MX2007002846A - Procedimiento para preparar esteroides sustituidos con 7alfa-alcoxicarbonilo. - Google Patents

Abstract

Se describen procedimientos se describen para la conversacion de un sustrato esteroideo que se enlaza mediante puentes 4.7-carbonilo a una estructura que comprende un sustituyente a-alcoxicarbonilo mediante la reaccion del sustrato con una fuente de un grupo alcoxi, preferiblemente en presencia de una base; se describen varias modificaciones de procedimientos opcionales; la reaccion puede realizarse a una temperatura mayor de aproximadamente 70 degree C, con tiempos de residencia sustancialmente mas cortos que los requeridos a temperaturas menores; puede incorporarse una diana de saponificacion en el medio de reaccion para consumir los compuestos hidroxido libres; el compuesto del producto 7a-alcoxicarbonilo puede recuperarse por cristalizacion, los indices esteroideos residuales pueden recuperarse a partir de las aguas madre de cristalizacion mediante extraccion, y el extracto puede procesarse para producir una solucion de pasta en la que los esteroides pueden volver a equilibrarse para producir mas producto esteroide sustituido con 7a-alcoxicarbonilo; como alternativa, la solucion de pasta puede reciclarse a un reactor primario en el que el sustrato de enlace puente 4.7-carbonilo se convierte en el producto 7a-alcoxicarbonilo; el procedimiento es particularmente util en la preparacion de eplerenona, en la que un intermedio dicetona que comprende el enlace puente 4.7-carbonilo se hace reaccionar con un metoxido de metal alcalino para producir un compuesto 11a-hidroxi-7a-alcoxicarbonilo(hidroxiester), el grupo 11a-hidroxi se convierte en un grupo saliente que despues se extrae para producir un ?-9.11 enester, y el enester se epoxida para dar eplerenona; tambien se describe una reaccion de epoxidacion realizada a una relacion entre peroxido de hidrogeno y sustrato enester relativamente baja.

Description

PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR ESTEROIDES SUSTITUIDOS CON 7ALFA-ALCOXICARBONILO REFERENCIA CRUZADA A PATENTES Y SOLICITUDES DE PATENTES RELACIONADAS Esta solicitud es una continuación en parte de la Solicitud de Patente provisional de Estados Unidos con número de serie 60/608,425, presentada el 9 de septiembre de 2004; Solicitud de Patente provisional de Estados Unidos con número de serie 60/612,133, presentada el 22 de septiembre de 2005, ambas incorporadas en este documento como referencia en su totalidad. Esta solicitud se refiere a la preparación de intermedios esteroideos y más particularmente a procedimientos para convertir un compuesto dicetona que corresponde a la fórmula 6000 como se describe más adelante en este documento en un compuesto 7-alcoxicarbonilo de Fórmula 5000, como se describe más adelante.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las Patentes de Estados Unidos 5,981 ,744, 6,331 ,622 y 6.586.591 describen un procedimiento para convertir compuestos de Fórmula VI: Fórmula VI en un compuesto 7-alcoxicarbonilo de Fórmula V: Fór ula V en la que R12 se selecciona entre el grupo que consta de hidrógeno, halo, haloalquilo, hidroxi, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, ciano y ariloxi; -A-A- representa el grupo -CHR1-CHR2- o -CR1=CR2-; donde R1, R2 y R 2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo, alcoxi ¡nferior, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hídroxicarbonilo, ciano y ariloxi; -B-B- representa el grupo -CHR15-CHR16-, -CR15=CR16- o un grupo a- o ß-orientado: donde R 5 y R16 se seleccionan independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi inferior, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxlcarbonilo, aciloxialquilo, ciano y ariloxi; R17a y R 7b se seleccionan independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, hidroxi, halo, alcoxí inferior, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilalquilo, aciloxialquilo, ciano y ariloxi, o R17a y R17b comprenden una estructura de anillo carbocíclico o heterocíclico, o R17a y R17b junto con R15 y R16 comprenden una estructura de anillo carbocíclico o heterocíclico condensada con el anillo pentacíclico D; y R7 comprende alcoxicarbonilo, más preferiblemente, 7 -alcoxicarbonilo. De acuerdo con el procedimiento descrito en las patentes mencionadas anteriormente la dicetona de Fórmula VI se hace reaccionar con una base, preferiblemente un alcóxido de metal, para abrir el enlace puente de cetona entre las posiciones 4 y 7, escindir el enlace entre el grupo carbonilo y el carbono 4 y formar un sustituyente alcoxicarbonilo a-orientado en la posición 7 eliminando el cianuro en el carbono 5. La conversión de un compuesto de Fórmula VI en un compuesto de Fórmula V se describe en las patentes mencionadas anteriormente como una etapa en cualquiera de los diversos esquemas para la preparación de eplerenona o esteroides 7a-alcoxicarbonilo relacionados. Tipicamente, los rendimientos de esta etapa no son consistentemente tan altos como se desearía. En algunos de los esquemas, la preparación del intermedio de Fórmula VI implica dos o más etapas de procedimiento, a consecuencia de lo cual tiene un importante valor en base a su coste de preparación. Como resultado, un bajo rendimiento en la conversión de este intermedio en el compuesto de Fórmula V representa una importante desventaja económica en los costes totales de fabricación. De esta forma, hay un valor potencial en un procedimiento que pueda proporcionar mejores rendimientos en esta etapa.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención, un compuesto como el definido en la Fórmula 6000, como se define más adelante en este documento, se convierte en un compuesto de Fórmula 5000, como se describe más adelante en este documento, por reacción con una fuente de un grupo alcoxi en presencia de una base. Los compuestos de Fórmulas VI y V están totalmente dentro del alcance de las fórmulas 6000 y 5000, respectivamente, pero, como puede apreciarse más adelante, las últimas definiciones son más generales en ciertos aspectos. En diversas realizaciones preferidas, el procedimiento puede proporcionar mejores rendimientos del compuesto de Fórmula 5000 en comparación con el procedimiento descrito en las patentes mencionadas anteriormente 5,981 ,744, 6,331 ,622 y 6,586,591 , y/u otras ventajas con respecto a la implementacíón de esos procedimientos. Las modificaciones del procedimiento de las patentes de Estados Unidos mencionadas anteriormente, descritas en este documento, se refieren a las condiciones de la reacción, a la preparación de un reactivo alcóxido de metal, a los procedimientos para la recuperación del compuesto de Fórmula 5000 cuando se desee, y/o a cualquier combinación de tales modificaciones. En diversas realizaciones del procedimiento, tales modificaciones proporcionan ventajas económicas y operacionales. Los procedimientos de la invención incluyen adicionalmente la oxidación de un esteroide ?-9.1 1 para dar un esteroide 9,H-epoxi, y pueden comprender opcionalmente otras etapas en la preparación del esteroide 3-ceto-7a-alcoxicarbonil-?0,11"17-espirolactona tal como eplerenona. Entre los diversos aspectos de la presente invención se encuentra un procedimiento para la preparación de un compuesto que corresponde a la fórmula 5000: en la estructura de la fórmula 5000, R' representa un radical alcoxicarbonilo inferior o hidroxicarbonilo alfa-orientado. Los sustítuyentes R10, R12 y R13 se seleccionan independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, halo, haloalquilo, hidroxi, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, ciano y ariloxi. Los sustituyentes R17a y R17b se seleccionan independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, hidroxi, halo, alcoxi inferior, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilalquilo, aciloxialquilo, ciano, ariloxi, o R17a y R17b juntos forman un oxo, o R17a y R17b junto con el carbono C(17) comprenden una estructura de anillo carbocíclico o heterocíclico, o R17a o R17b junto con R15 o R16 (como se definen a continuación) comprenden una estructura de anillo carbocíclico o heterocíclico condensada con el anillo pentacíclico D. La estructura -A-A-representa el grupo -CHR1-CHR2- o -CR1=CR2- y los sustituyentes R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano y ariloxi o R1 y R2 junto con los carbonos del núcleo esteroideo al que están acoplados forman un grupo cicloalquileno (saturado). La estructura -B-B- representa el grupo -CHR15-CHR16-, -CR 5=CR16- o un grupo a- o ß-orientado: R15 ^R16 CH CH ' I I CH— CH2-CH y los sustituyentes R15 y R16 se seleccionan ¡ndependientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquílo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, y ariloxi; o R15 y R 6, junto con los carbonos C-15 y C-16 del núcleo esteroideo al que están unidos respectivamente R15 y R16, forman un grupo cicloalquíleno. La estructura -G-J- representa el grupo RT-CHR11- ^C=CR11 — / o ; y R9 y R11 se seleccionan independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido, halo, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano y ariloxi o R9 y R11 forman juntos un grupo epoxi. Finalmente, la estructura -C-C- se representa por los grupos i -CH=C- o el procedimiento para la preparación de la fórmula 5000 definida anteriormente comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 6000 con una fuente de un grupo alcoxí a una temperatura por encima de aproximadamente 70°C, donde el grupo alcoxi corresponde a R710- y R710- corresponde al sustituyente alcoxi de R7. El compuesto de Fórmula 6000 tiene la siguiente estructura: la identidad de R1, R2, R3a, R3b, R9, R10, R11, R12, R13, R15, R16, -A-A-, -B-B- y -G-J- se define como anteriormente para la Fórmula 5000. Otro aspecto de la presente invención comprende un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula 5000 en el que el procedimiento comprende poner en contacto un compuesto de Fórmula 6000 con un reactivo que comprende un alcóxido de metal alcalino o metal alcalinotérreo. El hidróxido de metal alcalino o metal alcalinotérreo libre (que puede contenerse o formarse en el reactivo anterior y/o contenerse o formarse en un medio de reacción en el que el compuesto de Fórmula 6000 se pone en contacto con el reactivo) se hace reaccionar con un compuesto diana para saponificación de sacrificio, que inhibe la saponificación del producto de Fórmula 5000. El alcóxido del metal alcalino o de metal alcalinotérreo tiene la fórmula (R710)xM en la que M es metal alcalino o metal alcalinotérreo, x es 1 cuando M es metal alcalino, x es 2 cuando M es metal alcalinotérreo y R710-corresponde al sustituyente alcoxí de R7. Los compuestos que corresponden a las Fórmulas 5000 y 6000 se han descrito anteriormente en este documento.

Un aspecto adicional de la presente invención comprende un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula 5000 en el que el procedimiento comprende poner en contacto un compuesto de Fórmula 6000 con un alcóxido de metal alcalino o metal alcalinotérreo en un medio de reacción que contiene no más de 0.2 equivalentes de hidróxido de metal alcalino o metal alcalinotérreo libre por mol del compuesto de Fórmula 6000 convertido en la reacción. Otro aspecto más de la presente invención comprende un procedimiento para la preparación de un compuesto que corresponde a la fórmula 5000 en el que el procedimiento comprende introducir de forma continua o intermitente un compuesto de Fórmula 6000 y una fuente de un grupo alcoxi en una zona de reacción continua y retirar de forma continua o intermitente una mezcla de reacción que comprende dicho compuesto de Fórmula 5000 de la zona de reacción. Otro aspecto más de la presente ¡nvención comprende un procedimiento para la preparación de un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula 5000 en el que el procedimiento comprende poner en contacto un compuesto de Fórmula 6000 con una fuente de un grupo alcoxi en presencia de una base. La reacción resultante produce una mezcla de reacción que comprende el compuesto de Fórmula 5000, otros componentes esteroideos y un compuesto cianuro. El compuesto del producto de Fórmula 5000 se recupera cristalizándolo en un medio de cristalización que contiene el producto de Fórmula 5000 producido en la mezcla de reacción, otros componentes esteroideos, el compuesto cianuro y un disolvente de cristalización. El producto cristalino se separa de las aguas madre de cristalización. Las aguas madre comprenden índices esteroídeos retenidos y el compuesto cianuro, donde los índices esteroideos retenidos comprenden el compuesto de Fórmula 5000 y otros esteroides que pueden convertirse en el compuesto de Fórmula 5000. El procedimiento comprende adicionalmente poner en contacto una solución sustancialmente no miscible en agua que comprende los índices esteroideos retenidos con un medio de extracción acuoso en una zona de extracción líquido/líquido. Esta etapa produce una mezcla de extracción bifásica que comprende una fase de refinado acuoso que contiene ion cianuro y una fase de extracto orgánico que comprende el compuesto de Fórmula 5000 y los demás esteroides. Además, el procedimiento comprende separar las fases de extracto orgánico y refinado acuoso y recuperar los índices esteroideos de la fase de extracto orgánico. Un aspecto adicional de la presente invención comprende un procedimiento para la preparación de un compuesto que corresponde a la fórmula 5600: el sustituyente R7 representa un radical alcoxicarbonilo inferior o hidroxicarbonilo. La estructura -A-A- representa el grupo -CHR1-CHR2- o - CR1=CR2- y R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, ciano y ariloxi. El sustituyente R12 se selecciona entre el grupo que consta de hidrógeno, halo, haloalquilo, hídroxi, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonílo, ciano y ariloxi. El procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto correspondiente a la fórmula 6600 con una fuente de un grupo alcoxi en presencia de una base a una temperatura por encima de aproximadamente 70°C. El grupo alcoxi corresponde a R710- donde R710-corresponde al sustituyente alcoxi de R7. El compuesto que corresponde a la fórmula 6600 tiene la estructura: en la que R1, R2, R12 y -A-A- se definen como anteriormente para la Fórmula 5600. Otro aspecto más de la presente invención comprende un procedimiento para la preparación de un compuesto que corresponde a la fórmula 5600 en el que el procedimiento comprende poner en contacto un compuesto que corresponde a la fórmula 6600 con una fuente de un grupo alcoxi en presencia de una base. La reacción resultante produce una mezcla de reacción que comprende el compuesto correspondiente a la fórmula 5600, otros componentes esteroideos y un compuesto cianuro. Después de la producción, el compuesto de fórmula 5600 se cristaliza en un medio de cristalización. El medio de cristalización comprende el producto de fórmula 5600 producido en dicha mezcla de reacción, los otros componentes esteroideos, el compuesto cianuro y un disolvente de cristalización. Además, el compuesto de fórmula 5600 se separa de las aguas madre de cristalización. Las aguas madre contienen índices esteroideos retenidos y el compuesto cianuro. Los índices esteroideos retenidos comprenden el compuesto de fórmula 5600 y otros esteroides que pueden convertirse en el compuesto de Fórmula 5000. Una solución sustancialmente no míscible en agua que comprende los índices esteroideos retenidos se pone en contacto con un medio de extracción acuoso en una zona de extracción líquido/líquido. Esta etapa produce una mezcla de extracción bifásica que comprende una fase de refinado acuoso que contiene ion cianuro y una fase de extracto orgánico que comprende el compuesto que corresponde a la fórmula 5600 y los demás esteroides. La mezcla de extracción bifásica se separa en fases de extracto orgánico y de refinado acuoso y los índices esteroideos se recuperan de la fase de extracto orgánico. Otro aspecto más de la presente invención comprende un procedimiento para la preparación de un compuesto que corresponde a la fórmula 5600 en el que el procedimiento comprende poner en contacto un compuesto que corresponde a la fórmula 6600 con un reactivo que comprende un alcóxido de un metal alcalino o metal alcalinotérreo. El hidróxido del metal alcalino o metal alcalinotérreo libre contenido o formado en el reactivo, y/o en un medio de reacción en el que el compuesto que corresponde a la fórmula 6600 se pone en contacto con el reactivo se hace reaccionar con un compuesto diana para saponificación de sacrificio. Esta reacción inhibe la saponificación del producto que corresponde a la fórmula 5600. El alcóxido de metal alcalino o metal alcalinotérreo es como se ha definido anteriormente. Un aspecto adicional de la presente invención es un procedimiento para la preparación de un compuesto que corresponde a la fórmula 1600: el sustituyente R7 representa un radical alcoxicarbonilo inferior o hidroxicarbonilo. La estructura -A-A- representa el grupo -CHR1-CHR2- o -CR1=CR2- y R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, ciano y ariloxi. El sustituyente R12 se selecciona entre el grupo que consta de hidrógeno, halo, haloalquilo, hidroxí, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, ciano y ariloxi. El procedimiento comprende poner en contacto un sustrato esteroideo de fórmula 2600 con un compuesto peróxido en una zona de reacción de epoxidación en presencia de un activador de peróxido. El compuesto peróxido y el sustrato esteroideo se introducen en la zona de reacción en una relación de aproximadamente 1 a aproximadamente 7 moles del compuesto peróxido por mol de sustrato esteroideo. El compuesto peróxido se hace reaccionar con el sustrato esteroideo en la zona de reacción produciendo una mezcla de reacción que comprende un epoxi esteroide. El sustrato esteroideo de fórmula 2600 corresponde a la siguiente estructura: en la que -A-A-, R7 y R12 se definen como anteriormente para la fórmula 1600. Otro aspecto más de la presente invención es un procedimiento para la preparación de un compuesto que corresponde a la fórmula 1600 en el que el procedimiento comprende poner en contacto un sustrato esteroideo ?9 11 de fórmula 2600 con un compuesto peróxido en un medio de reacción líquido. El compuesto peróxido se hace reaccionar con el sustrato esteroideo en el medio de reacción produciendo una mezcla de reacción que comprende un esteroide 9,H-epoxi de fórmula 1600. El sustrato esteroideo y el compuesto peróxido se ponen en contacto en proporciones absolutas y relativas, y a una temperatura, de forma que la descomposición del contenido de peróxido del medio de reacción, que está en exceso a la equivalente estequiométricamente al sustrato esteroideo, no produce una exotermía eficaz para causar una descomposición autocatalítíca incontrolada del compuesto peróxido. Otro aspecto de la presente invención comprende un procedimiento para la preparación de un compuesto que corresponde a la fórmula 1600 donde el procedimiento comprende poner en contacto un sustrato esteroideo ?9 11 de fórmula 2600 con peróxido de hidrógeno en un medio de reacción líquido. El sustrato esteroideo se hace reaccionar con peróxido de hidrógeno en el medio de reacción líquido produciendo una mezcla de reacción, que comprende un esteroide 9, 11 -epoxi de fórmula 1600, y se añade agua a la mezcla de reacción para producir una mezcla de reacción diluida en agua. La composición de la mezcla de reacción diluida en agua es tal que la descomposición de todo el compuesto peróxido sin reaccionar contenido en la mezcla de reacción no puede producir una exotermia eficaz para provocar una descomposición autocatalítica incontrolada del compuesto peróxido.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Fig. 1 es un diagrama esquemático que ilustra un procedimiento para la recuperación de índices esteroideos a partir de las aguas madre obtenidas después de la cristalización del hidroxiéster de Fórmula 5000 en la masa de reacción obtenida después de la reacción del sustrato dicetona de Fórmula 6000 con un alcóxido de metal alcalino; la Fig. 2 es un gráfico de la velocidad de formación del hidroxiéster de Fórmula V-1 mediante la reacción de la dicetona de Fórmula VI-1 con metóxido potásico a diversas temperaturas de reacción como se describe en el Ejemplo 2; la Fig. 3 es un gráfico de los perfiles de concentración de diversos componentes esteroideos durante el progreso de la reacción de la dicetona de Fórmula VI-1 con metóxido potásico como se describe en el Ejemplo 9; y la Fig. 4 es un gráfico de perfiles de concentración de componentes esteroideos de la mezcla de reacción durante el progreso de la reacción del Ejemplo 11.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS En los documentos US 5,981 ,744, US 6,331 ,622 y US 6,586,591 se describen diversos esquemas para la preparación de eplerenona. Varios de estos esquemas implican la conversión de un compuesto de Fórmula 6000 en un compuesto de Fórmula 5000. El procedimiento de la presente invención comprende modificaciones de los procedimientos descritos en general en las patentes 744, '622 y '591 para la preparación de compuestos de Fórmula 5000 y/o de las etapas descritas en esos documentos para la recuperación del compuesto de Fórmula 5000 a partir de la mezcla de reacción. Tales modificaciones pueden mejorar la productividad, el rendimiento u otras características de rendimiento. En ciertas aplicaciones, por ejemplo, en un procedimiento para la preparación de eplerenona, las modificaciones del procedimiento como se describen en este documento pueden proporcionar ahorros del rendimiento en un intermedio de alto valor de Fórmula 6000, cuya preparación puede requerir típicamente dos o más operaciones de procedimiento complementarios. En las realizaciones preferidas del procedimiento para la preparación del compuesto de Fórmula 5000, la dicetona de Fórmula 6000 se hace reaccionar con una fuente de un grupo alcoxi abriendo por tanto el enlace puente de cetona entre las posiciones 4 y 7, escindiendo el enlace entre el grupo carbonilo y el carbono 4 y formando un sustituyente alcoxicarbonilo a-orientado en la posición 7 mientras se elimina el cianuro en el carbono 5. Como alternativa, el procedimiento puede realizarse en condiciones en las que el enlace puente de cetona se abre y se forma el grupo 7a-alcoxicarbonilo, pero el grupo ciano permanece unido al carbono 5. La reacción se realiza preferiblemente en presencia de una base. En diversas realizaciones preferidas, la fuente de un grupo alcoxi comprende un alcóxido de metal, que también funciona como base y que se proporciona convenientemente en un reactivo en el que se disuelve o se dispersa en un disolvente alcohol. En tales realizaciones, el resto alcoxi del grupo alcoxicarbonilo corresponde al componente alcóxido del reactivo alcóxido de metal y el reactivo alcóxído de metal realiza dos funciones en la reacción, es decir, comprende una fuente de un grupo alcoxi y proporciona la base en presencia de la cual se realiza la reacción. De esta forma, por ejemplo, para formar un grupo metoxicarbonilo en C-7, el compuesto de Fórmula 6000 se hace reaccionar con un metóxido metálico, preferiblemente un metóxido de metal alcalino tal como metóxido K, que se proporciona preferiblemente en un reactivo que comprende una solución de metóxido K en metanol. Sin limitar esta descripción a una teoría particular, se entiende que la formación del compuesto de Fórmula 5000 por reacción de un compuesto de Fórmula 6000 con un alcóxido de metal es reversible; y complicada por ciertos intermedios y reacciones secundarias que también son o pueden ser reversibles. Por ejemplo, en el caso específico de la epierenona, se ha postulado que el mecanismo total de reacción puede representarse mediante lo siguiente: aunque el equilibrio ilustrado anteriormente es para la preparación del intermedio 3-ceto-? J 4.5 -11a-hidroxi-17-espiro-butirolactona representado que se usa típicamente en la síntesis de epierenona de acuerdo con el Esquema de Reacción 1 del documento US 5,981 ,744, se entenderá que prevalece generalmente un equilibrio comparable cuando hay otros sustituyentes en los carbonos 12 y 17, otras estructuras -A-A- y/o -B-B- de las fórmulas genéricas descritas anteriormente y/o esteres distintos del éster metílico formado en el carbono 7. Además, se entenderá que el equilibrio entre las especies ?-4.5 y 5ß-ciano depende de forma significativa del exceso de fuente de alcoxi que se proporciona al medio de reacción. La reacción puede realizarse en un medio de disolvente orgánico líquido que comprende preferiblemente el alcohol que corresponde al grupo alcoxi de R7, es decir, R71OH, por ejemplo, metanol si el reactivo base es un metóxido de metal alcalino. Se entenderá que el equilibrio de reacción es más favorable a concentraciones bajas, de forma que el procedimiento se realiza preferiblemente a alta dilución, por ejemplo, tan alta como 40:1 donde el reactivo es metóxido Na, o en el intervalo de 20:1 en el caso de metóxido K (expresado en litros de disolvente por kg de sustrato de Fórmula 6000). Como se describe en las patentes de referencia, la reacción de cianurización inversa puede inhibirse realizando la reacción en presencia de un agente de precipitación para cianuro tal como Znl, Fe2(S04)3, o haluro, sulfato u otra sal de un metal alcalinotérreo o metal de transición que sea más soluble que el correspondiente cianuro. Como se describe en las Patentes de Estados Unidos mencionadas anteriormente, se menciona que la temperatura de reacción no es crítica, convenientemente temperatura de reflujo atmosférica. Los ejemplos de trabajo ilustran una reacción a reflujo atmosférico a 67°C. Ciertas realizaciones de la presente invención abarcan un funcionamiento a determinadas temperaturas en este intervalo de temperaturas relativamente bajas. Otras realizaciones logran una mejora significativa realizando la reacción a temperaturas más altas. Se ha descubierto que la recuperación del producto puede efectuarse convenientemente enfriando de forma sencilla el medio de reacción hasta que el producto de Fórmula 5000 forme un precipitado cristalino. La recuperación por cristalización en la mezcla de reacción se describe con más detalle más adelante en este documento. Como se ha descrito en las Patentes de Estados Unidos mencionadas anteriormente, están disponibles y pueden usarse otras opciones para la recuperación del producto. Por ejemplo, la solución de reacción que contiene el producto de Fórmula 5000 puede inactivarse con ácido mineral, por ejemplo con HCl concentrado, típicamente HCl 4 N. La mezcla de reacción acidificada puede enfriarse a temperatura ambiente y el producto de reacción de Fórmula 5000 puede extraerse con un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno o acetato de etilo. Estos y otros esquemas para recuperar el producto de Fórmula 5000 a partir de la mezcla de reacción se describen con más detalle más adelante en este documento.

En otras realizaciones preferidas descritas más adelante en este documento, la destilación para la retirada de HCN es innecesaria y se elimina preferiblemente. Puede usarse un intermedio 3-ceto-?4 5-7a-metoxicarbonilo de Fórmula 5000 directamente en la siguiente etapa del procedimiento del esquema de reacción 1 para la preparación de epierenona como se describe en las patentes mencionadas anteriormente, es decir, conversión del compuesto de Fórmula 5000 en el compuesto designado en este documento como Fórmula 4000: en la que R10, R12 y R13 se seleccionan ¡ndependientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, halo, haloalquilo, hidroxi, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, ciano y ariloxi; -A-A- representa el grupo -CHR1-CHR2- o -CR1=CR2-; donde R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hídroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonílo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano y ariloxi o R1 y R2 junto con los carbonos del núcleo esteroideo al que están unidos forman un grupo cicloalquileno (saturado); -B-B- representa el grupo -CHR15-CHR16-, -CR15=CR16- o un grupo a- o ß-orientado: R1B R1ß \ CH CH I I CH— CH2-CH . donde R15 y R16 se seleccionan independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, halo, alquilo, alcoxí, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, y ariloxi; o R15 y R 6, junto con los carbonos C-15 y C-16 del núcleo esteroideo al que están unidos R15 y R16 respectivamente, forman un grupo cicloalquileno; pi7a y pi7b se se|eccjonan independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, hidroxi, halo, alcoxi ¡nferior, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilalquilo, aciloxialquilo, ciano y ariloxi, o R17a y R17b forman conjuntamente un oxo, o R17a y R17b junto con el carbono C(17) comprenden una estructura de anillo carbocíclíco o heterocíclico, o R17a y R17b junto con R15 y R 6 comprenden una estructura de anillo carbocíclico o heterocíclico condensada con el anillo pentacíclico D; y R7 representa un radical alcoxicarbonilo ¡nferior o hidroxicarbonilo alfa-orientado; y R11 representa un grupo saliente. Las Patentes de Estados Unidos 5,981 ,744, 6,331 ,622 y 6,586,591 se incorporan expresamente como referencia en este documento. Véase especialmente la col. 31 , línea 33 a la col. 34, línea 14 del documento US 5,981 ,744. Puede apreciarse que los Ejemplos 59-61 de estas patentes describen un procedimiento en el que el sustrato dicetona comprende un grupo 9,H-epoxi, y el producto de la reacción es el correspondiente compuesto 5-ciano-7a-alcoxicarbonil-9,11-epox¡. En las condiciones de estos ejemplos, el grupo 5-ciano no se escinde del núcleo del sustrato 9,11 -epoxi. En las diversas realizaciones del procedimiento descritas en este documento, las condiciones de reacción y/o procesamiento de la solución de reacción varían con el propósito de aumentar la productividad de la reacción y/o proporcionar una base para aumentar el rendimiento en el sustrato esteroideo.

Reacción A alta temperatura En una modificación, la reacción de una fuente de un grupo alcoxí con el sustrato de Fórmula 6000 se realiza a una temperatura que es elevada, preferiblemente sustancialmente elevada, en comparación con las temperaturas descritas en los documentos US 5,981 ,744, 6,331 ,622 ó 6,586,591. La reacción se realiza a más de 70°C, por ejemplo, entre aproximadamente 70°C y aproximadamente 150°C. Desde el punto de vista de equilibrios de reacción y velocidad de reacción, la temperatura de reacción preferida es significativamente superior de 70°C, por ejemplo, >80°C, más preferiblemente >90°C. Sin embargo, como se analiza más adelante, la temperatura óptima puede depender de la capacidad para enfriarse rápidamente de la mezcla de reacción y de esta forma puede variar con las instalaciones disponibles para este último propósito. En muchas aplicaciones industriales, la temperatura óptima estará en el intervalo de entre aproximadamente 80°C y aproximadamente 95°C. Cuando sea factible una refrigeración muy rápida, como puede ser el caso, por ejemplo, en instalaciones de reacción continua como se describe más adelante, la temperatura óptima de reacción puede estar en un intervalo relativamente mayor, tal como de aproximadamente 90°C a aproximadamente 120°C. Al realizar el procedimiento, el sustrato de Fórmula 6000 puede cargarse en un recipiente de reacción junto con un disolvente tal como metanol, etanol, n-propanol o n-butanol, en proporciones relativas de forma que el medio de reacción líquido resultante contenga inicialmente entre aproximadamente el 1 y aproximadamente el 10% en peso, más típicamente entre aproximadamente el 2 y aproximadamente el 3% en peso, del sustrato esteroideo. Preferiblemente, el disolvente comprende un alcohol que corresponde a la fórmula R71OH en la que R710- es como se ha definido anteriormente, es decir, si R7 es metoxicarbonilo, el alcohol es preferiblemente metanol, si R7 es etoxícarbonilo, el alcohol es preferiblemente etanol, etc. También se introduce una base en el medio de reacción. Convenientemente, la base comprende un alcóxído de metal que corresponde a la fórmula (R710)?M en la que M es un metal alcalino, en cuyo caso x = 1 , o un metal alcalinotérreo, en cuyo caso x = 2. El alcóxido de metal se introduce preferiblemente en forma de solución o dispersión en un alcohol que corresponde a la fórmula R71OH. Tal solución o dispersión, puede servir como fuente del grupo alcoxi R710-. Sin limitarse a ninguna teoría en particular, se cree que el resto alcoxi de R7 puede obtenerse principalmente del componente alcóxido de metal, aunque una porción del sustituyente alcoxi también puede obtenerse finalmente del alcohol R71OH. En cualquier caso, el alcóxido de metal también sirve como base, proporcionando por tanto dos funciones en el mecanismo de reacción. Para la mayoría de las aplicaciones, el componente base comprende preferiblemente un alcóxido de metal alcalino tal como NaOR71 o, preferiblemente, KOR71. Sin embargo, la reacción puede realizarse como alternativa en presencia de un alcóxido de metal alcalinotérreo, tal como Ca(OR71)2, Mg(OR71)2 o Ba(OR71)2. Como se ha descrito anteriormente, un alcóxido de metal alcalino o de metal alcalinotérreo también sirve como fuente de un grupo alcoxi y como base. De acuerdo con una alternativa adicional, la reacción puede realizarse en presencia de una base orgánica de nitrógeno tal como trietilamina, piridina o ?/-ciclohex¡l-?/,?/,?/" ?/"-tetramet¡lguanid¡na. En las últimas realizaciones, la fuente de un grupo alcoxi puede estar constituida principal o exclusivamente por el alcohol R71OH, aunque también puede incluirse, si se desea, el alcóxido de metal (R710)?M. Cuando un alcohol sirve como el principal disolvente para la reacción y un compuesto de nitrógeno orgánico como base principal, puede retirarse una amplia cantidad de fuente del grupo alcoxi del exceso de disolvente que se proporciona normalmente para alcanzar la relación de dilución preferiblemente alta descrita en este documento.

Cuando la base consiste principalmente en un alcóxido de metal alcalino que corresponde a la fórmula (R710)M, ésta se introduce preferiblemente en el medio de reacción en una proporción mayor de aproximadamente 1.25 moles por mol de sustrato, más preferiblemente mayor de aproximadamente 1.5 moles por mol de sustrato, aunque en las realizaciones en las que el objetivo es evitar la hidrólisis del grupo 5-nitrilo y producir en su lugar el producto 5-CN-7a-alcoxicarbonilo ("cianoéster") pueden estar favorecidas proporciones menores de 1.25. En un sistema de reacción discontinua, se introducen preferiblemente al menos 0.5 moles del reactivo alcóxido de metal por mol de sustrato en el medio de reacción al principio del ciclo de reacción y se introduce cualquier carga de alcóxido de metal restante de forma continua o en incrementos intermitentes durante el curso de la reacción. En muchos casos, puede ser deseable controlar la cantidad y tiempo de las adiciones de alcóxido de metal al medio de reacción de forma que se evite la presencia sustancial de alcóxido de metal no disuelto en el medio. Como se analiza con más detalle a continuación con relación a otra de las modificaciones de la presente invención, la solución de alcóxido introducida en el medio de reacción líquido es preferiblemente sustancialmente anhidra y está sustancialmente libre de ¡on hidroxilo, hidróxido de metal alcalino o alcóxido de metal alcalinotérreo parcialmente hidratado. Técnicamente, se entiende que el medio de reacción es ¡ntrínsicamente anhidro porque cualquier humedad que entre en el medio reacciona esencialmente de forma instantánea con el alcóxido de metal produciendo un hidróxido de metal, o un alcóxído de metal hidratado, es decir, (R710)M(OH), en el caso de que M sea un metal alcalinotérreo. Sin embargo, es importante, si es posible, minimizar o evitar la entrada de humedad porque el hidróxido de metal, incluyendo cualquier alcóxido de metal alcalinotérreo parcialmente hidratado, generado por contacto con humedad u obtenido de otra fuente, tiene un efecto perjudicial en el producto de Fórmula 5000 provocando una desalquilación hidrolítica del 7a-alcoxicarbonilo para dar el ácido 7a-carboxílico. Considerando que el hidróxido incluye tanto el ion hidroxilo libre como el hidróxido de metal no disociado, el contenido total de hidróxido del medio de reacción es preferiblemente no mayor de aproximadamente el 0.05% en peso, más preferiblemente no mayor de aproximadamente el 0.03% en peso, aún más preferiblemente no mayor de aproximadamente el 0.01 % en peso en cualquier momento durante el ciclo de reacción. Para controlar el contenido de hidróxido del medio de reacción, el contenido total de hidróxido de metal de una solución o dispersión del reactivo alcóxido de metal no es mayor de aproximadamente 0.12 equivalentes por equivalente de alcóxido de metal. Más preferiblemente, el contenido de hidróxido de metal de la solución o dispersión de reactivo no es mayor de aproximadamente 0.035 equivalentes por equivalente de alcóxido de metal, aún más preferiblemente no es mayor de aproximadamente 0.012 equivalentes por equivalente de alcóxido de metal, más preferiblemente no es mayor de aproximadamente 0.006 equivalentes molares por equivalente de alcóxido de metal. Con respecto al peso para la mayoría de los reactivos, este valor no alcanza más de aproximadamente el 10% en peso, más preferiblemente no superior de aproximadamente el 3% en peso, aún más preferiblemente no superior de aproximadamente el 1.5% en peso de hidróxido de metal, con respecto al alcóxido de metal. De esta forma, por ejemplo en una solución al 25-32% en peso de metóxido K en metanol, el contenido de KOH no es preferiblemente mayor de aproximadamente el 3% en peso, más preferiblemente no mayor de aproximadamente el 1 % en peso, aún más preferiblemente no mayor de aproximadamente el 0.5% en peso. Estas limitaciones preferidas de % en peso también se aplican generalmente a soluciones o dispersiones de alcohol de otros alcóxidos de metal, por ejemplo, metóxido Na, etóxido K, etóxido Na, Mg(OMe)2, Ca(OEt)2, etc. Para evitar la humedad y el oxígeno, la reacción se realiza preferiblemente en una atmósfera inerte, tal como una capa de gas nitrógeno. Cuando la reacción se realiza por encima del punto de ebullición atmosférico del medio de disolvente, la reacción puede iniciarse en una capa de nitrógeno que se desplaza sustancialmente por el vapor del disolvente según se desarrolla la reacción. El medio de reacción líquido que comprende el sustrato de Fórmula 6000 se calienta a una temperatura elevada, es decir, una temperatura >70°C. Preferiblemente, el medio que contiene el sustrato esteroideo se lleva a > 70°C antes de la adición del alcóxído de metal alcalino, aunque el calentamiento hasta la temperatura de reacción deseada puede tener lugar, si se desea, durante o después de la adición. En cualquier caso, la temperatura se mantiene preferiblemente a un nivel por encima de 70°C sustancialmente a lo largo del curso de la reacción. Preferiblemente, la temperatura se mantiene por encima de 70°C hasta al menos el 60%, más preferiblemente hasta al menos el 80% del ciclo de reacción, aún más preferiblemente sustancialmente a lo largo del ciclo de reacción. Sin embargo, debido a la importancia de enfriar la mezcla de reacción después de completarse la reacción, como se describe a continuación, puede ser útil en una instalación particular actuar según un programa en el cual la temperatura de reacción cambia como una función del tiempo durante un ciclo de reacción discontinuo, o a lo largo de la ruta de flujo de un sistema de reacción continua. Cuando R7 del producto de reacción de Fórmula 5000 es metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o isopropoxícarbonilo, y el disolvente para la reacción comprende principalmente el alcohol correspondiente, la presión en el recipiente de reacción puede sobrepasar de forma significativa la presión atmosférica. Por ejemplo, cuando el disolvente es metanol, la presión de la reacción a 100°C es de aproximadamente 60 psig (414 kPa). En un reactor de depósito, la temperatura de reacción deseada puede establecerse y mantenerse suministrando calor a partir de un fluido de transferencia de calor que fluye a través de un revestimiento sobre el reactor o a través de bobinas inmersas en la masa de reacción. Como alternativa, la masa de reacción puede hacerse circular a través de un intercambiador de calor externo. Como la conversión del compuesto de Fórmula 6000 en el de Fórmula 5000 es moderadamente endotérmica, el control de temperatura en un reactor de depósito puede realizarse convenientemente trabajando a temperatura de reflujo al mismo tiempo que se controla la presión de la reacción. Para facilitar llevar el medio de reacción hasta la temperatura de reacción deseada, puede establecerse inicíalmente una atmósfera inerte en el espacio superior del reactor, después de lo cual puede establecerse y mantenerse la temperatura de reacción deseada controlando la presión del reactor. La presión del reactor puede controlarse regulando el flujo de aire del condensador de reflujo. Cuando se lleva la solución de sustrato de Fórmula 6000 a la temperatura de reacción elevada preferida antes de la introducción del alcóxido de metal alcalino en un medio de reacción líquido que comprende principalmente un alcohol inferior (por ejemplo, de Ci a C ), se ha descubierto que la carga de M(OR71)x/R71OH puede introducirse de una vez sin hacer que precipite el producto de reacción. Como la conversión del compuesto de Fórmula 6000 en el compuesto de Fórmula 5000 se entiende como una reacción en equilibrio con una constante de equilibrio que aumenta con la temperatura, los rendimientos mejoran trabajando a temperatura elevada. Una temperatura de reacción elevada también acelera muy sustancialmente la velocidad a la que progresa la reacción. De esta forma, un ciclo de reacción discontinuo puede acortarse muy sustancialmente en comparación con la operación a reflujo atmosférico como se describe en los documentos US 5,981 ,744, 6,331 ,622 y 6,586,591.

Por ejemplo, como se describe en estas referencias, la reacción de un compuesto de Vl-I (como se describe posteriormente en este documento) con metóxido K en metanol requirió 16 horas para completar la reacción a 67°C. En comparación, en condiciones equivalentes de selección de reactivos, concentración del reactivo, relación entre reactivo y sustrato y concentración del esteroide sustrato, ahora se ha descubierto que una reacción discontinua puede completarse en aproximadamente 6 horas a 72°C, en aproximadamente 4 horas a 85°C, en aproximadamente 1.5 horas a 90°C, o en aproximadamente 0.5 horas a 100°C, considerando el ciclo de reacción como el período de tiempo desde el momento en el que el compuesto de Fórmula 6000 se ha puesto en contacto con el alcóxido de metal a una relación molar de alcóxido/sustrato de al menos 0.5 (que para una reacción discontinua es el momento en el que el alcóxido de metal se ha añadido al medio de reacción en una relación con respecto al sustrato de al menos 0.5 moles/mol) hasta que se consigue la conversión deseada y/o comienza la refrigeración. Normalmente, la conversión deseada significa al menos un 95% de consumo de sustrato. Más generalmente, considerando el amplio intervalo de condiciones contempladas para la reacción y un intervalo de conversiones diana que equivalen al consumo de sustrato en el intervalo del 90 al 95%, el ciclo de reacción discontinuo está típicamente entre aproximadamente 0.25 y aproximadamente 6 horas a temperaturas por encima de aproximadamente 70°C, y entre aproximadamente 20 minutos y aproximadamente 45 minutos a temperaturas de aproximadamente 100°C.

Como se describe en el documento WO 98/25948, el equilibrio de reacción también se ve favorecido por una alta dilución, por ejemplo, en una relación de peso entre disolvente y sustrato de aproximadamente 40:1 ; pero funcionando a las temperaturas relativamente bajas descritas en el documento WO 98/25948, el beneficio en rendimiento asociado con una alta dilución viene con una desventaja en productividad. Para lograr una productividad satisfactoria, la dilución óptima para una reacción realizada en el intervalo de 50°C a 65°C puede ser más típicamente de aproximadamente 20:1 , especialmente, por ejemplo, cuando el alcóxido de metal alcalino es metóxido potásico. Debido al efecto favorable de una mayor temperatura sobre los equilibrios de reacción y la fuerte dependencia de la velocidad de reacción con respecto a la temperatura de reacción, la reacción a temperatura alta proporciona oportunidades alternativas que contrastan con respecto a la relación de dilución disolvente/esteroide. Una alternativa es aprovechar los tiempos de reacción escorzados radicalmente trabajando con una mayor dilución, ganando de esta forma el efecto favorable de la temperatura y de la dilución en la conversión del equilibrio del sustrato de Fórmula 6000 en producto de Fórmula 5000, sin sacrificar la productividad. De hecho, si la reacción se realiza con una relación entre disolvente y esteroide en el intervalo de entre aproximadamente litros de disolvente por kg de sustrato esteroideo y aproximadamente 60:1 , típicamente a al menos aproximadamente 40:1 , el efecto en la productividad de una menor concentración del producto por unidad en volumen de masa de reacción (lo que tiene como resultado una menor carga útil del reactor discontinuo) está más que compensado por el acortamiento de los ciclos discontinuos; de forma que puede mejorarse tanto la productividad como el rendimiento en comparación con la reacción en el intervalo de temperatura de la técnica anterior de aproximadamente 65°C. Una alternativa contraria es aprovechar la mayor solubilidad de los esteroides a alta temperatura y trabajar con una dilución menor que la ilustrada en la descripción del documento WO 98/25948. De acuerdo con esta alternativa, la relación entre disolvente y esferoide puede ser tan baja como 15:1 , o incluso más baja. Por ejemplo, la operación puede realizarse a una relación de dilución en el intervalo entre aproximadamente 10:1 y aproximadamente 18:1. La desventaja en el equilibrio de reacción que se sufre con concentraciones esteroideas tan altas se compensa sustancialmente por el efecto favorable de la temperatura en el equilibrio. La productividad aumenta sustancialmente por el efecto combinado de alta temperatura en velocidades de reacción y alta concentración del producto de Fórmula 5000 en la mezcla de reacción, lo que se traduce en altas cargas útiles de reacción discontinua y en un alto flujo efluente del producto del reactor continuo. El rendimiento del aislamiento también puede mejorarse. En una solubilidad dada del producto de Fórmula 5000 en el medio de disolvente, puede recuperarse una fracción mayor del producto de Fórmula 5000 contenido en la mezcla de reacción por cristalización a cualquier temperatura de cristalización dada. Generalmente, la relación entre disolvente y esteroide puede seleccionarse en función de un equilibrio óptimo económico entre productividad, favorecida por una relación relativamente baja entre disolvente y esteroide, frente a selectividad por un compuesto de Fórmula 5000, favorecida por una relación mayor entre disolvente y esteroide. Sin embargo, la penalización de error en la elección de la relación de dilución se atenúa trabajando a alta temperatura, lo que conduce a un equilibrio de reacción favorable y asegura una alta productividad. Para evitar el deterioro innecesario del rendimiento debido a la conversión del producto de Fórmula 5000 en subproductos o a su consumo por otras reacciones, el ciclo de reacción preferiblemente no se prolonga más allá del período requerido para conseguir un rendimiento satisfactorio. En cualquier caso, se prefiere que el ciclo de reacción se termine antes de que el rendimiento final, al final del ciclo de reacción, se haya deteriorado excesivamente con respecto al rendimiento máximo conseguido durante la reacción. Preferiblemente, la reacción se termina antes de que el rendimiento final de reacción se haya deteriorado más de un 10% con respecto al máximo conseguido durante el curso de la reacción, más preferiblemente antes de que el rendimiento final de la reacción se haya deteriorado más de un 5% con respecto al máximo conseguido. En algunas operaciones, puede ser ventajoso proporcionar un analizador en serie, por ejemplo, espectroscopia infrarroja con transformada de Fourier, para seguir el progreso de la reacción y terminar en o cerca de un rendimiento óptimo de reacción. Como alternativa, o adicionalmente, el ciclo de reacción puede controlarse por referencia a una relación establecida para predecir la conversión del sustrato de Fórmula 6000 y el rendimiento del producto de Fórmula 5000 como una función del tiempo y temperatura. Por ejemplo, puede ser útil en algunas operaciones establecer un algoritmo que relaciona la conversión óptima con el tiempo y la temperatura de reacción, y terminar el ciclo de reacción en o cerca del punto de rendimiento óptimo como se proyecta por el algoritmo. Los especialistas en la técnica pueden desarrollar tal algoritmo en función de datos de reacción experimentales. Los algoritmos útiles pueden ser completamente empíricos o incorporar ecuaciones de cinética y equilibrio, o pueden comprender alguna combinación tanto de relaciones empíricas y teóricas. Para muchas combinaciones de sustrato, disolvente, reactivo alcóxido de metal y concentraciones de los mismos, el rendimiento total más favorable puede conseguirse a una temperatura de reacción en el intervalo de aproximadamente 95°C a aproximadamente 115°C. En este intervalo de temperatura, un ciclo de reacción que llega al 95% de conversión de sustrato puede estar típicamente entre aproximadamente 0.25 y aproximadamente 2 horas, más típicamente entre aproximadamente 20 minutos y aproximadamente 40 minutos. Una vez completado el ciclo de reacción, la mezcla de reacción preferiblemente se enfría rápidamente a una temperatura por debajo de aproximadamente 60°C. Preferiblemente, la velocidad de refrigeración es suficiente para que el rendimiento del producto de Fórmula 5000 en la masa de reacción fría (rendimiento final) no se deteriore con respecto al rendimiento final conseguido al finalizar el ciclo de reacción en más de aproximadamente el 10%, preferiblemente no más de aproximadamente el 5%. Preferiblemente, la mezcla de reacción se enfría por debajo de 60°C a una velocidad media integrada de al menos 1.25 grados Centígrados por minuto, más preferiblemente a una velocidad de al menos 2 grados Centígrados por minuto. Pueden conseguirse rendimientos finales incluso más favorables si la velocidad media integrada de refrigeración es mayor de aproximadamente 4 grados Centígrados, 5 grados Centígrados, 10 grados Centígrados o incluso 20 grados Centígrados, por minuto. Sin embargo, en cualquier aplicación dada del procedimiento de la invención, se sopesan las mejoras en el rendimiento que pueden conseguirse a cualquier velocidad de refrigeración dada frente al equipamiento, los costes de operación y mantenimiento asociados con la obtención de esa velocidad de refrigeración. Los especialistas en la técnica pueden determinar fácilmente una velocidad óptima de refrigeración basada en éstos y otros factores que puede ser específica del producto a producir, los costes de las materias primas, energía, trabajo y capital, el valor del producto, el sitio en el que se realiza la fabricación y las instalaciones disponibles. Teniendo en cuenta cualquier deterioro del rendimiento debido a una prolongación excesiva del ciclo de reacción más la pérdida de rendimiento en la refrigeración, la reacción se finaliza preferiblemente y la mezcla de reacción se enfría a una velocidad suficiente para que el rendimiento final después de la refrigeración no sea más de un 15% menor, preferiblemente no más de un 10% menor, más preferiblemente no más de un 5% menor que el rendimiento máximo conseguido durante el curso de la reacción. En función de la presente descripción del pronunciado aumento de la velocidad de reacción como una función de la temperatura por encima de 70°C, y el consiguiente acortamiento radical del ciclo de reacción, un especialista en la técnica puede llegar fácilmente a un ciclo de reacción óptimo por error de ensayo sencillo, pudiéndosele ayudar en su precisión mediante un análisis on-line tal como espectroscopia infrarroja con transformada de Fourier o un análisis off-line tal como HPLC. Dependiendo de la capacidad del sistema de intercambio de calor disponible para enfriar la mezcla de reacción, el programa de temperatura de la reacción puede optimizarse para aproximarse o conseguir un rendimiento óptimo para el sistema la combinación reacción/sistema de transferencia de calor, teniendo en cuenta factores tales como las concentraciones del reactivo, velocidad de refrigeración alcanzable y conversión deseada. Por ejemplo, cuando el procedimiento se implementa en una instalación existente con una capacidad de transferencia de calor limitada, puede ser ventajoso realizar la reacción a menos del óptimo teórico, por ejemplo, a 80°C o a 90°C, aunque el rendimiento máximo más alto durante el ciclo de reacción se conseguiría a 100°C, o quizás incluso a 110°C o 120°C. En algunas aplicaciones, especialmente cuando el disolvente es metanol o etanol y la reacción se realiza en un recipiente cerrado a una temperatura por encima del punto de ebullición atmosférico del disolvente, puede conseguirse una sustancial refrigeración ultrarrápida liberando la presión de reacción. Puede efectuarse una refrigeración ultrarrápida adicional imponiendo un vacío al recipiente de reacción. Las rápidas velocidades de reacción que se pueden conseguir a alta temperatura también hacen factible realizar la reacción continuamente con un período de tiempo de contacto relativamente corto entre el sustrato de Fórmula 6000 y el alcóxido de metal, u otra fuente del grupo alcoxi y base. La reacción continua es ventajosa porque facilita la rápida refrigeración de la mezcla del producto de reacción a una temperatura en la que se inactivan sustancialmente reacciones inversas y reacciones secundarias. En un procedimiento continuo, el sustrato de Fórmula 6000 y el alcóxido de metal se introducen de forma continua o intermitente en una zona de reacción continua y una mezcla de reacción que comprende el producto de Fórmula 5000 se retira de forma continua o intermitente de la zona de reacción y se pasa a un refrigerador ultrarrápido y/o intercambiador de calor superficial. En tal procedimiento, puede obtenerse una reducción dada de la temperatura del sistema de reacción en un período de tiempo especificado ("aumento de la temperatura de refrigeración") con una carga de refrigeración instantánea mucho menor que la carga de refrigeración instantánea que se requiere para lograr el mismo aumento de la temperatura de refrigeración para todo el volumen de mezcla de reacción producida en un sistema de reacción discontinuo. Como consecuencia, puede llevarse a cabo la misma productividad global del reactor con el mismo aumento de la refrigeración usando un sistema de refrigeración que tiene una capacidad de refrigeración que es sólo una fracción de la que se requiere para un sistema de reacción discontinuo. La reacción continua puede realizarse en un reactor de flujo o de depósito agitado. Como la conversión del sustrato de Fórmula 6000 en el producto de Fórmula 5000 es distinto del orden cero, un sistema de reacción que comprende sólo un único reactor de depósito agitado continuo requerirá un tiempo de residencia de reacción significativamente más largo que el ciclo de una reacción discontinua. Por consiguiente, el uso de un reactor de retromezcla continuo podría tener como resultado un sacrificio del rendimiento debido a la degradación del producto de reacción a partir de una prolongada exposición a alta temperatura. El tiempo necesario de residencia total de la reacción puede reducirse mediante reactores continuos de depósito agitado en cascada en serie. Como la reacción es endotérmica pero los requerimientos de entrada de energía neta son pequeños, la reacción en flujo de pistón también es factible. Para los propósitos de esta descripción, se entenderá que "flujo de pistón" significa flujo a través de un tubo, columna u otra ruta de flujo longitudinal sin retromezcla axial sustancial. En aplicaciones industriales, la retromezcla axial limitada puede no ser evitada completamente, como por ejemplo en codos para tubos, relleno de columnas y similares, pero no es suficiente para compensar significativamente las ventajas que proporciona la reacción de flujo. La reacción de flujo es particularmente atractiva porque los tiempos de residencia no necesitan ser más largos que los ciclos de reacción discontinua de forma que la fuerza motriz integrada con respecto al tiempo para reacciones inversas y de subproductos se minimiza. Como las necesidades de energía son pequeñas, el calor de la reacción endotérmica puede proporcionarse simplemente revistiendo un reactor tubular. Además, puede hacerse pasar un fluido de transferencia de calor a través del revestimiento a una temperatura sólo ligeramente más caliente que la temperatura de la mezcla de reacción, evitando por tanto la degradación del producto que puede resultar de otra manera de una temperatura excesiva de la pared en el procedimiento. Operar en modo de reacción continuo también reduce la dependencia de productividad respecto al volumen del reactor y, de esta forma, facilita el funcionamiento en altas diluciones, por ejemplo, diluciones mayores de 30:1 , 40:1 o incluso 60:1 litros de disolvente por kg de sustrato de Fórmula 5000. De esta forma, en un sistema de reacción continua, el beneficio adicional de una alta dilución en el equilibrio de reacción puede realizarse sin un impacto excesivo en los requerimientos económicos o en los gastos de mantenimiento. Los especialistas en la técnica apreciarán que, para un funcionamiento óptimo, la selección de la temperatura de reacción depende del efecto relativo de la temperatura en los equilibrios de reacción, la velocidad de conversión del sustrato de Fórmula 6000 en el producto de Fórmula 5000 y la velocidad de reacciones de subproductos tales como la desalquilación del 7a-alcoxicarbonilo por reacción con el subproducto ion CNJ La temperatura de reacción óptima también puede depender de la capacidad de refrigeración instantánea disponible. De esta forma, en una instalación en la que puede conseguirse un aumento relativamente pronunciado de la temperatura de refrigeración, la temperatura de reacción óptima puede ser algo mayor que en una instalación en la que la capacidad de refrigeración instantánea no es tan grande. La temperatura óptima también puede variar entre reacción discontinua y continua y entre reacción de retromezcla continua y reacción de flujo continuo, tanto como una función de los equilibrios de reacción y de la cinética per se, y como una función de la selección del modo de reacción en el aumento de la temperatura de refrigeración que se puede conseguir. Sin embargo, independientemente de la combinación del modo de reacción y de la instalación para la refrigeración de las masas de reacción, se ha descubierto que las temperaturas de reacción preferidas, como se han descrito anteriormente, tienen la capacidad de proporcionar generalmente mejores rendimientos del producto de Fórmula 5000 con una productividad sustancialmente mejorada. Por ejemplo, en una serie de reacciones, se descubrió que en la conversión discontinua de: en el producto: Fórmula VI un aumento en la temperatura de reacción de 62°C a 100°C aumentó el rendimiento del producto de Fórmula 5000 del 64% al 73% y acortó el ciclo de reacción de 10 horas a aproximadamente 30 minutos. BAJO CONTENIDO DE AGUA E HIDRÓXIDO; DIANA DE SAPONIFICACIÓN Independientemente de la temperatura a la que se realice la reacción, se prefiere adicionalmente que el sustrato de Fórmula 6000 se convierta en el producto de Fórmula 5000 en un medio de reacción que contiene no más de aproximadamente 0.2 equivalentes del compuesto hidróxido por mol del sustrato de Fórmula 6000 que se convierte durante el curso de la reacción. Típicamente, el contenido del compuesto hidróxido comprende la suma del hidróxído de metal alcalino y de hidróxido de metal alcalinotérreo. En algunos casos, el componente hidróxido puede incluir alcóxido de metal alcalínotérreo hidratado, es decir, (R710)M(OH). El agua también se clasifica como compuesto hídróxido no deseado y, como se analiza más adelante, suele ser la fuente de otros hidróxidos pero se consume rápidamente en sus formaciones mediante hidrólisis de alcóxido de metal.

Más preferiblemente, el medio de reacción contiene no más de aproximadamente 0.08 equivalentes, aún más preferiblemente no más de aproximadamente 0.02 equivalentes del compuesto hidróxido total por mol del sustrato de Fórmula 6000 convertido en la reacción. También se prefiere que la relación entre el contenido del compuesto hidróxido y el contenido de alcóxido de metal del medio de reacción y el reactivo alcóxido de metal se mantengan dentro de los intervalos indicados anteriormente en este documento. Cuando el medio de reacción o la solución del reactivo de alcóxido de metal está contaminado con agua, el agua reacciona con el alcóxido de metal liberando el alcohol y produciendo el compuesto hidróxido de metal libre. Esta reacción es típicamente rápida. Tanto si se ha generado por reacción del alcóxido con agua, como si está presente debido a la reacción incompleta del hidróxido de metal y alcohol en la formación inicial del alcóxido, el compuesto hidróxido de metal puede reaccionar con el producto de Fórmula 5000, el sustrato de Fórmula 6000 o cualquiera de los diversos intermedios generando subproductos no deseados. Un efecto particularmente desventajoso del hidróxido de metal libre es la saponificación del 7a-alcoxicarbonilo deseado para dar el ácido 7a-carboxílico libre o su sal Para excluir la humedad del medio de reacción, el reactivo alcóxido de metal se prepara preferiblemente en una atmósfera anhidra inerte, y tal atmósfera se mantiene en la zona de reacción en la que el reactivo se mezcla con o se introduce en un medio de reacción que comprende el sustrato de Fórmula 6000. Adicionalmente, se prefiere que se mantenga una atmósfera inerte en las etapas de recuperación del producto como se describe con más detalle más adelante. Excepto en aquellas etapas en las que se usa agua como antidísolvente para la extracción o cristalización del producto de Fórmula 5000, también se prefiere que las etapas de recuperación del producto se realicen en condiciones anhidras. En diversas realizaciones preferidas, la presencia de hidróxido de metal libre en el medio de reacción puede minimizarse mediante el uso de una diana de saponificación de sacrificio que escinde eficazmente cualquier hidróxido libre en el reactivo alcóxido de metal y/o el medio de reacción. Las dianas de saponificación preferidas incluyen esteres carboxílicos de bajo peso molecular tales como, por ejemplo, formiato de metilo, formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de metilo, propionato de metilo, ortoformiato de trimetilo y similares. La diana de saponificación reacciona con el hidróxido de metal libre produciendo la sal metálica del resto carboxílico de la diana de saponificación más el alcohol anhidro libre. Si el agua está presente en o entra en el medio en el que la diana de saponificación reacciona con el hidróxido de metal, ésta se consume convirtiendo el alcóxido de metal en hidróxido de metal que a su vez se consume por reacción con el compuesto diana de saponificación. Preferiblemente, la diana de saponificación se introduce en el reactivo que comprende el reactivo alcóxido de metal, de forma que toda la humedad y el hidróxido de metal libre se hayan eliminado del reactivo antes de que se ponga en contacto con el sustrato de Fórmula 6000. Sin embargo, se prefiere adicionalmente que también esté presente una diana de saponificación en el medio de reacción en el que el sustrato de Fórmula 6000 se hace reaccionar con el alcóxido de metal, para tratar cualquier humedad que se introduzca en el medio a través del disolvente, la fuente del compuesto de Fórmula 6000, o de otra forma, y más particularmente, para eliminar el hidróxido de metal que se forma cuando tal humedad entra en contacto con el reactivo hidróxido de metal. Preferiblemente, la diana de saponificación comprende un éster del alcohol que corresponde al grupo alcoxicarbonilo R7, es decir, la diana de saponificación es preferiblemente un éster de R71OH. El componente carboxilato del éster es preferiblemente formiato u ortoformiato. De esta forma, por ejemplo, en la preparación de epierenona, la diana de saponificación es más preferiblemente formiato de metilo u ortoformíato de trimetilo. Preferiblemente, se prepara una solución o dispersión de reactivo poniendo en contacto un hidróxido de metal alcalino con un alcohol en una relación eficaz para producir una solución de alcóxido de metal en alcohol. Preferiblemente, la reacción se realiza en condiciones sustancialmente anhidras. Convenientemente, la concentración resultante de alcóxído de metal en la solución de reactivo es de entre aproximadamente el 7 y aproximadamente el 25% en moles, típicamente aproximadamente del 15 a aproximadamente el 50% en peso. De esta forma, se usa un exceso de alcohol con respecto al hidróxido de metal para asegurar que el hidróxido reacciona completamente. Preferiblemente, la proporción de alcohol es también suficiente para que el alcóxido se solubilice sustancial o completamente. Después de completar la reacción de alcoholisis, puede introducirse formiato de metilo u otro compuesto diana de saponificación en la solución o dispersión de alcóxído. Como alternativa, o adicionalmente, el compuesto diana de saponificación puede introducirse por separado en el medio de reacción en el que el compuesto del sustrato de Fórmula 6000 se pone en contacto con el reactivo alcóxido de metal. En cualquier caso, la diana de saponificación se introduce preferiblemente en exceso estequiométrico con relación al resto hidróxido obtenido de cualquiera y de todas las fuentes, ya sea a partir de la reacción incompleta del alcohol y del hidróxido de metal, de la humedad introducida mediante el hidróxido de metal, alcohol y/o de otras fuentes en la preparación de la solución del reactivo, de la humedad en el esteroide y/o disolvente a partir del cual se prepara el medio de reacción, o de la entrada de humedad desde el entorno. Puede preferirse un exceso de diana de saponificación del 50% con respecto al hidróxido procedente de todas las fuentes para asegurar el consumo completo de todo el hidróxido libre. Cuando se usan fuentes anhidras de hidróxido de metal y alcohol, normalmente es suficiente con introducir una diana de saponificación en una proporción entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 25% en peso, más típicamente entre aproximadamente el 5% y el 15% en peso, en función del contenido de alcóxido de metal de la solución de reactivo.

Cuando el compuesto diana de saponificación se añade a la solución o dispersión del reactivo alcóxido de metal antes de introducir el reactivo en un medio de reacción que comprende el sustrato esteroideo, la solución/dispersión del reactivo se mantiene preferiblemente a temperatura ambiente o a una temperatura moderadamente elevada durante un período de tiempo para retirar todo el hidróxido residual que está contenido en la solución del reactivo, producido o formado por el consumo de la humedad con el tiempo. De esta forma, antes de usar en la conversión del sustrato de Fórmula 6000 en Fórmula 5000, la solución del reactivo que contiene el compuesto diana de saponificación se mantiene preferiblemente durante al menos aproximadamente 8 horas, más preferiblemente durante al menos aproximadamente 24 horas, aún más preferiblemente durante al menos aproximadamente 48 horas, y de la forma más preferiblemente durante al menos aproximadamente 72 horas, con agitación suave. Al realizar la conversión del sustrato de Fórmula 6000 en el producto de Fórmula 5000, se carga preferiblemente un recipiente de reacción con sustrato esteroideo y un disolvente, preferiblemente un alcohol que corresponde a R71OH, y se añade al mismo una solución de reactivo que comprende alcóxido de metal en alcohol. Ventajosamente, en la mezcla resultante se incorpora formiato de metilo u otro compuesto diana de saponificación. Este efecto puede conseguirse usando un exceso de diana de saponificación en la preparación de la solución del reactivo y/o añadiendo un compuesto diana de saponificación al medio de reacción que comprende el disolvente que se carga con el sustrato de Fórmula 6000. Como se ha descrito anteriormente, el alcóxido de metal alcalino se añade preferiblemente en una relación molar con respecto al sustrato de Fórmula 6000 de al menos aproximadamente 1.25, preferiblemente entre aproximadamente 1.5 y aproximadamente 1.8. Después, la reacción puede realizarse a una temperatura desde por debajo de la temperatura ambiente a 150°C, preferiblemente a al menos aproximadamente 50°C, más preferiblemente a al menos aproximadamente 70°C. Más preferiblemente, se selecciona una temperatura de reacción elevada dentro de los intervalos preferidos y de acuerdo con los principios rectores descritos anteriormente. Como se describe en el documento WO 98/25948, el alcóxido de metal se añade preferiblemente en dos incrementos, en una relación molar neta con respecto al sustrato de aproximadamente 1.6. El primer incremento puede añadirse, por ejemplo, en una relación molar con respecto al sustrato de aproximadamente 1 ; y aproximadamente 90 minutos después, puede añadirse un segundo incremento en una relación molar con respecto al sustrato de aproximadamente 0.6. Sin embargo, se ha descubierto que, si el medio de reacción que comprende el disolvente que contiene el sustrato de Fórmula 6000 disuelto o disperso en el mismo se calienta inicialmente a temperatura elevada en los intervalos preferidos para la reacción, puede añadirse toda la carga de alcóxido de metal a la vez. En cualquier caso, el alcóxido puede añadirse típicamente inicialmente en una relación con respecto al sustrato de al menos aproximadamente 0.5, y después, puede añadirse cualquier porción restante de la carga en incrementos. Un éster tal como formiato de metilo reacciona con KOH para formar la sal del ácido a partir del cual se obtiene el éster y para liberar el alcohol libre. De esta forma, cuando el éster es formíato de metilo, son productos de la reacción diana de saponificación el formiato potásico y metanol. Como se analiza más adelante, están disponibles diversos esquemas para la recuperación del producto de Fórmula 5000 a partir de la mezcla de reacción. La mayoría de éstos implican en última instancia la cristalización del producto de Fórmula 5000 en una solución del mismo. El formiato potásico, u otra sal del componente ácido del éster diana de saponificación, se retiene en las aguas madre y se elimina finalmente en una purga de fase líquida. El metanol también se mezcla en la fase líquida, funcionando en la misma como parte del componente disolvente. También se elimina durante el procesamiento de la mezcla de reacción y/o de las aguas madre de cristalización.

Recuperación del producto de fórmula 5000 a partir de la mezcla de reacción El producto de Fórmula 5000 se recupera por cristalización. Están disponibles múltiples esquemas para efectuar la cristalización y la recuperación. Más sencillamente, la mezcla de reacción se enfría a la temperatura de cristalización sin etapas de acondicionamiento complementarias. Para maximizar el rendimiento, la cristalización se realiza preferiblemente en frío, por ejemplo, a una temperatura por debajo de 5°C, más preferiblemente por debajo de aproximadamente 0°C, aún más preferiblemente por debajo de aproximadamente -5°C. Por ejemplo, en el caso del intermedio 3-ceto-11a-7a-metoxicarbonil-17-espirobutirolactona ("hidroxiéster") para epierenona, la cristalización se realiza convenientemente entre aproximadamente -25°C y aproximadamente -10°C. Después, el producto cristalino de Fórmula 5000 se separa de las aguas madre de cristalización por centrifugación o filtración. La torta de filtro se lava preferiblemente con un disolvente apropiado, convenientemente el mismo disolvente que se usa para la reacción. Cuando el producto de Fórmula 5000 se cristaliza directamente en la mezcla de reacción y se recupera por filtración o centrifugación, se ha descubierto que la torta de filtro o del centrifugado carece sustancialmente de sales cianuro y otros contaminantes inorgánicos, de forma que no se necesita un lavado con agua para la retirada de tales contaminantes. Cuando se usa un alcohol anhidro o sustancialmente anhidro para el lavado, la torta lavada no tiene sustancialmente humedad, lo que facilita la etapa de secado y evita la degradación hidrolítica de la torta durante el secado. También se proporcionan aguas madre sustancialmente anhidras, a partir de las cuales los índices esteroideos pueden recuperarse por extracción de la forma descrita más adelante, donde los esteroides pueden recogerse opcionalmente en un disolvente no miscible en agua antes de cualquier contacto con un extractor acuoso. Diversos esquemas de recuperación de procedimientos alternativos implican concentración, adición de agua y/o extracción a partir de la mezcla de reacción. Por ejemplo, el compuesto de Fórmula 5000 puede aislarse acidificando la solución de reacción, por ejemplo, con un ácido mineral tal como HCl acuoso o ácido sulfúrico, destilando para concentrar la mezcla acidificada mientras se retira por destilación el HCN generado por la acidificación y enfriando a temperatura ambiente. Después, el producto de Fórmula 5000 puede recuperarse enfriando adicíonalmente el concentrado destilado para hacer que el producto cristalice; o añadiendo agua y un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno o acetato de etilo para generar un extracto orgánico que comprende los índices esteroideos y un refinado acuoso que comprende las sales cianuro. El disolvente de reacción alcohólico se reparte típicamente de forma significativa entre cada una de las dos fases. Cuando el medio de reacción comprende un alcohol inferior, la recuperación del producto también puede efectuarse por la adición de agua a una mezcla de reacción concentrada y acidificada para reducir la solubilidad del producto de Fórmula 5000 en la misma, haciendo por tanto que el producto cristalice en el medio alcohólico acuoso. En la recuperación del producto mediante esta alternativa, el disolvente de reacción (por ejemplo, metanol) y HCN se retiran por destilación después de concluir el período de reacción, añadiendo ácido mineral (tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico) antes de la destilación y añadiendo agua después de la destilación. El ácido mineral puede añadirse en una única etapa, en múltiples etapas o de forma continua. En una realización preferida, el ácido mineral se añade continuamente durante un período de tiempo de aproximadamente 10 a aproximadamente 40 minutos, más preferiblemente de aproximadamente 15 a aproximadamente 30 minutos. De igual manera, puede añadirse agua en los residuos de alambique en una única etapa, en múltiples etapas o de forma continua. Antes de añadir agua, la mezcla de reacción concentrada se enfría preferiblemente a una temperatura entre aproximadamente 50°C y aproximadamente 70°C, típicamente entre aproximadamente 60°C y aproximadamente 70°C. Después, se añade agua, preferiblemente de forma continua durante un período de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 3 horas, y más preferiblemente durante aproximadamente 60 minutos a aproximadamente 90 minutos, mientras que la temperatura se mantiene aproximadamente constante. El producto de Fórmula 5000 comienza a cristalizar de los residuos de alambique mientras se realiza la adición de agua. Después de añadir el agua a la mezcla, la mezcla de reacción diluida se mantiene a aproximadamente la misma temperatura durante aproximadamente 1 hora y después se enfría a aproximadamente 15°C durante un período adicional de aproximadamente 4 a aproximadamente 5 horas. La mezcla se mantiene a aproximadamente 15°C durante un período de aproximadamente 1 a 2 horas. Un tiempo de conservación más largo a 15°C hace que se desplace el equilibrio entre las especies esteroideas, lo que da lugar a un mayor rendimiento de la especie 5-CN-7a-alcoxicarbonilo ("cianoéster") en la mezcla. Este modo de recuperación proporciona un producto cristalino de alta calidad sin operaciones de extracción. Cuando la recuperación del producto comprende el uso de agua como antidisolvente, puede añadirse agua y ácido antes o durante la destilación para destilar HCN. La adición de agua y ácido antes de la destilación simplifica las operaciones, pero la adición progresiva durante la destilación permite que el volumen en el destilador se mantenga sustancialmente constante. El producto de Fórmula 5000 cristaliza en los residuos de alambique mientras se desarrolla la destilación. Se ha descubierto que no son necesarias múltiples extracciones de disolvente para la purificación del compuesto de Fórmula 5000 cuando el compuesto de Fórmula 5000 sirve como intermedio en un procedimiento para la preparación de epoximexrenona, como se describe en este documento. De hecho, tales extracciones pueden eliminarse normalmente por completo. Cuando se usa la extracción con disolvente para la purificación del producto, es deseable suplementar los lavados con disolvente con salmuera y lavados cáusticos. Aunque cuando se eliminan las extracciones con disolvente, también se eliminan los lavados con salmuera. Al eliminar las extracciones y los lavados se mejora de forma significativa la productividad del procedimiento, sin sacrificar el rendimiento o la calidad del producto y también se elimina la necesidad de secado de la solución lavada con un desecante tal como sulfato sódico.

Recuperación de índices esteroideos a partir de las aguas madre de cristalización Como se ha descrito anteriormente, el producto de Fórmula 5000 se recupera preferiblemente de la mezcla de reacción por cristalización. Antes de la cristalización, la solución de reacción puede opcionalmente acidificarse y concentrarse como se ha descrito anteriormente. Las aguas madre de cristalización se saturan esencialmente con el compuesto de Fórmula 5000 a la temperatura a la que las aguas madre se separan de los sólidos cristalizados. Además del compuesto del producto típicamente preferido de Fórmula 5000 en la que el carbono 5 no está sustituido, las aguas madre contienen otros índices esteroideos, incluyendo sustrato de Fórmula 6000 no convertido, y el subproducto 5ß-ciano-7a-alcoxicarbonilo de Fórmula C, que puede estar típicamente en equilibrio con el producto de Fórmula 5000 y el ion cianuro residual. A menos que estos índices esteroideos puedan recuperarse, representan una importante desventaja en el rendimiento del compuesto de Fórmula 6000. De acuerdo con cualquiera de varias realizaciones opcionales y potencialmente ventajosas como se describen adicionalmente en este documento, los índices esteroideos pueden recuperarse de las aguas madre y puede mejorarse el rendimiento del producto de Fórmula 5000.

Las etapas para recuperar los índices esteroideos pueden combinarse con medidas para desplazar el equilibrio para convertir el sustrato de Fórmula 6000 no convertido, el subproducto de Fórmula C y/o otros intermedios y subproductos en el producto preferido de Fórmula 5000 que no está sustituido en C-5. Entre los procedimientos que pueden usarse para recuperar los esteroides y/o desplazar el equilibrio están: (i) extracción de esteroides de las aguas madre; (ii) acidificación y adición de agua para cristalizar esteroides de forma comparable generalmente a un esquema de recuperación de productos primarios correspondientes como se ha descrito anteriormente; (iii) adición de una cetona para el consumo del ion cianuro contenido en las aguas madre; (iv) re-equilibrado calentando las aguas madre; y (v) adición de compuestos de metal para la precipitación de cianuro.

Extracción de aguas madre En una realización preferida, los índices esteroideos retenidos en las aguas madre de cristalización primaria se recuperan por extracción. Este procedimiento es eficaz, por ejemplo, cuando la reacción se ha realizado en un disolvente miscible en agua tal como un alcohol inferior y el procedimiento de recuperación primario produce aguas madre que comprenden el disolvente de cristalización y que tienen retenidos en los mismos componentes tales como una fracción del compuesto del producto de Fórmula 5000, compuesto de Fórmula 6000 sin reaccionar, otros índices esteroídeos que pueden convertirse en el compuesto de Fórmula 5000, e ion cianuro. Se prepara una solución sustancíalmente no miscible en agua que contiene tales índices esteroideos. En la etapa de extracción, esta solución no miscible en agua se pone en contacto con un medio de extracción acuoso en una zona de extracción líquido/líquido. Se forma una mezcla de extracción de dos fases que comprende un refinado acuoso que contiene ion cianuro y una fase de extracto orgánico que comprende el compuesto de Fórmula 5000, el compuesto de Fórmula 6000 y otros esteroides. Se forma una solución de pasta, típicamente por intercambio de disolvente con el extracto, que comprende un disolvente miscible en agua y que contiene esteroides obtenidos a partir del extracto orgánico. La solución de pasta puede procesarse para recuperar índices esteroideos contenidos en la misma. Más particularmente, la solución de pasta puede procesarse para convertir el compuesto de Fórmula 6000 en compuesto de Fórmula 5000, y para recuperar el producto de Fórmula 5000 adicional. Para los propósitos de la extracción, los componentes retenidos en las aguas madre se proporcionan en una solución de alimentación de extracción que comprende típicamente las propias aguas madre o se derivan de las aguas madre. En realizaciones preferidas, la solución de alimentación de extracción comprende un concentrado producido por la evaporación o destilación del disolvente de cristalización de las aguas madre. La solución de alimentación de extracción es en sí misma sustancialmente miscible en agua, pero se mezcla con un disolvente no miscible en agua produciendo una solución de índices esteroideos sustancialmente no miscible en agua que se pone en contacto con un medio de extracción acuoso en la zona de extracción. La solución esteroidea no miscible en agua se prepara mezclando el disolvente no miscible en agua con la solución de alimentación de extracción en presencia del medio acuoso en la zona de extracción o antes de entrar en contacto con el medio acuoso, por ejemplo, en una etapa preliminar de mezcla fuera de la zona de extracción. El contacto de la solución esteroidea no miscible en agua con el medio acuoso tiene como resultado la transferencia de ion cianuro a la fase acuosa y la transferencia de índices esteroideos, incluyendo compuestos de Fórmula 5000 y Fórmula 6000 a la fase orgánica (o retención de tales índices en la fase orgánica). El coeficiente de reparto para el disolvente de cristalización típicamente miscible en agua es tal que normalmente se distribuye una porción significativa de este disolvente a cada una de las fases. Preferiblemente, la zona de extracción se agita para aumentar la velocidad de transferencia de masa entre las fases. La separación de las fases produce un extracto orgánico que contiene índices esteroideos y un refinado acuoso que contiene cianuro y otras sales que puedan estar presentes. Más adelante en este documento se describen con más detalle esquemas de extracción y recuperación de esteroides preferidos. Antes de la extracción, las aguas madre se concentran preferiblemente, por destilación o evaporación, para retirar el exceso de disolvente. Para maximizar la recuperación de los esteroides, las aguas madre se concentran preferiblemente a no más de la mitad de su volumen inicial, preferiblemente no más de un tercio de su volumen inicial, típicamente a entre aproximadamente un cuarto y un sexto de su volumen inicial, por ejemplo a un volumen de agitación mínimo en los residuos de alambique, es decir, el volumen mínimo que asegura la inmersión de un agitador de rueda motriz y/o evita la cavitación o inestabilidad mecánica de la agitación. Sin embargo, se prefiere adicionalmente que el grado al que se concentran las aguas madre no sea suficiente para causar cualquier precipitación sustancial de índices esteroideos. Para minimizar la desalquilación del esteroide de Fórmula 5000 por ion cianuro, las aguas madre se concentran preferiblemente a presión reducida a una temperatura menor de aproximadamente 60°C, más preferiblemente menor de aproximadamente 40°C, de la forma más convenientemente entre aproximadamente 20° y aproximadamente 40°C. Para efectuar la destilación o evaporación a tales temperaturas, las aguas madre pueden concentrarse a presión reducida. Por ejemplo, cuando el disolvente de cristalización es metanol, la concentración de las aguas madre puede realizarse a una presión absoluta en el intervalo entre aproximadamente 100 (13.33 kPa) y aproximadamente 500 mm Hg (66.66 kPa), más típicamente en el intervalo entre aproximadamente 200 (26.66 kPa) y aproximadamente 400 mm Hg (53.33 kPa). La destilación a temperatura relativamente baja reduce el grado de desalquilación del sustituyente 7a-alcoxicarbonilo. Después, las aguas madre concentradas pueden servir como fuente de esteroides para la solución de alimentación de extracción y de hecho pueden constituir la solución de alimentación de extracción. Tipicamente, las aguas madre concentradas contienen entre aproximadamente el 1 y aproximadamente el 3% en peso del producto de Fórmula 5000 (no sustituido en C-5) y entre aproximadamente el 0.5 y aproximadamente el 1.5% en peso de otros índices esteroideos incluyendo, por ejemplo, entre aproximadamente el 0.3 y aproximadamente el 0.6% en peso del sustrato de Fórmula 6000 y entre aproximadamente el 0.2 y aproximadamente el 1.0% en peso del subproducto 5ß-ciano-7a-alcoxicarbonilo de Fórmula C. También pueden contener típicamente entre aproximadamente el 0.5 y aproximadamente el 1.5% en peso de ion cianuro y aproximadamente el 0.5% en peso y entre aproximadamente el 1.5% en peso de catión M de metal. Preferiblemente, las aguas madre concentradas (solución de alimentación de extracción) se mezclan con el disolvente no miscible en agua antes de que cualquiera se ponga en contacto con un medio acuoso. Esta etapa preliminar de mezclado puede realizarse convenientemente fuera de la zona de extracción, y la solución esteroidea resultante sustancialmente no miscible en agua puede introducirse posteriormente en la zona de extracción. Preferiblemente la solución de alimentación de extracción y el disolvente no miscible en agua se mezclan con una relación volumétrica de entre aproximadamente 0.2 y aproximadamente 1.0, más preferiblemente entre aproximadamente 0.3 y aproximadamente 0.6 partes por volumen de disolvente por parte por volumen de aguas madre concentradas. La solución de esteroides no miscible en agua resultante contiene típicamente entre aproximadamente el 10% y aproximadamente el 80% en peso, más típicamente de aproximadamente el 25% a aproximadamente el 75%, de disolvente no miscible en agua, entre aproximadamente el 20 y aproximadamente el 90% en peso, más típicamente entre aproximadamente el 30% y aproximadamente el 80% de alcohol inferior, entre el 0.5 y aproximadamente el 4% en peso del producto de Fórmula 5000 (no sustituido en C-5) y entre aproximadamente el 0.2 y aproximadamente el 3% en peso de otros índices esteroideos incluyendo, por ejemplo, entre aproximadamente el 0.02 y aproximadamente el 0.2% en peso del sustrato de Fórmula 6000 y entre aproximadamente el 0.03 y aproximadamente el 5.0% en peso del subproducto 5ß-ciano-7a-alcoxicarbonilo de Fórmula C. Premezclando las aguas madre concentradas con disolvente no miscible en agua, los índices esteroideos pueden repartirse preferentemente en la fase orgánica a lo largo de la extracción, protegiéndolos por tanto contra el ataque hidrolítico y particularmente contra la descomposición de 7a-alcoxicarbonilo en 7a-carboxi. Como alternativa, la solución de alimentación de extracción, el medio de extracción acuoso y el disolvente no miscible en agua pueden introducirse todos directa e independientemente en la zona de extracción líquido/líquido, en cuyo caso la solución de alimentación de extracción y el disolvente no miscible en agua se mezclan formando la solución esteroidea no miscible en agua dentro de la zona. De acuerdo con una alternativa adicional aunque generalmente menos deseable, el agua y la solución de alimentación de extracción pueden combinarse antes de poner en contacto la mezcla resultante con el disolvente no miscible en agua en la zona de extracción. A medida que se realiza la extracción, la fase líquida producida combinando la solución de alimentación de extracción y el medio acuoso funciona como el medio de extracción acuoso y a medida que tiene lugar la transferencia de masa se forma la solución esteroidea no miscible en agua en la zona de extracción. Esta alternativa normalmente se prefiere menos porque expone de forma innecesaria los esteroides al ataque hidrolítico y puede dar lugar a la precipitación de esteroides antes de entrar en contacto con el disolvente no miscible en agua. Sin embargo, sigue siendo una posible estrategia cuando la extracción tiene lugar razonablemente inmediatamente después de combinar la solución de alimentación de extracción y el medio acuoso, y especialmente cuando la extracción se realiza en las condiciones que se describen a continuación. Independientemente de la secuencia de mezcla, la extracción se realiza preferiblemente en frío, lo que ayuda a minimizar la hidrólisis de los esteroídes durante la extracción. Por ejemplo, la extracción puede realizarse a una temperatura por debajo de aproximadamente 15°C, más preferiblemente por debajo de aproximadamente 10°C, aún más preferiblemente por debajo de aproximadamente 5°C, de forma más típica en el intervalo entre aproximadamente -15°C y aproximadamente 10°C. El medio de extracción acuoso se enfría preferiblemente a una temperatura en tales intervalos antes de entrar en contacto con la solución esteroidea no miscible en agua en la zona de extracción. Cuando el medio de extracción acuoso consta de agua sustancialmente sin electrolitos, puede enfriarse de forma óptima a una temperatura justo por encima de 0°C, por ejemplo, de 0.5°C a 5°C. Como el disolvente de cristalización y el ion cianuro se transfieren a la fase acuosa durante la extracción, es típicamente factible realizar la extracción a una temperatura incluso por debajo de 0°C, por ejemplo, entre 0°C y -10°C. Se prefiere adicionalmente que la solución esteroidea no miscible en agua se lleve a una temperatura dentro de los intervalos mencionados anteriormente antes de que entre en contacto con el medio de extracción acuoso. Si la solución de alimentación de extracción y el disolvente no miscible en agua se introducen ¡ndependientemente en la zona de extracción, se prefiere adicionalmente que cada uno se enfríe previamente a una temperatura a o aproximadamente la temperatura de la zona de extracción antes de entrar en contacto entre sí en la zona de extracción. Cuando la extracción se realiza en condiciones preferidas, no se hidroliza más del 10% del compuesto de Fórmula 5000 contenido en la solución de alimentación de extracción durante la extracción. Típicamente, el grado de hidrólisis del compuesto de Fórmula 5000 es menor del 5%, más típicamente menor del 1%. Sólo son necesarios unos pocos minutos de mezcla para efectuar la transferencia de esteroídes a la fase orgánica y de cianuro a la fase inorgánica. Preferiblemente, las fases se separan después de no más de aproximadamente 75 minutos, más preferiblemente después de no más de una hora, más preferiblemente después de no más de media hora de mezcla. La minimización del tiempo de contacto sirve además para proteger los esteroides del ataque hidrolítico. De esta forma, aunque la solución de alimentación de extracción y el disolvente no miscible en agua se pre-mezclan preferiblemente antes de entrar en contacto con el medio de extracción acuoso en la zona de extracción, el ataque hidrolítico en el esteroide es generalmente mínimo cuando la extracción se realiza en frío en las limitaciones de tiempo de contacto indicadas anteriormente, incluso cuando el medio de extracción acuoso, el disolvente no miscible en agua y la solución de alimentación de extracción se introducen de forma independiente y simultáneamente en la zona de extracción. Los disolventes no miscibles en agua que pueden usarse en la extracción incluyen, por ejemplo, cloruro de metileno, acetato de etilo, tolueno y xileno. El cloruro de metileno es especialmente eficaz. Para facilitar la recuperación de esteroides a partir del extracto y especialmente para el reequilibrado de los mismos para la conversión posterior en el producto de Fórmula 5000, se prefiere que el disolvente no miscible en agua sea más volátil que el disolvente alcohol ¡nferior en el que se realiza cualquier reequilibrado posterior de esteroides y también más volátil que el disolvente en el que se realiza la cristalización primaria (y en el que también tiene lugar la reacción típicamente). Por ejemplo, los disolventes para extracción no miscibles en agua preferidos tienen un punto de ebullición a presión atmosférica o a una presión de destilación subatmosférica conveniente, al menos 10°C más bajo, preferiblemente al menos aproximadamente 15°C más bajo, que el alcohol que sirve como medio para la etapa de reacción le reequilibrado. Tal diferencia facilita la separación del disolvente no miscible en agua del extracto orgánico como se describe más adelante en este documento. Se prefiere particularmente que el punto de ebullición atmosférico del disolvente de extracción no sea mayor de aproximadamente 70°C, preferiblemente que no sea mayor de aproximadamente 50°C. Para facilitar la separación del extracto orgánico del refinado acuoso, se prefiere adicionalmente que el diferencial de gravedad específica entre el disolvente no miscible en agua y el medio de extracción acuoso sea al menos aproximadamente 0.05, más preferiblemente al menos aproximadamente OJO, más preferiblemente al menos aproximadamente 0.20. Preferiblemente, las cantidades o proporciones relativas del medio de extracción acuoso, solución de alimentación de extracción y disolvente no miscible en agua combinados para los propósitos de extracción son tales que la relación volumétrica entre medio acuoso y la suma de la solución de alimentación de extracción más el disolvente no miscible en agua es de entre aproximadamente 0.3 y aproximadamente 1.5, preferiblemente entre aproximadamente 0.4 y aproximadamente 0.8, y la relación volumétrica entre el refinado acuoso y el extracto orgánico es de entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 5, típicamente entre aproximadamente 0.8 y aproximadamente 3, más típicamente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 2.5. Para este propósito, la relación entre el disolvente no miscible en agua y la solución de alimentación de extracción es típicamente de entre aproximadamente 0.3 y aproximadamente 1.0, la relación entre el medio acuoso y el disolvente no miscible en agua es típicamente de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 3, y la relación entre el medio acuoso y la solución de alimentación de extracción es típicamente de entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 1.5. La zona de extracción puede comprender un mezclador de depósito agitado u otro medio de contacto líquido/líquido tal como, por ejemplo, una columna de extracción de múltiples etapas en contracorriente. Como se ha indicado, los índices esteroideos en las aguas madre se reparten sustancialmente en la fase orgánica mientras que el cianuro y otras sales inorgánicas se reparten casi cuantitativamente en la fase acuosa. Cuando el disolvente no miscible en agua es cloruro de metileno, los coeficientes de reparto para los índices esteroideos están típicamente en el intervalo entre aproximadamente 3 y aproximadamente 8. El disolvente de cristalización miscible en agua, que comprende normalmente un alcohol inferior, se distribuye entre las fases orgánica y acuosa, con un componente significativo en cada fase. Cuando el disolvente no míscible en agua tiene propiedades comparables con las del cloruro de metíleno, el extracto orgánico contiene típicamente entre aproximadamente el 10 y aproximadamente el 40% en peso de alcohol inferior, menos de aproximadamente el 0.3% en peso de cianuro, y entre aproximadamente el 0.5 y aproximadamente el 10% en peso de índices esteroideos, incluyendo entre aproximadamente el 0.5 y aproximadamente el 8% en peso del producto de Fórmula 5000 (no sustituido en el carbono 5), entre aproximadamente el OJ y aproximadamente el 1.2% en peso del sustrato de Fórmula 6000, y entre aproximadamente el 0.2 y aproximadamente el 5% en peso del subproducto 5ß-ciano-7a-alcoxicarbonilo de Fórmula C. El extracto orgánico también puede contener agua disuelta y arrastrada en una proporción de menos de aproximadamente el 1 %. En una única etapa de extracción, el refinado acuoso contiene típicamente entre aproximadamente el 0.3 y aproximadamente el 2% en peso del ion cianuro y entre aproximadamente el 0.3 y aproximadamente el 2% en peso del catión M. La recuperación de índices esteroideos puede mejorarse ligeramente mediante una segunda etapa de extracción en la que el refinado acuoso se pone en contacto con un volumen adicional de disolvente no miscible en agua. Sin embargo, el valor de la recuperación de esteroides ligeramente mejorado puede no superar las desventajas que pueden surgir de la presencia en la solución de pasta de impurezas que pueden extraerse del refinado acuoso en la segunda etapa de extracción. Si se realiza una segunda etapa de extracción, ésta también se realiza preferiblemente en frío con una relación entre disolvente no miscible en agua y refinado acuoso de entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 1.5. El contenido esteroideo de cualquier segundo extracto orgánico es generalmente bastante bajo. Sometiéndolo o no a una o a más etapas de extracción adicionales, el refinado acuoso se retira del procedimiento en forma de una purga de cianuro y otras impurezas inorgánicas.

Como preparación para la recuperación de esteroides, cualquier extracto orgánico secundario se combina preferiblemente con el extracto orgánico primario. El extracto orgánico, de una única etapa o combinado, se destila para retirar el disolvente orgánico no miscible en agua y para producir un concentrado que comprende los índices esteroideos en un medio que comprende principalmente un disolvente míscible en agua. Cuando el extracto orgánico contiene más de una fracción insignificante del disolvente de cristalización, como pasa normalmente, el componente del disolvente miscible en agua del concentrado comprende el disolvente de cristalización. Preferiblemente, la destilación del extracto orgánico se realiza a una temperatura que no es mayor de aproximadamente 50°C, más preferiblemente no mayor de aproximadamente 40°C. Por ejemplo, cuando el disolvente de cristalización primario es metanol y el disolvente no miscible en agua es cloruro de metileno (o las volatilidades de los dos disolventes son comparables con metanol y cloruro de metileno, respectivamente), la destilación se realiza preferiblemente a una presión de cabeza en el intervalo de entre aproximadamente 300 mm Hg (40 kPa) y la presión atmosférica y a una temperatura de la parte inferior en el intervalo de entre aproximadamente 20 y aproximadamente 40°C. Una destilación de adquisición directa es eficaz para la separación requerida. No se requiere rectificación. En este sentido, la etapa de destilación puede equivaler a una evaporación sencilla. La destilación también puede ser eficaz para destilar la humedad residual del extracto orgánico. Aunque algunos de los disolventes preferidos usados en el procedimiento, tal como metanol y dicloruro de metileno, hieiven a unas temperaturas por debajo del punto de ebullición del agua a presión atmosférica, ciertos disolventes tales como cloruro de metileno forman azeótropos de bajo punto de ebullición con agua, que son eficaces para retirar la humedad residual del extracto. Opcionalmente, se introduce un disolvente miscible en agua en el extracto orgánico antes de la destilación, o en las fracciones del residuo de destilación durante la destilación después de retirar una porción del disolvente no miscible en agua. Tal disolvente miscible en agua tiene preferiblemente una volatilidad menor que la del disolvente no miscible en agua. El metanol es particularmente adecuado. Si el disolvente miscible en agua se introduce después de retirar una porción del disolvente no miscible en agua, la destilación inicial puede continuarse adecuadamente hasta que se ha alcanzado el volumen mínimo de agitación del disolvente no miscible en agua y del residuo esteroideo en el recipiente de destilación. Después, el disolvente miscible en agua puede añadirse y puede retomarse la destilación hasta que el disolvente miscible en agua aparece como una fracción significativa del destilado, típicamente a aproximadamente el punto en el que la temperatura del recipiente alcanza el punto de ebullición del disolvente miscible en agua a la presión predominante (convenientemente presión atmosférica en aquellas realizaciones en las que el disolvente no miscible en agua comprende cloruro de metileno). Después de completar la destilación, la fracción del residuo de destilación pueden constituir después una solución de pasta sometida a un procesamiento posterior para la recuperación de índices esteroideos. Preferiblemente, el disolvente miscible en agua añadido antes de o duranle la destilación es el mismo que el disolvente de cristalización primaria, que a su vez es preferiblemente igual que el disolvente de reacción. En realizaciones particularmente preferidas de la invención, el disolvente miscible en agua comprende en cada caso metanol y el disolvente de extracción no miscible en agua comprende cloruro de metlleno. La destilación puede continuarse apropiadamente hasta que la relación entre el disolvente miscible en agua y los índices esteroideos en la fracción de los residuos de destilación es adecuada para que el re-equilibrado de esteroides genere producto adicional de Fórmula 5000. Por ejemplo, el disolvente miscible en agua puede retirarse hasta que la relación entre disolvente y esteroide en el residuo esté en un intervalo de entre aproximadamente 10:1 y aproximadamente 30:1 , preferiblemente entre aproximadamente 15:1 y aproximadamente 22:1 (litros de disolvente por kg de índices esteroideos totales). Si la relación disolvente/esteroide en el recipiente destilador se ha reducido a un nivel por debajo del deseado para el reequilibrado de esteroides, puede volver a añadirse disolvente miscible en agua para proporcionar una solución de pasta de composición apropiada. El condensado de la destilación del extracto puede reciclarse para su uso en la extracción. Opcionalmente, se enfría y se pasa directamente a la zona de extracción o a una etapa de premezcla donde se mezcla con la solución de alimentación de extracción para producir una solución no miscible en agua de índices esteroideos que puede ponerse en contacto después con el medio de extracción acuoso en la zona de extracción. De acuerdo con una alternativa adicional para realizar el intercambio de disolvente, la fracción del residuo de destilación de la destilación del extracto orgánico puede diluirse con más disolvente miscible en agua y puede someterse a una segunda operación de destilación para asegurar una retirada más completa del disolvente no miscible en agua del residuo. En la aplicación de esta alternativa, no es esencial que todos los esteroides permanezcan en solución en el residuo de la destilación inicial del extracto orgánico. Si se desea, puede retirarse sustancialmente todo el disolvente en la primera operación de destilación y puede añadirse disolvente miscible en agua al residuo para ponerlo de nuevo en solución. Cuando se realiza una segunda operación de destilación, el disolvente puede retirarse otra vez en la medida que se desee. Si el disolvente restante es suficiente para preservar los esteroides en solución, la fracción del residuo de destilación de la segunda destilación puede servir como solución de pasta para el procesado adicional de los esteroides. Si no, puede prepararse una solución de pasta añadiendo disolvente miscible en agua al residuo. Los índices esteroideos contenidos en la solución de pasta pueden reciclarse como parte de la entrada de esteroides a la etapa de reacción o pueden someterse a una etapa de re-equilibrado para aumentar el rendimiento del producto de Fórmula 5000. En cualquier caso, la solución de pasta puede contener típicamente entre aproximadamente el 1 y aproximadamente el 10% en peso de esteroides, incluyendo entre aproximadamente el 0.5 y aproximadamente el 6% en peso del producto de Fórmula 5000 (en la que el carbono 5 no está sustituido), entre aproximadamente el 0J y aproximadamente el 5% en peso del sustrato de Fórmula 6000 y entre aproximadamente el 0.01 y aproximadamente el 5% en peso del intermedio 5ß-ciano-7a-alcoxicarbonilo de Fórmula C. En ciertas realizaciones preferidas, cuando el disolvente de cristalización primario es un alcohol inferior, la recuperación de esteroides se puede determinar a partir del siguiente algoritmo: R =KpD/(1 +D(Kp-1)) donde: Cm = concentración de esteroides usables en aguas madre M = volumen de aguas madre f = fracción de alcohol inferior retirado en la concentración de aguas madre d = volumen de disolvente no miscible en agua añadido h = volumen de medio de extracción acuoso añadido Cmfh = concentración de esteroides utilizables en la fase de aguas madre concentradas respecto al agua Cd = concentración de esteroides utilizables en la fase de extracto orgánico después de la separación de las fases Kp = coeficiente de reparto; relación de equilibrio entre la concentración de esteroides utilizables en la fase de extracto orgánico y la de la fase acuosa R = porcentaje de recuperación = moles de esteroides en la fase de extracto orgánico/(moles de esteroides en aguas madre); y Mf=h+d m/f = f Kp = Cd/Cmfh (M(1-f)+h)Cmfh + dCd = Mcm D = d/M H = h/M En función de este algoritmo, se seleccionan la fracción de volumen del alcohol inferior retirado en la concentración de aguas madre y las fracciones de volumen de agua y disolvente no miscible en agua mezcladas con la solución de alimentación de extracción para proporcionar una recuperación (R) sustancialmente máxima. RE-EQUILIBRADO La solución de pasta puede procesarse para convertir esteroides contenidos en la misma en el compuesto de Fórmula 5000, preferiblemente en una especie de Fórmula 5000 que no está sustituida en el carbono 5. Los más destacables de los componentes esteroídeos que pueden convertirse de esta forma son el compuesto de Fórmula 6000 y el cianoéster de Fórmula C. Aunque este procesamiento de la pasta se describe en este documento como un re-equilibrado, normalmente implica o requiere la adición de fuente de alcoxi y de base a la solución de pasta para efectuar la conversión de índices esteroideos en el compuesto de Fórmula 5000. Preferiblemente, la solución de pasta se mezcla con la fuente del grupo alcoxi reciente para promover la conversión del sustrato de Fórmula 6000 sin reaccionar en el producto de Fórmula 5000. Si la fuente del grupo alcoxi es distinta de una base, también se añade normalmente una base a la solución de pasta, ya que la base introducida en la reacción primaria se ha retirado normalmente en el procedimiento de extracción o se ha consumido en la etapa de reacción primaria. Preferiblemente, se añade una solución del reactivo alcóxido de metal a la solución de pasta en proporciones relativas que pueden depender de la composición de la solución de pasta. La composición de la solución del reactivo alcóxido de metal es convenientemente la misma o similar a la descrita anteriormente para uso en la conversión inicial del sustrato de Fórmula 6000 en el Producto de Fórmula 5000. El reactivo alcóxido se carga preferiblemente en la solución de pasta en una relación de al menos aproximadamente 1.25 equivalentes, más preferiblemente al menos aproximadamente 1.5 equivalentes de alcóxido de metal con respecto a la suma de equivalentes del sustrato de Fórmula 6000 más 5-ciano hidroxiéster en la solución. El re-equilibrado se realiza preferiblemente a una temperatura mayor de 50°C, más preferiblemente a al menos aproximadamente 70°C, más típicamente entre aproximadamente 80°C y aproximadamente 95°C durante un período entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 6, variando el periodo de reacción de forma inversa con la temperatura como se ha analizado anteriormente con referencia a la etapa primaria de la reacción. Después de haber alcanzado un nuevo equilibrio, la solución de la reacción de re-equilibrado de pasta se enfría y cristaliza más producto de Fórmula 5000 en la misma. La refrigeración se realiza preferiblemente a las velocidades altas descritas anteriormente en este documento para la etapa de reacción primaria, para minimizar la reacción inversa del producto de Fórmula 5000 en sustrato de Fórmula 6000 durante la etapa de refrigeración. La cristalización también se realiza sustancialmente de la forma descrita anteriormente para la recuperación del producto de Fórmula 5000 a partir de la mezcla de reacción original. Opcionalmente, el producto del re-equilibrado puede cristalizarse a partir de un derivado de la solución de reacción de pasta, por ejemplo, un concentrado de la misma. Opcionalmente, se incorpora un compuesto diana de saponificación de sacrificio en la solución de pasta para retirar cualquier hidróxido libre que pueda haberse incorporado en la solución como contaminante del reactivo alcóxido de metal o de otra manera. Por ejemplo, la humedad contenida en el extracto orgánico procedente de la etapa de extracción puede no eliminarse completamente en la etapa de concentración del extracto, especialmente si el disolvente no miscible en agua seleccionado no forma un azeótropo de bajo punto de ebullición con el agua. Las dianas de saponificación de sacrificio que pueden usarse son las mismas que las descritas anteriormente con respecto a la etapa de reacción primaria y las concentraciones en la solución de re-equilibrado de pasta son preferiblemente aproximadamente las mismas que las que se han descrito anteriormente para la etapa de reacción primaria. Se prefieren particularmente formiato de metilo y ortoformiato de trimetilo. De acuerdo con un esquema de recuperación de esteroides alternativo, la solución de pasta puede reciclarse a la etapa de reacción inicial para la conversión adicional de índices esteroideos en el producto de Fórmula 5000. En este caso, el procedimiento general comprende una etapa de reacción inicial en la que el compuesto de fórmula 6000 se pone en contacto con una fuente del grupo alcoxi en una zona de reacción primaria. Los índices esteroideos recuperados se reciclan en una solución de pasta a la zona de reacción primaria donde se produce más compuesto de Fórmula 5000 (no sustituido en C-5) por conversión del compuesto de Fórmula 6000, o compuesto de Fórmula C, contenido en los índices esteroídeos recuperados. En una variante de esta realización, la reacción puede realizarse sólo hasta la conversión parcial en la zona de reacción primaria, es decir, la reacción se termina antes de que la conversión del compuesto de Fórmula 6000 haya progresado hasta el equilibrio a la temperatura en la que se termina la reacción. El producto de Fórmula 5000 se recupera de la solución de reacción de acuerdo con cualquiera de los esquemas de recuperación descritos anteriormente, preferiblemente por cristalización directa en la solución de reacción sin acidificación. Después, el compuesto de Fórmula 6000 sin reaccionar y otros índices esteroideos se recuperan de las aguas madre de cristalización, típicamente de acuerdo con el procedimiento de extracción de aguas madre descrito anteriormente; y los índices esteroideos se recuperan del extracto orgánico, preferiblemente por intercambio de disolvente en el que el disolvente de extracción no miscible en agua se reemplaza por un disolvente miscible en agua, preferiblemente el mismo disolvente que se usa en la zona de reacción primaria. La solución de pasta resultante puede reciclarse a la zona de reacción primaria para la conversión del sustrato de Fórmula 6000 sin reaccionar en el producto de Fórmula 5000 como se ha descrito anteriormente. La conversión parcial puede efectuarse de forma ventajosa en una zona de reacción primaria continua, en la que el sustrato de Fórmula 6000, la base y la fuente de grupos alcoxi se introducen continua o intermitentemente, y a partir de la cual la mezcla de reacción de Fórmula 5000 puede retirarse continua o intermitentemente. Para la conversión puede usarse un reactor de flujo de pistón, es decir, la zona de reacción primaria comprende una ruta de reacción de flujo de pistón. La fuente de grupos alcoxi comprende preferiblemente un reactivo de esterificación que comprende un alcóxido de metal en un disolvente de alcohol correspondiente. La composición del reactivo de esterificación es preferiblemente igual que o comparable con la descrita anteriormente para la etapa de reacción primaria, y la relación entre alcóxído de metal y sustrato de Fórmula 6000 también está preferiblemente en el intervalo descrito anteriormente para la reacción primaria. La conversión del sustrato de Fórmula 6000 en el Producto de Fórmula 5000 se realiza preferiblemente a una temperatura elevada en los intervalos descritos anteriormente para la reacción primaria. La reacción se termina preferiblemente antes de que el rendimiento final de la reacción haya empeorado más de un 10% respecto del rendimiento máximo conseguido durante el curso de la reacción; y la mezcla de reacción se enfría preferiblemente rápidamente a las velocidades descritas para la reacción primaria, y en cualquier caso, a una velocidad suficiente de forma que el rendimiento final de la reacción después de la refrigeración no sea más del 10% menor del rendimiento final al final de la reacción. Como se ha descrito anteriormente, se puede manejar un reactor de flujo de pistón u otro reactor continuo para completar la conversión hasta equilibrio en lugar de la conversión parcial. En cualquier caso, los índices esteroideos pueden recuperarse de las aguas madre de la forma descrita anteriormente. Los índices esteroideos recuperados pueden re-equilibrarse en la solución de pasta o la solución de pasta puede reciclarse a la zona de reacción primaria para la conversión del sustrato de Fórmula 6000 y otros índices esteroideos en el compuesto del producto de Fórmula 5000.

Descripción del diagrama de elaboración del procedimiento La Fig. 1 representa un diagrama de elaboración que ilustra un procedimiento que incorpora las mejoras descritas en este documento en la conversión de un intermedio dicetona en un intermedio hidroxiéster que es útil en la preparación de epierenona o compuestos relacionados.

Se prepara una solución que comprende una dicetona en un medio de reacción que comprende metanol. La dicetona puede corresponder típicamente a la Fórmula VI-1 : La solución se introduce en un recipiente de reacción primaria 1 que se proporciona con un condensador de reflujo 3 y bobinas de refrigeración internas (no mostradas) o un intercambiador externo de calor 5 a través del cual pueden circular los contenidos del recipiente. Después, un reactivo de esterificación que comprende una solución o dispersión de metóxido potásico en metanol se introduce en el medio de reacción dentro del recipiente de reacción primaria 1 y el medio de reacción se calienta a una temperatura por encima de 70°C, más típicamente entre aproximadamente 80°C y aproximadamente 110°C. Opcionalmente, se incorpora formiato de metilo, ortoformiato de trimetilo u otra diana de saponificación en el reactivo de esterificación y/o se añade a la mezcla de reacción en el reactor 1. El calor para la reacción se proporciona a través de las bobinas y/o del ¡ntercambiador de calor externo. Al progreso de la reacción le siguen convenientemente análisis de HPLC periódicos. Cuando la conversión alcanza sustancialmente el equilibrio, típicamente en menos de 2 horas cuando la temperatura es de 85°C a 90°C, o en aproximadamente 30 a 45 minutos cuando la temperatura es de 95°C a 110°C, la reacción se termina enfriando la masa de reacción tan rápidamente como se pueda a una temperatura no mayor de aproximadamente 60°C. Cuando se genera una presión autógena a la temperatura de reacción, una parte de la refrigeración se obtiene mediante la liberación de la presión y posterior vaporización instantánea de metanol. Se proporciona un fluido de refrigeración en lugar de vapor u otro fluido de calentamiento a las bobinas y/o al intercambiador externo de calor para disminuir la temperatura hasta el nivel deseado. La masa de reacción fría se pasa a un cristalizador primario 7 en el que se enfría adicionalmente a una temperatura por debajo de aproximadamente 15°C, preferiblemente entre aproximadamente -5°C y aproximadamente 5°C, provocando la cristalización del producto de reacción hidroxiéster que corresponde a la fórmula V-1 : y precipitación del hidroxiéster de la solución. La suspensión resultante se traspasa a una centrífuga 9 donde el producto cristalino se separa de las aguas madre de cristalización. La torta del centrifugado se lava preferiblemente con metanol reciente y la solución de lavado se combina con las aguas madre. El producto hidroxiéster cristalino se retira y puede someterse a un procesamiento adicional como se describe en otra sección de este documento para su conversión en epierenona. Las aguas madre descargadas de la centrífuga se introducen en un destilador o evaporador 11 en el que se retira el metanol, concentrando por tanto las aguas madre a no más de la mitad de su volumen original. Típicamente, las aguas madre se concentran cuatro o cinco veces. Sin embargo, el grado de concentración es preferiblemente insuficiente para causar la precipitación de esteroides a partir de la fase líquida. Se añade cloruro de metileno u otro disolvente no miscible en agua al concentrado de aguas madre en un recipiente de premezcla con ajuste de disolvente 13, produciendo por tanto una solución de esteroides no miscible en agua que se transfiere a la zona de extracción de un recipiente de extracción 15. Para facilitar la recuperación de los índices esteroideos del extracto orgánico, el disolvente no miscible en agua es preferiblemente más volátil que el disolvente miscible en agua usado para las etapas de reacción y cristalización. Opcionalmente, el recipiente de extracción 15 puede comprender una columna de extracción multietapa contracorriente o con las corrientes en el mismo sentido. En el sistema de extracción, los esteroides se reparten preferiblemente en la fase orgánica, y el cianuro y otros materiales inorgánicos se reparten en la fase acuosa. El metanol se divide sustancialmente entre las fases. El refinado acuoso de la extracción, que comprende ion cianuro, ion potasio y una fracción del metanol, se purga del procedimiento. El extracto orgánico contiene índices esteroideos incluyendo dicetona sin reaccionar, producto hidroxiéster residual, 5ß-ciano hidroxiéster (que corresponde a la fórmula C), y otros índices esteroideos. El extracto también contiene una fracción significativa de metanol. El extracto orgánico retirado del sistema de extracción 15 se somete a un intercambio de disolvente para retirar el disolvente no miscible en agua y producir una solución de pasta de índices esteroideos en un disolvente miscible en agua, preferiblemente metanol. Con este propósito, el extracto orgánico se introduce primero en un destilador o evaporador 17 en el que el disolvente de extracción no miscible en agua se retira sustancialmente. Cuando el extracto contiene una fracción significativa de metanol u otro disolvente de cristalización no miscible en agua, la fracción de los residuos de destilación de la destilación del extracto puede constituir una solución de pasta adecuada directamente para el tratamiento posterior de los índices esteroideos recuperados. Como alternativa, como se ha analizado anteriormente, los residuos de destilación pueden comprender una suspensión de esteroides o un residuo esteroide sustancialmente sólido al cual se le añade metanol u otro disolvente míscible en agua para redisolver los esteroides. La solución resultante puede someterse a una destilación adicional para la retirada del cloruro de metileno residual u otro disolvente no miscible en agua. De acuerdo con alternativas adicionales, también analizadas anteriormente, el metanol u otro disolvente miscible en agua puede añadirse durante la destilación. Cuando el disolvente de la extracción es cloruro de metileno, la humedad disuelta o arrastrada en el extracto orgánico puede retirarse en forma de un azeótropo de agua/cloruro de metileno de bajo punto de ebullición durante la destilación del extracto. Las cabeceras del destilador o evaporador 17 se condensan en un condensador de cabecera 19 y el condensado se descarga en un colector 21. El condensado, que comprende cloruro de metileno u otro disolvente no miscible en agua, puede reciclarse a la etapa de extracción, típicamente por transferencia al recipiente de premezcla 13. La Fig. 1 ilustra la transferencia de la fracción de los restos de destilación del extracto, ya sea solución, suspensión o sólido húmedo, a un depósito de pasta 23 donde se añade disolvente miscible en agua, preferiblemente metanol, produciendo una solución de pasta de índices esteroideos. La solución de pasta se transfiere preferiblemente a un recipiente de reacción secundaria 25. Una solución de metóxido potásico en metanol se añade al recipiente de reacción secundaria y tiene lugar una reacción de equilibrado en la que el compuesto dicetona sin reaccionar, 5ß-hidroxiéster y otros índices esteroideos pueden convertirse en el producto hidroxiéster deseado. La reacción de re-equilibrado se realiza en condiciones comparables con las de la reacción primaria en el reactor 1. Puede incluirse opcionalmente formiato de metilo u otra diana de saponificación en la solución de metóxido potásico/metanol y/o introducirse en el recipiente de reacción secundaria. Después del re-equilibrado, la masa de reacción de pasta se transfiere a un cristalizador secundario 27 donde se enfría para cristalizar el hidroxiéster. La suspensión resultante se transfiere a una centrífuga 29 para la separación del cultivo de cristalización de hidroxiéster secundario de las aguas madre secundarias. Un lavado con metanol de la torta de centrifugado se combina con las aguas madre secundarias. Las aguas madre secundarias incluyendo las aguas de lavado se reciclan y se combinan con las aguas madre primarias para la extracción. Si se desea, puede purgarse una fracción de las aguas madre secundarias para la retirada de impurezas orgánicas. De acuerdo con una opción adicional, la solución de pasta puede reciclarse al recipiente de reacción primaria para la conversión de índices esteroideos contenidos en la solución de pasta en el hidroxiéster deseado. Sin embargo, se prefiere el uso de un reactor secundario diferente para evitar el reciclado de impurezas orgánicas o de ion cianuro residual a la zona de reacción primaria.

ESQUEMA DE REACCIÓN 1 Un esquema de procedimiento preferido para la preparación de compuestos de Fórmula I comienza ventajosamente con canrenona o un material de partida relacionado correspondiente a la fórmula 13600 (o, como alternativa, el procedimiento puede comenzar con androstenodiona o un material de partida relacionado) en la que -A-A- representa el grupo -CHR1-CHR2- o -CR1=CR2-; donde R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, ciano y ariloxi; y R12 se selecciona entre el grupo que consta de hidrógeno, halo, haloalquilo, hidroxi, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquílo, hidroxicarbonilo, ciano y ariloxi. Usando un procedimiento de bioconversión, se introduce un grupo 11-hídroxi de orientación a en el compuesto de Fórmula 13600, produciendo por tanto un compuesto de Fórmula 8600: en la que R 2 y -A-A- son como se han definido anteriormente para la fórmula 13600.

Los organismos preferidos que pueden usarse en esta etapa de hidroxilación y las condiciones para la bioconversión se describen en la Patente de Estados Unidos N° 5,981 ,744, que se incorpora en este documento como referencia en su totalidad. Preferiblemente, los compuestos de Fórmula 13600 y 8600 corresponden a la Fórmula VINA en la que -A-A- es -CH2-CH2- y R12 es hidrógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior. De acuerdo adicionalmente con el procedimiento del esquema 1 , el compuesto de Fórmula 8600 se hace reaccionar en condiciones alcalinas con una fuente de ion cianuro produciendo un compuesto enamina de Fórmula 7600 en la que -A-A-, y R12 son como se han definido anteriormente para la fórmula 13600. La cianurización del sustrato 11a-hidrox¡lo de Fórmula 8600 puede realizarse haciéndolo reaccionar con una fuente de ion cianuro tal como una cianohidrina de cetona, más preferiblemente cianohidrina de acetona, en presencia de una base y una sal de metal alcalino, lo más preferiblemente LiCl. Como alternativa, la cianurización puede realizarse sin una cianohidrina usando un cianuro de metal alcalino en presencia de un ácido. Preferiblemente, los compuestos corresponden a la Fórmula 7600 en la que -A-A- es - CH -CH2- y R 2 es hidrógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior. Aún más preferiblemente el compuesto de Fórmula 7600 es 5'R(5'a).7'ß-20'-aminohexadecahidro-11 'ß-hidroxi-10'a.13'a-dimetil-3J5-dioxoespíro[furan-2(3/-/)J7'a(5'/-/)-[7.4]meteno[4H]ciclopenta[a]fenantreno]-5'-carbonitrilo. En la siguiente etapa de la síntesis del Esquema 1 , la enamina de Fórmula 7600 se hidroliza produciendo un compuesto dicetona de Fórmula 6600 en la que -A-A- y R12 son como se han definido en la Fórmula 13600. Puede usarse cualquier ácido mineral u orgánico acuoso para la hidrólisis. Se prefiere ácido clorhídrico. Para mejorar la productividad, se usa preferiblemente un disolvente orgánico miscíble en agua, tal como un alcanol inferior, como codisolvente. Preferiblemente, los compuestos corresponden a la Fórmula 6600 en la que -A-A- es -CH -CH2- y R12 es hidrógeno, alquilo ¡nferior o alcoxi inferior. Más preferiblemente, el compuesto de Fórmula 6600 es 4'S(4'a).7'a-Hexadecahidro-11 'a-hidroxi-10'ß.1 S'ß-dimetil-S'.d^O'-trioxoesp¡ro[furan-2(3H)J 7'ß-[4.7]metano[17H]c¡clopenta[a]fenantreno]-5'ß(2'H)-carbon¡tr¡lo. En una realización particularmente preferida de la ¡nvención, el producto enamina de Fórmula 7600 se produce a partir del compuesto de Fórmula 8600 de la forma descrita en la Patente de Estados Unidos N° 5,981 ,744, y se convierte in sítu en la dicetona de Fórmula 6600. En la siguiente etapa de la síntesis del Esquema 1 , el compuesto dicetona de Fórmula 6600 se hace reaccionar con un alcóxido de metal para abrir el enlace puente cetona entre las posiciones 4 y 7, escindir el enlace entre el grupo carbonilo y el carbono 4, formar un sustituyente alcoxicarbonilo a-orientado en la posición 7 y eliminar el cianuro en el carbono 5. El producto de esta reacción es un compuesto hidroxiéster correspondiente a la fórmula 5600 en la que R7 representa un radical alcoxicarbonilo inferior o hidroxicarbonilo; y -A-A- y R12 son como se han definido en Fórmula 13600. Las condiciones de reacción particulares para esta reacción se describen anteriormente en este documento en las secciones que describen las mejoras a temperatura alta, condiciones de extracción de aguas madre y el uso de formiato de metilo. Preferiblemente, los compuestos corresponden a la Fórmula 5600 en la que -A-A- es - CH2-CH -, R12 es hidrógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior y R7 es alcoxicarbonilo inferior. Más preferiblemente, el compuesto de Fórmula 5600 es Metil hidrógeno 11aJ7a-Dihidroxi-3-oxopregn-4-en-7a.21-dicarboxilato, ?-lactona. El compuesto de Fórmula 5600 puede aislarse por los procedimientos descritos anteriormente en este documento para los compuestos de Fórmula 5000. El producto 11a-hidroxi-7a-alcanoiloxicarbonilo en bruto se recoge otra vez en el disolvente para la siguiente etapa de reacción del procedimiento, que es la conversión del grupo 11 -hidroxi en un buen grupo saliente en la posición 11 produciendo por tanto un compuesto de Fórmula 4600: en la que R111 es arilsulfoniloxi inferior, alquilsulfoniloxi, aciloxi o haluro; -A-A-y R12 son como se han definido en la Fórmula 13600, R7 es como se ha definido en la Fórmula 5600. Preferiblemente, el 11a-hidroxilo se esterifica por reacción con un haluro de alquilsulfonilo inferior, un haluro de acilo o un anhídrido de ácido que se añade a la solución que contiene el producto intermedio de Fórmula 5600. Esta reacción se describe con más detalle en la Patente de Estados Unidos N° 5,981 ,744. Preferiblemente, los compuestos corresponden a la Fórmula 4600 en la que -A-A- es - CH2-CH2- y R12 es hidrógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior. Más preferiblemente, el compuesto de Fórmula 4600 es Metil hidrógeno 17a-Hidroxi-11 a-(met¡lsulfonil)oxi-3-oxopregn-4-en-7a.21 -dicarboxilato, ?-lactona. Cuando se desea un grupo saliente aciloxi, el compuesto de Fórmula 4600 es preferiblemente 7-metil hidrógeno 17-hidroxi-3-oxo-l 1a-(2.2.2-trífluoro-1-oxoetoxí)-17a-pregn-4-en-7a.21 -dicarboxilato, ?-lactona; o 7-metil 11a-(acetilox¡)-17-h¡drox¡-3-oxo-17a-pregn-4-en-7a.21-dicarboxilato, ?-lactona. En una realización alternativa y preferida de la invención, el compuesto de Fórmula 4600 se recupera en forma bruta como una solución concentrada por la retirada de una porción del disolvente. Esta solución concentrada se usa directamente en la siguiente etapa del procedimiento, que es la retirada del grupo saliente 11a del compuesto de Fórmula 4600, produciendo por tanto un enéster de Fórmula 2600: en la que -A-A- y R12 son como se han definido en la Fórmula 13600, y R7 es como se ha definido en la Fórmula 5600. Para los propósitos de esta reacción, el sustituyente R 11 del compuesto de Fórmula 4600 puede ser cualquier grupo saliente cuya retirada sea eficaz para generar un doble enlace entre los carbonos 9 y 11. Preferiblemente, el grupo saliente es un sustituyente alquilsulfoniloxi inferior o aciloxi que se retira por reacción con un ácido y una sal de metal alcalino. Se pueden usar ácidos minerales, pero se prefieren ácidos alcanoicos inferiores. Ventajosamente, el reactivo para la reacción ¡ncluye adicionalmente una sal de metal alcalino del ácido alcanoico utilizado. Se prefiere particularmente que el grupo saliente comprenda mesiloxi y el reactivo para la reacción comprenda ácido fórmico o ácido acético y una sal de metal alcalino de uno de estos ácidos u otro ácido alcanoico inferior. Cuando el grupo saliente es mesiloxi y el reactivo de retirada es ácido fórmico y formiato potásico se observa una proporción relativamente alta de la olefina 9.11 respecto a la 11.12. La conversión del sustrato de Fórmula 2600 en el producto de Fórmula 1600 puede realizarse de la forma descrita en la Patente de Estados Unidos 4,559,332 que se incorpora expresamente en este documento como referencia, o más preferiblemente por la nueva reacción usando un promotor haloacetamida como se describe a continuación. En otra realización de la ¡nvención, el hidroxiéster de Fórmula 5600 puede convertirse en el enéster de Fórmula 2600 sin aislamiento del compuesto intermedio de Fórmula 4600. En este procedimiento, el hidroxiéster se recoge en un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno; y se añade a la solución un agente de acilación, por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo, o un agente de halogenación, por ejemplo, cloruro de sulfurilo. La mezcla se agita y, cuando está implicada la halogenación, se añade un eliminador de HCl tal como imidazol. Esta serie de transformaciones químicas puede realizarse usando los procedimientos descritos en este documento o en la Patente de Estados Unidos 5,981 ,744. En la última etapa del procedimiento, un compuesto de fórmula 2600 se pone en contacto con un agente de epoxidacíón para formar un compuesto correspondiente a la fórmula 1600 en la que -A-A- y R12 son como se han definido anteriormente para la fórmula 13600 y R7 es como se ha definido anteriormente para la Fórmula 5600. Esta reacción de epoxídación puede realizarse usando el procedimiento descrito en el documento 5,981 ,744 o usando los procedimientos de epoxidación mejorados descritos en este documento y es muy útil como etapa final de la síntesis del Esquema 1. En muchas de las diversas realizaciones, el procedimiento de la presente invención puede combinar las mejoras descritas para la etapa 3, que implica la transformación de un compuesto de Fórmula 6600 en un compuesto de Fórmula 5600 y las mejoras descritas para la etapa de epoxidación, que implica la transformación de un compuesto de Fórmula 2600 en un compuesto de Fórmula 1600. En el procedimiento general para convertir un compuesto de Fórmula 13600, en particular canrenona, en un compuesto de Fórmula 1600, en particular epierenona, cada una de las mejoras del procedimiento de la etapa 3 puede combinarse de forma individual o colectiva con las mejoras de la etapa de epoxidación. En una realización particularmente preferida, el procedimiento general del Esquema 1 se realiza como se indica a continuación.

Procedimiento de epoxidación mejorado La epoxidación de acuerdo con el procedimiento descrito en este documento puede realizarse en un sitio de insaturación en el núcleo del esteroide. Como se describe en este documento, el procedimiento es especialmente ventajoso en la epoxidación de enlaces trisustituidos tales como una 9,11-olefina. Los sustratos ?9 1 que son útiles en el procedimiento de esta invención pueden incluir, por ejemplo: 1599 en la que R10, R12 y R13 se seleccionan ¡ndependientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialquilo, alcoxialquílo, hidroxicarbonilo, ciano y ariloxi; -A-A- representa el grupo -CHR1-CHR2- o -CR1=CR2-; donde R1 y R2 se seleccionan ¡ndependientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, ciano, y ariloxi, o R1 y R2 junto con los carbonos de la estructura esteroidea a la que están unidos forman un grupo cicloalquilo; -B-B- representa el grupo -CHR15-CHR16-, -CR15=CR16 o un grupo a- o ß-orientado: 316 ,16 V CH CH I I -CH-CH2-CH- donde R15 y R16 se seleccionan independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, y ariloxi; o R15 y R16, junto con los carbonos C-15 y C-16 del núcleo esteroideo al que están acoplados, forman un grupo cicloalquileno, (por ejemplo, ciclopropileno). R8 y R9 se seleccionan independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquinilo, halo, alcoxi inferior, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilalquilo, aciloxialquilo, ciano y ariloxi, o R8 y R9 comprenden juntos una estructura de anillo carbocíclico o heterocíclico, o R8 y R9 junto con R6 o R7 comprenden una estructura de anillo carbocíclico o heterocíclico condensada con el anillo pentacíclico D; -G-J- representa el grupo mcR11— donde R11 se selecciona entre el grupo que consta de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido y arilo; -D-D- representa el grupo: -CHR4-CR! \ -CR4=C J donde R4 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano y ariloxi o R4 y R5 junto con los carbonos de la estructura esteroidea a la que están unidos forman un grupo cicloalquilo; -E-E- representa el grupo -CHR6-CHR7- o -CR6=CR7-; donde R6 se selecciona entre el grupo que consta de hidrógeno, halo, alquilo, alcoxí, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano y ariloxi; y R7 se selecciona entre el grupo que consta de hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido, halo, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, ariloxi, heteroarilo, heterociclilo, acetiltio, furilo y furilo sustituido, o R6 y R7, junto con los carbonos C-6 y C-7 del núcleo esteroideo al que R6 y R7 están acoplados respectivamente, forman un grupo cicloalquileno, o R5 y R7, junto con los carbonos C-5, C-6 y C-7 del núcleo esteroideo forman un anillo pentacíclico condensado con el núcleo esteroideo y que comprende un 5.7-lactol, 5.7-hemiacetal o 5.7-lactona correspondiente a la estructura: en la que R72 comprende =CH(OH), =CH(OR73) o =CH=0. R11 es preferiblemente hidrógeno pero también puede ser alquilo, alquilo sustituido o arilo. Cuando R11 es alquilo sustituido, los sustituyentes pueden incluir haluros y otros restos que no desestabilicen el anillo epóxido.

Cuando R11 es arilo, puede incluir sustituyentes que no sean fuertemente atractores de electrones. En diversas realizaciones preferidas, una estructura 3-ceto que corresponde a la fórmula 1599, R12, R10 y R13 se seleccionan independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, fluorometilo, fluoroetilo, fluoropropilo, fluorobutilo, clorometilo, cloroetilo, cloropropilo, clorobutilo, bromometilo, bromoetilo, bromopropilo, bromobutilo, yodometilo, yodoetilo, yodopropilo, yodobutilo, hidroxi, metilo, etilo, butilo y propilo de cadena lineal, ramificada o cíclica; metoxi, etoxi, propoxi, butoxí, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, metoxibutilo, etoximetilo, etoxietilo, etoxipropilo, etoxibutilo, propoximetilo, propoxietilo, propoxipropilo, propoxibutilo, butoximetilo, butoxietilo, butoxipropilo, butoxibutilo, hidroxicarbonilo, ciano, fenoxi, benciloxi; -A-A- representa el grupo -CHR1-CHR2- o -CR1=CR2-; donde R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxl, etoxi, propoxi, butoxi, acetilo, propionilo, butirilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, metoxibutilo, etoximetilo, etoxietilo, etoxipropilo, etoxibutilo, propoximetilo, propoxietilo, propoxipropilo, propoxibutilo, butoximetilo, butoxietilo, butoxipropílo, butoxibutilo, hidroxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, acetoximetilo, acetoxietilo, acetoxipropilo, acetoxibutilo, propioniloximetilo, propioniloxietílo, butiriloximetilo, butiriloxietilo, ciano, fenoxi y benzoxi; o R y R2 junto con los carbonos del núcleo esteroideo al que están acoplados forman un grupo ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno o cicloheptileno (saturado); -B-B- representa el grupo -CHR15-CHR16-,-CR15=CR16- o un grupo a- o ß-orientado: donde R15 y R16 se seleccionan ¡ndependientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, acetilo, propionilo, butirilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, metoxibutilo, etoximetilo, etoxietilo, etoxipropílo, etoxibutilo, propoximetilo, propoxietilo, propoxipropilo, propoxibutilo, butoximetilo, butoxietilo, butoxipropilo, butoxibutilo, hidroxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, acetoximetilo, acetoxletilo, acetoxipropilo, acetoxibutilo, propioniloximetilo, propioniloxietilo, butiriloximetilo, butiriloxietilo, ciano, fenoxi y benzoxi; o R15 y R16, junto con los carbonos C-15 y C-16 del núcleo esteroideo al que están acoplados R15 y R16 respectivamente forman un grupo ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno, cicloheptileno; -D-D- representa el grupo donde R4 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, acetilo, propionílo, butirilo, hidroxi metí lo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, metoxíbutilo, etoximetilo, etoxietilo, etoxipropilo, etoxibutilo, propoximetilo, propoxietilo, propoxipropílo, propoxibutilo, butoximetilo, butoxietilo, butoxipropilo, butoxibutilo, hidroxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, acetoximetilo, acetoxletilo, acetoxipropilo, acetoxibutilo, propioniloximetilo, propioniloxietilo, butiriloximetilo, butiriloxietilo, ciano, fenoxi y benzoxi; o R4 y R5 junto con los carbonos del esqueleto esteroide al que están unidos forman un grupo ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno, cicloheptileno; :CR 11 donde R11 se selecciona entre el grupo que consta de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, octilo, decilo, 5-fluoropentilo, 6-clorohexilo, fenilo, p-tolilo, o-tolilo; -E-E- representa el grupo -CHR6-CHR7- o -CR6=CR7-, donde R6 se selecciona entre el grupo que consta de hidrógeno, fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, acetilo, propionilo, butirilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, metoxibutilo, etoximetilo, etoxietilo, etoxipropilo, etoxibutilo, propoximetilo, propoxietilo, propoxipropilo, propoxibutilo, butoximetilo, butoxietilo, butoxipropilo, butoxíbutilo, hidroxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, acetoximetilo, acetoxietilo, acetoxipropilo, acetoxíbutilo, propioniloximetilo, propioniloxietilo, butiriloximetilo, butiriloxietilo, ciano, fenoxi y benzoxi; y R7 se selecciona entre el grupo que consta de hidrógeno, hidroxilo, hidroxilo protegido, fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, metilo, etilo, propilo, butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, acetilo, propíonilo, butirilo, hidroxímetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, metoxibutilo, etoximetilo, etoxietilo, etoxipropilo, etoxibutilo, propoximetilo, propoxietilo, propoxipropilo, propoxibutilo, butoximetilo, butoxietilo, butoxipropílo, butoxibutilo, hidroxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, acetoximetilo, acetoxietilo, acetoxipropilo, acetoxibutilo, propioniloximetilo, propioníloxletilo, butiriloximetilo, butiriloxietilo, ciano, fenoxi, benzoxi, pirrolilo, imídazolilo, tiazolílo, piridilo, pirimidilo, oxazolilo, acetiltio, furilo, furilo sustituido, tienilo y tienilo sustituido; o R6 y R7, junto con los carbonos C-6 y C-7 del núcleo esteroídeo al que están acoplados R6 y R7 respectivamente, forman un grupo ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno, cicloheptileno (saturado). En muchas realizaciones, R12 se selecciona entre el grupo que consta de hidrógeno, fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, fluorometilo, fuoroetilo, fluoropropilo, fluorobutilo, clorometilo, cloroetilo, cloropropilo, clorobutilo, bromometilo, bromoetilo, bromopropilo, bromobutilo, yodometilo, yodoetilo, yodopropilo, yodobutilo, hidroxi, metilo, etilo, butilo y propilo lineales, ramificados o cíclicos; metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, y ciano; R10 y R13 son metilo, típicamente ß-metilo; -A-A- representa el grupo -CH2-CH2- o -CH=CH-; -B-B- representa el grupo -CHR15-CHR16-,-CR15=CR16- o un grupo a- o ß-oríentado: donde R15 y R16 se seleccionan independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, acetilo, propíonilo, butirilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo y cíano; o R 5 y R16, junto con los carbonos C-15 y C-16 del núcleo esteroideo al que R15 y R16 están acoplados respectivamente, forman un grupo ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno, cicloheptileno; -D-D- representa el grupo donde R y R se seleccionan independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, acetilo, propionilo, butirilo, hidroximetilo, hidroxíetilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo y ciano; -E-E- representa el grupo -CHR6-CHR7- o -CR6=CR7-, donde R6 se selecciona entre el grupo que consta de hidrógeno, fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, acetilo, propionilo, butirilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hídroxipropilo, hidroxibutilo y ciano; y R7 se selecciona entre el grupo que consta de hidrógeno, hidroxilo, hidroxilo protegido, fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, metilo, etilo, propilo, butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, acetilo, propionilo, butirilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, ciano, furilo, tienilo, furilo sustituido y tienilo sustituido; o R6 y R7, junto con los carbonos C-6 y C-7 del núcleo esteroideo al que R6 y R7 están acoplados respectivamente, forman un grupo ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno, cicloheptileno (saturado). En diversas realizaciones preferidas, R12 se selecciona entre el grupo que consta de hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, ciano y ariloxi; R10y R13 son metilo, particularmente ß-metilo; -A-A- representa el grupo -CH2-CH2-; -B-B- representa el grupo -CHR15-CHR16-; donde R15 y R16 son hidrógeno; o R15 y R16, junto con los carbonos C-15 y C-16 del núcleo esteroideo al que están acoplados respectivamente, forman un grupo cicloalquileno (saturado); -D-D- representa el grupo: — CR4— c: donde R4 es hidrógeno; -E-E- representa el grupo -CHR6-CHR7-; donde R6 es hidrógeno; donde R7 se selecciona entre el grupo que consta de hidrógeno, furilo, furilo sustituido, tienilo, tienilo sustituido y acetiltio; o R6 y R7, junto con los carbonos C-6 y C-7 del núcleo esteroideo al que están acoplados respectivamente, forman un grupo cicloalquileno (saturado); -J-G- representa el grupo CIZZCR11 — donde R11 es hidrógeno. A menos que se indique lo contrario, los radicales orgánicos a los que se hace referencia como "¡nferior" en la presente descripción contienen como máximo 7, y preferiblemente de 1 a 4, átomos de carbono.

Un radical alcoxicarbonilo inferior es preferiblemente uno derivado de un radical alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y tere-butilo; se prefieren especialmente metoxicarbonilo, etoxicarbonilo e isopropoxicarbonilo. Un radical alcoxi inferior es preferiblemente uno derivado de uno de los radicales alquilo d-C4 mencionados anteriormente, especialmente de un radical alquilo C C primario; se prefiere especialmente metoxi. Un radical alcanoílo inferior es preferiblemente uno derivado de un alquilo de cadena lineal que tiene de 1 a 7 átomos de carbono; se prefieren especialmente formilo y acetilo. Un enlace puente metileno en la posición 15.16 está preferiblemente ß-orientado. Una clase preferida de compuestos que puede producirse de acuerdo con los procedimientos de la invención son los compuestos 20-espiroxano descritos en la Patente de Estados Unidos 4,559,332, es decir, los que corresponden a la fórmula IA: Preferiblemente, los compuestos 20-espiroxano producidos por los nuevos procedimientos de la invención son aquellos de Fórmula I en la que Y1 y Y2 representan conjuntamente el enlace puente oxígeno -O-. Se prefieren especialmente los compuestos de fórmula I en los que X representa oxo. De los compuestos de 20-espiroxano de Fórmula IA en la que X representa oxo, los preferidos más especialmente son aquellos en los que Y1 junto con Y2 representan el enlace puente oxígeno -O-. Son compuestos especialmente preferidos de fórmula I y IA, por ejemplo, los siguientes: 9a,Ha-epoxi-7a-metoxicarbonil-20-espírox-4-en-3,21-diona, 9a, 11a-epoxi-7a-etoxicarbonil-20-espirox-4-en-3,21 -diona, 9a,Ha-epoxi-7a-isopropoxicarbonil-20-espirox-4-en-3, 21 -diona, y el análogo 1 ,2-deshidro de cada uno de estos compuestos; 9a,Ha-epoxi-6a.7a-metilen20-espirox-4-en-3, 21 -diona, 9a,11 a-epoxi-6ß.7ß-metilen-20-espirox-4-en-3, 21 -diona, 9a,Ha-epoxi-6ß.7ß;15ß.16ß-bismetilen-20-espirox-4-en-3,21 -diona, y el análogo 1 ,2-deshidro de cada uno de estos compuestos; ácido 9a,11a-epoxi-7a-metoxicarbonil-17ß-hidroxi-3-oxo-pregn-4-en-21 -carboxílico, ácido 9a,11 -epoxi-7a-etoxicarbonil-17ß-hidroxi-3-oxo-pregn-4-en-21 -carboxílico, ácido 9a,11a-epoxi-7a-isopropoxicarbonil-17ß-hidroxi-3-oxo-pregn-4-en-21 -carboxílico, ácido 9a, 11 a-epoxi-17ß-hidroxi-6a,7a-metilen-3-oxo-pregn-4-en-21-carboxilico, ácido 9a,Ha-epoxi-17ß-hidroxi-6ß,7ß-metilen-3-oxo-pregn-4-en- 21 -carboxílico, ácido 9a,Ha-epoxi-17ß-h¡droxi-6ß,7ß;15ß,16ß-b¡smetilen-3-oxo-pregn-4-en-21 -carboxílico, y sales de metales alcalinos, especialmente la sal potásica o sal amónica de cada uno de estos ácidos y también un análogo 1 ,2-deshidro correspondiente de cada uno de los ácidos carboxílicos mencionados o de una sal de los mismos; éster metílico, éster etílico y éster isopropílico del ácido 9a,11a-epoxi-15ß,16ß-metilen-3,21 -dioxo-20-espirox-4-en-7a-carboxílico, éster metílico, éster etílico y éster isopropílico del ácido 9a,Ha-epoxi-15ß,16ß-metilen-3,21-dioxo-20-espiroxa-1.4-dien-7a-carboxílico, éster metílico, éster etílico y éster isopropílico del ácido 9a,11a-epoxi-3-oxo-20-espirox-4-en-7a-carboxílico, 9a,11 a-epoxi-6ß,6ß-metilen-20-espirox-4-en-3-ona, 9a, 11a-epox¡-6ß,7ß;15ß.16ß-bismet¡len-20-esp¡rox-4-en-3-ona, éster metílico, éster etílico y éster isopropílico del ácido 9a,11a-epoxi-17ß-hidroxi-17a(3-hidroxi-propil)-3-oxo-androst-4-en-7a-carboxílico, 9a,11 a-epoxi-17ß-hidroxi-17a-(3-hidroxipropil)-6a,7a-metilen-androst-4-en-3-ona, 9aJ 1 a-epoxi-17ß-hidroxi-17a-(3-hidroxipropil)-6ß,7ß-metilen-androst-4-en-3-ona, 9a,Ha-epoxi-17ß-hidroxi-17a-(3-hidroxipropil)-6ß,7ß;15ßJ6ß-bismetilen-androst-4-en-3-ona, incluyendo análogos 17a-(3-acetoxipropílo) y 17a-(3-formiloxipropilo) de los compuestos de androstano mencionados, y también análogos 1 ,2-deshidro de todos los compuestos mencionados de la serie de androst-4-en-3-ona y 20-espirox-4-en-3-ona. Los nombres químicos de los compuestos de Fórmulas I y IA, y de compuestos análogos que tienen las mismas características estructurales, se derivan de acuerdo con la nomenclatura actual de la siguiente manera: para compuestos en los que Y1 junto con Y2 representa -O-, a partir de 20-espiroxano (por ejemplo un compuesto de Fórmula IA en la que X representa oxo e Y1 junto con Y2 representa -O- se deriva de 20-espiroxan-21-ona); para aquellos en los que cada uno de Y1 e Y2 representa hidroxi y X representa oxo, a partir de ácido 17ß-hidroxí-17a-pregnen-21 -carboxílico; y para aquellos en los que cada uno de Y1 e Y2 representa hidroxi y X representa dos átomos de hidrógeno, a partir de 17ß-hidroxi-17a-(3-hidroxipropil)-androstano. Como las formas cíclicas y de cadena abierta, es decir, lactonas y ácidos 17ß-hidroxi-21 -carboxílicos y sus sales, respectivamente, están tan estrechamente relacionadas entre sí que los últimos pueden considerarse meramente como una forma hidratada de las primeras, se entenderá en lo sucesivo y en lo indicado anteriormente en este documento, a menos que se especifique lo contrario, tanto en los productos finales de fórmula I y en los materiales de partida e intermedios de estructura análoga, en cada caso, todas las formas mencionadas de forma conjunta. Los sustratos ilustrativos para esta reacción incluyen ?-9,11-canrenona, y generalmente, el procedimiento de epoxidación de la invención se realiza de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento US 4,559,332, como se describe más particularmente en el documento US 5,981 ,744, col. 40, línea 38 a col. 45, línea 15 y en los Ejemplos 26-28 y 42-51. Véase también el documento US 6,610,844. Los documentos de patente 4,559,332, 5,981 ,744 y 6,610,844 se incorporan expresamente en este documento como referencia. En el procedimiento de epoxidación descrito en estas referencias, una solución del sustrato ?9 11 en un disolvente adecuado se pone en contacto con una composición de peróxido de hidrógeno acuoso en presencia de un activador tal como, por ejemplo, tricloracetonitrilo o, preferiblemente, tricloroacetamida. Con el objetivo de asegurar la completa conversión del sustrato en el 9,H-epóxido, la reacción de epoxidación descrita en las referencias citadas anteriormente se realiza típicamente a una relación de carga molar de 10 moles de peróxido de hidrógeno por mol de sustrato esteroideo. Ahora se ha descubierto que la reacción de epoxidación puede realizarse con una relación significativamente inferior entre peróxido de hidrógeno y sustrato ?9 11 que la indicada o ilustrada en los documentos US 4,559,332, 5,981 ,744 o en el documento US 6,610,844. La operación a una relación relativamente baja entre peróxido y sustrato proporciona la opción de conseguir cualquiera de varias ventajas potenciales, como se describe más adelante en este documento. Al realizar la reacción, preferiblemente la solución de sustrato, junto con el activador y un tampón se cargan en primer lugar en un recipiente de reacción que comprende una zona de reacción de epoxidación, y una solución acuosa de peróxido de hidrógeno se añade a la misma. Preferiblemente, se selecciona un disolvente para el sustrato esteroideo en el que la solubilidad del sustrato esteroideo y del producto esteroideo epoxidado sea razonablemente alta, preferiblemente al menos aproximadamente el 10% en peso, más preferiblemente al menos aproximadamente el 20% en peso, pero en el que la solubilidad del agua es baja, preferiblemente menos de aproximadamente el 1% en peso, más preferiblemente menos de aproximadamente el 0.5% en peso. En tales realizaciones, se establece en el recipiente de reacción una zona de reacción de epoxidación que comprende un medio de reacción líquido de dos fases, con el sustrato en la fase orgánica y peróxido de hidrógeno en la fase acuosa. La epoxidación del sustrato en el medio bifásico produce una masa de reacción que contiene el producto de reacción esteroideo epoxidado sustancialmente dentro de la fase del disolvente. Sin limitarse a una teoría en particular, se cree que la reacción tiene lugar en la fase orgánica o en la interfase entre fases y que un contenido más que muy pequeño de agua en la fase orgánica retarda eficazmente la reacción. Después de introducir la solución de esteroides en el reactor, puede añadirse toda la solución de peróxido en un corto período de tiempo antes de que comience la reacción, por ejemplo, de 2 a 30 minutos, más típicamente de 5 a 20 minutos. Cuando la resistencia de la solución de peróxido suministrada al reactor es mayor que la concentración a establecer al principio de la reacción, puede cargarse agua y mezclarse con la fase orgánica antes de la adición de peróxido, añadiéndose agua en un volumen que diluye posteriormente la concentración de peróxido al nivel deseado al comienzo de la reacción. En aquellas realizaciones en las que el peróxido de hidrógeno se introduce al inicio del ciclo de reacción, la fase del disolvente y la solución del peróxido acuoso añadida se mantienen preferiblemente a una temperatura relativamente baja, más preferiblemente, a menos de aproximadamente 25°C, típicamente a menos de aproximadamente 20°CJ más típicamente en el intervalo de aproximadamente -5°C a aproximadamente 15°C, a medida que se introduce el peróxido. Después, la reacción continúa con agitación. Preferiblemente la reacción se realiza en una atmósfera inerte, preferiblemente por medio de una purga de nitrógeno en el espacio superior del reactor. Genéricamente, el activador de peróxido puede corresponder a la fórmula: R°C(0)NH2 en la que R° es un grupo que tiene una fuerza de atracción de electrones (medida por la constante sigma) al menos tan alta como la del grupo monoclorometilo. Preferiblemente, el promotor comprende trieloroacetonitrilo, tricloracetamida o un compuesto relacionado correspondiente a la fórmula: i P ' ' C- R - C - N H en la que X1, X2, y X3 se seleccionan independientemente entre halo, hidrógeno, alquilo, haloalquilo y ciano y cianoalquilo, y Rp se selecciona entre arileno y -(CX4X5)n-, donde n es 0 ó 1 , siendo al menos uno de X1, X2, X3, X4 y X5 halo o perhaloalquilo. Cuando cualquiera de X1, X2, X3, X4 o X5 no es halo, es preferiblemente haloalquilo, más preferiblemente perhaloalquilo. Los activadores particularmente preferidos incluyen aquellos en los que n es 0 y al menos dos de X1, X2 y X3 son halo; o en los que todos los X1, X2, X3, X4 y X5 son halo o perhaloalquilo. Cada uno de X1, X2 X3, X4 y X5 es preferiblemente Cl o F, lo más preferiblemente Cl, aunque también pueden ser adecuados haluros mixtos, al igual que percloralquilo o perbromoalquilo y combinaciones de los mismos. Otros promotores adecuados incluyen hexafluoroacetona diciclohexilcarbodiimida. El tampón estabiliza el pH de la masa de reacción. Sin estar vinculados a una teoría particular, se cree que el tampón funciona además como agente de transferencia de protones para combinar el anión peróxido y el promotor en una forma que reacciona con el sustrato ?9 11 para formar el 9, 11 -epóxido. Generalmente, es deseable que la reacción se realice a un pH en el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 8, preferiblemente de aproximadamente 6 a aproximadamente 7. Los compuestos adecuados que pueden funcionar tanto como tampón y como agente de transferencia de protones incluyen fosfatos de dimetal alcalino y sales de metales alcalinos de ácidos orgánicos dibásicos, tales como citrato Na o tartrato K. Se obtiene resultados especialmente favorables con un tampón que comprende hidrogenofosfato dipotásico y/o con un tampón que comprende una combinación de hidrogenofosfato dipotásico y dihidrogenofosfato potásico en proporciones relativas de entre aproximadamente 1 :4 y aproximadamente 2:1 , más preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 2:3. También pueden usarse tampones borato, pero generalmente dan conversiones más lentas que el fosfato dipotásico o KH2P0 o mezclas de K2HP04/KH2P04. Sea cual sea la composición del tampón, debe proporcionar un pH en el intervalo indicado anteriormente. Aparte de la composición general del tampón o del pH concreto que pueda impartir, se ha observado que la reacción se desarrolla de forma mucho más eficaz sí al menos una parte del tampón comprende un ion hidrogenofosfato dibásico. Se cree que este ion puede participar esencialmente como catalizador homogéneo en la formación de un aducto o complejo que comprende el promotor e ¡on hidroperóxido, cuya generación puede ser a su vez esencial para el mecanismo de reacción de epoxidación general. De esta forma, el requerimiento cuantitativo para el hidrogenofosfato dibásico (preferiblemente de K2HP04) puede ser sólo una pequeña concentración catalítica. Generalmente, se prefiere que un hidrogenofosfato dibásico esté presente en una proporción de al menos aproximadamente OJ equivalentes, por ejemplo, entre aproximadamente OJ y aproximadamente 0.3 equivalentes, por equivalente de sustrato. Después de que la adición de la solución de peróxido se haya completado sustancialmente, la temperatura puede aumentarse, por ejemplo, en el intervalo de 15°C a 50°C, más típicamente de 20°C a 40°C para aumentar la velocidad de la reacción y de la conversión del sustrato en epóxído. Opcionalmente, la solución de peróxido puede añadirse progresivamente durante el curso de la reacción, en cuyo caso la temperatura de la masa de reacción se mantiene preferiblemente en un intervalo de aproximadamente 15°C a aproximadamente 50°C, más preferiblemente entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 40°C según se desarrolla la reacción. En cualquier caso, la velocidad de reacción en el medio de reacción de dos fases está limitada normalmente por la transferencia de masa, necesitando una agitación de modesta a enérgica para mantener una velocidad de reacción satisfactoria. En un reactor discontinuo, la finalización de la reacción puede requerir de 3 a 24 horas, dependiendo de la temperatura e intensidad de agitación. La descomposición de peróxido de hidrógeno es una reacción exotérmica. A temperaturas de reacción corrientes, la velocidad de descomposición es de baja a insignificante y el calor generado se retira fácilmente enfriando la masa de reacción bajo un control de temperatura. Sin embargo, si el sistema de refrigeración de la reacción o el sistema de control de temperatura falla, por ejemplo, por pérdida de agitación, la velocidad de descomposición puede acelerarse por el aumento resultante en la temperatura de la masa de reacción, que a su vez puede acelerar la velocidcid de calentamiento autógeno de la reacción. Cuando la relación molar inicial entre peróxido y sustrato esteroideo está en el intervalo descrito en los documentos US 4,559,332, US 5,981 ,744 o US 6,610,844, es decir, en el intervalo de 10:1 o mayor, el calentamiento autógeno que resulta de la pérdida de refrigeración puede alcanzar una temperatura a la que la descomposición se vuelve autocatalítíca y por tanto muy rápida e incontrolada, dando como resultado una erupción potencial de la masa de reacción. Si la temperatura es suficientemente alta, la oxidación destructiva del sustrato esteroídeo puede generar más calor adicional en la reacción, acelerando adicionalmente la velocidad del aumento de temperatura y la gravedad de la erupción resultante. Otros eventos distintos de la pérdida de agitación también pueden desestabilizar potencialmente el peróxido y dar lugar a una exotermia que conduce a una descomposición incontrolada. Por ejemplo, contaminantes tales como óxido u otra fuente de metales de transición en las soluciones de peróxido o de sustrato pueden catalizar una liberación rápida o incontrolada del oxígeno de la fase acuosa. Ahora se ha descubierto que la reacción de epoxidación puede realizarse con una relación significativamente ¡nferior entre el peróxido y el sustrato ?9 1 que la que se indica o ilustra en los documentos US. 4,559,332, 5,981 ,744 o US 6,610,844, reduciendo por tanto el riesgo de descomposición no controlada del peróxido. Más particularmente, se ha descubierto que la reacción puede realizarse con una relación de carga de entre aproximadamente 2 y aproximadamente 7 moles, preferiblemente entre aproximadamente 2 y aproximadamente 6 moles, más preferiblemente entre aproximadamente 3 y aproximadamente 5 moles de peróxido de hidrógeno por mol del sustrato ?9 11. La operación con tales relaciones relativamente bajas entre peróxido y sustrato reduce el grado en el que la masa de reacción puede calentarse mediante la descomposición autógena del peróxido. Preferiblemente, la relación entre peróxido y sustrato es lo suficientemente baja para que la temperatura máxima que se puede alcanzar mediante calentamiento autógeno sea inferior a la temperatura umbral de la descomposición autocatalítica, lo que puede evitar totalmente que la descomposición del peróxido alcance un nivel en el que se podría producir una erupción de la masa de reacción. La operación a las relaciones de carga descritas anteriormente lo hace posible. Cuando la reacción de epoxidación se realiza a un temperatura relativamente baja por debajo de la temperatura de descomposición incipiente del peróxido o cuando la velocidad de descomposición es relativamente baja se proporciona protección adicional contra una reacción no controlada De esta forma, en el caso de una perturbación del procedimiento que dé como resultado una acumulación de peróxido de hidrógeno sin reaccionar se puede producir un pequeño calentamiento autógeno, al menos inicialmente, de forma que, incluso después de la pérdida de agitación, la capacidad de refrigeración del reactor sigue siendo suficiente bajo circulación natural para mantener la temperatura de la masa de reacción en un intervalo seguro, o al menos los operadores de proceso disponen de tiempo suficiente para tomar medidas correctoras antes de alcanzar las condiciones de descomposición autocatalítica descontroladas. Con este propósito, se prefiere que la reacción de epoxidación se realice a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0°C a 50°C, más preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 20°C a aproximadamente 40°C. Se proporciona aún más protección contra una reacción no controlada realizando la reacción de epoxidación en un medio de reacción líquido que comprende un disolvente que tiene un punto de ebullición a la presión de reacción que está bastante por debajo de la temperatura de descomposición autocatalítica del peróxido, y preferiblemente es sólo ligeramente mayor que la temperatura de reacción. Preferiblemente, el punto de ebullición de la fase orgánica de la mezcla de reacción no es mayor de aproximadamente 60°C, preferiblemente no es mayor de aproximadamente 50°C. Preferiblemente, el disolvente seleccionado no hierve a partir de la masa de reacción a la temperatura de reacción, pero se vaporiza rápidamente si la temperatura aumenta mediante un pequeño incremento de aproximadamente 10 grados centígrados a aproximadamente 50 grados centígrados, por lo que el calor de la vaporización sirve como sumidero de calor evitando un calentamiento importante de la masa de reacción hasta que el disolvente se haya eliminado sustancialmente de la zona de reacción. Cuando la reacción se realiza a presión atmosférica a una temperatura en los intervalos mencionados anteriormente, están disponibles diversos disolventes que cumplen estos criterios y también son adecuados para la reacción de epoxidación. Éstos incluyen cloruro de metileno (p.e. atmosférico = 39.75°C), dicloroetano (p.e. atmosférico = 83°C, y metil -butil éter (p.e. = 55°C). El contenido de agua de la masa de reacción también sirve como importante sumidero de calor sensato. Cuando la reacción se realiza a, cerca o por debajo de la presión atmosférica, el contenido de agua de la solución de peróxido de hidrógeno acuosa sirve como sumidero de calor potencialmente mucho mayor, aunque se prefiere generalmente evitar condiciones en las que se produce una generación sustancial de vapor ya que esto puede dar lugar también a una erupción de la masa de reacción, aunque mucho menos violenta que la que resulta de la descomposición autocatalítica de un compuesto peróxido. De esta forma, en un aspecto, la presente invención comprende realizar la reacción de epoxidación en un medio de reacción líquido, preferiblemente que comprende un disolvente para el esteroide, que contiene el sustrato esteroideo y el peróxido en dichas proporciones absolutas y relativas, y a una temperatura de reacción de epoxídación inicial relativamente modesta, de forma que la descomposición del contenido de peróxido de la masa de reacción en exceso estequiométrico frente a la carga de sustrato no produce, y preferiblemente no puede producir, una exotermia eficaz para iniciar la descomposición autocatalítica del compuesto peróxido, o al menos no causa una descomposición autocatalítica incontrolada del mismo. Para proteger frente a una descomposición incontrolada en cualquier momento durante el ciclo de epoxídación, se prefiere adicíonalmente que la combinación de condiciones mencionada anteriormente sea tal que la descomposición de todo el contenido de peróxido de la masa de reacción, en cualquier momento durante el curso de la reacción, no pueda producir una exotermia eficaz para iniciar la descomposición autocatalítica del compuesto peróxido, o al menos no cause una descomposición autocatalítica incontrolada del mismo. Óptimamente, la combinación de concentración de sustrato, concentración del compuesto peróxido y temperatura inicial es tal que la descomposición del exceso estequiométrico o de toda la carga de compuesto peróxido, no puede producir una exotermia suficiente para iniciar una descomposición autocatalítica, o al menos no causa una descomposición autocatalítica incontrolada del mismo, incluso en condiciones adiabáticas, es decir, tras la pérdida de refrigeración en un reactor bien aislado. El contenido de peróxido de la fase acuosa, establecido al comienzo de la reacción de epoxidación, es preferiblemente de entre aproximadamente el 25% y aproximadamente el 50% en peso, más preferiblemente entre aproximadamente el 25% y aproximadamente el 35% en peso y la concentración inicial de sustrato esteroideo ?9 11 en la fase orgánica es de entre aproximadamente el 3% y aproximadamente el 25% en peso, más preferiblemente entre aproximadamente el 7% y aproximadamente el 15% en peso. Preferiblemente, los componentes eficaces para promover la reacción de epoxidación tales como, por ejemplo, trieloroacetonitrilo o tricloroacetamida, junto con una sal fosfato tal como hidrogenofosfato de dimetal alcalino, se cargan en el reactor con la solución esteroidea, antes de la adición del peróxido acuoso. La relación molar entre peróxido y fosfato se mantiene preferiblemente en el intervalo de entre aproximadamente 10:1 y aproximadamente 100:1 , más preferiblemente entre aproximadamente 20:1 y aproximadamente 40:1. La concentración inicial de tricloroacetamida o trieloroacetonitrilo se mantiene preferiblemente entre aproximadamente el 2 y aproximadamente el 5% en peso, más preferiblemente entre aproximadamente el 3 y aproximadamente el 4% en peso, en la fase orgánica; o en una relación molar con respecto al sustrato esteroideo de entre aproximadamente 1.1 y aproximadamente 2.5, más preferiblemente entre aproximadamente 1.2 y aproximadamente 1.6. La relación volumétrica entre la fase acuosa y la fase orgánica introducida finalmente en el reactor es preferiblemente de entre aproximadamente 10:1 y aproximadamente 0.5:1 , más preferiblemente entre aproximadamente 7:1 y aproximadamente 4:1. Como se ha mencionado anteriormente, y de nuevo sin estar limitados a una teoría en particular, se cree que la reacción de epoxidación tiene lugar en la fase orgánica o en la interfase entre las fases. En cualquier caso, la masa de reacción se agita preferiblemente de forma enérgica para promover la transferencia del peróxido a la fase orgánica, o al menos a la ¡nterfase. Se desea una alta velocidad de transferencia de masa para promover el progreso de la reacción, acortando por tanto los ciclos de reacción discontinuos y mejorando la productividad, y para minimizar la cantidad de peróxido en el recipiente de reacción a cualquier velocidad dada de adición de solución acuosa de peróxido a la masa de reacción. De esta forma, en diversas realizaciones preferidas de la invención, la intensidad de agitación es preferiblemente de al menos aproximadamente 10 hp/1000 gal. (aproximadamente 2 watios/litro), típicamente de aproximadamente 15 a aproximadamente 25 hp/1000 gal. (de aproximadamente 3 a aproximadamente 5 watios/litro). El reactor de epoxidación también está provisto de bobinas de refrigeración, un revestimiento de refrigeración o un intercambiador externo de calor a través del cual se hace circular la masa de reacción para retirar el calor de la reacción de epoxidación, además de cualquier incremento adicional de calor que resulta de la descomposición del peróxido. Después de completar la reacción de epoxidación, el peróxido de hidrógeno sin reaccionar en la fase acuosa se descompone preferiblemente en condiciones controladas en las que se minimiza o se evita completamente la liberación de oxígeno molecular. Un agente reductor tal como un sulfito de metal alcalino o un tiosulfato de metal alcalino es eficaz para promover la descomposición. Preferiblemente, la fase acuosa de la masa de reacción final, que comprende peróxido sin reaccionar, se separa de la fase orgánica, que comprende una solución del producto esteroideo 9,H-epoxidado en el disolvente de reacción. Después, la fase acuosa puede "inactivarse" mediante el contacto del peróxido contenido en la misma con el agente reductor. Cuando la relación de carga molar entre el peróxido y el sustrato esteroideo está en el intervalo de, por ejemplo, 3 a 5, y la concentración inicial de un peróxido en la fase acuosa está en el intervalo de aproximadamente 7 a aproximadamente 9 molar (es decir, del 25% al 30% en peso en el caso de peróxido de hidrógeno), la solución de peróxido acuoso gastada al final de la reacción es aproximadamente 4-6 molar en peróxido (entre aproximadamente el 15 y aproximadamente el 21 % en peso para el peróxido de hidrógeno). Antes de la separación de fases, la fase acuosa puede diluirse con agua para reducir la concentración de peróxido y por tanto la probabilidad y grado de una exotermia que resulta de la descomposición durante la separación de fases y/o transferencia de la fase acuosa, tal como la transferencia a otro recipiente para la inactivación con un agente reductor. Por ejemplo, puede añadirse suficiente agua para reducir la concentración de peróxido de hidrógeno en la fase acuosa gastada a entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 10% en peso, más preferiblemente entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 5% en peso. La inactivación puede realizarse añadiendo la solución de peróxido acuosa gastada, o una dilución de la misma, a un recipiente que contiene una solución acuosa del agente reductor o vice-versa. De acuerdo con una alternativa, la fase orgánica puede transferirse a un recipiente distinto después de la separación de la fase acuosa, y la fase acuosa puede dejarse en el recipiente de reacción. Después, la solución del agente reductor puede añadirse a la fase acuosa diluida o no diluida en el recipiente de reacción para realizar la reducción del peróxido residual. Como alternativa, la solución de peróxido diluida o no diluida puede añadirse durante un período de tiempo a un recipiente al que se le ha cargado inicialmente un volumen apropiado de solución de agente reductor. Cuando el agente reductor es un sulfito de metal alcalino, el ion sulfito reacciona con el peróxido formando un ¡on sulfato y agua. La reacción de descomposición es altamente exotérmica. La descomposición se realiza preferiblemente a una temperatura controlada en el intervalo de entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 50°C por transferencia de calor desde la masa acuosa en la que se realiza la descomposición. Para este propósito, el reactor de inactivación puede estar provisto de bobinas de refrigeración, un revestimiento de refrigeración o un intercambiador externo de calor a través del cual puede circular la masa de reacción de inactivación, para la transferencia del calor de la reacción de descomposición a un fluido de refrigeración. La masa de inactivación se somete preferiblemente a una agitación moderada para mantener una distribución uniforme del agente reductor, una distribución de temperatura uniforme y una rápida transferencia de calor. Cuando el agente reductor se añade a la solución de peróxido gastada, la adición se realiza preferiblemente a una velocidad controlada para mantener la temperatura de la masa de reacción de inactivación en los intervalos mencionados anteriormente, por tanto para efectuar una descomposición controlada del peróxido. El procedimiento alternativo, es decir, el procedimiento en el que la solución de peróxido se añade a la solución de agente reductor, evita la presencia de una gran cantidad de peróxido que se sometería de otra forma a descomposición autocatalítica activada por la adición de un agente de descomposición al mismo. Sin embargo, esta alternativa requiere la transferencia de la solución de peróxido gastada mientras que la alternativa inversa permite que la solución de peróxido se mantenga en el reactor de epoxidación mientras que solamente la fase orgánica de la masa de reacción y la solución del agente reductor necesitan transferirse. Independientemente de qué alternativa se siga, la reacción de inactivación se realiza preferiblemente en el intervalo de temperatura especificado anteriormente.

Para los propósitos de interrumpir la reacción, la solución de inactivación acuosa cargada en la zona de reacción de inactivación contiene preferiblemente entre aproximadamente el 12% en peso y aproximadamente el 24% en peso, más preferiblemente entre aproximadamente el 15% en peso y aproximadamente el 20% en peso, de un agente reductor tal como sulfito Na, bisulfito Na, sulfito K, bisulfito K, etc. El volumen de solución de inactivación es preferiblemente suficiente para que el agente reductor contenido en la misma esté en exceso estequiométrico con respecto al contenido de peróxido de la fase acuosa a ¡nactivar. La relación volumétrica de la solución de inactivación que se mezcla con la solución de peróxido puede variar típicamente de aproximadamente 1.2 a aproximadamente 2.8, más típicamente de aproximadamente 1.4 a aproximadamente 1.9 después de la dilución con agua preliminar de la solución de peróxido acuosa gastada. Típicamente, puede haber quedado disolvente orgánico residual en el reactor después de la separación de fase inicial y haber quedado atrapado en la fase acuosa durante la reacción de inactivación. Además, la fase acuosa inactivada puede contener una sal de ácido tricloroacético, formada como subproducto de la reacción de epoxídación cuando se usa tricloroacetamida como promotor. Antes de la retirada de la fase acuosa inactivada, el disolvente de reacción contenido se retira preferiblemente de la misma, por ejemplo, mediante destilación del disolvente. Sí un disolvente tal como cloruro de metileno está atrapado en la mezcla de reacción de inactivación y la fase acuosa del mismo contiene tricloroacetato, la fase acuosa se calienta preferiblemente antes de destilar el disolvente para descarboxilar el tricloroacetato. La descarboxilación del tricloroacetato puede conseguirse calentando a una temperatura de, por ejemplo, 70°C o mayor. Si no se retira el tricloroacetato, éste puede descomponerse durante la destilación del disolvente produciendo cloroformo y dióxido de carbono. Después de la separación de la fase acuosa de la masa de reacción, la fase orgánica se lava preferiblemente con agua para retirar el peróxido sin reaccionar y cualquier contaminante inorgánico. Para la eliminación del peróxido residual puede ser útil que el agua de lavado contenga un agente reductor. Por ejemplo, la fase acuosa puede ponerse en contacto con una solución de lavado acuosa que tiene un pH en el intervalo de 4 a 10 y que contiene típicamente del OJ al 5% en mol de agente reductor, preferiblemente de aproximadamente el 0.2 a aproximadamente el 0.6% en mol de agente reductor (tal como, por ejemplo, solución acuosa del 6 al 18% de sulfito Na), en una relación volumétrica conveniente entre solución de lavado y fase orgánica de entre aproximadamente 0.05:1 a aproximadamente 0.3:1. Después de la separación del lavado del agente reductor gastado de la fase orgánica, la fase orgánica se lava preferiblemente secuencialmente con una solución caustica diluida (por ejemplo, del 0.2% al 6% en peso de NaOH en una relación volumétrica con respecto a la fase orgánica de entre aproximadamente 0J a aproximadamente 0.3) seguido de un lavado con agua o una solución con ácido diluido (por ejemplo, una solución de HCl del 0.5 a 2% en peso en una relación volumétrica con respecto a la fase orgánica de entre aproximadamente OJ y aproximadamente 0.4). También puede realizarse un lavado final con más solución de bisulfito Na o metabisulfito Na o sulfito Na. Cuando el sustituyente R11 del producto epóxido es distinto de hidrógeno, es generalmente deseable evitar un lavado altamente ácido, tal como un lavado con HCl que puede exponer el producto a una fase acuosa que tiene un pH de 1 o menos. Cuando hay un sustituyente alquilo en el carbono C-11 , el grupo epoxi puede desestabilízarse en condiciones altamente acidas. Si hay un disolvente tal como cloruro de metileno en el lavado caustico diluido, la fase acuosa del mismo contiene acetato triclorosódico producido a partir de la hidrólisis básica de la tricloroacetamida residual, y la fase acuosa se calienta preferiblemente antes de la destilación del disolvente para descarboxilar el acetato triclorosódico. La descarboxilación del acetato triclorosódico puede conseguirse calentando a una temperatura de, por ejemplo, 70°C o mayor. El lavado caustico puede combinarse con la fase acuosa inactivada de la mezcla de reacción para los propósitos de descarboxilación y destilación del disolvente residual. La fase orgánica lavada se concentra por evaporación del disolvente, por ejemplo, por destilación atmosférica, lo que da lugar a la precipitación de esteroides formando una suspensión relativamente espesa con aproximadamente del 40% a aproximadamente el 75% en peso del esteroide contenido. Cuando se reciclan las aguas madre de una etapa de recristalización, como se describe a continuación, las aguas madre pueden mezclarse con la suspensión esteroidea y el componente disolvente de las aguas madre puede retirarse al vacío para producir otra vez una suspensión espesa que tiene una concentración de sólidos típicamente en el mismo intervalo que la suspensión obtenida retirando el disolvente de reacción. Un disolvente en el que la solubilidad del producto esteroideo es relativamente baja, por ejemplo, un disolvente polar tal como etanol, se añade a la suspensión obtenida de la retirada del disolvente de reacción, o a la segunda suspensión obtenida por retirada del disolvente de las aguas madre de la recristalización. Los disolventes alternativos incluyen tolueno, acetona, acetonitrilo y acetonitrilo/agua. En esta etapa, las impurezas se digieren en la fase de disolvente, retinando de esta forma el producto esteroideo de fase sólida para aumentar sus resultados en el ensayo. Cuando el disolvente de digestión es un alcohol tal como etanol, puede añadirse en una relación volumétrica entre etanol y el esteroide contenido de entre 6 y aproximadamente 20. Una porción de etanol y disolvente orgánico residual se retira de la mezcla resultante por destilación, produciendo una suspensión que contiene típicamente entre aproximadamente el 10% en peso y aproximadamente el 20% en peso del producto esteroideo, donde las impurezas y los subproductos se retienen sustancialmente en la fase del disolvente. Cuando el disolvente es etanol, la destilación se realiza preferiblemente a presión atmosférica o ligeramente por encima.

Después de la destilación del disolvente de digestión, los sólidos del producto esteroideo se separan de la suspensión residual, por ejemplo, por filtración. El producto sólido se lava preferiblemente con el disolvente de digestión y puede secarse produciendo un producto sólido que comprende sustancialmente el esteroide 9,11-epoxi. El secado puede realizarse ventajosamente con presión o al vacío usando un gas vehículo inerte a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 35 a aproximadamente 90°C. Los sólidos secos, sólidos filtrados húmedos o la suspensión residual obtenida después de la evaporación del disolvente de digestión pueden recogerse en un disolvente en el que el producto esteroideo epoxi es moderadamente soluble, por ejemplo, 2-butanona (metil etil cetona), metanol, isopropanol-agua o acetona-agua. La solución resultante puede contener típicamente entre aproximadamente el 3% y aproximadamente el 20% en peso, más típicamente entre aproximadamente el 5% y aproximadamente el 10% en peso de esteroide. La solución resultante puede filtrarse, si se desea, y después puede evaporarse para retirar el disolvente polar y recristalizar el esteroide 9,H-epoxi. Cuando el disolvente es 2-butanona, la evaporación se realiza convenientemente a presión atmosférica, aunque pueden usarse otras condiciones de presión. La suspensión resultante se enfría lentamente para cristalizar más esteroide. Por ejemplo, la suspensión puede enfriarse respecto de la temperatura de destilación (aproximadamente 80°C en el caso de 2-butanona a presión atmosférica) a una temperatura en la que el rendimiento del producto esteroideo se considera satisfactorio. La producción del producto esteroideo 9,11 -epoxi altamente puro de un tamaño cristalino adecuado puede obtenerse enfriando en etapas y manteniendo la temperatura durante un período entre las etapas de refrigeración. Un programa de refrigeración ilustrativo comprende enfriar en una primera etapa a una temperatura en el intervalo de 60°C a 70°C, enfriar en una segunda etapa a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 45°C a aproximadamente 55°C, enfriar en una tercera etapa a una temperatura de entre aproximadamente 30°C y aproximadamente 40°C y enfriar en una etapa final a una temperatura de entre aproximadamente 10°C y aproximadamente 20°C, con períodos de 30 a 120 minutos entre las etapas de refrigeración en los que se mantiene la temperatura sustancialmente constante. Después, el producto recristalizado puede recuperarse por filtración y secarse. El secado puede realizarse eficazmente a una temperatura próxima a la temperatura ambiente. El producto seco puede permanecer solvatado con el disolvente polar usado anteriormente en el protocolo de recuperación de producto, típicamente etanol. El secado y la desolvatación pueden completarse a temperatura elevada a presión o al vacío, por ejemplo, a una temperatura de 75°C a 95°C. Las aguas madre de la etapa de recristalización pueden reciclarse para uso en la refinación de la suspensión del producto esteroideo obtenida de la retirada evaporativa del disolvente de reacción de epoxídación, como se ha descrito anteriormente en este documento.

A una relación de carga de 7 moles de peróxido por mol de sustrato en la oxidación del precursor ?9 11 a epierenona, la descomposición del peróxido libera sólo aproximadamente 280 litros de oxígeno molecular por kg de epierenona. Con una relación de carga de 4 moles de peróxido por mol de sustrato, la liberación de oxígeno es sólo de aproximadamente 160 litros/kg de epierenona. Esto contrasta con una liberación de 400 litros/kg de epierenona a una relación de carga de 10 moles de peróxido por mol de sustrato. A modo de ejemplo adicional, a una relación de carga de 4 moles de peróxido por mol de sustrato, una concentración de sustrato del 12% en un disolvente de cloruro de metileno, una concentración de peróxido en la fase acuosa del 30%, una temperatura de reacción inicial de 30°C, sustancialmente a presión atmosférica con una purga de gas inerte y una fracción volumétrica del espacio superior del reactor del 15%, la presión interna máxima que puede generarse en el reactor de epoxidación tras la descomposición exotérmica de toda la carga de peróxido es de aproximadamente 682 psíg (4706 kPa). Además, incluso en este caso, la exotermia inicial es lo suficientemente pequeña como para que un operario con una experiencia razonable tenga tiempo de sobra para tratar en condiciones de seguridad la pérdida de agitación u otro contratiempo en el procedimiento que podría conducir potencialmente a una reacción no controlada. A las relaciones entre peróxido y sustrato relativamente bajas descritas en este documento, puede asegurarse un desprendimiento potencial de oxígeno significativamente menor con la misma carga útil en el reactor que se puede conseguir con relaciones entre peróxido/sustrato de 10 o más; o pueden lograrse mayores cargas útiles en el reactor con el mismo volumen de liberación de oxígeno. A un volumen de trabajo constante en un reactor de epoxidación, puede conseguirse tanto un aumento de la carga útil como una reducción de la liberación de oxígeno. Debe entenderse que el procedimiento de epoxidación como se ha descrito anteriormente tiene aplicación más allá de los diversos esquemas para la preparación de epoximexrenona, y de hecho puede usarse para la formación de epóxidos a través de dobles enlaces 9,11 -olefínicos en una amplia variedad de sustratos sometidos a reacción en la fase líquida. Los sustratos ilustrativos para esta reacción incluyen ?-9,H-canrenona, y como la reacción se desarrolla más rápidamente y completamente con dobles enlaces tri-sustituidos y tetra-sustituidos, ésta es especialmente eficaz para la epoxidación selectiva en tales dobles enlaces en compuestos que pueden incluir otros dobles enlaces donde los carbonos olefínicos están monosustituidos o incluso disustituidos. Como epoxida preferiblemente los dobles enlaces más altamente sustituidos, por ejemplo, la 9,11-olefina, con alta selectividad, el procedimiento de esta invención es especialmente eficaz para conseguir altos rendimientos y productividad en las etapas de epoxidación de los diversos esquemas de reacción descritos en otras secciones de este documento. Se ha demostrado que el procedimiento mejorado tiene una aplicación particularmente ventajosa en la preparación de: mediante la epoxidación de: los siguientes ejemplos ilustran la invención.

EJEMPLO 1 Se preparó una solución de reactivo metóxido potásico disolviendo metóxido potásico en metanol a una concentración de KOMe del 32% en peso. Se añadió formiato de metilo a la solución de reactivo en una proporción del 10% en peso (por ejemplo, se añadió formiato de metilo puro (8 g) a una solución al 32% en peso (80 g) de KOMe en MeOH). La solución de reactivo que contenía formiato de metilo se mantuvo a temperatura ambiente durante tres días. Un reactor RC1 (HP60, Hastelloy C, Mettler-Toledo, nominalmente 1400 ml) se cargó con metanol (1105 g; <0.005% en peso) y un compuesto dicetona correspondiente a la fórmula VI-1 (80.0 g): la VI-I después, el reactor se cerró y se lavó abundantemente con nitrógeno (aproximadamente 1 atm. (101.325 kPa)). La suspensión resultante se calentó a 62°C, después de lo cual se introdujo en el reactor una primera carga de la solución de reactivo de metóxido potásico que contenía formiato de metilo (44.4 g; 1 equiv. de KOMe). El medio de reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno y el KOMe se hizo reaccionar con el compuesto de Fórmula VI-1 produciendo el compuesto de Fórmula V-1 : Fórmula VI-I después de continuar con la reacción durante 1.5 horas, se introdujo una carga adicional de la solución de KOMe que contiene formíato de metilo (26.7 g; 0.6 equiv. de KOMe) en el medio de reacción. La agitación de la mezcla de reacción a 62°C continuó durante un periodo de aproximadamente 10 horas. Después, la solución de reacción se enfrió a 0°C, se mantuvo durante al menos una hora, después se filtró al vacío a través de un filtro de vidrio poroso rugoso. La torta del filtro se lavó dos veces con metanol (100 g cada lavado). Se realizaron ensayos adicionales de la forma descrita anteriormente, con la excepción de que la temperatura de la reacción se mantuvo a 80°C durante un ensayo, a 100°C durante otro ensayo, y a 1 15°C en otro más. A una temperatura elevada, fue posible añadir todo el reactivo KOMe/MeOH en una carga, que se realizó a una velocidad de 48 g/min usando una bomba de diafragma. El tiempo de reacción se redujo en gran medida a medida que aumentó la temperatura de reacción. La reacción a 100°C continuó durante sólo aproximadamente 0.5 horas. La refrigeración de 100°C a 60°C requirió aproximadamente cuatro minutos.

EJEMPLO 2 Se realizaron ensayos de reacción adicionales de la forma descrita en el Ejemplo 1 pero a menor escala. En cada ensayo de esta serie de reacciones, se cargó metanol (175 ml) y el compuesto de Fórmula VI-1 (9.60 g) en un recipiente Fischer-Porter de 175 ml (6 oz.) revestido con un cabezal de reactor Parr. Los tiempos de reacción fueron sustancialmente los mismos que en el Ejemplo 1 , aunque la mezcla de reacción a 100°C se enfrió a 60°C en sólo 3 minutos. En algunos de los ensayos se añadió bifenil sulfona como patrón interno y se tomaron muestras durante el curso de la reacción. Las muestras se diluyeron aproximadamente 21 veces con una fase móvil de HPLC antes del análisis usando el procedimiento de HPLC corto. A esta escala, se añadió una solución del reactivo KOMe/MeOH usando una jeringa de 10 ml. El progreso relativo de la reacción a las diversas temperaturas de reacción se muestra en los perfiles descritos en la Fig. 2. Después de la cristalización del hidroxiéster de Fórmula V-1 en la mezcla de reacción y la filtración de la masa de cristalización, las aguas madre se devolvieron al reactor en forma de aclarado para el contenido residual del reactor. La solución de aclarado resultante se filtró de nuevo para la recuperación adicional del hidroxiéster.

En la Tabla 1 se muestran los rendimientos del producto hidroxiéster sólido de la cristalización de las masas de reacción producida a unas temperaturas de reacción de 62°C y 100°C.

CUADRO 1 Mejora del Rendimiento a Temperatura Elevada Experimento Ensayo 2-A Ensayo 2-B Ensayo 2-C Ensayo 2-D Temperatura (°C) 62 62 100 100 Tiempo de reacción (h) 10 10 0.5 0.5 Escala (ml) 175 1400 175 1400 Pureza del sólido (% en peso) 95 95 96 97 Rendimiento del sólido (% en mol) 63 65 74 78 Aguas madre (% en mol) 10 11 13 10 Lavado de la torta (% en mol) 3 2 2 1 Limpieza (% en mol) NMa 1 NM 1 Rendimiento total (% en mol) 76 78 89 92 a No medido. Se apreciará que una reacción a 100°C proporciona un aumento puntual de 11 por ciento en el rendimiento de la cristalización final frente a una reacción a 62°C a una escala de 175 ml, y un aumento puntual de trece por ciento a una escala de 1400 ml. Basándose en un producto hidroxiéster, la mejora en el rendimiento es del 17% a una escala de 175 ml y del 20% a una escala de 1400 ml. Cuando se tiene en cuenta el contenido de hidroxiéster de las aguas madre, los rendimientos a 100°C aumentan hasta el rango del 90%.

EJEMPLO 3 Se realizaron ensayos de reacciones adicionales de la forma descrita en los Ejemplos 1 y 2 con la excepción de que la velocidad de refrigeración se redujo deliberadamente para determinar el efecto de la velocidad de refrigeración en el rendimiento final. Los resultados se indican en la Tabla 2.

CUADRO 2 Impacto de la Velocidad de Refrigeración y Tiempo de Reacción en el Rendimiento (Escala de 175 ml) Experimento Ensayo 3-A Ensayo 3-B Ensayo 3-c Ensayo 3-D Tiempo a 100°C (min) 30 30 30 120 Tiempo a 60°C (min) 3 20 60 3 Pureza del sólido (% en peso) 95 95 94 92 Rendimiento del sólido (% en mol) 74 72 66 58 Aguas madre (% en mol) 12 12 12 20 Lavado de la torta (% en mol) 3 3 3 3 Limpieza (% en mol) 1 0 1 1 Rendimiento total (% en mol) 90 87 81 83 Se observará que el experimento en el que se mantiene la mezcla de reacción durante 2 horas a 100°C mostró una reducción significativa del rendimiento de reacción total y aislado. Las muestras e la mezcla de reacción durante el período de mantenimiento mostraron un aumento del número o concentración de impurezas, pero no una gran reducción en la concentración del producto hidroxiéster. Se cree que estos datos reflejan un aumento de la concentración de la lactona abierta (en C(17)), que es más soluble que el hidroxiéster de Fórmula V, pero que se analiza como hidroxiéster de Fórmula V-1 debido al procedimiento de preparación de muestras acidas que se usó.

EJEMPLO 4 Se realizó un ensayo adicional de reacción y cristalización de la forma descrita en el ensayo C del Ejemplo 2 (escala de 175 ml) con la excepción de que la carga del sustrato de Fórmula VI-1 (2 x 6.8%) fue dos veces la usada en el Ejemplo 2. La concentración de KOMe también se duplicó. El tiempo de reacción se amplió a una hora porque la concentración de la dicetona de Fórmula VI-1 no parecía dísmunuir de forma suficientemente rápida para que la reacción se completase en un tiempo menor. Sin embargo, el tiempo de reacción adicional no mejoró materialmente el rendimiento en este caso. El rendimiento aislado del hidroxíéster de Fórmula V-1 fue del 65%.

EJEMPLO 5 Se realizó un ensayo adicional de reacción y cristalización con una mayor carga de sustrato de Fórmula VI-1 de la forma descrita en Ejemplo 5 aunque a una escala de 1400 ml en lugar de 175 ml y a una temperatura de 115°C. Este ensayo se realizó usando una solución de KOMe/MeOH no tratada, es decir, no se añadió ni formiato de metilo ni otro compuesto diana de saponificación a la solución de reactivo o al medio de reacción. El rendimiento de cristalización aislado fue del 68%.

EJEMPLO 6 Se realizaron reacciones adicionales de dicetona de Fórmula VI-1 con metóxido potásico de la forma descrita generalmente en el Ejemplo 1. Una de éstas (Ensayo J) se realizó a una temperatura de reacción de 62°C, mientras que las otras dos (Ensayos K y L) se realizaron a 100°C. El ensayo J se realizó sin tratamiento con formiato de metilo del reactivo KOMe/MeOH o del medio de reacción. En los demás ensayos, el reactivo KOMe/MeOH se trató con formiato de metilo a un nivel del 10% en peso de la forma descrita generalmente en el Ejemplo 1. Se usaron distintos lotes de esteroides en los diversos ensayos. Los resultados se indican en la Tabla 3: CUADRO 3 Impacto del Tratamiento con KOMe (KOMe Reciente, Dos Lotes de Esteroide, Escala de 1400 ml, Refrigeración Rápida).

Experimento Ensayo 1- Ensayo 6- Ensayo 1- Ensayo 6- Enaayo 6- B A D B C Tratamiento con KOMe Sí No Sí Sí no Temperatura (°C) 62 62 100 100 100 Lote Esteroide ?1A '001 ?1A '001 '001 Pureza del sólido (%en 95 95 97 98 96 peso) Rendimiento del Sólido (% 65 63 78 78 72 en mol) Aguas madre (% en mol) 11 11 10 10 12 Lavado de la torta (% en 2 2 1 1 2 mol) Limpieza (% en mol) 1 0 1 3 2 Rendimiento total (% en 78 76 92 93 87 mol) EJEMPLO 7 Se realizaron conversiones de dicetona de Fórmula VI-1 en hidroxiéster de Fórmula V-1 y cristalizaciones del producto de Fórmula V-1 de la forma descrita generalmente en los ejemplos anteriores. Las muestras de las aguas madre de las cristalizaciones se mantuvieron a temperaturas controladas durante períodos de tiempo definidos y después se analizaron con respecto a la concentración del producto de Fórmula V-1. No se intentó retirar el ion cianuro de las aguas madre. En todos excepto en uno de los experimentos, una muestra de aguas madre se mantuvo a una temperatura específica durante un período de tiempo especificado y después se analizó con respecto al producto hidroxíéster de Fórmula V-1. Los resultados se indican en la Tabla 4. El tiempo de mantenimiento para cada entrada fue de 30 minutos, excepto para la última entrada a 60°C en la que el tiempo de mantenimiento fue de seis horas.

CUADRO 4 Experimento Temperatura, °C Fórmula V-1 como porcentaje de esteroide utilizable ML-1 20 49.5 ML-2 40 46.6 ML-3 60 49.6 ML-4 40 52.9 ML-5 20 57.6 ML-6 0 48.3 ML-7 60 63.8 Pueden extraerse dos observaciones de estos datos. En primer lugar, la velocidad de aproximación a equilibrio fue lenta de forma que un tiempo de mantenimiento de 30 minutos no fue suficiente para alcanzar el equilibrio. En segundo lugar, cuando la muestra de aguas madre se mantuvo a 60°C durante seis horas, hubo un aumento material (14%) de la concentración del producto de Fórmula V-1. Sin embargo, cuando se intentó enfriar las aguas madre equilibradas del ensayo ML-7, no se observó cristalización. A pesar del aumento del 14% del ensayo del producto de Fórmula V-1 , la concentración no fue lo suficientemente alta para iniciar la sobresaturación.

EJEMPLO 8 Para evaluar el efecto de un esquema de extracción con dicloruro de metileno/agua en la degradación hidrolítica del producto de Fórmula V-1 , se enfrió tanto una muestra representativa de aguas madre (40 ml) como una cantidad de agua (40 ml) a 1.5°C y después se pusieron en contacto entre sí. La concentración de esteroides en la muestra se controló con el tiempo. La reducción de esteroides utilizables fue sólo del 13.6% durante un período de 21 horas.

EJEMPLO 9 Se añadió una muestra de dicetona de Fórmula VI-1 (40 g) a metanol anhidro (700 ml; 131 mM) en un recipiente de reacción. La mezcla resultante se calentó a 65°C y se añadió una solución de reactivo hidróxido potásico (12.2 g, que comprende KOMe al 32% en peso en MeOH) al medio de reacción cuando la temperatura alcanzó los 60°C. Esto se registró como tiempo cero. La solución de reacción se agitó durante 8 horas y las muestras se retiraron periódicamente para medir la concentración esteroidea por HPLC. Los perfiles de concentración del componente esteroideo frente al tiempo se indican en la Fig 3. Después de 8 horas, el reactor se enfrió a -10°C con un tiempo de mantenimiento de una noche. Los sólidos se filtraron y se secaron.

El rendimiento del hidroxíéster de Fórmula V-1 a partir del sólido fue del 62.6% en mol. Se enfrió una parte de las aguas madre de cristalización (400 ml) a 1.5°C, se añadió cloruro de metileno (150 ml) a las aguas madre y la solución de esteroides resultante no miscible en agua se enfrió a 1.5°C. Se añadió agua (330 ml) pre-enfriada a 1.5°C a la solución esteroidea no miscible en agua, la mezcla bifásica se agitó durante 5 minutos para promover la transferencia de masas entre las fases y la fase del extracto orgánico (cloruro de metileno) se separó de la fase del refinado acuoso y se retiró de la válvula ¡nferior del reactor. Se tomaron muestras de ambas fases para determinar el contenido esteroideo. Los análisis se indican en la Tabla 5.

CUADRO 5 ID de la muestra Aguas Fase Fase % de madre acuosa orgánica Equilibrio Fórmula V-1 hidroxiácido 0.9 0.8 0.2 114.1 desalquilado 5-CN-7 -COOH 1.4 1.1 0.0 80.1 Dicetona de Fórmula VI 2.4 0.9 0.0 38.9 Hidroxiéster de Fórmula V-1 8.6 4.9 3.9 102.3 Cianoéster 2.1 0.0 2.3 1.6.6 Subproducto esteroideo 0.7 0 0.5 74.9 Cianuro 47.0 45.5 0.1 97.1 Total 16.1 7.7 7.0 91.0 Estos datos demuestran que los esteroides utilizables pueden extraerse casi cuantitativamente de las aguas madre en una fase de cloruro de metileno en una única etapa de extracción. A partir de los datos puede calcularse fácilmente el coeficiente de reparto (Kp): Kp = ([S]0A/o)/([Sa]A/a) donde: [S]0 = la concentración de índices esteroídeos en la fase orgánica V0 = el volumen de la fase orgánica [S]a = la concentración de índices esteroideos en la fase acuosa; y Va = el volumen de la fase acuosa A partir de los datos de la Tabla 5, Kp = 5.2. Puede realizarse un cálculo similar para el ion cianuro, produciendo un Kp para el ion cianuro de 93.5 para la fase acuosa. Puede determinarse que la recuperación total de esteroides utilizables en el extracto orgánico es del 47.4%, lo que equivale a un aumento puntual del 11.2 por ciento del rendimiento molar frente al rendimiento obtenido en el cultivo de cristalización de la etapa de cristalización primaria, es decir, la cristalización del hidroxiéster de Fórmula V-1 en la mezcla de reacción.

EJEMPLO 10 Se realizó una serie de ensayos de reacción a 100°C a una escala de 1400 ml, sustancialmente como se ha descrito en el Ejemplo 1 , y cristalizó el producto de Fórmula V-1 en la solución de reacción, también sustancialmente como se ha descrito en ese ejemplo. Las aguas madre se concentraron por destilación al vacío a aproximadamente una quinta parte de su volumen original. La destilación se realizó con una temperatura del recipiente de aproximadamente 30°C para minimizar la desalquilación del grupo 7a-metoxicarbonilo del producto de Fórmula V-1 contenido en las aguas madre. Las aguas madre concentradas se enfriaron a 1.5°C, se mezclaron con cloruro de metileno y la solución esteroidea no miscible en agua resultante se enfrió a 1.5°C y se mezcló con agua a 1.5°C. La mezcla bifásica resultante se agitó y después se separó sustancialmente como se describe en el Ejemplo 9. Los datos de estos ensayos de reacción, cristalización y extracción del concentrado de aguas madre se indican en la Tabla 6.

CUADRO 6 Ensayo Cristalización Conc. Factor Vol. Vol. Kp Recuperación Aumento del N° primaria estereoidea de de de media rendimiento ML mM conc. agua MeCI2 (cale.) en la etapa ML (0 (h) (d) % 10-A 63 26.8 0 0.42 0.17 27.6 78.3 14.2 10-B 62.4 32.8 0 0.38 0.17 5.2 47.4 1 1.2 10-C 66.4 24.3 0.5 0.41 0.17 (26.1 ) 82.8 15.4 10-D 54.4 31.7 0.6 0.4 0.2 (4.9) 44.8 13.7 10-E 65.9 24.1 0.6 0.4 0.2 (3.0) 41.3 7.9 10-F 54.3 40.2 0.6 0.4 0.2 (2.2) 36.5 13.7 10-G 60.3 32.4 0.76 0.4 0.3 (2.0) 45.4 14.1 10-H 44 53.8 0.81 0.16 0.71 (0.8) 62.3 25.6 10-1 61 31.4 0.8 0.36 0.43 (0.7) 33.8 8.1 10-J 60 33.4 0.8 0.25 0.55 (0.9) 30.7 7.8 Media. 59.17 33.08 50.33 13.7 El porcentaje de recuperación de la Tabla 6 se calcula con la suposición de conseguir una conversión del 85% al hídroxiéster de Fórmula V-1 , dicetona de Fórmula VI-1 y/o cianoéster en una solución de pasta derivada del extracto orgánico.

Puede observarse que al aumentar el volumen de agua con respecto al volumen de metanol en la solución de alimentación de extracción (concentrado de aguas madre) se aumenta el coeficiente de reparto en la fase orgánica (Kp), pero también se aumenta la fracción de pérdida de esteroide a una concentración dada de esteroide en la fase de refinado acuoso. De esta forma, como se indica en el Ejemplo 11 mostrado a continuación, puede haber una relación óptima teórica entre el agua y el disolvente orgánico no miscible en agua con respecto a las aguas madre concentradas a la que se realiza una recuperación máxima de esteroides. Sin embargo, en la práctica, las relaciones utilizadas pueden imponerse principalmente por las limitaciones volumétricas del recipiente de procesado y las consideraciones de estabilidad operacional y control. Las relaciones preferidas entre solución de alimentación de extracción, agua y disolvente no miscible en agua son sustancialmente como se describe anteriormente en este documento.

EJEMPLO 11 Los sólidos recuperados de las aguas madre de los lotes de reacción del Ejemplo 10 se combinaron (45.9 g total), se añadió metanol y metóxido potásico (1.6 equiv. con respecto a esteroides utilizables) y se realizó una reacción de re-equilíbrado en la solución de pasta resultante a 65°C durante 8 horas sustancialmente como se describe en el Ejemplo 1. La concentración esteroidea en el medio de reacción se controló como una función del tiempo mediante análisis por HPLC. Los perfiles indicados en la Fig. 4 muestran el progreso de la reacción y del re-equilibrado. Como la concentración del hidroxiéster de Fórmula V-1 en la solución de pasta fue relativamente alta, puede observarse que el re-equilibrado se consiguió realmente en sólo aproximadamente 4 horas. Después de 8 horas de equilibrado, la solución de reacción se enfrió a -10°C y el hidroxiéster de Fórmula V-1 formado en el equilibrado cristalizó en una etapa de cristalización secundaria, se separó de las aguas madre de cristalización secundaria y se ensayó. Se descubrió que el producto sólido tenía una pureza del 93-95% en peso con respecto al hidroxiéster deseado. En función de las ecuaciones indicadas anteriormente que describen el funcionamiento de las etapas de concentración de aguas madre y extracción, las recuperaciones pueden calcularse como una función del volumen de las aguas madre (M), factor de concentración de aguas madre (f), volumen de cloruro de metlleno usado en la extracción (d), y volumen de agua usado en la extracción (h). Éstos se exponen en la Tabla 7 en la que D = d/M y H = h/M: CUADRO 7 Opcionalmente, los esteroides recuperados de las aguas madre pueden reciclarse cuando se usan como material de partida para un lote de reacción posterior, reduciendo por tanto la cantidad de dicetona reciente requerida para la carga del reactor. Sin embargo, como se ha descrito anteriormente en este documento, se prefiere que los esteroides recuperados se sometan a una reacción de equilibrado distinta en lugar de reciclarse a la etapa de reacción primaria.

EJEMPLO 12 Síntesis de Metil Hidrógeno 9.11a-Epoxi-17a-hidroxi-3-oxopregn-4°en- 7a.21 -dicarboxilato, ?-lactona Se añadió precursor bruto de epierenona ?9 11 (1628 g, ensayando el enéster al 78.7%) a un recipiente de reacción con cloruro de metileno (6890 ml) y se agitó. Después de disolver los sólidos, se añadió tricloroacetamida (1039 g) y fosfato dipotásico (111.5 g) a la mezcla. La temperatura se ajustó a 25°C y la mezcla se agitó a 320 RPM durante 90 minutos. Se añadió peróxido de hidrógeno al 30% (1452 g) durante un período de diez minutos. Se dejó que la mezcla de reacción llegara a 20°C y se agitó a esa temperatura durante 6 horas, momento en el que se comprobó la conversión por HPLC. Se determinó que el enéster restante era inferior al 1 % en peso. La mezcla de reacción se añadió a agua (100 ml), las fases se dejaron separar y se retiró la fase de cloruro de metileno. Se añadió hidróxido sódico (0.5 N; 50 ml) a la fase de cloruro de metileno. Después de 20 minutos, las fases se dejaron separar y se añadió HCl (0.5 N; 50 ml) a la fase de cloruro de metileno después de lo cual las fases se dejaron separar y la fase orgánica se lavó con salmuera saturada (50 ml). La fase de cloruro de metileno se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se retiró el disolvente. Se obtuvo un sólido blanco (5.7 g). La fase de hidróxido sódico acuoso se acidificó y se extrajo y el extracto se trató produciendo 0.2 g más de producto. El rendimiento de epoximexrenona fue del 90.2%.

EJEMPLO 13 Un reactor se cargó con precursor bruto de ?9,11"eplerenona (1628 g) y cloruro de metileno (6890 ml). La mezcla se agitó para disolver los sólidos y después se cargó fosfato dipotásico (111.5 g) y tricloroacetamida (1039 g) a través de la abertura. La temperatura y la agitación se ajustaron a 25°C y a 320 RPM, respectivamente. La mezcla se agitó durante 90 minutos; después se añadió peróxido de hidrógeno al 30% (1452 g) durante un período de 10-15 minutos. Se continuó agitando a 29-31°C hasta que quedó menos del 4% de la carga inicial de precursor de epierenona determinado por la evaluación periódica por HPLC. Esto requirió aproximadamente 8 horas. Al final de la reacción, se añadió agua (2400 ml) y la porción de cloruro de metileno se separó. La fase de cloruro de metileno se lavó con una solución de sulfato sódico (72.6 g) en agua (1140 ml). Después de un ensayo negativo respecto a peróxido con papel de yoduro potásico, la fracción de cloruro de metileno se agitó con una solución caustica preparada a partir de hidróxido sódico al 50% (256 g) diluido en agua (2570 ml) durante aproximadamente 45 minutos para retirar la tricloroacetamida sin reaccionar. La fracción de cloruro de metileno se lavó secuencialmente con agua (2700 ml) y después con una solución de bisulfito sódico (190 g) en agua (3060 ml). La solución en cloruro de metileno de epierenona se destiló a presión atmosférica hasta un volumen final de aproximadamente 2500 ml. Se cargó metil etil cetona (5000 ml). La mezcla se destiló al vacío y se retiró el disolvente hasta un volumen final de aproximadamente 2500 ml. Se cargó etanol (18.0 I) y se retiraron aproximadamente 3500 ml por destilación atmosférica. La mezcla se enfrió a 20°C durante un período de 3 horas y después se agitó durante 4 horas. El sólido se recogió en un filtro y se lavó dos veces con 1170 ml de etanol cada vez. El sólido se secó en el filtro en atmósfera de nitrógeno durante al menos 30 minutos. Finalmente, el sólido se secó en una estufa de vacío a 75°C hasta un LOD <5.0%. De esta forma, se obtuvieron 1100 g de la epierenona semipura. La recristalización de la epierenona semipura en 8 volúmenes de metil etil cetona (en base al contenido) proporciona epierenona pura con una recuperación de aproximadamente 82%.

EJEMPLO 14 Se combinó un precursor de epierenona ?9 11 (160 g en bruto) con tricloroacetamida (96.1 g), fosfato dipotásico (6.9 g) y cloruro de metileno (1004 mí o 6.4 ml/g).

Se añadió agua (25.6 ml) a la mezcla de cloruro de metileno. La cantidad se ajustó para acomodar la concentración de peróxido de hidrógeno introducida en la siguiente operación. En este caso el agua fue suficiente para diluir la concentración del peróxido de hidrógeno acuoso añadido posteriormente (35% en peso) a un nivel deseado del 30% en peso. La mezcla de agua, sustrato esteroideo, tricloroacetamida y fosfato dipotásico se agitó a 400 RPM y se ajustó a 25°C durante un período de 30 a 45 minutos con una manta calefactora conectada a un controlador de temperatura. Posteriormente, se añadió peróxido de hidrógeno al 35% en peso (138.4 ml) en menos de 5 minutos. Aunque este ejemplo utilizó peróxido de hidrógeno al 35%, pueden usarse concentraciones más altas, por ejemplo, al 50% en peso. Como se aprecia, la introducción de peróxido de hidrógeno acuoso que tiene una potencia mayor que la deseada para la reacción requiere la adición de agua, típicamente en la etapa previa, para mantener la concentración deseada para el inicio de la reacción. La temperatura se mantuvo a una temperatura de 28 a 31 °C durante toda la reacción. Se tomaron muestras periódicamente de la porción orgánica de la masa de reacción para controlar la conversión mediante evaluación por HPLC a 240 nm. Un gráfico de la velocidad de desaparición del precursor enéster frente al tiempo dio una tendencia de línea recta con R2 = 0.996. La tendencia predecía un 98% de conversión a los 712 minutos. El objetivo de la reacción era una conversión del 95 al 98%. Aunque la reacción se controló a 240 nm no todas las impurezas se observaron a esta longitud de onda. Para obtener un perfil verdadero de la reacción y de las impurezas el ensayo se repitió a 210 nm. Se añadió agua (392 ml) a la mezcla después de 660 minutos (97.7% de conversión). En la preparación de este ejemplo, la cantidad total de agua se eligió de forma que fuese igual al volumen de otras cargas de agua posteriores en el tratamiento. La adición de agua redujo la fuerza del peróxido e hizo disminuir la reactividad hacia los componentes esteroideos. Sin embargo, todavía seguía presente el potencial para la generación de bajos niveles de oxígeno. Las fases se dejaron separar y se retiró la fase más baja de cloruro de metileno (pH acuoso = 6.5-7.0). Típicamente, el peróxido de hidrógeno se dió en el ensayo aproximadamente de un 5 al 6% en peso. Este nivel de concentración se correlacionó con el consumo de 1.5 moles de peróxido por mol de enéster convertido y un 30% de concentración de partida. En un modo de operación preferido, la solución de peróxido desechada se elimina mediante una inactivación con sulfito. Esta operación es muy exotérmica y se realiza preferiblemente con una combinación lenta y controlada de los componentes (pueden usarse modos de inactivación directo o inverso) para controlar la exotermia. El peróxido de hidrógeno se reduce para dar agua mientras que el sulfito se oxida para dar sulfato durante este procedimiento. Después de la inactivación con sulfito, la fase acuosa inactiva se somete a una operación de destilación al vapor para retirar el cloruro de metileno contenido. Antes de la destilación al vapor, la fase acuosa se calienta para descarboxilar la sal tricloroacetato que se produce como subproducto de la conversión de la tricloroacetamida durante el curso de la reacción de epoxidación. La descarboxilacíón antes de destilar al vapor evita que el tricloroacetato reaccione con cloruro de metileno durante la operación de destilado, que puede dar como resultado, por otro lado, la formación de cloroformo. La descarboxilación puede efectuarse, por ejemplo, calentando la fase acuosa a 100°C durante un período de tiempo suficiente para eliminar sustancialmente la sal tricloroacetato. La fase orgánica de la mezcla de reacción, que comprende una solución en cloruro de metileno de epierenona, se lavó durante aproximadamente 15 minutos a 25°C con una solución acuosa que contenía Na2S03 (7.4 g) y agua (122.4 ml) (pH 7-8). Se observó un ensayo negativo de yoduro de almidón (sin color púrpura con papel de Kl) en la fase orgánica al final del período de agitación. Si se observase un ensayo positivo, el tratamiento se repetiría. La fracción de cloruro de metileno se lavó con una solución acuosa diluida de hidróxido sódico preparada a partir de lentejas (7.88 g) y agua (392 ml). La mezcla se agitó durante 35 minutos a 25°C y después las fases se separaron (pH acuoso = 13). Con este pequeño tiempo de contacto, la tricloroacetamida no se hidroliza completamente pero se retira en forma de sal. En este sentido, se requieren típicamente al menos 2 horas para hidrolizar la tricloroacetamida en la sal del ácido correspondiente, con liberación de amoniaco. La porción de cloruro de metileno se lavó posteriormente con agua (392 ml). Esto se hizo como lavado de reserva en el caso de que se perdiera la interfase básica. Como la tricloroacetamida no se hidroliza completamente durante el período de contacto de 30 minutos, existe un potencial para volverla a repartir en la fase orgánica una vez que se ajusta el pH (pH acuoso = 10). La porción de cloruro de metileno se lavó con una solución de ácido clorhídrico concentrado (4.1 ml) en agua (352 ml) (pH 1 ) durante aproximadamente 45 minutos. Al final de este período de tiempo el pH se ajustó a neutro con la adición de una solución preparada a partir de sulfito sódico (12.4 g) y agua (40 ml) (pH 6-7). La solución de cloruro de metileno se concentró por destilación atmosférica para aproximarse a un volumen de agitación mínimo del recipiente (~ 240 ml). Se recogieron aproximadamente 1024 ml de destilado de cloruro de metileno. Como la preparación de este ejemplo fue un "ensayo virgen," es decir, como no había aguas madre de recristalización disponibles para recíclar, se añadió MEK reciente (1000 ml) a la solución de epierenona en cloruro de metlleno, en una proporción (1546 ml en este caso) destinada para imitar el reciclado de las aguas madre. De nuevo, el disolvente se retiró por destilación atmosférica para aproximarse a un volumen de agitación mínimo (-240 ml). Como alternativa, estas destilaciones podrían haberse realizado al vacío. Se añadió etanol (2440 ml) al residuo. La carga de etanol se correlacionó con 15 ml/g de epierenona contenida estimada para un producto bruto combinado con un volumen típico de aguas madre de recristalización con MEK (162.7 g). No se hizo distinción para un lote virgen (144.8 g). Por consiguiente, el ensayo virgen en una campaña se hace funcionar a relaciones de volumen ligeramente mayores que los ensayos que contienen las aguas madre de MEK para la recuperación. Se destiló etanol de la suspensión (no se obtuvo una solución homogénea en este tratamiento) a presión atmosférica hasta que se retiraron 488 ml. La cantidad de etanol retirada ajustó la relación de aislamiento a 12 veces (sin contar el volumen de agitación mínimo de aproximadamente 1.5 ml/g) el volumen de la cantidad estimada de compuesto epierenona contenido en el producto bruto. Como no se hizo distinción para el ensayo virgen, el volumen de aislamiento de este ensayo se aumentó ligeramente. La mezcla final se mantuvo a reflujo atmosférico durante aproximadamente una hora. La temperatura de la mezcla en el recipiente de destilación se redujo a 15°C y después de agitar durante 4 horas a esta temperatura, el sólido se filtró. La transferencia se completó con un aclarado con etanol. En general, se utilizó una cantidad de 1-2 volúmenes en base a la epierenona contenida (155 a 310 ml) en los ensayos de producción.

El sólido se secó en una estufa de vacío a 45°C y se obtuvo material semipuro (150.8 g) con un ensayo del 89.2% como rendimiento de un ensayo virgen (154.6 g de ensayo ajustado es el rendimiento esperado para los ensayos que incluyen una recuperación de aguas madre de recristalización con MEK). Generalmente, se recuperó el 94-95% de la epierenona disponible después de esta primera etapa de mejora del producto bruto. El nivel designado de secado permitió el aislamiento de la epierenona semipura en forma del solvato de etanol. En este sentido, el solvato no libera fácilmente etanol hasta que la temperatura alcanza aproximadamente 90°C. Se prefiere el solvato para el procesamiento posterior ya que el material desolvatado tiende a aglutinarse al mezclarse con MEK en la siguiente operación. El sólido se combina con 2-butanona (MEK) (2164 ml). Esta cantidad de MEK corresponde a una relación de volumen de 14 ml/g frente a la estimación de epierenona contenida (incluye la porción de aguas madre MEK). Preferiblemente se realiza una filtración caliente de la epierenona en la solución de MEK antes de la recristalizacíón, pero no se empleó en el ensayo de laboratorio. A la filtración normalmente le sigue una cantidad de lavado que está en correlación con 2 volúmenes de MEK en base a la epierenona contenida, por ejemplo, 310 ml. Esto da un volumen total de MEK de 2474 ml que se correlaciona con 16 ml/g. La filtración caliente no debe realizarse por debajo de una relación de 12 ml/g ya que este es el nivel de saturación estimado para epierenona en MEK a 80°C. Se destiló MEK de la solución a presión atmosférica hasta que se retiraron 1237 ml. Esto se correlacionó con 8 volúmenes y ajustó la relación de cristalización a un volumen de 8 ml/g frente a la cantidad de epierenona estimada en el producto semipuro. El volumen restante real en el reactor es 8 ml/g más los huecos de los sólidos estimados en 1-1.5 volúmenes para un volumen diana de aislamiento total de 9-9.5 ml/g. La solución (la mezcla está sobresaturada en este punto y puede producirse nucleación antes de que empiece la refrigeración) se enfría de acuerdo con el siguiente programa. Esta estrategia por etapas ha generado consistentemente el polimorfo II. Enfriar a 65°C y mantener durante 1 hora. Enfriar a 50°C y mantener durante 1.5 horas. Enfriar a 35°C y mantener durante 1 hora Enfriar a 15°C y mantener durante 1 hora, Después, el sólido se filtra y se aclara con MEK (310 ml). El sólido se secó inicialmente en el filtro a 25°C durante una noche. Después, el secado y la desolvatación se completaron en una estufa de vacío a 80-90°C durante aproximadamente 4 horas. El peso del sólido seco esperado es de 119.7 g para un ensayo virgen y 134.5 g para un ensayo con inclusión de aguas madre MEK. El LOD del producto final debe ser < 0.1 %. El filtrado (1546 ml) contenía aprox. 17.9 g de epierenona. Esto se correlacionó con el 11.5% en peso de la entrada ajustada de precursor de epierenona. Las aguas madre se salvaron para la recuperación mediante combinación con un tratamiento posterior con etanol. Los datos han indicado que el producto epierenona fue estable hasta 63 días en MEK a 40°C. El rendimiento en peso ajustado del ensayo general fue del 76.9%. Este rendimiento total se compone de rendimientos del 93, 95 y 87% en peso ajustados para el ensayo, mejora con etanol y recristalización en MEK, respectivamente. Hay un potencial de pérdida de rendimiento del 1 al 2% en relación con el tratamiento con NaOH y los lavados acuosos asociados. La inclusión de aguas madre MEK en los ensayos posteriores se espera que aumente el rendimiento total en un 9.5% (11.5 x 0.95 x 0.87) para un total ajustado del 86.4%. Las aguas madre MEK pueden combinarse con una solución de cloruro de metileno procedente de la siguiente reacción de epoxidación y el procedimiento, como se ha descrito anteriormente, puede repetirse. En vista de lo anterior, se observará que se consiguen los distintos objetos de la invención y que se logran otros resultados ventajosos. Al poder realizar diversos cambios en los procedimientos y composiciones anteriores sin desviarse del alcance de la invención, se pretende que toda la materia contenida en la descripción anterior se interprete como ilustrativa y no en sentido limitante.

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto que corresponde a la fórmula 5000: y -C-C- es i en la que R7 representa un radical alcoxicarbonilo inferior o hidroxicarbonilo alfa-orientado; R 0, R12 y R13 se seleccionan independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, halo, haloalquilo, hidroxi, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonílo, ciano y ariloxi; R17a y R b se seleccionan independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, hidroxi, halo, alcoxi inferior, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilalquilo, aciloxialquilo, ciano, ariloxi, o R 7a y R17b forman juntos un oxo, o R17a y R17 junto con el C(17) comprenden una estructura de anillo carbocíclico o heterocíclico, o R17a o R17b junto con R15 o R 6 comprenden una estructura de anillo carbocíclico o heterociclico condensada con el anillo pentacíclíco D; -A-A- representa el grupo -CHR1-CHR2- o -CR1=CR2-; donde R1 y R2 se seleccionan ¡ndependientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonílo, aciloxialquilo, ciano y ariloxi o R1 y R2 junto con los carbonos del núcleo esteroideo al que están acoplados forman un grupo cicloalquileno (saturado); -B-B- representa el grupo -CHR15-CHR16-, -CR15=CR16- o un grupo a- o ß-orientado: CH CH I I CH— CH2-CH en el que R15 y R16 se seleccionan independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, y ariloxi; o R15 y R16, junto con los carbonos C-15 y C-16 del núcleo esteroideo al que están unidos respectivamente R15 y R 6, forman un grupo cicloalquileno; -G-J- representa el grupo RT-CHR11- ^C I CR11 o ; en el que R9 y R11 se seleccionan independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido, halo, alquilo, alcoxi, acílo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonílo, aciloxialquilo, ciano y ariloxi o R9 y R11 forman juntos un grupo epoxi, y -C-C- es -CH=C- o comprendiendo el procedimiento: hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 6000 con una fuente de un grupo alcoxi a una temperatura por encima de aproximadamente 70°C, correspondiendo dicho grupo alcoxi a la fórmula R710- donde R710- corresponde al sustituyente alcoxi de R7, teniendo dicho compuesto de Fórmula 6000 la estructura: 6000 en la que R1, R2, R3a, R3b, R9, R10, R11, R12, R13, R15, R16, R17a, R17b, -A-A-, -B-B-y -G-J- se definen como anteriormente para la Fórmula 5000.

2.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula 5000: y -C-C- es i -CH=C- o en la que R3a y R3b se seleccionan independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, hidroxi, halo, alcoxi inferior, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilalquilo, aciloxialquilo, ciano, ariloxi, o R3a y Rb junto con el átomo de C-3 al que están unidos forman heterociclo, o R3a y R3b forman juntos oxo; R7 representa un radical alcoxicarbonilo inferior o hidroxicarbonilo alfa-orientado; R 0, R12 y R13 se seleccionan independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, halo, haloalquilo, hidroxi, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, ciano y ariloxi; R 7a y R17b se seleccionan independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, hidroxi, halo, alcoxi inferior, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxícarbonilalquilo, alcoxicarbonilalquilo, aciloxialquilo, ciano, y ariloxi, o R17a y R17b forman juntos un oxo, o R17a y R17b junto con el C(17) comprenden una estructura de anillo carbocíclico o heterocíclico, o R17a o R17b junto con R15 o R16 comprenden una estructura de anillo carbocíclíco o heterocíclico condensada con el anillo pentacíclico D; -A-A- representa el grupo -CHR1-CHR2- o -CR1=CR2-; donde R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, halo, hidroxí, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano y ariloxi o R1 y R2 junto con los carbonos del núcleo esteroldeo al que están acoplados forman un grupo cicloalquileno (saturado); -B-B- representa el grupo -CHR15-CHR16-, - CR 5=CR16- o un grupo a- o ß-orientado: R15 R16 CH CH I I CH— CH2-CH en el que R15 y R16 se seleccionan independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, acíloxialquílo, ciano, y ariloxi; o R15 y R16, junto con los carbonos C-15 y C-16 del núcleo esteroideo al que están unidos respectivamente R15 y R16, forman un grupo cicloalquileno; M-G-J- representa el grupo ^TCF^-CHR11- ^CZ=CR11- en el que R9 y R1 se seleccionan independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido, halo, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hídroxicarbonilo, alcoxicarbonílo, aciloxialquilo, ciano y ariloxi o R9 y R 1 forman juntos un grupo epoxi, y -C-C- es i comprendiendo el procedimiento: poner en contacto un compuesto de Fórmula 6000 con un reactivo que comprende un alcóxido de metal alcalino o alcalinotérreo que corresponde a la fórmula (R710)xM en la que M es metal alcalino o metal alcalinotérreo, x es 1 cuando M es metal alcalino, x es 2 cuando M es metal alcalinotérreo, y R7 0- corresponde al sustituyente alcoxi de R7, teniendo dicho compuesto de Fórmula 6000 la estructura: 6000 en la que R1, R2, R3a, R3b, R9, R10, R11, R12, R 3, R 5, R16, R17a, R17b, -A-A-, -B-B-y -G-J- se definen como anteriormente para la Fórmula 5000; el hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo libre contenido o formado en dicho reactivo, y/o en un medio de reacción en el que dicho compuesto de Fórmula 6000 se pone en contacto con dicho reactivo, se hace reaccionar con un compuesto diana de saponificación de sacrificio, inhibiendo por tanto la saponificación del producto de Fórmula 6000.

3.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula 5000: y -C-C- es i -CH=C- o en la que R3a y R3b se seleccionan independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, hidroxi, halo, alcoxi inferior, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilalquilo, alcoxicarbonílalquilo, aciloxialquílo, ciano, ariloxí, o R3a y R3b junto con el átomo C-3 al que están unidos forman heterociclo, o R3a y R3 forman juntos oxo; R7 representa un radical alcoxicarbonilo inferior o hidroxicarbonilo alfa-orientado; R10, R12 y R13 se seleccionan independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, halo, haloalquilo, hídroxi, alquilo, alcoxi, hídroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, ciano y ariloxi; R17a y R17b se seleccionan independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, hidroxi, halo, alcoxi inferior, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilalquilo, aciloxialquilo, ciano, ariloxi, o R17a y R17b forman juntos un oxo, o R17a y R17b junto con el C(17) comprenden una estructura de anillo carbocíclico o heterocíclico, o R 7a o R17b junto con R15 o R16 comprenden una estructura de anillo carbocíclíco o heterocíclico condensada con el anillo pentacíclico D; -A-A- representa el grupo -CHR1-CHR2- o -CR1=CR2-; donde R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxíalquilo, ciano y ariloxi o R1 y R2 junto con los carbonos del núcleo esteroideo al que están acoplados forman un grupo cicloalquileno (saturado); -B-B- representa el grupo -CHR15-CHR16-, - CR15=CR16- o un grupo a- o ß-orientado: ' R1* ^R16 CH CH | | CH— CH2-CH en el que R15 y R16 se seleccionan independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi, acílo, hidroxialquilo, alcoxíalquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, y ariloxi; o R15 y R 6, junto con los carbonos C-15 y C-16 del núcleo esteroideo al que están unidos respectivamente R15 y R16, forman un grupo cicloalquíleno; -G-J- representa el grupo en el que R9 y R11 se seleccionan independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido, halo, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonílo, aciloxialquilo, ciano y ariloxi o R9 y R11 forman juntos un grupo epoxi, y -C-C- es i comprendiendo el procedimiento: poner en contacto un compuesto de Fórmula 6000 con un alcóxído de metal alcalino o alcalinotérreo que corresponde a la fórmula (R710)xM en la que M es metal alcalino o metal alcalinotérreo, x es 1 ó 2, y R710- corresponde al sustituyente alcoxi de R', en un medio de reacción que no contiene más de 0.2 equivalentes de hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo por mol de dicho compuesto de Fórmula 6000 convertido en la reacción, teniendo dicho compuesto de Fórmula 6000 la estructura: en la que R1, R2, R3a, R3b, R9, R10, R11, R12, R13, R15, R16, R17a, R17b, -A-A-, -B-B-y -G-J- se definen como anteriormente para la Fórmula 5000.

4.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto que corresponde a la fórmula 5000: y -C-C- es i -CH=C- o en la que R7 representa un radical alcoxícarbonilo inferior o hidroxicarbonílo alfa-orientado; R10, R12 y R13 se seleccionan independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, halo, haloalquilo, hidroxi, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, acoxialquílo, hidroxicarbonilo, ciano y ariloxi; R17a y R17b se seleccionan ¡ndependientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, hidroxi, halo, alcoxi inferior, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilalquilo, aciloxialquilo, ciano, ariloxi, o R17a y R17b forman juntos un oxo, o R17a y R17b junto con el C(17) comprenden una estructura de anillo carbocíclico o heterocíclíco, o R17a o R17b junto con R15 o R16 comprenden una estructura de anillo carbocíclico o heterocíclico condensada con el anillo pentacíclico D; -A-A- representa el grupo -CHR - CHR2- o -CR1=CR2-; donde R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxlcarbonilo, aciloxialquilo, ciano y ariloxi o R1 y R2 junto con los carbonos del núcleo esteroideo al que están acoplados forman un grupo cicloalquileno (saturado); -B-B- representa el grupo -CHR15-CHR16-, -CR15=CR16- o un grupo a- o ß-orientado: R15 R16 CH CH I I CH— CH2-CH en el que R15 y R16 se seleccionan independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi, acilo, hídroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxíalquilo, ciano, y ariloxi; o R15 y R16, junto con los carbonos C-15 y C-16 del núcleo esteroideo al que están unidos respectivamente R15 y R16, forman un grupo cicloalquileno; -G-J- representa el grupo R'-CHR >111'— i :CR 11 o en el que R9 y R11 se seleccionan independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, hidroxi, hidroxí protegido, halo, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano y ariloxí o R9 y R11 forman juntos un grupo epoxl, y -C-C- es I comprendiendo el procedimiento: introducir continua o intermitentemente un compuesto de Fórmula 6000 y una fuente de un grupo alcoxi en una zona de reacción continua, y retirar continua o intermitentemente una mezcla de reacción que comprende dicho compuesto de Fórmula 5000 de la zona de reacción, correspondiendo dicho grupo alcoxi a la Fórmula R710- en la que R710- corresponde al sustituyente alcoxi de R7, teniendo dicho compuesto de Fórmula 6000 la estructura: en la que R1, R2, R3a, R3b, R9, R10, R11, R12, R13, R15, R16, R17a, R17b, -A-A-, -B-B-y -G-J- se definen como anteriormente para la Fórmula 5000.

5.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto que tiene la estructura de Fórmula 5000: y -C-C- es l -CH=C- o en la que R7 representa un radical alcoxicarbonilo inferior o hidroxicarbonilo alfa-orientado; R10, R12 y R13 se seleccionan independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, halo, haloalquilo, hidroxi, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, ciano y ariloxi; R17a y R17b se seleccionan ¡ndependientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, hidroxi, halo, alcoxi inferior, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilalquilo, alcoxicarbonílalquilo, aciloxialquilo, ciano, ariloxi, o R17a y R17b forman juntos un oxo, o R17a y R17b junto con el C(17) comprenden una estructura de anillo carbocíclico o heterocíclico, o R17a o R17b junto con R15 o R 6 comprenden una estructura de anillo carbocíclico o heterocíclico condensada con el anillo pentacíclico D; -A-A- representa el grupo -CHR1-CHR2- o -CR1=CR2-; donde R1 y R2 se seleccionan ¡ndependientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano y ariloxi o R1 y R2 junto con los carbonos del núcleo esteroideo al que están acoplados forman un grupo cicloalquileno (saturado); -B-B- representa el grupo -CHR15-CHR16-, -CR15=CR16- o un grupo a- o ß-orientado: R1* ^R16 CH CH I I CH— CH2-CH en el que R 5 y R16 se seleccionan independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquílo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, y ariloxí; o R 5 y R16, junto con los carbonos C-15 y C-16 del núcleo esteroideo al que están unidos respectivamente R15 y R16, forman un grupo cicloalquileno; -G-J- representa el grupo CRT-CHR11— XR 11 en el que R9 y R11 se seleccionan ¡ndependientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, hidroxi, hídroxi protegido, halo, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquílo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonílo, aciloxialquilo, ciano y ariloxi o R9 y R11 forman juntos un grupo epoxi, y -C-C- es i -CH=C- o comprendiendo el procedimiento: poner en contacto un compuesto de Fórmula 6000 con una fuente de un grupo alcoxi en presencia de una base, correspondiendo dicho grupo alcoxi a la Fórmula R710- en la que R O-corresponde al sustituyente alcoxi de R7, produciendo, por tanto, una mezcla de reacción que comprende dicho compuesto de Fórmula 5000, otros componentes esteroideos y un compuesto cianuro; teniendo dicho compuesto de Fórmula 6000 la estructura: en la que R1, R2, R3a, R3b, R9, R10, R11, R12, R13, R15, R16, R17a, R17b, -A-A-, -B-B-y -G-J- se definen como anteriormente para la Fórmula 5000; cristalizar el compuesto producto de Fórmula 5000 en un medio de cristalización, comprendiendo dicho medio de cristalización el producto de Fórmula 5000 producido en dicha mezcla de reacción, dichos otros componentes esteroideos, dicho compuesto cianuro, y un disolvente de cristalización; separar el producto cristalino de las aguas madre de cristalización, comprendiendo dichas aguas madre índices esteroideos retenidos y dicho compuesto cianuro, comprendiendo dichos índices esteroideos retenidos dicho compuesto de Fórmula 5000 y otros esteroides que pueden convertirse en dicho compuesto de Fórmula 5000; poner en contacto una solución sustancialmente no miscible en agua que comprende dichos índices esteroideos retenidos con un medio de extracción acuoso en una zona de extracción líquido/líquido, produciendo por tanto una mezcla de extracción bifásica que comprende una fase de refinado acuosa que contiene ion cianuro y una fase de extracto orgánico que comprende el compuesto de Fórmula 5000 y dichos otros esteroides; separar las fases de extracto orgánico y refinado acuoso; y recuperar los índices esteroideos de la fase de extracto orgánico.

6.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto que corresponde a la fórmula 5600: en la que R7 representa un radical alcoxicarbonilo inferior o hidroxícarbonilo; -A-A- representa el grupo -CHR1-CHR2- o -CR1=CR2-; donde R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo, alcoxí, ciano y ariloxi; y R12 se selecciona entre el grupo que consta de hidrógeno, halo, haloalquilo, hidroxi, alquilo, alcoxi, hidroxialquílo, alcoxialquilo, hidroxicarbonílo, ciano y ariloxi; comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar un compuesto que corresponde a la fórmula 6600 con una fuente de un grupo alcoxi en presencia de una base a una temperatura por encima de aproximadamente 70°C, correspondiendo dicho grupo alcoxi a la fórmula R710- en la que R710- corresponde al sustituyente alcoxi de R7, correspondiendo dicho compuesto a la fórmula 6600 que tiene la estructura: en la que R71 es alquilo inferior; y R1, R2, R12 y -A-A- se definen como anteriormente; en el que la preparación de dicho compuesto que corresponde a la fórmula 6600 comprende hidrolizar un compuesto que corresponde a la fórmula 7600, correspondiendo dicho compuesto a la fórmula 7600 que tiene la estructura: en la que R1, R2, R12, y -A-A- se definen como anteriormente.

7.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque la preparación de dicho compuesto que corresponde a la fórmula 7600 comprende poner en contacto un compuesto que corresponde a la fórmula 8600 con una fuente de ¡on cianuro en presencia de una sal de metal alcalino, correspondiendo dicho compuesto a la fórmula 8600 que tiene la estructura: en la que R1, R2, R12 y -A-A- se definen como anteriormente.

8.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque la preparación de dicho compuesto que corresponde a la fórmula 8600 comprende oxidar un compuesto sustrato que corresponde a la Fórmula 13600 mediante fermentación en presencia de un microorganismo eficaz para introducir un grupo 11 -hidroxi en dicho sustrato en orientación a, correspondiendo dicho sustrato a la fórmula 13600 que tiene la estructura: en la que R1, R2, R12 y -A-A- se definen como anteriormente.

9.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, caracterizado además porque comprende adicionalmente la preparación de un compuesto que corresponde a la fórmula 4600: en la que R111 es arílsulfoniloxi inferior, alquilsulfoniloxi, aciloxi o haluro; y R1, R2, R7, R12 y -A-A- se definen como anteriormente; en la que la preparación de dicho compuesto que corresponde a la fórmula 4600 comprende hacer reaccionar un reactivo de acilación o de alquilsulfonilación inferior o un agente que genera haluro con un compuesto que corresponde a la fórmula 5600.

10.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque comprende adicionalmente la preparación de un compuesto que corresponde a la fórmula 2600: en la que -A-A-, R1, R2, R7 y R12 son como se han definido anteriormente; en la que la preparación de dicho compuesto que corresponde a la fórmula 2600 comprende retirar un grupo saliente 11a de un compuesto que corresponde a la fórmula 4600.

11.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque comprende adicionalmente la preparación de un compuesto que corresponde a la fórmula 1600: en la que -A-A-, R1, R2, R7 y R12 son como se han definido anteriormente; en la que la preparación de dicho compuesto que corresponde a la fórmula 1600 comprende poner en contacto un agente de epoxidación con un compuesto que corresponde a la fórmula 2600.

12.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11 , caracterizado además porque R7 es metoxicarbonilo, R71 es metilo, R 11 es metilsulfoniloxi, -A-A- es -CH2-CH2- y R12 es hidrógeno.

13.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 12, caracterizado además porque el hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo libre contenido o formado en dicha fuente de un grupo alcoxi, y/o en un medio de reacción en el que dicho compuesto de Fórmula 6600 se pone en contacto con dicha fuente de un grupo alcoxi, se hace reaccionar con un compuesto diana de saponificación de sacrificio, inhibiendo por lo tanto la saponificación del producto de Fórmula 6600.

14.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 13, caracterizado además porque comprende adicionalmente cristalizar el compuesto producto de Fórmula 5600 en un medio de cristalización, comprendiendo dicho medio de cristalización el producto de Fórmula 5600 producido en dicha mezcla de reacción, dichos otros componentes esteroideos, dicho compuesto cianuro, y un disolvente de cristalización; separar el producto cristalino de las aguas madre de cristalización, comprendiendo dichas aguas madre índices esteroideos retenidos y dicho compuesto cianuro, comprendiendo dichos índices esteroideos retenidos dicho compuesto de Fórmula 5600 y otros esteroides que pueden convertirse en dicho compuesto de Fórmula 5600; poner en contacto una solución sustancialmente no miscible en agua que comprende dichos índices esteroideos retenidos con un medio de extracción acuoso en una zona de extracción líquido/líquido, produciendo por tanto una mezcla de extracción bifásica que comprende una fase de refinado acuosa que contiene ion cianuro y una fase de extracto orgánico que comprende el compuesto de Fórmula 5600 y dichos otros esteroides; separar las fases de extracto orgánico y de refinado acuoso; y recuperar los índices esteroideos de la fase de extracto orgánico.

15.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, caracterizado además porque el poner en contacto un compuesto que corresponde a la fórmula 2600 con un agente de epoxidación comprende: poner en contacto un sustrato esteroideo de fórmula 2600 con un compuesto peróxido en una zona de reacción de epoxidación en presencia de un activador de peróxido, introduciendo dicho compuesto peróxido y dicho sustrato esteroideo en dicha zona de reacción en una relación entre aproximadamente uno y aproximadamente 7 moles de compuesto peróxido por mol de sustrato esteroideo; y hacer reaccionar dicho compuesto peróxido con dicho sustrato esteroideo en dicha zona de reacción para producir una mezcla de reacción que comprende un epoxi esteroide de fórmula 1600. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se describen procedimientos se describen para la conversión de un sustrato esteroideo que se enlaza mediante puentes 4.7-carbonilo a una estructura que comprende un sustituyente 7a-alcoxicarbonilo mediante la reacción del sustrato con una fuente de un grupo alcoxi, preferiblemente en presencia de una base; se describen varias modificaciones de procedimientos opcionales; la reacción puede realizarse a una temperatura mayor de aproximadamente 70°C, con tiempos de residencia sustancialmente más cortos que los requeridos a temperaturas menores; puede incorporarse una diana de saponificación en el medio de reacción para consumir los compuestos hidróxido libres; el compuesto del producto 7a-alcoxicarbonilo puede recuperarse por cristalización, los índices esteroideos residuales pueden recuperarse a partir de las aguas madre de cristalización mediante extracción, y el extracto puede procesarse para producir una solución de pasta en la que los esteroídes pueden volver a equilibrarse para producir más producto esteroide sustituido con 7a-alcoxicarbonilo; como alternativa, la solución de pasta puede reciclarse a un reactor primario en el que el sustrato de enlace puente 4.7-carbonilo se convierte en el producto 7a-alcoxicarbonilo; el procedimiento es particularmente útil en la preparación de epierenona, en la que un intermedio dicetona que comprende el enlace puente 4.7-carbonilo se hace reaccionar con un metóxido de metal alcalino para producir un compuesto 11a-hidroxi-7a-metoxicarbon¡lo (hidroxiéster), el grupo 11 a-hidroxi se convierte en un grupo saliente que después se extrae para producir un ?-9.11 enéster, y el enéster se epoxida para dar epierenona; también se describe una reacción de epoxidación realizada a una relación entre peróxido de hidrógeno y sustrato enéster relativamente baja. PFIZER P07/207F