dihidroxi-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-10-(prop-2-en-1-il)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona Diseño experimental: Cuatro días antes de implantar las células tumorales, se determinó la línea de base de la estructura ósea de los ratones mediante rayos X. 30 ratones atímicos NMRI recibieron 500.000 células tumorales de cáncer de mamas MDA MB 231 de manera intracardíaca (Día 0). Las células tumorales metastatizaron los huesos y el crecimiento del tumor en los huesos causó la destrucción ósea. Luego de un período de 10 días (Dia 10), 10 de los 29 animales se trataron con el compuesto de prueba (10mg/kg, i.v.). Se controlaron el tamaño y la cantidad de metástasis en hueso 4 dias antes del implante de células tumorales (línea de base) y el día 22 en cada animal usando la tecnología de rayos X que se describe a continuación. Investigación de metástasis en hueso en ratones con Mammomat 3000 (Siemens) (tecnología de rayos X):
Preparación de los animales (anestesia, fijación) Se sometió a los ratones a anestesia con una mezcla de Rompun (Rompun 2% Bayer) diluido con solución de cloruro de sodio (Braun) al 1 :10 y Ketavet (Pharmacia GmbH 100mg/ ml), diluido by 1 :5 con solución isotónica de cloruro de sodio. Para la aplicación de los narcóticos, se utilizaron jeringas estériles de 1ml (Codan Medical) y cánula (Braun Sterican, tamaño 18). Una vez que se alcanzó la etapa de tolerancia, los ratones se unieron a un acrílico transparente resistente de 1mm y además se pegaron con una cinta autoadhesiva (con el lado adhesivo hacia el animal). El acrílico transparente sirvió como superficie sobre la que se expuso a los rayos X a los animales. Equipamiento instrumental / Mammomat para rayos X monocromáticos En la consola del Mammomat (que se corrió mediante el software "Detector" (Ifg) sobre una
plataforma Windows NT), se utilizó la regulación estándar de 35kV y 400mAs. Dicha regulación se seleccionó de tal manera de permitir un buen contraste del sistema esquelético completo y una buena visibilidad de los cambios/aberraciones más finos de la estructura y morfología óseas. La resolución de los sistemas fue de 0,27Dm. Después de inicializar el software, se seleccionó el módulo "Zoomed Modus" [modo con aumento] para el detector y se seleccionaron los ROIs 2-3 de acuerdo con la posición del ratón que se seleccionó antes. El regulador "Image High" se ajustó en 2000. Las mediciones reales se comenzaron inmediatamente después de realizar las mediciones de desfasaje y las mediciones de referencia. La tabla flexible se puso en posición (80mm) y se hizo avanzar con una velocidad de 25,9mm/seg. La posición final de la tabla se seleccionó de tal manera que durante el examen se pudiese irradiar con rayos X de una sola vez el cuerpo completo del ratón. La medición de referencia se restó de cada imagen adquirida y se almacenó como un archivo DICOM o como un archivo BMP.
Resultados El análisis del tratamiento se llevó a cabo el día 22 evaluando dos veces las exposiciones construidas de los ratones y buscando procesos destructivos del sistema esquelético (enfocándose principalmente en los huesos largos, columna y pelvis). La extensión/área de los procesos destructivos/metástasis en hueso se determinó con un Software DICOM especial (basado en Microsoft Excel). Los resultados que se muestran en la figura 1 muestran que el compuesto de prueba inhibió las metástasis en hueso en el modelo in vivo y que se observó una prolongación del tiempo de vida. De hecho, se redujo el tamaño de las metástasis en hueso luego de exactamente 12 días después de un único tratamiento y mejoró la media del tiempo de sobrevida. Como se puede ver en la tabla 1 , el tratamiento con el compuesto de prueba dio como resultado un área media de tumor de 5,9mm2 en comparación con 14,0mm2 sin el tratamiento. La media total del tiempo de
sobrevida se elevó desde 23,4 días sin tratamiento a 31,6 días después de una única aplicación del compuesto de prueba en el grupo de tratamiento. Tabla 1
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS En la figura 1 se visualiza la eficacia en el modelo de metástasis en hueso. Se determinó la línea de base de la estructura ósea de los ratones mediante rayos X (Animal #01 , izquierda). El día 0 (es decir cuatro días después de la línea de base) se implantaron células tumorales de cáncer de mamas MDA MB 231 de manera intracardíaca en ratones atímicos. El tratamiento se comenzó el día 10 cuando se observaron los primeros signos de metástasis en hueso. El mismo animal no tratado, cuyo tiempo de sobrevida de 23 días era cercano a la media del tiempo de sobrevida (23,4 días) del grupo de control sin tratar, desarrolló severas metástasis en hueso el día 22 (véanse las flechas blancas, al medio). El animal #22 representa un típico miembro del grupo de tratamiento cuyo tiempo de sobrevida de 30 días era cercano a la media del tiempo de sobrevida (31,6 días) en el grupo de tratamiento. Se redujeron el tamaño y la cantidad de metástasis en hueso. El compuesto de prueba se suministró en la dosis indicada. Se muestran el tamaño de las metástasis en hueso luego de día 22 con tratamiento y sin el. Ejemplo 2 - Inhibición de metástasis en hueso usando una epotilona (Modelo de metástasis en hueso) Modelo: Cáncer de mamas humano MDA MB 231, inyectado a ratones atímicos NMRI de manera intracardíaca
Compuesto de prueba: 7, 11 -dihidroxi-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-10-(prop-2-en-1 -il)-8,8, 12, 16-tetrametil-4, 17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona Diseño experimental: 30 ratones atímicos NMRI recibieron de manera intracardíaca 500.000 células tumorales de cáncer de mamas MDA MB 231 (Día 0). Las células tumorales metastatizaron los huesos y el crecimiento del tumor en los huesos causó la destrucción ósea. Además, se observó el desarrollo de tumores cerca del sitio de inyección de las células tumorales. Luego de 5 días (Día 5), se trataron 15 de los 30 animales con el compuesto de prueba (10mg/kg, i.v.). El día 20 se terminó el experimento y se midieron el tamaño y la cantidad de metástasis en hueso en cada animal usando la tecnología de rayos X que se describió en el ejemplo 1. Además, se determinó el número de animales que desarrollaron tumores en el sitio de inyección de las células tumorales.
Resultados En la tabla 2 se muestran los resultados: La cantidad media de metástasis en hueso se redujo de manera significativa desde 21 ,2 por animal en el grupo de control sin tratar (Grupo 1) a 0,7 por animal en el grupo tratado con el compuesto de prueba (Grupo 2). La media de los tamaños de las metástasis en hueso de se redujo manera significativa desde 8,1mm2 por animal en el grupo 1 a 0,1 mm^ por animal en el grupo 2. La cantidad de animales que desarrollaron tumores en el sitio de inyección de las células tumorales se redujo de 5 animales en el grupo 1 a 0 animales en el grupo 2. Tabla 2
Claims (22)
- REIVINDICACIONES 1. Uso de una epotilona para la preparación de un medicamento para utilizar como un inhibidor de las metástasis en hueso o del crecimiento tumoral en huesos.
- 2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el medicamento es para tratar, prevenir o aliviar las metástasis en hueso.
- 3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el medicamento es para tratar, prevenir o aliviar el crecimiento tumoral en huesos.
- 4. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el medicamento se utiliza para tratar, prevenir, o aliviar tumores primarios o tipos de cáncer en hueso que incluyen tumores benignos y tumores malignos como por ejemplo osteosarcoma, condrosarcoma, tumor de Ewing, tumor de hueso de células gigantes, y cordoma.
- 5. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el medicamento es para tratar, prevenir o aliviar las metástasis en hueso en un paciente de cáncer.
- 6. Uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que la epotilona contiene una unidad lactona o lactama.
- 7. Uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que la epotilona es un compuesto de la fórmula general: donde: ,1a ,1b R , R son cada uno en forma independiente hidrógeno, alquilo C?-C10, arilo, aralquilo, o forman juntos un grupo -(CH2)m- donde m es entre 2 y 5; R2a, R2b son cada uno en forma independiente hidrógeno, alquilo C1-C10, arilo, aralquilo, o forman juntos un grupo -(CH2)n- donde n es entre 2 y 5, o son alquenilo C2-C10 o alquinilo C2-C10; R3 es hidrógeno, alquilo CrC10, arilo, aralquilo; R4a, R b son cada uno en forma independiente hidrógeno, alquilo C1-C10, arilo, aralquilo, o forman juntos un grupo -(CH2)P- donde p es entre 2 y 5; R5 es hidrógeno, alquilo CrC10, arilo, aralquilo, C02H, C02alquilo, CH2OH, CH2Oalquilo, CH2Oacilo, CN, CH2NH2, CH2N(alquilo, acilo)1?2, o CH2Hal; R6, R7 son cada uno hidrógeno, o forman juntos una unión adicional, o forman juntos una función epoxi; G es O o CH2; D-E juntos son un grupo -H2C-CH2-, -HC=CH-, -C=C-, -CH(OH)-CH(OH)-, -CH(OH)-CH2-, - O CH2-CH(OH)eHCStteO-, -0-CH2- o , de manera tal que si G es O entonces D-E no puede ser CH2-0; o D-E-G juntos son un grupo H2C-CH=CH; W es un grupo C(=X)R8, o es un radical aromático o heteroaromático bi- o tricíclico; 20 X es O, o dos grupos OR , o un grupo alquilendioxi C2-C10 (que puede ser de cadena lineal o ramificada), o H y el grupo OR9, o un grupo CR10R11; R8 es hidrógeno, alquilo CrC10, arilo, aralquilo, halógeno, CN; R9 es hidrógeno o un grupo protector PGX; R10, R11 son cada uno en forma independiente hidrógeno, alquilo CrC?o.arilo.aralquilo.o junto con el carbono del metileno forman un anillo carbocíclico de entre 5 y 7 miembros; Z es O o H y el grupo OR12; R12 es hidrógeno o un grupo protector PGZ; A-Y es un grupo 0-C(=0), 0-CH2, CH2-C(=0), NR21-C(=0), o NR2 -S02; R20 es un grupo alquilo C C?o; R21 es hidrógeno, o alquilo C^do! PGX, PGZ es alquilo CrC?o, cicloalquilo C4-C7, que puede contener uno o más átomos de oxígeno en el anillo, arilo, aralquilo, acilo CfC o, aroílo, alquilsulfonilo C?-C20, ariisulfonilo, tri(alquil C?-C20)sililo, di(alquil C C?o) arilsililo, (alquil C1-C20) diarilsililo, o tri(aralquil)sililo; como un único estereoisómero o una mezcla de diferentes estereoisómeros, y/o como una sal de los mismos aceptable para uso farmacéutico.
- 8. El uso de la reivindicación 7, en el que A-Y es 0-C(=0); D-E es H2C-CH2; G es CH2; Z es O; R1a, R1bson ambos alquilo C Cio o forman juntos a -(CH2)m- grupo donde m es 2 ó 3; R2a, R2b son cada uno en forma independiente hidrógeno, alquilo C?-C10, alquenilo C2-C10, o alquinilo C2-C?0; R3 es hidrógeno; R4a, R4b son cada uno en forma independiente hidrógeno o alquilo C?-C10; R5 es alquilo Ci-do-
- 9. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8, en el que R2a, R2b son cada uno en forma independiente hidrógeno, alquenilo C2-C10 o alquinilo C2-C10 R6, R7 forman juntos una función epoxi o una unión adicional; y W es un radical 2-metil-benzotiazol-5-ilo, un radical 2-metil-benzoxazol-5-ilo, o un radical quinolina-7-ilo.
- 10. El uso de la reivindicación 7, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en: (4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S)-4,8-dihidroxi-16-(2-metil-benzoxazol-5-il)-1 -oxa-5,5,9, 13-tetrametil-7-(prop-2-en-1-il)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona; (1 S/R,3S(E),7S, 10R, 11 R, 12S, 16R/S)-7, 11 -dihidroxi-10-(prop-2-en-1 -il)-3-(2-metil-benzoxazol-5-il)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S)-4,8-dihidroxi-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-en-1-il)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona; (1 S/R,3S,7S, 10R, 11 R, 12S, 16R/S)-7,11 -dihidroxi-10-(prop-2-en-1 -il)-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-8,8, 12,16-tetrametil -4,17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona; (4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S)-4,8-dihidroxi-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-1 -oxa-9, 13-dimetil-5,5-(1 ,3-trimetilen)-7-(prop-2-en-1-il)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona; (1 S/R,3S,7S, 10R, 11 R, 12S, 16R/S)-7, 11 -dihidroxi-10-(prop-2-en-1 -il)-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-12, 16-dimetil-8,8-(1 ,3-trimetilen)-4, 17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona; (4SJR,8S,9S,13E/Z,16S)-4,8-dihidroxi-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-in-1- il)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona; (1 S/R,3S,7S, 10R, 11 R,12S, 16R/S)-7, 11 -dihidroxi-10-(prop-2-in-1 -il)-3-(2-metil-benzotiazol- 5-il)-8,8, 12,16-tetrametil -4,17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S)-4,8-dihidroxi-16-(quinolin-7-il)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-en-1 -il)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona; (1 S/R.3S.7S, 10R, 11 R, 12S, 16R/S)-7, 11 -dihidroxi-10-(prop-2-en-1 -il)-3-(quinolin-2-il)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona; (1 S.3S.7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -dihidroxi-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-10-(prop-2-en-1 -il)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S)-4,8-dihidroxi-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-1-aza-5,5,9,13- tetrametil-7-(prop-2-en-1-il)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona; y (1 S/R.3S.7S, 10R, 11 R, 12S, 16R/S)-7, 11 -dihidroxi-10-(prop-2-en-1 -il)-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-8,8, 12,16-tetrametil -4-aza-17-oxabicíclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona.
- 11. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8, en el que R2a, R2b son cada uno en forma independiente hidrógeno, o alquilo C C™; R6, R7 forman juntos una función epoxi o una unión adicional; W es un grupo C(=X)R8; X es un grupo CR10R11; R8 es hidrógeno, halógeno, o alquilo C Cio; y R10, R11 son hidrógeno/2-metil-tiazol-4-ilo, hidrógeno/2-piridilo, hidrógeno/2-metilamina-tiazol-4-ilo, o hidrógeno/2-metilsulfanil-tiazol-4-ilo.
- 12. El uso de la reivindicación 7, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en: (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(1-metil-2- (2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oxa-5,5,9, 13-tetrametil-7-etil ciclohexadec-13-eno-2,6-diona; (1 S/R,3S(E),7S, 10R, 11 R, 12S, 16R/S)-7, 11 -dihidroxi-10- etil-3-(1 -metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,12,16- tetrametil-4,17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(1-metil-2- (2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oxa-5,5-( 1 ,3-trimetilen)-9, 13- dimetil-7-etil ciclohexadec-13-eno-2,6-diona; (1 S/R,3S(E),7S, 10R, 11 R, 12S, 16R/S)-7, 11 -dihidroxi-10- etil-3-(1 -metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8-(1 ,3-trimetilen)-12,16-dimetil-4,17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(1-metil-2- (2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oxa-5,5,9, 13-tetrametil-7- propil-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona; (1 S/R,3S(E),7S, 10R, 11 R, 12S, 16R/S)-7, 11 -dihidroxi-10- propil-3-(1 -metil-2-(2-metíl-4- tiazolil)etenil)-8,8,12,16- tetrametil-4,17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona; (4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S(Z))-4,8-dihidroxi-16-(1 -fluor-2- (2-metil-4-tiazolil)etenil)-1 -oxa-5,5,7,9, 13-pentametil ciclohexadec-13-eno-2,6-diona; (1 S/R,3S(Z)JS, 10R, 11 S, 12S, 16R/S)-7, 11 -dihidroxi-3-(1 - fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,10,12,16-pentametil- 4,17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona; (4S,7R,8S.9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroxi-16-(1-fluor-2- (2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oxa-5,5,9, 13-tetrametil-7-etil ciclohexadec-13-eno-2,6-diona; (1 S/R,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R/S)-7, 11 -dihidrox¡-3-(1 - fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,12,16- tetrametil- 10-etil-4,17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona; (4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S(Z))-4,8-dihidroxi-16-(1 -fluor-2- (2-metil-4-tiazolil)etenil)-1 -oxa-5,5- (1 ,3-trimetilen)- 7,9,13-trimetil ciclohexadec-13-eno-2,6-diona; (1 S/R,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R/S)-7, 11 -dihidroxi-3-(1 - fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8-(1 ,3-trimetilen)- 10,12,16-trimetil-4,17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano- 5,9-diona; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroxi-16-(1-fluor-2- (2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oxa-5,5-(1,3-trimetilen)-9,13- dimetil-7-etil ciclohexadec-13-eno-2,6-diona; (1 S/R,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R/SJ-7, 11 -dihidroxi-3-(1 - fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8-(1 ,3-trimetilen)- 12,16-dimetil- 10-etil-4, 17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroxi-16-(1-cloro-2- (2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oxa-5,5,7,9, 13-pentametil ciclohexadec-13-eno-2,6-diona; (1 S/R,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R/S)-7, 11 -dihidrox¡-3-(1 - cloro-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)- 8,8,10,12,16-pentametil- 4,17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona; (4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S(Z))-4,8-dihidroxi-16-(1 -cloro-2- (2-metil-4-tiazolil)etenil)-1 -oxa-5,5,9, 13-tetrametil-7-etil ciclohexadec-13-eno-2,6-diona; (1 S/R,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R/S)-7, 11 -dihidroxi-3-(1- cloro-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8, 12,16-tetrametil- 10-etil-4,17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroxi-16-(1-cloro-2- (2-metil-4-tiazolil)etenil)-1-oxa-5,5,9, 13-tetrametil-7- propil-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona; (1 S/R,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R/S)-7, 11 -dihidroxi-3-(1 - cloro-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)- 8,8,12,16-tetrametil- 10-propil-4,17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona; (4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(1 -metil-2- (2-piridil)etenil)-1 -oxa-5,5,9, 13-tetrametil-7-propil- ciclohexadec-13-eno-2,6-diona; (1 S/R,3S(E)JS, 10R, 11 R, 12S, 16R/S)-7, 11 -dihidroxi-10- propil-3-(1 -metil-2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16- tetrametil-4,17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona; (4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(1 -metil-2- (2-piridil)etenil)-1 -oxa-5,5-(1 ,3-trimetilen)-9,13-dimetil- 7-etil ciclohexadec-13-eno-2,6-diona; (1 S/R,3S(E),7S, 10R, 11 R, 12S, 16R/S)-7, 11 -dihidroxi-10- etil-3-(1 -metil-2-(2-piridil)etenil)-8,8-(1 ,3-trimetilen)- 12,16-dimetil-4,17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona; (4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(1 -metil-2- (2-piridil)etenil)-1 -oxa-5,5-(1 ,3-trimetilen)-7,9,13- trimetil ciclohexadec-13-eno-2,6-diona; (1 S/R,3S(E)JS, 10R, 11 R, 12S, 16R/S)-7, 11 -dihidroxi-3-(1 - metil-2-(2-piridil)etenil)-8,8-(1,3-trimetilen)-10,12,16- trimetil-4, 17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(1-metil-2- (2-piridil)etenil)-1 -oxa-5,5,9, 13-tetrametil-7-propil- ciclohexadec-13-eno-2,6-diona; (1 S/R,3S(E)JS, 10R, 11 R, 12S, 16R/S)-7, 11 -dihidroxi-10- propil-3-(1 -metil-2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16- tetrametil-4,17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona; (4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S(Z))-4,8-dihidroxi-16-(1 -fluor-2- (2-metil-4-tiazolil)etenil)-1 -oxa-5,5- (1 ,3-trimetilen)- 7,9,13-trimetil ciclohexadec-13-eno-2,6-diona; ( 1 S/R,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R/S)-7, 11 -dihidrox¡-3-(1 - fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8-(1 ,3-trimetilen)- 10,12,16-dimetil-4,17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona; (4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S(Z))-4,8-dihidroxi-16-(1 -cloro-2- (2-metil-4-tiazolil)etenil)-1 -oxa-5,5,9, 13-tetrametil-7-etil ciclohexadec-13-eno-2,6-diona; (1 S/R,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R/S)-7, 11 -dihidroxi-3-(1 - cloro-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8, 12,16-tetrametil- 10-etil-4,17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona; (4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S(Z))-4,8-dihidroxi-16-(1 -fluor-2- (2-metil-4-tiazolil)etenil)-1 -oxa-5,5,9, 13-tetrametil-7-etil ciclohexadec-13-eno-2,6-diona; y (1S/R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-dihidroxi-3-(1- fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)- 8,8,12,16- tetrametil- 10-etil-4,17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona.
- 13. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8, en el que R2a, R2b son cada uno en forma independiente hidrógeno, alquenilo C2-C?) o alquinilo C2- R6, R7 forman juntos una función epoxi o una unión adicional; W es un grupo C(=X)R8; X es un grupo CR10R11; R8 es hidrógeno, halógeno, o alquilo d-Cio; y R10, R11 son hidrógeno/2-metiltiazol-4-il o hidrógeno/2-piridilo. 14. El uso de la reivindicación 7, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en: (4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(1 -metil-2- (2-piridil)etenil)-1 -oxa-5,5,9, 13-tetrametil-7-(prop-2-in-1- il)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona; (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroxi-10- (prop-2-in-1-il)-3-(2-(2- piridil)etenil)-8,8,12,16- tetrametil-4,17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(1-metil-2- (2-piridil)etenil)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-en-1- il)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona; (1 S/R,3S(E),7S, 10R, 11 R, 12S, 16R/S)-7, 11 -dihidroxi-10- (prop-2-en-1 -il)-3-(1 -metil-2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16- tetrametil-4,17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona; (4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S(E))-4,8-dihidroxi-16-(1 -metil-2- (2-piridil)etenil)-1 -oxa-5,5,9, 13-tetrametil-7-(but-3-in-1 - il)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona; (1 S/R,3S(E),7S, 10R, 11 R, 12S, 16R/S)-7, 11 -dihidroxi-10- (but-3-in-1 -il)-3-(1 -metil-2-(2-piridil)etenil)-8,8, 12,16- tetrametil-4,17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona; (1 S/R,3S(E),7S, 10R, 11 R, 12S, 16R/S)-7, 11 -dihidrox¡-10- (but-3-en-1 -il)-3-(1 -metil-2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16- tetrametil-4,17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona; (1 S/R,3S(E),7S, 10R, 11 R, 12S, 16R/S)-7, 11 -dihidroxi-10- (but-3-en-1 -il)-3-(2-(2-piridil)etenil)-8,8, 12, 16-tetrametil-4, 17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroxi-16-(1-fluor-2- (2-metiltiazol-4-il)etenil)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7- (prop-2-in-1- il)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona; (1 S/R,3S(Z),7S, 10R, 11 R, 12S, 16R/S)-7, 11 -dihidroxi-10- (prop-2-in-1 -il)-3-(1 -fluor-2-(2-metiltiazol-4-il)etenil)- 8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano- 5,9-diona; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-dihidroxi-16-(1-fluor-2- (2-metiltiazol-4-il)etenil)-1-oxa-5,5,9, 13-tetrametil-7- (prop-2-en-1-il)-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona; y (1 S/R,3S(Z),7S, 10R, 11 R, 12S, 16R S)-7, 11 -dihidroxi-10- (prop-2-en-1 -il)-3-(1 -fluor-2-(2-metiltiazol-4-il)etenil)- 8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo [
- 14.1.0] heptadecano- 5,9-diona.
- 15. El uso de la reivindicación 7, en el que: A-Y es NR21-C(=0)
- 16. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la epotilona es epotilona B.
- 17. Un método de tratar metástasis en hueso o tumores que comprende administrar una cantidad eficaz para uso terapéutico de una epotilona según se define en cualquiera de las reivindicaciones 6 a 16 a un individuo que la necesita.
- 18. Un método de acuerdo con la reivindicación 17 para tratar, prevenir o aliviar las metástasis en hueso.
- 19. Un método de acuerdo con la reivindicación 17 para tratar, prevenir o aliviar el crecimiento tumoral en huesos.
- 20. Un método de acuerdo con la reivindicación 18 para tratar, prevenir o aliviar las metástasis en hueso en un paciente de cáncer.
- 21. El uso o el método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en el que el medicamento o la epotilona es para administrar en forma oral, parenteral, rectal, o local.
- 22. El uso o método de acuerdo con la reivindicación 21 , en el que el medicamento o la epotilona se administran por vía intravenosa.
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