MX2007002361A - Derivados de hexahidropirazino[1,2-a]pirimidina-4,7-diona sustituidos con aminoacidos. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a derivados de hexahidropirazino[1,2-a]pirimidin-4,7-diona sustituidos, a su sales fisiologicamente toleradas y a sus derivados fisiologicamente funcionales. La invencion tambien se refiere a compuestos de la formula (I), (ver formula (I)), en donde los radicales tienen los significados citados, y a sus sales fisiologicamente compatibles y a metodos para su produccion. Dichos compuestos se pueden usar, por ejemplo, como agentes anorexicos.

Description

DERIVADOS DE HEXAHIDROPIRAZIN?n.2-A1PIRIMIDINA-4.7-DIONA SUSTITUIDOS CON AMINOÁCIDOS Derivados de hexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidina-4,7-diona sustituidos con aminoácidos, procesos para su preparación y su uso como medicamentos La invención se refiere a derivados de hexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona sustituidos y a sus sales fisiológicamente toleradas.

La invención se basó en el objetivo de proporcionar compuestos que produzcan una reducción de peso en mamíferos y sean adecuados para prevenir y tratar la obesidad.

Por lo tanto, la invención.se .refiere a compuestos de la fórmula I A I en la que los significados son A anillo mono-, bi- o espirobicíclico de 3-12 miembros que puede comprender uno o más heteroátomos del grupo de N, O y S, donde dicho anillo de 3-12 miembros puede tener sustituyentes adicionales tales como F, Cl, Br, NO2, CF3, OCF3, CN, alquilo (C C6), arilo, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), OH, O-alquilo (CrC6), S-alquilo (CrC6), N(R15)CO-alquilo (C C6) o COO-alquilo (C C6); R11 , R12, R13, R14, R15 independientemente entre sí H, alquilo (C C6), heterociclo; 0, 1 ; m 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6; R1 R8, alquileno (C C6)-R8, alquenileno (C2-C6)-R9, (SO2)-R8, (SO2)-alquileno (C C6)-R8, (SO2)-alquenileno (C2-C6)-R9, (C=O)- R8, (C=O)-alquileno (C C6)-R8, (C=O)NH-R8, (C=O)-alquenileno (C2-C6)-R9, (C=O)-NH-alquileno (C C6)-R8, (C=O)-NH- alquenileno (C2-C6)-R9, COO-R8, COO-alquileno (C C6)-R8, COO-alquenileno (C2-C6)-R9, alquinileno-R9, (alquil C C4)- heterociclo, donde los grupos alquileno pueden estar sustituidos una o más veces con F; R8, R9 independientemente entre sí H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, arilo, heterociclo, cicloalquilo (C3-C8), donde los anillos o sistemas de anillos pueden estar sustituidos hasta 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (C C6), alquilo (C C6), NH2, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (C C6), CONH2; B un enlace, -alquileno (CrC6)-, -alquenileno (C2-C6)-, -(SO2)-, - (SO2)-alquileno (C C6)-, -(SO2)-alquenileno (C2-C6)-, -(C=O)-, - (C=O)-alquileno (CrC6)-(C=O)-alquenileno (C2-C6)-, -(C=O)NH-, - (C=O)-NH-alquileno (C C6)-, -(C=O)-NH-alquenileno (C2-C6)-, COO-, COO-alquileno (C C6)-, COO-alquenileno (C2-C6)-, -NH- SO2-, -NH-SO2-alquileno (C C6)-, -NH-SO2-alquenileno (C2-C6)-, -NR11-SO2-, -NR11-SO2-alquileno (C C6)-, -NR11-SO2- alquenileno (C2-C6)-, -NH(CO)-, -NH(CO)-alquileno (C C6)-, -NH(CO)-alquenileno (C2-C6)-; R2 un heterociclo, donde dicho heterociclo está sustituido al menos con un aminoácido o un derivado de aminoácido; R3, R4, R5 independientemente entre sí H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (C C6), O-alcoxi (C C4)-alquilo (C C4), S- alquilo (CrC6), alquilo (C Cß), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3- C8), O-cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C3-C8), O-cicloalquenilo (C3-C8), alquinilo (C2-C6), arilo, O-aril-alquileno (CrC8)-arilo, O- alquileno (CrC8)-arilo, S-arilo, N(alquilo (CrC6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (C C6), CO-N(alquilo (C C6))2; R6 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (CrC6), O- alcoxi (CrC4)-alquilo (C C4), S-alquilo (C C6), alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), O-cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C3-C8), O-cicloalquenilo (C3-C8), alquinilo (C2-C6), alquileno (C0-C8)-aplo, O-alquileno (Co-C8)-arilo, S-arilo, N(alquilo (C C6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (C C6), CO-N(alquilo (CrC6))2; y sus sales fisiológicamente toleradas.

Se prefieren los compuestos de la fórmula I de la siguiente estructura la en la que los significados son anillo mono-, bi- o espirobicíclico de 3-12 miembros que puede comprender uno o más heteroátomos del grupo de N, O y S, donde dicho anillo de 3-12 miembros puede tener sustituyentes adicionales tales como F, Cl, Br, NO2l CF3, OCF3, CN, alquilo (C C6), arilo, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), OH, O-alquilo (CrC6), S-alquilo (C C6), N(R15)CO-alquilo (C C6) o COO-alquilo (C c6); R11 , R12, R13, R14, R15 independientemente entre sí H, alquilo (C C6), heterociclo; m 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6; R1 R8, alquilo (C C6), alquileno (C C6)-R8, alquenileno (C2-C6)-R9, (SO2)-R8, (SO2)-alquileno (CrC6)-R8, (SO2)-alquenileno (C2-C6)- R9, (C=O)-R8, (C=O)-alquileno (C C6)-R8, (C=O)NH-R8, (C=O)- alquenileno (C2-C6)-R9, (C=O)-NH-alquileno (C C6)-R8, (C=O)- NH-alquenileno (C2-C6)-R9, COO-R8, COO-alquileno (C C6)-R8, COO-alquenileno (C2-C6)-R9, alquinileno-R9, alquil (CrC4)- heterociclo, donde los grupos alquileno pueden estar sustituidos una o más veces con F; R8, R9 independientemente entre sí H, F, Cl, Br, I, OH, CF3? arilo, heterociclo, cicloalquilo (C3-C8), donde los anillos o sistemas de anillos pueden estar sustituidos hasta 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (C C6), alquilo (C C6), NH2, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (C C6), CONH2; B un enlace, -alquileno (CrCß)-, -alquenileno (C2-C6)-, -(SO2)-, - (SO2)-alquileno (CrC6)-, -(SO2)-alquenileno (C2-C6)-, -(C=O)-, - (C=O)-alquileno (CrC6)-(C=O)-alquenileno (C2-C6)-, -(C=O)NH-, - (C=O)-NH-alquileno (CrC6)-, -(C=O)-NH-alquenileno (C2-C6)-, COO-, COO-alquileno (C C6)-, COO-alquenileno (C2-C6)-, -NH- SO2-, -NH-SO2-alquileno (C C6)-, -NH-SO2-alquenileno (C2-C6)-, -NR11-SO2-, -NR11-SO2-alquileno (C C6)-, -NR11-SO2- alquenileno (C2-C6)-, -NH(CO)-, -NH(CO)-alquileno (C C6)-, -NH(CO)-alquenileno (C2-C6)-; R2 un heterociclo, donde dicho heterociclo está sustituido al menos con un aminoácido o un derivado de aminoácido; R3, R4, R5 independientemente entre sí H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (CrC6), O-alcoxi (C C4)-alquilo (C C4), S- alquilo (CrCß), alquilo (CrC6), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3- C8), O-cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C3-C8), O-cicloalquenilo (C3-C8), alquinilo (C2-C6), arilo, O-aril-alquileno (CrC8)-arilo, O- alquileno (CrC8)-arilo, S-arilo, N(alquilo (CrC6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (C Cß), CO-N(alquilo (C C6))2; R6 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (C C6), O- alcoxi (C C4)-alquilo (C C4), S-alquilo (C C6), alquilo (CrC6), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), O-cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C3-C8), O-cicloalquenilo (C3-C8), alquinilo (C2-C6), arilo, O-arilo, alquileno (CrC8)-arilo, O-alquileno (C C8)-arilo, S- arilo, N(alquilo (C C6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (C C6), CO-N(alquilo (C?-C6))2; y sus sales fisiológicamente toleradas.

Se prefieren particularmente los compuestos de la fórmula la en la que los significados son A arilo, piridilo, donde el anillo puede tener otros sustituyentes tales como F, Cl, Br, NO2, CF3, OCF3, CN, alquilo (C C6), arilo, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), OH, O-alquilo (C C6), S-alquilo (C C6), N(R15)COalquilo (C C6) o COO-alquilo (C C6); R11 , R12, R13, R14, R15 independientemente entre sí H, alquilo (CrC6), heterociclo; m 1 ; R1 R8, alquilo (C Cß), alquileno (CrC6)-R8, alquenileno (C2-C6)-R9, (SO2)-R8, (SO2)-alquileno (C C6)-R8, (SO2)-alquenileno (C2-C6)- R9, (C=O)-R8, (C=O)-alquileno (C C6)-R8, (C=O)NH-R8, (C=O)- alquenileno (C2-C6)-R9, (C=O)-NH-alquileno (CrC6)-R8, (C=O)- NH-alquenileno (C2-C6)-R9, COO-R8, COO-alquileno (C C6)-R8, COO-alquenileno (C2-C6)-R9, alquinileno-R9, alquil (C C4)- heterociclo, donde los grupos alquileno pueden estar sustituidos una o más veces con F; R8, R9 independientemente entre sí H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, arilo, heterociclo, cicloalquilo (C3-C8), donde los anillos o sistemas de anillos pueden estar sustituidos hasta 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (C?-C6), alquilo (CrC6), NH2, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), SO2-CH3) COOH, COO-alquilo (CrC6), CONH2; B -NH(C=O)-; R2 un heterociclo que contiene nitrógeno, donde dicho heterociclo está sustituido al menos con un aminoácido o un derivado de aminoácido; R3 H R4, R5 independientemente entre sí H, F, Cl, Br, OH, CF3, OCF3, O- alquilo (C C6), alquilo (C C6); R6 H; y sus sales fisiológicamente toleradas.

Se prefieren muy particularmente los compuestos de la fórmula la en la que los significados son A fenilo, piridilo, donde el anillo puede tener otros sustituyentes tales como F, Cl, Br, NO2, CF3, OCF3, CN, alquilo (C C6), arilo; m 1 ; R1 alquilo (CrCß), cicloalquilo (C3-C8), donde el grupo alquilo puede estar sustituido una o más veces con F; B -NH(C=O)-; R2 pirrolidina, que está sustituida al menos con un aminoácido o un derivado de aminoácido; R3 H R4 F, Cl, Br, OH, CF3, OCF3, O-alquilo (CrC6), alquilo (C C6); R5 F, Cl, Br, OH, CF3, OCF3, O-alquilo (C C6), alquilo (CrC6); R6 H; y sus sales fisiológicamente toleradas.

Si se pueden encontrar radicales o sustituyentes más de una vez en los compuestos de la fórmula I, tales como por ejemplo, CON(R11)(R12), todos ellos pueden tener, independientemente entre sí, los significados expuestos y pueden ser iguales o diferentes.

La invención se refiere a compuestos de la fórmula I en forma de sus racematos, mezclas enriquecidas en un enantiómero y enantiómeros puros, y a sus diastereoisómeros y mezclas de los mismos.

Los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo en los sustituyentes A, R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R11 , R12, R13, R14, R15 pueden ser de cadena lineal, ramificada u opcionalmente halogenados.

El término "arilo" se refiere a un grupo fenilo o naftilo.

Un heterociclo o radical heterocíclico se refiere a sistemas de anillos que, además del carbono, también comprenden heteroátomos tales como, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre. Esta definición también incluye sistemas de anillo en los que el heterociclo o radical heterocíclico está condensado con un núcleo de benceno.

Los "anillos heterocíclicos" o "radicales heterocíclicos" adecuados son acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazalinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H.6H-1 ,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]-tetrahidrofurano, furilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo (bencimidazolilo), isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazoles, piridoimidazoles, piridotiazoles, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1 ,2,5-tiadazinilo, tiazolilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, tienilo, triazolilo, tetrazolilo y xantenilo.

El término piridilo representa 2-, 3- y 4-piridilo. El término tienilo representa 2- y 3-tienilo. El término furilo se refiere tanto a 2- como a 3-furilo.

También se incluyen los correspondientes N-óxidos de estos compuestos, es decir, por ejemplo, 1-oxi-2-, 3- o 4- piridilo.

También se incluyen derivados de estos heterociclos que están benzo-condensados una o más veces.

Los anillos heterocíclicos o radicales heterocíclicos pueden estar sustituidos una o más veces con grupos adecuados tales como, por ejemplo F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO-alquilo (C C6), CONH2, CONHalquilo (CrC6), CON[alquilo (C C6)]2, alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), O-alquilo (d-Cß), donde uno o más de uno, o todos los hidrógeno(s) de los radicales alquilo pueden reemplazarse por flúor; PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH-alquilo (C C6), SO2N[alquilo (C C6)]2, S-alquilo (C C6), S-(CH2)n-fenilo, SO-alquilo (C C6), SO-(CH2)n-fenilo, SO2-alquilo (C C6), SO2-(CH2)n-fenilo, donde n puede ser 0-6, y el radical fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (C Ce), alquilo (CrC6), NH2; C(NH)(NH2), NH2, NH-alquilo (C C6), N(alquilo (CrCe))2, NH-acilo (C C7), fenilo, O-(CH2)n-fenilo, donde n puede ser 0-6, y donde el anillo de fenilo puede estar sustituido de una a 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (C C6), alquilo (CrC6), NH2, NH-alquilo (CrCß), N(alquilo (CrC6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (C C6), CONH2.

El término aminoácidos o restos de aminoácidos se refiere a las formas estereoisoméricas, es decir, las formas D o L, de los siguientes compuestos: alanina glicina prolina cisteína histidina glutamina ácido aspártico isoleucina arginina ácido glutámico lisina serina fenilalanina leucina treonina triptófano metionina valina tirosina asparagina ácido 2-aminoad¡ ípico ácido 2-aminoisobutírico ácido 3-aminoad¡ ¡pico ácido 3-aminoisobutírico beta-alanina ácido 2-aminopimélico ácido 2-aminobutírico ácido 2,4-diaminobutírico ácido 4-aminobutírico desmosina ácido piperídico ácido 2,2-diaminopimélico ácido 6-aminocaproico ácido 2,3-diaminopropiónico ácido 2-aminoheptanoico N-etilglicina 2-(2-tienil)-glicina 3-(2-tienil)-alanina penicilamina N-metilglicina N-etilasparagina N-metilisoleucina hidroxilisina 6-N-metillisina alo-hidroxilisina N-metilvalina 3-hidroxiprolina norvalina 4-hidroxiprolina norleucina isodesmosina ornitina alo-isoleucina ácido 11-aminoundecanoico Los aminoácidos se han abreviado de acuerdo con la nomenclatura general y convencional (cf. Schróder, Lübke, The Peptides, Volumen I, New York 1965, páginas XXII-XXIII; Houben-Weilo, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Volumen XV/1 y 2, Stuttgart 1974). El aminoácido D-Asp es la forma D de ácido aspártico. Los péptidos son amidas acidas a causa de su naturaleza química y se descomponen en aminoácidos tras la hidrólisis.

Los derivados de aminoácidos se refieren a aminoácidos protegidos, esteres de aminoácidos, aminoácidos N-alquilados o aminoácidos a-alquilados.

La expresión grupos protectores de aminoácidos pretende indicar grupos adecuados con los que se protegen los grupos funcionales de las cadenas laterales de los restos de aminoácidos (véase, por ejemplo, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2a Edición, John Wiley y Sons, New York 1991). Los más usados son: t-butiloxi-carbonilo (BOC), 9-fluorenilmetoxi-carbonilo (Fmoc), benciloxi-carbonilo (Z), 2-(3,5-dimetoxifenil)prop-2-iloxicarbonilo (Ddz), metilo, t-butilo, tritilo y S-t-butilo.

Las sales farmacéuticamente aceptables son particularmente adecuadas para aplicaciones médicas debido a que su solubilidad en agua es mayor que la de los compuestos iniciales o básicos. Estas sales deben tener un anión o catión farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la invención son sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácidos fosfórico, metafosfórico, nítrico, sulfámico y sulfúrico, y ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, ácidos bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, succínico, p-toluenosulfónico, tartárico y trifluoroacético. La sal cloruro se usa de forma particularmente preferida para propósitos médicos. Las sales básicas farmacéuticamente aceptables adecuadas son sales de amonio, sales de un metal alcalino (tales como sales de sodio y de potasio) y sales de un metal alcalino-térreo (tales como sales de magnesio y de calcio).

Las sales con un anión farmacéuticamente inaceptable están igualmente dentro del alcance de la invención como productos intermedios útiles para preparar o purificar sales farmacéuticamente aceptables y/o para su uso en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo, in vitro.

La expresión "derivado fisiológicamente funcional" usada en este documento se refiere a cualquier derivado fisiológicamente tolerado de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la invención, por ejemplo un éster, que cuando se administra a un mamífero, por ejemplo, un ser humano, puede formar (directa o indirectamente) un compuesto de la fórmula I o un metabolito activo del mismo.

Los derivados fisiológicamente funcionales también incluyen profármacos de los compuestos de acuerdo con la invención. Dichos profármacos se pueden metabolizar in vivo para dar un compuesto de la invención. Estos profármacos pueden ser activos por sí mismos o no serlo.

Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden existir en diferentes formas polimorfas, por ejemplo, como formas polimorfas cristalinas y amorfas. Todas las formas polimorfas de los compuestos de acuerdo con la invención están dentro del alcance de la invención y son un aspecto adicional de la invención.

Todas las referencias al(los) "compuesto(s) de la fórmula (I)" en lo sucesivo se refieren al(los) compuesto(s) de la fórmula (I) como se ha(n) descrito anteriormente, y sus sales, solvatos, y derivados fisiológicamente funcionales como se describe en este documento.

La cantidad de un compuesto de la fórmula (I) que es necesaria para lograr el efecto biológico deseado depende de una serie de factores, por ejemplo, el compuesto específico elegido, el uso pretendido, el modo de administración y el estado clínico del paciente. En general, la dosis diaria está en el intervalo de 0,3 mg a 100 mg (de forma típica de 3 mg a 50 mg) diarios y por kilogramo de peso corporal, por ejemplo, 3-10 mg/kg/día. Una dosis intravenosa puede estar, por ejemplo, en el intervalo de 0,3 mg a 1 ,0 mg/kg, que se puede administrar del modo más adecuado como infusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo y por minuto. Las disoluciones adecuadas para infusión para estos propósitos, pueden contener, por ejemplo, de 0,1 ng a 10 mg, típicamente de 1 ng a 10 mg, por mililitro. Las dosis individuales pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 10 g del principio activo. De esta manera, las ampollas para inyecciones pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y las formulaciones en dosis individuales que se pueden administrar por vía oral tales como, por ejemplo, comprimidos o cápsulas, pueden contener, por ejemplo, de 1 ,0 a 1000 mg, típicamente de 10 a 600 mg. En el caso de sales farmacéuticamente aceptables, los datos de peso mencionados se basan en el peso del compuesto libre que constituye la sal. Para la profilaxis o terapia de los estados antes mencionados, los compuestos de la fórmula (I) se pueden usar como el propio compuesto, pero preferiblemente se usan en forma de una composición farmacéutica con un vehículo aceptable. Por supuesto, el vehículo debe ser aceptable, en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición, y no ser dañino para la salud del paciente. El vehículo puede ser un sólido o un líquido, o ambos, y preferiblemente se formula con el compuesto en forma de una dosis individual, por ejemplo, en forma de comprimido, que puede contener de 0,05% a 95% en peso del principio activo. Igualmente pueden estar presentes sustancias farmacéuticamente activas adicionales, incluyendo otros compuestos de la fórmula (I). Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden preparar por uno de los métodos farmacéuticos conocidos, que esencialmente consisten en mezclar los ingredientes con vehículos y/o excipientes farmacológicamente aceptables.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son las adecuadas para la administración oral, rectal, tópica, peroral (por ejemplo, sublingual) y parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), aunque el modo de administración más adecuado en cada caso individual depende de la naturaleza y gravedad del estado que se va a tratar, y de la naturaleza del compuesto de la fórmula (I) usado en cada caso. También se encuentran dentro del alcance de la invención formulaciones revestidas y formulaciones revestidas de liberación lenta. Se prefieren las formulaciones resistentes a ácido y fluido gástrico. Los revestimientos adecuados resistentes al fluido gástrico comprenden acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y metacrilato de metilo.

Los compuestos farmacéuticos adecuados para la administración por vía oral pueden presentarse en forma de unidades separadas tales como, por ejemplo, cápsulas, obleas, comprimidos para chupar o comprimidos, cada una de las cuales contiene una cantidad definida del compuesto de la fórmula (I); en forma de polvos o granulos; como solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en forma de una emulsión de aceite en agua o agua en aceite. Estas composiciones, como ya se ha mencionado, pueden prepararse mediante cualquier método farmacéutico adecuado que incluya una etapa en la que se pongan en contacto el principio activo y el vehículo (que puede consistir en uno o más ingredientes adicionales). En general, las composiciones se producen mezclando de manera uniforme y homogénea el principio activo con un vehículo líquido y/o sólido finamente dividido, después de lo cual se moldea el producto en caso necesario. Por lo tanto, se puede preparar un comprimido, por ejemplo, por compresión o moldeo de un polvo o granulos del compuesto, según sea adecuado con uno o más ingredientes adicionales. Los comprimidos se pueden producir por compresión del compuesto en forma fluida tal como, por ejemplo, un polvo o granulos, cuando sea adecuado, mezclado con un agente aglutinante, lubricante, diluyente inerte y/o uno (o más) agente(s) tensioactivo(s)/dispersante(s), en una máquina adecuada. Los comprimidos moldeados se pueden preparar por moldeo del compuesto, que está en forma de polvo y se humedece con un diluyente líquido inerte, en una máquina adecuada.

Las composiciones farmacéuticas que son adecuadas para la administración peroral (sublingual) comprenden comprimidos para chupar que contienen un compuesto de la fórmula (I) junto con un agente de sabor, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerol o sacarosa y goma arábiga.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral comprenden preferiblemente preparaciones acuosas estériles de un compuesto de la fórmula (I), que preferiblemente son isotónicas con la sangre del receptor al que van dirigidas. Estas preparaciones preferiblemente se administran por vía intravenosa, aunque la administración también puede ser por inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica. Estas preparaciones se pueden preparar preferiblemente mezclando el compuesto con agua y haciendo que la solución resultante sea estéril e isotónica con la sangre. Las composiciones inyectables de acuerdo con la invención generalmente contienen de OJ a 5% en peso del compuesto activo.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración rectal se encuentran preferiblemente en forma de supositorios de una sola dosis. Éstas se pueden preparar mezclando un compuesto de la fórmula (I) con uno o más vehículos sólidos convencionales, por ejemplo, manteca de cacao, y moldeando la mezcla resultante.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para aplicación tópica en la piel preferiblemente están en forma de una pomada, crema, loción, pasta, pulverizador, aerosol o aceite. Vehículos que se pueden usar son vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. El principio activo está presente, generalmente, en una concentración de 0,1 a 15% en peso de la composición, por ejemplo, de 0,5 a 2%.

También es posible la administración transdérmica. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para usos transdérmicos pueden estar en forma de un parche que es adecuado para un contacto con la epidermis del paciente a largo plazo. Estos parches contienen, de forma adecuada, el principio activo en una disolución acuosa opcionalmente tamponada, disuelta y/o dispersa en un adhesivo o dispersa en un polímero. Una concentración adecuada de principio activo es de aproximadamente 1 % a 35%, preferiblemente de aproximadamente 3% a 15%. Como una posiblidad especial, el principio activo puede liberarse como se ha descrito, por ejemplo, en Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986) por electrotransporte o iontoforesis.

Los compuestos de la fórmula I se distinguen por los efectos beneficiosos en el metabolismo de lípidos, y son particularmente adecuados para la reducción de peso y para mantener un peso reducido después de que se haya producido la reducción de peso en mamíferos y como agente anoréxicos. Los compuestos se distinguen por su baja toxicidad y sus pocos efectos secundarios.

Los compuestos se pueden usar solos o combinados con otros principios activos reductores de peso o anoréxicos. Además, los principios activos anoréxicos de este tipo se mencionan, por ejemplo, en la "Rote Liste", capítulo 01 , en los agentes reductores de peso/supresores de apetito, y también pueden incluir principios activos que aumentan la recuperación de energía del organismo y así conducen a la reducción de peso, o bien los que influyen en el metabolismo general del organismo de forma que un aumento de la ingestión de calorías no conduce a un aumento de los depósitos de grasa y una ingestión normal de calorías conduce a una reducción de los depósitos de grasa del organismo. Los compuestos son adecuados para la profilaxis, y en particular, para el tratamiento del peso excesivo u obesidad.

Los compuestos además son adecuados para la profilaxis, y en particular, para el tratamiento de la diabetes de tipo II, de la arteriosclerosis y para normalizar el metabolismo de lípidos y para el tratamiento de la hipertensión. Los compuestos actúan como agonistas del receptor de melanocortina y también son adecuados para el tratamiento de trastornos del bienestar y otras indicaciones psiquiátricas tales como, por ejemplo, depresiones, estados de ansiedad, neurosis de ansiedad, esquizofrenia y para el tratamiento de trastornos asociados con el ritmo circadiano y para el tratamiento de toxicomanías.

Además, pueden ser adecuados para el tratamiento del cáncer, artritis, trastornos del sueño, apnea del sueño, trastornos sexuales femeninos y masculinos, inflamaciones, acné, pigmentación de la piel, síndrome metabólico, trastornos del metabolismo de esteroides, enfermedades cutáneas, psoriasis, micosis, enfermedades neurodegenerativas, enfermedad de Alzheimer y para disminuir el consumo de alcohol.

En un aspecto adicional de la invención, los compuestos de la fórmula I se pueden administrar combinados con una o más sustancias farmacológicamente activas distintas que se seleccionan, por ejemplo, de antidiabéticos, agentes antiobesidad, principios activos que bajan la tensión sanguínea, agentes reductores de lípidos, y principios activos para el tratamiento y/o prevención de complicaciones producidas por la diabetes o asociadas con la diabetes.

Los antidiabéticos adecuados incluyen insulinas, amilina, derivados de GLP-1 y GLP-2, tales como por ejemplo, los descritos en el documento WO 98/08871 de Novo Nordisk A/S, y principios activos hipoglucemiantes activos por vía oral.

Los principios activos hipoglucemiantes activos por vía oral preferiblemente comprenden sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, oxadiazolidindionas, tiazolidindionas, inhibidores de la glucosidasa, antagonistas del receptor de glucagón, agonistas de GLP 1 , agentes de apertura de los canales de potasio tales como, por ejemplo, los descritos en los documentos WO 97/26265 y WO 99/03861 de Novo Nordisk A/S, sensibilizadores de insulina, activadores de la quinasa del receptor de insulina, inhibidores de enzimas hepáticas implicadas en la estimulación de la gluconeogénesis y/o glucogenolisis, por ejemplo, inhibidores de glucógeno-fosforilasa, moduladores de la absorción de glucosa y excreción de glucosa, compuestos que alteran el metabolismo de lípidos, tales como principios activos antihiperlipidémicos y principios activos antilipidémicos, por ejemplo, inhibidores de la HMGCoA reductasa, inhibidores del transporte de colesterol/absorción de colesterol, inhibidores de la reabsorción de ácidos biliares o inhibidores de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomal (MTP), compuestos que reducen la ingestión de alimento, agonistas de PPAR y RXR y principios activos que actúan en el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta.

En una modalidad de la invención, los presentes compuestos se administran combinados con insulina.

En una modalidad adicional, los compuestos presentes se administran combinados con una sulfonilurea tal como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glimepirida, glipizida, gliquidona, glisoxepida, glibornurida o gliclazida.

En otra modalidad, los presentes compuestos se administran combinados con una biguanida tal como, por ejemplo, metformina.

Todavía en otra modalidad, los presentes compuestos se administran combinados con una meglitinida tal como, por ejemplo, repaglinida.

En otra modalidad adicional, los presentes compuestos se administran combinados con una tiazolidinadiona tal cmo, por ejemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona o los compuestos descritos en el documento WO 97/41097 de Dr. Reddy's Research Foundation, en particular 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetoxi]fenil]metil]- 2,4-tiazolidinadiona.

En una modalidad adicional, los presentes compuestos se administran combinados con un inhibidor de a-glucosidasa tal como, por ejemplo, miglitol o acarbosa.

En otra modalidad, los presentes compuestos se administran combinados con un principio activo que actúa en el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta, tal como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glimepirida, glipizida, gliclazida o repaglinida.

Todavía en otra modalidad, los presentes compuestos se administran combinados con un principio activo antihiperlipidémico o un principio activo antilipidémico tal como, por ejemplo, colestiramina, colestipol, clofibrato, fenofibrato, gemfibrozil, lovastatina, pravastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, probucol, ezetimiba o dextrotiroxina.

En una modalidad adicional, los presentes compuestos se administran combinados con más de uno de los compuestos mencionados, por ejemplo, combinados con una sulfonilurea y metformina, una sulfonilurea y acarbosa, rapaglinida y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina, insulina y troglitazona, insulina y lovastatina, etc.

Los compuestos de la invención se pueden administrar adicionalmente combinados con uno o más agentes antiobesidad o principios activos reguladores del apetito.

Los principios activos de estos tipos se pueden seleccionar del grupo que consiste en agonistas de CART, antagonistas de NPY, antagonistas de MCH, antagonistas de orexina, antagonistas de H3, agonistas de TNF, agonistas de CRF, antagonistas de CRF BP, agonistas de urocortina, agonistas de ß3, agonistas de MSH (hormona estimuladora de melanocitos), agonistas de CCK, inhibidores de la recaptación de serotonina, inhibidores mixtos de la recaptación de serotonina y noradrenalina, moduladores de 5HT, inhibidores de MAO, agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormona del crecimiento, compuestos liberadores de la hormona del crecimiento, agonistas de TRH, moduladores de proteínas desacopladoras 2 ó 3, agonistas de leptina, agonistas de dopamina (bromocriptina, Doprexina), inhibidores de lipasa/amilasa, antagonistas del receptor 1 de canabinoides, moduladores de la proteína estimuladora de acilación (ASP), moduladores de PPAR, moduladores de RXR, agonistas de hCNTF o agonistas de TR-ß.

En una modalidad de la invención, el agente antiobesidad es leptina o leptina modificada.

En otra modalidad, el agente antiobesidad es dexamfetamina o amfetamina.

En otra modalidad, el agente antiobesidad es fenfluramina o dexfenfluramina.

Todavía en otra modalidad, el agente antiobesidad es sibutramina o los metabolitos mono y bisdesmetilados de la sibutramína.

En una modalidad adicional, el agente antiobesidad es orlistat.

En otra modalidad, el agente antiobesidad es mazindol, dietilpropion o fentermina.

Los presentes compuestos se pueden administrar adicionalmente combinados con uno o más principios activos antihipertensivos. Son ejemplos de principios activos antihipertensivos beta bloqueantes tales como alprenolol, atenol, timolol, pindolol, propranolol y metoprolol, inhibidores de ACE (enzima convertidora de angiotensina) tales como, por ejemplo, benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril y ramipril, bloqueantes de los canales de calcio tales como nifedipine, felodipine, nicardipine, isradipine, nimodipine, diltiazem y verapamil, y alfa bloqueantes tales como doxazosin, urapidil, prazosin y terazosin. Puede hacerse referencia además a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a edición, Gennaro, editor, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.

Se entenderá que todas las combinaciones adecuadas de los compuestos de la invención con uno o más de los compuestos mencionados y opcionalmente una o más sustancias farmacológicamente activas distintas, se deben considerar cubiertas por el alcance de la protección de la presente invención.

La eficacia de los compuestos se ensayó como sigue: Ensayo biológico: Ensayos funcionales in vitro con células recombinantes Se realizaron ensayos funcionales por medio de la determinación de los cambios inducidos por agonista en la concentración intracelular de Ca2+ en células HEK293 recombinantes que expresan tanto MC4 como proteína G a-16 por medio de la técnica FLIPR ("Fluorescence Imaging Píate Reader" (Lector de Placas de Imágenes Fluorescentes), Molecular Devices Corp.).

Para las investigaciones, se sembraron células en placas de microtitulación de 96 pocilios (50 000 células/pocilio) y se dejaron crecer durante una noche. El medio se retiró y las células se incubaron en tampón que contenía el colorante fluorescente Fluo-4. Después de esta carga con colorante, las células se lavaron, se añadió sustancia de ensayo y se midieron los cambios de la concentración de Ca2+ intracelular en el aparato FLIPR. Los resultados se presentan como porcentaje de cambio con respecto al control (0%: sin añadir sustancia de ensayo; 100%: con adición de agonista de referencia MTII 100 nM), y se usaron para calcular los gráficos de dosis/actividad, con la posterior determinación de los valores de CE50.

Modelo de ensayo biológico: El efecto anoréxico se ensayó en ratones NMRI hembra. Después de retirar el alimento durante 24 horas, se administró el producto de ensayo por alimentación con sonda. Los animales se alojaron individualmente con acceso libre a agua para beber y se les ofreció leche condensada 30 minutos después de administrar el producto. Se determinó el consumo de leche condensada cada media hora durante 7 horas, y se observó el bienestar general de los animales. Se comparó el consumo de leche medido de los animales de control tratados con vehículo.

Tabla 1 : Efecto anoréxico medido como reducción en el consumo acumulativo de leche de los animales tratados en comparación con los animales de control.

Es evidente a partir de la tabla que los compuestos de la fórmula I muestran un buen efecto anoréxico, y por lo tanto son muy adecuados como agentes antiobesidad.

Los ejemplos y métodos de preparación detallados a continuación sirven para ilustrar la invención, pero sin restringirla.

Procedimientos generales Los materiales de partida usados en la síntesis se adquirieron en proveedores de productos químicos tales como Aldrich, Acros, Sigma, Fluka, Nova Biochem, Advanced Chemtech, Bachem, Lancaster y otras compañías.

Durante la síntesis, los grupos funcionales de los derivados de aminoácidos usados se protegieron mediante grupos protectores para prevenir las reacciones secundarias durante las etapas de acoplamiento. Se describen ejemplos de grupos protectores adecuados y su uso en The Peptides, véase antes, 1981 y en vol. 9, Udenfriend and Meienhofer (editors) 1987 ((incluidos en este documento como referencia).

Se usaron métodos generales de síntesis en fase sólida para preparar los compuestos de la invención. Dichos métodos se describen, por ejemplo, por Steward y Young en Solid Phase Peptide Synthesis (Freeman & Co., San Francisco 1969) (incluido en este documento como referencia).

A menos que se indique otra cosa, los compuestos se sintetizaron usando resina TentaGel HL12019 (Rapp Polymere, Tübingen). Este polímero disponible en el mercado contiene un conector bromoacetal.

Este tipo de acoplamiento se puede incorporar en todos los tipos de hidroxi-TentaGel por el procedimiento descrito por Vojkovsky, T. et al., J. Org. Chem. 1998, 63, 3162-3163, y Patek, M., Contribution to Combinatorial Chemistry 2000, Londres, 11. - 14. 7. 2000 (incluido en este documento como referencia).

En la primera etapa de la síntesis (véase el esquema 1 para el esquema sintético general), se usó amina en DMSO para sustituir el bromo del conector bromoacetal a una temperatura elevada. Se acopló el aminoácido protegido con Fmoc a la amina secundaria formada de este modo en el polímero. El acoplamiento se realizó usando DIC/HOAt o HATU/DIEA, normalmente en DMF. El acoplamiento se realizó a temperatura ambiente (TA) durante 16 horas, o a 55°C durante 4-5 horas. La protección del grupo Fmoc se eliminó con piperidina en DMF al 50% (5 + 15 minutos). La sustitución puede determinarse midiendo la cantidad de Fmoc liberado por la absorbancia de la solución a 302 nm después de la eliminación de la protección, el volumen de líquido de lavado y el peso del polímero empleado en la síntesis de acuerdo con la descripción de Krchnak, V. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 53 (1988) 2542 (incorporado en este documento como referencia).

Después, el grupo amino libre en la estructura unida a la fase sólida se acopló con Fmoc-beta-alanina (o Fmoc-alfa-aminoácido o beta- aminoácido sustituido). El acoplamiento se realizó con N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC) en presencia de HOBt, normalmente en DMF. Se controló que el acoplamiento se completara mediante el ensayo con ninhidrina.

La protección del grupo Fmoc se eliminó con piperidina en DMF al 50% durante 5 + 15 minutos. Se midió la cantidad de Fmoc liberado a partir de la absorbancia de la solución a 302 nm después de eliminar la protección, el volumen del líquido de lavado y el peso de polímero usado en la síntesis. Después, los grupos amino libres en la estructura unida a la fase sólida se sulfonilaron con hasta 2 equivalentes de un cloruro de sulfonilo adecuado/DIEA en DCM o acetonitrilo.

Se controló que la sulfonilación se completara mediante el ensayo con ninhidrina.

Después de completar el montaje del precursor del compuesto lineal en el polímero, la fase sólida se lavó sucesivamente con DMF y DCM o THF y se secó a vacío.

El compuesto deseado se sometió a escisión con ciclación con ácido fórmico a temperatura ambiente durante 18-24 horas, a 50°C durante 6 horas, o mediante una combinación de las dos condiciones. Se filtró el polímero y se lavó con DCM o ácido fórmico. El líquido de lavado se introdujo en la solución de ácido fórmico. La solución se evaporó. El residuo se disolvió en una mezcla de agua y acetonitrilo y se liofilizó.

El compuesto seco se purificó por HPLC con un gradiente adecuado de TFA en agua al 0,1 % y acetonitrilo (ACN). Después de recoger el pico que contenía el producto sintético deseado, la solución del compuesto se liofilizó. Para confirmar que se había sintetizado el compuesto correcto, el compuesto se sometió a una determinación cualitativa con el espectro de masas por electronebulización (LC/MS) y/o un análisis por RMN.

Para el análisis por HPLC, se analizó una muestra del compuesto usando el sistema de HPLC Beckman (que consistía en el sistema de alimentación de disolvente 126, el módulo de detector programable 166 y el autoinyector 507e, y controlado por el equipo de datos con el software Gold Nouveau) usando una columna YMC ODS-AM 4,6 x 250 mm (S-5 (5 µm), YMC, Inc. Wilmington, NC, EE.UU.) a 230 nm. Con este ajuste, se usó un caudal de 1 ml/min y un gradiente de agua/tampón con TFA al 0,1% y ACN (calidad para HPL) como eluyente.

Esquema 1 : Los compuestos también pueden prepararse en solución de manera análoga a la síntesis descrita en la resina. (Esquema 2). En lugar de la resina funcionalizada, en la primera etapa se hace reaccionar el 2-bromo-1 J-dietoxietano con una amina primaria.

Esquema 2: El producto resultante se hace reaccionar con el aminoácido de manera análoga a la síntesis en fase sólida. Puede usarse el grupo protector de aliloxicarbonilo (Aloe) como grupo protector de amino para el aminoácido en lugar de Fmoc, y puede introducirse (Aloc-CI, trietilamina) y eliminarse (Pd(PPh3) , ácido dimetilbarbitúrico) por métodos conocidos en la bibliografía.

A diferencia de la síntesis en fase sólida, el ácido amino carboxílico protegido se convierte en la sulfonamida usando el cloruro de sulfonilo en presencia de trietilamina. El ácido carboxílico libre se acopla, por el método de la carbodiimida (EDC, HOBt) o usando sales de uronio (HATU, HOAt), a la amina libre que se ha obtenido por eliminación del grupo Aloe.

La ciclación transcurre en condiciones acidas y el grupo benciloxicarbonilo (Cbz) se elimina con HBr en ácido acético glacial.

Las posteriores funcionalizaciones se realizan por acoplamiento con ácidos carboxílicos usando PyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio), HOAt en presencia de trietilamina en DMF.

El producto se purificó disolviendo una muestra de la sustancia bruta liofilizada en una mezcla de TFA acuoso al 0,1% de concentración con acetonitrilo al 10-50% o en ácido acético. La solución del compuesto normalmente se filtró a través de una jeringa conectada a un filtro ACRODISC 13 CR PTFE 0,45 µm (Gelman Sciences; Ann Arbor, Ml, USA). Se inyectó un volumen adecuado de la solución del compuesto filtrada en una columna C 18 semipreparativa (YMC ODS-AM, S-5 (5 µm), 20 x 150 mm, YMC, Inc., Wilmington, NC, EE.UU.). Se mantuvo el caudal del gradiente de agua/ tampón con TFA al 0,1% y ACN (calidad para HPL) como eluyente mediante un HPLC Beckman SYSTEM GOLD (System Gold, módulo de disolvente programable 126 y módulo detector programable 166, controlado por el software SYSTEM GOLD). La elución del compuesto se controló por detección UV a 220 ó 254 nm. Después de identificar el pico del compuesto que se iba a sintetizar por LC/MS, el compuesto se recogió, se liofilizó y se sometió a ensayo biológico.

Después de la purificación, los compuestos con grupos básicos se obtuvieron en forma de trifluoroacetatos. Los hidrocloruros de estos compuestos se pueden preparar fácilmente tratando el trifluoroacetato del compuesto con un exceso de HCI/dioxano. Después de evaporar los disolventes, el hidrocloruro del compuesto se precipitó con éter dietílico y se aisló por filtración.

Se realizó la LC/MS con PE Sciex API 150EX y el software Sciex MassChrom equipado con un manipulador de líquidos Gilson 215, dos módulos de líquidos Shimadzu LC-10AD, un detector Shimadzu SPD-10A y una columna Keystone Betasil C-18 (2 x 30 mm, 3 µm, caudal del gradiente de acetonitrilo/agua/TFA al 0,1% 0,7 ml/min) en modo ES+.

Para el análisis de RMN, las muestras se midieron en DMSO-d6 (Aldrich) con un aparato Bruker Avance DPX 300.

Esquema 3: DCM 1. 2-DAP(Fmoc)-OH DMTMM DMF 2. Dietilamina al 10% DCM Ácido fórmico La síntesis mostrada en el Esquema 3 se realizó de manera análoga a las otras síntesis en solución. En este caso, los acoplamientos de amida se realizaron en cada caso con DMTMM como reactivo de acoplamiento. Además, se usó Fmoc como grupo protector en la química en fase sólida y se eliminó de nuevo con dietilamina. La sulfonamida no se introdujo junto con el segundo acoplamiento de amida, sino que se formó después de esta última usando dietilamina como base. La ciclación se realizó de manera análoga al procedimiento descrito anteriormente. El grupo Cbz se eliminó con TMSI en acetonitrilo. Todas las demás funcionalizaciones se realizaron por analogía con la descripción anterior.

Los reactivos y las unidades estructurales usados en la síntesis proceden de diferentes proveedores tales como Aldrich, Acros, Sigma, Fluka, Nova Biochem, Advanced Chemtech, Bachem, Lancaster, Rapp Polymere etc.

A menos que se indique otra cosa, se usaron los siguientes métodos para el análisis químico: análisis de cromatografía líquida/espectrometría de masas (LC/MS): Agilent 1100 LC con detector de espectrómetro de masas. Se usó lo siguiente: Waters (YMC) Combiscreen Pro C18 4,6 x 33,5 µ, 120 A, 3 minutos con 10% de acetonitrilo (ácido trifluoroacético al 0,1%) y 90% de agua (ácido trifluoroacético al 0,1%) a 0% de acetonitrilo (ácido trifluoroacético al 0,1%) y 100% de agua (ácido trifluoroacético al 0,1%). Tiempo de flujo 1 minuto y posteriormente 1 minuto para equilibrar a las condiciones iniciales.

Espectrometría de masas por electronebulización, modo positivo (a menos que se indique otra cosa).

LC preparativa: se registraron los resultados de las cromatografías líquidas semipreparativas con un manipulador de líquidos Gilson 215, un aparato que es adecuado para los análisis y para los procesos semipreparativos. Fase móvil: agua (TFA al 0,1 %) y acetonitrilo (TFA al 0,1 %). Las muestras se investigaron inicialmente por métodos analíticos. Después se usó un procedimiento semipreparativo adecuado. Acetonitrilo de 5% a 100%, 12 minutos (a menos que se indique otra cosa). Se usan columnas Waters (YMC) Combiscreen para el análisis, 4,6 x 50 per C18, 5 µ, 120 A. Columnas semipreparativas Waters Combiscreen 20 x 50,5 µ, 120 A.

Los cromatogramas de capa fina (TLC) se registraron en placas de gel de sílice 60F-254 reforzadas con vidrio de 0,25 mm de espesor.

Cromatografía ultrarrápida: este proceso puede realizarse mediante el método descrito por Still, W. C, Kahn, M. y Mitra, A. en J. Org. Chem. 1978, 43, 2923, o adaptarse a sistemas disponibles en el mercado tales como Biotage Horizon, Isco Opix or Companion. En esos casos se usaron los sistemas de disolventes indicados en los ejemplos experimentales.

Síntesis con microondas: a menos que se indique otra cosa, las reacciones con microondas se realizaron en un creador, optimizador o sintetizador de química personal.

Todas las masas calculadas indicadas son monoisotópicas.

Abreviaturas A menos que se indique otra cosa, las abreviaturas en los siguientes ejemplos tienen los siguientes significados: ACN = Acetonitrilo Aloe = Aliloxicarbonilo DIC = Diisopropilcarbodiimida EDC = 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida FMOC = 9-Fluorenilmetiloxicarbonilo DCE = 1 ,2-Dicloroetano DEA = Dietilamina DIEA = Diisopropiletilamina NaBH3CN = Cianoborohidruro sódico DMAP = N,N-Dimetilaminopiridina DMF = N,N-Dimetilformamida THF = Tetrahidrofurano DIC = Diisopropilcarbodiimida DMSO = Dimetiisulfóxido DCM = Diclorometano (también denominado cloruro de metileno) DMTMM = Cloruro de 4-(4,6-Dimetoxi[1 ,3,5]triazin-2-il]-4-metilmorfolino HOBt = 1 -Hidroxibenzotriazol HOAt = 1-Hidroxi-7-azabenzotriazol HATU = Hexafluorofosfato de dimetilamino([1 ,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)metilenodimetilamonio EtOAc = Acetato de etilo HOAc = Ácido acético Et3N = Trietilamina HCl = Ácido clorhídrico HBr = Ácido bromhídrico HPLC = Cromatografía líquida de alta resolución PyBOP = Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio TEA = Trietilamina TMSI = Yoduro de trimetilsililo Los siguientes ejemplos sirven para explicar la invención con más detalle sin restingirla a los productos y modalidades que se describen en los ejemplos.

Eiemplo 1 N-[6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxo-octahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-¡l]-1-(2-amino-3-metilbutiril)pirrolidin-2-carboxamida Método A: a) Ácido 2-aliloxicarbonilamino-3-(4-clorofenil)propiónico El producto se prepara por métodos (Et3N, metanol) conocidos a partir de la bibliografía partiendo de 10 g de 4-clorofenilalanina y 8 ml de cloroformiato de alilo. PM = 283,71 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 284J . b) {2-(4-Clorofenil)-1-[(2,2-díetoxietil)isoprppilcarbamoil]etil}carbamato de alilo Se añaden gota a gota 7,8 ml de DIC a una solución de 5,7 g de ácido 2-aliloxicarbonilamino-3-(4-clorofenil)propiónico, 3,5 g de (2,2-dietoxietil)isopropilamina y 6,8 g de HOAt en 30 ml de DMF y la solución se agita durante 12 h. La solución de reacción se concentra a presión reducida y se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo/n-heptano = 1/3). El producto deseado se obtiene con PM = 440,97 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 441 ,15 c) 2-Amino-3-(4-clorofenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-isopropilpropionamida Se añaden 10 mg de tetraquistrifenilfosfina paladio a una solución de 13,2 g de {2-(4-clorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarba-moil]etil}carbamato de alilo y 18,9 g de ácido dimetilbarbitúrico en 140 ml de cloruro de metileno en una atmósfera protectora de gas argón y la mezcla de reacción se agita durante 12 h a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentra a presión reducida y se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con cloruro de metileno, Et3N al 1%, metanol al 0-10%). El producto deseado se obtiene con PM = 356,90 (calculado, monoisotópico); valor medido (M-C2H6O+H)+: 311 ,10 d) Ácido 2-benciloxicarbonilamino-3-(2,4-diclorobencenosulfonila- mino)-propiónico Una solución de 3,8 g de cloruro de 2,4-diclorobencenosulfonilo en 5 ml de dioxano se añade gota a gota a una solución de 2,3 g de ácido 3-amino-2-benciloxicarbonilamino-propiónico en 20 ml de una solución 1 N de NaOH. La mezcla de reacción se deja en agitación mientras se controla el valor del pH (pH > 7) durante 12 h, el valor del pH se reduce a menos de 7 mediante la adición de ácido cítrico y después la solución de reacción se extrae con cloruro de metileno. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra a presión reducida y se usa sin purificación adicional en la siguiente etapa de reacción.

El producto deseado se obtiene con PM = 446,01 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H-CO2)+: 403,00. e) N-{2-(4-Clorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]etil}-3-(2,4- diclorobencenosulfonilamino)-2-metanosulfonilaminopropionamida Se añaden 52 mg de EDC, 45 mg de HOBt y 100 µl de N-etilmorfolina a una solución de 124 mg de ácido 2-benciloxicarbonilamino-3- (2,4-diclorobencenosulfonilamino)propiónico en 1 ml de DMF. Se añade gota a gota una solución de 100 mg de 2-amino-3-(4-clorofenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-isopropilpropionamida en 1 ml de DMF y la solución se deja en agitación durante 12 h. La solución de reacción se filtra, se mezcla con acetato de etilo y después se extrae con una solución acuosa al 5% de bicarbonato sódico y una solución acuosa de cloruro sódico. La fase orgánica se seca sobre carbonato de magnesio seguido de concentración a presión reducida y el residuo se separa por HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, agua (ácido trifluoroacético al 0J%)/acetonitrilo (ácido trifluoroacético al 0,1%) = 80/20 ? 10/90). El producto deseado se obtiene con PM = 784,186 (calculado, monoisotópico); valor medido (M-CO2+H)+: 741 ,10. f) [6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil- 4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo Una solución de 218 mg de (2-(2,4-diclorobencenosulfonilamino)-1 -{2-(4-clorofenil)-1 -[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]etilcarbamoil}etíl)-carbamato de bencilo en 3 ml de ácido fórmico se agita a temperatura ambiente durante 12 h y después a 55°C durante 5 h. La solución de reacción se concentra a presión reducida y el residuo se separa por HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, agua (ácido trifluoroacético al OJ %)/acetonitrilo (ácido trifluoroacético al 0,1%) = 80/20 ? 10/90). El producto deseado se obtiene con PM = 692,10 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 693,05. g) 3-Amino-6-(4-clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil- hexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidina-4,7-diona Una solución de 79 mg de [6-(4-clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-¡l]carbamato de bencilo en 2 ml de una solución al 33% de HBr en ácido acético glacial se agita durante 2 h. La solución de reacción se mezcla con una solución acuosa de carbonato sódico y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre carbonato de magnesio, se concentra a presión reducida y el residuo se separa por HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, agua (ácido trifluoroacético al 0J %)/acetonitrilo (ácido trifluoroacético al 0,1%) = 80/20 ? 10/90). El producto deseado se obtiene con PM = 558,07 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 559,10. h) N-[6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil- 4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]-1-(2-amino-3- metilbutiril)pirrolidina-2-carboxamida Una solución de 100 mg de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidina-4,7-diona y 56,3 mg de ácido 1-(2-terc-butoxicarbonilamino-3-metilbutiril)pirrolidina-2-carboxílico en 680 µl de DMF se enfría a 0°C y se añaden 103,6 mg de PyBOP, 25,2 mg de HOAt y 72 µl de Et3N. La solución se agita a 0°C durante 10 min y después a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente se separa a vacío. Después, el residuo se recoge en acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO y el disolvente se retira al vacío. Después, el producto se mezcla con 1 ml de una solución 4 molar de HCI/dioxano y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 6 h.

Después, el disolvente se retira al vacío. El producto bruto se separa por HPLC (Waters-Xterra™ MS C18, 5 µm, agua (ácido trifluoroacético al 0J%)/acetonitrilo (ácido trifluoroacético al 0,1%) = 80/20 ? 10/90).

El producto deseado se obtiene con PM = 754,19 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 755,45.

Método B a) {2-(4-Clorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]etil}carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo Se añaden 210 mg (1 ,2 mmol) de (2,2-dietoxietil)isopropilamína y 376 mg (1 ,20 mmol) de DMTMM a una solución de 505 mg (1 ,2 mmol) de N-Fmoc-4-CI-Phe-OH en 2 ml de DMF. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. Después se extrae con 40 ml de éter dietílico y se lava con 10 ml de agua. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 y se concentran a vacío. El producto bruto se purifica por cromatografía sobre 10 g de S¡O2 (eluyente DCM seguido de EtOAc/DCM al 20%). Se obtienen 530 mg del producto deseado en forma de un aceite. PM = 578,26 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 579 b) 2-Amino-3-(4-clorofenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-isopropilpropionamida Una solución de 530 mg (0,915 mmol) de 3-(4-clorofenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-isopropil-2-metilpropionamida en 15 ml de una solución de dietilamina en DCM al 20% se agita a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentra a vacío y se purifica por cromatografía sobre 5 g de SiO2 (eluyente DCM seguido de EtOAc/DCM al 20% seguido de MeOH/DCM al 20%). Se obtienen 320 mg del producto deseado en forma de un aceite. PM = 356,19 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+ = 357 c) (2-Benciloxicarbonilamino-2-{2-(4-clorofenil)-1-[(2,2-dietoxíetil) isopropilcarbamoil]etilcarbamoil}etil)carbamato de 9H-fluoren-9- ilmetilo Se acopló Z-Dap-Fmoc-OH con 2-amino-3-(4-clorofenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-isopropilpropionamida en las mismas condiciones que las descritas en a). El producto deseado se obtiene con PM = 798,34 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+Na)+ = 821 ,43 d) (2-Amino-1 -{2-(4-clorofenil)-1 -[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]etil- carbamoil} etil)carbamato de bencilo El grupo protector de Fmoc se elimina del (2-bencíloxicarbonilamino-2-{2-(4-clorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarba-moil]etilcarbamoil}etil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo usando díetilamina y empleando el método que se ha descrito en b). El producto deseado se obtiene con PM = 576,27 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+ = 577,22 e) [1 -{2-(4-Clorofenil)-1 -[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]etilcarba- moil}-2-(2,4-diclorobencenosulfonilamino)etil]carbamato de bencilo Se añaden 1 ,94 ml (11 ,09 mmol) de DIEA y 1 ,5 g (6,1 mmol) de cloruro de 2,4-diclorofenilsulfonilo a una solución de 3,2 g (5,54 mmol) de (2-amino-1-{2-(4-clorofenil)-1-[(2,2-díetoxietil)isopropilcarbamoil]etilcarba-moil}etil)carbamato de bencilo en 75 ml de DCM. La solución se agita a temperatura ambiente durante una noche. Después, la solución se concentra a vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre 100 g de SiO2 (eluyente DCM seguido de EtOAc/DCM al 20%). Se obtienen 2,78 g del producto deseado en forma de una espuma incolora. PM = 784,19 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+Na)+ = 807,24 f) [6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7- dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo Una solución de 2,74 g (3,49 mmol) de [1-{2-(4-clorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]etilcarbamoil}-2-(2,4-diclorobencenosulfonila-mino)etil]carbamato de bencilo en 45 ml de ácido fórmico se calienta a 60°C durante 6 h. Después, la mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo se purifica por cromatografía sobre 40 g de SiO2 (eluyendo con DCM seguido de EtOAc al 20%/DCM). Se obtienen 2,25 g del compuesto ciclado en forma de un sólido incoloro. LC/MS PM = 692J (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+ = 693 g) 3-Amino-6-(4-clorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8- isopropilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona Se añaden 206 ml (1 ,44 mmol) de yoduro de trimetilsililo (TMSI) a una solución de 250 mg (0,36 mmol) de [6-(4-clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-¡l]carbamato de bencilo en 10 ml de CH3CN a 0°C. Se deja que la solución de reacción alcance la temperatura ambiente y se agita a esta temperatura durante 2 h. Se añaden 5 ml de MeOH a la solución de reacción, y después la solución se concentra a vacío. El residuo se purifica en un cartucho SCX de 5 g (eluyendo con MeOH seguido de NH3/MeOH 3 N). Se obtienen 185 mg del compuesto deseado en forma de un polvo blanco. LC/MS 558,07 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 559,10 h) N-[6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7- dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]-1 -(2-amino-3- metilbutiril)pirrolidina-2-carboxamída. La síntesis se realiza como se ha descrito en el Método A (etapa 1 h).

Eiemplo 2 N-[6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahi-dropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]-1 -(2-aminoacetil)pirrolidina-2-carboxamida La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1 usando ácido 1-(2-terc-butoxicarbonilaminoacetil)pirrolidina-2-carboxílico en la etapa 1 h). El producto deseado se obtuvo con PM = 712,14 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 713,2.

Eiemplo 3 N-[6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxo-octahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]-1-(2-aminopropionil)pírrolidina-2-carboxamida La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1 usando ácido 1-(2-terc-butoxicarbonilaminopropionil)pirrolidina-2-carboxílico en la etapa 1 h). El producto deseado se obtuvo con PM = 726,16 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 727,22.

Eiemplo 4: N-[6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxo-octahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]-1-(2-amino-4-metilpentanoil)pirrolidina-2- carboxamida La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1 usando ácido 1 -(2-terc-butoxicarbonilamino-4-metilpentanoil)pirrolidina-2-carboxílico en la etapa 1 h). El producto deseado se obtuvo con PM = 768,20 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 769,27.

Eiemplo 5: N-[6-(4-Clorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxo-octahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]-1-(2-dimetilamino-3-metilbutiril)pirrolidina-2-carboxamida Se añaden 15 µl de formaldehído, 15 µl de ácido acético glacial y 62,8 µl de una solución 1 M de cianoborohidruro sódico en THF a una solución de 40 mg de N-[6-(4-clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]-1-(2-amino-3-metilbutiril)pirrolidina-2-carboxamida en 556 µl de metanol y 278 µl de cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 6 h. Después, el disolvente se retira al vacío y el residuo se recoge en acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato sódico y se filtran, y el disolvente se retira al vacío. El producto bruto resultante se separa por HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, agua (ácido trifluoroacético al 0J%)/acetonitrilo (ácido trifluoroacético al 0,1%) = 80/20 ? 10/90). El producto deseado se obtiene con PM = 782,22 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 783,35.

Eiemplo 6: N-[6-(4-Clorobencil)-1-(2-cloro-5-fluorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxo-octahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]-1-(2-amino-3-metilbutiril)pirrolidina-2-carboxamida a) Cloruro de 2-cloro-5-fluorobencenosulfonilo Se añaden lentamente 5 g (34,3 mM) de 2-cloro-5-fluoroanilina a una solución de 17 ml de una solución de ácido clorhídrico concentrado y 11 ml de agua a 0°C. La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 1 hora. La adición de 2,49 g (36J mM) de NaNO2 en 6 ml de H2O se continúa por agitación de la mezcla a 0°C durante 15 minutos y posteriormente por la adición a una solución de 692 mg (5J5 mM) de dióxido de azufre y cloruro de cobre (II) en 10 ml de ácido acético. Los reactivos se agitan a 0°C durante 15 minutos y después a temperatura ambiente durante 15 minutos más. La mezcla de reacción se extrae con EtOAc. La fase orgánica se concentra, se disuelve en EtOAc, se lava con una solución 1 N de NaHCO3, se seca sobre MgSO y se concentra. Se obtienen 7,86 g del cloruro de sulfonilo deseado en forma de un aceite amarillo. b) (2-(2-Cloro-5-fluorobencenosulfonilamino)-1 -{2-(4-clorofenil)-1 -[(2,2- dietoxietil) isopropilcarbamoil]etilcarbamoil}etil)carbamato de bencilo Se añade Et3N a una solución de 800 mg (1 ,39 mM) del (2-amino-1-{2-(4-clorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]etilcarba-moil}etil)carbamato de bencilamina en 4 ml de DCM. Después, se añade el cloruro de sulfonilo preparado como se ha descrito anteriormente (476 mg, 2,08 mM) en una solución en 3 ml de DCM a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y se lava con NaHCO3 1 N. La fase orgánica se seca sobre MgSO4 y se concentra. El residuo se cromatografía sobre 40 g de SiO2 (eluyendo con EtOAc al 30-70% en heptano). Se recogen 860 mg de la sustancia deseada en forma de un sólido blanco. LC/MS: MG (calculado, monoisotópico) = 769,72; valor medido (M+Na) = 791. c) [6-(4-Clorobencil)-1-(2-cloro-5-fluorobencenosulfonil)-8-isopropil- 4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1f) (Método B) partiendo de N-{2-(4-clorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]etil}-3-(2-cloro-5-fluorobencenosulfonilamino)-2-metanosulfonilaminopropionamida. El producto deseado se obtiene con PM = 676,13 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 677,16 d) 3-Amino-6-(4-clorobencil)-1-(2-cloro-5-fluorobencenosulfonil)-8- isopropilhexahidrop¡razino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1g) (Método B) partiendo de [6-(4-clorobencil)-1-(2-cloro-5-fluorobencenosulfonil)- 8-¡sopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo. El producto deseado se obtiene con PM = 542,1 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 543,10 e) N-[6-(4-Clorobencil)-1 -(2-cloro-5-fluorobencenosulfonil)-8-isopropil- 4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]-1-(2-amino-3- metilbutiril)pirrolidina-2-carboxamida. La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1 h) partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1 -(2-cloro-5-fluorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. El producto deseado se obtiene con PM = 738,22 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 739,20.

Eiemplo 7: N-[6-(4-Clorobencil)-1 -(2-cloro-4-trifluorometoxibenceno-sulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]-pirimidin-3-il]-1-(2-amino-3-metilbutiril)pirro-lidina-2-carboxamida a) Cloruro de 2-cloro-4-trifluorometoxibencenosulfonilo Se hace reaccionar 2-cloro-4-trifluorometoxianilina para dar el cloruro de sulfonilo correspondiente mediante el mismo protocolo que en el Ejemplo 6a). b) [1 -{2-(4-Clorofenil)-1 -[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]etilcarba- moil}-2-(2-cloro-4-trifluorometoxibencenosulfonilamino)etil]carbamato de bencilo La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 6b) partiendo de cloruro de 2-cloro-4-trifluorometoxibencenosulfonilo. El producto deseado se obtiene con PM = 834,21 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+Na)+: 857,0 c) [6-(4-Clorobencil)-1-(2-cloro-4-trifluorometoxibencenosulfonil)-8- isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1f) (Método B) partiendo de N-{2-(4-clorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]etil}-3-(2-cloro-4-trifluorometoxibencenosulfonilamino)-2-metanosulfonilaminopro-pionamida. El producto deseado se obtiene con PM = 742,12 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 743,14 d) 3-Amino-6-(4-clorobencil)-1-(2-cloro-5-trifluorometoxibencenosulfo- nil)-8-isopropilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1g) (Método B) partiendo de [6-(4-clorobencil)-1-(2-cloro-4-trifluorometoxibencenosulfonil)- 8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimídin-3-il]carbamato de bencilo. El producto deseado se obtiene con PM = 608,09 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 609.07. e) N-[6-(4-Clorobencil)-1-(2-cloro-4-trifluorometoxibencenosulfonil)-8- isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]-1-(2-amino-3- metilbutiril)pirrolidina-2-carboxamida. La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1 h) partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1 -(2-cloro-4-trifluorometoxibence-nosulfonil)-8-isopropilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. El producto deseado se obtiene con PM = 804,21 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 805,21.

Ejemplo 8: N-[6-(4-Clorobencil)-1-(4-cloro-2-fluorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxo-octah¡dropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]-1-(2-amino-3-metilbutiril)pirrolidina-2-carboxamida a) [1-{2-(4-Clorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]etilcarba- moil}-2-(4-cloro-2-fluorobencenosulfonilamino)etil]carbamato de bencilo La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 6b) partiendo de cloruro de 4-cloro-2-fluorobencenosulfonilo. El producto deseado se obtiene con PM = 768,22 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+Na)+: 791 ,0 b) [6-(4-Clorobencil)-1-(4-cloro-2-fluorobencenosulfonil)-8-isopropil- 4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1f) (Método B) partiendo de N-{2-(4-clorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]etil}-3-(4-cloro-2-fluorobencenosulfonilamino)-2-metanosulfonilaminopropionamida. El producto deseado se obtiene con PM = 676,13 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 677,14 c) 3-Amino-6-(4-clorobencil)-1-(4-cloro-2-fluorobencenosulfonil)-8- isopropilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1g) (Método B) partiendo de [6-(4-clorobencil)-1-(4-cloro-2-fluorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo.

El producto deseado se obtiene con PM = 542,1 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 543,1 d) N-[6-(4-Clorobencil)-1-(4-cloro-2-fluorobencenosulfonil)-8-isopro- pil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]-1 -(2-amino-3- metilbutiril)pirrolidina-2-carboxamida. La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1 h) partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1 -(4-cloro-2-fluorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. El producto deseado se obtiene con PM = 738,22 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 739,20 Eiemplo 9: N-[1-(2,4-Diclorobencenosulfonil)-6-(3,4-difluorobencil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]-1 -(2-amino-3-metilbutiril)pirrolidina-2-carboxamida a) [1-[(2,2-Dietoxietil)isopropilcarbamoil]-2-(3,4-difluorofenil)etil]carba- mato de 9H-fluoren-9-ilmetilo La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1a) (Método B) partiendo de N-Fmoc-3,4-F2-Phe-OH. El producto deseado se obtiene con PM = 580,27 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+Na)+: 603,25. b) 2-Amino-3-(3,4-difluorofenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-isopropilpropiona- mida La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1b) (Método B) partiendo de [1-[(2,2-dietoxietil)isopropílcarbamoil]-2-(3,4-difluorofenil)etil]-carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo. El producto deseado se obtiene con PM = 358,21 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 359,2. c) (2-Benciloxicarbonilamino-2-{2-(3,4-difluorofenil)-1-[(2,2-dietoxie- til)isopropilcarbamoil]etilcarbamoil}etil)carbamato de 9H-fluoren-9- ilmetilo La síntesis se realizó de manera análoga al Ejemplo 1c) (Método B) partiendo de 2-amino-3-(3,4-difluorofenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-isopro-pilpropionamida. El producto deseado se obtiene con PM = 800,36 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 801 ,35 d) (2-Amino-1 -{2-(3,4-difluorofenil)-1 -[(2,2-dietoxietil)isopropilcarba- moil]etilcarbamoil}etil)carbamato de bencilo La síntesis se realizó de manera análoga al Ejemplo 1d) (Método B) partiendo de (2-benciloxicarbonilamino-2-{2-(3,4-difluorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]etilcarbamoil}etil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo. El producto deseado se obtiene con PM = 578,29 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 579,31 e) [1 -{2-(3,4-Difluorofenil)-1 -[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]etil- carbamoil}-2-(2,4-diclorobencenosulfonilamino)etil]carbamato de bencilo La síntesis se realizó de manera análoga al Ejemplo 1e) (Método B) partiendo de (2-amino-1-{2-(3,4-difluorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)isopro-pilcarbamoil]etilcarbamoil}etil)carbamato de bencilo. El producto deseado se obtiene con PM = 786,21 (calculado, monoísotópico); valor medido (M+Na)+: 809,19. f) [6-(3,4-Difluorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7- dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo La síntesis se realizó de manera análoga al Ejemplo 1f) (Método B) partiendo de [1-{2-(3,4-difluorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarba-moil]etilcarbamoil}-2-(2,4-diclorobencenosulfonilamino)etil]carbamato de bencilo. El producto deseado se obtiene con PM = 694,12 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 695,10. g) 3-Amino-6-(3,4-difluorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8- ¡sopropilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona La síntesis se realizó de manera análoga al Ejemplo 1g) (Método B) partiendo de [6-(3,4-difluorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo. El producto deseado se obtiene con PM = 560,09 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 561 ,13. h) N-[1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-6-(3,4-difluorobencil)-8-isopropil- 4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]-1-(2-amino-3- metilbutiril)pirrolidina-2-carboxamida La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1h) partiendo de 3-amino-6-(3,4-difluorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidina-4,7-diona. El producto deseado se obtiene con PM = 756,21 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 757,21.

Eiemplo 10 N-[1-(2,4-Diclorobencenosulfonil)-6-(2,4-difluorobencil)-8-isopropil-4,7-dioxooctahidropirazinoIl ^-ajpirimidin-S-ilj-l^-amino-S-metilbutiri pirrolidina-2-carboxamida a) Ácido 2-aliloxicarbonilamino-3-(2,4-difluorofenil)propiónico La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1a) (Método A) partiendo de ácido 2-amino-3-(2,4-difluorofenil)propiónico. El producto deseado se obtiene con PM = 285,08 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 286,05. b) {2-(2,4-Difluorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]etil}- carbamato de alilo. La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1b) (Método A) partiendo de ácido 2-aliloxicarbonilamino-3-(2,4-difluorofenil)propiónico. El producto deseado se obtiene con PM = 442,23 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 443,2. c) 2-Amino-3-(2,4-difluorofenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-isopropilpro- pionamida La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1c) (Método A) partiendo de {2-(2,4-difluorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarba-moil]etil}carbamato de alilo. El producto deseado se obtiene con PM = 358,21 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 359,2. d) (2-(2,4-Diclorobencenosulfonilamino)-1 -{2-(2,4-difluorofenil)-1 - [(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]etilcarbamoil}etil)carbamato de bencilo La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1d) (Método A) partiendo de 2-amino-3-(2,4-difluorofenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-isopropil-propionamida. El producto deseado se obtiene con PM = 786,21 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 787,30. e) [6-(2,4-Difluorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil- 4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1f) (Método A) partiendo de (2-(2,4-diclorobencenosulfonilamino)-1-{2-(2,4-difluorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]etilcarbamoil}etil)carbamato de bencilo. El producto deseado se obtiene con PM = 694,12 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 695,05. f) 3-Amino-6-(2,4-difluorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8- isopropilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1g) (Método A) partiendo de (2-(2,4-diclorobencenosulfonilamino)-1-{2-(2,4-difluorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]etilcarbamoil}etil)carbamato de bencilo. El producto deseado se obtiene con PM = 560,09 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 561 ,0. g) N-[1-(2,4-Diclorobencenosulfonil)-6-(2,4-difluorobencil)-8-isopropil- 4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirim¡din-3-il]-1 -(2-amino-3- metilbutiril)pirrolidina-2-carboxamida La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1h) (Método A) partiendo de 3-amino-6-(2,4-difluorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)- 8-isopropilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidina-4,7-diona. El producto deseado se obtiene con PM = 756,21 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 757,20.

Eiemplo 11 : N-[6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-(2,2-difluoroetil)-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]-1-(2-amino-3-metilbutiril)pirrolidina- 2-carboxamida a) (2,2-Dietoxietil)-(2,2-difluoroetil)amina Una solución de 3 g (22,5 mM) de 1-amino-2,2-dietoxietano, 3,1 g (24,8 mM) de difluoroacetaldehído etil hemiacetal y 1 granulo de NaOH sólido en 44 ml de tolueno se calienta a 120°C con un purgador Dean-Stark durante 1 ,5 horas. La mezcla se deja en reposo hasta que se enfría a temperatura ambiente y se concentra al vacío. El residuo se diluye con 80 ml de metanol y se añaden en pequeñas cantidades 3,4 g (90 mM) de borohidruro sódico. Después, la mezcla de reacción se agita durante una noche, se concentra al vacío y se reparte entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se aisla, se seca (MgSO ) y se concentra al vacío. Se obtienen 3,7 g de sustancia bruta en forma de un aceite incoloro. El residuo se somete a cromatografía ultrarrápida sobre 40 g de SiO2 (eluyendo con DCM/MeOH, gradiente 1-8%). Se obtienen 3,1 g de la amina deseada en forma de un aceite incoloro. b) 2-Amino-3-(4-clorofenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-(2,2-difluoroetil)propio- namida Una solución de 1 ,0 g (2,37 mm) de Fmoc-Phe(4-CI)-OH y 489 mg (2,61 mm) de la amina (2,2-dietoxietil)-(2,2-difluoroetil)-amina se disuelve en 9,5 ml de dimetilformamida. A esta solución se le añaden 722 mg (2,61 mm) de DMTMM. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche, se diluye con acetato de etilo y se lava con agua y salmuera. La fase orgánica se aisla, se seca (MgSO4) y se concentra al vacío. El residuo se cromatografía sobre 40 g de SiO2 (eluyendo con EtOAc/heptano, gradiente 10-70%). Se obtienen 890 mg de la sustancia en forma de una espuma blanca. LC/MS M+ = 591 , valor medido de (M+Na) = 613 y M-OEt = 545 de acuerdo con la sustancia deseada. Una solución de 890 mg (1 ,5 mm) de dicha sustancia se disuelve en 7,5 ml de dimetilformamida y se añaden 0,8 ml de dietilamina. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos y se concentra al vacío. El residuo se somete a cromatografía ultrarrápida sobre 12 g de SiO2 (eluyendo con MeOH en DCM, gradiente 1-10%). El producto deseado se obtiene con PM = 378,15 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 379,18. c) [1-{2-(4-Clorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)-(2,2-difluoroetil)carbamoíl]- etilcarbamoil}-2-(2,4-diclorobencenosulfonilamino)etíl]carbamato de bencilo Una solución de 2,5 g (10,5 mm) de Z-Dap-OH en 21 ml de NaOH 1 N se agita hasta que se hace homogénea. Se añade lentamente una solución de 2,83 g (11 ,5 mm) de cloruro de 2,4-diclorofenilsulfonilo en 29 ml de dioxano a la solución de Z-Dap-OH. Después, la mezcla se agita durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidifica con ácido cítrico y se extrae con DCM. La fase orgánica se seca (MgSO ) y se concentra al vacío. Se obtienen 4,08 g de la sulfonamida deseada y se emplean sin purificación adicional en el proceso que se describe a continuación. Se añaden 755 mg (2,7 mm) de DMTMM a una solución de 840 mg (2,2 mm) de 2-amino-3-(4-clorofenil)-N- (2,2-dietoxietil)-N-(2,2-difluoroetil)propionamida y 1 ,22 g (2,7 mm) de dicha sulfonamida en 9 ml de DMF. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 días, se diluye con acetato de etilo y se lava con agua y salmuera. La fase orgánica se aisla, se seca (MgSO4) y se concentra al vacío. Se obtienen 1 ,9 g de sustancia bruta en forma de una espuma blanca. El residuo se somete a una cromatografía ultrarrápida sobre 40 g de SiO2 (eluyendo con EtOAc/heptano, gradiente 10-80%). El producto deseado se obtiene con PM = 806,15 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+Na)+: 829,11. d) [6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-(2,2-difluoroetil)- 4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1f) (Método B) partiendo de [1-{2-(4-clorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)-(2,2-difluoroetil)car-bamoil]etilcarbamoil}-2-(2,4-diclorobencenosulfonilamino)etil]carbamato de bencilo. El producto deseado se obtiene con PM = 714,07 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 715,02. e) 3-Amino-6-(4-clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-(2,2- difluoroetil)hexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1g) (Método B) partiendo de [6-(4-clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-(2,2-difluoroetil)-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo. El producto deseado se obtiene con PM = 580,03 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 580,99. f) N-[6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-(2,2-difluo- roetil)-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]-1 -(2-amino-3- metilbutiril)pirrolidina-2-carboxamida La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1 h) partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-(2,2-difluoroetil)hexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. El producto deseado se obtiene con PM = 776,15 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 777,16.

Eiemplo 12: N-[6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-etil-4,7-díoxo-octahidropiraz¡no[1 ,2-a]pirimidin-3-il]-1-(2-amino-3-metilbutiril)pirrolidina-2-carboxamida a) [1 -[(2,2-Dietoxíetil)etilcarbamoil]-2-(4-clorofenil)etil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1a) (Método B) partiendo de N-Fmoc-4-CI-Phe-OH y (2,2-dietoxietil)etilamina. El producto deseado se obtiene con PM = 564,24 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 565,3. b) 2-Amino-3-(4-clorofenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-etilpropionamida La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1b) (Método B) partiendo de [1-[(2,2-dietoxietíl)etilcarbamoil]-2-(4-clorofenil)etil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo. El producto deseado se obtiene con PM = 342,17 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 343,12. c) [2-(9H-Fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)[1-{2-(4-clorofenil)-1-[(2,2- dietoxietil)etilcarbamoil]etilcarbamoil}etil]carbamato de bencilo La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1c) (Método B) partiendo de 2-amino-3-(4-clorofenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-etilpropionamida. El producto deseado se obtiene con PM = 784,32 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 785,35 d) (2-Amino-1 -{2-(4-clorofenil)-1 -[(2,2-dietoxietil)etilcarbamoil]- etilcarbamoil}etil)carbamato de bencilo La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1d) (Método B) partiendo de [2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)[1-{2-(4-clorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)etilcarbamoil]etilcarbamoil}etil]carbamato de bencilo. El producto deseado se obtiene con PM = 562,26 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 563,2 e) [1 -{2-(4-Clorofenil)-1 -[(2,2-dietoxíetil)etilcarbamoil]etilcarbamoil}-2- (2,4-diclorobencenosulfonilamino)etil]carbamato de bencilo La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1e) (Método B) partiendo de (2-amino-1-{2-(4-clorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)etilcarbamoil]etil-carbamoil}etil)carbamato de bencilo. El producto deseado se obtiene con PM = 770,17 (calculado, monoisotópico); valor medido (M-CO2+H)+: 727,13. f) [6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-etil-4,7- dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1f) (Método B) partiendo de [1-{2-(4-clorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)etilcarbamoil]etilcar-bamoil}-2-(2,4-diclorobencenosulfonilamino)etil]carbamato de bencilo. El producto deseado se obtiene con PM = 678,09 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 679J . g) 3-Amino-6-(4-clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-etilhexa- hidropirazino[1 ,2-a]pirimidina-4,7-diona La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1g) (Método B) partiendo de [6-(4-clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-etil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pírimídin-3-il]carbamato de bencilo. El producto deseado se obtiene con PM = 544,05 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 545,1. h) N-[6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-etil-4,7-dio- xooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]-1-(2-amino-3-metilbutiril)pi- rrolidina-2-carboxamida La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1 h) partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-etilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidina-4,7-diona. El producto deseado se obtiene con PM = 740,17 (calculado, monoísotópico); valor medido (M+H)+: 741 ,19.

Ejemplo 13: N-[6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobenceno-sulfonil-8-metil-4,7-dioxooctahidro-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]-1-(2-amino-3-metilbutiril)pirrolidina-2-carboxamida a) [1 -[(2,2-Dietoxietil)metilcarbamoil]-2-(4-clorofenil)etil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1a) (Método B) partiendo de N-Fmoc-4-CI-Phe-OH y (2,2-dietoxietil)metilamina. El producto deseado se obtiene con PM = 550,22 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 551 ,2. b) 2-Amino-3-(4-clorofenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-metilpropionamida La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1 b) (Método B) partiendo de [1-[(2,2-dietoxietil)metilcarbamoil]-2-(4-clorofenil)etil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo. El producto deseado se obtiene con PM = 328,16 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 329,2. c) [1-{2-(4-Clorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)metilcarbamoil]etilcarbamoil}-2- (9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)etil)carbamato de bencilo La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1c) (Método B) partiendo de 2-amino-3-(4-clorofenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-metilpro-pionamida. El producto deseado se obtiene con PM = 770,31 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 771 ,32 d) (2-Amino-1 -{2-(4-clorofenil)-1 -[(2,2-dietoxietil)metilcarbamoil]- etilcarbamoil}etil)carbamato de bencilo La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1d) (Método B) partiendo de [1-{2-(4-clorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)metilcarbamoil]etil-carbamoil}-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)etil]carbamato de bencilo. El producto deseado se obtiene con PM = 548,24 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 549,23 e) [1-{2-(4-Clorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)metilcarbamoil]etilcarbamoil}-2- (2,4-diclorobencenosulfonilamino)etil]carbamato de bencilo La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1e) (Método B) partiendo de (2-amino-1-{2-(4-clorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)metilcarba-moil]etilcarbamoil}etil)carbamato de bencilo. El producto deseado se obtiene con PM = 756,16 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+Na)+: 757,16. f) [6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-metil-4,7- dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1f) (Método B) partiendo de [1-{2-(4-clorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)metilcarbamoil]etil-carbamoil}-2-(2,4-diclorobencenosulfonilamino)etil]carbamato de bencilo. El producto deseado se obtiene con PM = 664,07 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 665,07. g) 3-Amino-6-(4-clorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8- metilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidina-4,7-diona La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1g) (Método B) partiendo de [6-(4-clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-metil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo. El producto deseado se obtiene con PM = 530,03 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 531 ,1. h) N-[6-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-metil-4,7-dío- xooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]-1-(2-amino-3-metilbutiril)p¡- rrolidina-2-carboxamída La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1h) partiendo de 3-amino-6-(4-clorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-metil-hexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidina-4,7-diona. El producto deseado se obtiene con PM = 726,16 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 727,16.

Eiemplo 14: N-[1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-6-(3,4-difluorobencil)-8-etil-4,7-dioxooctahi-dropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]-1-(2-amino-3-metilbutiril)pirrolidina-2-carboxa-mida a) [1-[(2,2-Dietoxietil)etilcarbamoil]-2-(3,4-difluorofenil)etil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1a) (Método B) partiendo de N-Fmoc-3,4-diF-Phe-OH y (2,2-dietoxietil)etilamina. El producto deseado se obtiene con PM = 566,26 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 567,27. b) 2-Amino-3-(3,4-difluorofenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-etilpropionamida La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1 b) (Método B) partiendo de [1-[(2,2-dietoxietil)etilcarbamoil]-2-(3,4-difluorofenil)etil]-carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo. El producto deseado se obtiene con PM = 344,19 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 345,19. c) [1 -{2-(3,4-Difluorofenil)-1 -[(2,2-dietoxietil)etilcarbamoil]etilcarba- moil}-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)etil]carbamato de ben- cilo La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1c) (Método B) partiendo de 2-amino-3-(3,4-difluorofenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-etilpropio-namida. El producto deseado se obtiene con PM = 786,34 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 787,4 d) (2-Amino-1 -{2-(3,4-difluorofenil)-1 -[(2,2-dietoxietil)etilcarbamoil]- etilcarbamoil}etil)carbamato de bencilo La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1d) (Método B) partiendo de [1-{2-(3,4-difluorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)etilcarbamoil]etilcar-bamoil}-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)etil]carbamato de bencilo. El producto deseado se obtiene con PM = 564,28 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 565,27 e) [1 -{2-(3,4-Difluorofenil)-1 -[(2,2-dietoxietil)etilcarbamoil]etilcarba- moil}-2-(2,4-diclorobencenosulfonilamino)etil]carbamato de bencilo La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1e) (Método B) partiendo de (2-amino-1-{2-(3,4-difluorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)etilcarba-moil]etilcarbamoil}etil)carbamato de bencilo. El producto deseado se obtiene con PM = 772,19 (calculado, monoísotópico); valor medido (M+H)+: 773,3. f) [6-(3,4-Difluorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-etil-4,7- dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1f) (Método B) partiendo de [1-{2-(3,4-difluorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)etilcarbamoil]etilcar-bamoil}-2-(2,4-diclorobencenosulfonilamino)etil]carbamato de bencilo. El producto deseado se obtiene con PM = 680,17 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 681 ,1. g) 3-Amino-6-(3,4-difluorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8- etilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidina-4,7-diona La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1g) (Método B) partiendo de [6-(3,4-difluorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-etil-4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo. El producto deseado se obtiene con PM = 546,07 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 547J . h) N-[6-(3,4-Difluorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-etil-4,7- dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]-1 -(2-amino-3-metilbuti- ril)pirrolidina-2-carboxamida La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1 h) partiendo de 3-amino-6-(3,4-difluorobencil)-1-(2,4-díclorobencenosulfonil)-8- etilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidina-4,7-diona. El producto deseado se obtiene con PM = 742,19 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 743,21.

Eiemplo 15: N-[1-(2,4-Diclorobencenosulfoníl)-6-(3,4-d¡fluorobencil)-8-metil-4,7-dioxo-octahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]-1-(2-amino-3-metilbutiril)pirrolidina-2-carboxamida a) [1-[(2,2-Dietoxietil)metilcarbamoil]-2-(3,4-difluorofenil)etil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1a) (Método B) partiendo de N-Fmoc-3,4-diF-Phe-OH y (2,2-dietoxietil)metilamina. El producto deseado se obtiene con PM = 552,24 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 553,25. b) 2-Amino-3-(3,4-difluorofenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-metilpropíonamida La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1b) (Método B) partiendo de [1-[(2,2-dietoxietil)metilcarbamoil]-2-(3,4-difluorofenil)etil]-carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo. El producto deseado se obtiene con PM = 330,18 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 331 ,18. c) [1 -{2-(3,4-Difluorofenil)-1 -[(2,2-dietoxietil)metilcarbamoil]etilcarba- moil}-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)etil]carbamato de bencilo La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1c) (Método B) partiendo de 2-amino-3-(3,4-difluorofenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-metilpro-pionamída. El producto deseado se obtiene con PM = 772,32 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 773,3 d) (2-Amino-1-{2-(3,4-difluorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)metilcarbamoil]- etilcarbamoil}etil)carbamato de bencilo La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1d) (Método B) partiendo de [1-{2-(3,4-difluorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)metilcarbamoil]etil-carbamoil}-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)etil]carbamato de bencilo. El producto deseado se obtiene con PM = 550,26 (calculado, monoísotópico); valor medido (M+H)+: 551 ,24 e) [1 -{2-(3,4-Difluorofenil)-1 -[(2,2-dietoxietil)metilcarbamoil]etilcarba- moil}-2-(2,4-diclorobencenosulfonilamino)etil]carbamato de bencilo La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1e) (Método B) partiendo de (2-amino-1-{2-(3,4-difluorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)metilcarba-moil]etilcarbamoil}etil)carbamato de bencilo. El producto deseado se obtiene con PM = 758,18 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 759,3. f) [6-(3,4-Difluorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-metil-4,7- dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1f) (Método B) partiendo de [1-{2-(3,4-difluorofenil)-1-[(2,2-dietoxietil)metilcarbamoil]me-tilcarbamoil}-2-(2,4-diclorobencenosulfonilamino)etil]carbamato de bencilo. El producto deseado se obtiene con PM = 666,09 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 667J . g) 3-Amino-6-(3,4-difluorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8- met¡lhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidina-4,7-diona La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1g) (Método B) partiendo de [6-(3,4-difluorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-metil- 4,7-dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo. El producto deseado se obtiene con PM = 532,06 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 533J . h) N-[6-(3,4-Difluorobencil)-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-metil-4,7- dioxooctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]-1-(2-amino-3-metilbuti- ril)pirrolidina-2-carboxamida La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1 h) partiendo de 3-amino-6-(3,4-difluorobencil)-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-metilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidina-4,7-diona. El producto deseado se obtiene con PM = 728,18 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 729J8.

Eiemplo 16: N-[1-(2,4-Diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxo-6-piridin-3-ilmetil-octahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]-1 -(2-amino-3-metilbutiril)pirrolidina-2-carboxamida a) {1 -[(2,2-Dietoxietil)isopropilcarbamoil]-2-piridin-3-iletil}carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1a) (Método B) partiendo de Fmoc-3-piridilalanina. El producto deseado se obtiene con PM = 545,29 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 546,24. b) 2-Amino-N-(2,2-dietoxietil)-N-isopropil-3-piridin-3-ilpropionamida La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1 b) (Método B) partiendo de {1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]-2-piridin-3-iletil}carba-mato de 9H-fluoren-9-ilmetilo. El producto deseado se obtiene con PM = 323,22 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 324,22. c) [1-[(2,2-Dietoxietil)isopropilcarbamoil]-2-piridin-3-iletilcarbamoil}-2- (9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)etil]carbamato de bencilo La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1c) (Método B) partiendo de 2-amino-N-(2,2-dietoxietil)-N-isopropil-3-piridin-3-ilpropiona-mida. El producto deseado se obtiene con PM = 765,37 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 766,31. d) (2-Amino-{1 -[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]-2-piridin-3-iletil- carbamoil}etil)carbamato de bencilo La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1d) (Método B) partiendo de [1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]-2-piridin-3-iletilcarba-moil}-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)etil]carbamato de bencilo. El producto deseado se obtiene con PM = 543,31 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 544,4. e) (2-(2,4-Diclorobencenosulfonilamino)-1-{1-[(2,2-dietoxietil)isopropil- carbamoil]-2-p¡rid¡n-3-iletilcarbamoil}etil)carbamato de bencilo La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1e) (Método B) partiendo de (2-amino-{1-[(2,2-dietoxietil)isopropilcarbamoil]-2-piridin-3-iletilcarbamoil}etil)carbamato de bencilo. El producto deseado se obtiene con PM = 751 ,22 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 752,19. f) [1-(2,4-Diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxo-6-piridin-3- ilmetiloctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1f) partiendo de (2-(2,4-dicloro-bencenosulfonilamino)-1-{1-[(2,2-dietoxietil)isopro-pilcarbamoil]-2-piridin-3-iletilcarbamoil}etil)carbamato de bencilo. El producto deseado se obtiene con PM = 659,14 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 660,10. g) 3-Amino-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-6-piridin-3- ilmetilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1g) partiendo de [1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxo-6-pir¡din-3-ilmetiloctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo. El producto deseado se obtiene con PM = 525,10 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 526J . h) N-[1-(2,4-Diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-4,7-dioxo-6-piridin-3- ilmetiloctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]-1 -(2-amino-3- metilbutiril)pírrolidina-2-carboxamida La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1 h) partiendo de 3-amino-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-8-isopropil-6-piridin-3-ilmetilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. El producto deseado se obtiene con PM = 721 ,22 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 722,23.

Eiemplo 17: N-[8-Ciclopropil-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-4,7-dioxo-6-piridin-3-ilmetil-octahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]-1-(2-amino-3-metilbutiril)pirrolidina-2-carboxamida a) {1 -[Ciclopropil(2,2-dietoxietil)carbamoil]-2-piridin-3-il-etíl}carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1a) (Método B) partiendo de Fmoc-PAL-OH y ciclopropil(2,2-dietoxietil)amina. El producto deseado se obtiene con PM = 543,27 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 544,21. b) 2-Amino-N-ciclopropil-N-(2,2-dietoxietil)-3-piridin-3-ilpropionamida La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1b) (Método B) partiendo de {1-[ciclopropil(2,2-dietoxietil)carbamoil]-2-piridin-3-il-etil}carba-mato de 9H-fluoren-9-ilmetilo. El producto deseado se obtiene con PM = 321 ,21 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 322,20. c) [1 -{1 -[Ciclopropil(2,2-dietoxietil)carbamo¡l]-2-piridin-3-iletílcarba- moil}-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)etil]carbamato de bencilo La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1c) (Método B) partiendo de 2-amino-N-ciclopropil-N-(2,2-dietoxietil)-3-piridin-3-ilpropiona-mida. El producto deseado se obtiene con PM = 798,34 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+Na)+: 821 ,35. d) (2-Amino-1 -{1 -[ciclopropil(2,2-dietoxietil)carbamoil]-2-pirídin-3-iletil- carbamoil}etil)carbamato de bencilo. La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1d) (Método B) partiendo de [1-{1-[ciclopropil(2,2-dietoxietil)carbamoil]-2-pirídin-3-iletilcar-bamoil}-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)etil]carbamato de bencilo. El producto deseado se obtiene con PM = 541 ,29 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 542,30. e) [1 -{1 -[Ciclopropil(2,2-dietoxietil)carbamoil]-2-piridin-3-iletilcarba- moil}-2-(2,4-diclorobencenosulfonilamino)etil]carbamato de bencilo La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1e) (Método B) partiendo de (2-amino-1-{1-[ciclopropil(2,2-dietoxietil)carbamoil]-2-p¡ridin-3-iletilcarbamoil}etil)carbamato de bencilo. El producto deseado se obtiene con PM = 826,12 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+Na)+: 849,14. f) [8-Ciclopropil-1 -(2,4-diclorobencenosulfonil)-4,7-dioxo-6-piridin-3- ilmetiloctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]carbamato de bencilo La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1f) (Método B) partiendo de [1-{1-[ciclopropil(2,2-dietoxietil)carbamoil]-2-piridin-3-iletilcar-bamoil}-2-(2,4-diclorobencenosulfonilamino)etil]carbamato de bencilo. El producto deseado se obtiene con PM = 657,12 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 658J 1. g) 3-Amino-8-ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-6-piridin-3- ilmetilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1g) (Método B) partiendo de [8-ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-4,7-dioxo-6-piridin- 3-ilmetiloctahidropirazino[1 ,2-a]p¡rimidin-3-¡l]carbamato de bencilo. El producto deseado se obtiene con PM = 523,08 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 524,09. h) N-[8-Ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-4,7-dioxo-6-piridin-3- ilmetiloctahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-3-il]-1-(2-amino-3-metilbuti- ril)pirrolidina-2-carboxamida La síntesis se realiza de manera análoga al Ejemplo 1 h) partiendo de 3-amino-8-ciclopropil-1-(2,4-diclorobencenosulfonil)-6-piridin-3-ilmetilhexahidropirazino[1 ,2-a]pirimidin-4,7-diona. El producto deseado se obtiene con PM = 719,21 (calculado, monoisotópico); valor medido (M+H)+: 720,21.

Claims (17)

REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la fórmula I, en la que los significados son anillo mono-, bi- o espirobicíclico de 3-12 miembros que puede comprender uno o más heteroátomos del grupo de N, O y S, donde dicho anillo de 3-12 miembros puede tener sustituyentes adicionales tales como F, Cl, Br, NO2, CF3, OCF3, CN, alquilo (C C6), arilo, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), OH, O-alquilo (C C6), S-alquilo (CrC6), N(R15)CO-alquilo (CrC6) o COO-alquilo (Cr C6); R11 , R12, R13, R14, R15 independientemente entre sí H, alquilo (C C6), heterociclo; n 0, 1 ; m 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6; R1 R8, alquileno (C C6)-R8, alquenileno (C2-C6)-R9, (SO2)-R8, (SO2)-alquileno (C C6)-R8, (SO2)-alquenileno (C2-C6)-R9, (C=O)- R8, (C=O)-alquileno (C C6)-R8, (C=O)NH-R8, (C=O)-alquenileno (C2-C6)-R9, (C=O)-NH-alquileno (C C6)-R8, (C=O)-NH- alquenileno (C2-C6)-R9, COO-R8, COO-alquileno (C C6)-R8, COO-alquenileno (C2-C6)-R9, alquinileno-R9, (alquil C C4)- heterociclo, donde los grupos alquileno pueden estar sustituidos una o más veces con F; R8, R9 independientemente entre sí H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, arilo, heterociclo, cicloalquilo (C3-Cs), donde los anillos o sistemas de anillos pueden estar sustituidos hasta 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (C C6), alquilo (C C6), NH2, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (CrC6), CONH2; B un enlace, -alquileno (C-?-C6)-, -alquenileno (C2-C6)-, -(SO2)-, - (SO2)-alquileno (C C6)-, -(SO2)-alquenileno (C2-C6)-, -(C=O)-, - (C=O)-alquileno (C C6)-(C=O)-alquenileno (C2-C6)-, -(C=O)NH-, - (C=O)-NH-alquileno (C C6)-, -(C=O)-NH-alquenileno (C2-C6)-, COO-, COO-alquileno (CrC6)-, COO-alquenileno (C2-C6)-, -NH- SO2-, -NH-SO2-alquileno (CrC6)-, -NH-SO2-alquenileno (C2-C6)-, -NR11-SO2-, -NR11-SO2-alquileno (C C6)-, -NR11-SO2- alquenileno (C2-C6)-, -NH(CO)-, -NH(CO)-alquileno (CrC6)-, -NH(CO)-alquenileno (C2-C6)-; R2 un heterociclo, donde dicho heterociclo está sustituido al menos con un aminoácido o un derivado de aminoácido; R3, R4, R5 independientemente entre sí H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (C C6), O-alcoxi (CrC4)-alquilo (C C4), S- alquilo (C C?), alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3- C8), O-cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C3-C8), O-cicloalquenilo (C3-C8), alquinilo (C2-C6), arilo, O-aril-alquileno (CrC8)-ar¡lo, O- alquileno (CrC8)-arilo, S-arilo, N(alquilo (C C6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (C C6), CO-N(alquílo (C C6))2; R6 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (C C6), O- alcoxi (C C4)-alquilo (C C4), S-alquilo (CrC6), alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), O-cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C3-C8), O-cicloalquenilo (C3-C8), alquinilo (C2-C6), arilo, O-arilo, alquileno (CrC8)-arilo, O-alquileno (C C8)-arilo, S- arilo, N(alquilo (CrC6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (C C6), CO-N(alquilo (C C6))2; y sus sales fisiológicamente toleradas.

2.- Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 , en la que I tiene la estructura la en la que los significados son A anillo mono-, bi- o espirobicíclico de 3-12 miembros que puede comprender uno o más heteroátomos del grupo de N, O y S, donde dicho anillo de 3-12 miembros puede tener sustituyentes adicionales tales como F, Cl, Br, NO2, CF3, OCF3, CN, alquilo (C C6), arilo, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), OH, O-alquilo (C C6), S-alquilo (C C6), N(R15)CO-alquilo (C C6) o COO-alquilo (C C6); R11 , R12, R13, R14, R15 independientemente entre sí H, alquilo (C C6), heterociclo; m 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6; R1 R8, alquilo (C C6), alquileno (CrC6)-R8, alquenileno (C2-C6)-R9, (SO2)-R8, (SO2)-alquileno (C C6)-R8, (SO2)-alquenileno (C2-C6)- R9, (C=O)-R8, (C=O)-alquileno (C C6)-R8, (C=O)NH-R8, (C=O)- alquenileno (C2-C6)-R9, (C=O)-NH-alquileno (C C6)-R8, (C=O)- NH-alquenileno (C2-C6)-R9, COO-R8, COO-alquileno (C C6)-R8, COO-alquenileno (C2-C6)-R9, alquinileno-R9, alquil (C C4)- heterociclo, donde los grupos alquileno pueden estar sustituidos una o más veces con F; R8, R9 independientemente entre sí H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, arilo, heterociclo, cicloalquilo (C3-C8), donde los anillos o sistemas de anillos pueden estar sustituidos hasta 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (C C6), alquilo (C C6), NH2, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (CrC6), CONH2; B un enlace, -alquileno (CrC6)-, -alquenileno (C2-C6)-, -(SO2)-, - (SO2)-alquileno (C C6)-, -(SO2)-alquenileno (C2-C6)-, -(C=O)-, - (C=O)-alquileno (CrC6)-(C=O)-alquenileno (C2-C6)-, -(C=O)NH-, - (C=O)-NH-alquileno (C C6)-, -(C=O)-NH-alquenileno (C2-C6)-, COO-, COO-alquileno (C C6)-, COO-alquenileno (C2-C6)-, -NH- SO2-, -NH-SO2-alquileno (C C6)-, -NH-SO2-alquenileno (C2-C6)-, -NR11-SO2-, -NR11-SO2-alquileno (C C6)-, -NR11-SO2- alquenileno (C2-C6)-, -NH(CO)-, -NH(CO)-alquileno (C C6)-, -NH(CO)-alquenileno (C2-C6)-; R2 un heterociclo, donde dicho heterociclo está sustituido al menos con un aminoácido o un derivado de aminoácido; R3, R4, R5 independientemente entre sí H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (CrC6), O-alcoxi (CrC4)-alquilo (C C4), S- alquilo (CrCß), alquilo (CrC6), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3- C8), O-cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C3-C8), O-cicloalquenilo (C3-C8), alquinilo (C2-C6), arilo, O-aril-alquileno (CrC8)-arilo, O- alquileno (CrC8)-arilo, S-arilo, N(alquilo (CrC6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (d-Cß), CO-N(alquilo (d-C6))2; R6 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (d-C6), O- alcoxi (C C4)-alquilo (C C4), S-alquilo (C C6), alquilo (CrC6), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), O-cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C3-C8), O-cicloalquenilo (C3-C8), alquinilo (C2-C6), arilo, O-arilo, alquileno (CrC8)-arilo, O-alquileno (CrC8)-arilo, S- arilo, N(alquilo (C C6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (CrC6), CO-N(alquilo (C?-C6))2; y sus sales fisiológicamente toleradas.

3.- Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que los significados son A arilo, piridilo, donde el anillo puede tener sustituyentes adicionales tales como F, Cl, Br, NO2, CF3, OCF3, CN, alquilo (C C6), arilo, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), OH, O-alquilo (d-C6), S-alquilo (CrC6), N(R15)COalquilo (d-C6) o COO-alquilo (C C6); R11 , R12, R13, R14, R15 independientemente entre sí H, alquilo (C C6), heterociclo; m 1 ; R1 R8, alquilo (d-C6), alquileno (C C6)-R8, alquenileno (C2-C6)-R9, (SO2)-R8, (SO2)-alquileno (C C6)-R8, (SO2)-alquenileno (C2-C6)- R9, (C=O)-R8, (C=O)-alquileno (C C6)-R8, (C=O)NH-R8, (C=O)- alquenileno (C2-C6)-R9, (C=O)-NH-alquileno (CrC6)-R8, (C=O)- NH-alquenileno (C2-C6)-R9, COO-R8, COO-alquileno (C C6)-R8, COO-alquenileno (C2-C6)-R9, alquinileno-R9, alquil (d-C4)- heterociclo, donde los grupos alquileno pueden estar sustituidos una o más veces con F; R8, R9 independientemente entre sí H, F, Cl, Br, I, OH, CF3? arilo, heterociclo, cicloalquilo (C3-C8), donde los anillos o sistemas de anillos pueden estar sustituidos hasta 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (d-C6), alquilo (C C6), NH2, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (CrC6), CONH2; B -NH(C=O)-; R2 un heterociclo que contiene nitrógeno, donde dicho heterociclo está sustituido al menos con un aminoácido o un derivado de aminoácido; R3 H R4, R5 independientemente entre sí H, F, Cl, Br, OH, CF3, OCF3, O- alquilo (CrC6), alquilo (C C6); R6 H; y sus sales fisiológicamente toleradas.

4.- Un compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en el que los significados son A fenilo, piridilo, donde el anillo puede tener sustituyentes adicionales tales como F, Cl, Br, NO2, CF3, OCF3, CN, alquilo (C C6), arilo; m 1 ; R1 alquilo (d-Cß), cicloalquilo (C3-C8), donde el grupo alquilo puede estar sustituido una o más veces con F; B -NH(C=O)-; R2 pirrolidina, que está sustituida al menos con un aminoácido o un derivado de aminoácido; R3 H R4 F, Cl, Br, OH, CF3, OCF3, O-alquilo (C C6), alquilo (C C6); R5 F, Cl, Br, OH, CF3, OCF3, O-alquilo (d-C6), alquilo (d-C6); R6 H; y sus sales fisiológicamente toleradas.

5.- Un compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4, para usar como medicamento.

6.- Un medicamento que comprende uno o más de los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4.

7.- Un medicamento que comprende uno o más de los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4, y uno o más principios activos anoréxícos.

8.- Un medicamento que comprende uno o más de los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4, y una o más estatinas.

9.- Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 6, que comprende como principio activo adicional uno o más principios activos antidiabéticos, hipoglucemiantes, inhibidores de HMGCoA reductasa, inhibidores de la absorción del colesterol, agonistas de PPAR gamma, agonistas de PPAR alfa, agonistas de PPAR alfa/gamma, fibratos, inhibidores de MTP, inhibidores de la absorción de ácidos biliares, inhibidores de CETP, adsorbentes poliméricos de ácidos biliares, inductores del receptor de LDL, inhibidores de ACAT, antioxidantes, inhibidores de la lipoproteína lipasa, inhibidores de ATP-citrato liasa, inhibidores de la escualeno sintetasa, antagonistas de la lipoproteína(a), inhibidores de lipasa, insulinas, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, tiazolidinadionas, inhibidores de D-glucosidasa, principios activos que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de células beta, agonistas de CART, agonistas de NPY, agonistas de MC4, agonistas de orexina, agonistas de H3, agonistas de TNF, agonistas de CRF, antagonistas de CRF BP, agonistas de urocortina, agonistas de ß3, agonistas de MSH (hormona estimuladora de melanocitos), agonistas de CCK, inhibidores de la recaptación de serotonina, compuestos serotoninérgicos y noradrenérgicos mixtos, agonistas de 5HT, agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormonas del crecimiento, compuestos que liberan las hormonas del crecimiento, agonistas de TRH, moduladores de la proteína de desacoplamiento 2 ó 3, agonistas de leptina, agonistas de DA (bromocriptina, Doprexin), inhibidores de lipasa/amilasa, moduladores de PPAR, moduladores de RXR o agonistas de TR-ß o anfetaminas.

10.- Un compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4, combinado con al menos otro principio activo anoréxico para usar como medicamento para la profilaxis o tratamiento de la obesidad.

11.- Un compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4, combinado con al menos otro principio activo anoréxico para usar como medicamento para la profilaxis o tratamiento de la diabetes de tipo II.

12.- Un procedimiento para producir un medicamento que comprende uno o más de los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende mezclar el principio activo con un vehículo farmacéuticamente aceptable y convertir esta mezcla en una forma adecuada para administrar.

13.- El uso del compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4, para producir un medicamento para la reducción de peso en mamíferos.

14.- El uso del compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4, para producir un medicamento para la profilaxis o tratamiento de la obesidad.

15.- El uso del compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4, para producir un medicamento para la profilaxis o tratamiento de la diabetes de tipo II.

16.- El uso del compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4, para producir un medicamento para la profilaxis o tratamiento del síndrome metabólico.

17.- El uso de los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4 para producir un medicamento para el tratamiento de trastornos sexuales femeninos y masculinos.