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MX2007003375A - Inhibidores de la interaccion entre mdm2 y p53. - Google Patents

Inhibidores de la interaccion entre mdm2 y p53.

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Publication number
MX2007003375A
MX2007003375A MX2007003375A MX2007003375A MX2007003375A MX 2007003375 A MX2007003375 A MX 2007003375A MX 2007003375 A MX2007003375 A MX 2007003375A MX 2007003375 A MX2007003375 A MX 2007003375A MX 2007003375 A MX2007003375 A MX 2007003375A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
hydroxy
mol
substituted
Prior art date
Application number
MX2007003375A
Other languages
English (en)
Inventor
Bruno Giethlen
Christophe Meyer
Janine Arts
Jean Fernand Armand Lacrampe
Yannick Aime Eddy Ligny
Imre Christian Francis Csoka
Luc Van Hijfte
Bruno Schoentjes
Camille Georges Wermuth
Jean-Marie Contreras
Muriel Joubert
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34928531&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2007003375(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of MX2007003375A publication Critical patent/MX2007003375A/es

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Abstract

La presente invencion provee compuestos de formula (I), su uso como inhibidor de una interaccion p53-MDM2, como asi tambien composiciones farmaceuticas que comprenden dichos compuestos de formula (I) (Ver Formula I) en los cuales n, m, p, r, s, t, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, Y, Q y Z tienen significados definidos.

Description

INHIBIDORES DE LA INTERACCIÓN ENTRE MDM2 Y P53 CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente ¡nvención se refiere a compuestos y composiciones que contienen dichos compuestos, que actúan como inhibidores de la interacción entre MDM2 y p53. Más aún, la presente invención provee proceimientos para la preparación de los inhibidores revelados, composiciones que los incluyen y métodos para utilizarlos, por ejemplo como medicamento. p53 es una proteína supresora de tumores que desempeña una función central en la regulación del balance entre la proliferación celular y la interrupción del crecimiento celular/apoptosis. En condiciones normales, la vida media de p53 es muy corta y en consecuencia el nivel de p53 en las células es bajo. Sin embargo, en respuesta al daño del ADN celular o al estrés celular (por ej. activación de oncogenes, erosión de telómeros, hipoxia), los niveles de p53 aumentan. Este aumento en los niveles de p53 conduce a la activación de la transcripción de un número de genes que conducen a la célula ya sea a la interrupción del crecimiento o a los procedimientos de apoptosis. De este modo, una función importante de p53 es evitar la proliferación no controlada de células dañadas y de este modo proteger al organismo del desarrollo de cáncer. MDM2 es un regulador negativo clave de la función de p53.
Forma un bucle autorregulador negativo mediante la unión al dominio de transactivación amino terminal de p53 y de este modo MDM2 inhibe la capacidad de p53 de activar la transcripción y apunta a p53 para su degradación proteolítica. En condiciones normales, este bucle regulador es responsable de mantener los niveles bajos de p53. Sin embargo, en los tumores con p53 de tipo salvaje, la concentración de equilibrio de p53 activa puede aumentarse antagonizando la interacción entre MDM2 y p53. Esto producirá la restauración de los efectos pro-apoptóticos y anti-proliferativos mediados por p53 en dichas células tumorales. MDM2 es un proto-oncogen celular. La sobreexpresión de MDM2 se ha observado en una gama de cánceres. MDM2 está sobreexpresado en una variedad de tumores debido a la amplificación génica o mayor trascripción o traducción. El mecanismo por el cual la amplificación de MDM2 promueve la tumorigénesis está por lo menos en parte relacionado con su interacción con p53. En las células que sobreexpresan MDM2 la función protectora de p53 está bloqueada y de este modo las células son incapaces de responder al daño del ADN o al estrés celular aumentando los niveles de p53, conduciendo a la interrupción y/o apoptosis del crecimiento celular. De este modo, luego del daño del ADN y/o el estrés celular, las células que sobreexpresan MDM2 son libres de continuar proliferando y adoptar un fenotipo tumorigénico. En estas condiciones, la interrupción de la interacción entre p53 y MDM2 liberaría la p53 y de este modo permitiría que funcionen las señales normales de detención del crecimiento y/o apoptosis.
MDM2 también puede tener funciones separadas adicionales a la inhibición de p53. Por ejemplo, se ha demostrado que MDM2 interactúa directamente con el factor de trascripción regulado por pRb E2F1/DP1. Esta interacción podría ser crucial para las actividades de MDM2 oncogénicas independientes de p53. Un dominio de E2F1 muestra una similitud sorprendente con el dominio de unión a MDM2 de p53. Dado que las interacciones de MDM2 tanto con p53 y E2F1 se ubican en el mismo sitio de unión sobre MDM2, puede esperarse que los antagonistas de MDM2/p53 no sólo activen la p53 celular sino también modulen las actividades de E2F1 , que están normalmente desregulados en las células tumorales. Además la efectividad terapéutica de agentes que dañan el ADN actualmente utilizados (quimioterapia y radioterapia), puede estar limitada a través de la regulación negativa de p53 por MDM2. De este modo si se interrumpe la inhibición de p53por retroalimentación de MDM2, un aumento en los niveles funcionales de p53 aumentará la efectividad terapéutica de dichos agentes restaurando la función de p53 de tipo salvaje que conduce a la apoptosis y/o revirtiendo la resistencia farmacológica asociada con p53. Se demostró que la combinación de la inhibición de MDM2 y los tratamientos que dañan el ADN in vivo conducían a efectos anti-tumorales sinérgicos (Vousden K.H., Cell, Vol. 103, 691 -694, 2000). De este modo la interrupción de la interacción de MDM2 y p53 ofrece un método de intervención terapéutica en tumores con p53 de tipo salvaje, podría inclusive mostrar efectos anti-proliferativos en las células tumorales que están desprovistas de p53 funcional, y más aún pueden sensibilizar las células tumorigénicas para quimioterapia y radioterapia.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La JP 1 1130750, publicada el 18 de mayo de 1999, describe entre otros, derivados sustituidos de fenilaminocarbonilindolilo como antagonistas de los receptores de 5-HT. La EP1129074, publicada el 18 de mayo de 2000, describe amidas de ácido antranílico como inhibidores de los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) y son útiles en el tratamiento de trastornos angiogénicos. La EP1317443, publicada el 21 de marzo de 2002, revela derivados de ter-amina tricíclica, útiles como moduladores de los receptores de quimiocina CXCR4 o CCR5 para tratar el virus de inmunodeficiencia humana y el virus de inmunodeficiencia felina. La EP1379239, publicada el 10 de octubre de 2002, revela N-(2-ariletil)bencilaminas como antagonistas del receptor 5-HT6. Más particularmente, se describen la 6-cloro-?/-[[3-(4-piridinilamino)fenil]metil]-1 H-indol-3-etanamina, la ?/-[[3-(4-pir¡dinilam¡no)fenil]metil]-1 H-indol-3-etanamina, la 5-metoxi-?/-[[3-(4-piridinilamino)fenil]metil]-1 H-indol-3- etanamina, H La WO00/15357, publicada el 23 de marzo de 2000, provee piperazin-4-fenil derivados como inhibidores de la interacción entre MDM2 y p53. La EP1137418, publicada el 8 de junio de 2000, provee compuestos tricíclicos para restaurar la estabilidad conformacional de una proteína de la familia de p53. La WO03/041715, publicada el 22 de mayo de 2003, describe 1 ,4-benzodiazepinas sustituidas y sus usos como inhibidores de las interacciones MDM2-p53. La WO03/51359, publicada el 26 de junio de 2003, provee cis- 2,4,5-trifenil-imidazolonas que inhiben la interacción de la proteína MDM2 con péptidos similares a p53 y tienen actividad antiproliferativa.
La WO04/05278, publicada el 15 de enero de 2004, revela compuestos de bisarilsulfonamida que se unen a MDM2 y pueden usarse en el tratamiento contra el cáncer. Continúa habiendo una necesidad de lograr moléculas efectivas y potentes que inhiban las interacciones entre MDM2 y p53. Los compuestos de la presente invención difieren de la técnica previa en su estructura, en su actividad farmacológica y/o en potencia farmacológica.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención provee compuestos, composiciones para, y métodos de, inhibir las interacciones entre MDM2 y p53 para tratar el cáncer. Además, los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles en la potenciación de la efectividad de la quimioterapia y la radioterapia. Esta invención se refiere a compuestos de fórmula (I) Un compuesto de fórmula (I), O una forma de N-óxido, una de sus sales de adición o forma estereoquímicamente isomérica, en el cual m es 0, 1 , o 2 y cuando m es 0 entonces se quiere significar un enlace directo; n es 0, 1 , 2, o 3 y cuando n es 0 entonces se quiere significar un enlace directo; p es 0, o 1 y cuando p es 0 entonces se quiere significar un enlace directo; s es 0, o 1 y cuando s es 0 entonces se quiere significar un enlace directo; t es 0 o 1 y cuando t es 0 entonces se quiere significar un enlace directo; X es C(=0) o CHR8; donde R8 es hidrógeno, alquilo d-ß, cicloalquilo C3.7, -C(=0)-NR17R18, hidroxicarbonilo, arilalqulloxicarbonilo C?-6, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilalquiloxicarbonilo d-6, piperazinilcarbonilo, pirrolidinilo, piperidinilcarbonilo, alquiloxicarbonilo C1.6, alquilo C1.6 sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo, y heteroarilo; cicloalquilo C3. 7 sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo, y heteroarilo; piperazinilcarbonilo sustituido con hidroxi, hidroxialquilo C1.6, hidroxialquiloxi d-ßalquilo d-6; pirrolidinilo sustituido con hidroxialquilo d-6; o piperidinilcarbonilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquilo C?-6> hidroxialquilo C?-6, alquiloxi d.6alqu¡lo C?-6, alquilo d-6(dihidroxi)alquilo C?-6 o alquiloxi C?.6(hidroxi)alquilo C?-6; R17 y R18 se seleccionan, cada uno en forma independiente, de hidrógeno, alquilo C?-6, di(alquil C?.6)aminoalquilo C?-6, arilalquilo d-6> alquiloxi C?-6alquilo C?-6, hidroxialquilo C?.6l hidroxialquil C?-6(alquilo C1.6) o hidroxialquil C?.6(arilalquilo d-6); — Q— ?< es -CR9=C< y entonces la línea punteada es un enlace, -C(=0)-CH<, -C(=0)-N<, -CHR9-CH< o -CHR9-N<; donde cada R9 es en forma independiente hidrógeno o alquilo d-6; R1 es hidrógeno, arilo, heteroarilo, alquiloxicarbonilo C1.6, alquilo CM2, o alquilo d.12 sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados en forma independiente de hidroxi, arilo, heteroarilo, amino, alquiloxi C1.6, mono-o di(alquil C?-6)amino, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, alquilpiperazinilo C?-6, arilalquilpiperazinilo d-6, heteroarilalquilpiperazinilo C1. 6, cicloalquilpiperazinilo C3. y cicloalquil C3.7 alquilpiperazinilo C1-6; R2 es hidrógeno, halo, alquilo C1-6, alquiloxi C1.6, arilalquiloxi C1.6, heteroarilalquiloxi d-6, feniltio, hidroxialquilcarbonilo C1.6, alquilo C1.6 sustituido con un sustituyente seleccionado de amino, arilo y heteroarilo; o cicloalquilo C3.7 sustituido con un sustituyente seleccionado de amino, arilo y heteroarilo; R3 es hidrógeno, alquilo C?-6, heteroarilo, cicloalquilo C3.7, alquilo d-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo; o cicloalquilo C3. sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo; R4 y R5 son, cada uno en forma independiente, hidrógeno, halo, alquilo C1-6, polihaloalquilo C?-6, ciano, cianoalquilo C?-6, hidroxi, amino o alquiloxi C1.6; o R4 y R5 juntos pueden formar de manera opcional un radical bivalente seleccionado de metilendioxi o etilendioxi; R6 es hidrógeno, alquiloxicarbonilo C?-6 o alquilo C1-6; cuando p es 1 entonces R7 es hidrógeno, arilalquilo C1.6, hidroxi o heteroarilalquilo C?-6; Z es un radical seleccionado de (a-9) (a- 10) (a- l l ) donde cada R10 o R11 se seleccionan, cada uno en forma independiente, de hidrógeno, halo, hidroxi, amino, alquilo C1.6, nitro, polihaloalquilo C?-6, ciano, cianoalquilo d.6, tetrazolalquilo C?-6, arilo, heteroarilo, arilalquilo C1-6, heteroarilalquilo C1.6, aril(hidroxi)alquilo Cvß, heteroaril(hidroxi)alquilo C1.6, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquilo C1-6carbonilo, arilalquilcarbonilo C1.6, heteroarilalquilcarbonilo C1.6, alquiloxi C1.6, cicloalquilcarbonilo C3.7, cicloalquilo C3. (hidroxi)alquilo C1.6, arilalquiloxi C1-ßalquilo C1.6, alquiloxi Ci-ealquiloxi C?-6 alquilo C1-6, alquilcarboniloxi C1.6 alquilo C1.6, alquiloxicarbonilo C?-6alquiloxi C?-6 alquilo C1.6, hidroxialquiloxi Ci-ßalquilo C1-6, alquiloxicarbonilo d-ßalquenilo C2-6, alquiloxi d.6alquilo C?-6, alquiloxicarbonilo C1.6, alquilcarboniloxi C1.6, aminocarbonilo, hidroxialquilo C1. 6, aminoalquilo C1.6, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilalquilo C1-6 y -(CH2)V-(C(=0)r)-(CHR19)u-NR13R14; donde v es 0, 1 , 2, 3, 4, 5, o 6 y cuando v es 0 entonces se quiere significar un enlace directo; r es 0, o 1 y cuando r es 0 entonces se quiere significar un enlace directo; u es 0, 1 , 2, 3, 4, 5, o 6 y cuando u es 0 entonces se quiere significar un enlace directo; R19 es hidrógeno o alquilo d-6; R12 es hidrógeno, alquilo C1.6, cicloalquilo C3.7, alquilo C1.6 sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alquiloxi C1-6 y arilo; o cicloalquilo C3.7 sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo y alquiloxi d-6; R13 y R14 se seleccionan, cada uno en forma independiente, de hidrógeno, alquilo d.12, alquilcarbonilo d-6> alquilsulfonilo d-6, arilalquilcarbonilo C1-6, cicloalquilo C3.7, cicloalquilcarbonilo C3. , -(CH2)k-NR15R16, alquilo C1.12 sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, hidroxicarbonilo, ciano, alquiloxicarbonilo C1.6, alquiloxi d-6, arilo o heteroarilo; o cicloalquilo C3. sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, alquiloxi C?-6, arilo, amino, arilalquilo C1-6, heteroarilo o heteroarilalquilo d.6; o R13 y R14 junto con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar de manera opcional un morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, o piperazinil sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo d.6, arilalquilo C1.6, arilalquiloxicarbonilo C1-6, heteroarilalquilo C?-6, cicloalquilo C3.7 y cicloalquil C3-7alquilo d-6; donde k es 0, 1 , 2, 3, 4, 5, o 6 y cuando k es 0 entonces se quiere significar un enlace directo; R15 y R16 se seleccionan, cada uno en forma independiente, de hidrógeno, alquilo C?-6, arilalquiloxicarbonilo d-6, cicloalquilo C3-7, alquilo C?-12 sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, alquiloxi C?.6, arilo, y heteroarilo; y cicloalquilo C3.7 sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, alquiloxi C1.6, arilo, arilalquilo C?-6, heteroarilo, y heteroarilalquilo C1.6; o R15 y R16 junto con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar de manera opcional un morfolinilo, un piperazinilo o un piperazinilo sustituido con alquiloxicarbonilo d-ß; el arilo es fenilo o naftalenilo; cada fenilo o naftalenilo puede estar sustituido con uno dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado en forma independiente de halo, hidroxi, alquilo C?-6, amino, polihaloalquilo C1.6 y alquiloxi C1-6; y cada fenilo o naftalenilo puede estar sustituido con un radical bivalente seleccionado de metilendioxi y etilendioxi; el heteroarilo es piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo o tetrahidrofuranilo; cada piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, o tetrahidrofuranilo puede estar sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado en forma independiente de halo, hidroxi, alquilo C1-6, amino, polihaloalquilo C?-6, arilo, arilalquilo C?-6 o alquiloxi d-6; y cada piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo, o tetrahidrofuranilo puede estar sustituido con un radical bivalente seleccionado de metilendioxi o etilendioxi; con la salvedad de que cuando m es 1 , los sustituyentes del anillo fenilo distintos de R2 se encuentran en la posición meta, s es 0 y t es 0, entonces Z es un radical seleccionado de (a-1 ), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8) o (a-9). Los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en sus formas tautoméricas. Dichas formas aunque no están indicadas explícitamente en la fórmula anterior, pretenden incluirse dentro del alcance de la presente invención. Un número de términos usados en las siguientes definiciones y en adelante se explican a continuación. Estos términos en ocasiones se usan solos o en términos compuestos. Como se usa en las definiciones anteriores y a continuación, halo es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo; alquilo C1-6 define radicales hidrocarbonados saturados de cadena recta y ramificada que tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono tales como, por ej. metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, 1 -metiletilo, 2-metilpropilo, 2-metil-butilo, 2-metilpentilo y similares; alcandiilo C?-6 define radicales hidrocarburo saturados bivalentes de cadena recta y ramificada que tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metileno, 1 ,2-etandiilo, 1 ,3-propandiilo 1 ,4-butandiilo, 1 ,5-pentandiilo, 1 ,6-hexandiilo y sus isómeros ramificados tales como, 2-metilpentandiilo, 3-metilpentandiilo, 2,2-dimetilbutandiilo, 2,3-dimetilbutandiilo y similares; el alquilo CM 2 incluye alquilo C1.6 y sus homólogos superiores que tienen 7 a 12 átomos de carbono tales como, por ejemplo heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo; hidroxialquil C?-ß define un sustituyente hidroxi sobre los radicales hidrocarbonados saturados de cadena recta y ramificada que tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono; trihalometilo define metilo que contiene tres sustituyentes halo idénticos o diferentes por ejemplo trifluorometilo; alquenilo C2.6 define radicales hidrocarbonados de cadena recta y ramificada que contienen un doble enlace y que tienen desde 2 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, etenilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo, y similares; alquinilo C3.7 define radicales hidrocarbonados de cadena recta y ramificada que contienen un triple enlace y que tienen desde 3 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 3-hexinilo, y similares; cicloalquilo C3.7 incluye grupos hidrocarburo cíclicos que tienen desde 3 hasta 10 carbonos, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciciohexilo, ciciohexenilo, cicioheptilo y similares. El término "sal de adición" comprende las sales que son capaces de formar los compuestos de fórmula (I) con bases orgánicas o inorgánicas tales como aminas, bases de metales alcalinos y bases de metales alcalino-térreos, o bases de amonio cuaternario, o con ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como ácidos minerales, ácidos sulfónicos, ácidos carboxílicos o ácidos que contienen fósforo. El término "sal de adición" comprende, además, sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, complejos metálicos y solvatos y sus sales, que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar. El término "sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico" se refiere a sales de adición con ácido o base aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Las sales de adición con ácido o base aceptables desde el punto de vista farmacéutico como se mencionó aquí con anterioridad pretenden comprender las sales de adición con ácidos no tóxicos y con bases no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar. Los compuestos de fórmula (I) que tienen propiedades básicasas pueden convertirse en sus sales de adición con ácido aceptables desde el punto de vista farmacéutico se forman con un ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidrácidos, por ej. ácido clorhídrico o bromhídrico; ácidos sulfúrico; nítrico; fosfórico y ácidos similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico (es decir ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, p-toluensulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y ácidos similares. Los compuestos de fórmula (I) que tienen propiedades acidas pueden convertirse en sus sales de adición con base aceptables desde el punto de vista farmacéutico por tratamiento de dicho ácido con una base orgánica o inorgánica apropiada. Las formas de sal de base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalino-térreos, por ej. las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares; con bases orgánicas, por ej. las sales de benzatina, /-metil-D-glucamina, hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. Los términos sal de adición con base o ácido también comprenden los hidratos y las formas de adición con solventes que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar. Son ejemplos de tales formas, por ej., hidratos, alcoholatos y similares. El término "complejos metálicos" se refiere a un complejo formado entre un compuesto de fórmula (I) y una o más sal o sales metálicas orgánicas o inorgánicas. Los ejemplos de dichas sales orgánicas o inorgánicas comprenden los halogenuros, nitratos, sulfatos, fosfatos, acetatos, trifluoroacetatos, tricloroacetatos, propionatos, tartratos, sulfonatos, por ej. metilsulfonatos, 4-metilfenilsulfonatos, salicilatos, benzoatos y similares de los metales del segundo grupo principal del sistema periódico, por ej. las sales de magnesio o calcio, del tercero o cuarto grupo principal, por ej. aluminio, estaño, plomo, como también el primero de los ocho grupos de transición del sistema periódico tales como, por ejemplo, cromo, manganeso, hierro, cobalto, níquel, cobre, zinc y similares. El término "formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I)", como se usó con anterioridad, define todos los compuestos posibles formados por los mismos átomos enlazados por la misma secuencia de enlaces pero que tiene diferentes estructuras tridimensionales que no son intercambiables, que los compuestos de fórmula (I) pueden poseer. Salvo que se mencione o se indique de otro modo, la designación química de un compuesto abarca la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles que puede poseer dicho compuesto. Dicha mezcla puede contener todos los diastereómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Todas las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I) tanto en forma pura como mezclados entre sí deben incluirse dentro del alcance de la presente invención. Las formas de ?/-óxido de los compuestos de fórmula (I) comprenderán a aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales uno o varios átomos de hidrógeno están oxidados al llamado ?/-óxido, en particular aquellos ?/-óxidos en los cuales uno o más de los nitrógenos de piperidina, piperazina o piridazina están ?/-oxidados. Siempre que se use de aquí en adelante, el término "compuestos de fórmula (I)" incluirá las formas de N-óxido, las sales de adición con ácido o base aceptables desde el punto de vista farmacéutico y todas las formas estereoisoméricas. Un primer grupo de compuestos interesantes está formado por aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales se aplica una o más de las siguientes restricciones: a) X es C(=0) o CHR8; donde R8 es hidrógeno, alquilo C1.6, cicloalquilo C3.7, aminocarbonilo, mono- o di(alquil C?-6)aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilo C?-6, heteroarilalquiloxicarbonilo d-ß, alquiloxicarbonilo C?-6) alquilo d.6 sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo, y heteroarilo o cicloalquilo C3.7 sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo; b) R1 es hidrógeno, arilo, heteroarilo, alquilo C1 2, o alquilo CM2 sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados en forma independiente de hidroxi, arilo, heteroarilo, amino, alquiloxi C1-6, mono- o di(alquil C?-6)amino, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, alquilpiperazinilo C?-6, arilalquilpiperazinilo C1-6, heteroarilalquilpiperazinilo C?-6, cicloalquilpiperazinilo C3.7 y cicloalquil C3-7-alquilpiperazinilo Ci-ß; c) R3 es hidrógeno, alquilo C?-6, cicloalquilo C3-7, alquilo C1.6 sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo, y heteroarilo; o cicloalquilo C3-7 sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo; d) R4 y R5 son, cada uno en forma independiente, hidrógeno, halo, alquilo C1-6, polihaloalquilo C?-6, hidroxi, amino o alquiloxi C1-6; e) R4 y R5 juntos pueden formar de manera opcional un radical bivalente seleccionado de metilendioxi o etilendioxi; f) R6 es hidrógeno o alquilo C?-6; g) cuando p es 1 entonces R7 es hidrógeno, arilalquilo d-6 o heteroarilalquilo C1-6; h) Z es un radical seleccionado de (a-1 ), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5) y (a-6); i) cada R10 o R11 se selecciona, cada uno en forma independiente, de hidrógeno, hidroxi, amino, alquilo d-6, nitro, polihaloalquilo C1.6, ciano, cianoalquilo d-6, tetrazolalquilo C1.6, arilo, heteroarilo, arilalquilo d-6, heteroarilalquilo d.6, aril(hidroxi)alquilo C1.6, heteroaril(hidroxi)alquilo Ci- 6, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilalquilcarbonilo C?-6, heteroarilalquilcarbonilo C1-6, alquiloxi C?-6, alquiloxi C1-6 alquilo C?-6, alquiloxicarbonilo C?-6, alquilcarboniloxi C1-6, aminocarbonilo, hidroxialquilo Ci-6, aminoalquilo C?-6, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilalquilo C1-6 y -(CH2)V-(C(=0)r)-(CH2)u-NR13R14; j) R 3 y R14 se seleccionan, cada uno en forma independiente, de hidrógeno, alquilo C1-12, cicloalquilo C3-7, -(CH2)k-NR15R16, alquilo C1-12 sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, alquiloxi d-6, arilo, y heteroarilo; o cicloalquilo C3-7 sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, alquiloxi C?-6, arilo, arilalquilo C?-6, heteroarilo y heteroarilalquilo C?-6; k) R13 y R14 junto con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar de manera opcional un morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, o piperazinil sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo C1-6, arilalquilo C1-6, heteroarilalquilo C?-6, cicloalquilo C3-7, y cicloalquilo C3-7alquilo I) R15 y R16 se seleccionan, cada uno en forma independiente, de hidrógeno, alquilo C?-6, cicloalquilo C3.7, alquilo C1-12 sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, alquiloxi C?-6, arilo, y heteroarilo; y cicloalquilo C3.7 sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, alquiloxi C?-6, arilo, arilalquilo d-6, heteroarilo y heteroarilalquilo Ci-ß; m) el heteroarilo es piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo, o tetrahidrofuranilo; y cada piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo, o tetrahidrofuranilo puede estar sustituido con uno dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado en forma independiente de halo, hidroxi, alquilo C?-6, amino, polihaloalquilo C?-6 y alquiloxi C1-6; y n) cada piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo, o tetrahidrofuranilo puede estar sustituido con un radical bivalente seleccionado de metilendioxi o etilendioxi. Un segundo grupo de compuestos interesantes está compuesto por aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales se aplican un o más de las siguientes restricciones: a) n es 0, 1 o 2; b) p es 0; c) R8 es hidrógeno, aminocarbonilo, arilalquiloxicarbonilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con hidroxi; d) -0—?< es -CR9=C< o -CHR9-CH<; e) R1 es hidrógeno, alquilo CM2, O alquilo CM2 sustituido con heteroarilo; f) R2 es hidrógeno, halo, alquilo C?-6, alquiloxi C?-6, arilalquiloxi C?-6 o feniltio; g) R3 es hidrógeno o alquilo d-6; h) R4 y R5 son, cada uno en forma independiente, hidrógeno, halo o alquiloxi d.6; i) Z es un radical seleccionado de (a-1 ), (a-2), (a-3), (a-4) o (a-6); j) cada R10 o R11 se selecciona, de manera independiente, de hidrógeno, hidroxi, amino, alquilo C1.6, nitro, polihaloalquilo d-6, ciano, arilo, arilalquilo C1.6, aril(hidroxi)alquilo C?-6, arilcarbonilo, alquiloxi C1-6, alquiloxi d-6alquilo C?-6, alquiloxicarbonilo C?-6, aminocarbonilo, hidroxialquilo C?-6, aminoalquilo C1-6, hidroxicarbonilo y -(CH2)v-(C(=0)r)-(CH2)u-NR13R14; k) v es 0 o 1 ; I) r es 0 o 1 ; m) u es 0; n) R13 y R14 se seleccionan, cada uno en forma independiente, de hidrógeno, alquilo C?.6, -(CH2)k-NR15R16 y alquilo CM2 sustituido con hidroxi; o) R13 y R14 junto con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar un pirrolidinilo; p) k es 2; q) R15 y R16 son, cada uno en forma independiente, alquilo Ci-e; r) arilo es fenilo o fenilo sustituido con halo; y s) el heteroarilo es piridinilo o indolilo. Un tercer grupo de compuestos interesantes está compuesto por aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales se aplica una o más de las siguientes restricciones: a) m es 0 o 2; b) n es 0, 2 o 3; c) p es 1 ; d) s es 1 ; e) t es 1 ; f) X es C(=0); g) — Q^?< es -C(=0)-CH<, -C(=0)-N<, -CHR9-CH<, o -CHR9-N<; h) R1 es arilo, heteroarilo, alquiloxicarbonilo C?-6, alquilo C1-12, o alquilo C1-12 sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados en forma independiente de hidroxi, arilo, heteroarilo, amino, alquiloxi C?-6, mono- o di(alquil d.6)am¡no, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, alquilpiperazinilo d.6, arilalquilpiperazinilo C1.6, heteroarilalquilpiperazinilo C1. 6, cicloalquilpiperazinilo C3.7 y cicloalquil C3-7 alquilpiperazinilo d-6; i) R2 es halo, alquilo C1.6, alquiloxi C?-6, arilalquiloxi C1-6, heteroarilalquiloxi C?-6, feniltio, hidroxialquilcarbonilo C?-6, alquilo C1.6 sustituido con un sustituyente seleccionado de amino, arilo y heteroarilo; o cicloalquilo C3.7 sustituido con un sustituyente seleccionado de amino, arilo y heteroarilo; j) R3 es alquilo C1.6, cicloalquilo C3-7, alquilo C?-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo, y heteroarilo; o cicloalquilo C3.7 sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo; k) R4 y R5 son, cada uno en forma independiente, alquilo C1-6, polihaloalquilo C?-6, ciano, cianoalquilo C?-6, hidroxi o amino; I) R4 y R5 juntos pueden formar de manera opcional un radical bivalente seleccionado de metilendioxi o etilendioxi; m) R6 es alquiloxicarbonilo C1-6 o alquilo C1-6; n) R7 es hidrógeno, arilalquilo C?-6, hidroxi o heteroarilalquilo d. e; y o) Z es un radical seleccionado de (a-1 ), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8) o (a-9). Un cuarto grupo de compuestos interesantes está compuesto por aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales se aplica una o más de las siguientes restricciones: a) R8 es hidrógeno, -C(=0)-NR17R18, arilalquiloxicarbonilo C1-6, alquilo d.6 sustituido con hidroxi, piperazinilcarbonilo sustituido con hidroxi, hidroxialquilo d-6, hidroxialquiloxi C?-6alquilo d-6, pirrolidinilo sustituido con hidroxialquil C1-6 o piperidinilcarbonilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquilo C1-6, hidroxialquilo C?.6, alquiloxi C?.6alquilo d-6, alquilo d-6(dihidrox¡)alquilo C1-6 o alquiloxi C?.6(hidroxi)alquilo d-6; b) R17 y R18 se seleccionan, cada uno en forma independiente, de hidrógeno, alquilo C?.6l di(alquil C?.6)aminoalquilo C?-6, arilalquilo C?-ß, alquiloxi C?.6 alquilo C1-6 o hidroxialquilo d.6; c) Q ?-^- es -CR9=C< y entonces la línea punteada es un enlace, -CHR9-CH< o -CHR9-N<; d) R1 es hidrógeno, heteroarilo, alquiloxicarbonilo d-6, alquilo Ci-12 o alquilo C1-12 sustituido con heteroarilo; e) R2 es hidrógeno, halo, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, arilalquiloxi C?-6 o feniltio; f) R3 es hidrógeno, alquilo d-6 o heteroarilo; g) R4 y R5 son, cada uno en forma independiente, hidrógeno, halo, alquilo C?-6, ciano, cianoalquilo C?-6, hidroxi o alquiloxi C?-6; h) cuando p es 1 entonces R7 es arilalquilo C?-6 o hidroxi; i) Z es un radical seleccionado de (a-1 ), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-8), (a-9), (a-10) y (a-11 ); j) cada R10 o R11 se selecciona, cada uno en forma independiente, de hidrógeno, halo, hidroxi, amino, alquilo C1.6, nitro, polihaloalquilo C1-6, ciano, cianoalquilo C1-6, tetrazolalquilo C?-6, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo C?-6, aril(hidroxi)alquilo C?-6, arilcarbonilo, alquilcarbonilo C?-6, cicloalquilcarbonilo C3. , cicloalquilo C3-7(hidroxi)alquilo Ci. 6, arilalquiloxi C?-6alquilo C?-6, alquiloxi C?.6alquiloxi C1-6 alquilo C1.6, alquilcarboniloxi C1.6 alquilo C?-6, alquiloxicarbonilo Ci-ßalquiloxi C1.6 alquilo Ci-6, hidroxialquiloxi C?.6alquilo d-6, alquiloxicarbonilo C1.6 alquenilo C2-6, alquiloxi C1.6 alquilo C?-6, alquiloxicarbonilo C?-6, aminocarbonilo, hidroxialquilo C1.6, aminoalquilo C?-6, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilalquilo d-ß y -(CH2)v-(C(=0)r)-(CHR19)u-NR13R14; k) v es 0 o 1 ; I) u es O o 1 ; m) R12 es hidrógeno o alquilo d-6; n) R13 y R14 se seleccionan, cada uno en forma independiente, de hidrógeno, alquilo d-12, alquilcarbonilo C?-6, alquilsulfonilo d.6, arilalquilcarbonilo C1-6, cicloalquilcarbonilo C3-7, -(CH2)k-NR15R16, alquilo C1-12 sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, hidroxicarbonilo, ciano, alquiloxicarbonilo C?-6 o arilo; o) R13 y R14 junto con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar de manera opcional un morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, o piperazinil sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo C?-6 o arilalquiloxicarbonilo d-6; p) k es 2; q) R15 y R16 se seleccionan, cada uno en forma independiente, de hidrógeno, alquilo C1-6 o arilalquiloxicarbonilo d-6; r) R15 y R16 junto con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar de manera opcional un morfolinilo, un piperazinilo o un piperazinilo sustituido con alquiloxicarbonilo d.6; s) arilo es fenilo o fenilo sustituido con halo; t) el heteroarilo es piridinilo, indolilo, oxadiazolilo o tetrazolilo; y u) cada piridinilo, indolilo, oxadiazolilo o tetrazolilo puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo d-6, arilo o arilalquilo Un quinto grupo de compuestos interesantes está compuesto por aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales se aplica una o más de las siguientes restricciones: a) m es 0; b) n es 1 ; c) p es 0; d) s es 0; e) t es 0; f) X es CHR8; g) R8 es hidrógeno; h) _0^?<: es -CR9=C<; i) cada R9es hidrógeno; j) R es hidrógeno; k) R2 es hidrógeno o alquiloxi d-6; I) R3 es hidrógeno; m) R4 y R5 son, cada uno en forma independiente, hidrógeno, alquilo C?-6 o alquiloxi d-6; n) R6 es hidrógeno; o) Z es un radical seleccionado de (a-1 ), (a-2), (a-3) o (a-4); p) R10 o R11 se seleccionan, cada uno en forma independiente, de hidrógeno, hidroxi o hidroxialquilo d-6. Un grupo de compuestos preferidos está formado por aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier sub-grupo de éstos, en los cuales R8 es hidrógeno, -C(=0)-NR17R18, arilalquiloxicarbonilo d-e, alquilo C?-6 sustituido con hidroxi, piperazinilcarbonilo sustituido con hidroxi, hidroxialquilo C1-6, hidroxialquiloxi Ci-ßalquilo C?-6, pirrolidinilo sustituido con hidroxialquil C?-6 o piperidinilcarbonilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquilo C?-6, hidroxialquilo d-6, alquiloxi d.6alqu¡lo C?-6, alquilo d.6(dihidroxi)alquilo C?-6 o alquiloxi C?-6(hidroxi)alquilo d-6; R17 y R18 se seleccionan, cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo C?-6, di(alquil C?-6)aminoalquilo C?-6, arilalquilo d-6, alquiloxi C?-6 alquilo C?-6 o hidroxialquilo C1-6; Q ? -~ es -CR9=C< y entonces la línea punteada es un enlace, -CHR9-CH< o -CHR9-N<; R1 es hidrógeno, heteroarilo, alquiloxicarbonilo C1-6, alquilo C1.12 o alquilo C1.12 sustituido con heteroarilo; R2 es hidrógeno, halo, alquilo C1.6, alquiloxi C1-6, arilalquiloxi C?-6 o feniltio; R3 es hidrógeno, alquilo C?-6 o heteroarilo; R4 y R5 son, cada uno en forma independiente, hidrógeno, halo, alquilo C1-6, ciano, cianoalquilo C1-6, hidroxi o alquiloxi C?-6; cuando p es 1 entonces R7 es arilalquilo C?-6 o hidroxi; Z es un radical seleccionado de (a-1 ), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-8), (a-9), (a-10) y (a-1 1 ); cada R10 o R11 se selecciona, cada uno en forma independiente, de hidrógeno, halo, hidroxi, amino, alquilo d-6, nitro, polihaloalquilo d.6, ciano, cianoalquilo C?-6, tetrazolalquilo C?-6, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo C1.6, aril(hidroxi)alquilo -6, arilcarbonilo, alquil C?.6carbonilo, cicloalquilcarbonilo C3.7, cicloalquil C3. 7(hidroxi)alquilo C?-6, arilalquiloxi C?-6alquilo C1-6, alquiloxi C?-6alquiloxi C?. ßalquilo C?-6, alquilcarboniloxi C?.6alquilo C1-6, alquiloxicarbonilo C?.6alqu¡loxi C?.6alquilo C1.6, hidroxialquiloxi C?.6alquilo C1-6, alquiloxi C?.6carbonilalquenilo C2-6, alquiloxi C?.6alquilo C?-6, alquiloxicarbonilo C1-6, aminocarbonilo, hidroxialquilo C?-6, aminoalquilo C1.6, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilalquilo Ci-ß y -(CH2)v-(C(=0)r)-(CHR19)u-NR13R14; v es 0 o 1 ; u es 0 o 1 ; R12 es hidrógeno o alquilo d-6; R13 y R 4 se seleccionan, cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo C1-12, alquil d.6carbon¡lo, alquilsulfonilo C?-6, arilalquilcarbonilo Ci-ß, cicloalquilcarbonilo C3. , -(CH2)k-NR15R16, alquilo C1.12 sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, hidroxicarbonilo, ciano, alquiloxicarbonilo C?-6 o arilo; R13 y R14 junto con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar de manera opcional un morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperazinilo sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo C?-6 o arilalquiloxicarbonilo C?-6; k es 2; R15 y R16 se seleccionan, cada uno en forma independiente, de hidrógeno, alquilo C?-6 o arilalquiloxicarbonilo d-ß; k es 2; R15 y R16 se seleccionan, cada uno en forma independiente, de hidrógeno, alquilo C?-6 o arilalquiloxicarbonilo d.6; R15 y R16 junto con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar de manera opcional un morfolinilo o piperazinilo, o piperazinilo sustituido con alquiloxicarbonilo C?-6; arilo es fenilo o fenilo sustituido con halo; el heteroarilo es piridinilo, indolilo, oxadiazolilo o tetrazolilo; y cada piridinilo, indolilo, oxadiazolilo o tetrazolilo puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo C1-6, arilo o arilalquilo C1-6. Un grupo de compuestos más preferidos está formado por aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier sub-grupo de éstos en los que m es 0; n es 1 ; p es 0; s es 0; t es 0; X es CHR8; R8 es hidrógeno; — o— ? es -CR9=C<; cada R9 es hidrógeno; R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno o alquiloxi C1-6; R2 es hidrógeno o alquiloxi Ci-ß; R3 es hidrógeno; R4 y R5 son, cada uno en forma independiente, hidrógeno, alquilo d-6 o alquiloxi d-6; R6 es hidrógeno; Z es un radical seleccionado de (a-1 ), (a-2), (a-3) o (a-4); y R10 o R11 se seleccionan, cada uno en forma independiente, de hidrógeno, hidroxi o hidroxialquilo C1.6. Los compuestos más preferidos son el compuesto No. 1 , el compuesto No. 21 , el compuesto No. 4 el compuesto No. 5 el compuesto No. 36, el compuesto No. 69, el compuesto No. 110, el compuesto No. 111 , el compuesto No. 112, el compuesto No. 229 y el compuesto No. 37.
Los compuestos de fórmula (I), sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico y N-óxidos y sus formas estereoquímicamente isoméricas pueden prepararse de manera convencional. Los materiales de partida y algunos de los intermediarios son compuestos conocidos y se encuentran disponibles en el mercado o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos de reacción convencionales como se conoce en general en la técnica. Un número de dichos métodos de preparación se describirán a continuación en mayor detalle. Otros métodos para obtener los compuestos finales de fórmula (I) se describen en los ejemplos. Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (II) con un intermediario de fórmula (lll) en el que es un grupo saliente apropiado tales como, por ejemplo, halo, por ej. fluoro, cloro, bromo o yodo, o un radical sulfoniloxi tal como metiisulfoniloxi, 4-metilfenilsulfoniloxi y similares. La reacción puede realizarse en un solvente de reacción inerte tal como, por ejemplo, un alcohol, por ej. metanol, etanol, 2-metoxi-etanol, propanol, butanol y similares; un éter, por ej. 4, 4-dioxano, 1 ,1'-oxibispropano y similares; una cetona, por ej. 4-metil-2-pentanona; o N, N-dimetilformamida, nitrobenceno, acetonitrilo, ácido acético y similares. El agregado de una base apropiada tal como, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino o alcalino-térreo o hidrógeno carbonato, por ej. trietilamina o carbonato de sodio, pueden utilizarse para obtener el ácido que se libera durante el transcurso de la reacción. Una pequeña cantidad de un yoduro de metal apropiado, por ej., yoduro de sodio o potasio puede agregarse para promover la reacción. La agitación puede aumentar la velocidad de la reacción. La reacción puede llevarse a cabo de manera conveniente a una temperatura que oscila entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción y, si se desea, la reacción puede llevarse a cabo a una mayor temperatura.
Los compuestos de fórmula (I), en los que X es CH2, denominados aquí compuestos de fórmula (I-a), pueden prepararse convirtiendo compuestos de fórmula (I) en los cuales X es C(=0), denominados aquí compuestos de fórmula (l-b), haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (l-b) con hidruro doble de litio y aluminio en un solvente apropiado tal como tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula (I-a) también pueden prepararse haciendo reaccionar un carboxaldehído apropiado de fórmula (IV), con un intermediario de fórmula (V), en presencia de un reactivo apropiado, tales como un borohidruro de sodio por ej. tetrahidroborato de sodio o cianotrihidroborato soportado en polímero, en un solvente apropiado, tal como un alcohol por ej., metanol.
De un modo idéntico los compuestos de formula (I), en los que t es 1 , denominados aquí compuestos de fórmula (l-c), pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (II) con un carboxaldehído apropiado de fórmula (VI).
Los compuestos de fórmula (I), en los que s es 1 , denominados aquí compuestos de fórmula (l-d), pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (Vil) con hidruro doble de litio y aluminio en un solvente apropiado tal como tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula (I) y los intermediarios de fórmula (lll) también pueden convertirse en el otro a través de reacciones conocidas en la técnica o transformaciones del grupo funcional. Un número de dichas transformaciones ya se describieron aquí con anterioridad. Otros ejemplos son hidrólisis de esteres carboxílicos al correspondiente ácido carboxílico o alcohol; hidrólisis de amidas a los correspondientes ácidos carboxílicos o aminas; hidrólisis de nitrilos a las correspondientes amidas; los grupos amino sobre el imidazol o fenilo pueden reemplazarse por un hidrógeno mediante reacciones de diazotización conocidas en la técnica y posterior reemplazo del grupo diazo por hidrógeno; los alcoholes pueden convertirse en esteres y éteres; las aminas primarias pueden convertirse en aminas secundarias o terciarias; los dobles enlaces pueden hidrogenarse al correspondiente enlace simple; un radical yodo en un grupo fenilo puede convertirse en un grupo éster por inserción de monóxido de carbono en presencia de un catalizador de paladio apropiado. Los intermediarios de fórmula (II), en los que X es CH2, m es 0, s es 0 y R3 es hidrógeno, denominados aquí intermediarios de fórmula (I I-a), pueden prepararse a través de una reacción de reducción de nitro a amina comenzando con un intermediario de fórmula (VIII), en presencia de un catalizador metálico tal como Níquel Raney y un reductor apropiado tal como hidrógeno, en un solvente apropiado tal como metanol o etanol.
Los intermediarios de fórmula (II), en los que X es C(=0), s es 0 y R3 es hidrógeno, denominados aquí intermediarios de fórmula (ll-b), pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (IX) con un intermediario de fórmula (X) en presencia de reactivos apropiados tales como /V-(etilcarbonimidoil)-?/,?/-dimetil-1 ,3-propandiamina monoclorhidrato (EDC) y 1 -hidroxi- 1 H-benzotriazol (HOBT). La reacción puede realizarse en presencia de una base tal como trietilamina, en un solvente apropiado, tal como una me Los intermediarios de fórmula (IV) pueden prepararse haciendo reaccionar intermediarios de fórmula (XI) con hidruro doble de litio y aluminio en un solvente apropiado tal como tetrahidrofurano.
Los intermediarios de fórmula (Vil) pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (XII) con un intermediario de fórmula (Xlll) en presencia de yoduro de 2-cloro-1 -metilpiridinio y trietilamina en un solvente apropiado tal como acetonitrilo.
Los intermediarios de fórmula (VIII) pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (XIV) con un intermediario de fórmula (XV), donde A es un grupo saliente apropiado tal como, por ejemplo, halo, por ej. fluoro, cloro, bromo o yodo, o alquiloxi C?-6, por ej. metiloxi, en diisopropiletil amina.
Los intermediarios de fórmula (XII) pueden prepararse convirtiendo un intermediario de fórmula (XVI) en presencia de hidróxido de sodio y agua, en un solvente apropiado, tal como etanol.
Los intermediarios de fórmula (XVI) pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (XVIII), donde A es como se lo definió con anterioridad, con un intermediario de fórmula (XIV), en un solvente apropiado tal como diisopropiletil amina.
Los compuestos de fórmula (I) y algunos de los intermediarios pueden tener por lo menos un centro estereogénico en su estructura. Dicho centro estereogénico puede estar presente en una configuración R o S. Los compuestos de fórmula (I) como se prepararon en los proceimientos descritos aquí con anterioridad son en general mezclas racémicas de los enantiómeros, que pueden separarse entre sí siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) pueden convertirse en las correspondientes formas de sales diasteromé ricas por reacción con un ácido quiral apropiado. Dichas formas de sal diasteromérica se separan posteriormente, por ejemplo, por cristalización fraccionada o selectiva y los enantiómeros se liberan de ellos con álcali. Un modo alternativo de separar la formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) incluye cromatografía líquida usando una fase fija quiral. Dichas formas isoméricas estereoquímicamente puras también pueden derivar de las correspondientes formas isoméricas estereoquímicamente puras de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción ocurra en forma estereoespecífica. Con preferencia si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizaría por métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán de manera ventajosa materiales de partida enantioméricamente puros. Los compuestos de fórmula (I), las sales de adición con ácido aceptables desde el punto de vista farmacéutico y sus formas estereoisoméricas tienen propiedades farmacológicas en el sentido que inhiben la interacción entre p53 y MDM2. El término "MDM2" se usa aquí para indicar una proteína obtenida como resultado de la expresión del gen mdm2. Dentro del significado de este término, MDM2 abarca todas las proteínas codificadas por mdm2, sus mutantes, sus proteínas de empalme alternativas, y sus proteínas fosforiladas. En forma adicional, como se usa aquí, el término "MDM2" incluye análogos de MDM2, por ej. MDMX, conocidos también como MDM4, y homólogos y análogos de MDM2 de otros animales, por ej. el homólogo humano HDM2 o el análogo humano HDMX. El término "inhibir la interacción" o "inhibidor de la interacción" se usa aquí para indicar prevención o reducción de la asociación directa o indirecta de una o más moléculas, péptidos, proteínas, enzimas o receptores; o prevención o reducción de la actividad normal de una o más moléculas, péptidos, proteínas, enzimas o receptores. El término "inhibidor de la interacción de p53 con MDM2" o "inhibidor de p53-MDM2" se usa aquí para describir un agente que aumenta la expresión de p53 en el ensayo descrito en C.1. Este aumento puede ser causado por, sin carácter limitativo, uno o más de los siguientes mecanismos de acción: - inhibir la interacción entre p53 y MDM2, - asociación directa con la proteína MDM2 o p53, - interacciones con blancos corriente arriba o corriente abajo, por ej. quinasas, o actividades enzimáticas involucradas en la modificación de SUMO o ubiquitinación, - secuestro o transporte de MDM2 y p53 en diferentes compartimientos celulares, - modulación de proteínas que se asocian con MDM2, por ejemplo (sin carácter limitativo), p73, E2F-1 , Rb, p21waf1 o cipl , - regulación por disminución o interferencia con la expresión de MDM2 y/o la actividad de MDM2, por ejemplo mediante (sin carácter limitativo) impacto sobre su localización celular, modificación post-traduccional, exportación nuclear o actividad de ubiquitina ligasa, - estabilización directa o indirecta de la proteína p53, por ej. manteniéndola en su forma estructural funcional, o evitando plegamientos equivocados, - potenciamiento de la expresión de p53 o expresión de miembros de la familia de p53, por ej. p63 y p73. - aumento de la actividad de p53, por ejemplo (sin carácter limitativo) potenciando su actividad de trascripción y/o - aumento de la expresión de genes y proteínas de la vía de señalización de p53, por ejemplo (sin carácter limitativo) p21waf1 , cipl , MIC-1 (GDF-15), PIG-3 y ATF-3. Por consiguiente, la presente ¡nvención revela los compuestos de fórmula (I) para usar como medicamento. Además, la invención se refiere, además, al uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado a través de una interacción de p53-MDM2, donde dicho compuesto es un compuesto de fórmula (I) El término "tratar" o "tratamiento" como se usa aquí cubre cualquier tratamiento de una enfermedad y/o afección en un animal, en particular un humano, e incluye: (i) prevenir que ocurra una enfermedad y/o afección en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad y/o afección aunque todavía no ha sido diagnosticado como poseedor de ésta; (ii) inhibir la enfermedad y/o afección, es decir, detener su desarrollo; (iii) aliviar la enfermedad y/o afección, es decir, causando regresión de la enfermedad y/o afección. Con el término "un trastorno mediado a través de una interacción p53-MDM2" se abarca cualquier afección no deseada o perjudicial que produce o se produce por la inhibición de la interacción entre la proteína MDM2 y p53 u otras proteínas celulares que inducen la apoptosis, inducen la muerte celular o regulan el ciclo celular. Esta invención provee, además, un método para tratar un trastorno mediado a través de una interacción de p53-MDM2 a través de la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, a un sujeto, por ej. un mamífero (y más particularmente un humano) que necesita de dicho tratamiento. Los compuestos de la invención pueden tener efectos antiproliferativos en las células tumorales, incluso si dichas células están desprovistas de p53 funcional. Más particularmente, los compuestos de la invención pueden tener efectos anti-proliferativos en tumores con p53 de tipo salvaje y/o en tumores que sobreexpresan MDM2. De este modo, esta invención provee, además, un método para inhibir el crecimiento de tumores a través de la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, a un sujeto, por ej. un mamífero (y más particularmente un humano) que necesita de dicho tratamiento. Son ejemplos de tumores que pueden inhibirse, sin carácter limitativo, cáncer de pulmón (por ej. adenocarcinoma e incluso cáncer de pulmón no microcítico), cánceres de páncreas (por ej. carcinoma pancreático tal como, por ejemplo carcinoma pancreático exocrino), cánceres de colon (por ej. carcinomas colorrectales, tales como, por ejemplo, adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), cáncer esofágico, carcinoma escamoso oral, carcinoma de lengua, carcinoma gástrico, cáncer nasofaríngeo, tumores hematopoyéticos de línea línfoide (por ej. leucemia linfocítica aguda, linfoma de células B, linfoma de Burkitt), leucemia mieloide (por ejemplo, leucemia mielógena aguda (A ML)), cáncer folicular tiroide, síndrome mielodisplásico (MDS), tumores de origen mesenquimal (por ej. fibrosarcomas y rabdomiosarcomas), melanomas, teratocarcinomas, neuroblastomas, tumores cerebrales, gliomas, tumores benignos de la piel (por ej. queratoacantomas), carcinoma de mama (por ej. cáncer de mama en estado avanzado), carcinoma de riñon, carcinoma de ovarios, carcinoma cervical, carcinoma de endometrio, carcinoma de vesícula, cáncer de próstata, incluyendo la enfermedad en estado avanzado, cánceres testiculares, osteosarcoma, cáncer de cabeza y cuello, y carcinoma epidérmico. Los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse para el tratamiento y prevención de afecciones inflamatorias. De este modo, esta invención provee, además, un método para el tratamiento y prevención de afecciones inflamatorias a través de la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, a un sujeto, por ej. un mamífero (y más particularmente un humano) que necesita de dicho tratamiento. Los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades y afecciones autoinmunes. Con el término "enfermedades autoinmunes" se abarca cualquier enfermedad en la cual el sistema inmunológico de un animal reacciona de manera adversa a un auto-antígeno. Con el término "auto-antígeno" se abarca cualquier antígeno que normalmente se encuentra en el cuerpo del animal. Las enfermedades autoinmunes representativas incluyen sin carácter limitativo: tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Grave, esclerosis múltiple, anemia perniciosa, enfermedad de Addison, diabetes melitus insulina-dependiente, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico (SLE o lupus), dermatomiositis, enfermedad de Crohn, granulomatosis de Wegener, Enfermedad de la Membrana Base Anti-Glomerular, Síndrome Antifosfolípido, Dermatitis Herpetiforme 25, Encefalomielitis Alérgica, Glomerulonefritis, Glomerulonefritis Membranosa, Síndrome del Buen Pastor, Lambert- Eaton, Síndrome Miasténico, Miastenia Grave, Penfigoide Bulloso, Poliendocrinopatías, Enfermedad de Reiter, y Síndrome de Stiff-Man. De este modo, esta invención provee, además, un método para el tratamiento de enfermedades y afecciones autoinmunes y el tratamiento de enfermedades asociadas con proteínas mal plegadas o de conformación inestable a través de la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, a un sujeto, por ej. un mamífero (y más particularmente un humano) que necesita de dicho tratamiento. Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas con proteínas mal plegadas o de conformación inestable. Son ejemplos de enfermedades asociadas con proteínas mal plegadas o de conformación inestable incluyen sin carácter limitativo: fibrosis quística (CFTR), síndrome de Marfan (fibrillina), Esclerosis lateral amiotrófica (superóxido dismutasa), escorbuto (colágeno), enfermedad urinaria de la miel de arce (complejo alfa-cetoácido deshidrogenasa), osteogénesis imperfecta (procolágeno tipo 1 pro-alfa), enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (prion), enfermedad de Alzheimer (beta-amiloide), amiloidosis familiar (lisozima), cataratas (cristalinos), hipercolesterolemia familiar (receptor de LDL), deficiencia de a I - antitripsina, enfermedad de Tay-Sachs (beta-hexosaminidasa), retinitis pigmentosa (rodopsina), y leprechaunismo (receptor de insulina). De este modo, esta invención provee, además, un método para el tratamiento de enfermedades asociadas con proteínas mal dobladas o de conformación inestable a través de la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, a un sujeto, por ej. un mamífero (y más particularmente un humano) que necesita de dicho tratamiento. En vista de sus propiedades farmacológicas útiles, los compuestos de la invención pueden formularse en diversas formas farmacéuticas para fines de administración. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad efectiva de un compuesto particular, en forma de sal de adición con ácido o base, como componente activo se combina en una mezcla íntima con un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, vehículo que puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran de manera deseable en forma de dosificación unitaria apropiada, con preferencia, para administración por vía oral, rectal, percutánea o por inyección parenteral. Por ejemplo, al preparar las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pildoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso obviamente se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el vehículo usualmente comprende agua estéril, por lo menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros componentes, para ayudar en la solubilidad por ejemplo. Pueden prepararse soluciones inyectables, por ejemplo, en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y glucosa. Además pueden prepararse suspensiones inyectables en cuyo caso pueden emplearse vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. En las composiciones apropiadas para administración percutánea, el vehículo comprende de manera opcional un agente de potenciación de la penetración y/o un agente humectante apropiado, combinado de manera opcional con aditivos apropiados de cualquier naturaleza en menores proporciones, cuyos aditivos no causen un efecto perjudicial significativo para la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de varios modos, por ej., como parche transdérmico, como aplicación a un sitio específico o como ungüento. Resulta especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas antes mencionadas en forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de la administración. Forma de dosificación unitaria, como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, se refiere aquí a unidades físicamente individuales como dosis unitarias, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de componente activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Son ejemplos de dichas formas de dosificación unitaria los comprimidos (incluyendo comprimidos rasurados o recubiertos), cápsulas, pildoras, paquetes de polvos, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharitas, cucharas y similares, y sus múltiples variaciones. Resulta especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas con anterioridad en forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de la administración. Forma de dosificación unitaria, como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, se refiere aquí a unidades físicamente individuales como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de componente activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Son ejemplos de dichas formas de dosificación unitaria los comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, pildoras, paquetes de polvos, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharitas, cucharas y similares, y sus múltiples variaciones. El compuesto de la invención se administra en una cantidad suficiente para inhibir la interacción entre MDM2 y p53 u otras proteínas celulares que inducen la apoptosis, inducen la muerte celular o regulan el ciclo de las células. El potencial oncogénico de MDM2 no solo se determina por su capacidad de suprimir p53, sino también su capacidad de regular otras proteínas supresoras de tumores, por ej. la proteína de retinoblastoma pRb y el factor de trascripción de E2F1 estrechamente asociado. De este modo, el compuesto de la invención se administra en una cantidad suficiente para modular la interacción entre MDM2 y los factores de trascripción de E2F. Aquellos expertos en la técnica podrían determinar fácilmente la cantidad efectiva a partir de los resultados de prueba presentados a continuación. En general se contempla que una cantidad terapéuticamente efectiva sería desde 0.005 mg/kg hasta 100 mg/kg de peso corporal, y en particular desde 0.005 mg/kg hasta 10 mg/kg de peso corporal. Puede resultar apropiado administrar la dosis requerida como única sub-dosis, o dos, tres, cuatro o más sub-dosis en intervalos apropiados durante el día. Dichas sub-dosis pueden formularse como formas de dosificación unitaria, por ejemplo, que contienen 0.5 a 500 mg, y en particular 10 mg a 500 mg de componente activo por forma de dosificación unitaria. Como otro aspecto de la presente invención, se prevé una combinación de un inhibidor de p53-MDM2 con otro agente antineoplásico, especialmente para usar como un medicamento, más específicamente en el tratamiento del cáncer o enfermedades relacionadas. Para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente, los compuestos de la invención pueden emplearse de manera ventajosa en combinación con uno o más agentes medicinales apropiados, más en particular, con otros agentes antineolplásicos. Son ejemplos de agentes antineolplásicos: compuestos de coordinación de platino por ejemplo cisplatino, carboplatino u oxaliplatino; compuestos de taxano por ejemplo paclitaxel o docetaxel; - inhibidores de la topoisomerasa I tales como compuestos de camptotecina, por ejemplo irinotecan o topotecan; inhibidores de la topoisomerasa II tales como derivados anti-tumorales de podofilotoxina, por ejemplo etopósido o tenipósido; alcaloides vinca anti-tumorales, por ejemplo vinblastina, vincristina o vinorelbina; derivados nucleosídicos anti-tumorales, por ejemplo 5-fluorouracilo, gemcitabina o capecitabina; agentes de alquilación tales como mostaza de nitrógeno o nitrosourea por ejemplo ciclofosfamida, clorambucil, carmustina o lomustina; derivados anti-tumorales de antraciclina por ejemplo daunorubicina, doxorubicina, idarubicina o mitoxantrona; anticuerpos de HER2 por ejemplo trastuzumab; - antagonistas del receptor estrogénico o moduladores selectivos del receptor de estrógenos por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, droloxifeno, faslodex o raloxifeno; inhibidores de aromatasa tales como exemestano, anastrozol, letrazol y vorozol; - agentes de diferenciación tales como retinoides, vitamina D y agentes bloqueadores del metabolismo del ácido retinoico (RAMBA), por ejemplo acutano; inhibidores de ADN metil transferasa, por ejemplo azacitidina; - inhibidores de quinasas, por ejemplo flavoperidol, mesilato de imatinib o gefitinib; inhibidores de famesiltransferasa; inhibidores de HDAC; otros inhibidores de la vía de ubiquitina-proteasoma, por ejemplo Velcade; o Yondelis. El término "compuesto de coordinación de platino" se usa aquí para denotar cualquier compuesto de coordinación del platino que inhibe el crecimiento de células tumorales que provee platino en forma de ion. El término "compuestos de taxano" indica una clase de compuestos que tienen un sistema anular taxano y está relacionado con o deriva de extractos de ciertas especies de árboles de tejo (Taxus). El término "inhibidores de topisomerasa" se usa para indicar enzimas que son capaces de alterar la topología del ADN en células eucariotas. Son críticas para las funciones celulares importantes y la proliferación celular. Hay dos clases de topoisomerasas en células eucariotas, es decir tipo I y tipo II. La topoisomerasa I es una enzima monomérica de peso molecular aproximadamente 100.000. La enzima se une al ADN e introduce una ruptura transitoria de hebra simple, desenvuelve la doble hélice (o le permite desenvolverse) y posteriormente re-sella la ruptura antes de disociarse de la hebra de ADN. La topisomerasa II tiene un mecanismo de acción similar que incluye la inducción de rupturas de hebra de ADN o la formación de radicales libres. El término "compuestos de camptotecina" se usa para indicar compuestos que están relacionados con o derivan del compuesto camptotecina progenitor, que es un alcaloide insoluble en agua derivado del árbol chino Camptothecin acuminata y el árbol hindú Nothapodytes foetida. El término "compuestos de podofilotoxina" se usa para indicar compuestos que están relacionados con o derivan de la podofilotoxina progenitora, que se extrae de la planta mandragora. El término "vinca alcaloides anti-tumorales" se usa para indicar compuestos que están relacionados con o derivan de extractos de la planta pervinca de Madagascar (Vinca rosea). El término "agentes alquilantes" abarca un grupo diverso que tiene la característica común de que tienen la capacidad de contribuir, en condiciones fisiológicas, con los grupos alquilo a macromoléculas biológicamente vitales tales como el ADN. Con la mayoría de los agentes más importantes, tales como mostazas nitrogenadas y nitrosoureas, los restos alquilantes activos se generan in vivo luego de reacciones degradativas complejas, algunas de las cuales son enzimáticas. Las acciones farmacológicas más importantes de los agentes alquilantes son aquellas que perturban los mecanismos fundamentales involucrados con la proliferación celular en la síntesis particular del ADN y la división celular. La capacidad de los agentes alquilantes de interferir con la función y la integridad del ADN en los tejidos de proliferación rápida provee la base de sus aplicaciones terapéuticas y para muchas de sus propiedades tóxicas. El término "derivados de antraciclina anti-tumoral" comprende antibióticos obtenidos del hongo Strep. peuticus var. caesius y sus derivados, caracterizados por tener una estructura anular de tetraciclina con un azúcar usual, la daunosamina, unida por enlace glicosídico. La amplificación de la proteína del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER 2) en carcinomas de mama primarios se ha correlacionado con un pronóstico clínico pobre para determinados pacientes. Trastuzumab es un anticuerpo de lgG1 kappa monoclonal humanizado derivado del ADN recombinante altamente purificado que se une con alta afinidad y especificidad al dominio extracelular del receptor de HER2. Muchos cánceres de mama tienen receptores de estrógenos y el crecimiento de estos tumores puede estimularse a través de los estrógenos. Los términos "antagonistas del receptor de estrógenos" y "moduladores selectivos del receptor de estrógenos" se usan para indicar inhibidores competitivos del estradiol que se unen al receptor de estrógenos (RE). Los moduladores selectivos del receptor de estrógenos, cuando se unen al RE, inducen un cambio en la forma tridimensional del receptor, modulando su unión al elemento que responde al estrógeno (ERE) sobre el ADN. En mujeres post-menopáusicas, la fuente principal de estrógenos en circulación es a partir de la conversión de andrógenos adrenales y ováricos (androstenodiona y testosterona) en estrógenos (estrona y estradiol) a través de la enzima aromatasa en tejidos periféricos. La falta de estrógenos a través de la inhibición o inactivación de la aromatasa es un tratamiento efectivo y selectivo para algunas pacientes post-menopáusicas con cáncer de mama dependiente de hormonas. El término "agente antiestrogénico" se usa aquí para incluir no sólo antagonistas del receptor de estrógenos y moduladores selectivos del receptor de estrógenos sino también inhibidores de aromatasa como se trató con anterioridad. El término "agentes de diferenciación" abarca compuestos que pueden, de varias maneras, inhibir la proliferación celular e inducir la diferenciación. Se sabe que la vitamina D y los retinoides desempeñan una función importante en la regulación del crecimiento y la diferenciación de una amplia variedad de tipos de células normales y malignas. Los agentes de bloqueo del metabolismo del ácido retinoico (RAMBA) aumentan los niveles de ácidos retinoicos endógenos al inhibir el catabolismo de los ácidos retinoicos mediado por el citocromo P450. Los cambios de metilación del ADN se encuentran entre las anormalidades más comunes en la neoplasia humana. La hipermetilación con los promotores de genes seleccionados se asocia usualmente con la inactivación de los genes involucrados. El término "inhibidores de ADN metil transferasa" se usa para indicar compuestos que actúan a través de la inhibición farmacológica de la ADN metil transferasa y la reactivación de la expresión del gen supresor de tumores. El término "inhibidores de quinasa" comprende potentes inhibidores de quinasas que están involucrados en la progresión del ciclo celular y la muerte celular programada (apoptosis). El término "inhibidores de famesiltransferasa" se usa para indicar compuestos que fueron diseñados para prevenir la farnesilación de las proteínas Ras y otras proteínas intracelulares. Se ha demostrado que tienen efecto sobre la proliferación y la supervivencia de células malignas. El término "inhibidor de histona desacetilasa" se usa para identificar un compuesto, que es capaz de interactuar con una histona desacetilasa e inhibir su actividad, más particularmente su actividad enzimática. Inhibir la actividad enzimática de la histona desacetlasa se refiere a reducir la capacidad de una histona desacetilasa de eliminar un grupo acetilo de una histona. El término "otros inhibidores de la vía de ubiquitina-proteasoma" se usa para identificar compuestos que inhiben la destrucción específica de las proteínas celulares en el proteasoma, incluyendo las proteínas reguladoras del ciclo celular. Como se indicó con anterioridad, los compuestos de la presente invención también tienen aplicaciones terapéuticas en la sensibilización de las células tumorales para quimioterapia y radioterapia. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención pueden usarse como "radiosensibilizador" y/o "quimiosensibilizador" o pueden darse en combinación con otro "radiosensibilizador" y/o "quimiosensibilizador". El término "radiosensibilizador", como se usa aquí, se define como una molécula, con preferencia una molécula de bajo peso molecular, administrada a animales en cantidades terapéuticamente efectivas para aumentar la sensibilidad de las células a radiación ionizante y/o promover el tratamiento de enfermedades que son tratables con radiación ionizante. El término "quimiosensibilizador", como se usa aquí, se define como una molécula, con preferencia una molécula de bajo peso molecular, administrada a animales en cantidades terapéuticamente efectivas para aumentar la sensibilidad de las células a la quimioterapia y/o promover el tratamiento de enfermedades que son tratables con agentes quimioterapéuticos. En la literatura se han sugerido varios mecanismos para el modo de acción de los radiosensibilizadores, incluyendo: radiosensibilizadores de células hipóxicas (por ej., compuestos de 2-nitroimidazol, y compuestos de dióxido de benzotriazina) que imitan al oxígeno o se comportan alternativamente como agentes bio-reductores en la hipoxia; los radiosensibilizadores de células no hipóxicas (por ej., pirimidinas halogenadas) pueden ser análogos de bases de ADN y con preferencia incorporarse en el ADN de células cancerígenas y promover de este modo la ruptura de las moléculas de ADN inducida por radiación y/o evitar los mecanismos de reparación de ADN normal; y ha surgido la hipótesis de varios otros mecanismos potenciales de acción para los radiosensibilizadores en el tratamiento de enfermedades. Muchos protocolos de tratamiento del cáncer actualmente emplean radiosensibilizadores en conjunción con radiación de rayos X. Son ejemplos de radiosensibilizadores activados por rayos X, sin carácter limitativo, los siguientes: metronidazol, misonidazol, desmetilmisonidazol, pimonidazol, etanidazol, nimorazol, mitomicina C, RSU 1069, SR 4233, E09, RB 6145, nicotinamida, 5-bromodesoxiuridina (BUdR), 5-yododesoxiuridina (lUdR), bromodesoxicitidina, fluorodesoxiuridina (FudR), hidroxiurea, cisplatino y sus análogos y derivados terapéuticamente efectivos. La terapia fotodinámica (TFD) de los cánceres emplea luz visible como activador de radiación del agente sensibilizador. Los ejemplos de radiosensibilizadores fotodinámicos incluyen los siguientes, sin carácter limitativo: derivados de hematoporfirina, Fotofrin, derivados de benzoporfirina, etioporfirina de estaño, feoborbide-a, bacterioclorofila-a, naftalocianinas, ftalocianinas, ftalocianina de zinc, y los análogos y derivados terapéuticamente efectivos de los anteriores. Los radiosensibilizadores pueden administrarse en conjunción con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de otros compuestos, incluyendo sin carácter limitativo: compuestos que promueven la incorporación de radiosensibilizadores en células blanco; compuestos que controlan el flujo de productos terapéuticos, nutrientes, y/u oxígeno a las células blanco; agentes quimioterapéuticos que actúan sobre el tumor con o sin radiación adicional; u otros compuestos efectivos desde el punto de vista terapéutico para tratar el cáncer u otra enfermedad. Los quimiosensibilizadores pueden administrarse en conjunción con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos adicionales, incluyendo sin carácter limitativo: compuestos que promueven la incorporación de quimiosensibilizadores a las células blanco; compuestos que controlan el flujo de agentes terapéuticos, nutrientes y/u oxígeno a las células blanco; agentes quimioterapéuticos que actúan sobre el tumor u otros compuestos efectivos desde el punto de vista terapéutico para tratar el cáncer u otra enfermedad. En vista de sus propiedades farmacológicas útiles, los componentes de las combinaciones de acuerdo con la invención, es decir el otro agente medicinal y el inhibidor de p53-MDM pueden formularse en varias formas farmacéuticas con fines de administración. Los componentes pueden formularse por separado en composiciones farmacéuticas individuales o en una composición farmacéutica unitaria que contiene ambos componentes. La presente invención por lo tanto se refiere también a una composición farmacéutica que comprende el otro agente medicinal y el inhibidor de p53-MDM junto con uno o más vehículos farmacéuticos. La presente invención se refiere, además, al uso de una combinación de acuerdo con la invención en la fabricación de una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento de células tumorales. La presente invención se refiere, además, a un producto que contiene como primer componente activo un inhibidor de p53-MDM2 de acuerdo con la invención y como segundo componente activo un agente antineoplásico, como preparación combinada para uso simultáneo, separado o en secuencia en el tratamiento de pacientes que sufren de cáncer. El otro agente medicinal e inhibidor de p53-MDM2 pueden administrarse en forma simultánea (por ej. en composiciones separadas o unitarias) o en forma secuencial en cualquier orden. En el último caso, los dos compuestos se administrarán dentro de un período y en una cantidad y un modo que es suficiente para asegurar que se logre un efecto ventajoso o sinérgico. Se apreciará que el método y el orden de administración preferidos y las respectivas cantidades y regímenes de dosificación para cada componente de la combinación dependerán del otro agente medicinal particular y del inhibidor de p53-MDM2 administrado, su vía de administración, el tumor tratado en particular y el huésped tratado en particular. El método óptimo y el orden de administración y las cantidades de dosificación pueden determinarlas ampliamente las personas con experiencia en la técnica usando métodos convencionales y en vista de la información expuesta aquí. El compuesto de coordinación de platino se administra de manera ventajosa en un régimen de administración de 1 hasta 500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, por ejemplo 50 hasta 400 mg/m2, en particular para cisplatino en un régimen de administración de aproximadamente 75 mg/m2 y para carboplatino en aproximadamente 300 mg/m2 por curso de tratamiento. El compuesto de taxano se administra de manera ventajosa en un régimen de administración de 50 hasta 400 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, por ejemplo 75 hasta 250 mg/m2, en particular para paclitaxel en un régimen de administración de aproximadamente 175 hasta 250 mg/m2 y para docetaxel en aproximadamente 75 hasta 150 mg/m2 por curso de tratamiento. El compuesto de camptotecina se administra de manera ventajosa en un régimen de administración de 0.1 hasta 400 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, por ejemplo 1 hasta 300 mg/m2, en particular para irinotecan en un régimen de administración de aproximadamente 100 hasta 350 mg/m2 y para topotecan en aproximadamente 1 hasta 2 mg/m2 por curso de tratamiento.
El derivado anti-tumoral de podofilotoxina se administra de manera ventajosa en un régimen de administración de 30 hasta 300 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, por ejemplo 50 hasta 250 mg/m2, en particular para etopósido en un régimen de administración de aproximadamente 35 hasta 100 mg/m2 y para tenipósido en aproximadamente 50 hasta 250 mg/m2 por curso de tratamiento. El compuesto anti-tumoral alcaloide vinca se administra de manera ventajosa en un régimen de administración de 2 hasta 30 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, en particular para vinblastina en un régimen de administración de aproximadamente 3 hasta 12 mg/m2, para vincristina en un régimen de administración de aproximadamente 1 hasta 2 mg/m2, y para vinorelbina en un régimen de administración de aproximadamente 10 hasta 30 mg/m2 por curso de tratamiento. El derivado nucleosídico anti-tumoral se administra de manera ventajosa en un régimen de administración de 200 hasta 2500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, por ejemplo 700 hasta 1500 mg/m2, en particular para 5-FU en un régimen de administración de 200 hasta 500 mg/m2, para gemcitabina en un régimen de administración de aproximadamente 800 hasta 1200 mg/m2 y para capecitabina en aproximadamente 1000 hasta 2500 mg/m2 por curso de tratamiento. Los agentes alquilantes tales como mostaza nitrogenada o nitrosourea se administran de manera ventajosa en un régimen de administración de 100 hasta 500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, por ejemplo 120 hasta 200 mg/m2, en particular para ciclofosfamida en un régimen de administración de aproximadamente 100 hasta 500 mg/m2, para clorambucil en un régimen de administración de aproximadamente 0.1 hasta 0.2 mg/kg, para carmustina en un régimen de administración de aproximadamente 150 hasta 200 mg/m2, y para lomustina en un régimen de administración de aproximadamente 100 hasta 150 mg/m2 por curso de tratamiento. El derivado anti-tumoral de antraciclina se administra de manera ventajosa en un régimen de administración de 10 hasta 75 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, por ejemplo 15 hasta 60 mg/m2, en particular para doxorubicina en un régimen de administración de aproximadamente 40 hasta 75 mg/m2, para daunorubicina en un régimen de administración de aproximadamente 25 hasta 45mg/m2, y para idarubicina en un régimen de administración de aproximadamente 10 hasta 15 mg/m2 por curso de tratamiento. El Trastuzumab se administra de manera ventajosa en un régimen de administración de 1 hasta 5 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, en particular 2 hasta 4mg/m2 por transcurso de tratamiento. El agente antiestrogénico se administra de manera ventajosa en un régimen de administración de aproximadamente 1 hasta 100 mg por día dependiendo del agente particular y la afección tratada. El Tamoxifeno se administra de manera ventajosa por vía oral en un régimen de administración de 5 hasta 50 mg, con preferencia 10 hasta 20 mg dos veces por día, continuando la terapia durante tiempo suficiente para lograr y mantener un efecto terapéutico. El Toremifeno se administra de manera ventajosa por vía oral en un régimen de administración de aproximadamente 60 mg una vez por día, continuando la terapia durante tiempo suficiente para lograr y mantener un efecto terapéutico. El Anastrozol se administra de manera ventajosa por vía oral en un régimen de administración de aproximadamente 1 mg una vez por día. El Droloxifeno se administra de manera ventajosa por vía oral en un régimen de administración de aproximadamente 20-100 mg una vez por día. El Raloxifeno se administra de manera ventajosa por vía oral en un régimen de administración de aproximadamente 60 mg una vez por día. El Exemestano se administra de manera ventajosa por vía oral en un régimen de administración de aproximadamente 25 mg una vez por día. Estas formas de dosificación pueden administrarse por ejemplo una, dos o más veces por curso de tratamiento, que pueden repetirse, por ejemplo cada 7, 14, 21 o 28 días. Los compuestos de fórmula (I), las sales de adición con ácido aceptables desde el punto de vista terapéutico y sus formas estereoisoméricas pueden tener propiedades de diagnóstico valiosas en el sentido que se pueden usar para detectar o identificar una interacción p53-MDM2 en una muestra biológica que comprende detectar o medir la formación de un complejo entre un compuesto marcado y/o p53 y/o MDM2 y/u otras moléculas, péptidos, enzimas o receptores.
Los métodos de detección o identificación pueden usar compuestos que están marcados con agentes marcadores tales como radioisótopos, enzimas, sustancias fluorescentes, sustancias luminiscentes, etc. Los ejemplos de radioisótopos incluyen 125l, 131l, 3H y 14C. Las enzimas usualmente se hacen detectables por conjugación de un sustrato apropiado que, a su vez cataliza una reacción detectable. Ejemplos de éstas incluyen, por ejemplo, beta-galactosidasa, beta-glucosidasa, fosfatasa alcalina, peroxidasa, malato deshidrogenasa, con preferencia peroxidasa de rábano. Las sustancias luminiscents incluyen, por ejemplo, luminol, derivados de luminol, luciferina, acuorina y luciferasa. Las muestras biológicas pueden definirse como tejido corporal y líquidos corporales. Son ejemplos de líquidos corporales el líquido cefalorraquídeo, la sangre, el plasma, el suero, la orina, el esputo, la saliva y similares. Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención.
Parte experimental De aquí en adelante, "DMF" se define como N,N-dimetilformamida, "DCM" se define como diclorometano, "DIPE" se define como diisopropil éter, "EtOAc" se define como acetato de etilo, "EtOH" se define como etanol, "EDC" se define como /V-(etilcarbonimidoil)-?/,?/-dimetil-1 ,3-propandiamina, monoclorhidrato, "MeOH" se define como metanol, 'THF" se define como tetrahidrofurano., "HOBT" se define como 1 - hidroxibenzotriazol.
A. Preparación de los compuestos intermediarios EJEMPLO A1 a)..P.reparación del .intermediario .1 Una mezcla de 1-fluoro-4-nitro-benceno (0.0142 mol), 1H-indol-3-etanamina (0.0129 mol) y ?/-etil-/V-(1 -metiletil)- 2-propanamina (0.032 mol) se agitó a 210°C durante 18 horas, luego se llevó hasta la temperatura ambiente, y se decantó. El residuo se tomó en acetonitrilo/agua. El precipitado se filtró, se lavó con dietil éter y se secó, produciendo 2.3 g (64%) de intermediario 1 b). Preparación., del..intermediario Una mezcla del intermediario 1 (0.0078 mol) y Níquel Raney (2.2 g) en EtOH (50 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente durante 3 horas a una presión de 300 kPa (300 kPa (3 bar)), luego se filtró sobre celite. Se lavó el celite con DCM/MeOH. Se evaporó el filtrado. El residuo se tomó en DCM, se secó (MgSO4), se filtró, y se evaporó el solvente, produciendo 1.88 g (95%) de intermediario 2 EJEMPLO A2 a) Preparación del intermediario Una mezcla de 2-etoxi-1-metoxi-4-nitro-benceno (0.009 mol), 1 H-indol-3-etanamina (0.009 mol) y ?/-etil-?/-(1-metiletil)-2-propanamina (0.0228 mol) se agitó a 210°C durante 24 horas, luego se llevó hasta la temperatura ambiente, se tomó en DCM/MeOH y se secó. El residuo se tomó en DCM (algo) y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (35-70 µm) (eluyente: cicIohexano/DCM 30/70). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 0.6g (20%) de intermediario 3 b) Preparación del intermediario „ .
Una mezcla del intermediario 3 (0.002 mol) y H2/Níquel Raney (0.6 g) en MeOH (100 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente durante 1 hora y 30 minutos a una presión de 300 kPa (300 kPa (3 bar)), luego se filtró sobre celite. Se lavó el celite con DCM/MeOH. Se evaporó el filtrado. El residuo se tomó en DCM/MeOH (algo), se secó (MgS04), se filtró y se evaporó el solvente, produciendo 0.45g (83%) de intermediario 4 EJEMPLO A3 a]..Preparación dej Jntermedjario °^/ Una mezcla de ?/-3-piridinil-acetamida (0.038 mol), 1 -fluoro-4-nitro-benceno (0.05 mol), cloruro de cobre (I) (0.0038 mol) y carbonato de potasio (0.076 mol) en xileno (60 ml) se agitó y se reflujo durante 18 horas, luego se llevó hasta la temperatura ambiente. Se agregó agua. La mezcla se filtró sobre celite. Se lavó el celite con DCM. Se evaporó el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (35-70 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH OH 97/3/0.1 ). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 6.4g (65%) de intermediario 5 b) Preparación del intermediario /- ^J ^^ Se agregó hidróxido de sodio (concentrado) (10 ml) a Una mezcla del intermediario 5 (0.025 mol) en EtOH (80 ml). La mezcla se agitó y se reflujo durante 2 horas, luego se llevó hasta la temperatura ambiente. Se agregó agua. La mezcla se agitó durante 15 minutos luego se filtró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (70-200 µm) (eluyente: DCM/MeOH 100/0 hasta 95/5). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 1.5 g (28%) de intermediario 6 Una mezcla del intermediario 6 (0.007 mol) y Níquel Raney (1.5 g) en MeOH (30 ml) y THF (10 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente durante 1 hora a una presión de 300 kPa (300 kPa (3 bar)), luego se filtró sobre celite. Se lavó el celite con DCM/MeOH. Se evaporó el filtrado. El residuo se tomó en DCM. La fase orgánica se separó, se secó (MgS0 ), se filtró, y se evaporó el solvente, produciendo 1.2g (92%) de intermediario 7.
EJEMPLO A4 Preparación del ..intermediario 8 Se agregaron ácido 1 /-/-indol-3-propanoico (0.0264 mol) luego 1-hidroxibenzotriazol (0.0344 mol) luego ?/'-(etilcarbonimidoil)-?/,?/-dimetil-1 ,3-propanediamina, monoclorhidrato (=EDCI) (0.0344 mol) a una mezcla de 1 ,4-bencenodiamina (0.137 mol) en THF (200 ml) y DCM (200 ml) bajo flujo de N2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se vertió en agua y se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (20-45 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH OH 97/3/0.5). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 1.75 g (24%) de intermediario 8 EJEMPLO A5 a) Preparación del intermediario » Una mezcla de 1-fluoro-4-nitro-benceno (0.0025 mol), 1 -metil- 1 /-/-indol-3-etanamina (0.0023 mol) y ?/-etil-?/-(1-metiletil)-2-propanamina (0.0057 mol) se agitó a 200°C durante 2 horas, luego se llevó hasta la temperatura ambiente. Se agregaron agua y DCM. La fase orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y se evaporó el solvente. El residuo (0.8 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (35-70 µm) (eluyente: DCM 100). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. El residuo (0.45 g) se tomó en DIPE. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.33 g (66%) de intermediario 9 p Prepa ració n ... del. intermediario 10 Una mezcla del intermediario 9(0.0011 mol) y Níquel Raney (0.4 g) en MeOH (20 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente durante 1 hora a una presión de 300 kPa (3 bar), luego se filtró sobre celite. Se lavó el celite con DCM/MeOH. Se evaporó el filtrado. El residuo se tomó en DCM. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró, y se evaporó el solvente, produciendo 0.305 g (97%) de intermediario 10 EJEMPLO A6 a) Preparación del intermediario Una mezcla de 4-fluoro-benzonitrilo (0.071 mol), 1 /-/-indol-3-etanamina (0.071 mol) y ?/-etil-?/-(1-metiletil)-2-propanamina (0.1775 mol) se agitó a 210°C durante 16 horas, luego se llevó hasta la temperatura ambiente y se tomó en DCM/MeOH. La fase orgánica se lavó con HCl 3N, se secó (MgSO ), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se tomó en dietil éter/acetonitrilo. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 8.07g (43%) de intermediario 11 punto de fusión 144°C. b) Preparación del intermediario 12 Una mezcla del intermediario 11 (0.0115 mol) e hidróxido de sodio (0.17 mol) en EtOH (50 ml) y agua (50 ml) se agitó y se reflujo durante 18 horas, luego se llevó hasta la temperatura ambiente. Se evaporó el solvente. El residuo se tomó en hidróxido de sodio 3N. La fase acuosa se lavó con DCM y se acidificó hasta que se obtuvo un pH 5. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 1.06g (35%) de intermediario 12 punto de fusión 225°C.
Una mezcla del intermediario 12 (0.0037 mol), 4-piridinamina (0.0037 mol), 2-cloro-1-metil-piridinio, yoduro (0.0113 mol) y trietilamina (0.015 mol) en acetonitrilo (100 ml) se agitó y se reflujo durante 90 minutos, luego se llevó hasta la temperatura ambiente. Se evaporó el solvente. El residuo se tomó en DCM/MeOH. La fase orgánica se lavó con carbonato de potasio al 10%, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el solvente hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice (35-70 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0.1 ). Se recolectaron dos fracciones y se evaporó el solvente, produciendo 0.06 g de F1 y 0.08 g de F2. F1 se cristalizó a partir de dietil éter/acetonitrilo. El precipitado se filtró y se secó, produciendo un primer lote de 0.032 g (2.4%) de intermediario 13. F2 y la fase madre se combinaron y se cristalizaron a partir de dietil éter/acetonitrilo. El precipitado se filtró y se secó, produciendo un segundo lote de 0.105 g (10%) de intermediario 13 punto de fusión 200°C.
EJEMPLO A7 P re pa ra ció n . del j n te rmed ¡ario .14 Siguió un procedimiento similar al método 6 (ver Ejemplo A13), comenzando con 1 -(4-cloro-2-piridinil)-etanona (227 mg, 0.0015 mol) y con el agregado de trietilamina (0.22 ml). Luego del procesamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: EtOAc). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 256 mg (52%) de intermediario 14 como un aceite amarillo pálido.
EJEMPLO A8 P e aración del. intermediario .15 Se siguió un procedimiento similar al del método 4 (ver Ejemplo A22/22), comenzando con 1 -piperazincarboxilato de bencilo (1.3 ml, 0.0069 mol) y 4-cloro-2-piridinmetanol (500 mg, 0.0034 mol). Luego del procesamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: DCM/MeOH 95/5). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 840 mg (70%) de intermediario 15 como un aceite naranja.
EJEMPLO A9 Preparación del .inte mediario.16 Se siguió un procedimiento similar al del método 4 (ver Ejemplo A22/22), comenzando con 4-amino-butan-1-ol (310 mg, 0.0021 mol) y 4-cloro-2-piridinmetanol (300 mg, 0.0021 mol). Luego del procesamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: DCM/MeOH 85/15). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 55 mg (17%) de intermediario 16 como un aceite amarillo.
EJEMPLO A10 P r.eparació i n d el. inte rmedia rio .17 Se siguió un procedimiento similar al del método 5 (ver Ejemplo A22/34), comenzando con ter-butil éster del ácido 4-(2-amino-etil)-piperazin-1-carboxílico (579 mg, 0,0025 mol) y 4-cloro-2-piridincarboxaldehído (325 mg, 0.0023 mol). Luego del procesamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: DCM/MeOH 90/10). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 425 mg (53%) de intermediario 17 como un aceite amarillo.
EJEMPLO A11 P re p a ra c ion d el jn te rm ed i a rio 18 Se siguió un procedimiento similar al del método 5 (ver Ejemplo A22/34), comenzando con metil éster del ácido 3-amino-propiónico, clorhidrato (351 mg, 0.0025 mol) y 4-cloro-2-piridincarboxaldehído (325 mg, 0.0023 mol) y con el agregado de trietilamina (0.35 ml, 0.0025 mol). Luego del procesamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: DCM/MeOH 95/5). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 160 mg (30%) de intermediario 18 como un aceite amarillo.
EJEMPLO A12 Prepa ración del j ntermed ia rio .19 Se siguió un procedimiento similar al del método 3 (ver Ejemplo A22/20), comenzando con metil éster del ácido bromo-acético (0.26 ml, 0.0021 mol) y 4-cloro-2-piridinmetanol (300 mg, 0.0021 mol). Luego del procesamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: AcOEt/cicIohexano 60/40). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 170 mg (38%) de intermediario 19 como un aceite amarillo.
EJEMPLO A13 P eparacjón dej..intermedjariq 20 Método 6 Se agregó 4-Amino-1 -butanol (0.13 ml, 0.0014 mol) a temperatura ambiente a una mezcla de 1-(4-cloro-2-piridinil)-etanona (200 mg, 0.0013 mol), ácido para-toluensulfónico (123 mg, 0.00065 mol), y tamices moleculares de 3A en MeOH (4 ml). La mezcla se agitó 6 horas a temperatura ambiente, se enfrió hasta 0°C, y se agregó borohidruro de sodio (98 mg, 0.0026 mol) lentamente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se eliminaron los tamices moleculares por filtración, y la mezcla se vertió en agua y se evaporó el solvente. La fase acuosa se alcalinizó con una solución saturada de carbonato sódico de hidrógeno, y se extrajo 3 veces con DCM. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se filtró, y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: DCM/MeOH 95/5). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 269 mg (91 %) de intermediario 20 como un aceite amarillo.
EJEMPLO A14 Una mezcla de ácido a-(fenilmetil)- 1 -/-indol-3-acético (94 mg, 0.00035 mol) y 1.1 carbonildiimidazol (59 mg, 0.00036 mol, agregado en porciones) en DCM (1 ml) se agitó 3 horas a temperatura ambiente bajo argón. Se agregó clorhidrato de ?/,O-dimetilhidroxilamina (36 mg, 0.00037 mol), y la mezcla se agitó 3 more horas a temperatura ambiente, se enfrió hasta 0°C, luego se vertió en agua. Se ajustó el pH hasta 10 con una solución 4N de hidróxido de sodio, y se extrajo la fase acuosa con EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con una solución 3N de ácido clorhídrico, se secó (MgS0 ), se filtró, y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: EtOAc/cicIohexano 50/50). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 52 mg (47%) de intermediario 21 EJEMPLO A15 A una solución de intermediario 1 (3.0 g, 0.011 mol) en DCM (130 ml), se agregó 4-dimetilaminopiridina (261 mg, 0.0021 mol) y di-ter-butildicarbonato (14.0 g, 0.064 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La reacción se desactivó por el agregado de agua y se extrajo dos veces con DCM. La fase orgánica se lavó sucesivamente con una solución saturada de bicarbonato de sodio y con salmuera, se secó (MgSO ), se filtró, y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: EtOAc/cicIohexano 10/90 hasta 20/80). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 4.65 g (90%) de intermediario 22 como un sólido amarillo.
Se agregó Níquel Raney (3 g) a una solución de intermediario 22 (4.7 g, 0.0097 mol) en etanol (15 ml) y THF (15 ml). La mezcla de reacción se agitó bajo 101.3 kPa (1 atmósfera) de hidrógeno durante 16 horas. Para completar la reacción, se agregó Níquel Raney (1 g) y la mezcla se agitó bajo 101.3 kPa (1 atmósfera) de hidrógeno durante 4 horas más. La mezcla se filtró a través de un taco de celite y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: EtOAc/cicIohexano 10/90 hasta 20/80). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 4.0 g (92%) de intermediario 23 como una espuma amarilla.
EJEMPLO A16 a) Preparación del intermediario Br Se agregaron gota a gota bromo (0.0104 mol) luego una solución de nitrito de sodio (0.0362 mol) en agua (3 ml) a -10°C a una mezcla de 6,7-dihidro-5/-/-1-piridin-4-amina (0.0112 mol) en bromuro de hidrógeno acuoso (48%) (5 ml). La mezcla se llevó nuevamente hasta 20°C. Se agregó hielo. La mezcla se alcalinizó con hidróxido de sodio concentrado y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó (MgS0 ), se filtró, y se evaporó el solvente, produciendo: 2 g (90%) de intermediario 24. b) Preparación del intermediario ? ' " C > I o- Se agregó ácido meta-cloroperbenzoico (0.012 mol) a Una mezcla del intermediario 24 (0.01 mol) en DCM (15 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se agregaron hidróxido de sodio 3N y agua. La mezcla se extrajo tres veces con DCM. La fase orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO4), se filtró, y se evaporó el solvente, produciendo 1.85 g (86%) de intermediario 25 Una mezcla del intermediario 25 (0.0086 mol) en anhídrido acético (18 ml) se agitó a 100°C durante 30 minutos, luego se enfrió hasta la temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se tomó en NaHC03 y EtOAc y se filtró sobre celite. Se lavó el celite con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y se evaporó el solvente, produciendo 1.63 g (73%) de intermediario 26. d) Preparación del intermediario Br Una mezcla del intermediario 26 (0.0074 mol) en MeOH (10 ml) e hidróxido de sodio 3N (80 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se agitó a 80°C durante 10 minutos luego se llevó nuevamente hasta la temperatura ambiente. Se evaporó el MeOH. La mezcla se extrajo dos veces con DCM luego se lavó con NaCI saturado. La fase orgánica se separó, se secó (MgS0 ), se filtró, y se evaporó el solvente, produciendo 1.02 g (64%) de intermediario 27 EJEMPLO A17 a) Preparación del intermediario Se agregaron bromo (1.3 ml) y luego una solución de nitrito de sodio (3.3 g) en agua (4 ml) gota a gota a -10°C a una solución de 5,6,7,8-tetrahidro-4-quinolinamina (0.0135 mol) en bromuro de hidrógeno acuoso (48%) (6.7 ml). La mezcla se llevó nuevamente hasta 20°C, se vertió sobre hielo, se alcalinizó con hidróxido de sodio concentrado y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y se evaporó el solvente, produciendo 2.2 g (77%) de intermediario 28 b) Preparación del intermediario Se agregó ácido meta-cloroperbenzoico (0.0125 mol) a Una mezcla del intermediario 28 (0.0104 mol) en DCM (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se agregaron hidróxido de sodio 3N y hielo. La mezcla se extrajo dos veces con DCM. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró, y se evaporó el solvente, produciendo 3 g (100%) de intermediario 29 Una mezcla del intermediario 29 (0.0086 mol) en anhídrido acético (22 ml) se agitó a 100°C durante 30 minutos, luego se enfrió hasta la temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se tomó en NaHC03 saturado y EtOAc. La mezcla se agitó durante 30 minutos. La fase orgánica se separó, se secó (MgS0 ), se filtró, y se evaporó el solvente, produciendo 3.4g (100%) de intermediario 30 ) Preparación de| intermediario 31 Una mezcla del intermediario 30 (0.0104 mol) en MeOH (18 ml) e hidróxido de sodio 3N (150 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se agitó a 80°C durante 10 minutos. Se evaporó el MeOH. La mezcla se extrajo dos veces con DCM. La fase orgánica se lavó con NaCI saturado, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó el solvente, produciendo 1.84g (77%) de intermediario 31 EJEMPLO A18 aj Preparación del intermediario Una mezcla de 2-etoxi-4-nitroanisol (0.0107 mol), 6-metoxitriptamina (0.0107 mol) y diisopropiletilamina (0.0268 mol) se agitó a 210°C durante 5 horas luego se vertió sobre hielo y se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó, se secó (MgS0 ), se filtró, y se evaporó el solvente.
El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 µm) (eluyente: DCM 100%). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 0.85 g (22%) de intermediario 32 b) Preparación del intermediario 33 Una mezcla del intermediario 32 (0.0023 mol) y Níquel Raney (0.85 g) en MeOH (42 ml) y THF (42 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente durante 2 horas a una presión de 300 kPa (3 bar), luego se filtró sobre celite. Se evaporó el filtrado, produciendo 0.74g (95%) de intermediario 33 EJEMPLO A19 Se agregó cloruro de oxalilo (0.012 mol) gota a gota a 0°C a una solución de 5-cianoindol (0.007 mol) en dietil éter (21 ml). La mezcla se agitó a 0°C durante 5 horas, luego se agitó a temperatura ambiente hasta la mañana siguiente. El precipitado se filtró, se lavó con dietil éter y se secó, produciendo 1.454 g de (73%) de intermediario 34 b) Preparación del intermediario 35 Una solución de intermediario 34 (0.0027 mol) en DCM (12 ml) se agregó gota a gota a 5°C a una solución de ?/-piridin-4-il-bencen-1 ,4-diamina (0.022 mol) y ?/,?-diisopropiletilamina (0.0034 mol) en DCM (4 ml). La mezcla se agitó y se reflujo durante un fin de semana, luego se enfrió hasta la temperatura ambiente. El precipitado se filtró y se secó. El residuo se cristalizó a partir de iPrOH. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.756g de producto en bruto. Esta fracción se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (5 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0.3 hasta 87/13/1.3). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0.1 hasta 87/13/0.1 ). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 0.098 g (20%) de intermediario 35 punto de fusión > 264°C.
EJEMPLO A20 a) Preparación del intermediario 36 Una mezcla de 1H-benzimidazol-1 -etanamina (0.011 mol), 1- fluoro-4-nitrobenceno (0.011 mol) y diisopropiletilamina (0.034 mol) se agitó a 210°C durante 30 minutos. Se evaporó la diisopropiletilamina. El precipitado se disolvió en DCM/MeOH. La fase orgánica se lavó con carbonato de potasio al 10%, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo (3.2 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0.5). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. El residuo (2.1 g, 77%) se cristalizó a partir de acetonitrilo. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 1.3 g (47%) de intermediario 36 punto de fusión 144°C. b) Preparación del intermediario 37 Una mezcla del intermediario 36 (0.006 mol) y Níquel Raney (2 g) en MeOH (20 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente a una presión de 300 kPa (3 bar), luego se filtró sobre celite. Se lavó el celite con DCM/MeOH. Se evaporó el filtrado, produciendo 1.7g (100%) de intermediario 37 EJEMPLO A21 Una mezcla de DL-Triptofano, metil éster (0.0078 mol), 1-fluoro- 4-nitrobenceno (0.0078 mol) y diisopropiletilamina (0.0353 mol) se agitó a 210°C durante 4 horas, y luego se tomó en DCM/MeOH. Se agregó HCl 3N.
La mezcla se agitó durante 15 minutos. La fase orgánica se lavó con NaHC03 saturado, se secó (MgS0 ), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (35-70 µm) (eluyente: DCM 100% luego DCM/MeOH 99/1 ). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 0.75 g (28%) de intermediario 38. b) Preparación del intermediario Una mezcla del intermediario 38 (0.0022 mol) y Níquel Raney (0.75 g) en MeOH (100 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente durante 1 hora a una presión de 300 kPa (3 bar), luego se filtró sobre celite. Se evaporó el filtrado, produciendo 0.65 g (96%) de intermediario 39 c) Preparación del intermediario 40 Una mezcla del intermediario 39 (0.139 mol) y clorhidrato de 4-bromopiridina (0.139 mol) en ácido acético (450 ml) se agitó a 120°C durante 3 horas, se vertió sobre hielo, se alcalinizó con hidróxido de sodio concentrado y se extrajo con DCM/MeOH (algo). La fase orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y se evaporó el solvente. El residuo (62.7 g) se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (20-45 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 93/7/0.5). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 22 g (41 %) de intermediario 40 Se agregó hidróxido de litio monohidrato (0.112 mol) en porciones a 0°C a una solución de intermediario 40 (0.056 mol) en MeOH (86 ml) y agua (34.4 ml) bajo flujo de N2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta la mañana siguiente, luego se evaporó hasta la sequedad, produciendo: 22 g (rendimiento cuantitativo) de intermediario 41 EJEMPLO A22 Una solución 2.5N de butil litio en hexano (3.4 ml, 0.0081 mol) se agregó a una solución de diisopropilamina (0.85 ml, 0.0088 mol) en THF (6 ml) a -78°C bajo argón. La mezcla se agitó 30 minutos a -78°C. Se agregó clorhidrato de 4-cloro-3-metilpiridina (630 mg, 0.0038 mol) en porciones y la mezcla se agitó 1 hora a -78°C. Se agregó carbonato de dietilo (1.0 ml, 0.0096 mol) gota a gota y la mezcla se agitó 1 hora más a -78°C, luego se entibió hasta la temperatura ambiente y se dejó agitar durante 2.5 horas. La reacción se desactivó por el agregado lento de agua, y se extrajo dos veces con EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS0 ), se filtró, y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: EtOAc/MeOH 100/0 luego 90/10). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 74 mg (9%) de intermediario 42 Se agregó fosfonoacetato de trietilo (0.075 ml, 0.00038 mol) gota a gota a una mezcla de hidruro de sodio (10.6 mg, 0.00044 mol) en THF (5 ml) a temperatura ambiente bajo argón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, luego se agregó gota a gota una solución de 4-cloro-3-piridincarboxaldehído (50 mg, 0.00035 mol) en THF (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, luego se vertió en agua y se extrajo dos veces con EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS0 ), se filtró, y se evaporó el solvente, produciendo 77 mg (88%) de intermediario 43 Una solución 2.5N de butil litio en hexano (0.80 ml, 0.0020 mol) se agregó a una solución de diisopropilamina (0.28 ml, 0.0020 mol) en THF (2 ml) a -78°C bajo argón. La mezcla se agitó 10 minutos a -78°C, luego se agregó gota a gota una solución de 4-cloropiridina (219 mg, 0.0019 mol) en THF (1 ml). La mezcla se agitó 1.25 hora a -78°C, luego propionaldehído (0.14 ml, 0.0019 mol) se agregó gota a gota. La mezcla se agitó 30 minutos a -78°C, y finalmente 4 horas a temperatura ambiente, se vertió en agua, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se filtró, y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: EtOAc/cicIohexano 90/10). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 147 mg (44%) de intermediario 44 Método 2 Una solución de bromuro de etil magnesio 3M en dietil éter (1.1 ml, 0.0032 mol) se agregó a una solución de metil éster del ácido 4-cloro-2-piridincarboxílico (200 mg, 0.0012 mol) en THF (4 ml) a -30°C bajo argón. La mezcla se calentó a 75°C durante 2h 30min, se enfrió hasta 0°C y se desactivó con agua. La mezcla resultante se hizo alcalina con una solución saturada de carbonato sódico de hidrógeno y se extrajo dos veces con EtOAc.
La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: EtOAc/cicIohexano 10/90). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 54 mg (23%) de intermediario 45 como un aceite marrón.
Se agregó gota a gota cloruro de metansulfonilo (98 µl, 0.0013 mol) a una solución de 4-cloro-2-piridinmetanamina (150 mg, 0.0011 mol) y trietilamina (177 µl, 0.0013 mol) en DCM (4 ml) a 0°C bajo argón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se desactivó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo dos veces con DCM. La fase orgánica se secó (MgS04.) se filtró, y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: EtOAc). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 82 mg (35%) de intermediario 46 como un aceite naranja. 6} Preparación del intermediario 47 Método 7 Se agregó cloruro de ciclopropancarbonilo (115 µl, 0.0013 mol) gota a gota a una solución de 4-cloro-2-piridinmetanamina (150 mg, 0.0011 mol) y trietilamina (177 µl, 0.0013 mol) en DCM (4 ml) a 0°C bajo argón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La reacción se desactivó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo dos veces con DCM. La fase orgánica se secó (MgSQ4) se filtró, y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: EtOAc). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 85 mg (38%) de intermediario 47 como un sólido blanco. 7} Preparación del intermediario Se siguió un procedimiento similar al del método 7 (ver Ejemplo A22/6), comenzando con 4-cloro-2-piridinmetanamina (150 mg, 0.0011 mol) y cloruro de hidrocinamoilo (187 µl, 0.0013 mol). Luego del procesamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: EtOAc). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 191 mg (66%) de intermediario 48 como un sólido amarillo.
Se siguió un procedimiento similar al del método 7 (ver Ejemplo A22/6), comenzando con 4-cloro-2-piridinmetanamina (200 mg, 0.0014 mol) y cloruro de propionilo (146 µl, 0.0017 mol). Luego del procesamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: EtOAc). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 126 mg (45%) de intermediario 49 como un aceite incoloro.
Se siguió un procedimiento similar al del método 7 (ver Ejemplo A22/6), comenzando con 4-cloro-2-piridinmetanamina (150 mg, 0.0011 mol) y cloruro de fenilacetilo (168 µl, 0.0013 mol). Luego del procesamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: EtOAc). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 124 mg (45%) de intermediario 50 como un sólido blanco. 1.Q)... Preparación ..de los i ntermed .¡arios 51 y 52 intermediario 51 intermediario 52 Método 1 A una solución de 4-cloro-2-piridincarboxaldehído (377 mg, 0.0027 mol) en THF (4 ml) a 0°C bajo argón se agregó gota a gota una solución 1.4M de bromuro de ciclopropilmagnesio en tolueno/THF (75/25). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, se retiró el baño de hielo seco y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se desactivó por el agregado de agua y se extrajo dos veces con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se filtró, y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: cicIohexano/EtOAc 80/20). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 193 mg (39%) de intermediario 51 y 29 mg de intermediario 52.
Se siguió un procedimiento similar al del método 1 (ver Ejemplo A22/10), comenzando con 4-cloro-2-piridincarboxaldehído (300 mg, 0.0021 mol) y una solución 2.0M de cloruro de isopropilmagnesio en THF (2.12 ml, 0.0042 mol). Luego del procesamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: cicIohexano/EtOAc 80/20). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 165 mg (42%) de intermediario 53 como un aceite marrón.
Siguió un procedimiento similar al método 6 (ver Ejemplo A13), comenzando con 1-(4-cloro-2-piridinil)-etanona (298 mg, 0.0019 mol). Luego del procesamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: cicIohexano/EtOAc 90/10). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 293 mg (62%) de intermediario 54 como un aceite amarillo.
Siguió un procedimiento similar al método 6 (ver Ejemplo A13), comenzando con 1-(4-cloro-2-piridinil)-etanona (100 mg, 0.00064 mol). Luego del procesamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: DCM/MeOH 85/15). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 50 mg (45%) de intermediario 55 como un aceite amarillo. 14) Preparación del intermediario c? Siguió un procedimiento similar al método 6 (ver Ejemplo A13), comenzando con 1-(4-cloro-2-piridinil)-etanona (100 mg, 0.00064 mol). Luego del procesamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: DCM/MeOH 90/10). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 30 mg (25%) de intermediario 56 como un aceite amarillo.
Siguió un procedimiento similar al método 6 (ver Ejemplo A13), comenzando con 1-(4-cloro-2-piridinil)-etanona (157 mg, 0.0010 mol). Luego del procesamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: DCM/MeOH 95/5). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 134 mg (49%) de intermediario 57 como un aceite amarillo.
Siguió un procedimiento similar al método 6 (ver Ejemplo A13), comenzando con 1-(4-cloro-2-piridinil)-etanona (200 mg, 0.0013 mol). Luego del procesamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: DCM/MeOH 95/5). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 281 mg (66%) de intermediario 58 como un aceite amarillo.
Siguió un procedimiento similar al método 6 (ver Ejemplo A13), comenzando con 1-(4-cloro-2-piridinil)-etanona (200 mg, 0.0013 mol) y con el agregado de trietilamina (0.2 ml). Luego del procesamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: EtOAc). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 80 mg (25%) de intermediario 59 como un aceite amarillo.
Siguió un procedimiento similar al método 6 (ver Ejemplo A13), comenzando con 1-(4-cloro-2-piridinil)-etanona (200 mg, 0.0013 mol). Luego del procesamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: DCM/MeOH 95/5). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 176 mg (68%) de intermediario 60 como un aceite amarillo pálido. 19) Preparación del intermediario 61 Se siguió un procedimiento similar al método 6 (ver Ejemplo A13), comenzando con 1-(4-cloro-2-piridinil)-etanona (200 mg, 0.0013 mol).
Luego del procesamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: EtOAc). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 274 mg (77%) de intermediario 61 como un aceite amarillo. 20.)..Preparación..dei.. intermediario ci Método 3 Una solución de 4-cloro-a-metil-2-piridinmetanol (200 mg, 0.0013 mol) en THF (3 ml) se agregó gota a gota a una mezcla de hidruro de sodio (60% en peso en aceite mineral) (56 mg, 0.0014 mol) en THF (1 ml) a 0°C bajo argón. La mezcla se calentó hasta 70°C y se agitó 3 horas, luego se enfrió hasta 0°C, y yodoetano (0.102 ml, 0.0013 mol) se agregó gota a gota. La mezcla se calentó hasta 70°C durante 2 horas, se enfrió hasta 0°C, se vertió en agua helada, y se extrajo dos veces con DCM, y once con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó (MgS0 ), se filtró, y se evaporó el solvente.
El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: ciciohexano/ EtOAc 90/10). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 106 mg (45%) de intermediario 62 como un aceite marrón.
Se siguió procedimiento similar al método 3 (ver Ejemplo A22/20), comenzando con 4-cloro-a-metil-2-piridinmetanol (200 mg, 0.0013 mol). Luego del procesamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: cicIohexano/EtOAc 90/10). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 85 mg (39%) de intermediario 63 como un aceite amarillo pálido.
Método 4 Se disolvió 4-cloro-2-piridinmetanol (400 mg, 0.0028 mol) en cloroformo (24 ml). Se agregaron cloruro de tionilo (0.40 ml, 0.0056 mol) y DMF (2 gotas). La mezcla se agitó 4 horas a 80°C. Se evaporó el solvente. El residuo se absorbió nuevamente en MeOH (18 ml) y se agregó etanolamina (1.38 ml, 0.014 mol). La mezcla se agitó 4 horas a 80°C. Se evaporó el solvente. El residuo se vertió sobre agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con una solución saturada de carbonato sódico de hidrógeno, se secó (MgS0 ), se filtró, y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63µm) (eluyente: DCM/MeOH 85/15). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 310 mg (60%) de intermediario 64 como un aceite naranja.
Se siguió un procedimiento similar al del método 4 (ver Ejemplo A22/22), comenzando con 2-morfolin-4-il-etilamina (0.45 ml, 0.0034 mol) y 4-cloro-2-piridinmetanol (200 mg, 0.0014mol). Luego del procesamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: DCM/MeOH 95/5). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 39 mg (23%) de intermediario 65 como un aceite amarillo. 24.) Preparación del intermediario Se siguió un procedimiento similar al del método 4 (ver Ejemplo A22/22), comenzando con una solución al 33% de metilamina en EtOH (10 ml) y 4-cloro-2-piridinmetanol (300 mg, 0.0021 mol). Luego del procesamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 85/15/1 ). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 130 mg (40%) de intermediario 66 como un aceite naranja. 25) Preparación del intermediario ci Se siguió un procedimiento similar al del método 4 (ver Ejemplo A22/22), comenzando con una solución 2.0M de etilamina en THF (3.5 ml, 0.0069 mol) y 4-cloro-2-piridinmetanol (200 mg, 0.0014 mol). Luego del procesamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: DCM/MeOH 85/15). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 45 mg (19%) de intermediario 67 como un aceite naranja. 26.) Preparación del intermediario Se siguió un procedimiento similar al del método 4 (ver Ejemplo A22/22), comenzando con etil éster del ácido 3-amino-propiónico (2.45 g, 0.020 mol) y 4-cloro-2-piridinmetanol (600 mg, 0.0042 mol). Luego del procesamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: DCM/MeOH 85/15). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 730 mg (71 %) de intermediario 68 como un líquido naranja. 27) Preparación del intermediario 69 El intermediario 68 (350 mg, 0.0015 mol) se disolvió en MeOH (5 ml) y se enfrió a 0°C. Se agregó lentamente borohidruro de sodio (300 mg, 0.0078 mol). La mezcla se agitó a 80°C durante 9 horas. La reacción se desactivó con agua y se evaporó el solvente. El residuo se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con una solución saturada de carbonato sódico de hidrógeno, se secó (MgS04), se filtró, y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63µm) (eluyente: DCM/MeOH 85/15). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 70 mg (23%) de intermediario 69 como un aceite incoloro. 28) Preparación del intermediario Cl Se siguió un procedimiento similar al del método 4 (ver Ejemplo A22/22), comenzando con ámino-acetonitrilo (1.2 g, 0.013 mol) y 4-cloro-2-piridinmetanol (500 mg, 0.0034 mol). Luego del procesamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: DCM/MeOH 95/5). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 160 mg (25%) de intermediario 70 como un líquido naranja. 29) Preparación del intermediario 71 "" Se siguió un procedimiento similar al del método 4 (ver Ejemplo A22/22), comenzando con N-metilpiperazina (1.16 ml, 0.010 mol) y 4-cloro-2-piridinmetanol (300 mg, 0.0021 mol). Luego del procesamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: DCM/MeOH 95/5). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 325 mg (69%) de intermediario 71 como un aceite amarillo. 30) Preparación del intermediario Se siguió un procedimiento similar al del método 4 (ver Ejemplo A22/22), comenzando con dietilamina (1.45 ml, 0.014 mol) y 4-cloro-2-piridinmetanol (300 mg, 0.0021 mol). Luego del procesamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: DCM/MeOH 95/5). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 300 mg (43%) de intermediario 72 como un líquido amarillo. 31) Preparación del intermediario Se siguió un procedimiento similar al del método 4 (ver Ejemplo A22/22), comenzando con 3-aminopropionitrilo (1.02 ml, 0.014 mol) y 4-cloro- 2-piridinmetanol (500 mg, 0.0034 mol). Luego del procesamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: DCM/MeOH 95/5). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 180 mg (27%) de intermediario 73 como un aceite amarillo.
Se siguió un procedimiento similar al del método 4 (ver Ejemplo A22/22), comenzando con fenetilamina (0.52 ml, 0.0042 mol) y 4-cloro-2-piridinmetanol (300 mg, 0.0021 mol). Luego del procesamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: EtOAc). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 110 mg (22%) de intermediario 74 como un aceite incoloro.
Se siguió un procedimiento similar al del método 4 (ver Ejemplo A22/22), comenzando con 3-fenil-propilamina (470 mg, 0.0035 mol) y 4-cloro- 2-piridinmetanol (300 mg, 0.0021 mol). Luego del procesamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: DCM/MeOH 85/15). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 90 mg (17%) de intermediario 75 como un aceite naranja.
Método 5 Una mezcla de 4-cloro-2-p?ridincarboxaldehído (200 mg, 0.0014 mol), ?/-(3-aminopropil)morfolina (224 mg, 0.0015 mol), ácido para-toluensulfónico (134 mg, 0.00070 mol) y tamices moleculares de 3Á se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 7 horas. Se eliminaron los tamices moleculares por filtración, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C, y se agregó borohidruro de sodio (107 mg, 0.0028 mol) lentamente La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas, se vertió en agua y se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó, se lavó con una solución saturada de carbonato de hidrógeno, se secó (MgS04), se filtró, y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH3 85/15/3). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 230 mg (60%) de intermediario 76 como un aceite amarillo. 35) Preparación del intermediario 77 Se siguió un procedimiento similar al del método 4 (ver Ejemplo A22/22), comenzando con bencilamina (0.46 ml, 0.0042 mol) y 4-cloro-2-piridinmetanol (300 mg, 0.0021 mol). Luego del procesamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: EtOAc/cicIohexano 50/50). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 240 mg (50%) de intermediario 77 como un aceite incoloro. 36) Preparación del intermediario 78 Se siguió un procedimiento similar al del método 3 (ver Ejemplo A22/20), comenzando con metil éter de bromoetilo (0.13 ml, 0.0014 mol) y 4- cloro-2-piridinmetanol (200 mg, 0.0014 mol). Luego del procesamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: AcOEt/cicIohexeno 30/70). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 67 mg (24%) de intermediario 78 como un aceite amarillo.
Se siguió un procedimiento similar al del método 4 (ver Ejemplo A22/22), comenzando con 4-fenil-butilamina (0.55 ml, 0.0035 mol) y 4-cloro-2-piridinmetanol (250 mg, 0.0017 mol). Luego del procesamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: DCM/MeOH 95/5). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 260 mg (55%) de intermediario 79 como un aceite amarillo.
Se siguió procedimiento similar al método 3 (ver Ejemplo A22/20), comenzando con (3-bromo-propil)-benceno (0.27 ml, 0.0018 mol) y 4-cloro-2-piridinmetanol (200 mg, 0.0014 mol). Luego del procesamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: AcOEt/cicIohexano 10/90). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 57 mg (16%) de intermediario 80 como un aceite incoloro.
Se siguió un procedimiento similar al del método 3 (cA22/20), comenzando con 1-bromo-2-etoxi-etano (589 mg, 0.0052 mol) y 4-cloro-2-piridinmetanol (500 mg, 0.0034 mol). Luego del procesamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: EtOAc/cicIohexano 10/90). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 270 mg (36%) de intermediario 81 como un aceite incoloro. 40) Preparación del intermediario Se siguió un procedimiento similar al del método 1 (ver Ejemplo A22/10), comenzando con 4-cloro-2-piridincarboxaldehído (500 mg, 0.0035 mol). Luego del procesamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: EtOAc/cicIohexano 50/50). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 136 mg (22%) de intermediario 82 como un aceite amarillo.
EJEMPLO A23 a) Preparación del intermediario Se agregó solución al 37% de ácido clorhídrico (14.3 ml) a una solución de 2-etoxi-4-nitro- benvenamina (10.5 g, 0.0577 mol) en ácido acético (210 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos.
Luego se agregó gota a gota una solución de nitrito de sodio (4.4 g, 0.0635 mol) en agua (15 ml) y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos. Una solución enfriada de yoduro de potasio (19.2 g, 0.1157 mol) y se agregó yodo (7.3 g, 0.0288 mol) en agua (70 ml) gota a gota a 0°C. La mezcla se agitó 30 minutos a 0°C y 16 horas a temperatura ambiente. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y luego se disolvió en DCM. La solución orgánica se lavó con una solución saturada de carbonato sódico de hidrógeno, se secó (MgS?4), se filtró y se evaporó el solvente, produciendo 13.7 g (81 %) de intermediario 83 como un sólido amarillo. b) Preparación del intermedia rio .84 Una mezcla del intermediario 83 (700 mg, 0.0024 mol), 6-metoxitriptamina (505 mg, 0.0026 mol), aducto de dicloro[1 ,1 '-bis(difenilfosf?n)ferroceno]paladio (II) diclorometano (78 mg, 0.00011 mol), 1 ,1'Bis(difenilfosf?n)ferroceno (177 mg, 0.00032 mol) y ter-butóxido de sodio (255 mg, 0.0026 mol) en THF (95 ml) se calentó a 100°C durante 3 horas y a 120°C durante 1.5 horas. Luego de la filtración a través de un taco de celite, se evaporó el solvente y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: DCM). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 464 mg (55%) de intermediario 84 como un sólido amarillo.
Una mezcla del intermediario 84 (ver el Ejemplo A23/b) (773 mg, 0.0022 mol) y Níquel Raney (emulsión al 50% en agua) en etanol (8.5 ml) y THF (6.8 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo 101.3 kPa (1 atmósfera) de hidrógeno durante 24 horas. Luego de la filtración a través de celite, se evaporó el solvente, produciendo 697 mg (98%) de intermediario 85 como una espuma violeta.
EJEMPLO A24 intermediario 86 y intermediario 87 Una mezcla de 3,4,5-tricloro-piridazina (200 mg, 0.0011 mol), intermediario 2 (ver el Ejemplo A1/b) (273 mg, 0.0011 mol) y diisopropilamina (0.38 ml, 0.0011 mol) se agitó en 2-propanol (4.0 ml) a 80°C durante 1 hora. Se evaporó el solvente, y la mezcla en bruto se absorbió nuevamente en EtOAc. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y con salmuera, se secó (MgS04), se filtró, y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: EtOAc/cicIohexano 50/50). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 179 mg (41 %) de intermediario 86 y el intermediario 87 como una mezcla a 1/1 de dos compuestos de piridazina.
EJEMPLO A25 a) Preparación del intermediario Una mezcla de 4-oxiranil-1-(fenilmetil)-piperidina (0.069 mol) en MeOH (300 ml) y NaOCH3 (0.069 mol) se agitó y se reflujo durante 6 horas. Se evaporó el solvente, luego el residuo se tomó en agua y se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 98/2, 90/10, 85/15). Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporó el solvente, produciendo 5.0 g (29 %) de intermediario 88. b).Preparación del..i.nte.rmediarip 89 Una mezcla del intermediario 88 (ver el Ejemplo A25/a) (0.02 mol) en MeOH (100 ml) se hidrogenó con Pd/C 10% (1 g) como catalizador.
Luego de la captación de H2 (1 equiv.), el catalizador se filtró y se evaporó el filtrado, rendimiento 3.18 g (100 %) de intermediario 89.
EJEMPLO A26 a). Preparación del intermediario 90 Se siguió procedimiento similar que para el método 5 (ver el Ejemplo A22/34), comenzando con N-(2-aminoetil)carbamato de bencilo, clorhidrato (475 ml, 0.0020 mol) y 4-cloro-2-piridincarboxaldehído (265 mg, 0.0019 mol) y con el agregado de trietilamina (0.29 ml, 0.0021 mol). Luego del procesamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: DCM/MeOH 95/5). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 150 mg (25%) de intermediario 90 como un aceite incoloro.
B. Preparación de los compuestos finales EJEMPLO B1 Una mezcla de 4-cloro-quinolina (0.0009 mol) y el intermediario 2 (0.001 mol) en 2-propanol (5 ml) se agitó y se reflujo durante 6 horas, luego se llevó hasta la temperatura ambiente. Se evaporó el solvente. El residuo se alcalinizó con carbonato de potasio al 10% y se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó, se secó (MgS0 ), se filtró, y se evaporó el solvente. El residuo (0.38 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (10 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0.5). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. Se agregaron 2-Propanol y HCI/2-propanol. La mezcla se agitó durante 30 minutos, luego se llevó hasta la temperatura ambiente. El precipitado se filtró y se secó con dietil éter, produciendo 0.09g (23%) de compuesto 1 punto de fusión 170°C.
EJEMPLO B2 Preparación.del. compuesto ?.
Una mezcla de 4-bromo-piridina, clorhidrato (0.0044 mol) y el intermediario 4 (0.0044 mol) en ácido acético (13 ml) se agitó a 110°C durante 45 minutos, luego se enfrió hasta la temperatura ambiente, se vertió en ice agua, se alcalinizó con carbonato de potasio y se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró, y se evaporó el solvente. El residuo (1.4 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 93/7/0.5). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. El residuo (0.38 g) se disolvió en 2-propanol/dietil éter y se convirtió en la sal del ácido clorhídrico. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.385 g (20%) de compuesto 2 punto de fusión 150°C.
EJEMPLO B3 Preparación del compuesto 3 Una mezcla de 4-cloro- 2(1/-/)-quinolinona (0.0011 mol) y el intermediario 2 (0.0016 mol) se agitó a 130°C durante 5 horas, luego se agitó a 160°C hasta la mañana siguiente y se llevó hasta la temperatura ambiente.
El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (35-70 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0.1 ). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. El residuo (0.12 g) se tomó en acetonitrilo. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.045 g (10%) de compuesto 3 punto de fusión 238°C.
EJEMPLO B4 Preparación deJ.compuestp 4 Una mezcla de 4-cloro-6,7-dihidro- 5H-ciclopenta[b]piridina (0.0006 mol) y el intermediario 2 (0.0006 mol) en ácido acético (2 ml) se agitó a 100°C durante 30 minutos y se llevó hasta la temperatura ambiente. Se agregaron agua y luego hidróxido de sodio (3N) y la mezcla resultante se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó, se secó (MgS0 ), se filtró, y se evaporó el solvente. El residuo obtenido (0.233 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (10 µm) (DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0.3). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 0.025 g (11 %) de compuesto 4.
EJEMPLO B5 Preparación del compuesto.5 Una mezcla de 4-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-quinolina (0.0009 mol) y el intermediario 2 (0.0009 mol) en DMF (3 ml) se agitó a 100°C durante 3 horas y luego se llevó hasta la temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua helada e hidróxido de sodio (3N) y luego se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo obtenido (0.49 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (5 µm) (DCM/MeOH/NH40H 99/1/0.05 hasta 80/20/0.5). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 0.054 g (16%) de compuesto 5 EJEMPLO B6 HCl (1/1.67) Hidruro doble de litio y aluminio (0.0032 mol) se agregó en porciones a 0°C a una mezcla de ? -metoxi-?/-metil-1 H-indol-3-acetamida (0.0032 mol) en THF (5 ml) bajo flujo de N2. La mezcla se agitó durante 1 hora. Se agregó hidrógeno sulfato de potasio (5%). La mezcla se extrajo con dietil éter. La fase orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y se evaporó el solvente. Esta mezcla tiene que usarse inmediatamente. El intermediario 7(0.0016 mol), cianoborohidruro (0.0022 mol) sobre soporte polimérico (Amberlite IRA-300 BH3CN de- capacidad BH3CN-= 2.5/4.5 mmol/g de resina) y ácido acético (algunas gotas) en MeOH (5 ml) se agregaron a la mezcla obtenida. La mezcla se agitó durante 12 horas. El precipitado se filtró y se secó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0.3). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. El residuo (0.14 g) se tomó en HCI/2-propanol. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.125 g (29%) de compuesto 6 punto de fusión 160°C.
EJEMPLO B7 Una mezcla de ?/-4-piridinil-1 ,4-bencendiamina (0.0016 mol) y 6- metoxi- 1H-indol-3-carboxaldehído (0.0016 mol) en MeOH (20 ml) se agitó y se reflujo hasta la mañana siguiente. Se agregó tetrahidroborato de sodio (0.0016 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se vertió sobre hielo y se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó, se secó (MgS0 ), se filtró, y se evaporó el solvente. El residuo se purificó dos veces por cromatografía en columna sobre kromasil (10 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 92/8/0.5 luego tolueno/2-propanol/NH4OH 85/15/1 ). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. El residuo se cristalizó a partir de acetonitrilo. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.131g (23%) de compuesto 7 punto de fusión 145°C.
EJEMPLO B8 Preparación del compuesto 8 Una mezcla de 4-bromo-piridina, clorhidrato (0.0069 mol) y el intermediario 8 (0.008 mol) en ácido acético (7 ml) se agitó a 120°C durante 1 hora, luego se llevó hasta la temperatura ambiente. Se agregó agua. La mezcla se alcalinizó con carbonato de potasio y se extrajo dos veces con DCM/MeOH (95/5). La fase orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice (35-70 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 92/8/0.5). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 1.6g (65%) de compuesto 8 punto de fusión 208°C.
EJEMPLO B9 Preparación del compuesto 9 C2H204 (1 :1.09) Se agregaron 4-Piridincarboxaldehído (0.0005 mol) luego cianoborohidruro (0.0004 mol) sobre soporte polimérico (Amberlite IRA-300 BH3CN de- capacidad BH3CN-= 2.5/4.5 mmol/g de resina luego ácido acético (3 gotas) a Una mezcla del intermediario 2 (0.0004 mol) en MeOH (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El precipitado se filtró y se lavó con MeOH. Se evaporó el filtrado. El residuo (0.17 g), que es una mezcla del compuesto buscado 9 y de el correspondiente intermediario imina no reducido, se disolvió en MeOH (20 ml). Se agregó tetrahidroborato de sodio (0.02 g) en porciones. La mezcla se agitó durante 30 minutos. Se agregó agua. El MeOH se evaporó parcialmente. La mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, se secó (MgS0 ), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo (0.05 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (10 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0.4). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. El residuo (0.034 g) se disolvió en 2-propanona y se convirtió en la sal del ácido etanodioico. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.036 g (16%) de compuesto 9 punto de fusión 132°C.
EJEMPLO B10 Preparación del compuesto Una mezcla de 4-bromo-piridina, clorhidrato (0.001 mol) y el intermediario 10 (0.0005 mol) en ácido acético (2 ml) se agitó a 120°C durante 1 hora, luego se llevó hasta la temperatura ambiente. Se agregaron hielo y luego hidróxido de sodio 3N. La mezcla se extrajo dos veces con DCM. La fase orgánica se separó, se secó (MgS0 ), se filtró, y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (10 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 96/4/0.5). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. El residuo (0.064g, 29%) se disolvió en 2-propanol/dietil éter y se convirtió en la sal del ácido clorhídrico. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.082 g (29%) de compuesto 10 punto de fusión > 250°C.
EJEMPLO B11 Preparación del compuesto ^ Se agregó hidruro doble de litio y aluminio (0.0145 mol) a Una mezcla del intermediario 13 (0.0036 mol) en THF (100 ml). La mezcla se agitó y se reflujo durante 3 horas, luego se llevó hasta la temperatura ambiente. Se agregó EtOAc. Se agregó un mínimo de agua. La mezcla se filtró sobre celite. Se lavó el celite con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y se evaporó el solvente. El residuo (1.1 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 93/7/0.5). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. El residuo (0.25 g) se cristalizó a partir de acetonitrilo/dietil éter. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.11g (12%) de compuesto 11 punto de fusión 122°C.
EJEMPLO B12 Preparación dej.c mpue„stp 86 Una mezcla de 4-cloro-2-piridincarbonitrilo (154 mg, 0.0011 mol), intermediario 2 (280 mg, 0.0011 mol) y una solución 5N de cloruro de hidrógeno en 2-propanol (0.19 ml, 0.0011 mol) en DMF (2 ml) se agitó bajo argón a 100°C durante 24 horas, luego se enfrió nuevamente hasta la temperatura ambiente y se vertió en agua. La mezcla resultante se hizo alcalina con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo dos veces con EtOAc. La fase orgánica se lavó sucesivamente con una solución saturada de bicarbonato de sodio y con salmuera, se secó (MgS0 ), se filtró, y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: EtOAc/cicIohexano 50/50). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 130 mg (33%) de compuesto 86 como una espuma beige EJEMPLO B13 Preparación .descompuesto 87 Una mezcla de compuesto 86 (110 mg, 0.00031 mol), azida de sodio (22 mg, 0.00034 mol) y bromuro de zinc (70 mg, 0.00031 mol) en agua (1 ml) y 2-propanol (0.25 ml) se agitó a 105°C durante 22 horas y luego se enfrió nuevamente hasta la temperatura ambiente. Se agregó una solución 0.25N de hidróxido de sodio (3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado se filtró, se lavó con MeOH, THF y 1 -butanol. La fase orgánica se evaporó y el sólido resultante se lavó con MeOH y se secó, produciendo 26 mg (21 %) de compuesto 87 como un sólido beige, punto de fusión 210°C.
EJEMPLO B14 Preparación, descompuesto 88 Se siguió un procedimiento similar que para el compuesto 86 (método B12), comenzando con el intermediario 14 (254 mg, 0.00076 mol) y el intermediario 2 (191 mg, 0.00076 mol). Luego del procesamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH4?H 95/5/0.2). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 139 mg (30%) de compuesto 88 como una espuma gris.
EJEMPLO B15 Preparación del .compuesto 89 Una mezcla de compuesto 88 (112 mg, 0.00020 mol) y paladio sobre carbón (10% en peso) (43 mg, 0.000040 mol) en MeOH (1 ml) y EtOH (4 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo 101.3 kPa (1 atmósfera) de hidrógeno durante 26 horas. Luego de la filtración a través de celite, se evaporó el solvente y el residuo se purificó por cromatografía en columna de SCX. Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 27 mg (33%) de compuesto 89 como una espuma gris.
EJEMPLO B16 Preparación del compuesto 90 Se siguió un procedimiento similar que para el compuesto 86 (método B12), comenzando con el intermediario 15 (850 mg, 0.0024 mol) y el intermediario 2 (561 mg, 0.0022 mol), calentando la mezcla a 120°C durante 2 horas en un aparato de microondas Biotage Initiator. Luego del procesamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: DCM/MeOH 95/5). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 680 mg (56%) de compuesto 90 como una espuma marrón.
EJEMPLO B17 Preparación del .compuesto 91 El Compuesto 90 (200 mg, 0.00036 mol) se disolvió en EtOH (10 ml) y MeOH (10 ml). Se agregó paladio sobre carbón (10% en peso) (100 m g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo hidrógeno durante 24 horas. La mezcla se filtró sobre celite y se lavó con MeOH. Se evaporó el solvente, produciendo 140 mg (92%) de compuesto 91 como un aceite verde.
EJEMPLO B18 Preparación del compuesto 92 Se siguió un procedimiento similar que para el compuesto 86, comenzando con el intermediario 90 (150 mg, 0.00047 mol) y el intermediario 2 (107 mg, 0.00042 mol), calentando la mezcla a 120°C durante 80 minutos en un aparato de microondas Biotage Initiator. Luego del procesamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: DCM/MeOH 95/5). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 30 mg (14%) de intermediario 90 como un aceite verde.
EJEMPLO B19 Preparación del. compuesto 93 El Compuesto 92 (23 mg, 0.000043 mol) se disolvió en EtOH (1 ml) y MeOH (1 ml). Se agregó paladio sobre carbón (10% en peso) (10 m g).
La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo hidrógeno durante 20 horas. La mezcla se filtró sobre celite y se lavó con MeOH. Se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna de SCX, produciendo 18 mg (100%) de compuesto 93 como un aceite verde.
EJEMPLO B20 Preparación del compuesto 94 Se siguió un procedimiento similar que para el compuesto 86, comenzando con el intermediario 17 (200 mg, 0.00056 mol) y el intermediario 2 (142 mg, 0.00056 mol), calentando la mezcla a 120°C durante 50 minutos en un aparato de microondas Biotage Initiator. Luego del procesamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH40H 85/15/1 ). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 35 mg (11 %) de compuesto 94 como un aceite rojo.
EJEMPLO B21 Preparación del compuesto 95 El Compuesto 94 (50 mg, 0.000088 mol) se disolvió en MeOH (3 ml). Se agregó una solución 5N de clorhidrato en 2-propanol (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Se evaporó el solvente. El residuo se vertió sobre agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con una solución saturada de hidrógeno carbonato de sodio, se secó (MgS04), se filtró, y se evaporó el solvente, produciendo 15 mg (36%) de compuesto 95 como un aceite amarillo.
EJEMPLO B22 Preparación del compuesto 96 Se siguió un procedimiento similar que para el compuesto 86, comenzando con el intermediario 18 (160 mg, 0.00070 mol) y el intermediario 2 (160 mg, 0.00064 mol), calentando la mezcla a 120°C durante 1 hora en un aparato de microondas Biotage Initiator. Luego del procesamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH40H 85/15/1 ). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 100 mg (35%) de compuesto 96 como un aceite verde.
EJEMPLO B23 Preparación del compuesto 97 El Compuesto 96 (50 mg, 0.00011 mol) se disolvió en THF (3 ml). Se agregaron hidróxido de litio (33 mg, 0.00079 mol) y agua (1 gota). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El residuo se vertió sobre agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con una solución 4N de hidróxido de sodio. La fase orgánica se separó, se lavó con una solución 3N de clorhidrato, se secó (MgS0 ), se filtró, y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna de SCX, produciendo 20 mg (41%) de compuesto 97 como un aceite verde.
EJEMPLO B24 Preparación. del. compuesto 98 Se siguió un procedimiento similar que para el compuesto 86, comenzando con el intermediario 19 (170 mg, 0.00079 mol) y el intermediario 2 (180 mg, 0.00071 mol), calentando la mezcla a 120°C durante 80 minutos en un aparato de microondas Biotage Initiator. Luego del procesamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: DCM/MeOH 85/15). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 224 mg (73%) de compuesto 98 como un aceite marrón.
EJEMPLO B25 Preparación del. compuesto 99 El Compuesto 98 (100 mg, 0.00023 mol) se disolvió en MeOH (5 ml) y se enfrió a 0°C. Se agregó borohidruro de sodio (27 mg, 0.00069 mol) lentamente. La mezcla se agitó a 80°C durante 4 horas. La reacción se desactivó con agua y se evaporó el solvente. El residuo se extrajo con EtOAc.
La fase orgánica se separó, se lavó con una solución saturada de hidrógeno carbonato de sodio, se secó (MgS04), se filtró, y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63µm) (eluyente: DCM/MeOH 85/15). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 40 mg (43%) de compuesto 99 como un aceite incoloro.
EJEMPLO B26 Preparación del compuesto 100 Una mezcla del intermediario 20 (107 mg, 0.00047 mol), intermediario 2 (118 mg, 0.00047 mol) y una solución 5N de cloruro de hidrógeno en 2-propanol (0.12 ml, 0.00072 mol) in 1-metil-2-pirrolidinona (2.3 ml) se agitó bajo argón a 120°C durante 2 horas, luego se enfrió nuevamente hasta la temperatura ambiente y se vertió en agua. La mezcla resultante se alcalinizó con una solución saturada de carbonato sódico de hidrógeno y se extrajo 3 veces con EtOAc. Se aisló la fase orgánica, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04), se filtró, y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH40H 90/10/0.5). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 61 mg (26%) de compuesto 100 como una espuma beige.
EJEMPLO B27 Preparación del compuesto Se agregó hidruro doble de litio y aluminio (6.5 mg, 0.00017 mol) a una mezcla del intermediario 21 (53 mg, 0.00017 mol) en THF (1 ml) a 0°C bajo argón. La mezcla se agitó 1 hora a 0°C, se desactivó con una solución al 5% de hidrógeno sulfato de potasio, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y se evaporó el solvente. El residuo se solubilizó en MeOH (1 ml) y se agregó gota a gota a una mezcla de /-4-piridinil-1 ,4-bencenodiamina (32 mg, 0.00017 mol), cianoborohidruro de sodio (16 mg, 0.0025 mol), y ácido acético (1 gota) en MeOH (0.5 ml). La mezcla se agitó 20 horas a temperatura ambiente, se vertió sobre agua y se extrajo dos veces con EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con una solución saturada de carbonato sódico de hidrógeno y con salmuera, se secó (MgS04), se filtró, y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: EtOAc/MeOH/NH4OH 90/10/0.3). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 25 mg (34%) de compuesto 101 como una espuma beige.
EJEMPLO B28 Preparación del compuesto Una mezcla del intermediario 23 (500 mg, 0.0011 mol), 2-cloro-4-bromopiridina (213 mg, 0.0011 mol), 4,5-bis(difenilfosfin)-9,9-dimetilxanteno (83 mg, 0.00014 mol), ter-butóxido de sodio (264 mg, 0.0028 mol) en tolueno (7.5 ml) se desgasificó bajo argón durante 15 minutos. Se agregó aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)-cloroformo (46 mg, 0.000044 mol). La mezcla se calentó a 100°C durante 90 segundos en un aparato de microondas Biotage Initiator. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente luego se vertió en agua y se extrajo dos veces con EtOAc. La fase orgánica se lavó dos veces con agua, una vez con salmuera, se secó (MgS0 ), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: EtOAc/cicIohexano 30/70). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 254 mg (41 %) de compuesto 102 como una espuma beige.
EJEMPLO B29 Preparación del compuesto El Compuesto 102 (70 mg, 0.00012 mol) se disolvió en una solución 5N de clorhidrato en 2-propanol (1.5 ml). Se agregó agua (2 gotas). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La reacción se desactivó y se alcalinizó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo 3 veces con EtOAc. La fase orgánica se secó (MgS04), se filtró, y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: EtOAc/cicIohexano 50/50). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 33 mg (76%) de compuesto 103 como una espuma blanca.
EJEMPLO B30 Una mezcla de 4-cloro-a-metil-2-piridinmetanol (170 mg, 0.0011 mol) y el intermediario 2 (271 mg, 0.0011 mol) en ácido acético (2 ml) se agitó bajo argón a 120°C durante 1 hora, luego se enfrió nuevamente hasta la temperatura ambiente y se vertió en agua. La mezcla resultante se alcalinizó con una solución 4N de hidróxido de sodio y se extrajo dos veces con EtOAc.
La fase orgánica se lavó sucesivamente con una solución saturada de bicarbonato de sodio y con salmuera, se secó (MgSQ4 se filtró, y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63µm) (eluyente: EtOAc/MeOH 80/20). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 190 mg (47%) de compuesto 104 como una espuma beige.
EJEMPLO B31 Preparación del compuesto 105 Una mezcla de compuesto 104 (106 mg, 0.00029 mol) y óxido de manganeso activado (148 mg, 0.0017 mol) en cloroformo (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Luego de la filtración a través de un taco de celite, se evaporó el solvente y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: EtOAc). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 4 mg (3%) de compuesto 105 como un sólido naranja.
EJEMPLO B32 Preparación del compuesto Se agregó acetamida oxima (11 mg, 0.00016 mol) a temperatura ambiente bajo argón a una mezcla de tamices moleculares activados de 4 e hidruro de sodio (3.72 mg, 0.00016 mol) en THF (0.6 ml). La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 1.5 hora luego se enfrió nuevamente hasta la temperatura ambiente. Una solución de compuesto 200 (50 mg, 0.00013 mol) en THF (0.6 ml) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 1 hora. La reacción se desactivó por el agregado de agua y se extrajo dos veces con EtOAc. La fase orgánica se secó (MgS0 ), se filtró, y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: EtOAc/cicIohexano 70/30). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 16 mg (30%) de compuesto 106 como un aceite amarillo.
EJEMPLO B33 Preparación del compuesto Se siguió un procedimiento similar al del compuesto 106, comenzando con benzamidoxima (38 mg, 0.00028 mol) y compuesto 200 (90 mg, 0.00023 mol). Luego del procesamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: DCM/EtOAc 90/10). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 13 mg (12%) de compuesto 107 como un sólido amarillo, punto de fusión 170°C-174°C.
EJEMPLO B34 Preparación del compuesto Se siguió un procedimiento similar al del compuesto 106, comenzando con N'-Hidroxi-2-feniletanimidamida (42 mg, 0.00028 mol) y compuesto 200 (90 mg, 0.00023 mol). Luego del procesamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: EtOAc/cicIohexano 50/50). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 50 mg (45%) de compuesto 108 como un sólido amarillo, punto de fusión 159°C-161 °C.
EJEMPLO B35 Se siguió un procedimiento similar al del compuesto 86, comenzando con dimetil éster del ácido 4-cloro-2,6-piridindicarboxílico (228 mg, 0.00099 mol) y el intermediario 2 (250 mg, 0.00099 mol), calentando la mezcla a 120°C durante 2 horas en un aparato de microondas Biotage Initiator. Luego del procesamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: acetona/ciclohexano 30/70 hasta 60/40). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 30 mg (7%) de compuesto 109 como una espuma amarilla.
EJEMPLO B36 Preparación del compuesto Una mezcla del intermediario 27 (0.0016 mol) y el intermediario 2 (0.0018 mol) en ácido acético (35 ml) se agitó a 120°C en un homo de microondas CEM Discover (P = 300W) durante 5 minutos, luego se llevó nuevamente hasta la temperatura ambiente. Se agregaron hielo e hidróxido de sodio. La mezcla se filtró sobre celite. Se lavó el celite con DCM/MeOH (95/5). La fase orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y se evaporó el solvente. El residuo (1 g) se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (15-40 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0.5). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. El residuo (0.3 g) se cristalizó a partir de CH3CN/MeOH. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.182 g (29%) de compuesto 110 punto de fusión 136°C.
EJEMPLO B37 Preparación del compuesto Una mezcla del intermediario 31 (0.0016 mol) y el intermediario 2 (0.0018 mol) en ácido acético (3.5 ml) se agitó en un horno de microondas CEM Discover (P = 300W) a 120°C durante 5 minutos, luego se enfrió back hasta la temperatura ambiente. Se agregaron hielo y NaOH. La mezcla se extrajo dos veces con DCM. La fase orgánica se separó, se secó (MgS0 ), se filtró, y se evaporó el solvente. El residuo (0.9 g) se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (10 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 93/7/0.5). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. El residuo (0.2 g) se cristalizó a partir de CH3CN/MeOH/acetona. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.137g (21 %) de compuesto 111 punto de fusión 104°C.
EJEMPLO B38 Preparación del compuesto 112 Una mezcla del intermediario 33 (0.0025 mol) y el intermediario 27 (0.0025 mol) en ácido acético (2.7 ml) se agitó en un horno de microondas CEM Discover (P = 300W) a 118°C durante 10 minutos, luego se llevó hasta la temperatura ambiente. Se agregaron agua e hidróxido de sodio 3N. La mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo (1.42 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (10 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0.5). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. El residuo (0.56 g) se tomó en 2-propanona/CH3CN. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.506g (35%) de compuesto 112 punto de fusión 194°C.
EJEMPLO B39 Preparación del compuesto Se agregaron borohidruro de litio (0.0026 mol) luego MeOH (1 ml) en porciones a 0°C a una solución de intermediario 35(0.0002 mol) en THF (15 ml) bajo flujo de N2. La mezcla se agitó a 0°C durante 4 horas. Se agregó borohidruro de litio (15eq). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta la mañana siguiente. Se agregó borohidruro de litio (10eq). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y 30 minutos. Se agregó borohidruro de litio (15eq). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se vertió en agua. Se evaporaron el MeOH y THF. Se agregó DCM. La mezcla se filtró, produciendo 0.01 g de un primer lote de producto en bruto. El filtrado se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó el solvente, produciendo 0.035 g de un segundo lote de producto en bruto. Ambas fracciones se purificaron por cromatografía en columna sobre kromasil (5 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0.5 hasta 85/15/1.5). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 0.056g (28%) de compuesto 113, punto de fusión 154°C.
EJEMPLO B41 Preparación del compuesto 36 Una mezcla de 4-bromo- piridina, clorhidrato (0.034 mol) y el intermediario 2 (0.0374 mol) en ácido acético (13 ml) se agitó a 110°C durante 40 minutos, luego se enfrió hasta la temperatura ambiente, se vertió en agua helada y se alcalinizó con carbonato de potasio. Se agregó DCM. La mezcla se agitó durante 30 minutos, luego se filtró sobre celite. El filtrado se decantó. Celite se tomó en DCM/MeOH (95/5). La mezcla se agitó durante 30 minutos, luego se filtró. Ambos filtrados se combinaron, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo (16.8 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (20-45 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 92/8/0.5). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. El residuo (4.2 g) se tomó en 2-propanona. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 3.6g (32%) de compuesto 36 punto de fusión 236°C.
EJEMPLO B42 Preparación del compuesto 115 Se agregaron ?/-(2-hidroxietil)piperazina (0.0019 mol), EDC (0.0019 mol), HOBT (0.0019 mol) y trietilamina (0.0019 mol) a una solución de intermediario 41 (0.0013 mol) en DCM/DMF 75/25 (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta la mañana siguiente. Se agregó carbonato de potasio al 10%. La mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó, se secó (MgS0 ), se filtró, y se evaporó el solvente. El residuo (0.32 g) se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (10 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH OH 90/10/1 ). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 0.027g (4%) de compuesto 115.
EJEMPLO B43 Preparación del compuesto 116 Se agregaron 1-[2-(2-hidroxietoxi)etil]piperazina (0.0019 mol), EDCl (0.0019 mol), HOBT (0.0019 mol), y trietilamina (0.0019 mol) a una solución de intermediario 41(0.0013 mol) en DCM/DMF 75/25 (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta la mañana siguiente. Se agregó carbonato de potasio al 10%. La mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó, se secó (MgS0 ), se filtró, y se evaporó el solvente. El residuo (0.38 g) se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (10 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1 ). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 0.108 g (16%) de compuesto 116.
EJEMPLO B44 Preparación del compuesto 117 Una mezcla del intermediario 2 (0.002 mol) y 4-cloro-1 H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0.002 mol) en ácido acético (5 ml) se agitó en un horno de microondas CEM Discover a 140°C durante 15 minutos. El ácido acético se evaporó. El producto en bruto se disolvió en DCM. La fase orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo (1 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 93/7/0.5). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. El residuo (0.27 g) se cristalizó a partir de acetonitrilo. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.233 g (31 %) de compuesto 117, punto de fusión 211 °C.
EJEMPLO B45 Se agregaron 5-amino-1 -pentanol (0.0019 mol), EDC (0.0019 mol), HOBT (0.0019 mol), y trietilamina (0.0019 mol) a una solución de intermediario 41 (0.0013 mol) en DCM/DMF 75/25 (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta la mañana siguiente. Se agregó carbonato de potasio al 10%. La mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó, se secó (MgS0 ), se filtró, y se evaporó el solvente. El residuo (0.38 g) se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (10 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1 hasta 80/20/2). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 0.128 g de compuesto 118.
EJEMPLO B46 Una mezcla de los intermediarios 86 y 87 (179 mg, 0.00045 mol) y 10% paladio sobre carbón (20 m g) en EtOH se agitó a temperatura ambiente bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. Luego de la filtración a través de un taco de celite, se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 µm) (eluyente: DCM/MeOH 9/1 ). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 70 mg (47%) de compuesto 119 como una espuma amarilla.
EJEMPLO B47 Preparación del compuesto 120 Una mezcla del intermediario 2 (0.050mg, 0.000199 mol), 4-quinolinacarboxaldehído (31 mg, 0.000199 mol) en MeOH se agitaron y se reflujo hasta la mañana siguiente, luego se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se agregó borohidruro de sodio en porciones y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se hidrolizó con agua, se extrajo con DCM, se secó sobre MgSO y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (10 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH OH 90/10/1 hasta 80/20/2). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 0.045 g (45%) de compuesto 120.
EJEMPLO B48 Preparación del compuesto 121 2 HCl Una mezcla de 3-piridincarboxaldehído (0.0028 mol) y el intermediario 2 (0.0028 mol) en MeOH (20 ml) se agitó y se reflujo hasta la mañana siguiente, luego se llevó hasta la temperatura ambiente. Se agregó tetrahidroborato de sodio (0.0028 mol) en porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se agregaron hielo y agua. La mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0.2). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. El residuo (0.4 g) se tomó en HCI/isopropanol/dietil éter. El precipitado se filtró y se secó. Se agregaron hielo y agua. La mezcla se alcalinizó con hidróxido de sodio 3N. La mezcla se extrajo con DCM. El residuo (0.3 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 µm) (eluyente: tolueno/isopropanol/NH4OH 90/10/0.5). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. El residuo (0.24 g) se tomó en isopropanol/HCI/isopropanol/dietil éter. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.23 g (20%) de compuesto 121 aislado como sal del ácido clorhídrico, punto de fusión 130°C. El cuadro F-1 enumera los compuestos que se prepararon de acuerdo con uno de los Ejemplos anteriores. Se usaron las siguientes abreviaturas en las Cuadros:. C2HF3O2 se refiere a sal de trifluoroacético, int. se refiere a intermediario, comp. se refiere a compuesto,. HCl se refiere a sal del ácido clorhídrico, pf. se refiere a punto de fusión, ms. se refiere a espectro de MASA.
CUADRO F-1 .1.94 HCI.1.76 H20; Comp. No. 42; Comp. No. 41 ; pf. 188°C pf. 167°C Ej. [B2] Com _p. N_o. 4_3; pf._ 192_°C_ Comp. No. 44; pf. 90°C Ej. [B2] .1.5 H20.1.99 C2H204; Comp. No. 46; Comp. No. 45; pf. 144°C pf. 119°C " " UB2] EJ B2] Comp. No. 47; pf. 184°C Comp. No. 48; pf. 93°C ETÍB2] ~Éj""[B2] omp.
C. Ejemplo farmacológico: Las células U87MG son células de glioblastoma humanas con p53 de tipo salvaje. En esta línea celular MDM2 controla firmemente la expresión de p53. La capacidad de los compuestos de preservar p53 en las células U87MG se midió con el ensayo inmunoabsorbente ligado a enzima de p53. El ensayo de p53 es un inmunoensayo enzimático "sandwich" que emplea dos anticuerpos monoclonales. Un anticuerpo policlonal, específico para la proteína p53, se ha inmovilizado en la superficie de los pocilios plásticos. Cualquier p53 presente en la muestra que desea evaluarse se unirá al anticuerpo de captura. El anticuerpo policlonal detector biotinilado también reconoce a la proteína p53, y se unirá a cualquier p53 que haya sido retenida por el anticuerpo de captura. El anticuerpo detector, por su parte, está unido por estreptoavidina conjugada con peroxidasa de rábano. La peroxidasa de rábano cataliza la conversión del sustrato cromogénico o-fenilendiamina, la intensidad del cual es proporcional a la cantidad de proteína p53 adherida a la placa. El producto de reacción coloreado se cuantifica usando un espectrofotómetro. La cuantificación se logra a través de la construcción de una curva estándar usando concentraciones conocidas de proteína purificada recombinante p53 marcada con HIS (ver el ejemplo C.1.).
La actividad celular de los compuestos de fórmula (I) se determinó en células tumorales U87MG usando un ensayo colorimétrico para determinar la toxicidad o supervivencia de las células (ver el ejemplo C.2).
C.1. ELISA para P53 Se cultivaron células U87MG (ATCC) en medio esencial mínimo de Dulbecco (DMEM) suplementado con suero fetal de ternero al 10% (FCS), L-glutamina 2 mM, piruvato de sodio 1 mM, 1.5 g/l de bicarbonato de sodio y gentamicina a 37°C en una incubadora humidificada con 5% de C02. Las células U87MG se sembraron a razón de 30.000 células por pocilio en una placa de 96 pocilios, se cultivaron durante 24 horas y se trataron con compuesto durante 16 horas a 37°C en una incubadora humidificada. Luego de la incubación, se lavaron las células una vez con solución salina tamponada con fosfato y se agregaron 30 µl, por pocilio, de regulador de pH de RIPA con bajo contenido de sal (tris 20 mM, pH7.0, EDTA 0.5 mM, 1% de Nonidet P40, 0.5% de DOC, 0.05% de SDS, PMSF 1 mM, 1 µg/ml de aprotinina y 0.5 µ/ml de leupeptina). Se colocaron las placas sobre hielo durante 30 minutos para completar la lisis. Se detectó proteína p53 en los lisados usando el ELISA sandwich, que se describe a continuación. Se recubrieron placas de 96 pocilios de poliestireno EIA/RIA (Costar 9018) con el anticuerpo de captura pAb122 (Roche 1413147) a una concentración de 2 µg/ml en regulador de pH de recubrimiento (NaHC03 0.1 M pH 8.2), 50 µl por pocilio. Se permitió que el anticuerpo se adhiriera hasta la mañana siguiente a 4°C. Las placas recubiertas se lavaron una vez con solución salina tamponada con fosfato (PBS)/0.05% de Tween 20 y se agregaron 300 µl de regulador de pH de bloqueo (PBS, albúminas de suero bovino al 1% (BSA)), durante un período de incubación de 2 horas a temperatura ambiente. Se realizaron diluciones de proteína purificada recombinante p53 marcada con HIS, que oscilaba desde 3-200 ng/ml, en regulador de pH de bloqueo y se usaron como estándares. Se lavaron las placas dos veces con PBS/0.05% de Tween 20 y regulador de pH de bloqueo o se agregaron estándares a razón de 80 µl/pocillo. A los estándares, se agregaron 20 µl de regulador de pH de lisis. Se agregaron las muestras a los otros pocilios a razón de 20 µl de lisado/pocillo. Luego de una incubación hasta la mañana siguiente a 4°C, se lavaron las placas dos veces con PBS/0.05% de Tween 20. Se agregaron a cada pocilio alícuotas de 100 µl de anticuerpo policlonal secundario p53 (FL-393) (Tebubio, sc-6243) a una concentración de 1 µg/ml en regulador de pH de bloqueo y se dejaron adherir durante 2 horas a temperatura ambiente. Se lavaron las placas tres veces con PBS/0.05% de Tween 20. Se agregó anticuerpo de detección anti-conejo HRP (sc-2004, Tebubio) a 0.04 µg/ml en PBS/1% de BSA y se incubó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se lavaron las placas tres veces con PBS/0.05% de Tween 20 y se agregaron 100 µl de regulador de pH de sustrato (el regulador de pH de sustrato se preparó inmediatamente antes de usar agregando 1 comprimido de 10 mg de o-fenilendiamina (OPD) de Sigma y 125 µl de H202 3% a 25 ml de regulador de pH de OPD: ácido cítrico 35 mM, Na2HP04132 mM, pH 5.6). Luego de 5 a 10 minutos, la reacción coloreada se interrumpió agregando 50 µl de regulador de pH de detención (H2S041 M) por pocilio. Se midió la absorbancia a longitudes de onda mixtas de 450/655 nm usando un lector de microplacas Biorad y luego se analizaron los resultados. Para cada experimento, se corrieron en paralelo controles (que no contenían fármaco) y un blanco de incubación (que no contenía células o fármacos). El valor del blanco se sustrajo de todos los valores de control y de las muestras. Para cada muestra, el valor de p53 (en unidades de absorbancia) se expresó como el porcentaje del valor respecto de la p53 presente en el control. La preservación porcentual superior al 130% se definió como significativa. Aquí los efectos de los compuestos experimentales se expresan como la dosis más baja que da por lo menos el 130% del valor para la p53 presente en el control (LAD) (ver Cuadro F-2).
C.2. Ensavo de proliferación Todos los compuestos evaluados se disolvieron en DMSO y se realizaron diluciones adicionales en medio de cultivo. Las concentraciones finales de DMSO nunca excedieron el 0.1% (v/v) en los ensayos de proliferación celular. Los controles contenían células U87MG y DMSO sin compuesto y los blancos contenían DMSO pero no células. Se sembraron células U87MG en placas de cultivo de 96 pocilios a razón de 3000 células/pocillo/100 µl. 24 horas después, se cambió el medio y se agregaron el compuesto y/o solvente hasta un volumen final de 200 µl. Luego de 4 días de incubación, se reemplazó el medio por 200 µl de medio fresco y se determinó el crecimiento celular usando un ensayo basado en MTT. Por lo tanto, se agregaron 25 µl de la solución de MTT (0.5% de MTT grado investigación de Serva en solución salina tamponada con fosfato) a cada pocilio y las células se incubaron en forma adicional durante 2 horas a 37°C. Luego se aspiró el medio con cuidado y el producto azul MTT-formazan se disolvió agregando a cada pocilio 25 µl de glicina 0.1 M y 100 µl de DMSO. Se agitaron las placas durante otros 10 min en un agitador de microplacas antes de leer la absorbancia a 540 nm mediante un lector de microplacas Biorad. Dentro de un experimento, los resultados para cada condición experimental son el promedio de tres pocilios idénticos. Para fines de selección inicial, los compuestos se evaluaron a una concentración fija única de 10"5 M. Para los compuestos activos, los experimentos se repitieron para establecer curvas de concentración-respuesta completas. Para cada experimento, se corrieron en paralelo controles (que no contenían fármaco) y un blanco de incubación (que no contenía células o fármacos). El valor blanco se sustrajo de todos los valores de control y de muestra. Para cada muestra, el valor para el crecimiento celular (en unidades de absorbancia) se expresó como porcentaje del valor promedio para el crecimiento celular respecto del control. Cuando correspondió, se calcularon los valores de IC50 (concentración de fármaco necesaria para reducir el crecimiento celular hasta el 50% del control) usando análisis de probit para datos graduados (Finney, D.J., Probit Analyses, 2nd Ed. Chapter 10, Graded Responses, Cambridge University Press, Cambridge 1962). Aquí, los efectos de los compuestos experimentales se expresan como plC50 (el valor log negativo del valor de IC5o) (ver Cuadro F-2).
CUADRO F-2 El cuadro F-2 enumera los resultados de los compuestos que se evaluaron de acuerdo con el ejemplo C.1 y C.2. 10 15 20 10 15 20 10 15 20 10 15 20 D. Ejemplo de composición Comprimidos recubiertos Preparación del núcleo del comprimido Una mezcla de 100 g de un compuesto de fórmula (I), 570 g de lactosa y 200 g de almidón, se mezcla bien y luego se humidifica con una solución de 5 g de dodecil sulfato de sodio y 10 g de polivinil-pirrolidona en aproximadamente 200 ml de agua. La mezcla en polvo húmeda se tamiza, se seca y se tamiza nuevamente. Luego se agregan 100 g de celulosa microcristalina y 15 g de aceite vegetal hidrogenado. Se mezcla todo bien y se comprime hasta formar comprimidos, suministrando 10.000 comprimidos, que comprende cada uno 10 mg de un compuesto de fórmula (I).
Recubrimiento A una solución de 10 g de metil celulosa en 75 ml de etanol desnaturalizado se agrega una solución de 5 g de etil celulosa en 150 ml de diclorometano. Luego se agregan 75 ml de diclorometano y 2.5 ml de 1 ,2,3-propanotriol. Se funden 10 g de polietilenglicol y se disuelven en 75 ml de diclorometano. La última solución se agrega a la primera y luego se agregan 2.5 g de octadecanoato de magnesio, 5 g de polivinil-pirrolidona y 30 ml de suspensión de colorante concentrada y todo se homogeneiza. Los núcleos de los comprimidos se recubren con la mezcla obtenida de este modo en un aparato para recubrimiento.

Claims (8)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula (I), (0 una forma de N-óxido, una de sus sales de adición o forma estereoquímicamente isomérica, en el cual m es 0, 1 , o 2 y cuando m es 0 entonces se quiere significar un enlace directo; n es 0, 1 , 2, o 3 y cuando n es 0 entonces se quiere significar un enlace directo; p es 0, o 1 y cuando p es 0 entonces se quiere significar un enlace directo; s es 0, o 1 y cuando s es 0 entonces se quiere significar un enlace directo; t es 0 o 1 y cuando t es 0 entonces se quiere significar un enlace directo; X es C(=0) o CHR8; donde R8 es hidrógeno, alquilo C?-6, cicloalquilo C3-7, -C(=0)-NR17R18, hidroxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilo C?-6, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilalquiloxicarbonilo C1-6, piperazinilcarbonilo, pirrolidinilo, piperidinilcarbonilo, alquiloxicarbonilo C-\-e, alquilo C1.6 sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo, y heteroarilo; cicloalquilo C3. 7 sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo, y heteroarilo; piperazinilcarbonilo sustituido con hidroxi, hidroxialquilo C?-6, hidroxialquiloxi Ci-ßalquilo C1-6; pirrolidinilo sustituido con hidroxialquilo C1-6; o piperidinilcarbonilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquilo C?-6, hidroxialquilo C1-6, alquiloxi C?.6alquilo d-6, alquilo C?. 6(dihidroxi)alquilo C?-6 o alquiloxi d-ßíhidrox alquilo C?-6; R17 y R18 se seleccionan, cada uno en forma independiente, de hidrógeno, alquilo C?-6, di(alquil C?-6)aminoalquilo d-ß, arilalquilo C-|.6, alquiloxi d-6alquilo C?-6, hidroxialquilo C?-6, hidroxialquil C?.6(alquilo C1.6) o hidroxialquil C?-6(arilalquilo Ci-ß); es -CR9=C< y entonces la línea punteada es un enlace, - -CHR9-CH< O -CHR9-N<; donde cada R9 es en forma independiente hidrógeno o alquilo d-6; R1 es hidrógeno, arilo, heteroarilo, alquiloxicarbonilo C?-6, alquilo C1.12, o alquilo CM 2 sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados en forma independiente de hidroxi, arilo, heteroarilo, amino, alquiloxi C1.6, mono- o di(alquil d.6)amino, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, alquilpiperazinilo C?-6, arilalquilpiperazinilo C?-6, heteroarilalquilpiperazinilo C?-6, cicloalquilpiperazinilo C3-7 y cicloalquil C3. 7 alquilpiperazinilo C1.6; R2 es hidrógeno, halo, alquilo C?-6, alquiloxi d.6, arilalquiloxi C?-6, heteroarilalquiloxi C1-6, feniltio, hidroxialquil d-ßcarbonilo, alquilo d-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de amino, arilo y heteroarilo; o cicloalquilo C3-7 sustituido con un sustituyente seleccionado de amino, arilo y heteroarilo; R3 es hidrógeno, alquilo C1-6, heteroarilo, cicloalquilo C3-7, alquilo C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo; o cicloalquilo C3.7 sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo; R4 y R5 son, cada uno en forma independiente, hidrógeno, halo, alquilo C?-6, polihaloalquilo C?-6, ciano, cianoalquilo d.6, hidroxi, amino o alquiloxi d-6; o R4 y R5 juntos pueden formar de manera opcional un radical bivalente seleccionado de metilendioxi o etilendioxi; R6 es hidrógeno, alquiloxicarbonilo C?-6 o alquilo Ci. 6; cuando p es 1 entonces R7 es hidrógeno, arilalquilo d-ß, hidroxi o heteroarilalquilo Ci-ß; Z es un radical seleccionado de (a-9) (a- 10) (a- l l ) donde cada R10 o R11 se seleccionan, cada uno en forma independiente, de hidrógeno, halo, hidroxi, amino, alquilo C?-6, nitro, polihaloalquilo d-ß. ciano, cianoalquilo C?-6, tetrazoloalquilo C1.6, arilo, heteroarilo, arilalquilo C?-6, heteroarilalquilo Ci-ß, aril(hidroxi)alquilo C?-6, heteroaril(hidroxi)alquilo C?-6l arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquil C?.6carbonilo, arilalquilcarbonilo C?-6, heteroarilalquilcarbonilo C1.6, alquiloxi C?-6, cicloalquilcarbonilo C3.7, cicloalquilo C3-7(hidroxi)alquilo C1-6, arilalquiloxi C?.6alquilo d-ß, alquiloxi d. 6alquiloxi Ci-ß alquilo C1-6, alquilcarboniloxi C1.6 alquilo C?-6, alquiloxicarbonilo Ci-ßalquiloxi C?-6 alquilo d-6, hidroxialquiloxi C?.6alquilo C?-6, alquiloxicarbonilo d-ßalquenilo C2-6, alquiloxi C?-6alquilo C?-6, alquiloxicarbonilo C1-6, alquilcarboniloxi d-6, aminocarbonilo, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1.6, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilalquilo C?-ß y -(CH2)v-(C(=0)r)-(CHR19)u-NR13R14; donde v es 0, 1 , 2, 3, 4, 5, o 6 y cuando v es 0 entonces se quiere significar un enlace directo; r es 0, o 1 y cuando r es 0 entonces se quiere significar un enlace directo; u es 0, 1 , 2, 3, 4, 5, o 6 y cuando u es 0 entonces se quiere significar un enlace directo; R19 es hidrógeno o alquilo Ci-ß; R12 es hidrógeno, alquilo C1.6, cicloalquilo C3.7, alquilo C?-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alquiloxi C1.6 y arilo; o cicloalquilo C3.7 sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo y alquiloxi C1.6; R13 y R14 se seleccionan, cada uno en forma independiente, de hidrógeno, alquilo CM2, alquilcarbonilo C1.6, alquilsulfonilo C1-6, arilalquilcarbonilo C?-6, cicloalquilo C3.7, cicloalquilcarbonilo C3-7, -(CH2)k-NR15R16, alquilo d-12 sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, hidroxicarbonilo, ciano, alquiloxicarbonilo C?-6, alquiloxi C1.6, arilo o heteroarilo; o cicloalquilo C3.7 sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, alquiloxi d-6, arilo, amino, arilalquilo C?-6, heteroarilo o heteroarilalquilo C?-6; o R13 y R14 junto con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar de manera opcional un morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, o piperazinil sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo C?-6, arilalquilo C1.6, arilalquiloxicarbonilo C?-6, heteroarilalquilo C?-6, cicloalquilo C3.7 y cicloalquil C3-7 alquilo d-6; donde k es 0, 1 , 2, 3, 4, 5, o 6 y cuando k es 0 entonces se quiere significar un enlace directo; R15 y R16 se seleccionan, cada uno en forma independiente, de hidrógeno, alquilo C1-6, arilalquiloxicarbonilo C?.6, cicloalquilo C3.7, alquilo CM2 sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, alquiloxi C?-6, arilo, y heteroarilo; y cicloalquilo C3-7 sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, alquiloxi C1-6, arilo, arilalquilo C?-6, heteroarilo, y heteroarilalquilo C1-6; o R15 y R16 junto con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar de manera opcional un morfolinilo, un piperazinilo o un piperazinilo sustituido con alquiloxicarbonilo Ci-ß; el arilo es fenilo o naftalenilo; cada fenilo o naftalenilo puede estar sustituido con uno dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado en forma independiente de halo, hidroxi, alquilo C?-6, amino, polihaloalquilo C?-6 y alquiloxi d.6; y cada fenilo o naftalenilo puede estar sustituido con un radical bivalente seleccionado de metilendioxi y etilendioxi; el heteroarilo es piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo o tetrahidrofuranilo; cada piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, o tetrahidrofuranoilo puede estar sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado en forma independiente de halo, hidroxi, alquilo C1-6, amino, polihaloalquilo C?-6, arilo, arilalquilo C?-6 o alquiloxi C?-6; y cada piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo, o tetrahidrofuranoilo puede estar sustituido con un radical bivalente seleccionado de metilendioxi o etilendioxi; con la salvedad de que cuando m es 1 , los sustituyentes del anillo fenilo distintos de R2 se encuentran en la posición meta, s es 0 y t es 0, entonces Z es un radical seleccionado de (a-1 ), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8) o (a-9).
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R8 es- hidrógeno, -C(=0)-NR17R18, arilalquiloxicarbonilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con hidroxi, piperazinilcarbonilo sustituido con hidroxi, hidroxialquilo C?-6, hidroxialquiloxi C?-6alquilo C1.6, pirrolidinilo sustituido con hidroxialquil C1.6 o piperidinilcarbonilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquilo C?-6, hidroxialquilo C?-6, alquiloxi Ci-ßalquilo d-6, alquil d. 6(dihidroxi)alquilo C?-6 o alquiloxi C?.6(hidroxi)alquilo C?-6; R17 y R18 se seleccionan, cada uno en forma independiente, de hidrógeno, alquilo C?-6, di(alquil d.6)am¡noalquilo C?.6) arilalquilo C1.6, alquiloxi C?-6 alquilo C?-6 o hidroxialquilo C?-6; Q y^ es -CR9=C< y entonces la línea punteada es un enlace, -CHR9-CH< o -CHR9-N<; R1 es hidrógeno, heteroarilo, alquiloxicarbonilo C?-6, alquilo C1-12 O alquilo CM2 sustituido con heteroarilo; R2 es hidrógeno, halo, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, arilalquiloxi C?-6 o feniltio; R3 es hidrógeno, alquilo C?-6 o heteroarilo; R4 y R5 son, cada uno en forma independiente, hidrógeno, halo, alquilo C?-6, ciano, cianoalquilo C?-6, hidroxi o alquiloxi d-6; cuando p es 1 entonces R7 es arilalquilo C1-6 o hidroxi; Z es un radical seleccionado de (a-1 ), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-8), (a-9), (a-10) y (a-1 1 ); cada R 0 o R11 se selecciona, cada uno en forma independiente, de hidrógeno, halo, hidroxi, amino, alquilo C1-6, nitro, polihaloalquilo C1-6, ciano, cianoalquilo C?-6, tetrazolalquilo C1-6, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo d-6, aril(hidroxi)alquilo C?-6, arilcarbonilo, alquilo C?-6carbonilo, cicloalquilcarbonilo C3-7, cicloalquil C3.7 (hidroxi)alquilo C?-6, arilalquiloxi C?.6alquilo C?-6, alquiloxi C1-6 alquiloxi C?-6 alquilo C1-6, alquilcarboniloxi C?-6 alquilo C?-6, alquiloxicarbonilo C?-6 alquiloxi C?-6 alquilo d-ß, hidroxialquiloxi C?-6alquilo C?-6, alquiloxicarbonilo C?-6alquenilo C2-6, alquiloxi C?.6alquilo C1-6, alquiloxicarbonilo C1.6, aminocarbonilo, hidroxialquilo C?.6l aminoalquilo C1.6, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilalquilo C1-6 y -(CH2)v-(C(=0)r)-(CHR19)u-NR13R14; v es 0 o 1 ; u es 0 o 1 ; R12 es hidrógeno o alquilo C1-6; R13 y R14 se seleccionan, cada uno en forma independiente, de hidrógeno, alquilo d-12, alquilo C?.6carbonilo, alquilsulfonilo C1-6, arilalquilcarbonilo C1.6, cicloalquilcarbonilo C3.7, -(CH2)?-NR15R16, alquilo C1-12 sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, hidroxicarbonilo, ciano, alquiloxi C?-6carbonilo o arilo; R13 y R14 junto con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar de manera opcional un morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperazinilo sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo C1-6 o arilalquiloxicarbonilo d-6; k es 2; R15 y R16 se seleccionan, cada uno en forma independiente, de hidrógeno, alquilo d.6 o arilalquiloxicarbonilo d.6; k es 2; R15 y R16 se seleccionan, cada uno en forma independiente de hidrógeno, alquilo C?-6 o arilalquiloxicarbonilo C?-6; R15 y R16 junto con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar de manera opcional un morfolinilo o piperazinilo, o un piperazinilo sustituido con alquiloxicarbonilo C1.6; arilo es fenilo o fenilo sustituido con halo; el heteroarilo es piridinilo, indolilo, oxadiazolilo o tetrazolilo; y cada piridinilo, indolilo, oxadiazolilo o tetrazolilo puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo C?-6, arilo o arilalquilo C?-6.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado además porque m es 0; n es 1 ; p es 0; s es 0; t es 0; X es CHR8; R8 es hidrógeno; ~~ Q ?<- es -CR9=C<; cada R9 es hidrógeno; R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno o alquiloxi C1-6; R2 es hidrógeno o alquiloxi C1.6; R3 es hidrógeno; R4 y R5 son, cada uno en forma independiente, hidrógeno, alquilo d-6 o alquiloxi d.6; R6 es hidrógeno; Z es un radical seleccionado de (a-1 ), (a-2), (a-3) o (a-4); y R10 o R11 se seleccionan, cada uno en forma independiente, de hidrógeno, hidroxi o hidroxialquilo C1.6.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , 2 o 3, caracterizado además porque el compuesto es el compuesto No. 1 , el compuesto No. 21 , el compuesto No. 4, el compuesto No. 5, el compuesto No. 36, el compuesto No. 69, el compuesto No. 1 10, el compuesto No. 1 1 1 , el compuesto No. 112, el compuesto No. 229 y el compuesto No. 37. Comp. No.1;, 1,58 HCl Comp. No.21 Comp. No.4 Comp. No.5 Comp. No.36 Comp. No.69 Comp. No.110 Comp. No.111 Comp. No.37
5.- Una composición farmacéutica que comprende vehículos aceptables desde el punto de vista farmacéutico y como componente activo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 hasta 4.
6.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , 2, 3 o 4, para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de un trastorno mediado por una interacción p53-MDM2.
7.- Una combinación de un agente antineoplásico y un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , 2, 3 o 4.
8.- Un procedimiento para preparar un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 , caracterizado por a) hacer reaccionar un intermediario de fórmula (II) con un intermediario de fórmula (lll) en el que W es un grupo saliente apropiado tal como, por ejemplo, halo, b) convertir un compuesto de fórmula (I) en el cual X es C(=0), denominados aquí compuestos de fórmula (l-b), en compuestos de fórmula (I), en los cuales X es CH2, denominados aquí compuestos de fórmula (I-a), en presencia de hidruro doble de litio y aluminio en un solvente apropiado, c) hacer reaccionar un carboxaldehído apropiado de fórmula (IV), con un intermediario de fórmula (V), en presencia de un reactivo apropiado, en un solvente apropiado, d) hacer reaccionar un intermediario de fórmula (II) con un carboxaldehído apropiado de fórmula (VI) con la formación de un compuesto de fórmula (I), en los que t es 1 , denominados aquí compuestos de fórmula (l-c), o e) hacer reaccionar un intermediario de fórmula (Vil) con hidruro doble de litio y aluminio en un solvente apropiado, con la formación de un compuesto de fórmula (I), en los que s es 1 , denominados aquí compuestos de fórmula (l-d).
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