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MX2007002286A - Sodio de inbandronato sólido y cristalino y procesos para la preparación del mismo - Google Patents

Sodio de inbandronato sólido y cristalino y procesos para la preparación del mismo

Info

Publication number
MX2007002286A
MX2007002286A MXMX/A/2007/002286A MX2007002286A MX2007002286A MX 2007002286 A MX2007002286 A MX 2007002286A MX 2007002286 A MX2007002286 A MX 2007002286A MX 2007002286 A MX2007002286 A MX 2007002286A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
sodium
ibandronate
crystalline form
crystalline
ray
Prior art date
Application number
MXMX/A/2007/002286A
Other languages
English (en)
Inventor
Aronhime Judith
Bayer Thomas
Lifshitzliron Revital
Pinchasov Michael
Original Assignee
Aronhime Judith
Bayer Thomas
Lifshitzliron Revital
Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Teva Pharmaceutical Usa Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aronhime Judith, Bayer Thomas, Lifshitzliron Revital, Teva Pharmaceutical Industries Ltd, Teva Pharmaceutical Usa Inc filed Critical Aronhime Judith
Publication of MX2007002286A publication Critical patent/MX2007002286A/es

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Abstract

La presente invención se relaciona con formas amorfas y cristalinas sólidas de sodio de ibandronato.

Description

SODIO DE IBANDRONATO SÓLIDO Y CRISTALINO Y PROCESOS PARA LA PREPARACIÓN DEL MISMO La presente solicitud de patente reivindica prioridad de la Solicitud provisoria de patente estadounidense Acta N° 60/604.026 presentada el 23 de agosto de 2004 y de la solicitud provisoria de patente estadounidense Acta N° 60/690.867 presentada el 16 de junio de 2005.
Campo de la invención La presente invención se relaciona con la composición química de estado sólido de sodio de ibandronato.
Antecedentes de la invención La fórmula empírica para el sodio de ibandronato es CgH22 07P2 aH20. El nombre químico del sodio de ibandronato es sal monosódica del ácido ( l-hidroxi-3- (N-metil-N-pentilamino) propilideno) bisfosfónico . La estructura química del sodio de ibandronato es la siguiente: La estructura química del ácido ibandrónico (IBD-Ac) es la siguiente : El sodio de ibandronato es un bisfosfonato que contiene nitrógeno de tercera generación caracterizado por una cadena lateral de amina terciaria alifática. El sodio de ibandronato es un polvo blanco .
La Patente Estadounidense N° 4.972.814 revela derivados del ácido difosfónico, procesos para la preparación de ellos, y composiciones farmacéuticas que los contienen.
Boniva® (sodio de ibandronato) fue desarrollado por Hoffmann-La Roche para el tratamiento de trastornos óseos tale como hipercalcemia de tumor, osteólisis, enfermedad de Piaget, osteoporosis , y enfermedad ósea metastásica. Existe como una inyección intravenosa administrada cada 2-3 meses y como una formulación oral.
Boniva® también se comercializa en Europa con el nombre Bondranat® para complicaciones óseas relacionadas con el cáncer. Bondranat® existe en ampollas con 1 mi de concentrado para solución que contiene 1,125 mg de sal monosódica ibandrónica monohidratada , que corresponde a 1 mg de ácido ibandrónico.
La presente invención se relaciona con las propiedades físicas de estado sólido de sodio de ibandronato. Se puede influir en estas propiedades controlando las condiciones en las cuales se obtiene el sodio de ibandronato en forma sólida. Las propiedades físicas de estado sólido incluyen, por ejemplo, la fluidez del sólido molido. La fluidez afecta la facilidad con la cual el material se manipula durante el procesamiento en un producto farmacéutico. Cuando las partículas del compuesto en polvo no fluyen una junto a otra fácilmente, un especialista en formulaciones debe necesitar usar dislizantes tales como dióxido de silicio coloidal, talco, almidón, o fosfato de calcio tribásico.
Otra importante propiedad de estado sólido de un compuesto farmacéutico es su velocidad de disolución en un liquido acuoso. La velocidad de disolución de un ingrediente activo en el fluido estomacal de un paciente puede tener consecuencias terapéuticas ya que impone un limite superior sobre la velocidad a la cual un ingrediente que se administra oralmente puede llegar al torrente sanguíneo del paciente. La velocidad de disolución' también se debe considerar en la formulación de jarabes, elixires y otros medicamentos líquidos. La forma de estado sólido de un compuesto también puede afectar su comportamiento al compactarlo y su estabilidad en almacenamiento.
Estas características físicas prácticas se ven influidas por la conformación y la orientación de las moléculas en la célula unitaria, que definen una forma polimórfica particular de una sustancia. La forma polimórfica puede dar origen a un comportamiento térmico diferente de aquel del material amorfo u otra forma polimórfica. El comportamiento térmico se mide en el laboratorio mediante técnicas tales como el punto de fusión capilar, el análisis termogravimétrico (TGA) , y la calorimetría de exploración diferencial (DSC) y se puede usar para distinguir algunas formas polimórficas de otras. Una forma polimórfica particular también puede dar origen a propiedades espectroscópicas distinguibles que pueden detectarse mediante cristalografía de rayos X, espectrometría sólido y espectrometría infrarroja.
Generalmente, el sólido cristalino tiene estabilidad química y física mejorada comparado con la forma amorfa, y formas con baja cristalinidad. También puede presentar solubilidad, higroscopicidad, propiedades globales y/o fluidez mejoradas.
El descubrimiento de nuevas formas polimórficas de un compuesto farmacéuticamente útil ofrece una nueva oportunidad de mejorar las características de rendimiento de un producto farmacéutico. Amplía el repertorio de materiales que un científico de formulaciones tiene a su disposición para diseñar, por ejemplo, una forma de dosificación farmacéutica de un fármaco con un perfil de liberación deseado u otras características deseadas. Existe una necesidad en el arte de formas polimórficas adicionales de sodio de ibandronato.
Extracto de la invención En un aspecto, la presente invención provee nuevas formas cristalinas de sodio de ibandronato, una forma amorfa de sodio de ibandronato, y procesos para preparar estas formas.
En otro aspecto, la presente invención provee solvato sodio de ibandronato cristalino sólido.
En otro aspecto, la presente invención provee alcoholato de sodio de ibandronato cristalino sólido.
En otro aspecto, la presente invención provee etanolato de sodio de ibandronato cristalino sólido.
En otro aspecto, la presente invención provee butanolato de sodio de ibandronato cristalino sólido.
En otro aspecto, la presente invención provee sodio de ibandronato cristalino sólido denominado Forma C, caracterizado por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 4,7, 5,0, 17,2, 18,3, y 19,5 + 0,2 grados dos theta. La Forma C puede existir como un monoetanolato .
En otro aspecto, la presente invención provee sodio de ibandronato cristalino sólido denominado Forma D, caracterizado por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 4,8, 9,3, 18,5, 23,1 y 36,1 ± 0,2 grados dos theta.
En otro aspecto, la presente invención provee sodio de ibandronato cristalino sólido denominado Forma E, caracterizado por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 4,6, 4,8, 5,3, 9,3 y 34,7 ± 0,2 grados dos theta. La Forma E puede existir como un hemibutanolato .
En otro aspecto, la presente invención provee sodio de ibandronato cristalino sólido denominado Forma F, caracterizado por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 4,9, 5,1, 6,0, 20,0 y 36,4 ± 0,2 grados dos theta.
En otro aspecto, la presente invención provee sodio de ibandronato cristalino sólido denominado Forma G, caracterizado por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 4,7, 9,2, 17,4, 18,4, y 19,9 ± 0,2 grados dos theta.
En otro aspecto, la presente invención provee sodio de ibandronato cristalino sólido denominado Forma H, caracterizado por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 4,8, 5,7, 17,3, 19,5 y 26,0 ± 0,2 grados dos theta.
En otro aspecto, la presente invención provee sodio de ibandronato cristalino sólido denominado Forma J, caracterizado por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 4,6, 9,2, 18,3, 19,6 y 25,6 ± 0,2 grados dos theta.
En otro aspecto, la presente invención provee sodio de ibandronato cristalino sólido denominado Forma K, caracterizado por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 5,0, 5,9, 17.2, 20,0 y 25,9 + 0,2 grados dos theta.
En otro aspecto, la presente invención provee sodio de ibandronato cristalino sólido denominado Forma K2, caracterizado por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 5,1, 6,1, 17.3, 20,1 y 21,5 ± 0,2 grados dos theta.
En otro aspecto, la presente invención provee sodio de ibandronato cristalino sólido denominado Forma K3, caracterizado por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 5,1, 6,2, 17,3, 19,7 y 20,1 ± 0,2 grados dos theta.
En otro aspecto, la presente invención provee sodio de ibandronato cristalino sólido denominado Forma Q, caracterizado por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 5,0, 6,1, 17,2, 25,7 y 30,9 ± 0,2 grados dos theta.
En otro aspecto, la presente invención provee sodio de ibandronato cristalino sólido denominado Forma Ql, caracterizado por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 4,7, 6,0, 17,2, 26,2 y 31,0 ± 0,2 grados dos theta.
En otro aspecto, la presente invención provee sodio de ibandronato cristalino sólido denominado Forma Q2 , caracterizado por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 4,9, 6,2, 25,9, 31,0 y 37,1 ± 0,2 grados dos theta.
En otro aspecto, la presente invención provee sodio de ibandronato cristalino sólido denominado Forma Q3, caracterizado por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 5,9, 17,1, 19,6, 20,2 y 21,3 ± 0,2 grados dos theta.
En otro aspecto, la presente invención provee sodio de ibandronato cristalino sólido denominado Forma Q4, caracterizado por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 6,1, 17,2, 19,6, 20,3 y 21,4 ± 0,2 grados dos theta.
En otro aspecto, la presente invención provee sodio de ibandronato cristalino sólido denominado Forma Q5, caracterizado por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 6,1,· 17,2, 19,6, 20,1 y 21,5 + 0,2 grados dos theta. En otro aspecto, la presente invención provee sodio de ibandronato cristalino sólido denominado Forma Q6, caracterizado por -reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 6,1, 17,3, 19.6, 21,5 y 30,8 ± 0,2 grados dos theta.
En otro aspecto, la presente invención provee sodio de ibandronato cristalino sólido denominado Forma QQ, caracterizado por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 6,2, 25,9, 26.7, 31,1 y 37,2 + 0,2 grados dos theta.
En otro aspecto, la presente invención provee sodio de ibandronato cristalino sólido denominado Forma R, caracterizado por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 5,3, 6,0, 17,2, 18,7 y 20,0 ± 0,2 grados dos theta.
En otro aspecto, la presente invención provee sodio de ibandronato cristalino sólido denominado Forma S, caracterizado por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 4,8, 5,1, 5,3, 5,4 y 6,1 ± 0,2 grados dos theta.
En otro aspecto, la presente invención provee sodio de ibandronato cristalino sólido denominado Forma' T, caracterizado por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 6,2, 15,7, 26,3, 32,6 y 35,6 ± 0,2 grados dos theta. En aún otro aspecto, la presente invención provee sodio de ibandronato amorfo sólido.
Breve Descripción de los Dibujos La Figura 1 es un difractograma de polvo de rayos X de la Forma C de sodio de ibandronato.
La Figura 2 es un difractograma de polvo de rayos X de la Forma D de sodio de ibandronato.
La Figura 3 es un difractograma de polvo de rayos X de la Forma E de sodio de ibandronato.
La Figura 4 es un difractograma de polvo de rayos X de la Forma F de sodio de ibandronato.
La Figura 5 es un difractograma de polvo de rayos X de la Forma G de sodio de ibandronato.
La Figura 6 es un difractograma de polvo de rayos X de la- Forma H de sodio de ibandronato.
La Figura 7 es un difractograma de polvo de rayos X de la Forma J de sodio de ibandronato.
La Figura 8 es un difractograma de polvo de rayos X de la Forma K de sodio de ibandronato.
La Figura 9 es un difractograma de polvo de rayos X de la Forma K2 de sodio de ibandronato.
La Figura 10 es un difractograma de polvo de rayos X de la Forma K3 de sodio de ibandronato.
La Figura 11 es un difractograma de polvo de rayos X de la Forma Q de sodio de ibandronato.
La -Figura 12 es un difractograma de polvo de rayos X de la Forma Ql de sodio de ibandronato.
Figura 12a es un difractograma de polvo de rayos X de la Forma de sodio de ibandronato.
La Figura 13 es un difractograma de polvo de rayos X de la Forma Q2 de sodio de ibandronato.
La Figura 13a es un difractograma de polvo de rayos X de la Forma Q2 de sodio de ibandronato.
La Figura 14 es un difractograma de polvo de rayos X de la Forma Q3 de sodio de ibandronato.
La Figura 15 es un difractograma de polvo de rayos X de la Forma Q4 de sodio de ibandronato.
La Figura 16 es un difractograma de polvo de rayos X de la Forma Q5 de sodio de ibandronato.
La Figura 17 es un difractograma de polvo de rayos X de la Forma Q6 de sodio de ibandronato.
La Figura 18 es un difractograma de polvo de rayos X de la Forma QQ de sodio de ibandronato.
La Figura 19 es un difractograma de polvo de rayos X de la Forma R de sodio de ibandronato.
La Figura 20 es un difractograma de polvo de rayos X de la Forma S de sodio de ibandronato.
La Figura 20a es un difractograma de polvo de rayos X de la Forma S de sodio de ibandronato.
La Figura 21 es un difractograma de polvo de rayos X de la Forma T de sodio de ibandronato.
La Figura 22 es un difractograma de polvo de rayos X de sodio de ibandronato amorfo.
Descripción detallada de la invención La presente invención provee nuevas formas cristalinas de sodio de inbandronato, asi como una forma amorfa de sodio de ibandronato. En una realización, la presente invención provee cada forma cristalina sustancialmente libre de otras formas cristalinas, es decir que contiene no más del 5% de otras formas cristalinas. La presente invención también provee procesos para preparar cada forma sólida descrita de sodio de ibandronato.
La presente invención también provee formas de solvato de sodio de ibandronato. La gama del contenido de solvente para esos solvatos se define a continuación: Forma de Solvato Gama del Contenido de Solvente (en peso) 1/3 etanolato: 4%-5% Monoetanolato : 8%-12% Hemibutanolato : 8%-10% La presente invención provee alcoholatos de sodio de ibandronato cristalino sólido.
La presente invención provee etanolato de sodio de ibandronato cristalino sólido. La presente invención también provee monoetanolato y hemietanolato de sodio de ibandronato cristalino sólido .
La presente invención además provee butanolato de sodio de ibandronato cristalino sólido. La presente invención también provee hemibutanolato de sodio de ibandronato cristalino sólido.
En una realización, la presente invención provee una forma cristalina sólida de sodio de ibandronato denominada Forma C. La Forma C se caracteriza por reflexiones de difracción, de polvo de rayos X a 4,7, 5,0, 17,2, 18,3, y 19,5 ± 0,2 grados dos theta. La forma C puede caracterizarse también por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 17,6, 19,7, 20,2, 20,6 y 23,8 ± 0,2 grados dos theta. La Figura 1 muestra un diagrama de difracción de rayos X de polvo representativo de la Forma C. La Forma C puede ser monohidrato y/o monoetanolato . La Forma C puede caracterizarse además mediante TGA, que muestra una pérdida de peso del 15% al 16%.
En otra realización, la presente invención provee una forma cristalina sólida de sodio de ibandronato denominada Forma D. La Forma D se caracteriza por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 4,8, 9,3, 18,5, 23,1 y 36,1 ± 0,2 grados dos theta. La forma D puede caracterizarse también por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 15,3, 19,9, 26,3, 27,2 y 30,4 ± 0,2 grados dos theta. La Figura 2 muestra un diagrama de difracción de rayos X de polvo representativo para la Forma D. La Forma D puede ser un hexahidrato. La Forma D puede caracterizarse además mediante TGA, que muestra una pérdida de peso del 24% al 26%.
En otra realización, la presente invención provee una forma cristalina sólida de sodio de ibandronato denominada Forma E. La Forma E se caracteriza por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 4,6, 4,8, 5,3, 9,3, y 34,7 ± 0,2 grados dos theta. La forma E puede caracterizarse también por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 18,6, 23,3, 24,5, 27,1 y 30,1 + 0,2 grados dos theta. La Figura 3 muestra un diagrama de difracción de rayos X de polvo representativo para la Forma E. La Forma E puede ser un hemibutanolato y/o un sesquihidrato . La Forma E puede caracterizarse además mediante TGA, que muestra una pérdida de peso del 14% al 21%.
En otra realización, la presente invención provee una forma cristalina sólida de sodio de ibandronato denominada Forma F. La Forma F se caracteriza por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 4,9, 5,1, 6,0, 20,0 y 36,4 ± 0,2 grados dos theta. La forma F puede caracterizarse también por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 18,6, 26,0, 28,5, 30,4 y 31,3 ± 0,2 grados dos theta. La Figura 4 muestra un diagrama de difracción de rayos X de polvo representativo para la Forma F. La Forma F puede caracterizarse además mediante TGA, que muestra una pérdida de peso del 10% al 32%.
En otra realización, la presente invención provee una forma cristalina sólida de sodio de ibandronato denominada Forma G. La Forma G se caracteriza por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 4,7, 9,2, 17,4, 18,4 y 19,9 ± 0,2 grados dos theta. La forma G puede caracterizarse también por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 10,1, 15,2, 18,7, 26,3 y 27,1 + 0,2 grados dos theta. La Figura 5 muestra un diagrama de difracción de rayos X de polvo representativo para la Forma G. La Forma G puede ser un hexahidrato. La Forma G puede caracterizarse además mediante TGA, que muestra una pérdida de peso del 22% al 25% .
En otra realización, la presente invención provee una forma cristalina sólida de sodio de ibandronato denominada Forma H. La Forma H se caracteriza por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 4,8, 5,7, 17,3, 19,5 y 26,0 ± 0,2 grados dos theta. La forma H puede caracterizarse también por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 18,5, 20,1, 23,8, 31,1 y 37,1 ± 0,2 grados dos theta. La Figura 6 muestra un diagrama de difracción de rayos X de polvo representativo para la Forma H. La Forma H puede caracterizarse además mediante TGA, que muestra una pérdida de peso del 13% al 16%.
En otra realización, la presente invención provee una forma cristalina sólida de sodio de ibandronato denominada Forma J. La Forma J se caracteriza por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 4,6, 9,2, 18,3, 19,6 y 25,6 ± 0,2 grados dos theta. La forma D puede caracterizarse también por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 17,5, 18,9, 21,7, 22,9 y 29,5 ± 0,2 grados dos theta. La Figura 7 muestra un diagrama de difracción de rayos X de polvo representativo para la Forma J. La Forma J puede ser un hexahidrato. La Forma J puede caracterizarse además mediante TGA, que muestra una pérdida de peso del 22% al 23%.
En otra realización, la presente invención provee una forma cristalina sólida de sodio de ibandronato denominada Forma K. La Forma K se caracteriza por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 5,0, 5,9, 17,2, 20,0 y 25,9 ± 0,2 grados dos theta. La forma K puede caracterizarse también por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 18,5, 19,7, 21,4, 26,5 y 31,1 ± 0,2 grados dos theta. La Figura 8 muestra un diagrama de difracción de rayos X de polvo representativo para la Forma K. La Forma K puede ser un sesquihidrato . La Forma K puede caracterizarse además mediante TGA, que muestra una pérdida de peso del 10% al 15%.
En otra realización, la presente invención provee una forma cristalina sólida de sodio de ibandronato. denominada Forma K2. La Forma K2 se caracteriza por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 5,1, 6,1, 17,3, 20,1 y 21,5 ± 0,2 grados dos theta. La forma K2 puede caracterizarse también por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 18,6, 19,6, 26,1, 26,8 y 31,1 ± 0,2 grados dos theta. La Figura 9 muestra un diagrama de difracción de rayos X de polvo representativo para la Forma K2. La Forma K2 puede caracterizarse además mediante TGA,. que muestra una pérdida de peso del 9% al 10%.
En otra realización, la presente invención provee una forma cristalina sólida de sodio de ibandronato denominada Forma K3. La Forma K3 se caracteriza por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 5,1, 6,2, 17,3, 19,7 y 20,1 ± 0,2 grados dos theta. La forma K3 puede caracterizarse también por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 18,5, 21,5, 23,8, 25,8 y 31,1 ± 0,2 grados dos theta. La Figura 10 muestra un diagrama de difracción de rayos X de polvo representativo para la Forma K3. La Forma K3 puede caracterizarse además mediante TGA, que muestra una pérdida de peso del 7% al 8%.
En otra realización, la presente invención provee una forma cristalina sólida de sodio de ibandronato denominada Forma Q. La Forma Q se caracteriza por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 5,0, 6,1, 17,2, 25,7 y 30,9 ± 0,2 grados dos theta. La forma Q puede caracterizarse también por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 16,8, 21,4, 26,7, 29,1 y 36,9 ± 0,2 grados dos theta. La Figura 11 muestra un diagrama de difracción de rayos X de polvo representativo para la Forma Q. La Forma Q puede estar en la gama de un monohidrato a un hexahidrato. La Forma Q puede caracterizarse además mediante TGA, que muestra una pérdida de peso del 5% al 25%.
En otra realización, la presente invención provee una forma cristalina sólida de sodio de ibandronato denominada Forma Ql. La Forma Ql se caracteriza por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 4,7, 6,0, 17,2, 26,2 y 31,0 + 0,2 grados dos theta. La forma Ql puede caracterizarse también por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 19,5, 21,4, 25,8, 29,1 y 37,1 + 0,2 grados dos theta. Las Figuras 12 y 12a muestran diagramas de difracción de rayos X de polvo representativos para la Forma Ql. La Forma Ql puede estar en la gama de un dihidrato a un trihidrato. La Forma Ql puede caracterizarse además mediante TGA, que muestra una pérdida de peso del 9% al 16%.
En otra realización, la presente invención provee una forma cristalina sólida de sodio de ibandronato denominada Forma Q2. La Forma Q2 se caracteriza por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 4,9, 6,2, 25,9, 31,0 y 37,1 ± 0,2 grados dos theta. La forma Q2 puede caracterizarse también por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 16,9, 17,3, 19,0, 26,6 y 29,2 ± 0,2 grados dos theta. Las Figuras 13 y 13a muestran diagramas de difracción de rayos X de polvo representativos para la Forma Q2. La Forma Q2 puede estar en la gama de un dihidrato a un tetrahidrato . La Forma Q2 puede caracterizarse además mediante TGA, que muestra una pérdida de peso del 8% al 17%.
En otra realización, la presente invención provee una forma cristalina sólida de sodio de ibandronato denominada Forma Q3. La Forma Q3 se caracteriza por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 5,9, 17,1, 19,6, 20,2 y 21,3 ± 0,2 grados dos theta. La forma Q3 puede caracterizarse también por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 28,0, 18,5, 23,6, 24,7 y 30,8 ± 0,2 grados dos theta. La Figura 14 muestra un diagrama de difracción de. rayos X de polvo representativo para la Forma Q3. La Forma Q3 puede caracterizarse además mediante TGA, que muestra una pérdida de peso del 7% al 9%.
En otra realización, la presente invención provee una forma cristalina sólida de sodio de ibandronato denominada Forma Q4. La Forma Q4 se caracteriza por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 6,1, 17,2, 19,6, 20,3 y 21,4 ± 0,2 grados dos theta. La forma Q4 puede caracterizarse también por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 16,9, 18,1, 18,5, 23,7 y 24,8 ± 0,2 grados dos theta. La Figura 15 muestra un diagrama de difracción de rayos X de polvo representativo para la Forma Q4. La Forma Q4 puede caracterizarse además mediante TGA, que muestra una pérdida de peso del 7% al 8%.
En otra realización, la presente invención provee una forma cristalina sólida de sodio de ibandronato denominada Forma Q5. La Forma Q5 se caracteriza por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 6,1, 17,2, 19,6, 20,1 y 21,5 ± 0,2 grados dos theta. La forma Q5 puede caracterizarse también por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 16,8, 24,7, 25,7, 29,0 y 30,9 ± 0,2 grados dos theta. La Figura 16 muestra un diagrama de difracción de rayos X de polvo representativo para la Forma Q5. La Forma Q5 puede caracterizarse además mediante TGA, que muestra una pérdida de peso del 5% al 11%.
En otra realización, la presente invención provee una forma cristalina sólida de sodio de ibandronato denominada Forma Q6. La Forma Q6 se caracteriza por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 6,1, 17,3, 19,6, 21,5 y 30,8 ± 0,2 grados dos theta. La forma Q6 puede caracterizarse también por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 16,9, 20,2, 25,6, 26,9 y 29,1 ± 0,2 grados dos theta. La Figura 17 muestra un diagrama de difracción de rayos X de polvo representativo para la Forma Q6. La Forma Q6 puede caracterizarse además mediante TGA, que muestra una pérdida de peso del 9% al 10%. En otra realización, la presente invención provee una forma cristalina sólida de sodio de ibandronato denominada Forma QQ. La Forma QQ se caracteriza por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 6,2, 25,9, 26,7, 31,1 y 37,2 ± 0,2 grados dos theta. La forma QQ puede caracterizarse también por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 16,9, 17,3, 21,5, 24,7 y 29,2 ± 0,2 grados dos theta. La Figura 18 muestra un diagrama de difracción de rayos X de polvo representativo para la Forma QQ. Esta forma cristalina no se transforma en otras formas polimórficas en más del 5% cuando se almacena, por ejemplo, al 100% de humedad relativa a 40°C durante 3 dias. La Forma QQ también tiene una distribución de tamaños de partículas no superior a 100 µ, preferentemente no superior a 60 µ. La Forma Q2 puede estar en la gama de un monohidrato a un trihidrato. La Forma QQ puede caracterizarse además mediante TGA, que muestra una pérdida de peso del 5% al 12%.
Se puede usar un microscopio óptico para observar directamente y evaluar el tamaño máximo y la forma de las partículas. Una suspensión de material (como una muestra en fluido de siliconas) puede colocarse sobre un portaobjetos y observarse a través de diferentes lentes del microscopio. El tamaño de estas partículas puede establecerse mediante una regla interior calibrada. En otra realización, la presente invención provee una forma cristalina sólida de sodio de ibandronato denominada Forma R. La Forma R se caracteriza por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 5,3, 6,0, 17,2, 18,7 y 20,0 + 0,2 grados dos theta. La forma R puede caracterizarse también por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 20,5, 25,0, 26,5, 29,1 y 31,0 ± 0,2 grados dos theta. La Figura 19 muestra un diagrama de difracción de rayos X de polvo representativo para la Forma R. La Forma R puede ser un hemietanolato y/o un monohidrato. La Forma R puede caracterizarse además mediante TGA, que muestra una pérdida de peso del 10% al 11%.
En otra realización, la presente invención provee una forma cristalina sólida de sodio de ibandronato denominada Forma S. La Forma S se caracteriza por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 4,8, 5,1, 5,3, 5,4 y 6,1 ± 0,2 grados dos theta. La forma S puede caracterizarse también por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 10,5, 21,0, 26,3, 33,0 y 38,2 + 0,2 grados dos theta. Las Figuras 20 y 20a muestran diagramas de difracción de rayos X de polvo representativos para la Forma S. La Forma S puede ser un hemietanolato y/o un hemihidrato. La Forma S puede caracterizarse además mediante TGA, que muestra una pérdida de peso del 11% al 12%.
En otra realización, la presente invención provee una forma cristalina sólida de sodio de ibandronato denominada Forma T. La Forma T se caracteriza por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 6,2, 15,7, 26,3, 32,6 y 35,6 ± 0,2 grados dos theta. La forma T puede caracterizarse también por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 17,6, 19,4, 26,9, 31,7 y 38,7 ± 0,2 grados dos theta. La Figura 21 muestra un diagrama de difracción de rayos X de polvo representativo para la Forma T. La Forma T puede caracterizarse además mediante TGA, que muestra una pérdida de peso del 5% al 7%.
En otra realización, la presente invención provee sodio de ibandronato amorfo sólido. La Figura 22 muestra un diagrama de difracción de rayos X de polvo del sodio de ibandronato amorfo. La forma amorfa puede caracterizarse mediante TGA, que muestra una pérdida de peso del 6,8% al 24,4%.
En otra realización, la presente invención provee procesos para preparar formas cristalinas de sodio de ibandronato que incluyen los pasos de disolver sodio de ibandronato en un solvente y aislar la forma cristalina de sodio de ibandronato desde la mezcla de la reacción.
En otra realización, la presente invención provee procesos para preparar formas cristalinas de sodio de ibandronato que incluyen los pasos de combinar hidróxido de sodio con ácido ibandrónico, preferentemente ácido ibandrónico amorfo, con un solvente y aislar la forma cristalina de sodio de ibandronato de la combinación. El solvente puede ser un solvente orgánico tal como una cetona o éster de C3-C7, un alcohol de C1-C3, o acetonitrilo; agua; o una mezcla de ellos. Los solventes preferidos para su uso en esta realización de la presente invención incluyen acetona, metanol, etanol, isopropanol, acetonitrilo, agua, y mezclas de ellos. El hidróxido de sodio puede ser sólido, acuoso o preferentemente, el hidróxido de sodio está en solución en el solvente con el cual se combinan el hidróxido de sodio y el ácido ibandrónico. El sodio de ibandronato cristalino preferentemente precipita desde una solución que tiene un pH de 3 a 5, preferentemente .
La combinación inicial puede ser y generalmente es una solución. Los procesos pueden comprender además combinar la solución con un antisolvente. Como se utiliza en la presente, un antisolvente es un liquido que produce que una sustancia X precipite desde una solución más rápidamente o en una mayor magnitud que lo que precipitaría X desde la misma solución en las mismas condiciones pero sin el antisolvente. Se puede agregar una solución a un antisolvente o viceversa. El antisolvente puede agregarse gota a gota o todo de una vez. El antisolvente puede ser, por ejemplo, un solvente orgánico que incluye una cetona o éster de C3-C7 tal como acetona; un alcohol de C1-C4 tal como metanol, etanol, isopropanol, 1-butanol o 2-butanol, DMSO; acetonitrilo ; tetrahidrofurano; o un hirocarburo saturado cíclico o acíclico de C5-C7 tal como hexano.
Los procesos también pueden comprender calentar la combinación (que puede ser una solución) y/o enfriar la combinación. Por ejemplo, la combinación puede calentarse a una temperatura superior a la temperatura ambiente hasta la temperatura de 50°C a 130°C, preferentemente a temperatura de reflujo. La combinación puede enfriarse a una temperatura de la temperatura ambiente hasta 0°C, preferentemente a temperatura ambiente. La solución puede enfriarse de una vez o paso a paso. Cuando se usa un paso de enfriamiento con los procesos que empiezan con ácido ibandrónico y NaOH, la solución preferentemente se enfria paso a paso, más preferentemente primero enfriando a temperatura ambiente y luego enfriando nuevamente con un baño de hielo.
Preferentemente, la combinación es una solución y la solución se agita durante uno o más pasos para facilitar la precipitación completa. Preferentemente, la solución se agita durante uno o más pasos durante 10 minutos a 72 horas, preferentemente durante una hora a 20 horas, más preferentemente durante 16 horas.
El aislamiento de la forma cristalina puede realizarse por cualquier medio conocido en el arte. Por ejemplo, la forma cristalina puede aislarse mediante filtración por succión. Los procesos pueden incluir también lavar y/o secar la forma cristalina precipitada. Por ejemplo, la forma cristalina puede lavarse con el mismo solvente usado para la disolución. Se puede secar en un horno de vacio a 50°C durante 24 horas o se puede secar por evaporación.
En una realización, la presente invención provee un proceso para preparar la Forma C de sodio de ibandronato que incluye los pasos de disolver sodio de ibandronato en sulfóxido de dimetilo (DMSO) para formar una solución, combinar la solución con butanol para formar una suspensión, y aislar la Forma C de sodio de ibandronato desde la suspensión. Preferentemente, la solución se calienta a una temperatura de 120°C a 125°C. Preferentemente, la suspensión se agita a la temperatura calentada durante 1 a 5 horas, más preferentemente durante 3 horas. Preferentemente, el proceso además incluye enfriar la suspensión a temperatura ambiente .
En una realización, la presente invención provee un proceso para preparar la Forma D de sodio de ibandronato que incluye los pasos de disolver sodio de ibandronato en agua para formar una solución, combinar la solución con acetona para formar una suspensión, y aislar el sodio de ibandronato cristalino desde la suspensión. Preferentemente, el proceso incluye calentar la solución a temperatura de reflujo. Preferentemente, la suspensión se agita a la temperatura de reflujo durante 1 a 5 horas, más preferentemente durante 4,5 horas. Preferentemente, el proceso además incluye enfriar la suspensión a temperatura ambiente.
En otra realización, la presente invención provee un proceso para preparar la Forma E de sodio de ibandronato que incluye los pasos de disolver sodio de ibandronato en agua para formar una solución, combinar la solución con metanol o 1-butanol para formar una suspensión, y aislar la Forma E de -sodio de ibandronato desde la suspensión. El proceso puede incluir calentar y enfriar la solución. Cuando el proceso incluye calentar la solución, la solución preferentemente se calienta a temperatura de reflujo. Cuando la solución se calienta, la suspensión preferentemente se agita a temperatura de reflujo durante 1 a 5, horas, más preferentemente durante 4 a 4,5 horas. La suspensión calentada puede enfriarse a temperatura ambiente. Optativamente,, cuando se usa 1-butanol el proceso se realiza a temperatura ambiente.
En una realización, la presente invención provee un proceso para' preparar la Forma F de sodio de ibandronato que incluye los pasos de disolver sodio de ibandronato en agua para formar una solución, combinar la solución con isopropanol para formar una suspensión, y aislar la Forma F de sodio de ibandronato desde la suspensión. Preferentemente, el proceso incluye calentar la solución a temperatura de reflujo. Preferentemente, la suspensión se agita a la temperatura de reflujo durante 1 a 5 horas, más preferentemente durante 4 horas. Preferentemente, el proceso además incluye enfriar la suspensión a temperatura ambiente.
En una realización, la presente invención provee un proceso para preparar la Forma F de sodio de ibandronato que incluye los pasos de combinar hidróxido de sodio con ácido ibandrónico en una mezcla de agua e isopropanol que tiene una relación de agua a isopropanol de 20:80 a 60:40 y aislar la Forma F de sodio de ibandronato desde la mezcla de la reacción. Preferentemente, el proceso incluye calentar la mezcla de la reacción a temperatura de reflujo. Preferentemente, la suspensión se agita a la temperatura de reflujo durante 0,5 a 5 horas. Preferentemente, el proceso además incluye enfriar la suspensión a temperatura ambiente .
En una realización, la presente invención provee un proceso para preparar la Forma G de sodio de ibandronato que incluye los pasos de disolver sodio de ibandronato en agua para formar una solución, combinar la solución con DMSO para formar una suspensión, y aislar la Forma G de sodio de ibandronato desde la suspensión. Preferentemente, la solución está a temperatura ambiente. Preferentemente, la suspensión se agita a la temperatura ambiente durante 16 horas.
Alternativamente, el proceso puede incluir los pasos de disolver sodio de ibandronato en DMSO para formar una solución, combinar la solución con etanol para formar una suspensión y aislar la Forma G de sodio de ibandronato desde la solución. Preferentemente, el proceso incluye calentar la solución a una temperatura de 120°C a 125°C, más preferentemente a 120°C. Preferentemente, la solución se enfria a temperatura ambiente y se agita durante 16 horas. Preferentemente, la suspensión se agita a temperatura ambiente durante 1 a 3 horas, más preferentemente durante 2 horas.
En una realización, la presente invención provee un proceso para preparar la Forma H de sodio de ibandronato que incluye los pasos de disolver sodio de ibandronato en agua para formar una solución, combinar la solución con metanol, etanol o isopropanol para formar una suspensión, y aislar la Forma H de sodio de ibandronato desde la suspensión.
Preferentemente, la solución está a temperatura ambiente. Preferentemente, la suspensión se agita durante 16 horas a temperatura ambiente.
En una realización, la presente invención provee un proceso para preparar la Forma J de sodio de ibandronato que incluye los pasos de disolver sodio de ibandronato en agua para formar una solución, combinar la solución con D SO para formar una suspensión, y aislar la Forma J de sodio de ibandronato desde la suspensión. Preferentemente, el proceso incluye calentar la solución a temperatura de reflujo. Preferentemente, la suspensión se agita a la temperatura de reflujo durante 1 a 10 horas, más preferentemente durante 6 horas. Preferentemente, el proceso además incluye enfriar la suspensión a temperatura ambiente.
En una realización, la presente invención provee un proceso para preparar la Forma K de sodio de' ibandronato que incluye los pasos de combinar hidróxido de sodio con ácido ibandrónico en isopropanol y aislar la Forma K de sodio de ibandronato desde la solución. Preferentemente, el proceso incluye calentar la mezcla de la reacción a temperatura de reflujo. Preferentemente, la mezcla de la reacción se agita a la temperatura de reflujo durante 1 a 5 horas, más preferentemente durante 4 horas. Preferentemente, el proceso además incluye enfriar la suspensión a temperatura ambiente.
En una realización, la presente invención provee un proceso para preparar la Forma K2 de sodio de ibandronato que incluye los pasos de disolver sodio de ibandronato en agua para formar una solución y aislar la Forma K2 de sodio de ibandronato desde la mezcla de la reacción. Preferentemente, el proceso incluye galentar la mezcla de la reacción a temperatura de reflujo. Preferentemente, el proceso además incluye enfriar la suspensión a temperatura ambiente.
En una realización, la presente invención provee un proceso para preparar la Forma K3 de sodio de ibandronato que incluye los pasos de combinar hidróxido de sodio con ácido ibandrónico en agua para formar una solución, combinar la solución con isopropanol para formar una suspensión y aislar la Forma K3 de sodio de ibandronato desde la suspensión. Preferentemente, el proceso incluye calentar la solución de ácido ibandrónico en agua a 70°C. Preferentemente, el isopropanol está frió, y la suspensión se enfria adicionalmente, preferentemente a 0°C. Preferentemente, la suspensión se agita a 0°C durante 16 horas.
En una realización, la presente invención provee un proceso para preparar la Forma Q de sodio de ibandronato que incluye los pasos de disolver sodio de ibandronato en agua para formar una solución, combinar la solución con acetona o acetonitrilo para formar una suspensión, y aislar la Forma Q de sodio de ibandronato desde la solución. Preferentemente, la solución se está a temperatura ambiente. Preferentemente, la suspensión se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Optativamente, cuando el solvente es acetona, la solución se calienta a temperatura de reflujo, y la suspensión se agita a temperatura de reflujo durante 4 a 5 horas. Preferentemente, cuando la suspensión está a temperatura de reflujo, el proceso además incluye enfriar la suspensión a temperatura ambiente.
En otra realización, la presente invención provee un proceso para preparar la Forma Q de sodio de ibandronato que incluye los pasos de combinar hidróxido de sodio con ácido ibandrónico en acetona, etanol, agua o una mezcla de agua y acetonitrilo que tiene una relación de agua a acetonitrilo de 20:80 a 60:40 y aislar la Forma Q de sodio de ibandronato desde la mezcla de la reacción. Cuando el solvente es agua, el proceso además incluye el paso de combinar la mezcla de la reacción con acetona. Cuando el solvente es agua, la mezcla de la reacción preferentemente está a temperatura ambiente. Cuando el solvente es acetona, etanol o una mezcla de agua y acetonitrilo que tiene una relación de agua a acetonitrilo de 20:80 a 60:40, la mezcla de la reacción está preferentemente a temperatura de reflujo y posteriormente, la mezcla de la reacción se enfria a temperatura ambiente.
En una realización, la presente invención provee un proceso para preparar la Forma Ql de sodio de ibandronato que incluye los pasos de disolver sodio de ibandronato en agua para formar una solución, combinar la solución con 2-butanol o tetrahidrofurano para formar una suspensión, y aislar la Forma Ql de sodio de ibandronato desde la suspensión. Preferentemente, la solución está a temperatura ambiente Preferentemente, la suspensión se agita a temperatura ambiente durante 16 horas.
En una realización, la presente invención provee un proceso para preparar la Forma Q2 de sodio de ibandronato que incluye los pasos de disolver sodio de ibandronato en agua para formar una solución, combinar la solución con acetonitrilo para formar una suspensión, y aislar la Forma Q2 de sodio de ibandronato desde la suspensión. Preferentemente, el proceso incluye calentar la mezcla de la reacción a temperatura de reflujo. Preferentemente, el proceso incluye agitar la suspensión a temperatura de reflujo durante 1 a 5 horas, preferentemente durante 4,5 horas. Preferentemente, el proceso además incluye enfriar la suspensión a temperatura ambiente.
En una realización, la presente invención provee un proceso para preparar la Forma Q2 de sodio de ibandronato que incluye los pasos de combinar hidróxido de sodio con ácido ibandrónico en agua para formar una solución, combinar la solución con 2-butanol y aislar la Forma Q2 de sodio de ibandronato desde la mezcla de la reacción. Preferentemente, la solución está a temperatura ambiente. Preferentemente, la mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas.
En otra realización, la presente invención provee un proceso para preparar la Forma Q3 de sodio de ibandronato que incluye los pasos de combinar hidróxido de sodio con ácido ibandrónico en metanol o una mezcla de agua y metanol que tiene una relación de agua a metanol de 60:40 y aislar la Forma Q3 de sodio de ibandronato desde la mezcla de la reacción. Preferentemente, la mezcla de la reacción se calienta a temperatura de reflujo. Preferentemente el proceso incluye agitar la suspensión a temperatura de reflujo durante 1 a 5 horas. Preferentemente, el proceso además incluye enfriar la suspensión a temperatura ambiente . En otra realización, la presente invención provee un proceso para preparar la Forma Q4 de sodio de ibandronato que incluye los pasos de combinar hidróxido de sodio con ácido ibandrónico en agua para formar una solución, combinar la solución con acetona y aislar la Forma Q4 de sodio de ibandronato desde la mezcla de la reacción. Preferentemente, la solución se calienta a temperatura de reflujo. Preferentemente, la acetona es una acetona fría. Preferentemente, cuando se agrega acetona, la mezcla de la reacción se enfria a 0°C 5°C, más preferentemente a 3°C, durante 1 a 5 horas, más preferentemente durante 2 horas.
En una realización, la presente invención provee un proceso para preparar la Forma Q5 de sodio de ibandronato que incluye los pasos de combinar hidróxido de sodio con ácido ibandrónico en una mezcla de agua y acetonitrilo que tiene una relación de agua a acetonitrilo de 40:60, etanol, o metanol y aislar la Forma Q5 de sodio de ibandronato desde la mezcla de la reacción. Cuando el solvente el etanol, el hidróxido de sodio es preferentemente NaOH acuoso. Preferentemente, cuando el solvente es etanol o metanol, la mezcla de la reacción está a temperatura ambiente. Preferentemente, cuando el solvente es agua y acetonitrilo que tiene una relación de agua a acetonitrilo de 40:60, la mezcla de la reacción preferentemente se calienta a temperatura de reflujo y luego se enfria a temperatura ambiente.
En una realización, la presente invención provee un proceso para preparar la Forma Q6 de sodio de ibandronato que incluye los pasos de combinar hidróxido de sodio con ácido ibandrónico en etanol al 96% y aislar la Forma Q6 de sodio de ibandronato desde la mezcla de la reacción. Preferentemente el hidróxido de sodio se agrega a una solución de ácido ibandrónico y etanol al 96% a temperatura de reflujo. Preferentemente el proceso incluye agitar la mezcla de la reacción durante 10 a 30 horas, preferentemente durante 20 horas.
En una realización, la presente invención provee un proceso para preparar la Forma QQ de sodio de ibandronato que incluye los pasos de disolver sodio de ibandronato en agua para formar una solución, combinar la solución con THF para formar una suspensión, y aislar la Forma QQ de sodio de ibandronato desde la suspensión. Preferentemente, la suspensión se agita a temperatura ambiente durante 16 horas.
En una realización, la presente invención provee un proceso para preparar la Forma QQ de sodio de ibandronato que incluye los pasos de combinar hidróxido de sodio y ácido inbandrónico en una' mezcla de agua y acetona que tiene una relación de agua a acetona de 40:60, etanol o agua para formar una solución y aislar la Forma QQ de sodio de ibandronato desde la solución. Cuando el solvente es etanol, es preferentemente etanol al 93%. Alternativamente, el solvente puede ser etanol y el ácido ibandróníco se agrega en una solución con agua. Cuando el solvente es agua, el ácido ibandróníco se agrega en una suspensión con etanol.
En aún otra realización, la presente invención provee un proceso para preparar la Forma QQ de sodio de ibandronato que incluye los pasos de disolver sodio de ibandronato en agua para formar una solución, mantener la solución bajo un medio saturado de acetona, y decantar la solución para obtener la Forma QQ de sodio de ibandronato .
En una realización, la presente invención provee un proceso para preparar la Forma R de sodio de ibandronato que incluye los pasos de disolver sodio de ibandronato en agua para formar una solución, combinar la solución con etanol para formar una suspensión, y aislar la Forma R de sodio de ibandronato desde la suspensión. Preferentemente, la suspensión se agita a temperatura ambiente durante 16 horas.
En otra realización, la presente invención provee un proceso para preparar la Forma R de sodio de ibandronato que incluye los pasos de combinar hidróxido de sodio con ácido ibandrónico en una mezcla de agua y etanol que tiene una relación de agua a etanol de 60:40 o una mezcla de agua y metanol que tiene una relación de agua a metanol de 20:80 a 40:60 y aislar la Forma R de sodio de ibandronato desde la mezcla de la reacción. Preferentemente, la mezcla de la reacción está a temperatura de reflujo. Preferentemente, el proceso además incluye enfriar la mezcla de la reacción a temperatura ambiente.
En otra- realización, la presente invención provee un proceso para preparar la Forma S de sodio de ibandronato que incluye los pasos de combinar hidróxido de sodio con ácido ibandrónico en una mezcla de agua y etanol que tiene una relación de agua a etanol de 40:60 y aislar la Forma S de sodio de ibandronato desde la mezcla de la reacción. Preferentemente, el proceso incluye agitar la suspensión a temperatura de reflujo durante 1 a 5 horas, más preferentemente durante 3,5 horas.
En una realización, la presente invención provee un proceso para preparar la Forma T de sodio de ibandronato que incluye los pasos de combinar hidróxido de sodio con ácido ibandrónico en una mezcla de agua y acetona que tiene una relación de agua a acetona de 20:80 y aislar la Forma T de sodio de ibandronato desde la mezcla de la reacción. Preferentemente, el proceso incluye agitar la suspensión a temperatura de reflujo durante 1 a 5 horas, más preferentemente durante 1,5 horas. Preferentemente, el proceso además incluye enfriar la suspensión a temperatura ambiente.
En una realización, la presente invención provee un proceso para preparar de sodio de ibandronato amorfo que incluye los pasos de disolver sodio de ibandronato en DMSO para formar una solución, combinar la solución con acetona para formar una suspensión, y aislar el sodio de ibandronato amorfo desde la suspensión.
Preferentemente, el proceso incluye calentar la solución a una temperatura de 120°C. Preferentemente, la suspensión se agita a temperatura de reflujo durante 10 minutos a 5 horas, más preferentemente durante 10 minutos a 3,5 horas. Preferentemente, el proceso además incluye enfriar la suspensión a temperatura ambiente .
En otra realización, la presente invención provee un proceso para preparar de sodio de ibandronato amorfo que incluye los pasos de combinar hidróxido de sodio con ácido ibandrónico en una mezcla de agua y etanol que tiene una relación de agua a etanol de 80:20, una mezcla de agua e isopropanol que tiene una relación de agua a isopropanol de 80:20, acetonitrilo, una mezcla de agua y acetonitrilo que tiene una relación de agua a acetonitrilo de 60:40 a 80:20, o agua y aislar el sodio de ibandronato amorfo desde la mezcla de la reacción. El proceso puede incluir además combinar la solución con un antisolvente. Por ejemplo, cuando el solvente es acetonitrilo, se puede combinar con la mezcla de la reacción. Cuando el solvente es agua, se pueden combinar hexanos con la solución.
En una realización, el sodio de ibandronato amorfo se obtiene mediante secado por aspersión de una solución de sodio de ibandronato. El término "secado por aspersión" se refiere ampliamente a procesos que consisten en romper mezclas de líquidos en gotitas pequeñas (atomización) y remover rápidamente el solvente de la mezcla. En un aparato de secado por aspersión típico, una fuerza impulsora fuerte evapora el solvente desde las gotitas, que puede proveerse proporcionando un gas secador. El secado por aspersión puede realizarse en forma convencional en los procesos de la presente invención, véase Remington: The Science and Practice of Pharmacy 681 (20th ed., 2000). El gas secador usado en la invención puede ser cualquier gas adecuado, aunque los gases inertes como nitrógeno, aire enriquecido con nitrógeno, y argón son preferidos. El gas nitrógeno es un gas secador particularmente preferido para su uso en el proceso de la invención, el producto sodio de ibandronato producido mediante secado por aspersión puede recuperarse mediante técnicas usadas comúnmente en el arte, tales como usando una ciclona o un filtro. Preferentemente, el sodio de ibandronato amorfo se obtiene secando por aspersión una solución de sodio de ibandronato en agua .
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención contienen sodio de ibandronato cristalino, tal como una forma revelada en la presente, o sodio de ibandronato amorfo, y optativamente otra u otras formas de sodio de ibandronato. Además del ingrediente activo, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener uno o más excipientes. Los excipientes se agregan a la formulación con una variedad de propósitos.
Los diluyentes aumentan el volumen de una composición farmacéutica sólida, y pueden. hacer a una forma de dosificación farmacéutica que contiene la composición más fácil de manipular para el paciente y para quien lo cuida. Los diluyentes para composiciones sólidas incluyen, ' por ejemplo, celulosa microcristalina (por ejemplo, AVICEL®) , celulosa microfina, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato de calcio, sulfato de calcio, azúcar, dextratos, dextrina, dextrosa, fosfato de calcio dibásico dihidratado, fosfato de calcio tribásico, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodexrtrina, manitol, polimetacrilatos (por ejemplo, EUDRAGIT®) , cloruro de potasio, celulosa en polvo, cloruro de sodio, sorbitol y talco. Las composiciones farmacéuticas sólidas que se compactan en una forma de dosificación, tal como una tableta pueden incluir excipientes cuyas funciones incluyen ayudar a unir el ingrediente activo y otros excipientes juntos después de la compresión. Lós ligantes para composiciones sólidas incluyen acacia, ácido algínico, carbómero (por ejemplo, carbopol) , sodio de carboximetilcelulosa, dextrina, etil celulosa, gelatina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa (por ejemplo, KLUCEL®) , hidroxipropil metil celulosa (por ejemplo, METHOCEL®) , glucosa líquida, silicato de magnesio y aluminio, maltodextrina, metilcelulosa, polimetacrilatos, povidona (por ejemplo, KOLLIDON®, PLASDONE®) , almidón pregelatinizado, alginato de sodio y almidón.
La velocidad de disolución de una composición farmacéutica sólida compactada en el estómago del paciente puede aumentarse agregando un desintegrador a la composición. Los desintegradores incluyen ácido algínico, calcio de carboximetilcelulosa, sodio de carboximetilcelulosa (por ejemplo, Ac-Di-Sol®, PRIMELLOSE®) , dióxido de silicio coloidal, sodio de croscarmelosa, crospovidona (por ejemplo, KOLLIDON®, POLYPLASDONE®) , goma guar, silicato de magnesio y aluminio, metil celulosa, celulosa microcristalina, potasio de polacrilina, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio (por ejemplo, EXPLOTAB®) y almidón.
Se pueden agregar deslizantes para mejorar la fluidez de una composición sólida no compactada y para mejorar la precisión de dosificación. Los excipientes que pueden funcionar como deslizantes incluyen dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, talco y fosfato de calcio tribásico .
Cuando una forma de dosificación tal como una tableta se fabrica mediante la compactación de una composición en polvo, la composición se somete a presión de un punzón y un troquel. Algunos excipientes e ingredientes activos tienen una tendencia a adherirse a las superficies del punzón y del troquel, que puede hacer que el producto tenga picaduras y otras irregularidades de la superficie. Se puede agregar un lubricante a la composición para reducir la adhesión y facilitar el desprendimiento del producto desde el troquel. Los lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de castor hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, polietilenglicol , benzoato de sodio, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico, talco y fumarato de zinc. Los agentes saborizantes y mejoradores del sabor hacen a la forma de dosificación más agradable al paladar para el paciente. Los agentes saborizantes y mejoradores del sabor comunes para productos farmacéuticos que se pueden incluir en la composición de la presente invención incluyen maltol, vainilla, etil vainilla, mentol, ácido cítrico, ácido fumárico, etil maltol, y ácido tartárico.
Las composiciones sólidas y liquidas también se pueden teñir usando cualquier colorante farmacéuticamente aceptable para mejorar su apariencia y/o facilitar la identificación del producto y del nivel de dosificación unitaria por el paciente.
En las composiciones farmacéuticas liquidas de la presente invención, el ingrediente y cualquier otro excipiente' sólido se disuelven o se suspenden en un portador liquido tal como agua, aceite vegetal, alcohol, polietilenglicol , propilenglicol o glicerina.
Las composiciones farmacéuticas liquidas pueden contener agentes emulsionantes para dispersar uniformemente en toda la composición un ingrediente activo u otro excipiente que no es soluble en el portador liquido. Los agentes emulsionantes que pueden ser útiles en las composiciones liquidas de la presente invención incluyen, por. ejemplo, gelatina, yema de huevo, caseína, colesterol, acacia, tragacanto, chondrus, pectina, metil celulosa, carbómero, alcohol cetoestarílico, y alcohol cetílico.
Las composiciones farmacéuticas líquidas pueden contener también un agente mejorador de la viscosidad para mejorar la sensación en la boca del producto y/o recubrir el revestimiento del tracto gastrointestinal. Esos agentes incluyen acacia, ácido algínico bentonita, carbómero, calcio o sodio de carboximetilcelulosa, alcohol cetoestearilico, metil celulosa, etilcelulosa, gelatina goma guar, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, maltodextrina, alcohol polivinilico, povidona, carbonato de propileno, alginato de propilenglicol , alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio, almidón tragacanto, y goma xantano.
Se pueden agregar agentes edulcorantes tales como sorbitol, sacarina, sacarina de sodio, sucrosa, aspartamo, fructosa, manitol, y azúcar invertido para mejorar el sabor.
Se pueden agregar conservantes y agentes quelantes tales como alcohol, benzoato de sodio, hidroxi tolueno butilado, hidroxianisol butilado, y ácido etilendiamino tetraacético a niveles seguros para la ingestión para mejorar la estabilidad en almacenamiento .
De acuerdo con la presente invención, una composición liquida puede contener también un tampón tal como ácido glucónico, ácido láctico, ácido cítrico o ácido acético, gluconato de sodio, lactato de sodio, citrato de sodio, o acetato de sodio. La selección de excipientes y las cantidades utilizadas pueden ser determinadas rápidamente por el científico formulador basado en la experiencia y en la consideración de los procedimientos estándar y obras de referencia del campo.
Las composiciones sólidas de la presente invención incluyen polvos, granulados, agregados y composiciones compactadas. Las dosificaciones incluyen dosificaciones adecuadas para la administración oral, bucal, rectal, parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular e intravenosa), por inhalación, y oftálmica. Aunque la administración más adecuada en cualquier caso dado depende de la naturaleza y de la severidad de la condición que se está tratando, la vía más preferida de la presente invención es la oral. Las dosificaciones pueden presentarse convenientemente en una forma de dosificación unitaria y prepararse mediante cualquiera de los métodos conocidos en el arte farmacéutico.
Las formas de dosificación incluyen formas de dosificación sólidas como tabletas, polvos, cápsulas, supositorios, sachets, pedacitos y cápsulas, así como jarabes, suspensiones y elixires líquidos .
La forma de dosificación de la presente invención puede ser una cápsula que contiene la composición, preferentemente una composición sólida en polvo o granulada de la invención, dentro de una cápsula dura o blanda. La cápsula puede fabricarse con gelatina y optativamente puede contener un plastificador tal como glicerina o sorbitol, y un agente opacador o colorante.
El ingrediente activo y los excipientes pueden formularse en composiciones y formas de dosificación de acuerdo con métodos conocidos en el arte.
Una composición para fabricación de tabletas o para relleno de cápsulas se puede preparar mediante granulación húmeda. En la granulación húmeda, algunos o la totalidad de los ingredientes y excipientes en forma de polvo se mezclan y luego se mezclan adicionalmente en la presencia de un liquido, generalmente agua, que hace que los polvos se agrupen en gránulos. El granulado se tamiza y/o se muele, se seca y luego se tamiza y/o se muele al tamaño de partícula deseado. Con el granulado se pueden entonces fabricar tabletas o se pueden agregar otros excipientes, tales como un deslizante y/o un lubricante, antes de la fabricación de tabletas.
Una composición para fabricar tabletas se puede preparar convencionalmente mediante mezcla en seco. Por ejemplo, la composición mezclada de los activos y excipientes puede compactarse en un pedazo o una hoja y luego desmenuzarse en gránulos compactados. Los gránulos compactados pueden posteriormente comprimirse en una tableta.
Como una alternativa para la granulación en seco, una composición mezclada puede comprimirse directamente en una forma de dosificación compactada usando técnicas de compresión directa. La compresión directa produce una tableta más uniforme sin gránulos. Los excipientes que se adecúan particularmente bien para la fabricación de tabletas mediante compresión directa incluyen celulosa microcristalina, lactosa secada por aspersión, fosfato dicálcico dihidratado y sílice coloidal. El uso correcto de éstos y otros excipientes en la fabricación de tabletas por compresión directa es conocido para quienes pertenecen al arte y tienen experiencia y pericia en el desafío de formulación particular de la fabricación de tabletas por compresión directa.
Un relleno de cápsula de la presente invención puede comprender cualquiera de las mezclas y granulados que se describieron con referencia a la fabricación de tabletas, aunque no se someten al paso final de fabricación de tabletas.
La presente invención también provee métodos que comprenden administrar una formulación farmacéutica de sodio de ibandronato. El -sodio de ibandronato preferentemente se formula para la administración a un mamífero, preferentemente un humano, mediante inyección. El sodio de ibandronato puede formularse, por ejemplo, como una solución o suspensioln líquida viscosa, preferentemente una solución transparente, para inyección. La formulación puede contener uno o más solventes. Un solvente adecuado puede seleccionarse considerando la estabilidad física y química a diferentes niveles de pH, viscosidad (que permitiría que sea aplicable con una jeringa), fluidez, punto de ebullición, miscibilidad, y pureza. Los solventes adecuados incluyen alcohol USP, alcohol bencílico NF, benzoato de bencilo USP y aceite de castor USP. Se pueden agregar sustancias adicionales a la formulación tales como tampones, solubilizadores , y antioxidantes, entre otros. Ansel et al, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th. Ed.
Boniva® y/o Bondronat® pueden usarse como guía para la formulación. Boniva® existe como una inyección intravenosa administrada cada 2-3 meses y como una formulación oral. Bondronat® existe en una ampolla con 1 mi de concentrado para solución para infusión que contiene 1,125 mg de sal monosódica ibandrónica monohidratada , que corresponde a 1 mg de ácido ibandrónico .
Habiendo descrito la invención, la misma se ilustra adicionalmente con los siguientes ejemplos no taxativos. La Tabla 1 presenta un resumen de los Ejemplos, que se describen más detalladamente a continuación.
Tabla 1 EJEMPLOS Difracción de polvo de rayos X Los datos de difracción de polvo de rayos X se obtuvieron mediante métodos conocidos en el arte usando un difractómetro de rayos X de polvo SCINTAG modelo X'TRA equipado con un detector de estado sólido. Se usó radiación de cobre de 1,548 A. Un portamuestras de aluminio redondo con placa de cuarzo de fondo cero redonda, con una cavidad de 25 mm (diámetro) * 0,5 mm (profundidad) .
Parámetros de exploración: Gama: 2-40 grados dos theta (+ 0,2 grados dos theta) Modo de exploración: exploración continua Tamaño de paso: 0,05 grados Velocidad de exploración: 5 grados/minuto Análisis Gramimétrico Térmico (TGA) El análisis gravimétrico térmico (TGA) se realizó a una velocidad de calentamiento de 10°C/minuto usando un instrumento Mettler modelo TG50. El tamaño de las muestras fue de 7-15 mg.
En ciertos ejemplos que emplean un medio de reflujo, éste es una mezcla de solventes. La composición de esos medios de reflujo de solventes mezclados se expresa como una relación sobre una base de volumen por volumen (v/v) . La cantidad de agua que debe agregarse a los medios de reflujo se calcula de acuerdo con la siguiente fórmula: (10 volúmenes de alcohol por gramo de IBD-Ac x 100) /X% de alcohol = Y cuando Y es la cantidad total de alcohol y agua juntos Y x (100-X)% de agua /100 = Z Cuando Z es el volumen de agua que se debe agregar Calorimetría de exploración diferencial El análisis calorimétrico de exploración diferencial (DSC) se realizó con un calorímetro Mettler Toledo DSC 821e. Las muestras de 3 a 5 miligramos, sostenidas en un crisol venteado (3 orificios) , se analizaron a una velocidad de calentamiento de 10° por minuto.
Secado por aspersión El secado por aspersión se realizó en un secador por aspersión Buchi Mini B290 con una capacidad de evaporación de 1 L/hora para agua y más alta para los solventes orgánicos. La entrada de temperatura máxima fue de 220°C, el flujo de aire fue a un máximo de 35 m2/hora y el gas de aspersión fue aire comprimido o nitrógeno a 200-800 L/hora y 5-8 bares. El diámetro de la tobera fue de 0,7 mm (estándar) y la tapa de la tobera tenia 1,4 mm y 1,5 mm.
Forma C de Sodio de Ibandronato Ejemplo 1 El sodio de ibandronato (3 g) se disolvió en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (20 mi) a 125°C. A la solución obtenida, se agregó 2-butanol (40 mi) gota a gota para obtener un precipitado blanco. La suspensión se agitó a 125°C durante 3 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. El precipitado se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con 2-butanol (2x5 mi) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 24 horas para obtener 3 g de la forma C cristalina de sodio de ibandronato. La Forma C puede presentar una pérdida de peso del 15% al 16% en TGA, realizado como se describió anteriormente.
Ejemplo 2 El sodio de ibandronato (3 g) se disolvió en DMSO (20 mi) a 120°C. A la solución obtenida, se agregó 1-butanol (40 mi) gota a gota para obtener un precipitado blanco. La suspensión se agitó a 120°C durante 3 horas, luego 'se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. El precipitado se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con 1-butanol (2x5 mi) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 24 horas para obtener 3 g de la forma C cristalina de sodio de ibandronato.
Forma D de sodio de Ibandronato Ejemplo 3 Sodio de ibandronato (3 g) se disolvió en agua (6 mi) a temperatura de reflujo. A la solución obtenida, se agregó acetona (50 mi) gota a gota a temperatura de reflujo para obtener un precipitado blanco. La suspensión se agitó a temperatura de reflujo durante 4,5 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con acetona (3x13 mi) y se secó len un horno de vacio a 50°C durante 22 horas para obtener 3,3 g de la forma D cristalina de sodio de ibandronato. La Forma D puede presentar una pérdida de peso del 25% en el TGA.
Forma E de sodio de ibandronato Ejemplo 4 Sodio de ibandronato (3 g) se disolvió en agua (6 mi) a temperatura de reflujo. A la solución obtenida, se agregó metanol (45 mi) gota a gota a temperatura de reflujo para obtener un precipitado blanco. La suspensión se agitó a temperatura de reflujo durante 4,5 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con metanol (2x20 mi) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 26 horas para obtener 2,95 g de la forma E cristalina de sodio de ibandronato. La Forma E puede presentar una pérdida de peso del 14% al 21% en el TGA.
Ejemplo 5 Sodio de ibandronato (3 g) se disolvió en agua (18 mi) a temperatura ambiente. A la solución obtenida, se agregó 1-butanol (40 mi)' para obtener un precipitado blanco. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con 1-butanol (2x16 mi) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 23 horas para obtener 2,3 g de la forma E cristalina de sodio de ibandronato.
Ejemplo 6 Sodio de ibandronato (3 g) se disolvió en agua (6 mi) a temperatura de reflujo. A la solución obtenida, se agregó 1-butanol (50 mi) gota a gota para obtener un precipitado blanco. La suspensión se agitó a temperatura de reflujo durante 4 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con 1-butanol (2x20 mi) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 19 horas para obtener 2,8 g de la forma E cristalina de sodio de ibandronato.
Forma F de sodio de ibandronato Ejemplo 7 Sodio de ibandronato (3 g) se disolvió en agua (6 mi) a temperatura reflujo. A la solución obtenida, se agregó IPA (50 mi) gota a gota para obtener un precipitado blanco. La suspensión se agitó a temperatura de reflujo durante 4 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. El precipitado se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con IPA (2x20 mi) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 24 horas para obtener 3 g de la forma F cristalina de sodio de ibandronato. La Forma F puede presentar una pérdida de peso del 13% al 32% en el TGA.
Ejemplo 8 Una solución de hidróxido de sodio (0,63 g) en agua:IPA (20:80 v/v, 9,5 mi) se agregó gota a gota a una solución de ácido ibandrónico amorfo (5 g) en agua:IPA (20:80 v/v, 53 mi) a temperatura de reflujo. La mezcla de la reacción se calentó a temperatura de reflujo durante otras 4 horas para obtener un pH de 3,93-4,01. Luego la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 72 horas. El nuevo enfriamiento se realizó usando un baño de hielo. El precipitado se filtró, se lavó con IPA (2x25 mi) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 24 horas para dar 4,4 g de la forma F cristalina de sodio de ibandronato.
Ejemplo 9 Una solución de hidróxido de sodio (0,63 g) en agua: IPA (40:60 v/v, 12 mi) se agregó gota a gota a una solución de ácido ibandrónico amorfo (5 g) en agua:IPA (40:60 v/v, 71 mi) a temperatura de reflujo. La mezcla de la reacción se calentó a temperatura de reflujo durante otras 4 horas para obtener un pH de 4,0-4,12. Luego la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. El nuevo enfriamiento se realizó usando un baño de hielo. El precipitado se filtró, se lavó con IPA (2x25 mi) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 24 horas para dar 4,3 g de la forma F cristalina de sodio de ibandronato.
Ejemplo 10 ¦ Una solución de hidróxido de sodio (0,63 g) en agua:IPA (60:40 v/v, 19 mi) se agregó gota a gota a una solución de ácido ibandrónico amorfo (5 g) en agua:IPA (60:40 v/v, 106 mi) a temperatura de reflujo. La mezcla de la reacción se calentó a temperatura de reflujo durante otros 30 minutos para obtener un pH de 4,14. Luego la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. El nuevo enfriamiento se realizó usando un baño de hielo. El precipitado se filtró, se lavó con IPA (2x25 mi) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 23 horas para dar 5,2 g de la forma F cristalina de sodio de ibandronato.
Forma G de sodio de ibandronato Ejemplo 11 Sodio de ibandronato (3 g) se disolvió en agua (18 mi) a temperatura ambiente. A la solución obtenida, se agregó DMSO (40 mi) en una porción para obtener un precipitado blanco. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con DMSO (2x17 mi) y se secó en un horno de vacío a 50°C durante 23 horas para obtener 2,5 g de la forma G cristalina de sodio de ibandronato. La Forma G puede presentar una pérdida de peso del 22% al 25% en el TGA.
Ejemplo 12 Sodio de ibandronato (3 g) se disolvió en DMSO (60 mi) a 120°C. La solución obtenida se agitó a 120°C durante 25 minutos. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se agregó etanol (250 mi) en una porción para obtener un precipitado. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego el precipitado se aisló mediante filtración y se secó en un horno de vacío a 50°C durante 24 horas para obtener 3,3 g de la forma G cristalina de sodio de ibandronato.
Forma H de sodio de ibandronato Ejemplo 13 Sodio de ibandronato (3 g) se disolvió en agua (18 mi) a temperatura ambiente. A la solución obtenida, se agregó etanol (40 mi) en una porción para obtener un precipitado blanco. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se aisló mediante filtración al vacío, se lavó con etanol (2x20 mi) y se secó en un horno de vacío a 50°C durante 28 horas para obtener 2,5 g de la forma H cristalina de sodio de ibandronato. La Forma H puede presentar una pérdida de peso del 13% al 16% en el TGA.
Ejemplo 14 Sodio de ibandronato (3 g) se disolvió en agua (18 mi) a temperatura ambiente. A la solución obtenida, se agregó IPA (40 mi) en una porción para obtener un precipitado blanco. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con IPA (2x20 mi) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 27 horas para obtener 2,2 g de la forma H cristalina de sodio de ibandronato .
Ejemplo 15 Sodio de ibandronato (3 g) se disolvió en agua (18 mi) a temperatura ambiente'. A la solución obtenida, se agregó metanol (40 mi) en una porción para obtener un precipitado blanco. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con metanol (2x30 mi) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 27 horas para obtener 2,5 g de la forma H cristalina de sodio de ibandronato .
Forma J de sodio de ibandronato Ejemplo 16 Sodio de ibandronato (3 g) se disolvió en agua (6 mi) a temperatura ambiente. A la solución obtenida, se agregó DMSO (45 mi) gota a gota para obtener un precipitado blanco. La suspensión se agitó a temperatura de reflujo durante 6 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. El precipitado se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con DMSO (2x20 mi) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 25 horas para obtener 3,1 g de la forma J cristalina de sodio de ibandronato. La Forma J puede presentar una pérdida de peso del 22% al 23% en el TGA.
Forma K de sodio de ibandronato Ejemplo 17 Una suspensión de ácido ibandrónico amorfo (5 g) en IPA (50 mi) se calentó a temperatura de reflujo. Se agregó hidróxido de sodio (0,63 g) y la mezcla de la reacción se calentó a temperatura de reflujo durante otras 4 horas para obtener un pH de 4,19. Luego la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente. El nuevo enfriamiento se realizó usando un baño de hielo. El precipitado se filtró, se lavó con IPA (2x25 mi) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 24 horas para dar 5,5 g de la Forma K cristalina de sodio de ibandronato. La Forma K puede presentar una pérdida de. peso del 10% al 14% en el TGA.
Forma K2 de sodio de ibandronato Ejemplo 18 Sodio de ibandronato (3 g) se disolvió en agua (6 mi) a temperatura de reflujo. La solución se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado resultante se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con agua (1,5 mi) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 20 horas para obtener 0,4 g de la forma K2 cristalina de sodio de ibandronato. La Forma K2 puede presentar una pérdida de peso del 9% al 10% en el TGA.
Forma K3 de sodio de ibandronato Ejemplo 19 Una solución de ácido ibandrónico amorfo (2,7 g) en agua (25 mi) e hidróxido de sodio (0,34 g, sólido) se agitó a 70°C. La solución se vertió en IPA (500 mi) . El precipitado resultante se agitó a 0°C durante 16 horas. El precipitado se aisló mediante filtración al vacio y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 24 horas para dar 2,7 g de la Forma K3 cristalina de sodio de ibandronato. La Forma K3 puede presentar una pérdida de peso del 7% al 8% en el TGA.
Forma Q de sodio de ibandronato Ejemplo 20 Sodio de ibandronato (3 g) se disolvió en agua (18 mi) a temperatura ambiente. A la solución obtenida, se agregó acetona (72 mi) en una porción para obtener un precipitado blanco. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con acetona (2x20 mi) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 20 horas para obtener 2,8 g de la forma Q cristalina de sodio de ibandronato. La Forma Q puede presentar una pérdida de peso del 5% al 25% en el TGA.
Ejemplo 21 Sodio de ibandronato (3 g) se disolvió en agua (18 mi) a temperatura ambiente. A la solución obtenida, se agregó acetonitrilo (70 mi) en una porción para obtener un precipitado blanco. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con acetonitrilo (3x15 mi) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 24 horas para obtener 2,5 g de la forma Q cristalina de sodio de ibandronato.
Ejemplo 22 Sodio de ibandronato (3 g) se disolvió en agua (6 mi) a temperatura de reflujo. A la solución obtenida, se agregó acetona (50 mi) gota a gota a temperatura de reflujo para obtener un precipitado blanco. La suspensión se agitó ¦ a temperatura de reflujo durante 4,5 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se aisló mediante filtración al vacío, se lavó con acetona (2x13 mi) para obtener 4,1 g de la forma Q cristalina de sodio de ibandronato húmedo.
Ejemplo 23 Una suspensión de ácido ibandrónico amorfo (4,6 g) en acetona (96 mi) se calentó a temperatura de reflujo. Se agregó hidróxido de sodio (0,58 g, sólido) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura de reflujo durante otras 10 horas para obtener un pH de 3,35. Luego la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente. El nuevo enfriamiento se realizó usando un baño de hielo. El precipitado se filtró, se lavó con acetona (2x25 mi) y se secó en un horno de vacío a 50°C durante 21 horas para dar 4,5 g de la Forma Q cristalina de sodio de ibandronato.
Ejemplo 24 Una suspensión de ácido ibandrónico amorfo (5 g) en etanol (50 mi) se calentó a temperatura de reflujo. Se agregó hidróxido de sodio (0,63 g, sólido) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura de reflujo durante otras 4 horas para obtener un pH de 3,5. Luego la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente. El nuevo enfriamiento se realizó usando un baño de hielo. El precipitado se filtró, se lavó con etanol (2x25 mi) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 20 horas para dar 5,5 g de la Forma Q cristalina de sodio de ibandronato.
Ejemplo 25 Una solución de ácido ibandrónico amorfo (4,5 g) en agua (11 mi) e hidróxido de sodio (0,56 g, sólido) se agitó a temperatura ambiente. La solución se agregó gota a gota a acetona (100 mi). El precipitado resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con acetona (2x10 mi) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 24 horas para dar 4,8 g de la Forma Q cristalina de sodio de ibandronato.
Ejemplo 26 Una solución de hidróxido de sodio (0,63 g) en agua : acetonitrilo (20:80 v/v, 12,5 mi) se agregó gota a gota a una solución de ácido ibandrónico amorfo (5 g) en agua : acetonitilo (20:80 v/v, 50 mi) a temperatura de reflujo. La mezcla de la reacción se calentó a temperatura de reflujo durante otros 20 minutos para obtener un pH de 3,80. Luego la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. El precipitado se filtró, se lavó con acetonitrilo (2x10 mi) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 22,5 horas para dar 4,0 g de la forma Q cristalina de sodio de ibandronato.
Ejemplo 27 Una solución de hidróxido de sodio (0,63 g) en agua : acetonitrilo (60:40 v/v, 19 mi) se agregó gota a gota a una solución de ácido ibandrónico amorfo (5 g) en agua : acetonitrilo (60:40 v/v, 106 mi) a temperatura de reflujo. La mezcla de la reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 1 hora adicional. Luego la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente. El nuevo enfriamiento se realizó usando un baño de hielo. Se hizo la siembra, y la mezcla, de la reacción se agitó a 10°C durante 16 horas. El precipitado se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con acetonitrilo (2x10 mi) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 23 horas para dar 1,0 g de la forma Q cristalina de sodio de ibandronato.
Forma Ql de sodio de ibandronato Ejemplo 28 Sodio de ibandronato (3 g) se disolvió en agua (18 mi) a temperatura ambiente. A la solución obtenida, se agregó 2-butanol (40 mi) en una porción para obtener un precipitado blanco. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con 2-butanol (2x16 mi) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 24 horas para obtener 2,2 g de la forma Ql cristalina de sodio de ibandronato. La Forma Ql puede presentar una pérdida de peso del 9% al 16% en el TGA.
Ejemplo 29 Una solución de sodio de ibandronato (1 g) en agua (8 mi) se goteó en tetrahidrofurano (THF) mientras se agitaba a temperatura ambiente. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se aisló mediante filtración al vacio y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 22,5 horas para obtener 0,98 g de la Forma Ql cristalina de sodio de ibandronato.
Forma Q2 de sodio de ibandronato Ejemplo 30 ¦ Sodio de ibandronato (3 g) se disolvió en agua (6 mi) a temperatura de reflujo. A la solución obtenida, se agregó acetonitrilo (50 mi) gota a gota a temperatura de reflujo para obtener un precipitado blanco. La suspensión se agitó a temperatura- de reflujo durante 4,5 horas. El precipitado se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con acetonitrilo (3x20 mi) y se secó en un horno de vacio para obtener 3 g de la forma Q2 cristalina de sodio de ibandronato húmedo. La Forma Q2 puede presentar una pérdida de peso del 16% al 17% en el TGA.
Ejemplo 31 Una solución de ácido ibandrónico amorfo (4,5 g) en agua (20 mi) y 1 N hidróxido de sodio (14 mi) se agitó a temperatura ambiente para obtener un pH de 3,5. La solución se agregó gota a gota a 2- butanol (100 mi) mientras se agitaba. El precipitado obtenido se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con 2-butanol (2x20 mi) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 24 horas para obtener 4,4 g de la forma Q2 cristalina de sodio de . ibandronato .
Forma Q3 de sodio de ibandronato Ejemplo 32 Una solución de hidróxido de sodio (0,63 g) en aguarmetanol (60:40 v/v, 19 mi) se agregó gota a gota a una solución de ácido ibandrónico amorfo (5 g) en agua:metanol (60:40 v/v, 106 mi) a temperatura de reflujo. La mezcla de la reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 1,5 hora adicional para obtener un pH de 4,01. Luego la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente. El nuevo enfriamiento se realizó usando un baño de hielo. El precipitado se filtró, se lavó con metanol (2x25 mi) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 19 horas para dar 5,2 g de la forma Q3 cristalina de sodio de ibandronato. La forma Q3 puede presentar una pérdida de peso del 7% al 9% en el TGA.
Ejemplo 33 Una suspensión de ácido ibandrónico amorfo (5 g) en etanol (50 mi) se calentó a temperatura de reflujo. Se agregó hidróxido de sodio (0,63 g, sólido) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura de reflujo durante otras 4 horas para obtener un pH de 4,0. Luego la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente. El nuevo enfriamiento se realizó usando un baño de hielo. El sólido blanco se filtró, se lavó con etanol (2x25 mi) y se secó en un horno de vacío a 50°C durante 19 horas para dar 4,7 g de la Forma Q3 cristalina de sodio de ibandronato.
Forma Q4 de sodio de ibandronato Ejemplo 34 Una solución de ácido ibandrónico amorfo (4,5 g) en agua (9 mi) e hidróxido de sodio (0,63 g, sólido) se agitó a temperatura de reflujo. La solución se vertió en una acetona fría (100 mi). El precipitado resultante se agitó a 3°C durante 2 horas. El precipitado se aisló mediante filtración al vacío, se lavó con acetona (2x15 mi) y se secó en un horno de vacío a 50°C durante 24 horas para obtener 5,0 g de la forma Q4 cristalina de sodio de ibandronato. La Forma Q4 puede presentar una pérdida de peso del 7% al 8% en el TGA.
Forma Q5 de sodio de ibandronato Ejemplo 35 Una solución de hidróxido de sodio (0,63 g) en agua : acetonitrilo (40:60 v/v, 12,33 mi) se agregó gota a gota a una solución de ácido ibandrónico amorfo (5 g) en agua : acetonitrilo (40:60 v/v, 71 mi) a temperatura de reflujo. La mezcla de la reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 1 hora adicional para obtener un pH de 4,05. Luego la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente. El nuevo enfriamiento se realizó usando un baño de hielo. El precipitado se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con acetonitrilo (2x20 mi) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 20 horas para dar 3,9 g de la forma Q5 cristalina de sodio de ibandronato. La forma Q5 puede presentar una pérdida de peso del 5% al 11% en el TGA.
Ejemplo 36 Una solución de ácido ibandrónico amorfo (5 g) en etanol (50 mi) se agitó a temperatura ambiente. Se agregó hidróxido de sodio acuoso (0,63 g, 12,5 mi) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante otras 2 horas. El precipitado se aisló mediante filtración, se lavó con etanol (50 mi) y se secó en un horno de vacio 'a 50°C durante 24 horas para dar 5,5 g de la Forma Q5 cristalina de sodio de ibandronato.
Ejemplo 37 Una solución de ácido ibandrónico amorfo (5 g) en metanol (100 mi) se agitó a temperatura ambiente. Se agregó hidróxido de sodio sólido (0,63 g) . El precipitado obtenido se agitó a temperatura ambiente durante otras 22 horas. El precipitado se aisló mediante filtración, se lavó con metanol (30 mi) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 24 horas para dar 5,4 g de la Forma Q5 cristalina de sodio de ibandronato.
Forma Q6 de sodio de ibandronato Ejemplo 38 Una solución de ácido ibandrónico amorfo (5 g) en etanol acuoso al 96% (70 mi) se agitó a temperatura de reflujo. Se agregó hidróxido de sodio sólido (0,63 g) . El precipitado obtenido se enfrió a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante otras 20 horas. El precipitado se aisló mediante filtración, se lavó con etanol acuoso al 96% (2x10 mi) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 24 horas para dar 6,0 g de la Forma Q6 cristalina de sodio de ibandronato. La forma Q6 puede presentar una pérdida de peso del 9% al 10% en el TGA.
Forma QQ de sodio de ibandronato Ejemplo 39 Sodio de ibandronato (3 g) se disolvió en agua (18 mi) a temperatura ambiente. A la solución obtenida, se agregó THF (40 mi) en una porción para obtener un precipitado blanco. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con THF (2x20 mi) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 18 horas para obtener 2,1 g de la forma QQ cristalina de sodio de ibandronato. La Forma QQ puede presentar una pérdida de peso del 5% al 12% en el TGA.
Ejemplo 40 Una solución de hidróxido de sodio (0,57 g) en agua ¡acetona (40:60 v/v, 11,4 mi) se agregó gota a gota a una solución de ácido ibandrónico amorfo (4,5 g) en aguaracetona (40:60 v/v, 64,4 mi) a temperatura de reflujo. La mezcla de la reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 2 horas adicionales para obtener un pH de 4,5. Luego la solución se enfrió a temperatura ambiente. El nuevo enfriamiento se realizó usando un baño de hielo. El precipitado se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con acetona (2x15 mi) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 21 horas para dar 3,9 g de la forma QQ cristalina de sodio de ibandronato .
Ejemplo 41 Ácido ibandrónico amorfo (5 g) se agregó a una solución de hidróxido de sodio sólido (0,6 g) disuelto en etanol al 93% (100 ¦mi) a 55°C. La suspensión obtenida se agitó a 55°C durante 3 horas. Luego la suspensión se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con etanol al 93% (3x25 mi) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 24 horas para dar 4,5 g de la forma QQ cristalina de sodio de ibandronato.
Ejemplo 41 Una solución de sodio de ibandronato (1,5 g) y agua (9 mi) se almacenó bajo una atmósfera saturada de acetona (9 mi) a temperatura ambiente durante 2 semanas. Luego la solución se decantó, y el producto se secó en un horno de vacio a 50°C durante 18 horas para dar 0,9 g de la forma QQ cristalina dé sodio de ibandronato.
Ejemplo 43 Una solución de hidróxido de sodio (0,63 g) en agua (12,5 mi) se agregó gota a gota a una suspensión de ácido ibandrónico amorfo (5 g) en etanol (70 mi) a temperatura de reflujo. Luego la solución se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 72 horas para obtener un pH de 4,15. El precipitado se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con etanol (2x25 mi) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 23 horas para dar 4,97 g de la forma QQ cristalina de sodio de ibandronato.
Ejemplo 44 Una solución de hidróxido de sodio (0,63 g) en etanol (14 mi) se agregó gota a gota a una solución de ácido ibandrónico amorfo (5 g) en agua (50 mi) a temperatura ambiente. La suspensión obtenida se agitó durante 3 horas para obtener un pH de 4,1. El precipitado se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con etanol (2x25 mi) y se secó en un horno de vacío a 50°C durante 22 horas para dar 5,4 g de la forma QQ cristalina de sodio de ibandronato .
Forma R de sodio de ibandronato Ejemplo 45 Sodio de ibandronato (3 g) se disolvió en agua (18 mi) a temperatura ambiente. A la solución obtenida, se agregó etanol (40 mi) en una porción para obtener un precipitado blanco. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se aisló mediante filtración al vacío, se lavó con etanol (2x20 mi) para obtener 3,3 g de la forma R cristalina de sodio de ibandronato. La Forma R puede presentar una pérdida de peso del 10% al 16% en el TGA.
Ejemplo 46 Una solución de hidróxido de sodio (0,63 g) en agua:etanol (60:40 v/v, 19 mi) se agregó gota a gota a una solución de ácido ibandrónico amorfo (5 g) en agua: etanol (60:40 v/v, 106 mi) a temperatura de reflujo. La mezcla de la reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 3,5 horas adicionales para obtener un pH de 4,03. Luego la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente. El nuevo enfriamiento se realizó usando un baño de hielo. El precipitado se filtró, se lavó con etanol (2x25 mi) y se secó en un horno de vacío a 50°C durante 19 horas para dar 4,7 g de la forma R cristalina de sodio de ibandronato.
Ejemplo 47 Una solución de hidróxido de sodio (0,63 g) en agua:metanol (20:80 v/v, 10 mi) se agregó gota a gota a una solución de ácido ibandrónico amorfo (5 g) en agua:metanol (20:80 v/v, 53 mi) a temperatura de reflujo. La mezcla de la reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 1,5 hora adicional para obtener un pH de 4,15. Luego la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente. El nuevo enfriamiento se realizó usando un baño de hielo. El precipitado se filtró, se lavó con etanol (2x25 mi) y se secó en un horno de vacío a 50°C durante 21 horas para dar 5,2 g de la forma R cristalina de sodio de ibandronato.
Ejemplo 48 Una solución de hidróxido de sodio (0,63 g) en agua:metanol (40:60 v/v, 12 mi) se agregó gota a gota a una solución de ácido ibandrónico amorfo (5 g) en agua:metanol (40:60 v/v, 71 mi) a temperatura de reflujo. La mezcla de la reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 1,5 hora adicional para obtener un pH de 4,04. Luego la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente. El nuevo enfriamiento se realizó usando un baño de hielo. El precipitado se filtró, se lavó con etanol (2x25 mi) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 21 horas para dar 5,1 g de la forma R cristalina de sodio de ibandronato.
Ejemplo 49 Hidróxido de sodio (0,63 g, sólido) se agregó a una solución de ácido ibandrónico amorfo (5 g) en agua:metanol (60:40 v/v, 125 mi) a temperatura de reflujo. La mezcla de la reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 25 minutos adicionales. Luego la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente para obtener un precipitado (pH=4,10). El nuevo enfriamiento se realizó usando un baño de hielo. El precipitado se filtró, se lavó con etanol (2x25 mi) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 21 horas para dar 5,2 g de la forma R cristalina de sodio de ibandronato.
Ejemplo 50 Una solución de hidróxido de sodio (0,63 g) en agua:etanol (60:40 v/v, 19 mi) se agregó gota a gota a una solución de ácido ibandrónico amorfo (5 g) en agua:etanol (60:40 v/v, 106 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se calentó a temperatura ambiente durante 16 horas adicionales para obtener un pH de 4,11. El sólido blanco se filtró, se lavó con etanol (2x25 mi) y se secó en un horno de vacío a 50°C durante 21 horas para dar 5,1 g de la forma R cristalina de sodio de ibandronato.
Forma S de sodio de ibandronato Ejemplo 51 Una solución de hidróxido de sodio (0,63 g) en aguatetanol (40:60 v/v, 12 mi) se agregó gota a gota a una solución de ácido ibandrónico amorfo (5 g) en agua:etanol (40:60 v/v, 71 mi) a temperatura de reflujo. La mezcla de la reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 3,5 horas adicionales para obtener un pH de 4,03. Luego la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente. El nuevo enfriamiento se realizó usando un baño de hielo. El precipitado se filtró, se lavó con etanol (2x25 mi) y se secó en un horno de vacío a 50°C durante 18 horas para dar 4,9 g de la forma S cristalina de sodio de ibandronato. La forma S puede presentar una pérdida de peso del 11% al 12% en el TGA.
Forma T de sodio de ibandronato Ejemplo 52 Una solución de hidróxido de sodio (0,58 g) en agua : acetona. (20:80 v/v, 9 mi) se agregó gota a gota a una solución de ácido ibandrónico amorfo (5 g) en agua ¡acetona (20:80 v/v, 49 mi) a temperatura de reflujo. La mezcla de la reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 1,5 hora adicional para obtener un pH de 4,0. Luego la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente. El nuevo enfriamiento se realizó usando un baño de hielo. El precipitado se filtró, se lavó con acetona (1x50 mi) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 21 horas para dar 3,8 g de la forma T cristalina de sodio de ibandronato. La forma T puede presentar una pérdida de peso del 5% al 7% en el TGA.
Sodio de Ibandronato Amorfo Ejemplo 53 Sodio de ibandronato (3 g) se disolvió en DMSO (10 mi) a 120°C. A la solución obtenida, se agregó acetona (40 mi) gota a gota para obtener un precipitado blanco. La suspensión se agitó a reflujo durante 3,5 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. El precipitado gelatinoso se aisló mediante filtración al vacio y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 24 horas para obtener 2,7 g de sodio de ibandronato amorfo. El sodio de ibandronato amorfo puede presentar una pérdida de peso del 6,8% al 24,4% o menos en 'el TGA.
Ejemplo 54 Sodio de ibandronato (3 g) se disolvió en DMSO (10 mi) a 120°C. A la solución obtenida, se agregó acetona (40 mi) gota a gota para obtener un precipitado blanco. La suspensión se agitó a reflujo durante 10 minutos. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. El precipitado gelatinoso se aisló mediante filtración al vacio y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 24 horas para obtener 2', 2 g de sodio de ibandronato amorfo.
Ejemplo 55 Una solución de hidróxido de sodio (0,63 g) en aguaretanol (80:20 v/v, 38 mi) se agregó gota a gota a una solución de ácido ibandrónico amorfo (5 g) en agua:etanol (80:20 v/v, 212 mi) a temperatura de reflujo. La mezcla de la reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 3 horas adicionales para obtener un pH de 3,24. Luego la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente. La solución transparente se evaporó hasta que se secó para obtener 5,7 g de sodio de ibandronato amorfo.
Ejemplo 56 Una solución de hidróxido de sodio (0,63 g) en agua:IPA (80:20 v/v, 38 mi) se agregó gota a gota a una solución de ácido ibandrónico amorfo (5 g) en agua:IPA (80:20 v/v, 212 mi) a temperatura de reflujo. La mezcla de la reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 45 minutos adicionales. Luego la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente. La solución transparente se evaporó hasta que se secó para obtener 5,9 g de sodio de ibandronato amorfo.
Ejemplo 57 Una suspensión de ácido ibandrónico amorfo (5 g) en acetonitrilo (50 mi) se calentó a temperatura de reflujo. Se agregó hidróxido de sodio sólido (0,63 g) . La mezcla de la reacción se agitó a temperatura de reflujo durante otras 6 horas. Luego la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente. El nuevo enfriamiento se realizó usando un baño de hielo para obtener un gel transparente (pH=4,05). El producto gelatinoso se secó en un horno de vacio a 50°C durante 24 horas para dar 2,6 g de sodio de ibandronato amorfo.
Ejemplo 58 Una solución de hidróxido de sodio (0,63 g) en agua : acetonitrilo (60:40 v/v, .19 mi) se agregó gota a gota a una solución de ácido ibandrónico amorfo (5 g) en agua : acetonitrilo (60:40 v/v, 106 mi) a temperatura de reflujo. La mezcla de la reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 1 hora adicional. Luego la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente. El nuevo enfriamiento se realizó usando un baño de hielo. La solución transparente se sembró con la Forma Kl de sodio de ibandronato y se agitó durante 16 horas. El liquido madre se evaporó hasta secarse para dar 3,5 g de sodio de ibandronato amorfo.
Ejemplo 59 Una solución de hidróxido de sodio (0,55 g) en agua : acetonitrilo (80:20 v/v, 33 mi) se agregó gota a gota a una solución de ácido ibandrónico amorfo (4 g) en agua : acetonitrilo (80:20 v/v, 187 mi) a temperatura de reflujo. Luego la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente. La solución transparente se evaporó hasta que se secó para obtener 5,2 g de sodio de ibandronato amorfo.
Ejemplo 60 Una solución de ácido ibandrónico amorfo (5 g) en agua (50 mi) se calentó a temperatura de reflujo. Se agregó , hidróxido de sodio sólido (0,63 g) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura de reflujo durante 1 hora adicional. Luego la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente. La solución transparente se evaporó para dar 5,6 g de sodio de ibandronato amorfo.
Ejemplo 61 Una suspensión de ácido ibandrónico amorfo (5 g) en acetonitrilo (50 mi) se agitó a temperatura ambiente. Se agregó hidróxido de sodio sólido (0,63 g) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante otras 72 horas. El precipitado se. aisló por filtración al vacio y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 20 horas para dar 5,0 g de sodio de ibandronato amorfo.
Ejemplo 62 Una suspensión de ácido ibandrónico amorfo (5 g) en acetonitrilo (200 mi) se calentó a temperatura de reflujo. Se agregó hidróxido de sodio sólido (0,63 g) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura de reflujo durante otras 2 horas. Se agregó acetona (50 mi) gota a gota. Luego la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. El precipitado se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con acetona (50 mi) y se secó en un horno de vacio a 50°C durante 22 horas para obtener 3,5 g de sodio de ibandronato amorfo.
Ejemplo 63 Una solución de ácido ibandrónico amorfo (5 g) en agua (30 mi) se agitó a temperatura ambiente. Se agregó hidróxido de sodio acuoso .(0,63 g NaOH en 20 mL de agua) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora adicional. La solución se evaporó hasta que se secó. Se agregaron hexanos (100 mi) al residuo y se agitó durante 16 horas a temperatura · ambiente. El precipitado se aisló mediante filtración al vacio, se lavó con hexanos (1x50 mi) y se secó en un horno de vació a 50°C durante 45 horas para obtener 5,1 g de sodio de ibandronato amorfo .
Ejemplo 64 Sodio de ibandronato (9 g) se disolvió en agua (90 mi) a temperatura ambiente. La solución se dividió en tres porciones y cada porción se secó por aspersión usando un secador por aspersión Buchi Mini B-290 usando una tobera estándar de 0,7 mm de diámetro con una tapa de la tobera de 1,4 o 1,5 mm. En cada caso, se obtuvo sodio de ibandronato amorfo.
Para la porción 1, el gas nitrógeno estaba a una temperatura de entrada de 50°C. El solvente evaporado y el nitrógeno salieron del secador por aspersión a una temperatura de 41-34°C.
Para la porción 2, el gas nitrógeno estaba a una temperatura de entrada de 100°C. El solvente evaporado y el nitrógeno salieron del secador por aspersión a una temperatura de 77-62°C.
Para la porción 1, el gas nitrógeno estaba a una temperatura de entrada de 150°C. El solvente evaporado y el nitrógeno salieron del secador por aspersión a una temperatura de 96-109°C.
Tabla 2: Preparación de la sal monosódica de ibandronato Usando IBD-Ac amorfo como el material inicial Ácido ibandrónico amorfo Ejemplo 65 Una solución acuosa (40% p/p) de ácido ibandrónico (150 mi) se evaporó bajo vacio (20-30 mmHg) hasta que se secó mientras se calentaba el matraz en un baño de agua (hasta 70°C) para obtener ácido ibandrónico amorfo (67 g) .
Habiendo descrito la invención con referencia a realizaciones preferidas particulares y ejemplos ilustrativos, los expertos en el arte podrán apreciar .modificaciones para la invención descrita e ilustrada que no se apartan del espíritu y alcance de la invención revelada en la memoria descriptiva. Los Ejemplos se exponen para ayudar a comprender la invención pero no están destinados ni se debe interpretar que limitan su alcance de ninguna manera. Los ejemplos no incluyen descripciones detalladas de métodos convencionales. Esos métodos son conocidos para los expertos en el arte y se describen en numerosas publicaciones. Polimorphism in Pharmaceutical Solids, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Volume 95 se puede usar como guia. Todas las referencias mencionadas en la presente se incorporan en su totalidad.

Claims (59)

  1. REIVINDICACIONES Sodio de ibandronato amorfo. Un proceso para preparar sodio de ibandronato amorfo que comprende el paso de secar por aspersión una solución de sodio de ibandronato en agua. Una forma cristalina de sodio de ibandronato que se selecciona del grupo formado por: a) la forma cristalina de sodio de ibandronato caracterizada por reflexiones de rayos X a 4,7, 5,0, 17,2, 18,3 y 19,5 ± 0,2° 2T; b) la forma cristalina de sodio de ibandronato caracterizada por reflexiones de rayos X a 4,8, 9,3, 18,5, 23, 1 y 36, 1 ± 0,2° 2T; c) la forma cristalina de sodio de ibandronato caracterizada por reflexiones de rayos X a 4,6, 4,8, 5,3, 9,3 y 34,7 ± 0,2° 2T; d) la forma cristalina de sodio de ibandronato caracterizada por reflexiones de rayos X a 4,9, 5,1, 6,0, 20,0 y 36,4 ± 0,2° 2T; e) la forma cristalina de sodio de ibandronato caracterizada por reflexiones de rayos X a 4,7, 9,2, 17, , 18, 4 y 19,9 ± 0,2° 2T; f) la forma cristalina de sodio de ibandronato caracterizada por reflexiones de rayos X a 4,8, 5,7, 17, 3, 19,5 y 26, 9 ± 0,2° 2T; g) la forma cristalina de sodio de ibandronato caracterizada por reflexiones de rayos X a 4,6, 9,2, 18,3, 19,6 y 25,6 ± 0,2° 2T; h) la forma cristalina de sodio de ibandronato caracterizada por reflexiones de rayos X a 5,0, 5,9, 17.2, 20,0 y 25, 9 ± 0,2° 2T; i) la forma cristalina de sodio de ibandronato caracterizada por reflexiones de rayos X a 5,1, 6,1, 17.3, 20,1 y 21,5 ± 0,2° 2T; j) la forma cristalina de sodio de ibandronato caracterizada por reflexiones de rayos X a 5,1, 6,2, • 17, 3, 19,7 y 20, 1 ± 0,2° 2T; k) la forma cristalina de sodio de ibandronato caracterizada por reflexiones de rayos X a 5,0, 6,1, 17,2, 25,7 y 30,9 + 0,2° 2T; 1) la forma cristalina de sodio de ibandronato caracterizada por reflexiones de rayos X a 4,7, 6,0, 17,2, 26,2 y 31,0 ± 0,2° 2T; m) la forma cristalina de sodio de ibandronato caracterizada por reflexiones de rayos X a 4,9, 6,2, 25,9, 31, 0 y 37, 1 ± 0,2° 2T; n) la forma cristalina de sodio de ibandronato caracterizada por reflexiones de rayos X a 5,9, 17,1, 19, 6, 20,2 y 21, 3 ± 0,2° 2T; o) la forma cristalina de sodio de ibandronato caracterizada por reflexiones de rayos X a 6,1, 17,2, 19, 6, 20,3 y 21, 4 ± 0,2° 2T; p) la forma cristalina de sodio de ibandronato caracterizada por reflexiones de rayos X a 6,1, 17,2, 19.6, 20,1 y 21,5 ± 0,2° 2T; q) la forma cristalina de sodio de ibandronato caracterizada por reflexiones de rayos X a 6,1, 17,3, 19, 6, 21,5 y 30, 8 ± 0,2° 2T; r) la forma cristalina de sodio de ibandronato caracterizada por reflexiones de rayos X a 6,2, 25,9, 26.7, 31,1 y 37, 2 ± 0,2° 2T; s) la forma cristalina de sodio de ibandronato caracterizada por reflexiones de rayos X a 5,3, 6,0, 17.
  2. 2, 18,7 y 20,0 ± 0,2° 2T; t) la forma cristalina de sodio de ibandronato caracterizada por reflexiones de rayos X a 4,8, 5,1, 5,3, 5,4 y 6,1 ± 0,2° 2T; u) la forma cristalina de · sodio de ibandronato caracterizada por reflexiones de rayos X a 6,2, 115,7, 26.
  3. 3, 32, 6 y 35, 6 ± 0,2° 2T.
  4. 4. La forma cristalina de sodio de ibandronato de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizada por reflexiones de rayos X a 4,7, 5,0, 17,2, 18,3 y 19,5 ± 0,2° 2T, denominada Forma C, y caracterizada además por reflexiones de rayos X a 17,6, 19,7, 20, 2, 20, 6 y 23, 8 ± 0,2° 2T.
  5. 5. La forma cristalina de sodio de ibandronato de acuerdo con la reivindicación 4, que tiene un diagrama de difracción de rayos X de polvo que es sustancialmente el que se muestra en la Figura 1.
  6. 6. La forma cristalina de sodio de ibandronato de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la forma cristalina es un monoetanolato .
  7. 7. La forma cristalina de sodio de ibandronato de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizada por reflexiones de rayos X a 4,8, 9,3, 18,5, 23,1 y 36,1 ± 0,2° 2T, denominada Forma D, y caracterizada además por reflexiones de rayos X a 15,3, 19,9, 26,3, 27,2 y 30,4 ± 0,2° 2T.
  8. 8. La forma cristalina de sodio de ibandronato de acuerdo con la reivindicación 7, que tiene un diagrama de difracción de rayos X de polvo que es sustancialmente el que se muestra en la Figura 2.
  9. 9. La forma cristalina de sodio de ibandronato de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizada por reflexiones de rayos X a 4,6, 4,8, 5,3, 9,3 y 34,7 ± 0,2° 2T, denominada Forma E, y caracterizada además por reflexiones de rayos X a 18,6, 23,3, 24,5, 27, 1 y 30, 1 ± 0,2° 2T.
  10. 10. La forma cristalina de sodio de ibandronato de acuerdo con la reivindicación 9, que tiene un diagrama de difracción de rayos X de polvo que es sustancialmente el que se muestra en la Figura 3.
  11. 11. La forma cristalina de sodio de ibandronato de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la forma cristalina es un hemibutanolato .
  12. 12. La forma cristalina de sodio de ibandronato de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizada por reflexiones de rayos X a 4,9, 5,1, 6,0, 20,0 y 36,4 + 0,2° 2T, denominada Forma F, y caracterizada además por reflexiones de rayos X a 18,6, 26,0, 28,5, 30,4 y 31,3 ± 0,2° 2T.
  13. 13. La forma cristalina de sodio de ibandronato de acuerdo con la reivindicación 12, que tiene un diagrama de difracción que es sustancialmente el que se muestra en la Figura 4.
  14. 14. La forma cristalina de sodio de ibandronato de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizada por reflexiones de rayos X a 4,7, 9,2, 17,4, 18,4 y 19,9 ± 0,2° 2T, denominada Forma G, y caracterizada además por reflexiones de rayos X a 10,1, 15,2, 18, 7, 26,3 y 27,1 ± 0,2° 2T.
  15. 15. La forma cristalina de sodio de ibandronato de acuerdo con la reivindicación 14, que tiene un diagrama de difracción de rayos X de polvo que es sustancialmente el que se muestra en la Figura 5.
  16. 16. La forma cristalina de sodio de ibandronato de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizada por reflexiones de rayos X a 4,8, 5,7, 17,3, 19,5 y 26,0 ± 0,2° 2T, denominada Forma H, y caracterizada además por reflexiones de rayos X a 18,5, 20,1, 23,8, 31, 1 y 37, 1 ± 0,2° 2T.
  17. 17. La forma cristalina de sodio de ibandronato de acuerdo con la reivindicación 16, que tiene un diagrama de difracción de rayos X de polvo que es sustancialmente el que se muestra en la Figura 6.
  18. 18. La forma cristalina de sodio de ibandronato de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizada por reflexiones de rayos X a 4,6, 9,2, 18,3, 19,6 y 25,6 ± 0,2° 2T, denominada Forma J, y caracterizada además por reflexiones de rayos X a 17,5, 18,9, 21,7, 22, 9 y 29, 5 ± 0,2° 2T.
  19. 19. La forma cristalina de sodio de ibandronato de acuerdo con la reivindicación 18, que tiene un diagrama de difracción de rayos X de polvo que es sustancialmente el que se muestra en la Figura 7.
  20. 20. La forma cristalina de sodio de ibandronato de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizada por reflexiones de rayos X a 5.0, 5,9, 17,2, 20,0 y 25,9 + 0,2° 2T, denominada Forma K, y caracterizada además por reflexiones de rayos X a 118,5, 19,7, 21,4, 26, 5 y 31, 1 ± 0,2° 2T.
  21. 21. La forma cristalina de sodio de ibandronato de acuerdo con la reivindicación 20, que tiene un diagrama de difracción de rayos X de polvo que es sustancialmente el que se muestra en la Figura 8.
  22. 22. La forma cristalina de sodio de ibandronato de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizada por' reflexiones de rayos X a 5.1, 6,1, 17,3, 20,1 y 21,5 ± 0,2° 2T, denominada Forma K2 , y caracterizada además por reflexiones de rayos X a 18,6, 19,6, 26,1, 26, 8 y 31, 1 ± 0,2° 2T.
  23. 23. La forma cristalina de sodio de ibandronato de acuerdo con la reivindicación 22, que tiene un diagrama de difracción de rayos X de polvo que es sustancialmente el que se muestra en la Figura 9.
  24. 24. La forma cristalina de sodio de ibandronato de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizada por reflexiones de rayos X a 5,1, 6,2, 17,3, 19,7 y 20,1 ± 0,2° 2T, denominada Forma K3, y caracterizada además por reflexiones de rayos X a 18,5, 21,5, 23,8, 25,8 y 31,1 + 0,2° 2T.
  25. 25. La forma cristalina de sodio de ibandronato de acuerdo con la reivindicación 24, que tiene un diagrama de difracción de rayos X de polvo que es sustancialmente el que se muestra en la Figura 10.
  26. 26. La forma cristalina de sodio de ibandronato de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizada por reflexiones de rayos X a 5,0, 6,1, 17,2, 25,7 y 30,9 ± 0,2° 2T, denominada Forma Q, y caracterizada además por reflexiones de rayos X a 16,8, 21,4, 26, 7, 29, 1 y 36,9 ± 0,2° 2T.
  27. 27. La forma cristalina de sodio de ibandronato de acuerdo con la reivindicación 26, que tiene un diagrama de difracción de rayos X de polvo que es sustancialmente el que se muestra en la Figura 11.
  28. 28. La forma cristalina de sodio de ibandronato de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizada por reflexiones de rayos X a 4,7, 6,0, 17,2, 26,2 y 31,0 ± 0,2° 2T, denominada Forma Ql, y caracterizada además por reflexiones de rayos X a 19,5, 21,4, 25, 8, 29, 1 y 37, 1 ± 0,2° 2T.
  29. 29. La forma cristalina de sodio de ibandronato de acuerdo con la reivindicación 28, que tiene un diagrama de difracción de rayos X de polvo que es sustancialmente el que se muestra en la Figura 12 o en la Figura 12a.
  30. 30. La forma cristalina de sodio de ibandronato de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizada por reflexiones de rayos X a 4,9, 6,2, 25,9, 31,0 y 37,1 ± 0,2° 2T, denominada Forma Q2 , y caracterizada además por reflexiones de rayos ·? a 16,9, 17,3, 19,0, 26,6 y 29,2 ± 0,2° 2T.
  31. 31. La forma cristalina de sodio de ibandronato de acuerdo con la reivindicación 30, que tiene un diagrama de difracción que es sustancialmente el que se muestra en la Figura 13 o en la Figura 13a.
  32. 32. La forma cristalina de sodio de ibandronato de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizada por reflexiones de rayos X a 5,9, 17,1, 19,6, 20,0 y 21,3 ± 0,2° 2T, denominada Forma Q3, y caracterizada además por reflexiones de rayos X a 18,0, 18,5, 23, 6, 24, 7 y 30,8 ± 0,2° 2T.
  33. 33. La forma cristalina de sodio de ibandronato de acuerdo con la reivindicación 32, que un diagrama de difracción de rayos X de polvo que es sustancialmente el que se muestra en la Figura 14.
  34. 34. La forma cristalina de sodio de ibandronato de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizada por reflexiones de rayos X a 6,1, 17,2, 19,6, 20,3 y 21,4 ± 0,2° 2T, denominada Forma Q4, y caracterizada además por reflexiones- de rayos X a 16,9, 18,1, 18,5 y 23,7 ± 0,2° 2T.
  35. 35. La forma cristalina de sodio de ibandronato de acuerdo con la reivindicación 34, que tiene un diagrama de difracción de rayos X de polvo que es sustancialmente el que se muestra en la Figura 15.
  36. 36. La forma cristalina de sodio de ibandronato de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizada por reflexiones de rayos X a 6,1/ 17,2, 19,6, 20,1 y 21,5 ± 0,2° 2T, denominada Forma Q5, y caracterizada además por reflexiones de rayos X a 16,8, 24,7, 25,7, 29, 0 y 30, 9 ± 0,2° 2T.
  37. 37. La forma cristalina de sodio de ibandronato de acuerdo con la reivindicación 36, que tiene un diagrama de difracción de rayos X de polvo que es sustancialmente el que se muestra en la Figura 16.
  38. 38. La forma cristalina de sodio de ibandronato de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizada por reflexiones de rayos X a 6,1, 17,3, 19,6, 21,5 y 30,8 ± 0,2° 2T, denominada Forma Q6, y caracterizada además por reflexiones de rayos X a 16,9, 20,2, 25, 6, 26, 9 y 29,1 ± 0,2° 2T.
  39. 39. La forma cristalina de sodio de ibandronato de acuerdo con la reivindicación 38, que tiene un diagrama de difracción de rayos X de polvo que es sustancialmente el que se muestra en la Figura 17. 1
  40. 40. La forma cristalina de sodio de ibandronato de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizada por reflexiones de rayos X a 6.2, 25,9, 26,7, 31, 1 y 37,2 ± 0,2° 2T, denominada Forma QQ y caracterizada además por reflexiones de rayos X a 16,9, 17,3, 21,5, 24,7 y 29,2 ± 0,2° 2T.
  41. 41. La forma cristalina de sodio de ibandronato de acuerdo con la reivindicación 40, que tiene un diagrama de difracción de rayos X de polvo que es sustancialmente el que se muestra en la Figura 18.
  42. 42. La forma cristalina de sodio de ibandronato de acuerdo con la reivindicación 40, que tiene una distribución de tamaño de partículas no superior a 100 µ.
  43. 43. La forma cristalina de sodio de ibandronato de acuerdo con la reivindicación 42, que tiene una distribución de tamaño de partículas no superior a 60 µ.
  44. 44. La forma cristalina de sodio de ibandronato de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizada por reflexiones de rayos X a 5.3, 6,0, 17,2, 18,7 y 20,0 ± 0,2° 2T, denominada Forma R, y caracterizada además por reflexiones de rayos X a 20,5, 25,0, 26,5, 29, 1 y 31, 0 + 0,2° 2T.
  45. 45. La forma cristalina de sodio de ibandronato de acuerdo con la reivindicación. 44, que tiene un diagrama de difracción de rayos X de polvo que es sutancialmente el que se muestra en la Figura 19.
  46. 46. La forma cristalina de sodio de ibandronato de acuerdo con la reivindicación 44, en donde la forma cristalina es un hemietanolato .
  47. 47. La forma cristalina de sodio de ibandronato de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizada por reflexiones de rayos X a 4,8, 5,1, 5,3, 5,4, y 6,1 ± 0,2° 2T, denominada Forma S, y caracterizada además por reflexiones de rayos X a 10,5, 21,0, 26,3, 33,0 y 38,2 ± 0,2° 2T.
  48. 48. La forma cristalina de sodio de ibandronato de acuerdo con la reivindicación 47, que tiene un diagrama de difracción de rayos X de polvo que es sustancialmente el que se muestra en la Figura 20 o en la Figura 20a.
  49. 49. La forma cristalina de sodio de ibandronato de acuerdo con la reivindicación 47, en donde la forma cristalina es un hemietanolato .
  50. 50. La forma cristalina de sodio de ibandronato de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizada por reflexiones de rayos X a 6,2, 15,7, 26,3, 32,6 y 35,6 ± 0,2° 2T, denominada Forma T, y caracterizada además por reflexiones de rayos X a 117,6, 19,4, 26,9, 31,7 y 38,7 ± 0,2° 2T.
  51. 51. La forma cristalina de sodio de ibandronato de acuerdo con la reivindicación 50, que tiene un diagrama de difracción de rayos X de polvo que es sustancialmente el que se muestra en la Figura 21.
  52. 52. Solvato de sodio de ibandronato cristalino.
  53. 53. Alcoholato de sodio de ibandronato cristalino.
  54. 54. Etanolato de sodio de ibandronato cristalino.
  55. 55. La forma cristalina de sodio de ibandronato de acuerdo con la reivindicación 52, en donde el etanolato es monoetanolato .
  56. 56. La forma cristalina de sodio de ibandronato de acuerdo con la reivindicación 52, en donde el etanolato es hemietanolato .
  57. 57. Butanolato de sodio de ibandronato cristalino.
  58. 58. La forma cristalina de sodio de ibandronato de acuerdo con la reivindicación 57, en donde le butanolato es hemibutanolato .
  59. 59. Una composición farmacéutica que comprende el sodio de ibandronato de acuerdo con la reivindicación 1 o 58 y un portador farmacéuticamente aceptable.
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