MX2007002822A

MX2007002822A - Procedimiento para producir derivados de amina opticamente activos.

Info

Publication number: MX2007002822A
Application number: MX2007002822A
Authority: MX
Inventors: Atsushi Inagaki; Shinichi Urayama; Eigo Mutou; Takashi Okada; Shigeharu Sugisaki
Original assignee: Takeda Pharmaceutical
Priority date: 2004-09-13
Filing date: 2005-09-12
Publication date: 2007-04-23
Also published as: US20140066499A1; JP5127228B2; KR101298335B1; TWI400220B; BRPI0515170A; ECSP077317A; IL181462A0; WO2006030739A1; ZA200701724B; SG151330A1; TW200613239A; NO20071866L; EP1792899A4; CN102516211A; CA2579121A1; UY29118A1; HN2005000548A; ES2485890T3; RU2385318C2; MY158073A

Abstract

Un procedimiento industrial para producir derivados de amina opticamente activos de alta pureza en alto rendimiento, mientras se inhibe la formacion de subproductos, que comprende someter (E)- 2-(1,6,7,8-tetrahidro-"H-indeno[5,4-b]furan-8-iliden)etilamina a reduccion asimetrica, reduciendo cataliticamente el producto obtenido a una temperatura de reaccion de 40 degree C a 100 degree C y pH de 3 a 9, sometiendo la (S)-2-(1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etilamina obtenida a propionilacion, y despues la cristalizacion de la mezcla de reaccion.

Description

PROCEDIMIENTO PARA PRODUCIR DERIVADOS DE AMINA ÓPTICAMENTE ACTIVOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un procedimiento para producir un derivado de amina ópticamente activo que posee elevada pureza, en donde se suprime la formación de sub-productos .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Aunque la JP-A 11-140073 y JP-A 2002-212063 describen un método para producir clorhidrato de (S)-2-(1,6,7, 8-tetrahidro-2H-indeno [5, 4-b] furan-8-il) etilamina por medio de la reducción asimétrica de clorhidrato de (E)-2-(1,6,7, 8-tetrahidro-2H-indeno [5, 4-b] furan-8-iliden) etilamina como el material de partida, ambos métodos no son suficientes como método de producción industrial en el cual se suprima la formación de sub-productos y sean producidos los cristales de clorhidrato de (S)-2- (1 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-2H-indeno [5 , 4-b] furan-8-il) etilamina con elevada pureza y elevado rendimiento. En particular, el problema es el control de los sub-productos representados por las fórmulas siguientes (III' ) y (IV ) .

REF.: 179933 <pt) (IV) Por otra parte, la dimerización del compuesto benzofurano bajo la presencia de catalizador Pd se describe en "Liebigs. Ann. Chem.", 10,945 (1989) y "J. Chem. Soc." (A) , 1324 (1968) . Sin embargo, estos casos son la dimerización por enlace de dos anillos aromáticos, y estructuras de sus dímeros es diferente de los dímeros formados por la reacción entre el anillo aromático y la posición de bencilo, compuesto similar al representado por la fórmula anterior (IV). Adicionalmente, "J. Chem. Soc." D, 736 (1970) describe que la oxidación de la posición bencilo de compuesto benzofurano tiene lugar bajo la presencia de catalizador Pd, pero la formación de dímero no se describe en el mismo.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El objeto de la presente invención es proveer un procedimiento industrial para producir un derivado de amina ópticamente activo con elevado rendimiento y elevada pureza, en donde es controlada la formación de sub-productos . Como resultado de los estudios intensivos para resolver el problema anterior, los presentes inventores encontraron que en las etapas para producir el derivado de amina ópticamente activo, la formación de sub-productos está representada por las fórmulas anterior (III') y (IV) puede ser controlada controlando el pH y la temperatura de la solución de la reacción en el momento de reducción catalítica con Pd-C y la solución en el momento de tratamiento posterior, y completaron la presente invención. Es decir, la presente invención provee: (1) Un procedimiento para producir (S) -2- (1 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-2H-indeno [5, 4-b] furan-8-il) etilamina o una sal de la misma que comprende la etapa (i) : una etapa para reducir asimétricamente (E) -2- (1 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-2H-indeno [5, 4-b] furan-8-iliden) etilamina o una sal de la misma con un catalizador, y etapa (ii) : una etapa para reducir catalíticamente el producto de reacción obtenido en la etapa (i) a una temperatura de reacción desde 40°C hasta 100°C y pH 3 a 9 con un catalizador, (2) El procedimiento de acuerdo con el (1) indicado anteriormente, en donde la temperatura de reacción en la etapa (ii) es 50°C a 70°C, (3) El procedimiento de acuerdo con el (1) indicado anteriormente, en donde el pH en la etapa (ii) es 5 a 7, (4) El procedimiento de acuerdo con el (1) indicado anteriormente, en donde el catalizador en la etapa (i) es catalizador de Ru-BINAP, (5) El procedimiento de acuerdo con el (1) indicado anteriormente, en donde el catalizador en la etapa (ii) es catalizador de Pd-C, (6) un procedimiento para producir los cristales de (S) -N- [2- (1 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-2H-indeno [5 , 4-b] furan-8-il) etil] ropionamida, que comprende la etapa (a): una etapa para la propionilación de grupo amino de (S) -2- (1, 6 , 7 , 8-tetrahidro-2H-indeno [5, 4-b] furan-8-il) etilamina o una sal de la misma obtenida en el procedimiento de acuerdo con el (1) indicado anteriormente, y etapa (b) : una etapa para cristalización agregando solvente acuoso a la solución de reacción obtenida en la etapa (a) , (7) Los cristales de (S) -N- [2- (1, 6 , 7 , 8-tetrahidro-2H-indeno [5 , 4-b] furan-8-il) etli] propionamida, cada contenido de los compuestos representados por las fórmulas siguientes (I), (II), (III) y (IV) es 0.15% en peso o menos, y el volumen total de los compuestos representados por las fórmulas siguiente (I) a (IV) es 0.2% en peso o inferior, (IV) (8) cristales de (S) -N- [2- (1, 6, 7 , 8-tetrahidro-2H-indeno [5, 4-b] furan-8-il) etil]propionamida, en donde cada contenido de los compuestos representados por las fórmulas siguientes (I), (III) y (IV) es 0.15% en peso o menos, y el volumen del compuesto representado por la fórmula siguiente (II) es 0.02 a 0.15% en peso, y además el volumen total de los compuestos representado por las fórmulas siguiente (I) a (IV) es 0.2% en peso o inferior, (IV) ( 9 ) Los cristales de acuerdo con lo indicado anteriormente en (7) o (8), en donde el contenido del compuesto representado por la fórmula (I) es 0.10% en peso o inferior, (10) Una composición que comprende (S)-N-[2- (1,6,7,8- tetrahidro-2H-indeno[5, 4-b] furan-8-il) etil] propionamida y los compuestos representados por las fórmulas siguientes (I), (II), (III) y (IV), en donde con relación a 100 partes en peso de (S) -N- [2- (1, 6 , 7 , 8-tetrahidro-2H-indeno [5, 4-b] furan-8-il) etil]propionamida, cada contenido de compuestos representados por las fórmulas siguiente (I), (II), (III) y (IV) es desde 0 hasta 0.15 partes en peso y el contenido total de los compuestos representados por las fórmulas siguiente (I) a (IV) es desde 0 hasta 0.2 partes en peso, (IV) (11) Una composición, que comprende (S)-N-[2-(1,6,7,8- tetrahidro-2H-indeno[5,4-b] furan-8-il) etil] ropionamida y los compuestos representados por las fórmulas siguiente (I) , (II) , (III) y (IV) , en donde con relación a 100 partes en peso de (S)-N-[2- (1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno [5, 4-b] furan-8-il) etil] propionamida, cada contenido de compuestos representados por las fórmulas siguiente (I), (III) y (IV) es 0 a 0.15 partes en peso, y el contenido del compuesto representado por la fórmula siguiente (II) es 0.02 a 0.15 partes en peso, y además el contenido total de los compuestos representados por las fórmulas siguientes (I) a (IV) es 0 a 0.2 partes en peso, ( IV ) (12) La composición de acuerdo a lo indicado anteriormente en (10) o (11) , en donde el contenido del compuesto representado por la fórmula (I) es 0 a 0.10 partes en peso por en relación a 100 partes en peso de (S)-N-[2-(1,6,7, 8-tetrahidro-2H-indeno[5, 4-b] furan-8-il) etil] ropionamida, (13) Los cristales según el indicado anteriormente (7) o la composición según el indicado anteriormente (10) que es preparada en una escala industrial, (14) Un procedimiento para producir 1,2,6,7-tetrahidro-8H-indeno [5, 4b] furan-8-ona, que comprende una etapa para reducir 4, 5-dibromo-l, 2 , 6, 7-tetrahidro-8H~ indeno[5, 4-b] furan-8-ona, con el catalizador de Pd-C bajo la condición: presión de hidrógeno (MPa) > -0.02 x coeficiente de volumen de transferencia de masa global gas-líquido (1/hr) + 0.43, (15) Utilización de cristales, según el (7) indicado anteriormente para fabricación de un agente preventivo o terapéutico para trastorno del sueño, (16) La composición según el (10) indicado anteriormente la cual es un agente preventivo o terapéutico para el trastorno del sueño, y (17) Un método para la prevención o tratamiento de trastorno de sueño, que comprende administrar los cristales según el (8) indicado anteriormente o la composición según el (10) indicado anteriormente.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA FIGURA La Figura 1 es un gráfico HPLC que ilustra el resultado de análisis de compuesto (I) a (IV) en los cristales de (S) -N- [2- (1, 6, 7 , 8-tetrahidro-2H-indeno [5, 4-b] furan-8-il ) etil]propionamida .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los ejemplos de la sal de (S) -2- (1 , 6 , 7, 8-tetrahidro-2H-indeno [5, 4b] furan-8-il) etilamina en la presente invención incluyen las sales con un ácido inorgánico tal como el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, y ácido nítrico, sales con un ácido orgánico como ácido fórmico, ácido acético, y ácido trifluoroacético, y lo similar. Adicionalmente, (E) -2- (1,6,7, 8-tetrahidro-2H-indeno [5, 4-b] furan-8-iliden) etilamina que es una materia prima a ser utilizado para la producción de (S) -2- (1, 6, 7, 8-tetrahidro-2H-indeno [5 , 4b] furan-8-il) etilamina o una sal de la misma de la presente invención pueden ser producidos por un método descrito en JP-A 2002-212063, es decir, el método para reducir catalíticamente 4, 5-dibromo-l, 2 , 6, 7-tetrahidro-8H-indeno[5, 4-b] furan-8-ona con un catalizador de la reducción catalítica tal como Pd-C, luego hacer reaccionar el 1, 2 , 6, 7-tetrahidro-8H-indeno[5, 4-b] furan-8-ona obtenido con dietil cianometilfosfonato, seguido por hidrogenación con catalizador de cobalto, o métodos análogos a los mismos. En la etapa de reducción catalítica, la reducción catalítica de 4, 5-dibromo-l, 2 , 6 , 7-tetrahidro-8H-indeno [5, 4-b] furan-8-ona puede ser realizada mezclando 4,5-dibromo-1,2,6, 7-tetrahidro-8H-indeno [5 , 4-b] furan-8-ona, solvente orgánico, y si se desea, una base, entonces preferentemente después de desplazar de sitio el sistema con nitrógeno, agregar a los mismos el catalizador de reducción catalítica, seguido de presurización con hidrógeno y agitación. En la presente, desde el punto de vista de la formación de sub-producto (específicamente, dímero) , se prefiere que la reacción deba ser realizada bajo la condición de presión de hidrógeno y coeficiente transferencia volumen de masa global de gas-líquido, que da la desigualdad: presión de hidrógeno (MPa)> -0.02 x coeficiente de volumen de transferencia de masa global gas-líquido x (1/hr) + 0.43. En la presente, el coeficiente de volumen de transferencia de masa global de gas-líquido puede determinarse con el método de Na2S03 según se describe en detalle en el Ejemplo 1 mencionado anteriormente. Además, la presión de hidrógeno en la presente reacción normalmente es 0.1 a 1 MPa, preferentemente de 3.059 kg/cm2 a 5.098 kg/cm2. En el sistema de gas-líquido, la relación NA en donde el gas se disuelve en la solución por unidad de área de contacto puede ser expresada de manera similar al caso de relación de disolución en el sistema sólido-líquido, relación de extracto en el sistema líquido-líquido y fenómeno de transferencia en la transferencia de calor por convección, y dado en la forma de (coeficiente de transferencia de masa) x (diferencia de concentración) .

NA = KL(C?-C) (1) Aquí, KL es un coeficiente de transferencia de masa para líquido, Ci es una concentración que está en equilibrio con la presión parcial de gas en la burbuja de gas y C es una concentración saturada en un momento determinado, y (Ci-C) es una fuerza impulsora para la absorción de gas . Adicionalmente, debido a que A es un área de contacto gas-líquido y V es un volumen de líquido, debido a que la relación creciente VdC/dt de concentración de gas en la solución es igual a la relación de disolución de gas, puede darse la ecuación siguiente. NAA = VLdC/dt (2) Así, la ecuación: dC/dt = KLA(CI-C)/VL (3) se deriva de las fórmulas (1) y (2) . Adicionalmente, debido a que A/VL se representa por a: área de interfaz de gas-líquido por área unitaria, se indica la ecuación: dC/dt = KLa (Ci-C) (4) Debido a que es difícil de obtener el área de interfaz de gas-líquido: una operación de agitación gas-líquido independientemente, coeficiente de transferencia de volumen de masa para líquido La el cual es un producto de a y el coeficiente de transferencia de masa para líquido KL es usado como un índice para expresar la calidad de absorción del gas . Adicionalmente, debido al hecho que cuando se aumenta la velocidad de agitación, el área de interfaz gas-líquido: se incrementa, generalmente puede decirse que KLa se hace más grande con la velocidad de agitación. Los ejemplos del solvente orgánico usado en la presente reacción incluyen ácido fórmico, ácido acético, metanol, etanol, N-metilpirrolidona y lo similar, y es particularmente preferible el metanol. Estos solventes pueden ser utilizados solos, o en una mezcla de 2 o más de los mismos. La cantidad de solvente a ser usado es de 5 a 100 ml, preferentemente de 15 a 25 ml, por 1 g de compuesto en bruto. Los ejemplos de la base utilizada en la presente reacción incluyen acetato de sodio anhidro, Et3N, piridina, NaHC03, Na2C03, y lo similar. En particular, se prefieren acetato de sodio anhidro y Et3N. La cantidad de base a ser usada normalmente es de 2 a 3 equivalentes molares . Los ejemplos del catalizador para la reducción catalítica utilizados en la presente reacción incluyen Pd-C, Pt02, Rh-Al203, (RhCl[P(C6H5)3]3) y lo similar. La cantidad de catalizador para reducción catalítica a ser utilizado es 1/10 equivalente molar a 5/1000 equivalente molar, preferentemente 1/100 equivalente molar a 3/100 equivalente molar en relación a 1 mol de compuesto en bruto a ser utilizado en la etapa (i).

La temperatura de reacción de la presente reacción normalmente es de 10°C a 100°C, preferentemente de 30°C a 50°C, y el tiempo de reacción normalmente es de 1 a 50 hrs, preferentemente de 2 a 10 hrs. La (E) -2- (1, 6,7, 8-tetrahidro-2H-indeno [5, 4-b] furan-8-iliden) etilamina utilizada en la presente invención puede ser usada en una forma de compuesto libre o su sal. Los ejemplos de tal sal incluyen una sal con un acido inorgánico como el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, y ácido nítrico, una sal con un ácido orgánico tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, y lo similar. El procedimiento para producir (S)-2-(l, 6,7,8-tetrahidro-2H-indeno [5, 4b] furan-8-il) etilamina o una sal de la misma de la presente invención éster comprendido de la etapa (i) para reducir asimétricamente el compuesto en bruto: (E) -2- (1 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-2H-indeno [5 , 4-b] furan-8-liden) etilamina o una sal de la misma, y la etapa (ii) para convertir el sub-producto en los productos de reacción obtenidos en la etapa (i) para producir el compuesto objetivo por reducción catalítica. La reducción asimétrica en la etapa (i) es realizada utilizando el catalizador, y los ejemplos de tal catalizador para la reducción asimétrica incluyen complejo de rutenio-fosfina ópticamente activa (RuBINAP) , complejo de rodio-fosfina ópticamente activa (RhBINAP) , complejo de iridio-fosfina ópticamente activa (Ir-BINAP) , y lo similar. Como un catalizador de Ru-BINAP, específicamente, se ejemplifica Ru2Cl [ (R)BINAP]2N(C2H5) 3, {RuCl (Benceno) [ (R)-BINAP] }C1, {RuCl(p-Cimeno) [ (R)-BINAP] }Cl, {RuBr(p-Cimeno) [ (R)-BINAP] }Br, {Rui (p-Cimeno) [ (R) -BINAP] }I3, Rui (p-Cimeno) [ (R) -BINAP] }l y lo similar. Estos catalizadores pueden ser preparados de acuerdo a un método conocido por ejemplo, métodos descritos en JP-B 07-57758, JP-A 11-140073, etc. Como un catalizador de reducción asimétrico, se utiliza preferentemente {RuCl (Benceno) [ (R) -BINAP] }C1. Cuando se utiliza una sal de (E) -2- (1, 6 , 7 , 8-tetrahidro-2Hindeno [5, 4-b] furan-8-iliden) etilamina como el compuesto en bruto en la reacción de reducción asimétrica de etapa (i), se convierte a un compuesto libre por tratamiento alcalino, disuelto en solvente orgánico, y el catalizador de reducción asimétrico es agregado a la solución, y entonces la reacción de reducción asimétrica es realizada bajo presión y atmósfera de hidrógeno. Los ejemplos del solvente orgánico incluyen los hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, tolueno, benceno, etc.), alcoholes (por ejemplo metanol, etanol, etc.), esteres alifáticos (acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato n-butilo, etc.), éteres (por ejemplo, isopropil éter, dietil éter, tetrahidrofurano (THF), etc.), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, dicloroetano, etc.), amidas (por ejemplo, N, N-dimetilformamida, etc.), y lo similar. Estos solventes pueden ser utilizados solos, o en una mezcla de 2 o más de los mismos, y entre los mismos, se prefiere un solvente mixto de tolueno y metanol, un solvente mixto de tetrahidrofurano y metanol, y lo similar. La cantidad de solvente a ser usado es de 1 a 1000 ml , preferentemente 2 a 20 ml, por 1 g de compuesto en bruto. La cantidad a ser agregada del catalizador de reducción asimétrica utilizado en la presente reacción es desde 1/2 mol equivalente hasta 1/2000 mol equivalente, preferentemente 1/10 mol equivalente a 1/1000 mol equivalente respecto a 1 mol de compuesto en bruto, y la presión de hidrógeno es de 5.098 a 152.95 kg/cm2, preferentemente 30.59 a 112.17 kg/cm2. Adicionalmente, la temperatura de reacción es de 0 a 150°C, preferentemente de 10 a 80°C, y el tiempo de reacción es de 0.5 a 200 hrs, preferentemente de 5 a 50 hrs. La reacción de reducción catalítica de la etapa indicada anteriormente (ii) fue realizada utilizando la solución de reacción obtenida en la etapa (i) . En la solución de reacción obtenida en la etapa (i) , el compuesto representado por la fórmula siguiente (III') fue incluido como sub-producto, y en la etapa (ii) , este sub-producto es reconstruido por reducción catalítica al compuesto objetivo, es decir, (S) -2- (1 , 6 , 7, 8-tetrahidro-2H-indeno [5, 4-b] furan-8-il) etilamina.

La reacción de la etapa indicada anteriormente (ii) fue realizada de la manera siguiente. Es decir, a la solución de reacción obtenida en la etapa (i) fue agregada bastante cantidad de ácido clorhídrico diluido para disolver el producto de reacción a una temperatura debajo de 10°C, y el producto de reacción fue transferido a la capa acuosa agitando o sacudiendo, entonces la capa acuosa fue separada. La capa acuosa obtenida fue ajustada pH de 3 a 9, preferentemente 5 a 7, con un compuesto alcalino tal como solución de hidróxido de sodio acuosa diluida, y el catalizador para reducción catalítica fue agregado a la misma para la reducción bajo presión y atmósfera de hidrógeno. Los ejemplos del catalizador para reducción catalítica utilizados en la presente reacción incluyen Pd-C, Pt02, Rh-Al203, (RhCl[P(C6H5)3]3) , y lo similar. La cantidad de catalizador para reducción catalítica a ser usado es de 1/2 mol equivalente a 1/2000 mol equivalente, preferentemente 1/10 mol equivalente a 1/500 mol equivalente en relación a 1 mol de compuesto en bruto a ser utilizado en la etapa (i), y la presión de hidrógeno es 5.098 a 152.95 kg/cm2, preferentemente 30.59 a 112.17 kg/cm2. Adicionalmente, la temperatura de reacción es 40°C a 100°C, preferentemente 50°C a 70°C, y el tiempo de reacción es 0.5 a 200 hrs, preferentemente 3 a 20 hrs. La solución de reacción obtenida en la reacción de reducción catalítica es filtrada para eliminar el catalizador, y tratada usando un método conocido por si mismo (por ejemplo, concentración, cristalización, recristalización, cromatografía, etc.) para dar (S)-2- (1,6,7, 8-tetrahidro-2H-indeno [5, 4-b] furan-8-il) etilamina. Además, la (S) -2- (1 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-2H-indeno [5, 4-b] furan-8-il) etilamina resultante puede convertirse a una sal deseada según un método convencional . Cuando se realiza la reacción y el tratamiento posterior de la etapa indicada anteriormente (ii) , sin control de pH, es decir, bajo una condición fuertemente acida debajo de aproximadamente pH 1, el derivado benzofurano indicado anteriormente (III') es formado con aproximadamente a 10% y el dímero de dihidrobenzofurano se forma con aproximadamente 0.2%, los cuales son los sub-productos. En contraste, la cantidad de producción de estos sub-productos puede ser suprimida hasta que sea debajo de 0.07%, y hasta debajo de 0.02%, respectivamente, realizando la reacción bajo una condición de pH de 3 a 9 , preferentemente pH 5 a 7 de la presente invención.

El procedimiento para producir un cristal de (S)- N- [2- (1, 6,7, 8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b] furan-8-il) etil] propionamida de la presente invención será descrito a continuación. El procedimiento comprende una etapa (a) para la propionilación de grupo amino de (S) -2- (1, 6, 7 , 8-tetrahidro-2H-indeno[5, 4-b] furan-8- il) etilamina, y etapa (b) para cristalizar la solución de reacción obtenida en la etapa (a). A saber, en la etapa (a), el grupo amino de (S)-2- (1,6,7, 8-tetrahidro-2H-indeno [5, 4-b] furan-8-il) etilamina obtenido en el procedimiento indicado anteriormente se hace reaccionar con un agente de propionilación para dar un propionilato. Cuando la materia prima, (S) -2- (1, 6, 7 , 8-tetrahidro-2H-indeno [5, 4-b] furan-8-il) etilamina es usada en la forma de sal, se convierte al compuesto libre por un método convencional, seguido de someter a la reacción de propionilación. Los ejemplos del agente de propionilación incluyen los haluros de propionilo tales como cloruro de propionilo y bromuro de propionilo. La cantidad de agente de propionilación a ser utilizado es una proporción de 1 - 2 moles a 1 mol de (S) -2- (1, 6 , 7 , 8-tetrahidro-2H-indeno [5, 4-b] furan-8-il) etilamina. La reacción se lleva a cabo en un solvente, y los ejemplos del solvente incluyen los éteres tales como tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano y 1,2-dimetoxietano, los alcoholes tales como metanol, etanol y propanol, los hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciciohexano y hexano, amidas como N, N-dimetilformamida y N,N~ dimetilacetamida, los hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano, nitrilos como acetonitrilo y propionitrilo, sulfóxidos tales como dimetiisulfóxido, y lo similar y un solvente mixto de los mismos, entre otros, el preferible es tetrahidrofurano. El tiempo de reacción normalmente es de 5 minutos a 48 hrs, preferentemente 30 minutos a 6 hrs. La temperatura de reacción normalmente es -20 a 200°C, preferentemente de -10 a 50°C. En la etapa (b) , los cristales de (S)-N-[2- (1, 6, 7, 8-tetrahidro-2H-indeno[5, 4-b] furan-8-il) etil] propionamida son cristalizados agregando el solvente acuoso a la solución de reacción obtenida en la etapa (a) . Los ejemplos del solvente acuoso incluyen agua de red, agua pura, agua purificada, etc. La cantidad de solvente acuoso a ser agregado es una proporción por volumen de 0.5 - 5 a la solución de reacción obtenida en la etapa (a) . La temperatura de la cristalización normalmente es de -20 a 60°C, preferentemente de -10 a 40°C. Los cristales de (S) -N- [2- (1, 6, 7, 8-tetrahidro-2H-indeno [5, 4-b] furan-8-il) etil] ropionamida se obtienen con elevado rendimiento de 97% por recolección de los cristales precipitados por filtración. Los cristales muy puros de(S)-N- [2- (1, 6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il) etil]propionamida, pueden obtenerse recristalizando los cristales obtenidos del etanol-agua (1:2). Aunque los cristales de (S) -N- [2- (1, 6, 7 , 8-tetrahidro-2H-indeno[5, 4-b] furan-8-il) etil]propionamida obtenidos en el procedimiento de la presente invención pueden tener una posibilidad de contener . los compuestos representados por las fórmulas siguiente (I) a (IV) como impurezas (en la presente memoria descriptiva, más adelante, algunas veces referidas como compuesto (I) a (IV) , respectivamente) , cada contenido de los compuestos (I) a (IV) es 0.15% en peso o menor y además el contenido total de los compuestos (I) a (IV) es alrededor de 0.20% en peso o menor.

Por ejemplo, en los cristales de (S)-N-[2- (1,6,7, 8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il) etil]propionamida obtenidos en el proceso de la presente invención, los contenidos del compuesto (III) y (IV) están cada uno debajo del límite de detección de menos de 0.02% en peso (HPLC) , el contenido del compuesto (I) es alrededor de 0.1% en peso o menor (preferiblemente, 0.03% en peso o .menor) , y el contenido del compuesto (II) es alrededor de 0.02% a aproximadamente 0.15% en peso, y además el contenido total de los compuestos (I) a (IV) es alrededor de 0.20% en peso o menor. Como lo descrito anteriormente, los cristales de calidad superior de (S) -N- [2- (1, 6, 7, 8-tetrahidro-2H-indeno [5, 4-b] furan-8-il) etil] propionamida pueden ser producidos controlando el contenido de impurezas, y como resultado, se espera una mejora la cristalinidad acompañada con una mejora de pureza, mejora de estabilidad y lo similar. Además, cuando (S) -N- [2- (1, 6 , 7 , 8-tetrahidro-2Hindeno [5 , 4-b] furan-8-il ) etil] propionamida es utilizada como medicamento, la reducción de impurezas tiene significado sumamente significativo desde el punto de vista de garantía de calidad a los pacientes. De acuerdo con la presente invención, dichos cristales pueden ser producidos a escala comercial. Adicionalmente, usando dichos cristales, la composición de la presente invención puede ser manufacturada de acuerdo con un método conocido. La (S) -N- [2- (1, 6, 7, 8-tetrahidro-2H-indeno [5, 4-b] furan-8-il) etil]propionamida de la presente invención tiene una actividad fisiológica tal como afinidad por el receptor de melatonina, además, tiene baja toxicidad y menos efectos colaterales. Por consiguiente, puede ser usada para prevenir y tratar disritmia dormir-vigilia, "diferencias de horario" ( jet-lag) , biorritmo perturbado debido al trabajo en tres turnos, etc., melancolía estacional, enfermedad de reproducción y neuroendocrinas, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, diversas enfermedades acompañadas con envejecimiento (por ejemplo, prevención de envejecimiento etc.), trastorno de circulación cerebral (apoplejía cerebral etc.), lesión en la cabeza, lesión de medula, estrés, epilepsia, convulsión, ansiedad, depresión, enfermedad de Parkinson, hipertensión, glaucoma, cáncer, insomnio, diabetes, dolor de cabeza en racimo, y lo similar, y además, también es eficaz para la inmunomodulación, nootropis o, estabilización mental y ajuste de ovulación (por ejemplo, anticoncepción) . Los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con antidepresivos (por ejemplo, imipramina, clomipramina, noxiptilina, fenelzina, clorhidrato de amitriptilina, clorhidrato de nortriptilina, amoxapina, clorhidrato de mianserina, clorhidrato de maprotilina, sulpirida, maleato de fluvoxamina, clorhidrato de trazodona, clorhidrato de paroxetina, clorhidrato de milnacipran, fluoxetina, venlafaxina, Mitrazapina, Sertralina, citalopram, duloxetina, reboxetina, Moclobemida) , drogas antiansiedad (por ejemplo, diazepam, oxazolam, bromazepa , alprazolam, clonazepam, buspirona, citrato de tandospirona) , estabilizador de humor (por ejemplo, litio, ácido de valproico, carbamazepina) , drogas antidemencia (por ejemplo, tacrina, donepezilo, rivastigmina, galantamina, memantina) , drogas antipsicóticas (por ejemplo, haloperidol, olanzapina, risperidona, quetiapina, ziprasidona, clorpromazina, sulpiride, Aripiprazol), droga antiepiléptica (por ejemplo, fenobarbital, gabapantina, tiagebina, pregalabina) , fármaco mejorador de circulación cerebral, estimulante metabólico cerebral, y lo similar. Los ejemplos de la forma de administración incluyen (1) administración de una preparación simple obtenida formulando el compuesto de la presente invención y utilización conjunta del fármaco en una preparación al mismo tiempo, (2) la administración simultánea por la misma vía de administración de dos tipos de preparaciones obtenidas realizando la fórmula del compuesto de la presente invención y el fármaco de utilización conjunta separadas, (3) la administración por la misma vía de administración en momentos diferentes, de dos tipos de preparación obtenidas realizando la fórmula del compuesto de la presente invención y el fármaco de utilización conjunta separadas en una preparación, (4) la administración simultánea por medio de diferentes vías de administración de los dos tipos de preparaciones obtenidas realizando entonces la fórmula del compuesto de la presente invención y el fármaco de utilización conjunta separadamente en una preparación, y (5) la administración por diferentes vías de administración en momentos diferentes de dos tipos de preparaciones obtenidas al realizar la fórmula del compuesto de la presente invención y el fármaco de utilización conjunta separadamente en una preparación (por ejemplo la administración en un orden del compuesto de la presente invención —> fármaco de utilización conjunta, o administración en un orden inverso) . Una dosis del fármaco de utilización conjunta puede ser seleccionada apropiadamente basándose en la dosificación utilizada clínicamente. Adicionalmente, una relación de mezcla del compuesto de la presente invención y el fármaco de utilización conjunta puede ser seleccionada apropiadamente dependiendo del sujeto de administración, vía de administración, enfermedad objeto, síntoma, combinación, y lo similar. Por ejemplo, cuando el sujeto de administración es un ser humano, 0.01 a 100 partes en peso del fármaco de utilización conjunta pueden ser utilizadas en relación a 1 partes en peso del compuesto de la presente invención.

La (S) -N- [2- (1 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-2H-indeno [5,4-b] furan-8-il) etil]propionamida de la presente invención puede ser utilizada como una materia prima farmacéutica con molido por molino a reacción etc., y una uniformidad de contenido en la preparación y lo similar puede ser asegurada ajustando la dimensión de las partículas (tamaño medio) hasta aproximadamente 1 a 10 µm. El tamaño de partícula puede ser medido de la manera siguiente mediante la utilización de aparatos de medición disponibles comercialmente. Un frasco Erlenmeyer de 100 ml equipado con tapón se carga con 0.05 g de muestra, y 50 ml de medio de dispersión es agregado al mismo. La mezcla es irradiada con onda ultrasónica durante aproximadamente 5 minutos con vibración y mezclado para producir una suspensión. A 40 ml de medio de dispersión se agrega aproximadamente 100 µl de esta suspensión, y fue realizada una prueba bajo la condición siguiente . Medio de dispersión Solución 0.1% de lauril sulfato de sodio saturada con (S) -N- [2- (1,6,7, 8-tetrahidro-2H-indeno [5 , 4-b] furan-8-il ) etil ] propionamida Aparato Sistema HELOS KF ("Sympatec GmbH) Sensor HELOS Unidad de dispersión CUVETTE (dispersador húmedo) Programa convencional HELOS: INDOX 3.2 (para Windows) o equivalente Condición para medición Distancia focal: 100 mm Velocidad de agitación: 50% Tiempo de muestreo: 1 segundo Tiempo de medición: 10 segundos El compuesto de la presente invención puede ser administrado de manera segura oralmente o parenteralmente (por ejemplo administración local, rectal, intravenosa, etc.) tal como está o en una realización de fórmula en preparaciones farmacéuticas tales como tabletas (incluyendo tabletas recubiertas de azúcar, tabletas revestidas por película), polvos, granulos, capsulas, soluciones, emulsiones, suspensiones, inyectables, supositorios, agentes de liberación prolongada y preparaciones de adhesivo mezcladas con un vehículo farmacológicamente aceptable según un método convencional (por ejemplo, método descrito en la Farmacopea Japonesa, etc.). Un contenido del compuesto en la composición farmacéutica es normalmente de aproximadamente 0.01 a 100% en peso basado en la composición completa. La presente invención será explicada adicionalmente en detalle por medio de los Ejemplos de referencia siguientes y Ejemplos, pero la presente invención no está limitada a estos Ejemplos. Además, cada abreviatura en los Ejemplos de referencia y los Ejemplos tiene los significados siguientes. DBF : 2,3 -dihidrobenzofurano FBA: 2,3-óihidrobenzofuran-5-carbaldehído PPN: (E)-3-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)propenoato de etilo PPE: 3- (2, 3-dihidrobenzofuran-5-il) propionato de etilo DBA: ácido 3- ( 6 , 7-dibromo-2 , 3-dihidrobenzofuran-5-il) propiónico BIF : 4 , 5-dibromo-l , 2,6, 7- tetrahidro- 8H-indeno [5,4-b] furan-8-ona THI: 1,2,6, 7-tetrahidro-8H-indeno [5 , 4-b] furan-8-ona ICN: (E) - (1, 6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b] furan- 8-iliden) acetonitrilo EAI»HC1: clorhidrato de (E) -2- (1, 6 , 1, 8-tetrahidro-2H-indeno [5 , 4-b] furan-8-iliden) etilamina (S)-AMI»HC1: clorhidrato de (S) -2- (1, 6 , 7 , 8-tetrahidro-2H-indeno [5, 4-b] f uran- 8-il) etilamina EJEMPLO DE REFERENCIA 1 2,3-Dihidrobenzofuran-5-carbaldehido 2 , 3-Dihidrobenzofurano (100 g, 832 mmoles) y N,N-dimetilformamida (134 g, 1830 mmoles) fueron mezclados y calentados, y se agregó oxicloruro de fósforo (255 g, 1643 mmoles) a los mismos a una temperatura interna de 70 a 80°C durante 2 hrs. La mezcla de reacción fue calentada en una temperatura interna de 80 a 90°C y agitada por 7.5 hrs. Entonces, la mezcla resultante fue agregada por gotas al agua (1000 g) bajo enfriamiento, y fue agitada a la temperatura ambiente por 5 hrs. La mezcla resultante se extrajo con tolueno, y el extracto fue lavado secuencialmente con agua, la solución acuosa de bicarbonato de sodio saturada y agua, y la capa orgánica fue concentrada bajo vacío para dar una solución de tolueno del compuesto del título (cantidad 340 g, rendimiento aparente 100%) .

EJEMPLO DE REFERENCIA 2 (E) -3- (2, 3-dihidrobenzofuran-5-il)propenoato de etilo FBA PPN A la solución (340 g) de 2 , 3-dihidrobenzofuran-5-carbaldehído (832 mmoles) en tolueno obtenido en la etapa anterior, fue agregado fosfonoacetato de trietilo por gotas (205 g, 916 mmoles) bajo enfriamiento. Entonces, fue agregada por gotas una suspensión de t-butilato de sodio (88.0 g; 1187 mmoles) en tolueno (530 g) , y fue agitada por 1 hr, y se agregó ácido acético adicional (20 g) y agua (500 g) a los mismos por gotas. La mezcla de reacción fue calentada a temperatura ambiente, y las capas fueron separadas. La capa orgánica fue lavada en secuencia con una solución acuosa de bicarbonato de sodio saturada y agua, y la capa orgánica fue concentrada por debajo de 300 ml bajo vacío. Entonces al residuo se agregó metanol (396 g) para calentamiento y disolución. A la solución fue agregada por gotas agua (500 g) a temperatura ambiente, y fue agitada para depositar cristales que fueron recolectados por filtración y secados bajo presión reducida para dar el compuesto de título (cantidad 161 g, rendimiento 88.1%).

EJEMPLO DE REFERENCIA 3 Etil 3- (2 , 3-dihidrobenzofuran-5-il)propionato PPN PPE El (E) -3- ( 2 , 3-dihidrobenzofuran-5-il ) propenoato de etilo ( 50 . , 0 g; 227 mmoles ) fue disuelto en ácido acético 1 (312 g) , y el sistema de reacción fue reemplazado con nitrógeno. Entonces, se agregó 5% Pd/C (4.96 g; como peso seco) a la solución y presurizado con hidrógeno desde 1.99 hasta 2.99 kg/cm2. La mezcla se hizo reaccionar a 50°C por 1 hr bajo una presión de 1.99 hasta 2.99 kg/cm2. El catalizador fue filtrado, y lavado con ácido acético (208 g) para dar una solución de compuesto de título en ácido acético (cantidad 569 g, rendimiento aparente 100%) .

EJEMPLO DE REFERENCIA 4 Acido 3- (6/7-dibromo-2 3-dihidrobenzofuran-5- il)propiónico A la solución de PPE en ácido acético (569 g, 227 mmoles) obtenida en la etapa anterior fue agregado acetato de sodio anhidro (18.6 g) , y se agregó bromo (222 g) a los mismos por gotas bajo agitación y enfriamiento durante 2 hrs. Después de reaccionar durante 4 hrs a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agregó por gotas a una solución acuosa 15% de sulfito de sodio enfriada (670 ml) , y fue agitada durante 30 minutos. A la solución de reacción fue agregado acetonitrilo (118 g) , y se hizo reaccionar por 2 hrs con calentamiento bajo reflujo, entonces fue enfriada gradualmente y agitada por 1 hr para cristalización, los cristales fueron recolectados por filtración, lavados con agua, y secados bajo vacío para dar el compuesto del título (cantidad 63.3 g; rendimiento aparente 73.2%).

EJEMPLO DE REFERENCIA 5 4 , 5 -Dibromo- 1 , 2 , 6 , 7-tetrahidro-BH-indeno [ 5 , 4b] furan-8 -ona Se mezcló ácido 3- (6 , 7-dibromo-2 , 3-dihidrobenzofuran-5-il) propiónico (40.0 g; 114 mmoles), o-diclorobenceno (182 g) y N, N-dimetilformamida (0.1 g) y se agregó a los mismos por gotas cloruro de tionilo (17.7 g, 149 mmoles) a la temperatura interna de 42°C, seguido de agitación durante 30 a 40 minutos para dar una solución de cloruro ácido. Entonces, se agregó a la solución de cloruro de aluminio anhidro (17.5 g; 132 mmoles) en varias porciones bajo enfriamiento con hielo, y fue agitada durante 30 minutos. El metanol (475 g) fue preparado separadamente, y la solución de reacción fue agregada por gotas al metanol para cristalizar. A la solución de cristalización fue agregada agua (76 g) bajo enfriamiento, y fue agitada durante 30 minutos. Los cristales fueron recolectados por filtración, y 5 los cristales húmedos se lavaron secuencialmente con metanol, agua, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua, y metanol, seguido por secado bajo vacío para dar 31.6 g de compuesto del título (rendimiento 92.2%).

EJEMPLO 1 1,2,6, 7-tetrahidro-8H-indeno[5,4-b] furan-8-ona (1) 4, 5-Dibromo-l, 2, 6, 7-tetrahidro-8H-indeno [5, 4- b] furan-8-ona (280 kg, 843 moles), acetato de sodio anhidro (173 kg, 2109 mol), metanol (6.384 1) fueron mezclados, y el sistema de reacción fue reemplazado con nitrógeno. Entonces, 0 a la mezcla de reacción se agregó 10% Pd/C (30.8 kg, como peso seco), y fue presurizada con hidrógeno a 2.95 a 4.99 kg/cm2, y reducida catalíticamente aproximadamente a 40°C por 8 hrs con agitación a una relación de agitación tal que el coeficiente de transferencia de masa global gas-líquido KLa(l/hr) es de aproximadamente 15. El catalizador fue filtrado, y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida, y fue agregada agua adicional al residuo, seguido de concentración bajo presi6n reducida para sustituir el solvente, enfriando y agitando por 1 hr para madurar. La solución de cristalización fue filtrada para dar cristales húmedos de compuesto del título (cantidad 127 kg como peso seco, rendimiento 8.6%). El contenido de dímero en los cristales húmedos era menos de 0.1% en peso. (2) Etapa de purificación Los cristales húmedos (127 kg como peso seco) , carbón vegetal activado (6 kg, Shirasagi A: nombre comercial) y metanol (1.723 1) fueron mezclados, y agitados por 1 hr bajo reflujo, y fueron filtrados. Fueron concentrados el filtrado y los lavados bajo presión reducida, entonces, el residuo permaneció a reflujo por 1 hr y fue enfriado. El agua (306 1) se agregó a los mismos bajo enfriamiento, fue madurado por 1 hr, y el precipitado fue recolectado por filtración, seguido por secado bajo presión reducida para dar el compuesto del título (cantidad 117 kg, rendimiento 92.1%). (3) Coeficiente de transferencia de masa global gas-líquido En la presente, el coeficiente de transferencia de masa global gas-líquido, fue determinado por el método de Na2S03. 1) Método de Na2S03 (método de sulfito de sodio) (a) Principio El sulfito de sodio Na2S03 en una solución de la misma, fue convertido a sulfato de sodio (Na2S0 ) haciéndolo reaccionar con oxígeno que fue incorporado del aire. La velocidad de reacción es suficientemente rápida en comparación a la velocidad de absorción de oxígeno (la absorción de oxígeno es determinante de la velocidad de la etapa) . Por consiguiente, la velocidad de absorción de oxígeno (NA) se puede obtener midiendo el cambio de concentración de sulfito de sodio. Ahora, el coeficiente de volumen de transferencia de masa global gas-líquido KLa se define por la ecuación siguiente. NA = KLa (C*-C) Debido a que realmente en este sistema de medición, la concentración de oxígeno disuelto en la solución acuosa de sulfito de sodio puede evaluarse como 0, se indica la ecuación siguiente. KLa = NA/C* Por otra parte, la solubilidad de oxígeno en la solución acuosa puede ser expresada por lo siguiente; usando la ley de Henry. C* = p/H De estos, Ka puede ser calculado.

Adicionalmente, los símbolos en la ecuación anterior tienen los significados siguientes. KLa: coeficiente de volumen de transferencia de masa global gas-líquido [1/Hr] NA: proporción de absorción de oxígeno [mol/L«Hr] C: concentración de oxígeno en el líquido [mol/L] C* : solubilidad de oxígeno en saturación [mol/L] p: presión parcial de oxígeno en la fase gas [Pa] H: constante Henry [Pa.L/Hr] (b) método de Medición (i) Agua pura (475 ml , mismo volumen de líquido como escala de alimentación de BIF 23.34 g) fue cargada en una autoclave de 1 L ("Glass Reactor", tipo TEM-V-1000). (ii) Fue agregado Na2S03 (9.5 g) ahí, y fueron mezclados durante aproximadamente 2 minutos para disolver. (iii) Una solución preparada de CuS0 a 0.1 mol/l (4.75 ml) fue agregada a la solución acuosa de Na2S03 (concentración de CuS0 después del agregado = lxlO"3 M) , y la solución de reacción fue agitada despacio durante 1 minuto (inicio de la reacción) . (iv) Inmediatamente, 10 ml de la solución de disolución fueron tomados precisamente como muestra, y fueron titulados según el procedimiento siguiente (C) . (volumen de titulación = Ti [ml]) (v) La solución de reacción fue agitada con una relación de rotación dada durante un tiempo dado ?6>0=1.0 [Hr] ) . En este momento, una cierta cantidad de aire se hace circular en la parte superior del recipiente para prevenir la disminución en la presión parcial de oxígeno en la fase gas en la autoclave (aproximadamente 200 ml/1) . (vi) 10 ml de muestra medida precisamente de la solución de (v) , y titulada según el procedimiento siguiente (c) . (volumen de titulación = T2 [ml] ) (vii) Del resultado de titulación, la proporción de absorción de oxígeno NA fue calculada según la ecuación siguiente. En la presente, F representa un factor N/10 reactivo de solución de yodo.

NA = 0. lxF_ (Ti - T2) 4xlOx?0 (c) Método de titulación (método para titulación de sulfito de sodio)*1 (1) Se prepara de antemano un frasco Erlenmeyer de 200 ml que contiene agua pura (100 ml) , ácido acético-regulador de pH de acetato de sodio*2 (10 ml) , y ?/10 de reactivo de solución de yodo (40 ml ) . (ii) Solución de muestra (10 ml) se agregó a los mismos suavemente. (iii) Después de aproximadamente 5 minutos, la solución de muestra fue titulada con solución de tiosulfato de sodio N/10 usando solución de almidón*3 (0.5 - 1 ml) como un indicador. *1 : Principio de titulación está basado en que después que se oxida el radical sulfito existente en la solución de muestra con yodo, el yodo restante es titulado con tiosulfato de sodio, y cada etapa puede ser representada por la fórmula de reacción siguiente. oxidación de radical sulfito :Na2S03 + I2 + H20 — > 2NaI + H2S0 titulación de yodo : I2 + 2Na2S203 ? 2NaI + Na2S 06 * 2 : 75 g de acetato de sodio (CH3COONa'3H20) se disolvieron en 500 ml de ácido acético acuoso (CH2CCONa: H20 = 1 : 2) . *3 : 1 . 0 g de almidón fue amasado y mezclado con 10 ml de agua , y la mezcla resultante fue introducida en 200 ml de agua caliente . Después de hervir hasta que esto se convierte en semitransparente , se dej a enfriar . *4 : EJEMPLO DE REFERENCIA 6 (E) - ( 1, 6 , 7 , 8-Tetrahidro-2H-indeno [5 , 4-b] furan-8- iliden) acetonitrilo A una solución de tolueno (184 g) , 1,2,6,7-tetrahidro-8H-indeno[5, 4-b] furan-8-ona (8.5 g; 48.9 mmoles) y dietil cianometilfosfonato (10.4 g; 58.7 mmoles) fue agregado por gotas a una solución 28% de metóxido de sodio en metanol (11.3 g) durante 1 hr bajo enfriamiento con hielo, y se hizo reaccionar por 4 hrs. A la solución de reacción se agregó por gotas agua (85 g) , y fue calentada, luego las capas fueron separadas. La capa orgánica fue lavada con agua, y fue filtrada para eliminar el polvo bajo presurización. La capa orgánica fue concentrada bajo presión reducida, y al residuo fue agregado metanol y fue concentrado bajo presión reducida para sustituir el solvente. Después de agitar por 1 hr bajo calentamiento con reflujo, la solución fue enfriada y madurada por 1 hr. La solución de cristalización fue filtrada, y los cristales fueron secados bajo presión reducida para dar el compuesto del título (cantidad 8.1 g; rendimiento 84.4%).

EJEMPLO DE REFERENCIA 7 Clorhidrato de (E) -2- ( 1, 6 , 7 , 8-tetrahidro-2Hindeno [5 , 4- b] furan-8-iliden) etilamina ICN EAI-HC1 A una suspensión mixta de (E) - ( 1 , 6 , 7 , 8- tetrahidro-2H-indeno [ 5 , 4-b] furan-8-iliden) acetonitrilo ( 10 . 0 g; 50 , 7 mmoles) en tolueno (37.5 ml) y metanol (12.5 ml) se agregó cobalto activo (7.22 g) y 14.4% solución acuosa de hidróxido de potasio (1,4 g) , y fue agitada por 6.5 hrs de 34 a 50°C bajo atmósfera de hidrógeno (2,04 kg/cm2). La solución de reacción fue filtrada, y el filtrado fue agregado al tolueno (170 ml) y metanol (35 ml) para separar las capas. El ácido clorhídrico de 0.5N (101 ml) fue agregó a la capa orgánica, y fue agitada durante 30 minutos en 25 a 30°C. Entonces, las capas fueron separadas, y carbón vegetal activo (1 g) fue agregado a la capa acuosa, seguido de agitación. El carbón activo fue separado por filtración para dar una solución acuosa de compuesto del título (246 g, Neto 12.0 g, rendimiento 99.6%).

EJEMPLO 2 Clorhidrato de (S) -2- ( 1, 6, 7 , 8-tetrahidro-2H- indeno [5, 4-b] furan-8-il) etilamina 4) H2, Pd-C EAI HCI 5) n-BuOH. H20 (S)-A I-HCl A una solución acuosa de clorhidrato de (E)-2-(1,6,7, 8-tetrahidro-2H-indeno[5, 4b] furan-8-iliden) etilamina (1.979 kg, Neto 122 kg, 513 mol) se agregó tolueno (532 1) y 5% solución acuosa de hidróxido de sodio (456 1) , y fue agitada. Las capas fueron separadas, y a la capa orgánica se agregó metanol (155 kg) y [RuCl (bencen) (R)BINAP]C1 (894 g) bajo atmósfera de nitrógeno, seguido de agitación las 80°C por 15 hrs bajo atmósfera de hidrógeno (49.97 kg/cm2). La solución de reacción fue enfriada, y fueron agregados agua (330 1) y ácido clorhídrico concentrado (52.3 kg) debajo de 30°C, seguido de agitación durante 30 minutos, entonces las capas estaban separadas. La capa acuosa fue lavada con tolueno (195 1), y el pH fue ajustado aproximadamente a 6.0 agregando 5% solución acuosa de NaOH a la capa acuosa (conteniendo 5.0% de compuesto III'). Fue agregado 5% Pd-C (50% húmedo, 9.7 kg) fue agregado a los mismos, y fue agitada a 60°C por 6 hrs bajo atmósfera de hidrógeno (49.97 kg/cm2). La mezcla de reacción fue filtrada, y el filtrado fue ajustado hasta alrededor de pH 6.0 con 5% solución acuosa, de NaOH o ácido clorhídrico diluido, seguido por concentración bajo presión reducida. El residuo fue recristalizó de la solución mezcla de n-butanol y agua para dar el compuesto del título (88.6 g; rendimiento 73.0%, compuesto (III') no detectado, compuesto (IV) no detectado). Adicionalmente, el volumen de compuesto (III') y el compuesto (IV) (dímero) en los cristales obtenidos del compuesto del título fue determinado por HPLC bajo la siguiente condición. detector: medidor de absorción ultravioleta (longitud de onda para la medición: 220 nm) Columna: Develosil UG-3, 4,6 mmi.d.x75 mm temperatura de la columna: temperatura dada alrededor de 25°C fase móvil: solución mezcla de 0.1 mol/1 de fosfato diácido de potasio (pH 3.0) metanol (75:25) EJEMPLO 3 (i) (S)-N-[2-(l,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b] furan-8-il)etil]propionamida (S)-?MI-HCl 3) pU|verización A una solución mezcla de clorhidrato de (S)-2- (1,6,7, 8-tetrahidro-2H-indeno[5, 4b] furan-8-il) etilamina (74 kg, 309 moles) en tetrahidrofurano (185 1) y agua de red (259 1) fue agregada 30% de solución acuosa de hidróxido de sodio (70 1) y cloruro de propionilo (32.8 kg) , y fue agitada a la temperatura ambiente por 1 hr. A la solución de reacción se agregó agua de red (592 1), y fue enfriada. Los cristales precipitados fueron recolectados por filtración, y secados bajo presión reducida para dar el compuesto del título (78.0 kg, rendimiento 97.4%). (ii) Etapa de purificación Los cristales (77.3 kg; 298 moles) obtenidos en (i) fueron disueltos en una solución mezcla (178 kg) de etanol y agua purificada (10:1), y carbón vegetal activo (0.78 kg) fue agregado a los mismos, entonces fue agitada durante 10 minutos, seguido por filtración (lavada con solución mezclada (74 kg) de etanol y agua purificada (10:1)). Al filtrado se agregó agua (588 1) bajo calentamiento, fue enfriado, y los cristales precipitados fueron recolectados por filtración que fueron secado bajo la presión reducida. Los cristales resultantes se pulverizaron con molino de reacción para dar el compuesto del título (74.0 kg, rendimiento 95.7%, compuesto (I) 0.02%, compuesto (II) 0.06%, compuesto (III) y (IV) menos de 0.02%, total del material análogo 0.08%). (iii) Condición de análisis El contenido de compuesto (I) a (IV) en los cristales del compuesto de título obtenidos en (ii) fue determinado por HPLC bajo la condición siguiente. detector: medidor de absorción ultravioleta (longitud de onda para medición: 288 nm) columna: YMC-Pack ODS-AM AM-302, 51.1.m; 4.6 mm i.d.xl50 mm (fabricado por YMC) temperatura de columna: temperatura dada alrededor de 25°C fase móvil: A; solución mezcla de 0.01 mol/1 de regulador de pH de fosfato (pH 7.0) /acetonitrilo (4:1) B; solución mixta de 0.01 mol/1 de fosfato de mol/1 (pH 7.0) /acetonitrilo (3:7) Gradiente de condición El mapa de HPLC resultante se ilustra en la Figura 1. Como es obvio de la Figura 1, el compuesto (I) y (II) fueron detectados en cada uno de los lados del pico principal de (S) -N-[2- (1,6,7, 8-tetrahidro-2H-indeno [5 , 4-b] furan-8-il) etil]propionamida, sin embargo, los compuestos (III) y (IV) estaban cada uno debajo del límite de detección de menos de 0.02%. Aplicabilidad industrial De acuerdo con el procedimiento de la presente invención, por control del pH de la solución de reacción en la etapa de reducción catalítica y tratamiento posterior de la solución misma, pueden producirse derivados de amina ópticamente activos muy puros los cuales son útiles como medicamento con elevado rendimiento, y pueden proveerse industrialmente materias primas farmacéuticas de calidad superior. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. - Un procedimiento para producir (S)-2- (1,6,7, 8-tetrahidro-2H-indeno[5, 4-b] furan-8-il) etilamina o una sal de la misma caracterizado porque comprende la etapa (i): una etapa para reducir asimétricamente (E) -2- (1, 6, 7 , 8-tetrahidro-2H-indeno [5, 4-b] furan-8-iliden) etilamina o una sal de la misma con un catalizador, y la etapa (ii) : una etapa para reducir catalíticamente el producto de reacción obtenido en la etapa (i) a una temperatura de reacción desde 40°C hasta 100°C y pH 3 a 9 con un catalizador.
2. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la temperatura de reacción en la etapa (ii) es de 50°C a 70°C.
3. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el pH en la etapa (ii) es de 5 a 7.
4. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el catalizador en la etapa (i) es catalizador de Ru-BINAP.
5. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el catalizador en la etapa (ii) es catalizador de Pd-C.
6.- Un procedimiento para producir cristales de (S)-N-[2- (1, 6, 7, 8-tetrahidro-2H-indeno[5, 4-b] furan-8-il) etil]propionamida, caracterizado porque comprende la etapa (a) : etapa para la propionilación del grupo amino de (S)-2-(l,6,7,8-tetráhidro-2H— indeno[5, 4-b] furan-8-il) etilamina o una sal de la misma obtenida en el procedimiento de acuerdo con lo indicado anteriormente, y la etapa (b) : una etapa para cristalizar agregando el solvente acuoso a la solución de reacción obtenida en la etapa (a) . 7. - Los cristales de (S) -N- [2- (1, 6, 7, 8-tetrahidro-2H-indeno [5, 4-b] furan-8-il) etil]propionamida, caracterizados porque cada contenido de los coppuestos representados por las fórmulas siguientes (I), (II), (III) y (TV) es de 0.15% en peso o menor, y el contenido total de los compuestos representados por las fórmulas siguientes (I) a (IV) es de 0.2% en peso o menor.
( IV ) 8.- Los cristales de (S) -N- [2- (1, 6, 7 , 8-tetrahidro-2H-indeno [5, 4-b] f ran-8-il) etil] propionamida, caracterizados porque cada contenido de los compuestos representados por las fórmulas siguientes (I), (III) y (IV) es de 0.15% en peso o menor, y el contenido del compuesto representado por la fórmula siguiente (II) es de 0.02 a 0.15% en peso, y además volumen total de los compuestos representado por las fórmulas siguiente (I) a (IV) es de 0.2% en peso o menor.
(IV)
9.- Los cristales ' de conformidad con la reivindicación 7 ó 8, caracterizados porque el contenido del compuesto representado por la fórmula (I) es de 0.10% en peso o menor. 10.- Una composición que comprende (S)-N-[2-(1,6,7, 8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il) etil]propionamida y los compuestos representados por las fórmulas siguientes (I), (II), (III) y (IV), caracterizada porque en relación a 100 partes en peso de (S) -N- [2- (1, 6 , 7 , 8-tetrahidro-2H-indeno [5, 4-b] furan-8-il) etil] propionamida, cada contenido de los compuestos representados por las fórmulas siguientes (I), (II), (III) y (IV) es de 0 a 0.15 partes en peso y el contenido total de los compuestos representados por las fórmulas siguientes (I) a (IV) es de 0 a 0.2 partes en peso.
(IV)
11.- Una composición que comprende (S)-N-[2- (1,6,7, 8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il) etil] propionamida y los compuestos representados por las fórmulas siguientes (I), (II), (III) y (IV), caracterizada porque en relación a 100 partes en peso de (S) -N- [2- (1, 6, 7 , 8-tetrahidro-2H-indeno [5, 4-b] furan-8-il) etil]propionamida, cada contenido de los compuestos representados por las fórmulas siguientes (I), (III) y (IV) es de 0 a 0.15 partes en peso, y el volumen del compuesto representado por la fórmula siguiente (II) es de 0.02 a 0.15 partes en peso, y además el volumen total de los compuestos representado por las fórmulas siguientes (I) a (IV) es de 0 a 0.2 partes en peso. (IV)
12. - La composición de conformidad con la reivindicación 10 ó 11, caracterizada porque el volumen del compuesto representado por la fórmula (I) es de 0 a 0.10 partes en peso en relación a 100 partes en peso de (S)-N-[2-(1,6,7, 8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il) etil] propionamida.
13 . - Los cristales de conformidad con la reivindicación 7 o la composición de conformidad con la reivindicación 10 , caracterizados porque se preparan en una escala industrial .
14. - Un procedimiento para producir 1, 2 , 6, 7- tetrahidro- 8H-indeno [5 , 4-b] furan-8-ona, caracterizado porque coirprende una etapa para reducir 4 , 5 -dibromo- 1, 2 , 6, 7- tetrahidro- 8H- indeno [ 5 , 4 -b ] f uran- 8 -ona, con catalizador de Pd-C bajo la condición: presión de hidrógeno x 0.098 (Kg/cm2) > -0.02 x coeficiente de volumen de transferencia de masa global de gas-líquido (1/hr) + 0.43.
15. - El uso de los cristales de conformidad con la reivindicación 7 , para la fabricación de un agente preventivo o terapéutico para el trastorno del sueño.
16. - La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque es un agente preventivo o terapéutico para el trastorno del sueño.
17 . - Un método para la prevención o tratamiento del trastorno del sueño, caracterizado porque comprende administrar los cristales de conformidad con la reivindicación 8 o la composición de conformidad con la reivindicación 10 .