MX2007001624A - Preparacion de iodixanol. - Google Patents

Abstract

Se describe un procedimiento para la fabricación de iodixanol realizando un procedimiento de purificación del producto crudo en un solvente que comprende 1-metoxi-2-propanol. El producto crudo puede ser obtenido en una solución acuosa a partir de la dimerización de 5-acetamido-N,N'bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-tri yodo-isoftalamia ("Compuesto A").

Description

PREPARACION DE IODIXANOL DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención se refiere a la fabricación de iodixanol (1,3-bis(acetamido)-N,N'-bis[3,5-bis(2,3-dihidro ipropilaminocarbonil)-2,4,6-triyodofenil]-2-hidroxipropano). El iodixanol es el nombre no propietario de la substancia de fármaco química de un agente de contraste de rayos X no iónico, vendido bajo el nombre comercial de Visipaque™. Visipaque™ es uno de los agentes más usados en procedimientos de diagnóstico con rayos X y se fabrica en grandes cantidades. La fabricación de dichos agentes de contraste de rayos X no iónicos involucra la producción de la substancia de fármaco química (denominada como producción primaria) seguido por la formulación al producto de fármaco (denominado como producción secundaria). La producción primaria de iodixanol involucra una síntesis química de pasos múltiples y un procedimiento de purificación. Para un producto de fármaco comercial, es importante que la producción primaria sea eficiente y económica y proporcione una substancia de fármaco que satisfaga las especificaciones, por ejemplo, como se expresa en US Pharmacopea. Se conoce un número de métodos para la preparación de iodixanol. Todos son procedimientos sintéticos químicos de pasos múltiples y el costo del producto formulado final de esta forma depende de estos procedimientos. Por lo tanto, es importante optimizar los procedimientos por razones tanto económicas como ambientales. Se conocen tres procedimientos sintéticos químicos importantes para la preparación de iodixanol, todos estos empiezan con ácido 5-nitroisoftálico. En el primer procedimiento descrito en la patente EP 108638, el cual se incorpora aquí por referencia, el intermediario final, 5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-214,6-triyodo-isoftalamia (de aquí en adelante "Compuesto A") se hace reaccionar con un agente de dimerización tal como epiclorohidrina para producir la substancia de fármaco, ver Esquema I.

ESQUEMA I CompuestoA Iodix¡mol El rendimiento total en este procedimiento es relativamente bajo y la purificación del producto final, iodixanol, es costosa y consumidora de tiempo. El procedimiento de purificación descrito en la patente EP 108638 involucra la purificación a través de cromatografía de líquido. El uso de cromatografía de líquido de preparación es una seria desventaja en procedimientos industriales, en particular, debido a los altos costos involucrados. Se han hecho varios intentos para encontrar procedimientos de fabricación alternativos. Los intentos para incrementar el rendimiento de la síntesis química se publicaron por Pruebe y otros (Acta Radiol. 36 (1995), Supl. 399, 21-31. Esta publicación describe otra ruta, la cual involucra el último paso difícil del Esquema I. Sin embargo, la ruta involucra ocho pasos de reacción a partir de ácido 5-nitroisoftálico, el cual es indeseable, y uno de los pasos incluye la cloración con cloruro de tionilo, el cual es extremadamente corrosivo. También, la introducción de los átomos de yodo se presenta muy pronto en la secuencia, lo cual es desventajoso ya que el yodo es el reactivo más costoso en el procedimiento. El rendimiento y el método de purificación final para esta ruta no han sido reportados. La tercera ruta para iodixanol involucra la síntesis de ácido 5-amino-2,4,6-triyodoisoftálico (WO 96/37458) y después su bicloruro (WO 96/37459), seguido por la conversión al Compuesto A (US 5705692) y finalmente la dimerización como en el procedimiento del Esquema I. Este método de esta forma tiene la misma desventaja como el primer procedimiento, y también utiliza un paso de cloración de ácido indeseable. Se han hechos varios intentos para encontrar procedimientos de purificación alternativos que eviten el método de cromatografía de líquido descrito en la patente Europea 108636. WO 96/18054 describe un procedimiento para la cristalización de iodixanol i. a., en donde la cristalización es efectuada con alta energía térmica, específicamente bajo presión elevada y a una temperatura por arriba del punto de ebullición de la solución a presión atmosférica. En la página 3 del documento se lista un número de solventes adecuados. WO 00/47549 describe un procedimiento para la preparación de iodixanol, en donde el Compuesto A sin reaccionar es precipitado a partir de la mezcla de reacción y recuperado para volverse a utilizar en un lote posterior. Esto incrementa el rendimiento total del procedimiento, y la emoción de la mayor parte del Compuesto A sin reaccionar de la mezcla de reacción permite que la purificación mediante cromatografía de líquido de preparación sea reemplazada por métodos de cristalización convencionales. Cuando el iodixanol se cristaliza a partir de una mezcla de metanol y 2-propanol (WO 99/18054) con una pequeña cantidad de agua residual bajo reflujo, la cristalización es lenta y el efecto de la purificación se limita. Para obtener la pureza deseada, el iodixanol crudo producido a través del procedimiento químico sintético es cristalizado dos veces. El procedimiento es consumidor de tiempo y toma aproximadamente 3 días para la primera cristalización y aproximadamente 2 días para la segunda. En varias publicaciones también se describen métodos para la purificación de iohexol, la substancia de fármaco de otro medio de contraste de rayos X no iónico, Omnipaque™. La (5-[N-(2,3-dihidroxipropil)-acetamido]-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida) de iohexol se sintetiza a partir del Compuesto A mediante N-alquilación del grupo carboxamida en buenos rendimientos. El iohexol se purifica a través de una o más cristalizaciones. En WO 02/083623 se describe un procedimiento para la purificación de iohexol a través de cristalización a partir de 1 -metoxi-2-propanol o mezclas de 1 -metoxi-2-propanol con agua y/o isopropanol. Por lo tanto, se desea obtener un procedimiento de purificación, en donde el iodixanol crudo, según obtenido a través de la N-alquilación del Compuesto A como se ilustra en el Esquema I y después denotada como "dimerización", pueda ser obtenido en una forma suficientemente pura mediante un máximo de dos pasos de cristalización y de preferencia a través de un solo paso de cristalización. El tiempo total de la cristalización debe ser reducido y no debe exceder a 4 días. Además se desea obtener mejoras en la economía del procedimiento de purificación reduciendo la entrada de energía y las cantidades de solventes necesarios en el procedimiento y obtener una producción más alta del producto por volumen unitario de reactor.

Ahora sorprendentemente se ha encontrado que al utilizar un solvente que comprenda 1 -metoxi-2-propanol en el paso de purificación del iodixanol crudo, se verán satisfechas las mejoras deseadas listadas anteriormente. En una modalidad, la presente invención proporciona un procedimiento para la fabricación de iodixanol realizando un procedimiento de purificación de un producto crudo que contiene iodixanol en un solvente que comprende 1 -metoxi-2-propanol. El procedimiento de purificación de preferencia es un procedimiento de cristalización. Otras modalidades más de la invención se especifican en las reivindicaciones anexas. El producto crudo se obtiene a partir de los procedimientos conocidos en el estado de la técnica, por ejemplo, a partir del procedimiento de dimerizacion ¡lustrado en el Esquema I anterior. El paso de dimerizacion por si mismo es realizado como se describe en la patente Europea 108638 y WO 98/23296, por ejemplo, utilizando epiclorohidrina, 1 ,3-dicloro-2-hidroxipropano o 1 , 3-d ibromo-2-hidroxipropano como el agente de dimerizacion. La reacción usualmente se lleva a cabo en un solvente no acuoso tal como alcohol de 01-6, de preferencia 2-metoxietanol y/o metanol, y en general da como resultado la conversión de 40 a 60% del Compuesto A a iodixanol. La dimerizacion en agua pura o mezclas de agua y uno o más alootes (por ejemplo, aleonóles de C -6) o en un solvente que comprende -metoxi-2-propanol, también es posible.

Antes del paso de purificación, el producto crudo de preferencia es desalado, removiendo la sal formada durante la síntesis química y de preferencia también se realiza la reducción de la cantidad de material de partida residual (Compuesto A). Cualquier solvente orgánico usado durante la síntesis química también debe ser reducido si es necesario a una cantidad que no interfiera substancialmente con el procedimiento de purificación. El producto crudo de la dimerización y después de los pasos de procesamiento está en solución acuosa con pequeñas huellas de solvente orgánico. El producto crudo contiene aproximadamente 75-90% en peso de iodixanol, 3-10% en peso de iohexol, 3-7% en peso del Compuesto A y también cantidades menores de otras impurezas. Este producto crudo es el material de partida para la purificación adicional, de preferencia a través de cristalización, a partir de un solvente que comprende 1 -metoxi-2-propa nol . Los procedimientos de trabajo son aquellos convencionalmente usados y conocidos en el estado de la técnica. En el procedimiento de purificación, el producto crudo que comprende iodixanol en solución acuosa se ajusta al contenido de agua deseado, si es necesario. La remoción del agua también puede realizarse a través de destilación o a través de destilación azeotrópica mediante la adición de 1 -metoxi-2-propanol. Después de ajusfar el contenido de agua al nivel deseado, se agrega una cantidad calculada de 1 -metoxi-2-propanol y la mezcla es preferiblemente sembrada con cristales de iodixanol. El contenido de agua y la cantidad de 1 -metoxi-2-propanol dependen de la supersaturación inicial deseada con respecto al iodixanol. La relación de 1 -metoxi-2-propanol/agua debe ser de aproximadamente 1 a 20 gramos de 1 -metoxi-2-propanol por gramo de agua, de preferencia de 1 a 10 gramos de 1 -metoxi-2-propanol por gramo de agua, preferiblemente de 1 a 5 gramos de 1 -metoxi-2-propanol por gramo de agua y muy preferiblemente de 1.5 a 3 gramos de 1-metoxi-2-propanol por gramo de agua. Además, la relación de 1-metoxi-2-propanol/producto crudo debe se de aproximadamente 0.2 a 4 gramos de 1 -metoxi-2-propanol por gramo del producto crudo y de preferencia 0.3 a 2 gramos de 1 -metoxi-2-propanol por gramo del producto crudo. Después de un período de cristalización inicial, de preferencia de 0-20 horas y muy preferiblemente de 0-12 horas, se agrega una cantidad adicional de 1 -metoxi-2-propanol en pasos o continuamente, por lo regular con una velocidad en aumento. Cuando el contenido de agua está por arriba del nivel final deseado, se reduce a través de destilación azeotrópica, de preferencia utilizando una columna de destilación. La destilación azeotrópica se conduce bajo condiciones estables, mientras el iodixanol se está precipitando del licor madre. La destilación azeotrópica se continua hasta que el contenido de agua esté en la escala de 0.25 - 0.05 g/g, de preferencia de 0.20 -0.10 g/g, del producto crudo. Cuando el contenido de agua deseado se alcanza, y la cantidad final de 1 -metoxi-2-propanol ha sido agregada, la suspensión es agitada durante cierto tiempo, de preferencia 2-20 horas y muy preferiblemente 2-10 horas, para completar la cristalización. La cantidad total de 1 -metoxi-2-propanol es de aproximadamente 0.8-4 gramos de 1 -metoxi-2-propanol por gramo del producto crudo, de preferencia de 1.0 a 2 gramos de 1-metoxi-2-propanol por grano del producto crudo. El precipitado, de preferencia en la forma de un producto cristalino, es recogido, filtrado y lavado, preferiblemente con un alcanol tal como metanol. Un solo paso de purificación normalmente será suficiente para obtener iodixanol en una pureza que satisfaga la especificación. El procedimiento total de purificación tomará de 1 a 4 días, de preferencia de 1 a 3 días y usualmente alrededor de 2 días es adecuado. Cuando un solvente que comprende 1 -metoxi-2-propanol se usa en el procedimiento de purificación, en particular la purificación a través de cristalización, se puede permitir un contenido de agua más alto en el producto crudo bajo el inicio del procedimiento de cristalización que el contenido de agua permisible cuando se usan solventes conocidos en la técnica anterior, por ejemplo, solventes tales como metanol/isopropanol. El iodixanol a altas concentraciones en agua es una solución altamente viscosa, la cual es difícil de manejar. El contenido de agua inicial más alto, el cual es posible cuando se usan solventes que comprenden 1 -metoxi-2-propanol, principalmente evita el problema del manejo de soluciones altamente viscosas y también ahorra tiempo y reduce el consumo de energía. El contenido de agua inicial más alto también es conveniente debido a la posibilidad de una subsiguiente remoción de agua durante la cristalización. Los procedimientos de cristalización del estado de la técnica, como se discutió anteriormente, se corren a una temperatura de aprximadamente 70°C. Las temperaturas más altas promueven la cinética del procedimiento de cristalización. Al utilizar un solvente que comprenda 1 -metoxi-2-propanol en el procedimiento de cristalización, es posible trabajar a una temperatura por arriba de 70°C a presión ambiental. La temperatura de trabajo óptima depende del contenido de agua de la solución. A los contenidos de agua especificados anteriormente, son confiables temperaturas en la escala de 100 a 110°C y más específicamente de 102 a 105°C. Una temperatura de hasta 119°C, la cual es el punto de ebullición para 1-metoxi-2-propanol , a presión ambiental, es posible. Se pueden emplear temperaturas aún más altas, incrementando la presión. Cuando se optimiza la temperatura de cristalización, también se debe tomar en cuenta que la desintegración del iodixanol o sus precursores (Compuesto A) o productos laterales (iohexol) puede ocurrir a las temperaturas más altas. Se ha visto que a través del uso de un solvente que comprenda 1 -metoxi-2-propanol, se pueden obtener cristales de iodixanol en una pureza más alta que la esperada. Como se explicó anteriormente, el procedimiento de purificación se finaliza filtrando el iodixanol precipitado, preferiblemente como cristales, de los solventes y finalmente lavando los cristales con un alcanol tal como metanol. La eficiencia del paso que involucra la recolección, filtración y lavado del producto de iodixanol depende del tamaño y la forma de los cristales. Sorprendentemente se ha encontrado que el procedimiento de la invención proporiona cristales que son más fáciles y más rápidos de filtrar y lavar. El sistema de solvente utilizado en el paso de purificación comprenderá agua además de 1 -metoxi-2-propanol. Opcionalmente, también se pueden utilizar otros co-sol ventes, por ejemplo, alcanoles de Ci a C4, tales como metanol y/o isopropanol. En una modalidad adicional, la invención proporciona iodixanol según obtenido a través del procedimiento de la invención, y en donde el iodixanol es de una pureza que satisface la especificación de US Pharmacopea. Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran la invención. % significa % en peso, si no se presenta otra cosa.

EJEMPLO 1 A una solución de 220 g de producto crudo conteniendo 83.5% de iodixanol en 130 mi de agua se agregaron 660 mi de 1-metoxi-2-propanol y se llevó a reflujo a una temperatura de 103 a 105°C. El producto crudo contuvo 6.4% del Compuesto A, 7.9% de iohexol y alrededor de 2% de otras impurezas. Se agregaron cristales de siembra de iodixanol y la solución se mantuvo a reflujo durante 40 horas. El agua se removió a través de destilación azeotrópica utilizando una torre de destilación simple. El agua se removió en varias porciones pequeñas a partir del destilado azeotrópico durante 2 días. Se destiló un total de 87 g de agua en 210 mi del destilado. Después de 8 horas de equilibrio final bajo reflujo, los cristales se filtraron, se lavaron con metanol y se secaron. Se aislaron 156 g de cristales secos con una pureza de 98.6%, representando un 71% de rendimiento a partir del producto crudo y 85% de recuperación de iodixanol.

EJEMPLO 2 Se disolvieron 300 g del producto crudo conteniendo 84.5% de iodixanol, 5.4% de, Compuesto A, 7.5% de iohexol y alrededor de 3% de otras impurezas, en 55 g de agua y 165 mi de 1 -metoxi-2-propanol a 100°C. Se agregaron 2.4 g de semillas de iodixanol cristalino a la solución clara y la mezcla se agitó bajo reflujo durante todo el tiempo de la cristalización. Después de 10.5 horas del equilibrio inicial, se agregaron continuamente 331 mi adicionales de 1-metoxi-2-propanol a la mezcla de cristalización durante 24.5 horas, siguiendo un gradiente de flujo progresivo, en donde el flujo se incrementó hacia el final. Después de 5 horas más, se alcanzó una concentración residual casi constante en el licor madre, y la cristalización se terminó. Los cristales se separaron a través de filtración, se lavaron con metanol y se secaron. Se obtuvieron 214 g de cristales de iodixanol con una pureza del 99.0%, representando un rendimiento del 71% a partir del producto crudo y un 84% de recuperación de iodixanol.

EJEMPLO 3 Se concentraron 108 kg de una solución acuosa conteniendo 43 kg del producto crudo a través de evaporación del solvente. El producto crudo contuvo 83.8% de iodixanol, 5.5% del Compuesto A, 8.2% de iohexol y alrededor de 3% de otras impurezas. Se agregaron al concentrado, 1.7 litros de 1 -metoxi-2-propanol por kg del producto crudo. El contenido de agua se ajustó a 0.35 litros por kg de producto crudo. La solución después se llevó a reflujo, se sembró con 350 g de cristales de iodixanol y se agitó durante 18 horas. Se agregaron 74.5 litros más de -metoxi-2-propanol en 4 porciones durante 31 horas. El tamaño de las porciones se incrementó hacia el final. Después de agitación adicional a reflujo en aproximadamente 17 horas, los cristales se separaron a través de filtración y se lavaron con metanol. La pureza del producto fue de 98.8%. El rendimiento calculado fue de 74% del producto crudo y un 87% de recuperación del iodixanol.

EJEMPLO 4 Se disolvieron 300 g del producto crudo conteniendo 84.5% de iodixanol, 5.4% del Compuesto A, 7.5% de iohexol y alrededor de 3% de otras impurezas, en 54 g de agua y 100 mi de 1 -metoxi-2-propanol a 85°C. La solución después se llevó a reflujo, se sembró con 2.4 g de cristales de iodixanol y se agitó durante 8 horas. Se agregaron además 350 mi de 1 -metoxi-2-propanol en 4 porciones durante 30 horas. El tamaño de las porciones se incrementó hacia el final.

Después de agitación adicional a reflujo en aproximadamente 10 horas, los cristales se separaron a través de filtración, se lavaron con metanol y se secaron. Se obtuvieron 227 g de cristales de iodixanol con una pureza de 98.9%, representando un 75% de rendimiento a partir del producto crudo y un 88% de recuperación del iodixanol.

Claims (8)

REIVINDICACIONES

1. - Un procedimiento para la fabricación ¡odixanol llevando a cabo un procedimiento de purificación de un producto crudo conteniendo iodixanol en un solvente que comprende 1-metoxi-2-propanol.

2. - Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el producto crudo contiene alrededor de 65-90% en peso de iodixanol, 3-10% en peso de iohexol, 3-7% en peso del Compuesto A y cantidades menores de otras impurezas.

3. - Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en donde el procedimiento de purificación es un procedimiento de cristalización.

4. - Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, en donde el producto crudo está en solución acuosa.

5. - Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 3 y 4, en donde el procedimiento de cristalización comprende un solo paso de cristalización.

6. - Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el tiempo total del procedimiento de cristalización es de 1 a 4 días, de preferencia alrededor de 2 días.

7. - Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 3 a 6, en donde el procedimiento de cristalización se realiza a una temperatura por arriba de 70°C, de preferencia de 100 a 110°C y muy preferiblemente de 102 a 105°C.

8.- Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la relación de 1-metoxi-2-propanol/agua es de aproximadamente 1 a 20 gramos de 1-metoxi-2-propanol por gramo de agua- 9.- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la relación de 1 -metoxi-2-propanol/agua es de aproximadamente 1 a 10 gramos de 1 -metoxi-2-propanol por gramo de agua. 10. - Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 8 y 9, en donde la relación de 1 -metoxi-2-propanol/agua es de aprximadamente 1 a 5 gramos de 1 -metoxi-2-propanol por gramo de agua. 11. - Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 8 a 10, en d.onde la relación de 1 -metoxi-2-propanol/agua es de aprximadamente 1.5 a 3 gramos de 1 -metoxi-2-propanol por gramo de agua. 12. - Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la relación de 1-metoxi-2-propanol/producto crudo es de aprximadamente 0.2 a 4 gramos de 1-metoxi-2-propanol por gramo del producto crudo. 13. - Un procedimiento de acuerdo la reivindicación 12, en donde la relación de 1 -metoxi-2-propanol/producto crudo es de aprximadamente 0.3 a 2 gramos de 1 -metoxi-2-propanol por gramo del producto crudo. 14.- Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el solvente comprende 1-metoxi-2-propanol, agua y un co-solvente y en donde el co-solvente comprende alcanoles de Ci a C4. 15. - Un procedimiento de acuerdo la reivindicación 14, en donde los co-solventes comprenden metanol y/o isopropanol. 16. - Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que además comprende filtrar y lavar el iodixanol precipitado con un alcanol, preferiblemente con metanol.