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MX2007001514A - Compuestos quimicos. - Google Patents

Compuestos quimicos.

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MX2007001514A
MX2007001514A MX2007001514A MX2007001514A MX2007001514A MX 2007001514 A MX2007001514 A MX 2007001514A MX 2007001514 A MX2007001514 A MX 2007001514A MX 2007001514 A MX2007001514 A MX 2007001514A MX 2007001514 A MX2007001514 A MX 2007001514A
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MX
Mexico
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methyl
tetrahydro
benzimidazol
quinolinamine
het
Prior art date
Application number
MX2007001514A
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Inventor
Kristjan Gudmundsson
John Franklin Miller
Elizabeth Madalena Turner
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
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Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
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Abstract

La presente invencion proporciona compuestos novedosos que demuestran efectos protectores sobre celulas objetivo de infeccion por VIH en una forma tal que se unen especificamente al receptor de quimioquina, y que afecta la union del ligando natural o quimioquina a un receptor tal como CXCR4 y/o CCR5 de una celula objetivo.

Description

COMPUESTOS QUÍMICOS Campo de la invención La presente invención proporciona novedosos compuestos que demuestran efectos protectores en células objetivo contra infección por VIH, en forma tal que se unen específicamente al receptor de quimioquina, y que afectan la unión del ligando natural o quimioquina a un receptor tal como CXCR4 y/o CCR5 de una célula objetivo. Antecedentes de la invención El VIH logra entrar en las células anfitrionas por medio del receptor de CD4 y al menos un co-receptor expresado sobre la superficie de la membrana celular. Las cepas M-trópicas del VIH utilizan el receptor de quimioquina CCR5, mientras que las cepas T-trópicas del VIH utilizan CXCR4 como co-receptor. El uso del co-receptor por el VIH depende grandemente de las regiones hipervariables del bucle V3 localizado en la proteína de envoltura viral gp120. La unión de gp120 con CD4 y el co-receptor apropiado da como resultado un cambio conformacional y el desenmascaramiento de una segunda proteína viral denominada gp41. La proteína gp41 interactúa subsiguientemente con la membrana de la célula anfitriona, lo que da como resultado la fusión de la envoltura viral con la célula. La transferencia subsiguiente de la información genética viral en la célula anfitriona permite la continuación de la replicación viral. Así, la infección de las células anfitrionas con VIH está asociada usualmente con el logro de la entrada del virus en la célula por medio de la formación del complejo ternario de CCR5 o CXCR4, CD4, y gp120. Un agente farmacológico que pudiera inhibir la interacción de la gp120 con cualquiera de CCR5/CD4 o CXCR4/CD4 sería un agente terapéutico útil en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o condición caracterizado por infección con cepas M-trópica o T-trópica, respectivamente, ya sea solo o en terapia de combinación. La evidencia de que la administración de un antagonista selectivo de CXCR4 podría dar como resultado una terapia efectiva, proviene de estudios in vitro que han demostrado que la adición de ligandos selectivos para CXCR4 así como también de anticuerpos neutralizantes de CXCR4 a las células, puede bloquear la fusión de células viral/anfitrión. Además, estudios en seres humanos con el antagonista de CXCR4 selectivo AMD-3100, han demostrado que estos compuestos pueden reducir significativamente la carga viral de VIH T-trópico en aquellos pacientes que son trópicos duales o en los que solamente está presente la forma T-trópica del virus. Además de servir como un co-factor para la entrada del VIH, se ha sugerido recientemente que la interacción directa de la proteína viral de VIH gp120 con CXCR4 podría ser una causa posible de apoptosis de células T CD8+ y de demencia relacionada con SIDA por medio de la inducción de apoptosis neuronal. La señal proporcionada por SDF-1 sobre la unión a CXCR4 también puede jugar un papel importante en la proliferación de células tumorales y en la regulación de angiogénesis asociada con el crecimiento tumoral; los factores de crecimiento angiógeno conocidos VEG-F y bFGF regulan hacia arriba los niveles de CXCR4 en las células endoteliales, y el SDF-1 puede inducir la neovascularización in vivo. Además, las células de leucemia que expresan CXCR4 migran y se adhieren a los nodos linfáticos y a las células estromales de médula ósea que expresan SDF-1. La unión de SDF-1 a CXCR4 también ha sido implicada en la patogénesis de la ateroesclerosis, rechazo de aloinjerto renal, asma, y inflamación alérgica de las vías respiratorias, Enfermedad de Alzheimer, y artritis. La presente invención está dirigida a compuestos que pueden actuar como agentes que modulan la actividad del receptor de quimioquina. Estos receptores de quimioquina incluyen, sin limitación a ellos, CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, y CXCR5. La presente invención proporciona compuestos novedosos que demuestran efectos protectores en células objetivo contra infección por VIH en forma tal que se unen específicamente al receptor de quimioquina, y que afectan la unión del ligando natural o quimioquina a un receptor, tal como CXCR4 y/o CCR5 de una célula objetivo. Breve descripción de la invención La presente invención incluye compuestos de la fórmula (I): incluyendo sus sales, solvatos y derivados funcionales fisiológicamente en donde: t es 0, 1, o 2; cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, -RaAy, - RaOR10, o RaS(O)mR10; cada R1 es independientemente halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -R3OR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, - C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)mR10, -S(O)mAy, ciano, nitro, o azido; n es 0, 1, o 2, de tal forma que R1 puede estar sustituido mediante la tetrahidroquinolina ilustrada; cada m es independientemente 0, 1, o 2; cada R2 es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, -RaAy, - RaOR10, o -RaS(O)mR10 en donde R2 no es amina o alquilamina, o está sustituido con amina o alquilamina; R3 es -Het, en donde Het está sustituido opcionalmente, - RaHet en donde Het está sustituido opcionalmente, -RaNR6R7, -Ay[NR6R7]p, -RaAy[NR6R7]p, -Ay[RaNR6R7]p, -RaAy[RaNR6R7]p, - Het[NR6R7]p, -RaHet[NR6R7]p, -Het[RaNR6R7]p, -RaHet[RaNR6R7]p, - RaHet[R3Het]p, o -RaHet[RaAy]p; cada p es independientemente 1 o 2; cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, -Ay, -Het, -RaAy, -RaHet, -OR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -C(O)R10, -CO2R10, -C(O)NR6R7, -S(O)2NR6R7, -S(O)mR10, ciano, nitro, o azido; o R4 y R5 pueden combinarse para formar un anillo que contiene uno o más grados de ¡nsaturación que está fusionado con el anillo imidazol ilustrado, sustituido opcionalmente con (R )n; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Racicloalquilo, -RaOH, -RaOR10, -RaNR8R9, -Ay, -Het, -RaAy, -RaHet, o -S(O)mR10; cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente de H o alquilo; cada R10 es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, o -Ay; cada Ra es independientemente alquileno, cicloalquileno, alquenileno, cicloalqueníleno, o alquinileno; cada Ay representa independientemente un grupo arilo sustituido opcionalmente; y cada Het representa independientemente un grupo heterociclilo o heteroarilo de 4, 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente. En una modalidad, preferiblemente R4 y R5 se combinan para formar un anillo benceno de tal manera que forman un bencimidazol. En una modalidad R4 y R5 independientemente son H, alquilo, Ay, Het, -C(O)Ay, -C(O)Het, o -SO2NR6R7. Preferiblemente R4 y R5 independientemente son H, alquilo, Ay, o -RaNR6R7. Preferiblemente alquilo es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Ay es fenilo. En una modalidad n es 1 o 2 y cada R1 se selecciona independientemente de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -OR10, -NR6R7, -C(O)R10, -CO2R10, -C(O)NR6R7, o -S(O)2NR6R7. En una modalidad n es O. En una modalidad R2 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente R2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. Más preferiblemente R2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. Mucho más preferiblemente R2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En una modalidad cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -RaOH, -RaOR10. En una modalidad R10 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. En una modalidad Ra es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquileno de 3 a 6 átomos de carbono. En una modalidad R es H, alquilo, o cicloalquilo. Más preferiblemente R es H. En una modalidad R3 es -Het en donde Het está sustituido opcionalmente, -RaHet en donde Het está sustituido opcionalmente, -RaNR6R7, -Het[NR6R7]p, -RaHet[NR6R7]p, Het[RaNR6R7]p o -RaHet[RaNR6R7]p. Mucho más preferiblemente R3 es -Het en donde Het está sustituido opcionalmente, -RaHet en donde Het está sustituido opcionalmente, -Het[NR6R7]p o -RaHet[NR6R7]p. En una modalidad, R3 es RaHet en donde -Het es un anillo heterociclilo o heteroarilo que contiene nitrógeno, sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxílo, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, imidamida, y halógeno. En una modalidad R3 es -Het, -RaNR6R7, -Het[NR6R7]p, RaHet[NR6R7]p, -Het[RaNR6R7]p, -RaHet[RaNR6R7]p, o - RaHet, y -Het es un anillo heterociclilo o heteroarilo que contiene nitrógeno sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbonamino, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y halógeno. En una modalidad R3 es -Het, -Het[NR6R7]p, -RaHet[NR6R7]p; o -RaHet, y - Het es un anillo heterociclilo o heteroarilo que contiene nitrógeno sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y halógeno. En una modalidad -Het es un anillo heterociclilo o heteroarilo que contiene nitrógeno. Preferiblemente, en la presente invención, -Het es piridinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, o acetedinilo sustituido opcionalmente. Adicionalmente, -Het está sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbonamino, hidroxilo, alq uilh idroxi lo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, imidamida (es decir - C(NH)NH2 y sus versiones sustituidas) y halógeno. En una modalidad Het es piperidina sustituida con H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad Het es pírrolidina sustituida con H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente, en la presente invención -Ay es fenilo sustituido opcionalmente. Adicionalmente, -Ay está sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbonamino, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y halógeno. En una modalidad t es 1 o 2. En todavía otra modalidad, t es 1. En una modalidad R3 es -RaHet, y -Het es un anillo heterociclilo o heteroarilo que contiene nitrógeno sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbonamino, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y halógeno. Los compuestos particularmente preferidos de la presente invención incluyen: ?/-Meti l-?/-{[1-(3-pirid i n ilmetil)- 1 H-bencimidazol-2-il]metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-Metil-?/-({1-[2-(1 -piperidin il)eti I]- H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-MetM-?/-({1-[2-(4-morfolinil)etil]-7H-benc¡m¡dazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-Metil-?/-{[1-(4-piperidinilmetil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nolinamina; ?/-Metil-?/-({1-[(1-metil-3-piperidinil)metil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-Metil-?/-({1-[(1-metil-3-pirrolidinil)metil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamína; ?/-Metil-?/-({1 -[3-(4-meti 1-1 -pipe razin i I) prop i I]- 7 AVbencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-Metil-?/-({1-[(1-metil-3-acetidinil)metil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-Metíl-?/-{[1-(1-metil-4-piperidinil)-7/-/-bencimidazol-2-il]metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-Metil-?/-({1-[(4-{[(2-piridinilmetil)amino]metil)fenil)metil]- 7/-/-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-{[1-(4-Aminobutil)-7/-/-bencimidazol-2-il]metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-[(1-{[4-(Aminometil)fenil]metil)-7H-bencimidazol-2-íl)metil]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-({1-[3-(Dimetilamino)propil]-7 --bencimidazol-2-il}metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-Meti l-?/-[(1-{3-[(2-piridinilmetil)amino] propil}- 7 H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-({1-[5-(Dimetilamino)pentil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-?/- metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-{[1-(2-Aminoetil)- H-bencimídazol-2-il]metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-{[1-(3-Aminopropil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-{[1-(3-Aminopropil)-7/--bencimidazol-2-il]metil)-?/-etil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; N-{[ 1-( 3- Aminopropil )- 7 H-bencim idazol-2-i I] metil )-N-(fenilmetil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-{[ 1 -(3- Aminopropil )- 7 H-bencim idazol-2-i I] met i I )-?/-(3-metilbutil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-Metil-?/-({1-[2-(1-metil-2-piperidinil)etil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-({1-[(2Z)-4-(Dimetilamino)-2-buten-1-il]- H-bencimidazol-2-il}metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-Metil-?/-({1-[(4-metil-2-morfolinil)metil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-Metil-?/-{[1-(2-piridinilmetil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-Metil-?/-{[1-(4-piridinilmetil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)- 5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; 2-(2-{[Metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)-?/-(4-pirid¡nilmetil)acetamida; 2-(2-{[Meti 1(5,6, 7,8-tetrah id ro-8-quinolinil )amino] metil )- 7 H-bencimidazol-1-il)-?-(3-piridinilmetil)acetam¡da; ?/-(3- Aminopropil )-2-(2-{[met i I (5,6,7, 8-tetrah id ro-8-quinolinil)amino]metil)-7/--bencimidazol-1-il)acetamida; ?/-(2-Aminoetil)-2-(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)acetamida; ?/-Meti l-?/-({1-[2-oxo-2-(1 -piperazin i l)etil]- 7 H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; 2-(2-{[Metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)-?/-(2-piridinilmetil)acetamida; N- Metil- ?/-({1-[(1 -metil-3-pirro lidinil)metil]-7H-bencím¡dazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina sal clorhidrato; ?/-({1-[rrans-4-(Dimetilamino)ciclohexil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-Metil-?/-({1-[2-(3-piridiníl)et¡l]-77-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-metil-?/-({1-[2-(2-piridinil)etil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)- 5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-({1-[3-(Dimetilamino)propil]- H-imidazol-2-il}metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-[(1-{[(3S)-1-metil-3-piperidinil] metil)- 1H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-[(1-{[(3S)-1-(2-piridinilmetil)-3-piperidini I] metil)- 7 /-/-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7, 8-tetrah idro-8-quínolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-[(1-{[(3S)-1-(3-píridinilmetil)-3-piperidinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8- quinolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-[( 1-{[(3S)-1 -(4-pirid i n ilmeti l)-3-p¡peridinil]met¡l)-7H-bencim¡dazol-2-il)met¡l]-5,6,7,8-tetrah¡dro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-[(1-{[(3S)-1-(fenilmetil)-3-piperidinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-[( 1-{[(3S)-1 -(2-metil propil)-3-píperid ¡ni I] metil )-7/-/-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-[(1-{[(3S)-1-(7H-lmidazol-2-ilmetil)-3-piperidinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; 2-((3S)-3-{[2-({Metil[(8S)-5, 6, 7, 8-tetrah idro-8-quinolinil]amino}metil)-7H-bencimidazol-1-il]metil)-1-piperidinil)etanol; 3-((3S)-3-{[2-({Metil[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}metil)-7H-bencimidazol-1-il]metil)-1-piperidinil)-1-propanol; W-{[1-({3-[(Dimetilam¡no)metil]fenil}met¡l)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; N-({ 1-[6-( Di metilamino) hexil]- 7 H-bencim id azol-2-il}meti I )-N-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-{[1-({2-[(Dimetilamino)metil]fenil}metil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-[4-(2-{[Metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)ami no] metil )-7H-bencimidazol-1-il)butil]metanosulfonamida; ?/-{[1-(3-Aminopropil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-?/-(2-feniletil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-{[1-(4-Aminobutil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-?/-(2-feniletil)-5,6)7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-{[1-(4-Aminobutil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-?/-(3-metilbutil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-{[1-(4-Aminobutil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-?/-(fenilmetil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-({1-[4-(Dimetilamino)-2-butin-1-il]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-Metil-?/-({1-[3-(4-morfolinil)propil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-({1-[(2E)-4-Amino-2-buten-1-il]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-Metil-?/-({1-[3-(1-metil-2-piperidinil)propil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-({1-[3-(Dimetilamino)propil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-?/-(1-metiletil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-[3-(2-{[Metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)propil]guanidina; ?/-[3-(2-{[Meti 1(5,6,7, 8-tetrahidro-8-quinolinil)amino] metil )-7H-bencimidazol-1-il)propil]bencenosulfonamida; ?/-[3-(2-{[Metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)propil]metanosulfonamida; ?/-Metil-?/-[(1-{3-[(3-metilbutil)amino]propil}- H-bencimidazol- 2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-[(1 -{3-[Bis(3-metilbutil)amin o] pro pil}-7H- bencimidazol -2 -il)metil]-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-({1-[3-(Dimetilamino)-2,2-dimetilpropil]-7H-bencimidazol--2-il}metil)-?/-(3-metilbutil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-({1-[3-(Dimetilamino)-2,2-dimetilpropil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-[2(2-Dimetil-3-(2-{[met¡ 1(5,6, 7, 8-tetrah id ro-8-quinolinil)amino]metil)- H-bencimidazol-1-il)propil]guanidina; ?/-[(1-{2,2-Dimetil-3-[(3-metilbutil)amino]propil}-7H-bencimidazol-2-il)metil]-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-({1-[2-(7H-lmidazol-1-il)etil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-Metil-/V-({1-[2-(1-metil-7H-imidazol-5-il)etil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-Metil-?/-({1-[2-(1-metil-7H-imidazol-4-il)etil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; N-[(1-{4-[(Dimetilamino)metil]fenil}-7H-bencimidazol-2-il)metil-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-[(1-{2-[(Dimetilamino)metil]fenil}-7H-bencimidazol-2-il)metil]-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-[(1-{[(3R)-1-metil-3-piperidinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8R)-?/-Metil-/V-[(1-{[(3S)-1 -metí l-3-piperid mil] metil)- 7 H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8R)-?/-Metil-?/-[(1-{[(3f?)-1-metil-3-piperidinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8R)-/V-Metil-?/-[(1-{ [(3R)- 1 -(3-metilbutil )-3-piperid i ni I] metil )- H-bencimidazol-2-il)metil ]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8R)-?/-Metil-?/-[(1-{ [(3R)-1-(1-metiletil)-3-piperidinil] metil )-1 ?/-bencimidazol-2-il)metil]- -5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-[(1-{ [(3R)-1-(3-metilbutil)-3-piperidinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil ]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-[(1-{ [(3f?)-1-(1-metiletil)-3-piperidinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil ]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8R)-?/-Metil-?/-[(1-{ [(3S)-1-(3-metilbutil)-3-piperidinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil ]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8R)-?/-Metil-?/-[(1-{ [(3S)- 1-( 1-metiletil )-3-piperidinil]meti I )- 7H-bencimidazol-2-il)metil ]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-[(1-{ [(3S)-1-(3-metilbutil)-3-piperidinil]metil)- 7H-bencimidazol-2-il)metil ]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-[(1-{ [(3S)- 1-( 1-metiletil )-3-piperid inil] metil )- H-bencimidazol-2-il)metil ]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (3S)-3-{[2-({Metil[(8R)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}metil)-7H-bencimidazol-1-il]metil)-1 piperidincarboximidamida; (3S)-3-{[2-({Metil[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}metil)-7H-bencimidazol-1-il]metil)-1 piperidincarboximidamida; (3R)-3-{[2-({Metil[(8R)-5,6,7,8-tetrahidro-8- quinolinil]amino}metil)-7H-bencimidazol-1-il]metil)-1-piperidincarboximidamida; (3R)-3-{[2-({Metil[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}metil)-7H-bencimidazol-1-il]metil)-1-piperidincarboximidamida; (3R)-?/-Ciano-3-{[2-({metil[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}metil)-7H-bencimidazol-1-il]metil)-?/'-propil-1-piperidincarboximidamida; (3R)-?/-Ciano-3-{[2-({metil[(8S)-5, 6, 7, 8-tetrah idro-8-quinolinil]amino}metil)-7H-bencimidazol-1-il]metil)-1-piperidincarboximidamida; (3R)-?/'-Ciano-?/,?/-dimetil-3-{[2-({metil[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}metil)-7H-bencimidazol-1-il]metil)-1-piperidincarboximidamida; (8S)-?/-[(1-{[(3S)-1-Metil-3-piperidinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-?/-propil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-[(1-{[(3S)-1-Metil-3-piperidinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-?/-(2-metilpropil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; 2-{[(1-{[(3S)-1-Metil-3-piperidinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil][(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}etanol; 3-{[(1-{[(3S)-1-Metil-3-piperidinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil][(8S)-5,6,7, 8-tetrah id ro-8-quinol i nil]amino}-1 -propanol; (8S)-N-[(1-{[(3S)-1-(1-Metiletil)-3-piperidinil]metil)-7H- bencimidazol-2-il)metil]-?/-propil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-[( 1-{[(3S)-1-(1 -Metiletil)-3-piperidinil] metil )-í H-bencimidazol-2-il)metil]-?/-(2-metilprop¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; 2-{[( 1-{[(3S)-1-(1 -Metí letil)-3-piperidinil] metil)- 7 H-bencimidazol-2-il)metil][(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}etanol; 3-{[(1-{[(3S)-1-(1-Metiletil)-3-piperidinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil][(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}-1 -propanol; (8S)-?/-{[1-({(3S)-1-[3-(Dimetilamino)-2,2-dimetilpropil]-3-piperidinil}metil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-[(1-{[(3S)-1-(2-tienilmetil)-3-piperidinil]metil)- 7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-[(1-{[(3S)-1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-3-piperidinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?-Metil-?/-{[ 1-({(3S)-1-[(1 -metil- íH-pirrol-2-i l)metil]-3-piperidinil}metil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-{[1-({(3S)-1-[2-(Dimetilamino)etil]-3-piperidinil}metil)-7 H-bencim idazol-2-i I] metí I )-?/-met¡ 1-5,6, 7, 8-tetrah id ro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-({1-[((3S)-1-{[(2S)-1 -metilo-pirro l¡d¡nil]met¡l)-3-piperidinil)metil]-7H-benc¡m¡dazol-2-¡l}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-({1-[((3S)-1-{[(2S)-1 -(1-metiletil )-2-pirrolidinil]metil)-3-piperidinil)metil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-({1-[((3S)-1-{[(2R)-1-metil-2-pirrolidinil]metil)-3-piperidinil)metil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-N-({1-[((3S)-1-{[(2R)-1-(1-met¡let¡l)-2-pirrolidinil]metil)-3-piperidinil)met i l]-7 H-bencim i dazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-{[1-(3-Aminopropil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8 S)-?/-({1-[3-( Di metilamino) propil]- 7 H-bencim idazol-2-il}metil)-?/- metil-5, 6, 7, 8-tetrah id ro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-[( 1-{3-[(2-metil propil )ami no] propil}- 7 H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-[(1-{3-[( 1-metiletil )amino] propil}- 7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; y (8S)-?/-[( 1-{3-[( 7 H-lmidazol-2-ilmetil)amino] propil}- 7H-bencimidazol-2-il)metil]-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; incluyendo sus sales, solvatos y derivados funcionales fisiológicamente. Más particularmente, la presente invención incluye los siguientes compuestos, los cuales demuestran potencia mejorada: N- Metil- N- {[1-(4-piperidinilmetil)-7 H- bencimidazol-2-il]metil)-5,6,7,8-tetrahídro-8-quinolinamina; N-Metil-N-({1-[(1-metil-3-piperidinil)metil]-7H-bencimidazol-2-il]metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamína; N- Metil- N- ({1-[(1-metil-3-pir ro lidinil)metil]-7 H-benc¡ midazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-Metil-?/-({ 1-[3-(4-meti 1-1 -piperazi ni l)propil]- 7 H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-Metil-?/-({1-[(1-metil-3-acetidinil)metil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; N- Metil- ?/-{[1-(1-metil-4-piperidinil)-7 H- bencimidazol-2-il]metil)-5,6,7, 8-tetrah idro-8-quinolinamina; ?/-({1-[3-(Dimetilamino)propil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-{[1-(3-Aminopropil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-{[1-(3-Aminopropil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-?/-etil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-Metil-?/-({1-[2-(1-metil-2-piperidinil)etil]-7H-bencimidazol- 2-il}metil)-5,6,7, 8-tetrahidro-8-quinolinamina; y ?/-({1-[(2Z)-4-(Dimetilamino)-2-buten-1-il]-7H-bencimidazol-2- ¡l}metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, incluyendo sus sales, solvatos y derivados funcionales fisiológicamente. Más particularmente, la presente invención incluye los siguientes compuestos, los cuales demuestran potencia mejorada: ?/-Metil-?/-({1-[(1-metil-3-piperidinil)metil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-({1-[3-(Dimetilamino)propil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-{[1-(3-Amínopropil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-?/-etil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-Metil-?/-({1-[2-(1-metil-2-piperidinil)etil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; y ?/-({1-[(2Z)-4-(Dimetilamino)-2-buten-1-il]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, incluyendo sus sales, solvatos y derivados funcionales fisiológicamente. Otro aspecto de la presente invención incluye compuestos seleccionados del grupo que consiste en: ?/-Metil-?/-({1-[(1-metil-3-acetidinil)metil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-Metil-?/-({1-[2-(1-metil-2-piperidinil)etil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-({1-[(3R)-3-piperidinilmetil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-Metil-?/-{[1-(4-piperidin¡lmetil)-7H-bencim¡dazol-2-il]metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-Metil-?/-({1-[(1-metil-3-piperidinil)metil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-Metil-?/-{[1-(3-pirrolidinilmetil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)- 5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-Metil-/V-({1-[(1 -meti l-3-pirrolid ¡ni l)metil]- 7 H-bencim idazol-2-il}metíl)- 5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-Metil-?/-({1-[3-(4-metil-1-piperazinil)?ropil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-Metil-?/-({1-[(1-metil-3-acetidinil)metil]-7H-bencimídazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-Metil-?/-{[1-(4-piperidinil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-Metil-?/-{[1-(1-metil-4-piperidinil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-{[1-(3-Aminopropil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; N-({1-[3-(Dimetilamino)propil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-{[1-(3-Aminopropil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-{[1-(3-Aminopropil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-?/-etil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-Metil-?/-({1-[2-(2-piperidinil)etil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-({ 1-[(2Z)-4-( Di meti lamí no)-2-buten- 1-il]- 7 H-bencim id azo I-2-il}metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; 2-(2-{[Meti 1(5,6, 7, 8-tetrah id ro-8-quinol inil)am ino] meti I}- 7 H-bencimidazol-1-il)-?/-(3-piridinilmetil)acetamida; N- Metil- N- ({1 -[(1 -metil-3-pir ro lidinil)metil]-7 H- bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, sal clorhidrato; (8S)-?/-Metil-?/-[(1-{[(3S)-1-metil-3-piperidinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metíl]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-({1-[(3S)-3-piperidinilmetil]-7H-bencimidazol- 2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-[( 1-{[(3S)-1 -(2-piridin ilmeti l)-3-piperidinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahídro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-[(1-{[(3S)-1-(3-piridinilmetil)-3-piperid¡nil]? et¡l)-7H-benc¡midazol-2-¡l)met¡l]-5,6,7,8-tetrah¡dro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-[(1-{[(3S)-1-(4-piridinilmetil)-3-piperidinil]metil)- 7H-bencimidazol-2-i I )metil]-5,6,7, 8-tetrah id ro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-[( 1-{[(3S)-1 -(fen ilmetil )-3-piperidinil]meti I )-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-[(1-{[(3S)-1-(2-metilpropil)-3-piperidinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-[(1-{[(3S)-1-(7H-imidazol-2-ilmetil)-3-piperidinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-?/- metil-5, 6,7, 8-tetrahidro-8-quinolinamina; 2-((3S)-3-{[2-({Metil[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}metil)-7H-bencimidazol-1-il]metil)-1- piperidinil)etanol; 3-((3S)-3-{[2-({Metil[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}metil)-7H-bencimidazol-1-il]metil)-1-piperidinil)-1-propanol; ?/-({1-[3-(Dimetilamino)propil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-?/- (1-metiletil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-[3-(2-{[Metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)propil]guanidina; ?/-Metil-?/-[(1-{3-[(3-metilbutil)amino]propil}-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-({1-[3-(Dimetilamino)-2,2-dimetilpropíl]-7H-bencimidazol-2-il}metíl)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-[2, 2-Dimetil-3-(2-{[metil(5, 6, 7, 8-tetrah idro-8-quinolinil)amino]metil)-7H- bencimidazol-1-il)propil]guanidina; (8S)-?-Metil-?-[( 1-{[(3R)-1 -metil-3-piperidinil] metil )-í H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8R)-?/-Meti l-?/-K1-{[(3R)- 1-( 1-metiletil )-3-pi perid in il]meti I)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-[(1-{[(3R)-1-(3-metilbutil)-3-píperidinil]metil}-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-[(1-{[(3R)-1-(1-metiletil)-3-piperidinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8R)-?/-Meti l-?/-[(1-{[(3S)- 1 -(3-meti I b ut i l)-3-p i perid i níl] metil )-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8R)-?/-Metil-?/-[(1-{[(3S)-1-(1-metiletil)-3-piperidinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-metil-?/-[( 1-{[(3S)-1 -(3-metilbutil )-3-pi perid inil]metil}-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-[(1-{[(3S)-1 -(1-metiletil )-3-piperidinil]meti I )-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (3S)-3-{[2-({Metil[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}metil)-7H-bencimidazol-1-il]metil)-1-piperidincarboximidamida; (3R)-3-{[2-({Metil[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}metil)-7H-bencimidazol-1-il]metil)-1-piperidincarbox imidamida; (3R)-?/-Ciano-3-{[2-({metil[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}metil)-7H-bencimidazol-1-il]metil)-1-piperidincarboximidamida; (8S)-?/-[(1-{[(3S)-1-Metil-3-piperidinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-?/-propil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; 2-{[( 1-{[(3S)-1 -Metil-3-piperidinil] metil)- 7 H-bencim idazol-2-il)metil][(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}etanol; 3-{[(1-{[(3S)-1-Metil-3-piperidinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil][(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}-1-propanol; (8S)-?/-[(1-{[(3S)-1-(1-Metiletil)-3-piperidinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-?/-propil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; 2-{[(1-{[(3S)-1-(1 -Meti I e t i I )- 3- p i pe ri d i n i I] metil)- 7 H- bencimidazol-2-il)metil][(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}etanol; 3-{[( 1-{[(3S)-1-(1 -Meti letil)-3-pi perid i nil] metil)- 7H-bencimidazol-2-il)metil][(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}-1-propanol; (8S)-/V-{[1 -({(3S)-1-[3-(D¡metilamino)-2, 2-d ¡meti Ipropi l]-3-piperidinil}metil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-?/- metil-5, 6,7, 8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-[(1-{[(3S)-1-(2-tienilmetil)-3-piperidinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-/V-Metil-/V-{[1-({(3S)-1-[(1-met¡l-7H-pirrol-2-il)metil]-3-piperidinil}metil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-{[1-({(3S)-1-[2-(Dimetilamino)etil]-3-piperidinil}metil)-7 H-bencim id azol-2-i I] meti I )-?/-meti 1-5,6, 7, 8-tetrah id ro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-({1-[((3S)-1-{[(2S)-1-metil-2-pirrolidinil]metil)-3-piperidinil)metil]-7 H-bencim i dazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-({1-[((3S)-1-{[(2S)-1-(1-metiletil)-2-pirrolidinil]metil)-3-piperidinil)metil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metíl-?/-({1-[((3S)-1-{[(2R)-1-metil-2-pirrolidinil]metil)-3-piperidinil)metil]-7 H-bencim i dazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; y (8S)-?/-{[1-(3-aminopropil)-7H-bencimidazol-2-il]metil}-?/-metil-5,6,7,8- tetrahidro-8-quinolinamina; y sales, solvatos, y derivados fisiológicos funcionales de ellos. Otro aspecto de la presente invención incluye compuestos seleccionados del grupo que consiste en ?/-Metil-?/-({1-[(1-metil-3-piperidinil)metil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-Metil-?/-{[1-(3-pirrol idin ilmetil)- 7 H-bencim idazol-2-i I] metió5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-Metil-?/-({1-[(1-metil-3-pirrolidinil)metil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-Metil-?/-({1-[2-(2-piperidínil)etil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-Metil-?/-({1-[2-(1-metil-2-piperidinil)etil]-7H-bencimidazol- 2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-Metil-?/-({1-[(1-metil-3-pirrolidinil)metil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, sal clorhidrato; (8S)-/V-Metil-?/-({1 -[(3S)-3-pi perid i n ilmeti I]- 7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-[(1-{[(3S)-1-metil-3-piperidinil]metil}-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-[( 1-{[(3S)-1 -(2-metil propil )-3-piperidinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; 2-((3S)-3-{[2-({Metil[(8S)-5, 6, 7, 8-tetrah idro-8-quinolinil]amino}metil)-7H-bencimidazol-1-il]metil)-1-piperidinil)etanol; 3-((3S)-3-{[2-({Metil[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}metil)-7H-bencimidazol-1-il]metil)-1-piperidinil)-1-propanol; (8S)-?/-Metil-?/-({1-[(3R)-3-piperidinilmetil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolínamina; (8S)-?/-Metil-?/-[(1-{[(3/?)-1-metil-3-piperidinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-[(1-{[(3R)-1-(1-metiletil)-3-piperidinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-[(1-{[(3S)-1-(3-metilbutil)-3-piperidinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-[( 1-{[(3S)-1-( 1-metiletil )-3- p i p e r i d i n i I] metil )- 7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-/V-[( 1-{[(3S)-1 -Metil-3-pi perid inil] metil)- 7 H-bencimidazol-2-il)metil]-?/-propil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; 2-{[( 1-{[(3S)-1 -Meti l-3-piperid inil] metil)- 7 H-bencimidazol-2-il)metil][(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}etanol; 3-{[(1-{[(3S)-1 -Meti l-3-piperid inil] metil)- 7 H-bencim idazol-2-il)metil][(8S)-5,6, 7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}-1-pro panol; (8S)-?/-[(1-{[(3S)-1-(1-Metiletil)-3-piperidinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-?/-propil-5,6,7,8-tetrahidro-8- quinolinamina; (8S)-?/-[( 1-{[(3S)-1-(1 -Meti leti I )-3-piperid¡nil] metil )-f H-bencimidazol-2-il)metil]-?/-(2-metilpropil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; 2-{[( 1-{[(3S)-1-(1 -Meti I et i I )-3- p i pe rid i n i I] metil )- 7H-bencimidazol-2-il)metil][(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}etanol; y 3-{[( 1-{[(3S)-1-(1 -Metiletil)-3-pi perid inil] meti I)- •/ H-bencimidazol-2-il)metil][(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}-1-propanol; y sus sales, solvatos y derivados funcionales fisiológicos. Otro aspecto de la presente invención incluye compuestos seleccionados del grupo que consiste en (8S)-?/-Metil-?/-({1 -[(3S)-3-pi perid inilmetil]- 7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-[( 1-{[(3S)-1 -metil-3-piperid inil] metil)- 7 H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-[( 1-{[(3S)-1 -(2-metil propil)-3-piperidinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-({1-[(3R)-3-pi perid inilmetil]- 7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-[( 1-{[(3R)-1-( 1-metiletil )-3-piperid inil] metil )-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; y (8S)-?/-Metil-?/-[(1-{[(3S)-1-(1-metiletil)-3-piperidinil]metil)- 7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; y sus sales, solvatos y derivados funcionales fisiológicos. Otro aspecto de la presente invención incluye los compuestos de la presente invención sustancialmente como se definieron aquí anteriormente con referencia a cualquiera de los Ejemplos. Otro aspecto de la presente invención incluye una composición farmacéutica que contiene uno o más compuestos de la presente invención y un portador aceptable para uso farmacéutico. Otro aspecto de la presente invención incluye compuestos de la presente invención para su uso como sustancia terapéutica activa. Otro aspecto de la presente invención incluye compuestos de la presente invención para su uso en el tratamiento o profilaxis de enfermedades y condiciones ocasionadas por la actividad inapropiada de CXCR4. Otro aspecto de la presente invención incluye compuestos de la presente invención para su uso en el tratamiento o profilaxis de enfermedades y condiciones ocasionadas por la actividad inapropiada de CCR5. Otro aspecto de la presente invención incluye compuestos de la presente invención para su uso en el tratamiento o profilaxis de infección por VIH, enfermedades asociadas con hematopoyesis, controlar los efectos colaterales de la quimioterapia, mejorar el éxito de transplantes de médula ósea, mejorar la curación de heridas y el tratamiento de quemaduras, combatir infecciones bacterianas en leucemia, inflamación, enfermedades inflamatorias o alérgicas, asma, rinitis alérgica, enfermedades por hipersensibilidad pulmonar, neumonitis por hipersensibilidad, neumonitis eosinofílica, hipersensibilidad de tipo demorada, enfermedad pulmonar intersticial (ILD), fibrosis pulmonar idiopática, lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, esclerosis sistémica, Síndrome de Sjogren, polimiositis o dermatomiositis, anafilaxia sistémica o respuestas de hipersensibilidad, alergias a fármacos, alergias a picaduras de insectos, enfermedades autoinmunitarias, artritis reumatoide, artritis psoriásica, lupus eritematoso sistémico, miastenía gravís, diabetes de aparición juvenil, glomerulonefritis, tiroiditis autoinmunitaria, rechazo de injerto, rechazo de aloinjerto, enfermedad de injerto contra anfitrión, enfermedades inflamatorias intestinales, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa; espondilo-artropatías, escleroderma, psoriasis, Psoriasis mediada por células T, dermatosis inflamatoria, dermatitis, eczema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica por contacto, urticaria, vasculitis, vasculitis necrotizante, cutánea, por hipersensibilidad, miosítis eosinofílica, fasciitis eosinofílica, y cánceres cerebral, de mama, de próstata, de pulmón o de tejido hematopoyético. Otro aspecto de la presente invención incluye compuestos de la presente invención para su uso en donde la condición o enfermedad es infección por VIH, artritis reumatoide, inflamación, o cáncer. Otro aspecto de la presente invención incluye el uso de los compuestos de la presente invención en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento o profilaxis de una condición o enfermedad modulada por un receptor de quimioquina. Otro aspecto de la presente invención incluye el uso de los compuestos de la presente invención en donde el receptor de quimioquina es CXCR4 o CCR5. Otro aspecto de la presente invención incluye el uso de los compuestos de la presente invención en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento o profilaxis de infección por VIH, enfermedades asociadas con hematopoyesis, controlar los efectos colaterales de la quimioterapia, mejorar el éxito de transplantes de médula ósea, mejorar la curación de heridas y tratamiento de quemaduras, combatir infecciones bacterianas en leucemia, inflamación, enfermedades inflamatorias o alérgicas, asma, rinitis alérgica, enfermedades por hipersensibilidad pulmonar, neumonitis por hipersensibilidad, neumonitis eosinofílica, hipersensibilidad de tipo demorada, enfermedad pulmonar intersticial (ILD), fibrosis pulmonar idiopática, lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, esclerosis sistémica, Síndrome de Sjogren, polimiositis o dermatomiositis, anafilaxia sistémica o respuestas de hipersensibilidad, alergias a fármacos, alergias a picaduras de insectos, enfermedades autoinmunitarias, artritis reumatoide, artritis psoriásica, lupus eritematoso sistémico, miastenia gravis, diabetes de aparición juvenil, glomerulonefritis, tiroiditis autoinmunitaria, rechazo de injerto, rechazo de aloinjerto, enfermedad de injerto contra anfitrión, enfermedades inflamatorias intestinales, Enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa; espondilo-artropatías, escleroderma, psoriasis, psoriasis mediada por células T, dermatosis inflamatoria, dermatitis, eczema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica por contacto, urticaria, vasculitis, vasculitis necrotizante, cutánea, por hipersensibilidad, miositis eosinofílica, fasciitis eosinofílica, y cánceres cerebral, de mama, de próstata, de pulmón o de tejido hematopoyético. Otro aspecto de la presente invención incluye el uso de los compuestos de la presente invención en donde la condición o trastorno es infección por VIH, artritis reumatoide, inflamación, o cáncer. Otro aspecto de la presente invención incluye un método para el tratamiento o profilaxis de una condición o enfermedad modulada por un receptor de quimioquina mediante la administración de uno o más de los compuestos de la presente invención. Preferiblemente el receptor de quimioquina es CXCR4 o CCR5. Otro aspecto de la presente invención incluye un método para el tratamiento o profilaxis de infección por VIH, enfermedades asociadas con hematopoyesis, controlar los efectos colaterales de la quimioterapia, mejorar el éxito de transplantes de médula ósea, mejorar la curación de heridas y el tratamiento de quemaduras, combatir infecciones bacterianas en leucemia, inflamación, enfermedades inflamatorias o alérgicas, asma, rinitis alérgica, enfermedades por hipersensibilidad pulmonar, neumonitis por hipersensibilidad, neumonitis eosinofílica, hipersensibilidad de tipo demorada, enfermedad pulmonar intersticial (ILD), fibrosis pulmonar idiopática, lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, esclerosis sistémica, Síndrome de Sjogren, polimiositis o dermatomiositis, anafilaxia sistémica o respuestas de hipersensibilidad, alergias a fármacos, alergias a picaduras de insectos, enfermedades autoinmunitarias, artritis reumatoide, artritis psoriásica, lupus eritematoso sistémico, miastenia gravis, diabetes de aparición juvenil, glomerulonefritis, tiroiditis autoinmunitaria, rechazo de injerto, rechazo de aloinjerto, enfermedad de injerto contra anfitrión, enfermedades inflamatorias intestinales, Enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa; espondilo-artropatías, escleroderma, psoriasis, psoriasis mediada por células T, dermatosis inflamatoria, dermatitis, eczema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica por contacto, urticaria, vasculitis, vasculitis necrotizante, cutánea, por hipersensibilidad, miositis eosinofílica, fasciitis eosinofílica, y cánceres cerebral, de mama, de próstata, de pulmón o de tejido hematopoyético, que comprende la administración de uno o más de los compuestos de la presente invención. Otro aspecto de la presente invención incluye un método para el tratamiento o profilaxis de infección por VIH, artritis reumatoide, inflamación, o cáncer que comprende la administración de uno o más de los compuestos de la presente invención. Otro aspecto de la invención incluye un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) en donde t es 1, cada R es H cada R1 es independientemente halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, - C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)mR10, -S(O)mAy, ciano, nitro, o azido; n es 0, 1, o 2; cada m es independientemente 0, 1, o 2; cada R2 es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, -RaAy, - RaOR10, o -RaS(O)mR10, en donde R2 no es amina o alquilamina, o sustituida con amina o alquilamina; R3 es -Het en donde Het está sustituido opcionalmente, -RaHet en donde Het está sustituido opcionalmente, -RaNR6R7, -Ay[NR6R7]p, -RaAy[NR6R7]p, -Ay[RaNR6R7]P, -RaAy[RaNR6R7]p, -Het[NR6R7]p, -RHet[NR6R7]p, -Het[RaNR6R7]p, o -RaHet[RaNR6R7]p; cada p es independientemente 1 o 2; cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, -Ay, -Het, -RaAy, -RaHet, -OR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -C(O)R10, -CO2R10, -C(O)NR6R7, -S(O)2NR6R7, -S(O)mR10, ciano, nitro, o azido; o R4 y R5 pueden combinarse para formar un anillo que contiene uno o más grados de insaturación que está fusionado con el anillo imidazol ilustrado; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Racicloalquilo, -RaOH, -RaOR10, -RaNR8R9, -Ay, -Het, -RaAy, -RaHet, o -S(O)mR10; cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente de H o alquilo; cada R10 es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, o -Ay; cada Raes independientemente alquileno, cicloalquileno, alquenileno, cicloalquenileno, o alquinileno; cada Ay representa independientemente un grupo arilo sustituido opcionalmente; y cada Het representa independientemente un grupo heterociclilo o heteroarilo de 4, 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente; haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula en donde todas las variables son como se definen anteriormente, con un compuesto de la fórmula Lg-R3 en donde Lg es un grupo suprimible y R3 es como se definió aquí anteriormente, para formar un compuesto de la fórmula (I). Otro aspecto de la invención incluye un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) en donde t es 1, cada R es H, y todas las otras variables son como se definen anteriormente, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (II) II en donde R1 y n son como se definen anteriormente; con un compuesto de la fórmula (VIII) I en donde R2, R3, R4 y R5 son como se definen anteriormente; bajo condiciones de aminación reductiva para formar un compuesto de la fórmula (I). Otro aspecto de la invención incluye un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) en donde t es 1, cada R es H, y todas las otras variables son como se definen anteriormente, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) ¡V en donde R1, R2 y n son como se definen anteriormente; con un compuesto de la fórmula (IX) IX en donde R3, R4 y R5 son como se definen anteriormente; bajo condiciones de aminación reductiva para formar un compuesto de la fórmula (I). Otro aspecto de la invención incluye un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) en donde t es 1, cada R es H, cada uno de R4 y R5 se combinan para formar un anillo que contiene uno o más grados de insaturación que está fusionado con el anillo imidazol ilustrado y sustituida con (R1)n; y todas las otras variables son como se definen anteriormente, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (XV) en donde R1, R3 y n son como se definen anteriormente; con un compuesto de la fórmula (II) en donde R1 y n son como se definen anteriormente; para formar un compuesto de la fórmula (I-A); l-A en donde R1, R3 y n son como se definen anteriormente; y aminación reductiva subsiguiente de la fórmula (l-A) con un aldehido para formar un compuesto de la fórmula (I). Otro aspecto de la invención incluye un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) en donde t es 1, cada R es H, cada uno de R4 y R5 se combinan para formar un anillo que contiene uno o más grados de insaturación que está fusionado con el anillo imidazol ilustrado y sustituida con (R1)n; y todas las otras variables son como se definen anteriormente, tratando un compuesto de la fórmula (XVII) XVII en donde R1, R2, R3 y n son como se definen anteriormente; con un ácido para formar un compuesto de la fórmula (I). Otro aspecto de la invención incluye el proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) en donde t es 1, cada R es H, cada uno de R4 y R5 se combinan para formar un anillo que contiene uno o más grados de insaturación que está fusionado con el anillo imidazol ilustrado y sustituida con (R1)n> y todas las otras variables son como se definen anteriormente haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (XVIII) XVIII en donde R , R3 y n son como se definen anteriormente; con una amina de la fórmula (IV) IV en donde R1, R2 y n son como se definen anteriormente; para formar un compuesto de la fórmula (I).
Otro aspecto de la invención incluye la preparación de un compuesto de la fórmula (I) en donde t es 1, cada R es H, cada uno de R4 y R5 se combinan para formar un anillo que contiene uno o más grados de insaturación que está fusionado con el anillo imidazol ilustrado y sustituido con (R )n. y todas las otras variables son como se definen anteriormente, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (XX) XX en donde R1, R3 y n son como se definen anteriormente; con un compuesto de la fórmula (IV) IV en donde R1, R2 y n son como se definen anteriormente; para formar un compuesto de la fórmula (I). Descripción detallada de la invención Los términos se usan aquí dentro de sus significados aceptados. Las siguientes definiciones tienen la intención de clarificar, pero no de limitar, los términos definidos. Como se usa aquí, el término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena recta o ramificada, que preferiblemente tiene de uno a doce átomos de carbono. Los ejemplos de "alquilo" como se usa aquí incluyen, sin limitación a ellos, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, n-butilo, ferf-butilo, isopentilo, n-pentilo. Como se usa a través de toda esta especificación, la cantidad preferida de átomos, tales como átomos de carbono, estará representada, por ejemplo, por la expresión "alquilo de x a y átomos de carbono", la cual se refiere a un grupo alquilo, como se define aquí, que contiene la cantidad especificada de átomos de carbono. Similar terminología se aplicará para otros términos preferidos y rangos también. Como se usa aquí, el término "alquenilo" se refiere a un hidrocarburo alifático de cadena recta o ramificada que contiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono. Los ejemplos incluyen, sin limitación a ellos, vinilo, alilo, y similares. Como se usa aquí, el término "alquinilo" se refiere a un hidrocarburo alifático de cadena recta o ramificada que contiene uno o más enlaces triples carbono-carbono. Los ejemplos incluyen, sin limitación a ellos, etinilo y similares. Como se usa aquí, el término "alquileno" se refiere a un radical hidrocarburo divalente de cadena recta o ramificada, que tiene preferiblemente de uno a diez, átomos de carbono. Los ejemplos de "alquileno" como se usa aquí incluyen, sin limitación a ellos, metileno, etileno, n-propileno, n-butileno, y similares. Como se usa aquí, el término "alquenileno" se refiere a un radical hidrocarburo divalente de cadena recta o ramificada, que tiene preferiblemente de uno a diez átomos de carbono, que contiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono. Los ejemplos incluyen, sin limitación a ellos, vinileno, alileno o 2-propenileno, y similares. Como se usa aquí, el término "alquinileno" se refiere a un radical hidrocarburo divalente de cadena recta o ramificada, que tiene preferiblemente de uno a diez átomos de carbono, que contiene uno o más enlaces triples carbono-carbono. Los ejemplos incluyen, sin limitación a ellos, etinileno y similares. Como se usa aquí, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo hidrocarburo cíclico no aromático sustituido opcionalmente. Los ejemplos de grupos "cicloalquilo" incluyen, sin limitación a ellos, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, y cicioheptilo. Como se usa aquí, el término "cicloalquilo" incluye un sistema de anillo saturado y anillo aromático de hidrocarburo policíclico fusionado, sustituido opcionalmente, es decir, hidrocarburos policíclicos con menos del número máximo de enlaces dobles no acumulativos, por ejemplo en donde un anillo hidrocarburo saturado (tal como un anillo ciclopentilo) está fusionado con un anillo aromático (denominado aquí "arilo," tal como un anillo benceno) para formar, por ejemplo, grupos tales como indano. Los grupos sustituyentes preferidos incluyen alquilo, alquenilo, alquinílo, alcoxi, hidroxilo, oxo, halógeno, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, ciano, amida, amino, y alquilamino. Como se usa aquí, el término "cicloalquenilo" se refiere a un anillo hidrocarburo cíclico no aromático sustituido opcionalmente que contiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono, el cual incluye opcionalmente un enlazante alquileno mediante el cual puede unirse el cicloalquenilo. Los ejemplos de grupos "cicloalquenilo" incluyen, sin limitación a ellos, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciciohexenilo, y cicioheptenilo. Los grupos sustituyentes preferidos incluyen alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, hidroxilo, oxo, halógeno, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, ciano, amida, amino, y alquilamino. Como se usa aquí, el término "cicloalquileno" se refiere a un anillo hidrocarburo cíclico divalente, no aromático, sustituido opcionalmente. Los ejemplos de grupos "cicloalquileno" incluyen, sin limitación a ellos, ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno, y cicloheptileno. Como se usa aquí, el término "cicloalquenileno" se refiere a un anillo hidrocarburo divalente cíclico no aromático, sustituido opcionalmente , que contiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono. Los ejemplos de grupos "cicloalquenileno" incluyen, sin limitación a ellos, ciclopropenileno, ciclobutenileno, ciclopentenileno, ciclohexenileno, y cicloheptenileno. Como se usa aquí, el término "heterociclo" o "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillo mono o policíclico sustituido opcionalmente que contiene uno o más grados de insaturacíón y también contiene uno o más heteroátomos. Los heteroátomos preferidos incluyen N, O, y/o S, incluyendo N-óxidos, óxidos de azufre, y dióxidos. Más preferiblemente, el heteroátomo es N. Preferiblemente el anillo heterociclilo tiene de tres a doce miembros, y es totalmente saturado o tiene uno o más grados de insaturación. Estos anillos pueden estar fusionados opcionalmente con uno o más de otros anillo(s) "heterocíclicos" o anillo(s) cicloalquilo. Los ejemplos de grupos "heterocíclico" incluyen, sin limitación a ellos, tetrahidrofurano, pirano, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, azetidina tetrahidrotiopirano, y tetrahidrotiofeno. Los grupos sustituyentes preferidos incluyen alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, hidroxilo, alquilhidroxi, halógeno, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, ciano, amida, amino, alquilamino y imidamida (es decir -C(NH)NH2 y sus versiones sustituidas). Como se usa aquí, el término "arilo" se refiere a un anillo benceno sustituido opcionalmente, o a un sistema de anillo benceno fusionado sustituido opcionalmente, por ejemplo sistemas de anillo antraceno, fenantreno, o naftaleno. Los ejemplos de grupos "arilo" incluyen, sin limitación a ellos, fenilo, 2-naftilo, y 1-naftilo. Los grupos sustituyentes preferidos incluyen alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, hidroxilo, halógeno, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, ciano, amida, amino, y alquilamino. Como se usa aquí, el término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático monocíclico de cinco a siete miembros, sustituido opcionalmente, o a un sistema de anillo aromático bicíclico fusionado, sustituido opcíonalmente, que contiene dos de estos anillos aromáticos. Estos anillos heteroarilo contienen uno o más átomos de nitrógeno, azufre y/u oxígeno, en donde N-óxidos, óxidos de azufre, y dióxidos son sustituciones de heteroátomos permisibles. Preferiblemente, el heteroátomo es N. Los ejemplos de grupos "heteroarilo" que se usan aquí incluyen, sin limitación a ellos, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, tiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiadiazol, isotiazol, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, benzofurano, benzotiofeno, indol, indazol, bencimidizolilo, imidazopiridinilo, pirazolopiridinilo, y pirazolopirimidinilo. Los grupos sustituyentes preferidos incluyen alquilo, alquenílo, alquinilo, alcoxi, hidroxilo, halógeno, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, ciano, amida, amino, y alquilamino. Como se usa aquí, el término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo, o yodo. Como se usa aquí, el término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo, tal como se define aquí, que está sustituido con al menos un halógeno. Los ejemplos de grupos "haloalquilo" de cadena recta o ramificada, útiles en la presente invención incluyen, sin limitación a ellos, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, y t-butilo sustituidos independientemente con uno o más halógenos, por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, y yodo. El término "haloalquilo" se debe interpretar como que incluye sustituyentes tales como grupos perfluoroalquilo y similares. Como se usa aquí, el término "alcoxi" se refiere a un grupo -OR', en donde R" es alquilo tal como se definió. Como se usa aquí, el término "cicloalcoxi" se refiere a un grupo -OR', en donde R' es cicloalquilo tal como se definió. Como se usa aquí, el término "alcoxicarbonilo" se refiere a grupos tales como: en donde the R' representa un grupo alquilo como se define aquí. Como se usa aquí, el término "ariloxicarbonilo" se refiere a grupos tales como: en donde Ay representa un grupo arilo como se define aquí.
Como se usa aquí, imidamida se refiere a -C(NH)NH2 y sus versiones sustituidas por ejemplo, C(N(CN)N(alquilo)2 y análogos.
Como se usa aquí, el término "nitro" se refiere a un grupo -NO2. Como se usa aquí, el término "ciano" se refiere a un grupo - CN. Como se usa aquí, el término "azido" se refiere a un grupo -N3. Como se usa aquí, el término amino se refiere a un grupo -NR'R", en donde R' y R" representan independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo. De manera similar, el término "alquilamino" incluye un enlazante alquileno mediante el cual está unido el grupo amino. Los ejemplos de "alquilamino" como se usa aquí incluyen grupos tales como -(CH2)xNH2, en donde x preferiblemente es desde 1 hasta 6. Como se usa aquí, el término "amida" se refiere a un grupo - C(O)NR'R", en donde R' y R" representan independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo. Los ejemplos de "amida" como se usa aquí incluyen grupos tales como -C(O)NH2, - C(O)NH(CH3), -C(O)N(CH3)2, y similares. Como se usa aquí durante toda la presente especificación, la expresión "sustituido opcionalmente" o sus variaciones, indica una sustitución opcional, incluyendo grados de sustitución múltiples, con uno o más grupos sustituyentes. La expresión no debe interpretarse como imprecisa o duplicativa de patrones de sustitución descritos aquí, o ilustrados específicamente. En lugar de ello, los conocedores de la materia se darán cuenta de que la expresión se incluye para proporcionar modificaciones obvias, las cuales están comprendidas dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Los compuestos de la fórmula (I) pueden cristalizarse en más de una forma, una característica conocida como polimorfismo, y estas formas polimórficas ("polimorfos") están dentro del alcance de formula (I). El polimorfismo puede ocurrir generalmente como una respuesta a cambios en la temperatura, presión o ambos. El polimorfismo también puede ser el resultado de variaciones en el proceso de cristalización. Los polimorfos se pueden distinguir por diversas características físicas conocidas en la materia, tales como patrones de difracción de rayos X, solubilidad, y punto de fusión. Ciertos de los compuestos descritos aquí contienen uno o más centros quirales, o de otra forma pueden ser capaces de existir como estereoisómeros múltiples. El alcance de la presente invención incluye mezclas de estereoisómeros, así como también enantiómeros purificados o mezclas enriquecidas enantioméricamente y/o diaestereoméricamente. También están incluidos dentro del alcance de la invención los isómeros individuales de los compuestos representados por la fórmula (I), así como también mezclas de ellos total o parcialmente equilibradas. La presente invención también incluye los isómeros individuales de los compuestos representados por las fórmulas anteriores como mezclas con isómeros de ellos en las cuales uno o más centros quirales están invertidos. Típicamente, pero no de manera absoluta, las sales de la presente invención son sales aceptables para uso farmacéutico. Las sales comprendidas dentro del término "sales aceptables para uso farmacéutico" se refieren a sales no tóxicas de los compuestos de esta invención. Las sales de los compuestos de la presente invención pueden comprender sales de adición de ácido. Las sales representativas incluyen sales de acetato, bencenosulfonato, benzoato, carbonato, sulfato, tartrato, borato, edetato de calcio, camsilato, carbonato, clavulanato, citrato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, maleato de monopotasio, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, potasio, salicilato, sodio, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro, trimetilamonio, y valerato. Otras sales, que no son aceptables farmacéuticamente, pueden ser útiles para la preparación de los compuestos de esta invención y se debe considerar que ellas forman un aspecto adicional de la invención. Como se usa aquí, el término "solvato" se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (en esta invención, un compuesto de la fórmula I, o una sal o un derivado funcional fisiológicamente de él) y un solvente. Estos solventes, para el propósito de la invención, no deben interferir con la actividad biológica del soluto. Los ejemplos no limitantes de solventes apropiados incluyen, sin limitación a ellos, agua, metanol, etanol, y ácido acético. Preferiblemente el solvente usado es un solvente aceptable para uso farmacéutico. Los ejemplos no limitantes de solventes apropiados aceptables para uso farmacéutico incluyen agua, etanol, y ácido acético. Mucho más preferiblemente el solvente usado es agua o un alcohol aceptable farmacéuticamente. Como se usa aquí, el término "derivado funcional fisiológicamente" se refiere a cualquier derivado aceptable para uso farmacéutico de un compuesto de la presente invención que, al ser administrado a un mamífero, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de la presente invención o un metabolito activo de él. Estos derivados, por ejemplo, esteres y amidas, estarán claros para los conocedores de la materia, sin experimentación indebida. Se puede hacer referencia a la enseñanza de Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5ta. Edición, Vol 1: Principies and Practice, el cual está incorporado aquí mediante referencia en la extensión en que enseña acerca de derivados funcionales fisiológicamente. Como se usa aquí, el término "cantidad efectiva" significa la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que desencadenará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano, que está siendo buscada, por ejemplo, por un investigador o un médico. El término "cantidad efectiva terapéuticamente" significa cualquier cantidad que, cuando se compara con un sujeto correspondiente que no ha recibido dicha cantidad, da como resultado una mejora en el tratamiento, curación, prevención o mejora de una enfermedad, trastorno o efecto colateral, o una disminución en la tasa de avance de una enfermedad o trastorno, El término también incluye dentro de su alcance cantidades efectivas para mejorar la función fisiológica normal. Como se usa aquí, el término "moduladores" comprende antagonistas, agonistas, agonistas inversos, agonistas parciales o antagonistas parciales, inhibidores y activadores. En una modalidad preferida de la presente invención, los compuestos demuestran efectos protectores contra infección por VIH inhibiendo la unión del VIH a un receptor de quimioquina tal como CXCR4 y/o CCR5 de una célula objetivo. La invención incluye un método que comprende poner en contacto la célula objetivo con una cantidad del compuesto que es efectiva para inhibir la unión del virus al receptor de quimioquina. Además del papel que juegan los receptores de quimioquina en la infección por VIH, esta clase de receptores también ha sido implicada en una amplia variedad de enfermedades. Así, los moduladores de CXCR4 también pueden tener un papel terapéutico en el tratamiento de enfermedades asociadas con hematopoyesis, incluyendo, sin limitarse a ellas, controlar los efectos colaterales de la quimioterapia, mejorar el éxito de transplantes de médula ósea, mejorar la curación de heridas y el tratamiento de quemaduras, así como también combatir infecciones bacterianas en leucemia. Además, los compuestos también pueden tener un papel terapéutico en enfermedades asociadas con inflamación, incluyendo, sin limitarse a ellas, enfermedades inflamatorias o alérgicas tales como asma, rinitis alérgica, enfermedades por hipersensibilidad pulmonar, neumonitis por hipersensibilidad, neumonitis eosinofílica, hipersensibilidad de tipo demorada, enfermedad pulmonar intersticial (ILD) (por ejemplo, fibrosis pulmonar idiopática, o ILD asociada con artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, esclerosis sistémica, Síndrome de Sjogren, polimiositis o dermatomiositis); anafilaxia sistémica o respuestas de hipersensibilidad, alergias a fármacos, alergias a picaduras de insectos; enfermedades autoinmunitarias, tales como artritis reumatoide, artritis psoriásica, lupus eritematoso sistémico, miastenia gravis, diabetes de aparición juvenil; glomerulonefritis, tiroiditis autoinmunitaria, rechazo de injertos, incluyendo rechazo de aloinjerto o enfermedad de injerto contra anfitrión; enfermedades inflamatorias intestinales, tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa; espondiloartropatías; escleroderma; psoriasis (incluyendo Psoriasis mediada por células T) y dermatosis inflamatorias tales como dermatitis, eczema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica por contacto, urticaria, vasculitis (por ejemplo, vasculitis necrotizante, cutánea y por hipersensibilidad); miositis eosinofílica, fasciitis eosinofílica; y cánceres. Para su uso en terapia, se puede administrar cantidades efectivas terapéuticamente de un compuesto de la fórmula (I), así como también sus sales, solvatos, y derivados fisiológicos funcionales, como materia prima química. Adicionalmente, el ingrediente activo puede presentarse como una composición farmacéutica. De acuerdo con lo anterior, la invención proporciona además composiciones farmacéuticas que incluyen cantidades efectivas de los compuestos de la fórmula (I) y sales, solvatos, y derivados fisiológicos funcionales de ellos, y uno o más portadores, diluyentes o excipientes aceptables para uso farmacéutico. Los compuestos de la fórmula (I) y sales, solvatos, y sus derivados funcionales fisiológicamente, son como se describe aquí. El portador o portadores, diluyente o diluyentes, excipiente o excipientes, tienen que ser aceptables, en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación, y no perjudiciales para el receptor de la composición farmacéutica. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona también un proceso para la preparación de una formulación farmacéutica, incluyendo mezclar un compuesto de la fórmula (I) o sales, solvatos, y derivados fisiológicos funcionales de ellos, con uno o más portadores, diluyentes o excipientes aceptables para uso farmacéutico. Una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la presente invención dependerá de una cantidad de factores. Por ejemplo, la especie, edad y peso del receptor, la condición precisa que requiere tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulación, y la vía de administración, son todos factores que deben ser considerados. La cantidad efectiva terapéuticamente finalmente debe ser determinada a discreción del médico o veterinario que atiende al paciente. Sin considerar lo anterior, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) para el tratamiento de seres humanos que sufren de debilidad, generalmente, debe estar en el rango desde 0.1 hasta 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día. Más usualmente, la cantidad efectiva debe estar en el rango desde 0.1 hasta 10 mg/kg de peso corporal por día. Así, para un mamífero adulto de 70 kg, la cantidad real por día será usualmente desde 7 hasta 700 mg. Esta cantidad puede ser administrada en una sola dosis por día o en una cantidad (tal como dos, tres, cuatro, cinco o más) de sub-dosis por día, de tal forma que la dosis diaria total sea la misma. Una cantidad efectiva de una sal, solvato o derivado funcional fisiológicamente de ellos, puede determinarse como una proporción de la cantidad efectiva del compuesto de la fórmula (I) per se. Dosis similares deben ser apropiadas para el tratamiento de las otras condiciones a las que se hace referencia aquí. Las formulaciones farmacéuticas pueden ser presentadas en formas de unidades de dosis que contienen una cantidad predeterminada de ingrediente activo por unidad de dosis. Esta unidad puede contener, como ejemplo no limitante, desde0.5 mg hasta 1 g de un compuesto de la fórmula (I), dependiendo de la condición que está siendo tratada, la vía de administración, y la edad, peso y condición del paciente. Las formulaciones de unidades de dosis pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia. Las formulaciones farmacéuticas pueden ser adaptadas para su administración por cualquier vía apropiada, por ejemplo por vía oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual o transdérmica), vaginal, o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica). Estas formulaciones pueden ser preparadas por cualquier método conocido en la técnica de farmacia, por ejemplo, poniendo en asociación el ingrediente activo con el portador o portadores o con el excipiente o excipientes. A manera de ejemplo, y sin que signifique limitar la invención, con respecto a ciertas condiciones y trastornos para los cuales se cree que son útiles los compuestos de la presente invención, ciertas vías serán preferibles a otras. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración oral pueden ser presentadas como unidades discretas, tales como cápsulas o tabletas; polvos o granulos; soluciones o suspensiones, cada una con líquidos acuosos o no acuosos; espumas o cremas comestibles, o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite. Por ejemplo, para su administración oral en la forma de una tableta o cápsula, el componente de fármaco activo puede ser combinado con un portador inerte, no tóxico, aceptable para uso farmacéutico, tal como etanol, glicerol, agua, y similares. Generalmente, los polvos se preparan triturando el compuesto hasta un tamaño fino apropiado y mezclándolo con un portador farmacéutico apropiado, tal como por ejemplo, almidón o manitol. También pueden estar presentes saborizantes, conservadores, agentes dispersantes y agentes colorantes. Las cápsulas preparando una mezcla en polvo, líquido o suspensión y encapsulándola con gelatina o algún otro material de recubrimiento apropiado. Los deslizantes y lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, o polietilenglicol sólido se pueden añadir a la mezcla antes de la encapsulación. Un agente desintegrante o solubilizante, tal como agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, también puede añadirse para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la cápsula. Más aún, cuando se desea o cuando es necesario, también se puede incorporar enlazantes, lubricantes, agentes desintegrantes y agentes colorantes apropiados en la mezcla. Los ejemplos de enlazantes apropiados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, endulzantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto, o alginato de sodio, carboxímetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares. Los lubricantes útiles en estas formas de dosis incluyen, por ejemplo, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, y similares. Los desintegradores incluyen, sin limitación, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma xantana, y similares. Las tabletas se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla en polvo, granulando o comprimiendo, añadiendo un lubricante y desintegrante, y prensándolo en tabletas. Una mezcla en polvo se puede preparar mezclando el compuesto, apropiadamente triturado, con un diluyente o base como los descritos anteriormente. Los ingredientes opcionales incluyen enlazantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatinas, o polivinil pirrolidona, retardantes de solución tales como parafina, aceleradores de resorción, tales como una sal cuaternaria, y/o agentes de absorción tales como bentonita, caolín, o fosfato dicálcico. La mezcla en polvo puede ser granulada en húmedo con un enlazante tal como jarabe, pasta de almidón, mucílago acadia o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos, y presionándola a través de un tamiz. Como una alternativa a la granulación, la mezcla en polvo se puede hacer pasar a través de la máquina tableteadora y el resultado es trozos formados imperfectamente divididos en granulos. Los granulos pueden ser lubricados para prevenir que se adhieran a los moldes para formación de tabletas por medio de la adición de ácido esteárico, una sal estearato, talco o aceite mineral. Luego la mezcla lubricada se comprime en tabletas. Los compuestos de la presente invención también se pueden combinar con un portador inerte de flujo libre y comprimirse en tabletas directamente, sin seguir los pasos de granulación o compresión. Se puede proporcionar un recubrimiento protector transparente u opaco que consiste en una capa selladora de Shellac, un recubrimiento de azúcar o de material polimérico, y un recubrimiento pulido de cera. Se puede añadir colorantes a estos recubrimientos para distinguir diferentes unidades de dosis. Los fluidos orales tales como soluciones, jarabes y elíxires, se pueden preparar en forma de unidad de dosis de tal forma que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada del compuesto. Se puede preparar jarabes, por ejemplo, disolviendo el compuesto en una solución acuosa saborizada de manera apropiada, mientras que los elíxires se preparan mediante el uso de un vehículo alcohólico no tóxico. Se puede formular las suspensiones generalmente dispersando el compuesto en un vehículo no tóxico. También se puede añadir solubilizantes y emulsificantes tales como alcoholes isoestearílicos etoxilados y éteres de polioxietilen sorbitol, conservadores, aditivos saborizantes tales como aceite de menta, o endulzantes naturales, sacarina u otros endulzantes artificiales, y similares. En donde sea apropiado, las formulaciones en unidad de dosis para administración oral pueden ser microencapsuladas. La formulación también puede ser preparada para prolongar o mantener la liberación, tal como por ejemplo, recubriendo o incrustando material en partículas en polímeros, ceras o similares.
Los compuestos de la fórmula (I) y sales, solvatos, y derivados fisiológicos funcionales de ellos, también pueden administrarse en la forma de sistemas de suministro con liposomas, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes, y vesículas multilaminares. Los liposomas se pueden formar a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina, o fosfatidilcolinas. Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales, solvatos, y derivados funcionales fisiológicamente, también se pueden suministrar mediante el uso de anticuerpos monoclonales como portadores individuales a los cuales se acoplan las moléculas del compuesto. Los compuestos también pueden ser acoplados con polímeros solubles como portadores de fármaco dirigibles. Estos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona (PVP), copolímero piran, polihidroxi propilmetac rila mida -fenol, polihidroxietilaspart amida-fenol, u óxido de polietileno-polilisina sustituido con residuos de palmitoilo. Adicionalmente, los compuestos pueden estar acoplados en una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos, y copolímeros en bloque reticulados o amfifáticos de hidrogeles. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración transdérmica, pueden ser presentadas como parches discretos dirigidos a permanecer en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un periodo de tiempo prolongado. Por ejemplo, el ingrediente activo puede ser suministrado desde el parche mediante iontoforesis, tal como se describe en general en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986), incorporado aquí mediante referencia en lo relacionado a estos sistemas de suministro. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración tópica pueden ser formuladas como ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, atomizadores, aerosoles o aceites. Para tratamientos del ojo o de otros tejidos externos, por ejemplo boca y piel, las formulaciones pueden aplicarse como un ungüento o crema tópico. Cuando se formulan como un ungüento, el ingrediente activo puede ser empleado con una base parafínica o con una base para ungüento miscible en agua. Alternativamente, el ingrediente activo puede ser formulado en una crema con una base para crema de aceite en agua o con una base de agua en aceite. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración tópica en el ojo, incluyen gotas oftálmicas en donde el ingrediente activo está disuelto o suspendido en un portador apropiado, especialmente en un solvente acuoso. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración tópica en la boca incluyen comprimidos, pastillas y enjuagues bucales. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración nasal, en donde el portador es un sólido, incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula por ejemplo en el rango de 20 a 500 mieras. El polvo se administra en la forma en la cual se toma una inspiración, es decir, mediante inhalación rápida a través del conducto nasal desde un recipiente que contiene el polvo mantenido cerca de la nariz. Las formulaciones apropiadas en donde el portador es un líquido, para su administración como un atomizador nasal o como gotas nasales, incluyen soluciones acuosas o en aceite del ingrediente activo.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración por inhalación incluyen polvos en partículas finas o nebulizaciones, los cuales pueden ser generados por medio de diversos tipos de aerosoles, nebulizadores o insufladores presurizados con dosis medida. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración rectal pueden ser presentadas como supositorios o enemas. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración vaginal pueden ser presentadas como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en atomizador. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración parenteral incluyen soluciones para inyección estéril acuosas y no acuosas, las cuales pueden contener antioxidantes, reguladores de pH, bacteriostatos, y solutos que hacen la formulación isotónica con la sangre del receptor al cual está dirigida, y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes suspensores y agentes espesantes. Las formulaciones pueden ser presentadas en recipientes que contienen dosis unitarias o dosis múltiples, por ejemplo ampollas y frascos sellados, y pueden almacenarse en condición secados por congelación (liofilizadas), requiriendo solamente la adición del portador líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporánea pueden prepararse a partir de polvos estériles, granulos y tabletas. Además de los ingredientes mencionados particularmente antes, las formulaciones pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica, habiendo considerado el tipo de formulación en cuestión. Por ejemplo, las formulaciones apropiadas para su administración oral pueden incluir agentes saborizantes o colorantes. Los compuestos de la presente invención y sus sales, solvatos y derivados funcionales fisiológicamente, pueden emplearse solos o en combinación con otros agentes terapéuticos. El compuesto o compuestos de la fórmula (I) y los otros agente(s) activos farmacéuticamente, pueden ser administrados juntos o por separado, y cuando se administran por separado, puede ocurrir la administración simultáneamente o secuencialmente, en cualquier orden. Las cantidades del compuesto o compuestos de la fórmula (I) y el otro agente o agentes activos farmacéuticamente, y las programaciones relativas de administración serán seleccionados con el fin de lograr el efecto terapéutico deseado combinado. La administración en combinación con un compuesto de la fórmula (I), sales, solvatos, o sus derivados funcionales fisiológicamente con otros agentes de tratamiento puede ser en combinación mediante administración de manera concomitante en: (1) una composición farmacéutica unitaria que incluya ambos compuestos; o (2) composiciones farmacéuticas separadas, cada una incluyendo uno de los compuestos. Alternativamente, la combinación puede ser administrada por separado en forma secuencial, en donde un agente de tratamiento se administra primero y el otro después o viceversa. Esta administración secuencíal puede ser cercana o remota en el tiempo. Los compuestos de la presente invención se pueden usar en el tratamiento de una variedad de trastornos y condiciones, y como tales, los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con una variedad de otros agentes terapéuticos útiles en el tratamiento o profilaxis de estos trastornos o condiciones. Los compuestos se pueden usar en combinación con cualquier otra composición farmacéutica en donde esta terapia combinada pueda ser útil para modular la actividad del receptor de quimioquina y con ello prevenir y tratar enfermedades inflamatorias y/o inmuno reguladoras. La presente invención se puede usar en combinación con uno o más agentes útiles en la prevención o tratamiento del VIH. Los ejemplos de estos agentes incluyen: Inhibidores de transcriptasa inversa tales como zidovudina, didanosina, lamivudina, zalcitabina, abacavir, estavidina, adefovir, adefovir dipivoxil, fozivudina, todoxil, y agentes similares; Inhibidores de transcriptasa inversa no nucleótidos (incluyendo un agente que tiene actividad anti-oxidación, tal como immunocal, oltipraz, etc.) tales como nevirapina, delavirdina, efavirenz, loviride, immunocal, oltipraz, y agentes similares; Inhibidores de proteasa tales como saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, aprenavir, palinavir, lasinavir, y agentes similares; Inhibidores de entrada tales como T-20, T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS- 806, 5-Helix y agentes similares; Inhibidores de integrasa tales como L-870,180 y agentes similares; Inhibidores de reproducción asexual, tales como PA-344 y PA-457, y agentes similares; y Otros inhibidores de CXCR4 y/o CCR5 tales como Sch-C, Sch-D, TAK779, UK 427,857, TAK449, así como también los que se describen en WO 02/74769, PCT/US03/39644, PCT/US03/39975, PCT/US03/39619, PCT/US03/39618, PCT/US03/39740, y en PCT/US03/39732, y agentes similares. El alcance de las combinaciones de los compuestos de esta invención con agentes para el VIH no está limitado a las mencionadas anteriormente, sino que incluye en principio cualquier combinacio'n con cualquier composición farmacéutica útil para el tratamiento del VIH. Como se indicó, en estas combinaciones, los compuestos de la presente invención y otros agentes para el VIH pueden administrarse por separado o en conjunto. Además, un agente se puede administrar antes de, concurrentemente con o subsiguientemente a la administración de otro agente o agentes. Los compuestos de esta invención pueden elaborarse mediante una variedad de métodos, incluyendo métodos de síntesis estándar bien conocidos. Los métodos de síntesis generales ilustrativos se indican más abajo, y luego se preparan compuestos específicos de la invención en los ejemplos de trabajo. En todos los ejemplos que se describen más adelante, los grupos protectores para grupos sensibles o reactivos se emplean cuando es necesario, de acuerdo con principios generales de química sintética. Los grupos protectores se manipulan de acuerdo con métodos estándar de síntesis orgánica (T. W. Green y P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, incorporado mediante referencia en lo que se refiere a grupos protectores). Estos grupos se eliminan en una etapa conveniente de la síntesis del compuesto usando métodos que son fácilmente evidentes para los conocedores de la materia. La selección de procesos, así como también las condiciones de reaccón y el orden de su ejecución deben ser consistentes con la preparación de los compuestos de la fórmula (I). Los conocedores de la materia reconocerán si existe un estereocentro en los compuestos de la fórmula (I). De acuerdo con lo anterior, el alcance de la presente invención incluye todos los estereoisómeros posibles, e incluye no sólo los compuestos racémicos, sino también los enantiómeros individuales. Cuando un compuesto se desea como un enantiómero simple, este se puede obtener mediante síntesis esteroespecífica, por resolución del producto final o cualquier producto intermedio conveniente, o mediante métodos cromatográficos quirales tal como se conocen en la materia. La resolución del producto final, un producto intermedio o un material inicial, puede ser efectuada por cualquier método apropiado conocido en la materia. Véase, por ejemplo, Stereochemistry of Organic Compounds por E. L. Eliel, S. H. Wilen, y L. N. Mander (Wiley- Interscience, 1994), incorporado aquí mediante referencia con respecto a la estereoquímica. Sección experimental Abreviaturas: Como se usa aquí, los símbolos y convenciones usados en estos procesos, esquemas y ejemplos son consistentes con los que se usan en la literatura científica contemporánea, por ejemplo, el Journal of the American Chemical Society o el Journal of Biological Chemistry. Específicamente, se puede usar las siguientes abreviaturas en los ejemplos y durante toda la especificación: g (gramos); mg (miligramos); L (litros); mL (mililitros); µL (microlitros); psi (libras por pulgada cuadrada); M (molar); mM (milimolar); Hz (Hertz); MHz (megahertz); mol (moles); mmol (milimoles); RT (temperatura ambiente); h (horas); min (minutos); TLC (cromatografía de capa delgada); mp (punto de fusión); RP (fase inversa); Tr (tiempo de retención); TFA (ácido trifluoroacético); TEA (trietilamina); THF (tetrahidrofurano); TFAA (anhídrido trifluoroacético); CD3OD (metanol deuterado); CDCI3 (cloroformo deuterado); DMSO (dimetiisulfóxido); SiO2 (sílice); atm (atmósfera); EtOAc (acetato de etilo); CHCI3 (cloroformo); HCl (ácido clorhídrico); Ac (acetilo); DMF (N,N-dimetilformamida); Me (metilo); Cs2CO3 (carbonato de cesio); EtOH (etanol); Et (etilo); tBu (ferf-butilo); MeOH (metanol) A menos que se indique otra cosa, todas las temperaturas están expresadas en °C (grados centígrados). Todas las reacciones se realizaron a temperatura ambiente a menos que se indique otra cosa. Los espectros de RMN con 1H fueron registrados en un instrumento Varian VXR-300, en un instrumento Varian Unity-300, en un instrumento Varian Unity-400 o en un instrumento General Electric QE-300. Los cambios químicos están expresados en partes por millón (ppm, unidades d). Las constantes de acoplamiento están expresadas en unidades de Hertz (Hz). Los patrones de división describen multiplicidades evidentes y están denominados como s (singulete), d (duplete), t (triplete), q (cuarteto), m (multiplete), o br (amplio). Los espectros de masa se obtuvieron en espectrómetros de masa Micromass Platform o ZMD de Micromass Ltd., Altricham, UK, usando ionización química atmosférica (APCI) o ionización por electro rocío (ESI). La cromatografía analítica de capa delgada se usó para verificar la pureza del producto o productos intermedios que no pudieron ser aislados o que eran demasiado inestables para su caracterización total, así como también para hacer seguimiento al avance de la reacción o reacciones. La configuración absoluta de los compuestos fue asignada mediante espectroscopia por dicroismo circular vibracional Ab Initio (VCD). Los espectros de VCD experimental fueron adquiridos en CDCI3 usando un espectrómetro para VCD Bomem ChiralIRTM que funcionaba entre 2000 y 800 cm"1. Se usó la serie de programas de computación Gaussian 98 para calcular el modelo de espectros de VCD. Las asignaciones estereoquímicas se hicieron comparando este especio experimental con el espectro de VCD calculado para una estructura modelo con configuración (R)-o (S)-. Están incorporados mediante referencia con respecto a esta espectroscopia: J. R. Chesseman, M.J. Frisch, F.J. Devlin y PJ. Stefens, Chem. Phys. Lett. 252 (1996) 211; PJ. Stefens y FJ. Devlin, Chirality 12 (2000) 172; y Gaussian 98, Revisión A.11.4, MJ. Frisch ef al., Gaussian, Inc., Pittsburgh PA, 2002. Los compuestos de la fórmula (I) en donde t es 1 y R es H y todas las otras variables son como se definen en conexión con la fórmula (I) y Lg es un grupo suprimible apropiado y P es un grupo protector apropiado, se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 1. Esquema 1 Desp vil En general, el proceso para preparar los compuestos de la fórmula (I) en donde t es 1 y R es H y Lg es un grupo suprimible y P es un grupo protector y todas las otras variables son como se definen en conexión con la fórmula (I) comprende los siguientes pasos: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) o un compuesto de la fórmula (IV) con un compuesto de la fórmula (lll) o un compuesto de la fórmula (V), respectivamente, para preparar un compuesto de la fórmula (VI); (b) desproteger un compuesto de la fórmula (VI) para preparar un compuesto de la fórmula (Vil); y (c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (Vil) con un compuesto (Lg-R3) para preparar el compuesto de la fórmula (I). Los compuestos de la fórmula (I) en donde t es 0 o t es 2 se pueden preparar de forma similar.
Vil Más específicamente, los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (Vil) con un compuesto Lg-R3, en donde todas las variables son como se definieron en conexión con el esquema 1. La condensación se lleva a cabo convenientemente tratando el compuesto de la fórmula (Vil) con un compuesto Lg-R3 en un solvente inerte, opcionalmente en la presencia de una base. La reacción se puede calentar hasta 50-150°C, opcionalmente en un microondas, o se puede realizar a temperatura ambiente. Los solventes inertes apropiados incluyen N,N-dimetilformamida, dimetiisulfóxido, N-metilpirrolidona, acetonitrilo, nitrometano y similares. La base típicamente es hidruro de sodio, alcóxido de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, o una base amina, tal como trietilamina, diisopropiletilamina y similares.
Vil Los compuestos de la fórmula (Vil) se pueden preparar convenientemente mediante desprotección de los compuestos de la fórmula (VI), en donde todas las variables son como se definieron en conexión con el esquema 1. Los métodos de desprotección dependen de la selección del grupo protector, y son familiares para los conocedores de la materia de química orgánica sintética. En un ejemplo, el grupo protector podría ser un t-butoxicarbonilo (BOC) y podría ser desprotegido usando condiciones acidas, tales como ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético, en un solvente apropiado.
IV V Más específicamente, los compuestos de la fórmula (VI) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (II) con un compuesto (lll) o alternativamente, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) con un compuesto de la fórmula (V) bajo condiciones reductivas. Los compuestos de la fórmula II, lll, IV y V se pueden comprar o pueden prepararse usando métodos que son conocidos en la literatura. La aminación reductiva se puede llevar a cabo tratando el compuesto de la fórmula (II) o (IV) con un compuesto de la fórmula (lll) o (V) en un solvente inerte en la presencia de un agente reductor. La reacción se puede calentar hasta 50-150 °C o se puede realizar a temperatura ambiente. Los solventes apropiados incluyen diclorometano, dicloroetano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, tolueno y similares. El agente reductor típicamente es borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio y similares. Opcionalmente, se puede correr la reacción en la presencia de ácido, tal como ácido acético, ácido para-toluenosulfónico, y similares. Un compuesto de la fórmula (IV) se puede preparar a partir del compuesto de la fórmula (II) por aminación reductiva. Los compuestos de la fórmula (lll) y de la fórmula (V) se pueden preparar como se describe en la literatura (por ejemplo, Tet. Lett. 1998, 39, 7467; Science of Synthesis 2002, 12, 529 para los compuestos en donde R4 y R5 están unidos para formar un bencimidazol). Esquema 2 IV IX Los compuestos de la fórmula (I) en donde t es 1 y R es H y todas las otras variables son como se definen aquí en la fórmula (1), se pueden preparar directamente mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (II) o (IV) con un compuesto de la fórmula (VIII) o (IX) bajo condiciones de aminación reductiva, similares a las descritas anteriormente, o familiares para los conocedores de la materia. Los compuestos de la fórmula (II) se pueden preparar como se describe en la literatura (J. Org. Chem. 2002, 67, 2197-2205) citado aquí e incorporado mediante referencia con respecto a esta síntesis. Los compuestos de la fórmula (l-B), en donde t es 1, R es H y R4 y R5 están combinados juntos e insaturados para formar un anillo benceno fusionado con el anillo imidazol ilustrado (esto es, para formar bencimidazoles) se pueden preparar como se ilustra en el esquema 3, en donde Pr es cualquier grupo protector apropiado y todas las otras variables son como se definen en conexión con la fórmula (I). Esquema 3 l-A l-A Más específicamente, los compuestos de la fórmula (l-B) se pueden preparar mediante aminación reductiva de un compuesto de la fórmula (l-A) con un aldehido o una cetona. La aminación reductiva puede llevarse a cabo tratando el compuesto de la fórmula (l-A) con un aldehido o una cetona en un solvente inerte en la presencia de un agente reductor. La reacción se puede calentar hasta 50-150 °C o se puede realizar a temperatura ambiente. Los solventes apropiados incluyen diclorometano, dicloroetano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, tolueno y similares. El agente reductor típicamente es borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio y similares. R l-A l-B Los compuestos de la fórmula (1-A) se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula (XV) y compuestos de la fórmula (II) por aminación reductiva. La reacción se puede calentar hasta 50-150 °C, o se puede realizar a temperatura ambiente. Los solventes apropiados incluyen diclorometano, dicloroetano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, tolueno y similares. El agente reductor típicamente es borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio y similares. Los compuestos de la fórmula (XV) se pueden preparar de forma similar, tal como se describe en la literatura (por ejemplo, Tet. Lett. 1998, 39, 7467; Tet. Lett. 2002, 43, 3003; J. Med. Chem. 2002, 45, 713) o como se ilustra en el esquema 3 mediante métodos familiares para los conocedores de la materia de química orgánica.
XV -B Esquema 4 Más específicamente, los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar mediante el tratamiento de un compuesto de la fórmula (XVIII) bajo condiciones acidas, opcionalmente con calentamiento. La reacción se puede llevar a cabo tratando el compuesto de la fórmula (XVIII) con un ácido apropiado opcionalmente en la presencia de un solvente inerte. La reacción se puede calentar hasta 50-200 °C o se puede realizar a temperatura ambiente. Los ácidos apropiados incluyen ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico y similares. La reacción se puede llevar a cabo usando el ácido como un solvente. Otros solventes apropiados incluyen tetrahidrofurano, acetonitrilo, tolueno y similares.
XVIII Más específicamente, los compuestos de la fórmula (XVIII) se pueden preparar mediante acoplamiento de un compuesto de la fórmula (XII) con un compuesto de la fórmula (XVII). Este acoplamiento se puede llevar a cabo usando una variedad de reactivos de acoplamiento familiares para los conocedores de la materia de síntesis orgánica (por ejemplo, EDC, HOBt/HBTu; BOPCI). La reacción se puede llevar a cabo con calentamiento o a temperatura ambiente. Los solventes apropiados para esta reacción incluyen acetonitrilo, tetrahidrofurano y similares. Los compuestos de la fórmula (XII) están disponibles comercialmente o se pueden preparar por métodos conocidos en la literatura e ilustrados en el esquema 4. Los compuestos de la fórmula (XVII) se pueden preparar a partir de tetrahidroquinolin-8-ona y un derivado de glicina protegido mediante aminación reductiva, seguida por des rotección.
XVIII Un compuesto de la fórmula (I) en donde t es 1 , R es H y R4 y R5 están combinados juntos para formar un anillo que está fusionado con el anillo imidazol y sustituidos con (R1)n y todas las otras variables son como se definen en conexión con el compuesto de la fórmula (I), se puede preparar como se ilustra en el esquema 5. Esquema 5.
XIX Más específicamente, un compuesto de la fórmula (1) se pueden preparar mediante condensación de un compuesto de la fórmula (XIX) con un compuesto de la fórmula (IV) en un solvente apropiado, opcionalmente con calentamiento, opcionalmente en la presencia de un catalizador y una base. Los solventes apropiados para esta reacción incluyen acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, nitrometano, dimetiisulfóxido, alcoholes inferiores y similares. La reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente u opcionalmente con calentamiento entre 40-150 °C. Opcionalmente la reacción se puede llevar a cabo en un microondas. Los catalizadores apropiados para esta reacción incluyen yoduro de sodio, yoduro de potasio, yoduro de ferf-butilamonio y similares. Las bases apropiadas incluyen carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, piridina, dimetilaminopiridina, trietilamina, diisopropiletilamina y similares. Los compuestos de la fórmula (IV) se pueden preparar como se describe en conexión con los Esquemas anteriores. Los compuestos de la fórmula (XIX) se pueden preparar a partir del compuesto de la fórmula (XII) mediante tratamiento con 2-cloro-1 ,1 ,1-trimetoxietano, opcionalmente en la presencia de un ácido en un solvente apropiado. Los ácidos apropiados incluyen ácido p-toluenosulfónico y similares. Los solventes apropiados incluyen diclorometano, tolueno, tetrahidrofurano y similares. Un compuesto de la fórmula (I) en donde t es 1 , R es H, R4 y R5 están combinados para formar un anillo que está fusionado con el anillo imidazol y sustituido con (R1)n y todas las otras variables son como se definen en conexión con el compuesto de la fórmula (I), se puede preparar como se ilustra en el esquema 6. Esquema 6.
Los compuestos de la fórmula (1) se pueden preparar mediante aminación reductiva de un compuesto de la fórmula (XXI) con un compuesto de la fórmula (IV). La aminación reductiva puede llevarse a cabo tratando el compuesto de la fórmula (IV) con un compuesto de la fórmula (XXI) en un solvente inerte en la presencia de un agente reductor. La reacción se puede calentar hasta 50-150 °C o se puede realizar a temperatura ambiente. Los solventes apropiados incluyen diclorometano, dicloroetano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, tolueno y similares. El agente reductor típicamente es borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, tríacetoxiborohidruro de sodio y similares. Opcionalmente, se puede correr la reacción en la presencia de ácido, tal como ácido acético, ácido para-toluenosulfónico, y similares. Compuesto de la fórmula (XXI) se pueden preparar a partir de un compuesto de la fórmula (XX) mediante la eliminación de los grupos acetoxi por métodos familiares para los conocedores de la materia, seguida por oxidación para un aldehido. Los agentes oxidantes apropiados incluyen dióxido de manganeso y similares, y los solventes apropiados incluyen diclorometano y similares. Un compuesto de la fórmula (XX) se pueden preparar a partir de un compuesto de la fórmula (XII) mediante tratamiento con ácido acetoxiacético y un reactivo apropiado para acoplamiento (por ejemplo, HATU: hexafluorofosfato de O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N-tetrametiluronio) seguido por el cerramiento del anillo de la amida resultante hasta un bencimidazol mediante tratamiento con ácido, opcionalmente con calentamiento, tal como se ilustra en el esquema 6. Los ácidos apropiados incluyen ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico y similares. La reacción se puede calentar entre 20-200 °C. Ejemplos Ejemplo 1 : N-(ÍA7-Bencimidazol-2-ilmetil)-5,6.7,8-tetrahidro-8-quinolinamina.
A una solución agitada de 6,7-dihidro-8(5/7)-quinolinona (2.00 g, 13.6 mmol, J. Org. Chem., 2002, 67, 2197-2205) en 30 mL de MeOH anhidro se le añadió diclorhidrato de 2- (aminometil)bencimidazol (2.99 g, 13.6 mmol, Lancaster). La solución resultante cambió rápidamente de color desde transparente hacia azul, y se precipitó un sólido muy poco tiempo después de esto. Después de 18 horas se trató la suspensión con NaBH4 (1.03 g, 27.2 mmol) durante un periodo de 5 minutos. Dos horas después de la adición de NaBH4, se le añadió una porción adicional de NaBH (200 mg, 5.29 mmol) y se continuó agitando a temperatura ambiente. Después de 2 horas adicionales, se concentró la suspensión hasta un volumen de aproximadamente 10 mL mediante evaporación rotaría. Se dividió la mezcla entre diclorometano y Na2CO3 acuoso al 10%. Se extrajo la fase acuosa dos veces con diclorometano. Se combinaron los dos extractos con la solución de diclorometano original, se lavó dos veces con agua, se secó sobre Na2SO4, y se concentró hasta secar bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, elución gradiente de díclorometano para diclorometano/NH32M 9:1 en MeOH) para obtener 2.77 g (74 %) de ?/-(í --bencimidazol-2-ilmetil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como una espuma amarilla. RMN con 1H (DMSO-d6): d 12.39 (br s, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.65-7.40 (m, 3H), 7.32-7.09 (m, 3H), 4.12 (s, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.39 (s, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.69 (m, 2H). MS m/z 279 (M + 1). Ejemplo 2: N-(í fí-Bencimidazol-2-ilmetil-?/-metil-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina.
Una mezcla de ?/-(7/--bencimidazol-2-ilmetil)-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (3.20 g, 11.5 mmol), formaldehído acuoso al 37% (1.40 mL, 17.3 mmol), ácido acético glacial (3.30 mL, 57.5 mmol), y NaBH(OAc)3 (9.70 g, 46.0 mmol) en 150 mL de 1 ,2-dicloroetano, se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Luego se diluyó la solución con 100 mL de diclorometano seguido por 150 mL de Na2CO3 acuoso al 10% y se agitó vigorosamente la mezcla resultante durante 30 minutos. Se transfirió la mezcla a un embudo separador y se separaron las fases. Se lavó la solución orgánica una vez con Na2CO3 acuoso al 10%, una vez con salina acuosa, se secó sobre Na2SO4, y se concentró hasta secar bajo presión reducida. El aceite amarillo se disolvió en 50 mL de MeOH y se agitó con adición de 50 mL de HCl acuoso 6N. Después de 2 h se enfrió la solución en un baño de agua con hielo y se trató con 70 mL de NaOH acuoso 5N. Se extrajo la mezcla resultante con EtOAc (3x). Se lavaron los extractos de EtOAc combinados una vez con salina acuosa, se secó sobre Na2SO , y se concentró hasta secar bajo presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, elución gradiente de diclorometano hasta 9:1 diclorometano/NH3 2M en EtOH) seguido por recristalización a partir de EtOAc/hexano para obtener 2.72 g (82 %) de N-(1H- bencimidazol-2-ilmetil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un polvo color blanco hueso. RMN con 1H (DMSO-d6): d 12.34 (br s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.60-7.45 (m, 3H), 7.30-7.08 (m, 3H), 4.09 (s, 2H), 3.98 (dd, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.18-1.90 (m, 3H), 1.71 (m, 1H). MS m/z 293 (M + 1). Ejemplo 3: /V-Metil-?/-{M -(3-Piridinilmetil- H-bencimidazol-2- ipmetil)-5.6.7,8-tetrahidro-8-quinolinamina.
Una mezcla de de ?/-(7H-bencimidazol-2-ilmetil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (0.100 g, 0.342 mmol), clorhidrato de 3-(clorometil)piridina (0.112 g, 0.684 mmol), y K2CO3 (0.236 g, 1.71 mmol) en 5 mL de DMF anhidro se calentó hasta 70 °C con agitación. Después de 4 horas se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera acuosa (3x), se secó sobre Na2SO4, y se concentró hasta secar bajo presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, elución gradiente de diclorometano para diclorometano/NH3 2M 85:15 en MeOH) para obtener 87 mg (66 %) de ?/-metil-?/-{[1-(3-piridinilmetil)-- /-/-bencimidazol-2-il]metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como una espuma amarilla pegajosa. RMN con H (DMSO-d6): d 8.50 (m, 2H), 8.34 (d, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.42-7.29 (m, 2H), 7.27-7.12 (m, 3H), 5.79 (dd, 2H), 4.26 (d, 1H), 4.11 (d, 1H), 4.01 (t, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.98-1.80 (m, 3H), 1.63 (m, 1H). MS m/z 384 (M+ 1). Ejemplo 4: ?/-Metil-? (1 -T2-M -piperidin i Deti I- íH-becimidazol-2- il)met¡l-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinol¡namina.
Una mezcla de de N-( 7/-/-bencimidazol-2-¡lmet¡l)-?/-met¡l-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (50.0 mg, 0.171 mmol), clorhidrato de ?/-(2-cloroetil)piperidina (63.0 mg, 0.342 mmol, Lancaster), yoduro de potasio (57.0 mg, 0.342 mmol), y K2CO3 (0.118 g, 0.855 mmol) en 4 mL de DMF anhidro se calentó hasta 80 °C con agitación. Después de 3.5 horas se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera acuosa (3x), se secó sobre Na2SO4, y se concentró hasta secar bajo presión reducida. El producto crudo se sometió a HPLC de fase inversa (C8, elución gradiente de H20/TFA al 0.1% para MeCN durante 40 minutos). Se combinaron las fracciones que contenían producto puro, y se concentró hasta secar bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc. La solución se lavó una vez con Na2CO3 acuoso al 10% seguido por salmuera acuosa. Se secó la solución sobre Na2SO4 y se concentró hasta secar bajo presión reducida para obtener 12 mg (17 %) de ?/-metil-?/-({1-[2-(1-piperidinil)etil]-í -/-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un aceite espeso, transparente. RMN con 1H (CDCI3): d 8.51 (d, 1H), 7.71 (d, 1H)? 7.43-7.32 (m, 2H), 7.27-7.18 (m, 2H), 7.06 (dd, 1H), 4.67-4.45 (m, 2H), 4.17 (d, 1H), 4.11-3.99 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.78-2.21 (m, 9H), 2.19-1.98 (m, 4H), 1.72 (m, 1H), 1.64-1.33 (m, 6H). MS m/z 404 (M + 1 ). Ejemplo 5: ?-Metil-?r-({1-r2-(4-morfolinil?etill-íH-bencimidazol-2-il)metil)-5.6.7.8 -tetrahidro -8 -quinolinamina.
La reacción de ?/-(1 ?/-bencimidazol-2-ilmetil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolinamina (50.0 mg, 0.171 mmol) con clorhidrato de ?/-(2-cloroetil)morfolino (95.0 mg, 0.513 mmol, Acros) como se describe aquí para la preparación de ?/-metil-?/-({1-[2-(1-piperidinil)etil]-íH-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, seguida por purificación mediante HPLC de fase inversa tal como se describe en el mismo procedimiento, produjo 29 mg (42 %) de N-metil-?/-({1-[2-(4-morfolinil)et¡l]-7H-bencimidazol-2-il}met¡l)-5,6,7,8-tetrah¡dro-8-quinolinamina como un aceite espeso, transparente. RMN con 1H (CDCI3): d 8.50 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.29-7.18 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 4.62 (m, 1H)? 4.53 (m, 1H), 4.15 (d, 1H), 4.10-3.97 (m, 2H), 3.61 (t, 4H), 2.82 (m, 1H), 2.78-2.60 (m, 3H), 2.39 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.19-1.97 (m, 3H), 1.72 (m, 1H). MS /z406 (M + 1). Ejemplo 6: ?/-Metil-?-f H-(4-piperidinilmetil)-f H-bencimidazol-2-illmetil)-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina. a) 4-(clorometil)-1 -piperidincarboxilato de t-butilo. Una suspensión de resina PS-trifenilfosfina (3.20 g, 6.69 mmol a 2.20 mmol/g, Argonaut Technologies) en 25 mL de diclorometano anhidro se trató con CCK (0.670 mL, 6.96 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se le añadió una solución de 4-(hidroximetil)-1-piperidincarboxilato de t-butilo (0.500 g, 2.32 mmol, Aldrich) en 5 mL de diclorometano. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche se extrajo la resina mediante filtración al vacío. La resina se lavó con diclorometano (2x) seguido por MeOH (2x). El filtrado se concentró hasta secar bajo presión reducida para obtener 0.54 g (100 %) de 4-(clorometil)-1-piperidincarboxilato de t-butilo como un sólido blanco, cristalino. RMN con H (DMSO-(d6): d 3.91 (d, 2H), 3.51 (d, 2H), 2.77- 2.55 (br s, 2H), 1.80-1.62 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.06 (m, 1H). b) 4-r(2-{rmetil(5.6.7.8-tetrah¡dro-8-quinolin¡nam¡no1metil)- H- bencimidazol-1 -il)metiH-1 -piperidincarboxilato de t-butilo. La reacción de /V-(7H-bencimidazol-2-ilmetil)-?/-metil-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (50 mg, 0.171 mmol) con 4-(clorometil)-1 -piperidincarboxilato de t-butilo (0.160 g, 0.684 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-metil-?/-({1-[2-(1-piperidinil)etil]-7 -/-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolínamina, seguida por purificación por HPLC de fase inversa tal como se describe en el mismo procedimiento, produjo 60 mg (71 %) de 4-[(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)- /--bencimidazol-1-il)metíl]-1-piperidincarboxilato de t-butilo como un sólido color blanco hueso. RMN con 1H (CDCI3): d 8.56 (d, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.38-7.22 (m, 3H), 7.12 (m, 1H), 4.48 (dd, 1H), 4.38-3.88 (m, 6H), 2.92 (m, ÍH), 2.80 (m, 1H), 2.67-2.42 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.23-1.69 (m, 5H), 1.60-1.07 (m, MH), 1.00 (m, 2H). MS m/z490 (M + 1). c) ?/-Metil-?-(M -(4-piperidin ilmeti \)-1 H-bencimidazol-2-i II metih-5.6.7.8 -tetrahidro -8 -quinolinamina. Una solución de 4-[(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)am ¡no] metil)-'/ H-benc¡midazol-1-¡l)met¡l]-1-piperidincarboxilato de t-butilo (50.0 mg, 0.102 mmol) en 2 mL de MeOH anhidro se trató con 2 mL de HCl 4N/dioxano y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 hora la solución se concentró hasta secar bajo presión reducida. Se dividió el residuo sólido entre EtOAc y Na2CO3 acuoso al 10%. La solución con EtOAc se lavó una vez con salina acuosa, se secó sobre Na2SO4, y se concentró hasta secar bajo presión reducida para obtener 35 mg (88 %) de ?/-metil-?/-{[1 -(4-piperid¡nilmet¡l)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como una espuma blanca pegajosa. RMN con 1H (CDCI3): d 8.52 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 4.38 (dd, 1H), 4.22 (dd, 1H), 4.15 (d, 1H), 4.03-3.94 (m, 2H), 3.09-2.91 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.52-2.38 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.15-2.00 (m, 3H), 1.99-1.66 (m, 3H), 1.50 (d,1H), 1.40 (d, ÍH), 1.18 (m, 1H), 1.03 (m, 1H). MS AT7/Z 390 (M + 1). Ejemplo 7: ?f-Metil-?/- -f(1 -metil-3-piperidin¡l)metil-f H-bencimid azol -2 -il)metil)-5.6.7, 8 -tetrahidro -8 -quinolinamina a) 3-(hidroximetil)-1 -piperidincarboxilato de t-butilo Una solución agitada de 3-(hidroximetil)-1-piperidina (0.500 g, 4.34 mmol, Aldrich) en 20 mL de diclorometano anhidro se trató con dicarbonato de di-t-butilo (1.04 g, 4.77 mmol) disuelto en 10 mL de diclorometano anhidro. Después de 18 horas se diluyó la solución con diclorometano, se lavó con ácido cítrico acuoso al 10% (2x), NaHCO3 acuoso saturado (2x), se secó sobre Na2SO4, y se concentró a presión reducida para dar un aceite transparente, viscoso. Se sometió el material crudo a cromatografía instantánea (gel de sílice, hexano/EtOAc) para obtener 0.88 g (95 %) de 3-(hidroximetil)-l-piperidincarboxilato de t-butilo como un sólido blanco, cristalino. RMN con 1H (DMSO-d6). d 4.48 (t, 1H), 3.96 (br s, 1H), 3.77 (d, 7H), 3.26 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.67 (t, 1H), 2.43 (br s, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.56 (m, 7H), 1.50-1.33 (m, 10H), 1.26 (m, 1H), 1.06 (m, 1H). b) 3-(clorometil)-1 -piperidincarboxilato de t-butilo. La reacción de I 3-(hidroximetil)-1-piperidincarboxilato de t-butilo (0.850 g, 3.95 mmol) con PS-trifenilfosfina y CCI4 como se describe aquí para la preparación de 4-(clorometil)-1-piperidincarboxilato de t-butilo, produjo 0.86 g (93 %) de 3-(clorometil)-l-piperidincarboxilato de t-butilo como un aceite. RMN con 1H (DMSO-d6): d 3.92 (br s, 1H), 3.70 (m, 7H), 3.52 (dd, 1H), 3.47 (dd, 1H), 2.74 (t, 1H), 2.68-2.41 (br, 7H), 1.81- 1.61 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.33-1.12 (m, 2H). c) 3-r(2-{rmetil(5.6,7.8-tetrahidro-8-quinolinil)amino1metil)-7H-bencimidazol-1 -il)metill-1 -piperidincarboxilato de t-butilo. La reacción de ?/-(7H-bencímidazol-2-ilmetil)-?/-metil-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (50.0 mg, 0.171 mmol) con 3-(clorometil)-l -piperidincarboxilato de t-butilo (0.160 g, 0.684 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-metil-?/-({1-[2-(1-piperidinil)etil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, seguida por purificación por HPLC de fase inversa tal como se describe en el mismo procedimiento, produjo 66 mg (79 %) de 3-[(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)metil]-1-piperidincarboxilato como una espuma amarilla clara. Los diaestereómeros no eran diferenciables mediante RP-HPLC analítica, sin embargo, el análisis con RMN con 1H es consistente con una mezcla de diaestereómeros 1:1. RMN con 1H (CDCI3): d 8.51 (d, 7H), 7.70 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.32-7.13 (m, 3H), 7.06 (m, 7H), 4.49-3.42 (m, 5H), 2.93-2.47 (m, 4H), 2.40- 1.94 (m, 7H), 1.87-1.05 (m, 16H). MS m/z 490 (M + 1). d) ?-Meti l-/V-U1-(3-piperidin ilmeti l)-1 H-bencim idazol-2-iMmetil)-5.6.7.8 -tetrahidro -8 -quinolinamina. La desprotección de 3-[(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)metil]-1-piperidincarboxilato de t-butilo (64.0 mg, 0.130 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-metil-?/-{[1-(4-piperidinilmetil)-7H-bencimidazol-2-il]metíl)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina produjo 48 mg (94 %) de ?/-metil-?-{[1-(3-piperidinilmetil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como una espuma amarilla clara, pegajosa. Los diaestereómeros no eran diferenciables mediante RP-HPLC analítica, sin embargo, el análisis con RMN con 7H es consistente con una mezcla de diaestereómeros 1:1. RMN con 1H (CDCI3): d 8.51 (m, 7H), 7.70 (m, 7H), 7.52- 7.00 (m, 5H), 4.75-3.60 (m, 5H), 3.10-2.62 (m, 5H), 2.60-1.00 (m, 14H). MS m/z 390 (M + 1). e) ^Meti l-?H(1-r(1 -metil-3-piperidi ni nmetill- 7 H-bencim idazol-2-il)metil)-5.6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina. Una mezcla de ?/-metil-?/-{[1 -(3-piperidinilmetil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (40.0 mg, 0.100 mmol), formaldehído acuoso al 37% (25.0 µL, 0.310 mmol) y NaBH(OAc)3 (65.0 mg, 0.310 mmol) en 5 mL de 1,2-dicloroetano anhidro se agitó a temperatura ambiente. Después de 18 horas se diluyó la solución con un volumen igual de Na2CO3 acuoso al 10% y se agitó vigorosamente durante 25 minutos. Se diluyó la mezcla con diclorometano y se separaron las fases. Se lavó la solución orgánica una vez con salina acuosa, se secó sobre Na2SO4, y se concentró hasta secar bajo presión reducida para obtener 33 mg (79 %) de ?/-metil-?/-({1 -[(1 -metil-3-piperidinil)metil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un aceite viscoso amarillo. Los diaestereómeros no eran diferenciables mediante RP-HPLC analítica, sin embargo, el análisis con RMN con 7H es consistente con una mezcla de diaestereómeros 1:1. RMN con 1H (CDCI3): d 8.52 (m, 7H), 7.70 (m, 7H), 7.38 (m, 7H), 7.35-7.14 (m, 3H), 7.08 (m, 7H), 4.41 (m, 7H), 4.22 (m, 7H), 4.10 (m, 7H), 4.04-3.88 (m, 2H), 2.83 (m, 7H), 2.80-1.98 (m, 13H), 1.93-1.20 (m, 6H), 1.02-0.70 (m, 7H). MS A77/z404 (M + 1). Ejemplo 8: ?/-Metil-?-(f 1-TM -metil-3-pirrolidinil)metiM-f H-bencimidazol-2-il>metil)-5.6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina. a) 3-(clorometil)-1 -pirrolidincarboxilato de t-butilo La reacción de 3-(hidroximetil)-1-pirrolidincarboxilato de t-butilo (0.500 g, 2.48 mmol) con PS-trifenilfosfina y 0014 como se describe aquí para la preparación de 4-(clorometil)-1-piperidincarboxilato de t-butilo, produjo 0.34 g (62 %) de 3-(clorometil)-l-pirrolidincarboxilato de t-butilo como un aceite amarillo claro. RMN con 1H (DMSO-d6): d 3.70 (d, 2H), 3.53-3.32 (m, 2H), 3.22 (m, 7H), 3.02 (dd, 7H), 2.58 (m, 7H), 2.00 (m, 7H), 1.69 (m, 7H), 1.44 (s, 9H). b) 3-f(2-Umetil(5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nolinil)aminolmet¡n-7H-bencimidazol-1 -il)met¡p-1 -pirrolidinacarboxilato de t-butilo. Una mezcla de ?/-(7H-bencimidazol-2-ilmetil)-?/-metil-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (50.0 mg, 0.171 mmol), 3-(clorometíl)-1-pirrolidinacarboxilato de t-butilo (75.0 mg, 0.342 mmol), yoduro de potasio (57.0 mg, 0.342 mmol), y K2CO3 (0.142 g, 1.03 mmol) en 5 mL de DMF anhidro en un tubo sellado, se calentó hasta 120 °C con agitación. Después de 3 horas, la mezcla se trató con 75 mg adicionales de 3-(clorometil)-1-pirrolidincarboxilato de t-butilo y 60 mg de yoduro de potasio y se continuó agitando a 120 °C.
Después de 18 horas se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO2 acuoso saturado (3x), se secó sobre Na2SO , y se concentró hasta secar bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa como se describe aquí para la preparación de N- metil- ?/-({1-[2-(1-pipe ridinil)etil]-7 H-bencimidazo l-2-il}met il)-5,6,7,8-tetrah¡dro-8-quinolinamina para obtener 44 mg (54 %) de 3-[(2-{[metil(5,6,7, 8-tetrah idro-8-quinolin i I )a mi no] meti I)- 7 H-bencimidazol-1-il)metil]-1-pirrolidincarboxilato de t-butilo como un aceite viscoso amarillo. Los diaestereómeros no eran diferenciables mediante RP-HPLC analítica, sin embargo, el análisis con RMN con 7H es consistente con una mezcla de diaestereómeros 1:1. RMN con 1H (CDCI3): d 8.48 (m, 7H), 7.72 (m, 7H), 7.47- 7.18 (m, 4H), 7.07 (m, 7H), 4.63-3.90 (m, 5H), 3.20-2.63 (m, 4H), 2.51-1.92 (m, 7H), 1.83-1.25 (m, 14H). MS m/z 476 (M + 1). c) /V-Metil-?/- p -(3-pirrolidin ilmeti l)-7H-bencim idazol-2-ill metih-5.6.7.8 -tetrahidro -8 -quinolinamina. La desprotección del 3-[(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)metil]-1-pirrolidincarboxilato de t-butilo (40 mg, 0.084 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-metil-?/-{[1-(4-piperidinilmetil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8--quinolinamina produjo 15 mg (47 %) de ?/-metil-?/-{[1-(3-pirrolidinilmetil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8- quinolinamina como una espuma amarilla clara. Los diaestereómeros no eran diferenciables mediante RP-HPLC analítica, sin embargo, el análisis con RMN con 7H es consistente con una mezcla de diaestereómeros 1:1. RMN con 1H (CDCI3): d 8.57, 8.48 (d, 7H total, 2 diaestereómeros), 7.72 (m, 7H), 7.49-7.31 (m, 2H), 7.28-7.19 (m, 2H), 7.13 (m, 7H), 4.61-3.48 (m, 5H), 3.35-2.50 (m, 5H), 2.40, 2.22 (s, 3H total, 2 diaestereómeros), 2.16- 0.80 (m, 9H). MS m/z 376 (M + 1 ). d) ?/-Metil-?M(1-r(1 -meti l-3-pirrolidi ni l)metiM-f H-bencim idazol-2-¡l}metil)-5.6.7.8-tetrah idro-8 -quinolinamina. La metilación reductiva de A/-metil-?/-{[1 -(3-pirrolidinilmetil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (12 mg, 0.032 mmol) como se describe aquí para la preparación de N-metil-?/-({1-[(1-metil-3-piperidinil)metil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina produjo 9.8 mg (78 %) de ?/-metil-?/-({1-[(1-metil-3-pirrolidinil)metil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un aceite viscoso amarillo. Los diaestereómeros no eran diferenciables mediante RP-HPLC analítica, sin embargo, el análisis con RMN con 7H es consistente con una mezcla de diaestereómeros 1:1. RMN con 1H (CDCI3): d 8.50 (d, 7H), 7.70 (d, 7H), 7.39 (m, 2H), 7.28-7.17 (m, 2H), 7.08 (m, 7H), 4.50-3.87 (m, 5H)1 2.95-2.23 (m, 10H), 2.17-0.80 (m, 9H). MS m/z 390 (M + 1). Ejemplo 9: ?/-Metil-N-((1 -r3-(4-metil-1 -piperaz¡nil)prop¡p-7H-bencimidazol -2 -il)metil)-5.6, 7.8-tetrah id ro-8-quinolinamina. a) 4-(3-cloropropil)-1 -piperazincarboxilato de t-butilo. Una mezcla de 1-piperazincarboxilato de t-butilo (0.500 g, 2.68 mmol, Lancaster), 1-cloro-3-yodopropano (1.10 g, 5.36 mmol, Aldrich) y K2CO3 (1.85 g, 13.4 mmol) en 20 mL de DMF anhidro se agitó a temperatura ambiente. Después de 18 horas se diluyó la solución con agua y se extrajo la mezcla resultante con EtOAc (3x). Se lavaron los extractos combinados con salmuera acuosa saturada (2x), se secó sobre Na2SO4, y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, hexano/EtOAc) para obtener 0.339 g (48 %) de t-butilo 4-(3- cloropropil)-1-piperazincarboxilato como un aceite amarillo. RMN con 1H (DMSO-d6): d 3.70 (t, 2H), 3.32 (m, 4H)1 2.43 (t, 2H), 2.34 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 1.42 (s, 9H). b) 4-f3-(2-{rmetil(5.6.7.8-tetrahidro-8-quinol¡nil)amino1metih- H-bencimidazol-1-il)propip-1 -piperazincarboxilato de t-butilo. La reacción de ?/-(7H-bencimidazol-2-ilmetil)-?/-metil-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (50 mg, 0.17 mmol) con 4-(3-cloropropil)-1-piperazincarboxilato de t-butilo (90 mg, 0.34 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-metil-?/-({1-[2-(1-piperidinil)etil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8- quinolinamina, seguido por purificación por HPLC de fase inversa tal como se describe en el mismo procedimiento, produjo 84 mg (94 %) de 4-[3-(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimídazol-1-il)propil]-1-piperazincarboxilato de t-butilo como una espuma blanca pegajosa. RMN con 1H (CDCI3): d 8.50 (d, 7H), 7.70 (d, 7H), 7.37 (m, 2H), 7.28-7.19 (m, 2H), 7.06 (m, 7H), 4.58 (m, 7H), 4.41 (m, 7H), 4.14 (d, 7H), 4.07-3.98 (m, 2H), 3.50- 3.32 (m, 4H), 2.82 (m, 7H), 2.71 (m, 7H), 2.52-1.81 (m, 14H), 1.73 (m, 7H), 1.46 (s, 9H). MS m/z 519 (M + 1). c) H-Met¡ l-H- -f3-M -piperazin il)propill-f H-bencimidazol-2- ¡l)metil)-5.6,7,8-tetrahidro-8-quinolinam¡na. La desprotección de 4-[3-(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)- H-bencimidazol-1-il)propil]-1-piperazincarboxilato de t-butilo (80 mg, 0.15 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-metil-?/-{[1-(4-piperidinilmetil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina produjo 52 mg (80 %) de ?/-metil-?/-({1-[3-(1-piperazinil)propil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un aceite viscoso amarillo. RMN con 1H (CDCI3): d 8.49 (d, 7H), 7.68 (d, 7H), 7.35 (d, 2H), 7.23-7.14 (m, 2H)1 7.04 (m, 7H), 4.56 (m, 7H), 4.38 (m, 7H), 4.13 (d, 7H), 4.04-3.93 (m, 2H), 2.90-2.87 (m, 5H), 2.71 (m, 7H), 2.42-1.97 (m, 13H), 1.88 (m, 2H), 1.72 (m, 7H). MS m/z 419 (M + 1). dj H-Metil-?/- -r3-(4-metil-1-piperazin¡nprop¡p-fH- bencimidazol -2 -il)metil)-5.6.7.8 -tetrahidro-8-quinolinamina. La metilación reductiva de ?/-metil-?/-({1 -[3-(1-piperazinil)propil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (43.0 mg, 0.103 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-metil-?/-({1-[(1-metil-3-piperidinil)metil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina produjo 36 mg (80 %) de ?/-metil-?/-({1-[3-(4-metil-1-piperazinil)propil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un aceite amarillo espeso. RMN con 1H (CDCI3): d 8.49 (d, 7H), 7.69 (d, 7H), 7.36 (d, 2H), 7.23-7.13 (m, 2H), 7.05 (m, 7H), 4.58 (m, 7H), 4.37 (m, 7H), 4.13 (d, 7H), 4.03-3.92 (m, 2H), 2.83 (m, 7H), 2.72 (m, 7H), 2.59-1.93 (m, 19H), 1.88 (m, 2H), 1.72 (m, 7H). MS m/z 433 (M + 1). Ejemplo 10: AV-Metil-M-((1 -r(1 -metil-3-acetidin¡l)metil-7H-bencimidazol-2-il)metil)-5.6.7,8-tetrahidro-8-quinolinamina a) 3-(hidroximetil)-1 -acetidincarboxilato de t-butilo. Una solución agitada de ácido 1 -(t-butoxicarbonil)-3-acetidincarboxílico (0.730 g, 3.63 mmol, Fluka) y 4-metilmorfolino (0.440 mL, 3.99 mmol) en 7 mL de THF anhidro se enfrió en un baño de agua con NaCI/hielo. La solución se trató con cloroformato de isobutilo (0.520 mL, 3.99 mmol) mediante adición por goteo. Se precipitó rápidamente un sólido blanco a partir de la solución. Después de agitar la solución durante 10 minutos, se sacó el sólido mediante filtración al vacío y la torta de filtro se lavó con tres porciones de 2 mL de THF. El filtrado se enfrió en el baño de agua con NaCI/hielo y luego se trató con NaBH4 (0.210 g, 5.45 mmol) disuelto en 3 mL de agua. Ocurrió una vigorosa evolución de gas durante la adición. La solución se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente con fusión del baño con hielo. Después de 1.5 horas la solución se concentró hasta secar bajo presión reducida. El residuo se suspendió en EtOAc. La mezcla resultante se lavó con ácido cítrico acuoso al 10% (2x), NaHCO3 acuoso saturado (2x), salmuera acuosa (1x), se secó sobre Na2SO4, y se concentró hasta secar bajo presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, EtOAc/hexano) para obtener 0.33 g (49 %) de 3-(hidroximetil)-l-acetidincarboxilato de t-butilo como un aceite viscoso transparente. RMN con 1H (DMSO-d6): d 4.74 (t, 7H), 3.79 (br s, 2H), 3.53 (br s, 2H), 3.46 (t, 2H), 2.56 (m, 7H), 1.35 (s, 9H). b) 3-(clorometil)-1-acetidincarboxilato de t-butilo. La reacción de 3-(hidroximetil)-1-acetidincarboxilato (0.471 g, 2.52 mmol) con PS- trifenilfosfina y CCI4 como se describe aquí para la preparación de 4-(clorometil)-1-piperidincarboxilato de t- butilo, seguido por purificación mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, EtOAc/hexano), produjo 0.327 g (63 %) de 3-(clorometil)-1-acetidincarboxilato de t-butilo como un aceite transparente. RMN con 1H (DMSO-d6): d 3.88 (br s, 2H), 3.80 (d, 2H), 3.56 (br s, 2H), 2.88 (m, 7H), 1.38 (s, 9H). c) 3-r(2-(rmetil(5,6.7.8-tetrah idro-8-qu ¡noli ni Daminol meti D-7H-bencimidazol-1 -il)met¡l1-1 -acetidincarboxilato de t-butilo. Una mezcla de ?/-(7H-bencimidazol-2-ilmetil)-?/-metíl-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (0.155 g, 0.530 mmol), 3-(clorometil)-1-acetidincarboxilato de t-butilo (0.218 g, 1.06 mmol), yoduro de potasio (0.176 g, 1.06 mmol) y K2CO3 (0.440 g, 3.18 mmol) en 8 mL de DMF anhidro se calentó hasta 100°C con agitación. Después de 7 h se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó luego con EtOAc, se lavó con agua (1x), NaHC03 acuoso (3x), se secó sobre Na2SO4, y se concentró hasta secar bajo presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, elución gradiente de diclorometano hasta 9:1 diclorometano/NH32M en MeOH) para obtener 0.104 g (42 %) de 3-[(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)metil]-1-acetidincarboxilato de t-butilo como una espuma blanca. RMN con 1H (CDCI3): d 8.51 (d, 7H), 7.72 (d, 7H), 7.40 (d, 7H), 7.36 (d, 7H), 7.28-7.20 (m, 2H), 7.10 (dd, 7H), 4.83 (dd, 7H), 4.53 (dd, 7H), 4.11 (d, 7H), 4.03 (m, 7H), 3.92-3.72 (m, 4H), 3.58 (dd, 7H), 3.02 (m, 7H)1 2.85 (m, 7H), 2.74 (m, 7H), 2.31 (s, 3H), 2.16-2.00 (m, 3H), 1.78 (m, 7H), 1.43 (s, 9H). MS m/z 462 (M + 1). d) H-U1-(3-Acetidinilmetil)-fH-bencimidazol-2-illmetil)-?-metil-5.6.7,8-tetrahidro-8-quinolinamina. Una solución de 3-[(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-íl)metil]-1-acetidincarboxilato de t-butilo (50 mg, 0.11 mmol) en 8 mL de TFA/diclorometano 1:1 se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se concentró entonces hasta secar mediante evaporación rotaría. El residuo se disolvió en EtOAc. La solución se lavó una vez con Na2CO3 acuoso al 10%, dos veces con salina acuosa, se secó sobre Na2SO2 y se concentró a presión reducida para obtener 26 mg (67 %) de ?/-{[1-(3-acetidinilmetil)-7H-bencimidazol-2-íl]metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un aceite transparente, viscoso. RMN con H (CDCI3): d 8.53 (d, 7H), 7.70 (d, 7H), 7.42 (d, 7H), 7.33 (d, 7H), 7.31-7.19 (m, 2H), 7.12 (dd, 7H), 4.74 (dd, 7H), 4.57 (dd, 7H), 4.12-4.01 (m, 2H), 3.88 (d, 7H), 3.60 (t, 2H), 3.46 (t, 7H), 3.35 (t, 7H), 3.16 (m, 7H), 2.93-2.65 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.19-1.99 (m, 3H), 1.75 (m, 7H). MS m/z 362 (M + 1). e) H-Meti l-A ü-fM -meti l-3-acetid i niDmetill- 1 H-bencim idazol-2-il)metiQ-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina. La metilación reductiva de ?/-{[1-(3-acetidinilmetil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (21 mg, 0.058 mmol) como se describe aquí para la preparación de N- metil- N- ({1-[(1-metil-3-piperidinil)metil]-7 H-bencimidazo I-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina produjo 16 mg (73 %) de ?/-metil-?/-({1-[(1-metil-3-acetidinil)metil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un aceite viscoso amarillo. RMN con 1H (CDCI3): d 8.51 (d, 7H), 7.71 (d, 7H), 7.39 (d, 2H), 7.28-7.16 (m, 2H), 7.08 (dd, 7H), 4.71 (dd, 7H), 4.49 (dd, 7H), 4.07 (d, 7H), 3.98 (t, 7H), 3.87 (d, 7H), 3.25-3.10 (m, 2H), 2.94-2.80 (m, 3H), 2.79-2.64 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.14-1.97 (m, 3H), 1.72 (m, 7H). MS m/z 376 (M + 1). Ejemplo 11 : /V-Metil-?/-{M -(1 -metil-4-piperidinil-íH-bencimidazol-2-il1metil)-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina. a) 4-r(2-nitrofen¡l)aminol-1 -piperidincarboxilato de t-butilo. Una mezcla de 1-cloro-2-nitrobenceno (0.394 g, 2.50 mmol, Aldrich), 4-amino-1- piperidincarboxilato de t-butilo (0.500 g, 2.50 mmol, EMKA-Chemie) y K2CO3 (1.04 g, 7.50 mmol) en 5 mL de DMF anhidro en un tubo sellado se calentó hasta 120°C con agitación. Después de 18 horas, se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se filtró a través de un embudo aglutinado con medio para extraer los sólidos. La torta de filtración se enjuagó con EtOAc (3x) y se diluyó el filtrado con 50 mL adicionales de EtOAc. La solución con EtOAc se lavó con salmuera acuosa (4x), se secó sobre Na2SO4, y se concentró hasta secar bajo presión reducida. 5 Se purificó el producto crudo mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, hexano/EtOAc) para obtener 0.257 g (32 %) de t- butilo 4-[(2-nitrofenil)amino]-1- piperidincarboxilato como un cristal amarillo. RMN con 1H (DMSO-GÍ6): d 8.05 (d, 7H), 7.90 (d, 7H), 7.52 (t, 7H)1 7.17 (d, 7H), 6.69 (t, 7H), 3.94-3.74 (m, 3H), 2.97 (br 10. s, 2H), 1.92 (d, 2H), 1.50-1.32 (m, 17H). MS m/z 344 (M + Na). b) 4-r(2-aminofenil)aminol-1 -piperidincarboxilato de t-butilo. Una solución de t-butilo 4-[(2-nitrofenil)amino]-1 - piperidincarboxilato (0.250 g, 0.778 mmol) en 20 mL de MeOH se sometió a hidrogenación catalítica a 344.7 kPa (50 psi) en la presencia de 25 mg de 10% Pd sobre carbón. Después de 2.5 horas se purgó el recipiente de la reacción con nitrógeno, se eliminó el catalizador mediante filtración a través de Celite, y el filtrado se concentró hasta secar bajo presión reducida para obtener 0.214 g (94 %) de 4-[(2-aminofenil)amino]-1 - 0 piperidincarboxilato de t-butilo como una espuma de color café. NMR (DMSO-d6): d 6.57-6.43 (m, 3H), 6.40 (t, 7H), 4.48 (s, 2H), 4.13 (d, 7H), 3.88 (d, 2H), 3.37 (m, 7H), 3.00-2.72 (br s, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.24 (m, 2H). c) 4-((2-f(?/-(f(fenilmetil)ox¡1carbonil>qlicil)aminolfenil>amino)- 5 1- piperidincarboxilato de t-butilo.
Una solución de 4-[(2-aminofenil)amino]-1-piperidincarboxilato de t-butilo (0.214 g, 0.734 mmol), Cbz-glicina (0.184 g, 0.881 mmol), ?/,?/-di¡sopropiletilamina (0.153 mL, 0.881 mmol) y cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfónico (0.224 g, 0.881 mmol, Aldrich) en 8 mL de MeCN anhidro se agitó a temperatura ambiente. Después de 18 horas se evaporó la solución hasta secar y se disolvió el residuo en EtOAc. La solución se lavó con salmuera acuosa (3x), se secó sobre Na2SO4 , y se concentró hasta secar para obtener 0.300 g (85 %) de t-butilo 4-({2-[(?/-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}glicil)amino]fenil}amino)-1-piperidincarboxilato el cual se determinó mediante RMN con 7H que era suficientemente puro para su uso en el siguiente paso de síntesis. NMR (DMSO-d6): d 9.14 (s, 7H), 7.60 (t, 7H), 7.40-7.22 (m, 5H), 7.11-6.97 (m, 2H), 6.70 (d, 7H), 6.53 (t, 7H), 5.02 (s, 2H), 4.60 (d, 7H), 3.92-3.71 (m, 4H), 3.43 (m, 7H), 2.91 (br s, 2H), 1.83 (d, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.27 (m, 2H). d} 4-(2-r( (fen ilmeti l)oxilcarbonil amino)met¡n-7H-bencimidazol-1 -il)-1 - piperidincarboxilato de t-butilo. Una solución de 4-({2-[(/V-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}glicil)amino]fenil}amino)-1-piperidincarboxilato de t-butilo (0.300 g, 0.622 mmol) en 6 mL de ácido acético glacial se calentó hasta 60°C con agitación. Después de 5.5 horas se enfrió la solución hasta temperatura ambiente y se concentró hasta secar bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc. La solución se lavó con Na2CO3 acuoso al 10% (2x), salmuera acuosa saturada (1x), se secó sobre Na2SO4 , y se concentró hasta secar. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, elución gradiente de EtOAc hasta EtOAc/MeOH 95:5 ) para obtener 0.250 g (87 %) de 4-{2-[({[(fenilmetil)oxi]carbonil}amino)metil]-7H-bencimidazol-1-il}-1-piperidincarboxílato de t-butilo como una espuma color blanco hueso. NMR (DMSO-d6): d 7.92 (m, 7H), 7.60-7.45 (m, 2H), 7.38-7.23 (m, 5H), 7.20-7.07 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.66-4.47 (m, 3H), 4.13-3.92 (m, 2H), 2.77 (br s, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.75 (d, 2H), 1.41 (s, 9H). MS m/z 465 (M + 1). e] 4-r2-(aminometil)- H-benc¡m¡dazol-1-ill-1-piperidincarboxilato de t-butilo. Una solución de 4-{2-[({[(fenilmet¡l)oxí]carbonil}amino)metil]-7H-bencimidazol-1-il}-1-piperidincarboxilato de t-butilo (0.250 g, 0.538 mmol) en 20 mL de MeOH se sometió a hidrogenación catalítica a 344.7 kPa (50 psi) en la presencia de 50 mg de 10% Pd sobre carbón. Después de 4 horas se purgó el recipiente de la reacción con nitrógeno, se eliminó el catalizador mediante filtración a través de Celite, y el filtrado se concentró hasta secar bajo presión reducida para obtener 0.163 g (92 %) de 4-[2-(aminometil)-7H-bencimidazol-1-il]-1-piperidincarboxilato de t-butilo como una espuma blanca. RMN con 1H (CDCI3): d 7.72 (d, 7H), 7.46 (d, 7H), 7.21 (m, 2H), 4.52 (m, 7H), 4.36 (br s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.97- 2.79 (m, 2H), 2.52-2.31 (m, 2H), 1.91 (d, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.51 (s, 9H). MS m/z 331 (M + 1). f) 4-(2-r(5,6.7.8-tetrahidro-8-quinolinilamino)metM1-7H-bencimidazol-1-il>-1- piperidincarboxilato de t-butilo. Una solución de 4-[2-(aminometíl)-7H-bencimidazol-1-il]-1-piperidincarboxilato de t-butilo (0.142 g, 0.429 mmol), 6,7-dihidro-8(5H)-quinolinona (76.0 mg, 0.515 mmol, J. Org. Chem., 2002, 67, 2197-2205) y ácido acético glacial (37.0 µL, 0.644 mmol) en 7 mL de 1 ,2-dicloroetano se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Luego se trató la solución con NaBH(OAc)3 (0.136 g, 0.644 mmol) mediante adición por porciones durante un periodo de una hora. Después de 3 horas se diluyó la solución con diclorometano seguido por Na2CO3 acuoso al 10% y la mezcla se agitó vigorosamente durante 25 minutos. Se transfirió la mezcla a un embudo separador y se separaron las fases. Se lavó la solución orgánica con salmuera acuosa saturada (2x), se secó sobre Na2SO4, y se concentró hasta secar bajo presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, elución gradiente de diclorometano hasta diclorometano/NH32M 95:5 en MeOH) para obtener 0.150 g (76 %) de 4-{2-[(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinilamino)metil]-7H-bencimidazol-1-il}-1-piperidincarboxilato de t-butilo como una espuma amarilla clara. RMN con H (CDCI3): d 8.39 (d, 7H), 7.72 (d, 7H), 7.48 (d, 7H), 7.39 (d, 7H), 7.24-7.16 (m, 2H), 7.08 (dd, 7H), 4.70 (m, 7H), 4.42 (m, 4H), 3.86 (m, 7H), 2.90-2.68 (m, 5H), 2.51-2.30 (m, 2H), 2.14 (m, 7H), 2.03-1.85 (m, 3H), 1.82-1.71 (m, 2H), 1.51 (s, 9H). MS m/z 462 (M + 1 ). g) 4-(2-Umetil(5.6.7,8-tetrah¡dro-8-quinolinil)am¡nolmetin-7H-bencimidazol-1 -il)-1 -piperidincarboxilato de t-butilo. La metilación reductiva de 4-{2-[(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinilamino)metil]-7H-bencimidazol-1-il}-1-piperidincarboxilato de t-butilo (70.0 mg, 0.152 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-metil-?/-({1-[(1-metil-3-piperidinil)metil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamína produjo 55 mg (76 %) de 4-(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinol i nil)amin o] metil)-7H-bencimidazol-1-il)-1-piperidin carboxilato de t-butilo como una espuma blanca. RMN con 1H (CDCI3): d 8.47 (d, 7H), 7.71 (d, 7H), 7.46 (d, 7H), 7.40 (d, 7H), 7.22-7.13 (m, 2H), 7.10 (dd, 7H), 5.04 (m, 7H), 4.45-4.13 (m, 3H), 4.04-3.90 (m, 2H), 3.00-2.65 (m, 4H), 2.47-2.28 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.11-1.94 (m, 3H), 1.92-1.63 (m, 3H), 1.51 (s, 9H). MS m/z 476 (M + 1). hj ?/-Metil-V-U1 -(4-piperidi ni \)-1 H-bencim ¡dazol-2-ill metil)- 5,6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina. Una solución de 4-(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amin o] metil)-7H-bencimidazol-1-il)-1-piperidin carboxilato de t-butilo (50.0 mg, 0.105 mmol) en 5 mL de TFA/diclorometano 1:1 se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se concentró hasta secar mediante evaporación rotaría. El residuo se disolvió en EtOAc. La solución se lavó una vez con Na2CO3 acuoso al 10%, una vez con salina acuosa, se secó sobre Na2SO4, y se concentró hasta secar bajo presión reducida para obtener 29 mg (74 %) de ?/-metil-?/-{[1 -(4-piperidinil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)- 5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como una espuma blanca. RMN con 1H (CDCI3): d 8.49 (d, 7H), 7.71 (m, 7H), 7.62 (m, 7H), 7.40 (d, 7H), 7.21-7.12 (m, 2H), 7.09 (dd, 7H), 4.85 (m, 7H), 4.25 (d, 7H), 4.02-3.89 (m, 2H), 3.28 (t, 2H), 2.92-2.67 (m, 4H), 2.50-2.33 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.14-1.67 (m, 7H). MS m/z 376 (M + 1). i] W-Metil-AV-{M-(1-metil-4-piper¡din¡l)-7H-bencim¡dazol-2-illmetil)-5,6,7.8-tetrahidro-8-quinolinamina. La metilación reductiva de ?/-metil-?/-{[1-(4-piperidinil)-7H-bencimidazol-2-íl]metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (25 mg, 0.067 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-metil-?/-({1-[(1-metil-3-piperidinil)metil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina produjo 23 mg (88 %) de N-metil-?/-{[1-(1-metil-4-piperidinil)-7H-bencimídazol-2-íl]metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como una espuma blanca. RMN con 1H (CDCI3): d 8.49 (d, 7H), 7.72- 7.62 (m, 2H), 7.40 (d, 7H), 7.20-7.05 (m, 3H), 4.76 (m, 7H), 4.25 (d, 7H), 4.00-3.88 (m, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.84 (m, 7H), 2.73 (m, 7H), 2.58 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.22- 1.97 (m, 7H), 1.90-1.65 (m, 4H). MS m/z 390 (M + 1). Ejemplo 1_2 ?/-Metil-?-ff 1 -f(4-U(2-piridinilm etiDaminolmetil) fe n \)met\\)-1 H- bencimidazol -2 -il)metip-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina. a) (2-piridinilmetil)carbamato de t-butilo Una solución de (2-piridinilmetil)amina (5 mL, 48.5 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0.30 g, 2.42 mmol) en diclorometano anhidro (50 mL) se trató con dicarbonato de di-t-butilo (12.7 g, 58.2 mmol) y se dejó agitar la reacción a temperatura ambiente. Después de 18 h, la reacción se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La capa acuosa se lavó con diclorometano. Se combinaron las capas orgánicas y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, 0 hasta 50% EtOAc en hexanos) para obtener 8.04 g (80 %) de (2-piridinilmetil)carbamato de t-butilo como un aceite amarillo. RMN con 1H (CDCI3): d 8.53 (d, 7H), 7.65 (td, 7H), 7.27 (m, 7H), 7.18 (m, 7H), 5.56 (br s, 7H), 4.44 (d, 2H), 1.46 (s, 9H). MS m/z 209 (M + 1). b 4- r(rt-butilox¡lcarbonil)(2-piridinilmetil)amino1metil)-benzoato de metilo. Una solución de (2-piridinilmetil)carbamato de t-butilo (8.04 g,.38.6 mmol) en DMF anhidro se trató con 60% hidruro de sodio (1.85 g, 46.3 mmol) en porciones durante 30 min. Una vez que estuvo completa la adición, se dejó agitar durante 1 h, luego se añadió 4-(bromometil)benzoato de metilo (9.73 g, 42.5 mmol). Después de 2 h, se extinguió la reacción con agua, luego se repartió entre agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc (2x). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua, salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, 0 hasta 50% EtOAc en hexanos) para obtener 8.91 g (65 %) de 4-{[{[t-butiloxi]carbonil}(2-piridinilmetíl)amino]metil)benzoato de metilo como un aceite dorado. RMN con 1H (CDCI3): d 8.53 (d, 7H), 7.97 (d, 2H), 7.65 (t, 7H), 7.34-7.16 (m, 4H), 4.60-4.47 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 1.44 (s, 9H). MS m/z 379 (M + Na). c) 4-(hidroximetil)fenillmetil)(2-piridinilmetil)carbamato de t-butilo. Una solución de hidruro de litio y aluminio (27.5 mL de una solución 1.0 M en THF, 27.5 mmol) en THF (20 mL) se enfrió hasta 0 °C. A esto se le añadió una solución de 4-{[{[t-butiloxi]carbonil}(2-piridinilmetil)amino]metil)benzoato (9.79 g, 27.5 mmol) en THF (50 mL). La reacción se agitó durante 15 min, luego se trató con agua (1 mL), 3 N NaOH (3 mL) y agua (3 mL). Cada una de estas adiciones se realizó lentamente, y la mezcla se agitó completamente durante ellas. La reacción se filtró y el filtrado se dividió entre Et2O y agua. La capa acuosa se lavó con adicional Et2O, luego se combinaron las capas orgánicas, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, 0 hasta 100 % EtOAc en hexanos) para obtener 7.47 g (83 %) de {[4-(h¡droximetil)fenil]metil)(2-piridinilmetil)carbamato de t-butilo como un aceite amarillo claro.
RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.51 (d, 7H), 7.77 (td, 7H), 7.28 (m, 3H), 7.19 (br m, 3H), 5.15 (br s, 7H), 4.47-4.35 (m, 6H), 1.35 (m, 9H). MS m/z 351 (M + Na). d) (r4-(clorometil)fenillmetil)(2-piridinilmetil)carbamato de t-butilo La reacción de {[4-(hidroximetil)fenil]metil)(2-piridinilmetil)carbamato de t-butilo (145 mg, 0.44 mmol) con PS-trifenilfosfina y CCI4 como se describe aquí para la preparación de 4-(clorometil)-1-piperidincarboxilato de t-butilo, produjo 129 mg (84 %) de {[4-(clorometil)fenil]metil)(2-piridinilmetil)carbamato de t-butilo como un aceite. RMN con 1H (CDCI3): d 8.52 (s, 7H), 8.01 (m, 7H), 7.64-7.26 (m, 6H), 4.87 (m, 2H), 4.61 (m, 2H)1 4.53 (s, 2H), 1.46 (m, 9H). e) (H-r(2-Umeti 1(5.6.7.8-tetrah idro-8-qu ¡noli ninaminolmetih-fH bencimidazol-1-il)metillfenil)metilH2-piridinilmetil)carbamato de t-butilo. La reacción de {[4-(clorometil)fenil]metil)(2-piridinilmetil)carbamato de t-butilo (129 mg, 0.37 mmol) y ?/-(7H-bencimidazol-2-ilmet¡l)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (57 mg, 0.19 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-metil-?/-{[1-(3-pirid inilmetil)- 7 H-bencim ¡dazol-2-¡ I] meti I )-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, produjo 57 mg (48 %) de ({4-[(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)metil]fenil}metil)(2-piridinilmetil)carbamato de t-butilo como un aceite amarillo. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.48 (d, 7H), 8.33 (d, 7H), 7.72 (m, 7H), 7.59 (m, 7H), 7.47 (d, 7H), 7.38 (br s, 7H), 7.24 (m, 7H), 7.15 (m, 6H), 7.05 (m, 2H), 5.67 (m, 2H), 4.44-4.34 (m, 4H), 4.20-4.02 (m, 2H), 3.93 (t, 7H), 2.67 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.89 (m, 3H), 1.60 (m, 7H), 1.32 (m, 9H). MS m/z 603 (M + 1). f) M-Metil-/V-(n -r(4-(r(2-p¡ridin ilmeti naminolmetiDfenin metí II- H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinam¡na. La desprotección de ({4-[(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amíno]metil)- H-bencimidazol-1-il)metil]fenil}metil)(2-piridinilmetil)carbamato de t-butilo (56 mg, 0.093 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-{[1 -(3-acetidinílmetil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-?-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, produjo 45 mg (96 %) de ?/-metil-?/-({1-[(4-{[(2-piridinilmetil)amino]metil)feníl)metil]-7H-bencim¡dazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un sólido pegajoso. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.47 (d, 7H)1 8.34 (d, 7H), 7.73 (td, 7H), 7.59 (m, 7H), 7.44 (m, 2H), 7.35 (m, 7H), 7.25 (m, 3H), 7.13 (m, 3H), 7.04 (m, 2H), 5.67 (m, 2H), 4.20-4.03 (m, 2H), 3.94 (t, 7H), 3.75 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.89 (m, 3H), 1.59 (m, 7H). MS m/z 503 (M + 1 ). Ejemplo 13: /V- 1 -(4-Aminobut¡l)-7H-benc¡midazol-2-¡Hmetil)-?/-metil-5, 6, 7, 8 -tetrahidro -8 -quinolinamina. a) (4-clorobutil)carbamato de t-butilo. La reacción de (4-hidroxibutil)carbamato de t-butilo (175 mg, 0.92 mmol) con PS-trifenilfosfina y CCK como se describe aquí para la preparación de 4-(clorometil)-1-piperidincarboxilato de t-butilo, produjo 184 mg (96 %) de (4-clorobutil)carbamato de t-butilo como un aceite incoloro. RMN con 1H (CDCI3): d 4.53 (br s, 7H)1 3.56 (t, 2H), 3.16 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.44 (s, 9H). b) f4-(2-<rrmetil(5.6.7.8-tetrahidro-8-quinol¡n¡l)aminolmet¡n-7H-bencimidazol-1 -iDbutilIcarbamato de t-butilo. La reacción de (4-clorobutil)carbamato de t-butilo (184 mg, 0.88 mmol) y N-(7H-bencimidazol-2-ilmetil)-?/-metil-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (120 mg, 0.41 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-metil-?/-{[1-(3-piridinilmetíl)-7H-bencímidazol-2-il]met¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, produjo 61 mg (32 %) de [4-(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amin o] metil)-7H-bencimidazol-1-il)butil] carbamato de t-butilo como un semi sólido amarillo. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.45 (d, 7H), 7.53 (m, 3H), 7.16 (m, 3H), 6.84 (m, 7H), 4.32-3.96 (m, 5H), 2.96-2.67 (m, 5H), 2.09 (s, 3H), 1.99 (m, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.43-1.30 (m, 17H). MS m/z 464 (M+1). c* ?/-{f1 -(4-Aminobutil)-7H-benc¡m¡dazol-2-¡llmetil)-?-met¡l-5,6.7,8-tetrahidro-8-quinolinamina.
La desprotección de [4-(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)butil]carbamato de t-butilo (61 mg, 0.13 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-{[1-(3-acetidinilmetil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-?/-metíl-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, produjo 38 mg (81 %) de ?/-{[1-(4-aminobutil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un aceite color canela. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.44 (d, 7H), 7.51 (m, 3H), 7.15 (m, 3H), 4.31 (m, 2H), 4.22-4.02 (m, 2H), 3.95 (m, 7H), 2.79-2.65 (m, 2H), 2.56 (t, 7H), 2.08 (s, 3H), 1.96 (m, 3H), 1.72 (m, 3H), 1.35 (m, 2H), 1.22 (m, 7H). MS m/z 364 (M + 1). Ejemplo 14: N-\l"\ -(r4-(Aminometil)fen¡pmetil)- H-bencimidazol-2-il)metip-?/- metil-5.6.7.8 -tetra hidro-8 -quinolinamina. a) 4-r(2-{rMetil(5,6.7.8-tetrahidro-8-qu ¡noli niDaminol metil)- H-bencimidazol-1-il)metillbenzonitrilo. La reacción de ?/-(7H-bencimidazol-2-ilmetil)-?/-metil-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (106 mg, 0.36 mmol) y bromuro de 4-cianobencilo (78 mg, 0.40 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-metil-?/-{[1-(3-piridinilmetil)- H-bencimidazol-2-il]metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, produjo 84 mg (57 %) de 4-[(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)metil]benzonitrilo como un aceite amarillo. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.29 (d, 7H), 7.76 (d, 2H), 7.62 (d, 7H), 7.46 (d, 7H), 7.29 (m, 7H), 7.23 (d, 2H), 7.19-7.10 (m, 3H), 5.85 (m, 2H), 4.19-3.99 (m, 2H), 3.93 (m, 7H), 2.67 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.83 (m, 3H). MS m/z 408 (M + 1). b N- r(1- 4 -(Aminometil) fe nillmetiP-ÍH- bencimidazol -2-il)metill-?/-metil-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina. Una solución de 4-[(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)metil]benzonitrilo (84 mg, 0.21 mmol) en 75 mL de NH3 7N en MeOH se sometió a hidrogenación catalítica a 344.7 kPa (50 psi) en la presencia de Níquel Raney. Después de 16 h, se purgó el recipiente de la reacción con nitrógeno, se eliminó el catalizador mediante filtración a través de Celite y se concentró el filtrado bajo presión reducida para obtener 71 mg (85 %) de ?/-[(1-{[4-(aminometil )f enil] metil)- 7 H- bencimidazol -2-¡l)met i I]- ?/-metil-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamína como una espuma color canela. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.34 (d, 7H), 7.56 (m, 7H), 7.45 (d, 7H), 7.32 (m, 7H), 7.20 (m, 7H), 7.10 (m, 4H), 7.02-6.95 (m, 2H), 5.62 (m, 2H), 4.18-3.91 (m, 5H), 2.74-2.62 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.89 (m, 3H), 1.61 (m, 7H). MS m/z412 (M + 1). Ejemplo 15: ?/-((1 -r3-(Dimetilamino)propill-7H-benc¡midazol-2- ¡l)metil)-?/-metíl-5,6.7,8-tetrahidro-8-quinolinamina. al 3-(2-(fMet¡l(5,6.7.8-tetrahidro-8-qu¡nol¡n¡pam¡no1met¡n-7H-bencimidazol-1-il)propanonitr¡lo. La reacción de ?/-(7H-bencimidazol-2-ilmetil)-?/-metil-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (197 mg, 0.67 mmol) y 3-bromopropionitrílo (84 µL, 1.00 mmol) como se describe aquí para la preparación de N-metil-?/-{[1-(3-piridinilmetil)-7H-bencimidazol-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, produjo 192 mg (82 %) de 3-(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)propanonitrilo como un aceite amarillo. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.46 (d, 7H), 7.65 (m, 7H), 7.55 (m, 7H), 7.48 (m, 7H), 7.24-7.11 (m, 3H), 4.81 (m, 7H), 4.64 (m, 7H), 4.18-4.01 (m, 3H), 3.27-3.15 (m, 2H), 2.81-2.64 (m, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.65 (m, 7H). MS m/z 346 (M + 1). b) ?/- 1 -(3-Aminopropil)-1 ?/-bencimidazol-2-il1metil)-?/-metil-5, 6.7.8 -tetrahidro -8 -quinolinamina. La reducción de 3-(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)propanonitrilo (192 mg, 0.56 mmol) como se describe aquí para la preparación de N- [(1-{[4-(aminometil)fenil]metil)-7H-bencimidazol-2-¡l)metil]-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, produjo 150 mg (77 %) de N-{[1-(3-aminoprop¡l)-7H-benc¡m¡dazol-2-il]met¡l)-?/- metí 1-5,6, 7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un aceite amarillo, después de cromatografía instantánea (gel de sílice, 0 hasta 10% NH4OH en acetonitrilo). RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.43 (d, 7H), 7.53-7.48 (m, 3H), 7.19-7.09 (m, 3H), 4.36 (t, 2H), 4.19-3.96 (m, 3H), 2.81-2.64 (m, 3H)1 2.52 (m, 7H), 2.07 (s, 3H), 1.95 (m, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.62 (m, 7H). MS m/z 350 (M + 1). c) ?/-({1-r3-(Dimetilamin?)prop¡n-1 JV-bencimidazol-2-il>met¡n-/V-metil-5, 6, 7, 8 -tetrahidro -8 -quinolinamina. La metilación reductiva de ?/-{[1-(3-aminopropil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolínam¡na (200 mg, 0.57 mmol) como se describe aquí para ia preparación de ?/-metil-?/-({1-[(1-metil-3-piperidinil)metil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinam¡na, produjo 162 mg (75 %) de ?/-({1-[3-(dímetilamino)propil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un aceite incoloro. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.42 (d, 7H), 7.53-7.46 (m, 3H), 7.19-7.09 (m, 3H), 4.31 (m, 2H), 4.20-4.05 (m, 2H), 3.94 (t, 7H)1 2.81-2.64 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.08 (s, 9H), 1.94 (m, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.64 (m, 7H). MS m/z 378 (M + 1). Ejemplo 16: ?-Metil-N-r(1-f3-f(2-piridinilmet¡naminolpropil -f H-bencimidazol-2-il)metil-5,6,7.8-tetrahidro-8-quinolinamina.
Una solución de ?/-{[1-(3-aminopropil)-7H-bencimídazol-2-il]metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (66 mg, 0.19 mmol) en DMF anhidro (5 mL) se trató con cloruro de 2-picolilo clorhidrato (28 mg, 0.17 mmol) y K2CO3 (78 mg, 0.57 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 66h, luego se dividió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se lavó con EtOAc. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó (Na2SO ), y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa como se describe aquí para la preparación de ?/-metil-?/-({1-[2-(1-piperidinil)etil]-7H-bencimidazol-2-il}met¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina para obtener 24 mg (29 %) de ?/-metil-?/-[(1-{3-[(2-piridinilmetil)amino]propil}-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un aceite amarillo. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.44 (d, 7H), 8.39 (d, 7H), 7.67 (td, 7H)1 7.53-7.44 (m, 3H), 7.36 (m, 7H), 7.21-7.06 (m, 4H), 4.38 (m, 2H), 4.20-4.02 (m, 2H), 3.94 (m, 7H), 3.75 (s, 2H), 2.77-2.61 (m, 2H), 2.51 (m, 7H), 2.04 (s, 3H), 1.90 (m, 6H), 1.56 (m, 7H). MS m/z 441 (M+1). Ejemplo 17: A-((1 -f5-(Dimetilamino)pentil1-7 H-bencimidazol-2- i l)metil)-?/-m etil-5.6.7,8 -tetrahidro-8 -quino lina mina. a) 5-(2-(fMet¡l(5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolin¡l)am¡nolmet¡n-7H-bencimidazol-1-il)pentanonitrilo. La reacción de ?/-(7H-bencimidazol-2-ílmetil)-?/-metil-5, 6,7,8-tetrahídro-8-quinolinamina (199 mg, 0.68 mmol) y 5-bromovaleronitrilo (87 µL, 0.75 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-metil-?/-{[1-(3-piridinilmetil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, produjo 141 mg (56 %) de 5-(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)pentanonitrilo como un aceite dorado. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.44 (d, 7H), 7.55-7.50 (m, 3H), 7.23-7.12 (m, 3H), 4.37 (m, 2H), 4.22-3.96 (m, 3H)1 2.81-2.65 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.97 (m, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.65 (m, 7H), 1.56 (m, 2H). MS m/z 374 (M + 1). b) ?/-{M-(5-Aminopenti \)-1 H-bencim ¡dazol-2-illmet.n-JV-meti I-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina. La reducción de 5-(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)pentanonitrilo (133 mg, 0.36 mmol) como se describe aquí para la preparación de N- {[1-(3-aminopropil)- H-bencimidazol-2-il]metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, produjo 108 mg (81 %) de ?/-{[1-(5-aminopentil)-1?/-bencimidazol-2-il]metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahídro- 8-quinolinamína como un aceite color café. RMN con 1H (DMSO- Gf6): d 8.42 (d, 7H), 7.53-7.45 (m, 3H), 7.19-7.09 (m, 3H), 4.27- 3.91 (m, 5H), 2.78-2.65 (m, 2H), 2.44 (m, 7H), 2.07 (s, 3H), 2.04 (m, 7H), 1.94 (m, 3H), 1.65 (m, 3H), 1.34-1.20 (m, 4H). MS m/z 378 (M + 1). c) ?/-((1-f5-(D¡metilamino)pentip-7H-bencim¡dazol-2-il}met¡l)-?/-metil-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina. La metilación reductiva de ?/-{[1-(5-aminopentil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahídro-8-quinolinamina (40 mg, 0.11 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-metil-?/-({1-[(1-metil-3-piperidinil)metil]- H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, produjo 29 mg (67 %) de ?/-({1-[5-(dimetilamino)pentil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un aceite amarillo. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.42 (d, 7H), 7.53-7.45 (m, 3H), 7.18-7.09 (m, 3H), 4.30-3.91 (m, 5H), 2.81-2.64 (m, 2H), 2.10 (m, 7H), 2.06 (s, 3H), 2.04 (s, 6H), 1.93 (m, 3H), 1.67 (m, 3H), 1.35 (m, 2H), 1.21 (m, 3H). MS m/z 406 (M + 1). Ejemplo 18: N-ff1 -(2-Aminoetil)-f H-bencim¡dazol-2-il1metil}-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina. a) (2-cloroetil)carbamato de t-butilo. La reacción de (2-hidroxietil)carbamato de t-butilo (0.20 mL, 1.29 mmol) con PS- trifenilfosfina y CCK como se describe aquí para la preparación de 4-(cl.orometil)-1-piperidincarboxilato de t-butilo, produjo 0.23 g (100 %) de (2- cloroetil)carbamato de t-butilo como un aceite incoloro. RMN con 1H (CDCI3): d 5.30 (br s, 7H), 3.60 (m, 2H), 3.47 (d, 2H), 1.45 (s, 9H). b) f2-(2- met¡l(5,6.7.8-tetrah¡dro-8-quinol¡n¡l)am¡nolmetil)-7H-bencimidazol-1 -íDetilIcarbamato de t-butilo. La reacción de (2-cloroetil)carbamato de t-butilo (230 mg, 1.28 mmol) y ?/-(7H-bencimidazol-2-ilmetil)-?/-metil-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (100 mg, 0.34 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-metil-?/-{[1-(3-piridinilmetil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, produjo 55 mg (37 %) de [2-(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amin o] metil)-7H-bencimidazol-1-il)etil] carbamato de t-butílo como un sólido amarillo. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.42 (d, 7H), 7.53-7.46 (m, 3H), 7.29 (m, 7H), 7.19-7.09 (m, 3H), 4.38 (m, 2H), 4.20-4.02 (m, 3H), 3.32 (m, 2H), 2.80-2.64 (m, 2H), 2.04 (m, 4H), 1.92 (m, 2H), 1.63 (m, 7H), 1.22 (s, 9H). MS /z436 (M + 1). c ?-U1-(2-Aminoetin-fH-bencimidazol-2-¡nmetil)-?-metil- 5.6.7, 8 -tetrahidro -8 -quinolinamina. Una solución de [2-(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-1?/-bencimidazol-1-il)etil]carbamato de t-butilo (55 mg, 0.13 mmol) en MeOH anhidro (2 mL) se trató con 2 mL de HCl 4N/dioxano. Después de 2h, se concentró la solución bajo presión reducida. Se le añadió etanol y se concentró (3x). El residuo se disolvió en EtOH, y se le añadió Et2O. El sólido dorado resultante se filtró bajo una cubierta de N2 y se secó al vacío. Esto produjo 31 mg (55 %) de ?/-{[1 -(2-aminoetil)-7H-bencimídazol-2-il]metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinam¡na como la sal clorhidrato. RMN con 1H (D2O): d 8.41 (d, 7H), 8.09 (d, 7H), 7.71-7.59 (m, 3H), 7.49 (m, 2H), 4.72 (m, 2H), 4.42-4.31 (m, 3H), 3.43 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.28-2.20 (m, 4H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.72 (m, 7H). MS m/z 336 (M+1). Ejemplo 19: ?/- 1 -(3-Aminopropil)-? H-bencimidazol-2-illmetil -5.6.7,8-tetrahidro-8-quinolinamina. aj 3-(2-r(5,6.7.8-Tetrahidro-8-quinolin i lamino) metill-7H-bencimidazol-1-il>propanonltrilo. La reacción de ?/-(7H-bencimidazol-2-ilmetíl)-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (215 mg, 0.77 mg) y 3-bromopropionitrilo (0.19 mL, 2.32 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-metil-?/-{[1-(3-piridinilmetil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, produjo 225 mg (88 %) de 3-{2-[(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinilamino)met¡l]-7H-bencimidazol-1-il}propanonitrilo como un aceite color café claro. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.36 (d, 7H), 7.63 (d, 7H), 7.57 (d, 7H), 7.48 (d, 7H), 7.22-7.14 (m, 3H), 4.63 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 3.76 (m, 7H), 3.11 (m, 3H), 2.72 (m, 2H), 2.04 (m, 7H), 1.87 (m, 7H), 1.67 (m, 2H). MS m/z 332 (M + 1). b) H-qi-(3-Aminopropil)-fH-bencimidazol-2-inmetil)-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina. La reducción de 3-{2-[(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinilamino)metil]-7H-bencimidazol-1-il}propanonitrilo (44 mg, 0.13 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-{[1-(3-aminopropil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, produjo 22 mg (50 %) de ?/-{[1-(3-aminopropil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un aceite color café claro. RMN con 1H (DMSO- CI6): d 8.37 (d, 7H), 7.57-7.49 (m, 3H), 7.20-7.12 (m, 3H), 4.32 (m, 2H), 4.21-4.06 (m, 2H)1 3.78 (m, 7H), 2.74 (m, 2H), 2.53 (m, 5H), 2.10 (m, 7H), 1.93-1.68 (m, 5H). MS m/z 336 (M + 1).
Ejemplo 20: ?/-(H -(3-Aminopropil)-f H-bencimidazol-2-illmetil)-iV-etil-5.6.7.8 -tetrahidro -8 -quinolinamina. a) 3-(2-(fEt¡l(5.6.7.8-tetrahidro-8-qu¡nolín¡l)aminolmetil)-7H-bencimidazol-1-il)propanonitrilo. Una mezcla de 3-{2-[(5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolinilamino)metil]- H-bencimidazol-1-il}propanonitrilo (129 mg, 0.39 mmol), acetaldehído (26 µL, 0.47 mmol), NaBH(OAc)3 (165 mg, 0.78 mmol) y AcOH (67 µL, 1.17 mmol) en 1 ,2-dicloroetano anhidro (5 mL) se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18h. La reacción se dividió entre CH2CI2 y NaHCO3 acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo nuevamente con CH2CI2. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, elución gradiente de diclorometano hasta diclorometano/NH3 2M 9:1 en MeOH) para obtener 91 mg (65 %) de 3-(2-{[etil(5,6,7,8-tetrahídro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)propanonitrilo como un sólido amarillo. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.42 (d, 7H), 7.64 (d, 7H), 7.54 (d, 7H), 7.44 (d, 7H), 7.22-7.11 (m, 3H), 4.89 (m, 7H), 4.66 (m, 7H), 4.18-3.95 (m, 3H), 3.36 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.78-2.62 (m, 2H), 2.05 (m, 7H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.58 (m, 7H), 0.85 (t, 3H). MS m/z 360 (M + 1). b ?-U1 -(3-Am i nopropil)-f H-bencim idazol-2-ill metil)-?/-etil- 5,6,7,8-tetrahidro-8-quinol¡namina. La reducción de 3-(2-{[etil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)propanonitrilo (91 mg, 0.25 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-{[1-(3-aminopropil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, produjo 68 mg (74 %) de ?/-{[1-(3-aminopropil)-7 H-bencim id azol-2-i I] meti I )-?/-eti 1-5,6, 7, 8-tetrah id ro-8-quinolinamina como un aceite amarillo claro. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.42 (d, 7H), 7.53-7.45 (m, 3H), 7.19-7.10 (m, 3H), 4.45 (m, 2H), 4.21-4.00 (m, 3H), 2.77-2.52 (m, 6H), 1.96-1.80 (m, 5H), 1.60 (m, 7H), 0,84 (t, 3H). MS m/z 364 (M + 1). Ejemplo 21 : ?-f H -(3-Aminopropil)-7H-bencimidazol-2-ipmetil)-?/-(fenilmetil)- 5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina. a /V-pH-Bencimidazol-2-ilmetil)-H-(fenilmetil)-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina. La reacción de ?/-(7H-bencimidazol-2-ilmetil)-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (238 mg, 0.86 mmol) y benzaldehído (0.10 mL, 1.03 mmol) como se describe aquí para la preparación de 3-(2-{[etil (5,6,7, 8-tetrah id ro-8-qu ¡noli nil)amino] metil)- 7H-bencimidazol-1-il)propanonitrilo, produjo 229 mg (73 %) de N-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-?/-(fenilmetil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un aceite incoloro. RMN con 1H (DMSO-d6): d 12.53 (s, 7H), 8.58 (d, 7H), 7.53-7.40 (m, 5H), 7.29-7.03 (m, 6H), 4.06-3.69 (m, 5H), 2.81-2.60 (m, 2H), 2.13 (m, 7H), 1.92 (m, 2H)1 1.57 (m, 7H). MS m/z 369 (M + 1). b 3-(2-f r(Fenilmet¡IH5.6.7.8-tetrah ¡dro-8-qu i nolin i Dami nol-metil)- H-bencimídazol-1-il)propanonitr¡lo. La reacción de ?/-(7H-bencimidazol-2-ilmetil)-?/-(fenilmetil)- 5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (123 mg, 0.33 mmol) y 3-bromopropionitrilo (83 µL, 1.00 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-metil-?/-{[1-(3-piridinilmetil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, produjo 110 mg (78 %) de 3-(2-{[(fenilmetil)(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)propanonitrilo como una espuma de color café. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.52 (d, 7H), 7.55 (m, 2H), 7.46 (d, 7H), 7.34 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.19-7.11 (m, 4H), 4.94 (m, 7H), 4.33 (m, 7H), 4.02 (m, 2H), 3.83 (m, 7H), 3.57 (m, 2H), 3.21 (m, 7H), 3.08 (m, 7H), 2.81-2.61 (m, 2H), 2.13 (m, 7H), 1.92 (m, 2H), 1.51 (m, 7H). MS m/z 422 (M + 1). c H-U 1-(3-Am i nopropi l)-f H-bencim idazol-2-iM meti I) -?/- (fen¡lmet¡l)-5.6.7.8 -tetrahidro -8 -quinolinamina. La reducción de 3-(2-{[(fenilmetil)(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)propanonitrilo (110 mg, 0.26 mmol) como se describe aquí para la preparación de N-{[1-(3-aminopropil)-7H-benc i midazol-2-il]metil)-?/- metil-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, produjo 82 mg (74 %) de ?/-{[1-(3-aminopropil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-?/- (fe nilmetil)-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como una espuma blanca. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.49 (d, 7H), 7.50 (d, 7H), 7.45 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.22 (t, 2H), 7.16-7.07 (m, 4H), 4.41 (m, 7H), 4.27-3.90 (m, 4H), 3.75-3.57 (m, 2H), 2.80-2.59 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.02-1.86 (m, 3H), 1.62-1.48 (m, 3H). MS m/z 426 (M + 1). Eiemplo 22: N- H -(3-Aminopropil)-7H-bencimidazol-2-illmetil)-y-(3-metilbutil)-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina. tetrahidro-8-quinolinamina. La reacción de ?/-(7H-bencimidazol-2-ilmetil)-5,6,7,8- tetrahidro-8-quinolinamina (318 mg, 1.14 mmol) e isovaleraldehído (0.15 mL, 1.37 mmol) como se describe aquí para la preparación de 3-(2-{[etil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)propanonitrilo, produjo 338 mg (85 %) de N-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-?/-(3-metilbutil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como una espuma color blanco hueso. RMN con 1H (DMSO-C6): d 12.44 (s, 7H), 8.51 (d, 7H), 7.49 (m, 3H), 7.17 (m, 7H), 7.07 (m, 2H), 4.05-3.87 (m, 3H), 2.81-2.55 (m, 4H), 2.08 (m, 7H), 1.87 (m, 2H), 1.66-1.47 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 0.67 (d, 3H), 0.62 (d, 3H). MS m/z 349 (M + 1). b) 3-(2-U(3-Metilbutil)(5,6.7.8-tetrahidro-8-quinolinil)amino1-metil)-1?/- bencim¡dazol-1-il)propanon¡trilo. La reacción de ?/-(7H-bencimidazol-2-ilmetil)-?/-(3-metilbutil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (164 mg, 0.47 mmol) y 3-bromopropionitrilo (0.12 mL, 1.41 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-metil-?/-{[1-(3-piridinilmetil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, produjo 157 mg (83 %) de 3-(2-{[(3-metilbutil)(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)- H-bencimidazol-1-il)propanonitrílo como un aceite color café. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.43 (d, 7H), 7.63 (d, 7H), 7.54 (d, 7H), 7.45 (d, 7H), 7.22-7.11 (m, 3H), 5.00 (m, 7H), 4.63 (m, 7H), 4.15-3.93 (m, 3H), 3.35-3.19 (m, 3H), 2.79-2.62 (m, 3H), 2.05 (m, 7H), 1.86 (m, 2H), 1.58 (m, 7H), 1.44 (m, 7H), 1.17 (m, 2H), 0.64 (d, 3H), 0.57 (d, 3H). MS m/z 402 (M + 1). c ?-U1-(3-Aminopropil)- H-bencimidazol-2-inmetil)-H-(3- metilbutil)-5,6.7.8-tetrahidro-8-qu¡nolinamina. La reducción de 3-(2-{[(3-metilbutil)(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)propanonitrilo (157 mg, 0.39 mmol) como se describe aquí para la preparación de N-{[1-(3-aminopropil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-?/- metil-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, produjo 102 mg (65 %) de ?/-{[1-(3-aminopropíl)-7H-bencimida2?l-2-i I] metil )-?/-(3-metilbutil)-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un aceite dorado. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.41 (d, 7H), 7.51 (m, 2H), 7.44 (d, 7H), 7.18-7.08 (m, 3H), 4.46 (m, 2H), 4.17-3.96 (m, 3H), 2.78-2.54 (m, 3H), 2.52-2.41 (m, 2H), 1,96- 1.82 (m, 4H), 1.79 (m, 2H), 1.55 (m, 7H), 1.43 (m, 7H), 1.11 (m, 2H), 0.60 (d, 3H), 0.57 (d, 3H). MS m/z 402 (M + 1). Eiemplo 23: H-Metil-?/-({1 -T2-(1 -metil-2-piperidinil)et¡ll-f H-bencimidazol-2-il)metil)-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina. a) 2-(2-hidroxíetil)-1 -piperidincarboxilato de t-butilo. La reacción de 2-(2-piperidiníl)etanol (1.00 g, 7.74 mmol) con dicarbonato de di-t-butilo (1.86 g, 8.51 mmol) como se describe aquí para la preparación de 3-(hidroximetil)-1-piperidincarboxilato de t-butilo, produjo 1.81 g (100 %) de 2-(2- h id roxietil )- 1 -piperidincarboxilato de t-butilo como un aceite incoloro. RMN con 1H (DMSO-d6): d 4.29 (t, 7H), 4.16 (br s, 7H), 3.77 (br d, 7H), 3.29 (m, 7H), 2.69 (br t, 7H), 1.73 (m, 7H), 1.58-1.37 (m, 6H), 1.35 (s, 9H), 1.21 (m, 7H). b) 2-(2-cloroetil)-1 -piperidincarboxilato de t-butilo. La reacción de 2-(2-hidroxietil)-1-piperidincarboxilato de t-butilo (0.88 g, 3.84 mmol) con PS-trifenilfosfina y CCK como se describe aquí para la preparación de 4-(clorometil)-1-piperidincarboxilato de t-butilo, produjo 0.86 g (90 %) de 2-(2-cloroetil)-1-piperidincarboxilato de t-butilo como un aceite turbio. RMN con 1H (CDCI3): d 4.40 (m, 7H), 4.00 (br d, 7H), 3.48 (m, 2H), 2.72 (t, 7H), 2.23 (m, 7H), 1.80 (m, 7H), 1.66-1.54 (m, 4H), 1.51 (s, 7H), 1.44 (s, 9H), 1.36 (m, 7H). c) 2-r2-(2-(rmetil(5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinil)amino1metil)-7H-bencimidazol-1-il)etill-1-piperid¡ncarboxilato de t-butilo. La reacción de 2-(2-cloroetil)-1-piperidincarboxilato de t-butilo (0.86 g, 3.47 mmol) y N-( 7H-bencimidazol-2-ilmetil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (250 mg, 0.86 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-metil-?/-{[1-(3-piridinilmetil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, produjo 98 mg (23 %) de 2-[2-(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amíno]metil)-7H-bencimidazol-1-il)et¡l]-1-piperídincarboxilato de t-butilo como un aceite color café. Los diaestereómeros no eran diferenciables mediante RP-HPLC analítica, sin embargo, el análisis con RMN con 7H es consistente con una mezcla de diaestereómeros 1:1. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.41 (m, 7H), 7.54 (m, 7H), 7.47 (m, 7H), 7.41 (m, 7H), 7.21-7.11 (m, 3H), 4.34-4.12 (m, 5H), 3.99-3.86 (m, 2H), 2.86-2.63 (m, 3H), 2.08 (m, 4H), 1.92 (m, 4H), 1.51 (m, 6H), 1.33 (s, 9H), 1.25 (m, 7H). MS m/z 504 (M + 1). d) ?/-Metil-?/-(n-r2-(2-piperidinil)et¡n- H-bencimidazol-2-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina. Una solución de 2-[2-(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)etil]-1-piperidincarboxilato de t-butilo (98 mg, 0.19 mmol) en 4 mL de MeOH anhidro se trató con 2 mL de HCl 4N/dioxano. Después de 2 h, se concentró la reacción bajo presión reducida. Se le añadió etanol y se concentró (4x), luego se le añadió hexano y se concentró (4x). La espuma dorada resultante se secó al vacío. Esto produjo 96 mg (96 %) de ?/-metil-A/-({1-[2-(2- piperidinil)etil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como la sal clorhidrato. Los diaestereómeros no se distinguían mediante RP-HPLC analítica, sin embargo, el análisis con RMN con 7H es consistente con una mezcla de diaestereómeros 1:1. RMN con 1H (D2O): d 8.49 (d, 7H), 8.21 (d, 7H), 7.74-7.67 (m, 3H), 7.53 (m, 2H), 4.46-4.29 (m, 5H), 3.31-3.21 (m, 2H), 2.87 (m, 3H), 2.19 (m, 4H), 2.15-1.92 (m, 5H), 1.76 (m, 3H), 1.55-1.40 (m, 3H). MS AW/Z404 (M + 1). e) H-Metil-?/-(f1-f2-(1-metil-2-piperidinil)etill-fH-bencimidazol- 2-il) meti l)-5.6,7.8 -tetrahidro -8 -quinolinamina. La metilación reductiva de la sal clorhidrato de ?/-metil-?/-({1-[2-(2-pi perid inil )etil]- 7 H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6, 7, 8-tetrah id ro-8-quínolinamina (50 mg, 0.097 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-metil-?/-({1-[(1 -metil-3-piperidínil)metil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolínamina, produjo 26 mg (64 %) de ?/-metil-?/-({1-[2-(1 -metil-2- piperidilin)etil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolinam¡na como un aceite amarillo. Los diaestereómeros no eran diferenciables mediante RP-HPLC analítica, sin embargo, el análisis con RMN con 7H es consistente con una mezcla de diaestereómeros 1:1. RMN con 1H (CD3OD): d 8.40 (m, 7H), 7.57 (m, 7H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.28-7.13 (m, 3H), 4.51- 4.30 (m, 2H), 4.14-3.94 (m, 3H), 2.91-2.72 (m, 3H), 2.25, 2.24 (s, 3H total, 2 diaestereómeros), 2.17, 2.15 (s, 3H total, 2 diaestereómeros), 2.14-2.06 (m, 6H), 1.74 (m, 4H), 1.59 (m, 2H), 1.32 (m, 2H). MS m/z 418 (M + 1). Eiemplo 24: ?-({1 -r(2Z)-4-(Dimetilamino)-2-buten-1 -Ml-fH-bencimidazol-2-il)metil)-?/-metil-5.6.7.8-tetrahidro-8- uinolinamina. a) r(2Z)-4-cloro-2-buten-1-illcarbamato de t-butilo. Una suspensión de (2Z)-4-cloro-2-buten-1-amina (1.00 g, 7.00 mmol) en 35 mL de THF y 0.2 mL agua se trató con N,N-diisopropiletilamina (2.7 mL, 15.5 mmol) y dicarbonato de di-t-butilo (1.80 g, 8.20 mmol). Después de 2.5 h, la reacción se dividió entre Et2O y NaHCO3 acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo nuevamente con Et2O. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, 0 hasta 50% EtOAc en hexanos) para obtener 1.15 g (80 %) de [(2Z)-4-cloro-2-buten-1 -iljcarbamato de t-butilo como un sólido color blanco. RMN con 1H (CDCI3): d 5.74 (m, 7H), 5.62 (m, 7H), 4.57 (br s, 7H), 4.11 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). b) r(2Z)-4-(2-Umetil(5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinil)amino1metil)- 7H-bencimidazol-1 -il)-2-buten-1 -illcarbamato de t-butilo. Una solución de ?/-(7H-bencimidazol-2-ilmetil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (150 mg, 0.51 mmol), [(2Z)-4-cloro-2-buten-1-il]carbamato de t-butilo (0.42 g, 2.05 mmol) y K2CO3 (0.35 g, 2.60 mmol) en 5 mL de DMF se agitó a temperatura ambiente. Después de 18 h, la reacción se dividió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, elución gradiente de diclorometano hasta diclorometano/NH3 2M en MeOH) 9:1para obtener 198 mg (84 %) de [(2Z)-4-(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)-2-buten-1-il]carbamato de t-butilo como una espuma blanca. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.41 (d, 7H), 7.52 (m, 7H), 7.45 (m, 2H), 7.13 (m, 4H), 5.46-5.36 (m, 2H), 5.13 (m, 2H), 4.20-4.07 (m, 2H), 3.95 (m, 7H), 3.79 (t, 2H), 2.79-2.63 (m, 2H), 2.06 (s, 3H)1 1.96-1.86 (m, 3H), 1.62 (m, 7H), 1.38 (s, 9H). MS m/z 462 (M + 1). c) ?/-K1 -r(2Z)-4-Amino-2-buten-1-ill-f H-bencim idazol-2-i Dmeti D-?/-metil-5.6,7,8-tetrahidro-8-quinopnamina. La reacción de [(2Z)-4-(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolínil)amino]metil)-7H-bencímidazol-1-il)-2-buten-1-iljcarbamato de t-butilo (93 mg, 0.20 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-metil-?/-({1-[2-(2-píperidínil)etil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolínamína, produjo 100 mg de la sal clorhidrato de ?/-({1-[(2Z)-4-amino-2-buten-1-il]-7 H-bencim id azo I -2-il} met i I)- N- me ti 1-5,6, 7, 8-tetrah id ro-8-quinolinamina como una espuma color blanco hueso. RMN con H (D2O): d 8.48 (d, 7H), 8.18 (d, 7H), 7.71 (m, 2H), 7.60 (m, 7H), 7.50 (m, 2H), 5.73 (m, 2H), 5.11 (m, 2H), 4.48-4.29 (m, 3H), 3.82 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.18 (m, 7H), 2.09- 1.91 (m, 2H), 1.74 (m, 7H). MS m/z 362 (M + 1 ). d) H-(l1-r(2Z)-4-(Dimet¡lam¡no)-2-buten-1-iM-7H-bencimidazol-2-il}metil)-?/-metil-5.6.7.8-tetrahídro-8-quinolinamina.
La metilación reductiva de la sal clorhidrato de ?/-({1-[(2Z)-4-amino-2-bu te n-1-il]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-?/- metil-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (50 mg, 0.11 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-metil-?/-({1-[(1-metil-3-piperidinil)metil]- H-bencim¡dazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, produjo 28 mg (68 %) de ?/-({1-[(2Z)-4-(dimetilamino)-2-buten-1-il]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolínamina como un aceite incoloro. RMN con 1H (CD3OD): d 8.38 (d, 7H), 7.56 (m, 7H), 7.46 (m, 7H), 7.36 (m, 7H), 7.22 (m, 2H), 7.13 (m, 7H), 5..,65 (m, 7H), 5.53 (m, 7H), 5.16 (m, 2H), 4.11-3.95 (m, 3H), 3.23 (d, 2H), 2.90-2.71 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.09 (m, 3H), 1.72 (m, 7H). MS m/z 390 (M + 1). Eiemplo 25: ?/-Metil-?/-m-(4-metil-2-morfolinil)metill-ÍH-bencimidazol -2 -il)metil-5, 6.7.8 -tetrahidro -8 -quinolinamina. a) 2-(clorometil)-4-morfolincarboxilato de t-butilo. La reacción de t-butilo 2-(hidroximetil)-4-morfolincarboxilato (0.75 g, 3.45 mmol, Tyger Scientific) con PS-trifenilfosfina y CCK como se describe aquí para la preparación de 4-(clorometil)-1- piperidincarboxilato de t-butilo, produjo 0.85 g (100 %) de 2-(clorometil)-4-morfolincarboxilato de t-butilo como un aceite amarillo claro. RMN con 1H (CDCI3): d 4.03 (br s, 7H), 3.92 (m, 7H), 3.84 (br m, 7H), 3.64-3.42 (m, 4H), 2.96 (br m, 7H), 2.75 (br m, 7H), 1.47 (s, 9H). b) 2-f(2-Umet¡l(5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinil)aminolmetil)-7H-bencimidazol-1 -il)met¡l1-4-morfol¡ncarbox¡lato de t-butilo. La reacción de ?/-(7H-bencimidazol-2-ilmetil)-?/-metil-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (150 mg, 0.51 mmol) y 2-(clorometil)-4-morfolincarboxilato de t-butilo (0.36 g, 1.54 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-metil-?/-({1-[2-(1-piperidinil)etil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, produjo 195 mg (77 %) de 2-[(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)metil]-4-morfolincarboxilato de t-butilo como un aceite color café claro. Los diaestereómeros no eran diferenciables mediante RP-HPLC analítica, sin embargo, el análisis con RMN con 7H es consistente con una mezcla de diaestereómeros 1:1. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.41 (m, 7H), 7.56-7.46 (m, 3H)1 7.22-7.06 (m, 3H), 4.59-4.36 (m, 2H), 4.19-3.64 (m, 7H), 3.21 (m, 2H), 2.76-2.64 (m, 4H), 2.09, 2.02 (s, 3H total, 2 diaestereómeros), 1.92 (m, 2H), 1.63 (m, 7H), 1.32 (s, 9H). MS m/z 492 (M+1). c) ?/-Metil-?/-U1-(2-morfolinilmetil)-fH-bencimidazol-2-¡nmetil)-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina. La reacción de 2-[(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8- quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)metil]-4-morfolincarboxilato de t-butilo (187 mg, 0.38 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-metil-?/-{[1-(4-piperidinilmetil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, produjo 115 mg (77 %) de ?/-metil-?/-{[1-(2-morfolínilmet¡l)- H-bencimidazol-2-il]metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un aceite dorado. Los diaestereómeros no eran diferenciables mediante RP-HPLC analítica, sin embargo, el análisis con RMN con 7H es consistente con una mezcla de diaestereómeros 1:1. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.43 (m, 7H), 7.49 (m, 3H), 7.19-7.09 (m, 3H), 4.44-4.33 (m, 2H), 4.18-4.06 (m, 2H), 3.94-3.82 (m, 2H), 3.65-3.52 (m, 2H), 3.21 (m, 7H), 2.82-2.52 (m, 4H), 2.40-2.25 (m, 2H), 2.11, 2.03 (s, 3H total, 2 diaestereómeros), 1.95 (m, 2H), 1.64 (m, 7H). MS m/z 392 (M + 1). d) H-Metil-H-({1-r(4-metil-2-morfolinil)metin-fH-bencimidazol-2-il)met¡l)-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolínamina. La metilación reductiva de ?-metíl-?/-{[1-(2-morfolinilmetil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (53 mg, 0.14 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-metil-?/-({1-[(1 -meti I -3- piper id inil ) met i I]- 7 H-bencim id azo I-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, produjo 48 mg (89 %) de ?/-metil-?/-({1-[(4-metil-2-morfolinil)metil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como una espuma color blanco hueso, después de cromatografía instantánea (gel de sílice, 0 hasta 10% NH4OH en acetonitrilo). Los diaestereómeros no eran diferenciables mediante RP-HPLC analítica, sin embargo, el análisis con RMN con 7H es consistente con una mezcla de diaestereómeros 1:1. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.43 (m, 7H), 7.49 (m, 3H), 7.20-7.09 (m, 3H), 4.52-4.33 (m, 2H), 4.18-4.06 (m, 2H), 3.93-3.57 (m, 4H), 3.25 (m, 7H), 2.82-2.64 (m, 3H), 2.11-2.03 (m, 6H), 1.96-1.83 (m, 4H), 1.71-1.57 (m, 2H). MS m/z 406 (M + 1). Eiemplo 26: /V-Metil-N-fM -(2-piridinilmetil)-íH-bencimidazol-2-¡ II meti l -5.6.7.8 -tetrahidro -8 -quinolinamina.
Una mezcla de ?/-(7H-bencimidazol-2-ílmetil)-?/-metil-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamína (0.100 g, 0.342 mmol), clorhidrato de 2-(clorometil)pirídina (0.112 g, 0.684 mmol), y K2CO3 (0.236 g, 1.71 mmol) en 6 mL de DMF anhidro se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y luego se calentó hasta 70 °C durante 3 horas adicionales. Se enfrió la solución hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La solución resultante se lavó con salmuera acuosa (3x), se secó sobre Na2SO4, y se concentró hasta secar bajo presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, elución gradiente de diclorometano hasta diclorometano/NH3 2M 85:15 en MeOH) para obtener 87 mg (66 %) de ?/-metil-?/-{[1-(2-piridinilmetil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-5,6,7,8-tetrahídro-8-quinolinamina como una espuma amarilla pegajosa. RMN con 1H (DMSO-(Z6): d 8.48 (d, 7H), 8.31 (d, 7H), 7.73 (t, 7H), 7.60 (m, 7H), 7.50-7.38 (m, 2H), 7.27 (m, 7H), 7.20-7.06 (m, 4H), 5.95 (d, 7H), 5.78 (d, 7H), 4.23 (d, 7H), 4.10 (d, 7H), 3.98 (m, 7H), 2.81-2.60 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.99-1.80 (m, 3H), 1.62 (m, 7H). MS m/z384 (M + 1). Ejemplo 27: ?-Metil-?-{1 -(4-piridinilmetil)-f H-bencimidazol-2-illm etil)- 5.6.7.8 -tetrahidro -8 -quinolinamina.
La alquilación de ?/-(1 ?/-bencimidazol-2-ilmetil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (0.100 g, 0.342 mmol) con clorhidrato de 4-(clorometil)piridina (0.112 g, 0.684 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-metil-?/-{[1-(3-piridinilmetil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina seguido por purificación cromatográfica análoga produjo 69 mg (53 %) de ?/-metil-?/-{[1-(4-piridinilmetil)-7H- bencimidazol-2-il]metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un aceite viscoso amarillo. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.50 (d, 2H), 8.31 (d, 7H), 7.63 (d, 7H), 7.49 (d, 7H), 7.43 (m, 7H), 7.24-7.09 (m, 3H), 7.03 (d, 2H), 5.90 (d, 7H), 5.79 (d, 7H)1 4.20 (d, 7H), 4.08-3.91 (m, 2H), 2.81-2.60 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.93-1.79 (m, 3H), 1.62 (m, 7H). MS m/z 384 (M + 1). Eiemplo 28j 2-(2-UMeti 1(5.6.7.8-tetrah id ro-8-quinolinil)aminolmetil)-1/V-bencimidazol-1-il)-?H4-piridinilmetiPacetamida a) (2-(rmetil(5.6.7.8-tetrah idro-8-quínol ¡ni I) aminol metí D-7H-bencimidazol-1 -iDacetato de metilo. Una mezcla de ?/-(7H-bencimidazol-2-ilmetil)-?/-metil-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (0.100 g, 0.342 mmol), bromoacetato de metilo (65 µL, 0.684 mmol), y K2CO3 (0.236 g, 1.71 mmol) en 5 mL de DMF anhidro se calentó hasta 70 °C con agitación durante 1 hora. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La solución resultante se lavó con salmuera acuosa (3x), se secó sobre Na2SO4, y se concentró hasta secar bajo presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, elución gradiente de cloroformo hasta cloroformo/NH3 2M 9:1 en EtOH) para obtener 73 mg (58 %) de (2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)acetato de metilo como una espuma amarilla pegajosa. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.43 (m, 7H), 7.63-7.45 (m, 3H), 7.29-7.13 (m, 3H), 5.69 (d, 7H), 5.41 (d, 7H), 4.19 (d, 7H), 4.07-3.96 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.90-2.64 (m, 2H), 2.13- 1.81 (m, 6H), 1.71 (m, 7H). MS m/z 365 (M + 1). b) 2-(2-{rMetil(5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinil)amino1metil)-1Av-bencimidazol-1-il)-?/-(4-piridinilmetil)acet amida. A una solución de 4-(aminometil)piridina (20 µL, 0.193 mmol) en 3 mL de diclorometano anhidro contenido en un tubo sellado con tapa roscada bajo una atmósfera de N2 se le añadió AIMe3 2M en tolueno (97 µL, 0.193 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y luego se trató con (2-{[metil(5,6,7,8-tetrahídro-8-quinolinil)amíno]metil)-7H-bencimidazol-1-il)acetato de metilo (64 mg, 0.176 mmol) disuelto en 1 mL de diclorometano anhidro. Se selló el recipiente de la reacción y la solución se calentó hasta 40°C con agitación. Después de 18 horas se enfrió la solución hasta temperatura ambiente y se trató con una porción adicional de 97 µL de AIMe3 2M en tolueno y 20µL de 4-(aminometil)piridina (pre-mezclado como una solución en diclorometano durante 15 minutos en un recipiente separado). Después de agitar durante 18 horas adicionales a 40 °C se enfrió la solución hasta temperatura ambiente y se extinguió la reacción mediante la adición de 1 mL de HCl acuoso 1 N. Después de agitar durante 5 minutos se diluyó la mezcla con diclorometano y se agitó vigorosamente con adición de Na2CO3 acuoso al 10%. Después de agitar durante 30 minutos se separaron las fases. La solución de diclorometano se lavó con salmuera acuosa saturada (1x), se secó sobre Na2SO4, y se concentró hasta secar bajo presión reducida. Se purificó el residuo crudo mediante HPLC de fase inversa (C8, elución gradiente de H2O/TFA al 0.1% para MeCN durante 40 minutos). Las fracciones que contenían el producto puro (según se determinó mediante HPLC analítica) fueron combinadas y se concentró hasta secar bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y la solución se lavó con Na2CO3 acuoso al 10% (1x) seguido por salmuera acuosa (1x). Después de secar sobre Na2SO4, se concentró la solución hasta secar para obtener 44 mg (56 %) de 2-(2-{[Metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)-?/-(4- piridinilmetil)acetamida como una espuma amarilla clara. RMN con 1H (DMSO-d6): d 9.06 (t, 7H), 8.49 (dd, 2H), 8.40 (d, 7H), 7.63-7.44 (m, 3H), 7.32-7.11 (m, 5H), 5.47 (d, 7H), 5.24 (d, 7H), 4.38 (d, 2H), 4.16-3.92 (m, 3H), 2.90-2.63 (m, 2H), 2.18-1.80 (m, 6H), 1.68 (m, 7H). MS m/z441 (M + 1). Eiemplo 29_ 2-(2-lfMetil(5, 6.7, 8-tetrah idro-8-quinolinil)aminolmetil)-fH-bencimidazol-1-il)-?/-(3-piridinilmetiPacetamida.
A una solución de 3-(aminometil)piridina (42 µL, 0.411 mmol) en 3 mL de 1 ,2-dicloroetano anhidro contenido en un tubo sellado con tapa roscada bajo una atmósfera de N2 se le añadió AIMe3 2M en tolueno (0.21 mL, 0.41 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, se le añadió una solución de metil (2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-íl)acetato en 2 mL de 1 ,2-dicloroetano anhidro. Se tapó el recipiente de la reacción y la solución se calentó hasta 8O°C con agitación. Después de 2.5 horas, se enfrió la solución hasta temperatura ambiente y se extinguió la reacción mediante la adición de 1 mL de HCl acuoso 1 N. El desarrollo y purificación como se describe aquí para la 2-(2-{[Metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)-?/-(4-piridínilmetil)acetamida produjo 21 mg (35 %) de 2-(2-{[Metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)-?/-(3- piridinilmetil)acetamida como una espuma amarilla clara. RMN con 1H (DMSO-d6): d 9.02 (t, 7H), 8.52-8.43 (m, 2H), 8.39 (d, 7H), 7.70-7.40 (m, 4H), 7.34 (m, 7H), 7.26-7.10 (m, 3H), 5.42 (d, 7H), 5.19 (d, 7H), 4.39 (d, 2H), 4.12- 3.92 (m, 3H), 2.88-2.61 (m, 2H), 2.18-1.79 (m, 6H), 1.64 (m, 7H). MS m/z 441 (M + 1). Eiemplo 30: ?/-(3-Aminopropil)-2-(2-r(metil(5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinil)aminolmetil)-7H-bencimidazol-1-il)acet amida. a) ácido (2- fMeti 1(5.6,7.8 -tetrahidro-8-qu i noli niDaminol me til)-7H-bencimidazol-1 -íl) acético. Una solución de (2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-íl)acetato de metilo (0.100 g, 0.274 mmol) en 7 mL de MeOH/agua 3:1 se trató con LiOH (13 mg, 0.548 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Luego se trató la solución con 0.60 mL de HCl acuoso 1 N y se concentró hasta secar bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 5 mL de EtOH y de nuevo se concentró hasta secar bajo presión reducida. El residuo se trituró luego con adición de EtOH y éter dietílico. Se produjo una suspensión blanca, la cual se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se recolectó el sólido mediante filtración al vacío y se secó al vacío para obtener 89 mg (93 %) de ácido (2-{[metíl(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il) acético como un polvo blanco. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.69 (m, 7H), 8.20-7.30 (m, 6H), 5.42 (s, 2H), 4.97-4.50 (m, 3H), 3.06-2.23 (m, 6H), 2.20-1.98 (m, 2H), 1.83 (m, 7H). MS m/z 351 (M + 1). b) (3-fr(2-(rmetil(5.6.7.8-tetrahidro-8-qu i noli niDaminol metil)- 7H-bencimidazol-1-il)acetillamino)propil)carbamato de 1.1-Dimetiletilo Una solución de ácido (2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il) acético (75 mg, 0.21 mmol), (3-aminopropil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (75 mg, 0.43 mmol), N-óxido de hexafluorofosfato de ?/-[(dimetilamino)-1 N-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridina-1-ilmetileno]-?/-metilmetanamino (0.163 g, 0.428 mmol), y ?/,?/-diisopropiletilamina (0.11 mL, 0.64 mmol) en 5 mL de DMF anhidro, se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se diluyó la solución con EtOAc, se lavó con salmuera acuosa saturada (3x), se secó sobre Na2SO4, y se concentró hasta secar bajo presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, elución gradiente de cloroformo hasta cloroformo/NH3 2M 9:1 en EtOH) para obtener 72 mg (1 ,1-dimetiletil(3-{[(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-1?/-bencimidazol-1-il)acetil]amino}propil)carbamato como una espuma amarilla clara. RMN con H (DMSO-d6): d 8.51-8.39 (m, 2H), 7.62-7.51 (m, 2H), 7.45 (d, 7H), 7.32-7.13 (m, 3H), 6.80 (t, 7H), 5.33 (d, 7H), 5.08 (d, 7H), 4.11-3.90 (m, 3H), 3.19-3.02 (m, 2H), 3.00-2.64 (m, 4H), 2.20-1.86 (m, 6H), 1.78-1.36 (m, 12H). MS m/z 507 (M + 1). cj /V-(3-Aminopropil)-2-(2-Umetil(5.6.7.8-tetrahidro-8-quinoliniDamin o] metil)- H-bencimidazol-1-il)acet amida. Una solución de (1 ,1-dimetiletil(3-{[(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil}- H-bencimidazol-1-il)acetil}amino}propil)carbamato (66 mg, 0.13 mmol) en 3 mL de MeOH anhidro, se trató con 1 mL de HCl 4N/dioxano y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se concentró hasta secar bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOH mínimo y se agitó la solución con adición de exceso de éter dietílico. Se produjo una suspensión blanca que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se recolectó el sólido mediante filtración al vacío y se secó al vacío para obtener 60 mg (90 %) de ?/-(3- Aminopropil)-2-(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)acetamida como la sal clorhidrato. RMN con 1H (DMSO-d6): d 9.19 (t, 7H), 8.78 (d, 7H), 8.36-7.71 (m, 5H), 7.62-7.48 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.90-4.47 (m, 3H), 3.23 (q, 2H), 3.02-2.71 (m, 4H), 2.58-2.27 (m, 5H), 2.21-1.98 (m, 2H), 1.97-1.70 (m, 3H). MS /z407 (M + 1). Eiemplo 31 : ?/-(2-Aminoetil)-2-(2-(rmetil(5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinil)amino1metil)- H-bencimidazol-1-il)acet amida. a) (2-U(2-Umetil(5.6,7.8-tetrah idro-8-qu i noli niDaminol meti D-fH-bencimidazol-1-il)acetipam¡no)etil)carbamato de 1 ,1- Dimetiletilo Empleando el método descrito aquí para la preparación de (3-{[(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinoliníl)amino]metíl)-1?/-bencimidazol-1-il)a ce til]amino}propil) carbamato de 1,1-dimetiletilo, se acopló 50 mg (0.14 mmol) de ácido (2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-1 ?/-bencimidazol-1-il) acético con (2-aminoetíl)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (46 mg, 0.29 mmol) para obtener, luego de la cromatografía instantánea (gel de sílice, elución gradiente de diclorometano hasta diclorometano/NH3 2M 95:5 en MeOH), 35 mg (50 %) de (2-{[(2-{[metíl(5,6,7,8-tetrahídro-8-quinolinil)amíno]metil)-7H-bencimidazol-1-il)acetil]amino}etil)carbamato de 1 ,1 -dimetiletilo como una espuma blanca. RMN con 1H (CDCI3): d 9.35 (br s, 7H), 8.42 (d, 7H), 7.70-7.58 (m, 2H), 7.50 (d, 7H), 7.32-7.12 (m, 3H), 5.75 (br s, 7H), 4.84 (d, 7H), 4.58 (d, 7H), 4.24 (m, 7H), 3.90 (d, 7H), 3.71 (d, 7H), 3.52 (m, 7H), 3.39-3.03 (m, 3H), 2.88 (m, 7H), 2.77 (m, 7H), 2.40-2.00 (m, 6H), 1.80 (m, 7H)1 1.32 (s, 9H). MS m/z493 (M + 1). b _ ?/-(2-Aminoetil)-2-(2-(rmetil(5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinil)amino1metil)-7H-bencimidazol-1-il)acetamida. Una solución de (2-{[(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)acetil]amino}etil)-carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (32 mg, 0.065 mmol) en 2 mL de MeOH anhidro se trató con 2 mL de HCl 4N/dioxano y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 1.5 horas la solución se concentró hasta secar bajo presión reducida. El residuo se agitó fuertemente con una mezcla de 8 mL de diclorometano y 8 mL de Na2CO3 acuoso al 10%. Se separaron las fases. La solución de diclorometano se secó haciéndola pasar a través de un tubo separador hidrofóbico (Alltech Associates, Deerfield, IL, 60015) y el filtrado se concentró hasta secar bajo presión reducida para obtener 21 mg (84 %) de ?/-(2- aminoetil)-2-(2-{[metíl(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)acetamida como un aceite viscoso. RMN con 1H (CDCI3): d 9.33 (m, 7H), 8.41 (d, 7H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.45 (d, 7H), 7.31-7.18 (m, 2H), 7.12 (m, 7H), 5.06 (d, 7H), 4.70 (d, 7H), 4.13 (m, 7H), 3.92 (d, 7H), 3.82-3.73 (m, 2H), 3.61 (m, 7H), 3.41 (m, 7H), 3.18 (m, 7H), 2.93-2.66 (m, 3H), 2.32-2.13 (m, 4H), 2.11-1.67 (m, 4H). MS m/z 393 (M + 1). Eiemplo 32: ?/-Metil-H-({1 -r2-oxo-2-(1 -piperazinil)etil-í H-bencimid azol -2- -ihmetil)- •5.6.7.8-tetrahidro-8 -quinolinamina. a) 4-TÍ2 -{fm eti IÍ5.6.7.8- tetrahidro -8-quinolinil)am inolmetil) -1H-bencimid azol -1- •ihacetill -1-piperazi ¡ncarboxi lato de 1,1- dimeti leti lo.
Empleando el método descrito aquí para la preparación de (3-{[(2-{[metil(5,6,7, 8-tetrah id ro-8-qu i nol inil )ami no] metil)- 7H-bencimidazol-1-il)acetil]am i no} propil) carbamato de 1,1-dimetiletilo, se acopló 50 mg (0.14 mmol) de acido (2-{[metil(5,6,7,8-tetrahídro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)acético con 1-piperazincarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (53 mg, 0.29 mmol) para obtener, luego de la cromatografía instantánea (gel de sílice, elución gradiente de diclorometano hasta diclorometano/NH3 2M 95:5 en MeOH), 39 mg (53 %) de 4-[(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metíl)-7H-bencimidazol-1-il)acetil]-1-piperazincarboxilato de 1 , 1 -d i met ileti lo como una espuma amarilla clara. RMN con H (CDCI3): d 8.37 (d, 7H), 7.69 (m, 7H), 7.38 (d, 7H), 7.23-7.15 (m, 3H), 7.06 (m, 7H), 6.12 (br s, 7H), 5.72 (d, 7H), 4.16-3.25 (m, 17H), 2.87-2.63 (m, 2H), 2.28-2.09 (m, 4H), 2.07-1.87 (m, 2H), 1.70 (m, 7H), 1.48 (s, 9H). MS m/z 519 (M + 1 ). b) ?-Metil-H-((1-r2-oxo-2-(1 -piperazin IDetill-f H-bencimidazol-2-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinam¡na.
Empleando el método descrito aquí para la preparación de N-(2-aminoetil)-2-(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)acetamida, se sometió 36 mg (0.069 mmol) de 1 , 1-dimetiletil 4-[(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)acetil]-1-piperazincarboxilato a desprotección inducida por HCl para obtener 23 mg (79 %) de ?/-metil-?/-({1-[2-oxo-2-(1-piperaziníl)et¡l]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como una espuma amarilla clara. RMN con 1H (CDCI3): d 8.39 (d, 7H), 7.69 (m, 7H), 7.36 (d, 7H), 7.23-7.16 (m, 3H), 7.03 (m, 7H)1 5.98 (d, 7H), 5.71 (d, 7H), 4.07 (d, 7H), 4.01-3.92 (m, 2H), 3.86-3.58 (m, 3H), 3.48 (m, 7H), 2.97-2.63 (m, 5H), 2.33-2.07 (m, 6H), 2.06-1.88 (m, 2H), 1.70 (m, 7H). MS m/z 419 (M+1 ). Ejemplo 33 2-(2-UMetil(5.6,7.8-tetrahidro-8-qu¡nol¡nil)amíno1metil)- H- bencimid azol -1-il)- <V-(2-piridinilmetiDacet amida.
Empleando el método descrito aquí para la preparación de (3-{[(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H- bencimidazol-1-il)a ce til]amin o} propil) carbamato de 1 , 1 -d imetileti lo, se acopló 77 mg (0.22 mmol) de ácido (2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-1 H-bencimidazol-1-il)acético con 2- (aminometil)piridina (48 mg, 0.44 mmol) para obtener, luego de la cromatografía instantánea (gel de sílice, elución gradiente de díclorometano hasta diclorometano/NH3 2M 9:1 en MeOH), 61 mg (64 %) de 2-(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)-?/-(2-piridinilmetil)acetamida como una espuma amarilla clara. RMN con 1H (DMSO-d6): d 9.09 (t, 7H), 8.51 (m, 7H), 8.40 (m, 7H), 7.72 (t, 7H), 7.60 (d, 7H), 7.57-7.46 (m, 2H), 7.32-7.13 (m, 5H), 5.49 (d, 7H), 5.28 (d, 7H), 4.44 (d, 2H), 4.14-3.97 (m, 3H), 2.88-2.65 (m, 2H), 2.18-1.80 (m, 6H)1 1.66 (m, 7H). MS m/z 441 (M + 1). Eiemplo 34: /V-Metil-/V-({1-r(1-metil-3-pirrolidinil)metil-f H-bencimid azol -2 -i II met i I) -5, 6.7.8 -tetrahidro -8 -quinolinamina. sal c I o r hidrato a) /V-Metil-?/-{f1 -(3-pirrolidin ilmeti l)-f H-bencimidazol-2-ill metil)-5.6.7,8-tetrahidro-8-quinolinamina sal clorhidrato.
Una solución de 3-[(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)metil]-1-pirrolidinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (40 mg, 0.084 mmol) en 2 mL de MeOH anhidro se trató con 2 mL de HCl 4N/dioxano y se agitó la solución a temperatura ambiente. Después de 30 minutos la solución se concentró hasta secar bajo presión reducida. El residuo se disolvió dos veces en MeOH y se concentró hasta secar para obtener 37 mg de ?/-metil-?/-{[1-(3- pirrolidín¡lmetil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como la sal HCl (rendimiento 90% con base en la sal tri-HCI). Los diaestereómeros no eran diferenciables mediante RP-HPLC analítica, sin embargo, el análisis con RMN con 7H es consistente con una mezcla de diaestereómeros 1:1. RMN con 1H (CD3OD): d 8.84 (d, 7H), 8.43 (d, 7H), 8.13-7.92 (m, 3H), 7.75-7.65 (m, 2H), 4.86-4.59 (m, 5H), 3.61-3.50 (m, 2H), 3.35- 3.19 (m, 2H), 3.18-3.03 (m, 3H), 2.51 (m, 7H), 2.41-2.38 (m, 3H), 2.32-2.08 (m, 3H), 2.07-1.89 (m, 2H). MS m/z 376 (M + 1). b) H-Meti l-H-((1-r(1 -metil-3-pirrol idin i l)metiM-í H-bencim idazol-2-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina. sal clorhidrato. Una solución de ?/-metil-N-{[1-(3-pirrolidinilmetil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, sal clorhidrato (27 mg, 0.056 mmol con base en sal tri-HCI) en 5 mL de MeOH anhidro, se agitó con adición de 0.15 mL de trietilamina. La solución resultante se concentró hasta secar bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 5 mL de 1 ,2-dicloroetano y la solución se trató con formaldehído acuoso al 37% (28 µL, 0.24 mmol) seguido por NaBH(OAc)3 (72 mg, 0.34 mmol). La solución turbia resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyó la solución con diclorometano seguido por Na2CO3 acuoso al 10% y la mezcla se agitó vigorosamente durante 20 minutos. Se separaron las fases. Se lavó la solución orgánica con Na2CO3 acuoso al 10% (1x), salmuera acuosa saturada (1x), se secó sobre Na2SO , y se concentró hasta secar bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 2 mL de MeOH y la solución se trató con 0.15 mL de HCl 4N/dioxano. La solución resultante se concentró hasta secar bajo presión reducida. El residuo se disolvió nuevamente en MeOH y se concentró hasta secar para obtener 26 mg de ?/-metil-?/-({1-[(1-metil-3- pirrolidínil)metil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como la sal clorhidrato (rendimiento 93% con base en sal tri-HCI). Los diaestereómeros no eran diferenciables mediante RP-HPLC analítica, sin embargo, el análisis con RMN con 7H es consistente con una mezcla de diaestereómeros 1:1. RMN con 1H (CD3OD): d 8.81 (d, 7H), 8.40 (d, 7H), 8.18-7.90 (m, 3H), 7.73-7.60 (m, 2H), 4.90-4.58 (m, 5H), 3.79 (m, 7H), 3.58 (m, 7H), 3.47-2.88 (m, 8H), 2.52 (m, 7H), 2.43-2.07 (m, 6H), 2.05-1.88 (m, 2H). MS m/z 376 (M + 1). Eiemplo 35: N-({ 1 -f frans-4-( Di met i lam i no) ciclo hexill- 7 H-bencimidazol-2-il)met¡l)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina. a) {frans-4-r(2-nitrofenil)amino1ciclohexil)carbamato de 1.1-Dimetiletilo. Una mezcla de (rraA7s-4-aminocíclohexil)carbamato de 1,1-dímetiletilo (2.00 g, 9.33 mmol, Astatech, Inc., Philadelphia, PA), 1-cloro-2-nitrobenceno (2.21 g, 14.0 mmol), y K2CO3 (3.90 g, 28.0 mmol) en 25 mL de DMF anhidro se calentó hasta 120 °C con agitación. Después de 18 horas la mezcla de la reacción se trató con 2.2 g adicionales de 1-cloro-2-nitrobenceno seguido por 3.0 g de K2CO3 y se agitó a 120 °C de forma continua. Luego de un periodo adicional de 18 horas de reacción, se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La solución se lavó con salmuera acuosa saturada (5x), se secó sobre Na2SO4, y se concentró hasta secar bajo presión reducida para obtener un residuo de color café oscuro. El producto crudo se sometió a cromatografía instantánea (gel de sílice, elución gradiente de hexano hasta Hexano/EtOAc 1:1) para obtener 1.04 g (33 %) de {frans-4-[(2-nitrofenil)amino]ciclohexil}carbamato de 1,1-dimetiletilo como un sólido amarillo. RMN con H (DMSO-d6): d 8.09 (d, 7H), 7.92 (d, 7H), 7.54 (t, 7H), 7.18 (d, 7H), 6.88 (d, 7H), 6.72 (t, 7H), 3.59 (m, 7H)1 3.38-3.10 (m, 7H), 2.12-2.00 (m, 2H), 1.92- 1.70 (m, 3H), 1.50-1.31 (m, 17H), 1.19 (m, 7H). MS m/z 358 (M + Na). b) (frans-4-f(2-aminofenil)amino)ciclohexil carbamato de 1.1-Dimetiletilo. Una solución de {trans-4-[(2-nitrofenil)amino]ciclohexil}carbamato de 1 , 1 -d imeti letí lo (0.50 g, 1.50 mmol) en 45 mL de MeOH se sometió a hidrogenación a 275.7 kPa (40 psi) en la presencia de 100 mg de 10% Pd sobre carbón. Después de 1 hora se purgó el recipiente de la reacción con nitrógeno, se eliminó el catalizador mediante filtración a través de Celite, y el filtrado se concentró hasta secar bajo presión reducida para obtener 0.48 g (96 %) de {frans-4-[(2-aminofenil)amino]ciclohexil}carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo como un sólido color café. RMN con 1H (DMSO-d6): d 6.80-6.62 (m, 7H), 6.53-6.30 (m, 4H), 4.43 (s, 2H), 4.04 (d, 7H), 3.28-3.00 (m, 2H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.85-1.65 (m, 3H), 1.42-1.06 (m, 12H). MS m/z 328 (M + Na). c) ?-(5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinil)qlicinato de fenilmetilo Una solución de 6,7-dihidro-8(5H)-quinolinona (2.00 g, 13.6 mmol, J. Org. Chem., 2002, 67, 2197-2205), éster bencílico de glicina (2.25 g, 13.6 mmol, base libre preparada disolviendo la sal de HCl en Na2CO3 acuoso al 10%, extrayendo 4 veces con EtOAc, secando la solución sobre Na2SO4, y concentrándola a presión reducida), y ácido acético glacial (1.60 mL, 27.2 mmol) en 40 mL de 1,2-dicloroetano, se trató con NaBH(OAc)3 (4.32 g, 20.4 mmol) mediante adición por porciones durante un periodo de 1 hora. Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, se diluyó la solución con un volumen igual de Na2CO3 acuoso al 10% y la mezcla se agitó vigorosamente durante 30 minutos. Se diluyó la mezcla con diclorometano, se agitó brevemente, y se separaron las fases. Se lavó la solución orgánica una vez con salina acuosa saturada, se secó sobre Na2SO4, y se concentró hasta secar bajo presión reducida para obtener ?/-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinoliníl)gl¡cinato de fenilmetilo en rendimiento cuantitativo como un aceite amarillo. RMN con 1H (CDCI3): d 8.39 (d, 7H), 7.44-7.27 (m, 6H), 7.06 (m, 7H), 5.19 (s, 2H), 3.80 (t, 7H), 3.65 (d, 2H), 2.88-2.67 (m, 3H), 2.16-1.94 (m, 2H), 1.87-1.64 (m, 2H). MS m/z 297 (M + 1). d_) /V-metil-?/-(5,6.7.8-tetrahidro-8-quinolinil)qlicinato de fenilmetilo La metílación reductiva de ?/-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolinil)glicínato de fenilmetilo (4.00 g, 13.5 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-metil-?/-({1-[(1-metil-3-piperidinil)metil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, seguido por cromatografía instantánea (gel de sílice, elución gradiente de diclorometano hasta diclorometano/NH3 2M 95:5 en MeOH) produjo 2.17 g (52 %) de ?/-metil-/V-(5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)glícinato de fenilmetilo como un aceite color café amarillento. RMN con 1H (CDCI3): d 8.41 (d, 7H), 7.40-7.26 (m, 6H), 7.04 (m, 7H), 5.15 (s, 2H), 4.02 (m, 7H), 3.66-3.46 (m, 2H), 2.86-2.60 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.14-1.80 (m, 3H), 1.68 (m, 7H). MS m/z 311 (M + 1 ). e) ?/-Metil-?/-(5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinil)ql icina. Una solución de ?/-metil-?/-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)glicinato de fenilmetilo (2.17 g, 6.98 mmol) en 35 mL de MeOH se sometió a hidrogenación catalítica a 344.7 kPa (50 psi) en la presencia de 10% Pd sobre carbón (0.22 g). Después de 2.5 horas se purgó el recipiente de la reacción con nitrógeno, se eliminó el catalizador mediante filtración a través de Celite, y el filtrado se concentró hasta secar bajo presión reducida para obtener 1.36 g (89 %) de N-metíl-?/-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolín¡l)glicina como un sólido color canela claro. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.43 (d, 7H), 7.62 (d, 7H), 7.30 (dd, 7H), 4.37 (m, 7H), 3.42 (d, 7H), 3.27 (d, 7H), 2.90-2.63 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.15 (m, 7H), 1.97 (m, 7H), 1.91-1.62 (m, 2H). MS m/z 221 (M+1 ). f) {frans-4-r(2-U/V-metil-?/-(5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinil)ql¡cil1amino>fenil)aminolciclohexil>carbamato de 1.1-Dimetiletilo. Una mezcla de {fraA7s-4-[(2-aminofeníl)amino]ciclohexil}carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo (0.10 g, 0.33 mmol) y ?/-metil-?/-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)glicina (72 mg, 0.33 mmol) en 8 mL de acetonitrilo anhidro se trató con N,N-diisopropiletilamina (68 µL, 0.392 mmol) y se calentó suavemente hasta disolver los materiales iniciales sólidos. Después de enfriar hasta temperatura ambiente la solución se trató con cloruro bis(2-oxo-3- oxazolidinil)fosfínico (0.10 g, 0.39 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2.5 horas, se diluyó la solución con EtOAc, se lavó con Na2CO3 acuoso al 10% (2x), salmuera acuosa saturada (1x), se secó sobre Na2SO4, y se concentró hasta secar bajo presión reducida para obtener {trans-A-[(2-{[?/-meti l-?/-(5, 6, 7, 8-tetrah idro-8-quinolinil)glicil]amino}fenil)amino]ciclohexil}carbamato de 1,1-dimetiletilo en rendimiento cuantitativo como una espuma de color café claro. RMN con 1H (CDCI3): d 10.70 (s, 7H), 8.45 (d, 7H), 7.58-7.39 (m, 2H), 7.19-7.04 (m, 2H), 6.82-6.70 (m, 2H), 4.65-4.31 (m, 3H), 4.07 (m, 7H), 3.57-3.10 (m, 4H), 2.98-2.81 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.38-1.41 (m, 14H), 1.38-1.06 (m, 6H). MS m/z 508 (M + 1). gj rans-4-(2-{rmetil(5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinil)amino1-metil}- H- bencimid azol-1-¡l)ciclohexil1carbamato de 1,1- Dimetiletilo. Una solución de {fra/?s-4-[(2-{[?/-metil-?/-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)glicil]amino}fenil)amin o] ciciohexil} carbamato de 1,1-dimetiletilo (0.16 g, 0.32 mmol) en 8 mL de ácido acético glacial se calentó hasta 70°C con agitación. Después de 3 horas la solución se concentró hasta secar bajo presión reducida y se disolvió el residuo en EtOAc. La solución se lavó con Na2CO3 acuoso al 10% (2x), salmuera acuosa saturada (1x), se secó sobre Na2SO4, y se concentró hasta secar bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa (C8, elución gradiente de H2O/TFA al 0.1% hasta MeCN durante 40 minutos). Las fracciones que contenían el producto puro (según se determinó mediante HPLC analítica) fueron combinadas y se concentró hasta un volumen de aproximadamente 20 mL mediante evaporación rotaría. La solución se trató con Na2CO3 acuoso al 10% en exceso y se extrajo la mezcla resultante con EtOAc (3x). Se lavaron los extractos orgánicos combinados una vez con salina acuosa saturada, se secó sobre Na2SO4 y se concentró hasta secar bajo presión reducida para obtener 64 mg (42 %) de [trans-4-(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)ciclohexil]carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo como una espuma amarilla clara. RMN con 1H (CDCI3): d 8.46 (d, 7H), 7.70 (m, 7H), 7.49 (m, 7H), 7.39 (d, 7H), 7.21-7.13 (m, 2H), 7.07 (m, 7H), 4.80 (m, 7H), 4.44 (m, 7H), 4.22 (d, 7H), 4.01- 3.88 (m, 2H), 3.61 (m, 7H), 2.90-2.65 (m, 2H), 2.46-2.28 (m, 2H), 2.25-2.10 (m, 4H), 2.08-1.82 (m, 5H), 1.80-1.60 (m, 2H), 1.55-1.27 (m, 17H). MS m/z 490 (M + 1). h) ?/-{ri-(frans-4-aminociclohexil)-f H-bencim id azo I -2 -i H metil) -?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nolinamina. Una solución de [rrans-4-(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amin o] metil}-7H-bencimidazol-1-il)ciclohexil] carbamato de 1 ,1-dímetiletilo (60 mg, 0.12 mmol) en ácido trifluoroacético/diclorometano 1:1 se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas y luego se concentró hasta secar bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc. La solución se lavó con Na2CO3 acuoso al 10% (2x), salmuera acuosa saturada (1x), se secó sobre Na2SO4 y se concentró hasta secar bajo presión reducida para obtener 44 mg (92 %) de ?/-{[1-(frans-4-aminociclohexil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-?/- metil-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como una espuma amarilla clara. RMN con 1H (CDCI3): d 8.48 (d, 7H), 7.70 (m, 7H), 7.49 (m, 7H), 7.39 (d, 7H), 7.21-7.12 (m, 2H), 7.08 (m, 7H), 4.72 (m, 7H), 4.28 (d, 7H), 4.03-3.90 (m, 2H), 2.97-2.79 (m, 2H), 2.72 (m, 7H), 2.40-2.21 (m, 2H)1 2.18 (s, 3H), 2.12-1.98 (m, 5H), 1.96-1.82 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 2H), 1.48-1.20 (m, 3H). MS m/z 390 (M + 1 ). i) H-((1 -rfrans-4-( Di meti lam i no)ci cío hexill-7 H-bencim i d azo 1-2 -il)metil)-?/-metil -5, 6.7, 8 -tetrahidro -8 -quinolinamina. Una mezcla de ?/-{[1-(fra/?s-4-aminociclohex¡l)-7H-bencímidazol-2-il]metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (38 mg, 0.098 mmol), formaldehído acuoso al 37% (40 µL, 0.49 mmol), y NaBH(OAc)3 (0.10 g, 0.49 mmol) en 6 mL de 1,2-dicloroetano anhidro se agitó a temperatura ambiente. Después de 18 horas se diluyó la mezcla con Na2CO3 acuoso al 10% y se agitó vigorosamente durante 30 minutos. Se diluyó la mezcla con diclorometano y se separaron las fases. Se lavó la solución orgánica una vez con salina acuosa saturada, se secó sobre Na2SO y se concentró hasta secar bajo presión reducida para obtener 28 mg (68 %) de ?/-({1-[rrar)s-4-(dimetilamino)ciclohexil]-7H-bencimidazol-2-¡l}metil)-?/-met¡l-5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolinamina como una espuma blanca pegajosa. RMN con 1H (CDCI3): d 8.50 (d, 7H), 7.72 (m, 7H), 7.52 (m, 7H), 7.40 (d, 7H), 7.23-7.14 (m, 2H), 7.10 (m, 7H), 4.71 (m, 7H), 4.27 (d, 7H), 4.01-3.87 (m, 2H), 2.87 (m, 7H), 2.75 (m, 7H), 2.48-2.23 (m, 9H), 2.20 (s, 3H), 2.17-1.88 (m, 6H), 1.74 (m, 7H), 1.57-1.21 (m, 3H). MS m/z 418 (M + 1). Ejemplo 36: H-Metil-H-((1 -r2-(3-piridinil)et¡M-í H-bencimidazol-2-¡Dmetil-5.6.7, 8 -tetrahidro -8 -quinolinamina. a) 2-Nitro-?/-r2-(3-piridinil)etinanilina. Una mezcla de [2-(3-piridinil)etil]amina (0.39 g, 3.18 mmol), 1-cloro-2-nitrobenceno (1.00 g, 6.35 mmol), y K2CO3 (2.64 g, 19.1 mmol) en 8 mL de DMF anhidro se calentó hasta 120°C con agitación. Después de 18 horas se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua. Se extrajo la mezcla resultante con EtOAc (3x). Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con agua (2x), salmuera acuosa saturada (1x), se secó sobre Na2SO4 y se concentró hasta secar bajo presión reducida. El producto crudo se sometió a cromatografía instantánea (gel de sílice, elución gradiente a partir de Hexano/EtOAc 1:1 hasta EtOAc) para obtener 0.61 g (79 %) de 2-nitro-?/-[2-(3-piridinil)etil]anil¡na como un sólido amarillo. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.56 (d, 7H), 8.48 (dd, 7H), 8.16 (m, 7H), 8.10 (d, 7H), 7.76 (m, 7H), 7.57 (m, 7H), 7.38 (m, 7H), 7.19 (d, 7H), 6.72 (t, 7H), 3.66 (m, 2H), 2.99 (t, 2H). MS m/z 244 (M + 1 ). b) (2-Aminofenil)r2-(3-piridinil)etil1amina. Una solución de 2-nitro-?/-[2-(3-píridinil)etil]anil¡na (0.59 g, 2.4 mmol) en 25 mL de MeOH se sometió a hidrogenación en balón en la presencia de 50 mg de 10% Pd sobre carbón. Después de 4 horas se purgó el recipiente de la reacción con nitrógeno, se eliminó el catalizador de la solución mediante filtración a través de Celite, y el filtrado se concentró hasta secar bajo presión reducida para obtener 0.47 g (90 %) de (2-aminofenil)[2-(3-piridinil)etil]amina como un aceite color café púrpura. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.55 (d, 7H), 8.45 (dd, 7H), 7.78 (m, 7H), 7.36 (m, 7H), 6.63-6.40 (m, 4H), 4.60-4.42 (m, 3H), 3.30 (m, 2H), 2.93 (t, 2H). MS m/z 214 (M + 1). c) H2- etil-N1-(2-(r2-(3-piridinil)etinamino)fenil)-?2-(5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinil)qlicinamida. Empleando el método descrito aquí para la preparación de {rrans-4-[(2-{[?/-metil-?/-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)glicil]-amino}fenil)amino]cíclohexil}carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo, se acopló (2-aminofenil)[2-(3- pirídinil)etil]amina (97 mg, 0.45 mmol) con ?/-metil-?/-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)glicina (0.10 g, 0.45 mmol) para obtener 0.164 g (88 %) de ?/2- metil-?/1-(2-{[2-(3-piridinil)et¡l]amino}fenil)-?/2-(5,6)7,8-tetrahidro-8-qu¡nolin¡l)-glicinamida como una espuma de color café. RMN con 1H (DMSO-d6): d 10.45 (s, 7H), 8.50- 8.30 (m, 3H), 7.68 (d, 7H), 5.59 (d, 7H), 7.44 (d, 7H), 7.39-7.18 (m, 2H), 7.08 (t, 7H), 6.72 (d, 7H), 6.70 (t, 7H), 5.09 (t, 7H)1 3.99 (m, 7H), 3.51-3.38 (m, 2H), 3.30-3.12 (m, 2H), 2.99-2.66 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.15 (m, 7H), 2.05-1.60 (m, 3H). d) H-Met¡l-H-((1-r2-(3-pirid¡nil)etiM-fH-bencimidazol-2-il}metil)-5.6.7.8 -tetrahidro -8 -quinolinamina. Empleando el método descrito aquí para la preparación de [frans-4-(2-{[metil(5,6,7,8-tetrah¡dro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)ciclohexíl]carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo, se sometió ?/2-metil-?/1-(2-{[2-(3-pir¡din¡l)et¡l]amino}fenil)-?/2-(5,6,7,8-tetrahídro-8-quinolin¡l)glicinamida (0.16 g, 0.39 mmol) a deshidratación en ácido acético glacial para obtener, después de purificación como se describe en el mismo ejemplo, 80 mg (52 %) de ?/-metil-?/-({1-[2-(3-piridinil)et¡l]-7H-bencimidazol-2-il}metil)- 5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un aceite viscoso amarillo. RMN con 1H (CDCI3): d 8.44 (d, 7H), 8.39 (d, 7H), 8.30 (s, 7H), 7.71 (m, 7H), 7.39 (d, 7H), 7.31-7.12 (m, 4H), 7.11-7.04 (m, 2H), 4.72 (t, 2H), 3.99 (t, 7H), 3.87 (d, 7H), 3.63 (d, 7H), 3.09 (t, 2H), 2.78 (m, 7H), 2.70 (m, 7H), 2.29 (s, 3H), 2.18-1.90 (m, 3H), 1.72 (m, 7H). MS m/z 398 (M+ 1). Eiemplo 37: H-metil-/V-((1-r2-(2-piridinil)etil-f H-bencimidazol-2- il)metil)-5.6.7.8 -tetrahidro -8 -quinolinamina. a) 2-Nitro-?r-r2-(2-piridinil)etillanilina. Empleando el procedimiento descrito aquí para la preparación de 2-nitro-?/-[2-(3-piridinil)etil]anilina, se hizo reaccionar [2-(2-piridinil)etil]amina (0.39 g, 3.18 mmol) con 1-cloro-2-nitrobenceno (1.00 g, 6.35 mmol) para obtener, después de purificación como se describe en el mismo Ejemplo, 0.74 g (96 %) de 2-nitro-?/-[2-(2-piridínil)etil]anilina como un sólido anaranjado. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.58 (d, 7H), 8.38 (m, 7H), 8.09 (d, 7H), 7.79 (t, 7H), 7.58 (t, 7H), 7.39 (d, 7H), 7.28 (m, 7H), 7.13 (d, 7H), 6.71 (t, 7H), 3.75 (q, 2H), 3.14 (t, 2H). MS m/z 244 (M + 1). b) (2-Aminofen¡l)f2-(2-piridinil)et¡l1am¡na. Empleando el procedimiento descrito aquí para la preparación de (2-aminofenil)[2-(3-piridinil)etil]amina, se sometió 2-nitro-N-[2-(2-piridinil)etil]anilína (0.72 g, 3.0 mmol) a hidrogenación catalítica para obtener 0.59 g (92 %) de (2-aminofenil)[2-(2- piridinil)etíl]amina como un sólido de color café púrpura. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.58 (d, 7H), 7.73 (t, 7H), 7.38 (d, 7H), 7.25 (m, 7H), 6.62-6.40 (m, 4H), 4.60 (t, 7H), 4.47 (s, 2H), 3.39 (q, 2H), 3.06 (t, 2H). MS /z214 (M + 1). c) H2-Metil-H1-(2-fr2-(2-piridinil)etiHamino>fenil)-?/2-(5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinil)glicinamida. Empleando el método descrito aquí para la preparación de {rrans-4-[(2-{[?/-metil-?/-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)glicil]-amino}fenil)amino]ciclohexil}carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo, se acopló (2-aminofenil)[2-(2- piridinil)etil]amina (97 mg, 0.45 mmol) con ?/-metil-?/-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)glicina (0.10 g, 0.45 mmol) para obtener 0.176 g (94 %) de ?/2-metil-?/1-(2-{[2-(2-píridin¡l)etil]am¡no}fenil)-?/2-(5,6,7,8-tetrahídro-8-quinolinil)glicínamida como una espuma de color café. RMN con 1H (DMSO-d6): d 10.38 (s, 7H), 8.48 (d, 7H), 8.37 (d, 7H), 7.70 (t, 7H), 7.59 (d, 7H), 7.40 (d, 7H), 7.30-7.16 (m, 3H), 7.08 (t, 7H)1 6.82 (d, 7H), 6.67 (t, 7H), 5.18 (t, 7H), 4.00 (m, 7H), 3.59-3.43 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.12-2.67 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.12 (m, 7H), 2.04-1.60 (m, 3H). MS m/z 438 (M + Na). d) W-Metil-H-((1-r2-(2-piridinil)etin-7H-bencimidazol-2-il>metil)-5.6.7.8 -tetrahidro -8 -quinolinamina. Empleando el método descrito aquí para la preparación de [frans-4-(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)ciclohexil]carbamato de 1 ,1 -dimetiletilo, se sometió ?/2-metil-?/1-(2-{[2-(2-piridinil)etil]amino}fenil)-?/2-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)glicinamída (0.17 g, 0.41 mmol) a deshidratación en ácido acético glacial para obtener, después de purificación como se describe en el mismo Ejemplo, 48 mg (29 %) de ?/-metil-?/-({1-[2-(2-pirid¡nil)et¡l]-7H-bencim¡dazol-2-¡l}metil)- 5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un aceite viscoso amarillo. RMN con 1H (CDCI3): d 8.53 (d, 7H), 8.38 (d, 7H), 7.68 (d, 7H), 7.41 (t, 7H), 7.33 (d, 7H), 7.23-7.07 (m, 4H), 7.02 (m, 7H), 6.80 (d, 7H), 4.86 (m, 7H), 4.76 (m, 7H), 4.05-3.93 (m, 2H), 3.80 (d, 7H), 3.20 (t, 2H), 2.80 (m, 7H), 2.71 (m, 7H), 2.32 (s, 3H), 2.18-1.93 (m, 3H), 1.72 (m, 7H). MS m/z 398 (M + H). Eiemplo 38: <V-(( 1 -r3-(Dimetilamino)prop¡n-f H-imidazol-2-il)m etil)- ?/- metil- 5.6.7, 8 -tetra hidro-8-quinolinamina. a) 5.6.7, 8 -Tetrahidro -8 -quinolinamina.
Una solución de oxima de 6,7-dihídro-8(5H)-quinolinona (0.50 g, 3.1 mmol, Synthetic Communications, 2003, 33, 3497-3502) en 35 mL. de MeOH se sometió a hidrogenación catalítica a 344.7 kPa (50 psi) en la presencia de 50 mg de 10% Pd sobre carbón. Después de 18 horas se purgó el recipiente de la reacción con nitrógeno, se eliminó el catalizador mediante filtración a través de Celite, y el filtrado se concentró hasta secar bajo presión reducida para obtener 0.42 g (92 %) de 5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamína como un aceite púrpura. RMN con 1H (CDCI3): d 8.39 (d, 7H), 7.36 (d, 7H), 7.04 (m, 7H), 4.00 (t, 7H), 2.88-2.67 (m, 2H), 2.18 (m, 7H), 2.03-1.62 (m, 5H). b) N-(1H- Imidazol -2 -ilmetil)-5, 6.7.8 -tetrahidro -8 -quinolinamina. Una mezcla de 7H-imidazol-2-carbaldehído (78 mg, 0.81 mmol) en 10 mL de MeOH anhidro se calentó hasta reflujo con agitación. A la mezcla caliente se le añadió 5,6,7,8-tetrahidro-d-quinolinamina (0.10 g, 0.68 mmol) seguido por ortoformato de trimetilo (0.34 mL, 2.0 mmol). El aldehido sólido se disolvió lentamente para producir una solución de color amarillo claro. Después de dejar enfriar la solución hasta temperatura ambiente y de agitar durante 1 hora adicional, se le añadió NaBH4 (80 mg, 2.1 mmol) se le añadió. Después de 30 minutos la solución se mezcló con 2 mL de Na2CO3 acuoso al 10%, se agitó vigorosamente 10 minutos y luego se concentró hasta secar mediante evaporación rotaría. El residuo sólido se sometió a HPLC de fase inversa (C8, elución gradiente de H2O/TFA al 0.1% hasta MeCN durante 40 minutos). Las fracciones que contenían el producto puro (según se determinó mediante HPLC analítica) fueron combinadas y se concentró hasta secar bajo presión reducida para obtener 0.21 g (56 % de rendimiento con base en sal tri-TFA) de ?-(7H-imidazol-2-ilmetil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como la sal TFA como un aceite transparente, viscoso. RMN con 1H (CD3OD): d 8.79 (d, 7H), 8.21 (d, 7H), 7.78 (dd, 7H), 7.52 (s, 2H), 4.50 (d, 7H), 4.36 (d, 7H), 4.28 (m, 7H), 3.01 (m, 2H), 2.46 (m, 7H), 2.15 (m, 7H)1 1.99-1.77 (m, 2H). MS m/z 229 (M + H). c H-(fH-lmidazol-2-ilmetil)-?/-metil-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina. Una mezcla de ?/-(7H-imidazol-2-ilmetil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, sal TFA (0.21 g, 0.37 mmol con base en sal tri-TFA), formalina acuosa al 37% (0.15 mL, 1.8 mmol), ácido acético glacial (0.35 mL, 3.7 mmol), y NaBH(OAc)3 (0.62 g, 2.9 mmol) en 10 mL de THF se agitó a temperatura ambiente. Después de 18 horas se le añadió 5 mL de Na2CO3 acuoso al 10% y se agitó vigorosamente la mezcla resultante durante 20 minutos. La mezcla se concentró entonces hasta secar mediante evaporación rotaría. El residuo sólido se sometió a HPLC de fase inversa (C8, elución gradiente de H2O/TFA al 0.1% hasta MeCN durante 40 minutos). Las fracciones que contenían el producto puro (según se determinó mediante HPLC analítica) fueron combinadas y se concentró hasta secar bajo presión reducida para obtener 0.16 g (74% con base en sal tri-TFA) de ?/-(7H-imidazol-2-ilmetíl)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como la sal TFA como un aceite transparente, viscoso. RMN con H (CD3OD): d 8.88 (d, 7H), 8.30 (d, 7H), 7.86 (dd, 7H), 7.55 (s, 2H), 4.46 (dd, 7H), 4.32 (d, 7H), 4.13 (d, 7H), 3.01 (m, 2H), 2.30-2.13 (m, 5H), 2.09-1.81 (m, 2H). MS m/z 243 (M + H). d) 3-(2-UMetil 5.6.7.8-tetrah idro-8- uinol i niDaminol meti \)-1H-¡midazol-1-il)propanonitrilo. Una mezcla de ?-( 7H-imidazol-2-ilmetil)-?/-metil-5,6,7,8- tetrahidro-8-quinolinamina, sal TFA (0.16 g, 0.27 mmol con base en sal tri-TFA), 3-bromopropanonitrilo (0.11 g, 0.80 mmol), y K2CO3 (0.29 g, 2.1 mmol) en 10 mL de DMF anhidro, se calentó hasta 80°C con agitación. Después de 3.5 horas la mezcla se trató con una segunda porción de 0.11 g de 3-bromopropanonitrilo y se agitó a 80°C continuamente durante 3 horas adicionales. Después de enfriar hasta temperatura ambiente se diluyó la mezcla con EtOAc, se lavó con agua (2x), salmuera acuosa saturada (2x), se secó sobre Na2SO4 , y se concentró hasta secar bajo presión reducida para obtener 55 mg (71 %) de 3-(2-{[metil(5,6,7,8-tetrah'idro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-imidazol-1-¡l)propanonitr¡lo como un aceite viscoso color café amarillento. RMN con 1H (CD3OD): d 8.46 (d, 7H), 7.54 (d, 7H), 7.20 (m, 7H), 7.16 (s, 7H), 6.88 (s, 7H), 4.50 (m, 7H), 4.34 (m, 7H), 3.98 (t, 7H), 3.88 (d, 7H), 3.72 (d, 7H), 3.12-2.99 (m, 2H), 2.85 (m, 7H), 2.76 (m, 7H), 2.18-1.99 (m, 6H), 1.73 (m, 7H). MS m/z 296 (M + H). e) ?/-U1 -(3-AminopropiD- 7H-imidazol-2-illmet¡l)-/V-metil-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina. Una solución de 3-(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahídro-8-qu¡nolinil)amino]metil)-7H-im¡dazol-1-il)propanonitrilo (50 mg, 0.17 mmol) en 15 mL de amoníaco 2M/MeOH se sometió a hidrogenación catalítica a 344.7 kPa (50 psi) en la presencia de Níquel Raney. Después de 5 horas se purgó el recipiente de la reacción con nitrógeno, se eliminó el catalizador mediante filtración a través de Celite, y el filtrado se concentró hasta secar bajo presión reducida. Se purificó el residuo crudo mediante HPLC de fase inversa (C8, elución gradiente de H2O/TFA al 0.1% hasta MeCN durante 40 minutos). Las fracciones que contenían el producto puro (según se determinó mediante HPLC analítica) fueron combinadas y se concentró hasta secar bajo presión reducida para obtener 46 mg (42% con base en sal tri-TFA) de N-{[1-(3-aminopropil)-7H-imidazol-2-il]metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como la sal TFA, como un aceite transparente, viscoso. RMN con 1H (CD3OD): d 8.93 (d, 7H), 8.37 (d, 7H), 7.90 (dd, 7H), 7.66 (s, 7H), 7.59 (s, 7H), 4.51 (dd, 7H), 4.42-4.33 (m, 3H), 4.24 (d, 7H), 3.13-3.00 (m, 4H), 2.33 (m, 7H), 2.29-2.17 (m, 6H), 2.07 (m, 7H), 1.92 (m, 7H). MS m/z 300 (M + H). f) H- -r3-(Dimetilamino)propin-ÍH-imidazol-2-il>metil)-?/-metil-5.6.7,8-tetrahidro-8-quinolinamina. Una mezcla de ?/-{[1-(3-aminopropil)-7H-imidazol-2-íl]metil)- ?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, sal TFA (42 mg, 0.065 mmol con base en sal tri-TFA), formalina acuosa al 37% (32 µL, 0.39 mmol), ácido acético glacial (61 µL, 0.65 mmol), y NaBH(OAc)3 (83 mg, 0.39 mmol) en 7 mL de THF se agitó a temperatura ambiente. Después de 18 horas se diluyó la solución con 3 mL de Na2CO3 acuoso al 10% y se agitó vigorosamente la mezcla resultante durante 10 minutos. La mezcla se concentró entonces hasta secar mediante evaporación rotaría. Se purificó el residuo sólido mediante HPLC de fase inversa (C8, elución gradiente de H2O/TFA al 0.1% hasta MeCN durante 40 minutos).
Las fracciones que contenían el producto puro (según se determinó mediante HPLC analítica) fueron combinadas y se concentró hasta secar bajo presión reducida para obtener 45 mg (rendimiento cuantitativo con base en sal tri-TFA) de ?/-({1-[3-(dimetilamino)propil]-7H-imidazol-2-il}met¡l)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como la sal TFA como un aceite viscoso, transparente. RMN con 1H (CD3OD): d 8.92 (d, 7H), 8.33 (d, 7H), 7.88 (dd, 7H), 7.65 (s, 7H), 7.58 (s, 7H), 4.50 (m, 7H), 4.43-4.19 (m, 4H), 3.33-3.20 (m, 2H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.90 (s, 6H), 2.39- 2.13 (m, 7H), 2.06 (m, 7H), 1.92 (m, 7H). MS m/z 328 (M + H). Eiemplo 39j (8S)-?/-Met¡l-^-í(1 -U(3S)-1 -metil-3-piperidinipmetil)-7 H-bencim id azo I -2 -i I) metil-5, 6, 7.8-tetrahidro-8-quinolinamina. a) (3R)-3-(r(2-nitrofenil)amino1metil)-1 -piperidincarboxilato de 1.1-Dimetiletilo Una mezcla de 1 , 1-dimetiletil (3.50 g, 16.3 mmol, Ennova MedChem Group, Inc.), 1-fluoro-2-nitrobenceno (3.46 g, 24.5 mmol, Avocado Research Chemicals Ltd.), y K2CO3 (11.3 g, 81.5 mmol) en 40 mL de acetonitrilo anhidro se calentó hasta reflujo con agitación. Después de 5 horas se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se filtró a través de un embudo aglutinado con medio para eliminar los sólidos. La torta de filtración se enjuagó con una porción de 40 mL adicionales de acetonitrilo y el filtrado se concentró hasta secar bajo presión reducida. Se sometió el aceite crudo a cromatografía instantánea (gel de sílice, elución gradiente de hexano hasta hexano/EtOAc 6:4) para obtener (3 R)-3-{[(2-n itrofen i I )a mi no] meti I )-1 -piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo como un aceite viscoso amarillo en rendimiento cuantitativo. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.19 (br s, 7H), 8.05 (d, 7H), 7.52 (t, 7H), 7.06 (d, 7H), 6.68 (t, 7H), 3.93-3.58 (m, 2H), 3.29-3.20 (m, 2H), 2.89-2.48 (m, 2H), 1.85-1.68 (m, 2H), 1.60 (m, 7H), 1.50-1.10 (br s, 17H). MS m/z 358 (M + Na). b) (3R)-3 - r(2-aminofenil)amin oí metil)-1 -piperidincarboxilato de 1.1-Dimetiletilo. Una solución de (3R)-3-{[(2-nitrofenil)amino]metil)-1 -píperidincarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo (5.00 g, 14.9 mmol) en 150 mL de EtOH fue sometida a hidrogenación en balón en la presencia de 0.50 g de 10% Pd sobre carbón. Después de 18 horas se purgó el recipiente de la reacción con nitrógeno, se eliminó el catalizador mediante filtración a través de Celite, y el filtrado se concentró hasta secar bajo presión reducida para obtener 4.38 g (96 %) de (3R)-3-{[(2-aminofeníl)amino]metíl)-1-piper¡dincarbox¡lato de 1,1-dimetiletilo como un aceite viscoso color café. RMN con 1H (DMSO-d6): d 6.53-6.30 (m, 4H), 4.51-4.29 (m, 3H), 4.05-3.60 (m, 2H), 2.93-2.40 (m, 4H), 1.81 (m, 7H), 1.69 (m, 7H), 1.59 (m, 7H), 1.43-1.05 (m, 17H). MS m/z 306 (M + H). cj (3R)-3-fr2-(clorometil)-fH-bencimidazol-1-illmetil)-1-piperidincarboxilato de 1.1 -Dimetiletilo. Una solución de (3R)-3-{[(2-aminofenil)amino]metil)-1-piperidincarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (4.20 g, 13.8 mmol), 2-cloro-1 ,1 ,1-trímetoxietano (6.40 g, 41.4 mmol, Aldrich), y ácido p-toluenosulfónico (0.26 g, 1.4 mmol) en 70 mL de diclorometano se agitó a temperatura ambiente. Después de 18 horas se diluyó la solución con 100 mL de diclorometano, se lavó dos veces con NaHCO3 acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4, y se concentró hasta secar bajo presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, elución gradiente de hexano hasta hexano/EtOAc 6:4) para obtener 4.71 g (94 %) de (3R)-3-{[2-(clorometil)-7H-bencimídazol-1-il]metil)-1-píperídincarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo como una espuma color canela claro. RMN con 1H (DMSO-d6): d 7.67-7.58 (m, 2H), 7.28 (t, 7H), 7.23 (t, 7H), 5.06 (s, 2H), 4.28-4.13 (m, 2H), 3.79 (d, 7H), 3.72-3.38 (m, 7H), 2.80-2.58 (m, 2H), 2.05 (m, 7H), 1.72-1.54 (m, 2H), 1.50-0.97 (m, 17H). MS m/z 364 (M + H). d) (8S)-H-f(1S)-1-r4-(Metiloxi)feninetil>-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina. Una solución de (S)-(-)-1-(4-metoxifenil)etilamina (25.0 g, 166 mmol) y 6,7- dihidro-8(5H)-quínolinona (24.0 g, 166 mmol, J.
Org. Chem., 2002, 67, 2197-2205) en diclorometano se trató con ácido acético glacial (14.0 mL, 249 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (53.0 g, 249 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante15 horas y luego se trató con carbonato de sodio (106 g, 996 mmol) disuelto en agua. Se agitó la mezcla resultante durante 30 minutos y luego se diluyó con diclorometano. Se separaron las fases y se extrajo la solución acuosa con una porción adicional de diclorometano. Se secaron las soluciones orgánicas combinadas sobre MgSO4 y se concentró hasta secar bajo presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, elución gradiente de diclorometano hasta 97:3 diclorometano/amoníaco 2M en MeOH) seguido por recristalización a partir de hexano para obtener 33 g (70 %) de (8S)-?/-{(1 S)-1-[4-(metiloxi)fenil]etil}-5,6,7,8-tetrah¡dro-8-quinolinamina como un sólido blanco cristalino. RMN con 1H (CDCI3): d 8.40 (m, 7H), 7.33 (m, 3H), 7.04 (m, 7H), 6.84 (d, 2H), 4.02 (m, 7H), 3.83-3.78 (m, 4H), 2.73-2.62 (m, 2H), 1.82 (m, 7H)1 1.72 (m, 7H), 1.57 (m, 2H), 1.43 (d, 3H). e) (8S)-?/-Metil-?/-((1S)-1-r4-(metiloxi)fenilletil)-5.6.7.8-tetrahidro -8 -quinolinamina. A una mezcla agitada de (8S)-?/-{(1 S)-1 -[4- (metiloxi)fenil]etil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (5.00 g, 17.7 mmol), formaldehído acuoso al 37% (2.90 mL, 35.4 mmol), y ácido acético glacial (1.52 mL, 26.6 mmol) en 50 mL de 1 ,2-dicloroetano se le añadió NaBH(OAc)3 (5.64 g, 26.6 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas se diluyó la mezcla con 50 mL de diclorometano seguido por 80 mL de Na2CO3 acuoso al 10%. La mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 30 minutos y luego se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa dos veces con diclorometano. Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salina acuosa saturada, se secó sobre Na2SO4, y se concentró hasta secar bajo presión reducida para obtener (8S)-/V-metil-?/-{(1S)-1-[4-(metiloxi)fenil]etil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolínamina en rendimiento cuantitativo como un aceite amarillo. RMN con 1H (CDCI3): d 8.47 (d, 7H), 7.39 (d, 2H), 7.30 (d, 7H), 6.99 (dd, 7H), 6.84 (d, 2H), 4.42 (q, 7H), 3.97 (t, 7H), 3.78 (s, 3H), 2.79 (m, 7H), 2.61 (m, 7H), 2.05-1.78 (m, 6H), 1.57 (m, 7H), 1.37 (d, 3H). MS m/z 297 (M + H). f) (8S)-?-Metil-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina. Una solución de (8S)-?/-metil-?/-{(1 S)-1-[4- (metiloxi)fenil]etil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (5.48 g, 18.5 mmol) en 70 mL de ácido trifluoroacético/diclorometano 1:1 se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas y luego se concentró hasta secar mediante evaporación rotaría. El jarabe púrpura resultante se dividió entre HCl acuoso 0.5 N y EtOAc. Se separaron las fases, la solución acuosa se lavó con EtOAc (3x), y se descartaron las soluciones de EtOAc. La solución acuosa se trató con NaOH acuoso 5N para un pH = 12. Se extrajo la mezcla aceitosa resultante con diclorometano (5x). Se secaron los extractos combinados de diclorometano sobre Na2SO4 y se concentró hasta secar bajo presión reducida para obtener 2.76 g (92 %) de (8S)-?/-metil-5,6,718-tetrahidro-8-quinolinamina como un aceite amarillo. RMN con 1H (CDCI3): d 8.37 (d, 7H), 7.34 (d, 7H), 7.03 (dd, 7H), 3.63 (t, 7H), 2.86-2.60 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.10 (m, 7H), 1.96 (m, 7H), 1.82-1.64 (m, 2H). q) (3R)-3-{r2-(fmetiir(8S)-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinipamino>-metil)- H-bencimidazol-1-illmetil)-1 -piperidincarboxilato de 1.1-Dimetiletilo. Una solución de (8S)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (2.30 g, 14.2 mmol), (3R)-3-{[2-(clorometil)-7H-bencimidazol-1-il]metíl)-1 -piperidincarboxilato de 1,1 -dimetiletilo (4.70 g, 12.9 mmol), yoduro de potasio (0.322 g, 1.94 mmol), y ?/,?/-diisopropiletilamina (4.5 mL, 26 mmol) en 80 mL de acetonitrilo se calentó hasta reflujo con agitación. Después de 2 horas se enfrió la solución hasta temperatura ambiente, se concentró hasta aproximadamente 20 mL mediante evaporación rotaría, y se diluyó con 200 mL de EtOAc. La solución resultante se lavó con Na2CO3 acuoso al 10% (1x), salmuera acuosa saturada (1x), se secó sobre Na2SO4, y se concentró hasta secar bajo presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, elución gradiente de MeCN hasta 9:1 MeCN/NH4OH ) seguido por recristalízación a partir de hexano/EtOAc para obtener 5.50 g (89 %) de 1,1-dimetiletil (3R)-3-{[2-({metil[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolinil]amino}metil)-7H-bencimidazol-1-íl]metil)-1- piperidincarboxilato como un sólido cristalino color blanco hueso. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.44 (d, 7H), 7.59-7.47 (m, 3H), 7.23-7.07 (m, 3H), 4.36-4.12 (m, 3H), 3.99 (d, 7H), 3.92 (m, 7H), 3.78 (d, 7H), 3.68-3.35 (m, 7H), 2.86-2.40 (m, 5H), 2.13-1.86 (m, 6H), 1.75-1.49 (m, 3 H), 1.43-0.90 (m, 17H). MS m/z 490 (M + H). h) (8S)-H-Metil-H- -r(3S)-3-p¡peridinilmetin-7H-bencimidazol-2-il)metil)-5, 6, 7, 8 -tetrahidro -8 -quinolinamina. Una solución de (3R)-3-{[2-({metil[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}metíl)-7H-bencimidazol-1-il]metil)-1-piperidincarboxílato de 1 , 1-dimetiletil (0.50 g, 1.0 mmol) en 20 mL de ácido trifluoroacético/diclorometano 1:1 se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró hasta secar bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano. La solución se lavó con Na2CO3 acuoso al 10% (2x), salmuera acuosa saturada (1x), se secó sobre Na2SO4 y se concentró hasta secar bajo presión reducida para obtener (8S)-?/-metil-?/-({1-[(3S)-3-piperidinilmetil]-7H-bencímidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrah¡dro-8-quinolinamina en rendimiento cuantitativo. RMN con H (CD3OD): d 8.42 (d, 7H), 7.60-7.49 (m, 2H), 7.46 (d, 7H), 7.29-7.11 (m, 3H), 4.32-4.13 (m, 2H), 4.08 (d, 7H), 3.96-3.78 (m, 2H), 2.98-2.82 (m, 2H), 2.79 (m, 7H), 2.63 (d, 7H), 2.45 (m, 7H), 2.30-1.92 (m, 8H), 1.81-1.50 (m, 3H), 1.37 (m, 7H), 1.04 (m, 7H). MS m/z 390 (M + H). ¡ (8S)-H-Metil-H-f(1-{r(3S)-1 -meti l-3-piperidi ni II metil)- 7H-bencimidazol-2-il)metiM-5.6,7,8-tetrahidro-8-quinol¡namina. Una mezcla de (8S)-?/-metil-?/-({1-[(3S)-3-piperidinílmetil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinam¡na (0.14 g, 0.36 mmol), formaldehído acuoso al 37% (54 µL, 0.72 mmol), ácido acético glacial (31 µL, 0.54 mmol), y NaBH(OAc)3 (0.11 g, 0.54 mmol) en 10 mL de 1 ,2-dicloroetano se agitó a temperatura ambiente. Después de 1.5 horas la mezcla se concentró hasta secar bajo presión reducida y el residuo se dividió entre diclorometano y Na2CO3 acuoso al 10%. Se separaron las fases y se extrajo la solución acuosa con una porción adicional de diclorometano. Las soluciones combinadas de diclorometano soluciones se lavaron con salmuera acuosa saturada (1x), se secó sobre Na2SO4, y se concentró hasta secar bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, elución gradiente de MeCN hasta 9:1 MeCN/NH4OH ) para obtener 0.114 g (79 %) de (8S)- ?/-metil-?/-[(1-{[(3S)-1-metil-3-piperidinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamína como una espuma blanca pegajosa. RMN con 1H (CD3OD): d 8.43 (d, 7H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.46 (d, 7H), 7.29-7.17 (m, 3H), 4.34-4.18 (m, 2H), 4.07 (d, 7H), 3.96 (m, 2H), 2.92 (m, 7H), 2.83-2.67 (m, 2H), 2.42 (d, 7H), 2.30-1.99 (m, 10H), 1.92 (t, 7H)1 1.82-1.36 (m, 5H), 0.92 (m, 7H). MS m/z 404 (M + H). Eiemplo 40: (8S)-?/-Metil-?/-r(1-fr(3S)-1-(2-piridinilmetil)-3-p iperidinillmet ¡D-7H- bencimidazol -2 -il)met¡l-5.6, 7, 8 -tetra hidro-8-quinolinamina.
Una solución de (8S)-?/-metil-?/-({1-[(3S)-3-piperidinílmetil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (50 mg, 0.13 mmol), 2- piridincarbaldehído (18 µL, 0.19 mmol), y ácido acético glacial (15 µL, 0.26 mmol) en 4 mL de 1 ,2-dicloroetano se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos luego se trató con NaBH(OAc)3 (41 mg, 0.19 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas se diluyó la solución con 6 mL de diclorometano seguido por 10 mL de Na2CO3 acuoso al 10%. La mezcla bifásica resultante se agitó vigorosamente durante 20 minutos y luego se dejó que se separaran las fases. Se secó la solución orgánica haciéndola pasar a través de un tubo separador hidrofóbico (Alltech Associates, Deerfield, IL, 60015). El filtrado se concentró hasta secar bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa (C8, elución gradiente de H2O/TFA al 0.1% hasta H2O/TFA al 0.1% : MeCN 1:1 durante 40 minutos). Las fracciones que contenían el producto puro (según se determinó mediante HPLC analítica) fueron combinadas y se concentró hasta un volumen de aproximadamente 20 mL mediante evaporación rotaría. A esta solución se le añadió 50 mL de Na2CO3 acuoso al 10%. La solución turbia resultante se extrajo con diclorometano (3x). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera acuosa saturada (1x), se secó sobre Na2SO4, y se concentró hasta secar bajo presión reducida para obtener 35 mg (56 %) de (8S)-?/-metil-?/-[(1-{[(3S)-1-(2-piridinílmetil)-3-piperidinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como una espuma blanca. RMN con 1H (CD3OD): d 8.38 (m, 2H), 7.69 (t, 7H), 7.58-7.37 (m, 3H), 7.33 (d, 7H), 7.27-7.11 (m, 4H), 4.32-4.10 (m, 2H), 4.03 (d, 7H), 3.92-3.77 (m, 2H), 3:58-3.41 (m, 2H), 2.89 (m, 7H), 2.82-2.62 (m, 2H)1 2.42 (d, 7H), 2.27-1.90 (m, 8H), 1.79-1.38 (m, 5H), 0.90 (m, 7H). MS m/z 481 (M + H). Eiemplo 41 : (8S)-?/-Metil-?-r(1-U(3S)-1-(3-piridin¡lmet¡l)-3-piperidinilmetil)-1?-bencimidazol-2-il)metil-5,6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina.
Empleando el método descrito aquí para la preparación de (8S)-?/-metil-?/-[( 1-{[(3S)-1 -(2-piridin ilmeti l)-3-piperid inil] meti I)- í H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, se sometió (8S)-?/-metil-?/-({1 -[(3S)-3-pi perid inil metil]- 7 H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (50 mg, 0.13 mmol) a alquilación reductiva con 2-piridincarbaldehído para obtener, después de preparación y purificación como se describe en el mismo ejemplo, 43 mg (69 %) de (8S)-N-metíl-?/-[(1 -{[(3S)-1-(3-pirid¡nilmetil)-3-piper¡dinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como una espuma blanca. RMN con H (CD3OD): d 8.43-8.28 (m, 3H), 7.64 (d, 7H), 7.59-7.37 (m, 3H), 7.35-7.09 (m, 4H), 4.32-4.16 (m, 2H), 4.04 (d, 7H), 3.91-3.76 ( , 2H)1 3.43 (q, 2H), 2.89 (m, 7H), 2.82-2.61 (m, 2H), 2.42 (d, 7H), 2.29-1.87 (m, 8H), 1.79-1.36 (m, 5H), 0.90 (m, 7H). MS m/z 481 (M + H). Eiemplo 42: (8S)-A-Metil-H-r(1-(U(3S)-1-(4-p¡ridinilmetil)-3-piperidinil1metil)- H-benc¡midazol-2-il)metil-5,6,7.8-tetrah¡dro-8-quinolinamina.
Empleando el m odo descrito aquí para la preparación de (8S)-?/-metil-?/-[( 1-{[(3S)-1 -(2-piridinilmeti l)-3-piperid inil] metil )-• H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahídro-8-quinolinamina, (8S)-?/- meti l-A-({1-[(3S)-3-piperid inilmetil]- 7 H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (61 mg, 0.16 mmol) se sometió a alquilación reductiva con 4-piridincarbaldehído para obtener, después de preparación y purificación como se describe en el mismo ejemplo, 7.6 mg (10 %) de (8S)-N-metil-?/-[(1 -{[(3S)-1-(4-piridinilmetil)-3-piperidinil]metil)-7H-benc¡midazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como una espuma blanca. RMN con 1H (CD3OD): d 8.42-8.30 (m, 3H), 7.58-7.37 (m, 3H)1 7.30-7.10 (m, 5H), 4.33-4.15 (m, 2H), 4.05 (d, 7H), 3.93-3.79 (m, 2H), 3.43 (q, 2H), 2.89 (m, 7H), 2.81-2.60 (m, 2H), 2.40 (d, 7H), 2.27-1.90 (m, 8H), 1.79-1.37 (m, 5H), 0.92 (m, 7H). MS m/z 481 (M + H). Eiemplo 43 (8S)-?-Metil-?-r(1 -U(3S)-1 -(fenilmetil)-3-piperidinillmetil)-fH-bencimidazol-2-iMmetil>-fH-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina.
Empleando el método descrito aquí para la preparación de (8S)-?/-metil-?/-[(1-{[(3S)-1-(2-piridinilmetil)-3-piperidinil]metil)-7H-bencímidazol-2-íl)metil]-5,6,7,8-tetrah¡dro-8-quinol¡namina, se sometió (8S)-?/-metil-?/-({1 -[(3S)-3-piperid inilmetil]- 7 H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (61 mg, 0.16 mmol) a alquilación reductiva con benzaldehído para obtener, después de preparación y purificación como se describe en el mismo ejemplo, 47 mg (62 %) de (8S)-?/-metil-?/-[(1-{[(3S)-1-(fenílmetil)-3-piperídinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como una espuma blanca. RMN con 1H (CD3OD): d 8.38 (d, 7H), 7.53 (d, 7H), 7.48-7.36 (m, 2H), 7.29-7.08 (m, 8H), 4.30-4.12 (m, 2H), 4.01 (d, 7H), 3.90- 3.71 (m, 2H), 3.45 (d, 7H), 3.32 (d, 7H), 2.89 (m, 7H), 2.82-2.67 (m, 2H), 2.43 (d, 7H), 2.28-1.87 (m, 8H), 1.79-1.35 (m, 5H)1 0.83 (m, 7H). MS m/z 480 (M + H). Eiemplo 44: (8S)-?/-Metil-H-r(1 -U(3S)-1 -(2-metilpropil)-3-piperidinillm etil}- 7 H- bencimidazol -2 -il)metil-5.6.7.8 -tetra hidro-8-quinolinamina.
Empleando el método descrito aquí para la preparación de (8S)-?/-metil-?/-[(1-{[(3S)-1-(2-píridinilmet¡l)-3-piper¡dinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, se sometió (8S)-?/-metil-?/-({1-[(3S)-3-piperidinilmet¡l]-1?/-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (61 mg, 0.16 mmol) a alquilación reductiva con isobutiraldehído para obtener, después de preparación y purificación como se describe en el mismo ejemplo, 49 mg (69 %) de (8S)-?/-metil-?/-[(1-{[(3S)-1 -(2-metílpropil)-3-piperidínil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un aceite transparente, viscoso. RMN con 1H (CD3OD): d 8.43 (d, 7H), 7.63-7.50 (m, 2H), 7.45 (d, 7H), 7.31-7.12 (m, 3H), 4.33-4.14 (m, 2H)1 4.07 (d, 7H), 3.97-3.80 (m, 2H), 2.91 (m, 7H), 2.87-2.65 (m, 2H), 2.43 (d, 7H), 2.32- 1.37 (m, 16H), 0.97-0.70 (m, 7H). MS m/z446 (M + H). Eiemplo 45: (8S)-H-r(1-{í(3S)-1-(f H-imidazol-2-ilmetil-3-piperidinilmetil H- bencimidazol -2 -il)m etil- N- metil-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina.
Una mezcla de (8S)-?/-metil-N-({1-[(3S)-3-piperidínilmetil]-7H-bencimídazol-2-¡l}met¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinam¡na (50 mg, 0.13 mmol), 7H-imídazol-2-carbaldehído (18 mg, 0.19 mmol), y ortoformato de trimetilo (42 µL, 0.38 mmol) en 5 mL de MeOH anhidro se calentó hasta reflujo con agitación durante 25 minutos y luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. A la solución resultante se le añadió NaBH4 (30 mg, 0.79 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la solución se concentró hasta secar bajo presión reducida. El residuo se dividió entre diclorometano y Na2CO3 acuoso al 10%. Se separaron las fases y se extrajo la solución acuosa con una porción adicional de diclorometano. Las soluciones combinadas de diclorometano se secaron haciéndolas pasar a través de un tubo separador hidrofóbico (Alltech Associates, Deerfield, IL, 60015) y el filtrado se concentró hasta secar bajo presión reducida. Se sometió el producto crudo a purificación mediante HPLC seguido por basificación libre de la sal TFA como se describe aquí para la preparación de (8S)-?/-metil-?/-[(1 -{[(3S)-1-(2-piridinilmetil)-3-piperidinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina para obtener 19 mg (32 %) de (8S)-?/-[(1 -{[(3S)-1-(7H-¡midazol-2-ilmetil)-3-piperid¡nil]metil)-7H-benc¡midazol-2-il)metil]-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como una espuma blanca. RMN con 1H (CD3OD): d 8.38 (d, 7H), 7.58 (d, 7H), 7.50 (d, 7H), 7.44 (d, 7H)1 7.30-7.13 (m, 3H), 6.94 (s, 2H), 4.29 (dd, 7H), 4.17 (dd, 7H), 4.05 (d, 7H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.92 (m, 7H), 2.83-2.65 (m, 2H), 2.49 (d, 7H), 2.29-1.92 (m, 8H), 1.82-1.37 (m, 5H), 0.79 (m, 7H). MS m/z 470 (M + H). Eiemplo 46: 2-((3S)-3-U2-((Metiir(8S)-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinol¡nillamino)metil-7H-bencimidazol-1-¡pmetil-1-piperidiniDetanol.
Una solución de (8S)-?/-metil-?/-({1-[(3S)-3-piperidinilmetíl]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (50 mg, 0.13 mmol), {[{ferf-butil)(dimetil)silil]oxi}acetaldehído (36 µL, 0.19 mmol), y ácido acético glacial (15 µL, 0.26 mmol) en 4 mL de 1 ,2-dicloroetano se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y luego se trató con NaBH(OAc)3 (41 mg, 0.19 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la solución turbia se diluyó con 6 mL de diclorometano seguido por 10 mL de Na2CO3 acuoso al 10%. La mezcla se agitó vigorosamente durante 20 minutos y luego se dejó que se separaran las fases. Se secó la solución orgánica haciéndola pasar a través de un tubo separador hidrofóbico (Alltech Associates, Deerfield, IL, 60015) y el filtrado se concentró hasta secar bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 5 mL de THF anhidro y la solución se trató con fluoruro de tetrabutilamonio 1M en THF (0.25 mL, 0.25 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas se concentró la solución hasta secar mediante evaporación rotaría y el residuo resultante se disolvió en diclorometano. La solución se lavó con Na2CO3 acuoso al 10%, se secó haciéndola pasar a través de un tubo separador hidrofóbico y se concentró hasta secar bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa (C8, elución gradiente de H2O/TFA al 0.1% para MeCN durante 40 minutos). Las fracciones que contenían el producto puro (según se determinó medíante HPLC analítica) fueron combinadas y se concentró hasta un volumen de aproximadamente 20 mL mediante evaporación rotaría. La solución se trató con Na2CO3 acuoso al 10% en exceso y se extrajo la mezcla resultante con diclorometano (3x). Se lavaron los extractos orgánicos combinados una vez con salina acuosa saturada, se secó sobre Na2SO4 y se concentró hasta secar bajo presión reducida para obtener 31 mg (55 %) de 2-((3S)-3-{[2-({metil[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}metil)-7H-bencim¡dazol-1-il]metil)-1-piperidinil)etanol como una espuma blanca. RMN con 1H (CD3OD): d 8.42 (d, 7H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.44 (d, 7H), 7.29- 7.13 (m, 3H), 4.34-4.13 (m, 2H), 4.06 (d, 7H), 3.95-3.80 (m, 2H), 3.52 (t, 2H), 2.99- 2.70 (m, 3H), 2.55 (d, 7H), 2.46-2.29 (m, 2H), 2.27-1.89 (m, 8H), 1.82-1.38 (m, 5H), 0.87 (m, 7H). MS m/z 434 (M + H). Eiemplo 47: 3-((3S)-3-U2-((Metiir(8S)-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinillamino)metil)-7H-benc¡m¡dazol-1-illmetil)-1-piperidinil)-1-pro panol.
A una solución agitada de 3-{[(ferf-butilo)(dimetil)silil]ox¡}-1-propanol (0.200 g, 1.05 mmol) en 20 mL de díclorometano se le añadió Resina de poliestireno IBX (2.25 g, 3.15 mmol a 1.40 mmol/g, Novabiochem). Después de agitar suavemente la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas, la resina se extrajo por filtración a través de un embudo aglutinado con medio. La resina se enjuagó con 3 porciones adicionales de diclorometano y el filtrado se concentró hasta aproximadamente 5 mL medíante evaporación rotaría. Se diluyó la solución con 12 mL de 1,2-dicloroetano y se trató con (8S)-?/-metil-?/-({1-[(3S)-3-piperidinilmetil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolinamina (0.100 g, 0.257 mmol), ácido acético glacial (88 µL, 1.5 mmol), y NaBH(OAc)3 (0.273 g, 1.29 mmol). La solución turbia se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se diluyó con diclorometano seguido por Na2CO3 acuoso al 10%. La mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 30 minutos y se dejó que se separaran las fases. Se secó la solución orgánica haciéndola pasar a través de un tubo separador hidrofóbico (Alltech Associates, Deerfíeld, IL, 60015), y luego se concentró hasta secar bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 5 mL de THF anhidro y la solución se trató con fluoruro de tetrabutilamonio 1M en THF (0.50 mL, 0.50 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas se concentró la solución hasta secar y se disolvió el residuo en diclorometano. La solución se lavó con Na2CO3 acuoso al 10% (1x), salmuera acuosa saturada (1x), se secó sobre Na2SO4, y se concentró hasta secar bajo presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, elución gradiente de MeCN hasta MeCN/NH4OH 85:15 ) para obtener 56 mg (49 %) de 3-((3S)-3-{[2-({metil[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}-metil)-7H-bencimidazol-1-íl]metil)-1-piper¡dinil)-1-propanol como una espuma blanca. RMN con 1H (CD3OD): d 8.45 (d, 7H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.47 (d, 7H), 7.30-7.17 (m, 3H), 4.36- 4.18 (m, 2H), 4.09 (d, 7H), 3.96-3.83 (m, 2H), 3.51 (t, 2H), 2.99-2.72 (m, 3H), 2.52 (d, 7H), 2.39-2.31 (m, 2H), 2.29-2.19 (m, 4H), 2.18-1.98 (m, 3H), 1.91 (t, 7H), 1.77 (m, 7H), 1.72-1.36 (m, 6H), 0.91 (m, 7H). MS m/z 448 (M + H). Eiemplo 48: N-{p-({3-r(Dimetilamino)metilfenil)metil)-f H-bencimid azol -2 -¡pmetil)-?/- metil-5.6, 7, 8 -tetrahidro -8-quinolinamina. a) 3-r(2-qMetil(5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinil)amino1metil)-fH-bencimidazol-1-il)metillbenzonitrilo. La reacción de ?/-(1 ?/-bencimidazol-2-ilmetil)-?/-metil-5, 6,7,8-tetrahídro-8-quinolinamina (207 mg, 0.71 mmol) y bromuro de 3-cianobencilo (208 mg, 1.06 mmol) como se describe aquí para la preparación de N- metil- ?/-{[1-(3-piridinilmetil)-7 H- bencimidazol-2-il]metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolinamina, produjo 202 mg (70 %) de 3-[(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-1?/-bencimidazol-1-il)met¡l]benzonitrilo como un aceite color café. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.27 (d, 7H), 7.70 (m, 7H), 7.58 (m, 2H), 7.49 - 7.37 (m, 3H), 7.29 (m, 7H), 7.11 (m, 3H), 5.74 (m, 2H), 4.21-3.92 (m, 4H), 2.64 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.82 (m, 3H). MS m/z 408 (M + 1). b ?-r(1-a3-(Aminometil)feninmetil)- H-bencimidazol-2-il)met¡n-?-metil-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina. La reducción de 3-[(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)am¡n o] metil)-7 H-bencim i da zo 1-1 -il)metil]benzo nitrilo (198 mg, 0.49 mmol) como se describe aquí para la preparación de N-[(1 -{[4-(aminometil)fenil]metil)-7H-bencim¡dazol-2-il)met¡l]-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, produjo 95 mg (48 %) de ?/-[(1-{[3-(aminometíl)fenil]met¡l)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como una espuma blanca pegajosa, después de cromatografía instantánea (gel de sílice, elución gradiente de acetonitrilo hasta acetonitrilo/NH4OH 9:1 ), seguido por purificación por HPLC de fase inversa (C8, 0 hasta 70% acetonitrilo en H2O / 0.1% TFA). RMN con 1H (DMSO-d6): 6 8.31 (d, 7H), 7.55 (m, 7H), 7.43 (m, 7H), 7.31 (m, 7H), 7.18-7.10 (m, 6H), 6.83 (m, 7H), 5.64 (m, 2H), 4.18-4.01 (m, 2H), 3.91 (t, 7H), 3.60 (s, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.88 (m, 3H), 1.57 (m, 7H). MS m/z412 (M + 1). c) H-{ri-((3-r(Dimetilamino)metiHfenil)metil)-7H-bencimidazol-2-illmetil)-/V-metil-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina.
La metilación reductiva de ?/-[(1-{[3-(aminometil)fenil]metil)-7 H-bencim idazol-2-i I )metil]-?/-met i 1-5,6, 7, 8-tetrah id ro-8-quinolinamina (37 mg, 0.09 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-metil-?/-({1 -[(1 -metil-3-piperid¡nil)metíl]-7H-bencimidazol-2-il}met¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, produjo 9 mg (23 %) de ?/-{[1-({3-[(dímetilamino)metil]fenil}metil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinol¡namina como un aceite amarillo. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.29 (m, 7H), 7.55 (m, 7H), 7.42 (m, 7H), 7.30 (m, 7H), 7.20 - 7.03 (m, 6H), 6.89 (m, 7H), 5.65 (m, 2H), 4.15 - 3.89 (m, 3H), 2.64 (m, 2H), 2.10 (s, 3H)1 2.02 (s, 6H), 1.85 (m, 4H), 1.57 (m, 2H). MS m/z440 (M + 1). Eiemplo 49: ?-((1 -f6-(Dimetilamino)hexill-7H-bencimidazol-2-il)m etil)- ?-metil-5.6.7.8 -tetrahidro -8-quinolinamina. a) 6-(2-{rMetil(5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinil)amino1 metil)- 1H-bencimidazol-1-il)hexanonitrilo.
La reacción de ?/-(1 ?/-bencimidazol-2-ilmetil)-?/-metil-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (203 mg, 0.69 mmol) y 6-bromohexanonitrilo (138 µL, 1.04 mmol) como se describe aqui para la preparación de ?/-metil-?/-{[1-(3-piridinilmetil)-7H- bencimidazol-2-il]metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, produjo 103 mg (38 %) de 6-(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)hexanonitrilo como un aceite color café. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.43 (d, 7H), 7.50 (m, 3H), 7.14 (m, 3H), 4.32 (m, 2H), 4.21- 3.99 (m, 2H), 3.94 (m, 7H), 2.78-2.64 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.95 (m, 3H), 1.73 -1.50 (m, 5H), 1.34 (m, 2H). MS m/z 388 (M + 1). b) ?/-(p-(6-Aminohexil)- H-bencim¡dazol-2-inmetil)-/V-metil-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina. La reducción de 6-(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amíno]metil)- H-bencimidazol-1-il)hexanonitrilo (103 mg, 0.27 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-[(1-{[4-(aminometil)fenil]metil)-7H-bencimidazol-2-¡l)metil]-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, produjo 77 mg (74 %) de ?/-{[1-(6-aminohexil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-?/- metil-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un aceite color café, después de cromatografía instantánea (gel de sílice, elución gradiente de acetonitrilo hasta acetonitrilo/NH4OH 9:1). RMN con 1H (DMSO-dß): d 8.42 (d, 7H), 7,49 (m, 3H), 7.14 (m, 3H), 4.28-3.29 (m, 5H), 2.78-2.66 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.94 (m, 3H)1 1.65 (m, 3H), 1.41 (m, 7H), 1.25 (m, 7H). MS m/z 392 (M + 1 ). c) ?/-({1 -í6-( Dimetilamino) hexill- 7H-bencimidazol-2-i Dmeti l)-A/-metil-5.6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina. La metilación reductiva de ?/-{[1-(6-aminohexil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (55 mg, 0.14 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-metil-?/-({1-[(1-metil-3-piperidinil)metil]-7H-bencimidazol-2-il}metíl)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinol¡namina, produjo 27 mg (46 %) de ?/-({1-[6-(dimetilamino)hexil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un aceite amarillo, después de purificación por HPLC de fase inversa (C8, 0 hasta 70% acetonitrilo en H2O / 0.1 % TFA). RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.42 (d, 7H), 7.49 (m, 3H), 7.13 (m, 3H), 4.30 - 3.91 (m, 5H), 2.82 - 2.66 (m, 2H), 2.09 - 2.03 (m, 17H), 1.94 (m, 3H), 1.65 (m, 3H), 1.31- 1.22 (m, 6H). MS m/z 420 (M + 1 ). Eiemplo 50: N- f 1 -((2-r(Dimet¡lamino)met¡llfenil)met¡l)-7H-bencimidazol-2-il1metil)-H-met¡l-5.6.7.8-tetrah¡dro-8-quinolinamina. a) 2-r(2-UMetil(5.6.7.8-tetrah idro-8-quinolin¡naminolmetil)-7H-bencimidazol-1-il)metil1benzonitrilo. La reacción de ?/-(7H-bencimidazol-2-ilmetil)-?/-metil-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (240 mg, 0.82 mmol) y bromuro de 2-cianobencilo (241 mg, 1.23 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-metil-?/-{[1-(3-piridinilmetil)-7H-bencimídazol-2- il]metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, produjo 182 mg (54 %) de 2-[(2-{[metil(5, 6,7, 8-tetrah idro-8-quinol inil)amíno]metil)-7H-bencimidazol-1-il)metil]benzonitrilo como un aceite color café. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.22 (d, 7H), 7.89 (m, 7H), 7.61 (m, 7H), 7.50 - 7.40 (m, 3H), 7.25 - 7.04 (m, 4H), 6.53 (m, 7H), 5.96 (m, 2H), 4.18-3.83 (m, 3H), 2.63 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.79 (m, 3H), 1.54 (m, 7H). MS m/z 408 (M + 1). b) ?/-[(1-{[2-(Aminometil)fenil]metil)-7H-bencimidazol-2- ¡l)metil]-?/- metil-5, 6, 7, 8-tetrah i dro-8-quinolinamina. La reducción de 2-[(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)metil]benzonitrilo (180 mg, 0.44 mmol) como se describe aquí para la preparación de N-[(1-{ [4 -(aminometil )fenil]metil)-7 H- bencimidazol-2-il)metil]- N- metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, produjo 89 mg (49 %) de N-[(1-{[2-(am¡nometil)fen¡l]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-?/-metil- 5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como una espuma blanca pegajosa, después de cromatografía instantánea (gel de sílice, elución gradiente de acetonitrilo hasta acetonitrilo/NH4OH 9:1), seguida por purificación por HPLC de fase inversa (C8, 0 hasta 70% acetonítrilo en H2O / 0.1% TFA). RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.27 (d, 7H), 7.59 (m, 7H), 7.40 (m, 2H), 7.22 - 7.05 (m, 5H), 6.96 (t, 7H), 6.10 (d, 7H), 5.80 (q, 2H), 4.14 - 3.81 (m, 5H), 2.60 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.79 (m, 3H), 1.52 (m, 7H). MS m/z 412 (M + 1). c) ?-(f1 -((2-f (Dimetilamino)meti Ufen il)metil)-7H-bencimidazol-2-illmetil)-V-metil-5,6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina.
La metilación reductiva de ?/-[(1-{[2-(aminometil)fenil]metil)-7 H-bencim id azo I -2- i I )metil]-?/-met i 1-5,6, 7, 8-tetrah id ro-8-quinolinamina (62 mg, 0.15 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-metil-?/-({1-[(1-metil-3-piper¡dinil)metil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, produjo 35 mg (53 %) de ?/-{[1-({2-[(dimetilamino)metil]fenil}metil)-7H-bencímidazol-2-il]met¡l)-?/- metil-5, 6, 7, 8- te trahídro-8 -quinolinamina como una espuma blanca, después de purificación por HPLC de fase inversa (C8, 0 hasta 70% acetonitrilo en H2O / 0.1% TFA). RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.29 (d, 7H), 7.59 (m, 7H), 7.40 (m, 7H), 7.25 (m, 1hf), 7.16 - 6.99 (m, 6H), 6.14 (d, 7H), 5.82 (m, 2H), 4.16 - 3.97 (m, 2H), 3.83 (m, 7H), 3.51 (q, 2H)1 2.62 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.07 (s, 3H), 1.79 (m, 3H), 1.52 (m, 7H). MS m/z 440 (M + 1). Eiemplo 51 iV-r4-(2-ametil(5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolin¡l)amino1metil)- H-bencim¡dazol-1-il)butillmetano-sulfonamida.
A una solución de ?/-{[1-(4-aminobutil)-7H-bencimidazol-2- il]metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (30 mg, 0.083 mmol) en diclorometano se le añadió N,N-diisopropiletilamina (43 µL, 0.25 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (6 µL, 0.083 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1h, se le añadió NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla se filtró a través de un aglomerado hidrofóbico. La capa acuosa se enjuagó con CH2CI2 (3x) y se filtró. Se concentraron las capas orgánicas combinadas y se purificó usando HPLC de fase inversa (C8, 0 hasta 100 % MeOH en H2O / 0.1% TFA). El producto resultante se dividió entre CH2CI2 y NaHCO3 acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 otra vez, y se combinaron las capas orgánicas. Después de secar sobre Na2SO4, el solvente se eliminó in vacuo para obtener 8.4 mg (23 %) de ?/-[4-(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)butil]metanosulfonamida como un aceite amarillo claro. RMN con H (CD3OD): d 8.42 (m, 7H), 7.51 (m, 3H), 7.22 (m, 3H), 4.36 (m, 2H), 4.10 - 3.88 (m, 3H), 3.01 (t, 2H), 2.87 (m, 7H), 2.84 (s, 3H), 2.75 (m, 7H), 2.24 (s, 3H), 2.20 - 2.05 (m, 3H), 1.76 (m, 3H), 1.47 (m, 2H). MS m/z 442 (M+ 1). Eiemplo 52: ?/-((ri-(3-Aminopropil)-ÍH-bencimidazol-2-illmetil}-H-(2 -fenil etil) -5.6.7.8 -tetrahidro -8 -quinolinamina. aj ?/-(ÍH-Bencimidazol-2-ilmetil)-/V-(2-feniletil)-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina. La reacción de ?/-(7H-bencimidazol-2-ilmetil)-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (272 mg, 0.98 mmol) y fenilacetaldehído (0.15 mL, 1.27 mmol) como se describe aquí para la preparación de 3-(2-{[etil(5,6,7, 8-tetrah idro-8-qu¡nol¡nil)am¡no]met¡ I)- 7H-bencimidazol-1 -il)propanonitrilo, produjo 276 mg (74 %) de N-(1 H-bencimidazol-2-ilmet¡l)-?/-(2-feniletíl)-5,6,7,8-tetrah¡dro-8-quinolinamina como una espuma anaranjada clara. RMN con 1H (DMSO-de): d 12.34 (s, 7H), 8.46 (d, 7H), 7.47 (m, 3H), 7.17 - 7.00 (m, 8H), 4.20 - 4.00 (m, 3H), 2.91- 2.54 (m, 6H)1 2.06 (m, 7H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.62 (m, 7H). MS m/z 383 (M + 1 ). b 3-(2-fr(2-feniletil)(5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinil)amino1-metil)- H-benc¡m¡dazol-1-il)propanonitrilo. La reacción de ?/-(7H-bencimidazol-2-ilmetil)-?/-(2-feniletil)- 5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinam¡na (140 mg, 0.37 mmol) y 3-bromopropionitrílo (91 µL, 1.10 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-metil-?/-{[1-(3-pírid¡nilmetil)-7H-benc¡midazol-2-il]metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, produjo 150 mg (94 %) de 3-(2-{[(2-feniletil)(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)propanonitrilo como un aceite color café rojizo. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.44 (m, 7H), 7.60 (m, 2H), 7.45 (m, 7H), 7.21- 7.04 (m, 6H), 6.88 (m, 2H), 4.74 (m, 7H), 4.55 (m, 7H), 4.24 - 4.06 (m, 3H), 3.23 (t, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.77 - 2.51 (m, 4H), 2.07 (m, 7H), 1.88 (m, 2H), 1.62 (m, 7H).
MS m/z 436 (M + 1). cj /V-(f1 -(3-Am i nopropil)- 7 H-bencim idazol-2-ill metil)-/V-(2-feniletil)-5.6,7.8-tetrahidro-8-quinolinamina. La reducción de 3-(2-{[(2-feniletil)(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)am¡no]metil)-7H-bencimidazol-1-¡l)propanonitrílo (150 mg, 0.34 mmol) como se describe aquí para la preparación de N-{[1-(3-aminopropil)-7H-bencímidazol-2-il]met¡l)-?/- metil-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, produjo 89 mg (59 %) de ?/-{[1-(3-aminopropil)-7H-bencimidazol-2-íl]metil)-?/- (2-f eniletil)-5, 6,7,8-tetrahídro-8-quinolinamina como un aceite amarillo. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.42 (d, 7H), 7.56 - 7.44 (m, 3H), 7.19 - 7.03 (m, 6H), 6.89 (m, 2H), 4.35 (m, 2H), 4.28-4.17 (m, 2H), 4.10 (m, 7H), 2.84 - 2.69 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 1.97 - 1.76 (m, 7H), 1.60 (m, 7H). MS m/z 440 (M + 1). Eiemplo 53: ? M -(4-Aminobutil)-f H-bencimidazol-2-Mlmetil)-H-(2-feniletil)- 5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina. ai 4-(2 -lf(2 -fenileti I )( 5.6.7.8 -tetrahidro -8 -quino lin i Da min ol-metil)- H-bencimidazol-1-il)butanonitrilo. La reacción de N-( 7H-bencimidazol-2-ílmetil)-N-(2-feniletil)- 5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (123 mg, 0.32 mmol) y 4-bromobutanonitrilo (96 µL, 0.96 mmol) como se describe aquí para la preparación de N-metil-N-{[1-(3-piridinilmetil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, produjo 120 mg (83 %) de 4-(2-{[(2-feníletil)(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)butanonitrilo como un aceite color café. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.43 (d, 7H), 7.58-7.43 (m, 3H), 7.22 - 7.03 (m, 6H), 6.87 (m, 2H), 4.35 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 2.81- 2.40 (m, 6H), 2.17 - 2.04 (m, 3H), 1.87 (m, 3H), 1.60 (m, 7H). MS m/z 450 (M.+ 1). b) W- -(4-Aminobutil)-fH-bencimidazol-2-ipmetil)-?/-(2-fenilet¡l)-5.6.7,8-tetrahidro-8-quinolinamina. La reducción de 4-(2-{[(2-feníletil)(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)am¡no]metil)-7H-bencimidazol-1-¡l)butanonitrilo (120 mg, 0.27 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-{[1-(3-aminopropil)-7H-benc¡midazol-2-il]metil)-?/-metíl-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, produjo 65 mg (54 %) de ?/-{[1 -(4-aminobutíl)-7H-bencímidazol-2-il]metll)-?/-(2-fen¡letil)-5)6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un aceite amarillo claro. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.42 (d, 7H), 7.55 (m, 7H), 7.46 (m, 2H), 7.19 - 7.03 (m, 6H), 6.89 (m, 2H), 4.29 - 4.14 (m, 4H), 4.07 (m, 7H), 2.83 - 2.62 (m, 5H)1 2.50 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.60 (m, 7H), 1.31 (m, 2H). MS m/z 454 (M + 1). Eiemplo 54: ?/-(M -(4-Aminobut¡l)-7H-benc¡m¡dazol-2-¡pmetil)-?/-(3-metilbutil)-5.6,7.8-tetrahidro-8-quinolinamina. a) 4-(2-(r(3-Metilbutil)(5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinil)aminoT-metil)- H-benc¡midazol-1-il)butanon¡tr¡lo. La reacción de ?/-(7H-bencimidazol-2-ilmetil)-?/-(3-metilbutil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinam¡na (167 mg, 0.48 mmol) y 4-bromobutanonitrilo (0.14 mL, 1.44 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-metil-?/-{[1-(3-piridinilmetil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nolinamina, produjo 57 mg (29 %) de 4-(2-{[(3-metilbutil)(5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nolin¡l)amino]met¡l)-7H-bencimidazol-1-il)butanonitp'lo como un aceite color café. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.43 (d, 7H), 7.53 (m, 2H), 7.44 (m, 7H), 7.21- 7.11 (m, 3H), 4.47 (m, 2H), 4.14 - 3.97 (m, 3H), 2.75 - 2.39 (m, 6H), 2.20 - 2.01 (m, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.58 (m, 7H), 1.39 (m, 7H), 1.10 (m, 2H), 0.58 (m, 6H). MS m/z 416 (M + 1). bj ? M -(4-Aminobutil)-f H-bencim idazol-2-ill meti l)-?-(3-metilbutil)-5.6,7.8-tetrahidro-8-quinolinamina. La reducción de 4-(2-{[(3-metilbutil)(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7 H-bencim i dazol-1-il)butanonitrilo (57 mg, 0.14 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-{[1-(3- aminopropil)- 7 H-bencimidazol-2-i I] metil )-?/-met i 1-5,6, 7, 8-tetrah id ro-8-quinolinamina, produjo 32 mg (56 %) de ?/-{[1 -(4-aminobutil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-?/-(3-metilbutil)-5,6,7,8-tetrah¡dro-8-quínolinamína como un aceite amarillo claro. RMN con 1H (DMSOde): d 8.42 (d, 7H), 7.48 (m, 3H), 7.13 (m, 3H), 4.48-4.32 (m, 2H), 4.16 - 3.94 (m, 3H), 2.75 - 2.41 (m, 6H), 1.97 - 1.81 (m, 3H), 1.73 (m, 2H), 1.58 (m, 7H), 1.44 (m, 7H), 1.31 (m, 2H), 1.13 (m, 2H), 0.60 (m, 6H). MS m/z 420 (M + 1). Eiemplo 55: ?-U1 -(4-aminobutil)-f H-bencimidazol-2-illmetil)-H-(fenilmetil)-5.6.7.8 -tetrahidro -8 -quinolinamina. a) 4-(2-(r(Fenilmetil)(5.6.7.8-tetrahidro-8-qu¡nolinil)amino1 metil)- H-bencimidazol-1-il)butanonitrilo. La reacción de ?/-(7H-bencimidazol-2-ilmetil)-?/-(fenilmetil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamína (131 mg, 0.36 mmol) y 4-bromobutanonitrilo (106 µL, 1.07 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-metil-?/-{[1 -(3-piridinilmetil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, produjo 110 mg (71 %) de 4-(2-{[(fenilmetil)(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinol¡nil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)butanonítrilo como un aceite color café. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.51 (d, 7H), 7.52 (m, 7H), 7.45 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.15 (m, 4H), 4.40 (m, 7H), 4.19 - 3.86 (m, 5H), 3.70 - 3.53 (m, 2H), 2.78-2.49 (m, 2H), 2.42 - 2.29 (m, 2H), 2.08-1.80 (m, 4H), 1.49 (m, 7H). MS m/z 436 (M + 1 ). bj ?/-ai-(4-Aminobutil)- H-bencimidazol-2-inmetil)-?/- (fenilmetil)-5.6.7.8 -tetrahidro -8 -quinolinamina. La reducción de 4-(2-{[(fenilmetil)(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-benc¡midazol-1-il)butanon¡tr¡lo (110 mg, 0.25 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-{[1-(3-aminopropil)-7H-bencimidazol-2-¡l]metil)-?/-met¡l-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, produjo 57 mg (51 %) de ?/-{[1-(4-aminobutil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-?/-(fenílmetil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolinamina como una espuma color blanco hueso. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.50 (m, 7H), 7.51 (m, 7H), 7.43 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.18-7.07 (m, 4H), 4.35 (m, 7H), 4.21- 3.87 (m, 4H), 3.72 - 3.55 (m, 2H), 2.76 - 2.59 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.03 -1.87 (m, 3H), 1.52 (m, 3H), 1.12 (m, 2H). MS m/z 440 (M + 1). Eiemplo 56j ?-((1 -r4-(Dimetilamino)-2-butin-1 -ill-f H-bencimidazol-2-¡l)met¡l)-?/-met¡l-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina. a) (4-cloro-2-butin-1 -¡Pcarbamato de t-butilo. La reacción de la sal clorhidrato de (4-cloro-2-butin-1-il)amina (1.53g, 10.9 mmol) como se describe aquí para la preparación de [(2Z)-4-cloro-2-buten-1-il]carbamato de t-butilo produjo 2.11 g (95 %) de (4-cloro-2-butin-1-il)carbamato de t-butilo como un aceite incoloro. RMN con 1H (CDCI3): d 4.68 (br s, 7H), 4.13 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 1.45 (s, 9H). b) í4-(2-(ímet¡l(5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinil)aminolmetil)-7H-bencimidazol-1 -il)-2-butin-1 -illcarbamato de t-butilo. La reacción de ?/-(7H-bencímidazol-2-¡lmetil)-?/-metíl-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (150 mg, 0.51 mmol) y (4-cloro-2-butin-1 -il)carbamato de t-butilo (0.42 g, 2.05 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-metil-?/-{[1-(3-piridinilmetíl)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, produjo 109 mg (46 %) de [4-(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amin o] metil)-7H-benc i midazol-1-il)-2-butín-1-il] carbamato de t-butilo como una espuma color blanco hueso después de cromatografía instantánea (gel de sílice, elución gradiente de diclorometano hasta 9:1 diclorometano/NH3 2M En MeOH), seguido por HPLC de fase inversa (C8, 0 hasta 70% acetonitrilo en H2O / 0.1% TFA). RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.43 (d, 7H), 7.54 (m, 2H), 7.47 (m, 7H), 7.17 (m, 4H), 5.59 - 5.37 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.95 (m, 7H), 3.64 (m, 2H), 2.81- 2.64 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.00 - 1.88 (m, 3H), 1.64 (m, 7H), 1.31 (s, 9H). MS m/z 460 (M + 1). c) ?/-{ri-(4-Amino-2-butin-1-il)-fH-bencimidazol-2-il1metil)-H- metil-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina. La reacción de [4-(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolin¡l)amino]metil)- H-bencimidazol-1-il)-2-butin-1-¡l]carbamato de t-butilo (109 mg, 0.24 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-metil-?/-({1-[2-(2-p¡peridinil)etil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahídro-8-quinolínamina, produjo 120 mg de la sal clorhidrato de ?/-{[1-(4-amino-2-butin-1-il)-7H-bencimídazol-2-il]metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un sólido color canela. RMN con 1H (D2O): d 8.49 (m, 7H), 8.21 (m, 7H), 7.79 (m, 7H), 7.73 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.53 - 4.37 (m, 3H), 3.70 (s, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.21 (m, 4H), 2.10 - 1.92 (m, 2H), 1.75 (m, 7H). MS m/z 360 (M + 1). d) ?/-((1-r4-(D¡metilam¡no)-2-butin-1-¡p-7H-bencim¡dazol-2-il)metil)-?/-metil-5.6.7,8-tetrahidro-8-quinolinamina. La metilación reductiva de la sal clorhidrato de ?/-{[1-(4-amino-2-butin-1-il)-7H-benc¡m¡dazol-2-¡l]metil)-?/-met¡l-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamína (47 mg, 0.13 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-metil-?/-({1-[(1-metil-3-piperidinil)metil]-7H-bencimidazol-2-il}met¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, produjo 25 mg (64 %) de ?/-({1-[4-(dimetilamino)-2-b ut i n- 1-il]- 7 H-bencim idazol-2-il}meti I )-?/-meti 1-5,6, 7, 8-tetrah id ro-8-quinolinamina como un aceite incoloro. RMN con 1H (CD3OD): d 8.42 (d, 7H), 7.53 (m, 3H), 7.30 - 7.15 (m, 3H), 5.60 - 5.30 (m, 2H), 4.06 - 3.92 (m, 3H), 3.29 (m, 7H), 3.15 (s, 2H), 2.92 - 2.72 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.14 - 2.04 (m, 8H), 1.74 (m, 7H). MS m/z 388 (M + 1). Eiemplo 57: iV-Metil-?/-((1-f3-(4-morfolinil)prop¡n-fH-bencimid azol -2 -il)metil-5.6.7.8 -tetrahidro -8 -quinolinamina. a) 4-(3-Cloropropil)morfolino. Una solución de morfolino (2 mL, 23.0 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 mL) se trató con potasio carbonato (4.75g, 34.4 mmol) y 1-cloro-3-yodopropano (3.7 mL, 34.4 mmol). Después de 16h, la mezcla de la reacción se dividió entre EtOAc y H2O. La capa acuosa se lavó con EtOAc (15x). Se secaron las capas orgánicas combinadas (Na2SO4) y se concentró. La RMN con 1H indicó que todavía quedaba una cantidad muy grande de DMF, así que el producto se tomó en EtOAc y se lavó con H2O. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El aceite amarillo claro resultante se tomó en Et2O y se trató con HCl 4N en dioxano para precipitar el producto, obteniendo 1.45g (32 %) de la sal clorhidrato de 4-(3-cloropropil)morfolino como un sólido color blanco. RMN con H (D2O): d 3.94 (br m, 2H), 3.70 (br m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.15 (br m, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.10 (br m, 2H), 2.08 (m, 2H). bj H-Metil-H-((1-r3-(4-morfolinil)propin-fH-bencimidazol-2-il)metil)-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina. La reacción de ?/-(7H-bencimidazol-2-ilmetil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (60 mg, 0.21 mmol) y la sal clorhidrato de 4-(3- cloropropil)morfolino (0.12 g, 62 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-metil-?/-({1-[2-(1-piperidinil)et¡l]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, produjo 29 mg (34 %) de ?/-metil-?/-({1-[3-(4-morfolinil)propil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un aceite amarillo claro después de cromatografía instantánea (gel de sílice, elución gradiente de acetonitrilo para acetonitrilo/NH4OH 9:1), seguido por purificación por HPLC de fase inversa (C8, 0 hasta 70% acetonítrilo en H2O / 0.1% TFA). RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.42 (d, 7H), 7.50 (m, 3H), 7.14 (m, 3H), 4.35 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.96 (m, 7H), 3.50 (m, 4H), 2.77 - 2.64 (m, 2H), 2.29 - 2.16 (m, 6H), 2.07 (s, 3H), 1.96 -1.85 (m, 5H), 1.62 (m, 7H). MS m/z 420 (M + 1). Eiemplo 58: <V-((1-r(2E)-4-amino-2-buten-1 -ill-f H-bencimidazol-2-il)metil)-H-metil-5.6,7.8-tetrahidro-8-quinolinamina. a) 2-f(2E)-4-(2-UMetil(5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinil)aminol-metil)-fH-bencimidazol-1-il)-2-buten-1-ill-fH-isoindol-1.3(2H)-diona. La reacción de ?/-(7H-bencimidazol-2-ilmetil)-?/-metil-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (175 mg, 0.60 mmol) y 2-[(2E)-4-bromo-2-buten-1-il]-7H-isoindol-1,3(2H)-d¡ona (0.42g, 1.50 mmol, preparado como se describe en J. Med. Chem. 1996, 39, 149-157) como se describe aquí para la preparación de [(2Z)-4-(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)-2-buten-1-il]carbamato de t-butilo produjo 72 mg (24 %) de 2-[(2E)-4-(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)-2-buten-1-il]-7H-isoindol-1 ,3(2H)-diona como un aceite color café. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.35 (d, 7H), 7.81 (m, 4H), 7.52 (m, 7H), 7.41 (m, 2H), 7.11 (m, 3H), 5.75 - 5.59 (m, 2H), 4.93 (m, 2H), 4.15 - 3.98 (m, 4H), 3.84 (m, 7H), 2.58 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.82 - 1.47 (m, 4H). MS m/z 492 (M + 1). b) ?/-((1-í(2E)-4-Amino-2-buten-1-in-7H-bencimidazol-2-il)metil)-N- metil-5, 6.7.8 -tetrahidro -8 -quinolinamina. Una solución de 2-[(2E)-4-(2-{[metíl(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)- H-bencimidazol-1-il)-2-buten-1-il]-7H-isoíndol-1 ,3(2H)-diona (72 mg, 0.15 mmol) en etanol (10 mL) se trató con hidrato de hídrazina (0.5 mL, 10.3 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3h. Se vació la mezcla de la reacción en NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con CH2CI2. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. La cromatografía instantánea (gel de sílice, elución gradiente de acetonitrilo para acetonitrilo/NH4OH 9:1 ) produjo 37 mg (70 %) de ?/-({1-[(2E)-4-amino-2-buten-1-il]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un aceite incoloro. RMN con 1H (CD3OD): d 8.38 (d, 7H), 7.56 (m, 7H), 7.49 (m, 7H), 7.40 (m, 7H), 7.19 (m, 3H), 5.64 (m, 7H), 5.42 (m, 7H), 5.01 (m, 2H), 4.05 - 3.87 (m, 3H), 3.11 (d, 2H), 2.91- 2.71 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.15 - 2.04 (m, 3H), 1.72 (m, 7H). MS m/z 362 (M + 1 ). Ejemplo 59: ?-Metil-?-({1 -r3-(1 -metil-2-piperidinil)prop¡ll-f H-bencimidazol -2 -il)metil)-5, 6.7.8 -tetrahidro -8 -quinolinamina. a) 3-(2-Piperidinil)-1-propanol. Una solución de 2-(2-piridinilo)propanol (1.5 mL, 11.7 mmol) en etanol (45 mL) y se concentró HCl (0.96 mL, 11.7 mmol) se sometió a hidrogenación catalítica a 413.6 kPa (60 psi) en la presencia de 120 mg de 10% PtO2. Después de agitar durante la noche, se purgó el recipiente de la reacción con nitrógeno, se eliminó el catalizador mediante filtración a través de Celite, y el filtrado se concentró hasta secar bajo presión reducida para obtener 2.40 g de la sal clorhidrato de 3-(2-piperidinil)-1 -propanol como un sólido color blanco hueso. RMN con 1H (DMSO-d6): d 3.38 (m, 2H), 3.32 (m, 7H), 3.16 (m, 7H), 2.91 (m, 7H), 2.78 (m, 7H), 1.81 (m, 7H), 1.73 - 1.23 (m, 8H). b) 2-(3-hidroxipropil)-1 -piperidincarboxilato de t-butilo. Una solución de la sal clorhidrato de 3-(2-piperidinil)-1 -propanol (2.09 g, 11.7 mmol) en THF (60 mL) y H2O (5 mL) se trató con ?/,?/-diisopropiletilami?a (4.1 mL, 23.4 mmol) y dicarbonato de di-t-butilo (4.34 g, 19.9 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 h, se vació la reacción en ácido cítrico acuoso al 10% y se extrajo con EtOAc (2x). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró hasta obtener un aceite amarillo claro. La cromatografía instantánea(gel de sílice, elución gradiente de 0 hasta 100 % EtOAc en hexanos) produjo 3.35 g (cuant.) de 2-(3-hidroxipropil)-1-p¡per¡dincarbox¡lato de t-butilo como un aceite incoloro. RMN con 1H (CDCI3): 54.24 (br s, 7H), 3.94 (m, 7H), 3.67 (m, 2H), 2.73 (m, 7H), 1.80 - 1.28 (m, 20H). c) 2-(3-cloropropil)-1-piperidincarboxilato de t-butilo. La reacción de 2-(3-hidroxipropil)-1-píperidincarboxilato de t-butilo (1.56 g, 6.4 mmol) con PS-trifenilfosfina y CCI como se describe aquí para la preparación de 4-(clorometil)-1-piperidincarboxilato de t-butilo, produjo 1.64 g (98 %) de 2-(3-cloropropil)-1-piperidincarboxilato de t-butilo como un aceite blanco opaco. RMN con 1H (CDCI3): d 4.23 (m, 7H), 3.97 (m, 7H)1 3.56 (m, 2H), 2.73 (t, 7H), 1.92 - 1.28 (m, 19H). d) 2-f 3-(2-(f meti K5.6.7.8-tetrah idro-8-qu i noli niDami no! metih- H- bencimid azol-1-il)propip-1-p¡per¡dincarbox¡lato de t-butilo.
La reacción de ?/-(7H-bencimidazol-2-ilmetil)-?/-metil-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamína (184 mg, 0.63 mmol) y 2-(3-cloropropil)-1- piperídíncarboxilato de t-butílo (0.66 g, 2.52 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-metil-?/-({1-[2-(1-piperidin¡l)etil]-7H-benc¡midazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, produjo 104 mg (32 %) de 2-[3-(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)propil]-1-piperídincarboxilato de t-butilo como una espuma color canela después de cromatografía instantánea (gel de sílice, elución gradiente de diclorometano hasta 9:1 diclorometano/NH3 2N en MeOH). Los diaestereómeros no eran diferenciables mediante RP-HPLC analítica, sin embargo, el análisis con RMN con 1H es consistente con una mezcla de diaestereómeros 1:1. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.43 (d, 7H), 7.49 (m, 3H), 7.14 (m, 3H), 4.29 - 3.96 (m, 6H), 3.75 (m, 7H), 2.77 - 2.59 (m, 3H), 2.07 (m, 3H), 1.95 (m, 3H), 1.64 - 1.45 (m, 9H), 1.25 (m, 17H). MS m/z 518 (M + 1). e) ?/-Metil-?/-((1-f3-(2-piperid¡nil)prop¡p-7H-benc¡m¡dazol-2° ¡l)metil)-5, 6, 7, 8 -tetrahidro -8 -quinolinamina.
La reacción de 2-[3-(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolínil)amino]metil)-1H-bencim¡dazol-1-il)propil]-1-piperidincarboxilato de t-butilo (104 mg, 0.20 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-metil-?/-{[1-(4-piperidinilmetil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-5,6, 7, 8-tetrah id ro-8-quinolínamina, produjo 75 mg (89 %) de ?/-metil-?/-({1 -[3-(2-piperidinil)propil]-7H-benc¡midazol-2-¡l}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un aceite dorado después de cromatografía instantánea (gel de sílice, elución gradiente de acetonítrilo para acetonitrilo/NH4OH9:1 ). Los diaestereómeros no eran díferenciables mediante RP-HPLC. analítica, sin embargo, el análisis con RMN con 1H es consistente con una mezcla de díaestereómeros 1:1. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.42 (d, 7H), 7.49 (m, 3H), 7.13 (m, 3H), 4.29 - 3.99 (m, 4H), 3.92 (m, 7H), 2.84 -2.64 (m, 3H), 2.41- 2.27 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.94 (m, 3H), 1.69 (m, 4H), 1.44 (m, 2H), 1.20 (m, 4H), 0.87 (m, 7H). MS m/z 418 (M + 1). fj H-Metil-H-({1-r3-(1-metil-2-piperidinil)propip-ÍH-bencimidazol-2-il)metil)-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina. La metilación reductiva de ?/-metil-?/-({1 -[3-(2-piperidínil)prop¡l]- H-bencim¡dazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (35 mg, 0.084 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-metil-?/-({1-[(1-metil-3-piperidínil)metil]-7H-bencimídazol-2-¡l}met¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolinamina, produjo 35 mg (97 %) de ?/-metil-?/-({1-[3-(1-metíl-2-piperidiníl)propil]-7H- bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un aceite incoloro. Los diaestereómeros no eran diferenciables mediante RP-HPLC analítica, sin embargo, el análisis con RMN con 7H es consistente con una mezcla de diaestereómeros 1:1. RMN con 1H (CD3OD): d 8.42 (m, 7H), 7.51 (m, 3H), 7.22 (m, 3H), 4.38 (m, 2H), 4.09 - 3.89 (m, 3H), 2.92 - 2.74 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.20 - 2.06 (m, 7H), 1.87 - 1.47 (m, 9H), 1.27 - 1.12 (m, 3H). MS m/z432 (M + 1). Eiemplo 60: ?/-((1 -r3-(Dimetilamino)prop¡ll-7 H-bencimidazol-2-il)metil-/V-(1- metiletil)-5, 6, 7.8 -tetrahidro -8 -quinolinamina. a) iV-(1/V-Bencimidazol-2-ilmetil)-H-(1-metiletil)-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina. Una mezcla de ?/-(1 H-bencimidazol-2-ilmetil)-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (0.58 g, 2.09 mmol), acetona (0.18 mL, 2.51 mmol), ácido acético glacial (0.36 mL, 6.27 mmol), y NaBH(OAc)3 (0.89 g, 4.18 mmol) en 5 mL de 1 ,2-dicloroetano se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La solución se dividió entre diclorometano y NaHCO3 acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo nuevamente con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con NaHCO3 acuoso saturado, una vez con salina acuosa, se secó sobre Na2SO4, y se concentró hasta secar bajo presión reducida. El producto crudo se disolvió en MeOH y se agitó con un volumen igual de HCl acuoso 6 N. Después de 0.5 h se vació la solución en un embudo separador que contenía H2O y EtOAc. A esto se le añadió Na2CO3 acuoso al 10%, seguido por 20 mL de 5 N NaOH. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Se lavaron los extractos de EtOAc combinados una vez con Na2CO3 acuoso al 10%, una vez con salina acuosa, se secó sobre Na2SO4, y se concentró hasta secar bajo presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, elución gradiente de diclorometano para 9:1 diclorometano/NH3 2M en MeOH) para obtener 0.40 g (60 %) de ?/-( 7 H-bencim idazol-2-i I meti I )-N-( 1-metiletil )-5, 6, 7, 8-tetrah id ro-8-quinolinamína como una espuma color blanco hueso. RMN con 1H (DMSO-d6): d 13.14 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.21 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 4.05 - 3.90 (m, 3H), 2.96 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.05 (d, 3H), 0.92 (d, 3H). MS m/z 321 (M + 1). b) 3-(2-U(1-Metiletil)(5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinil)amino1-metil)- H-benc¡midazol-1-il)propanonitr¡lo. La reacción de N-( 7H-bencimidazol-2-ilmetil)-?/-(1 -metiletil)- 5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (54 mg, 0.17 mmol) y 3-bromopropionítrilo (42 µL, 0.51 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-metil-?/-{[1-(3-piridínilmetil)-1 N- bencimidazol-2-¡l]metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nolinamina, produjo 34 mg (54 %) de 3-(2-{[(1-metiletil)(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metíl)-7H-bencimidazol-1-il)propanonitrilo como un sólido color dorado. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.38 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.20 - 7.05 (m, 3H), 4.94 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.22 - 4.07 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.53 (m, 1H), 1.02 (m, 6H). MS m/z 374 (M + 1). cj JV-ip-(3-Aminopropil)-fH-bencimidazol-2-ipmetil)-?-(1-metiletil)-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina. La reducción de 3-(2-{[(1-metíletil)(5,6,7,8-tetrah¡dro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)propanonitrilo (140 mg, 0.37 mmol) como se describe aquí para la preparación de N-{[1-(3-aminopropil)-7H-bencimidazol-2-il]metíl)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, produjo 104 mg (73 %) de ?/-{[1-(3-aminopropil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-?/-(1-metiletil)-5, 6,7,8-tetrahídro-8-quinolinamína como un aceite amarillo. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.39 (d, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.16 - 7.05 (m, 3H), 4.49 (m, 2H), 4.18-3.97 (m, 3H), 2.84 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.60 - 2.49 (m, 2H), 1.97 - 1.74 (m, 6H), 1.54 (m, 1H), 0.98 (m, 6H). MS m/z 378 (M+1). d) ?-((1-f3-(Pimetilamino)prop¡n-fH-bencimidazol-2-il metil)-?- (1-metiletil)-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina. La metilación reductiva de ?/-{[1-(3-aminopropil)-7H-be ncimidazol-2-i I] meti I )-?/-( 1-metiletil )-5, 6, 7, 8-tetrah id ro-8-quinolinamina (66 mg, 0.17 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-metil-?/-({1-[(1-metil-3-piperídinil)met¡l]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, produjo 50 mg (70 %) de ?/-({1-[3-(dimetílamino)propíl]-7H-bencim¡dazol-2-il}metíl)-?/-(1-metiletil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolinam¡na como un aceite amarillo. RMN con H (DMSO-d6): d 8.40 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.18-7.06 (m, 3H), 4.45 (m, 2H), 4.21- 4.06 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 2.89 - 2.52 (m, 3H), 2.11- 2.08 (m, 8H), 2.03 - 1.82 (m, 5H), 1.56 (m, 1H), 1.00 (m, 6H). MS m/z 406 (M + 1). Eiemplo 61: ?-r3-(2- metil(5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinil)-amino1metil H-bencimidazol-1-il)propillquanidina. al ((E)-(r3-(2-ametil(5.6.7.8-tetrah idro-8-qu i noli niDaminol-metil)- H-bencimidazol-1-il)propillamino)metil¡den)-biscarbamato de Bis(1 ,1 -dimetiletilo). Una solución de ?/-{[1-(3-aminopropil)-7H-bencimidazol-2- il]metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (87 mg, 0.25 mmol) en THF (5 mL) se trató con N,N'-di-boc-7H-pirazol-1-carboxamidina (73 mg, 0.24 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 h, la mezcla de la reacción completa se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, elución gradiente de acetonitrilo hasta 94:6 acetonitrilo/ NH4OH) para obtener 126 mg (86 %) de ((E)-{[3-(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-¡l)propil]amino}metiliden)biscarbamato de bis(1,1- dimetiletilo) como una espuma blanca. RMN con 1H (DMSO-d6): d 11.44 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.35 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.14 (m, 3H), 4.35 (m, 2H), 4.21- 4.04 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.36 (m, 2H), 2.78-2.63 (m, 3H), 2.04 - 1.88 (m, 7H), 1.61 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.35 (s, 9H). MS m/z 592 (M + 1). b) ?-f3-(2-(rMetil(5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinil)amino1metil)- H-bencim¡dazol-1-¡l)prop¡pquan¡dina. Una solución de ((E)-{[3-(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)- H-bencimidazol-1-il)propil]amino}-metiliden)biscarbamato de bis(1 , 1 -dimetiletilo) (55 mg, 0.093 mmol) en metanol anhidro (2 mL) se trató con HCl 4 N en dioxano (2 mL). Después de agitar durante 24 h, se concentró la reacción bajo presión reducida. La evaporación con etanol (3x), seguida por evaporación con hexano (3x) produjo 52 mg de la sal clorhidrato de ?/-[3-(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahídro-8-qu¡nolinil)-amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)propíl]guan¡d¡na como un sólido color blanco.
RMN con 1H (D2O): d 8.47 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.68 (m, 3H), 7.50 (m, 2H), 4.46 - 4.27 (m, 5H), 3.15 (t, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.20 (m, 4H), 2.08 (m, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.74 (m, 1H). MS m/z 392 (M + 1). Eiemplo 62 ?-í3-(2-frMetil(5.6.7.8-tetrah idro-8-quinolinil)aminolmetil H-bencimidazol-1-il)propillbenceno-sulfonamida.
Una solución de ?/-{[1-(3-aminopropil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (112 mg, 0.32 mmol) en diclorometano (3 mL) se trató con N,N-diisopropiletilamina (0.17 mL, 0.96 mmol) y cloruro de fenilsulfonilo (45 µL, 0.35 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 0.5 h, se le añadió NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla se filtró a través de un aglomerado hidrofóbico. La capa acuosa se enjuagó con CH2CI2 (1x) y se filtró. Se concentraron las capas orgánicas combinadas y se purificaron mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, elución gradiente de acetonitrilo hasta 95:5 acetonitrilo/ NH OH) para obtener 62 mg (39 %) de ?/-[3-(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahídro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencim¡dazol-1-il)propil]bencenosulfonamida como una espuma color blanco hueso. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.35 (d, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.63 - 7.42 (m, 6H), 7.14 (m, 3H), 4.29 (m, 2H), 4.14 -3.93 (m, 3H), 2.83 - 2.63 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.93 - 1.81 (m, 5H), 1.62 (m, 1H). MS m/z 490 (M + 1). Eiemplo 63 V-r3-(2-UMetil(5.6.7.8-tetrahidro-8-quinol¡n¡l)am¡no1met¡l)- H- bencimid azol-1-íl)prop¡pmetano-sulfonamida.
La reacción de ?/-{[1-(3-aminopropil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (137 mg, 0.39 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (33 µL, 0.43 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-[3-(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)propil]bencenosulfonamida, produjo 114 mg (68 %) de ?/-[3-(2-{[metíl(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)propil]metanosulfonamida como una espuma color crema. RMN con H (DMSO-d6): d 8.44 (d, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.30 (t, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 3H), 4.38 (t, 2H), 4.19 - 4.00 (m, 3H), 3.01 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.81- 2.64 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.93 (m, 5H), 1.64 (m, 1H). MS m/z428 (M + 1). Eiemplo 64: H-Metil-H-/?i-(3-í(3-metilbutil)aminolpropil>-f H-bencimidazol-2-il)metil1-5.6.7,8-tetrahidro-8-quinolinamina.
A una solución de ?/-{[1-(3-aminopropíl)-7H-bencímidazol-2-il]metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (107 mg, 0.31 mmol) en metanol anhidro (5 mL) se le añadió isovaleraldehído (49 µL, 0.46 mmol) y ortoformato de trimetilo (0.10 mL, 0.92 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 0.5 h, la reacción se trató con borohidruro de sodio (35 mg, 0.92 mmol). Después de 0.25 h, la mezcla de la reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se tomó en cloroformo y se lavó con NaOH 1 N y salmuera, luego se secó sobre Na2SO4 y se concentró. La cromatografía instantánea (gel de sílice, elución gradiente de acetonitrilo para acetonitrilo/ NH4OH 9:1) produjo 97 mg (76 %) de ?/-metil-?/-[(1-{3-[(3-metilbutil)amino]propil}-7H- bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nolinamina como un aceite amarillo claro. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.42 (d, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.13 (m, 3H), 4.37 (m, 2H), 4.21- 3.97 (m, 3H), 2.80 - 2.64 (m, 2H), 2.43 (m, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.99 - 1.79 (m, 6H), 1.65 -1.50 (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 0.80 (d, 6H). MS m/z 420 (M + 1 ). Eiemplo 65: H-fd -{3-rbis(3-metilbutil)am¡nolpropil>-f H-ben cimidazol-2-il) meti M-H-met i 1-5.6.7.8-tetrah id ro-8-quinolinamina.
Una mezcla de ?/-{[1-(3-aminopropil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-?/-metíl-5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolinamina (88 mg, 0.25 mmol), isovaleraldehído (59 µL, 0.55 mmol), NaBH(OAc)3 (0.21 g, 1.00 mmol) y AcOH (72 µL, 1.26 mmol) en 1 ,2-dicloroetano anhidro (5 mL) se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18h. La reacción se dividió entre CH2CI2 y NaHCO3 acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo nuevamente con CH2CI2. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, elución gradiente de acetonitrilo para acetonitrilo/ NH4OH 9:1) para obtener 108 mg (88 %) de ?/-[(1-{3-[bis(3- metilbutil)amino]propil}-7H-bencimidazol-2-il)metil]-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un aceite amarillo. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.43 (m, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 3H), 7.15 (m, 3H), 4.31 (m, 2H), 4.23 - 4.05 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 2.82 - 2.66 (m, 2H), 2.31 (m, 6H), 2.08 (s, 3H), 1.96 (m, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.49 (m, 2H), 1.20 (m, 4H), 0.80 (d, 12H). MS m/z 490 (M + 1). Eiemplo 66: ?/-((1 -f3-(D¡metilamino)-2,2-dimet¡lpropil1 -7H-bencimidazol-2-il>metil)-?-(3-metilbutil)-5.6.7.8-tetrah idro-8-quinolinamina. a) (2.2-dimetil-3-f(2-nitrofenil)amino1propil>carbamato de 1.1-dimetiletilo. La reacción de (3-amino-2,2-dimetilpropil)carbamato de 1,1-dimetíletilo (1.46 g, 7.22 mmol, Tyger Scientifíc) como se describe aquí para la preparación de 4-[(2-nitrofenil)amino]-1-piperidincarboxilato de t-butilo produjo 1.71 g (73 %) de {2,2-dimetil-3-[(2-nitrofenil)amino]propil}carbamato de 1,1- dimetiletilo como un aceite anaranjado. RMN con 1H (CDCI3): d 8.31 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.63 • (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.13 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.04 (s, 6H). MS m/z 346 (M + 1). b) (3-r(2-am¡nofenil)amino]-2.2-dimetilpropil)carbamato de 1.1-dimetiletilo. Una solución de {2,2-dimetil-3-[(2-nitrofenil)amino]propil}carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo (1.71 g, 5.29 mmol) en EtOH se sometió a hidrogenación catalítica a 310.2 kPa (45 psí) en la presencia de 0.17 g de 10% Pd sobre carbón. Después de 4 h se purgó el recipiente de la reacción con nitrógeno, se eliminó el catalizador mediante filtración a través de Celite, y el filtrado se concentró hasta secar bajo presión reducida para obtener 1.51 g (97 %) de {3-[(2-aminofenil)amino]-2,2-dimetilpropiljcarbamato de de 1 ,1-dimetíletílo como un aceite color café. RMN con 1H (CDCI3): d 6.87 - 6.69 (m, 4H), 4.85 (m, 1H), 3.61 (br s, 2H), 3.17 (d, 2H), 2.95 (s, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.04 (s, 6H). MS m/z 316 (M + Na). c) f2.2-dimetil-3-r(2-(r((f(fen¡lmetil)oxilcarbon¡l)amino)acetip-aminoHenil)amino]propil)carbamato de 1.1 -dimetiletilo. La reacción de {3-[(2-aminofenil)amino]-2,2-dimetilpropil]carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo (1.51 g, 5.15 mmol) como se describió aquí previamente para la preparación 4-({2-[(?/-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}glícil)amino]fenil}amino)-1-piperidincarboxílato de t-butilo produjo 2.10 g (84 %) de {2,2-dimetil-3-[(2-{[({[(fenilmetil)oxi]carbonil}amino)acet¡l]amino}fen¡l)-amino]propil}carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo como una espuma blanca pegajosa después de cromatografía instantánea (gel de sílice, elución gradiente de O hasta 100 % EtOAc en hexanos). RMN con 1H (DMSO-d6): d 9.24 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.34 (m, 5H), 6.95 (m, 3H), 6.67 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 5.03 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 3.83 (d, 2H), 2.84 (m, 4H), 1.35 (s, 9H), 0.82 (s, 6H). MS A7?/z485 (M + 1). d) (2.2-dimetil-3- 2-r (fenilmetil)oxi1carbonil)amino)metip-7H-bencimidazol-1 -il)propil)carbamato de 1 ,1 -Dimetiletilo. Una solución de {2,2-dimetíl-3-[(2-{[({[(fenilmetil)oxi]-carbonil}amino)acetil]amino}fenil)amino}propil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (2.52 g, 5.20 mmol) en ácido acético glacial (65 mL) se calentó hasta 80 °C durante 9 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se tomó en EtOAc y se lavó con Na2CO3 acuoso al 10% (2x), salmuera (1x), se secó sobre Na2SO4, luego se concentró bajo presión reducida. La espuma color canela resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, elución gradiente de 0 hasta 100 % EtOAc en hexanos) para obtener 1.83 g (75 %) (2,2-dimetíl-3-{2- [({[(fenilmetil)oxi]carbonil}amíno)metíl]-7H-bencimidazol-1-il}propil)carbamato de de 1 , 1 -dimetiletilo como una espuma blanca. RMN con 1H (DMSO-d6): d 7.87 (t, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.29 (m, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.03 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.46 (d, 2H), 4.09 (s, 2H), 2.93 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.81 (s, 6H). MS m/z 467 (M + 1). _) (3-f2-(aminometil)-7H-bencimidazol-1-ill-2.2-dimetilpropiPcarbamato de 1.1 -dimetiletilo.
La reacción de (2,2-dimetil-3-{2- [({[(fenilmetil)-oxi]carbonil}amino)metil]-7H-bencimidazol-1-il}-propil)carbamato de 1 ,1 -dimetiletilo (1.83 g, 3.92 mmol) como se describió aquí previamente para la preparación de {3-[(2-aminofeníl)amino]-2,2-dimetilpropil}carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo produjo 1.25 g (96 %) de {3-[2-(aminometil)-7H-bencimidazol-1-il]-2,2-dimetilpropil}-carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo como una espuma blanca pegajosa. RMN con 1H (DMSO-d6): d 7.51 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.04 (t, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.92 (d, 2H), 1.95 (br s, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.80 (s, 6H). MS m/z 333 (M + 1). f) (2.2-dimetil-3-{2-r(5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinilamino)metill-1 H-bencimidazol-1 -il)propil)carbamato de 1.1 -dimetiletilo. La reacción de {3-[2-(aminometil)-7H-bencimidazol-1-il]-2,2-dimetilpropiljcarbamato de 1 , 1 -dimetiletilo (0.70 g, 2.10 mmol) como se describió aquí previamente para la preparación de 4-{2-[(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinílamino)metil]-7H-bencimidazol-1-¡l}-1-piperidincarboxilato de t-butilo produjo 0.86 g (88 %) de (2,2-dimetil-3-{2-[(5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nolinilamino)metil]-7H-bencimidazol-1-il}propil)carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo como un aceite anaranjado después de cromatografía instantánea (gel de sílice, elución gradiente de acetonitrilo hasta 94:6 acetonitrilo/ NH4OH). RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.38 (d, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.16 (m, 3H), 7.07 (t, 1H), 4.16 - 4.00 (m, 4H), 3.78 (m, 1H), 3.17 (br s, 1H), 2.94 (d, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.82 (s, 6H). MS m/z 464 (M + 1). g f2.2-dimetil-3-(2-U(3-metilbutil)(5.6.7.8-tetrah idro-8-qu¡nol¡nil)am¡nolmetil)-7H-benc¡midazol-1-il)prop¡Hcarbamato de 1.1 -dimetiletilo. La reacción de (2,2-dimetil-3-{2-[(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinilamino)metil]- H-bencimidazol-1-il}propil) carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo (139 mg, 0.30 mmol) e isovaleraldehído (48 µL, 0.45 mmol) como se describe aquí para la preparación de 3-(2-{[etil(5,6,7,8-tetrahídro-8-quinoliníl)amino]metil)-7H-bencim¡dazol-1-¡l)propanonitrilo, produjo 147 mg (92 %) [2,2- dimetil-3-(2-{[(3-metilbutil)(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolin¡l)amino]metíl)-7H-bencimidazol-1-¡l)propil]carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo como una espuma color blanco hueso. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.43 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.29 - 7.09 (m, 3H), 7.04 (t, 1H), 4.47 - 4.32 (m, 2H), 4.22 - 4.10 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 2.91 (d, 2H), 2.79 - 2.62 (m, 2H), 1.97 - 1.84 (m, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.37 -1.34 (m, 11H), 0.92 - 0.83 (m, 3H), 0.77 (s, 3H), 0.75 (S, 3H), 0.49 (m, 6H). MS m/z 534 (M+ 1). h) ?/-{M-(3-Amino-2.2-dimetilprop¡l)-fH-benc8midazol-2-M1metil)-?/-(3-metilbutil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina. La desprotección de [2,2-dimetil-3-(2-{[(3-metilbutil)(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)propil]carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo (147 mg, 0.27 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-{[1-(3-acetidinilmetíl)-7 H-bencim idazol-2-i I] meti I )-?/-met i 1-5,6, 7, 8-tetrah id ro-8-quinolinamina, produjo 104 mg (87 %) de ?/-{[1-(3-amíno-2,2- dimetilpropil)-7H-bencimidazol-2-il] metil)- ?/-(3-metilbutil)-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un aceite amarillo después de cromatografía instantánea (gel de sílice, elución gradiente de acetonitrilo para acetonitrilo/ NH4OH 9:1). RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.40 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.10 (m, 3H), 4.35 (s, 2H), 4.25 - 4.10 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 2.77 - 2.60 (m, 2H), 2.43 - 2.30 (m, 4H), 1.89 (m, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 0.93 (m, 2H), 0.73 (s, 6H), 0.51 (m, 6H). MS m/z 434 (M + 1). i) /V-( 1-r3-(Dimetilamino)-2.2-dimetilpropill-7H-bencimidazol-2-il)metil)-?-(3- metilbutil)-5.6,7.8-tetrahidro-8-quinolinamina. La metilacíón reductiva de ?/-{[1-(3-amino-2,2-dimetilpropil)-7H-bencimídazol-2-il]metil)-?/-(3-metilbutil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (60 mg, 0.14 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-metil-?/-({1-[(1-metil-3-piperídinil)metil]-7H-bencimidazol-2-il}met¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nolinamína, produjo 37 mg (58 %) de ?/-({1-[3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropíl]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-?/-(3-metilbutil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolínamina como un aceite amarillo. RMN con 1H (DMSO-Cy6): d 8.41 (d, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 3H), 7.17 - 7.08 (m, 3H), 4.39 (m, 2H), 4.24 - 4.08 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 2.74 - 2.62 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.17 (s, 2H), 1.92 (m, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 0.99 (m, 2H), 0.78 (s, 3H), 0.77 (s, 3H), 0.54 (m, 6H). MS m/z 462 (M + 1). Eiemplo 67: V-( 1 -f 3-(Dimetilam¡no)-2.2-dimet¡lpropip-7H-bencim¡dazol-2-il)metil)-?/-metil-5.6.7.8-tetrah¡dro-8- quinolinamina al r2.2-dimetil-3-(2-(rmetll(5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinil) aminolmetil)-f H-bencimidazol-1 -¡Dpropillcarbamato de 1.1-dimetiletilo. La metilación reductiva de (2,2-dimetíl-3-{2-[(5,6,7,8-tetrahídro-8-quinolinilamino)metil]-7H-bencimidazol-1-il}propil)-carbamato de 1 ,1 -dimetiletilo (0.62 g, 1.34 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-metil-?/-({1-[(1-metil-3-piperidinil)metil]-7H-bencimidazol-2-il}metíl)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, produjo 0.59 g (92 %) de [2,2-dimetíl-3-(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡noliníl)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)propil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo como una espuma color durazno después de cromatografía instantánea (gel de sílice, elución gradiente de acetonitrilo para acetonitrilo/ NH4OH 9:1). RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.44 (m, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.19 - 7.07 (m, 4H), 4.36 (m, 2H), 4.26 - 4.09 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.83 - 2.65 (m, 2H), 1.97 - 1.93 (m, 6H), 1.63 (m, 1H), 1.32 (s, 9H), 0.76 (s, 3H), 0.73 (s, 3H). MS m/z 478 (M + 1). b) H-U1-(3-amino-2.2-dimetilpropil)-fH-bencimidazol-2-il1metil)-?-metil-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina. La desprotección de [2,2-dimetil-3-(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencim¡dazol-1-il)propil]carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo (0.59 g, 1.23 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-{[1 -(3-acetidinilmetil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-?/-meti 1-5,6,7, 8-tetrah idro-8-quinolinamina, produjo 379 mg (81 %) de ?/-{[1-(3-amino-2,2-dimetilpropil)-7H-benc¡midazol-2-¡l]metil)-?/-metil-5,6I7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un aceite amarillo después de cromatografía instantánea (gel de sílice, elución gradiente de acetonitrilo para acetonitrilo/ NH4OH 9:1 ). RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.41 (d, 1H), 7.58-7.47 (m, 3H), 7.18-7.07 (m, 3H), 4.36 - 4.08 (m, 4H), 3.88 (m, 1H), 2.80 -2.63 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 0.70 (s, 6H). MS m/z 378 (M + 1). c) N-({1-r3-(dimet¡ lamí no)-2.2-d¡ meti Ipropi n-7H-bencimidazol-2-il)metil)-?-metil-5,6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina. La metilación reductiva de ?/-{[1 -(3-amino-2,2-dimetilpropil)-7 H-bencim id azol-2-i I] meti l)-?/-meti 1-5,6, 7, 8-tetrah id ro-8-quinolinamina (51 mg, 0.13 mmol) como se describe aquí para la preparación de N- metil- ?/-({1-[(1 -metil-3-piperidin i I ) m e t i I ] - 7 H-bencímidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, produjo 43 mg (78 %) de ?/-({1-[3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-?-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un aceite amarillo. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.43 (m, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.20 - 7.09 (m, 3H), 4.37 - 4.05 (m, 4H), 3.85 (m, 1H), 2.83 - 2.65 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.12 (s, 2H), 2.01- 1.92 (m, 6H), 1.64 (m, 1H), 0.78 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). MS m/z406 (M + 1). Eiemplo 68: H-r2.2-dimetil-3-(2-(rmetil(5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinil)amino1metíl)- H-benc¡midazol-1-il)propipquanidina. a) ((Z)-fr2.2-dimetil-3-(2-Umetil(5.6.7.8-tetrahidro-8-qu i noli niDaminol met il)- H- bencimid azol-1-il)propinamino metiliden)-biscarbamato de Bisd .1 -dimetiletilo). La reacción de ?/-{[1-(3-amino-2,2-dimetilpropil)-7H-bencímidazol-2-¡l]metil)-?/-met¡l-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (48 mg, 0.13 mmol) como se describe aquí para la preparación de ((E)-{[3-(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)propil]amino}metiliden)biscarbamato de bís(1 ,1-dimetiletilo) produjo 61 mg (78 %) de ((Z)-{[2,2-dimetil-3-(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)- H-bencimidazol-1-íl)propil]amin o} metiliden)bis carbamato de bís(1 ,1-dimetiletílo) como un aceite amarillo. RMN con 1H (DMSO-(Z6): d 11.48 (s, 1H), 8.44 (m, 1H), 8.33 (m, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 3H), 7.14 (m, 3H), 4.40 (m, 2H), 4.28-4.13 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.40 - 3.26 (m, 2H), 2.77 - 2.59 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.89 (m, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.37 (s, 9H), 0.85 (s, 6H). MS m/z 620 (M + 1). b) ?-r2.2-Dimetil-3-(2-Umetil(5.6.7.8-tetrahidro-8-quinoliniD-aminolmetil)-' H-bencimidazol-1-il)propillquanidina. La desprotección de ((Z)-{[2,2-dimetil-3-(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)propil]-amino}metiliden)biscarbamato de bis(1 , 1 -dimetiletilo) (60 mg, 0.097 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-{[1-(3-a ce t¡dinilmetil)-7H-benc¡midazol-2-¡l]metil)-?/- metil-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, produjo 29 mg (71 %) de ?/-[2,2-dimetil-3-(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)propil]guanidina como un sólido color canela. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.42 (d, 1H), 7.51 (m, 4H), 7.15 (m, 4H), 4.40 (m, 2H), 4.28-4.12 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.08 (d, 2H), 2.76 -2.64 (m, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.92 (m, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.20 (m, 1H), 0.84 (s, 6H). MS m/z 420 (M + 1). Eiemplo 69: H-/Yí-(2.2-Dimetil-3-r(3-metilbutil)aminolpropil)-f H-bencimidazol-2-il)metil-?-metil-5,6.7,8-tetrahidro-8-quinolinamina.
La reacción de ?/-{[1-(3-amino-2,2-dimetílpropil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (49 mg, 0.13 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-metil-?/-[(1-{3-[(3-metilbutil)amino]propil}-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahldro-8-qu¡nolinamina produjo 50 mg (86 %) de ?/-[(1-{2,2-dimetil-3-[(3-metílbutil)amino]propil}-7H-bencimidazol-2-il)metil]-/V-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolinamina como un aceite incoloro. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.41 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.12 (m, 3H), 4.39 - 4.10 (m, 4H), 3.92 (m, 1H), 2.80 - 2.64 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.21 (m, 2H), 1.97 (s, 3H)1 1.91 (m, 3H), 1.59 (m, 2H), 1.38 (m, 1H), 1.28 (m, 2H), 0.81 (m, 6H), 0.75 (d, 6H). MS m/z 448 (M + 1). Eiemplo 70: ?/-((1-r2-(ÍH-imidazol-1-il)etiM-f H-bencimidazol-2-il)metil-H- metil-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina. a) r2-(7H-lmidazol-1-¡l)etillam¡na.
Se combinó imidazol (8.10 g, 119 mmol), monoclorhidrato de 2-cloroetilamina (15.2 g, 131 mmol), sulfato hidrogenado de tetrabutilamonio (1.62 g, 4.8 mmol) e hidróxido de sodio (17.1 g, 428 mmol) con 100 mL de acetonitrilo y se calentó bajo reflujo durante 21 h. La mezcla de la reacción se enfrió y se filtró. El filtrado se concentró hasta un aceite amarillo claro. La cromatografía instantánea (gel de sílice, elución gradiente de acetonitrilo para acetonitrilo/ NH4OH 9:1) produjo 4.52 g (34 %) de [2-(7H-imidazol-1-il)etil]amina como un aceite amarillo claro. RMN con 1H (DMSO-d6): d 7.58 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.86 (t, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.10 (br s, 2H). b) ?-f2-(íH-lmidazol-1-il)etin-2-nitroanilina. La reacción de [2-(7H-imidazol-1-íl)etil]amina (0.465 g, 4.18 mmol) como se describe aquí para la preparación de 4-[(2-nitrofeníl)amino]-1-piperidincarboxilato de t-butilo produjo 0.32 g (33 %) de ?/-[2-(7H-imidazol-1-il)etil]-2-nitroanilina como un sólido color dorado. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.10 (t, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.68 (m, 1H), 4.23 (t, 2H), 3.72 (q, 2H). MS m/z 233 (M + 1). c) /V-r2-( H-im¡dazol-1-il)et¡l1-1,2-bencenod¡amina. La reacción de ?/-[2-(7H-imidazol-1-il)etil]-2-nitroanilina (0.32 g, 1.38 mmol) como se describe aquí para la preparación de {3-[(2-aminofenil)amino]-2,2-dimetilpropil}carbamato de de 1,1-dimetiletilo produjo 0.27 g (96 %) de ?/-[2-(7H-im¡dazol-1-il)etíl]-1 ,2-bencenodiamina como un aceite color café púrpura. RMN con 1H (DMSO-de): d 7.61 (s, 1H), 7.19 (S, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.53 -6.39 (m, 4H), 4.51 (t, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.13 (t, 2H), 3.32 (q, 2H). MS m/z 203 (M + 1). d H1-(2-{r2-(fH-lmidazol-1-il)etipam¡no)fenil)-H2-metil-?/2- (5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinil)qlicinamida. La reacción de ?/-[2-(7H-imidazol-1-il)etil]-1 ,2-bencenodiamina (0.209 g, 1.03 mmol) y ?/-metil-?/-(5, 6,7,8-tetrahídro-8-quinolinil)glicina (0.228 g, 1.03 mmol) como se describió aquí previamente para la preparación de 4-({2-[(?/-{[(fenilmetil)oxi]carboníl}glicil)amino]fen¡l}amino)-1-piperidin-carboxilato de t-butilo produjo 0.261 g (62 %) de ?/1-(2-{[2-(7H-imidazol-1-íl)etil]amino}fenil)-?/2-metil-?/2-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)glicinamida como un aceite color café. RMN con 1H (DMSO-Cy6): d 10.35 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.78 (m, 2H), 6.65 (t, 1H), 5.11 (t, 1H), 4.16 - 3.93 (m, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.80 - 2.66 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.84 - 1.67 (m, 2H). MS m/z 405 (M + 1). e) H-({1-r2-(fH-lmidazol-1-il)et¡n-ÍH-bencimidazol-2-il>metil)-/V-m etil -5, 6, 7.8 -tetrahidro -8 -quinolinamina. La reacción de ?/1-(2-{[2-(7H-imidazol-1-¡l)et¡l]amino}fenil)-?/2-metil-?/2-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quínol¡nil)glic¡namida (0.261 g, 0.65 mmol) como se describe aquí para la preparación de 1,1-dimetiletil (2,2-dimetil-3-{2- [({[(fenílmetil)oxi]carbonil}amíno)-metil]-7H-bencimidazol-1-il}propil)carbamato produjo 0.213 g (86 %) de ?/-({1-[2-( H-imidazol- 1-il)eti I]- 7 H-bencimidazol-2-il}meti \)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como una espuma color canela después de cromatografía instantánea (gel de sílice, elución gradiente de acetonitrilo para acetonitrilo/ NH4OH 9:1).
RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.38 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.74 (m, 2H), 4.50 (m, 2H), 3.99 - 3.76 (m, 3H), 2.80 - 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 1.64 (m, 1H). MS m/z 387 (M + 1). Eiemplo 71 : H-Metil-H- -r2-(1-metil-f H-imídazol-5-il)etiMf H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7.8-tetrahidro-8-quinolinamina. a) ?/-r2-(1-Metil-fH-imidazol-5-M)et¡M-2-nitroanilina. La reacción de diclorhidrato de 3-metilhistamína (151 mg, 0.76 mmol) como se describe aquí para la preparación de 4-[(2-nitrofenil)amino]-1-piperídincarbox¡lato de t-butilo produjo 39 mg (21 %) de ?/-[2-(1-metil-7H-ímidazol-5-il)etil]-2-nitroanil¡na como un aceite anaranjado. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.16 (t, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.67 (m, 1H), 3.57 (m, 5H), 2.88 (t, 2H). MS m/z 247 (M + 1). b) ?/-r2-(1-Met¡l-7H-imidazol-5-il)etil1-1,2-bencenodiamina. La reacción de ?/-[2-(1-metil-7H-ímidazol-5-il)etil]-2-nítroanilina (100 mg, 0.41 mmol) como se describe aquí para la preparación de {3-[(2-aminofenil)amino]-2,2-dimetilpropil}-carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo produjo 84 mg (95 %) de ?/-[2-(1- metil-7H-imidazol-5-il)etil]-1 ,2-bencenodiamina como un aceite amarillo. RMN con 1H (DMSO- dß): d 7.46 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.52 - 6.37 (m, 4H), 4.49 (t, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 2.79 (m, 2H). MS m/z 217 (M+1 ). c) ?Í2-Met¡l-AM-(2-U2-(1-met¡l-7H-imidazol-5-¡netillamino}fenin- ?2-(5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinil)qlicinamida. La reacción de ?/-[2-(1-metil-7H-imidazol-5-il)etil]-1 ,2-bencenodiamina (84 mg, 0.39 mmol) como se describió aquí previamente para la preparación de ?/1-(2-{[2-(7H-imidazol-1-il)etil]amino}fenil)-?/2-metil-N2-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolinil)-glicinamida produjo 85 mg (52 %) de ?/ -metil-?/1-(2-{[2-(1-metil-7H-imidazol-5-il)etil]amino}fenil)-?/2-(5,6,7,8-tetrahídro-8-quinolinil)glicinamída como un aceite dorado. RMN con 1H (DMSOde): d 10.37 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.61 (m, 2H), 5.01 (t, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.35 - 3.16 (m, 4H), 2.81-2.64 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.83 - 1.65 (m, 2H). MS m/z 419 (M + 1 ). d) H-Metil-H-({1-r2-(1-metil-fH-imidazol-5-il)etin-íH-bencimidazol-2-il)metil)-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina. La reacción de ?/2-metil-?/1-(2-{[2-(1-metil-7H-imidazol-5-il)etil]amino}fenil)-?/2-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)glicínamida (85 mg, 0.20 mmol) como se describe aquí para la preparación de (2,2-dimetil-3-{2-[({[(fenilmetil)oxi]carbonil}amino)metil]-7H-bencímidazol-1-íl}propil)carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo produjo 65 mg (80 %) de ?/-metil-?/-({1 -[2-(1-metil-7H-imidazol-5-il)etil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nolinamina como una espuma blanca después de cromatografía instantánea (gel de sílice, elución gradiente de acetonitrilo para acetonitrilo/ NH4OH 9:1). RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.34 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.63 (s, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.08-3.90 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 2.77 - 2.62 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.91 (m, 3H), 1.61 (m, 1H). MS m/z 401 (M + 1). Eiemplo 72: JV-Metil-H-((1-r2-(1-metil-í H-imidazol-4-il)etillf H-bencimidazol -2 -il]metil)-5.6.7.8 -tetrahidro -8 -quinolinamina. a) ?-r2-(1-Metil-fH-imidazol-4-il)etin-2-nitroanilina. La reacción de diclorhidrato de 1-metilhistamina (108 mg, 0.55 mmol) como se describe aquí para la preparación de 4-[(2-nitrofenil)amino]-1-piperidincarboxilato de t-butilo produjo 57 mg (43 %) de ?/-[2-(1-metil-7H-imidazol-4-il)etil]-2-n¡troanílina como un aceite anaranjado. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.27 (t, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.66 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 2.78 (t, 2H). MS m/z 247 (M + 1). b) /V-f2-(1 -Meti l-fH-imidazol-4-il)et¡n-1.2-bencenod ¡amina.
La reacción de ?/-[2-(1-metil-7H-imidazol-4-il)etil]-2-nitroanilina (57 mg, 0.23 mmol) como se describe aquí para la preparación de {3-[(2-aminofenil)amíno]-2,2-dimetilpropiljcarbamato de 1 , 1 -dimetiletilo produjo 44 mg (88 %) de ?/-[2-(1-metil-7H-imidazol-4-íl)etil]-1 ,2-bencenodiamina como un aceite color café. RMN con 1H (DMSO-d6): d 7.43 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.52 - 6.36 (m, 4H), 4.39 (br m, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 2.69 (m, 2H). MS m/z 217 (M + 1). c) JV2-Metil-/V1 -(2- f2-(1 -metil- 7H-imidazol-4-i Detillami no)fenil)-?2-(5,6,7.8-tetrahidro-8-quinolinil)ql¡cinamida. La reacción de ?/-[2-(1-metil-7H-imidazol-4-il)etíl]-1 ,2-bencenodiamina (44 mg, 0.20 mmol) como se describió aquí previamente para la preparación de ?/1-(2-{[2-(7H-imidazol-1-il)etil]amino}fenil)-?/2-metil-?/2-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-glicinamida produjo 59 mg (69%) de ?/2-metil-?/1-(2-{[2-(1-metil-7H-¡midazol-4-il)etil]amino}fen i l)-?/2-(5,6,7, 8-tetrah idro-8-qui nolínil)-glicinamida como un aceite dorado. RMN con H (DMSO-d6): d 10.31 (s, 1H)1 8.29 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.58 (t, 1H), 5.10 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.23 (m, 3H), 2.82 -2.61 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.93 - 1.61 (m, 3H). MS m/z 419 (M + 1). d) ?-Metil-N-( 1-f2-(1 -metil- 7H-imidazol-4-¡l)etill-7H-bencimidazol -2 -M)metil)-5, 6.7, 8 -tetrahidro-d-quinolinamina. La reacción de ?/2-metil-?/1-(2-{[2-(1-metil-7H-imidazol-4- il)etil]amino}fenil)-?/2-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolin¡l)glic¡namida (59 mg, 0.14 mmol) como se describe aquí para la preparación de (2,2-dimetil-3-{2-[({[(fenilmetil)oxi]carbonil}amino)metil]-7H-bencimidazol-1-il}propil)carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo produjo 41 mg (73 %) de ?/-metíl-?/-({1-[2-(1-metíl-7H-imidazol-4-il)et¡l]-7H-bencimidazol-2-il}met¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinol¡namina como una espuma color canela después de cromatografía instantánea (gel de sílice, elución gradiente de acetonitrilo para acetonítrilo/ NH4OH 9:1). RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.41 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.39 (m, 1H), 7.14 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 4.54 (m, 2H), 4.10 - 3.96 (m, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 2.80 - 2.63 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.95 (m, 3H), 1.63 (m, 1H). MS m/z 401 (M + 1 ). Eiemplo 73: ^ -fd -(4-f (Dimetí lamino)met¡lfenil) -7 H-bencimid azol -2 -il)metil1-/V- metil-5, 6, 7, 8 -tetrahidro -8-quinolinamina. a) 4-(2- fMetil(5,6.7,8-tetrah¡dro-8-q?inol¡nil)amino1metil)-7H-benc¡m¡dazol-1-¡l)benzonitr¡lo. Una mezcla de ?/-(7H-bencimidazol-2-ilmetil)-?/-metil-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolínamina (179 mg, 0.61 mmol), 4-fluorobenzonítrilo (222 mg, 1.84 mmol) y carbonato de cesio (1.00 g, 3.06 mmol) en DMF anhidro (10 mL) se calentó hasta 80 °C. Después de 18 h, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se dividió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. La cromatografía instantánea (gel de sílice, elución gradiente de acetonitrilo para acetonitrilo/ NH4OH 9:1) produjo 180 mg (75 %) de 4-(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)benzonitrilo como un aceite amarillo. RMN con 1H (DMSO-de): d 8.35 (m, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.88 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.27 - 7.11 (m, 4H), 4.26 - 4.12 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 2.57 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.67 - 1.38 (m, 4H). MS m/z 394 (M + 1 ). b) H- -r4-(Aminometil)fenin-fH-bencimidazol-2-il}metil)-?/-metil-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina. La reducción de 4-(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencim¡dazol-1-il)benzon¡trilo (175 mg, 0.44 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-{[1-(3-aminopropil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolínamina, produjo 55 mg (31 %) de ?/-({1-[4-(aminometil)fenil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-?/- metil-5, 6,7,8-tetrahídro-8-quinolinamina como una espuma color blanco hueso. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.32 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.50 (m, 4H), 7.40 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.66 (m, 1H), 2.56 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.69 - 1.44 (m, 4H). MS m/z 398 (M + 1 ). cj H-r(1-(4-r(Dimetilamino)metinfenil>-fH-bencimidazol-2-il)met¡p-?/-metil-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina. La metilación reductiva de ?/-({1-[4-(aminometil)fenil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrah¡dro-8-quinolinamina (40 mg, 0.10 mmol) como se describe aquí para la preparación de N- metil- N- ({1-[(1-metil-3-piperidiníl)metil]-7 H-bencimidazo I-2-¡l}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nolinam¡na, produjo 14 mg (33 %) de ?/-[(1-{4-[(dimetilamino)metil]feníl}-7H-bencim¡dazol-2-il)metil]-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un aceite incoloro. RMN con 1H (CD3OD): d 8.28 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 5H), 7.26 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 4.12 - 3.94 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.15 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.52 (m, 1H). MS m/z 426 (M + 1). Eiemplo 74 H-f(1 -{2-r(Dimetilamino)metillfenil)-f H-bencimidazol-2-il)metil-?/-metil-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina. a) 2-(2-(fMetil(5.6.7.8-tetrahidro-8-qu i noli niDaminol meti D-7H-bencimidazol-1-il)benzonitrilo.
La reacción de ?/-(7H-bencimidazol-2-ilmetil)-?/-metil-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (111 mg, 0.38 mmol) y 2-fluorobenzonitrilo (0.12 mL, 1.14 mmol) como se describe aquí para la preparación de 4-(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-benc¡midazol-1-¡l)benzonitrilo produjo 103 mg (69 %) de 2-(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahídro-8-quinolinil)amino]metil)- H-bencimidazol-1-¡l)benzonitrilo como un aceite amarillo. El análisis con RMN con 1H es consistente con una mezcla de rotámeros 1:1. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.32 (m, 1H), 8.11- 7.81(n, 2H), 7.72 - 7.55 (m, 3H), 7.39 - 6.95 (m, 5H), 4.38-3.81 (m, 2H), 3.43 (m, 1H), 2.49 (m, 2H), 2.06, 1.88 (s, 3H total, 2 rotámeros), 1.57 - 1.11 (m, 4H). MS m/z 394 (M + 1). b) /V-({1-r2-(Aminometil)fenil1-íH-bencimidazol-2-iPmetil)-/V-metil-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina. La reducción de 2-(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)benzonitrilo (100 mg, 0.25 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-{[1-(3-aminopropil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-?/-metíl-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, produjo 79 mg (78 %) de ?/-({1-[2-(aminometíl)fenil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un aceite dorado. El análisis con RMN con 1H es consistente con una mezcla de rotámeros 1:1. RMN con 1H (DMSO-de): d 8.31 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.42 - 7.08 (m, 6H), 6.85 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.91- 3.67 (m, 1H), 3.56 - 3.41 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.53 (m, 2H), 2.17, 1.99 (s, 3H total, 2 rotámeros), 1.64 - 1.37 (m, 3H). MS m/z 398 (M + 1). c) ?-f(1- 2-f(Dimetilamino)metinfeniP-7H-bencimidazol-2-il)metil1-H-metil-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina. La metilación reductiva de ?/-({1-[2-(amínometil)fenil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nolinamina (62 mg, 0.16 mmol) como se describe aquí para la preparación de N- metil- N- ({1-[(1-metil-3-piperidínil)metil]-7 H-bencimidazo I-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, produjo 51 mg (77 %) de ?/-[(1-{2-[(dimetilamino)metil] fenil}- 7 H-bencimidazo l-2-il )meti I]-?/-metil-5,6,7,8-tetrahídro-8-quinolinamina como un aceite incoloro, el análisis con RMN con 1H es consistente con una mezcla de rotámeros 1:1. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.31 (m, 1H), 7.68-7.52 (m, 3H), 7.46 - 7.22 (m, 3H), 7.20 - 7.09 (m, 3H), 6.82 (m, 1H), 3.99 - 3.48 (m, 3H), 3.14 - 2.65 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.10 (m, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.63 - 1.36 (m, 4H). MS m/z 426 (M + 1). Eiemplo 75: (8S)-?-Metil-V-f (1 - f (3R)-1 -metil-3-piperidinin-metiP-f H-bencim id azo I -2 -i I) meti II -5.6.7.8-tetrah id ro-8-quinolinamina. a) (3S)-3-(f(2-nitrofeniPamino1metil)-1 -piperidincarboxilato de 1.1 -dimetiletilo. La reacción de (3S)-3-(aminometil)-1-piperidíncarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo (1.95 g, 9.10 mmol, Ennova MedChem Group, Inc.) como se describe aquí para la preparación de (3R)-3-{[(2-n itrof en i I )a m i no] m e ti I )-1 -piperidincarboxilato de 1,1 -dimetiletilo produjo (3S)-3-{[(2-n itrof en i I )am i no] met i I )-1 -piperidincarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo como un aceite amarillo anaranjado en rendimiento cuantitativo. RMN con 1H (CDCI3): d 8.18-8.10 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.28-3.13 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.52 - 1.42 (m, 10H), 1.40 - 1.22 (m, 1H). MS m/z 358 (M + Na). b) (3S) -3-(f (2-am i n of en i Dam i nol meti D-1 -pi eridincarboxilato de 1.1-Dimetiletilo. La reducción (3S)-3-{[(2-nitrofenil)amino]metil)-1-piperidincarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo (3.16 g, 9.42 mmol) como se describe aquí para la preparación {3-[(2-aminofenil)amíno]-2,2-dimetilpropil}carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo produjo (3S)-3-{[(2-aminofenil)amino]metil)-1 -piperidincarboxilato 1,1 -dimetiletilo como un aceite color café en rendimiento cuantitativo. RMN con 1H (CDCI3): d 6.81 (m, 1H), 6.73 - 6.63 (m, 3H), 4.03 (br m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.05 - 2.67 (m, 8H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.45 (m, 9H), 1.29 (m, 1H). MS m/z 328 (M + Na). c (3S)-3-(r2-(clorometil)-7H-bencim¡dazol-1-illmet¡n-1- piperidincarboxilato de 1.1 -dimetiletilo. La reacción (3S)-3-{[(2-aminofenil)amino]metil)-1-piperidincarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo (2.33 g, 7.60 mmol) como se describe aquí para la preparación (3R)-3-{[2-(clorometil)-7H-bencimidazol-1-¡l]metil)-1-piperidincarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo produjo 2.37 g (85 %) de (3S)-3-{[2-(clorometil)-i H-bencimídazol-1 -il]metil)-1-piperidíncarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo como una espuma de color café rosáceo. RMN con 1H (CDCI3): d 7.80 (m, 1H), 7.36 (m, 3H), 4.93 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.82 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.39 - 1.24 (m, 11H). MS m/z 364 (M + 1 ). d) (3S)-3-(r2-( metilf(8S)-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinillam¡no)-meti P- f H-bencim id azo I -1-illmetil)-1 -piperidincarboxilato de 1.1-dimetiletilo. Una solución (3S)-3-{[2-(clorometil)-7H-bencimidazol-1 -il]metíl)-1-piperidincarboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo (0.46 g, 1.26 mmol), (8S)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (0.21 g, 1.26 mmol), yoduro de potasio (31 mg, 0.15 mmol), y ?/./V-diisopropiletilamina (0.44 mL, 2.53 mmol) en 20 mL de acetonitrilo se calentó hasta 65°C con agitación. Se le añadieron dos porciones adicionales de 20 mg de (8S)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamína. Después de 7 horas se enfrió la solución hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo se dividió entre EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con una porción adicional de EtOAc. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera acuosa saturada (1x), se secó sobre Na2SO4, y se concentró hasta secar bajo presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, elución gradiente de MeCN hasta 95:5 MeCN/ NH4OH) para obtener 0.38 g (61 %) (3S)-3-{[2-({metil[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}metil)-7 H-bencimidazo 1-1- i I] meti I )- 1 -piperidincarboxílato de 1 , 1 -dimetiletilo como un sólido color blanco. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.49 (d, 1H), 7.58 (m, 3H), 7.21 (m, 3H), 4.27 (m, 3H), 4.07 - 3.80 (m, 3H), 3.57 (br m, 1H), 2.76 (m, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.12 (m, 4H), 2.01 (m, 3H), 1.64 (m, 3H), 1.21 (m, 11H). MS m/z 490 (M + 1 ). e) (8S)-?/-Metil-?-( 1-f(3R)-3-p¡peridin¡lmet¡ll-7H-bencimidazol-2-¡Pmetil)-5, 6, 7, 8 -tetrahidro -8 -quinolinamina. La desprotección de (3S)-3-{[2-({metil[(8S)-5, 6,7,8-te trahid ro-8-quinolínil]amin o} metil)-7 H-bencimidazo 1-1 -iljmeti I)- 1 -piperidíncarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo (0.16 g, 0.33 mmol) como se describe aquí para la preparación de (8S)-?/-metil-?/-({1-[(3S)-3-piper¡dinílmetil]-7H-bencimidazol-2-M}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina produjo (8S)- N- metil- ?/-({1-[(3R)-3-piperidinilmetil]- H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahídro-8-quinol¡namina como una espuma color canela en rendimiento cuantitativo. RMN con 1H (CD3OD): d 8.56 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.31 (m, 3H), 4.51 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.12 - 3.85 (m, 3H), 3.11 (m, 1H), 2.90 (m, 4H), 2.63 (t, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.20 (m, 3H), 1.95 - 1.79 (m, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.39 (m, 1H). MS m/z 390 (M + 1). f (8S)-H-Metil-?-r(1- (3R)-1-metil-3-piperidiniPmetil)-fH-bencimidazol-2-il)metill-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina. La metilación reductiva de (8S)-?/-metil-?/-({1-[(3R)-3-piperidinilmetil]-7H-bencimidazol-2-il}met¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (102 mg, 0.26 mmol) como se describe aquí para la preparación de (8S)-?/-metil-?/-[(1-{[(3S)-1-metíl-3-píperidinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metíl]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina produjo 76 mg (72 %) de (8S)-?/-metil-N-[(1 -{[(3R)-1-met i l-3-piperid inil] meti I)- 7 H-bencim idazol-2-íl)metil]-5,6, 7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un aceite incoloro. RMN con 1H (CD3OD): d 8.43 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.23 (m, 3H), 4.26 (d, 2H), 4.08-3.84 (m, 3H), 2.94 - 2.74 (m, 3H), 2.48 (m, 1H), 2.25 - 2.02 (m, 10H), 1.92 - 1.44 (m, 6H), 1.27 (m, 1H). MS m/z 404 (M + 1 ). Eiemplo 76: (8R)-H-Metil-H-r(1-U(3S)-1-metil-3-piperidinilmetiD- H-bencim¡dazol-2-il)metil-5,6.7,8-tetrahidro-8-quinolinamina. a) (8R)-?-((1 R)-1-r4-(metiloxi)feninetiP-5.6.7.8-tetrah idro-8-quinolinamina.
Una solución de (R)-1-(4-metoxifenil)etílamina (10.51 g, 69.5 mmol) y 6,7-dihidro-8(5H)-quinolinona (10.13 g, 68.8 mmol, J. Org. Chem., 2002, 67, 2197-2205) en 1 ,2-dicloroetano se trató con ácido acético glacial (5.9 mL, 103 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (21.9 g, 103 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y luego se trató con 10% carbonato de sodio acuoso al 10%. Se extrajo la mezcla resultante con diclorometano (2x). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró hasta secar bajo presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, elución gradiente de diclorometano hasta 94:6 diclorometano/amoniaco 2M en MeOH) seguido por recristalización a partir de hexano para obtener 11.69 g (60 %) de (8R)-?/-{(1 R)-1-[4-(metiloxi)fenil]etil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un sólido cristalino color café. 7H-NMR (CDCI3): d 8.40 (d, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.07 (m, 1H), 6.86 (m, 2H), 4.09 (br s, 1H), 3.85 - 3.80 (m, 4H), 2.78-2.63 (m, 3H), 1.88-1.48 (m, 7H). MS m/z 283 (M + 1 ). b (8R)-H-Metil-H-{(1R)-1-r4-(metiloxi)fenipetiP-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina. La reacción de (8R)-?/-{(1 R)-1-[4-(metíloxí)fenil]etil}-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (1.09 g, 3.86 mmol) como se describe aquí para la preparación de (8S)-?/- metil-?/-{(1 S)-1-[4-(metiloxí)fenil]etil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina produjo (8R)-?/-metil-?/-{(1R)-1-[4-(metiloxi)fenil]etil}-5,6,7,8-tetrahidro-8- quinolinamina en rendimiento cuantitativo como un aceite amarillo claro. 7H-NMR (CDCI3): d 8.46 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.83 (d, 2H), 4.43 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.78 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.01- 1.85 (m, 6H), 1.56 (m, 1H), 1.37 (d, 3H). c) (8R)-?/-Metil-5, 6.7, 8 -tetrahidro-8 -quinolinamina. La reacción de (8R)-?/-metil-?/-{(1 R)-1-[4-(metiloxi)fenil]etíl}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (1.14 g, 3.85 mmol) como se describe aquí para la preparación de (8S)-?/-metil-?/-({1-[(3S)-3-píperid¡nilmet¡l]-7H-bencimidazol-2-¡l}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina produjo 0.60 g (97 %) de (8R)-?/-metil-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un aceite amarillo. RMN con 1H (CDCI3): d 8.39 (d, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 3.74 - 3.64 (m, 2H), 2.86 - 2.71 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.85 - 1.72 (m, 2H). d) (3R)-3-fr2-(f metil T(8R)-5.6.7.8-tetrahidro-8-qu i noli n illamino}-met i I)- 1 H-ben cimidazol-1 -i II met i D-1 -piperidincarboxilato de 1.1-Dimetiletilo. La reacción de (3R)-3-{[2-(clorometil)-7H-bencimidazol-1-il]metil)-1-piperidincarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo (330 mg, 0.91 mmol) y (8R)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (0.16 g, 1.00 mmol) como se describe aquí para la preparación de (3S)-3-{[2-({metil[(8S)-5,6,7, 8-tetrah ¡dro-8-quinolinil]am¡no}met¡ I)- 7 H-bencimídazol-1-il]metil)-1 -piperidin carboxílato de 1,1 -dimetiletilo produjo 0.31 g (70 %) (3R)-3-{[2-({metil[(8R)-5,6,7,8-tetrahidro-8- quinolinil]amino}metil)-7H-bencimidazol- 1-il] metil)- 1-piperidincarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo como un sólido color blanco. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.49 (d, 1H), 7.58 (m, 3H), 7.21 (m, 3H), 4.25 (m, 3H), 4.07 - 3.80 (m, 3H), 3.57 (br m, 1H), 2.76 (m, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.13 (m, 4H), 2.01 (m, 3H), 1.64 (m, 3H), 1.21 (m, 11H). MS m/z 490 (M + 1). e) (8R)-?/-Metil-?-((1-r(3S)-3-p¡peridinilmetin-fH-bencimidazol-2-iPmetil)-5,6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina. La desprotección de (3R)-3-{[2-({metil[(8R)-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}metil)-7H-benc¡midazol-1-¡l]met¡l)-1-piperidincarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo (0.15 g, 0.31 mmol) como se describe aquí para la preparación de (8S)-?/-metil-?/-({1-[(3S)-3-piperidinilmetil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrah¡dro-8-quínolinamina produjo (8R)-/V- metil- ?/-({1-[(3S)-3-piperídínilmetil]-7H-bencímidazol-2-¡l}metil)-5,6,7,8-tetrah¡dro-8-quinolinam¡na como una espuma color blanco hueso en rendimiento cuantitativo. RMN con H (CD3OD): d 8.56 (d, 1H), 7.66 - 7.50 (m, 3H), 7.30 (m, 3H), 4.53 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.16 - 3.85 (m, 3H), 3.12 (m, 1H), 3.04 - 2.82 (m, 4H), 2.67 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.18 (m, 3H), 1.93 - 1.34 (m, 5H). MS m/z 390 (M + 1). f) (8R)-H-Metil-H-r(1-U(3S)-1-metll-3-piperidininmetil)-fH-bencimidazol-2-il)metil1-5.6.7,8-tetrahidro-8-quinolinamina. La metilación reductiva de (8R)-?/-metil-N-({1-[(3S)-3-piperidinilmetil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (92 mg, 0.24 mmol) como se describe aquí para la preparación de (8S)-?/-metil-/V-[(1-{[(3S)-1-metil-3-piperidinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrah¡dro-8-quínolinamina produjo 81 mg (85 %) de (8R)-?/-metil-?/-[(1 -{[(3S)-1 -metil-3-piper¡dinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un aceite incoloro. RMN con 1H (CD3OD): d 8.43 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.23 (m, 3H), 4.26 (d, 2H), 4.08-3.84 (m, 3H), 2.96 - 2.73 (m, 3H), 2.48 (m, 1H), 2.24 - 2.00 (m, 10H), 1.91- 1.44 (m, 6H), 1.27 (m, 1H). MS m/z 404 (M + 1). Eiemplo 77: (8R)-/V-Metil-V-f(14r(3R)-1 -metil-3-plperldln.il-metil)-fH-bencimidazol-2-il)met¡p-5.6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina. al (3S)-3-U2-((metilf(8R)-5.6.7.8-tetrahidro-8-auinol¡n¡ll am¡no)metil)-7H-benc¡m¡dazol-1-il1metil)-1-p¡per¡d¡ncarbox¡lato de 1,1-Dimetiletilo. La reacción (3S)-3-{[2-(clorometil)-7H-bencimidazol-1-il]metíl)-1-piperidíncarboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo (316 mg, 0.87 mmol) y (8R)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinam¡na (0.14 g, 0.87 mmol) como se describe aquí para la preparación de (3S)-3-{[2-({metil[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolinil]amino}metil)-7H- bencimidazol-1-il]metil)-1-piperidincarboxilato de 1,1- dimetiletilo produjo 0.36 g (85 %) de (3S)-3-{[2-({metil[(8R)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}metil)-7H-bencimidazol-1-il]met¡l)-1-piperidincarboxilato de 1,1- dimetiletilo como un sólido color blanco hueso. RMN con 1H (DMSO-d6): d 8.49 (d, 1H), 7.58 (m, 3H), 7.21 (m, 3H), 4.37 - 3.80 (m, 6H), 3.54 (br m, 1H), 2.76 (m, 3H), 2.54 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 7H), 1.60 (m, 3H), 1.27 (m, 11H). MS m/z490 (M + 1). b) (8R)-H-Metil-?-((1-r(3R)-3-piperidinilmetin-fH-bencimidazol-2-iPmetil)-5.6.7, 8 -tetrahidro -8 -quinolinamina. La desprotección (3S)-3-{[2-({metil[(8R)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}metíl)-7H-bencimidazol-1-il]met¡l)-1-piperidincarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo (0.17 g, 0.35 mmol) como se describe aquí para la preparación de (8S)-?/-metil-?/-({1-[(3S)-3-piperidinilmetil]-7H-bencímidazol-2-¡l}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolinamina produjo (8R)- N- metil- ?/-({1 -[(3R)-3-piperidinilmetil]-7H-benc¡midazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrah¡dro-8-quinol¡namina como una espuma color blanco hueso en rendimiento cuantitativo. RMN con 1H (CD3OD): d 8.43 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.23 (m, 3H)1 4.27 (m, 2H), 4.12 - 3.86 (m, 3H), 3.00 - 2.68 (m, 4H), 2.54 (m, 1H), 2.30 - 2.04 (m, 8H), 1.69 (m, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.11 (m, 1H). MS m/z 390 (M + 1). cj (8R)-?-Metil-?-r(1-a(3R)-1-metil-3-piperidininmetil)-ÍH-bencim¡dazol-2-iPmetil1-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina. La metilación reductiva de (8R)-?/-metil-?/-({1-[(3R)-3- piperidinilmetil]- 7 H-bencimidazo l-2-il}metil)-5, 6,7, 8-tetrahidro -8-quinolinamina (126 mg, 0.32 mmol) como se describe aquí para la preparación de (8S)-?/-metil-?/-[(1-{[(3S)-1-metil-3-piperidinil]metil)-7 H-bencimidazo l-2-il)metil]-5, 6, 7, 8- tetra hidro-8-quinolinamina produjo 107 mg (82 %) de (8R)-?/-metíl-?/-[(1-{[(3R)-1-metil-3-piperidinil]metil)-7 H-bencimidazo l-2-il)metil]-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quínolinamina como un aceite incoloro. RMN con H (CD3OD): d 8.43 (d, 1H), 7.55 (t, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.23 (m, 3H), 4.26 (m, 2H), 4.10 - 3.85 (m, 3H), 2.96 - 2.71 (m, 3H), 2.41 (m, 1H), 2.24 - 2.00 (m, 10H), 1.92 - 1.43 (m, 6H), 1.27 (m, 1H). MS m/z 404 (M + 1 ). Eiemplo 78: (8R)-?r-Metil-/V-r(1 -(r(3R)-1-(3-metilbutil)-3-p¡per¡din¡lmetil)-7 H- bencimidazol -2 -il)metil-5.6, 7.8 -tetrahidro -8-quinolinamina.
Una solución de (8R)-/V-metil-?/-({1-[(3R)-3-piperidin¡lmetil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamína (44 mg, 0.11 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (3 mL) se trató con isovaleraldehído (18 µL, 0.17 mmol), NaBH(OAc)3 (48 mg, 0.22 mmol) y ácido acético glacial (19 µL, 0.34 mmol). Después de 4 h, la reacción se diluyó con díclorometano, Na2CO3 acuoso al 10% y salmuera y se agitó bien. La mezcla se filtró a través de un aglomerado hidrofóbico. La capa acuosa se lavó con diclorometano y se filtró. Se concentraron las capas orgánicas combinadas bajo presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, elución gradiente de acetonitrilo para acetonitrilo/ NH4OH 9:1) para obtener 38 mg (74 %) de (8R)-?/-metil-?/-[(1-{[(3R)-1-(3-metílbutil)-3-piperid inil] meti I)- 7H-bencimidazol-2-il)metíl]-5,6,7, 8-tetrah idro-8-quinolinamina como un aceite incoloro. RMN con 1H (CD OD): d 8.44 (d, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.23 (m, 3H), 4.33 - 4.19 (m, 2H), 4.11- 3.87 (m, 3H), 2.92 (m, 1H), 2.77 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.29 - 2.00 (m, 9H), 1.90 (t, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.57 - 1.39 (m, 4H), 1.24 (m, 2H), 0.94 - 0.83 (m, 7H). MS m/z 460 (M + 1). Eiemplo 79: (8R)-?/-Met¡l-?-r(1-fr(3R)-1-(1-metiletil)-3-piperidinilmetil)-fH-bencimidazol-2-il)metil-5,6,7.8-tetrahidro-8-quinolinamina.
Una solución de (8R)-?/-metil-?-({1-[(3R)-3-piperidinilmetil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (44 mg, 0.11 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (3 mL) se trató con acetona (11 µL, 0.17 mmol), NaBH(OAc)3 (48 mg, 0.22 mmol) y ácido acético glacial (19 µL, 0.34 mmol). Después de 24 h, se le añadió más acetona (50 µL) y NaBH(OAc)3 (100 mg). Después de 24 h adicionales, la reacción se diluyó con diclorometano, Na2CO3 acuoso al 10% y salmuera y se agitó bien. La mezcla se filtró a través de un aglomerado hidrofóbico. La capa acuosa se lavó con diclorometano y se filtró. Se concentraron las capas orgánicas combinadas bajo presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, elución gradiente de acetonitrilo para acetonitrílo/ NH4OH 9:1) para obtener 39 mg (80 %) de (8R)-?/-metil-?/-[(1-{[(3R)-1-(1-metiletil)-3- píperidinil]metil)-7 H-bencimidazo l-2-il)metil]-5, 6,7, 8-tetrahidro-8-quinolinamina como un aceite amarillo claro. RMN con 1H (CD3OD): d 8.44 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.22 (m, 3H), 4.31- 4.17 (m, 2H), 4.09 - 3.83 (m, 3H), 2.90 (m, 1H)1 2.77 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.24 - 1.99 (m, 9H), 1.77 - 1.62 (m, 3H), 1.51- 1.38 (m, 2H), 0.89 (m, 6H). MS m/z 432 (M + 1). Eiemplo 80: (8S)-?-Metil-?f-r(1 -U(3R)-1 -(3-metilbutil)-3-piperidinilmetil)-ÍH-bencimidazol-2-il)metin-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina.
La reacción de (8S)-?/-metil-?/-({1-[(3R)-3-piperidinilmetil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (40 mg, 0.10 mmol) como se describe aquí para la preparación de (8R)-?/-meti l-?/-[(1-{[(3R)-1 -(3-metil butil )-3-piperid ¡ni I] metil)- 7 H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nolinam¡na produjo 33 mg (70 %) de (8S)-?/-metil-?/-[(1-{[(3R)-1-(3-metilbutil)-3-p¡peridinil]met¡l)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un aceite incoloro. RMN con 1H (CD3OD): d 8.42 (d, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.24 (m, 3H), 4.27 (m, 2H), 4.11- 3.86 (m, 3H), 2.92 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.30 - 2.01 (m, 9H), 1.90 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.65 - 1.42 (m, 5H), 1.26 (m, 2H), 0.85 (m, 7H). MS m/z460 (M + 1). Eiemplo 81: (8S)-H-Metil-?/-r(1-(r(3R)-1-(1-metiletil)-3-p¡per¡d¡n¡lmetil-7H-bencimidazol-2-il)metil1-5.6.7,8-tetrahidro-8-quinolinamina.
La reacción de (8S)-?/-metil-?/-({1-[(3R)-3-piperidinilmetil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (40 mg, 0.10 mmol) como se describe aquí para la preparación de (8R)-?/-metil-?/-[( 1 -{[(3R)-1 -(1 -metileti I )-3-pi perid inil] metil)- 7 H-bencimidazol-2-íl)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina produjo 33 mg (75 %) de (8S)-?/-metil-?/-[(1-{[(3R)-1-(1-metíletil)-3-piperidiniljmetil)- 7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7, 8-tetrah idro-8-quinolinamina como un aceite amarillo claro. RMN con 1H (CD3OD): d 8.42 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.23 (m, 3H), 4.24 (m, 2H), 4.09 - 3.85 (m, 3H), 2.89 (m, 1H), 2.77 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.24 - 2.01 (m, 9H), 1.82 - 1.38 (m, 5H), 0.95 (m, 6H). MS m/z432 (M + 1). Eiemplo 82: (8R)-?/-Metil-?/-r(1 -U(3S)-1 -(3-metilbutil)-3-piperid¡nillmetil)-7H-benc¡m¡dazol-2-il)metill-5.6.7,8-tetrahidro-8-quinolinamina.
La reacción de (8R)-?/-metil-?/-({1-[(3S)-3-piperidinilmetil]-7H-bencím¡dazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrah¡dro-8-quinol¡namina (40 mg, 0.10 mmol) como se describe aquí para la preparación de (8R)-?/-metil-?/-[(1-{[(3R)-1-(3-metilbutil)-3-piperidinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina produjo 33 mg (70 %) de (8R)-?/-metil-?/-[(1-{[(3S)-1-(3-metilbutil)-3-piperidínil]metil)- H-bencimídazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un aceite incoloro. RMN con 1H (CD3OD): d 8.43 (d, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.23 (m, 3H), 4.27 (m, 2H), 4.11- 3.86 (m, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.27 - 2.02 (m, 9H), 1.90 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.65 - 1.40 (m, 5H), 1.25 (m, 2H), 0.85 (m, 7H). MS m/z 460 (M + 1). Eiemplo 83j (8R)-?-Metil-?-r(1- (3S)-1-(1 -metiletil)-3-piperidinillmet¡P-7H-bencim¡dazol-2-il)met¡ll-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina.
La reacción de (8R)-?/-metil-?/-({1-[(3S)-3-piperidínilmetil]-7H-bencim¡dazol-2-¡l}metil)-5,6,7,8-tetrah¡dro-8-quinolinamina (40 mg, 0.10 mmol) como se describe aquí para la preparación de (8R)-?/-metil-?/-[(1-{[(3R)-1-(1-metiletil)-3-piperidinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinol¡namina produjo 40 mg (91 %) de (8R)-?/-metil-?/-[(1-{[(3S)-1-(1-metiletíl)-3-piper¡dinil]metil}-7H-bencim¡dazol-2-¡l)met¡l]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolinamina como un aceite amarillo claro. RMN con 1H (CD3OD): d 8.44 (d, 1H), 7.58-7.47 (m, 3H), 7.23 (m, 3H), 4.30 (m, 2H), 4.06 - 3.85 (m, 3H), 3.02 - 2.74 (m, 5H), 2.42 - 2.05 (m, 10H), 1.76 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.08 (m, 6H). MS A77/z 432 (M + 1). Eiemplo 84: (8S)-/V-Met¡l-AV-f (1 - f(3S)-1 -(3-metilbutil)-3-p i perid i n ilmeti l)-f H-bencim id azo I -2-il) meti P -5.6.7.8-tetrah id ro-8-quinolinamina.
La reacción de (8S)-?/-metil-?/-({1-[(3S)-3-piperidinilmetil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (44 mg, 0.11 mmol) como se describe aquí para la preparación de (8R)-?/-metil-?/-[( 1-{[(3R)-1 -(3-metil butil)-3-píperid inil]metil)- 7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolinamina produjo 43 mg (83 %) de (8S)-?/-metil-N-[(1-{[(3S)-1-(3-metilbutil)-3-piperidinil]metil)-7 H-bencimidazo l-2-il)metil]-5, 6, 7, 8- tetra hidro -8-quinolínamina como un aceite incoloro. RMN con 1H (CD3OD): d 8.44 (d, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.23 (m, 3H), 4.26 (m, 2H), 4.11- 3.87 (m, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.25 - 2.02 (m, 9H), 1.89 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.57 - 1.39 (m, 4H), 1.23 (m, 2H), 0.94 - 0.83 (m, 7H). MS m/z 460 (M + 1 )• Eiemplo 85 (8S)-?/-metil-?/-((1-r(3S)-1-(1-metiletiP-3-p¡peridin¡lmetil)-7H-bencim¡dazol -2 -iPmet ¡11-5,6.7, 8 -tetrahidro-8-quinolinamina.
La reacción (8S)-?/-metil-?/-({1-[(3S)-3-piper¡dinilmetil]- H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrah¡dro-8-quinol¡namina (44 mg, 0.11 mmol) como se describe aquí para la preparación de (8R)-?/-metil-?/-[(1-{[(3R)-1-(1-metíletil)-3-piperidinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)met¡l]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina produjo 39 mg (80 %) de (8S)-?/-metil-?/-[(1-{[(3S)-1-(1-metiletil)-3-piperidinil]metil)-7 H-bencimidazo l-2-il )met¡ l]-5, 6,7, 8-tetrah id ro-8-quinolinamina como un aceite amarillo claro. RMN con 1H (CD3OD): d 8.44 (d, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.24 (m, 3H), 4.24 (m, 2H), 4.09 - 3.83 (m, 3H), 2.89 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.58-2.42 (m, 2H), 2.29 - 2.16 (m, 5H), 2.06 (m, 4H), 1.75 - 1.63 (m, 3H), 1.52 -1.39 (m, 2H), 0.95 - 0.85 (m, 6H). MS m/z 432 (M + 1). Eiemplo 86: (3S)-3-(f2-((Met¡l(8R)-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinillamino)metil-ÍH-bencimidazol-1-illmetiP-1-piperidincarboximidamida. a) f(E)-((3S)-3- f 2-((metilf(8R)-5.6.7.8-tetrah idro-8-qu i noli ni II-amino}metil)-7H-bencimidazol-1-¡llmet¡l)-1-piperidinil)-metilidenlbiscarbamato de bis(1 ,1 -dimetiletilo) La reacción de (8R)-?/-metil-?/-({1-[(3R)-3-piperidinilmetil]- H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (47 mg, 0.12 mmol) como se describe aquí para la preparación de ((E)-{[3-(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolínil)am¡no]metil)-7H-bencimidazo 1-1 -il)propil]amin o} metiliden)bis carbamato de bis(1 ,1-dimetíletilo) produjo 54 mg (71 %) de [(E)-((3S)-3-{[2-({metil[(8R)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}metil)-7H-bencimidazol-1-il]metil)-1-piper¡dinil)met¡liden]b¡scarbamato de bis(1 ,1-dimetiletil) como un aceite incoloro. RMN con 1H (CD3OD): d 8.43 (d, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.23 (m, 3H), 4.28-3.76 (m, 7H), 2.94 - 2.75 (m, 3H), 2.58 (t, 1H), 2.24 - 2.06 (m, 7H), 1.76 - 1.58 (m, 3H), 1.37 (m, 19H), 1.16 (m, 2H). MS m/z 632 (M + 1). b) (3S)-3-U2-((Metiir(8R)-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolininamino>-metil)- H-benc¡midazol-1-illmetil)-1-piperidincarbox¡midamida. La desprotección de bis(1 ,1-dimetiletil) [(E)-((3S)-3-{[2-({metil[(8R)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]am¡no}metil)-7H-bencím¡dazol-1-il]metil)-1- piperidínil)metiliden]biscarbamato (44 mg, 0.07 mmol) como se describe aquí para la preparación de N-{[1 -(3-acetidinilmeti I)- 7H-bencimidazol-2-il]metil)-N-meti 1-5,6,7,8-tetrahídro-8-quínolinamina, produjo (3S)-3-{[2-({metil[(8R)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}metil)-7 H-bencimidazo 1-1- i l]metíl)-1-piperidincarboxímidamida como una espuma color blanco hueso en rendimiento cuantitativo. RMN con 1H (CD3OD): d 8.45 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.36 - 7.20 (m, 3H), 4.40 (m, 2H), 4.27 - 4.03 (m, 3H), 3.81 (m, 2H), 3.11- 2.79 (m, 4H), 2.38-2.12 (m, 7H), 1.86 - 1.34 (m, 8H). MS m/z 432 (M + 1 ). Eiemplo 87: (3S)-3-(f2-( metiletil(8S)-5,6.7.8-tetrahidro-8-quinolinillamino)metil)-fH-bencimidazol-1-illmetil)-1-piperidincarboximidamida. a) f(E)-((3S)-3-(f2-( metilf(8S)-5.6.7.8-tetrah¡dro-8-qu¡nolin¡ll-amino}metil)-7H-bencimidazol-1-illmetil)-1-piper¡dinil)-metilidenlbiscarbamato de Bis(1 ,1 -dimetiletilo). La reacción de (8S)-?/-metíl-?/-({1-[(3f?)-3-piperídinilmetil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamína (42 mg, 0.14 mmol) como se describe aquí para la preparación de ((E)-{[3-(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimídazol-1-il)propil]amino}metiliden)biscarbamato de bis(1 ,1-dimetiletilo) produjo 62 mg (73 %) de [(E)-((3S)-3-{[2-({metil[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolinil]amino}metil)-7H-bencímidazol-1-il] metíl)-1-piperidinil)metilíden]biscarbamato de bis(1 ,1-dimetiletilo) como un aceite incoloro. RMN con 1H (CD3OD): d 8.45 (d, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.23 (m, 3H), 4.29 (m, 2H), 4.12 - 3.79 (m, 5H), 2.88- 2.66 (m, 4H), 2.24 - 2.07 (m, 7H), 1.75 - 1.53 (m, 3H), 1.38 (m, 19H), 1.11 (m, 2H). MS m/z 632 (M + 1). b) (3S)-3-U2-({Metiir(8S)-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolin¡Pamino -metiP- H-benc¡midazol-1-¡llmetil)-1-piperidincarboxim¡dam¡da. La desprotección de [(E)-((3S)-3-{[2-({metil[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amin o} metil)- 7 H-bencimidazo l-1-il]metil)-1-piperidinil)metiliden]biscarbamato de bi s( 1 , 1 -dimetiletilo) (51 mg, 0.08 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-{[1-(3-a ce tid i n i Imeti I )- 7 H-bencim i dazol-2-íl]metil)-/V- metil-5, 6,7, 8-tetra h id ro-8-quínolin amina, produjo (3S)-3-{[2-({metil[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}metil)-7 H-bencimidazo 1-1 -il]metil)-1 -piperidincarboximídamida como un sólido color blanco hueso en rendimiento cuantitativo. RMN con 1H (CD3OD): d 8.51 (d, 1H), 7.68-7.54 (m, 3H), 7.36 - 7.24 (m, 3H), 4.42 - 3.84 (m, 7H), 3.14 -2.79 (m, 4H), 2.46 - 2.12 (m, 7H), 1.86 - 1.26 (m, 8H). MS m/z 432 (M + 1). Eiemplo 88: (3R)-3-{r2-((metil(8R)-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinillamino)metil)-fH-bencimidazol-1-¡pmetiD-piperidincarboximidamida. a) r(E)-((3R)-3-{f2-({ metil T(8R)-5.6.7.8-tetrah idro-8-qu i noli ni -am¡no)met¡l)-7H-bencim¡dazol-1-iPmetil)-1-p¡peridinil)-metilidenlbiscarbamato de bisd ,1 -dimetiletilo). La reacción de (8R)-?/-metil-?/-({1-[(3S)-3-píperidinilmetil]- 7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (43 mg, 0.14 mmol) como se describe aquí para la preparación de ((E)-{[3-(2-{[met¡ 1(5,6, 7, 8-tetrah id ro-8-q uinol in ¡l)amino] metil)- 7H-bencimidazol-1-íl)propil]amino}metiliden)biscarbamato de bis(1 ,1-dímetiletilo) produjo 71 mg (82 %) de [(E)-((3R)-3-{[2-({metíl[(8R)-5, 617,8-tetrahid ro-8-quinolinil]amino}metil)-7 H-bencimidazo 1-1-¡ I] meti I )- 1 -piperidínil)metiliden]biscarbamato de bis(1,1-dimetiletilo) como un aceite incoloro. RMN con 1H (CD3OD): d d.45 (d, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.23 (m, 3H), 4.29 (m, 2H), 4.13 - 3.79 (m, 5H), 2.d9 - 2.66 (m, 4H), 2.24 - 2.01 (m, 7H), 1.75 - 1.54 (m, 3H), 1.38 (m, 19H), 1.11 (m, 2H). MS m/z 632 (M + 1). b) (3R)-3- r2-( Metilf(8R)-5.6.7.d-tetrahidro-8-quinolinillam¡no)-metil)- H-bencimidazol-1-¡llmet¡l)-1-piperidincarboximidamida. La desprotección de [(E)-((3R)-3-{[2-({metil[(8R)-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinoliníl]amino}met¡l)-7H-bencimidazol-1-il]metil)-1-piperidinil)metiliden]biscarbamato de bis(1 , 1 -dimetiletilo) (54 mg, 0.085 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-{[1-(3-acetidinilmetil)-7 H-bencímidazo l-2-il] meti l)-?- metil-5, 6,7, 8-tetra h id ro-8-q uinol ina mina, produjo (3R)-3-{[2-({metil[(8R)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}metil)-7H-bencimidazol-1-il]metil)-1- piperidincarboxímidamida como un sólido color blanco hueso en rendimiento cuantitativo. RMN con H (CD3OD): d 8.51 (d, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 3H), 7.36 - 7.24 (m, 3H), 4.40 - 3.84 (m, 7H), 3.14 -2.79 (m, 4H), 2.45 - 2.12 (m, 7H), 1.83 - 1.29 (m, 8H). MS m/z 432 (M + 1). Eiemplo 89: (3R)-3-(f2-((metilf(8S)-5.6.7.8-tetrah¡dro-8-quinolinilla min o)metil-7H-benc imidazo 1-1 -illmetiP-1-piperidincarboximidamida. a) r(E)-((3R)-3- f2-( metilf(8S)-5.6.7.8-tetrahidro-8-q?¡nolinin-am¡no)metil)-7H-bencim¡dazol-1-il1metil)-1-piper¡d¡n¡P-metilidenlbiscarbamato de bisd .1 -dimetiletilo). La reacción de (8S)-?/-metil-?/-({1-[(3S)-3-piperídinílmetil]-7H-bencimídazol-2-il}met¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (56 mg, 0.18 mmol) como se describe aquí para la preparación de ((E)-{[3-(2-{[meti 1(5,6, 7, 8-tetrah id ro-8-q uinol inil)amino] meti I)- 7H-bencimidazol-1-il)propil]amino}met¡liden)b¡scarbamato de bis ( 1 , 1 -dimetiletilo) produjo 92 mg (80 %) [(E)-((3R)-3-{[2-({metil[(8S)-5, 6,7, 8-tetrahid ro-8-quinolínil]amíno}metil)-7 H-bencimidazo 1-1-il]metil)-1-piperidinil)metiliden]biscarbamato de bís(1,1- dimetiletilo) como una espuma blanca. RMN con 1H (CD3OD): d 8.43 (d, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.23 (m, 3H), 4.27 (m, 2H), 4.17 - 3.77 (m, 5H), 2.95 - 2.75 (m, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.24 - 2.07 (m, 7H), 1.76 - 1.61 (m, 3H)1 1.37 (m, 19H), 1.16 (m, 2H). MS m/z 632 (M + 1). b) (3R)-3-U2-(f Metil P8S)-5.6.7.8-tetrahidro-8-qu i noli nlllamlnol-metil)-7H-bencimidazol-1-illmetil)-1-piperidincarbox imidamida. La desprotección de [(E)-((3R)-3-{[2-({metil[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nol¡nil]am¡no}metil)-7H-bencimidazol-1-il] metil)-1-piperidinil)metiliden]b¡scarbamato de bís(1 , 1 -dimetiletilo) (90 mg, 0.014 mmol) como se describe aquí para la preparación de ?/-{[1-(3-acetidinilmetil)-7 H-bencimidazo l-2-il]met i I)- N- metil-5, 6,7, 8-tetrahidro-8-quinolinamina, produjo (3R)-3-{[2-({metíl[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}metil)-7H-benc¡midazol-1-il]metil)-1-piperidincarboximidamída como un sólido color blanco hueso en rendimiento cuantitativo. RMN con 1H (CD3OD): d 8.44 (d, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 3H), 7.36 - 7.20 (m, 3H), 4.40 (m, 2H), 4.23 - 3.98 (m, 3H), 3.81 (m, 2H), 3.11- 2.79 (m, 4H), 2.38-2.11 (m, 8H), 1.86 - 1.29 (m, 7H). MS m/z 432 (M + 1). Eiemplo 90: (3R)-?-Ciano-3-U2-((metilf(8S)-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinol¡n¡Pamino)metil)-7H-bencimidazol-1-iPmetil)-?/-propil-1-piperidincarbox imidamida. a) (3R)-?/-ciano-3-U2-({met¡ir(8S)-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinillamino>metiP-fH-bencimidazol-1-iPmetil)-1-piperidincarboximidoato de fenilo. Una solución de (8S)-?/-metil-?/-({1-[(3S)-3-piperidinilmetil]- 7H-bencimídazol-2-il}met¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nolinamina (170 mg, 0.44 mmol) en isopropanol (10 mL) se trató con cianocarbonimidato de difenilo (104 mg, 0.44 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de la reacción se concentró. Se purificó el producto crudo medíante cromatografía instantánea (gel de sílice, elución gradiente de acetonitrilo hasta 95:5 acetonitrilo/ NH4OH) para obtener 227 mg (97 %) de fenilo (3R)-?/-ciano-3-{[2-({metil[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}metil)-7H-bencimidazol-1-¡l]metil)-1-piperidincarboximidoato como un aceite incoloro. RMN con 1H (CD3OD): 5 8.42 (m, 1H), 7.58-7.15 (m, 10H), 6.72 (br m, 1H), 4.32 - 3.91 (m, 7H), 3.08-2.70 (m, 4H), 2.10 (m, 7H)1 1.81- 1.24 (m, 5H). MS m/z 534 (M + 1). b (3R)-?/-Ciano-3-lf2-((metiir(8S)-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinillamino}metil)-7H-benc¡midazol-1-iPmetil)-?'-propil-1 piperidincarboximidamida. Una solución de (3R)-?/-ciano-3-{[2-({metil[(8S)-5,6,7,8-tetrahídro-8-quinolinil]amino}metil)-7 H-bencimidazo 1-1 -i I] meti I )- 1 -piperidincarboximidoato de fenilo (50 mg, 0.094 mmol) en isopropanol (3 mL) se trató con propilamina (0.15 mL) y se calentó en un tubo sellado durante 4 h. La mezcla de la reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, elución gradiente de acetonítrilo para acetonitrilo/ NH4OH 9:1) para obtener 46 mg (98 %) de (3R)-?/-ciano-3-{[2-({metil[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nol¡nil]amino}metil)- H-bencimidazol-1-il]metil)-?/'-propil-1-piperidincarboximidamida como una espuma color blanco hueso. RMN con 1H (CD3OD): 5 8.41 (d, 1H), 7.58-7.48 (m, 3H), 7.23 (m, 3H), 4.36 - 4.22 (m, 2H), 4.17 - 3.91 (m, 3H), 3.74 (m, 2H), 3.19 (m, 3H), 2.93 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.24 - 2.07 (m, 7H), 1.72 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.43 (m, 3H), 1.20 (m, 1H), 0.77 (t, 3H). MS m/z 499 (M + 1). Eiemplo 91 : (3R)-?-Ciano-3-{í2-({metiir(8S)-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinoliniPamino)metil)-fH-bencimidazol-1-iPmetil)-1-piperidincarboximidamida.
La reacción de (3R)-?/-ciano-3-{[2-({metil[(8S)-5,6,7,8-tetrahídro-8-quinolinil]amino}metil)-7 H-bencimidazo 1-1 -il]metil)-1 -piperídincarboximidoato de fenilo (50 mg, 0.094 mmol) y amoniaco (3.0 mL, 2.0 M en ¡PrOH) como se describe aquí para la preparación de (3R)-?/-ciano-3-{[2-({metíl[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}metíl)-7H-bencimidazol-1-il]metil)-?/-propil-1-píperidincarboximídamida excepto porque no se usó isopropanol adicional como solvente, produjo 38 mg (88 %) de (3R)-?/-cíano-3-{[2-({metil[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}metil)-7H-bencimidazol-1-il]metil)-1-piperidincarboxim¡damida como un sólido color blanco hueso. RMN con 1H (CD3OD): d 8.42 (d, 1H), 7.59 -7.46 (m, 3H), 7.24 (m, 3H), 4.33 - 3.84 (m, 8H), 2.94 - 2.75 (m, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.25 - 2.07 (m, 8H)1 1.75 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.37 (m, 1H), 1.18 (m, 1H). MS m/z 457 (M + 1). Eiemplo 92: (3R)-N'-Clano-?/./V-d¡metil-3-U2-({metil r(8S)-5.6.7.8-tet rahidro-8 -quinolinilla min o)metil-7 H-bencimidazo 1-1 -illmetiP-1 -piperidincarboximidamida.
La reacción de (3R)-?/-cíano-3-{[2-({metil[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}metil)-7H-bencimidazol-1-il]met¡l)-1- piperidincarboximidoato de fenilo (50 mg, 0.094 mmol) y dimetilamina (0.2 mL, 2.0 M en THF) como se describe aquí para la preparación de (3R)-N-ciano-3-{[2-({metil[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}metil)- 7 H-bencimidazo 1-1 -il]metil)-?/'-p ropil-1 -piperidincarboximidamida produjo 18 mg (40 %) de (3R)-?/-ciano-3-{[2-({metil[(8S)-5,6,7, 8-tetrah idro-8-quinolínil]am¡no}meti I)- 7 H-bencímidazol-1-il]metil)-1-piperidincarboximidamída como un sólido color blanco hueso después de repurificación mediante HPLC de fase inversa. RMN con 1H (CD3OD): d 8.42 (d, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 3H), 7.23 (m, 3H), 4.29 (m, 2H), 4.16 - 3.90 (m, 3H), 3.62 - 3.29 (m, 3H), 2.96 (m, 2H), 2.77 (s, 6H), 2.67 (m, 1H), 2.23 (m, 5H), 2.06 (m, 2H), 1.77 - 1.43 (m, 4H), 1.15 (m, 1H). MS m/z 485 (M + 1). Eiemplo 93: (8S)-?/-r(1-(f(3S)-1 -Metil-3-piperidinilmetiP-f H-bencimidazol-2-¡l)metil1-?/-prop¡l-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina. a) (8S)-iV-Propil-5.6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina. La reacción de (8S)-?/-{(1 S)-1-[4-(metiloxi)fenil]etil}-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (1.02 g, 3.6 mmol), y propionaldehído (0.52 mL, 7.2 mmol) como se describe aquí para la preparación de (8S)-?/-metil-?/-{(1S)-1-[4-(metiloxi)fenil]etil}-5,6,7,8-tetrahidro-8- quinolinamina produjo un aceite amarillo. La desprotección del producto crudo como se describe aquí para la preparación de (8R)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidro-d-qu¡nolinam¡na produjo 0.53 g (77 %) de (8S)-?/-propil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamína como un aceite de color paja. 7H-NMR (CDCI3): d 8.44 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.10 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 2.90 - 2.67 (m, 4H), 2.24 - 2.02 (m, 2H), 1.88-1.58 (m, 4H), 1.02 (t, 3H). MS m/z 191 (M + H). bj (3R)-3- f 2-({propiir(8S)-5.6.7.8-tetrah ¡dro-8-qu i noli ni II-am¡no)metil)-7H-bencimidazol-1-¡llmetil)-1-piperid¡ncarboxilato de 1.1-dimetiletilo. La reacción de (3R)-3-{[2-(clorometil)-7H-bencimidazol-1-il]metil)-1 -piperídíncarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo (0.61 g, 1.68 mmol) y (8S)-?/-propil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (0.32 g, 1.68 mmol) como se describe aquí para la preparación de (3S)-3-{[2-({metil[(8S)-5, 6,7, 8-tetrah id ro-8-quinolínil]amino}metíl)- 7 H-bencimidazol-1-il]metil)-1-piperidin carboxilato de 1,1 -dimetiletilo produjo 0.55 g (63 %) de (3R)-3-{[2-({propil[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}metil)-7 H-bencim ida zol-1-il]metil)-1-piperidincarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo como una espuma color blanco hueso. RMN con 1H (CD3OD): d 8.41 (d, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 4.45 - 4.29 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.60 - 2.34 (m, 3H), 2.08 (m, 4H), 1.68 (m, 3H), 1.37 - 1.12 (m, 14H), 0.72 (t, 3H). MS m/z 518 (M + 1). c) (8S)-?/- i-r(3S)-3-piperidinilmetiP-fH-bencimidazol-2- iPmetil)-iV-propil-5.6.7.8 -tetrahidro -8 -quinolinamina. La desprotección de (3R)-3-{[2-({propil[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}metil)-7H-bencimidazol-1-il]metíl)-1-piperidincarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo (0.55 g, 1.06 mmol) como se describe aquí para la preparación de (8S)-?/-metil-?/-({1-[(3S)-3-piperidínilmet¡l]-7H-bencim¡dazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina produjo (8S)-?/-({1 -[(3S)-3-píperidínilmetil]-7H-bencimidazol-2-íl}metíl)-?/-propi 1-5,6, 7, 8-tetrah id ro-8-q uinol i na mi na como una espuma color blanco hueso en rendimiento cuantitativo. RMN con 1H (CD3OD): d 8.40 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 4.34 (m, 2H), 4.10 - 4.03 (m, 3H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.75 - 2.43 (m, 5H), 2.11 (m, 5H), 1.68 (m, 3H), 1.39 (m, 3H), 1.15 (m, 1H), 0.74 (t, 3H). MS m/z 418 (M+1). d) (8S)-? M-(Í(3S)-1 -Meti l-3-piperidinip meti l)-7H-bencimidazol-2-il)metiP-?/-propil-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina. La metilacíón reductiva de (8S)-?/-({1-[(3S)-3-piperidinilmetil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-?/- pro pil-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (50 mg, 0.12 mmol) como se describe aquí para la preparación de (8S)-?/-metil-?/-[(1-{[(3S)-1-metil-3-piperídin¡l]metil)-7H-bencimídazol-2-il)met¡l]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina produjo 45 mg (88 %) de (8S)-?/-[(1-{[(3S)-1-metil-3-piperidin¡l]metil)-7H-benc¡midazol-2-il)metil]-?/- pro pil-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolínamina como un aceite amarillo. RMN con 1H (CD3OD): d 8.39 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.43 (m, 2H)1 7.22 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.09 - 4.05 (m, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.62 - 2.43 (m, 3H), 2.13 - 2.05 (m, 7H), 1.92 (t, 1H), 1.70 - 1.36 (m, 7H), 1.00 (m, 1H), 0.73 (t, 3H). MS m/z 432 (M + 1). Eiemplo 94: (8S)-N-f r(3S)-1-Metil-3-piperidinillmetiP-f H-bencimidazol-2-il)metill-?-(2-metilpropil)-5.6.7,8-tetrahidro-8-quinolinamina. a) (8S)-?/-(2-MetilpropiP-5.6.7,8-tetrahidro-8-quinolinamina. La reacción de (8S)-?/-{(1 S)-1-[4-(metiloxí)fen¡l]etil}-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (1.06 g, 3.75 mmol), e isobutiraldehído (0.68 mL, 7.5 mmol) como se describe aquí para la preparación de (8S)-?/-metil-?/-{(1S)-1-[4-(metiloxi)feníl]etil}-5, 6, 7, 8-tetrah idro-8-quinolinamina produjo un aceite amarillo. La desprotección del producto crudo como se describe aquí para la preparación de (8R)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinol¡namina produjo 0.48 g (62 %) de (8S)-?/-(2-metilpropil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolinamina como un aceite de color paja. 7H-NMR (CDCI3): d 8.44 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.10 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.60 (d, 2H), 2.23 -2.02 (m, 2H), 1.82 (m, 3H), 1.03 (d, 3H), 1.01 (d, 3H). MS m/z 205 (M + H). b (3R)-3-fr2-( 2-metilpropil)F(8S)-5.6.7.8-tetrahidro-8- quinol¡nil1am¡no}metil)- H-bencim¡dazol-1-inmetil)-1-piperidincarboxilato de 1.1 -dimetiletilo. La reacción de (3R)-3-{[2-(clorometíl)-7H-bencim¡dazol-1-il]metil)-1-piperidincarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo (0.61 g, 1.66 mmol) y (8S)-?/-(2-metílprop¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (0.34 g, 1.66 mmol) como se describe aquí para la preparación de (3S)-3-{[2-({metil[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}metil)-7H-bencimidazol-1-il]metil)-1-píperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo produjo 0.51 g (58 %) de (3R)-3-{[2-({(2-metilpropil)[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}metil)-7H-bencimidazol-1 -il] metil)-1-piperidincarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo como una espuma blanca. RMN con 1H (CD3OD): d 8.45 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.16 - 4.02 (m, 3H), 3.85 (m, 1H), 2.87 - 2.68 (m, 3H), 2.41- 2.29 (m, 3H), 2.12 - 2.01 (m, 4H), 1.80 - 1.67 (m, 3H), 1.42 - 1.10 (m, 13H), 0.71 (m, 6H). MS m/z 532 (M+ 1). cj (8S)-?-(2-Metilprop¡P-iV-((1 -r(3S)-3-piperidin ilmeti P-f H-bencimidazol -2 -iPmetil)-5.6.7.8 -tetrahidro -8 -quinolinamina. La desprotección de (3R)-3-{[2-({(2-metilpropil)[(8S)-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolin¡l]amino}met¡l)-7H-bencim¡dazol-1-il]metil)-1-piperidincarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo (0.51 g, 0.95 mmol) como se describe aquí para la preparación de (8S)-?/-metil-?/-({1-[(3S)-3-piperidinílmetil]-7H-bencimidazol-2-¡l}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina produjo (8S)-?/-(2-metilpropil)-?/-({1-[(3S)-3-piperídinilmetil]-7H-bencimidazol-2-il}metíl)-5,6,7,8-tetrah¡dro-8- quinolinamina como una espuma blanca en rendimiento cuantitativo. RMN con 1H (CD3OD): d 8.45 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 4.55 - 4.35 (m, 2H), 4.17 - 4.02 (m, 3H), 2.96 - 2.81 (m, 2H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 2.52 - 2.31 (m, 3H), 2.20 - 2.01 (m, 5H), 1.69 (m, 3H), 1.42 (m, 2H), 1.23 (m, 1H), 0.71 (m, 6H). MS m/z 432 (M + 1). d) (8S)-/V-f(1-U(3S)-1-Metil-3-piperidiniPmetil)-fH-bencimidazol-2-il)metiP-iV-(2-metilpropiP-5.6.7, 8 -tetrahidro -8 -quinolinamina. La metilación reductiva de (8S)-?/-(2-metilpropíl)-?/-({1-[(3S)-3- p i perid inilmetil]- 7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (49 mg, 0.11 mmol) como se describe aquí para la preparación de (8S)-?/-metil-?/-[(1-{[(3S)-1-metil-3-piperidiníl]metil)-7H-benc¡midazol-2-¡l)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamína produjo 45 mg (89 %) de (8S)-?/-[(1-{[(3S)-1-metil-3-piperidinil]met¡l)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-?/-(2-met¡lprop¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolínamina como un aceite incoloro. RMN con 1H (CD3OD): d 8.43 (d, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.16 - 4.01 (m, 3H), 2.87 - 2.69 (m, 3H), 2.45 - 2.29 (m, 3H), 2.19 - 1.93 (m, 8H), 1.73 - 1.38 (m, 6H), 1.09 (m, 1H), 0.70 (m, 6H). MS m/z 446 (M + 1). Eiemplo 95: 2-U1 - Í(3S)-1 -Metil-3-piperidinilmetiP-7H-bencimidazol-2-il)met¡l(8S)-5.6.7,8-tetrahidro-8-quinoliniPamino) etanol. § (8S)-AV-(2- f( 1.1 -D¡metilet¡IHdimetinsilil1oxi)etin-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina. La reacción de (8S)-?/-{(1 S)-1-[4-(metiloxi)fenil]et¡l}-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quínolinamina (1.35 g, 4.78 mmol), y (tert-butílodimetilsililoxi)acetaldehído (1.82 mL, 9.56 mmol) como se describe aquí para la preparación de (8S)-?/-metil-?/-{(1 S)-1-[4-(metiloxi)fenil]etil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina produjo un aceite amarillo. La desprotección del producto crudo como se describe aquí para la preparación de [8R)-N-metil-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamína produjo 0.52 g (35 %) de (8S)-?/-(2-{[(1,1-d¡metiletil)(dímetil)silil]oxi}et¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un aceite color café anaranjado. 7H-NMR (CDCI3): d 8.42 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.10 (m, 1H), 3.84 (m, 3H), 2.93 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 0.97 (s, 9H), 0.12 (s, 6H). MS m/z 307 (M + H). b) (3R)-3-q2-(f(2-mi.1-dimetlletil)(dimetil)silipoxPetil)r(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinillamino)metil)-7H-bencimidazol-1-illmetiP-l -piperidincarboxilato de 1.1 -dimetiletilo.
La reacción de (3R)-3-{[2-(clorometil)-7H-bencimidazol-1-il]metil)-1-piperidincarboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo (0.62 g, 1.70 mmol) y (8S)-?/-(2-{[(1 ,1-d imetiletil)(dimetil)silil]oxi}etil)-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (0.52 g, 1.70 mmol) como se describe aquí para la preparación (3S)-3-{[2-({metil[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amin o} met il)-7 H-bencimidazo l-1-i I] metil)-1-piperidincarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo produjo 0.40 g (37 %) de (3R)-3-{[2-({(2-{[(1, 1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}etil)[(8S)-5)6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}metil)-7H-bencímidazol-1-¡l]metil)-1-piperidíncarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo como una espuma amarilla clara. RMN con 1H (CD3OD): d 8.42 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 4.45 - 4.09 (m, 5H), 3.88 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.90 - 2.70 (m, 5H), 2.45 (m, 1H), 2.17 - 2.03 (m, 4H), 1.69 (m, 3H), 1.35 - 1.05 (m, 13H), 0.73 (s, 9H), -0.18 (s, 6H). MS m/z 634 (M + 1). c 2-{({1 -r(3S)-3-Piperidin ilmet iP-f H-bencimidazol-2- ¡Pmetil)r(8S)-5.6,7.8-tetrahidro-8-quinolinillamino)etanol. La desprotección de (3R)-3-{[2-({(2-{[(1 ,1-dimetiletil )(d¡ meti I )s¡ I i l]oxi}et i I )[(8S)-5,6, 7, 8-tetrah id ro-8-quinolinil]amin o} metil)-7 H-bencimidazo 1-1 -il]metil)-1-piperidin-carboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo (395 mg, 0.62 mmol) como se describe aquí para la preparación de (8S)-?/-metíl-?/-({1-[(3S)-3-piperidin¡lmetil]-7 H-bencimidazo l-2-il}metíl)-5, 6, 7, 8- tetra hidro -8-quinolinamina produjo 2-{({1-[(3S)-3-piperidinilmetil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)[(8S)-5,6,7,8-tetrahídro-8-quinoliníl]amino}- etanol como una espuma color blanco hueso en rendimiento cuantitativo. RMN con 1H (CD3OD): d 8.36 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 4.46 - 4.29 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.55 - 3.39 (m, 2H), 2.96 - 2.72 (m, 6H), 2.50 (m, 1H), 2.26 - 2.04 (m, 5H), 1.67 (m, 3H), 1.43 (m, 1H), 1.26 (m, 1H). MS m/z 420 (M + 1). d) 2-p(1-(r(3S)-1-Metil-3-p¡peridiniPmetil)-fH-bencimidazol-2-il)metilir(8S)-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinillamino)etanol. La metilación reductiva de 2-{({1-[(3S)-3-piperidinilmetil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)[(8S)-5,6,7,8-tetrah¡dro-8-quinolinil]amino}-etanol (54 mg, 0.13 mmol) como se describe aquí para la preparación de (8S)-?/-metil-?/-[(1-{[(3S)-1-metil-3-piperidinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina produjo 44 mg (79 %) de 2-{[(1-{[(3S)-1-metil-3-piperidínil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metíl][(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolinil]amino}etanol como un aceite incoloro. RMN con 1H (CD3OD): d 8.35 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 2.84 - 2.66 (m, 5H), 2.52 (m, 1H), 2.23 - 2.17 (m, 5H), 2.03 (m, 3H), 1.69 - 1.48 (m, 5H), 1.12 (m, 1H). MS /z434 (M + 1). Eiemplo 96: 3-U(1-U(3S)-1-Metil-3-piperidinilmetiP- H-bencimidazol-2-illmetilir(8S)-5.6,7,8-tetrahidro-8-qu¡noliniP-amino)-1-pro panol. a) 3-r(8S)-5,6,7.8-tetrahidro-8-quinolinilamino1-1-propanol. Una solución de 3-{(íerr-butildimetílsilil)oxi}propanol (2.5 mL, 11.7 mmol) en diclorometano (20 mL) se trató con Resina de poliestireno IBX (12.55 g, 1.4 mmol/g, Novabíochem) y se dejó agitando a temperatura ambiente durante la noche. La resina se extrajo por filtración y el filtrado se enfrió hasta 0 °C. A esta solución se le añadió (8S)-N-{(1 S)-1-[4-(metiloxi)fenil]etil}-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (1.1O g, 3.91 mmol), NaBH(OAc)3 (1.24 g, 5.87 mmol), y ácido acético (2.2 mL, 39.1 mmol). Después de 2 h la reacción se trató con 10% carbonato de sodio acuoso al 10% y se agitó durante 2 h. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre Na2SO y se concentró hasta obtener un aceite amarillo. La desprotección del producto crudo como se describe aquí para la preparación de (8R)-?/-metil-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina produjo 0.45 g (56 %) de 3-[(8S)-5,6,7,8-tetrahídro-8-quinolin¡lamino]-1-propanol como un aceite amarillo. RMN con H (CDCI3): d 8.37 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.92 - 2.70 (m, 3H), 2.13 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.87 - 1.69 (m, 4H). MS m/z 207 (M + H). bj (3R)-3-U2-(((3-hidroxipropil)r(8S)-5.6.7.8-tetrah idro-8-quinol¡niPamino)metil)-7H-benc¡midazol-1-inmetil)-1-piperidincarboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo. La reacción (3R)-3-{[2-(clorometil)-7H-bencimidazol-1-il]metil)-1-piperidincarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo (0.69 g, 1.90 mmol) y 3-[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinilamino]-1-propanol (0.37 g, 1.79 mmol) como se describe aquí para la preparación de (3S)-3-{[2-({metil[(8S)-5,6,7,8-tetrahídro-8-quinolinil]amíno}metil)-7H-bencimidazol-1-il]metíl)-1-piperid¡ncarboxilato de 1,1-dimetiletilo produjo 0.62 g (65 %) de (3R)-3-{[2-({(3-hidroxipropil)[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}metil)-7H-bencimidazol-1-il]metil)-1 -piperidincarboxilato de 1,1 -dimetiletilo como una espuma blanca. RMN con 1H (CD3OD): d 8.39 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.05 (m, 3H), 3.84 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.84 - 2.65 (m, 5H), 2.31- 1.99 (m, 5H), 1.69 (m, 4H), 1.51- 1.07 (m, 13H). MS m/z 534 (M + 1). c) 3-{ -r(3S)-3-piperidinilmetill-fH-bencimidazol-2-iPmetiP-f(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolin¡ amino)-1-propanol. La desprotección de (3R)-3-{[2-({(3-hidroxipropil)[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}metil)- H-bencimidazol-1-il] metil)-1-piperidincarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo (710 mg, 1.33 mmol) como se describe aquí para la preparación de (8S)-?/-metil- ?/-({1-[(3S)-3-pi perid i n ilmetil]- 7 H-bencim id azo l-2-il}meti I )-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina produjo 3-{({1-[(3S)-3-piperidinilmetil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinoliníl]-amino}-1-propanol como una espuma blanca en rendimiento cuantitativo. RMN con H (CD3OD): d 8.40 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 4.47 - 4.24 (m, 2H), 4.05 (m, 3H), 3.54 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.95 - 2.82 (m, 3H), 2.75 -2.63 (m, 3H), 2.46 (m, 1H), 2.20 - 2.07 (m, 5H), 1.72 (m, 4H), 1.54 - 1.41 (m, 2H), 1.20 (m, 1H). MS m/z 434 (M + 1). d) 3-(f(1 -U(3S)-1 -Meti l-3-piperidinill meti D- 7H-bencimidazol-2-il)metinr(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinoliniPamino>-1 -propanol. La metilación reductiva de 3-{({1-[(3S)-3-piperidinilmetil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinol¡nil]am¡no}-1-propanol (50 mg, 0.12 mmol) como se describe aquí para la preparación de (8S)-?/-metil-?/-[(1-{[(3S)-1-metil-3-piperidinil]metil}-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolínamina produjo 43 mg (83 %) de 3-{[(1-{[(3S)-1-metil-3-piperid ¡ni I] metil )-7H-bencimidazol-2-il)metil][(8S)-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinoliníl]amino}-1-propanol como un aceite incoloro. RMN con 1H (CD3OD): d 8.38 (d, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.03 (m, 3H), 3.53 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.86 - 2.63 (m, 5H), 2.38 (m, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 7H)1 1.90 (m, 1H)1 1.74 - 1.46 (m, 7H), 1.04 (m, 1H). MS m/z 448 (M + 1). Eiemplo 97: (8S)-N-f(1 -ff(3S)-1 -(1 -Meti letiP-3-piperidinill metil)- 1 H-bencim id azo I -2 -i I) meti P-H-prop i I -5.6.7.8-tetrah idro-8-quinolinamina.
Una solución de (8S)-?/-({1-[(3S)-3-píperidínilmet¡l]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-?/-propil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (.56.5 mg, 0.14 mmol) en 1 ,2-dícloroetano (4 mL) se trató .con acetona (50 µL, 0.68 mmol), NaBH(OAc)3 (172 mg, 0.81 mmol) y ácido acético glacial (23 µL, 0.34 mmol). Después de 18 h la reacción se diluyó con diclorometano, Na2CO3 acuoso al 10% y salmuera y se agitó bien. La mezcla se filtró a través de un aglomerado hidrofóbico. La capa acuosa se lavó con diclorometano y se filtró. Se concentraron las capas orgánicas combinadas bajo presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, elución gradiente de acetonitrilo para acetonitrilo/ NH4OH 9:1) para obtener 53 mg (85 %) de (8S)-N-[( 1-{[(3S)-1-(1 -metiletil)-3-piperid inil] metil)- 7 H-bencimidazol-2-il)metil]-?/-propil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un aceite incoloro. RMN con H (CD3OD): d 8.42 (d, 1H), 7.56 (d, 1H)1 7.44 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 4.46 - 4.31 (m, 2H), 4.09 (m, 3H), 2.90 - 2.46 (m, 7H), 2.12 (m, 5H), 1.72 - 1.34 (m, 7H), 1.01- 0.91 (m, 7H), 0.74 (t, 3H). MS m/z 460 (M + 1). Eiemplo 98: (8S)-?/-r(1-(r(3S)-1 -(1-MetiletiP-3-piperidiniPmetiP-1 H- bencimidazol -2 -il)metil-W-(2-m etil propil) -5, 6.7.8 -tetrahidro -8-quinolinamina.
La reacción de (8S)-?/-(2-metilpropil)-?/-({1-[(3S)-3-piperidinilmetil]-7H-bencimídazol-2-il}met¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (60 mg, 0.14 mmol) como se describe aquí para la preparación de (8S)-?/-[(1-{[(3S)-1-(1-metiletil)-3- piperidi nil] metil}-7 H-bencimidazo l-2-il)-metíl]-N-propil-5, 6, 7, 8- tetra hidro-S-quinolinamina produjo 56 mg (86 %) de (8S)-?/-[(1-{[(3S)-1-(1-metiletil)-3-piperidinil]metil)-7 H-bencimidazo l-2-il)metíl]-V- (2-metilpropil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un aceite incoloro. RMN con 1H (CD3OD): d 8.46 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.39 (m, 1H)1 4.16 - 4.03 (m, 3H), 2.88-2.01 (m, 12H), 1.77 - 1.64 (m, 4H), 1.46 (m, 2H), 1.12 (m, 1H), 0.94 (m, 6H), 0.71 (m, 6H). MS m/z 474 (M + 1 ). Eiemplo 99: 2{\{ 1-(r(3S)-1-(1 -metiletil)-3-piperidin ilmetil)- 1H-bencimidazol-2-il)met¡nr(8S)-5.6,7,8-tetrahidro-8-quinoliniPamino) etanol.
La reacción de 2-{({1-[(3S)-3-piperidin¡lmetil]-7H-bencimidazol-2-il}met¡l)[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinoliníl]amino}-etanol (57 mg, 0.14 mmol) como se describe aquí para la preparación de (8S)-?/-[( 1-{[(3S)-1-( 1-metiletil )-3-piperidínil] metil )-7 H-bencim ida zol-2-il)metil]-?/- pro pil-5, 6,7, 8-tetrah¡dro-8-quinolinamina produjo 42 mg (67 %) de 2-{[(1-{[(3S)-1-(1-metiletil)-3-píperid¡nil]met¡l)-7H-bencim¡dazol-2-il)metil][(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}etanol como una espuma blanca. RMN con 1H (CD3OD): d 8.37 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.25 - 4.13 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.87 - 2.67 (m, 7H), 2.37 - 2.25 (m, 3H), 2.06 (m, 3H), 1.67 (m, 3H), 1.51 (m, 1H), 1.17 (m, 1H), 0.98 (m, 6H). MS m/z 462 (M + 1). Eiemplo 100: 3-{r(1-U(3S)-1-(1-metilet¡P-3-piperidinilmetiP-f H-bencimldazol-2-M) meti II r(8S)-5.6.7.8-tetrah idro-8-quinolinillamino)-1-propanol.
La reacción de 3-{({1 -[(3S)-3-piperidinilmetil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}-1-propanol (54 mg, 0.12 mmol) como se describe aquí para la preparación de (8S)-?/-[(1-{[(3S)-1-(1-metiletil)-3-piperidinil]metil)-7 H-bencim idazol-2-i I )metil]-?/-prop i 1-5,6, 7, 8-tetrah id ro-8-quinolinamina produjo 25 mg (42 %) de 2-{[(1 -{[(3S)-1-(1-metiletil)-3-piperidinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil][(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolinil]amino}etanol como una espuma blanca. RMN con 1H (CD3OD): d 8.41 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.04 (m, 3H), 3.54 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.91- 2.51 (m, 7H), 2.14 (m, 5H), 1.77 -1.62 (m, 5H), 1.49 (m, 2H), 1.08 (m, 1H), 0.93 (m, 6H). MS m/z 476 (M + 1). Eiemplo 101: (8S)-<V-(p-(((3S)-1-r3-(Dimetilamino)-2.2-dimet¡lpropil)-3-p¡peridinil)met¡l)-7H-bencimidazol-2-¡l1metil)-/V-metil-5.6.7.8 -tetra hidro-8 -quinolinamina.
En una manera similar al procedimiento descrito aquí para la síntesis de (8S)-?/-metil-?/-[(1-{[(3S)-1-(2-piridinilmetíl)-3-piperidinil]metil)-7H-bencim¡dazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrah¡dro-8- quinolinamina, se sometió (8S)-?/-metil-?/-({1-[(3S)-3-piperidinilmetil]-7H-ben2¡midazol-2-¡l}metil)-5,6,7,8-tetrah¡dro-8-quinolinamina (50 mg, 0.13 mmol) a alquilación reductiva con 3-(dímetilamino)-2,2- dimetilpropanal (33 mg, 0.26 mmol) seguido por purificación con HPLC de fase inversa para obtener 39 mg (61 %) de (8S)-?/-{[ 1-({(3S)-1-[3-(d ¡metilamino)-2, 2-d ¡metí Ipropi l]-3-piperidinil}metil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-?/- metil-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un aceite viscoso. RMN con 1H (CD3OD): d 8.47 (d, 1H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.32-7.17 (m, 3H), 4.27-4.15 (m, 2H), 4.09 (d, 1H), 3.97-3.83 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.70 (d, 1H), 2.32 (d, 1H), 2.29-2.17 (m, 4H), 2.16-1.84 (m, 14H), 1.83-1.40 (m, 5H), 0.86 (m, 1H), 0.68 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). MS m/z 503 (M + 1). Eiemplo 102: (8S)-?-Metil-?-r(1-U(3S)-1-(2-tienilmetil)-3-piper¡dinilmetiD-7H-benc¡midazol-2-il)met¡l-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina.
En una manera similar al procedimiento descrito aquí para la síntesis de (8S)-N-metil-?/-[(1-{[(3S)-1-(2-piridinílmetil)-3- piperidiníl]metil)-7H-benc¡midazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, se sometió (8S)-?/-metil-?/-({1-[(3S)-3-piperid inilmetil]- 7 H-bencimídazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (50 mg, 0.13 mmol) a alquilación reductiva con 2-tiofenocarbaldehído (29 mg, 0.26 mmol) seguido por purificación con HPLC de fase inversa para obtener 34 mg (54 %) de (8S)-?/-metil-?/-[(1-{[(3S)-1-(2-tienilmetil)-3-piperidinil]metil)-1?/-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un aceite viscoso. RMN con 1H (CD3OD): d 8.39 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.33-7.14 (m, 4H), 6.93 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 4.28 (dd, 1H), 4.19 (dd, 1.H), 4.04 (d, 1H), 3.89 (t, 1H), 3.81 (d, 1H), 3.68 (d, 1H), 3.58 (d, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.83-2.67 (m, 2H), 2.47 (d, 1H), 2.29-2.18 (m, 4H), 2.17-1.93 (m, 4H), 1.76 (m, 1H), 1.68-1.37 (m, 4H), 0.82 (m, 1H). MS m/z 486 (M + 1). Eiemplo 103: (8S)-N-Metil-N-r(1-U(3S)-1-(1.3-tiazol-2-ilmetil-3-pi pe ri di ni PmetiP-ÍH-be ncimid azo I -2 -i I) metil-5.6.7.8-tetrah id ro-8-quinolinamina.
En una manera similar al procedimiento descrito aquí para la síntesis de (8S)-?/-metil-?/-[(1-{[(3S)-1-(2-piridínilmetil)-3- pi perid iniljmetil)- 7 H-bencim id azol-2-i I )metil]-5,6, 7, 8-tetrah id ro-8-quinolínamina, se sometió (8S)-?/-metil-?/-({1-[(3S)-3-piperídinilmetil]-7 H-bencimidazo l-2-il}metil)-5, 6, 7, 8- tetra hídro-8-quinolinamina (50 mg, 0.13 mmol) a alquilación reductiva con 2-tiazolcarbaldehído (29 mg, 0.26 mmol) seguida por purificación por HPLC de fase inversa para obtener 22 mg (35 %) de (8S)-?/-metil-?/-[(1-{[(3S)-1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-3-piperidinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinol¡namina como un aceite viscoso. RMN con 1H (CD3OD): d 8.42 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.58-7.43 (m, 4H), 7.29-7.17 (m, 3H), 4.33-4.17 (m, 2H), 4.06 (d, 1H), 3.94-3.68 (m, 4H), 2.93 (m, 1H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.28-1.94 (m, 8H), 1.82-1.60 (m, 3H), 1.56-1.40 (m, 2H), 0.83 (m, 1H). MS m/z 487 (M + 1). Eiemplo 104: (8S)-N-Metil-U1 -d(3S)-1 -f(1 -metil-f H-pirrol-2-iPmetiP-3-p¡peridinil)metiP-fH-bencimidazol-2-iPmetiP-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina.
En una manera similar al procedimiento descrito aquí para la síntesis de (8S)-?/-metil-?/-[(1-{[(3S)-1-(2-piridinilmetil)-3-piperidin¡l]metil)-7H-bencimidazol-2-¡l)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, se sometió (8S)-?/-metil-?/-({1-[(3S)-3- piperidinilmetil]- 7 H-bencimidazo l-2-il}metil)-5, 6,7, 8-tetrahidro-8-quinolinamina (50 mg, 0.13 mmol) a alquilación reductiva con 1-metil-7H-pirrol-2-carbaldehído (28 mg, 0.26 mmol) seguido por purificación por HPLC de fase inversa para obtener 5 mg (8 %) de (8S)-?/-met¡ l-?/-{[1-({(3S)- 1-[(1 -metil- 7H-pirrol-2-il)meti l]-3-piperidin¡l}metil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-5,6,7,8-tetrah¡dro-8-quinolínamina como un aceite viscoso. RMN con 1H (CD3OD): d 8.39 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.43 (d, 1H)1 7.30-7.16 (m, 3H), 6.53 (m, 1H), 5.89 (m, 1H), 5.79 (m, 1H), 4.30-4.13 (m, 2H), 4.04 (d, 1H), 3.87 (t, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.40 (d, 1H), 3.26 (d, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.85-2.72 (m, 2H), 2.51 (d, 1H), 2.29-2.18 (m, 4H), 2.16-1.83 (m, 5H), 1.78 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.52-1.35 (m, 2H), 0.83 (m, 1H). MS m/z 483 (M + 1). Eiemplo 105: (8S)-N-U1-r((3S)-1-r2-(dimetilamino)etiP3-piperidinilmetil-fH-bencimidazol-2-illmetiP-?-metil-5.6,7.8-tetrahidro -8 -quinolinamina. al r2-((3S)-3-a2-(fmetiir(8S)-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinin-amino>metil)-7H-benc¡midazol-1-¡nmetiD-1-piperidinil)etil1-carbamato de 1 ,1 -dimetiletilo.
En una manera similar al procedimiento descrito aquí para la síntesis de (8S)-N-metil-?/-[(1-{[(3S)-1-(2-piridinilmetil)-3-piperidinil]metil}-7 H-bencimidazo l-2-il)metil]-5, 6, 7, 8- tetra hidro-8-quinolinamina, se sometió (8S)-?/-metil-?/-({1 -[(3S)-3-piperidinílmetil]-7H-bencim¡dazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (73 mg, 0.19 mmol) a alquilación reductiva con N-boc-2-aminacetaldehído (45 mg, 0.28 mmol) seguido por purificación por HPLC de fase inversa para obtener 23 mg (23 %) de [2-((3S)-3-{[2-({metil[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinoliníl]amino}metil)-7H-benc¡midazol-1-il]metil)-1-piperidinil)et¡l]carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo como una espuma blanca. RMN con 1H (CD3OD): d 8.46 (d, 1H), 7.61- 7.53 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.32-7.18 (m, 3H), 4.37-4.13 (m, 2H), 4.10 (d, 1H), 3.97- 3.85 (m, 2H)1 3.06 (t, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.86-2.72 (m, 2H), 2.52 (d, 1H), 2.38-1.90 (m, 10H), 1.78 (m, 1H), 1.69-1.56 (m, 2H), 1.55-1.37 (m, 11H), 0.90 (m, 1H). MS m/z 533 (M + 1). b (8S)-H-r(1-ir(3S)-1-(2-Aminoetil)-3-piperid¡ninmetil)-fH-bencimidazol -2 -¡I)met¡l1-?- metil-5.6.7.8 -tetrahidro -8-quinolinamina. En una manera similar al procedimiento descrito aquí para la síntesis de (8S)-?/-metil-?/-({1-[(3S)-3-piperid¡nílmetil]-7H-bencimidazol-2-íl}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinam¡na, se sometió [2-((3S)-3-{[2-({metil[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolínil]amin o} metil)-7 H-bencimidazo l-1-il]metil)-1-piperidinil)etil]carbamato de 1 ,1 -dimetiletilo (21 mg, 0.039 mmol) a desprotección con TFA seguido por basificación libre con Na2CO3 para obtener 16 mg (94 %) de (8S)-?/-[(1-{[(3S)-1-(2-aminoetil)-3-piperidinil]metíl)-7H-bencim¡dazol-2-il)metil]-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un aceite viscoso transparente. RMN con 1H (CD3OD): d 8.44 (d, 1H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.32-7.17 (m, 3H), 4.36-4.18 (m, 2H), 4.07 (d, 1H), 3.98-3.83 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.86-2.74 (m, 2H), 2.70-2.58 (m, 2H), 2.48 (d, 1H), 2.39-1.98 (m, 9H), 1.93 (t, 1H), 1.83-1.39 (m, 5H), 0.92 (m, 1H). MS m/z 433 (M + 1). c) (8S)-H-qi-({(3S)-1-r2-(dimetilamino)etip-3-piperidiniPmetiP-1 H-bencim idazol-2-iP meti l)-?/-metil-5.6.7.8-tetrah idro-8-quinolinamina. La metilacíón reductiva de (8S)-?/-[(1 -{[(3S)-1-(2-aminoetil)-3-píperidinil]metil)-7H-benc¡midazol-2-il)metil]-?/- metil-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamína (9 mg, 0.021 mmol) en una manera similar al procedimiento descrito aquí para la preparación de N-met¡l-?/-({1-[(1-metil-3-piperidinil)metil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamína, produjo 8 mg (83 %) de (8S)-?/-{[1-({(3S)-1-[2-(dimetilamino)etil]-3-piperidinil}metil)-1H-bencimidazol-2-il]metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahídro-8-quinol¡namina como un aceite viscoso transparente. RMN con 1H (CD3OD): d 8.43 (m, 1H), 7.60-7.51 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.30-7.15 (m, 3H), 4.36-4.15 (m, 2H), 4.07 (d, 1H), 3.97-3.82 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.84-2.69 (m, 2H), 2.49 (d, 1H), 2.40-1.86 (m, 18H), 1.82-1.36 (m, 5H), 0.91 (m, 1H). MS m/z 461 (M + 1).
Eiemplo 106: (8S)-?-Metil-iV-((1-r((3S)-1-U(2S)-1-metil-2-pirrolid¡n¡llmet¡l)-3-piperid¡nil)metil-7H-benc¡midazol-2-iPmetil)-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina. a (8S)-V-Metil-?-(p-(((3S)-1-r(2S)-2-p¡rrolidinilmet¡n-3-p¡peridin¡Pmet¡l)-7H-ben2¡midazol-2-illmetil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina. En una manera similar al procedimiento descrito aquí para la síntesis de (8S)-?/-[(1 -{[(3S)-1-(2-aminoetil)-3-piperidinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinol¡namina, se sometió (8S)-?/-metil-?/-({1-[(3S)-3-piperidinilmetil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina a alquilación reductiva con (2S)-2-formíl-1-pirrolidincarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo seguido por escisión inducida por TFA del grupo BOC para obtener (8S)-?/-metil-?/-{[1-({(3S)-1-[(2S)-2-pirrol¡din¡lmetil]-3-piperid¡nil}met¡l)-7H-bencim¡dazol-2-il]met¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinam¡na como una espuma amarilla clara en 79% de rendimiento total. RMN con 1H (CD3OD): d 8.45 (d, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.30-7.18 (m, 3H), 4.33-4.18 (m, 2H), 4.08 (d, 1H), 3.96- 3.84 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.99-2.89 (m, 2H), 2.86-2.72 (m, 3H), 2.59 (d, 1H), 2.38-2.18 (m, 6H), 2.16-1.94 (m, 4H), 1.88-1.59 (m, 5H), 1.57-1.40 (m, 3H), 1.31 (m, 1H), 0.89 (m, 1H). MS m/z 473 (M + 1 ). b) (8S)-/V-Metil-H-((1-r((3S)-1- f(2S)-1-metil-2-pirrol¡din¡nmetiP- 3-piperidiniPmetin-ÍH-bencimidazol-2-¡Pmetil)-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina. La metilación reductiva de (8S)-?/-metil-?/-{[1-({(3S)-1-[(2S)-2-pirrolidinilmetil]-3- piperidinil}metil)-7H-benc¡midazol-2-il]metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (25 mg, 0.053 mmol) en una manera similar al procedimiento descrito aquí para la preparación de N- metil- ?/-({1-[(1 -metil-3-piperid¡nil)metil]-7 H-bencimídazo I-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, produjo 26 mg (100 %) de (8S)-?/-metil-?/-({1-[((3S)-1-{[(2S)-1-metil-2-pírrolidinil]metil)-3-píperidinil)metil]-7 H-bencimidazo l-2-i l}meti l)-5, 6,7, 8-tetrah id ro-8-quinolinamina como un aceite viscoso. RMN con 1H (CD3OD): d 8.43 (d, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H)1 7.44 (d, 1H), 7.28-7.16 (m, 3H), 4.32-4.17 (m, 2H), 4.06 (d, 1H), 3.96-3.81 (m, 2H), 2.98-2.86 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.48-2.36 (m, 2H), 2.29-1.96 (m, 13H), 1.95-1.71 (m, 3H), 1.69-1.24 (m, 7H), 0.91 (m, 1H). MS m/z 487 (M + 1). Eiemplo 107: (8S)-?-Metil-?-((1-r((3S)-1-(r(2S)-1-(1-metiletil)-2-pir rolidinillm etil) -3 -piperidiniPmetiP- H- bencimidazol -2 -i I) met i I) -5, 6, 7.8 -tetrahidro -8 -quinolinamina.
En una manera similar al procedimiento descrito aquí para la síntesis de (8R)-?/-metíl-?/-[(1-{[(3R)-1-(1-metíletil)-3-piperidinil]metil)-7 H-bencimidazo l-2-il)metil]-5, 6,7, 8-tetrahidro-8-quinolinamina, se sometió (8S)-?/-metil-?/-{[1-({(3S)-1-[(2S)-2-p¡rrolid¡nilmetíl]-3-piper¡dinil}metil)-7H-bencimidazol-2-¡l]metil)-. 5,6,7,8-tetrah¡dro-8-quinol¡namina (20 mg, 0.042 mmol) a alquilación reductiva con acetona para obtener 16 mg (73%) de (8S)-?/-metil-?/-({1-[((3S)-1-{[(2S)-1-(1-metíletil)-2-p¡rrolidin¡l]-metil)-3-piperidinil)metíl]-7 H-bencimidazo l-2-il}metil)-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un aceite viscoso amarillo. RMN con 1H (CD3OD): d 8.45 (d, 1H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.30 (m, 3H), 4.33-4.16 (m, 2H), 4.06 (d, 1H), 3.96-3.80 (m, 2H), 2.98-2.67 (m, 6H), 2.50-1.95 (m, 11H), 1.92- 1.38 (m, 10H), 1.06-0.75 (m, 7H). MS m/z 515 (M + 1). Eiemplo 108: (8S)-N-Metil-? (1 -Í((3S)-1 -U(2R)-1 -metil-2-pirrolidinillmetiP -3 -piperidiniPmetiP-fH- bencimid azol-2-iPmetil-5.6,7.8-tetrahidro-8-quinolinamina. a (8S)-?/-Metil-?/-U1-(((3S)-1-r(2R)-2-pirrolidinilmetiP-3-piperidiniPmetil)-7H-benc¡midazol-2-illmetil)-5.6.7,8-tetrahidro-8-quinolinamina. En una manera similar al procedimiento descrito aquí para la síntesis de (8S)-?/-[(1-{[(3S)-1-(2-aminoetil)-3-p¡peridínil]metil}-7H-bencimidazol-2-il)metil]-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolínamina, se sometió (8S)-?/-metil-?/-({1-[(3S)-3-piperidinilmetil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina a alquílación reductíva con (2R)-2-formil-1-pirrolidínacarboxilato 1,1-dímetiletilo seguido por Escisión del grupo BOC inducida por TFA para obtener (8S)-?/-metil-?/-{[1-({(3S)-1-[(2R)-2-pirrolidinílmetil]-3-p¡peridinil}metll)-7H-bencimidazol-2-il]met¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como una espuma blanca en 82% de rendimiento total. RMN con 1H (CD3OD): d 8.43 (d, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.29-7.16 (m, 3H), 4.33-4.15 (m, 2H), 4.05 (d, 1H), 3.95-3.81 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.98-2.70 (m, 5H), 2.41 (d, 1H), 2.28-1.94 (m, 9H), 1.90-1.38 (m, 9H), 1.29 (m, 1H), 0.91 (m, 1H). MS m/z 473 (M+ 1). b) (8S)-H-Metil-?/-({1-r((3S)-1-{f(2R)-1-metil-2-pirrolidinillmetiP-3-pi perid ¡nil)m eti II- H-benc imidazo I -2-iP meti I )-5, 6.7.8 -tetrahidro-8-quinolinamina. La metilación reductiva de (8S)-?/-metil-?/-{[1-({(3S)-1-[(2R)-2-pírrolidin¡lmetil]-3-p¡peridinil}metil)-7H-bencim¡dazol-2-il]metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (25 mg, 0.053 mmol) en una manera similar al procedimiento descrito aquí para la preparación de N- metil- ?/-({1-[(1 -metil-3-piperidin¡l)metil]- H-benc¡ mida zo I-2-il}metíl)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolinam¡na, produjo 24 mg (92 %) de (8S)-N-metil-?/-({1-[((3S)-1-{[(2R)-1-metil-2-pirrolidínil]metil)-3-piperidinil)metil]-7 H-bencimidazo l-2-il}metil)-5, 6, 7, 8 -tetra hidro-8-quinolinamina como un aceite viscoso. RMN con 1H (CD3OD): d 8.43 (d, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.29-7.16 (m, 3H), 4.33-4.17 (m, 2H), 4.06 (d, 1H), 3.94-3.81 (m, 2H), 2.97-2.86 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.43 (d, 1H), 2.36-1.97 (m, 14H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.70-1.58 (m, 3H), 1.57-1.31 (m, 4H), 0.92 (m, 1H). MS m/z 487 (M + 1). Eiemplo 109: (8S)-?-Metil-?-((1-r((3S)-1-a(2R)-1-(1-metiletil)-2-Pirro I idinillm eti I )-3-piperidinil)metill-'? H-bencimidazo I -2-il)metll)-5, 6, 7.8 -tetrahidro -8 -quinolinamina.
En una manera similar al procedimiento descrito aquí para la síntesis de [8R)-N-metil-?/-[(1-{[(3R)-1-(1-metiletil)-3-piperidin iljmetil)- 7 H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7, 8-tetrah id ro-8-quinolinamina, se sometió (8S)-?/-metil-?/-{[1-({(3S)-1-[(2R)-2-p¡rrolidinilmetil]-3-piperídinil}metil)-7H-benc¡m¡dazol-2-il]met¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nolinamina (28 mg, 0.059 mmol) a alquilación reductiva con acetona para obtener 26 mg (87%) de (8S)-?/-metil-?/-({1-[((3S)-1-{[(2R)-1-(1-metiletil)-2-pirrolidinil]-metil)-3-piperidiníl)metil]-7H-benc¡midazol-2-¡l}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un aceite viscoso amarillo. RMN con 1H (CD3OD): d 8.44 (d, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.29-7.15 (m, 3H), 4.33- 4.18 (m, 2H), 4.05 (d, 1H), 3.97-3.80 (m, 2H), 2.97-2.60 (m, 6H), 2.52-2.37 (m, 2H), 2.29-1.84 (m, 10H), 1.82-1.36 (m, 9H), 1.04-0.85 (m, 7H). MS m/z 515 (M + 1). Eiemplo 110: (8S)-N-(M -(3-aminopropil)-7H-bencimidazol-2-illm etiP-H-m etil- 5.6.7.8 -tetra hidro-8 -quinolinamina.
Empleando una secuencia de reacción similar a la descrita aquí para la preparación de (8S)-?/-metil-?-({1-[(3S)-3-piperidinilmetil]-1 H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, se convirtió (3-aminopropil)carbamato de tert-butilo, en 5 pasos, en (8S)-?/-{[1-(3-amínopropíl)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahídro-8-quinol¡namina, la cual se obtuvo como un aceite viscoso amarillo en 60% de rendimiento total. RMN con 1H (CD3OD): d 8.46 (d, 1H), 7.63-7.48 (m, 3H), 7.32-7.17 (m, 3H), 4.56 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.11-3.96 (m, 2H), 3.84 (d, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.83-2.57 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.20-1.96 (m, 5H), 1.76 (m, 1H). MS m/z 350 (M + 1). Eiemplo 111: (8S)-?-((1 -r3-(Pimetilamino)propil-f H-bencimidazol-2-iPmetil)-?-metil-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina.
La metilación reductíva de (8S)-?/-{[1-(3-amínopropil)-7H-bencimidazol-2-íl]metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (0.10 g, 0.0.29 mmol) en una manera similar al procedimiento descrito aquí para la preparación de ?/-metíl-?/-({1-[(1-metil-3-piperidin¡l)metil]-7H-bencim¡dazol-2-il}met¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-8- quinolinamina, seguida por cromatografía instantánea (gel de sílice, elución gradiente de MeCN hasta 95:5 MeCN/ NH4OH) produjo 75 mg (69 %) de (8S)-?/-({1 -[3-(dimetilamíno)propil]-7H-bencimidazol-2-íl}metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrah¡dro-8-quinolinamina como un aceite viscoso. RMN con 1H (CD3OD): d 8.45 (d, 1H), 7.62-7.47 (m, 3H), 7.32-7.16 (m, 3H), 4.50-4.33 (m, 2H), 4.08 (d, 1H), 4.03-3.91 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.30-2.02 (m, 14H), 1.97-1.84 (m, 2H), 1.77 (m, 1H). MS m/z 378 (M + 1). Ejemplo 112: (8S)-/V-Metil-?-r(1 -(3-r(2-metilpropil)aminoprop¡P-ÍH-bencimidazol-2-il)metiP-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina.
En una manera similar al procedimiento descrito aquí para la síntesis de ?/-metil-?/-[(1-{3-[(3-metilbutil)amino]propil}-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, se sometió (8S)-?/-{[1-(3-aminopropil)-7 H-bencimidazo l-2-i l]metil)- N-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinol¡namina (0.10 g, 0.29 mmol) a alquilación reductiva con isobutiraldehído seguida por cromatografía instantánea (gel de sílice, elución gradiente de MeCN para 95:5 MeCN/ NH4OH) para obtener 62 mg (53 %) de (8S)-?/-metíl-?/-[(1-{3-[(2-metilpropíl)amino]prop¡l}-7H-bencimidazol-2-íl)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un aceite viscoso. RMN con 1H (CD3OD): d 8.43 (d, 1H), 7.62-7.48 (m, 3H), 7.31-7.16 (m, 3H), 4.53-4.36 (m, 2H), 4.11-3.98 (m, 2H), 3.90 (d, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.52 (t, 2H), 2.37 (d, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.22-1.93 (m, 5H), 1.82-1.64 (m, 2H), 0.93-0.84 (m, 6H). MS m/z 406 (M + 1). Eiemplo 113: (8S)-H-Metil-?/-r(1-(3-f(1-metiletil)amino1propiP-7H-benc¡midazol-2-il)metil1-5.6.7,8-tetrah¡dro-8-qu¡nolinamína.
En una manera similar al procedimiento descrito aquí para la síntesis de ?/-metil-?/-[(1-{3-[(3-metilbutil)amino]prop¡l}-7H-bencimídazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinam¡na, se sometió (8S)-?/-{[1-(3-aminopropil)-7 H-bencimidazo l-2-il]metil)- N-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinol¡namina (0.10 g, 0.29 mmol) a alquilación reductiva con acetona seguido por cromatografía instantánea (gel de sílice, elución gradiente de MeCN para 95:5 MeCN/NH4OH) para obtener 54 mg (48 %) de (8S)-?/-metil-?/-[(1-{3-[(1-metilet ¡I )a min o] propil}- 7 H-bencimidazo l-2-íl)met i I] -5, 6,7,8-tetrahídro-d-quinolinamina como un aceite viscoso. RMN con 1H (CD3OD): d 8.44 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.32-7.16 (m, 3H), 4.54-4.39 (m, 2H), 4.10-3.98 (m, 2H), 3.90 (d, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.83-2.70 (m, 2H), 2.52 (t, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.21-2.03 (m, 3H), 2.01-1.88 (m, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.05-0.97 (m, 6H). MS m/z 392 (M + 1). Eiemplo H4 (8S)-H-r(1-(3-r(f H-lmidazol-2- ¡lmetil)amino1prop¡l)-7H-bencim¡dazol-2-iPmetil-V-metil-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina.
En una manera similar al procedimiento descrito aquí para la síntesis de (8S)-?/-[(1-{[(3S)-1-(7H-imidazol-2-ílmetil)-3-p i peridinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-?/- metil-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quínolinamina, se sometió (8S)-?/-{[1-(3-aminopropíl)-7 H-bencim idazol-2-i I] meti I )-?/-met i 1-5,6, 7, 8-tetrah id ro-8-quinolinamína (0.10 g, 0.29 mmol) a alquilación reductiva con 7H-¡midazol-2-carbaldehído seguido por cromatografía instantánea (gel de sílice, elución gradiente de MeCN hasta 95:5 MeCN/ NH4OH) para obtener 60 mg (48 %) de (8S)-?/-[(1-{3-[(7H-imidazol-2-ilmetil)amin o] pro pil}-7 H-bencimidazo l-2-íl)metil]-/V- metil-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un sólido color blanco hueso. RMN con H (CD3OD): d 8.36 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.29-7.10 (m, 3H), 6.98 (s, 2H), 4.50-4.33 (m, 2H), 4.05 (d, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.86 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.48 (t, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.19-2.00 (m, 3H), 1.98-1.84 (m, 2H), 1.72 (m, 1H). MS m/z 430 (M + 1). Sección biológica Análisis de fusión Generación de plásmido Las secuencias codificadoras completas del VIH-1 tat (Número de acceso a GenBank X07861) y rev (Número de acceso a Genbank M34378) fueron clonadas en vectores de expresión ADNpc3.1 que contenían los genes G418 y genes de resistencia a la higromicina, respectivamente. La secuencia codificadora completa del gen de envoltura gp160 del VIH-1 (cepa HXB2) (bases de nucleótidos 6225-8795 del número de acceso a GenBank. K03455) fue clonada en pCRII-TOPO plásmido. Los tres genes de VIH fueron insertados adicionalmente en el vector transportador baculovirus, pFastBacMaml , bajo el control transcripcional del promotor CMV. Una construcción del pVIH-l LTR que contenía las secuencias de NFkB mutadas ligadas al gen informador luciferasa, fue preparada digiriendo ADNpc3.1, que contenía el gen de resistencia a G418, con Nm I y Bam Hl para eliminar el promotor CMV. Luego se clonó LTR-lucen los sitios Nru l/Bam Hl del vector plásmido. Las preparaciones de plásmido se realizaron después de que los plásmidos se amplificaron en la cepa DH5-alfa de Escherichia coli. La fidelidad de las secuencias insertadas fue confirmada por secuenciación de nucleótidos usando un secuenciador automático ABI Prism Modelo 377. Generación de baculovirus BacMam Se construyeron baculovirus BacMam recombinantes a partir de plásmidos transportadores pFastBacMam usando el sistema bacteriano basado en células Bac-to-Bac. Los virus fueron propagados en células de Sf9 (Spodoptera frugiperda) cultivadas en medio de insectos de Hink TNM-FH complementado con 10% (v/v) de suero fetal bovino y 0.1% (v/v) de Pluronic F-68 de acuerdo con los procedimientos establecidos. Células de cultivo celular de osteosarcoma humano (HOS) que expresan de manera natural CXCR4, fueron transfectadas con CCR5, humano, CD4 humano y el plásmido pVIH-LTR-luciferasa usando el reactivo para transfección FuGENE 6. Se aislaron células individuales y se cultivaron bajo condición de selección con el fin de generar una línea celular clonal HOS (hCXCR4/hCCR5/hCD4/pVIH-LTR-luciferasa) estable. Las células fueron mantenidas en medio de Eagle modificado con Dulbecco complementado con 10% de suero fetal de ternera (FCS), G418 (400ug/mL), puromicina (1 ug/mL), acido micofenólico (40 ug/mL), xantina (250 ug/mL) e hipoxantina (13.5 ug/mL) para mantener una presión de selección para las células que expresan LTR-luciferasa, hCCR5 y hCD4, respectivamente. Las células embriónicas de riñon humano (HEK-293) transfectadas establemente para expresar el receptor depurador macrófago humano (Clase A, tipo 1; número de acceso a GenBank D90187), se mantuvieron en medio DMEM/F-12 (1:1) complementado con 10% FCS y 1.5 ug/mL de puromicina. La expresión de este receptor por las células HEK-293 mejora su capacidad para adherirse a objetos plásticos tratados con el cultivo de tejido. Transducción de células HEK-293 Se cosecharon células HEK-293 usando regulador para disociación de células libre de enzimas. Las células fueron resuspendidas en medio DMEM/F-12 complementado con 10% FCS y 1.5 ug/mL y se contaron. Se realizaron las transducciones mediante adición directa del baculovirus BacMam que contenía medio de células de insecto a las células. Las células fueron transducidas simultáneamente con el baculovirus BacMam baculovirus que expresaba VIH-1 tat, VIH-1 rev y VIH-1 gp160 (de la cepa de VIH HXB2). Rutinariamente, se le añadió una MOI de 10 de cada virus al medio que contenía las células. También se le añadió 2mM de ácido butírico a las células en esta etapa para aumentar la expresión de proteínas en las células transducidas. Las células fueron mezcladas subsiguientemente y sembradas en un matraz en cantidad de 30 millones de células por T225. Las células se incubaron a 37°C, 5% de CO2, 95% de humedad durante 24hpara permitir la expresión de las proteínas. Formato del análisis de fusión célula/célula. Se cosecharon células HEK y HOS en medio DMEM/F-12 que contenía 2% de FCS y medio DMEM que contenía 2% de FCS, respectivamente, sin selección de agentes añadida. Los compuestos se colocaron en placas como puntos de 1 uL en 100% de DMSO en placas CulturPlate de 96 receptáculos. Se añadieron células HOS (50 uL) primero a los receptáculos, seguido inmediatamente por las células HEK (50 uL). La concentración final de cada tipo de célula fue de 20,000 células por receptáculo. Después de estas adiciones, se regresaron las células a una incubadora para cultivo de tejidos (37°C; 5% de CO2/95% de aire) durante 24h adicionales. Medición de la producción de luciferasa Después de las 24h de incubación, se midió la actividad celular total de luciferasa usando el equipo de análisis LucLite Plus (Packard, Meridien, CT). En resumen, se le añadió 100 uL de este reactivo a cada receptáculo. Se sellaron y se mezclaron las placas. Se adaptaron las placas a la oscuridad durante aproximadamente 10 minutos antes de la lectura de luminiscencia en un equipo Packard TopCount. Análisis funcional Cultivo de células Se mantuvieron células embriónicas de riñon humano (HEK- 293) y se cosecharon tal como se describió anteriormente. Las células se colocaron en placas recubiertas con poli-lisina de fondo negro, transparentes, de 96 receptáculos, en una concentración de 40,000 células por receptáculo en un volumen de 100ul que contenía CXCR4 BacMam (MOI = 25) y Gq¡5 BacMam (MOI = 12.5). Las células fueron incubadas a 37°C, 5% de CO2, 95% de humedad durante 24 h para permitir la expresión de proteínas. Análisis funcional FLIPR Después del tiempo de incubación requerido se lavaron las células una vez con 50 uL de medio DMEM/F12 fresco libre de suero, que contenía probenicid. Luego se le añadió a las células 50 uL de solución colorante (Calcium Plus Assay Kit Dye; Molecular Devices) se disolvió en 200 mL del medio de probenicid/BSA mencionado anteriormente, y se incubó durante 1h. Se transfirieron las placas de células a un lector de placas Fluorometric Imaging Píate Reader (FLIPR). Al ocurrir la adición, se examinó el efecto de los compuestos sobre el cambio en [Ca2+], para determinar sí los compuestos eran agonistas o antagonistas (capacidad para bloquear la actividad de alfa SDF-1) en el receptor CXCR4. Se determinaron los valores de IC50 y se calcularon los valores de pKb usando la ecuación de Left y Dougall: KB = IC50 / (( 2 + ( [agonista] / EC50?b)?1/b - 1) En donde IC50 es el definido por la curva de concentración-respuesta del antagonista (agonista) es la concentración. EC8o de agonista usada. EC50 es la definida por la curva de concentración- respuesta al agonista. b es la pendiente de la curva de concentración-respuesta al agonista. Análisis de infectividad de HOS por VIH-1 Preparación del virus VIH Se realizó el perfil de los compuestos contra dos virus de VIH-1, la cepa M-trópica Ba-L (utilizando CCR5) y la cepa T-trópica IIIB (utilizando CXCR4). Ambos virus fueron propagados en linfocitos de sangre periférica humana. Los compuestos fueron sometidos a prueba para determinar su capacidad para bloquear la infección de la línea celular HOS (que expresa hCXCR4/hCCR5/hCD4/pVIH-LTR-luciferasa) por cualquiera de VIH-1 Ba-L o VIH-IIIB. También se examinó la citotoxicidad del compuesto en la ausencia de la adición de virus. Formato del análisis de infectividad de HOS con VIH-1 Se cosecharon células HOS (que expresan hCXCR4/hCCR5/hCD4/pVIH-LTR-luciferasa) y se diluyeron en medio de Eagle modificado con Dulbecco complementado con 2% FCS y aminoácidos no esenciales hasta una concentración de 60,000 células/mL. Las células se colocaron en placas de 96 receptáculos (100 uL por receptáculo) y se colocaron las placas en una incubadora para cultivo de tejidos (37°C; 5% de CO2/95% de aire) durante un periodo de 24h. Subsiguientemente, se le añadió 50 uL de la solución de fármaco deseada (4 veces la concentración final) a cada receptáculo, y se regresaron las placas a la incubadora para cultivo de tejidos (37°C; 5% de CO2/95% de aire) durante 1 h. Después de esta incubación, se le añadió 50 uL de virus diluido a cada receptáculo (aproximadamente 2 millones de RLU por receptáculo de virus). Se regresaron las placas a la incubadora para cultivo de tejidos (37°C; 5% de CO2/95% de aire) y se incubaron durante 96 h adicionales. Después de esta incubación, se cuantificó el punto final para los cultivos infectados viralmente, después de la adición de reactivo para el sistema de análisis Steady-Glo Luciferase (Promega, Madison, Wl). Se midió la viabilidad celular de los cultivos no infectados usando un sistema de análisis de viabilidad con células luminiscentes CelITiter-Glo (Promega, Madison, Wl). Todas las lecturas luminiscentes se realizaron en un detector de luminiscencia Topcount (Packard, Meridien, CT). Tabla 1 Los compuestos de la presente invención demuestran la potencia deseada. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención están por debajo de 100 nM. Más aún, se cree que los compuestos de la presente invención proporcionan un perfil de pK deseado. Los compuestos activos en el análisis con HOS también fueron activos en el análisis de fusión. Los compuestos mostraron separación entre la actividad y la citotoxicidad en los análisis descritos. Tabla 2 *"A" indica compuestos con actividad en el rango de menos de 100 nM según se determinó medíante el análisis de infectividad. "B" indica compuestos con actividad en el rango desde 100 nM hasta 500 nM según se determinó mediante el análisis de infectividad. "C" indica compuestos con actividad en el rango desde 500 nM hasta 10 µM según se determinó mediante el análisis de infectivídad. Los compuestos de prueba se emplearon en la forma libre o de sal. Toda la investigación cumplió con los principios de cuidado de animales de laboratorio (Publicación NIH No. 85-23, revisada en 1985) y con las políticas de GlaxoSmithKIine sobre uso de animales. Si bien se ha ilustrado y descrito en detalle aquí modalidades específicas de la presente invención, la invención no está limitada a ellas. Las descripciones detalladas anteriormente se proporcionan como ejemplos de la presente invención y no deben ser interpretadas como constitutivas de limitación alguna de la invención. Las modificaciones serán obvias para los conocedores de la materia, y se pretende que todas las modificaciones que no se aparten del espíritu de la invención estén incluidas dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims (56)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Un compuesto de la fórmula (I) o sus sales, solvatos, y derivados funcionales fisiológicamente en donde: t es 0, 1, o 2; cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, -RaAy, - RaOR10, o -RaS(O)mR10; cada R1 es independientemente halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenílo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, - C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)mR10, -S(O)mAy, ciano, nitro, o azido; n es 0, 1 , o 2; cada m es independientemente 0, 1, o 2; cada R2 es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquílo, cicloalquilo, -RaAy, - RaOR10, o -RaS(O)mR10 en donde R2 no es amina o alquilamina, o sustituida con amina o alquilamina; R3 es -Het en donde Het está sustituido opcionalmente, -RaHet en donde Het está sustituido opcionalmente, -RaNR6R7, -Ay[NR6R7]p, -RaAy[NR6R7]p, -Ay[RaNR6R7]P, -RaAy[R3NR6R7]P, -Het[NR6R7]p, -RaHet[NR6R7]p, -Het[RaNR6R7]p, o -RaHet[RaNR6R7]p; cada p es independientemente 1 o 2; cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente de H, alquilo, alquenílo, alquinilo, cicloalquilo, -Ay, -Het, -R3Ay, -RaHet, -OR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -C(O)R10, -CO2R10, -C(O)NR6R7, -S(O)2NR6R7, -S(O)mR10, ciano, nitro, o azido; o R4 y R5 pueden combinarse para formar un anillo que contiene uno o más grados de insaturación, que está fusionado con el anillo imidazol ilustrado, opcionalmente sustituido con (R1)n; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Racicloalquilo, -RaOH, -RaOR10, -RaNR8R9, -Ay, -Het, -RaAy, -RaHet, o -S(O)mR10; cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente de H o alquilo; cada R10 es independientemente H, alquilo, alquenílo, alquinílo, cicloalquilo, o -Ay; cada Ra es independientemente alquileno, cicloalquíleno, alquenileno, cicloalquenileno, o alquinileno; y cada Ay representa independientemente un grupo arilo sustituido opcionalmente; y cada Het representa independientemente un grupo heterociclilo o heteroarilo de 4, 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente. 2. El compuesto de la reivindicación 1 en donde R4 y R5 se combinan para formar un anillo benceno de tal manera que forman un anillo bencimidazol.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1 en donde R4 y R5 independientemente son H, alquilo, Ay, Het, -NR6R7, -RaNR6R7, -C(O)R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, o -SO2NR6R7.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 3 en donde R4 y R5 independientemente son H, alquilo, Ay, o -RaNR6R7.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 4 en donde alquilo es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Ay es fenilo.
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 1 en donde n es 1 o 2 y cada R1 se selecciona independientemente de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -OR10, -NR6R7, -C(O)R10, -CO2R10, -C(O)NR6R7, o -S(O)2NR6R7.
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 1 en donde n es 0.
  8. 8. El compuesto de la reivindicación 1 en donde R2 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono.
  9. 9. El compuesto de la reivindicación 8 en donde R2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono.
  10. 10. El compuesto de la reivindicación 1 en donde cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -RaOH, y -RaOR10.
  11. 11. El compuesto de la reivindicación 1 en donde R10 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono
  12. 12. El compuesto de la reivindicación 1 en donde Ra es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquileno de 3 a 6 átomos de carbono.
  13. 13. El compuesto de la reivindicación 1 en donde R es H, alquilo, o cicloalquilo.
  14. 14. El compuesto de la reivindicación 13 en donde R es H.
  15. 15. El compuesto de la reivindicación 1 en donde -Het es un anillo heterocíclilo o heteroarilo que contiene nitrógeno.
  16. 16. El compuesto de la reivindicación 1 en donde -Het es un piridinilo, piperidinilo, piperizinilo, morfolinílo, pirrolid inilo, imidazolilo, o acetidinilo sustituido opcionalmente.
  17. 17. El compuesto de la reivindicación 1 en donde -Het está sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbonamino, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y halógeno.
  18. 18. El compuesto de la reivindicación 1 en donde -Ay es fenilo sustituido opcionalmente.
  19. 19. El compuesto de la reivindicación 1 en donde -Ay está sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbonamino, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y halógeno.
  20. 20. El compuesto de la reivindicación 1 en donde t es 1.
  21. 21. El compuesto de la reivindicación 1 en donde R3 es -Het, -RaNR6R7, -Het[NR6R7]p, -RHet[NR6R7]p, -Het[RaNR6R7]p, o -RaHet[RaNR6R7]p; -Ra Het, y -Het es un anillo heterociclilo o heteroarilo que contiene nitrógeno, sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbonamino, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y halógeno.
  22. 22. El compuesto de la reivindicación 1 en donde R3 es -Het, -Het[NR6R7]p, -RaHet[NR6R7]p; o -RaHet, y -Het es un anillo heterociclilo o heteroarilo que contiene nitrógeno sustituido opcíonalmente con uno o más de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbonamino, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y halógeno.
  23. 23. El compuesto de la reivindicación 1 en donde R3 es - RaHet, y -Het es un anillo heterocililo o heteroarilo que contiene nitrógeno sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbonamino, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y halógeno.
  24. 24. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: ?/-Met¡ l-?-{[1 -(3-pirid inilmetil)- 1 H-benc¡m¡dazol-2-il]meti I)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolínamina ?/-Metil-?/-({1-[2-(1-piperidin¡l)et¡l]-7H-benc¡m¡dazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolinamina ?/-Metil-?/-({1-[2-(4-morfolinil)et¡l]-7H-benc¡m¡dazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina N- Metíl- /V-{[1-(4-píper¡d¡nilmetil)-7H-benc¡m¡dazol-2-¡l]met¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina N- Metil- ?/-({1-[(1-metil-3-piperidinil)metil]-í H-bencimidazo I-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina N- Metil- N- ({1-[(1-metil-3-p¡ rro I id i n i I )meti I]- 7 H- bencimídazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina ?/-Metil-?/-({1-[3-(4-metil-1-píperazinil)propil]-7H-bencimídazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina ?/-Metil-?/-({1-[(1-metil-3-acetidinil)metil]-7H-bencimidazol-2-¡l}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina ?/- Meti l-?-{[1-(1 -me til-4-piper id inil)- f H-bencimidazo I -2-i l]metil)-5,6, 7, 8-tetrah idro-8-quínollnamina ?/-Metil-?/-({1-[(4-{[(2-piridinilmetil)amino]metil)feníl)metil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nolinamina /V-{[1-(4-Aminobutil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina ?/-[( 1-{[4-( Aminometil )f en i I] meti I)- H-bencim idazol-2-il)metil]-?/-metil-5,6,7,8-tetrahídro-8-quinolinamina ?/-({1-[3-(Dimetilamino)propil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-?/-metil-5,6,7, 8-tetrahidro-d-quinolinamina ?/-Metil-?/-[(1-{3-[(2-piridinilmetil)amino]propil}-7H-bencimídazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinam¡na ?/-({1-[5-(Dimetilamino)pentil]-7H-benc¡midazol-2-il}met¡l)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina ?/-{[1-(2-Aminoetil)- H-bencimidazol-2-il]metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinam¡na ?/-{[1-(3-Aminopropíl)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-5,6,7,8-tetra h id ro-8-q uinol ¡na mina ?/-{[1-(3-Aminopropil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-?/-etil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina ?/-{[1-(3-Aminopropil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-?/-(fenilmetil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina ?/-{[1-(3-Aminopropil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-?/-(3-metilbutil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina ?/-Metil-?/-({1 -[2-(1 -meti l-2-pi perid in il)eti I]- 7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamína ?/-({ 1-[(2Z)-4-( Di meti la mi no)-2-buten- 1-il]- 7 H-bencim id azol-2-il}metil)-?/- metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina ?/-Metil-?/-({1-[(4-metil-2-morfoliníl)metil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinam¡na ?/-Metil-?/-{[1 -(2-pirid inilmetil)- 7 H-bencimidazol-2-il] metil )-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolínamina ?/-Metil-?/-{[1-(4-pírid¡nilmet¡l)-7H-bencim¡dazol-2-il]met¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina 2-(2-{[Metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolínil)amino]met¡l)-7H-bencimidazol-1-il)-?/-(4-piridinilmetil)a ceta mida 2-(2-{[Met¡l(5,6,7,8-tetrah¡dro-8-quinolinil)am¡no]met¡l)-7H-bencimidazol-1-il)-?/-(3-piridin¡lmetil)acetamida ?/-(3-Aminopropil)-2-(2-{[metil(5,6,7)8-tetrahídro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)acetamída ?/-(2-Aminoet¡ I )-2-(2-{[meti 1(5,6, 7, 8-tetrah id ro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)acetamida ?/-Metil-?/-({1-[2-oxo-2-(1-píperazínil)etil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolinamina 2-(2-{[Metil(5,6,7,8-tetrahídro-8-quinolinil)amino]metil}-7H-bencimidazol-1-il)-?/-(2-pirídinilmetil)a ceta mida ?/-Metíl-?/-({1-[(1-metil-3-pirrolidinil)metil]-7H-bencimidazol- 2- il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, sal clorhidrato N- ({1- [trans -4-(Dimetílamino)ciclohexil]-7 H-bencimidazo I- 2-il}metil)-?/-metíl-5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nolinamina ?/-Metil-?/-({1-[2-(3-piridinil)etil]-7H-benc¡midazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina ?/-metil-?/-({1-[2-(2-piridinil)etil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5, 6, 7, 8- te trahidro-8 -quinolinamina ?/-({1-[3-(Dimetilamino)propil]-7H-im¡dazol-2-il}metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (8S)-?/-Metil-?/-[(1-{[(3S)-1-metil-3-piper¡d¡n¡l]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (8S)-?/-Metil-?/-[(1-{[(3S)-1-(2-piridínilmetil)-3-piperidinil]metil)-7 H-bencimidazo l-2-il)metil]-5, 6, 7, 8- tetra hidro- 8-quinolinamina (8S)-?/-Metil-?/-[(1-{[(3S)-1-(3-piridinilmetil)-3-piperidinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)met¡l]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (8S)-?/-Metil-?/-[(1-{[(3S)-1-(4-pirid¡nilmetil)-3-p¡ perid inil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (8S)-?/-Metil-?/-[(1-{[(3S)-1-(fenilmetil)-3-piperídinil]metil)- H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (8S)-?/-Metil-?/-[(1-{[(3S)-1-(2-metilpropil)-3-piperidinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahídro-8-quinolinamina (8S)-?/-[(1-{[(3S)-1-(7H-lmidazol-2-ilmetil)-3-piperídinil]metil)-7H-bencim¡dazol-2-il)metil]-?/-metil-5,6,7,8-tetrahídro-8-quinolinamina 2-((3S)-3-{[2-({Metil[(8S)-5, 6, 7, 8-tetrah idro-8-quinolinil]amino}metil)-7H-bencimidazol-1-il]metil)-1- piperidinil)etanol 3-((3S)-3-{[2-({Metíl[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}metil)-7H-bencimídazol-1-il]metil)-1-piperidin¡l)-1-propanol ?/-{[1-({3-[(Dimetilamino)metil]fenil}metil)-7H-bencimidazol- 2-¡l]metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina ?/-({1-[6-(Dimetílamino)hexil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina ?/-{[1-({2-[(D¡met¡lam¡no)met¡l]fenil}metil)-7H-bencim¡dazol-2-il]metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina ?/-[4-(2-{[Metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-q uínol iní I )am i no] meti I )-7H-bencimidazol-1-il)butil]metanosulfonamida ?/-{[1-(3-Aminopropil)-7H-bencimidazol-2-il]metíl)-?/-(2-feniletil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina ?/-{[1-(4-Aminobutil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-?/-(2-feniletil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina ?/-{[1-(4-Aminobutil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-?/-(3-metilbutil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina ?-{[1-(4-Aminobutil)-7H-bencim¡dazol-2-il]metil)-?/-(fenilmetíl)-5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nol¡namina ?/-({1-[4-(Dímetilamino)-2-butin-1-il]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinol¡namina ?/-Metil-?/-({1-[3-(4-morfolinil)propil]-7H-bencimidazol-2-¡l}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina ?/-({1-[(2E)-4-Amino-2-buten-1-il]-7H-bencimidazol-2- il}metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina ?/-Meti l-?/-({1-[3-(1 -meti l-2-pi perid inil )propil]- 7H-bencimidazol-2-íl}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina ?/-({1-[3-(Dimetílamino)prop¡ I] -7 H-bencimidazo l-2-il}m etil)- N-(1- metiletil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina ?/-[3-(2-{[Metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)propil]guanidina ?/-[3-(2-{[Metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)am¡no]metil)-7 H-bencimidazol-1-il)prop¡ I] bencenosulfonamida ?/-[3-(2-{[Metíl(5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nolinil)amino]metil)- 7H-bencimidazol-1-il)propil]metanosulfonamida ?/-Metil-?/-[(1-{3-[(3-metilbutil)amino]propil}-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina ?/-[(1-{3-[Bis(3-metílbutil)amin o] pro pil}-7 H-bencimidazo I-2-il)metíl]-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina ?/-({1-[3-(Dimetilamino)-2,2-dimetilpropil]-7H-bencimídazol-2-il}metil)- ?/-(3-metilbutil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina ?/-({1-[3-(Dimetilamino)-2,2-dimetílpropil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)- ?/-metil-5,6,7,8-tetrahídro-8-quinolinamina ?/-[2, 2-Dimetil-3-(2-{[metil(5, 6, 7, 8-tetrah idro-8-quinolinil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)prop¡l]guan¡dina ?/-[(1-{2,2-Dimetil-3-[(3-metilbutil)amino]propil}-7H-bencimídazol-2-il)metil]-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinam¡na ?/-({1-[2-(7H-lmidazol-1-il)etil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-?/-metíl-5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolinamina ?/-Metil-?/-({1-[2-(1-metil-7H-imidazol-5-il)etil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina ?/-Metil-?/-({1-[2-(1-metíl-7H-imidazol-4-il)et¡l]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolínam¡na N- [(¡-{4-[(Dimetilamino)metil] fe nil}-7 H-bencimidazo I-2-il)metil]-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina ?/-[(1-{2-[(Dimetilamino)metil]fenil}-7H-bencímidazol-2-¡l)metil]-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nolinamina (8S)-?/-Metíl-?/-[(1-{[(3R)-1-metil-3-piper¡dinil]metll)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrah¡dro-8-qu¡nolinamina (8R)-?/-Metíl-?/-[(1-{[(3S)-1-metil-3-píperidinil]met¡l)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinam¡na (8R)-?/-Metil-?/-[(1-{[(3R)-1-metil-3-piperidinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (8R)-?/-Metil-?/-[(1-{[(3R)-1-(3-metilbutil)-3-p¡peridinil]metíl)- 7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (8R)-?/-Metíl-?/-[( 1-{[(3R)-1-( 1-metiletil )-3-piperidinil] metil )-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (8S)-?/-Metil-?/-[(1-{[(3R)-1-(3-metilbutil)-3-píperidinil]met¡l)-7H-bencimidazol-2-íl)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (8S)-N-Meti l-?/-[(1-{[(3R)- 1-( 1-metiletil )-3-piperidínil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahídro-8-quinol¡namina (8R)-?/-Metil-?/-[(1-{[(3S)-1-(3-metilbutil)-3-piperidinil]met¡l)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolinamina (8R)-?/-Metil-?/-[(1-{[(3S)-1-(1-metiletil)-3-piperid¡n¡l]metil)- 7H-bencímidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (8S)-?/-Metil-?/-[(1-{[(3S)-1-(3-metilbutil)-3-piperídinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nolinamina (8S)-?-Metil-?/-[(1-{[(3S)-1 -(1-metiletil )-3-piperidin il]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (3S)-3-{[2-({Metil[(8R)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}metil)-7 H-bencimidazo l-1-il]metil)-1-piperidincarboxímidamida (3S)-3-{[2-({Metil[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolínil]amino}metil)-7H-benc¡midazol-1-¡l]metil)-1-piperidincarboximidamida (3R)-3-{[2-({Metil[(8R)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinoliníl]amino}metil)-7H-bencim¡dazol-1-il]metil)-1-piperidíncarboximidamida (3R)-3-{[2-({Metil[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolin¡l]am¡no}metil)-7H-benc¡midazol-1-il]metil)-1-piperidincarboximidamida (3R)-?/-Cíano-3-{[2-({metil[(8S)-5,6,7,8-tetrahídro-8-quinoliníljamin o} metil)-7 H-bencimidazo 1-1 -i I] meti I )-?- pro pil-1-piperidincarboximidamida (3R)-?/-Ciano-3-{[2-({metil[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolinil]amino}metil)-7H-bencímidazol-1-¡l]metil)-1-piperidincarboximidamida (3R)-?/-Ciano-?/,?/-dimetíl-3-{[2-({metil[(8S)-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolínil]amino}metil)-7H-bencimidazol-1-il]metil)-1- piperidincarboximidamida (8S)-?/-[(1-{[(3S)-1-Metil-3-piperidinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-?/-propil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (8S)-?/-[(1-{[(3S)-1-Metil-3-piperid¡nil]met¡l)-7H-bencimidazol-2-íl)metil]-?/-(2-met¡lpropil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina 2-{[(1-{[(3S)-1-Metil-3-piperídinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil][(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}etanol 3-{[(1-{[(3S)-1-Metíl-3-p¡peridinil]metil)-7H-bencímidazol-2-il)metil][(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}-1 -propanol (8S)-?/-[(1-{[(3S)-1-(1-Metiletil)-3-piperidinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-?/-propil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (8S)-?/-[(1-{[(3S)-1-(1-Metíletil)-3-piperidinil]metil)-7H-bencimidazol-2-i I ) met ¡ I] -?/- (2- met i I propil )-5,6, 7, 8-tetrah id ro-8-quinolinamina 2-{[(1-{[(3S)-1-(1-Metiletil)-3-piperidinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil][(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinoliniljamin o} etanol 3-{[(1-{[(3S)-1-(1-Metíletil)-3-piperidinil]metil)-7H-bencímidazol-2-il)metil][(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}-1 -propanol (8S)-?/-{[1-({(3S)-1-[3-(Dimet¡lamino)-2, 2-d ¡metil propil]-3-p¡peridinil}metil)-7H-bencim¡dazol-2-il]metil)-?/- metil-5, 6,7, 8-tetrahidro-8-quinolinamina (8S)-/V-Metil-?-[(1-{[(3S)-1-(2-tienilmetil)-3-piperid inil] metil)- 7H-bencim¡dazol-2-il)met¡l]-5,6,7,8-tetrah¡dro-8-quinolinamina (8S)-?/-Metil-?/-[(1-{[(3S)-1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-3-piperidinil]metil)-7 H-bencimidazo l-2-il)metil]-5, 6, 7, 8- tetra hidro-8-quínolinamina (8S)-?/-Metil-?/-{[1-({(3S)-1-[(1-metil-7H-pirrol-2-il)metil]-3-piperidinil}metil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (8S)-?/-{[1-({(3S)-1-[2-(Dímet¡lamino)et¡l]-3-piperid¡nil}metil)-7 H-bencimidazo l-2-il]metil)-?/- metil-5, 6, 7, 8 -tetra hidro-8-quinolinamina (8S)-?/-Metil-?/-({1-[((3S)-1-{[(2S)-1-metíl-2-pirrol¡dinil]metil)-3-p¡peridinil)met¡l]-7H-benc¡midazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (8S)-?/-Metíl-?/-({1-[((3S)-1-{[(2S)-1-(1-metiletil)-2-pir rolidinil]met¡l)-3-piper¡din¡l)metil]-7 H-bencimidazo l-2-il}met i I)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinam¡na (8S)-?/-Metil-?/-({1-[((3S)-1-{[(2R)-1-metil-2-pirrolidinil]metil)-3- piperid¡nil)metil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (8S)-?/-Metil-?/-({1-[((3S)-1-{[(2R)-1-(1-metiletil)-2-pírrolidinil]metil)-3-piperidinil)metil]- H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolínamina (8S)-?/-{[1-(3-Aminopropil)- H-bencimidazol-2-il]metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (8S)-?/-({1-[3-(Dímetilamino)propil]-7H-bencimidazol-2- il}metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (8S)-?/-Metil-?/-[(1-{3-[(2-metilpropil)amino]propil}-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahídro-8-quinolinamina (8S)-?/-Metil-?/-[(1-{3-[(1-metiletil)am¡no]prop¡l}-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; y (8S)-?/-[( 1-{3-[(7H-lmidazol-2-ilmetil)amino] propil}- 7 H-bencimidazol-2-il)met¡l]-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinam¡na o sus sales, solvatos, o derivados funcionales fisiológicamente.
  25. 25. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: ?/- Meti l-/V-{[1-(4-pi pendí n ilmet i I)- 7 H-bencim ¡dazol-2-¡ I] metí I )-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina ?/-Metil-?/-({1-[(1-metil-3-piperidinil)metil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina ?/-Metil-?/-({1-[(1-metil-3-pirrolidinil)metil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina ?/-Metil-?/-({1-[3-(4-metil-1-piperazin¡l)propil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina ?/-Metil-?/-({1-[(1-metil-3-acetidínil)metil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahídro-8-quinolinamina ?/-Metil-?/-{[1-(1-metil-4-piperidinil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina ?/-({1-[3-(Dimetilamino)propil]-7 H-bencimidazo l-2-il}metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahídro-8-quinolinamína N-{[ 1 -(3- Aminopropil )- 7 H-bencim idazol-2-il] meti I )-5, 6,7, 8-tetrahidro-8-quínolinamina ?/-{[1-(3-Aminopropil)-7H-bencimidazol-2-¡l]metil)-?/-et¡l-5, 6, 7, 8-tetrah id ro-8-q uinol i na mi na ?/-Metil-?/-({1-[2-(1-metil-2-piperidiníl)etil]-7H-bencimidazol- 2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-d-quinolinamina; y ?/-({ 1-[(2Z)-4-( Di meti la mí no)-2-bu ten- 1-il]- 7 H-bencim ¡dazo I-2-il}metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolínamina o sus sales, solvatos o derivados funcionales fisiológicamente.
  26. 26. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: N- Metil- N- ({1-[(1-metil-3-piperidinil)met¡l]-7 H- bencimidazol- 2-il}metil)-5,6,7,8-tetrah¡dro-8-quinolinamina ?/-({1-[3-(Dimetilamino)propil]-7H-bencimidazol-2-il}met¡l)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina ?/-{[1-(3-Aminopropil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-?/-etil-5, 6, 7, 8 -tetrahidro- 8 -quinolina mi na ?/-Metíl-?/-({1-[2-(1-met¡l-2-piperid¡nil)etil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; y ?/-({ 1-[(2Z)-4-(Dimeti la mi no)-2-buten- 1-il]- 7 H-bencim ¡d azol- 2-il}metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina o sus sales, solvatos o derivados funcionales fisiológicamente.
  27. 27. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en ?/-Metil-?/-({1-[(1-metil-3-acetidinil)metil]-7H-bencimidazol-2- il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina ?/-Metil-?/-({1-[2-(1 -meti l-2-pi perid inil )etil]- 7 H-bencim idazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (8S)-?/-Metil-?/-({1-[(3R)-3-piperidinilmet¡l]-7H-benc¡midazol-2-¡l}metil)-5,6,7,8-tetrahídro-8-qu¡nol¡namina N- Metil- N- {[1-(4-piperidinilmetil)-7 H-bencimidazol-2-il]metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinol¡namina N- Metil- N- ({1-[(1-metil-3-piperidinil)metil]-7 H-bencímidazo I-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina ?/-Metil-?/-{[1-(3-pirrolidinílmetil)-7H-bencimidazol-2-¡l]metil)- 5,6,7)8-tetrahidro-8-quinolinamina N- Metil- ?/-({1-[(1-metil-3-pirrolidinil)met¡l]-7 H-bencimidazo I-2-il}metíl)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina ?/-Metil-?/-({1-[3-(4-metil-1-p¡perazínil)prop¡l]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamína ?/-Metil-?/-({1-[(1-metil-3-acet¡dinil)metil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolinamina N- Meti l-?/-{[1 -(4- piperidinil)- 7 H-bencim id azol -2- i I] metil )-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina ?/-Metil-?/-{[1-(1-metil-4-piperidinil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-5,6,7,8-tetrah¡dro-8-quinolínamina ?/-{[1-(3-Aminopropil)-7H-bencimidazol-2-il]metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina ?/-({1-[3-(Dimetilamino)propil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina N-{[ 1 -(3- Aminopropil )- 7 H-bencim id azol-2-il] meti I )-5, 6,7, 8-tetrahidro-8-quinolinamina ?/-{[1-(3-Aminopropil)-7H-bencimidazol-2-íl]metil)-?/-etil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina ?/-Metil-?/-({1-[2-(2-piperidinil)etil]-7H-benc¡midazol-2- ¡l}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina ?/-({ 1-[(2Z)-4-(Dimeti lamí no)-2-buten- 1-il]- 7 H-bencim idazol-2-il}metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrah¡dro-8-quinolínamina 2-(2-{[Metil(5, 6,7, 8-tetrah idro-8-quinolínil)amino]metil)- 7 H-bencimidazol-1-il)-?/-(3-p¡rid¡nilmetil)acetamida N- Metil- N- ({1-[(1-metíl-3-pir ro I i d in i I ) meti I] - 7 H- bencimidazol-2-il}metíl)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, sal clorhidrato (8S)-?/-Metil-?/-[(1-{[(3S)-1-metil-3-piperidinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamína (8S)-?/-Metil-?/-({1-[(3S)-3-piperidinilmetil]-7H-bencimidazol 2-¡l}metil)-5,6,7,8-tetrahídro-8-quinolinamina (8S)-?/-Metil-?/-[(1-{[(3S)-1-(2-piridinilmetil)-3-pi perid inil] metil)- 7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7, 8-tetrah idro-8-quinolinamina (8S)-?/-Metil-?/-[(1-{[(3S)-1-(3-piridinilmetil)-3-p i perid inil] metil)- 7 H-bencim idazol-2-i I )metil]-5, 6, 7, 8-tetrah id ro-8-quinolinamina (8S)-?/-Metil-?/-[(1-{[(3S)-1-(4-piridinilmetil)-3-piperidin¡l]metil)-7H-benc¡m¡dazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolínamina (8S)-?/-Metil-?/-[( 1-{[(3S)-1 -(fen ilmetil )-3-piperid inil]metil)-7 H-bencim idazol-2-i I ) met ¡I] -5, 6, 7, 8-tetrah id ro-8-q uinol ina mi na (8S)-?/-Metil-?/-[(1-{[(3S)-1-(2-metilpropil)-3-pi perid inil] meti I)- 7 H-bencimidazol-2-il)metíl]-5,6,7, 8-tetrah idro-8-quinolinamina (8S)-?/-[(1-{[(3S)-1-(7H-lmidazol-2-ilmetil)-3-piperídinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-?/- metil-5, 6,7, 8-tetrahidro-8-quinolinamina 2-((3S)-3-{[2-({Metíl[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}metil)-7H-bencimidazol-1-il]metil)-1-piperidinil)etanol 3-((3S)-3-{[2-({Metil[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolinil]am¡no}metil)-7H-benc¡midazol-1-il]metil)-1-p¡peridin¡l)-1-propanol ?/-({1-[3-(Dimetilamino)propil]- H-bencimidazol-2-íl}metil)-?/- (1- metiletíl)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina ?/-[3-(2-{[Metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinol¡nil)amino]metil)-7H-bencimidazol-1-il)propil]guanidina ?/-Metil-?/-[(1-{3-[(3-metilbutil)amino]propil}-7H-bencímidazol-2-¡l)metil]-5,6,7,8-tetrah¡dro-8-quinolinamina ?/-({1-[3-(Dimetilamino)-2,2-d¡metilpropil]-7H-bencim¡dazol-2-¡l}metil)- ?/-metíl-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina ?/-[2, 2-D imetíl-3-(2-{[met i 1(5,6, 7, 8-tetrah ¡d ro-8-quinolinil)amino]met¡l)- 7H-bencimídazol-1-il)propil]guan¡dina (8S)-?/-Metil-?/-[(1-{[(3R)-1 -meti l-3-piperid inil] metil)- 7 H- bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nolinamina (8R)-?/-Metil-?/-[(1-{ (3R)- 1-( 1-metiletil )-3-piperidinil]meti I )-7H-bencímidazol-2-il)metil -5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (8S)-?/-Metil-?/-[(1-{ (3R)-1-(3-metilbutil)-3-piperidinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)met¡l -5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (8S)-?/-Metil-?/-[(1-{ (3R)-1-(1-metiletil)-3-piperidinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil -5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamína (8R)-?/-Metil-?/-[(1-{ (3S)-1-(3-metilbutil)-3-piperidinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil -5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (8R)-?/-Metil-?/-[(1-{ (3S )-1-( 1-metiletil )-3-piperid inil] meti I )-7H-bencimidazol-2-il)metil -5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolinam¡na (8S)-?/-Metil-?/-[(1-{ (3S)- 1 -(3-metil butil)-3-piperid inil]metil )-7H-bencimidazol-2-il)metil -5,6,7,8-tetrahidro-8-quinol¡namina (8S)-?/-Metil-?/-[(1-{ (3S)-1 -(1-metiletil )-3-piperidin i I] meti I )-7H-bencimidazol-2-íl)metil -5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (3S)-3-{[2-({Metil[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinoliniljamin o} metil)-7 H-bencimidazo 1-1 - i I] meti I )- 1 -piperidincarboximidamida (3R)-3-{[2-({Metil[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]am¡no}metil)-7H-bencimidazol-1-il]metil)-1-piperidincarboximidamida (3R)-?/-Ciano-3-{[2-({metil[(8S)-5, 6, 7, 8-tetrah idro-8-quinolínil]amino}metil)-7H-bencimidazol-1-il]metil)-1-piperidincarboxímidamida (8S)-?/-[(1-{[(3S)-1-Metil-3-piperidinil]metíl)-7H- bencimidazol-2-i I )metil]-?/-propi 1-5,6, 7, 8-tetrah id ro-8-q uinol ¡na mi na 2-{[( 1-{[(3S)-1 -Metil-3-piperid inil] metil)- 7 H-bencimidazol-2-il)metil][(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]am¡no}etanol 3-{[(1 -{[(3S)-1 -Metil-3-piperid inil] metil )- 7 H-bencim idazol-2-il)metil][(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}-1-propanol (8S)-?/-[(1-{[(3S)-1-(1-Metiletil)-3-píperid¡nil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-?/-propil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina 2-{[(1-{[(3S)-1-(1-Metiletil)-3-piperidinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil][(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}etanol 3-{[(1-{[(3S)-1-(1-Metiletil)-3-piperidínil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metíl][(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nolin¡l]am¡no}-1-propanol (8S)-?/-{[1-({(3S)-1-[3-(Dimetilamino)-2,2-dimetilpropil]-3-piperidiniljmetil)- 7H-bencimidazol-2-il]metil)-?/-meti 1-5,6,7, 8-tetrahídro-8-quinolinamina (8S)-?/-Metil-V-[(1-{[(3S)-1-(2-tienilmetil)-3-piperidin¡l]met¡l)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (8S)-?/-Metil-?/-{[1-({(3S)-1-[(1-metil-7H-pirrol-2-íl)metil]-3-piperidinil}metil)-1 ?/-bencimidazol-2-il]metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (8S)-?-{[1-({(3S)-1-[2-(Dimetilamino)etil]-3-piperidinil}metil)-7H-bencimidazol-2-íl]metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolínamina (8S)-?-Metil-?-({1-[((3S)-1-{[(2S)-1-metil-2- pirro lidinil]metíl)-3-píperidinil)metil]-7 H-bencimidazo l-2-i l}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (8S)-?/-Metil-?/-({1-[((3S)-1-{[(2S)-1-(1-metilet¡l)-2-pirrolidiniljmeti l)-3- píperidínil)metil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (8S)-?/-Metil-?/-({1-[((3S)-1-{[(2R)-1-metil-2-pirro lid i nil]metil)-3-piperidinil)metil]-7 H-bencimidazo l-2-i l}meti I )-5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nolinamina; y (8S)-?/-{[1-(3-aminopropil)7H-bencimidazol-2-il]met¡l}-N-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina o sus sales, solvatos, derivados funcionales fisiológicamente.
  28. 28. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en N- Metil- ?/-({1-[(1-metil-3-piperidinil)metil]-7H-bencim¡dazol-2-il}metíl)-5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nolinamina N-Metil-N-{[1-(3-pirrolidinilmetil)- H-bencim¡dazol-2-il]met¡l)-5,6,7)8-tetrahidro-8-quinolinamina N- Metil- N- ({1-[(1-metil-3-pir ro lidinil)metil]-7 H- bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina ?/-Metil-N-({1-[2-(2-piperid¡n¡l)etil]-7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nolinam¡na ?/-Metíl-?/-({1-[2-(1-metil-2-piper¡dinil)etil]-7H-benc¡midazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8- quínolinamina N-Metil-?/-({1-[(1-metil-3-pirrolidinil)metil]-7 H-bencimidazo I-2-il}metil)-5(6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, sal clorhidrato (8S)-?/-Metil-?/-({1-[(3S)-3-piperid inilmetil]- 7 H-bencim idazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (8S)-N-Metil-?/-[( 1-{[(3S)-1 -metil-3-piperidin ilmetil]- 7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (8S)-?/-Metil-?/-[(1-{[(3S)-1-(2-metilpropil)-3-piperidinilolmetil)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina 2-((3S)-3-{[2-({Metil[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinoliníl]amino}met¡l)-7H-bencimidazol-1-il]metil)-1-piperidinil)etanol 3-((3S)-3-{[2-({Metil((8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinol¡nil]amino}metil)-7H-benc¡m¡dazol-1-il]met¡l)-1-piperidin¡l)-1-propanol (8S)-?/-Metil-?/-({1-[(3R)-3-piperidinílmetil]-7H-bencimidazol-2-¡l}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolínamina (8S)-?/-Metil-V-[(1-{t(3R)-1-metil-3-piperidinil]metil)-7H-bencimidazo[-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (8S)-?/-Metil-?/-[(1-{[(3R)-1-(1-metíletil)-3-p¡peridinil]metil}-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (8S)-?/-Metil-?/-[( 1-{[(3S)-1 -(3-metilbutil )-3-piperidinil]metíl)- H-bencimídazol-2-il)metíl]-5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nolinamina (8S)-?/-Metil-?/-[(1-{{(3S)-1 -(1-metiletil )-3-piperidin ilmetil)- H-benamidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nolinam¡na (8S)-?/-[(1-{[(3S)-1-Metil-3-piperidiníl]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-?/-propil-5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nolinamina 2-{[( 1-{[(3S)-1 -Meti l-3-p i perid inil] metil)- 7 H-bencim id azol-2-il)metil][(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolin¡l]amino}etanol 3-{[( 1-{[(3S)-1 -Meti l-3-píperid inil] metil)- 7 H-bencimidazol-2-il)metil][(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}-1-propanol (8S)-?/-[(1-{[(3S)-1-(1-Metiletil)-3-piperidinil]met¡l)-7H-bencimidazol-2-il)metíl]-?/-propil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (8S)-?/-[(1-{[(3S)-1-(1-Metiletil)-3-piperidin¡l]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-?/-(2-met¡lpropil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina 2-{[( 1-{[(3S)-1-(1 -Metiletil)-3-pi perid inil] metil )- 7H-bencimidazol-2-íl)metil][(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}etanol; y 3-{[(1-{[(3S)-1-(1-Metiletil)-3-piperidinil]metil)-7H-bencimidazol-2-il)met¡l][(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinol¡nil]amino}-1-propanol o sus o sales, solvatos o derivados funcionales fisiológicamente
  29. 29. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: (8S)-?/-Metil-?/-({1-[(3S)-3-piperid inilmetil]- 7H-bencimidazol-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-[( 1-{[(3S)-1 -metil-3-piperid inil] metil)- 7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-[( 1-{[(3S)-1 -(2-metil propil)-3-p iperid in il]metil)-7H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-({1-[(3R)-3-pi perid in ilmetil]- 7H-bencimidazol- 2-¡l}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (8S)-?/-Metil-?/-[(1-{[(3R)-1-(1-metiletil)-3-piperidinil]metil)-7 H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6,7, 8-tetrah idro-8-qu i nolinamina; y (8S)-?/-Metil-?/-[(1-{[(3S)-1 -(1-metiletil )-3-piperidinil]metil)-7H-bencimídazol-2-il)met¡l]-5,6,7,8-tetrahídro-8-quinolinamina; o sus o sales, solvatos o derivados funcionales fisiológicamente
  30. 30. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 29 sustancialmente como se define aquí anteriormente con referencia a cualquiera de los Ejemplos.
  31. 31. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 29, y un portador aceptable para uso farmacéutico.
  32. 32. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 29 para su uso como sustancia terapéutica activa.
  33. 33. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 29 para su uso en el tratamiento o profilaxis de enfermedades y condiciones ocasionadas por la actividad inapropiada de CXCR4.
  34. 34. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 29 para su uso en el tratamiento o profilaxis de infección por VIH, enfermedades asociadas con hematopoyesis, controlar los efectos colaterales de la quimioterapia, mejorar el éxito de transplantes de médula ósea, mejorar la curación de heridas y el tratamiento de quemaduras, combatir infecciones bacterianas en leucemia, inflamación, enfermedades inflamatorias o alérgicas, asma, rinitis alérgica, enfermedades por hipersensibilidad pulmonar, neumonitis por hipersensibilidad, neumonitis eosinofílica, hipersensibilídad de tipo demorada, enfermedad pulmonar intersticial (ILD), fibrosis pulmonar idiopática, lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, esclerosis sistémica, Síndrome de Sjogren, polimiositis o dermatomiositis, anafilaxia sistémica o respuestas de hipersensibilidad, alergias a fármacos, alergias a picaduras de insectos, enfermedades autoinmunitarias, artritis reumatoide, artritis psoriásica, lupus eritematoso sistémico, miastenia gravis, diabetes de aparición juvenil, glomerulonefritis, tiroiditis autoinmunítaria, rechazo de injerto, rechazo de aloinjerto, enfermedad de injerto contra anfitrión, enfermedades inflamatorias intestinales, Enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa; espondílo-artropatías, escleroderma, psoriasis, psoriasis mediada por células T, dermatosis inflamatoria, dermatitis, eczema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica por contacto, urticaria, vasculitís, vasculitis necrotizante, cutánea, por hipersensibilidad, miositis eosinofílica, fasciitis eosínofílica, y cánceres cerebral, de mama, de próstata, de pulmón o de tejido hematopoyético.
  35. 35. El compuesto de la reivindicación 34, caracterizado además porque la condición o enfermedad es infección por VIH, artritis reumatoide, inflamación, o cáncer.
  36. 36. El compuesto de la reivindicación 35 en donde la condición o enfermedad es VIH.
  37. 37. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 29 en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento o profilaxis de una condición o enfermedad modulada por un receptor de quimioquina.
  38. 38. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 37 en donde el receptor de quimioquina es CXCR4.
  39. 39. Uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 hasta 29 en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento o profilaxis de infección por VIH, enfermedades asociadas con hematopoyesis, controlar los efectos colaterales de la quimioterapia, mejorar el éxito de transplantes de médula ósea, mejorar la curación de heridas y el tratamiento de quemaduras, combatir infecciones bacterianas en leucemia, inflamación, enfermedades inflamatorias o alérgicas, asma, rinitis alérgica, enfermedades por hipersensibilidad pulmonar, neumonitis por hipersensibilidad, neumonitis eosinofílica, hipersensibilidad de tipo demorada, enfermedad pulmonar intersticial (ILD), fibrosis pulmonar idiopática, lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, esclerosis sistémica, Síndrome de Sjogren, polimiositis o dermatomiositis, anafilaxia sistémica o respuestas de hipersensibilidad, alergias a fármacos, alergias a picaduras de insectos, enfermedades autoinmunitarías, artritis reumatoide, artritis psoriásica, lupus eritematoso sistémico, miastenia gravis, diabetes de aparición juvenil, glomerulonefritis, tiroiditis autoinmunitaria, rechazo de injerto, rechazo de aloinjerto, enfermedad de injerto contra anfitrión, enfermedades inflamatorias intestinales, Enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa; espondiloartropatías, escleroderma; psoriasis, Psoriasis mediada por células T, dermatosis inflamatoria, dermatitis, eczema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica por contacto, urticaria, vasculitis, vasculitis necrotizante, cutánea, por hipersensibilidad, miositis eosinofílica, fasciitis eosinofílíca, y cánceres cerebral, de mama, de próstata, de pulmón o de tejido hematopoyético.
  40. 40. Uso de un compuesto como el que se describe en la reivindicación 39, caracterizado además porque la condición o trastorno es infección por VIH, artritis reumatoide, inflamación, o cáncer.
  41. 41. Uso de un compuesto como el que se describe en la reivindicación 40, caracterizado además porque la condición es infección por VIH.
  42. 42. Un método para el tratamiento o profilaxis de una condición o enfermedad modulada por un receptor de quimioquina que comprende la administración de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 29.
  43. 43. El método de la reivindicación 42 en donde el receptor de quimioquina es CXCR4.
  44. 44. Un método para el tratamiento o profilaxis de infección por VIH, enfermedades asociadas con hematopoyesis, controlar los efectos colaterales de la quimioterapia, mejorar el éxito de transplantes de médula ósea, mejorar la curación de heridas y el tratamiento de quemaduras, combatir infecciones bacterianas en leucemia, inflamación, enfermedades inflamatorias o alérgicas, asma, rinitis alérgica, enfermedades por hipersensibilidad pulmonar, neumonitis por hipersensibilidad, neumonitis eosinofílica, hipersensibilidad de tipo demorada, enfermedad pulmonar intersticial (ILD), fibrosis pulmonar idiopática, lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, esclerosis sistémica, Síndrome de Sjogren, polímiositis o dermatomiositis, anafilaxia sistémica o respuestas de hipersensibilidad, alergias a fármacos, alergias a picaduras de insectos, enfermedades autoinmunitarias, artritis reumatoide, artritis psoríásica, lupus eritematoso sistémico, miastenia gravis, diabetes de aparición juvenil, glomerulonefritís, tiroíditis autoinmunitaria, rechazo de injerto, rechazo de aloinjerto, enfermedad de injerto contra anfitrión, enfermedades inflamatorias intestinales, Enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa; espondiloartropatías, escleroderma, psoriasis, Psoriasis mediada por células T, dermatosis inflamatoria, dermatitis, eczema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica por contacto, urticaria, vasculitis, vasculitís necrotizante, cutánea, por hipersensibilidad, miositis eosinofílica, fasciitis eosinofílica, y cánceres cerebral, de mama, de próstata, de pulmón o de tejido hematopoyético que comprende la administración de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 29.
  45. 45. Un método para el tratamiento o profilaxis de infección por VIH, artritis reumatoide, inflamación, o cáncer que comprende la administración de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 29.
  46. 46. Un método para el tratamiento o profilaxis de infección por VIH que comprende la administración de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 29.
  47. 47. Un método para el tratamiento o prevención de una infección viral en un ser humano, que comprende administrar a dicho ser humano una composición que contiene un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 29 y otro agente terapéutico.
  48. 48. Una composición de acuerdo con la reivindicación 31, caracterizada además porque dicha composición contiene al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en inhibidores nucleótidos de transcriptasa inversa, tales como zidovudina, dídanosína, lamivudina, zalcitabina, abacavir, estavidina, adefovir, adefovir dipivoxíl, fozívudina, todoxíl, y agentes similares; inhibidores no nucleótidos de transcriptasa inversa (incluyendo un agente que tiene actividad anti oxidante, tal como immunocal, oltipraz, etc.), tales como nevirapina, delavirdina, efavirenz, loviríde, immunocal, oltipraz, y agentes similares; inhibidores de proteasa tales como saquinavir, ritonavir, indínavir, nelfinavir, aprenavir, palínavir, lasinavir, y agentes similares; inhibidores de entrada, tales como T-20, T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, 5-Helix y agentes similares; inhibidores de integrasa tales como L-870,180 y agentes similares; inhibidores de reproducción asexual tales como PA-344 y PA- 457, y agentes similares; y otros inhibidores de CXCR4 y/o CCR5 tales como Sch-C, Sch-D, TAK779, UK 427,857, TAK449, y agentes similares.
  49. 49. Una composición de acuerdo con la reivindicación 48, en donde dicho agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste en inhibidores nucleótidos de transcriptasa inversa, tales como zidovudina, didanosina, lamivudína, zalcitabina, abacavir, estavídina, adefovir, adefovír dipivoxil, fozivudina, todoxil, y agentes similares; inhibidores no nucleótidos de transcríptasa inversa (incluyendo un agente que tiene actividad anti oxidación, tal como immunocal, oltipraz, etc.), tales como nevirapína, delavirdina, efavirenz, loviride, immunocal, oltipraz, y agentes similares; inhibidores de proteasa, tales como saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, aprenavir, palinavir, lasinavir, y agentes similares; inhibidores de entrada tales como T-20, T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, 5-Helix y agentes similares; inhibidores de integrasa tales como L-870,180 y agentes similares; inhibidores de reproducción asexual, tales como PA-344 y PA-457, y agentes similares; y otros inhibidores de CXCR4 y/o CCR5 tales como Sch-C, Sch-D, TAK779, UK 427,857, TAK449, y agentes similares.
  50. 50. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) en donde t es 1 ; cada R es H; cada R1 es independientemente halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, - C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)mR10, -S(O)mAy, ciano, nitro, o azido; n es 0, 1, o 2; cada m es independientemente 0, 1, o 2; cada R2 es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, -RaAy, - RaOR10, o -RaS(O)mR10, en donde R2 no es amina o alquilamina, o sustituida con amina o alquilamina; R3 es -Het en donde Het está sustituido opcionalmente, -RaHet en donde Het está sustituido opcionalmente, -RaNR6R7, -Ay[NR6R7]p, -RaAy[NR6R7]P, -Ay[RaNR6R7]p, -RaAy[R3N]p, Het[NR )6°DR7'?]p, -RaHet[NRDR']p, -Het[R aa?N? DR6DDR7'I]p, o -RHet[RaNR >6brRj7'?]p; cada p es independientemente 1 o 2; cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, -Ay, -Het, -RaAy, -RaHet, -OR10, -NR6R7, -R3NR6R7, -C(O)R10, -CO2R10, -C(O)NR6R7, -S(O)2NR6R7, -S(O)mR10, ciano, nitro, o azido; o R4 y R5 pueden combinarse para formar un anillo que contiene uno o más grados de insaturación que está fusionado con el anillo imidazol ilustrado; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Racicloalquilo, -RaOH, -RaOR10, . -RaNR8R9, -Ay, -Het, -RaAy, -RaHet, o -S(O)mR10; cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente de H o alquilo; cada R10 es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, o -Ay; cada Ra es independientemente alquileno, cicloalquileno, alquenileno, cicloalquenileno, o alquiníleno; cada Ay representa independientemente un grupo arílo sustituido opcionalmente; y cada Het representa independientemente un grupo heterociclilo o heteroarilo de 4, 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente; que comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (Vil) Vil en donde R , R2, R4 y R5 son como se definen aquí; con un compuesto de la fórmula Lg-R3 en donde Lg es un grupo suprimible y R3 es como se define aquí para formar un compuesto de la fórmula (I).
  51. 51. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) en donde t es 1 ; cada R es H; cada R1 es independientemente halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquílo, cicloalquenilo, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -Oay, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, - RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, - C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)mR10, -S(O)mAy, ciano, nitro, o azido; n es 0, 1 , o 2; cada m es independientemente 0, 1, o 2; cada R2 es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, -RaAy, - RaOR10, o -RaS(O)mR10, en donde R2 no es amina o alquilamína, o sustituida con amina o alquilamina; R3 es -Het en donde Het está sustituido opcíonalmente, -RaHet en donde Het está sustituido opcionalmente, -RaNR6R7, -Ay[NR6R7]p, -RaAy[NR6R7]p, -Ay[R3NR6R7]p, -RaAy[R3NR6R7]P, - Het[NR6R7]p, RaHet[NRbR']p, -Het[RaNRbR']p, RaHet[RaNR6R7] P' cada p es independientemente 1 o 2; cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, -Ay, -Het, -RaAy, -RHet, -OR10, -NR6R7, - RaNR6R7, -C(O)R10, -CO2R10, -C(O)NR6R7, -S(O)2NR6R7, -S(O)mR10, ciano, nitro, o azido; o R4 y R5 pueden combinarse para formar un anillo que contiene uno o más grados de insaturación que está fusionado con el anillo imidazol ilustrado; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente de H, alquilo, alquenílo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Racicloalquilo, - RaOH, - RaOR10, -RaNR8R9, -Ay, -Het, -RaAy, -RaHet, o -S(O)mR10; cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente de H o alquilo; cada R10 es independientemente H, alquilo, alquenílo, alquinilo, cicloalquilo, o -Ay; cada Ra es independientemente alquileno, cicloalquileno, alquenileno, cicloalquenileno, o alquinileno; cada Ay representa independientemente un grupo arilo sustituido opcionalmente; y cada Het representa independientemente un grupo heterociclílo o heteroarilo de 4, 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente; que comprende los pasos de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) en donde R1 y n son como se definen aquí; con un compuesto de la fórmula (VIII) en donde R , R , R y R son como se definen aquí; bajo condiciones de aminación reductiva para formar un compuesto de la fórmula (I).
  52. 52. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) en donde t es 1; cada R es H; cada R1 es independientemente halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, - C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)mR10, -S(O)mAy, ciano, nitro, o azido; n es 0, 1 , o 2; cada m es independientemente 0, 1, o 2; cada R2 es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquílo, -RaAy, - RaOR10, o RaS(O)mR10, en donde R2 no es amina o alquilamina, o sustituida con amina o alquilamina; R3 es -Het en donde Het está sustituido opcionalmente, -RaHet en donde Het está sustituido opcionalmente, -RaNR6R7, -Ay[NR6R7]p, -RaAy[NR6R7]P, -Ay[RaNR6R7]p, -RaAy[RaNR6R7]p, -Het[NR6R7]p, -RaHet[NR6R7]p, -Het[RaNR6R7]p, o -RaHet[RaNR6R7]p; cada p es independientemente 1 o 2; cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, -Ay, -Het, -RaAy, -RaHet, -OR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -C(O)R10, -CO2R10, -C(O)NR6R7, -S(O)2NR6R7, -S(O)mR10, ciano, nitro, o azido; o R4 y R5 pueden combinarse para formar un anillo que contiene uno o más grados de insaturación que está fusionado con el anillo imidazol ilustrado; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Racicloalquilo, -RaOH, -RaOR10, -RaNR8R9, -Ay, -Het, -RaAy, -RaHet, o -S(O)mR10; cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente de H o alquilo; cada R10 es independientemente H, alquilo, alquenílo, alquinilo, cicloalquilo, o -Ay; cada Ra es independientemente alquileno, cicloalquileno, alquenileno, cicloalquenileno, o alquinileno; cada Ay representa independientemente un grupo arilo sustituido opcionalmente; y cada Het representa independientemente un grupo heterociclilo o heteroarilo de 4, 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente; que comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) IV en donde R1, R2 y n son como se definen aquí; con un compuesto de la fórmula (IX) IX en donde R3, R4 y R5 son como se definen aquí; bajo condiciones de aminación reductiva para formar un compuesto de la fórmula (I).
  53. 53. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) en donde t es 1 ; cada R es H; cada R1 es independientemente halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, - C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)mR10, -S(O)mAy, ciano, nitro, o azido; n es 0, 1 , o 2; cada m es independientemente 0, 1, o 2; cada R2 es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, -RaAy, - RaOR10, o -RaS(O)mR10, en donde R2 no es amina o alquilamina, o sustituida con amina o alquilamina; R3 es -Het en donde Het está sustituido opcionalmente, -RaHet en donde Het está sustituido opcionalmente, -RaNR6R7, -Ay[NR6R7]p, -RaAy[N R6R7]P, -Ay[RaNR6R7]p, -RaAy[RaNR6R7]p, -Het[NR6R7]p, -RaHet[NR6R7]p, -Het[RaNR6R7]p, o -RaHet[RaNR6R7]p; cada p es independientemente 1 o 2; cada uno de R4 y R5 se combinan para formar un anillo que contiene uno o más grados de insaturación que está fusionado con el anillo imidazol ilustrado y sustituida con (R1)n; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Racicloalquilo, -RaOH, -RaOR10, -RaNR8R9, -Ay, -Het, -RaAy, -RaHet, o -S(O)mR10; cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente de H o alquilo; cada R10 es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinílo, cícloalquilo, o -Ay; cada Ra es independientemente alquileno, cicloalquileno, alquenileno, cicloalquenileno, o alquinileno; cada Ay representa independientemente un grupo arilo sustituido opcionalmente; y cada Het representa independientemente un grupo heterociclilo o heteroarilo de 4, 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente; que comprende los pasos de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XV) en donde R1, R3 y n son como se definen aquí; con un compuesto de la fórmula (II) en donde R1 y n son como se definen aquí para formar un compuesto de la fórmula (l-A); l-A en donde R1, R3 y n son como se definen aquí; y aminación reductiva subsiguiente de la fórmula (l-A) con un aldehido para formar un compuesto de la fórmula (I).
  54. 54. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) en donde t es 1; cada R es H; cada R1 es independientemente halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, - C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)mR10, -S(O)mAy, ciano, nitro, o azido; n es 0, 1, o 2; cada m es independientemente 0, 1, o 2; cada R2 es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, -RaAy, - RaOR10, o -RaS(O)mR10, en donde R2 no es amina o alquilamina, o sustituida con amina o alquilamina; R3 es -Het en donde Het está sustituido opcionalmente, -RaHet en donde Het está sustituido opcionalmente, -RaNR6R7, -Ay[NR6R7]p, -RaAy[NR6R7]p, -Ay[RaNR6R7]p, -RaAy[RaNR6R7]p, -Het[NR6R7]p, -RaHet[NR6R7]p, -Het[RaNR6R7]p, o -R3Het[RaNR6R7]p; cada p es independientemente 1 o 2; cada uno de R4 y R5 se combinan para formar un anillo que contiene uno o más grados de insaturación que está fusionado con el anillo imidazol ilustrado y sustituida con (R1)n; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente de H, alquilo, alquenílo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Racicloalquilo, -RaOH, -RaOR10, -RaNR8R9, -Ay, -Het, -RaAy, -RaHet, o -S(O)mR10; cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente de H o alquilo; cada R10 es independientemente H, alquilo, alquenílo, alquinilo, cicloalquilo, o -Ay; cada Ra es independientemente alquileno, cícloalquileno, alquenileno, cicloalqueníleno, o alquiníleno; cada Ay representa independientemente un grupo arilo sustituido opcionalmente; y cada Het representa independientemente un grupo heterociclilo o heteroarilo de 4, 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente; que comprende el paso de tratar un compuesto de la fórmula XVII en donde R1, R2, R3 y n son como se definen aquí, con un ácido para formar un compuesto de la fórmula (I).
  55. 55. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) en donde t es 1 ; cada R es H; cada R1 es independientemente halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -R3OR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, - C(O)Het, -S(O)2N R6R7, -S(O)mR10, -S(O)mAy, ciano, nitro, o azido; n es 0, 1, o 2; cada m es independientemente 0, 1, o 2; cada R2 es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquínilo, haloalquilo, cícloalquilo, -RaAy, -RaOR10, o -RaS(O)mR10, en donde R2 no es amina o alquilamina, o sustituida con amina o alquilamina; R3 es -Het en donde Het está sustituido opcionalmente, - RaHet en donde Het está sustituido opcionalmente, -RaNR6R7, -Ay[NR6R7]p, -RaAy[NR6R7]p, -Ay[RaNR6R7]P, -RaAy[RaNR6R7]p, -Het[NR6R7]p, -RaHet[NR6R7]p, -Het[RaNR6R7]p, o -RaHet[RaNR6R7]p; cada p es independientemente 1 o 2; cada uno de R4 y R5 se combinan para formar un anillo que contiene uno o más grados de insaturación que está fusionado con el anillo imídazol ¡lustrado y sustituida con (R1)n; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente de H, alquilo, alquenilo, alquinílo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Racicloalquílo, -ROH, -RaOR10, -RaNR8R9, -Ay, -Het, -RaAy, -RaHet, o -S(O)mR10; cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente de H o alquilo; cada R10 es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, o -Ay; cada Ra es independientemente alquileno, cicloalquileno, alquenileno, cicloalquenileno, o alquinileno; cada Ay representa independientemente un grupo arilo sustituido opcionalmente; y cada Het representa independientemente un grupo heterociclilo o heteroarilo de 4, 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente; que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XVIII) XVIII en donde R1, R3 y n son como se definen aquí; con una amina de la fórmula (IV) IV en donde R1, R2 y n son como se definen aquí; para formar un compuesto de la fórmula (I).
  56. 56. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) en donde t es 1 ; cada R es H; cada R1 es independientemente halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquínilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, - C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)mR10, -S(O)mAy, ciano, nitro, o azido; n es 0, 1 , o 2; cada m es independientemente 0, 1, o 2; cada R2 es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, -RaAy, - RaOR10, o -RaS(O)mR10, en donde R2 no es amina o alquilamina, o sustituida con amina o alquilamina; R3 es -Het en donde Het está sustituido opcíonalmente, -RaHet en donde Het está sustituido opcionalmente, -RaNR6R7, -Ay[NR6R7]p, -RaAy[NR6R7]p, -Ay[RaNR6R7]P, -RaAy[RaNR6R7]P, -Het[NR6R7]p, -RaHet[NR6R7]p, -Het[RaNR6R7]p, o -RaHet[RaNR6R7]p; cada p es independientemente 1 o 2; cada uno de R4 y R5 se combinan para formar un anillo que contiene uno o más grados de insaturación que está fusionado con el anillo imidazol ilustrado y sustituido con (R1)n; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Racicloalquilo, -RaOH, -RaOR10, -RaNR8R9, -Ay, -Het, -RaAy, -RaHet, o -S(O)mR10; cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente de H o alquilo; cada R10 es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, o -Ay; cada Ra es independientemente alquileno, cicloalquileno, alquenileno, cicloalquenileno, o alquinileno; cada Ay representa independientemente un grupo arilo sustituido opcionalmente; y cada Het representa independientemente un grupo heterociclilo o heteroarílo de 4, 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente; que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XX en donde R1, R3 y n son como se definen aquí; con un compuesto de la fórmula (IV) IV en donde R1, R2 y n son como se definen aquí; para formar puesto de la fórmula (I).
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