MX2007002030A - Metodo para preparar irbesartan e intermediarios del mismo. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a un metodo para preparar irbesartan e intermediarios del mismo. El irbesartan tiene la estructura de formula I, (ver formula).

Description

MÉTODO PARA PREPARAR IRBESARTAN E INTERMEDIARIOS DEL MISMO CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a métodos para preparar irbesartan e intermediarios del mismo. El irbesartan es un antagonista del receptor de angiotensina II y es útil para tratar trastornos asociados con la angiotensina II. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El irbesartan es un antagonista del receptor de angiotensina II de acción larga, potente que es especialmente útil en el tratamiento de dolencias cardiovasculares tales como hipertensión e insuficiencia .cardiaca. El irbesartan tiene la siguiente estructura: y se describe por Bernhart et al., en la Patente de los Estados Unidos No. 5,270,317, la cual se incorpora en la presente para referencia. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se dirige a varios métodos para preparar irbesartan e intermediarios del mismo como se cita en las reivindicaciones anexas a esta. Un aspecto de la presente invención proporciona un REF.:179650 método para preparar un compuesto útil en la síntesis de irbesartan, que tiene la fórmula II, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, que comprende hacer reaccionar una mezcla de un compuesto de fórmula IVa y un compuesto de fórmula IVb, y opcionalmente un compuesto de fórmula IVc, con un compuesto de fórmula V, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la presencia de una base y un agente reductor, y opcionalmente en la presencia de un catalizador de transferencia de fase; y opcionalmente, convertir el compuesto de fórmula II en una sal farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula I (irbesartan) , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, a partir del compuesto de fórmula II.

Un aspecto adicional de la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula II en forma sustancialmente pura, que comprende : (a) cristalizar un compuesto crudo de fórmula II con al menos un solvente seleccionado de éter metil ter-butílico e iso-propanol para producir un compuesto de fórmula II en forma de cristal; (b) lavar el compuesto de fórmula II en forma de cristal de la etapa (a) con al menos un solvente seleccionado de éter metil ter-butílico e iso-propanol para producir el compuesto de fórmula II en forma sustancialmente pura; y (c) reciclar el solvente lavado colectado de la etapa (b) para cristalizar un compuesto crudo de fórmula II en el siguiente lote como se cita en la etapa (a) . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN ABREVIATURAS CLAP: Cromatografía Liquida de Alta Presión CMTBA: cloruro de metil-n-tributil amonio EMTB: éter metil ter-butílico AIP: alcohol isopropílico NBS: N-bromosuccinimida DEFINICIONES El término "alquilo" o "alq" se refiere a un radical alcano (hidrocarburo) de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 12 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos "alquilo" ejemplares incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutil pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2 , 2 , 4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, y similares. El término "alquilo de C1-C6" se refiere a un radical alcano (hidrocarburo) de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, hexilo, e isohexilo . El término "catalizador de transferencia de fase" se refiere a una pequeña cantidad de un agente químico que aumenta la velocidad de una reacción entre especies químicas ubicadas en diferentes fases (líquidos inmiscibles o sólido y líquido) extrayendo uno de los reactivos, más comúnmente un anión, a través de la interface en la otra fase de modo que la reacción puede proseguir. Estos catalizadores incluyen sales de fosfonio o amonio cuaternario (por ejemplo, sales de tetra-alquilamonio, en donde el alquilo puede ser el mismo o diferente) , o agentes que forman complejos de cationes inorgánicos (por ejemplo, éteres corona u otros criptandos) . El catión catalizador no se consume en la reacción aunque no ocurra un intercambio de aniones . Los compuestos de la presente invención pueden formar sales las cuales también están dentro del alcance de esta invención. La referencia a los compuestos de la fórmula I a V en la presente se entiende que incluye la referencia a sales de los mismos, a menos que se indique de otra forma. El término "sal (es)", como se emplea en la presente, denota sales acidas y/o básicas formadas con bases y ácidos inorgánicos y/u orgánicos. Además, cuando un compuesto contiene tanto una porción básica, tal como pero no limitado a una piridina o imidazol, y una porción acida tal como pero no limitado a un ácido carboxílico, se pueden formar zwiteriones ("sales internas") y están incluidas dentro del (de los) término (s) "sal (es)" como se usa en la presente. Son preferidas las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque otras sales también son útiles, por ejemplo, en etapas de aislamiento o purificación las cuales se pueden emplear durante la preparación. Las sales de los compuestos se pueden formar, por ejemplo, haciendo reaccionar aquellos compuestos con una cantidad de acido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el cual la sal se precipita o en un medio acuoso seguido por liofilización. Los compuestos de la presente invención pueden formar sales con una variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos. Las sales de adición de ácido ejemplares incluyen acetatos (tales como aquellos formados con ácido acético o ácido trihaloacético, por ejemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, ciclopentanpropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etansulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, hidroxietansulfonatos (por ejemplo, 2-hidroxietansulfonatos) , lactatos, maleatos, metansulfonatos, naftalensulfonatos (por ejemplo, 2-naftalensulfonatos) , nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, fenilpropionatos (por ejemplo, 3-fenilpropionatos), fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tales como aquellos formados con acido sulfúrico) , sulfonatos, tartratos, tiocianatos, toluensulfonatos tales como tosilatos, undecanoatos , y similares. Los compuestos de la presente invención también pueden formar sales con una variedad de bases orgánicas e inorgánicas. Las sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales de metal álcali tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metal alcalinotérreo tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como benzatinas, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis (deshidroabietil) etilenodiamina) , N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glicamidas, t-butil aminas, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo) , sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo) , haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo) , haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo), y otros. Los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención también se contemplan en la presente. El término "profármaco" como se emplea en la presente denota un compuesto que, en la administración a un sujeto, sufre conversión química por procesos metabólicos o químicos para producir compuestos de la fórmula I a V, o una sal y/o solvato de los mismos . Los solvatos de los compuestos de fórmula I a V incluyen, por ejemplo, hidratos. Los compuestos de la fórmula I a V, y sales de los mismos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como una amida o imino éter) . Tales formas tautoméricas se contemplan en la presente como parte de la presente invención. Todos los estereoisómeros de los presentes compuestos (por ejemplo, aquellos los cuales pueden existir debido a carbonos asimétricos en varios sustituyentes), incluyendo formas enantioméricas y formas diaestereoméricas, se contemplan dentro del alcance de esta invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención, por ejemplo, pueden estar sustancialmente libres de otros isómeros (por ejemplo, como un isómero óptico puro o sustancialmente puro que tiene una actividad específica) , o se pueden mezclar, por ejemplo, como racematos o con todos los otros estereoisßmeros, u otros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como se define por las Recomendaciones de IUPAC 1974. Las formas racémicas se pueden resolver por métodos físicos, tales como, por ejemplo, cristalización fraccional, separación o cristalización de derivados diaestereoméricos o separación por cromatografía de columna quiral . Los isómeros ópticos individuales se pueden obtener de los racematos por cualquier método adecuado, incluyendo sin limitación, métodos convencionales, tales como, por ejemplo, formación de sal con un ácido ópticamente activo seguida por cristalización. Todos los isómeros configuracionales de los compuestos de la presente invención se contemplan, ya sea en mezcla o en forma pura o sustancialmente pura. La definición de los compuestos de la presente invención incluye tanto isómeros de alqueno cis (Z) como trans (E) , así como isómeros cis y trans de anillos heterocíclicos o de hidrocarburo cíclico. En todas las especificaciones, se pueden elegir grupos y sustituyentes de los mismos para proporcionar compuestos y porciones estables. MÉTODOS DE PREPARACIÓN Los métodos para preparar compuestos de la fórmula I y II se ilustran en los siguientes esquemas de reacción. Los solventes, temperaturas, presiones y otras condiciones de reacción se pueden seleccionar fácilmente por un experto en la técnica. Los materiales de partida están comercialmente disponibles o se preparan fácilmente por un experto en la técnica. El compuesto de fórmula I (irbesartan) se puede preparar de acuerdo con el Esquema de reacción 1. El compuesto 1 se puede bromar para producir una mezcla del producto mono-bromado IVa y producto di-bromado IVb usando un reactivo de bromación, tal como Br2 o NBS, en un solvente orgánico, tal como CC1 , CHC13 o CH2C12, y opcionalmente en la presencia de luz UV o una cantidad catalítica de peróxido de benzoilo. Un producto tri-bromado IVc también se puede generar si se usa un exceso más grande de bromo. Se puede generar Br2 in si tu haciendo reaccionar NaBr03 o H202 con HBr en agua. La mezcla de los compuestos IVa y IVb, y opcionalmente IVc, se puede mono-alquilar en el tratamiento del compuesto V o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la presencia de una base, tal como NaH, y en la presencia de un reactivo reductor, tal como fosfito de dialquilo (es decir, fosfito de dietilo) para proporcionar el compuesto de fórmula II. Cuando se usa una base acuosa tal como KOH ac . o NaOH ac . , también se usa un catalizador de transferencia de fase tal como cloruro de tetra-alquilamonio además del reactivo reductor tal como fosfito de dialquilo (es decir, fosfito de dietilo) . En este punto, el reactivo reductor selectivamente reduce el compuesto di-bromado IVb (o compuesto tri-bromado IVc) en compuesto mono-bromado IVa mientras que el compuesto IVa se alquila para proporcionar el producto de mono-alquilación deseado. Este método se puede aplicar a una mezcla de compuestos IVa, IVb en cualquier relación, es decir, la relación entre IVa : IVb puede variar de 1% : 99% a 99% : 1%. Además, este método también trabaja en la presencia de cualquier cantidad de compuesto IVc. Finalmente, el compuesto II se puede hacer reaccionar con un reactivo de azida, tal como NaN3, para producir el compuesto de fórmula I . ESQUEMA DE REACCIÓN 1 V Las características y ventajas de la presente invención se muestran más completamente por los siguientes ejemplos los cuales se proporcionan para propósitos de ilustración, y no están para ser construidos como limitantes de la invención en cualquier forma.

EJEMPLOS Condición de CLAP: Columna: Alltima C18 (Alltech 88050) 15.0 cm de longitud x 4.6 mm de diámetro interno y tamaño de partícula de 5 mieras; Temperatura de columna: 40°C; Solvente A: Solución reguladora de pH A 1.1 g de ácido heptansul fónico en 1 litro de agua y ajuste de pH a 2.5; Solvente B: velocidad de Flujo de Metanol: 1.2 ml/min; Condición de Elución por Gradiente: %Tiempo %A %B 0 min 50 50 35 min 15 85 Detector: 240 nm; Volumen de inyección: 10 µL. La condición de CLAP anterior se utilizó en los siguientes ejemplos a menos que se señale de otra forma. EJEMPLO 1 Preparación de Compuestos de fórmula IVa y IVb r a TVfa aproximadamente 80-90% aproximadamente 10-20% Un matraz de 3 cuellos, de 1000 ml enchaquetado se cargo con 4 ' -metilbif enil-2-carbonitrilo (Compuesto 1, 100.0 g) y CH2C12 (500 ml) bajo nitrógeno. En un matraz Erlenmeyer de 500 ml con agitador magnético, se disolvió bromato de sodio (NaBr03; 31.2 g) en agua (170 ml) . La solución de NaBr03 se transfirió al matraz de 1000 ml y la mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente 5°C o menos . Se adicionó solución de HBr acuosa (48%, 105.0 g) al matraz de 1000 ml y la mezcla de reacción resultante se recicló a través de un reactor con lámpara UV . La mezcla de reacción se mantuvo a 0-20 °C y la reclicización se continuó hasta que la reacción se consideró completa por CLAP . Opcionalmente , se puede adicionar bromato de sodio y bromuro de hidrógeno adicional . Las cantidades relativas del Compuesto 2 y Compuesto 3 fueron aproximadamente 80-90% y aproximadamente 10-20% , respectivamente . La solución de metabisulfito de sodio acuosa ( 2 . 0 g en 10 ml de agua ) se adicionó a la mezcla de reacción . Se permitió que las fases se asentaran y la fase de cloruro de metileno se lavó con agua y se utili zó en la siguiente etapa sin purificación adicional . EJEMPLO 2 Preparación de Compuesto II aprox. ao-90% aprox. 10-20% Un matraz de 3 cuellos de ÍL se cargo con el Compuesto V (134.0 g) , CMTBA (5.0 g) y CH2C12 (170 ml) y se enfrió de -5 a 5°C. Una solución acuosa de KOH (182.6 g en 212 ml de agua) se adicionó lentamente al matraz de 1 L y la temperatura de reacción se mantuvo a 5°C. La solución de cloruro de metileno del Compuesto IVa y Compuesto IVb del Ejemplo 1 se adicionó a la mezcla de reacción lentamente, mientras se mantuvo la temperatura a 0-10°C. Se adicionó fosfito de dietilo (39.66 g) por goteo a 0-10°C. Se verificó la mezcla de reacción para la terminación de la reacción de reducción, y se pudo adicionar fosfito de dietilo adicional. La mezcla de reacción se dejó calentar a ambiente (20-30°C) y se agitó hasta que la reacción se consideró completa por CLAP. Se adicionó agua (150 ml ) y las fases se separaron. La capa orgánica se extrajo con agua (230 ml) y se filtró por pulido. El cloruro de metileno (el cual contuvo el Compuesto II crudo) se separó por destilación y se intercambió con aproximadamente 400 ml de éter metil ter-butílico (EMTB) (opcionalmente, el EMTB reciclado del lavado posterior se puede usar aquí) . En el enfriamiento, ocurrió la cristalización (opcionalmente se adicionaron semillas) y después de enfriamiento adicional por debajo de 25°C, se aislaron cristales del Compuesto II, se lavaron con 25 EMTB y se secaron en vacío a una temperatura de menos de 60°C.

Tiempo de retención de CLAP: 18.126 min. Típicamente, el rendimiento fue de aproximadamente 85 a aproximadamente 88%. Alternativamente, se podrá usar AIP como el solvente de cristalización y lavado. Opcionalmente, el solvente (es decir, EMTB o AIP) usado para lavar los cristales del Compuesto II anterior se puede reclicar y usar para cristalizar el Compuesto II crudo en el siguiente lote. Puesto que el solvente lavado contiene el Compuesto II así como impurezas, se encontró sorprendentemente que el solvente lavado se puede recuperar y usar de nuevo en la cristalización del compuesto crudo de fórmula II en el siguiente lote sin sacrificar su pureza mientras se incrementa su rendimiento. EJEMPLO 3 Preparación de Compuesto I p i Se cargo un reactor con el Compuesto II (1 kg) , clorhidrato de trietilamina (0.713 kg) , azida de sodio (0.337 kg) y N-metil pirrolidinona (2.07 kg) , y la mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 122 °C bajo agitación. Después de la terminación de la reacción como se determina por CLAP, la mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente 45°C, y se adicionaron una solución acuosa de hidróxido de sodio (35%, 5.99 kg) y agua (3.0 kg) , la mezcla resultante se agitó a una temperatura entre aproximadamente 20 y aproximadamente 40°C por aproximadamente 0.5 horas. La fase acuosa se desechó y la fase orgánica se trató con tolueno (1.73 kg) y agua (5.0 kg) , y se agitó por aproximadamente 0.5 horas a aproximadamente 20 - aproximadamente 30°C. La fase de tolueno se desechó y la fase acuosa se lavó con acetato de etilo (1.8 kg) y se trató con HCl acuoso hasta que el pH se ajustó a aproximadamente 4.8 - aproximadamente 5.2. La precipitación ocurrió y la suspensión resultante se agitó por aproximadamente 1 hora a aproximadamente 20 - aproximadamente 25°C. La precipitación se colectó y se lavó con agua tres veces (1.0 kg x 3). El producto húmedo crudo se recristalizó usando una mezcla de iso-propanol (0.393 kg) y agua (4.5 kg) . Tiempo de retención de CLAP: 11.725 min. El rendimiento del Compuesto I fue de aproximadamente 87%. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (25)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. - Un método para preparar un compuesto de fórmula II, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque comprende hacer reaccionar una mezcla de un compuesto de fórmula IVa y un compuesto de fórmula IVb, y opcionalmente un compuesto de fórmula IVc,
2. IVa IVb opcionalmente IYc con un compuesto de fórmula V, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la presencia de una base y un agente reductor, y opcionalmente en la presencia de un catalizador de transferencia de fase; y además opcionalmente, convertir el compuesto de fórmula II en una sal farmacéuticamente aceptable. 2. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente redµctor es fosfito de dialquilo.
3. 3. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la sal farmacéuticamente aceptable de fórmula V es HCl .
4. 4. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se usa al menos una base acuosa en la presencia del catalizador de transferencia de fase.
5. 5. - El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la base acuosa es KOH acuoso, NaOH acuoso, o LiOH acuoso, el catalizador de transferencia de fase es cloruro de tetra-alquilamonio, el agente reductor es fosfito de dialquilo, y la sal farmacéuticamente aceptable de fórmula V es HCl .
6. 6. - El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el cloruro de tetra-alquilamonio es cloruro de metil-tri-n-butil amonio, y el fosfito de dialquilo es fosfito de dietilo.
7. 7. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula II se cristaliza a partir de al menos un solvente seleccionado de éter metil ter-butílico e iso-propanol.
8. 8.- El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el compuesto de fórmula II se cristaliza a partir de al menos un solvente seleccionado de éter metil ter-butílico e iso-propanol.
9. 9. - El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque adicionalmente comprende lavar el compuesto de fórmula II con al menos un solvente seleccionado de éter metil ter-butílico e iso-propanol, y reciclar el solvente lavado para cristalizar el compuesto de fórmula II de conformidad con la reivindicación 7.
10. 10.- El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque adicionalmente comprende lavar el compuesto de fórmula II con al menos un solvente seleccionado de éter metil ter-butílico e iso-propanol, y reciclar el solvente lavado para cristalizar el compuesto de fórmula II de conformidad con la reivindicación 8.
11. 11.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque adicionalmente comprende convertir el compuesto de fórmula II a un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable,
12. 12. - El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el agente reductor es fosfito de dialquilo.
13. 13. - El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la sal farmacéuticamente aceptable de fórmula V es HCl .
14. 14.- El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque se usa al menos una base acuosa en la presencia del catalizador de transferencia de fase.
15. 15.- El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la base acuosa es KOH acuoso, NaOH acuoso, o LiOH acuoso, el catalizador de transferencia de fase es cloruro de tetra-alquilamonio, el agente reductor es fosfito de dialquilo, y la sal farmacéuticamente aceptable de fórmula V es HCl.
16. 16.- El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el cloruro de tetra-alquilamonio es cloruro de metil-tri-n-butil amonio, y el fosfito de dialquilo es fosfito de dietilo.
17. 17. - El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la conversión se logra haciendo reaccionar el compuesto de fórmula II con azida de sodio.
18. 18.- El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el agente reductor es fosfito de dialquilo.
19. 19.- El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la sal farmacéuticamente aceptable de fórmula V es HCl .
20. 20.- El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque se usa al menos una base acuosa en la presencia del catalizador de transferencia de fase.
21. 21.- El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque la base acuosa es KOH acuoso, NaOH acuoso, o LiOH acuoso, el catalizador de transferencia de fase es cloruro de tetra-alquilamonio, el agente reductor es fosfito de dialquilo, y la sal farmacéuticamente aceptable de fórmula V es HCl.
22. 22.- El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el cloruro de tetra-alquilamonio es cloruro de metil-tri-n-butil amonio, y el fosfito de dialquilo es fosfito de dietilo.
23. 23.- Un método para preparar un compuesto de fórmula II en forma sustancialmente pura, caracterizado porque comprende (a) cristalizar un compuesto crudo de fórmula II con al menos un solvente seleccionado de éter metil ter-butílico e iso-propanol para producir un compuesto de fórmula II en forma de cristal; (b) lavar el compuesto de fórmula II en forma de cristal de la etapa (a) con al menos un solvente seleccionado de éter metil ter-butílico e iso-propanol para producir el compuesto de fórmula II en forma sustancialmente pura; y (c) reciclar el solvente lavado colectado de la etapa (b) para cristalizar un compuesto crudo de fórmula II en el siguiente lote como se cita en la etapa (a) .
24. 24.- El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el solvente en las etapas (a), (b) y (c) es éter metil ter-butílico.
25. 25.- El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el solvente en las etapas (a), (b) y (c) es iso-propanol.